JP2565576B2 - アデノシン拮抗活性を有する新規キサンチン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
アデノシン拮抗活性を有する新規キサンチン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物Info
- Publication number
- JP2565576B2 JP2565576B2 JP1334668A JP33466889A JP2565576B2 JP 2565576 B2 JP2565576 B2 JP 2565576B2 JP 1334668 A JP1334668 A JP 1334668A JP 33466889 A JP33466889 A JP 33466889A JP 2565576 B2 JP2565576 B2 JP 2565576B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substd
- opt
- group
- alkyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明はアデノシン拮抗活性を有する新規キサンチン
誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組
成物に関する。
誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組
成物に関する。
本発明に係る化合物は下記一般式Ｉ 〔式中、 R1はC1-4アルキル基を表し、 R2はC1-4アルキル基を表し、 R3はテトラヒドロピラン又はジチオランを表す；又は R3はCONR5R6で置換したＣ−結合フランを表す；又は R3はC5のシクロアルカノンまたはC5のシクロアルカノー
ルを表す；又は R3はC1-6アルキル、＝CH2、−OR7、−CH2−OR7または基
＝CAH（式中、ＡはCOOR4の一つを表す）によってモノ置
換されたC5のシクロアルカンを表わすか；またはメチル
によって置換され、かつ第２の置換基として第１の置換
基と同一位にヒドロキシル基を有するC5のシクロアルカ
ンを表す；又は R3は式 からなる群のうちの１つを表し、 R4は水素、C1-6アルキル基を表し、 R5は水素、C1-4アルキル基を表し、 R6は水素、C1-6アルキル基、置換されていてもよいベン
ジル基、一般式−（CH2）ｎ−NR5R5（式中、R5は同一で
あるか異なっており、ｎは２である）の基、 C1-4アルキルもしくはＮ−結合ベンジル基によって置換
されていてもよい Ｃ−結合ピペリジニル基を表し、 R7はCO−C1〜C13アルキル基、置換されていてもよいベ
ンゾイルまたは一般式CO−Ｂ（式中、Ｂはピリジニル基
である）を表す。〕 の新規キサンチン類、及び任意的にそれらのラセミ体、
光学活性化合物及び薬理的に許容される酸付加塩であ
る。
ルを表す；又は R3はC1-6アルキル、＝CH2、−OR7、−CH2−OR7または基
＝CAH（式中、ＡはCOOR4の一つを表す）によってモノ置
換されたC5のシクロアルカンを表わすか；またはメチル
によって置換され、かつ第２の置換基として第１の置換
基と同一位にヒドロキシル基を有するC5のシクロアルカ
ンを表す；又は R3は式 からなる群のうちの１つを表し、 R4は水素、C1-6アルキル基を表し、 R5は水素、C1-4アルキル基を表し、 R6は水素、C1-6アルキル基、置換されていてもよいベン
ジル基、一般式−（CH2）ｎ−NR5R5（式中、R5は同一で
あるか異なっており、ｎは２である）の基、 C1-4アルキルもしくはＮ−結合ベンジル基によって置換
されていてもよい Ｃ−結合ピペリジニル基を表し、 R7はCO−C1〜C13アルキル基、置換されていてもよいベ
ンゾイルまたは一般式CO−Ｂ（式中、Ｂはピリジニル基
である）を表す。〕 の新規キサンチン類、及び任意的にそれらのラセミ体、
光学活性化合物及び薬理的に許容される酸付加塩であ
る。
本発明に係る化合物中好ましい化合物は 一般式〔Ｉ〕中、R1が分枝していないC3アルキル基を表
し、 R2が分枝していないC3アルキル基を表し、 R3がテトラヒドロピラン−４−イルを表す；又は R3がシクロペンタニル基を表し、該シクロペンタニル基
がメチルによって置換され、さらに同一位置換基として
ヒドロキシル基が存在していてもよく；又は R3が＝CH−COOCH3又はOR7｛式中、R7はCOCH3、COC2H5、
CO2CH5、COC3H7、−CO−フェニル（ここでフェニルは置
換されていてもよい）、又はCO−ピリジルまたはトリメ
トキシベンゾイルによって置換されたシクロペンタニル
基であり；又は R3がシクロペンタノニル又はヒドロキシシクロペンチル
であり；又は R3がノルボルナニル又はノルボルネニルを表す、 一般式Ｉに記載のキサンチン類、それらのラセミ体、光
学活性化合物又はそれらの酸付加塩である。
し、 R2が分枝していないC3アルキル基を表し、 R3がテトラヒドロピラン−４−イルを表す；又は R3がシクロペンタニル基を表し、該シクロペンタニル基
がメチルによって置換され、さらに同一位置換基として
ヒドロキシル基が存在していてもよく；又は R3が＝CH−COOCH3又はOR7｛式中、R7はCOCH3、COC2H5、
CO2CH5、COC3H7、−CO−フェニル（ここでフェニルは置
換されていてもよい）、又はCO−ピリジルまたはトリメ
トキシベンゾイルによって置換されたシクロペンタニル
基であり；又は R3がシクロペンタノニル又はヒドロキシシクロペンチル
であり；又は R3がノルボルナニル又はノルボルネニルを表す、 一般式Ｉに記載のキサンチン類、それらのラセミ体、光
学活性化合物又はそれらの酸付加塩である。
特に好ましい化合物はR3が置換基がシクロペンタン環
の３位にある任意的に置換したシクロペンタン基を形成
する一般式Ｉの化合物である。R3が３−オキソシクロペ
ンタンを表すものが特に好ましい。
の３位にある任意的に置換したシクロペンタン基を形成
する一般式Ｉの化合物である。R3が３−オキソシクロペ
ンタンを表すものが特に好ましい。
他の置換基の構成要素である場合を含むアルキル基の
例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキ
シルを包含する。Et＝エチル。
例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキ
シルを包含する。Et＝エチル。
フェニル基及びベンジル基はC1-4アルキル好ましくは
メチル、C1-4アルコキシ好ましくはメトキシ、ヒドロキ
シ及び／またはハロゲン例えばフッ素、塩素もしくは臭
素によってモノもしくは多置換されていてもよい。
メチル、C1-4アルコキシ好ましくはメトキシ、ヒドロキ
シ及び／またはハロゲン例えばフッ素、塩素もしくは臭
素によってモノもしくは多置換されていてもよい。
炭素原子を介して結合することができるヘテロ環基の
例としてはフラン、テトラヒドロピラン及び1,3−ジチ
オランがあげられ、そこにおいてヘテロ環基は定義にお
いて特定されるように置換されていてもよい。
例としてはフラン、テトラヒドロピラン及び1,3−ジチ
オランがあげられ、そこにおいてヘテロ環基は定義にお
いて特定されるように置換されていてもよい。
本発明化合物はアデノシン拮抗物質であり、特にA1受
容体に対する高い親和性（1.6nMまで）及びこの受容体
亜類型（subtype）に対する高い選択性を有する。
容体に対する高い親和性（1.6nMまで）及びこの受容体
亜類型（subtype）に対する高い選択性を有する。
海馬スライスにおいてこれらの物質は電気的刺激後の
ポピュレーションスパイク（population spikes）のア
デノシン誘起抑圧に拮抗する。生体内ではラット脳内で
のアセチルコリン濃度の増加を検出することができる。
ポピュレーションスパイク（population spikes）のア
デノシン誘起抑圧に拮抗する。生体内ではラット脳内で
のアセチルコリン濃度の増加を検出することができる。
これらの結果は本キサンチン誘導体が脳におけるコン
リ作動性ニューロンの生来の細胞活性を強めること、従
って中枢攻撃（attack）を有する機能性（functional）
コリン様作動物質であることを証明している。
リ作動性ニューロンの生来の細胞活性を強めること、従
って中枢攻撃（attack）を有する機能性（functional）
コリン様作動物質であることを証明している。
ネコについてのEEG調査は覚醒の有意な（significan
t）増加を示している。
t）増加を示している。
この種の物質は老年痴呆、アルツハイマー病等の加齢
変性病（degenerative diseases of ageing）の症状的
治療において大変興味がある。
変性病（degenerative diseases of ageing）の症状的
治療において大変興味がある。
その高い受容体親和性により、アデノシン受容体のブ
ロックに帰することができない副作用が事実上ない低い
治療用量を用いることが可能となる。同様に化合物の高
いA1選択性によりA2依存性副作用も起こらない。老人性
精神賦活薬及びノートロピクス（nootropics）としての
使用に加え、本アデノシン拮抗物質は心臓及び循環障害
の治療に用いることもできる。
ロックに帰することができない副作用が事実上ない低い
治療用量を用いることが可能となる。同様に化合物の高
いA1選択性によりA2依存性副作用も起こらない。老人性
精神賦活薬及びノートロピクス（nootropics）としての
使用に加え、本アデノシン拮抗物質は心臓及び循環障害
の治療に用いることもできる。
他の可能な適応症は脳器官症候群（organic brain sy
ndrome）、パーキンソン病、外傷性CNS損傷、神経後方
欠乏（post/neurological deficit）、呼吸抑圧（中
毒、手術後（post op））、新生児損傷等の変性病であ
る。
ndrome）、パーキンソン病、外傷性CNS損傷、神経後方
欠乏（post/neurological deficit）、呼吸抑圧（中
毒、手術後（post op））、新生児損傷等の変性病であ
る。
薬理結果を表Iaに示す。テスト方法は以下の文献に記
載された方法を用いた。ローセ（Lohse）M.J.,V.レンシ
ョウ（Lenschow）及びU.シュウエイブ（Schwabe）、Mo
l.Pharmacol.26、１〜９（1984）；ヴァイラスM.R、T.
バクラジェブスキー（Baglajewski）及びM.ラチエロバ
ッキー（Rachelovacki）Neurotiology of Agenig ５、6
1−62（1984）；ダリー（Daly）J.W.W.パジェット（Pad
gett）、M.T.シャミン（Shamin）、P.バッツ−ラム（Bu
tts−Lamb）及びJ.ウオーターズ（Waters）J.Med.Chem.
28、487−492（1985）；及びブランス（Bruns）、R.
F.、G.H.Lu及びT.A.パグスリー（Pugsley）Mol.Pharmac
ol、29、331−346（1986）。
載された方法を用いた。ローセ（Lohse）M.J.,V.レンシ
ョウ（Lenschow）及びU.シュウエイブ（Schwabe）、Mo
l.Pharmacol.26、１〜９（1984）；ヴァイラスM.R、T.
バクラジェブスキー（Baglajewski）及びM.ラチエロバ
ッキー（Rachelovacki）Neurotiology of Agenig ５、6
1−62（1984）；ダリー（Daly）J.W.W.パジェット（Pad
gett）、M.T.シャミン（Shamin）、P.バッツ−ラム（Bu
tts−Lamb）及びJ.ウオーターズ（Waters）J.Med.Chem.
28、487−492（1985）；及びブランス（Bruns）、R.
