JP2003522769A - ヌクレオシド類似体の立体選択的合成 - Google Patents

ヌクレオシド類似体の立体選択的合成

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Abstract

(57)【要約】 【課題】ヌクレオシド類似体の立体選択的合成の提供 【解決手段】本発明は式（Ａ）もしくは式（Ｂ） 【化５２】 （式中、Ｒは、炭素原子数１ないし６のアルキル基および炭素原子数６ないし１５のアリール基からなる群から選択され、そしてＢｚはベンゾイル基を表す。）によって表されるβおよびαアノマーのアノマー混合物からのジオキソランヌクレオシド類似体の立体選択的製造方法である。該方法は、主に一方のアノマーを立体選択的に加水分解するために、上記混合物をプロテアーゼＮ、アルカラーゼ、サビナーゼ、カイロ（Ｃｈｉｒｏ）ＣＬＥＣ−ＢＬ、ＰＳ−３０およびカイロ（Ｃｈｉｒｏ）ＣＬＥＣ−ＰＣからなる群から選択された酵素で立体選択的に加水分解して、Ｒ1がＨで置換された生成物を生成することを含む。該方法はまた非加水分解出発物質から上記生成物を分離する段階を含む。さらにＣ４位における官能基をプリニル基もしくはピリミジニル基もしくはそれらの誘導体で立体選択的に置換することを含む方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】発明の分野 本発明は、概してヌクレオシド類似体およびそれらの前駆体の新規調製方法およ
び特に、ジオキソランヌクレオシド類似体もしくはそれらの前駆体を立体選択的
に生成するための特異酵素の使用によるヌクレオシド類似体を調製方法に関する
。
【０００２】
【従来技術】発明の背景 重要な薬剤種は、３'−オキサ−置換−２'，３'−ジデオキシヌクレオシド類似
体（“ジオキソランヌクレオシド類似体”）に関係する。これらの化合物は、抗
ウィルスおよび抗腫瘍活性が知られている９−（β−Ｄ−２−ヒドロキシメチル
−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−アミノプリン（β−Ｄ−ＤＡＰＤ）
、９−（β−Ｄ−２−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−
グアニン（β−Ｄ−ＤＸＧ）、１−（β−Ｌ−２−ヒドロキシメチル−１，３−
ジオキソラン−４−イル）−チミン（ジオキソラン−Ｔ）および１−（β−Ｌ−
２−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−シチジン（β−Ｌ
−ＯｄｄＣ）である。
【０００３】 以下
【化４】 にジオキソランの構造を示したように、ジオキソランは、ジオキソラン環の置換
された炭素原子２および４（各々Ｃ２およびＣ４）に相当する２つのキラル中心
を有する。そのために各々の化合物は、ジオキソラン環に関する両方の置換基の
位置に依存した４つの異なる立体異性体として存在し得る。
【０００４】 ジオキソランヌクレオシド類似体の立体異性体は、以下の図
【化５】 によって表され、 ここに定義されているように、文字Ｂは、プリン塩基もしくはピリミジン塩基も
しくはプリン塩基もしくはピリミジン塩基の類似体もしくは誘導体を表す。
【０００５】 主題の一貫性のために、ヒドロキシルメチル部位もしくは塩基部位（Ｂ）が他の
置換基群で置換される場合でも、同じ立体化学名称が使用され得る。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
キラル合成法は、単一立体異性体化合物を生成させるような合成技術に関してこ
こ数年で改善された。しかしながら、もっと効率よくそして純粋な特別な立体異
性体を生成するために広く使用され得る新規合成法を発見する必要が現在ある。
【０００７】 例えば、何年もの間、当業者はジオキソラン化合物の鏡像異性体を分離するため
に酵素を使用してきた。しかしながら今や非常に効率良くそして純粋な最終生成
物を生成するために、ある種のジオキソラン前駆体のアノマー混合物を分離する
段階を使用したジオキソランヌクレオシド類似体を生成するための技術が必要で
ある。
【０００８】 既知の抗ウィルスおよび抗ガン活性のために、立体化学的に純粋なジオキソラン
ヌクレオシドは、重要な化合物種であるので、それらの調製のために他の安価お
よび有効な立体選択的方法が必要である。本発明は、これおよび他の要求を満た
す。
【０００９】
【課題を解決するための手段】発明の要約 本発明は、立体純度が高く、非常に効果的にそして高収率でいジオキソランヌク
レオシド類似体を生成するための新規方法を与える。
【００１０】 特異的に本発明は、以下の式Ａもしくは式Ｂ
【化６】 （式中、Ｒ1は、炭素原子数１ないし６のアルキル基および炭素原子数６ないし
１５のアリール基からなる群から選択され、そしてＢｚはベンゾイル基を表す。
）によって表されるアノマー混合物からβおよびαアノマーを分離するためにあ
る種の加水分解酵素の使用を含む、立体純度の高いジオキソランヌクレオシド類
似体を生成するための方法を与える。
【００１１】 該方法は、プロテアーゼＮ、アルカラーゼ（登録商標；Ａｌｃａｌａｓｅ）、サ
ビナーゼ（登録商標；Ｓａｖｉｎａｓｅ）、カイロＣＬＥＣ（登録商標；Ｃｈｉ
ｒｏＣＬＥＣ）−ＢＬ、ＰＳ−３０およびカイロＣＬＥＣ（登録商標；Ｃｈｉｒ
ｏＣＬＥＣ）−ＰＣからなる群から選択された酵素で、式Ａおよび／もしくは式
Ｂによって表された化合物の混合物を加水分解する段階が関与する。該方法は、
式Ａおよび式ＢのＲ1がＨ原子で置換された生成物を生成するために、主に一方
のアノマーを立体選択的に加水分解する。他方のアノマーは、実質的に加水分解
されないで残る。該方法はまた非加水分解出発物質から加水分解生成物を分離す
ることを含む。
【００１２】 本発明の１つの態様に従って、前記の加水分解および分離の段階が、少なくとも
９７％のβ−アノマー純度を有する分離出発物質を生じる。さらなる態様は、前
記の加水分解および分離の段階が、少なくとも９８％のβ−アノマー純度を有す
る分離出発物質を生じる。さらなる態様は、前記の加水分解および分離の段階が
、少なくとも９８．５％のβ−アノマー純度を有する分離出発物質を生じる。さ
らなる態様は、前記の加水分解および分離の段階が、少なくとも９８．８％のβ
−アノマー純度を有する分離出発物質を生じる。
【００１３】 本発明の１つの態様に従って、前記の加水分解および分離の段階が、少なくとも
９７％のα−アノマー純度を有する分離生成物を生じる。さらなる態様は前記の
加水分解および分離の段階が、少なくとも９８％のα−アノマー純度を有する分
離生成物を生じる。さらなる態様は前記の加水分解および分離の段階が、少なく
とも９８．５％のα−アノマー純度を有する分離生成物を生じる。さらなる態様
は前記の加水分解および分離の段階が、少なくとも９８．８％のα−アノマー純
度を有する分離生成物を生じる。
【００１４】 １つの態様では、β−アノマーが主な生成物である。他の態様では、α−アノマ
ーが主な生成物である。さらに他の態様では、β−L−鏡像異性体が主な生成物
である。さらなる態様では、β−D−鏡像異性体が主な生成物である。また他の
態様ではα−L−鏡像異性体が主な生成物である。さらなる態様では、α−D−鏡
像異性体が主な生成物である。
【００１５】 １つの態様では、本発明は上記態様の１つに従って、式Ａもしくは式Ｂによって
表されたアノマー混合物からβおよびαアノマーを分離することによってジオキ
ソランヌクレオシド類似体を立体選択的に調製するための方法である。該方法は
さらに、Ｃ４位（ＣＯＯＲ1）における官能基を
【化７】 からなる群から選択されたプリニル基もしくはピリミジニル基もしくは類似体も
しくは誘導体で立体選択的に置換する段階を含む。
【００１６】 この態様では、Ｒ2、Ｒ9およびＲ11は独立して、水素原子、炭素原子数１ないし
６のアルキル基、炭素原子数１ないし６のアシル基およびＲ8Ｃ（Ｏ）（ここで
Ｒ8は、水素原子もしくは炭素原子数１ないし６のアルキル基を表す。）からな
る群から選択される。さらにＲ3、Ｒ4およびＲ10は、それぞれ独立して、水素原
子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、臭素、塩素、フッ素、沃素およびＣＦ 3 からなる群から選択され、そしてＲ5、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、水
素原子、臭素、塩素、フッ素、沃素、アミノ基、ヒドロキシル基および炭素原子
数３ないし６のシクロアルキルアミノ基からなる群から選択される。該方法は、
ジオキソランヌクレオシド類似体の立体化学異性体の生成を生じさせる。
【００１７】 １つの態様に従って、該方法はさらにＣ４位（ＣＯＯＲ1）における官能基を
【化８】 からなる群から選択されたプリニル基もしくはピリミジニル基もしくは誘導体で
立体選択的に置換する段階を含む。
【００１８】 この態様では、Ｒ2は、水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原
子数１ないし６のアシル基およびＲ8Ｃ（Ｏ）（ここでＲ8は、水素原子もしくは
炭素原子数１ないし６のアルキル基を表す。）からなる群から選択される。さら
にＲ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素原子、炭素原子数１ないし６のアル
キル基、臭素、塩素、フッ素、沃素およびＣＦ3からなる群から選択され、そし
てＲ5、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、臭素、塩素、フッ素、
沃素、アミノ基、ヒドロキシル基および炭素原子数３ないし６のシクロアルキル
アミノ基からなる群から選択される。該方法は、ジオキソランヌクレオシド類似
体の立体化学異性体の生成を生じさせる。
【００１９】 他の態様では、該方法はさらにＣ４位（ＣＯＯＲ1）における官能基を
【化９】 からなる群から選択されたピリミジニル基もしくは類似体もしくは誘導体で立体
選択的に置換する段階を含む。
【００２０】 この態様では、Ｒ9およびＲ11は独立して、水素原子、炭素原子数１ないし６の
アルキル基、炭素原子数１ないし６のアシル基およびＲ8Ｃ（Ｏ）からなる群か
ら選択される。さらに、Ｒ10は水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、
臭素、塩素、フッ素、沃素およびＣＦ3からなる群から選択される。該方法は、
ジオキソランヌクレオシド類似体の立体化学異性体の生成を生じさせる。
【００２１】 他の態様では、該方法は、上記態様の１つに従って、式Ａもしくは式Ｂによって
