SK279525B6

SK279525B6 - Xantínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutic

Info

Publication number: SK279525B6
Application number: SK7197-89A
Authority: SK
Inventors: Ulrike K�Fner-M�Hl; Karl-Heinz Weber; Gerhard Walther; Werner Stransky; Helmut Ensinger; G�Nter Schingnitz; Franz J. Kuhn; Erich Lehr
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1988-12-22
Filing date: 1989-12-19
Publication date: 1998-12-02
Also published as: PH31107A; YU242389A; JP2565576B2; EP0374808A3; DE58909657D1; SI8912423B; ATE136897T1; YU47934B; PH31111A; KR900009646A; HU896736D0; NO895168D0; UA26427A; EP0374808B1; NO895168L; ES2086313T3; RU2057752C1; AU637990B2; EP0374808A2; NZ231901A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka xantínových derivátov a spôsobu ich výroby. Tieto látky je možné použiť ako liečivá.

Doterajší stav techniky

V publikácii Chem. Abstr. Vol. 88, No. 2, 1978, abstrakt č. 152 567 sa opisujú xantínové deriváty, substituované v polohe 8 l,4-dioxan-2-yl-2-tetrahydropyranylovou skupinou, 2-tetrahydrofurylovou skupinou, CHMeOEt, CHEtOPr, CME₂OCHMe₂.

V US patentovom spise č. 3,624,216 sú opísané 8-(C₃-C₅-alkyl/cykloalkyl)substituované xantínové deriváty.

V publikácii Chem. Aabstr. Vol. 107, november 1987, abstrakt č. 259u sú opísané l,3-dipropyl-8-cyklopentyl- a 8-cyklohexylxantiny.

V publikácii Chem. Abstr. Vol. 108, No. 11, 1988, abstrakt č. 94512s sú opísané zlúčeniny l,3-dipropyl-8-cyklopentylxantín a 1,3-dipropyl-cyklohexylxantín.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú xantínové deriváty všeobecného vzorca (I)

kde

R¹ znamená C_M-alkylovú skupinu,

R² znamená Ci.₄-alkylovú skupinu,

R³ znamená furán substituovaný -CONR⁵R⁶, ditiolán, tetrahydropyran-4-yl, C5-cykloalkanón alebo C5-cykloalkanol, C5-cykloalkán substituovaný C -al kýlom, =CH2, OR⁴, OR⁷, -CH2-OH, -OCONH-fenyl alebo =N-NH-fenyl, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná C_M-alkylom, C,.₄ -alkoxy skupinou, OH, NO₂ F, Cl alebo Br alebo skupinou =CAH, kde A môže znamenať COOR⁴ alebo cykloalkán substituovaný metylovou skupinou a ako druhý substituent obsahuje -OH skupinu v geminálnej polohe vzhľadom na prvý substituent alebo niektorú zo skupín vzorca

a

R⁴ znamená atóm vodíka alebo Ci_₆-alkyl,

R⁵ znamená atóm vodíka alebo C_M-alkyl,

R⁶ znamená atóm vodíka, C^-alkyl, benzylovú skupinu, benzylovú skupinu substituovanú C^-alkylom, C^-alkoxy, OH, NO2, F, Cl alebo Br, skupinu všeobecného vzorca (CH2)n-NR⁵R³, kde R⁵ je rovnaké alebo rozdielne a n = 2, C-pripojenú piperidinylovú skupinu, C-pripojenú piperidinylovú skupinu substituovanú CM-alkylovou skupinou alebo cez N-spojenou benzylovou skupinou,

R⁷ znamená -CO-Cui-alkyl, benzoylovú skupinu, substituovaný benzoyl s C,^-alkoxy, skupinu všeobecného vzorca CO-pyridinyl, a voliteľne racemáty opticky aktívnych zlúčenín a farmaceutický prijateľné kyseliny a ich adičné soli.

Výhodné sú xantínové deriváty všeobecného vzorca (I), kde

R¹ znamená C|_₄-alkylovú skupinu,

R² znamená C_M-alkylovú skupinu,

R³ znamená furán substituovaný -CONR⁵R⁶, tetrahydropyran-4-yl, ditiolán, C5-cykloalkanón alebo C5-cykloalkanol, Cs-cykloalkán substituovaný C|.4-alkylum, =CH2, OR⁴, OR⁷, -CH2-OH, -OCONH-fenyl alebo =N-NH-fenyl, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná s NO₂ alebo skupinou =CAH, kde A môže znamenať COOR⁴ alebo cykloalkán substituovaný metylovou skupinou a ako druhý substituent obsahuje -OH skupinu v geminálnej polohe vzhľadom na prvý substituent alebo niektorú zo skupín vzorca

a

R⁴ znamená atóm vodíka alebo C, ₆-alkyl,

R⁵ znamená atóm vodíka alebo C].₄-alkyl,

R⁶ znamená atóm vodíka, C].6-alkyl, benzylovú skupinu, benzylovú skupinu substituovanú C].4-alkylom, CM-alkoxy, OH, NO2, F, Cl alebo Br, skupinu všeobecného vzorca (CHJn-NR’R⁵, kde R⁵ je rovnaké alebo rozdielne a n = 2, C-pripojenú piperidinylovú skupinu, C-pripojenú piperidinylovú skupinu substituovanú C|.4-alkylovou skupinou alebo cez N-spojenou benzylovou skupinou,

R⁷ znamená -CO-C₂-4-alkyl, trimetoxybenzoyl, skupinu všeobecného vzorca CO-pyridinyl a voliteľne racemáty opticky aktívnych zlúčenín a farmaceutický prijateľné kyseliny a ich adičné soli.