F.、G.H.Lu及びT.A.パグスリー（Pugsley）Mol.Pharmac
ol、29、331−346（1986）。
表Ia 表Ｉの化合物No. Ki〔nMol〕（A1） 22 8.10-9 24 3.10-9 28 6.10-9 33 3.10-9 39 4.10-9 40 2.10-9 45 2.10-9 49 2.10-9 50 2.10-9 本発明の化合物はそれ自体公知の類似方法によって製
造できる。
造できる。
一般に８−置換1,3−ジアルキルキサンチン類は1,3−
ジアルキルジアミノウラシル類とアルデヒド、カルボン
酸もしくはカルボン酸クロリドとを反応させるか、また
は1,3−ジアルキル−６−アミノ−５−ニトロソウラシ
ル類とアルデヒドとを反応させることにより得られる。
ジアルキルジアミノウラシル類とアルデヒド、カルボン
酸もしくはカルボン酸クロリドとを反応させるか、また
は1,3−ジアルキル−６−アミノ−５−ニトロソウラシ
ル類とアルデヒドとを反応させることにより得られる。
5,6−ジアミノ−1,3−ジメチルウラシルは商業的に入
手可能である。他の基が置換した誘導体は対応するジア
ルキル尿素とシアノ酢酸との反応、ついでニトロソ化及
び任意的な水素化またはジオチナイト（dithionite）に
よる還元によりジアミンの取得（J.Org.Chem.16、1879
（1951）及びCan.J.Chem.46、3413（1968））により製
造される： （ローマ数字は実験部に示された操作手順を指称す
る）。
手可能である。他の基が置換した誘導体は対応するジア
ルキル尿素とシアノ酢酸との反応、ついでニトロソ化及
び任意的な水素化またはジオチナイト（dithionite）に
よる還元によりジアミンの取得（J.Org.Chem.16、1879
（1951）及びCan.J.Chem.46、3413（1968））により製
造される： （ローマ数字は実験部に示された操作手順を指称す
る）。
適当な場合、1,3−ジアルキル−６−クロロバルビツ
ール酸とH2N−CH2−R3との反応、ニトロソ化及び引き続
いての環化（J.Med.Chem.32、1231（1989））によって
本キサンチン類を製造できる： 上記手順によりR3が例えばフラン、ジチオラン、テト
ラヒドロピラン、シクロペンタノン、シクロペンタン：
ノルボルネン及びノルボルナン等であるキサンチン誘導
体を製造できる： ただし、すでに官能化された（functionalised）R3CH
O、カルボン酸R3COOHまたはその反応性誘導体が対応す
るジアミノウラシルと反応できるとする。
ール酸とH2N−CH2−R3との反応、ニトロソ化及び引き続
いての環化（J.Med.Chem.32、1231（1989））によって
本キサンチン類を製造できる： 上記手順によりR3が例えばフラン、ジチオラン、テト
ラヒドロピラン、シクロペンタノン、シクロペンタン：
ノルボルネン及びノルボルナン等であるキサンチン誘導
体を製造できる： ただし、すでに官能化された（functionalised）R3CH
O、カルボン酸R3COOHまたはその反応性誘導体が対応す
るジアミノウラシルと反応できるとする。
他の合成的修飾はかくして得られる「基本キサンチン
構造」上で行うことができる。
構造」上で行うことができる。
反応性官能基は必要に応じ常法により保護できる。対
応するアルコールは対応する８−シクロアルカンを還元
することにより製造できる。ケトン官能基は常法により
アルコールでケタール化できる。例えばLiAlH4/AlCl3を
用いるケタールの還元により対応するエーテルが得られ
る。以下のすべての式において、基の位置は単に例示で
あって本発明化合物を特定位置に限定するものではな
い。
応するアルコールは対応する８−シクロアルカンを還元
することにより製造できる。ケトン官能基は常法により
アルコールでケタール化できる。例えばLiAlH4/AlCl3を
用いるケタールの還元により対応するエーテルが得られ
る。以下のすべての式において、基の位置は単に例示で
あって本発明化合物を特定位置に限定するものではな
い。
ケトン官能基についてのホスホン酸エステルによるウ
ィッティッヒ−ホーナー（Wittig−Horner）反応により
置換オレフィンが得られる。そのカルボキシル基をエス
テル化に付して以下に特定するタイプの置換化合物が得
られる： ８−フリル誘導体はウィルスマイカー（Vilsmeier）
によってホルミル化（IV）できる。
ィッティッヒ−ホーナー（Wittig−Horner）反応により
置換オレフィンが得られる。そのカルボキシル基をエス
テル化に付して以下に特定するタイプの置換化合物が得
られる： ８−フリル誘導体はウィルスマイカー（Vilsmeier）
によってホルミル化（IV）できる。
酸化反応はカルボン酸を与え、アミドに変換できる： R3がシクロアルカノンを表すキサンチン誘導体をグリ
ニャール反応に付すか、Li−有機試薬と反応させること
により一般式 （式中、R8はメチルを表す）の誘導体が得られる。
ニャール反応に付すか、Li−有機試薬と反応させること
により一般式 （式中、R8はメチルを表す）の誘導体が得られる。
上記シクロアルカノンはいわゆるノザキ−ロンバルド
（Nozaki−Lombardo）試薬により対応するメチレン誘導
体に変換でき、これはついで還元してメチル化合物とす
ることができ（J.Org.Chem.50（８）、1212（1985）、
またはBH3−CH3SCH3/H2O2によるヒドロボレーションに
よりヒドロキシメチル誘導体とすることができる。
（Nozaki−Lombardo）試薬により対応するメチレン誘導
体に変換でき、これはついで還元してメチル化合物とす
ることができ（J.Org.Chem.50（８）、1212（1985）、
またはBH3−CH3SCH3/H2O2によるヒドロボレーションに
よりヒドロキシメチル誘導体とすることができる。
任意的に置換したシクロアルカノン中のカルボニル基
の、例えばソジウムテトラヒドリドボラネートを用いる
還元は対応するアルコールを与え、このものは引き続く
反応工程でエステル化またはエーテル化できる。置換基
R3としてシクロペンタン基を有する鏡像体的に純粋な誘
導体は以下の工程で製造できる： 一般的手順XV III及びX IXは立体特異的合成の他の詳
細を含んでいる。
の、例えばソジウムテトラヒドリドボラネートを用いる
還元は対応するアルコールを与え、このものは引き続く
反応工程でエステル化またはエーテル化できる。置換基
R3としてシクロペンタン基を有する鏡像体的に純粋な誘
導体は以下の工程で製造できる： 一般的手順XV III及びX IXは立体特異的合成の他の詳
細を含んでいる。
1,3−ジプロピル−８−〔３−ヒドロキシシクロペン
チル〕キサンチンを有機溶媒中リパーゼで鏡像選択的に
（enantioselectively）エステル化する。ついで同じ方
法による残渣アルコールの精製により（−）−旋光性鏡
像体を99.5％より大なる純度で得る。
チル〕キサンチンを有機溶媒中リパーゼで鏡像選択的に
（enantioselectively）エステル化する。ついで同じ方
法による残渣アルコールの精製により（−）−旋光性鏡
像体を99.5％より大なる純度で得る。
最初に得られたアセテートのリチウムアルミニウムハ
イドライトによる還元的切断により光学的に濃縮された
（enriched）（＋）−アルコールを生じ、このものは第
２のリパーゼとの反応により99.9％より大なる鏡像体純
度で得られる。これらの光学的に純粋な物質から８位に
置換シクロペンタン基を有するすべての範囲の光学活性
キサンチン誘導体を既述の方法を用いて得ることができ
る。
イドライトによる還元的切断により光学的に濃縮された
（enriched）（＋）−アルコールを生じ、このものは第
２のリパーゼとの反応により99.9％より大なる鏡像体純
度で得られる。これらの光学的に純粋な物質から８位に
置換シクロペンタン基を有するすべての範囲の光学活性
キサンチン誘導体を既述の方法を用いて得ることができ
る。
本発明による適当な化合物はそれ自体公知の方法を用
いて酸付加塩に変換できる。
いて酸付加塩に変換できる。
塩形成に適した酸は例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、フッ素水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオ
ン酸、酪酸、カプロン酸、吉草酸、シュウ酸、マロン
酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、
クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香
酸、ｐ−アミノ安息香酸、フタル酸、ケイヒ酸、サリチ
ル酸、アスコルビン酸及びメタンスルホン酸、８−クロ
ロテオフィリン等を包含する。
水素酸、フッ素水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオ
ン酸、酪酸、カプロン酸、吉草酸、シュウ酸、マロン
酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、
クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香
酸、ｐ−アミノ安息香酸、フタル酸、ケイヒ酸、サリチ
ル酸、アスコルビン酸及びメタンスルホン酸、８−クロ
ロテオフィリン等を包含する。
好ましい酸付加塩は塩酸塩及び臭化水素酸塩である。
一般的手順I:アルデヒドによる環化 例１（参考例） 1,3−ジプロピル−８−（1,4−ベンゾジオキサン−６−
イル）キサンチン 1,4−ベンゾジオキサン−６−アルデヒド2.18g（0.01
3mol）、エタノール80ml及び氷酢酸2.4mlを混合し、5,6
−ジアミノ−1,3−ジプロピルウラシル2.8g（0.012mo
l）を加えた。透明な溶液を2 1/2時間還流し、ついで60
℃に冷却した。この温度でアゾジカルボン酸ジエチル2.
1ml（0.013mol）を滴下し、粘稠な懸濁液をエタノール8
0mlと混合し、２時間還流した。周囲温度でさらに20時
間後、混合物を５℃に冷却し、固体物質を吸引濾過し、
エタノール及びエーテルで洗浄した。標記化合物4.1gが
灰色固体の形態で得られた（理論値の92％）。融点280
−282℃。
イル）キサンチン 1,4−ベンゾジオキサン−６−アルデヒド2.18g（0.01
3mol）、エタノール80ml及び氷酢酸2.4mlを混合し、5,6
−ジアミノ−1,3−ジプロピルウラシル2.8g（0.012mo
l）を加えた。透明な溶液を2 1/2時間還流し、ついで60
℃に冷却した。この温度でアゾジカルボン酸ジエチル2.