表されたアノマー混合物からβおよびαアノマーを分離することによってジオキ
ソランヌクレオシド類似体を立体選択的に調製することを含み、そしてさらにＣ
４位（ＣＯＯＲ1）における官能基を
【化１０】 からなる群から選択された部分で立体選択的に置換する事を含む。
【００２２】 本発明の他の態様では、該方法は、式Ａもしくは式Ｂに従った化合物を分離する
ことによってジオキソランヌクレオシド類似体を生成することを含む。この態様
に従って、該方法は、アシル化第二混合物を生成するために、第二混合物をアシ
ル化することによって、Ｒ基を９−プリニル基もしくは１−ピリミジニル基部分
もしくはそれらの類似体もしくは誘導体で置換することを含む。この態様はまた
、ジオキサンヌクレオシド類似体を生成するためにプリン塩基もしくはピリミジ
ン塩基もしくはそれらの類似体もしくは誘導体およびルイス酸で上記アセチル化
第二混合物を、グリコシル化する段階を含む。
【００２３】発明の詳細な説明 本発明は、ジオキソランヌクレオシド類似前駆体のアノマー混合物からβおよび
αアノマーを高収率で分離する方法に関与し、それはより高い収率および高い効
率を与える。１つの態様では、この方法はより低い経費において、高いアノマー
純度を有するジオキソランヌクレオシド類似体の生成に使用される。さらに本発
明の他の態様は、高いアノマー純度を有する出発物質を合成することを含む。
【００２４】 本発明は、酵素すなわち加水分解酵素を使用した主にβ−Ｌ−立体配置を有する
ジオキソランヌクレオシド類似体を調製する方法を与える。該方法は、全般的収
量を改善しそして比較的少数の段階であり、そのため全般的に効果的に改善され
る。該方法は、以下の段階を含む。
【００２５】 式Ａもしくは式Ｂ
【化１１】 によって表されたアノマーの混合物がスキーム１中にここに記載したように得ら
れた。上記の式中では、Ｒ1は、Ｈ原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基お
よび炭素原子数６ないし１５のアリール基からなる群から選択され、そしてＢｚ
はベンゾイル基を表す。該混合物は、アルカラーゼ（登録商標；Ａｌｃａｌａｓ
ｅ）（ノボ ノルディスク（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ））、サビナーゼ（登録
商標；Ｓａｖｉｎａｓｅ）（ノボ ノルディスク（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）
）、カイロＣＬＥＣ（登録商標；ＣｈｉｒｏＣＬＥＣ）−ＢＬ（アルタス バイ
オロジクス社（Ａｌｔｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ，Ｉｎｃ．））、ＰＳ−３０（
アマノ（Ａｍａｎｏ））、プロテアーゼＮ（アマノ（Ａｍａｎｏ））およびカイ
ロＣＬＥＣ（登録商標；ＣｈｉｒｏＣＬＥＣ）−ＰＣ（アルタス バイオロジク
ス社（Ａｌｔｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ，Ｉｎｃ．））からなる群から選択され
た酵素で加水分解される。該加水分解段階は、式Ａもしくは式Ｂのどちらかの混
合物のα−アノマーを立体選択的に加水分解する。その結果、非加水分解β−ア
ノマーが生じる。α−アノマーは、容易にβアノマーから分離され得る。もしも
式Ａの化合物のアノマー混合物が選択された場合、その結果として、式Ｃおよび
式Ｄの化合物
【化１２】 の生成が生じる。
【００２６】 もしも式Ｂの化合物のアノマー混合物が選択された場合、その結果として、式Ｅ
および式Ｆの化合物
【化１３】 の生成が生じる。
【００２７】 上記混合物（Ｃ）／（Ｄ）もしくは（Ｅ）／（Ｆ）は次にＲ1基を、アシル基部
分で置換する酸化的脱炭酸を受けさせられる。それは次にルイス酸存在下で、プ
リン塩基もしくはピリミジン塩基もしくはそれらの誘導体もしくは類似体でグリ
コシル化される。最終段階では、混合物（Ｃ）／（Ｄ）ではβ−Ｌ立体配置のジ
オキソランヌクレオチド類似体および混合物（Ｅ）／（Ｆ）ではβ−Ｄ立体配置
のジオキソランヌクレオチド類似体が生成される。
【００２８】 最初に、以下の定義を参照として与える。特に指示されている場合を除いて、以
下の定義が本明細書を通して適用され得る。
【００２９】 “ヌクレオシド”は、ペントース糖に結合したプリン塩基もしくはピリミジン塩
基からなるいかなる化合物として定義される。
【００３０】 “ジオキソランヌクレオシド類似体”は、プリン塩基もしくはピリミジン塩基も
しくはそれらの類似体もしくは誘導体へ結合された以下に定義したようなジオキ
ソラン環を含むいかなる化合物として定義される。“ジオキソラン環”は、以下
【化１４】 に示されたように該環の１および３位において酸素原子を有するいかなる置換も
しくは未置換の５員単環式環である。
【００３１】 “プリン塩基もしくはピリミジン塩基”は、自然に存在しているプリン塩基もし
くはピリミジン塩基、アデニン、グアニン、シトシン、チミンおよびウラシルで
ある。プリンもしくはピリミジンの部分は各々、プリニル基もしくはピリミジニ
ル基である。
【００３２】 “アルキル基”は置換もしくは未置換、飽和もしくは不飽和、直鎖、分枝鎖もし
くは単環式部分として定義され、ここで直鎖、分枝鎖もしくは炭素環式部分は１
つもしくはそれ以上のヘテロ原子（例えば、酸素原子、窒素原子、硫黄原子）に
よって所望により中断され得る。置換アルキル基は、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル基、アミノ基、もしくは炭素原子数６ないし２０のア
リール基で置換される。
【００３３】 アリール基は、１つのヘテロ原子（例えば、酸素原子、窒素原子、硫黄原子）に
よって所望により置換もしくは中断され得り、および少なくとも１つのベンゼノ
イド型環（例えば、フェニル基およびナフチル基）を含む炭素環式部分として定
義される。
【００３４】 “炭素環式部分”は置換もしくは未置換、飽和もしくは不飽和、炭素原子数３な
いし６のシクロアルキル基として定義され、ここで置換シクロアルキル基は、炭
素原子数１ないし６のアルキル基、ハロゲン原子（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ）、アミノ基、カルボニル基もしくはＮO2で置換される。
【００３５】 プリン塩基もしくはピリミジン塩基の“誘導体”は以下の構造
【化１５】 のものを意味し、ここで１つもしくはそれ以上の該ピリミジンのＨ原子が従来技
術で既知の置換基で置換されている。上図で、破線によって表された結合は任意
的であり、および環原子の原子価を完全にするための結合を必要とする場合のみ
存在する。単結合によって環員へ結合された置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのよ
うなハロゲン原子、低級アルキル基のようなアルキル基、アリール基、シアノカ
ルバモイル基、第一、第二、第三アミノを含むアミノ基およびヒドロキシル基を
含むが、しかしそれに限定はされない。二重結合によって炭素環原子へ結合され
た置換基は、環中にカルボニル基部分を形成するために＝Ｏを含むが、しかし限
定はされない。該環が芳香族である場合、いくつかの置換基は、互変異性体を形
成し得るということが理解される。定義にはそのような互変異性体を含み得る。
【００３６】 プリン塩基もしくはピリミジン塩基の“類似体”はさらに該環構造中の１つもし
くはそれ以上の炭素原子を窒素原子で置換することによって改変されているプリ
ン塩基もしくはピリミジン塩基のいかなる誘導体も意味する。
【００３７】 “立体選択的酵素”は、他の立体異性体に優先して、１つの特異的立体異性体を
選択的にもたらす反応の触媒として関与する酵素と定義される。
【００３８】 “アノマー純度”は、混合物中に存在する全てのアノマー化合物の総量で個々の
アノマーの量を割り１００％を掛けたものとして定義される。
【００３９】 “アルコキシ基”は、アルキル基として定義され、ここで該アルキル基は、（メ
トキシおよびエトキシのように）酸素原子を通して隣の元素に共有結合されてい
る。
【００４０】 アルコキシカルボニル基は、カルボニル基の隣の基へ結合されたアルコキシ基
として定義される。
【００４１】 “アシル基”は−ＯＨ基が（ハロゲン原子、炭素原子数６ないし２０のアリー
ル基もしくは炭素原子数１ないし６のアルキル基によって）置換されたもしくは
未置換のカルボン酸から誘導された基として定義される。それに関係した酸と同
じように、アシル基が（ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルコキシアル
キル基、ニトロ基もしくはＯ2によって）置換されたもしくは未置換の脂肪族も
しくは芳香族であり得り、たとえ分子の他の構造がどのようなものであれ、官能
基の特性は、基本的には同じままである（例えば、アセチル基、プロピオニル基
、イソブタノイル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、トリフルオロアセチル基
、クロロアセチル基およびシクロヘキサノイル基）。
【００４２】 “アルコキシアルキル基”はアルキル基によって（メトキシメチル基のように）
隣の基へ結合されたアルコキシ基として定義される。
【００４３】 “アシルオキシ基”は、酸素原子によって隣の基へ結合されたアシル基として定
義される。
【００４４】 “オキソ”は、炭素原子へ結合された＝Ｏ置換基として定義される。
【００４５】 “ヒドロキシ保護基”は、有機化学の分野で既知である。このような保護基は、
Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ、有機合成における保護基、（ジョン ウィリーおよびサンズ
、１９８１年）中で示され得る。ヒドロキシ保護基の例はベンジル基、ベンゾイ
ル基、置換ベンゾイル基、アセチル基および置換アセチル基を含むがしかし限定
はされない。
【００４６】 上記で言及したように、本発明の１つの態様は、以下の式Ａもしくは式Ｂ
【化１６】 （式中、Ｒ1は、炭素原子数１ないし６のアルキル基および炭素原子数６ないし
１５のアリール基からなる群から選択され、そしてＢｚはベンゾイル基を表す。
）によって表されたアノマー混合物からβおよびαアノマーを分離する方法であ
る。
【００４７】 本発明の他の態様は、以下の式Ａ'もしくは式Ｂ'
【化１７】 （式中、Ｒ1は、炭素原子数１ないし６のアルキル基および炭素原子数６ないし
１５のアリール基からなる群から選択され、Ｗはヒドロキシ保護基を表す。）に
よって表されたアノマー混合物からβおよびαアノマーを分離する方法である。
