PL162877B1

PL162877B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL162877B1
Application number: PL28287889A
Authority: PL
Inventors: Ulrike Kuefner-Muehl; Karl-Heinz Weber; Gerhard Walther; Werner Stransky; Helmut Ensinger; Guenter Schingnitz; Franz J Kuhn; Erich Lehr
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1988-12-22
Filing date: 1989-12-20
Publication date: 1994-01-31
Also published as: BG61669B2; SI8912423B; FI96513C; DE8817122U1; ATE136897T1; HRP940724A2; BR1100527A; SI8912423A; AU637990B2; CA2006387A1; ZA899881B; FI96513B; CZ286230B6; US5688802A; PH31107A; NO173502B; PT92658B; DD290421A5; YU47934B; HU896736D0

Abstract

wzorze ogólnym 1 , w którym R1 oznacza grupe alkilowa o 1 - 6 atomach wegla, R2 oznacza grupe alkilowa o 1-6 - korzystnie 1-4 -atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupe benzy- lowa, R3 oznacza grupe furanu, tetrahydropiranu, albo ditiolu albo ditianu, rodnik wybrany z grupy furanu albo tiofenu, które posiadaja jeden z nastepujacych podstaw- ników: C1 -C 6 - korzystnie C 1 -C 4-alkil, = O, -CHO, - C H 2 O R 4 , C O O R 4, C O N R 5R 6 alb o - C H 2 O R 7 , -CH = CH-CONR5R6, -CH = C(COOR4)2 (R 4 jednakowe albo rózne), - C H = C(COOR4)(CONR5R6), - C H = C (C O O R 4)(C H 2 O R 4 ) (R 4 jednakow e albo rózne), - C H = C ( C H 2 O R 4) 2 , - C H = C ( C H 2 O R 7 )2 , - C H = C- ( C O N R 5 R 6 ) C H 2O R 4 , - C H = C ( C O N R 5 R 6 ) C H 2 O R 7 albo grupe nitrowa, a grupa tetrahydrofuranowa moze zawierac równiez grupe -(CH 2 )-CONR5R6; R 3 oznacza dalej C6-C 8-cykloalken, ewentualnie podstawiony przez C2-C 4-alkenyl, C4-C 8-cykloalkanon albo C4 -C 8-cykloalkanol, albo R3 oznacza dalej C 3-C 8-cykloalkan, który ewentual- nie jest podstawiony przez C 1 -C 6-alkil, = C H 2, = N- NH-fenyl, przy czym grupa fenylowa moze byc podsta- wiona, przez -NOH,...-OCONH-fenyl, przy czym fenyl ewentualnie jest podstawiony przez O -C O -N H -C 1 -C 4 - alkil, OR4, O R 7 , -(CH 2),-COOR 4, -(CH 2),-NR 4R4 (R 4 jednakowe albo rózne), -(CH 2)1 -O R4, -(CH 2)1 -O R 7, przy czym 1 oznacza liczby 0, 1, 2, 3 albo 4, WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny.

Nowe pochodne ksantyny posiadają budowę o wzorze ogólnym 1, w którym

R1 oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla,

R2 oznacza grupę alkilową o 1-6 - korzystnie 1—4 - atomach węgla, ewentualnie podstawioną grupę benzylową,

R 3 oznacza grupę tetrahydropiranu albo ditolu albo ditionu, rodnik wybrany z grupy furanu, albo tiofenu, które posiadają jeden z następujących podstawników C1-C 6 - korzystnie C1-C 4-alkil, -CHO, = O, CH2OR4, COOR4, CONR5R6, -CH = CH-CONR ₅R_e, -CH = C (COOR4)2 (R4 jednakowe albo różne), -CH = C (COOR4) (CONR5R6), -CH = C (COOR4 (CH2OR4) (R4 jednakowe albo różne) -CH = C (COOR4) (CH2OR7), -CH = C (CH2OR4)2, CH = C (CH2OR₇)2, CH = C (COHR5R6)CH 2OR4, CH = C (CONRsR6)CH2OR 7 albo grupę nitrową, a grupa tetrahydrofuranowa może zawierać również grupę -(C^^-CONRjR^,

R3 oznacza dalej C6-Ca-cykloalken, ewentualnie podstawiony przez C 2-C 4-alkenyl, C 4-C 8cykloalkanon albo C4-C8-cykloalkanol, albo

R3 oznacza dalej C3-C8-cykloalkan, który ewentualnie jest postawiony przez C1-C6-alkil, = CH2, = N-NH-fenyl, przy czym grupa fenylowa może być podstawiona dalej przez =NOH, -OCONH-fenyl, przy czym fenyl ewentualnie jest podstawiony przez O-CO-NH-C1-C6-alkil OR4, OR7, -(CH₂)i-,-COC)R4, -(CH2) -NR4R4 (R4 jednakowe albo różne), -(CH₂)p-OR4, -(CHL^-OR7, przy czym 1 oznacza liczby 0, 1, 2, 3 albo 4 albo przez grupę =CAH- przy czym A oznacza ewentualnie COOR4, CN albo CH 2OR7, albo C3-C8-cykloalkan ewentualnie podstawiony przez Cr-C6-alkil, ewentualnie podstawiony fenyl, a jako drugi podstawnik zawiera grupę hydroksylową w bliźniaczej pozycji do pierwszego podstawnika;

R 3 tworzy razem z grupą cykloalkanową ketol o wzorze ogólnym 2, w którym Ra oznacza grupę C1-C 4-alkilową i Rb oznacza grupę C1-C 4-alkilową, albo Ra i Rb razem tworzą grupę C2-albo C 3-alkilenową, która ewentualnie jest jedno- albo dwukrotnie przez C1-C5-alkil, C1-C5alkoksykarbonyl, hydroksy-C1-Cs-alkil, korzystnie hydroksymetyl, podstawiona, dalej C 3 oznacza ewentualnie podstawioną grupę o wzorze 3, 4, 5, albo oznacza grupę o wzorze 6, 7, 8, a

R4 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-13 atomach węgla, ewentualnie podstawioną grupę cykloalkilową o 3-6 atomach węgla, ewentualnie podstawioną grupę benzylową i grupę trifenylometylową,

R5 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla,

R6 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę o wzorach ogólnych -(CH2)n-NRsRs, z n = 2,3,4,5,6,7 albo 8, grupę o wzorze 9 (R5 jednakowe albo różne), przy czym pierścień piperazyny ewentualnie jest podstawiony przez C1-C4-alkil, dalej R6 oznacza połączoną z atomem węgla grupę piperydynylową, która ewentualnie jest podstawiona przez C1-C4-alkil albo przyłączoną atomem azotu grupą benzylową, albo R5 i Re razem z atomem azotu tworzą ewentualnie podstawiony przez C1-C4-alkil pięcio- albo sześcio- albo siedmioczłonowy pierścień, który ewentualnie zawiera dalszy heteroatom z grupy tlenu, siarki albo azotu,

R7 oznacza grupę CO-C1-C13-alkilową, mentoksyacetyl, przyłączoną przez grupę karbonylową resztę kwasu kamfanowego, abietynoil, 4-aminobutyroil, ewentualnie podstawiony benzoil, grupę o wzorze ogólnym CO-B, przy czym B oznacza ewentualnie podstawiony, przyłączony przez C 5, 6 albo 7-członowy związek heterocykliczny oraz ewentualnie ich racematy, ich optycznie czynne związki, jak też ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.