1ml（0.013mol）を滴下し、粘稠な懸濁液をエタノール8
0mlと混合し、２時間還流した。周囲温度でさらに20時
間後、混合物を５℃に冷却し、固体物質を吸引濾過し、
エタノール及びエーテルで洗浄した。標記化合物4.1gが
灰色固体の形態で得られた（理論値の92％）。融点280
−282℃。
一般的手順Ia:アルデヒドによる環化 例1a（参考例） １−プロピル−３−ベンジル−８−（1,4−ベンゾジオ
キサン−６−イル）キサンチン １−ベンジル−３−プロピル−５−ニトロソ−６−ア
ミノウラシル2.9g（0.01mol）を1,4−ベンゾジオキサン
−６−アルデヒド2.3g（0.014mol）と共にジメチルホル
ムアミド60mlに加え、ついで1,1−ジメチルヒドラジン
0.5g（0.014mol）を加え、混合物を８時間還流した。常
法により仕上げした後結晶性残渣をエタノールでトリチ
ュレートし、吸引濾過した。標記化合物1.0gが黄色結晶
の形態で得られた。融点290℃。
キサン−６−イル）キサンチン １−ベンジル−３−プロピル−５−ニトロソ−６−ア
ミノウラシル2.9g（0.01mol）を1,4−ベンゾジオキサン
−６−アルデヒド2.3g（0.014mol）と共にジメチルホル
ムアミド60mlに加え、ついで1,1−ジメチルヒドラジン
0.5g（0.014mol）を加え、混合物を８時間還流した。常
法により仕上げした後結晶性残渣をエタノールでトリチ
ュレートし、吸引濾過した。標記化合物1.0gが黄色結晶
の形態で得られた。融点290℃。
一般的手順II:カルボン酸による環化 例２（実施例） 1,3−ジプロピル−８−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）キサンチン テトラヒドロピラン−４−カルボン酸3.2g（0.025mo
l）、カルボニルジイミダゾール4.0g（0.025mol）及び
無水塩化メチレン85mlを周囲温度で30分撹拌した。5,6
−ジアミノ−1,3−ジプロピルウラシル5.7g（0.025mo
l）を添加後、混合物を周囲温度で４時間撹拌し、真空
蒸発した。残渣を水130ml及び水酸化カルシウム11.6gと
混合し、80℃で30℃分撹拌し、冷却後氷冷下濃HClで酸
性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥
し、蒸発した。結晶残渣のシリカゲルクロマトグラフィ
ー（CH2Cl2/CH3OH 99:1）は白色結晶としての標記化合
物1.7g（理論値の15％）を与えた。融点171−172℃。
ル）キサンチン テトラヒドロピラン−４−カルボン酸3.2g（0.025mo
l）、カルボニルジイミダゾール4.0g（0.025mol）及び
無水塩化メチレン85mlを周囲温度で30分撹拌した。5,6
−ジアミノ−1,3−ジプロピルウラシル5.7g（0.025mo
l）を添加後、混合物を周囲温度で４時間撹拌し、真空
蒸発した。残渣を水130ml及び水酸化カルシウム11.6gと
混合し、80℃で30℃分撹拌し、冷却後氷冷下濃HClで酸
性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥
し、蒸発した。結晶残渣のシリカゲルクロマトグラフィ
ー（CH2Cl2/CH3OH 99:1）は白色結晶としての標記化合
物1.7g（理論値の15％）を与えた。融点171−172℃。
例2a（実施例） 1,3−ジプロピル−８−（３−オキソシクロペンチル）
キサンチン 1,4−ジオキサスピロ〔4,4〕ノナン−７−カルボン酸
2.4g（0.014mol）を塩化メチレン56mlに溶解し、カルボ
ニルジイミダゾール2.2g（0.014mol）を添加後周囲温度
で１時間撹拌した。ついで5,6−ジアミノ−1,3−ジプロ
ピルウラシル3.2g（0014mol）を加え、混合物を周囲温
度でさらに４時間撹拌した。溶液を真空蒸発し、油性残
渣を水70ml及びCa（OH）2 4.5gと混合し、70℃で１時間
撹拌した。50％NaOH 100mlを加え、混合物を70℃でさら
に１時間、周囲温度で16時間撹拌した。氷冷下溶液をHC
lでpH6に調整し、塩化メチレンで抽出した。乾燥及び真
空蒸発後、合した有機相は結晶残渣を与え、これを活性
炭を用いてエタノールから再結晶した。白色結晶0.8g
（16％）が得られた。融点147−148℃。
キサンチン 1,4−ジオキサスピロ〔4,4〕ノナン−７−カルボン酸
2.4g（0.014mol）を塩化メチレン56mlに溶解し、カルボ
ニルジイミダゾール2.2g（0.014mol）を添加後周囲温度
で１時間撹拌した。ついで5,6−ジアミノ−1,3−ジプロ
ピルウラシル3.2g（0014mol）を加え、混合物を周囲温
度でさらに４時間撹拌した。溶液を真空蒸発し、油性残
渣を水70ml及びCa（OH）2 4.5gと混合し、70℃で１時間
撹拌した。50％NaOH 100mlを加え、混合物を70℃でさら
に１時間、周囲温度で16時間撹拌した。氷冷下溶液をHC
lでpH6に調整し、塩化メチレンで抽出した。乾燥及び真
空蒸発後、合した有機相は結晶残渣を与え、これを活性
炭を用いてエタノールから再結晶した。白色結晶0.8g
（16％）が得られた。融点147−148℃。
ついでジオキソラン保護基を文献公知の方法により酸
で加水分解し標記化合物を得た。
で加水分解し標記化合物を得た。
例2b（実施例） 1,3−ジプロピル−８−（３−オキソシクロペンチル）
キサンチン ａ）３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸の調製 ３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸メチル100.0g
（0.7mol）を2M塩酸100mlと混合し、沸騰温度で10時間
撹拌した。溶液を冷却し、真空蒸発によって十分濃縮し
た。残余の水を各回50mlのトルエンで３回抽出除去した
（トルエンを残渣に加え、ロータベーパー（Rotavapo
r）を用い完全なウオータージェット真空下水浴温度60
−70℃で留去した）。粗生成物を高真空で分別蒸留し
た。第１留分：沸点0.02 20−110℃（収量油1.2g）、
第２留分：沸点0.02 110−116℃、収量部分結晶油4.7
g、第３留分：沸点0.02 116−121℃収量後になって結
晶化した無色油74.0g。収量74.0g（理論値の82.1％）。
キサンチン ａ）３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸の調製 ３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸メチル100.0g
（0.7mol）を2M塩酸100mlと混合し、沸騰温度で10時間
撹拌した。溶液を冷却し、真空蒸発によって十分濃縮し
た。残余の水を各回50mlのトルエンで３回抽出除去した
（トルエンを残渣に加え、ロータベーパー（Rotavapo
r）を用い完全なウオータージェット真空下水浴温度60
−70℃で留去した）。粗生成物を高真空で分別蒸留し
た。第１留分：沸点0.02 20−110℃（収量油1.2g）、
第２留分：沸点0.02 110−116℃、収量部分結晶油4.7
g、第３留分：沸点0.02 116−121℃収量後になって結
晶化した無色油74.0g。収量74.0g（理論値の82.1％）。
３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸8.8g（0.072m
ol）を無水塩化メチレン240mlに加え、20−25℃で撹拌
下カルボニルジイミダゾール11.6gを加え、混合物を周
囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を真空蒸発乾固し
た。油性残渣を蒸留水3200ml及び水酸化カルシウム35g
と混合し、80℃で0.5時間撹拌した。ついでこれを５℃
に冷却し、濃塩酸でpH1−２に調整し、各CH2Cl2 100ml
で３回抽出した。合した有機相を水100mlで１回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し
た。粗生成物を約４の溶出剤CH2Cl2:CH3OH 99:1を用
いるシリガケルS160 350gで精製した。清澄な画分を蒸
発乾固した。結晶性残渣をエーテル100mlでトリチュレ
ートし、吸引濾過した。収量灰色結晶11.5g（理論値の5
0.2％）、融点164−168℃。
ol）を無水塩化メチレン240mlに加え、20−25℃で撹拌
下カルボニルジイミダゾール11.6gを加え、混合物を周
囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を真空蒸発乾固し
た。油性残渣を蒸留水3200ml及び水酸化カルシウム35g
と混合し、80℃で0.5時間撹拌した。ついでこれを５℃
に冷却し、濃塩酸でpH1−２に調整し、各CH2Cl2 100ml
で３回抽出した。合した有機相を水100mlで１回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し
た。粗生成物を約４の溶出剤CH2Cl2:CH3OH 99:1を用
いるシリガケルS160 350gで精製した。清澄な画分を蒸
発乾固した。結晶性残渣をエーテル100mlでトリチュレ
ートし、吸引濾過した。収量灰色結晶11.5g（理論値の5
0.2％）、融点164−168℃。
一般的手順III:酸クロリドによる環化 例３（実施例） 1,3−ジプロピル−８−（4,7,7−トリメチル−２−オシ
サ−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−３−オン−１−イ
ル〕キサンチン 5,6−ジアミノ−1,3−ジプロピルラウシル1.2g（5.4m
mol）及びトリエチルアミン1.0g10mmol）を無水塩化メ
チレン50mlに溶解した。カンファン酸クロリド1.2g（5.
5mmol）を滴下後、混合物を周囲温度で20時間撹拌し、
真空蒸発によって濃縮した。残渣を水28ml及び水酸化カ
ルシウム1.7gと混合し、80℃で３時間撹拌した。冷却し
た懸濁液を氷冷下酸性にし、塩化メチレンで抽出した。
合した有機相を乾燥し蒸発し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（CH2Cl2/CH3OH 99:1）で精製した。
サ−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−３−オン−１−イ
ル〕キサンチン 5,6−ジアミノ−1,3−ジプロピルラウシル1.2g（5.4m
mol）及びトリエチルアミン1.0g10mmol）を無水塩化メ
チレン50mlに溶解した。カンファン酸クロリド1.2g（5.