【００４８】 １つの態様では、式Ａおよび式ＢのＲ1がＨ原子で置換された生成物を生成す
るために、主にα−アノマ−を立体選択的に加水分解する方法である。β−アノ
マーは実質的に加水分解されないで残る。該方法はまた非加水分解出発物質から
加水分解生成物を分離することを含む。
【００４９】 β−Ｌジオキソランヌクレオシド類似体の生成法は出発物質の調製から始まる。 スキーム１
【化１８】 は、式ＡもしくはＢを含む混合物の生成を表している。
【００５０】 ベンゾイルオキシアセトアルデヒド（式１Ａ）を、１，３−ジオキソラン−４
−カルボン酸−２，２−ジメチル−メチルエステル（式１Ｂ）と大体等モルの割
合で反応させる。式１Ｂのジオキソランは、Ｃ４炭素においてキラル中心を有す
る。該反応はトルエン溶媒中で起こる。該混合物を、５８℃まで加熱する。触媒
ＰＴＳＡが加えられる。該混合物を、６４ないし６７℃の間の温度まで加熱する
。７０ＫＰａの減圧において該反応を、４０分間進分する。微量の溶媒を次に高
減圧によって除去した。該触媒を、溶離剤として１：１の割合のヘキサン：Ｅｔ
ＯＡｃを使用した濾過によって除去する。１つの態様では、好ましい濾紙は、シ
リカゲルパッドである。結果として生じた生成物は、各々（１Ｃ：１Ｄが）２：
１の比で式１Ｃおよび式１Ｄの化合物の混合物を含む粗油である。
【００５１】 該反応条件が立体異性体の純度を最適化するために調整され得るということは、
当業者によって評価され得る。本発明の１つの態様では、式１Ａの化合物と式１
Ｂの化合物の反応は、出発物質の約１．０質量％および１０．０質量％の間の量
の触媒の存在下で行われる。他の態様では、触媒の量は、出発物質の約２．５質
量％および約５．５質量％の間の量である。さらに他の態様では、触媒の量は、
出発物質の約３．０質量％および約５．０質量％の間の量である。さらに他の態
様では、触媒の量は、約３．５質量％および約５．５質量％の間の量である。他
の態様では、触媒の量は、約２．５質量％および約７．５質量％の間の量である
。他の態様では、触媒の量は、５．０質量％である。
【００５２】 本発明の１つの態様では、式１Ａの化合物と式１Ｂの化合物の反応は、約４０
℃ないし約８０℃の温度範囲で行われる。本発明の他の態様では、約５０℃ない
し約７５℃の温度範囲で行われる。さらに他の態様では、約６０℃ないし約７０
℃の温度範囲で行われる。さらなる態様では、約６５℃ないし約７９℃の温度範
囲で行われる。
【００５３】 本発明の１つの態様では、式１Ａの化合物と式１Ｂの化合物の反応時間は、約
３０分ないし約２時間の範囲の時間に相当する。さらに他の態様では、約３０分
ないし約１時間の範囲の時間に相当する。さらに他の態様では、約３０分ないし
約５０分の範囲の時間に相当する。
【００５４】 Ｃ４炭素原子がキラルであるということは、当業者によって評価され得る。こ
の炭素原子が反応に関与しないので、キラルティーが、該炭素原子において維持
される。出発物質は、（４Ｓ）もしくは（４Ｒ）立体化学を有するように選択さ
れ得る。
【００５５】 １つの態様に従って、結果として生じる生成物は、α−Ｌ立体配置よりβ−Ｌ立
体配置を好むアノマー混合物であることが望ましい。そのような結果を達成する
ために、式１Ｂ（４Ｓ）によって表される出発物質が選択され、それを以下に示
す。
【化１９】
【００５６】 該反応は、基本的には上記の原理に従って進行する。その結果生じた生成物は、
１つの態様に従って、５５％以上、好ましくは６０％およびより好ましくは６５
％のα−Ｌアノマー以上のβ−Ｌアノマーのアノマー純度を有し得る。
【００５７】 １つの態様に従って、本発明は、以下のスキーム２
【化２０】 に従ってα−アノマーからβ−アノマーを分離する方法である。
【００５８】 １つの態様に従って、アノマーの混合物は、式２Ａもしくは式２Ｂにより表さ
れたように得られる。式２Ａもしくは式２Ｂによって表された混合物は、上記し
た反応に従ってもしくは従来技術で既知のいかなる方法に従って得られ得る。
【００５９】 該反応は次のように調製される。：式２Ａおよび式２Ｂによって表された化合物
の混合物を含む出発物質の一部を、反応容器中に加えらる。１つの態様に従って
、約３．７％ｍｍｏｌの混合物を２０％のアセトニトリル／水性緩衝液１０ｍＬ
へ加える。１つの態様に従って、約３．７％ｍｍｏｌの混合物を２０％のアセト
ニトリル／水性緩衝液１０ｍＬへ加える。他の態様では、予備的なスケールの反
応のために、約７５．２ｍｍｏｌの混合物を２０％のアセトニトリル／水性緩衝
液２００ｍＬへ加える。該緩衝液は、ｐＨ７．０および７．５の間のホスフェー
ト緩衝液であり、および好ましくは７．２である。他の態様では、２０％水性ｔ
−ブチルメチルエーテルを使用した。
【００６０】 酵素は、アルカラーゼ（登録商標；Ａｌｃａｌａｓｅ）、サビナーゼ（登録商標
；Ｓａｖｉｎａｓｅ）、カイロＣＬＥＣ（登録商標；ＣｈｉｒｏＣＬＥＣ）−Ｂ
Ｌ、ＰＳ−３０、プロテアーゼＮ、およびカイロＣＬＥＣ（登録商標；Ｃｈｉｒ
ｏＣＬＥＣ）−ＰＣからなる群から選択した。これらの酵素は、市販されている
。特に、材料のいくつかは、以下の出所から得られ得る。：サビナーゼ（登録商
標；Ｓａｖｉｎａｓｅ）およびアルカラーゼ（登録商標；Ａｌｃａｌａｓｅ）は
ノボ ノルディスク（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）から得られ得る。カイロＣＬ
ＥＣ（登録商標；ＣｈｉｒｏＣＬＥＣ）−ＢＬおよびカイロＣＬＥＣ（登録商標
；ＣｈｉｒｏＣＬＥＣ）はアルタス バイオロジクス社（Ａｌｔｕｓ Ｂｉｏｌ
ｏｇｉｃｓ，Ｉｎｃ．）から得られ得る。ＰＳ−３０およびプロテアーゼＮは、
アマノ製薬（Ａｍａｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）から得られ得る。
【００６１】 選択された立体特異性の酵素を次に加水分解反応の開始のために加える。該酵
素反応は、式２Ｃの化合物を生成するために式２Ｂの化合物のα−アノマーのＲ 1 基をＨで置換することによってα−アノマーを主に加水分解する。加える酵素
の量は、当業者によって既知の原則に従って決定され得る。他の態様に従って、
約５００ｍＬを反応を開始のために加えた。加水分解の速度および程度は従来技
術で既知の原則に従って、ｐＨ−法によって観察した。式２Ｂの化合物が加水分
解されるにつけ、混合物のｐＨは減少する。それ故に、ｐＨ−法によって観察さ
れるｐＨの変化が、該反応の完了度に相当する。
【００６２】 もしも該反応時間を最適な反応時間よりも長くしたならば、β−アノマーが、転
換され最終生成物の化学収率を低くするという結果になる。もしもまた反応時間
が短かすぎると、α−アノマーの最適量以下が、転換され残りの非加水分解反応
物質のアノマー純度を低くするという結果になる。１つの態様に従って、該反応
は、４３％完了まで行われ得る。完了の正確な度合いは使用された反応物質、使
用された酵素および当業者が既知の他の原則に依存し変化し得るということは、
当業者によって評価され得る。
【００６３】 言及したように、出発物質エステルおよび加水分解生成物は、溶液のｐＨをｐ
Ｈ７．０以上へ増加させることおよび１つの態様では、炭酸水素ナトリウムでｐ
Ｈ７．５以下にそして酢酸エチルで抽出すること（例えば８０ｍＬで３回）によ
って分離される。非加水分解出発物質は、酢酸エチルで、抽出され、そして加水
分解された生成物は水溶液中に塩の形態で残る。該溶液のｐＨを、次にｐＨ２に
調整する。加水分解された生成物を、さらに酢酸エチルで抽出する（例えば８０
ｍＬで３回）。反応物質および生成物を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過しそして
減圧によって濃縮する。
【００６４】 さらに、非加水分解生成物は、ＬｉＯＨを用いた反応のような従来技術で既知
の方法によって加水分解され得り、続いて酸性化を行った。
【００６５】 酵素選択性により、加水分解されそして分離されたα−アノマーのアノマー純度
は、かなり高い。
【００６６】 本発明の１つの態様に従って、前記した加水分解および分離の段階は少なくと
もβ−アノマー９７％のアノマー純度を有する分離された出発物質を生じる。 更なる態様では、前記した加水分解および分離の段階は少なくともβ−アノマー
９８％のアノマー純度を有する分離された出発物質を生じる。更なる態様では、
前記した加水分解および分離の段階は少なくともβ−アノマー９８．５％のアノ
マー純度を有する分離された出発物質を生じる。更なる態様では、前記した加水
分解および分離の段階は少なくともβ−アノマー９８．８％のアノマー純度を有
する分離された出発物質を生じる。
【００６７】 本発明の１つの態様に従って、前記した加水分解および分離の段階は少なくと
もα−アノマー９７％のアノマー純度を有する分離された生成物を生じる。 更なる態様では、前記した加水分解および分離の段階は少なくともα−アノマー
９８％のアノマー純度を有する分離された生成物を生じる。更なる態様では、前
記した加水分解および分離の段階は少なくともα−アノマー９８．５％のアノマ
ー純度を有する分離された生成物を生じる。更なる態様では、前記した加水分解
および分離の段階は少なくともα−アノマー９８．８％のアノマー純度を有する
分離された生成物を生じる。
【００６８】 他の態様では、式２Ａおよび２Ｂによって表されたアノマー混合物が各々、式
２Ｄおよび２Ｅ
【化２１】 によって表されるアノマー混合物で置換されていることを除いては、スキーム２
の方法が続いて行われた。
【００６９】 この態様に従って、式２Ｅによって表されたα−アノマーは加水分解される。
この結果、式２Ｄによって表された非加水分解β−アノマーから式２Ｆ
【化２２】 によって表された加水分解されたα−アノマーが分離する。
【００７０】 他の態様において、式２Ａおよび２Ｂによって表された混合物が、式２Ｇ
【化２３】 によって表される４つの立体異性体の混合物で置換されていることを除いては、
スキーム２の方法が続いて行われる。
【００７１】 この態様に従って、ＤおよびＬ鏡像異性体両方を含むα−アノマーが加水分解
される。この結果、ＤおよびＬ鏡像異性体両方を含む非加水分解β−アノマーか
ら加水分解されたＤおよびＬ鏡像異性体両方を含むα−アノマーが分離する。
【００７２】 加水分解、精製および酸化的脱炭酸化の後、結果として生じたジオキソラン環
は、プリン塩基もしくはピリミジン塩基もしくは類似体もしくは誘導体と結合さ
れ得る。ジオキソラン環へのプリン塩基もしくはピリミジン塩基もしくは類似体
もしくは誘導体の結合方法については、当業者によっていくつかの例が知られて
いる。例えば、マンサー他によるＰＣＴ公開公報ＷＯ／９７／２１７０６はプリ