Výhodné sú aj xantínové deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorých

R¹ znamená n-propyl,

R² znamená n-propyl,

R³ znamená tetrahydropyran-4-yl alebo ditiolán, cyklopentán substituovaný metylovou skupinou, pričom hydroxyskupina môže byť prítomná ako geminálny substituent, cyklopentán substituovaný s =CH-COOCH3, =CH2, -CH2OH, OR⁴, kde R⁴ jc metyl, OR⁷, kde R⁷ znamená COCH3, COC₂H₅, COC₃H₇, CO-fenyl, CO-pyridyl alebo trimetoxybenzoyl; cyklopentanón alebo cyklopentanol; norbomán alebo norbomén a voliteľne racemáty, opticky aktívne zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.

Výhodné sú najmä nasledujúce zlúčeniny:

1.3- di-n-propyl-8-(3-oxocyklopentyl)xantín. S-(-)-l,3-di-n-propyl-8-(3-oxocyklopentyl)-xantín.

1.3- di-n-propyl-8-(3-hydroxycyklopentyl)-xantín.

Podstatou spôsobu výroby xantínových derivátov všeobecného vzorca (I) je, že

a) na zlúčeninu všeobecného vzorca

kde R¹ a R² už boli definované, sa pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca R³-CHO, kde R³už bolo definované, pričom funkčné skupiny substituenta R³ sú chránené, následne sa reakčný produkt cyklizuje pôsobením Ν,Ν-dimetylhydrazínu alebo

b) na zlúčeninu všeobecného vzorca

SK 279525 Β6 kde R¹ a R² už boli definované, sa pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca R³CHO alebo R³COOH, kde R³ už bolo definované alebo reaktívnym derivátom týchto zlúčenín, pričom funkčné skupiny substituenta R³ sú prípadne chránené, a následne sa cyklizuje reakčný produkt na xantín všeobecného vzorca (1) alebo sa

c) zlúčenina všeobecného vzorca

kde R¹, R² a R³ už boli definované, sa cyklizuje na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), potom sa zlúčeniny, získané podľa a), b) alebo c) prípadne ďalej spracovávajú nasledovne:

d) zlúčenina všeobecného vzorca

sa konvertuje na

1. zlúčeninu všeobecného vzorca

alebo

2. na zlúčeninu všeobecného vzorca

alebo

3. na zlúčeninu všeobecného vzorca

alebo

4. Grignardovou reakciou, alebo reakciou s Li-organickými činidlami, na zlúčeninu všeobecného vzorca

R² alebo

5. reakciou s Nozaki-Lombardovým činidlom na zlúčeninu všeobecného vzorca

R² ktorá sa potom redukuje na metylový derivát alebo pôsobením BH₃(CH₃SCH₃)H₂O₂)OH- sa premenia na zodpovedajúcu hydroxymetylovú zlúčeninu; alebo

e) zlúčenina všeobecného vzorca

I

R² sa formyluje na

f) aldehyd všeobecného vzorca

ktorý sa premení na

g) amid všeobecného vzorca

pričom skupiny R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ sú definované v nároku 1 alebo 2;

h) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), sa môžu premeniť na adičné soli s kyselinami.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú vhodné najmä na prípravu liečiva s adenozín-antagonistickým účinkom.

Podstatou farmaceutického prostriedku je, že ako účinnú zložku obsahuje jednu alebo väčší počet zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich adičných solí s kyselinami, prijateľnými z fyziologického hľadiska v zmesi s bežnými pomocnými látkami a/alebo nosičmi.

Zlúčeniny, získané spôsobom podľa vynálezu sú antagonisty adenozínu, majú preto zvlášť vysokú aktivitu (až 1,6 nM) k Aj-receptorom a vysokú selektivitu pre tento podtyp receptorov.

Tieto látky antagonizujú v rezoch hypokampu zníženie potenciálu po elektrickej stimulácii, vyvolanej adenozínom. In vivo je možné dokázať v mozgu krysy zvýšený obsah acetylcholínu.

Tieto výsledky ukazujú, že uvedené xantínové deriváty zosilňujú prírodnú bunkovú aktivitu cholinergných neurónov v mozgu a pôsobia teda ako funkčné cholinominetiká s centrálnym účinkom.

Pri EEG mačiek je možné dokázať vysoké zvýšenie bdelosti.

Látky tohto typu majú veľký význam pri liečení degeneratívnych chorôb, ktoré sú spojené so starobou, ako sú dementia senilis a Alzheimerova choroba.

Vysoká afinita k receptorom umožňuje použitie pomerne malých dávok, takže nedochádza k výskytu vedľajších účinkov, ktoré by mohli byť spôsobené blokádou adenozínových receptorov. Vzhľadom na vysokú selektivitu pre A)-receptory nedochádza tiež k vedľajším účinkom, ktoré by mohli byť spôsobené väzbou týchto látok na A₂-receptory. Použitím týchto látok ako psychofarmakologických látok v gerontológii a ako neotropných látok je možné získať účinné liečivá na liečenie ochorení srdcových a obehových.

Ďalšou možnou indikáciou použitia týchto látok sú degeneratívne ochorenia, napríklad Parkinsonova choroba, organické poškodenie mozgu, úrazové poškodenie mozgu, výpadové javy po krvácaní do mozgu, zníženie intenzity dýchania pri otravách alebo po operáciách a nedostatočná činnosť mozgu u malých detí.

Výsledky farmakologických skúšok sú uvedené v tabuľke la Použité metódy boli uvedené v nasledujúcich publikáciách: Lohse M. J., V. Lenschow a Schwabe (1984) Mol. Pharmacol. 26, 1 až 9,

Vírus M. R., T. Baglajewski a M. Rachelovacki (1984) Neurotiology of Agening, 5, 61 až 62,

Daly J. W., W. Padgett, M. T. Shamin, P. Butts-Lamb a J. Waters (1985), J. Med. Chem. 28,487 až 492,

Bruns R. F., G. H. Lu a T. A. Pugsley (1986) Mol. Pharmacol. 29, 33 laž 346.