5mmol）を滴下後、混合物を周囲温度で20時間撹拌し、
真空蒸発によって濃縮した。残渣を水28ml及び水酸化カ
ルシウム1.7gと混合し、80℃で３時間撹拌した。冷却し
た懸濁液を氷冷下酸性にし、塩化メチレンで抽出した。
合した有機相を乾燥し蒸発し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（CH2Cl2/CH3OH 99:1）で精製した。
標記化合物200mgを白色結晶として得た（理論値の10
％）。融点200−201℃。
％）。融点200−201℃。
一般的手順IV:ヴィスマイヤー反応 例４（参考例） 1,3−ジプロピル−８−（２−ホルミルフラン−５−イ
ル）キサンチン オキシ塩化リン16.4g（0.11mol）を無水ジメチルホル
ムアミド400mlに０−10℃で滴下した。ジメチルホルム
アミド330ml中1,3−ジプロピル−８−フラニルキサンチ
ン15.0g（0.05mol）の溶液を５−15℃で添加した。混合
物を周囲温度で１時間ついで85℃で７時間撹拌した。混
合物を氷500ml上に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。合
した有機抽出液を乾燥し真空蒸発し、残渣をエーテルか
ら結晶化した。褐色結晶として標記化合物12.1gを得た
（理論値の73％）。融点215−217℃。
ル）キサンチン オキシ塩化リン16.4g（0.11mol）を無水ジメチルホル
ムアミド400mlに０−10℃で滴下した。ジメチルホルム
アミド330ml中1,3−ジプロピル−８−フラニルキサンチ
ン15.0g（0.05mol）の溶液を５−15℃で添加した。混合
物を周囲温度で１時間ついで85℃で７時間撹拌した。混
合物を氷500ml上に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。合
した有機抽出液を乾燥し真空蒸発し、残渣をエーテルか
ら結晶化した。褐色結晶として標記化合物12.1gを得た
（理論値の73％）。融点215−217℃。
一般的手順V:アルデヒドの酸化による酸の生成 例５（参考例） 1,3−ジプロピル−８−（２−カルボキシフラン−５−
イル）キサンチン 水2ml中硝酸銀0.26g（1.5mmol）の溶液を水1ml中水酸
化ナトリウム0.4gの溶液と５分間振盪した。灰黒色の酸
化銀沈澱を吸引濾過し、水洗し、水5mlに取り、1,3−ジ
プロピル−８−〔５−ホルミル（２−フラニル）〕キサ
ンチンと混合した。混合物を50℃に加熱し、水2ml中水
酸化ナトリウム0.1gの溶液を徐々に滴下した。混合物を
50℃で15分、周囲温度で１時間撹拌し、濾過した。濾液
を酸性にし、塩化メチレンと混合し、生成した沈澱を吸
引濾過し塩化メチレン及びエーテルで洗浄した。淡褐色
結晶として標記化合物0.4gを得た（理論値の77％）。
イル）キサンチン 水2ml中硝酸銀0.26g（1.5mmol）の溶液を水1ml中水酸
化ナトリウム0.4gの溶液と５分間振盪した。灰黒色の酸
化銀沈澱を吸引濾過し、水洗し、水5mlに取り、1,3−ジ
プロピル−８−〔５−ホルミル（２−フラニル）〕キサ
ンチンと混合した。混合物を50℃に加熱し、水2ml中水
酸化ナトリウム0.1gの溶液を徐々に滴下した。混合物を
50℃で15分、周囲温度で１時間撹拌し、濾過した。濾液
を酸性にし、塩化メチレンと混合し、生成した沈澱を吸
引濾過し塩化メチレン及びエーテルで洗浄した。淡褐色
結晶として標記化合物0.4gを得た（理論値の77％）。
一般的手順VI:クネベナゲル反応 例６（実施例） 1,3−ジプロピル−８−〔２−（2,2′−ビス（エトキシ
カルボニル）ビニル）−フラン−５−イル〕キサンチン 1,3−プロピル−ジプロピル−８−〔５−ホルミル−
（２−フラニル）〕キサンチン2.5g（7.6mmol）、マロ
ン酸ジエチル1.2g（7.6mmol）、ピペリジン0.03g（0.3m
mol）、氷酢酸0.09g（1.5mmol）及びベンゼンp.a.5mlを
合し、水分離器を用い６時間沸騰した。混合物を冷却し
た後、それをトルエン10mlで希釈し、固体物質を吸引濾
過し、暖かい塩化メチレン100mlに溶解した。溶液を濾
過し、濾液を真空蒸発し、残渣をプロパン−２−オール
から再結晶した。標記化合物1.0gを黄色結晶として得た
（理論値の28％）。融点220−222℃。
カルボニル）ビニル）−フラン−５−イル〕キサンチン 1,3−プロピル−ジプロピル−８−〔５−ホルミル−
（２−フラニル）〕キサンチン2.5g（7.6mmol）、マロ
ン酸ジエチル1.2g（7.6mmol）、ピペリジン0.03g（0.3m
mol）、氷酢酸0.09g（1.5mmol）及びベンゼンp.a.5mlを
合し、水分離器を用い６時間沸騰した。混合物を冷却し
た後、それをトルエン10mlで希釈し、固体物質を吸引濾
過し、暖かい塩化メチレン100mlに溶解した。溶液を濾
過し、濾液を真空蒸発し、残渣をプロパン−２−オール
から再結晶した。標記化合物1.0gを黄色結晶として得た
（理論値の28％）。融点220−222℃。
一般的手順VII アミドの一般的調製 例７（実施例） 1,3−ジプロピル−８−〔２−（N,N−ジエチルアミノカ
ルボニル）フラン−５−イル〕キサンチン 1,3−ジプロピル−８−〔２−カルボキシフラン−５
−イル〕キサンチン1.0g（2.9mmol）を無水ジメチルホ
ルムアミドに溶解し、０−５℃でトリエチルアミン0.38
g及びクロロギ酸イソブチル0.45g（3.3mmol）0.45g（3.
3mmol）を加えた。混合物を０−５℃で２時間撹拌し、
N,N−ジエチルアミノ−エチルアミン0.34g（2.9mmol）
を加え、混合物を解凍氷浴（a thawing ice bath）中約
12時間撹拌した。混合物を高真空で蒸発し、塩化メチレ
ン及び水を加え、混合物をアルカリ性にし、塩メチレン
で抽出した。有機相を捨て、水相を酸性にし、もう１度
抽出した。合した有機抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発
し、残渣を酢酸エチルから結晶化した。黄色がかった結
晶として標記化合物0.25gを得た。融点247−250℃。
ルボニル）フラン−５−イル〕キサンチン 1,3−ジプロピル−８−〔２−カルボキシフラン−５
−イル〕キサンチン1.0g（2.9mmol）を無水ジメチルホ
ルムアミドに溶解し、０−５℃でトリエチルアミン0.38
g及びクロロギ酸イソブチル0.45g（3.3mmol）0.45g（3.
3mmol）を加えた。混合物を０−５℃で２時間撹拌し、
N,N−ジエチルアミノ−エチルアミン0.34g（2.9mmol）
を加え、混合物を解凍氷浴（a thawing ice bath）中約
12時間撹拌した。混合物を高真空で蒸発し、塩化メチレ
ン及び水を加え、混合物をアルカリ性にし、塩メチレン
で抽出した。有機相を捨て、水相を酸性にし、もう１度
抽出した。合した有機抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発
し、残渣を酢酸エチルから結晶化した。黄色がかった結
晶として標記化合物0.25gを得た。融点247−250℃。
一般的手順VIII:ケトンまたはアルデヒドの還元による
アルコールの生成 例８（実施例） 1,3−ジプロピル−８−（１−ヒドロキシシクロペント
−３−イル）キサンチン 1,3−ジプロピル−８−（１−オキソ−３−シクロペ
ンチル）キサンチン0.5g（1.6mmol）、エタノール10ml
及びリジウムテトラヒドリドボラネート（boranete）0.
1g（2.6mmol）を周囲温度で2 1/2日撹拌した。混合物を
真空蒸発し、水及び塩化メチレンと混合し、水相を酸性
し、抽出した。合した有機抽出液を乾燥し、真空蒸発し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2/CH3
OH 95:5）によって異性体に分離した。１番目の面分か
ら白色結晶として標記化合物0.4gを得た。（理論値の39
％）。融点174−176℃。２番目の画分から白色結晶とし
て標記化合物0.4gを得た（理論値の39％）。融点191−1
93℃。
アルコールの生成 例８（実施例） 1,3−ジプロピル−８−（１−ヒドロキシシクロペント
−３−イル）キサンチン 1,3−ジプロピル−８−（１−オキソ−３−シクロペ
ンチル）キサンチン0.5g（1.6mmol）、エタノール10ml
及びリジウムテトラヒドリドボラネート（boranete）0.
1g（2.6mmol）を周囲温度で2 1/2日撹拌した。混合物を
真空蒸発し、水及び塩化メチレンと混合し、水相を酸性
し、抽出した。合した有機抽出液を乾燥し、真空蒸発し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2/CH3
OH 95:5）によって異性体に分離した。１番目の面分か
ら白色結晶として標記化合物0.4gを得た。（理論値の39
％）。融点174−176℃。２番目の画分から白色結晶とし
て標記化合物0.4gを得た（理論値の39％）。融点191−1
93℃。
一般的手順IX:アルコールのアシル化 例９（参考例） 1,3−ジプロピル−８−〔１−（（4,7,7−トリメチル−
２−オキサ−ビシクロ〔2.2.1〕−ヘプタン−３−オン
−１−イル）カルボニルオキシ）シクロペンタン−３−
イル〕キサンチン 1,3−ジプロピル−８−（１−ヒドロキシ−３−シク
ロペンチル）キサンチン0.2g（0.6mmol）及びピリジン
0.24g（3mmol）を無水塩化メチレン10mlに加え、カンフ
ァン酸クロリド0.2g（0.9mmol）を添加後混合物を周囲
温度で４時間撹拌した。ついで水を加え、水相を分離除
去した。有機相を乾燥し、真空蒸発し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（CH2Cl2/CH3OH 95:5）で精製
し、黄色がかかった油として標記化合物50mgを得た。
２−オキサ−ビシクロ〔2.2.1〕−ヘプタン−３−オン
−１−イル）カルボニルオキシ）シクロペンタン−３−
イル〕キサンチン 1,3−ジプロピル−８−（１−ヒドロキシ−３−シク
ロペンチル）キサンチン0.2g（0.6mmol）及びピリジン
0.24g（3mmol）を無水塩化メチレン10mlに加え、カンフ
ァン酸クロリド0.2g（0.9mmol）を添加後混合物を周囲
温度で４時間撹拌した。ついで水を加え、水相を分離除
去した。有機相を乾燥し、真空蒸発し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（CH2Cl2/CH3OH 95:5）で精製
し、黄色がかかった油として標記化合物50mgを得た。
一般的手順X:ウィティッヒ−ホーナー反応 例10（参考例） 1,3−ジプロピル−８−（１−シアノメチレンシクロペ
ント−３−イル）キサンチン ジエチルシアノメタンホスホネート0.28g（1.6mmol）
を無水ベンゼン20mlに溶解し、60％水素化ナトリウム分
散液0.13g（3.2mmol）と共に５時間還流した。混合物を
真空蒸発し、塩化メチレン及び水に取り、ついで酸性に
した。水相を抽出し、合した有機抽出液を乾燥し蒸発し
た。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2/CH3
OH 97:3）により無色油として標記化合物0.1g（理論値
の18％）を得た。
ント−３−イル）キサンチン ジエチルシアノメタンホスホネート0.28g（1.6mmol）
を無水ベンゼン20mlに溶解し、60％水素化ナトリウム分
散液0.13g（3.2mmol）と共に５時間還流した。混合物を
真空蒸発し、塩化メチレン及び水に取り、ついで酸性に
した。水相を抽出し、合した有機抽出液を乾燥し蒸発し
た。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2/CH3
OH 97:3）により無色油として標記化合物0.1g（理論値
の18％）を得た。
一般的手順XI:二重結合の水素化 例11（実施例） 1,3−ジプロピル−８−（ノルボルナン−２−イル）キ
サンチン 1,3−ジプロピル−８−（５−ノルボルネン−２−イ
ル）キサンチン1.0g（3.1mmol）をエタノール30mlナト
リウムパラジウム／炭の添加下及び加圧下にさらなる水
素の取込みが検出できなくなるまで水素化した。触媒を
濾去し、濾液を蒸発濃縮し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（CH2Cl2/CH3OH 99:1）に付した。白色結晶
として標記化合物0.4gを得た（理論値の39％）。融点13
6−138℃。
サンチン 1,3−ジプロピル−８−（５−ノルボルネン−２−イ
ル）キサンチン1.0g（3.1mmol）をエタノール30mlナト
リウムパラジウム／炭の添加下及び加圧下にさらなる水
素の取込みが検出できなくなるまで水素化した。触媒を
濾去し、濾液を蒸発濃縮し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（CH2Cl2/CH3OH 99:1）に付した。白色結晶
として標記化合物0.4gを得た（理論値の39％）。融点13
6−138℃。
一般的手順XII:エステルのケン化 例12（参考例） 1,3−ジプロピル−８−（２−（２′−エトキシカルボ
ニル−２′−カルボキシビニル）フラン−５−イル）キ
サンチン 1,3−ジプロピル−８−〔２−（２′,2′−ビス（エ
トキシカルボニル）ビニル）フラン−５−イル〕キサン
チン3.2g（6.8mmol）エタノール20ml中水酸化カリウム
0.8g（1.4mmol）の溶液に加え、混合物を４時間還流し
た。冷却後これを水50mlで希釈し、塩化メチレンで抽出
した。水相を氷冷下酸性にし、生成した沈澱を濾取し水
洗した。標記化合物2.2gを黄色結晶として得た（理論値
の73％）。融点252−253℃。
ニル−２′−カルボキシビニル）フラン−５−イル）キ
サンチン 1,3−ジプロピル−８−〔２−（２′,2′−ビス（エ
トキシカルボニル）ビニル）フラン−５−イル〕キサン
チン3.2g（6.8mmol）エタノール20ml中水酸化カリウム
0.8g（1.4mmol）の溶液に加え、混合物を４時間還流し
た。冷却後これを水50mlで希釈し、塩化メチレンで抽出
した。水相を氷冷下酸性にし、生成した沈澱を濾取し水
洗した。標記化合物2.2gを黄色結晶として得た（理論値
の73％）。融点252−253℃。
一般的手順XIII:エステルの還元によるアルコールの取
得 該エステル1.7mmolをテトラヒドロフラン5mlに溶解
し、テトラヒドロフラン5ml中リチウムアラネート（0.0
4g、1.1mmol）の懸濁液に滴下した。混合物を周囲温度
で36時間撹拌し、飽和酒石酸ジアンモニウム溶液と混合
した。水相を酢酸エチルで抽出し、合した有機抽出液を
乾燥し真空蒸発した。生成物を結晶化またはシリカゲル
クロマトグラフィーで精製した。
得 該エステル1.7mmolをテトラヒドロフラン5mlに溶解
し、テトラヒドロフラン5ml中リチウムアラネート（0.0
4g、1.1mmol）の懸濁液に滴下した。混合物を周囲温度
で36時間撹拌し、飽和酒石酸ジアンモニウム溶液と混合
した。水相を酢酸エチルで抽出し、合した有機抽出液を
乾燥し真空蒸発した。生成物を結晶化またはシリカゲル
クロマトグラフィーで精製した。
一般的手順XIV:N−アルキル化 例13（参考例） １−ベンジル−３−プロピル−６−アミノウラシル １−ベンジル−６−アミノウラシル3.0g（0.014mol）
を臭化ｎ−プロピル2.2g（0.018mol）、15％水酸化ナト
リウム溶液4.2ml及びエタノール7mlと共に70℃で３時間
撹拌した。混合物を氷上に注ぎ、塩化メチレンで抽出し
た。有機相を乾燥し蒸発した。残油を塩化メチレンとメ
タノールの混合物から結晶化した。標記化合物1.62gを
白色結晶として得た（理論値の47％）。融点189−192
℃。
を臭化ｎ−プロピル2.2g（0.018mol）、15％水酸化ナト
リウム溶液4.2ml及びエタノール7mlと共に70℃で３時間
撹拌した。混合物を氷上に注ぎ、塩化メチレンで抽出し
た。有機相を乾燥し蒸発した。残油を塩化メチレンとメ
タノールの混合物から結晶化した。標記化合物1.62gを
白色結晶として得た（理論値の47％）。融点189−192
℃。
一般的手順XV:ニトロソ化 例14（参考例） １−ベンジル−３−プロピル−５−ヒトロソ−６−アミ
ノウラシル ６−アミノ−１−ベンジル−３−プロピルウラシル2.