ン塩基もしくはピリミジン塩基もしくは類似体もしくは誘導体をジオキソラン環
へ立体選択的に結合する１つの方法を記載している。ＷＯ／９７／２１７０６は
、参照文献としてここに完全に組込まれる。
【００７３】 ＷＯ／９７／２１７０６で開示された方法に従って、出発物質は、アシル化さ
れたジオキソラン環である。ＷＯ／９７／２１７０６で開示された方法の出発物
質は、上記したスキーム２の生成物の脱炭酸化によって得られ得る。酸化的脱炭
酸化は、Ｃ４炭素の立体化学は壊すが、Ｃ２炭素の立体化学は保護する。
【００７４】 上記したように、酸化的脱炭酸化の段階は、スキーム２の加水分解段階後に起
こる。Ｃ２炭素上に所望の立体化学を有する化合物が選択される。処理された化
合物の各ｍｍｏｌに対して、約２．５および約４．０ｍＬの間のアセトニトリル
が溶解される。他の態様では、約３．０および約３．５ｍＬの間のアセトニトリ
ルが化合物の各ｍｍｏｌに対して加えられる。さらに他の態様では、約３．３お
よび約３．４ｍＬの間のアセトニトリルが化合物の各ｍｍｏｌに対して加えられ
る。
【００７５】 化合物の各ｍｍｏｌに対して、約０．０８および約０．１２ｍＬの間のピリジ
ンが加えられる。他の態様では、約０．０９および約０．１１ｍＬの間のピリジ
ンが化合物の各ｍｍｏｌに対して加えられる。さらに他の態様では、約０．１ｍ
Ｌのピリジンが化合物の各ｍｍｏｌに対して加えられる。
【００７６】 この混合物に対して、化合物の各ｍｍｏｌに対し１．１および１．５ｍｍｏｌ
の間のｐｂ（ＯＡｃ）4が加えられる。他の態様では、化合物の各ｍｍｏｌに対
して約１．２および約１．４ｍｍｏｌの間のｐｂ（ＯＡｃ）4が加えられる。さ
らに他の態様では、化合物の各ｍｍｏｌに対し約１．３ｍｍｏｌのｐｂ（ＯＡｃ
）4が加えられる。
【００７７】 その後、該混合物を室温において１８時間攪拌した。次に該混合物を、ＮａＨ
ＣＯ3の飽和溶液中へ注ぎ込んだ。約２．０および３．０ｍＬの間のＮａＨＣＯ3 が化合物の各ｍｍｏｌに対して使用された。１つの態様では、約２．５ｍＬおよ
び約２．７ｍＬの間の、およびより好ましくは約２．６ｍＬのＮａＨＣＯ3が化
合物の各ｍｍｏｌに対して使用された。該溶液を、次にさらに３０分間攪拌した
。酢酸エチルで４回抽出することによって、有機層を水層から分離した。抽出物
は合わされ、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥されおよび減圧により蒸発された。所望に
より、粗生成物は、さらにヘキサン中に０ないし１５％の酢酸エチルの勾配を使
用したシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製され得る。
【００７８】 本発明の１つの態様では、酸化的脱炭酸化の段階の後に、グリコシル化される
。グリコシル化は以下のスキーム３
【化２４】 によって表される。
【００７９】 グリコシル化の方法の第一段階は、Ｃ２炭素において、所望の立体特異性を有
する化合物を得ることである。１つの態様に従って、式３Ａの化合物によって表
されるようなＣ２炭素においてＳ立体化学を有する化合物が好まれる。結果、よ
り高率のβ−Ｌアノマーが生成物３Ｃ中に存在するということになる。他の態様
に従って、Ｃ２炭素においてＲ立体化学を有する化合物が好まれる。結果、最終
生成物中により高率のβ−Ｄアノマーを有する生成物が生じる。
【００８０】 式３Ａの化合物は、式３Ｂの化合物を生成するためにヨードシランと反応させら
れる。１つの態様では、ヨードシランは、ヨードトリメチルシランである。
【００８１】 他の態様では、ヨードシランはジヨードシランである。反応にとって重要なこ
とは、それが低い温度において起こるということである。１つの態様に従って、
シリル化されたピリミジン塩基もしくはプリン塩基もしくはそれらの類似体もし
くは誘導体でのグリコシル化前の温度は好ましくは、０℃および−７８℃の間で
ある。他の態様に従って、シリル化されたピリミジン塩基もしくはプリン塩基も
しくはそれらの類似体もしくは誘導体でのグリコシル化前の温度は、０℃および
−１４．９℃の間である。さらに他の態様に従って、基
【化２５】 （基中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、臭素原子、塩素
原子、フッ素原子、沃素原子、アミノ基、ヒドロキシル基および炭素原子数３な
いし６のシクロアルキルアミノ基からなる群から選択される。）からなる群から
選択されたシリル化されたプリン塩基もしくは類似体もしくは誘導体でのグリコ
シル化前の温度は、０℃および−７８℃の間である。
【００８２】 さらに他の態様に従って、
【化２６】 からなる群から選択されたシリル化されたプリン塩基もしくはそれらの類似体も
しくは誘導体でのグリコシル化前の温度は、０℃および−７８℃の間である。
【００８３】 式３Ｂによって表されたヨード中間体は、次にジクロロメタン中に溶解され、
そして反応容器の温度と同等の温度まで冷却された。
【００８４】 プリン塩基もしくはピリミジン塩基もしくはそれらの類似体もしくは誘導体を
次に選択した。１つの態様に従って、プリン塩基もしくはピリミジン塩基もしく
はそれらの類似体もしくは誘導体は以下の群
【化２７】 ［式中、Ｒ2、Ｒ9およびＲ11はそれぞれ独立して水素原子、炭素原子数１ないし
６のアルキル基、炭素原子数１ないし６のアシル基およびＲ8Ｃ（Ｏ）（ここで
Ｒ8は、水素原子もしくは炭素原子数１ないし６のアルキル基を表す。）からな
る群から選択され、Ｒ3、Ｒ4およびＲ10は、それぞれ独立して、水素原子、炭素
原子数１ないし６のアルキル基、臭素原子、塩素原子、フッ素原子、沃素原子お
よびＣＦ3からなる群から選択され、そして Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、臭素原子、塩素原子、フ
ッ素原子、沃素原子、アミノ基、ヒドロキシル基および炭素原子数３ないし６の
シクロアルキルアミノ基からなる群から選択される。］から選択される。
【００８５】 １つの態様に従って、プリン塩基もしくはピリミジン塩基もしくはそれらの誘
導体は
【化２８】 からなる群から選択される。
【００８６】 この態様では、Ｒ2は水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原
子数１ないし６のアシル基およびＲ8Ｃ（Ｏ）（ここでＲ8は、水素原子もしくは
炭素原子数１ないし６のアルキル基を表す。）からなる群から選択される。さら
にＲ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素原子、炭素原子数１ないし６のアル
キル基、臭素原子、塩素原子、フッ素原子、沃素原子およびＣＦ3からなる群か
ら選択され、そして Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、臭素原子、塩素原子、フ
ッ素原子、沃素原子、アミノ基、ヒドロキシル基および炭素原子数３ないし６の
シクロアルキルアミノ基からなる群から選択される。
【００８７】 他の態様では、プリン塩基もしくはピリミジン塩基もしくはそれらの類似体も
しくは誘導体は
【化２９】 からなる群から選択される。
【００８８】 この態様では、Ｒ9およびＲ11は独立して、水素原子、炭素原子数１ないし６
のアルキル基、炭素原子数１ないし６のアシル基およびＲ8Ｃ（Ｏ）からなる群
から選択される。さらに、Ｒ10は水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基
、臭素原子、塩素原子、フッ素原子、沃素原子およびＣＦ3からなる群から選択
される。
【００８９】 プリンもしくはピリミジンもしくはそれらの類似体もしくは誘導体は、過シレ
ート化塩基（ｐｅｒｓｙｌａｔｅｄ ｂａｓｅ）としてここで引用される過シレ
ート化された（ｐｅｒｓｙｌａｔｅｄ ）プリン塩基もしくはピリミジン塩基も
しくはそれらの類似体もしくは誘導体を生成するためにシレート剤（Ｓｙｌａｔ
ｉｎｇ ａｇｅｎｔ）および硫酸アンモニウムによって過シレート化（ｐｅｒｓ
ｙｌａｔｅｄ）され、次にＨＭＤＳの蒸発を行われそしてスキーム３中にＰとし
て明示された。１つの態様に従って、シレート剤（Ｓｙｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎ
ｔ）は、１，１，１，３，３，３，−ヘキサメチルジシラザン、トリメチルシリ
ルトリフレート、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートもしくは、トリメチル
シリル塩化物からなる群から選択される。１つの態様では、該シレート剤（Ｓｙ
ｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）は、１，１，１，３，３，３，−ヘキサメチルジシ
ラザンである。
【００９０】 該過シレート化塩基（ｐｅｒｓｙｌａｔｅｄ ｂａｓｅ）Ｐは、３０ｍＬのジ
クロロメタン中に溶解され、そして式３Ｂによって表されたヨード中間体へ加え
られた。該反応混合物は、０および７８℃の間において１．５時間保たれ、次に
炭酸水素ナトリウム水溶液中へ注ぎ込まれ、そしてジクロロメタンで抽出された
（２５ｍＬで２回）。式３Ｃの化合物を得るために有機層を硫酸ナトリウム上で
乾燥させた。スキーム３で使用されたように、Ｂは上記段階でＰを形成するよう
にシレート化（ｐｅｒｓｙｌａｔｅｄ）されたプリン塩基もしくはピリミジン塩
基もしくはそれらの類似体もしくは誘導体の部分を表す。式３Ｃの化合物は、濾
過によって除去され、そして溶媒を、粗混合物を生成するために減圧によって蒸
発させた。式３Ｃによって表された該生成物は、Ｃ４炭素において主に４Ｓ立体
配置を有し、８０％のアノマー純度を有する。出発物質が式３Ａで表される化合
物の場合、該生成物は、８０％のアノマー純度を有する主にβ−Ｌ鏡像異性体を
生成する。
【００９１】 次に、式３Ｄの化合物を生成するために式３Ｃの化合物を非保護する。これは
、式３Ｃによって表された化合物をメタノール中に溶解することおよび次にアン
モニアもしくはメトキシドナトリウムを加えることによって行われ得る。該非保
護段階は当業者に既知の他の方法によってもまた行われ得る。式３Ｄによって表
された生成物は、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製
される（酢酸エチル中に５％ＭＥＯＨ）。該非保護段階は当業者に既知の他の方
法によってもまた行われ得る。
【００９２】 他の態様では、スキーム１の化合物は以下のスキーム４
【化３０】 で示されたもう一つの方法によって調製され得る。
【００９３】 約１．０ないし１．４当量の間の硫酸が０ないし５℃の間の温度において攪拌さ