Wyróżniają się związki o wzorze ogólnym 1, w którym

R1 oznacza nierozgałęzioną grupę alkilową o 3-4 atomach węgla,

R2 oznacza grupę alkilową o 3-4 atomach węgla, grupę propargilową,

R3 oznacza grupę wybraną z grupy furanu, tetrahydrofuranu, tetrahydrofuranonu, tiofenu, ditiolu, ditianu albo tetrahydropiranu, która może posiadać jeden z następujących podstawników: metyl, etyl, propyl, butyl, CHO, CH2OR4, CH2OR7, COOR4, CONR₅Re,

R3 oznacza dalej furan podstawiony przez CH = CH-CONR5R6- -CH = C(COOR4)2 (R4 jednakowe lub różne), -CH = C (COOR4) (CONR5R6), -CH = C (COOR4) (CH2OR4) (R4 jednakowe albo różne), -CH = C(CoOr4) (CH2OR7), -(CH2)n -CONR5R6, -CH = C(CH2OR4)2, -CH = C(CH2OR₇)2, -CH = C (COONR5R6)CH2OR4 albo -CH = C (CONR5R6)CH2OR₇,

162 877

R 3 oznacza dalej cyklopentan albo cykloheksan, ewentualnie podstawiony przez metyl, etyl, propyl, izopropyl, tertbutyl, allil, winyl, fenyl albo benzyl, przy czym jako bliźniaczy podstawnik może występować grupa hydroksylowa,

Ϊ? - Hołd ztrł^ly^o

VŁ.Ł1UVCU VI 1Λ.Α ynenton olKoi ovUnbpVckn rwlctaunAnr mtrao nhHrrlki

V j ILI VII ViVUUHj J^VUJtU»HVllj ριζ,νζ. njurun*

J⁴» m ΟλΙ/π , uvivn.J y l, etoksyi, propoksyl, trimetoksykarbonyl, izopropoksyl, ewentualnie podstawiony benzyloksyl, alliloksyl, propargiloksyl, grupę o wzorze -CH2-CH2-OH, -CH2-COOCH3-, -CHCOOCH3- = CCN, -(CH2)2NH2 = CH2, o wzorze = NOH, -CH2OH, OR4 z R4 = metyl albo trityl OR7, w którym R7 oznacza COCH3, COC2H5, COC3H7, CO tert-butyl, -CO-fenyl albo COCH2-fenyl - ewentualnie podstawiony, CO-pirydyl, -CO-(N-metylo-4H-pirydyl), -CO-(metylopirydyl), -COCH2-CH | = CH2, -CO CH2-C = CH, R3 oznacza dalej grupę o wzorze 2, w którym Ra, Rb = metyl, etyl albo Ra i Rb razem oznaczają grupę -CH2-CH2- R3 oznacza cyklopentanon albo cykloheksanon, cykloalkan albo cykloalken o 4-8 atomach węgla, który ewentualnie może być podstawiony przez prostą lub rozgałęzioną grupę alkenylową o 2-4 atomach węgla, dalej cyklopentanon albo cyklopentanol, albo cykloheksanon, albo cykloheksanol, które w pozycji α do grupy ketonowej lub hydroksylowej mogą być podstawione przez C2-C4-alkenyl, C3 albo C4 alkinyl, benzyl, CH2CH2CN, (CH 2)3NRsR5 (R5 jednakowe albo różne), CH2COOR4 albo przez CH2OR4, przy czym R4 mogą oznaczać wodór, metyl, etyl lub propyl, dalej

R4 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, grupę cyklopropylową, cyklopentylową, benzylową, grupę tnfenylometylową,

R5 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla,

Re oznacza atom wodoru, metyl, etyl, propyl, -(CH2)n-NH 2 (n = 2-8), -(CH 2)„NEt2 (n = 2,3) albo -(CH 2)3-O-(CH 2)4-C-(CH2)3-NH2, N-benzylopiperydyn-4-yl, albo R5 i Re razem z atomem azotu oznaczają grupę piperydynową, piperazynową, morfolinową, która ewentualnie jest podstawiona przez grupę Ci-C 4-alkilową, - korzystnie metylową,

R7 oznacza prolinoil, CO-(CH 2)o-3-CH3, (-) -mentoksyacetyl, przyłączoną przez grupę karbonylową resztę kwasu kamfanowego, abietynoil, benzoil, 4-aminobutyroil, 3, 4, 5-trihydroksybenzoil, resztę kwasu nikotynowego, resztę kwasu izonikotynowego albo resztę kwasu pikolinowego, resztę kwasu N-metylonikotynowego, resztę kwasu N-metylo-4H-nikotynowego oraz ewentualnie ich sole addycyjne z kwasami. Szczególnie korzystne są związki o wzorze ogólnym 1, w którym R 3 oznacza ewentulnie podstawioną grupę cyklopentanową, przy czym podstawnik znajduje się w pozycji 3 pierścienia cyklopentanowego, szczególnie korzystnie R3 oznacza grupę

3- oksocyklopentan.

Jako grupy alkilowe wymienia są na przykład - również jako część składową innych podstawników - metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, tert-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, heksyl, izoheksyl, a jako przykłady grup alkilowych o dłuższych łańcuchach wymienia się dekanyl, undekanyl, dodekanyl i tridekanyl oraz ich izomery. Jako grupy alkenylowe wymienia się na przykład allil (o ile nie tworzą one enamin), propenyl, izopropenyl, butenyl oraz izobutenyl. (Et = etyl).

Jako grupy cykloalkilowe określa się na przykład cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl albo cykloheksyl, które mogą być podstawione przez alkil o 1-4 atomach węgla. Grupa benzylowa jak też grupa fenylowa mogą być jedno- albo kilkakrotnie podstawione przez alkil o 1-4 atomach węgla - korzystnie metyl-, przez alkoksyl o 1-4 atomach węgla - korzystnie metoksyl, hydroksyl i/albo chlorowiec - jak np. fluor, chlor albo brom.

Pojęcie aryl odnosi się do aromatycznego pierścienia o 6-12 atomach węgla, który może być podstawiony przez C1-C4-alkil, chlorowiec, grupę nitro, C1-C4-alkoksyl, grupę aminową, C1-C4alkiloaminową i/lub C1-C 4-dialkiloaminową, korzystną grupę arylową jest fenyl.

Jako przykłady wymienia się: 2-chlorofenyl, 2-bromofenyl, 3-fluorofenyl, 2,3-dichlorofenyl,

4- hydroksyfenyl, 2-2-mylyl^enyl, 4-metylofennl, 3-3tylofenyl„ 4-prooylofennl, 4-izopropylofennl,

4-butylofenyl, 4-tert.-butylofenoi, 4-yenlyiofeyoi, 2,4-dimetylofenyl, 2-trifluerometylofenyl, 3trifluerometylefenyi, 2-meteksyfeyol, 4tmeleksyfenyl, 3-etoksyfynyl, 2-propeksyfenyl,4tbutoksyt fenyl, 2,4-dimetoksyfenyl, 3,4,5-trimeloksyfenoi, 2,4-dinitrefenyl, 4-nitrefenyl.

Jako przykłady cyklicznych grup o wzorze ogólnym NR5R6 można wymienić: pirol, pirolinę, pirolidynę, 2tmetolepiroiidyyę, 3-metoiopireiidonę, piperydynę - ewentualnie podstawioną jedno lub kilkakrotnie przez C1-C4-alkil - piperazynę, N-melolopiperazynę, Ntetyiopiρerazonę, N-n162 877 propylopiperazynę, N-benzylopiperazynę, morfolinę, tiomorfolinę, imidazol, imidazolinę, imidazolidynę, pirazol, pirazolinę, pirazolidynę - przy czym wymienione związki heterocykliczne mogą być podstawione przez alkil o 1-4 atomach węgla - korzystnie metyl.

Jako heterocykliczne grupy, które mogą być przyłączone przez atom węgła, wymienia się na przykład tiofen, 2-metylotiofen, 2-nitrotiofen, furan, 2-nitrofuran, tetrahydrofuran, 2-metylotetrahydrofuran, 2-hydroksymetylofuran, tetrahydrofuranon, γ-butyrolakton, α-piran, γ-piran,

1.3- dioksolan, 1,2-oksatiolan, 1,2-oksatiepan, tetrahydropiran, tiolan, 1,3-ditian, 1,3-^^^tiolan,

1.3- ditiolen, furfural, przy c zym związek h eterocyklicznn może bbć podstawiony jak pooann w definicjach.

Jako grupy heterocykliczne, które mogą być przyłączone przez atom węgla i zawierają co najmniej jeden atom azotu, wymienia się przykładowo: pirydynę, pirol, pirolinę, oirnlidynę, piperydynę, piperazynę, mnrfnlinę, tinmorfnlinę, imidazdl, imidazolinę, pirazol, pirazolinę, pirazolidynę, przy czym wymieniony związek heterocykliczny może być odasawiony przez C1-C4-alkil.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są antagonistami adenozyny, posiadają one szczególnie wysokie powinowactwo (aż do 1-6 nM) do receptork-A1 oraz wysoką selektywność dla ooatypu tego receptora.

Substancje przeciwdziałają w cięciach hćOokampu wywołanemu adenozyną tłumienia sumy spiku po elektrostatycznej stymulacji. W mózgu szczura można stwierdzić in vivo zwiększoną zawartość acetylocholiny. Te wyniki wskazują na to, że opisane pochodne ksantyny wzmacniają naturalną czynność komórkową cenlinergicynkce neuronów w mózgu i zatem okazują się więc funkcjonalnymi cedlindmimetykkmi o działaniu na ośrodkowy układ nerwowy. Badania EEG (elektrdencefaldgrkm) na kotach wykazują wykazują wyraźnie podwyższoną bezsenność. Tego rodzaju substancje są bardzo interesujące dla symptomatycznego leczenia zwyrodnieniowych schorzeń wieku starczego, jak otępienie starcze i choroba Alzheimer^.