Tabuľka la

zlúčenina z tabuľky I	Kj [nMol] (A,)
22	8,10”
24	3,10’⁹
28	6,10’⁹
33	3,10’⁹
39	4,10'⁹
40	2,10’⁹
45	2,10'⁹
49	2,10'⁹
50	2,10'⁹

Väzba adenozínu na receptory Aj a A₂

Metóda

Homogenát mozgovej membrány bol pripravený z mozgovej kôry opice rhesus (receptor A,) alebo z c. striatum (receptor A₂).

Príprava receptora A]

Mozgová kôra bola homogenizovaná v desaťnásobnom objeme ľadovo studenej sacharózy s koncentráciou 0,32 mol/1 v 50 mmol/1 pufra tris.HCl s pH 4, keramickým piestom, 12 zdvihov pri 800 otáčkach/minútu. Potom bol homogenát 10 minút odstreďovaný pri teplote 4 °C a pri 3000 otáčkach/minútu s použitím odstredivky WKF-G50K. Supematant bol opäť odstreďovaný 15 minút pri 20 000 otáčkach/minútu, usadenina bola znova uvedená do suspenzie v 50 ml/1 tris-pufra.HCl s pH 7,4 s obsahom 10 mmol/1 chloridu horečnatého. Výsledná suspenzia bola odstredená a dvakrát znova homogenizovaná, výsledná suspenzia bola potom použitá na väzbu.

Väzba bola uskutočňovaná 60 minút pri teplote 25 °C. Ako rádioaktívne značená väzbová látka bol použitý ³H-DPCPX, t. j. l,3-dipropyl-8-cyklopentyladenozín (NEN/Du-Pont) s koncentráciou 0,5 nmol/1. Inkubačná zmes ďalej obsahovala 1 mikrogram/ml adenozíndeaminázy na odstránenie zvyšného adenozínu, 10 mmol/1 chloridu horečnatého a 200 mikrolitrov homogenátu membrány.

Na stanovenie nešpecifickej väzby bolo použitých 10^-5 mol/1 (-)-PIA, t. j. (-)-N⁶-fenylizopropyladenozínu. Inkubovaná vzorka bola prefiltrovaná cez filtračný kotúč Millipore AP 40.025. Celý postup bol uskutočňovaný s použitím automatizovaného systému, laboratórneho robota Zymark Inc. (Idstein). Výpočet afinity, reprezentovaný hodnotami K; bol uskutočňovaný pomocou programu na zistenie rovnovážneho stavu látok („coupled mass equillibria“) na počítači WANG.

Príprava receptora A₂

C. striatum bolo homogenizované v dvadsaťnásobnom objeme pufra s fosforečnanom sodným a draselným s koncentráciou 50 mmol/1 s pH 7,4 s použitím homogenizačného zariadenia Ultraturrax, nastaveného na polohu 6. Homogenát bol odstreďovaný 10 minút pri 3000 otáčkach/minútu s použitím odstredivky WKF-G50K. Pre väzbu bol použitý supernatant. Zmes na uskutočnenie skúšky na väzbu na receptor A₂ obsahovala 5 nmol/1 ³H-NECA, t. j. N-etoxykarbonylamidoadenozinu, 200 mikrolitrov suspenzie membrány, 10 mmol/1 chloridu horečnatého, 1 mikrogram/ml adenozíndeaminázy a 30 nmol/1 (-)-PIA na maskovanie frakcie receptora

A, v preparáte. Inkubácia bola uskutočňovaná 30 minút pri teplote 30 °C. Filtrácia vzorky na ukončenie inkubácie bola uskutočňovaná rovnako ako v prípade receptora A_b filtre boli trikrát premyté vždy 5 ml pufra. Výpočet bol uskutočňovaný rovnako ako je uvedené.

Výsledky týchto skúšok vo forme hodnôt pre K; sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Tabuľka lb

príklad	K; (nmol)	príklad	Kj(nmol)
1	40	56	3,3
2	120	57	39
3	1400	58	12
4	120	59	670
5	75	60	52
6	860	61	58
7	660	62	6,8
11	13	63	38
12	15	64	170
14	33	65	6,8
15	130	66	8,6
18	950	67	11,5
22	8,2	68	7,5
24	3,9	69	8,4
25	1750	70	6,6
26	1750	71	3,7
27	11	72	56
28	6	73	5,9
29	270	74	26
30	42	75	10
31	120	77	1,8
32	210
33	3,1
34	63
35	1700		35000
36	1000
37	1100
38	96
39	4
40	1,6
41	480	(teofylín ako známa porov-
42	18	návacia látka)
43	270
44	2,1
45	1,9
46	4,8
47	5,1
48	30
49	2,5
50	2,0
51	29
52	32
53	21
54	27
55	170

Všeobecne je možné získať 1,3-dialkylxantinín, substituovaný v polohe 8 z 1,3-dialkylaminouracilových derivátov ich reakciou s aldehydmi, karboxylovými kyselinami alebo chloridmi karboxylových kyselín alebo reakciou 1,3-dialkyl-6-amino-5-nitrouracilových derivátov s aldehydmi.

5,6-Diamino-l,3-dimetyluracil sa bežne dodáva. Deriváty, substituované inými zvyškami je možné získať reakciou zodpovedajúcich dialkylmočovín s kyselinou kyanoctovou s následnou nitrozáciou a prípadne hydrogenáciou alebo redukciou ditionitom na diamín podľa publikácii J.

SK 279525 Β6

Org. Chem. 16, 1879 (1951) a Can. J. Chem. 46, 3413 (1968), podľa nasledujúcej reakčnej schémy:

Rímske číslice sa vzťahujú k pracovnému stupňu v experimentálnej časti.