0g（7.7mmol）を水15ml中80℃に加熱し、水3ml中亜硝酸
ナトリウム0.55gの溶液と混合した。氷酢酸1mlを添加し
て赤色固体を沈澱させた。pHを４に調整し、懸濁液を80
℃でさらに30分撹拌した。冷却後結晶を吸引濾過し水洗
した。赤色がかかった紫色の結果として標記化合物1.9g
（理論値の86％）を得た。融点208−212℃／分解。
ノウラシル ６−アミノ−１−ベンジル−３−プロピルウラシル2.
0g（7.7mmol）を水15ml中80℃に加熱し、水3ml中亜硝酸
ナトリウム0.55gの溶液と混合した。氷酢酸1mlを添加し
て赤色固体を沈澱させた。pHを４に調整し、懸濁液を80
℃でさらに30分撹拌した。冷却後結晶を吸引濾過し水洗
した。赤色がかかった紫色の結果として標記化合物1.9g
（理論値の86％）を得た。融点208−212℃／分解。
一般的手順XVI:ニトロソ化合物の水素化 ３−置換６−アミノ−１−ベンジル−５−ニトロソウ
ラシルをメタノールに取り、ラネーニッケルの添加後加
圧下に水素化した。触媒を濾去し、瀘液を蒸発し、残渣
を結晶化またはクロマトグラフィーによって精製した。
ラシルをメタノールに取り、ラネーニッケルの添加後加
圧下に水素化した。触媒を濾去し、瀘液を蒸発し、残渣
を結晶化またはクロマトグラフィーによって精製した。
一般的手順XV II:エーテル化 アルコールのエーテル化は強塩基（例えばテトラヒド
ロフランもしくはジメチルホルムアミド中の水素化ナト
リウム、水酸化ナトリウム等）を用いるヒドロキシ官能
基の脱保護及び式Ｒ−Ｘ（式中、Ｘはハロゲン、トシ
ル、メシル等である）の求電子物質との反応によって行
った。
ロフランもしくはジメチルホルムアミド中の水素化ナト
リウム、水酸化ナトリウム等）を用いるヒドロキシ官能
基の脱保護及び式Ｒ−Ｘ（式中、Ｘはハロゲン、トシ
ル、メシル等である）の求電子物質との反応によって行
った。
一般的手順XV III: 例15（実施例） （＋）−1,3−ジプロピル−８−（３−ヒドロキシシク
ロペンチル）キサンチン ａ） ラセミ体1,3−ジプロピル−８−（３−ヒドロキ
シシクロペンチル）キサンチン2.0g（6.2mmol）を無水
トルエン２に懸濁し、無水酢酸640mg及びキャンディ
ダ・シリンドラシア（Candida cylindracea）からのリ
パーゼ2.0gと激しい撹拌下に混合した。周囲温度で６時
間後酵素を濾去し、メタノールで洗浄した。合した濾液
を真空蒸発乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（CH2Cl2/CH3OH 95:5）に付した。
ロペンチル）キサンチン ａ） ラセミ体1,3−ジプロピル−８−（３−ヒドロキ
シシクロペンチル）キサンチン2.0g（6.2mmol）を無水
トルエン２に懸濁し、無水酢酸640mg及びキャンディ
ダ・シリンドラシア（Candida cylindracea）からのリ
パーゼ2.0gと激しい撹拌下に混合した。周囲温度で６時
間後酵素を濾去し、メタノールで洗浄した。合した濾液
を真空蒸発乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（CH2Cl2/CH3OH 95:5）に付した。
ｂ） アセチル化生成物0.6gを得、これを無水THF22ml
に溶解し、リチウムアルミニウムハイドライド70mgを添
加後周囲温度で２時間撹拌した。混合物を氷冷下H2O 5
mlの滴下により加水分解し、酸性にし、塩化メチレンで
抽出した。有機相を乾燥し蒸発し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（CH2Cl2/CH3OH 95:5）に付した。ア
ルコール490gを得た。旋光性▲〔α〕20 D▼＝＋12゜
（ｃ＝0.4、メタノール）。
に溶解し、リチウムアルミニウムハイドライド70mgを添
加後周囲温度で２時間撹拌した。混合物を氷冷下H2O 5
mlの滴下により加水分解し、酸性にし、塩化メチレンで
抽出した。有機相を乾燥し蒸発し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（CH2Cl2/CH3OH 95:5）に付した。ア
ルコール490gを得た。旋光性▲〔α〕20 D▼＝＋12゜
（ｃ＝0.4、メタノール）。
ｃ） 光学的に濃縮させたアルコールを無水塩化メチレ
ン490mlに溶解し、無水酢酸490mg及びリパーゼ「アマノ
Ｐ」（Amano P）1.5gと混合した。混合物を周囲温度を2
4時間撹拌し、酵素を濾過除去し、濾液を真空蒸発乾固
した。CH2Cl2/CH3OH 95:5を用いるシリカゲルクロマト
グラフィーにより標記化合物のアルコール480mgを得
た。旋光性▲〔α〕20 D▼＝＋18.2（ｃ＝0.5、CH3O
H）、HPLCによる光学純度＞99％。
ン490mlに溶解し、無水酢酸490mg及びリパーゼ「アマノ
Ｐ」（Amano P）1.5gと混合した。混合物を周囲温度を2
4時間撹拌し、酵素を濾過除去し、濾液を真空蒸発乾固
した。CH2Cl2/CH3OH 95:5を用いるシリカゲルクロマト
グラフィーにより標記化合物のアルコール480mgを得
た。旋光性▲〔α〕20 D▼＝＋18.2（ｃ＝0.5、CH3O
H）、HPLCによる光学純度＞99％。
一般的手順XIX 例16（実施例） （−）−1,3−ジプロピル−８−（３−ヒドロキシシク
ロペンチル）キサンチン ａ） ラセミ体1,3−ジプロピル−８−（３−ヒドロキ
シシクロペンチル）キサンチン1.0gを無水トルエン１
に懸濁し、無水酢酸320mg及びキャンディダ・シリンド
ラシアからのリパーゼ1.0gと共に周囲温度で８時間撹拌
した。混合物を濾過して酵素を除去し、酵素をメタノー
ルで洗浄し、濾液を真空蒸発乾固した。残渣をCH2Cl2/C
H3OH 95:5を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、結晶性残渣0.45gを得た。ついでこれをエーテルと
トリチュレートし、吸引濾過して結晶350mgを得た。
ロペンチル）キサンチン ａ） ラセミ体1,3−ジプロピル−８−（３−ヒドロキ
シシクロペンチル）キサンチン1.0gを無水トルエン１
に懸濁し、無水酢酸320mg及びキャンディダ・シリンド
ラシアからのリパーゼ1.0gと共に周囲温度で８時間撹拌
した。混合物を濾過して酵素を除去し、酵素をメタノー
ルで洗浄し、濾液を真空蒸発乾固した。残渣をCH2Cl2/C
H3OH 95:5を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、結晶性残渣0.45gを得た。ついでこれをエーテルと
トリチュレートし、吸引濾過して結晶350mgを得た。
旋光性▲〔α〕20 D▼＝−13.7゜（ｃ＝0.4、CH3OH）。
ｂ） 光学的に濃縮させた該アルコールを再び無水酢酸
110mg及びキャンディダ・シリンドラシアからのリパー
ゼ350mgと共にトルエン中周囲温度で16時間撹拌した。
混合物を上述と同様にして仕上げた。収量無色結晶200m
g。旋光性▲〔α〕20 D▼＝−20.2（ｃ＝0.5、CH3OH）、
HPLCによる鏡像体純度＞99.5％。
110mg及びキャンディダ・シリンドラシアからのリパー
ゼ350mgと共にトルエン中周囲温度で16時間撹拌した。
混合物を上述と同様にして仕上げた。収量無色結晶200m
g。旋光性▲〔α〕20 D▼＝−20.2（ｃ＝0.5、CH3OH）、
HPLCによる鏡像体純度＞99.5％。
一般的手順XIX: 例17（実施例） （＋）及び（−）−1,3−ジプロピル−８−（３−オキ
ソシクロペンチル）キサンチン 光学的に純粋なアルコール28 1.0gを無水塩化メチレ
ン30mlに溶解し、クロロクロム酸ピリジウム1.1gを添加
後混合物を周囲温度で2.5時間撹拌した。混合物をH2Oで
２回洗浄し、水相を塩化メチレンで抽出し、合した有機
相を乾燥し真空蒸発した。精製はCH2Cl2/CH3OH 99:1、9
8:2及び97:3を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに
よって行った。
ソシクロペンチル）キサンチン 光学的に純粋なアルコール28 1.0gを無水塩化メチレ
ン30mlに溶解し、クロロクロム酸ピリジウム1.1gを添加
後混合物を周囲温度で2.5時間撹拌した。混合物をH2Oで
２回洗浄し、水相を塩化メチレンで抽出し、合した有機
相を乾燥し真空蒸発した。精製はCH2Cl2/CH3OH 99:1、9
8:2及び97:3を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに
よって行った。
用いた光学的に純粋なアルコールにより以下の化合物
が得られた： （＋）アルコール使用の場合 （−）1,3−ジプロピル−８−（３−オキソシクロペン
チル）キサンチン、▲〔α〕20 D▼＝−8.3（ｃ＝0.5、
メタノール）； （−）アルコール使用の場合 （＋）−1,3−ジプロピル−８−（３−オキソシクロペ
ンチル）キサンチン、▲〔α〕20 D▼＝−8.0（ｃ＝0.