Wysokie powinowactwo do receptorów powinno pozwolić na leczenie niskimi dawkami tak, że nie występują prawie żadne działania uboczne, których nie należy odnosić do blokady receptorów adenozyny. Podobnie, na podstawie wysokiej selektywności -A1 związków powinny odpaść działania uboczne zależne od A 2. Poza ich zastosowaniem jako środków gerentdpsychofarmayeutycznych i nentropowkce można opisane środki antagonistyczne adenazyny używać do leczenia schorzeń serca i układu krążenia.

, Dalszymi możliwymi wskazaniami są schorzenia zwyrodniające, jak np. organiczny zespół mózgowy, choroba Parkinsona, urazowe uszkodzenia ośrodkowego układu nerowego (ZNS), Ooudarnwe braki neurologiczne, oddechowa depresja (zatrucie, po operacji), dziecięce urazy mózgu.

Farmakologiczne wyniki przedstawione są w tabeli 1a. Metody badań odpowiadają metodom podanym w niżej cytowanej literaturze: Lchse M. J.., V. Lenschow and U. Schwabe (1984) Mol. Pharmaynl. 26, 1-9; Virus. M. R., T. Baglajewski and M. Rache^acki (1984) Neurotidlogk of Agening 5, 61-62; Daly, J. W., W. Padgett, M. T. Shamin, P. Butts-Lamb and J. Waters (1985) J. Med. Chem. 28, 487-492; Bruns, R. F., C. H. Lu and T. A. Pugaley (1986) Mol. Peαrmaydl. 29, 331-346.

Tabela 1a

Pryćk¢kać tabeli I	K, (nmol) (A,)	K, (nmol) (Aj)
XXII	8Ί0-⁹	1 ·10’4
XXIII	3 -10-’
XXVIII	6 10’	11 10'⁵
XXXIII	3-10-’	3· 10’⁵
XXXIX	4-10'⁹	9·10~⁵
XL	2 10’⁹	1·10^
XLV	2· 19'⁹	1 -10^-3
XLIX	1 · ΙΟ’’	1·105
L	2· 10-9	1·105

162 877

Receptory adenozyny wiążące Ai i A2.

Metody: homogenizat błony mózgowej otrzymano z kory (receptor Ai) lub ciała prążkowanego (receptor A 2) pochodzących z małpy rhesus.

poniżej przedstawiono otrzymywanie receptor aA1.

Komorę mózgową homogenizowano w dziesięciu częściach objętościowych oziębionego lodem roztworu cukru (0,32 mol/l) w buforze Tris· HCl o wartości pH 7,4 w ilości 50mmoli/l podczas mieszania (12 uderzeń przy 800 obrotach na minutę). Następnie, homogenizat odwirowywano w czasie 10 minut w temperaturze 4°C i przy 3000 obrotów na minutę (wirówka WKF-G 50 K). Supernatant powtórnie odwirowano w czasie 15 minut przy 20000 obrotów na minutę, po czym aglomerat zawieszono powtórnie w ilości 50 mmoli/ 11 buforu Tris · HCl o wartości pH 7,4 zawierającym MgCl2 w ilości 10 mmoli. Uzyskaną zawiesinę odwirowywano i homogenizowano dwukrotnie zanim użyto jako końcową zawiesinę błony w próbie wiązania.

Próbę wiązania prowadzono w temperaturze 25°C z czasem inkubowania wynoszącym 60 minut. Jako radioligand (0,5 nmola/1), stosowano [³H]-DPCPX, to jest 1,3-dipropylo-8-cyklopentyloadenozynę otrzymaną z firmy NEN/Dupont. Inkubowana mieszanina zawierała ponadto diaminazę adenozyny w ilości 1 /g/ml (dla usuwania pozostałej adenozyny), MgCU w ilości 10 mmoli/l oraz homogenizat błony w ilości 200//l.

W celu określenia niespecyficznego wiązania stosowano (-)-PIA ((-)-N^e-fenyloizopropyloadenozynę) w ilości 10^-5 ml/l. Sączenie inkubowanej próbki przeprowadzano na filtrze dyskowym Millipore AP 40 · 025. Procedurę całościowego (całkowitego) wiązania prowadzono systemem zautomatyzowanym za pomocą robota laboratoiyjnego Zamark Inc. (Idstein). Obliczanie wyników przedstawiono wartościami K1 dokonanymi za pomocą odczytów „coupled mass equilibria“ na komputerze WANG.

Otrzymywanie receptora A 2. Ciało prążkowane homogenizowano w 20 częściach objętościowych bufora fosforanowego K/Na o wartości pH 7,4 w ilości 50mmoli/l za pomocą urządzenia Ultraturrax w położeniu 6. Homogenizat odwirowywano w czasie 10 minut przy 3000 obrotów na minutę (wirówka WKF-G 50 K). W próbie wiążącej stosowano supernatant. Próbka wiążąca receptor A 2 zawierała 3H-NEC A, tj. N-etoksykarbonyloamidoadenozynę, w ilości 5 nmoli/1,200μ/ zawiesiny błony, MgCl2 w ilości 10 ml/l, deaminazę adenozyny w ilości 1 //g/ml oraz (-)-PIA w ilości 30 nmoli/1 (dla maskowania frakcji receptora A1 tego preparatu). Inkubowanie prowadzono w czasie 30 minut w tempertaurze 30°C. Sączenie próbki w celu zakończenia inkubowania dokonano w sposób opisany powyżej, przy czym filtry przemywano 3-krotnie za pomocą 3 ml buforu.

Obliczeń dokonano w sposób opisany powyżej.

162 877

Dane farmakologiczne

Przykład z tabeli 1	Ki(nMol=10-® Mol)	Przykład z tabeli I	Ki (nMol = 10“® Mol)
1	40	46	4,8
2	120	47	5,1
3	1400	49	2,5
4	120	50	2,0
5	75	51	29
6	860	52	32
7	660	53	21
11	13	54	27
12	15	55	170
14	33	56	3,3
15	130	57	39
18	950	58	12
22	8,2	59	670
24	3,9	60	52
25	1750	61	58
26	1750	62	6,8
27	11	63	38
28	6	64	170
29	270	65	6,8
30	42	66	8,6
31	120	67	11,5
32	210	68	7,5
33	3,1	69	8,4
34	63	70	6,6
35	1700	71	3,7
36	1000	72	56
37	1100	73	5,9
38	96	74	26
39	4	75	10
40	1,6	77	1.8
41	480	wzór 1, w którym R, i Ra
42	18	oznacza grupę metylową,
43	270	a R3 oznacza wodór	35000
44	2,1
45	1,9

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można wytwarzać analogicznie do znanych sposobów.

Na ogół 8-podstawione 1,3-dialkiloksantyny otrzymuje się przez reakcję 1,3-dialkilodiaminouracyli z aldehydami, kwasami karboksylowymi lub chlorkami kwasów karboksylowych albo przez reakcję 1,3-dialkilo-6-amino-5-nitrozouracyli z aldehydami. 5,6-diamino-1,3-dimetylouracyl .znajduje się w handlu. Pochodne podstawione innymi grupami wytwarza się przez reakcję odpowiedniego dialkilomocznika z kwasem cyjanooctowym, następnie nitrozowanie i ewentualne uwodornienie albo redukcję ditionidazem do diaminy (J. Org. Chem. 1(^, 1989), /1951/ i Can J. Chem. 46, 3413 /1968<>.

Przebieg reakcji przedstawiono na schemacie 1, przy czym DEAD oznacza azodikarboksylan dietylowy. Polega on na reakcji związku o wzorze 10, w którym R4 i R2 mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze ogólnym R3CHO, R3COOH, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie albo ich reaktywną pochodną, przy czym grupy funkcyjne w R3 ewentualnie muszą być zabezpieczone i następnie cyklizuje się i odszczepia ewentualnie grupy ochronne i ewentualnie otrzymany przeprowadza się w inny związek o wzorze 1 i wyodrębnia go w postaci wolnej, racematy albo w optycznie czynnej, albo w postaci farmakologicznie tolerowanej soli addycyjnej z kwasem.

Reaktywne funkcjonalne grupy należy przy tym ewentualnie chronić w zwykły sposób.

Wychodząc z odpowiednich 8-cykloalkanonów można wytwarzać przez redukcję odpowiednie alkohole, które znowu można estryfikować kwasami karboksylowymi albo chlorkami kwasowymi albo z izocjanianami wytwarzać karbaminiany. Przez reakcję odpowiednich ketonów z hydroksylaminą można otrzymywać odpowiednie oksymy, a z podstawionymi hydrazynami odpowiednie hydrazony. Funkcję ketonową można także w znany sposób katalizować alkoholami.