Xantíny s benzylovým zvyškom v polohe 3 a s odlišným zvyškom v polohe 1 je možné získať alkyláciou v polohe 1 na molekule, ktorá je substituovaná v polohe 3 benzylovou skupinou a v polohe 8 zodpovedajúcim spôsobom.

Tieto deriváty je možné získať reakciou monobenzylmočoviny a kyseliny kyanooctovej na 6-amino-l-benzyluracil podľa publikácie L. F. Tietze a Th. Eicher, Reaktionen und Synthesen, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1981, str. 322, alkyláciou požadovaným zvyškom v polohe 3 (XIV), nitrozáciou v polohe 5 (XV) a hydrogenáciou na 3-substituovaný 1 -benzyl-5,6-diaminouracil (XVI). Aldehydy, karboxylové kyseliny a chloridy kyselín, používané na reakciu s 5,6-diaminouracilovými derivátmi je možné získať postupmi, opísanými v literatúre.

Vo vhodných prípadoch je možné opísané xantínové deriváty získať reakciou kyseliny l,3-dialkyl-6-chlórbarbiturovej so zlúčeninou H₂N-CH₂-R³, nitrozáciou a uzavretím kruhu podľa nasledujúcej publikácie J. Med. Chem. 32, 1231 (1989), podľa nasledujúcej schémy:

Opísaným spôsobom je možné získať xantínové deriváty, v ktorých R³ má napríklad nasledujúci význam: tiofén, 2-metyltiofén, 2-nitrotiofén, furán, cyklohexán, cyklohexanón, tetrahydrofuranón, 1,3-ditian, pyrán, cyklobután, cyklohexán, norbomén a ďalšie, pokiaľ zodpovedajúce aldehydy R³CHO, karboxylové kyseliny R³COOH alebo ich reakčné deriváty sa nechajú reagovať s diaminouracilom v už substituovanom stave.

Na takto získaných „základných xantínových látkach“ je potom možné vykonávať ďalšie syntetické zmeny.

Reaktívne funkčné skupiny je možné v priebehu týchto reakcií chrániť zvyčajným spôsobom.

Zo zodpovedajúcich 8-cykloalkanónov je možné získať redukciou zodpovedajúce alkoholy, ktoré je potom možné esterifikovať karboxylovými kyselinami alebo ich chloridmi, alebo premeniť pôsobením izokyanátu na karbamáty. Reakciou zodpovedajúcich ketónov s hydroxylamínmi je možné získať zodpovedajúce oxíny, reakciou so substituovanými hydrazínmi je možné získať zodpovedajúce hydrazóny. Ketofunkciu je možné kctalizovať pôsobením alkoholov bežným spôsobom. Redukciou ketalov, napríklad lítiumalumíniumhydridom a chloridom hlinitým je možné získať zodpovedajúce étery. Vo všetkých nasledujúcich vzorcoch reakčnej schémy sú polohy zvyškov uvedené len ako príklady, bez toho, aby mali byť zlúčeniny, získané spôsobom podľa vynálezu obmedzené na uvádzané polohy týchto zvyškov.

kde n znamená číslo 1 až 5 a

X znamená xantín.

Wittig-Homerove reakcie na ketoskupinách s použitím esterov kyseliny fosfónovej vedú k získaniu substituovaných olefínov. Esterifikáciou karboxylových skupín, tvorbou amidov a redukciou na alkohol s následnou esterifikáciou alebo éterifikáciou je možné získať substituované zlúčeniny ďalej uvedených typov, ktoré je možné podrobiť následnej hydrogenácii.

CH-CH₂0R⁴ alebo R⁷a hydrogenované derivňvy

(CH)₂NK⁴R⁴alebo NHR⁷

-CH«CH-CONR^JR⁶hydrogenované deriváty

8-Furylové alebo 8-tiolové deriváty je možné získať spôsobom podľa Vilsmeiera. Takto získané aldehydy sú východiskovými produktmi pre Wittig-Homerove reakcie s fosfonátmi (X). Produkty je možné ďalej derivatizovať uvedeným spôsobom.

-> a ďalšia reakcia sa uskutočňuje rovnako ako s produktmi Wittig-Homerovej reakcie z cykloalkanónov.

A = O, S,

Z = odštiepiteľný zvyšok,

X = xantín.

Aldehydy je možné získať Knoevenagelovou reakciou (XI) s estermi kyseliny malónovej. Esterové skupiny je možné redukovať na alkoholy a tieto alkoholy je možné esterifikovať alebo éterifikovať. Zmydelnenie jednej z esterových skupín ďalej dáva vznik monokarboxylovým kyselinám, ktoré sú východiskovými látkami pre syntézu derivátov s rôznymi typmi substitucntov. Môže ísť o kombináciu esteru a amidu, alkoholu (tiež esterifikovaného alebo éterifikovaného) a karboxylovej kyseliny, alkoholu (tiež esterifikovaného alebo éterifikovaného) a amidu, alkoholu (tiež esterifikovaného alebo éterifikovaného) a esteru alebo môže ísť o zmesové estery.

SK 279525 Β6

lebo R'

^CCNR⁵!»⁶ ''‘COOR*

X = xantín, A = O, S.

Redukciou je možné získať z aldehydov zodpovedajúce alkoholy, ktoré je možné esterifikovať a éterifikovať.

Oxidačnými reakciami je možné získať karboxylové kyseliny, ktoré je potom možné premieňať na estery a amidy.

cokr⁵r⁶

Dvojitá väzba v 8-norbomenylových derivátoch môže byť reakciou s manganistanom draselným premenená na cis-diol. Reakciou s kyselinou m-chlórprebenzoovou je možné získať epoxid, ktorý je možné otvoriť na trans-diol, pôsobením azidu sodíka premeniť na azidalkohol alebo pôsobením lítiumtetrahydridalanátu premeniť na zodpovedajúci alkohol, α-amino-alkohol je možné získať hydrogenáciou.

