PT92658B

PT92658B - Processo para a preparacao de novos derivados de xantina com accao antagonistica da adenosina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT92658B
Application number: PT92658A
Authority: PT
Inventors: Karl-Heinz Weber; Werner Stransky; Gerhard Walther; Ulrike Kufner-Muhl; Helmut Ensinger; Franz Josef Kuhn; Gunter Schingnitz; Erich Lehr
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1988-12-22
Filing date: 1989-12-21
Publication date: 1995-09-12
Also published as: CA2006387C; AU4707289A; PL162877B1; YU242389A; DE3843117A1; ES2086313T3; AU637990B2; DK652689A; IL92829A0; PH31111A; ZA899881B; FI896117A0; CZ286230B6; EP0374808A3; NO173502B; DD290421A5; NZ231901A; FI96513B; BG61669B2; JP2565576B2

Description

DESCRIÇÃO

A invenção refere-se a novos derivados de xantina, a processos para a sua preparação e ã sua utilização como medicamentos.

As novas xantinas possuem a estrutura da fórmula geral I

na qual

R^ representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono; um grupo alcinilo com 3 ou 4 átomos de carbono;

R2 representa um grupo alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benzilo eventualmente sub £3 tituído, um grupo alcinilo com 3 ou 4 átomos de carbono;

R^ representa um anel heterocíclico, de 5, 6 ou 7 membros, satu rado ou insaturado, acoplado através de um ãtomo de carbono, o qual contém um ou vãrios heteroâtomos escolhidos do grupo oxigénio ou enxofre, e pode eventualmente transportar um dos seguintes radicais, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 1 a 4 átomos, =0, -CHO, -CH2OR41 -CH2OR₇, C00R₄, CONR^Rg, podendo um radical furano ou tiofeno transportar também um dos radicais

-CH=CH-CONR_cR,, 3 b

-CH=C (COOR₄)₂ (R4 iguais ou diferentes),

-CH=C (COOR₄) -CH=C (COOR₄) (C0NR₅R_g), (CH₂OR₄) -CH=C (COOR₄) (CH₂OR₇), -CH=C (CH₂OR₄)₂, (R. iguais ou diferentes),

-CH=C (CH₂OR₇)₂, -CH=C (CONRgRg)CHpOR

4' ou

-CH=C (CONRgRg)CH₂OR_? ou Nitro

R.

e podendo o radical tetrahidrofurano transportar também um radical -(CH„)„-CONR_cR,;

representa cicloalceno com 4 a 8 átomos de carbono que pode estar substituído por alcenilo com 2 a 4 átomos de carbono, representa uma cicloalcanona com 4 a 8 átomos de carbono, de preferência 5 e 6 átomos, ou um cicloalcanol com 4 a 8 átomos de carbono, de preferência 5 e 6 átomos, que podem estar substituídos na posição oc por alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, de preferência com 2 a 4 átomos, por alcinilo com 2 a 6 átomos de carbono, de preferência com 2 a 4 átomos, por benzilo eventualmente substituído, CH₂OR₄, CH₂COOR_7f

t.

.--.-

(ch₂)₂cn,

R^ representa um cicloalcano com 3 a 8 átomos de carbono, de preferência 5 ou 6 átomos, que está eventualmente substituído por alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 1 a 4 átomos, =CH₂, =N-NH-arilo, de preferência =N-NH-fenilo, podendo o radical arilo ou fenilo estar substituído, =N-NH-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, =NOH, -OCONH-arilo, de preferência -OCONH-fenilo, podendo o radical arilo ou fenilo estar substituído,

OCONH-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo,

-or₄, -or_?, -(ch₂)₁-coor₄,

-(CH₂)i~NR₄R₄ (R₄ iguais ou diferentes), -(CH₂)^-CONR^Rg, -(ch₂)₁-or₄, -(ch₂)₁-or_?, em que 1 representa um dos números 0, 1, 2, 3 ou 4, ou um ra dical =CAH, em que A pode possuir os significados de COOR₄,

CN, CONR_cR,, CH=CH—COOR. , CH=CH-CONR_cR,, CH-OR. ou CH-OR-. ou 56 4 56 24 27 o cicloalcano está substituído por alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 1 a 4 átomos, vinilo, alilo, por fenilo eventualmente substituído, por alquilfenilo eventualmente substituído com 1 a 4 átomos de carbono na parte alqui lo, e transporta como 2Q substituinte um grupo hidroxilo numa posição gémea relativamente ao 1° substituinte;

R^ em conjunto com o cicloalcano forma um cetal de fórmula geral

-<

(CHJ 2 n (CH_) m

O Ra

Rb m,n = 0-6 m+n = 2-6 na qual

Ra representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e Rb representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou Ra e Rb em conjunto formam um radical alquileno com 2 ou 3 átomos de carbono, que pode estar eventualmente substituído 1 ou 2 vezes por alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, por al. quiloxicarbonilo com 1 a 5 átomos de carbono na parte alquilo, por hidroxialquilo com 1 a 5 átomos de carbono, de prefe rência hidroximetilo;

R^ representa um radical eventualmente substituído de fórmula

e representa hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 13 átomos de 'carbono, de preferência 1 a 6 e 11 a 13 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo eventualmente substituído com 3 a 6 átomos de carbono, um grupo benzilo eventualmente substituído, um grupo alcenilo com 3 a 13 átomos de carbono, de prefe rência 3 a 6 átomos, um radical propargilo, um radical triti^ lo,

R,- representa hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 1 a 4 átomos, um grupo cicloalquilo eventualmente substituído com 3 a 6 átomos de carbono;

Rg representa hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 1 a 4 átomos, um grupo benzilo eventualmente substituído, um radical de fórmulas gerais -(C^H2)n-NR₅R₅,

-((CH_O) -O-(CH_) -O).-(CH_n) -NRpR-) (R_c iguais ou diferentes z n zmkzn5ob com n = 2, 3, 4, 5, 6, 7ou8,m=2, 3, 4, 5ou6ek=0 ou 1,

-(CH„) -N N-(CH_n) -NR_CR_C2 n y_/ 2 n 5 5 (Rç. iguais ou diferentes) , podendo o anel piperazino estar substituído por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência metilo, representa um radical piperidinilo acoplado por um átomo de carbono que está eventualmente substituído por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical benzilo acoplado a um átomo de azoto, ou

R^ e Rg em conjunto com o átomo de azoto formam um anel de 5 ou 6 ou 7 membros eventualmente substituído por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, o qual pode conter um outro heteroátomo do grupo oxigénio, enxofre ou azoto, podendo o átomo de azoto estar substituído pelo radical R^;

R_? representa um radical acoplado através da função carbonilo, de um aminoácido de ocorrência natural, CO-alquilo com 1 a 13 átomos de carbono na parte alquilo, de preferência CO-alquilo com 2 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, mentoxiacetilo, um radical de ácido canfânico acoplado através de um grupo carbonilo, abietinoilo, 4-aminobutiroilo, benzoilo eventualmente substituído, de preferência trimetoxibenzoilo, um radical de fórmula geral CO-B, em que B representa um heterociclo com 5, 6 ou 7 membros, eventualmente substituído, acoplado através de um átomo de carbono, assim como os seus racematos, os seus compostos, opticamente activos, bem como também os seus sais de adição de ãcido far macologicamente aceitáveis.

Os compostos de fórmula geral I preferidos são aqueles nos quais

R^ representa um grupo alquilo de cadeia linear com 3 a 4 átomos de carbono, um grupo alilo, um grupo propargilo;

R2 representa um grupo alilo, um grupo alquilo com 3 a 4 átomos de carbono, um grupo propargilo;

R^ representa um radical, escolhido do grupo furano, tetrahidro furano, tetrahidrofuranona, tiofeno, ditiol, ditiano ou tetrahidropirano, que pode transportar um dos seguintes substi. tuintes metilo, etilo, propilo, butilo, CHO, C^OR^, C^OR.?, COOR₄, CONR₅Rg'

R₃ representa um grupo furano substituído por

-CH=CH-CONR R , -CH=C(COOR.)₂ (R.	iguais ou diferentes),
-CH=C	(coor₄) (conr₅r₆),
-CH=C	(COOR₄) (CH₂OR₄) (R iguais	ou diferentes),
-CH=C	(coor₄) {ch₂or_?),
-<CH₂)	_n-CONR₅R₆,
-CH=C	(ch₂or₄)₂,
-CH=C	(ch₂or_?)₂,
-CH=C	(CONR₅R_g)CH₂OR₄ ou
-CH=C	(conr₅r₆)ch₂or_?