れている非常に過度の水へ少しずつ加えられた。実施例およびそれに限定しない
方法によって、もしも９．０６ｍｏｌのＤ−セリンが反応物質の１当量に相当す
る場合、次に約９．５ないし１３．３ｍｏｌの間の硫酸が７．３Ｌの水へ加えら
れる。他の態様では、約１．１ないし１．３当量の硫酸が過度の水へ加えられる
。さらなる態様では、１．２当量の硫酸が過度の水へ加えられる。
【００９４】 約１当量のＤ−セリンが強攪拌下へ少しずつ加えられた。次に約１．０および
１．４等量の間の亜硝酸塩ナトリウム水溶液を滴下して加えた。加えている間（
約７時間）、温度は０ないし５℃の間に保たれた。該反応容器は、一晩室温にお
いて攪拌された。水が減圧によって除去され、そして残滓（Ｄ−グリセリン酸）
をトルエンと共に共−蒸発（１Ｌで３回）した。該残滓を、次に約６Ｌのアルコ
ール溶媒と共に３０分間攪拌した。１つの態様に従って、該アルコールは、式Ｒ 1 ＯＨ（式中、Ｒ1は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表す。）である。他の
態様に従って、該アルコールは、メタノールもしくはエタノールである。結果生
じた固形物を、濾過によって除去した。透明な溶液を室温において３０ないし４
０時間攪拌し、アルコールを減圧によって除去し、黄色い粘稠なシロップ状の形
態でＤ−グリセレートを得た。該Ｄ−グリセレートを、次に約０．９ないし１．
１当量の間のジアルキルアセタールと約８５ないし9５℃の温度において反応さ
せる。適当なジアルキルアセタールの例は、ベンゾイルオキシアセトアルデヒド
ジアルキルを含む。ジアルキルアセタールの適当なアルキルの例は、メチルおよ
びエチルである。
【００９５】 次に約１質量％および約１０質量％の間のＰＴＳＡを加えた。他の態様に従っ
て、約５質量％のＰＴＳＡが加えられる。他の態様では、約０．０２当量の固形
ＰＴＳＡが加えられる。該反応混合物は２ないし３時間、８５ないし9５℃の間
の温度において減圧され続けた。該混合物は次に室温まで冷却され、酢酸エチル
（２５０ｍＬ）で希釈され、そして攪拌下の飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５
０ｍＬ）上へ注ぎ込まれた。有機層を分離し、そして水層を濃縮し、５ないし１
０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離するシリカゲルカラム上で精製し、所望
のジオキソランを２：１もしくはそれ以上のβ／α比を有するうすい黄色オイル
（約５９％）として得た。
【００９６】 二者択一的にスキーム４の第三段階目の反応物質は、スキーム１の相当する反
応物質によって置換され得る。例えば、式４Ｃによって表されるＤ−グリセレー
トは、１つの態様に従って、式１Ｂで表される１，３−ジオキソラン−４−（４
Ｒ）カルボン酸−２，２−ジメチルアルキルエステルで置換され得る。さらに、
もしくは二者択一的に、式４Ｄによって表されたジアルキルアセタールは、式１
Ａによって表されたベンゾイルオキシアルデヒドで置換される。これらの置換は
、上記で十分に説明したスキーム４の第三段階の反応条件の変化を必要としない
。
【００９７】 さらなる本発明の態様において、スキーム４の出発物質はＬ−セリンであり、
それはジオキソラン環のＣ４炭素原子においてＳ立体配置を有する最終生成物を
生成する。二者択一的に、第三段階目のＬ−グリセレートは、ジオキソラン環の
Ｃ４炭素原子において主にＳ立体配置を有する最終生成物を生成するために１，
３−ジオキソラン−４−（４Ｓ）カルボン酸−２，２−ジメチルアルキルエステ
ルで置換され得る。
【００９８】
【実施例】実施例１．サビナーゼ（登録商標；Ｓａｖｉｎａｓｅ）を使用したジオキソラン メチルエステルの酵素触媒された加水分解 （２−（Ｓ）−ベンゾイルオキシメチル）−４−カルボン酸−１，３−ジオキ
ソランメチルエステル（２０ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）の２：１（β：α）のアノ
マー混合物が反応容器へ計量され、そして４０ｍＬのアセトニトリルで溶解した
。ｐＨ７．２のリン酸緩衝液１６０ｍＬを懸濁液を形成するために加えた。サビ
ナーゼ（登録商標；Ｓａｖｉｎａｓｅ）（５ｍＬ）を反応を開始させるために加
え、そして加水分解の速度および度合いをカイラセル（ＣｈｉｒａＣｅｌ）光学
濃度（ＯＤ）カラムを用いたＨＰＬＣ分析もしくは１Ｍ（ｍｏｌ／Ｌ）ＮａＯＨ
での自動滴定によってｐＨ７を保つｐＨ−法によって観察した。該反応は、残存
するエステルのアノマー純度が９８％に達したところで終了させた（約８時間）
。反応混合物のｐＨを１Ｍ（ｍｏｌ／Ｌ）ＮａＯＨでｐＨ７．５に調整した後、
残存する出発物質エステルを酢酸エチルで抽出した（８０ｍＬで３回）。該水層
を、ｐＨ６．０に調整し、そして酸生成物を抽出した。
【００９９】 両方の抽出物を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧によって濃縮した。こ
の方法によって、我々は９８％以上のアノマー純度を有する（２−（Ｓ）−ベン
ゾイルオキシメチル）−４−（Ｓ）−カルボン酸−１，３−ジオキソランメチル
エステルを得た。
【０１００】実施例２．ＮＭＲによるβアノマーの純度 分析はバリアン ジェミニ（Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ）２００ＭＨｚ（メ
ガヘルツ）ＮＭＲ分光計でＣＤＣｌ3において行った。α−エステルは、５．３
３（3Ｊ＝４．６Ｈｚ）において三重線を示し、そしてβ−エステルは５．２３
（3Ｊ＝４．６Ｈｚ）より高磁場において三重線を示した。α−酸は、５．３３
（3Ｊ＝３．６Ｈｚ）において三重線を示したが、β−酸は、ｄ ５．１９より
高磁場において幅の広い一重線を示した。我々は、準備中いかなる基質もしくは
生成中の酸生成物のエピマー化も観察できなかった。ＮＭＲ分析によってβ−ア
ノマーの純度が、９８％のアノマー純度であると決定された。
【０１０１】 実施例３：α−アノマーの純度 酸生成物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧によって濃縮した後に実施例
１から得た。それをＮＭＲによって純度を分析した。α−アノマーが高いアノマ
ー純度で分離した。
【０１０２】実施例４：アルカラーゼ（登録商標；Ａｌｃａｌａｓｅ）を使用したβ−アノマ ーの酵素分解 実施例１ないし２の方法を、（２−（Ｓ）−ベンゾイルオキシメチル）−４−
カルボン酸−１，３−ジオキソランメチルエステルの２：１（β：α）アノマー
混合物を分離するための酵素としてアルカラーゼ（登録商標；Ａｌｃａｌａｓｅ
）を使用して行った。その結果、高いアノマー純度を有するβ−アノマーが生じ
た。
【０１０３】実施例５：α−アノマーアルカラーゼ（登録商標；Ａｌｃａｌａｓｅ）の酵素分 解 酸生成物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧によって濃縮した後に実施例
４から得た。α−アノマーが高いアノマー純度で分離した。
【０１０４】実施例６：カイロＣＬＥＣ（登録商標；ＣｈｉｒｏＣＬＥＣ）−ＢＬを使用した β−アノマーの酵素分解 実施例１ないし２の方法を、（２−（Ｓ）−ベンゾイルオキシメチル）−４−
カルボン酸−１，３−ジオキソランメチルエステルの２：１（β：α）アノマー
混合物を分離するための酵素としてカイロＣＬＥＣ（登録商標；ＣｈｉｒｏＣＬ
ＥＣ）−ＢＬを使用して行った。その結果、高いアノマー純度を有するβ−アノ
マーが生じた。
【０１０５】実施例７：カイロＣＬＥＣ（登録商標；ＣｈｉｒｏＣＬＥＣ）−ＢＬを使用した α−アノマーの酵素分解 酸生成物を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧によって濃縮した後、実施
例６から得た。α−アノマーが高いアノマー純度で分離した。
【０１０６】 実施例８：ＰＳ−３０を使用したβ−アノマーの酵素分解 実施例１ないし２の方法を、（２−（Ｓ）−ベンゾイルオキシメチル）−４−
カルボン酸−１，３−ジオキソランメチルエステルの２：１（β：α）アノマー
混合物を分離するため酵素としてＰＳ−３０を使用して行った。その結果、高い
アノマー純度を有するβ−アノマーが生じた。
【０１０７】 実施例９：ＰＳ−３０を使用したα−アノマーの酵素分解 酸生成物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧によって濃縮した後、実施例
８から得た。α−アノマーが高いアノマー純度で分離した。
【０１０８】 実施例１０：カイロＣＬＥＣ（登録商標；ＣｈｉｒｏＣＬＥＣ）−ＰＣを使用 したβ−アノマーの酵素分解 実施例１ないし２の方法を、（２−（Ｓ）−ベンゾイルオキシメチル）−４−
カルボン酸−１，３−ジオキソランメチルエステルの２：１（β：α）アノマー
混合物を分離するための酵素としてカイロＣＬＥＣ（登録商標；ＣｈｉｒｏＣＬ
ＥＣ）−ＰＣを使用して行った。その結果、高いアノマー純度を有するβ−アノ
マーが生じた。
【０１０９】 実施例１１：カイロＣＬＥＣ（登録商標；ＣｈｉｒｏＣＬＥＣ）−ＰＣを使 用したα−アノマーの酵素分解 酸生成物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧によって濃縮した後、、実施
例１０から得た。α−アノマーが高いアノマー純度で分離した。
【０１１０】 実施例１２：プロテアーゼＮを使用したβ−アノマーの酵素分解 実施例１ないし２の方法を、（２−（Ｓ）−ベンゾイルオキシメチル）−４−
カルボン酸−１，３−ジオキソランメチルエステルの２：１（β：α）アノマー
混合物を分離するための酵素としてプロテアーゼＮを使用して行った。その結果
、高いアノマー純度を有するβ−アノマーが生じた。
【０１１１】 実施例１３：プロテアーゼＮを使用したα−アノマーの酵素分解 酸生成物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧によって濃縮した後、実施例
１２から得た。α−アノマーが高いアノマー純度で分離した。
【０１１２】 実施例１４：２−（Ｓ）−ベンゾイルオキシメチル−４−（Ｒ）−ヨード−１ ，３−ジオキソランおよび２−（Ｓ）−ベンゾイルオキシメチル−４−（Ｓ）− ヨード−１，３−ジオキソラン（化合物１４）の調製
【化３１】 ２Ｓ−ベンゾイルオキシメチル−４Ｓアセトキシ−１，３−ジオキソランおよび
２Ｓ−ベンゾイルオキシメチル−４Ｒ−アセトキシ−１，３−ジオキソランが１
：２の比からなる混合物（６ｇ；２３．８ｍｍｏｌ）をトルエンと共に減圧によ