162 877

Redukcja ketali np. LiAlH4/AlCl3 prowadzi do odpowiedniego eteru. (Dlatego we wszystkich poniższych wzorach pozycje reszt należy rozumieć jako przykładowe, bez ograniczania związków według wynalazku do podanych pozycji).

Reakcje przedstawiono na schemacie 2, przy czym n= 1-5, X = „ksantyna“.

Reakcje Wittig-Horner'a na funkcjach ketonowych z estrami kwasu fosfonowego prowadzą do podstawionych olefin. Przez estryfikację grup karboksylowych, tworzenie amidu oraz redukcję do alkoholu i następnie estryfikację albo eteryfikację otrzymuje się podstawione związki niżej wymienionego typu przedstawione na schemacie 3, które można poddać następnemu uwodornieniu.

8-furylo- albo 8-tiofenylopochodne można formylować według Vilsmeier'a (IV). Te tak otrzymane aldehydy służą jako substancje wyjściowe dla reakcji Wittig-Horner'a (X) z fosfonianami. Produkty można odpowiednio do przedstawionych sposobów przeprowadzać dalej w pochodne, gdzie produkty reakcji Wittig-Horner'a z cykloalkanów dalej poddaje się reakcjom następczym.

Aldehydy przekształca się w reakcji Knoebenagel'a (XI) z estrami kwasu malonowego. Grupy estrowe można redukować do alkoholi, a te estryfikować albo eteryfikować. Zmydlenie jednej z grup estrowych dostarcza kwas monokarboksylowy. Ten służy jako substancja wyjściowa dla syntezy „mieszanych funkcjonalnych pochodnych. Tak można wytwarzać kombinacje ester/ amid, alkohol/również zestryfikowany lub zeteryfikowany kwas karboksylowy, alkohol/również zestryfikowany albo ezeteryfkowany/amid, alkohol/również zestryfikowany albo eteryfikowany/ester, mieszane estry.

Przez redukcję z aldehydów otrzymuje się odpowiednie alkohole, które można estryfikować i eteryfikować.

Reakcje utleniania dają kwasy karboksylowe, które ze swej strony można przekształcać w estry i amidy.

α-aminoalkohol otrzymuje się przez uwodornienie. Wychodząc z pochodnych ksantyny, w których R3 oznacza cykloalkanon, przez reakcję Grifnard'a.

Wymienione wyżej cykloalkanony można tak zwanym odczynnikiem Hozaki-Lombardo przeprowadzić w odpowiednie pochodne metylenowe, które następnie można zredukować do związków metylowych (J. Org. Chem. 50 /8/, 1212 /1985/), albo po uwodorowaniu BH3CH3SCH3/H2O2, OH, do hydroksymetylopochodnych. Redukcja grupy karbonylowej w - ewentualnie podstawione - cykloalkanony, np. borowodorkiem sodu, prowadzi do odpowiednich alkoholi, które w następnych etapach reakcji można estryfikować albo eteryfikować.

Wytwarzanie czystych enancjomerów pochodnych ksantyny, które zawierają jako podstawnik R 3 grupę cyklopentanową, może następować według następującego schematu 4.

Ogólne przepisy XVIII i XIX zawierają dalsze szczegóły do stereospecyficznej syntezy.

1,3-dipropylo-8-(3-hydroksycyklopentylo)-ksantynę estryfikuje się enencjoselektywnie przy zastosowaniu lipazy w organicznym rozpuszczalniku. Po oczyszczeniu pozostałego alkoholu i takiej samej obróbce otrzymuje się (-) skręcający enancjomer o ponad 99,5% czystości.

(Czyste enancjomery) kwasu 3-okso-cyklopentanokarbooksylowego estryfikuje się zwykłymi metodami (np. z metanolu z dodatkiem kwasu p-toluenosulfonowego przy użyciu oddzielacza wody).

Przykład I. 1,3-dipropylo-8-(1,4-benzodioksan-6-ylo)-ksantyna.

Mieszaninę 2,18g (0,013 mola) 1,4-benzodioksano-6-aldehydu, 80 ml etanolu oraz 2,4 ml lodowatego kwasu octowego zadaje się 2,8g (0,012 mola) 5,6-diamino-1,3-dipropylouracylu. Klarowny roztwór ogrzewa się przez 21/1 godziny we wrzeniu przy orosieniu, a potem ochładza do temperatury 60°C. W tej temperaturze wkrapla się 2,1 ml (0,013 mola) estru dietylowego kwasu azodikarboksylowego i powstającą ciągliwą zawiesinę zadaje się 80 ml etanolu i ogrzewa we wrzeniu przy orosieniu w czasie 2 godzin. Po dalszych 20 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę ochładza się do 5°C, substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa etanolem oraz eterem. Otrzymuje się 4,1 g związku tytułowego w postaci szarej substancji stałej co stanowi 92% wydajności teoretycznej; temperatura topnienia: 280-282°C.

162 877

Ogólny przepis pracy Ia: zamknięcie pierścienia aldehydami.

Przykład Ia. 1-propylo-3-benzylo-8-( 1,4-benzodioksan-6-ylo)-ksantyna.

2,9 g (0,01 mola) 1-benzylo-3-propylo-5-nitrozo-6-aminouracylu z 2,3 g (0,014 mola) 1,41* « 4 . λ I/· λ r, 1 J >» 1« w , « « , , ./.η-τΛ-,η r, « z\ w, « 4 i τΐ λ f/Λ O * 411 rł /» <» ♦ λ μ « a 4/>4nm Ρ1Λ Λ € rw ucnzvuiokdaii*6*<iiu<eii'yuu mimes-zca w U6um udimieiuio^iir^a^miuu, uuoiypniie uuuajt oię 0,5 g (0,014 mola) 1,1-dimetylohydrazyny i mieszaninę ogrzewa się w czasie 8 godzin przy orosieniu. Po zwykłym przerobie krystaliczną pozostałość rozciera się z etanolem i odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 1,0 g związku tytułowego w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 290°C. Ogólny przepis II: zamknięcie pierścienia kwasem karboksylowym.

Przykład II. 1,3-dipropylo-8-(tetrahydropiran-4-ylo)-ksantyna.

3,2 g (0,025 mola) kwasu tetrahydropirano-4-karboksylowego, 4,0 g (0,025 mola) karbonylodiimidazolu i 85 ml abs. chlorku metylenu miesza się w ciągu 30 minut w temperturze pokojowej. Po dodaniu 5,7g (0,025 mola) 5,6-diamino-1,3-dipropylouracylu mieszaninę miesza się przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, a potem zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zadaje się 130 ml wody i 11,6 g wodorotlenku wapnia, miesza przez 30 minut w temperaturze 80°C i po ochłodzeniu przy ziębieniu lodem zakwasza się stężonym HCl. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu i suszy fazę organiczną i zatęża. Przez chromatografię krystalicznej pozostałości na żelu krzemionkowym (CH 2O2/CH 3OH 99:1) otrzymuje się 1,7 g związku tytułowego w postaci białych kryształów, co stanowi 15% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 171-172°C.

Przykład IIa. 1,3-dipropylo-8-(3-oksocyklopentylo)-ksantyna.

2,4g (0,014 Mola) kwasu l,4-dioksaspiro[4,4]nonan-7-karboksylowego rozpuszcza się w 56 ml chlorku metylenu i po dodaniu 2,2 g (0,014 Mola) karbonylodiimidazolu miesza się 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 3,2g (0,014 mola) 5,6-diamino-1,3-dipropylouracylu i miesza dalsze 4 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, oleistą pozostałość łączy się z 70 ml wody i 4,5 g Ca(OH)2 i miesza 1 godzinę w temperaturze 70°C. Następnie dodaje do tego 100 ml 50% NaOH, miesza dalszą godzinę w temperaturze 70°C i 16 godzin w temperaturze pokojowej. Przy chłodzeniu lodem, roztwór ustawia się HCl na wartość pH-61 ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne suszy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując krystaliczną pozostałość, którą prαekrystalizowuje się z etanolu z węglem aktywowanym. Uzyskuje się 0,8 g, co stanowi 16% wydajności teoretycznej, białych kryształów o tempertauzze topnienia 147-148°C. Dioksalanową grupę ochronną hydrolizuje się potem kwasem w sposób znany z literatury, otrzymując związek tytułowy.