R3 representa um grupo ciclopentano ou ciclohexano, eventualmen te substituído por metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, alilo, vinilo, fenilo ou benzilo, podendo estar presen te como substituintes gémeo um grupo hidroxi;

R^ representa um grupo ciclopentano ou ciclohexano, substituído por hidroxi, metoxi, etõxi, propiloxi, trimetoxicarbonilo, isopropiloxi, benziloxi eventualmente substituído, aliloxi, propargiloxi,

-ch₂-ch₂-oh,

-CH₂~COOCH₃, =CH-COOCH₃, =c-cn,

-(CH₂)₂NH₂

no₂ =NOH, -CH₂OH, 0R₄ em que R^ representa metilo ou tritilo, OR.? em que R^ representa COCH₃, COC₂H,_, COC^^H^,

CO-t-butilo, -CO-fenilo ou COCH₂~fenilo, eventualmente substituído, CO-piridilo, -CO-(N-metil-4H-piridilo), -CO-(metilpiridilo),

-COCH₂-CH=CH₂, -CO-CH₂-C=CH;

R₃ representa um radical

CH~ ' OR, b

na qual R , R, representam metilo, etilo, ou cl JO

R_a e R^ em conjunto representam -CH₂~CH₂-,

R^ representa um radical cilcopentanona ou ciclohexanona, representa um cicloalcano ou cicloalceno com 4 a 8 átomos de carbono, o qual pode estar eventualmente substituído por um grupo alcenilo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 4 átomos de carbono, um radical ciclopentanona ou ciclopentanol ou ciclohexanona ou ciclohexanol que podem estar substituídos na posição ce por grupos ceto ou hidroxi, por alcenilo com 2 a 4 átomos de carbono, alcinilo com 3 ou 4 ãtomos de carbono, benzilo, -CI^CI^-CN, (Cí^) ^NR^R^ (R^ iguais ou diferentes) CI^COOR^, CI^OR^, em que R^ pode representar hidrogé nio, metilo, etilo ou propilo;

R^ representa norbonano ou norboneno, eventualmente substituído

R4 representa hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, um grupo ciclopropilo, um grupo ciclopentilo, benzi lo, um grupo alilo, um grupo propargilo, um grupo trifenilme tilo;

R5 representa hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono; um grupo ciclopropilo, um grupo benzilo;

Rg representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo -(CH₂)_n-NH₂ (n=2-8),

-(CH₂)_nNEt₂ (n=2,3) ou

-(ch₂)₃-o-(ch₂)₄-o-(ch₂)₃-nh₂,

N-benzil-piperidino-4-ilo, ou R^ e Rg em conjunto com o ãtomo de azoto formam um radical piperidino, piperazino ou morfolino, que pode eventualmente estar substituído por radicais alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência metilo;

R.? representa prolinoilo, CO-(Cl·^)q-^-CH^, (-)-mentoxiacetilo, um radical de ãcido canfânico acoplado através de um grupo carbonilo, abietinoilo, benzoilo, 4-aminobutiroilo, 3,4,5-trihidroxibenzoilo, 3,4,5-trimetoxibenzoi lo, um radical de ãcido nicotínico, isonicotínico ou picolí7

nico, um radical de ácido N-metilnicotínico, ou um radical de ácido N-metil-4H-nicotínico, assim como eventualmente os seus sais de adição de ãcido.

São especialmente preferidos os compostos de fórmula geral I nos quais representa um radical ciclopentano eventualmente substituído, encontrando-se o substituinte na posição 3 do anel ciclopentano. Muito preferivelmente o radical R^ representa 3-oxociclopentano.

Como grupos alquilo indicam-se como exem pios - e também como componentes de outros substituintes - metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, e como exemplos de radicais alquilo de cadeia longa citam-se decanilo, undecanilo, dodecanilo e tridecanilo, bem como os seus isó meros. Como radicais alcenilo citam-se, a título de exemplo, ali lo (desde que não formem enaminas), propenilo, isopropenilo, butenilo e isobutenilo. (Et = etilo).

Como radicais cicloalquilo referem-se por exemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexj. lo, os quais podem estar substituídos por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono. Um radical benzilo, assim como também um grupo fenilo, podem estar substituídos uma ou mais vezes por grupos ajL quilo com 1 a 4 átomos de carbono - de preferência metilo - por alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono - de preferência metoxi - por hidroxi e/ou halogéneo - como por exemplo fluor, cloro ou bromo.

A expressão arilo representa um sistema de anel aromático com 6 a 12 átomos de carbono, que pode estar eventualmente substituído por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, por halogéneo, hidroxi, nitro, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, por amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono e/ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, sendo o radical arilo preferido fenilo. Como exemplos citam-se: 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-fluorfenilo, 2,3-diclorofenilo,

4-hidroxifenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3-etilfenilo, 4-propilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-butilfenilo, 4-t-butilfenilo, 4-pentilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2-trifluormetilfenilo, 3-trifluormetilfenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 2-propoxifenilo, 4-butoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 3,4,5-trime

toxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, 4-nitrofenilo.

Como exemplos de radicais cíclicos de fórmula geral NR^R^ mencionam-se: pirrol, pirrolina, pirrolidina, 2-metilpirrolidina, 3-metilpirrolidina, piperidina - eventualmente substituída uma ou mais vezes por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono - piperazina, N-metilpiperazina, N-etilpiperazina, N-n-propilpiperazina, N-benzilpiperazina, moroflina, tiomorfolina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, - podendo também os heterociclos descritos estarem substituídos por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência metilo.

Como radicais heterocíclicos que podem estar acoplados através de um átomo de carbono referem-se, a título de exemplo, tiofeno, 2-metiltifeno, 2-nitrotiofeno, furano, 2-nitrofurano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 2-hidroximetilfurano, tetrahidrofuranona, p-butirolactona, of-pirano, Jf-pirano, 1,3-dioxolano, 1,2-oxatiolano, 1,2-oxatiepano, tetrahidro-pirano, tiolano, 1,3-ditiano, 1,3-ditiolano, 1,3-ditioleno, furfurai, podendo o heterociclo estar substituído como foi indicado nas definições.

Como radicais heterocíclicos que podem estar acoplados através de um átomo de carbono e contêm pelo menos um átomo de azoto citam-se, a título de exemplo: piridina, pirrol, pirrolina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina podendo os heterociclos citados estar também substituídos por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono.

Como exemplos de aminoácidos de ocorrência natural referem-se alanina, valina, leucina, isoleucina, pro lina, fenilalanina, triptofano, metionina, glicina, serina, treo nina, cisteina, tirosina, asparagina, glutamina, histidina, argi nina, lisina.

Os compostos de acordo com a invenção são antagonistas da adenosina; em particular possuem elevada afinidade (até 1,6 nM) para o receptor e elevada selectividade para este subtipo de receptor.

As substâncias, em secções de hipocampos, antagonisam a supressão, induzida pela adenosina, do pico9

-soma depois da estimulação eléctrica. Pode determinar-se in vivo, no cérebro da ratazana, um teor elevado de acetilcolina.

Estes resultados mostram nitidamente que os derivados de xantina descritos reforçam a actividade celular natural dos neurónios colinérgicos no cérebro e revelam-se, por conseguinte, como colinomiméticos funcionais com expressão central .

Os ensaios com electroencefalogramas no gato mostram um aumento nítido do período de vigilância.

Estas substâncias são pois de grande interesse para a terapia sintomática de doenças degenerativas da velhice, tais como demência senil e morbus Alzheimer.

A elevada afinidade ao receptor deve per mitir realizar a terapia com doses reduzidas, de modo que se pojs sam conseguir os efeitos pretendidos praticamente sem acções colaterais que não conduzam ao bloqueio dos receptores de adenosina. Analogamente, devido ã elevada selectividade A^ dos compostos, excluem-se os efeitos secundários dependentes de A^· Através da sua utilização como psicofármacos para geriatria e nootrõ picos, os antagonistas de adenosina descritos poderão ainda ter aplicação no tratamento de doenças cardíacas e do sistema circulatório .

Outras possíveis indicações são doenças degenerativas, como por exemplo o sindroma cerebral orgânico, Parkinson, lesões do sistema nervoso central por traumatismos, déficit neurológico pós-choque, depressão respiratória (intoxica ção, post op), traumatismos cerebrais de recém-nascidos prematuros .

Os resultados farmacológicos estão indicados no quadro Ia. Os métodos de ensaio correspondem aos que são indicados nas seguintes fontes de literatura:

Lohse M.J., V. Lenschow and U. Schwabe (1984) Mol. Pharmacol.

26, 1-9;

Virus, M.R., T. Baglajewski and M. Rachelovacki (1984) Neurotiology of Agenig 5, 61-62;

Daly, J.W., W. Padgett, M.T. Shamin, P. Butts-Lamb and J. Waters (1985) J. Med. Chem. 28, 487-492;

Bruns, R.F., G.H. Lu and T.A. Pugsley (1986) Mol. Pharmacol. 29,

331-346

Quadro Ia

Exemplos do Quadro I IC [nMol] (AJ

22	8	‘ ^1θ-9
24	3	. lo -9
28	6	. 10 -9
33	3	. 10 -9
39	4	. 10 -9
40	2	. 10
45	2	. 19⁹
49	2	. io^-9 -9
50	2	. 10

Os compostos de acordo com a invenção po dem ser preparados segundo processos de analogia conhecidos.

Em geral obtêm-se 1,3-dialquilxantinas substituídas na posição 8 por reacção de 1,3-dialquil-diaminoura cilos com aldeídos, ácidos carboxílicos ou cloretos de ácidos carboxílicos, ou por reacção de 1,3-dialquil-6-amino-5-nitrosouracilos com aldeídos.