V prípade, že sa ako východiskové látky použijú xantínové deriváty, v ktorých R³ znamená cykloalkanón, je možné Grignardovou reakciou alebo reakciou s organickými derivátmi lítia získať zlúčeniny všeobecného vzorca

Všeobecné postupy XVIII a XIX obsahujú ďalšie podrobnosti stereošpecifických spôsobov syntézy.

l,3-dipropyl-8-[3-hydroxycyklopentyl]xantín sa enantioselektívne esterifikuje pôsobením lipáz v organických rozpúšťadlách. Po čistení zvyšného alkoholu rovnakým spôsobom sa získa (-)-otáčavý enantiomér s čistotou vyššou ako 99,5 %.

Redukčné štiepenie získaného acetátu lítiumalumíniumhydridom poskytuje zmes, obohatenú o (+)alkohol, ktorý je možné získať pôsobením druhej lipázy s čistotou enantioméru vyššou než 99,9 %. Z týchto opticky aktívnych čistých látok je možné získať celý rad opticky aktívnych xantínových derivátov so substituovanými cyklopcntanovými zvyškami v polohe 8 podľa použitého postupu.

Príslušné zlúčeniny, získané spôsobom podľa vynálezu je možné premieňať známymi postupmi na adičné soli s kyselinou

Soli, vhodné na tvorbu napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, fluorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, octovou, propiónovou, maslovou, kaprónovou, Valérovou, šťavelovou, malónovou, jantárovou, maleínovou, fumarovou, mliečnou, vínnou, citrónovou, jablčnou, benzoovou, p-hydroxybenzoovou, p-aminobenzoovou, ftálovou, škoricovou, salicylovou, askorbovou, metánsulfónovou, 8-chlórteofylínovou a podobne.

Výhodnými adičnými soľami s kyselinami sú hydrochloridy a hydrobromidy.

Praktické uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi.

<^C«2>m R⁸ kde m a n znamenajú čísla 0 až 6 a m + n znamenajú číslo 1 až 6,

R⁸ znamená metyl, etyl, butyl, terc, butyl, vinyl, fenyl alebo benzyl.

Uvedené cykloalkanóny je možné premeniť takzvaným Nozaki-Lombardovým reakčným činidlom na zodpovedajúce metylénové deriváty, ktoré je potom možné redukovať na metylové zlúčeniny podľa publikácie J. Org. Chem. 50, (8), 1212 (1985) alebo redukciou s BH₃-CH₃SCH₃ a peroxidom vodíka premeniť na hydroxymetylové deriváty.

Redukcia karbonylovej skupiny v cykloalkanónoch, pripadne substituovaných napríklad pôsobením tetrahydroborátu sodného vedie k vzniku zodpovedajúcich alkoholov, ktoré je možné v ďalších stupňoch esterifikovať alebo éteriftkovať. Výroba čistých enantiomérov xantínových derivátov, ktoré nesú ako substituent R³ zvyšok cyklopentánu, môže prebiehať podľa nasledujúcej schémy:

Príklady uskutočnenia vynálezu

Všeobecný postup I: Uzavretie kruhu

Príklad 1 l,3-Dipropyl-8-(l,4-benzodioxan-6-yl)xantín

2,18 g, 0,013 mol 1,4-benzodioxan-6-aldehydu, 80 ml etanolu a 2,4 ml ľadovej kyseliny octovej sa zmieša a k zmesi sa pridá 2,8 g, 0,012 mol 5,6-diamino-l,3-dipropyluracilu. Číry roztok sa varí 2 1/4 hodiny pod spätným chladičom a potom sa ochladí na 60 “C. Pri tejto teplote sa po kvapkách pridá 2,1 ml, 0,013 mol diétylesteru kyseliny azodikarboxylovej a k vzniknutej kalnej suspenzii sa pridá 80 ml etanolu a zmes sa znova varí 2 hodiny pod spätným chladičom. Po ďalších 20 hodinách státia pri teplote miestnosti sa zmes ochladí na 5 °C, tuhý podiel sa odfiltruje za odsávania a premyje sa etanolom a esterom. Týmto spôsobom sa vo výťažku 92 % teoretického množstva ziska 4,1 g výsledného produktu ako šedá tuhá látka s teplotou topenia 280 až 282 °C.

Všeobecný postup II: Uzavretie kruhu pôsobením aldehydu Príklad la

-Propyl-3-benzyl-8-( 1,4-benzodioxan-6-yl)xantín

2,9 g, 0,01 mol l-benzyl-3-propyl-5-nitro-6-aminouracilu sa zmieša s 2,3 g, 0,014 mol l,4-benzodioxan-6-aldehydu v 60 ml dimetylformamidu, potom sa pridá 0,5 g, 0,014 mol 1,1-dimetyIhydrazinu a zmes sa varí 8 hodín pod spätným chladičom. Po bežnom spracovaní zmesi sa kryštalický zvyšok rozotrie s etanolom a tuhý podiel sa oddelí filtráciou za odsávania. Týmto spôsobom sa získa 1,0 g výslednej látky ako žlté kryštály s teplotou topenia 290 °C.