Przykład IIb. 1,3-dipropylo-8-(3-oksocyklopentylo)-ksantyna. a/ Wytwarzanie kwasu 3-okso-cyklopentanokarboksylowego.

100,0 g (0,7 Mola) estru metylowego kwasu 3-oksocyklopentanokarboksylowego łączy się 1000 ml 2-molarnego kwasu solnego i miesza w czasie 10 godzin w temperaturze wrzenia. Roztwór chłodzi się i całkowicie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztkową wodę odciąga się toluenem zadając 3 X po 50 ml (toluen dodaje się do pozostałości i oddestylowuje na wyparce obrotowej przy zastosowaniu pompy wodnej, przy temperaturze łaźni wodnej 60-70°C). Surowy produkt poddaje się frakcjonowanej destylacji w wysokiej próżni.

frakcja: tw0,02 20-110°C (otrzymuje się 1,2 g oleju) frakcja: tw0,02 110—116°C (otrzymuje się 4,7 g częściowo krystal. oleju) frakcja: tw0,002 116—121°C (otrzymuje się 74,0 g, co stanowi 82% wydajności teoretycznej bezbarwnego oleju, który potem krystalizuje).

b/ 8,8 g kwasu 3-oksocyklopentanokarboksylowego (0,072 Mola) umieszcza się w 240 ml absolutnego chlorku metylenu i przy mieszaniu, w temperaturze 20-25°C dodaje 11,6 g karbonylodiimidaαola i miesza się w czasie 2 godzin w temperaturze pokojowej. Potem dodaje się 16,0 g (0,072 Mola) 1,6-dlamlno-1,3-di-n-propylouracyla w temperaturze 20-25°C i miesza się dalsze 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość łączy się z 3200 ml destylowanej wody i 35 g wodorotlenku wapnia i miesza pół godziny w temperaturze 80°C. Potem całość chłodzi się do temperatury 5°C i ustawia stężonym kwasem solnym wartość pH = 1-21 ekstrahuje się trzykrotnie CH 2O2 stosując każdorazowo po 100 ml. Połączone fazy oeganiczne przemywa się 1 X 100 ml wody i suszy siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha. Surowy produkt oczyszcza się na 350 g żelu krzemionkowego S160 stosując 41 środka rozwijającego CH 2Ck: CH 3OH 99:1. Oczyszczone frakcje zatęża się do sucha. Krystaliczną pozostałość rozciera się ze 100 ml eteru i odsącza. Wydajność: 11,5 g, co

162 877 stanowi 50,2% wydajności teoretycznej szarych kryształów, o temperaturze topnienia 164-168. Ogólny przepis III: zamknięcie pierścienia chlorkiem kwasowym.

Przykład I II. 1,3-dipropylo-8-(4,7,7-trimetylo-2-oksa-bicyklo(2.2.1 )-heptan-3-on-1 -ylo)kSantyTia.

1,2g (5,4 mmoli) 5,6-diamino-1,3-dipropyiouracylu i 1,0g (10 mmoli) tnetyloammy rozpuszcza się w 50 ml abs. chlorku metylenu. Po wykropleniu 1,2 g (5,5 mmoli) chlorku kwasu kamfanowego miesza się przez 20 godzin w temperaturze pokojowej i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zadaje się 28 ml wody oraz 1,7 g wodorotlenku wapnia i miesza przez 3 godziny w tempertaurze 80°C. Ochłodzoną zawiesinę zakwasza się przy chłodzeniu lodem i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Podłączone fazy organiczne suszy się i zatęża, pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym (CH 2O2/CH 3OH 99:1). Otrzymuje się 200 mg (co stanowi 10 % wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci białych kryształów, tempertaura topnienia 200-201°C. Ogólny przepis IV: reakcja Vilsmeier'a.

Przykład IV. 1,3-dipropylo-8-(2-formylofuran-5-ylo)-ksantynt.

Do 400 ml absolutnego dimetyloformamidu wkrapla się w temperaturze 0-10°C 16,4g (0,11 mola) tlenochlorku fosforu. W temperaturze 5-15°C dodaje się roztwór 15,0g (0,05 mola) 1,3dipropylo-8-furanyloksantyny w 330 ml dimetyloformamidu. Całość miesza się przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i przez 7 godzin w tempertaurze 85°C. Mieszaninę przenosi się na 500 ml lodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne suszy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizuje z eterem. Otrzymuje się 12,1 g, co stanowi 73% wydajności teoretycznej związku tytułowego w postaci brunatnych kryształów, temperatura topnienia: 215-217°C. Ogólny przepis V: utlenianie aldehydu do kwasu.

Przykład V. 1,3-dipropylo-8-(2-karboksyfuran-5-ylo)-ksantyna.

Roztwór 0,26 g (1,5 mmola) azotanu srebra w 2 ml wody wytrząsa się przez 5 minut z roztworem 0,4 g wodorotlenku sodu w 1 ml wody. Szaroczarny osad tlenku srebra odsącza się pod próżnią i przemywa wodą, następnie przenosi do 5 ml wody i zadaje 1,3-dipropylc^-^8-(5-formylo-(2furanylo))-ksantyną. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 50°C i wkrapla się powoli roztwór 0,1 g wodorotlenku sodu w 2 ml wody. Całość miesza się przez 15 minut w tempertuurze 50°C i przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, po czym filtruje. Przesącz zakwasza się i zadaje chlorkiem metylenu, wytrącony osad odsącza się pod próżnią i przemywa chlorkiem metylenu oraz eterem. Otrzymuje się 0,4 g, co stanowi 77% wydajności teoretycznej tytułowego związku w postaci jasnobrunatnych kryształów. Ogólny przepis VI: reakcja Knoevenagel'a.

Przykład VI. 1,3-dipropylo-3- (2-(2,2'-bis)etoksykarbonylo)-winylo(-furan-5-ylo)-ksantyna.

Mieszaninę złożoną z 2,5g (7,6 mmoli) 1,3-dipropylo-8-(5-formylo(2-furanylo))-ksantyny,

1,2 g (7,6 mmoli) estru dietylowego kwasu malonowego, 0,03 g (0,3 mmola) piperydyny, 0,09 g (1,5 mmola) lodowatego kwasu octowego i 5 ml benzenu p. a. ogrzewa się we wrzeniu w czasie 16 godzin przy zastosowaniu oddzielacza wody. Po ochłodzeniu całość rozcieńcza się 10 ml toluenu, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem substancję stałą i rozpuszczają w 100 ml gorącego chlorku metylenu. Roztwór sączy się, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość prrekrystalirowaje z 2-propanolu. Otrzymuje się 1,0 g, co stanowi 20% wydajności teoretycznej związku tytułowego w postaci żółtych kryształów, temperatura topnienia: 220-222°C. Ogólny przepis VII: ogólne wytwarzanie amidów.

Przykład VII. 1,3-dipropylo-8-(2--N,N-dietyloaminokaΓbonylo)-faran-5-ylo)-ksantyna.

1,0g (2,9 mmoli) 1,3-dipropylo-8-(2-karboksyfuran-5-ylo)-ksantyny rozpuszcza się w absolutnym dimetyloformamidzie i w temperaturze 0-5°C zadaje 0,38 g trietyloaminy i 0,45 g (3,3 mmoli) chloromrówczanu izobutylu. Całość miesza się przez 2 godziny w tempertuurze 0-5°C, potem dodaje 0,34 g (2,9 mmoli) N,N-dletylotmmoetyloaminy i potem miesza dalej przez około 12 godzin w topniejącej łaźni lodowej. Całość zatęża się w wysokiej próżni, zadaje chlorkiem metylenu i wodą, alkalizuje i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazy organiczne odrzuca się każdorazowo, fazę wodną zakwasza i ponownie ekstrahuje. Połączone ekstrakty organiczne suszy się, sączy i zatęża; pozostałość krystalizuje z octanu etylu. Otrzymuje się 0,25 g tytułowego związku w postaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 247-250°C. Ogólny przepis VIII: redukcja ketonu lub aldehydu do alkoholu.

162 877

Przykład VIII. 1,3-diprookld-8-(1-eyarnkskckkldoent-3-kld)-ksantyna.

0,5 g (1,6 mmola) 1,3-dipropylo-8-(1-okso-3-cyklopentylo)-ksantyny, 10 ml etanolu i 0,1 g (2,6 mmoli) borowodorku sodu miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 1/2 dnia. Całość zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i zadaje wodą oraz chlorkiem metylenu, fazę wodną zakwasza się i ekstrahuje Połączone ekstrakty organiczne suszy się i zatęża w próżni. Pozostałość drogą chromatografii na żelu krzemionkowym rodziela się na izomery (CH2O2/CH3OH 95:5).