5,6-diamino-l,3-dimetiluracilo existe no comércio; os derivados substituídos por outros radicais são preparados por reacção das correspondentes dialquilureias com ãcido cianoacético, seguida por nitrosação e eventualmente hidro genação ou redução com ditionito ã diamina (J.Org. Chem. 16,

1879 (1951) e Can. J. Chem. 46, 3413 (1968))

NO

..'Τ'·’™?)'···-,·.·-

ou POC1₃ (III) * azodicarboxilato de dietilo (os números romanos referem-se aos passos de trabalho indicados na parte experimental).

As xantinas com um radical benzilo na po sição 3 e um radical diferente daquele na posição 1, são obtidas por alquilação na posição 1 de correspondentes moléculas precursoras que estão substituídas na posição 3 por um grupo benzilo e estão substituídas correspondentemente na posição 8.

Estas são obtidas por reacção de monoben zilureia e ãcido cianoacético ao 6-amino-l-benziluracilo (L. F. Tietze e Th. Eicher, Reaktionen und Synthesen, Georg Thieme Verlag, Estugarda 1981, pág. 322) alquilação com o radical pretendi^ do na posição 3 (XIV), nitrosação da posição 5 (XV) e hidrogenação ao l-benzil-5,6-diaminouracilo (XVI) substituído na posição 3. Os aldeídos, ácidos carboxilicos e cloretos de acilo que são utilizados para a reacção com 5,6-diaminouracilos podem ser preparados de acordo com processos já conhecidos da literatura.

Em casos apropriados as xantinas descritas podem ser preparadas por reacção de ãcidos 1,3-dialquil-6-clorobarbitúricos com I^N-CE^-R^, nitrosação e fecho do anel

(ver J. Med. Chem. 32, 1231 (1989).

De acordo com o processo assim descrito podem ser preparados derivados de xantina nos quais R^ possui por exemplo os seguintes significados:

tiofeno, 2-metiltiofeno, 2-nitrotiofeno, furano, ciclohexano, ci clohexanona, tetrahidrofuranona, 1,3-ditiano, pirano, ciclobutano, ciclohexano, norboreno e outros, desde que os correspondentes aldeídos R^CHO, ácidos carboxilicos R^COOH ou os seus deriva dos reactivos já funcionalizados possam ser submetidos a reacção com os correspondentes diaminouracilos.

Nos núcleos básicos de xantina assim obtidos podem em seguida ser realizadas outras variações sintét_i cas.

Os grupos funcionais reactivos são neste caso eventualmente bloqueados de forma conhecida.

Partindo-se das correspondentes 8-cicloalcanonas podem preparar-se os álcoois correspondentes por redução, os quais podem ser de novo esterif içados com ácidos carboxi. licos ou cloretos de acilo, ou podem ser submetidos a reacção com isocianatos para obtenção de carbamatos. Por reacção das cor respondentes cetonas com hidroxilaminas podem ser obtidas as ox_i mas correspondentes - e com hidrazinas substituídas obtêm-se as correspondentes hidrazonas. A função cetona pode também ser ceta lisada com álcoois, de forma corrente. A redução dos cetais 13

por exemplo com aluminohidreto de lítio/tricloreto de alumínio produz o éter correspondente. (Em todas as fórmulas subsequente deverão pois entender-se as posições dos radiais apenas como exemplos, sem que os compostos de acordo com a invenção estejam limitados ãs posições descritas).

As reacções de Wittig-Horner nas funções cetónicas, com fosfonatos, conduzem a olefinas substituídas. Por esterificação dos grupos carboxilo, formação de amidas, bem como redução ao ãlcool e a subsequente esterificação ou formação de éteres, são obtidos compostos substituídos dos tipos descritos acima, os quais podem ser submetidos a uma subsequente hidrogena ção.

(CH,)

\.n

X

X-< >=CHCOOR (CH,) v Π

CH-CONR R, e derivados hidrogenados ou

R' e derivados hidrogenados

(CH_) 2\.n

X

CH-CN

(CH„) \n

X

(ch₂)₂nr⁴r⁴ ou NHR⁷

X

ch-ch=ch-conr⁵r⁶ derivados hidrogenados (CH-)

2<n

X

CH-CH=CH-CH₂OR⁴ ou R⁷ e derivados hidrogenados

Os derivados de 8-furilo ou 8-tiofenilo podem ser formilados de acordo com Vilsmeier (IV). Os aldeídos assim obtidos servem como compostos de partida para reacções de

Wittig-Horner (X) com fosfonatos; os produtos podem ser ainda transformados em derivados, de forma correspondente ao processo descrito acima. - . . , ver reacções seguintes dos produtos Wittig-Horner de cicloalca_nonas

CH=CH-Z

A = 0, S; Z = radical dissociável, X = Xantina

Os aldeídos podem ser obtidos por reacções de Knoevenagel (XI) com malonatos. Os grupos éster podem ser reduzidos a álcoois e estes podem ser esterifieados ou convertidos em éteres. A saponificação de um dos grupos éster conduz ao ácido monocarboxílico. Este serve como passo de partida para a síntese de derivados de funcionalidade mista. Assim por exemplo, podem ser obtidas as combinações éster (amida, álcool (também esterificado ou transformado em éter)/ácido carboxilico, álcool(também esterificado ou convertido em éter)/amida, álcool (também esterificado ou convertido em éter)/éster, ésteres mistos .

- 15 xt»

'.ΖΤΛ.

x = Xantina A = O, S;

-Χ-<

COOR

CH₂OR⁴ ou R⁷

.COOR

H=C ^xC00R⁴ éster misto

Por redução obtêm-se álcoois a partir dos aldeídos correspondentes, os quais podem ser depois esterifi cados e convertidos em éteres.

As reacções de oxidação produzem ácidos carboxílicos que, por sua vez, podem ser convertidos no éster e amida.

X.

HO

ΤΛ— ^xTl^ou /Tl

Δ Snnnu A ^COOR⁴ θ

COOH conr⁵r⁶

A dupla ligação no derivado de 8-norbornenilo pode ser transformada no cis-diol por reacçâo com permanganato de potássio. A reacçâo com ãcido m-cloroperbenzoico produz o epõxido que se pode abrir, obtendo-se um trans-diol, que

pode ser submetido a reacção com azida de sódio ao azido-álcool, ou pode ser reduzido com tetrahidreto-alanato de lítio ao corres pondente álcool. 0 ^-amino-ãlcool é obtido por hidrogenação.

Partindo-se de derivados de xantina nos quais R3 representa uma cicloalcanona, por reacção de Grignard ou por reacção com reagentes organo-lítios obtêm-se derivados de fórmula geral »- (CHJ 2 n (CH,) m

m,n =0-6 m+n =1-6 na qual Rg representa metilo, etilo, butilo, t-butilo, vinilo, fenilo e benzilo.

As cicloalcanonas referidas acima podem ser transformadas, com o chamado reagente de Nozaki-Lombardo, nos correspondentes derivados de metileno que, em seguida, podem ser reduzidos aos compostos de metilo (J. Org. Chem. 50 (8),

1212 (1985) ou que, depois da hidroboração com

BHg - CHgSCHg / H^, OH^_ produzem os derivados de hidroximetilo.

A redução do grupo carbonilo em cicloalcanonas, eventualmente substituídas, por exemplo com tetrahidretoboranato de sódio, conduz aos correspondentes álcoois que nos passos de reacção subsequentes podem ser esterifiçados ou conver tidos em éteres. A preparação de derivados de xantina enantiomericamente puros, que podem transportar como substituintes R^ um radical ciclopentano é realizada de acordo com o seguinte esquema de síntese:

Os processos gerais XVIII e XIX contêm outras particularidades para as sínteses estereoespecíficas.

A 1,3-dipropil-8-[3-hidroxiciclopentil]-xantina é esterificada de forma enantioselectiva com lipases em dissolventes orgânicos. Por purificação posterior do álcool recu perado, de acordo com o mesmo processo, obtém-se o enantiómero de rotação levógira com uma pureza superior a 99,5%.

A dissociação por redução do acetato pri. meiramente obtido com aluminohidreto de lítio produz (+)-álcool opticamente enriquecido, o qual por reacção com uma 2^a lipase, é obtido com uma pureza enantiomérica superior a 99,9%. A partir destas substâncias opticamente puras consegue obter-se um conjun to de derivados dexantina opticamente activos com radicais ciclo pentano substituídos na posição 8, de forma correspondente aos métodos indicados.

Os compostos de acordo com a invenção apropriados podem ser transformados nos seus sais de adição de ácido segundo processos conhecidos por si.

Para a formação de sais os ácidos apropriados são por exemplo ãcido clorídrico, ãcido bromídrico, ãcido iodidrico, ácido fluorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ãcido propiónico, ãcido butírico, ãcido capró nico, ãcido valérico, ãcido oxálico, ãcido malónico, ãcido succ_í nico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartãrico, ãcido cítrico, ãcido mãlico, ãcido benzoico, ãcido p-hidro xibenzoico, ãcido p-aminobenzoico, ãcido ftálico, ãcido cinâmico, ácido salicílico, ãcido ascórbico, ãcido metanosulfõnico, 8-cloroteofilina e semelhantes.

Os sais de adição de ãcido preferidos são o cloridrato e o bromidrato.