5、メタノール）。
が得られた： （＋）アルコール使用の場合 （−）1,3−ジプロピル−８−（３−オキソシクロペン
チル）キサンチン、▲〔α〕20 D▼＝−8.3（ｃ＝0.5、
メタノール）； （−）アルコール使用の場合 （＋）−1,3−ジプロピル−８−（３−オキソシクロペ
ンチル）キサンチン、▲〔α〕20 D▼＝−8.0（ｃ＝0.
5、メタノール）。
これらの化合物の公式なケミカルアブストラクト命名
は８−（３−オキソシクロペンチル）−1,3−ジプロピ
ル−7H−プリン−2,6−ジオンである。
は８−（３−オキソシクロペンチル）−1,3−ジプロピ
ル−7H−プリン−2,6−ジオンである。
表Ｉに掲げる化合物は上述の手法と同様にしてまたは
公知の手法と同様にして製造できる。
公知の手法と同様にして製造できる。
化合物No.11、12、22〜24、33、38〜40、42、44〜4
7、49〜51、56、62、67〜69、71、73及び75〜78は本発
明の化合物であり、化合物No.1〜10、13〜21、25〜32、
34〜37、41、43、48、52〜55、57〜61、63〜66、70、72
及び74は参考のために示した化合物である。
7、49〜51、56、62、67〜69、71、73及び75〜78は本発
明の化合物であり、化合物No.1〜10、13〜21、25〜32、
34〜37、41、43、48、52〜55、57〜61、63〜66、70、72
及び74は参考のために示した化合物である。
一般式（Ｉ）の化合物はそれ自身でまたは本発明の他
の活性物質と共に、あるいは他の薬理的に活性な物質と
共に用いることができる。投与に適した形態は例えば錠
剤（plain tablets）もくしは被覆錠、カプセル、坐
剤、溶液、シロップ、乳液または分散性粉末を包含す
る。錠剤は例えば単数もしくは複数の活性物質を既知の
賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラ
クトース等の不活性；コンスターチ、アルギン酸等の崩
壊剤；スターチ、ゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マ
グネシウム、タルク等の滑沢剤；及び／またはカルボキ
シメチルセルロース、セルロースアセテートフタレー
ト、ポリビニルアセテート等の遅延放出を与える剤と混
合することにより製造できる。錠剤はいくつかの層から
なっていてもよい。
の活性物質と共に、あるいは他の薬理的に活性な物質と
共に用いることができる。投与に適した形態は例えば錠
剤（plain tablets）もくしは被覆錠、カプセル、坐
剤、溶液、シロップ、乳液または分散性粉末を包含す
る。錠剤は例えば単数もしくは複数の活性物質を既知の
賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラ
クトース等の不活性；コンスターチ、アルギン酸等の崩
壊剤；スターチ、ゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マ
グネシウム、タルク等の滑沢剤；及び／またはカルボキ
シメチルセルロース、セルロースアセテートフタレー
ト、ポリビニルアセテート等の遅延放出を与える剤と混
合することにより製造できる。錠剤はいくつかの層から
なっていてもよい。
被覆錠は錠剤と同様にして製造した芯を錠剤被覆に通
常用いられる物質、例えばコリドン（collidone）、シ
エラック（shellac）、アラビアゴム、タルク、二酸化
チタン、庶糖等で被覆することにより製造できる。遅延
放出を得るべくまた不適合性をさけるべき芯はいくつか
の層からなっていてもよい。同様に錠剤被覆は遅延放出
を与えるべくいくつかの層からなっていてもよく、また
錠剤についての上記賦形剤を用いることができる。
常用いられる物質、例えばコリドン（collidone）、シ
エラック（shellac）、アラビアゴム、タルク、二酸化
チタン、庶糖等で被覆することにより製造できる。遅延
放出を得るべくまた不適合性をさけるべき芯はいくつか
の層からなっていてもよい。同様に錠剤被覆は遅延放出
を与えるべくいくつかの層からなっていてもよく、また
錠剤についての上記賦形剤を用いることができる。
本発明の活性物質またはその組合せのシロップはサッ
カリン、シクラメート、グリセロール、庶糖等の甘味
剤、及び風味改善剤、例えばバニリン、オレンジ抽出物
等の風味剤を含有していてもよい。
カリン、シクラメート、グリセロール、庶糖等の甘味
剤、及び風味改善剤、例えばバニリン、オレンジ抽出物
等の風味剤を含有していてもよい。
それらはまたカルボキシメチルセルロースナトリウム
等の懸濁補助薬もしくは増粘剤；脂肪族アルコールとエ
チレンオキシドの縮合物等の湿潤剤；またはｐ−ヒドロ
キシベンゾエート等の保存剤を含有していてもよい。
等の懸濁補助薬もしくは増粘剤；脂肪族アルコールとエ
チレンオキシドの縮合物等の湿潤剤；またはｐ−ヒドロ
キシベンゾエート等の保存剤を含有していてもよい。
注射溶液は常法によって、例えばｐ−ヒドロキシベン
ゾエート等の保存剤、エチレンジアミンテトラ酢酸のア
ルカリ金属塩等の安定化剤を加えることによって製造
し、得られる溶液を注射用バイアルまたはアンプルに移
す。
ゾエート等の保存剤、エチレンジアミンテトラ酢酸のア
ルカリ金属塩等の安定化剤を加えることによって製造
し、得られる溶液を注射用バイアルまたはアンプルに移
す。
１以上の活性物質または活性物質の組合せを含有する
カプセルは例えば活性物質とラクトース、ソルビトール
等の不活性担体とを混合し、混合物をセラチンカプセル
に封入することによって製造できる。
カプセルは例えば活性物質とラクトース、ソルビトール
等の不活性担体とを混合し、混合物をセラチンカプセル
に封入することによって製造できる。
適当な坐剤は例えば活性物質または活性物質の組合せ
を常用の担体例えば中性脂肪、ポリエチレングリコール
もしくはその誘導体等と混合することにより製造でき
る。
を常用の担体例えば中性脂肪、ポリエチレングリコール
もしくはその誘導体等と混合することにより製造でき
る。
以下の実施例は本発明のその範囲を限定することなく
例示するものである。
例示するものである。
医薬製剤の実施例 Ａ） 錠剤 錠剤あたり 活性物質 100 mg ラクトース 140 mg コーンスターチ 240 mg ポリビニルピロリドン 15 mg ステアリン酸マグネシウム 5 mg 500 mg 細かく砕いた活性物質、ラクトース及び一部のコーン
スターチを混合する。混合物を篩にかけ、水中ポリビニ
ルピロリドンの溶液で湿潤させ、練合し、湿っているう
ちに顆粒化し、乾燥する。顆粒化物、残沿のコーンスタ
ーチ及びステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、混合す
る。混合物を圧縮し適当な形及び大きさの錠剤にする。
スターチを混合する。混合物を篩にかけ、水中ポリビニ
ルピロリドンの溶液で湿潤させ、練合し、湿っているう
ちに顆粒化し、乾燥する。顆粒化物、残沿のコーンスタ
ーチ及びステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、混合す
る。混合物を圧縮し適当な形及び大きさの錠剤にする。
Ｂ） 錠剤 錠剤あたり 活性物質 80 mg コーンスターチ 190 mg ラクトース 55 mg 微結晶セルロース 35 mg ポリビニルピロリドン 15 mg ソジウムカルボキシメチルスターチ 23 mg ステアリン酸マグネシウム 2 mg 400 mg 細かく砕いた活性物質、一部のコーンスターチ、ラク
トース、微結晶セルロース及びポリビニルピロリドンを
混合し、混合物を篩にかけ、残余のコーンスターチ及び
水と混合して顆粒化し、これを乾燥し篩にかける。ソジ
ウムカルボキシメチルスターチ及びステアリン酸マグネ
シウムを加え、十分に混合し、混合物を圧縮して適当な
サイズの錠剤にする。
トース、微結晶セルロース及びポリビニルピロリドンを
混合し、混合物を篩にかけ、残余のコーンスターチ及び
水と混合して顆粒化し、これを乾燥し篩にかける。ソジ
ウムカルボキシメチルスターチ及びステアリン酸マグネ
シウムを加え、十分に混合し、混合物を圧縮して適当な
サイズの錠剤にする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ (72)発明者 ゲルハルト ヴァルター ドイツ連邦共和国 6530 ビンゲン プ ファーレル レーベレル シュトラーセ 37 (72)発明者 ヴェルナー シュトランスキー ドイツ連邦共和国 6535 ガウ アルゲ スハイム イム ヒッペル 24 (72)発明者 ヘルムート エンジンゲル ドイツ連邦共和国 6507 インゲルハイ ム アム ライン マークデブルゲル シュトラーセ 54 (72)発明者 ギュンテル シーングニッツ ドイツ連邦共和国 6550 バート クロ イツナッハ ウンター デン ゲルテン 10 (72)発明者 フランツ ヨゼフ クーン ドイツ連邦共和国 6535 ガウ アルゲ スハイム ベートーヴェンシュトラーセ 11 (72)発明者 エーリッヒ レール ドイツ連邦共和国 6531 ヴァルダルゲ スハイム イン デル トッフェル ５ (56)参考文献 米国特許4755517（ＵＳ，Ａ) Ｒｏｃｚ．Ｃｈｅｍ．，51［12 ］（1977）Ｐ．2421−2425 Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ．，37［19］（1988）Ｐ．3653−3661 Ｒｏｃｚ．Ｃｈｅｍ．，50［４ ］（1976）Ｐ．769−771 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，31（1988) Ｐ．613−617
Claims (7)
- 【請求項１】一般式〔Ｉ〕で表わされる新規キサンチン
類、それらのラセミ体、光学活性化合物又はそれらの酸
付加塩。 〔式中、 R1はC1-4アルキル基を表し、 R2はC1-4アルキル基を表し、 R3はテトラヒドロピラン（但し、R1及びR2がメチル基の
場合、R3はテトラヒドロピラン−２−イルではない。）
又はジチオランを表す；又は R3はCONR5R6で置換したＣ−結合フランを表す；又は R3はC5のシクロアルカノンまたはC5のシクロアルカノー
ルを表す；又は R3はC1-6アルキル、＝CH2、−OR7、−CH2−OR7または基
＝CAH（式中、ＡはCOOR4の一つを表す）によってモノ置
換されたC5のシクロアルカンを表わすか；またはメチル
によって置換され、かつ第２の置換基として第１の置換
基と同一位にヒドロキシル基を有するC5のシクロアルカ
ンを表す；又は R3は式 からなる群のうちの１つを表し、 R4は水素、C1-6アルキル基を表し、 R5は水素、C1-4アルキル基を表し、 R6は水素、C1-6アルキル基、置換されていてもよいベン
ジル基、一般式−（CH2）ｎ−NR5R5（式中、R5は同一で
あるか異なっており、ｎは２である）の基、 C1-4アルキルもしくはＮ−結合ベンジル基によって置換
されていてもよい Ｃ−結合ピペリジニル基を表し、 R7はCO−C1〜C13アルキル基、置換されていてもよいベ
ンゾイルまたは一般式CO−Ｂ（式中、Ｂはピリジニル基
である）を表す。〕 - 【請求項２】一般式〔Ｉ〕中、R1が分枝していないC3ア
ルキル基を表し、 R2が分枝していないC3アルキル基を表し、 R3がテトラヒドロピラン−４−イルを表す；又は R3がシクロペンタニル基を表し、該シクロペンタニル基
がメチルによって置換され、さらに同一位置換基として
ヒドロキシル基が存在していてもよく；又は R3が＝CH−COOCH3又はOR7｛式中、R7はCOCH3、COC2H5、
COC3H7、−CO−フェニル（ここでフェニルは置換されて
いてもよい）、又はCO−ピリジルまたはトリメトキシベ
ンゾイルを表す。｝によって置換されたシクロペンタニ
ル基；又は R3がシクロペンタノニル又はヒドロキシシクロペンチル
であり；又は R3がノルボルナニル又はノルボルネニルを表す、 請求項１に記載のキサンチン類、それらのラセミ体、光
学活性化合物又はそれらの酸付加塩。 - 【請求項３】一般式〔Ｉ〕で表される化合物が1,3−ジ
−ｎ−プロピル−８−（３−オキソシクロペンチル）キ
サンチンである、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物がＳ−
（−）1,3−ジ−ｎ−プロピル−８−（３−オキソシク
ロペンチル）キサンチンである、請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項５】一般式〔Ｉ〕で表される化合物が1,3−ジ
−ｎ−プロピル−８−（３−ヒドロキシシクロペンチ
ル）−キサンチンである、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項６】一般式〔Ｉ〕 （式中、R1、R2及びR3は請求項１または２におけると同
義である）のキサンチン類を製造する方法であって、 ａ）一般式 （式中、R1及びR2は請求項１または２におけると同義で
ある）の化合物を一般式R3CHO（式中、R3は請求項１ま
たは２におけると同義である）の化合物と反応させ、つ
いでN,N−ジメチルヒドラジンで環化させるか、 ｂ）一般式 （式中、R1、R2及びR3は請求項１または２におけると同
義である）の化合物を環化して一般式〔Ｉ〕の化合物を
生成させること、 又は、さらにａ、またはｂによって製造された化合物を
それ自体公知の手法を用いて以下のごとくさらに処理す
ること、すなわち ｃ）一般式 （式中、Ｘはキサンチン基を表し、ｍ及びｎは０−３を
ｍ＋ｎは３を表す）の化合物を １）化合物 に、又は ２）化合物 に、又は ３）グリニャール反応またはLi−有機試薬との反応によ
って一般式 の化合物に、又は ４）ノザキ−ロンバルド試薬と反応させて化合物 に変換するか、 ｄ）一般式 （式中、Ｘはキサンチン基を表す）の化合物をホルミル
化すること、又は、さらに ｅ）式 のアルデヒドを 式 のアミドに変換するか、または ｆ）一般式〔Ｉ〕の適当な化合物をそれ自体公知の方法
によってその酸付加塩に変換することを特徴とする上記
方法。 - 【請求項７】活性物質として１以上の一般式〔Ｉ〕の化
合物または生理的に許容される酸付加塩、及び常用の賦
形剤及び／または担体を含有するアデノシン拮抗剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3843117A DE3843117A1 (de) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung |
| DE3843117.3 | 1988-12-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02247180A JPH02247180A (ja) | 1990-10-02 |
| JP2565576B2 true JP2565576B2 (ja) | 1996-12-18 |
Family
ID=6369764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1334668A Expired - Lifetime JP2565576B2 (ja) | 1988-12-22 | 1989-12-22 | アデノシン拮抗活性を有する新規キサンチン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5175291A (ja) |
| EP (1) | EP0374808B1 (ja) |
| JP (1) | JP2565576B2 (ja) |
| KR (1) | KR0165666B1 (ja) |
| AT (1) | ATE136897T1 (ja) |
| BG (1) | BG61669B2 (ja) |
| BR (1) | BR1100527A (ja) |
| CA (1) | CA2006387C (ja) |
| CZ (1) | CZ286230B6 (ja) |
| DD (1) | DD290421A5 (ja) |
| DE (3) | DE3843117A1 (ja) |
| DK (1) | DK652689A (ja) |
| ES (1) | ES2086313T3 (ja) |
| FI (1) | FI96513C (ja) |
| GR (1) | GR3019733T3 (ja) |
| HR (1) | HRP940724A2 (ja) |
| HU (1) | HU218674B (ja) |
| IE (1) | IE74205B1 (ja) |
| IL (1) | IL92829A (ja) |
| MX (1) | MX9203618A (ja) |
| NO (1) | NO173502C (ja) |
| NZ (1) | NZ231901A (ja) |
| PH (2) | PH31107A (ja) |
| PL (1) | PL162877B1 (ja) |
| PT (1) | PT92658B (ja) |
| RU (1) | RU2057752C1 (ja) |
| SG (1) | SG46380A1 (ja) |
| SI (1) | SI8912423B (ja) |
| SK (1) | SK719789A3 (ja) |
| UA (1) | UA26427A (ja) |