I tak otrzymuje się z:

frakcji: 0,4 g, co stanowi 39% wydajności teoretycznej związku tytułowego w postaci białych kryształów o temperu^ze topnienia 174-176°C, a z frakcji: 0,4 g, co stanowi 39% wydajności teoretycznej związku tytułowego w postaci białych kryształów o temper^^ze topnienia 191-193°C. Ogólny przepis IX: acylooanie alkoholu

Przykład IX. 1,2-alornoyln-8-(I-((4,7,7-trimetylo-2-oksa-biyyklo)2.2.1)-eeptαn-3-on-1-ylo(-karbnnkloksy)-Ckklopentan-3-yln)-ksantyna.

0,2g (0,6 mmola) 1,3-dipropklo-8-(1-hkdroksy-3-cyklooentylo)-ksantknk i 0,24g (3 mmole) pirydyny miesza się w 10 ml absolutnego chlorku metylenu i po dodaniu 0,2 g (0,9 mmola) chlorku kwasu kamfanowego miesza się przez 4 godziny w tempertu^zze pokojowej. Całość zadaje się wodą i fazę wodną oddziela. Fazę organiczną suszy się i zatęża pod zmniejszonym ci^i^ii^r^i^^, pozostałość oczyszcza się następnie drogą chromatografii na żelu krzemlnnknwko (CH 2CH2O2/CH3OH 95.5). Otrzymuje się 50 mg związku tytułowego w postaci żółtawego oleju.

Ogólny przepis X: reakcja Wittig-Horner’a.

Otrzymuje się 50 mg związku tytułowego w postaci żółtawego oleju. Ogólny przepis X: reakcja Wittig-Horner'a.

Przykład X. 1,3-dipropklo-8-( I-yyjanometklenoykkldoent-3-ylo)-ksantyna.

0,28 g (1,6 mmoli) estru aietklowegd kwasu cyjandmetanofosfdnowegd rozpuszcza się w 20 ml absolutnego benzenu i z 0,13 g/(3,2 mmoli) 60% dyspersji wodorku sodu ogrzewa się we wrzeniu przy nrnsieniu w czasie 5 godzin. Całość zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, przenosi do chlorku metylenu i wody, po czym zakwasza. Fazę wodną ekstrahuje się i połączone organiczne ekstrakty suszy i zatęża. Pozostałość chromatografie się na żelu krzemionkowym (CH2G2/CH3OH 97:3) i tak otrzymuje 0,1 g, co stanowi 18% wydajności teoretycznej tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju. Ogólny przepis XI: uwodornianie podwójnych wiązań.

Przykład XI. 1,3-dipropkld-8-(noΓbornan-2-ylo)-ksantynk.

1,0 g (3,1 mmoli) 1,3-dipropklo-8-(5-norbornen-2-klo)-ksantknk rozpuszcza się w 30 ml etanolu i uwodornia pod ciśnieniem przy dodaniu układu pallad/węgiel, aż przestanie się obserwować pobieranie wodoru. Katalizator odsącza się, przesącz zatęża i pozostałość yhrdmktogrkfuae na żelu krzemionkowym (CH2O2/CH3OH 99:1). Otrzymuje się 0,4 g, co stanowi 39% wydajności teoretycznej tytułowego związku w postaci białych kryształów; temperatura topnienia: 136-138°C. Ogólny przepis XII: ymkalanie estru.

Przykład XII. 1,3-aipropyld-8-(2-(2'-etoksykarbonylo-2'-karbdksywinklo)-fuΓkn-5-ćld)ksantyna.

Do roztworu 0,8 g (1,4 mmola) wodorotlenku potasu w 20 ml etanolu dodaje się 3,2 g (6,8 mmoli) 1,3-dipropkld-8-2-(2',2'-bis/etokskkarbonylo}-winylo(-furαn-5-yld)-ksαntynk i mieszaninę ogrzewa we wrzeniu przy orosieniu przez 4 godziny. Po ochłodzeniu rozcieńcza się w 50 ml wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazę wodną zakwasza się przy chłodzeniu lodem, powstający osad odsącza się i przemywa wodą. Otrzymuje się 2,2 g, co stanowi 73% wydajności teoretycznej tytułowego związku w postaci żółtych kryształów; temperatura topnienia: 252-253°C. Ogólny przepis XIII: redukcja estru do alkoholu.

1,7 mmoli estru rozpuszcza się w 5 ml tetraekdrofuranu i wkrapla do zawiesiny alanatu litu (0,04 g, 1,1 mmola) w 5 ml tetraeydrofurknu. Mieszaninę miesza się w ciągu 36 godzin w temperaturze pokojowej i zadaje nasyconym roztworem winianu diamonowego. Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu, połączone estrakty. organiczne suszy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszcza się przez krystalizację albo przez chromatografię na żelu krzemionkowym. Ogólny przepis XIV: N-alkilowanie.

162 877

Przykład XIII. l-benzylot3-propylot6-aminouracyl.

3,0 g (0,014 mola) 1 -benzylo-e- aminouracylu miesza się przez 3 godziny w temperaturze 70°C z

2,2 g (0,018 mola) bromku n-propylu, 4,2 ml 15¹% ługu sodowego i 7 ml etanolu. Mieszaninę wylewa się na lód i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazy organiczne suszy się i zatęża. Pozostały olej krystalizuje z mieszaniny złożonej z chloru metylenu i metanolu. Otrzymuje się 1,62 g, co stanowi 47% wydajności teoretycznej tytułowego związku w postaci białych kryształów, temperatura topnienia: 189-192°C. Ogólny przepis XV: nitrozowanie.

Przykład XIV.ltbenzyle-3-propyie-5-nitrozot6taminouracyl.

2,0 (7,7 mmoli) 6-amino-1tbenzyle-3-propylouracyiu ogrzewa się w 15 ml wody do temperatury 80°C i zadaje roztworem 0,55 g azotynu sodu w 3 ml wody. Po dodaniu 1 ml lodowatego kwasu octowego wytrąca się czerwona substancja stała. Wartość pH ustawia się na 4, zawiesinę miesza jeszcze przez 30 minut w tempertaurze 80°C. Po ochłodzeniu odsącza się kryształy pod próżnią i przemywa je wodą. Otrzymuje się 1,9 g, co stanowi 89% wydajności teoretycznej tytułowego związku w postaci czerwenofieietowoch kryształów; temperatura topnienia: 208-212°C/rozkład. Ogólny przepis XVI: uwodornianie związku nitrozowego.

3-pedstawiony 6-amino-1tbenzyle-5-yitrozeuracyi przenosi się do metanolu i po dodaniu niklu Raney'a wodoruje pod ciśnieniem. Odsącza się katalizator, przesącz zatęża i pozostałość oczyszcza przez krystalizację albo chromatografię.

Ogólny przepis XVII: etyrofikacja.

Eterowania alkoholi następują przez deprotenowanie funkcji hydroksylowej silną zasadą (np. wodorkiem sodu w tetrahydrefuranie albo dimetyloformamidzie, wodorotlenkiem sodu) i reakcję z elektrofiltrem rodzaju R-X, przy czym X może oznaczać chlorowiec, tosyl, mesyl albo inne. Ogólny przepis XVIII.

Przykład XV. ( + ) 1,3-dipropylotu-(3-hydroksycylopentole)-ksantyna.

a/ 2,0 g (6,2 mmola) racemicznej 1,3-dipropylet8-(3-hydreksycoloyenlyle)-ksanlyny zawiesza się w 21 absolutnego toluenu i przy silnym mieszaniu dodaje się 640 mg bezwodnika octowego i 2,0 g lipazy z Candidacylidracea. Po 6 godzinach w temperaturze pokojowej odsącza się enzym i przemywa metanolem. Połączone przesącze zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość chromatografie się na żelu krzemionkowym stosując układ CH2CI/CH3OH 95:5 jako eluent.

b/ otrzymuje się 0,8 g acelylowanego produktu, który rozpuszcza się w 22 ml absolutnego letrahydrofuranu (THF) i po dodaniu 70 mg wodorku litowo-glinowego miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 2 godzin. Przy chłodzeniu lodem hydrolizuje się wkraplając 5 ml, zakwasza i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazę organiczną suszy się i zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym stosując układ CH2CI2/CH3OH 95:5. Otrzymuje się 490 mg alkoholu o skręcalności [α]ϋ^Ζ0= + 12° (c = 0,4, metanol).

c/ wzbogacony optyczny alkohol rozpuszcza się w 490 ml absolutnego chlorku metylenu i dodaje 490 mg bezwodnika kwasu octowego i 1,5 g lipazy „Amanop. Całość miesza się 24 godziny w temperaturze pokojowej, odsącza enzym i zatęża filtrat pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Chromatografia na żelu krzemionkowym układem CH 2Ck/CH 3OH 95:5 daje 480 mg alkoholu związku tytułowego o skręcalności [a^⁰ = + 18,2° (c = 0,5, CH 3OH), opt. czystość przy pomocy HPLC>99%. Ogólny przepis XIX.