って共沸蒸留した。トルエンの除去の後、残ったオイルを乾留ジクロロメタン（
６０ｍＬ）に溶解しそしてヨードトリメチルシラン（３．５５ｍＬ；１．０５当
量）を−７８℃において強攪拌下へ加えた。ドライ−アイス／アセトン浴を付加
の後、除去し、そして混合物を室温まで暖めた（１５分）。該生成物は、２Ｓ−
ベンゾイルオキシメチル−４Ｒ−ヨード−１，３−ジオキソランおよび２Ｓ−ベ
ンゾイルオキシメチル−４Ｓ−ヨード−１，３−ジオキソランであった。
【０１１３】 もしも出発混合物として２Ｒ−ベンゾイルオキシメチル−４Ｓアセトキシ−１
，３−ジオキソランおよび２Ｒ−ベンゾイルオキシメチル−４Ｒ−アセトキシ−
１，３−ジオキソランでが選択された場合、その結果生じる生成物は２Ｒ−ベン
ゾイルオキシメチル−４Ｒ−ヨード−１，３−ジオキソランおよび２Ｒ−ベンゾ
イルオキシメチル−４Ｓ−ヨード−１，３−ジオキソランであるということは当
業者によって理解され得る。さらにベンジル基の代わりにベンゾイル置換基を有
する出発物質はベンジル基ではなく、ベンゾイル置換基を有する生成物を生じる
。
【０１１４】 実施例１５：２−（Ｓ）−ベンゾイルオキシメチル−１，３−ジオキソラン− ４−（Ｓ）−イル）−２−オキソ−４−アミノアセチル−ピリミジン（化合物１ ５）の合成
【化３２】 あらかじめ調製されたヨード中間体（化合物１４）をジクロロメタン中で−７
８℃まで冷却した。１，１，１，３，３，３，−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭ
ＤＳ）および硫酸アンモニウムを還流し、続いてＨＭＤＳを蒸発させることによ
り生成された過シレート化（ｐｅｒｓｙｌａｔｅ）Ｎ−アセチルシトシン（１．
１当量）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、ヨード中間体へ加えた。該反応混
合物を、−７８℃において１．５時間保ち、次に炭酸水素ナトリウム水溶液中へ
注ぎ込み、そしてジクロロメタンで抽出した（２５ｍＬで２回）。有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、その固形物を濾過によって除去し、そして溶媒を、減
圧によって蒸発させ、粗混合物８．１ｇを得た。β−Ｌ−４'−ベンジル− ２'
−デオキシ− ３'−オキサシチジンおよびそのα−Ｌ異性体が各々５：１の比で
生成された。この粗混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル中
に５％のメタノール）によって分離し、純粋なβ−Ｌ（β）異性体（４．４８ｇ
）を得た。二者択一的にエタノールからの混合物の再結晶によって、純粋なβ異
性体４．９２ｇおよび１：１の比のβおよびα−異性体の混合物３．１８ｇのど
ちらか一方が生成する。
【０１１５】 実施例１６：２−（Ｓ）−ベンゾイルオキシメチル−１，３−ジオキソラン− ４−（Ｓ）−イル）−２−オキソ−４−アミノ−ピリミジン（化合物１６）の合 成
【化３３】 保護されたβ−Ｌ異性体（４．４ｇ）（化合物１５）を、飽和メタン性アンモ
ニア（ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃ ａｍｍｏｎｉａ）（２５０ｍＬ）中で懸濁し、密
閉した容器中で室温において１８時間攪拌した。該溶媒を次に減圧によって除去
し、純粋な形態のジアセチル化ヌクレオシドを得た。
【０１１６】実施例１７：２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン−４−（Ｓ ）−イル）−２−オキソ−４−アミノ−ピリミジン（化合物１７）の合成
【化３４】 β−Ｌ−４'−ベンジル−２'−デオキシ−３'−オキサシチジン（化合物１６）
をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解し、続いてシクロヘキサン（６ｍＬ）および
パラジウム酸化物（０．８ｇ）を加えた。該反応混合物を７時間、還流し、その
後、冷却し、そして固形物を除去するために濾過した。溶媒を減圧蒸留によって
濾液から除去した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製し、αD 22＝−４６．７°（Ｃ＝０．２８５；ＭｅＯＨ）融点（ｍ．
ｐ．）＝１９２ないし１９４℃の白い固体（２．３３ｇ；全終了の８６％）を得
た。 以下の実施例１８ないし２０に実施例１の出発物質（２−（Ｓ）−ベンゾイルオ
キシメチル−４−カルボン酸−１，３−ジオキソランメチルエステル）の調製方
法を説明する。
【０１１７】 実施例１８：Ｄ−グリセリン酸（化合物１８）の調製
【化３５】 硫酸（２９７ｍＬ；１１．１４ｍｏｌ；１．２３当量）の一部を攪拌および冷却
（０ないし５℃）下の過度の水（７，３００ｍＬ）へ加えた。Ｄ−セリン（９５
２ｇ；９．０６ｍｏｌ；１当量）を少しづつ強攪拌下へ加え、次に亜硝酸ナトリ
ウム水溶液（７６９ｇ；１１．１４ｍｏｌ；３，０６０ｍLの水に１．２３当量
）を滴下によって加えた。加えている間（７時間）、温度は０℃ないし５℃の間
に保ち続けた。該反応容器を一晩、室温において攪拌し、そして該反応をＴＬＣ
（ニンヒドリン）によって観察した。反応を完全なものにするために、さらに硫
酸（１１５ｍＬ；４．３１ｍｏｌ；０．４７当量）および亜硝酸ナトリウム水溶
液（２５５ｇ；３．６９ｍｏｌ；１，１００ｍLの水に０．４当量）を０ないし
５℃の間の温度で保ち続けている反応容器へ加えた。該反応容器を室温において
さらに１８時間、攪拌し続けた。窒素を溶液中で１時間、泡立たせ、そして反応
容器を２８ないし３０℃の間の温度に保ち続けたまま減圧することによって水を
除去した。該残滓（Ｄ−グリセリン酸）をトルエンと共に共−蒸発（１Ｌで３回
）した。
【０１１８】実施例１９：Ｄ−メチルグリセレート（化合物１９）の調製
【化３６】 Ｄ−グリセリン酸を、メタノール（６Ｌ）と共に３０分間、攪拌しそして固形物
を濾過によって除去した。その透明な溶液を室温において３５ないし３８時間、
攪拌し、そして該反応をＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８：２、Ｒｆ＝０．６３）
によって観察した。メタノールを減圧によって除去し、黄色い粘稠な濃縮液（１
，１００ｇ）を得た。
【０１１９】実施例２０：２−（Ｒ，Ｓ）−ベンゾイルオキシメチル−４−Ｒ−メチルカルボ キシレート−１，３−ジオキソラン（化合物２０）の調製
【化３７】 ベンゾイルオキシアセトアルデヒドジメチルアセタール（１４６ｇ、９５％、０
．６６ｍｏｌｅ、１当量）およびＤ−メチルグリセレート（９９ｇ、０．８２ｍ
ｏｌｅ、１．２５当量）の混合物を９０℃まで加熱し、次に固体ＰＴＳＡ（２．
７５ｇ、０．１４５ｍｏｌｅ、０．０２２当量）を加えた。該反応混合物を、２
．５時間、９０ないし９５℃において減圧（水流アスピレーター）し続けた（Ｔ
ＬＣ、ヘキサン／酢酸エチル １：１、Ｒｆ−０．４７）。該反応混合物を、室
温まで冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、そして攪拌中の飽和ＮａＨ
ＣＯ3溶液（２５０ｍＬ）上へ注ぎ込んだ。有機層を分離し、そして水層を酢酸
エチル（１５０ｍＬ）で１回抽出した。有機層を合わせたものを濃縮し、そして
５ないし１０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離するシリカゲルカラム上で
精製し、所望の生成物を２．１：１のβ／α比を有する明るい黄色いオイルとし
て１１２．４ｇ得た（約５９％）。化合物２０のβ−アノマーは次に化合物２０
のα−アノマーから実施例１ないし３、４ないし５、６ないし７、８ないし９、
１０ないし１１もしくは１２ないし１３に従って分離され得る。
【０１２０】実施例２１：β２−（Ｒ）−ベンゾイルオキシメチル−１，３−ジオキソラン− ４−（Ｒ）−カルボン酸（化合物２１）の調製
【化３８】 β２−（Ｒ）−ベンゾイルオキシメチル−１，３−ジオキソラン−４−（Ｒ）−
カルボキシレート−１，３−ジオキソラン（１５．３２７ｇ；５７．５７ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、その攪拌下へ次に水（１５ｍＬ）を加えた
。その内部の温度を２０℃に調整した。次に水（１５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２．
４１ｇ；５７．５７ｍｍｏｌ）溶液をそれに７分間で滴下して加えた。該反応混
合物を、２２℃においてさらに４０分間攪拌した。ＴＨＦを減圧によって除去し
、そして該残滓を水（７０ｍＬ）で希釈した。その水溶液をジクロロメタンで抽
出した（３５ｍＬで２回）。該水層を３０％Ｈ2ＳＯ4（９．５ｍＬ）によって厳
しくｐＨメーター調整を行い酸性化し（初期のｐＨ：８．３６から３．０２へ）
、次にＤＣＭで抽出した（６０ｍＬで４回）。有機層を合わせ、そして溶媒を減
圧によって除去し、それを一晩続け、明るい緑色の濃縮物（１４．２６ｇ）を得
た。
【０１２１】 実施例２２：β２−（Ｒ）−ベンゾイルオキシメチル１−４−（Ｒ，Ｓ）−メ チルカルボキシレート−１，３−ジオキソラン（化合物２２）の調製
【化３９】 テトラ酢酸鉛（９４４、８ｇ；２．０２４ｍｏｌｅ；１．２当量）を少しずつ氷
冷中のピリジン（１９３ｍＬ）および酸（４２５．５ｇ；１．６８７ｍｏｌｅ；
１．０当量）のアセトニトリル（６．８Ｌ）水溶液へ加えた。該反応容器を、室
温まで暖め、そして攪拌した。該反応をＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル ６：４
）によって観察した。それをセライトの小さなパッド（約１インチ）に通して濾
過した。次に該濾液を５Ｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液上へ注ぎ込み（反応
混合物は、褐色に変化する）、そして固体状の炭酸水素ナトリウムを加えること
によってｐＨを８に調整した。黒色の鉛塩を除去するために該濾液を、もう一度
セライトの小さなパッド（約１インチ）に通して濾過し、淡い黄色の混合物を得
た。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した（２Ｌで４回）。有機
層を合わせたものを濃縮し、そして得られたオイルをトルエンと共−蒸発させ（
２Ｌで３回）、褐色の濃縮物を得た。 この濃縮物（３７４ｇ）をさらに３．５Ｌの混合溶媒（酢酸エチル：ヘキサン
８：２）をもちいて溶離するシリカゲルの小さなパッド（１ｇ粗生成物；２ｇシ
リカ）に通して濾過することによって精製し、純粋な生成物３３２．３ｇ（７４