Processo geral I: fecho do anel com aldeído

EXEMPLO 1

1,3-dipropil-8-(1,4-benzodioxano-6-il)-xantina

2,18 g (0,013 mole) de 1,4-benzodioxano-6-aldeído, 80 ml de etanol e 2,4 ml de ácido acético são misturados entre si e misturados ainda em seguida com 2,8 g (0,012 mo le) de 5,6-diamino-l,3-dipropiluracilo. A solução límpida é depois fervida ao refluxo durante 2 1/4 h e em seguida arrefece-se até 60QC. A esta temperatura adicionam-se gota a gota 2,1 ml (0,013 mole) de azodicarboxilato de dietilo, e a suspensão visco sa assim obtida é misturada com 80 ml de etanol e é fervida ao refluxo durante 2 h. Depois de um período de 20 h à temperatura ambiente a mistura é arrefecida a 5QC, o sólido é removido por filtração e é lavado com etanol e éter. Obtêm-se 4,1 g do compos to de título na forma de um sólido cinzento (=92% do rendimento teórico) pf. 280-282QC.

Processo geral de trabalho Ia: fecho de anel com aldeídos

EXEMPLO la l-propil-3-benzil-8-(1,4-benzodioxano-6-il)-xantina

2,9 g (0,01 mole) de l-benzil-3-propil-5-nitroso-6-aminouracilo são incorporados em 60 ml de dimetilformamida conjuntamente com 2,3 g (0,014 mole) de 1,4-benzodioxa no-6-aldeído, seguidamente adiciona-se 0,5 g (0,014 moles) de 1,1-dimetilhidrazina e a mistura é aquecida ao refluxo durante 8 h. Depois do tratamento pós-reactivo corrente o resíduo cristali no é triturado com etanol e filtra-se. Obtêm-se 1,0 g do composto de título na forma de cristais amarelos com pf. 290QC.

Processo geral II: fecho de anel com ácidos carboxílicos

EXEMPLO 2

1,3-dipropil-8-(tetrahidropirano-4-il)-xantina

3,2 g (0,025 mole) de ácido tetrahidropi rano-4-carboxílico, 4,0 g (0,025 mole) de carbonildiimidazol e 85 ml de cloreto de metileno absoluto são agitados 30 min. ã tem peratura ambiente. Depois da adição de 5,7 g (0,025 mole) de 5, -diamino-1,3-dipropiluracilo agita-se a mistura durante 4 h à temperatura ambiente e seguidamente concentra-se em vácuo. O resíduo é misturado com 130 ml de água e com 11,6 g de hidróxido de cálcio, agita-se 30 min a 80QC e, depois do arrefecimento em banho de gelo, acidifica-se com ácido clorídrico concentrado. A mistura é extraída com acetato de etilo e a fase orgânica é seca e concentrada. A cromatografia do resíduo cristalino através de sílica-gel (diclorometano/metanol 99:1) produz 1,7 g do composto de título na forma de cristais brancos (15% do rendimento teórico) pf. 171-172QC.

EXEMPLO 2a

1,3-dipropil-8-(3-oxociclopentil)-xantina

2,4 g (0,014 mole) de ãcido 1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-7-carboxílico são dissolvidos em 56 ml de clore• to de metileno e depois da adição de 2,2 g (0,014 mole) de carbo . nildiimidazol agita-se à temperatura ambiente 1 h. Seguidamente

adicionam-se 3,2 g (0,014 mole) de 5,6-diamino-l,3-dipropiluraci lo, e agita-se por mais 4 h ã temperatura ambiente. A solução é concentrada em vácuo, o resíduo oleoso é misturado com 70 ml de água e 4,5 g de hidróxido de cálcio e agita-se lha 70SC. Adicionam-se então 100 ml de soda cáustica a 50%, agita-se por mais lha 70QC e depois 16 h ã temperatura ambiente. Mediante arrefe cimento por gelo a solução é ajustada a pH 6 com ácido clorídrico e extrai-se depois com cloreto de metileno. As fases orgânicas são reunidas e, depois de secas e concentradas em vácuo, pro duzem um resíduo cristalino que é recristalisado em etanol na presença de carvão activado. Obtêm-se 0,8 g (16%) de cristais brancos com pf. 147-148QC.

O grupo de bloqueio de dioxolano é depois hidrolisado com ácidos de forma conhecida da literatura e obtém-se então o composto de título.

EXEMPLO 2b

1,3-dipropil-8-(3-oxociclopentil)-xantina

a) Preparação do ácido 3-oxo-ciclopentanocarboxílico

100,0 g de 3-oxociclopentanocarboxilato de metilo (0,7 mole) são misturados com 1000 ml de ácido clorídrico 2 molar e agita-se 10 h ã temperatura de ebulição. A solução é arrefecida e é concentrada completamente em vácuo. O resto de água é arrastado por destilação por 3 vezes com tolueno, com 50 ml de cada vez (tolueno adicionado ao resíduo e eliminado por destilação em evaporador rotativo, em vácuo de trompa de água, e a uma temperatura de banho-maria de 60-70QC). O produto bruto ob tido é destilado por destilação fraccionada em alto vácuo, lâ fracção: ρθθ θ₂ 209 - 1109C (produto: 1,2 g de óleo)

2â fracção: pe_Q θ₂ 110 - 1169C

Produto: 4,7 g de um óleo parcialmente cristalino

3â fracção: pe_Q θθ₂ 116 - 1219C

Produto: 74,0 g de um óleo incolor que mais tarde cristaliza.

Rendimento 74,0 g (82,1% do valor teórico)

8,8 g de ácido 3-oxociclopentano carbox_í lico (0,072 mole) são incorporados em 240 ml de cloreto de metileno absoluto e mediante agitação são adicionados a 20-25SC 11,6 g de carbonildiimidazol, e agita-se depois ã temperatura ambiente durante 2 h. Adicionam-se em seguida 16,0 g de 1,6-diamino-1,3-di-n-propil-uracilo (0,072 mole) a 20-25QC e agita-se por mais 3 h ã temperatura ambiente. A mistura reactiva é concentrada em vácuo até à secura. O resíduo oleoso é misturado com 3200 ml de água destilada e 35 g de hidróxido de cálcio e agita-se du rante meia-hora a 80QC. Em seguida arrefece-se até 5QC e com ác_i do clorídrico concentrado ajusta-se a pH 1-2 e extrai-se então 3 vezes com diclorometano, com 100 ml de cada vez. As fases orgân_i cas são reunidas e são lavadas 1 vez com 100 ml de ãgua, seca-se com sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se à secura. O produto bruto é purificado por cromatografia através de 350 g de silica-gel S160 com cerca de 4 1 do eluente diclorometano:metanol 99:1. As fracções ácidas são concentradas até ã secura. O re síduo cristalino é triturado com 100 ml de éter e filtrado.

Rendimento 11,5 g de cristais cinzentos (50,2% do rendimento teó rico) pf.: 164 - 168QC.

Processo geral III: fecho de anel com ácido clorídrico

EXEMPLO 3

1,3-dipropil-8-(4,7,7-trimetil-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-3-ono-l-il)-xantina

1,2 g (5,4 mmol) de 5,6-diamino-l,3-dipropiluracilo e 1,0 g de trietilamina (10 mmole) são dissolvidos em 50 ml de cloreto de metileno absoluto. Depois da adição gota a gota de 1,2 g (5,5 mmole) de cloreto de ãcido canfânico agita-se ã temperatura ambiente durante 20 h e concentra-se em vácuo. O resíduo é misturado com 28 ml de ãgua e 1,7 g de hidróxido de cálcio e agita-se 3 h a 80QC. A suspensão depois de arrefecida é . acidificada, mediante arrefecimento por gelo, e é finalmente ex« . traída com cloreto de metileno. AS fases orgânicas são reunidas

e são secas e concentradas, o resíduo é purificado por cromatografia através de sílica-gel (diclorometano/metanol 99:1).

Obtêm-se 200 mg do composto de título na forma de cristais brancos (10% do rendimento teórico), pf. 200 - 201QC.

Processo geral IV: Reacção de Vilsmeier

EXEMPLO 4

1,3-dipropil-8-(2-formilfurano-5-il)-xantina

A 400 ml de dimetilformamida absoluta adiciona-se gota a gota, a 0-10QC, 16,4 g (0,11 mole) de oxicloreto de fósforo. A 5-15QC adiciona-se uma solução de 15,0 g (0,05 mole) de 1,3-dipropil-8-furanilxantina em 330 ml de dimetilformamida. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois a 85SC durante 7 horas. A mistura é adicionada a 500 ml de gelo e é extraída com cloreto de metileno. Os extrac tos orgânicos são reunidos e são secos, concentrando-se em segai da em vácuo. O resíduo é recristalizado em éter.

Obtêm-se 12,1 g do composto de título na forma de cristais castanhos (73% do rendimento teórico) pf. 215- 217QC.

Processo geral V: oxidação de um aldeído ao ácido

EXEMPLO 5

1,3-dipropil-8-(2-carboxifurano-5-il)-xantina

Uma solução de 0,26 g (1,5 milimole) de nitrato de prata em 2 ml de água é agitada conjuntamente com uma solução de 0,4 g de hidróxido de sõdio em 1 ml de água, durante 5 minutos. O sedimento cinzento escuro de óxido de prata é isola do por filtração e é lavado com ãgua, seguidamente é tomado em 5 ml de ãgua e é misturado com 1,3-dipropil-8-[5-formil-(2-franiljJ -xantina. A mistura é aquecida a 50QC e adiciona-se-lhe, gota a gota e lentamente, uma solução de 0,1 g de hidróxido de sódio em

ml de água. A mistura é agitada 15 minutos a 50QC e depois 1 hora ã temperatura ambiente e filtra-se. 0 filtrado é acidificado e é misturado com cloreto de metileno, o sedimento precipitado é isolado por filtração e é lavado com cloreto de metileno e éter.