Všeobecný postup II: Uzavretie kruhu karboxylovou kyselinou Príklad 2

1,3 -Dipropyl-8-(tetrahydropyran-4-yl)xantín

3,2 g, 0,025 mol kyseliny tetrahydropyran-4-karboxylovej, 4,0 g, 0,025 mol karbonyldiimidazolu a 85 ml absolútneho metylénchloridu sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Pridá sa 5,7 g, 0,025 mol 5,6-diamino-l,3-dipropyluracilu a potom sa zmes mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa odparí vo vákuu. Odparok sa zmieša s 130 ml vody a 11,6 g hydroxidu vápenatého, zmes sa mieša 30 minút pri teplote 80 °C a po ochladení sa okyslí za chladenia ľadom koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom a organická fáza sa vysuší a odparí. Chromatografiou kryštalického odparku na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 99 : 1 sa vo výťažku 15 % teoretického množstva získa 1,7 g výslednej látky ako biele kryštáliky s teplotou topenia 171 až 172 °C.

Príklad 2a l,3-Dipropyl-8-(3-oxocyklopentyl)xantín

2,4 g, 0,014 mol l,4-dioxaspiro[4,4]nonán-7-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v 56 ml metylénchloridu a po pridaní 2,2 g, 0,014 mol karbonyldiimidazolu sa zmes mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 3,2 g, 0,014mol 5,6-diamino-l,3-dipropyluracilu a zmes sa mieša ešte 4 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa roztok odparí vo vákuu, olejovitý zvyšok sa zmieša so 70 ml vody a 4,5 g hydroxidu vápenatého a zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 70 °C. Potom sa pridá 100 ml 50 % hydroxidu sodného, zmes sa mieša ďalšiu 1 hodinu pri teplote 70 °C a potom 16 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa za chladenia ľadom roztok okyslí na pH 6 kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa metylénchloridom. Organické fázy sa spoja, vysušia sa a odparia vo vákuu, čím sa získa kryštalický odparok, ktorý sa nechá prekryštalizovať z etanolu za prítomnosti aktívneho uhlia. Týmto spôsobom sa vo výťažku 16 % získa 0,8 g výslednej látky ako biele kryštáliky s teplotou 147 až 148 °C.

Dioxalónová ochranná skupina sa potom spôsobom, známym z literatúry, odstráni hydrolýzou, čím sa získa čistá výsledná látka.

Príklad 2b l,3-Dipropyl-8-(3-oxocyklopentyl)xantín

a) Spôsob výroby kyseliny 3-oxocyklopentánkarboxylovej

100,0 g metylesteru kyseliny 3-oxocyklopentánkarboxylovej (0,7 mol) sa zmieša s 1000 ml 2 M kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa mieša 10 hodín pri teplote varu. Potom sa roztok ochladí a úplne odparí vo vákuu. Zvyšná voda sa trikrát odstraňuje pridaním vždy 50 ml toluénu, ktorý sa pridá k odparku, potom sa zmes vždy odparí na rotačnom odparovači s použitím vodnej vývevy a vodného kúpeľa s teplotou 60 až 70 °C. Surový produkt sa podrobí frakčnej destilácii vo vysokom vákuu.

1. frakcia: Kp_o,o2 20 °C až 110 °C (výťažok: 1,2 g oleja).

2. frakcia: Kp₀₀₂ 1 10 °C až 116 °C. Získa sa 4,7 čiastočne kryštalického oleja.

3. frakcia: Kp₀₀₀₂ 1 16 °C až 121 °C. Získa sa 74,0 g bez- farebného oleja, ktorý postupne kryštalizuje. Výťažok je 74,0 g, t. j. 82,1 % teoretického množstva.

8,8 g, 0,072 mol kyseliny 3-oxocyklopentánkarboxylovej sa zmieša s 240 ml absolútneho metylénchloridu a za miešania sa pri teplote 20 až 25 °C pridá 11,6 g karbonyldiimidazolu a zmes sa mieša ešte 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 16,0 g, 0,072 mol 1,6-diamino-l,3-di-n-propyluracilu pri teplote v rozmedzí 20 až 25 °C, potom sa zmes mieša ešte 3 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmes odparí do sucha vo vákuu. Olejovitý odparok sa zmieša s 3200 ml vody a 35 g hydroxidu vápenatého a potom sa zmes pol hodiny mieša pri teplote 80 °C. Potom sa zmes ochladí na 5 °C, pH sa upraví pridaním kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu 1 až 2 a zmes sa trikrát extrahuje vždy 100 ml metyléndichloridu. Organické fázy sa spoja, premyjú sa 100 ml vody, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia do sucha. Surový produkt sa nechá prejsť stĺpcom s obsahom 350 g silikagélu S160, ako elučné činidlo sa použijú 4 1 zmesi metyléndichloridu a metanolu v pomere 99: 1. Čisté frakcie sa odparia do sucha. Kryštalický odparok sa rozotrie so 100 ml éteru a tuhý produkt sa odfiltruje za odsávania.

Týmto spôsobom sa vo výťažku 50,2 % teoretického množstva získa 11,5 g šedých kryštálov s teplotou topenia 164 až 168 °C.

Všeobecný postup III: Uzavretie kruhu chloridom kyseliny Príklad 3

1.3- Dipropyl-8-(4,7,7-trimetyl-2-oxa-bicyklo[2.2.1 ]-heptan-3-on-1 -yljxantín

1,2 g, 5,4 mmol 5,6-diamino-l,3-dipropyluracilu a 1,0g, 10 mmol trietylamínu sa rozpusti v 50 ml absolútneho metylénchloridu. Potom sa po kvapkách pridá 1,2 g, 5,5 mmol chloridu kyseliny kamfanovej a zmes sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa odparí vo vákuu. Odparok sa zmieša s 28 ml vody a 1,7 g hydroxidu vápenatého a zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote 80 °C. Ochladená suspenzia sa za chladenia ľadom okyslí a potom sa 3 hodiny mieša pri teplote 80 °C. Ochladená suspenzia sa extrahuje metylénchloridom, organické fázy sa spoja a vysušia a odparia, odparok sa čistí chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 99:1 ako elučného činidla. Týmto spôsobom sa získa 200 mg výslednej látky ako biele kryštáliky s teplotou topenia 200 až 201 °C, výťažok je 10 % teoretického množstva.