Przykład XVI. (—)-1,3tdipreyolo-8-(3-hydreksycylopentylo)-ksantyna.

a/ 1,0g racemicznej 1,3-dipropylo-8-(3-hydI^eksycykleyyntyle)-ksantyny zawiesza się w 11 absolutnego toluenu i miesza w temperaturze pokojowej z 320 ml bezwodnika kwasu octowego i 1,0 g lipazy z Candida cylindracea, w czasie 8 godzin. Potem odsącza się enzym, przemywa metanolem i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym, stosując układ CH2CI2/CH3OH 95:5. Otrzymuje się 0,45 g krystalicznej pozostałości, którą rozciera się z eterem i odsącza. Otrzymuje się 350 mg kryształów o skręcalności [al·/⁰ = — 13,7 (c = 0,4, CH3OH).

b/ wzbogacony optyczny alkohol miesza się powtórnie w toluenie z 110 mg bezwodnika kwasu octowego i 350 ml lipazy z Candida cylindracea, w czasie 16 godzin, w temperaturze pokojowej. Całość przerabia się jak opisano powyżej. Otrzymuje się 200mg bezbarwnych kryształów o skręcalności [α]ο2° = 20,2° (c = 0,5, CH 3OH). Czystość enancjomeru określono HPLC>99,5%. Ogólny przepis XIX.

162 877

Przykład XVII. ( + ) i (—) I,3-dipropylo-8-(3-oksocyklopentylo)-ksantyna.

1,0 g optycznie czystego alkoholu 28 rozpuszcza się w 30 ml absolutnego chlorku metylenu i po dodaniu 1,1 g chromianu chloropirydymowego miesza się w tempertaurze pokojowej w czasie 2,5 godziny. Mieszaninę przemywa się dwukrotnie wodą, fazę wodną ekstrahuje się i chlorkiem metylenu i połączone fazy organiczne suszy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie prowadzi się na żelu krzemionkowym układem CH₂CI₂//CH₃OH 99' 1: 98:2 i 97 3

W zależności od stosowanych optycznie czystych alkoholi otrzymuje się poniższe związki.

( + ) alkohol daje (—) l,3-dipropylo-8-(3-oksocyklopentylo)-ksantynę [a]_D ^2O = -8,3 (c = 0,5, metanol);

(—) alkohol daje (+) 1,3-dipropylo-8-(3-oksocyklopentylo)-ksantynę [a]o²⁰ = + 8,0° (c = 0,5, metanol).

Związki te według Offizielle Chemical Abstractnomenklatur określa się jako 8-(3-oksocyklopentylo}-l,3-dipropylo-7H-puryn-2,6-dion.

Analogicznie do opisanych przepisów pracy albo według znanych sposobów analogicznych można wytwarzać związki przedstawione w tabeli 1 o wzorach 20-86.

Tabela 1

Nr	R’	R²	R³	Temperatura topnienia (°C)	Nr R’	R’	R²	R³	Temperatura topnienia (^CC)
1	2	3	4	5	1	2	ł	4	5
1	n-CjH?	rj-CiHi	wzór 20	272-272	40	-	-	wzór 55	191-193
2		•	wzór 21	276-277	41	CH,	CH,	wzór 56	277-280
3		-	wzór 22	258-259	42	n-C,H,	n-C₃H₇	wzór 57	213-216
4		-	wzór 23	283-284	43			wzór 58	101-112
5		-	wzór 24	262-263	44			wzór 6	156-157
6			wzór 25	220-222	45			wzór 59	166-168
7			wzór 26	252-253	46			wzór 60	144-148
ft			wzór 27	252-253	47			wzór 61	151-152
9			wzór 28	255	48			wzór 62	146-147
10			wzór 29	253-255	49			wzór 63	137-139
11			wzór 30	247-250	50			wzór 7	136-138
i:			wzór 31	210—217	51			wzór 9	200-201
13			wzór 32	235-236	52			wzór 37	162
14			wzór 33	280-282	53			wzór 64	180
15			wzór 34	291-294	S4			wzór 65	164-165
16			wzór 35	300	55			wzór 66	134-135
17			wzór 36	228-229	56			wzór 67	148-151
18	CH,	CH,	wzór 37	228-230	57			wzór 68	128-147
19	CH,	ch₃	wzór 38	148-150	58			wzór 69	199-203
20	n-C,H,	n-C₃H₇	wzór 39	135-137	59			wzór 70	167-168
21	-	-	wzór 40	195-196	b0			wzór 71	155-157
22		-	wzór 41	171-172	61			wzór 72	83-85
23	ch₃	CH,	wzór 42	275-277	62			wzór 73	202-205
24	n-CaH?	n-CaHł	wzór 43	213-213	63			wzór 74	130-133
25	-	-	wzór 44	205-207	64			wzór 75	124-127
26		-	wzór 45	197-198	65			wzór 76	210-213
27	-	•	wzór 46	80-83	66			wzór 77	256-259
28	-		wzór 47	186-187	67			wzór 78	170-173
29	CH,	CHi	wzór 48	260	68			wzór 79	185-186
30	n-CjHr	n-CłHł	wzór 49	179-181	69			wzór 80	181-182
31	•	•	wzór 50	197-198	70			wzór 81	196-198
32	ch₃	CH,	wzór 49	273-275					173-175
33	n-CiHj	n-CiHz	wzór 51	165-167	71			wzór 82	162-164
34	-	-	wzór 52	138-140	72	-		wzór 83	153-154
35	CH,	CH,	wzór 52	292	73	-		wzór 84	155-J56
36	CH,	CH,	wzór 53	210-220	74	•		wzór 85	234-236
37	n-C4H«	n-C-H»	wzór 53	142-150	’$	-		wzór 51	172-173
38	CH,	wzór 51	wzór 51	292	'6	-		wzór 51	174-175
39	n-CiH₇	n-CiH?	wzór 54	174-176	77	-		wzór 86	t88-IS9
					78			wzór 66	182-183

Związki o wzorze ogólnym 1 można stosować same albo w połączeniu z innymi substancjami czynnymi wytwarzanymi sposobem według wynalazku, ewentualnie również w połączeniu z dalszymi farmakologicznie aktywnymi substancjami czynnymi. Odpowiednimi postaciami zastosowania są na przykład tabletki, kapsułki, czopki, roztwory, soki, emulsje albo dające się dyspergować proszki.

Odpowiednie tabletki można otrzymać na przykład przez zmieszanie substancji czynnej albo substancji czynnych ze znanymi substancjami pomocniczymi, na przykład obojętnymi rozcieńczalnikami, jak węglanem wapnia, fosforanem wapnia albo cukrem mlekowym, środkami rozkrus7aiacvmi, iak skrobia kukurydziana lub kwasem alginowym. środkami wiażacvmi, iak skrobia albo żelatyną, środkami smarującymi, jak stearynianem magnezu lub talkiem i/albo środkami służącymi do uzyskania przedłużonego działania, jak karboksymetylocelulozą, octanoftalanem celulozy albo polioctanem winylu. Tabletki mogą również składać się z kilku warstw.

Odpowiednio drażetki można otrzymać z wytworzonych analogicznie do tabletek jąder przez powleczenie stosowanymi zwykle do powłok drażetkowych środkami, na przykład takimi jak kolidon albo szelak, guma arabska, talk, ditlenek tytanu albo cukier. W celu uzyskania przedłużonego działania albo uniknięcia niezgodności jądro może także składać się z kilku warstw. Dla uzyskania przedłużonego działania podobnie otoczka drażetkowa może również składać się z kilku warstw, przy czym można stosować substancje pomocnicze wymienione wyżej przy tabletkach.

Soki substancji czynnych wytwarzanych sposobem według wynalazku, względnie połączeń substancji czynnych mogą zawierać dodatkowo jeszcze środek słodzący, jak sacharynę, cyklaminian, glicerynę albo cukier, jak również środek poprawiający smak, np. substancje zapachowe, jak wanilinę lub ekstrakt pomarańczowy.

Poza tym mogą one zawierać substancje ułatwiające rozpraszanie albo środki zagęszczające, jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, środki zwilżające, na przykład produkty kondensacji alkoholi tłuszczowych z tlenkiem etylenu albo substancje zabezpieczające, jak p-hydroksybenzoesany.