Obtêm-se 0,4 g do composto de título na forma de cristais castanhos amarelados (77% do rendimento teórico) .

Processo geral VI: reacção de Knoevenagel

EXEMPLO 6

1,3-dipropil-8-[2-(2,2-bis-(etoxicarboni1)-vinil)-furano-5-i1]-xantina

2,5 g (7,6 milimoles) de 1,3-dipropil-8-[5-formil-(2-furanil)]-xantina, 1,2 g (7,6 milimoles) de malona to de dietilo, 0,03 g (0,3 milimoles) de piperidina, 0,09 g (1,5 milimoles) de ãcido acético e 5 ml de benzeno p.a. são misturados entre si e fervidos durante 6 horas num separador de ãgua. Depois do arrefecimento o preparado é diluído com 10 ml de tolueno, o sólido é removido por filtração e é dissolvido em 100 ml de cloreto de metileno tépido. A solução é filtrada, o filtrado é concentrado em vácuo e o resíduo é recristalizado em 2-propanol.

Obtêm-se 1,0 g do composto de título na forma de cristais amarelos (28% do rendimento teórico) ponto de fusão 220 - 222OC.

Processo geral VII: preparação geral de amidas

EXEMPLO 7

1,3-dipropil-8-[2-(Ν,Ν-dietilaminocarbonil)-furano-5-i1]-xantina

1,0 g (2,9 milimoles) de 1,3-dipropil-8-[2-carboxi-furano-5-il)]-xantina são dissolvidos em dimetilformamida absoluta e a 0-5QC são misturados com 0,3 8 g de tretilami. na e 0,45 g (3,3 milimoles) de cloroformato de isobutilo. O pre- 24 -

parado é agitado 2 horas a 0-5QC, seguidamente adicionam-se 0,34 g (2,9 milimole) de N,N-dietilamino-etilamina e a mistura ê agitada ainda cerca de 12 horas em banho de gelo em fusão. O preparado é concentrado em alto vácuo, é misturado com cloreto de metileno e água, é alcalinizado e é extraído com cloreto de metile no. As fases orgânicas são descartadas, a fase aquosa é acidificada e é extraída de novo. Os extractos orgânicos reunidos são secos, são filtrados e concentrados, o resíduo é recristalizado em acetato de etilo.

Obtêm-se 0,25 g do composto de título na forma de cristais amarelados, ponto de fusão 247 - 250QC.

Processo geral VIII: redução de uma cetona ou aldeído ao álcool

EXEMPLO 8

1.3- dipropil-8-(l-hidroxiciclopenta-3-il)-xantina

0,5 g (1,6 mmole) de 1,3-dipropil-8-(1-oxo-3-ciclopentil)-xantina, 10 ml de etanol e 0,1 g (2,6 mmole) de tetrahidretoboranato de sódio são agitados ã temperatura ambi ente durante 21/2 dias. O preparado é concentrado em vácuo e é misturado com ãgua e cloreto de metileno, a fase aquosa é acidificada e é extraída. Os extractos orgânicos são reunidos e são secos e concentrados em vácuo. O resíduo é separado nos isómeros por cromatografia em sílica-gel (diclorometano/metanol 95:5). Ob têm-se: da lâ fracção: 0,4 g do composto de título na forma de cristais brancos (39% do rendimento teórico) pf. 174 - 176SC, e da 2â fracção: 0,4 g do composto de título na forma de cristais brancos (39% do rendimento teórico) pf. 191 - 1939C.

Processo geral IX: acilação de um álcool

EXEMPLO 9

1.3- dipropil-8-[1-((4,7,7-trimetil-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-3-ono-l-il)-carboniloxi)-ciclopentano-3-il]-xantina

0,2 g (0,6 mmole) de 1,3-dipropil-8-(125

-hidroxi-3-ciclopentil)-xantina e 0,24 g (3 mmole) de piridina são misturados em 10 ml de cloreto de metileno absoluto e, depois da adição de 0,2 g (0,9 mmole) de cloreto de canfanoilo, agita-se 4 h à temperatura ambiente. 0 preparado é misturado com água e a fase aquosa é separada e eliminada.

A fase orgânica é seca e é concentrada em vácuo, o resíduo é em seguida purificado por cromatografia através de sílica-gel (diclorometano/metanol 95:5).

Obtêm-se 50 mg do composto de título na forma de um óleo amarelado.

Processo geral X: reacção de Wittig-Horner

EXEMPLO 10

1.3- dipropil-8-(l-cianometilenociclopenta-3-il)-xantina

0,28 g (1,6 mmole) de cianometanofosfona to de dietilo são dissolvidas em 20 ml de benzeno absoluto e são misturados com 0,13 g (3,2 mmole) de uma dispersão de hidreto de sódio a 60%, sendo fervidos ao refluxo durante 5 h. O preparado é concentrado em vácuo e é tomado com cloreto de metileno e água, e em seguida acidifica-se. A fase aquosa é extraída e os extractos orgânicos depois de reunidos são secos e concentrados. A cro matografia subsequente do resíduo através de sílica-gel (dicloro metano/metanol 97:3) produz 0,1 g do composto de título na forma de um óleo incolor (18% do rendimento teórico).

Processo geral XI: hidrogenação das duplas ligações

EXEMPLO 11

1.3- dipropil-8-(norbornano-2-il)-xantina

1,0 g (3,1 mmole) de 1,3-dipropil-8-(5-norborneno-2-il)-xantina são hidrogenados sob pressão, em 30 ml de etanol, mediante a adição de paládio/carvão, até não se obser var desprendimento de hidrogénio. O catalisador é recuperado por filtração, o filtrado é concentrado e o resíduo é cromatografado

em sílica-gel (diclorometano/metanol 99:1).

Obtêm-se 0,4 g do composto de título na forma de cristais brancos (39% do rendimento teórico). pf. 136 - 138QC.

Processo geral XII: saponificação de um éster

EXEMPLO 12

1,3-dipropil-8-(2-(2¹-etoxicarbonil-2¹-carboxivinil)-furano-5-il)-xantina

A uma solução de 0,8 g (1,4 mmol) de hidróxido de potássio em 20 ml de etanol adicionam-se 3,2 g (6,8 mmole) de 1,3-dipropil-8-[2',2'-bis(etoxicarbonil)-vinil)-furano -5-il]-xantina e a mistura é fervida ao refluxo durante 4 h. Depois do arrefecimento dilui-se com 50 ml de ãgua e extrai-se com cloreto de metileno. A fase aquosa é acidificada mediante arrefecimento por gelo, o sedimento formado é removido por filtração e é lavado com água. Obtêm-se 2,2 g do composto de título na forma de cristais amarelos (73% do rendimento teórico), pf. 252 - 253QC.

Processo geral XIII: redução de um éster ao álcool

O éster, 1,7 mmole, é dissolvido em 5 ml de tetrahidrofurano e é adicionado gota a gota a uma suspensão de alanato de lítio (0,04 g, 1,1 mmole) em 5 ml de tetrahidrofurano. A mistura é agitada ã temperatura ambiente durante 36 h e é depois misturada com solução saturada de tartarato de diamónio. A fase aquosa é extraída com acetato de etilo, os extractos orgã nicos são reunidos e são secos e concentrados em vácuo.

O produto é purificado por cristalização ou por cromatografia em silica-gel.

Processo geral XIV: N-alquilação

EXEMPLO 13

l-benzil-3-propil-6-aminouracilo

3,0 g (0,014 mole) de l-benzil-6-aminouracilo são agitados 3 h a 70QC com 2,2 g (0,018 moles) de brometo de n-propilo, 4,2 ml de soda cáustica a 15% e 7 ml de etanol. A mistura é vertida sobre gelo e é extraída com cloreto de metileno. As fases orgânicas são secas e concentradas. O óleo que fi. ca como resíduo é cristalizado numa mistura de cloreto de metile no e metanol.

Obtêm-se 1,62 g do composto de título na forma de cristais brancos (47% do rendimento teórico). pf. 189 - 192QC.

Processo geral XV: nitrosação

EXEMPLO 14 l-benzil-3-propil-5-nitroso-6-aminouracilo

2,0 g (7,7 mmole) de 6-amino-l-benzil-3-propiluracilo são aquecidos a 805C em 15 ml de água e são depois misturados a uma solução de 0,55 g de nitrito de sódio em 3 ml de ãgua. Depois da adição de 1 ml de ãcido acético separa-se por precipitação um sólido vermelho. O pH é ajustado ao valor 4, a suspensão é agitada ainda 30 min. a 80QC. Depois do arrefecimento os cristais são removidos por filtração e lavados com ãgua. Obtêm-se 1,9 g do composto de título na forma de cristais vermelho-violetas (86% do rendimento teórico) pf. 208-212QC/decomposi_ ção.

Processo geral XVI: hidrogenação do composto nitroso

O 6-amino-l-benzil-5-nitroso-uracilo substituído na posição 3 é tomado em metanol e, depois da adição de Raney-níquel, é hidrogenado sob pressão.