Všeobecný postup IV: Vilsmeierova reakcia

Príklad 4

1.3- Dipropyl-8-(2-formylfuran-5-yl)xantin

K 400 ml absolútneho dimetylformamidu sa pri teplote 1 až 10 °C po kvapkách pridá 16,4 g, 0,11 mol oxychloridu fosforečného. Potom sa pri teplote v rozmedzí 5 až 15 °C pridá roztok 15,0 g, 0,05 mol 1,3-dipropyl-8-furanylxantínu v 330 ml dimetylformamidu. Zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom ešte 7 hodín pri teplote 85 °C. Potom sa zmes vleje do 500 ml ľadovej drviny a výsledná zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa a odparia vo vákuu, odparok sa nechá kryštalizovať z éteru. Týmto spôsobom sa vo výťažku 73 % teoretického množstva získa 12,1 g výslednej látky vo forme hnedých kryštálov s teplotou topenia 215 až 217 °C.

Všeobecný postup V: Oxidácia aldehydu na kyselinu Príklad 5

1,3 -Dipropyl-8-(2-karboxyfuran-5-yl)xantín

Roztok 0,26 g, 1,5 mmol dusičnanu strieborného v 2 ml vody sa pretrepe s roztokom 0,4 g hydroxidu sodného v 1 ml vody celkom 5 minút. Šedočierny oxid strieborný vo forme zrazeniny sa oddelí filtráciou za odsávania, premyje sa vodou, potom sa zmieša s 5 ml vody a pridá sa 1,3-dipropyl-8-[5-formyl-(2-furanyl)]xantín. Zmes sa zahreje na teplotu 50 °C a pomaly sa po kvapkách pridá roztok 0,1 g hydroxidu sodného v 2 ml vody. Zmes sa mieša 15 minút pri teplote 50 °C a potom ešte 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom sa prefiltruje. Filtrát sa okyslí a zmieša s metylénchloridom, vzniknutá zrazenina sa oddelí filtráciou a potom sa premyje metylénchloridom a éterom.

Týmto spôsobom sa vo výťažku 77 % teoretického množstva získa 0,4 g výslednej látky vo forme svetlohnedých kryštálov.

Všeobecný postup VI: Knoevenagelova reakcia

Príklad 6

1.3 -Dipropyl-8-[2-(2,2'-bis(etoxykarbonyl)vinyl)furan-5-yljxantín

2,5 g, 7,6 mmol l,3-dipropyl-8-[5-formyl-(2-furanyl)]xantínu, 1,2 g, 7,6 mmol dietylesteru kyseliny malónovej, 0,03 mmol piperidínu, 0,09 g, 1,5 mmol ľadovej kyseliny octovej a 5 ml analyticky čistého benzénu sa zmieša a zmes sa varí 6 hodín za súčasného odlučovania vody. Po ochladení sa zmes zriedi 10 ml toluénu, tuhý podiel sa odfiltruje za odsávania a rozpustí v lé ml teplého metylénchloridu. Roztok sa prefiltruje, filtrát sa odparí vo vákuu a odparok sa nechá prekryštalizovať z 2-propanolu.

Týmto spôsobom sa vo výťažku 28 % teoretického množstva získa 1,0 g výslednej látky vo forme žltých kryštálov s teplotou topenia 220 až 222 °C.

Všeobecný postup VII: Všeobecná výroba amidov Príklad 7

1.3- Dipropyl-8-[2-(N,N-dietylaminokarbonyI)furan-5-yl]-xantín

1,0 g, 2,9 mmol l,3-dipropyl-8-[2-karboxyfuran-5-yl)Jxantínu sa rozpustí v absolútnom dimetylformamide a pri teplote 0 až 5 °C sa pridá 0,38 g trietylamínu a 0,45 g,

3.3 mmol izobutylchlórmravčanu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 0 až 5 °C a potom sa pridá 0,34 g, 2,9 mmol Ν,Ν-dietylaminoetylamínu, zmes sa ďalej mieša približne 12 hodín na topiacom sa ľadovom kúpeli. Potom sa zmes odparí vo vysokom vákuu, pridá sa metylénchlorid a voda, zmes sa alkalizuje a extrahuje metylénchloridom. Organická fáza sa odloží, vodná fáza sa okyslí a znova sa extrahuje. Organická extrakcia sa zleje, vysuší, prefiltruje a odparí a odparok sa nechá kryštalizovať z etylacetátu. Týmto spôsobom sa získa 0,25 g výsledného produktu vo forme žltých kiyštálikov s teplotou topenia 247 až 250 °C.

Všeobecný postup VIII: Redukcia ketónov alebo aldehydov na alkohol

Príklad 8

1.3- Dipropyl-8-(l-hydroxycyklopent-3-yl)xantín

0,5 g, 1,6 mmol l,3-dipropyl-8-(l-oxo-3-cyklopentyl)xantínu, 10 ml etanolu a 0,1 g, 2,6 mmol tetrahydridoboranátu sodného sa 2,5 dňa mieša pri teplote miestnosti. Potom sa zmes odparí vo vákuu a pridá sa voda a metylénchlorid, vodná fáza sa okyslí a extrahuje. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa a odparia vo vákuu. Odparok sa čistí chromatografíou na silikagéli a izoméry sa oddelia použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Z prvej frakcie sa vo výťažku 39 % teoretického množstva získa 0,4 g výslednej látky vo forme bielych kryštálikov s teplotou topenia 174 až 176 °C a z druhej frakcie sa vo výťažku 39 % teoretického množstva získa 0,4 g výslednej látky vo forme bielych kryštálikov s teplotou topenia 191 až 193 °C.