Roztwory do wstrzykiwań wytwarza się w zwykły sposób, np. z dodatkiem środków konserwujących, jak p-hydroksybenzoesanów albo stabilizatorów, jak soli alkalicznych kwasu etylenodiaminotetraoctowego i napełnia się nimi buteleczki do wstrzykiwania lub ampułki.

Kapsułki zawierające jedną lub kilka substancji czynnych, względnie połączenia substancji czynnych można wytwarzać na przykład w ten sposób, że substacje czynne miesza się z obojętnymi nośnikami, jak cukrem mlekowym albo sorbitem i zamyka w kapsułkach żelatynowych.

Odpowiednie czopki można wytwarzać na przykład przez zmieszanie z przewidzianymi do tego nośnikami, jak tłuszczami obojętnymi albo glikolem polietylenowym, względnie jego pochodnymi.

162 877

Ν

I

R.

WZÓR 4

WZÓR 1

WZÓR 2

WZÓR 5

WZÓR 3

WZÓR 6

162 877

WZÓR 7 ch₃^ ch₃

O

WZÓR 8 (CH₂)_n - N N - (CH2)_n - NR5R5

WZÓR 9

162 877

r\ «

a) R CHO,potem DEAD (I) -►

b) R³ COOH,potem Ca(OH)₂ aPOCyil) q

c) R³COCl,potem Ca{0H]₂ o.POCyill)

WZÓR 10

SCHEMAT 1

162 877

C4

Η

W

U co

162 877

SCHEMAT 3 str. 1

162 877

SCHEMAT 3 str.2

162 877

SCHEMAT 4

162 877

Wzór 20 Wzór 21

Wzór 23

Wzór 22

,—_n COOEt

CVcH=c'

O \

COOEt

Wzór 24 Wzór 25

\

COOEt /

CON

Wzór 26

162 877

CH = C

COOEt

I—> I υυυη

Wzór 27

Wzór 28

CH=CH-CON

Wzór 29

CONH-(CH₂)₂NEt₂

Wzór 30

162 877

Wzór 31 ch'q0h

O'

Wzór 32

Wzór 33

Wzór 35

Wzór 34

Wzór 36

Wzór 37

162 877

-4₀^-^ch3

Wzór 38 ₀>CH₂CH₂- CON_p

Wzór 39

	<3°
Wzór 40	Wzór 41

Wzór 42

Wzór 43

162 877

-ΟΑ	η
Wzór 44	Wzór 45
η	Ο
Wzór 46	Wzór 47
-η	ο
Wzór 48	Wzór 49
Ο	-Ο=θ
Wzór 50	Wzór 51

162 877

Wzór 52

Wzór 53

_z>CH-COOCH₃

Wzór 57

kwas kamfanowy

Wzór 58

Wzór 59

162 877

Wzór 60 ο

II occh₃

Wzór ch₂cooch₃

Wzór 63

Wzór 64

Wzór 65

162 877

&CH2CH2NH2

Wzór 68 Wzór 69

OC(C_c u

HJ

5'3

Wzór 70

Wzór 71

162 877 .OH '(CH₂)₂CH₃Wzór 72

J^~ocqC?N

Wzór 73 .OH ^c6^h5

Wzór 74

-O CO

Ńh c₆h₅

Wzór 76

162 877

Ν-ΝΗ Ν02

Ν0₂

Wzór 77 £>c_H:

Wzór 78

JC^ch₃

Wzór 80

Wzór 82

162 877

Wzór 84

Wzór 85

X>^oh

Wzór 86

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz Cena 10 000 zl

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny o wzorze ogólnym 1. w którym

Ri oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla,

R 2 oznacza grupę alkilową o 1-6 - korzystnie 1-4 - atomach węgla, ewentualnie podstawioną grupę benzylową,

R3 oznacza grupę furanu, tetrahydropiranu, albo ditiolu albo ditianu, rodnik wybrany z grupy furanu albo tiofenu, które posiadają jeden z następujących podstawników: Ci-Ce - korzystnie Ci-C4-alkil, = O, -CHO, -CH2OR4, COOR4, CONRsRe albo -CH2OR7, -CH = CH-CONRsRe, -CH = C(COOR4)₂ (R4 jednakowe albo różne), -CH = C(COOR4XCONRsR6), -CH = C (COOR4W )(CH2OR4) (R4 jednakowe albo różne), -CH = C(CH2OR4)₂, -CH = C(CH2OR7)2, -CH = C(CONR5Re)CH2OR4, -CH = C(CONRsRe)CH2OR7 albo grupę nitrową, a grupa tetrahydrofuranowa może zawierać również grupę -(CH 2)2-CONR5Re;

R3 oznacza dalej C5-Cs-cykloalken, ewentualnie podstawiony przez C₂-C4-alkenyl, C4-C8cykloalkanon albo C4-Cs-cykloalkanol, albo

R 3 oznacza dalej C 3-Cs-cykloalkan, który ewentualnie jest podstawiony przez Ci-Ce-alkil, = CH2, =N-NH-fenyl, przy czym grupa fenylowa może być podstawiona, przez -NOH,...OCONH-fenyl, przy czym fenyl ewentualnie jest podstawiony przez O-CO-NH-Ci-C4-alkil, OR4, OR7, -(CH₂)i-COOR4, -(CH₂)i-NR4R4 (R4 jednakowe albo różne), -(CH₂)i-OR4, -(CH₂)i-OR7, przy czym 1 oznacza liczby 0, 1, 2, 3 albo 4, albo przez grupę -CAH -, przy czym A oznacza ewentualnie COOR4, CN, albo CH 2OR 7, albo C 3-Cs-cykloalkan ewentualnie podstawiony przez C1-C6-alkil, ewentualnie podstawiony fenyl, a jako drugi podstawnik zawiera grupę hydroksylową w bliźniaczej pozycji do pierwszego podstawnika;

R 3 oznacza razem z grupą cykloalkanową keten o wzorze ogólnym 2, w którym Ra oznacza grupę C1-C4-alkilową i Rb oznacza grupę C1-C4-alkilową, albo Ra i Rb razem tworzą grupę C₂-albo C3-alkilenową, która ewentualnie jest jedno- albo dwukrotnie przez C1-C5-alkil, C1-C5alkoksykarbonyl, hydroksy-C1-C5-alkil, korzystnie hydroksymetyl, podstawiona, dalej

R3 oznacza ewentualnie podstawioną grupę o wzorze 3, 4, 5, albo oznacza grupę o wzorze 6, 7, 8 i

R4 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-13 atomach węgla, ewentualnie podstawioną grupę cykloalkilową o 3-6 atomach węgla, ewentualnie podstawioną grupę benzylową i grupę trójfenylometylową,

R5 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, oznacza atom wodoru, grupę alkilowąo 1-6 atomach węgla, grupę o wzorach ogólnych -(CH2)_n-NR5R₅, n=2,3,4, 5,6,7 albo 8, grupę o wzorze 9 (R₅ jednakowe albo różne), przy czym pierścień piperazyny ewentualnie jest podstawiony przez C1 -C4-alkil, dalej R6 oznacza połączoną z atomem węgla grupę piperydynylową, która ewentualnie jest podstawiona przez C1-C4-alkil albo połączoną atomem azotu grupę benzylową, albo R₅ i R6 razem z atomem azotu tworzą ewentualnie podstawiony przez C1-C4-alkil pięcio- albo sześcio- albo siedmioczłonowy pierścień, który ewentualnie zawiera dalszy heteroatom z grupy tlenu, siarki lub azotu,

R7 oznacza grupę CO-Cr-Cu-alkilową, metoksyacetyl, przyłączoną przez grupę karbonylową resztę kwasu kamfenowego, abietynoil, 4-aminobutyroil, ewentualnie podstawiony benzoil, grupę o wzorze ogólnym CO-B, przy czym B oznacza ewentualnie podstawiony, przyłączony przez C, 5,6 albo 7-członowy związek heterocykliczny oraz ewentualnie ich racematów, ich optycznie czynnych związków jak też ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 10, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znczenie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym R3CHO, R3COOH, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie albo ich reaktywną pochodną, przy czym grupy funkcyjne w R3, ewentualnie muszą być zabezpieczone i następnie cyklizuje się i odszczepia ewentualnie grupy ochronne, otrzymany produkt o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w inny produkt o wzorze 1 i wyodrębnia go w wolnej postaci albo w postaci racematu albo w optycznie czynnej postaci albo farmakologicznie tolerowanej soli addycyjnej z kwasem.

* * *

162 877