％）を得た。この最終濾過段階は所望による。
【０１２２】 実施例２３：９−（２−（Ｒ）−ベンゾイルオキシメチル−１，３−ジオキソ ラン−４−イル）−６−クロロ−２−アミノプリン（化合物２３ａ）および９− （２−（Ｒ）−ベンゾイルオキシメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）− ６−ヨード−２−アミノプリン（化合物２３ｂ）の調製
【化４０】 ＴＭＳＩ（２８．２ｍＬ；１９８．１２ｍｏｌ当量）を糖２−（Ｒ）−ベンゾイ
ルオキシメチル−４−カルボキシル−１，３−ジオキソラン（５２．７５ｇ；１
９８．１２ｍｏｌ；１当量）のジクロロメタン（７５０ｍＬ）溶液へ−１５℃に
おいて滴下して加えた。−１５℃において２．５時間後、シレート化（ｓｙｌａ
ｔｅｄ）された２−アミノ−６−クロロプリン（６２ｇ；１９８ｍｍｏｌ；１当
量）を反応混合物へ固体状で加えた。同じ温度においてさらに２．５時間攪拌を
続けた。該反応混合物を室温まで徐々に暖め、室温においてさらに４０時間攪拌
し続けた。次に該混合物をＮａＨＣＯ3水溶液（１L）上へ注ぎ込んだ。それをＮ
ａ2ＳＯ3と共に２０分間攪拌し、そして小さいセライトパッドに通して濾過した
。次に有機層を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した（２００ｍＬで
１回）。有機層を合わせたものを濃縮し、粗生成物８７ｇを得た。酢酸エチル／
ヘキサン（６：４）を用いて溶離剤するシリカゲル（４５０ｇ）上での粗生成物
のカラム精製により、２．３：１のβ／α比を有する結合生成物（８１％；１：
１ クロロ／ヨード 混合物）を６７．７ｇ得た。
【０１２３】 二者択一的に、もしも所望の最終生成物が同じ化合物であるが逆の立体化学であ
る場合（すなわちＬ立体配置のβ：α立体異性体の２：１混合物）、上記で説明
した方法で行う。しかしながら糖２−（Ｒ）−ベンゾイルオキシメチル−４−カ
ルボキシル−１，３−ジオキソランは２−（Ｓ）−ベンゾイルオキシメチル−４
−カルボキシル−１，３−ジオキソランで置換される。
【０１２４】 実施例２４：９−（２−（Ｒ）−ベンゾイルオキシメチル−１，３−ジオキソ ラン−４−イル）−６−（Ｎシクロプロピル）アミノ−２−アミノプリン（化合 物２４）の調製
【化４１】 エタノール（１００ｍＬ）中の出発物質（化合物２３：６．３ｇ；１４．９５ｍ
ｍｏｌ；１当量；平均Ｆ．Ｗ．＝４２１．５２；Ｃｌ：Ｉ／１：１）の溶液をシ
クロプロピルアミン（３．１ｍＬ；４４．８４ｍｍｏｌ；３当量）を用いて７５
ないし８０℃において２０時間、還流しそして室温まで冷却した。該反応混合物
を濃縮し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液に注ぎ込んだ。１０分の攪拌の後、有機層を分離し、そして水層をジクロロ
メタンで抽出した（１５ｍＬで２回）。有機層を合わせたものを濃縮し、定量的
な収量で粗生成物を得、そしてそれを次にカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、酢酸エチル：ＭｅＯＨ ９８．５：２．５および９５：５）により精製し、
β／α混合物である生成物を５．３ｇ（８９％）得た。
【０１２５】実施例２５：９−（２−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン−４ −イル）−６−（Ｎ−シクロプロピル）アミノ−２−アミノプリン（化合物２５ ）の調製
【化４２】 出発物質（化合物２４：３．３ｇ）をアンモニアと共にＭｅＯＨ（８０ｍＬ；
２Ｍ（ｍｏｌ/Ｌ））中で２０時間、攪拌した。過剰なアンモニアを除去するた
めに反応混合物中で窒素を泡立たせた。次に該溶液を濃縮し、β／α混合物（β
／α＝２．３：１）である粗生成物を得た。該β／α異性体を、溶離剤としてＤ
ＣＭ／ＭｅＯＨを使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーによって分離し、
（７０％β異性体）１．１８ｇを得た。
【０１２６】 実施例２６：９−（２−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン− ４−イル−６−（Ｎ−２−シクロプロピル−２−アミノメトキシル）−２−アミ ノプリン（化合物２６）の調製
【化４３】 飽和メタン性アンモニア（ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃ ａｍｍｏｎｉａ）３０ｍＬ
中の（２Ｒ）−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（２'−アミノ−６'−シクロ
プロピルアミノ−プリン− ９'−イル）−１，３−ジオキソラン（４８０ｍｇ）
の溶液を室温において１８時間、攪拌した。該混合物を乾燥させるために減圧に
よって蒸発させた。該残滓を２０ｍＬの水に溶解し、１０ｍＬの塩化メチレンで
２回洗浄し、そして凍結乾燥し、８０％の収率で白い固体２８３ｍｇを得た。生
じた生成物は、約２：１の比のβ：アノマー混合物であった。
【０１２７】 二者択一的に、もしも所望の最終生成物が同じ化合物であるが逆の立体化学であ
る場合（すなわちＬ立体配置のβ：α立体異性体の２：１混合物）、上記で説明
した方法で行う。しかしながら実施例２３の段階に従う場合には、糖２−（Ｒ）
−ベンゾイルオキシメチル−４−カルボキシル−１，３−ジオキソランは２−（
Ｓ）−ベンゾイルオキシメチル−４−カルボキシル−１，３−ジオキソランで置
換される。
【０１２８】 実施例２７：９−（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン −４−イル−２−アミノプリン（化合物２７）の調製
【化４４】 実施例２３の方法を行い、その後、６．３ｇの化合物２３に１００ｍＬのトリエ
チルアミンを含んでいる３００ｍLのエタノール中で１０％以上のｐｄ／ｃ（パ
ラジウム／炭）において５０ｐｓｉの水素に基づいた条件で水素化をうけさせた
。 ３時間の振盪の後、触媒を濾過によって除去した。次に該溶媒を蒸発させ、得た
個体をエタノール−エーテルにより再結晶し、Ｌ立体配置のβ：α立体異性体の
約２：１混合物である化合物約４ｇを得た。 二者択一的に、もしも所望の最終生成物が同じ化合物であるが逆の立体化学であ
る場合（すなわちＤ立体配置のβ：α立体異性体の約２：１混合物）、上記で説
明した方法で行う。しかしながら実施例２３の段階に従う場合には、糖２−（Ｓ
）−ベンゾイルオキシメチル−４−カルボキシル−１，３−ジオキソランは２−
（Ｒ）−ベンゾイルオキシメチル−４−カルボキシル−１，３−ジオキソランで
置換される。
【０１２９】実施例２８：９−（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン−４ −イル）−６−アミノプリン（化合物２８）の調製
【化４５】 実施例２３および２４で述べた方法を行った。しかしながら実施例２３の段階
に従う場合には、１当量のシラート化（ｓｉｌａｔｅｄ）された２−アミノ−６
−クロロプリンを１当量のシラート化（ｓｉｌａｔｅｄ）された６−アミノプリ
ンで置換した。その結果、約２：１のβ：α比を有する９−（２−（Ｓ）−ヒド
ロキシメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−６−アミノプリンを得た。
二者択一的に、もしも所望の最終生成物が同じ化合物であるが逆の立体化学であ
る場合（すなわちＤ立体配置のβ：α立体異性体の２：１混合物）、上記で説明
した方法で行う。しかしながら実施例２３の段階に従う場合には、糖２−（Ｓ）
−ベンゾイルオキシメチル−４−カルボキシル−１，３−ジオキソランは２−（
Ｒ）−ベンゾイルオキシメチル−４−カルボキシル−１，３−ジオキソランで置
換される。
【０１３０】実施例２９：９−（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン−４ −イル）−６，２−ジアミノプリン（化合物２９）の調製
【化４６】 実施例２３の方法を行い、その後、６ｇの化合物２３を乾留アンモニアを用いて
０℃において飽和されたメタノール０．９Ｌ中に溶解した。そして該溶液を、鉄
ボンベ中で１０５℃ないし１１０℃まで１６時間、加熱した。該溶液を乾燥させ
るために蒸発させ、そして該残滓を溶離剤としてクロロホルム−メタノール（４
：１）を使用したシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し、化合物
２９の粗生成物を約３ｇ得た。該生成物をメタノール−エーテルで再結晶し得、
約２：１のβ：α比を有する精製された化合物２９を得た。 二者択一的に、もしも所望の最終生成物が同じ化合物であるが逆の立体化学であ
る場合（すなわちＤ立体配置のβ：α立体異性体の２：１混合物）、上記で説明
した方法で行う。しかしながら実施例２３の段階に従う場合には、糖２−（Ｓ）
−ベンゾイルオキシメチル−４−カルボキシル−１，３−ジオキソランは２−（
Ｒ）−ベンゾイルオキシメチル−４−カルボキシル−１，３−ジオキソランで置
換される。
【０１３１】実施例３０：９−（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン−４ −イル）−６−オキソ−２−アミノプリン（化合物３０）の調製
【化４７】 実施例２３の方法を行い、その後、６ｇの化合物２３を、２００ｍＬのメタノ
ール、５０ｍＬの水および１０ｇのＮａＯＨの混合物に溶解した。該溶液を還流
下で５時間、加熱し、その後それを３００ｍＬの水および過度のピリジニウムス
ルホネート樹脂で希釈した。該スラリーを濾過し、該樹脂を水で洗浄し、そして
合わせた水性濾液を乾燥させるために減圧によって蒸発させ、残った残滓を５０
％メタノール水溶液中に溶解した。該溶液を、活性炭で処理し、濾過し、そして
該濾液を乾燥させるために減圧によって蒸発させ、固体の残滓を得、それをエタ
ノール水溶液から再結晶し、約２：１のβ：α比を有する純粋な化合物３０を得
た。 二者択一的に、もしも所望の最終生成物が同じ化合物であるが逆の立体化学であ
る場合（すなわちＤ立体配置のβ：α立体異性体の２：１混合物）、上記で説明
した方法で行う。しかしながら実施例２３の段階に従う場合には、糖２−（Ｓ）
−ベンゾイルオキシメチル−４−カルボキシル−１，３−ジオキソランは２−（
Ｒ）−ベンゾイルオキシメチル−４−カルボキシル−１，３−ジオキソランで置
換される。
【０１３２】実施例３１：９−（２−（Ｓ）ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン−４− イル）−２−オキソ−４−アミノ−５−メチルピリミジン（化合物３１）の調製