| YU (1) | YU47934B (ja) |
| ZA (1) | ZA899881B (ja) |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3843117A1 (de) * | 1988-12-22 | 1990-06-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung |
| JPH06102662B2 (ja) * | 1989-09-01 | 1994-12-14 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
| US5290782A (en) * | 1989-09-01 | 1994-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
| US5047534A (en) * | 1990-03-26 | 1991-09-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Selective adenosine receptor agents |
| DE4019892A1 (de) * | 1990-06-22 | 1992-01-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate |
| CA2061544A1 (en) * | 1991-02-25 | 1992-08-26 | Fumio Suzuki | Xanthine compounds |
| GB9111130D0 (en) * | 1991-05-23 | 1991-07-17 | Ici Plc | Azole derivatives |
| GB9111131D0 (en) * | 1991-05-23 | 1991-07-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| ATE180482T1 (de) * | 1991-11-08 | 1999-06-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Xanthinderivate zur behandlung der demenz |
| IT1260444B (it) * | 1992-01-24 | 1996-04-09 | Mario Brufani | Derivati della 8-(1-amminocicloalchil)1,3-dialchilxantina, procedimenbto di preparazione e loro composizioni farmaceutiche antidepressive, nootropiche e psicostimolanti |
| JPH05294966A (ja) * | 1992-02-17 | 1993-11-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | キサンチン誘導体 |
| CA2093403C (en) * | 1992-04-08 | 1999-08-10 | Fumio Suzuki | Therapeutic agent for parkinson's disease |
| US5484920A (en) * | 1992-04-08 | 1996-01-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic agent for Parkinson's disease |
| WO1994003173A1 (de) * | 1992-08-01 | 1994-02-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von 8-(3-oxocyclopentyl)-1,3-dipropyl-7h-purin-2,6-dion zur symptomatischen behandlung der zystischen fibrose |
| TW252044B (ja) * | 1992-08-10 | 1995-07-21 | Boehringer Ingelheim Kg | |
| US5288721A (en) * | 1992-09-22 | 1994-02-22 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted epoxyalkyl xanthines |
| JP2613355B2 (ja) * | 1992-09-28 | 1997-05-28 | 協和醗酵工業株式会社 | パーキンソン氏病治療剤 |
| US5877179A (en) * | 1992-09-29 | 1999-03-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Xanthines for identifying CFTR--binding compounds useful for activating chloride conductance in animal cells |
| DE4236331A1 (de) * | 1992-10-28 | 1994-05-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Synergistische Kombination |
| WO1994015605A1 (en) * | 1993-01-14 | 1994-07-21 | Cell Therapeutics, Inc. | Acetal or ketal substituted therapeutic compounds |
| AU680241B2 (en) * | 1993-02-26 | 1997-07-24 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Xanthine derivatives as adenosine A1 receptor antagonists |
| WO1994025462A1 (en) * | 1993-05-03 | 1994-11-10 | The United States Of America, Represented By The | 8-substituted 1,3,7-trialkyl-xanthine derivatives as a2-selective adenosine receptor antagonists |
| DE4316576A1 (de) * | 1993-05-18 | 1994-11-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dipropyl-8-(3-Oxocyclopentyl)-xanthin |
| US5446046A (en) * | 1993-10-28 | 1995-08-29 | University Of Florida Research Foundation | A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics |
| US5736528A (en) * | 1993-10-28 | 1998-04-07 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | N6 -(epoxynorborn-2-yl) adenosines as A1 adenosine receptor agonists |
| JP3769737B2 (ja) * | 1994-03-30 | 2006-04-26 | 味の素株式会社 | シクロプロパン誘導体及びその製造法 |
| US5591776A (en) * | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| EP0799040B1 (en) * | 1994-12-13 | 2003-08-20 | Euroceltique S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
| CA2206287C (en) * | 1994-12-13 | 2001-03-20 | Mark Chasin | Aryl thioxanthines |
| US5864037A (en) | 1996-06-06 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity |
| US5789416B1 (en) * | 1996-08-27 | 1999-10-05 | Cv Therapeutics Inc | N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives |
| US5786360A (en) | 1996-11-19 | 1998-07-28 | Link Technology Incorporated | A1 adenosine receptor antagonists |
| ATE325610T1 (de) * | 1997-09-05 | 2006-06-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Xanthinderivative zur behandlung von hirnischämie |
| US6248746B1 (en) | 1998-01-07 | 2001-06-19 | Euro-Celtique S.A. | 3-(arylalkyl) xanthines |
| DE19816857A1 (de) * | 1998-04-16 | 1999-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| ES2273487T3 (es) * | 1998-06-01 | 2007-05-01 | Astellas Pharma Inc. | Antagonistas a1 de adenosina contra la esterilidad masculina. |
| WO2000002861A1 (en) | 1998-07-10 | 2000-01-20 | The United States Of America, Represented By Secretary, Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor antagonists |
| US6025362A (en) * | 1998-08-31 | 2000-02-15 | Fukunaga; Atsuo F. | Uses of xanthine compounds |
| US6576619B2 (en) | 1999-05-24 | 2003-06-10 | Cv Therapeutics, Inc. | Orally active A1 adenosine receptor agonists |
| US6545002B1 (en) | 1999-06-01 | 2003-04-08 | University Of Virginia Patent Foundation | Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors |
| AU784528B2 (en) * | 1999-11-12 | 2006-04-27 | Biogen Idec Ma Inc. | Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same |
| JP2003513982A (ja) * | 1999-11-12 | 2003-04-15 | バイオジェン インコーポレイテッド | アデノシンレセプターアンタゴニストとしてのポリシクロアルキルプリン |
| US7087589B2 (en) | 2000-01-14 | 2006-08-08 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Methanocarba cycloakyl nucleoside analogues |
| US20020115635A1 (en) * | 2001-02-21 | 2002-08-22 | Pnina Fishman | Modulation of GSK-3beta activity and its different uses |
| US20080318983A1 (en) * | 2001-11-09 | 2008-12-25 | Rao Kalla | A2b adenosine receptor antagonists |
| US6977300B2 (en) * | 2001-11-09 | 2005-12-20 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
| US7317017B2 (en) * | 2002-11-08 | 2008-01-08 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
| RU2318824C2 (ru) | 2001-11-09 | 2008-03-10 | Си Ви Терапьютикс, Инк. | Антагонисты рецептора аденозина a2b, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения |
| US7125993B2 (en) * | 2001-11-09 | 2006-10-24 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
| US20040106797A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-06-03 | Pascal Druzgala | Novel xanthines having adenosine A1-receptor antagonist properties |
| EP1601649A4 (en) * | 2003-02-19 | 2009-03-04 | Endacea Inc | A1-adenosine receptor antagonistic |
| US20040229901A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-11-18 | Lauren Otsuki | Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist |
| KR20060004959A (ko) * | 2003-04-25 | 2006-01-16 | 노바카르디아, 인코포레이션 | 신장 기능 저하를 갖는 개별 대상자의 이뇨 작용 개선 방법 |
| US20060293312A1 (en) * | 2003-04-25 | 2006-12-28 | Howard Dittrich | Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function |
| AU2003249604B2 (en) * | 2003-05-06 | 2011-06-30 | Gilead Sciences, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
| JP4859666B2 (ja) * | 2003-06-06 | 2012-01-25 | エンダセア， インコーポレイテッド | Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニスト |
| WO2004110379A2 (en) * | 2003-06-09 | 2004-12-23 | Endacea, Inc. | A1 adenosine receptor antagonists |
| TW200507882A (en) * | 2003-07-17 | 2005-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Solid formulations |
| US6847249B1 (en) * | 2003-10-09 | 2005-01-25 | Analog Devices, Inc. | Highest available voltage selector circuit |
| EP1755594A1 (en) * | 2004-04-16 | 2007-02-28 | Novacardia, Inc. | Combination therapy comprising an adenosine a1 receptor antagonist and an aldosterone inhibitor |
| WO2006028810A2 (en) * | 2004-09-01 | 2006-03-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Method of wound healing using a2b adenosine receptor antagonists |