O catalisador é removido por filtração, o filtrado é concentrado e o resíduo é purificado por cristaliza ção ou cromatografia.

Processo geral XVII: formação de éteres

A transformação de álcoois em éteres ê realizada por remoção do protão da função hidroxi com uma base forte (por exemplo hidreto de sódio em tetrahidrofurano ou dimetilformamida, ou hidróxido de sódio) e reacção com um composto electrõfilo do tipo R-X, em que X pode representar halogénio, to silo, mesilo etc..

Processo geral XVIII:

EXEMPLO 15 (+)-1,3-dipropil-8-(3-hidroxiciclopentil)-xantina

a) 2,0 g (6,2 mmole) do composto racémico 1,3-dipropil-8-(3-hidroxicilopentil)-xantina são postos em suspensão em 2 1 de tolueno absoluto e, mediante agitação vigorosa, são misturados com 640 mg de anidrido acético e 2,0 g de lipase proveni ente de Candida cylindracea. Após 6 h ã temperatura ambiente o enzima é removido por filtração e é lavado com metanol. Os filtrados são reunidos e são concentrados em vácuo até à secura, e o resíduo é cromatografado através de silica-gel com diclorometano/metanol 95:5.

b) Obtêm-se 0,6 g do produto acetilado que é dissolvido em 22 ml de tetrahidrofurano absoluto e, depois da adição de 70 mg de aluminohidreto de lítio, é agitada 2 h à temperatura ambi. ente. Hidrolisa-se mediante arrefecimento por gelo, gota a gota, com 5 ml de ãgua, acidifica-se e extrai-se com cloreto de metileno.

A fase orgânica é seca e concentrada, o resíduo é cromatografado através de sílica-gel com diclorome tano/metanol 95:5. Obtêm-se 490 mg do álcool com poder rota, 20 torio [*1_D = + 12° (c=0,4, metanol).

c) O ãlcool enriquecido opticamente é dissolvido em 490 ml de cloreto de metileno absoluto e é misturado com 490 mg de ani drido acético e 1,5 g de lipase Amano P. Agita-se a mistura durante 24 h â temperatura ambiente, filtra-se para remo29

ver o enzima e concentra-se o filtrado em vácuo até ã secura.

A cromatografia em sílica-gel com diclorometano/metanol 95:5 produz 480 mg do álcool do composto de título de poder rota- 20 torio = + 18,2Q (c=0,5 metanol); pureza optica de acor do com HPL 99%.

Processo geral XIX:

EXEMPLO 16 (-)-1,3-dipropil-8-(3-hidroxi-ciclopentil)-xantina

a) 1,0 g da 1,3-dipropil-8-(3-hidroxiciclopentil)-xantina racémica são postos em suspensão em 1 1 de tolueno absoluto e agitam-se 8 h ã temperatura ambiente conjuntamente com 320 g de anidrido acético e 1,0 g de lipase proveniente de Candida cylindracea. Filtra-se para remover o enzima, lava-se com me tanol e concentra-se o filtrado em vácuo até ã secura. O resíduo é cromatografado através de sílica-gel com tolueno/metanol 95:5. Obtêm-se 0,45 g de um resíduo cristalino que é triturado com éter e removido por filtração. Obtêm-se 350 mg de cristais que apresentam o poder rotatório 20 [oC] -13,7 (c=0,4, metanol)

b) O álcool ópticamente enriquecido é de novo agitado em tolueno com 110 mg de anidrido acético e 350 mg da lipase de Candida cylindracea durante 16 h ã temperatura ambiente. O preparado é tratado da forma descrita acima. Produto: 200 mg de cristais incolores de poder rotatorio [·ί]^ =-20,2 (c=0,5, metanol), correspondendo a uma pureza de enantiómero por HPLC de mais do que 99,5%.

Processo geral XIX:

EXEMPLO 16 (+) e (-)-1,3-dipropil-8-(3-oxociclopentil)-xantina

1,0 g do álcool 28 ópticamente puro é dissolvido em 30 ml de cloreto de metileno absoluto e depois da

adição de 1,1 g de clorocromato de piridinio agita-se ã temperatura ambiente durante 2,5 h. A mistura foi lavada 2 vezes com ãgua, as fases aquosas são extraídas com cloreto de metileno e as fases orgânicas depois de reunidas são secas e evaporadas em vácuo. A purificação é realizada por cromatografia através de sí. lica-gel com cloreto de metileno/metanol 99:1, 98:2 e 97:3.

Em função do álcool ópticamente puro uti lizado são obtidos os seguintes compostos.

álcool (+) produz (-)-1,3-dipropil-8-(3-oxociclopentil)-xantina 20

-8,3 (c=0,5, metanol); o ãlcool produz (-) (+)-1,3-dipropil-8-(3-oxociclopentil)-xantina 20 [K]_D =+8,0 (c=0,5, metanol).

A nomenclatura química oficial deste com posto é: 8-(3-oxociclopentil)-1,3-dipropil-7H-purino-2,6-diona.

Por analogia com os passos de trabalho descritos, ou de acordo com processos de analogia conhecidos, po dem ainda ser preparados os compostos mencionados no Quadro 1.

Nr

R

R² R³ p.f. (QC) n-C₃H_? ^n_C3^H7 ff

II ft ff ⁿ~^C3^H7

-O<H:

272-274

276-277

258-259

283-284

262-263 z

[=C .COOEt

VOOEt z

H=C

V

COOEt cw o

COOEt

H=C 'COOH

220-222

252-253

255

CH=CH—CON

253-255 n-C^H?

ONH-(CH₂)₂ ^NEt2

247-250

Nr

CH₃

CH₃ ^n_C3^H7

CH₃

R~

p.f. (QC)

210-217

235-236

280-282

291-294

300

228-229

228-230

148-150

135-137

195-196

171-172

275-277

Ái-

' Nr.	R¹	R²	R³	¹ ' .....— p.f. (OC)
24	^n-C3^H7	n-C₃H₇		213-213
25	II	II	y	205-207
26	II	II	Ό	197-198
27	II	II	Ό	80-83
28	II	II		186-187
29	II	II	-Ό	260
30	n-C₃H₇	n-C₃H₇	<7	179-181
31	II	II	y s —/	197-198
32	^CH3	ch₃	o	273-275
33	n-C₃H₇	n-C₃H_?		165-167
34	II	II	Or	138-140
35	ch₃	ch₃	o»	292

210-220 n-C^Hg n C^Hg

142-150 ^n_C3^H7 n-C₃H_?

CH₃ CH₃ n-C₃H₇ n-C₃H_? >' ΰ

OH uu OH

O'

OH

CH-COOCH.

-Q°

II

C ácido canfânico

292

174-176

191-193

277-280

213-216

101-112

156-157

166-168 £>II

OCCH

OH

CH.

144-148

151-152

Nr. R

R'

-Q υ

O -Q-^0CCH2° ³ O ch₂ch₂oh

J0“\

CN ch₂ch₂nh₂ £>

C(C₆ ^H5)₃

p.f.(ec)

146-147

137-139

136-138

200-201

180

162

164-165

134-135 *ch(ch₃) ₂

148-151

128-147

199-203

167-168

- 36 Nr.

XXX

OH (CH₂)₂ch₃

JO^oc

XX

7x

O^-'

Pí>p.f.(QC)

155-157

83-85

OH

C,H^ 6 5

OH c(ch₃) ₃

XX⁰¹

XX

XX p~

202-205

130-133

124-127

210-213

OÇO

NO₂ 256-259

H

CH.

H

170-173

185-186

181-182

196-198

173-175

162-164

p.f.(°C)

Nr. R¹

II

153-154

155-156

234-236

172-173

174-175

188-189

182-183

Os compostos de fórmula geral I podem ter aplicação isoladamente ou em combinação com outras substâncias activas de acordo com a invenção, e também eventualmente em combinação com outras substâncias activas farmacológicas. As for mas de aplicação apropriadas são por exemplo comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, sucos, emulsões ou pós dispersíveis. Os comprimidos correspondentes podem ser preparados por exemplo por mistura da ou das substâncias activas com substâncias auxili. ares conhecidas, por exemplo diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, dispersantes como fécula de milho ou ácido algínico, aglutinantes como amidos ou gelatina, lubrificantes tais como estearato de magnésio ou talco, e/ou meios para produção de um efeito de depósito, como carboximetilcelulose, acetatoftalato de celulose, ou polivinilacetato. Os comprimidos podem também consistir em várias camadas. Analoga mente, as drageias podem ser preparadas revestindo núcleos prepa rados de modo idêntico ao dos comprimidos, com os revestimentos de drageias correntemente utilizados, por exemplo colidon, goma-laca, goma arábica, talco, diõxido de titânio ou açúcares. Para a produção de um efeito de depósito ou para a inibição de incompatibilidades, o núcleo pode também ser constituído por várias camadas. Analogamente, para a produção de um efeito de depósito o revestimento das drageias pode ser constituído por várias cama das, podendo então ser utilizadas as substâncias auxiliares mencionadas acima para os comprimidos.

Os sucos com as substâncias activas de acordo com a invenção, ou com combinações de substâncias activas, podem conter ainda, adicionalmente, um edulcorante, como sacarina, ciclamato, glicerina, ou açúcares, bem como um apalatante, por exemplo aromas tais como baunilha ou extracto de laranja.