【化４８】 実施例２３の方法を行い、次に実施例２５の方法を行った。しかしながら実施
例２３の段階に従う場合には、１当量のシラート化（ｓｉｌａｔｅｄ）された２
−アミノ−６−クロロプリンを１当量のシラート化（ｓｉｌａｔｅｄ）された２
−オキソ−４−アミノ−５−メチル−ピリミジンで置換した。その結果、約２：
１のβ：α比を有する９−（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル）−２−オキソ−４−アミノ−５−メチルピリミジンを得た。 二者択一的に、もしも所望の最終生成物が同じ化合物であるが逆の立体化学であ
る場合（すなわちＤ立体配置のβ：α立体異性体の２：１混合物）、上記で説明
した方法で行う。しかしながら実施例２３の段階に従う場合には、糖２−（Ｓ）
−ベンゾイルオキシメチル−４−カルボキシル−１，３−ジオキソランは２−（
Ｒ）−ベンゾイルオキシメチル−４−カルボキシル−１，３−ジオキソランで置
換される。
【０１３３】 実施例３２：９−（２−（Ｓ）ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン−４ −イル）−２−オキソ−４−アミノ−５−フルオロピリミジン（化合物３２）の 調製
【化４９】 実施例２３の方法を行い、次に実施例２５の方法を行った。しかしながら実施
例２３の段階に従う場合には、１当量のシラート化（ｓｉｌａｔｅｄ）された２
−アミノ−６−クロロプリンを１当量のシラート化（ｓｉｌａｔｅｄ）された２
−オキソ−４−アミノ−５−フルオロ−ピリミジンで置換した。その結果、約２
：１のβ：α比を有する９−（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−イル）−２−オキソ−４−アミノ−５−フルオロピリミジンを得た
。二者択一的に、もしも所望の最終生成物が同じ化合物であるが逆の立体化学で
ある場合（すなわちＤ立体配置のβ：α立体異性体の２：１混合物）、上記で説
明した方法で行う。しかしながら実施例２３の段階に従う場合には、糖２−（Ｓ
）−ベンゾイルオキシメチル−４−カルボキシル−１，３−ジオキソランは２−
（Ｒ）−ベンゾイルオキシメチル−４−カルボキシル−１，３−ジオキソランで
置換される。
【０１３４】実施例３３：９−（２−（Ｓ）ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン−４− イル）−２，４−ジオキソピリミジン（化合物３３）の調製
【化５０】 実施例２３の方法を行い、次に実施例２５の方法を行った。しかしながら実施
例２３の段階に従う場合には、１当量のシラート化（ｓｉｌａｔｅｄ）された２
−アミノ−６−クロロプリンを１当量のシラート化（ｓｉｌａｔｅｄ）された２
，４−ジオキソピリミジンで置換した。その結果、約２：１のβ：α比を有する
９−（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２
，４−ジオキソピリミジンを得た。 二者択一的に、もしも所望の最終生成物が同じ化合物であるが逆の立体化学であ
る場合（すなわちＤ立体配置のβ：α立体異性体の２：１混合物）、上記で説明
した方法で行う。しかしながら実施例２３の段階に従う場合には、糖２−（Ｓ）
−ベンゾイルオキシメチル−４−カルボキシル−１，３−ジオキソランは２−（
Ｒ）−ベンゾイルオキシメチル−４−カルボキシル−１，３−ジオキソランで置
換される。
【０１３５】実施例３４：９−（２−（Ｓ）ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン−４− イル）−２，４−ジオキソ−５−メチルピリミジン（化合物３４）の調製
【化５１】 実施例２３の方法を行い、次に実施例２５の方法を行った。しかしながら実施
例２３の段階に従う場合には、１当量のシラート化（ｓｉｌａｔｅｄ）された２
−アミノ−６−クロロプリンを１当量のシラート化（ｓｉｌａｔｅｄ）された２
，４−ジオキソ−５−メチルピリミジンで置換した。その結果、約２：１のβ：
α比を有する９−（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン−４
−イル）−２，４−ジオキソ−５−メチルピリミジンを得た。 二者択一的に、もしも所望の最終生成物が同じ化合物であるが逆の立体化学であ
る場合（すなわちＤ立体配置のβ：α立体異性体の２：１混合物）、上記で説明
した方法で行う。しかしながら実施例２３の段階に従う場合には、糖２−（Ｓ）
−ベンゾイルオキシメチル−４−カルボキシル−１，３−ジオキソランは２−（
Ｒ）−ベンゾイルオキシメチル−４−カルボキシル−１，３−ジオキソランで置
換される。
【０１３６】 高い配列の相同性を有する酵素の選択および反応条件の最適化を含みそれに限
定されない本発明のいくつかの改変もしくは変化は、前記の本発明の詳細な記載
により当業者へ明らかにされ得る。そのような改変もしくは変化は、以下のクレ
ームによって定義された本発明の１つもしくはそれ以上の態様の範囲内に属する
ことを意図する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 473/40 Ｃ０７Ｄ 473/40 Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｅ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ワン，イ−フォン アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 02420 レキシントン スカイビュー ロ ード 17 Ｆターム(参考） 4B064 AF02 CA21 CB03 CD09 DA01 4C063 AA01 BB02 CC81 DD29 EE05

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式ＡもしくはＢ 【化１】 （式中、Ｒは、炭素原子数１ないし６のアルキル基および炭素原子数６ないし１
    ５のアリール基からなる群から選択され、そしてＢｚはベンゾイル基を表す。）
    によって表されるβおよびαアノマーのアノマー混合物からのジオキソランヌク
    レオシド類似体の立体選択的製造方法であり、該方法は、主に一方のアノマーを
    立体選択的に加水分解するために上記混合物をプロテアーゼＮ、アルカラーゼ、
    サビナーゼ、カイロ（Ｃｈｉｒｏ）ＣＬＥＣ−ＢＬ、ＰＳ−３０およびカイロ（
    Ｃｈｉｒｏ）ＣＬＥＣ−ＰＣからなる群から選択された酵素で立体選択的に加水
    分解して、Ｒ1がＨで置換された生成物を生成すること、 非加水分解出発物質から上記生成物を分離すること、 Ｃ４位における官能基をプリニル基もしくはピリミジニル基もしくはそれらの誘
    導体で立体選択的に置換することを含む方法。
  2. 【請求項２】 前記加水分解の段階が少なくとも９７％のアノマー純度を有する出発物質を生
    じる請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記加水分解の段階が少なくとも９８％のアノマー純度を有する出発物質を生
    じる請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記加水分解の段階が少なくとも９８．５％のアノマー純度を有する出発物質
    を生じる請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記加水分解の段階が少なくとも９８．８％のアノマー純度を有する出発物質
    を生じる請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記加水分解の段階が少なくとも９７％のアノマー純度を有する生成物を生じ
    る請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記加水分解の段階が少なくとも９８％のアノマー純度を有する生成物を生じ
    る請求項１記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記加水分解の段階が少なくとも９８．５％のアノマー純度を有する生成物を
    生じる請求項１記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記加水分解の段階が少なくとも９８．８％のアノマー純度を有する生成物を
    生じる請求項１記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記プリニル基もしくはピリミジニル基もしくはそれらの誘導体が次式 【化２】 [式中、Ｒ2は水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ない
    し６のアシル基およびＲ8Ｃ（Ｏ）（ここでＲ8は、水素原子もしくは炭素原子数
    １ないし６のアルキル基を表す。）からなる群から選択され、 Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキ
    ル基、臭素原子、塩素原子、フッ素原子、沃素原子およびＣＦ3からなる群から
    選択され、そしてＲ5、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、臭素原
    子、塩素原子、フッ素原子、沃素原子、アミノ基、ヒドロキシル基および炭素原
    子数３ないし６のシクロアルキルアミノ基からなる群から選択される。］からな
    る群から選択される請求項１ないし９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記プリン塩基もしくはピリミジン塩基もしくはその誘導体が次式 【化３】 からなる群から選択される請求項１ないし９のいずれか１項に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記置換の段階が、さらに 第二混合物をアシル化してアシル化第二混合物を生成すること、およびプリン塩
    基もしくはピリミジン塩基もしくはそれらの誘導体およびルイス酸で上記アシル
    化第二混合物を、グリコシル化してジオキソランヌクレオシド類似体を生成する
    ことを含む請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の方法。
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