| EP2035009A1 (en) * | 2006-06-16 | 2009-03-18 | Novacardia, Inc. | Prolonged improvement of renal function comprising infrequent administration of an aa1ra |
| US8193200B2 (en) | 2007-01-04 | 2012-06-05 | University Of Virginia Patent Foundation | Antagonists of A2B adenosine receptors for treatment of inflammatory bowel disease |
| US20090197900A1 (en) * | 2007-03-29 | 2009-08-06 | Howard Dittrich | Methods of treating heart failure and renal dysfunction in individuals with an adenosine a1 receptor antagonist |
| US20080242684A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-02 | Howard Dittrich | Methods of administration of adenosine a1 receptor antagonists |
| CA2718983C (en) * | 2008-03-26 | 2015-12-08 | Advinus Therapeutics Pvt. Ltd. | Heterocyclic compounds as adenosine receptor antagonist |
| US8129862B2 (en) * | 2009-10-23 | 2012-03-06 | Analog Devices, Inc. | Scalable highest available voltage selector circuit |
| JP5843778B2 (ja) * | 2009-11-09 | 2016-01-13 | アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド | 置換縮合ピリミジン化合物、その調製およびその使用 |
| WO2011068978A1 (en) | 2009-12-02 | 2011-06-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methanocarba adenosine derivatives and dendrimer conjugates thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4755517A (en) | 1986-07-31 | 1988-07-05 | Warner-Lambert Company | Derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1201997A (en) * | 1967-08-04 | 1970-08-12 | Yissum Res Dev Co | New substituted purines and purine derivatives |
| US3624215A (en) * | 1970-06-25 | 1971-11-30 | Abbott Lab | 8-substituted theophyllines as anti-anxiety agents |
| US3624216A (en) * | 1970-06-25 | 1971-11-30 | Abbott Lab | 8-substituted theophyllines as anti-inflammatory agents |
| DE3028273A1 (de) * | 1980-07-25 | 1982-02-25 | Fa. Dr. Willmar Schwabe, 7500 Karlsruhe | Durch purinbasen substituierte 1.4;3.6-dianhydro-hexit-nitrate |
| ES517622A0 (es) * | 1982-11-23 | 1983-12-16 | Faes | Procedimiento de preparacion de un nuevo espirodecano. |
| US4593095A (en) * | 1983-02-18 | 1986-06-03 | The Johns Hopkins University | Xanthine derivatives |
| US4548939A (en) * | 1984-10-01 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N. V. | 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones |
| US5175290A (en) * | 1988-09-16 | 1992-12-29 | Marion Merrell Dow Inc. | 8-(oxo-substituted cycloalkyl)xanthines |
| DE3843117A1 (de) * | 1988-12-22 | 1990-06-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung |
| US5290782A (en) * | 1989-09-01 | 1994-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
| JPH06102662B2 (ja) * | 1989-09-01 | 1994-12-14 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
| US4957921A (en) * | 1989-12-06 | 1990-09-18 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexanols as central nervous system agents |
| ATE180482T1 (de) * | 1991-11-08 | 1999-06-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Xanthinderivate zur behandlung der demenz |
-
1988
- 1988-12-22 DE DE3843117A patent/DE3843117A1/de not_active Ceased
- 1988-12-22 DE DE8817122U patent/DE8817122U1/de not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-12-19 EP EP89123412A patent/EP0374808B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-19 AT AT89123412T patent/ATE136897T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 DE DE58909657T patent/DE58909657D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-19 ES ES89123412T patent/ES2086313T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-19 CZ CS19897197A patent/CZ286230B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 SG SG1996003965A patent/SG46380A1/en unknown
- 1989-12-19 SK SK7197-89A patent/SK719789A3/sk unknown
- 1989-12-20 NZ NZ231901A patent/NZ231901A/en unknown
- 1989-12-20 PL PL28287889A patent/PL162877B1/pl unknown
- 1989-12-20 FI FI896117A patent/FI96513C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 DD DD89335983A patent/DD290421A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 SI SI8912423A patent/SI8912423B/sl unknown
- 1989-12-20 YU YU242389A patent/YU47934B/sh unknown
- 1989-12-21 KR KR1019890019085A patent/KR0165666B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 PT PT92658A patent/PT92658B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 ZA ZA899881A patent/ZA899881B/xx unknown
- 1989-12-21 NO NO895168A patent/NO173502C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 PH PH39764A patent/PH31107A/en unknown
- 1989-12-21 IE IE414789A patent/IE74205B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 DK DK652689A patent/DK652689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-21 UA UA5011448A patent/UA26427A/uk unknown
- 1989-12-21 CA CA002006387A patent/CA2006387C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-21 IL IL9282989A patent/IL92829A/en active IP Right Grant
- 1989-12-21 HU HU736/89A patent/HU218674B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-22 JP JP1334668A patent/JP2565576B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-04-25 US US07/691,193 patent/US5175291A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-05-07 RU SU925011448A patent/RU2057752C1/ru active
- 1992-06-26 MX MX9203618A patent/MX9203618A/es unknown
- 1992-07-10 PH PH44630A patent/PH31111A/en unknown
-
1993
- 1993-07-27 US US08/097,478 patent/US5532368A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-08 BG BG98441A patent/BG61669B2/bg unknown
- 1994-10-21 HR HRP-2423/89A patent/HRP940724A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-05-30 US US08/454,452 patent/US5696124A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-23 GR GR960401119T patent/GR3019733T3/el unknown
- 1996-06-14 US US08/663,417 patent/US5688802A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100527-0A patent/BR1100527A/pt active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4755517A (en) | 1986-07-31 | 1988-07-05 | Warner-Lambert Company | Derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３７［１９］（１９８８）Ｐ．３６５３−３６６１ |
| Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１（１９８８）Ｐ．６１３−６１７ |
| Ｒｏｃｚ．Ｃｈｅｍ．，５０［４］（１９７６）Ｐ．７６９−７７１ |
| Ｒｏｃｚ．Ｃｈｅｍ．，５１［１２］（１９７７）Ｐ．２４２１−２４２５ |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2565576B2 (ja) | アデノシン拮抗活性を有する新規キサンチン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 | |
| US5641784A (en) | 8-substituted 1,3-dialiphaticxanthine derivatives | |
| US5525607A (en) | Xanthine compounds | |
| US4755517A (en) | Derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor | |
| EP0559893A1 (en) | Xanthine derivative | |
| IE53034B1 (en) | Anti-hypertensive 1-substituted spiro(piperidine-oxobenzoxazines) | |
| KR20020049043A (ko) | 아데노신 수용체 길항제, 이의 제조 방법 및 용도 | |
| HU206714B (en) | Process for producing pyridazine derivatives | |
| US5565463A (en) | 9-subtituted-8-unsubstituted-9-deazaguanines | |
| NO146775B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive racemiske eller optisk aktive kondenserte pyrimidinderivater | |
| CH661046A5 (fr) | Derives de benzodioxinopyrrole et procedes de preparation. | |
| US5958927A (en) | Indanol compounds | |
| CA2727669A1 (fr) | Nouveaux derives de (piperazinyl ponte)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75 | |
| JP2003522769A (ja) | ヌクレオシド類似体の立体選択的合成 | |
| JPH0536436B2 (ja) | ||
| US6211223B1 (en) | Indole derivatives useful in therapy | |
| EP1264829A1 (en) | Oxygen-containing heterocyclic compounds | |
| JP3115128B2 (ja) | キサンチン誘導体 | |
| US5756735A (en) | Xanthine derivatives | |
| JPH0751566B2 (ja) | ２−ピペラジノピリミジン誘導体 | |
| Cereda et al. | New pyrrolidin-, piperidin-and azepin-2-oxocarboxylic acid esters are preferential M1, M3 muscarinic antagonists. Synthesis and bronchospasmolytic activity |