Podem também conter substâncias auxiliares de suspensão ou espessantes, como carboximetil-celulose de sódio, humectantes, por exemplo produtos de condensação de álcoois gordos com óxido de etileno, ou estabilisantes, como p-hidro xibenzoatos.

As soluções para injecção são preparadas de modo corrente, por exemplo por adição de conservantes, como p-hidroxibenzoato, ou estabilisadores tais como sais alcalinos do ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), e são embaladas em frascos para injecção ou em ampolas.

As cápsulas, contendo quer uma ou mais substâncias activas ou ainda combinações de substâncias activas, podem ser preparadas por exemplo misturando as substâncias activas com veículos inertes, tais como lactose ou sorbite, e embalando estas misturas em cápsulas de gelatina dura.

Os supositórios apropriados são preparados por exemplo por mistura da substância activa ou combinações de substâncias activas com substâncias veiculares apropriadas pa ra o efeito, tais como gorduras neutras ou polietilenoglicol, ou os seus derivados.

Os exemplos que se seguem elucidam a pre sente invenção sem contudo a limiterem no seu âmbito:

Exemplos de formulações farmacêuticas

A) Comprimidos por comprimido

substância activa	100	mg
lactose	140	mg
fécula de milho	240	mg
polivinilpirrolidona	15	mg
estearato de magnésio	5	mg

500 mg

A substância activa finamente moída, a lactose e uma parte da fécula de milho são misturados entre si. Esta mistura é crivada, humedecendo-se com uma solução da polivi^ nilpirrolidona em ãgua, amassando-se, granulando-se em húmido e secando-se. O granulado, o resto de fécula de milho e o estearato de magnésio são crivados e são misturados entre si. A mistura é comprimida na forma de comprimidos de forma e tamanho apropria dos.

B) Comprimidos substância activa fécula de milho lactose celulose microcristalina polivinilpirrolidona carboximetil-amido de sódio estearato de magnésio

por comprimido mg 19 0 mg mg 35 mg 15 mg 23 mg mg

400 mg

A substância activa finamente moída, uma parte da fécula de milho, a lactose, a celulose microcristalina e a polivinilpirrolidona são misturados entre si, a mistura é crivada e é posta na forma de um granulado, conjuntamente com o resto da fécula de milho e água, sendo finalmente este granulado seco e crivado. Adiciona-se-lhe então o carboxi-metilamino de só dio e o estearato de magnésio, mistura-se o todo e comprime-se a mistura na forma de comprimidos de tamanho apropriado.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- IS Processo para a preparação de xantinas de fórmula geral I

O na qual representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcenilo com 3 a 4 átomos de carbono; um grupo alcinilo com 3 ou 4 átomos de carbono;

R2 representa um grupo alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benzilo eventualmente sub£ tituído, um grupo alcinilo com 3 ou 4 átomos de carbono;

R3 representa um anel heterocíclico, de 5, 6 ou 7 membros, satu rado ou insaturado, acoplado através de um átomo de carbono, o qual contém um ou vários heteroátomos escolhidos do grupo oxigénio ou enxofre, e pode eventualmente transportar um dos seguintes radicais, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 1 a 4 átomos, = O, -CHO, -C^OR^, -CH2OR7, COOR^, CONR^R^, podendo um radical furano ou tiofeno transportar também um dos radicais

-CH=CH-CONR_cR_ro b

-CH=C (COOR₄)₂-CH=C (COOR₄) -CH=C (COOR₄) -CH=C (COOR₄) (R₄ iguais ou diferentes), (CONR₅R_g), (CH2OR₄) (R₄ iguais ou diferentes), (ch₂or₇),

-CH=C (CH₂OR₄)₂,

-CH=C (CH₂OR_?)₂,

-CH=C (CONR_cR,)CH„OR.,

D O Z 4

-CH=C (CONR_cR,)CH„OR_ ou nitro, e podendo o radical tetrahidrofurano transportar também um radical -(CH₂)₂~CONR^Rg;

R^ representa cicloalceno com 4 a 8 átomos de carbono que pode estar substituído por alcenilo com 2 a 4 átomos de carbono,

R^ representa uma cicloalcanona com 4 a 8 átomos de carbono, de preferência 5 a 6 átomos, ou um cicloalcanol com 4 a 8 átomos de carbono, de preferência 5 e 6 átomos, que podem estar substituídos na posição oç por alcenilo com 2 a 6 ãtomos de carbono, de preferência com 2 a 4 ãtomos, por alcinilo com 2 a 6 ãtomos de carbono, de preferência com 2 a 4 ãtomos, por benzilo eventualmente substituído, CH₂OR₄, CH₂COOR₇, (ch₂)₂cn,

R^ representa um cicloalcano com 3 a 8 átomos de carbono, de preferência 5 ou 6 ãtomos, que está eventualmente substituído por alquilo com 1 a 6 ãtomos de carbono, de preferência 1 a 4 ãtomos, =CH₂, =N-NH-arilo, de preferência =N-NH-fenilo, podendo o radical arilo ou fenilo estar substituído, =N-NH-alquilo com 1 a 6 ãtomos de carbono na parte alquilo, =NOH, -OCONH-arilo, de preferência -OCONH-fenilo, podendo o radical arilo ou fenilo estar substituído,

OCONH-alquilo com 1 a 6 ãtomos de carbono na parte alquilo, -or₄, -or_?, -(ch₂)₁-coor₄, -(ch₂)₁-nr₄r₄(R₄ iguais ou diferentes),

-(ch₂)₁-conr₅r₆, -(ch₂)₁-or₄, -(ch₂)₁-or_?, em que 1 representa um dos números 0, 1, 2, 3 ou 4, ou um ra dical =CAH, em a pode possuir os significados de

COOR., CN, CONRj-R^,

4 ob

CH=CH-COOR. , CH=CH—C0NR_cR,, CH-OR. ou CH-OR-,

4 5 6 2 4 2 7 ou o cicloalcano está substituído por alquilo com 1 a 6 ãtomos de carbono, de preferência 1 a 4 ãtomos, vinilo, alilo, por fenilo eventualmente substituído, por alquilfenilo eventualmente substituído, com 1 a 4 ãtomos de carbono na parte alquilo, e transporta como 20 substituinte um grupo hidrcxi43

R.

lo numa posição gémea relativamente ao 1Q substituinte; em conjunto com o cicloalcano forma um cetal de fórmula geral

-<CH,) zx 0 Ra m,n = 0-6 ' 0 Rb m+n = 2-6 na qual Ra representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e Rb representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou Ra e Rb em conjunto formam um radical alquileno com 2 ou 3

R.

átomos de carbono, que pode estar eventualmente substituído 1 ou 2 vezes por alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, por a_l quiloxicarbonilo com 1 a 5 átomos de carbono na parte alquilo, por hidroxialquilo com 1 a 5 átomos de carbono, de prefe rência hidroximetilo;

representa um radical eventualmente substituído de fórmula

R.

de fórmula representa um radical e

R^ representa hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 13 átomos de carbono, de preferência 1 a 6 e 11 a 13 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo eventualmente substituído com 3 a 6 átomos de carbono, um grupo benzilo eventualmente substituido, um grupo alcenilo com 3 a 13 átomos de carbono, de prefe rência 3 a 6 átomos, um radical propargilo, um radical triti^ lo,

R^ representa hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 1 a 4 ãtomos, um grupo cicloalquilo eventualmente substituído com 3 a 6 átomos de carbono;

Rg representa hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 1 a 4 ãtomos, um grupo benzilo eventualmente substituído, um radical de fórmulas gerais

-<CH₂)_n-NR₅R₅,

-((CH₂)_n-0-(CH,)^-0)_R-(CH,)_n-NR₅R₅) (Rg iguais ou diferentes) com n=2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, m = 2, 3, 4, 5ou6e k = 0 ou 1

-(CH₂)_n - N N-(CH₂)_n-NR₅R₅(Rg iguais ou diferentes), podendo o anel piperazino estar substituído por alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, de preferência metilo, representa um radical piperidinilo acoplado por um ãtomo de carbono que estã eventualmente substituído por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical benzilo acoplado a um ãtomo de azoto, ou

Rg e Rg em conjunto com o átomo de azoto formam um anel de 5 ou 6 ou 7 membros eventualmente substituído por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, o qual pode conter um outro heteroátomo do grupo oxigénio, enxofre ou azoto, podendo o átomo de azoto estar substituído pelo radical R^;

R^ representa um radical, acoplado através da função carbonilo, de um aminoácido de ocorrência natural, CO-alquilo com 1 a 13 ãtomos de carbono na parte alquilo, de preferência CO-alquilo com 2 a 4 ãtomos de carbono na parte alquilo, metoxiacetilo, um radical de ácido canfânico acoplado através de um grupo carbonilo, abietinoilo, 4-aminobutiroilo, benzoílo eventualmente substituído, de preferência trimetoxibenzoilo, um radical de fórmula geral CO-B, em que B representa um heterociclo com 5, 6 ou 7 membros, eventualmente substituído, acoplado através de um ãtomo de carbono, assim como eventualmente dos seus racematos, dos seus compos^ tos opticamente activos, bem como também dos seus sais de adição de ãcido farmacologicamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de

a) se fazer reagir um composto de fórmula geral

b) na qual e R₂ são definidos como anteriormente, com um com posto de fórmula geral R^CHO, na qual é definido como anteriormente, podendo eventualmente estar bloqueados grupos funcionais existentes em R^, e em seguida se ciclizar com N,N-dimetilhidrazina;

ou se fazer reagir um composto de fórmula geral

NH,

NH.

R,

c) com um composto de fórmula geral R^CHO, R^COOH ou os seus de rivados reactivos, tendo eventualmente que ser bloqueados gru pos funcionais existentes em R^, e se ciclizar em seguida com obtenção da xantina de fórmula geral I; ou se ciclizar um composto de fórmula geral 0

NH„ s-V

NHCH₂R₃

R,

d) na qual R^, R₂ e são definidos como anteriormente, com ob tenção de um composto de fórmula geral I, e em seguida se submeter ainda um composto preparado de acordo com a), b) ou

c), eventualmente segundo processos conhecidos por si, aos seguintes tratamentos:

um composto de fórmula geral I

X (CH₂) (CH ) z m :>

m, η = Ο na qual X representa o radical xantina, é transformado em

1) num composto de fórmula

X

X ^(CH2⁾nx_>< ^OR4

OU

2-6
2) num composto de fórmulas

X ^(CH2»n <^CH2’m

OH

OU

X (CH )

2 n (CH_) z m

OR.

ou
3) num composto de fórmula

X ^|CIi2>n =CHCOOR.

X (ch₂) (ch₉) z m ⁿ>CHCONRp-R^ □ b

X (CH₂) ⁿ =CHm
4) num composto de fórmula ⁿ =CH-CN, m

(CH I 2 m (ch₂) ^,CH2>_m (ch₂) (CH-) z m

CH-OR., R_, 2 4' 7 ou (CH₂)₂NR₄R₄ ou NHR_? ou
5) num composto de fórmula

X (ch₂) <^CH2>m ⁿ =CH-CH=CHCOOR

4'

X (CH₂) (CH-)

2 m ⁿ =CH-CH=CHCOR_cR,;

□ D que podem eventualmente ser hidrogenados, ou
6) num composto de fórmula (ch₂) (CH„)

2 m ⁿ =CH—CH=CH— ch₂or₄, r₇ ou
7) por reacção de Grignard ou por reacção com reagentes lítio-orgânicos, num composto de fórmula geral >< Ξ X (CH_)

2 m

OH ^R8 ou
8) por reacção com o reagente de Nozaki-Lombardo num compos to de fórmula

X (CH₂) que é reduzido ao derivado metílico, ou é transformado com BH₂/CH₂SCH₂/H₂O₂/OH no correspondente composto de hidroximetilo; ou

e) se formilar um composto de fórmula geral na qual X representa o radical xantina e A representa oxigénio ou enxofre, e eventualmente se fazerem reagir em seguida com malonatos com obtenção de compostos de estrutura ~O_^ch=(

COOR

COOR podendo estes em seguida ser transformados, por processos de analogia conhecidos por si, em compostos de estrutura

CH₂OR⁴ ou R⁷ch₂or⁴ ou R⁷ conr⁵r⁶ ^conr⁵r⁶ \ 4 η

CH₂OR ou R ‘COOR ''$23-ch=<

-COOH ‘CH₂OR⁴ ou R⁷

OCOOR ‘ch₂or⁴ OU r⁷ ou

f) se transformar um aldeído de fórmula

X

CHO no ácido, ou no éster de fórmula

X· tJ

COOR. A' 4 ou no caso de A = 0, se transformar na amida de fórmula tj

CONR_cR_r□ 6 ou

g) se transformarem derivados de 8-norbornenilo de fórmula geral I, por reacção com permanganato de potássio, no cis-diol, ou com ácido m-cloroperbenzoico no epõxido que se abre para obtenção do trans-diol, se fazer reagir com azida de sódio ao ãlcool de azido, ou se reduzir com tetrahidreto-alanato de lítio ao correspondente álcool;

sendo os radicais , R^ e R? nas reacções indicadas acima, def_i nidos como anteriormente;

h) se transformarem compostos de fórmula geral I apropriados, por processos conhecidos por si, nos seus sais de adição de ácido .

Processo de acordo com a reivindicação

1, caracterizado pelo facto de se obterem xantinas de fórmula ge ral I, na qual representa um grupo alquilo de cadeia linear com 3 a 4 ãtomos de carbono, um grupo alilo, um grupo propargilo;

R₂ representa um grupo alilo, um grupo alquilo com 3 a 4 ãtomos de carbono, um grupo propargilo;

R^ representa um radical, escolhido do grupo furano, tetrahidro furano, tetrahidrofurana, tiofeno, ditiol, ditiano ou tetrahidropirano, que pode transportar um dos seguintes substituintes metilo, etilo, propilo, butilo, CHO, —CH=C -CH=C -CH=C -CH=C

R, representa um

CH₂OR₄, CH₂OR_?, COOR₄, CONRgRg, representa um grupo furano substituído por

-CH=CH-CONR_cR,, -CH=C(COOR.)_n□ o 4 z (R₄ iguais ou diferentes)

-CH=C (COORJ (CONR_R_c) ,

4 3 b

-ch=c (coor₄) (ch₂or₄) (R₄ iguais ou diferentes),

-CH=C (coor₄) (ch₂or_?),

-(CH₂)_n-CONR₅Rg, (ch₂or₄)₂, (CH₂OR_?)₂, (CONR₅Rg)CH₂OR₄ ou (CONR_cR,)CH_o0R_ grupo ciclopentano ou ciclohexano, eventualmen te substituído por metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, alilo, vinilo, fenilo ou benzilo, podendo estar presen te como substituintes gémeo um grupo hidroxi;

R^ representa um grupo ciclopentano ou ciclihexano, substituído por hidroxi, metoxi, etoxi, propiloxi, trimetoxicarbonilo, isopropiloxi, benziloxi eventualmente substituído, aliloxi, propargiloxi,

-ch₂-co-och₃, =c-co-och₃,

-ch₂-ch₂-oh,

-CH₂_COOCH₃, =ch-cooch₃,

CH₂-CH₂-OH, =C-CN, -(CH₂)₂NH₂ =CH₂, =N - NH N0₂ no₂ =NOG, -CH₂OH, 0R₄ em que R^ representa metiio ou tritilo,

OR.? em que R_, representa COCH^, COC₂Hç., COC^H^,

CO-t-butilo, -CO-fenilo ou COCH₂~fenilo, eventualmente substituído, co-piridilo, -CO-(N-metil-4H-piridilo), -CO-(metilpiridilo), -COCH₂-CH=CH₂, -CO-CH₂-C=CH;

R^ representa um radical na qual R_&, R^ representam metiio, etilo, ou R_a e R^ em conjunto representam -CH₂-CH₂-,

R^ representa um radical ciclopentanona ou ciclohexanona,

R^ representa um cicloalcano ou cicloalceno com 4 a 8 átomos de carbono, o qual pode estar eventualmente substituído por um grupo alcenilo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 4 átomos de carbono, um radical ciclopentanona ou ciclopentanol ou ciclohexanona ou ciclohexanol, que podem estar substituídos na posição oc por grupos ceto ou hidroxi, por alcenilo com 2 a 4 átomos de carbono, alcinilo com 3 ou 4 átomos de carbono, benzilo, -CH₂CH₂~CN, (CH₂)^NR^R^(R^ iguais ou diferentes) CH₂COOR₄, CH₂OR₄, em que

R^ pode representar hidrogénio, metiio, etilo ou propilo;

R3 representa norbonano ou norboneno, eventualmente substituído

R^ representa hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, um grupo ciclopropilo, um grupo ciclopentilo, benzi, lo, um grupo alilo, um grupo propargilo, um grupo trifenilme tilo;

Rç. representa hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono; um grupo ciclopropilo, um grupo benzilo;

Rg representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo ^_(CH2^,n^NH2 (^η=2~^θ)/

-(CHJ NEt_o (n=2,3) ou 2 n 2

-(ch₂)₃-o-(ch₂)₄-o-(ch₂)₃-nh₂

N-benzil-piperidino-4-ilo, ou Rg e Rg em conjunto com o átomo de azoto formam um radical piperidino, piperazino ou morfolino, que pode eventualmente estar substituído por radicais alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência metilo;

Ry representa prolinoilo, ^C°-^(CH2>0-3-^CH3' (-)-mentoxiacetilo, um radical de ãcido canfânico acoplado através de um grupo carbonilo, abietinoilo, benzoilo, 4-aminobutiroilo, 3,4,5-trihidroxibenzoilo, 3,4,5-trimetoxibenzoi. lo, um radical de ãcido nicotínico, isonicotínico ou picolínico, um radical de ácido N-metilnicotínico, ou um radical de ácido N-metil-4H-nicotínico, assim como eventualmente os seus sais de adição de ãcido.

- 3§ Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um ou mais compostos de fórmula geral I, ou os seus sais de adição de ãcido fisiologicamente aceitáveis, quando preparados por um processo de acordo com qualquer das rei. vindicações 1 ou 2, em combinação com substâncias auxiliares e/ou substâncias veiculares correntes.