Všeobecný postup IX: Acylácia alkoholu

Príklad 9

1.3- Dipropyl-8-[l-((4,7,7-trimetyl-2-oxabicyklo[2.2.2]heptan-3-on-1 -yl)karboxyloxy)cyklopentan-3-y]xantín

0,2 g, 0,6 mmol l,3-dipropyl-8-(l-hydroxy-3-cyldopentyljxantínu a 0,24 g, 3 mmol pyridínu sa zmieša v 10 ml absolútneho metylénchloridu, pridá sa 0,2 g, 0,9 mmol chloridu kyseliny kamfanovej a zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmes mieša s vodou a vodná fáza sa oddelí.

Organická fáza sa vysuší a odparí vo vákuu, potom sa odparok čistí chromatografíou na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 9 : 5. Získa sa 50 mg výsledného produktu vo forme žltastého oleja.

Všeobecný postup X: Wittig-Homerova reakcia Príklad 10

1.3- Dipropyl-8-(l-kyánmetyléncyklopent-3-yl)xantín

0,28 g, 1,6 mmol dietylesteru kyseliny kyánmetánsulfónovej sa rozpustí v 20 ml absolútneho benzénu a roztok sa varí s 0,13 g, 3,2 mmol 60 % disperzie hydridu sodíka 5 hodín pod spätným chladičom. Táto zmes sa odparí vo vákuu a odparok sa zmieša s metylénchloridom a vodou a zmes sa okyslí. Vodná fáza sa extrahuje, organické fázy sa spoja, vysušia a odparia. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 97:3, čím sa vo výťažku 18 % teoretického množstva získa 0,1 g výsledného produktu vo forme bezfarebného oleja

Všeobecný postup XI: Hydrogenácia dvojitej väzby Príklad 11

1.3- Dipropyl-8-(norboman-2-yl)xantín

1,0 g, 3,1 mmol l,3-dipropyl-8-(5-norbomen-2-yl)xantinu sa hydrogenuje v 30 ml metanolu za pridania paládia na aktívnom uhlí pod tlakom tak dlho, až ustane príjem vodíka. Katalyzátor sa odfiltruje, filtrát sa odparí a odparok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 99:1. Týmto spôsobom sa vo výťažku 39 % teoretického množstva získa 0,4 g výsledného produktu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 136 až 138 °C.

Všeobecný postup XII: Zmydelnenie esterov

Príklad 12

1.3- Dipropyl-8-(2-(2'-etoxykarbonyl-2'-karboxyvinyl)furan-5-yl)xantín

K roztoku 0,8 g, 1,4 mmol hydroxidu draselného v 20 ml etanolu sa pridá 3,2 g, 6,8 mmol l,3-dipropyl-8-[2-(2',2'-bis(etoxykarbonyl)vinyl)furan-5-yl]xantínu a zmes sa varí 4 hodiny pod spätným chladičom. Po ochladení sa zmes zriedi 50 ml vody a extrahuje metylénchloridom. Vodná fáza sa za chladenia ľadom okyslí, vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a premyje vodou. Týmto spôsobom sa vo výťažku 73 % teoretického množstva získa 2,2 g výsledného produktu vo forme žltých kryštálov s teplotou topenia 252 až 253 °C.

SK 279525 Β6

Všeobecný postup VIII: Redukcia esterov na alkohol

1,7 mmol esteru sa rozpustí v 6 ml tetrahydrofuránu a roztok sa pridá k suspenzii 0,04 g, 1,1 mmol lítiumalanátu v 5 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 36 hodín pri teplote miestnosti a potom sa zmieša s nasýteným roztokom vínanu amónneho. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom, organické fázy sa spoja, vysušia a odparia vo vákuu.

Produkt sa čistí kryštalizáciou alebo chromatografiou na silikagéli.

Všeobecný postup XIV: N-alkylácia

Príklad 13

-Benzyl-3-propyl-6-aminouracil

3,0 g, 0,014 mol l-benzyl-6-aminouracil sa mieša s 2,2 g, 0,018 mol n-propylbromidu, 4,2 ml 15 % hydroxidu sodného a 7 ml etanolu 3 hodiny pri teplote 70 °C. Zmes sa vleje do ľadovej drviny a extrahuje sa metylénchloridom. Organická fáza sa vysuší a odparí. Získaný olej sa nechá kryštalizovať zo zmesi metylénchloridu a metanolu.

Týmto spôsobom sa vo výťažku 47 % teoretického množstva získa 1,62 g výsledného produktu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 189 až 192 °C.

Všeobecný postup XV: Nitrozácia

Príklad 14 l-Benzyl-3-propyl-5-nitrozo-6-aminouracil

2,0 g, 7,7 mmol 6-amino-l-benzyl-3-propyluracilu sa zahrieva v 15 ml vody na teplotu 80 °C, potom sa pridá 0,55 g dusitanu sodného v 3 ml vody. Po pridaní 1 ml ľadovej kyseliny octovej sa vytvorí červená tuhá zrazenina. Potom sa pH upraví na hodnotu 4 a suspenzia sa ešte 30 minút mieša pri teplote 80 °C. Po ochladení sa kryštáliky oddelia filtráciou za odsávania a premyjú sa vodou.

Týmto spôsobom sa vo výťažku 86 % teoretického množstva získa 1,9 g výslednej látky ako červenofialové kryštáliky s teplotou topenia 208 až 212 °C za rozkladu.

Všeobecný postup XVI: Hydrogenácia nitrozolúčeniny

3-Substituovaný 6-amino-l-benzyl-5-nitrozouracil sa rozpustí v rnetanole a hydrogenuje sa po pridaní Taneyovho niklu za zvýšeného tlaku. Katalyzátor sa odfiltruje, filtrát sa odparí a odparok sa čistí kryštalizáciou alebo chromatografiou.

Všeobecný postup XVII: Eterifikácia

Eterifikácia alkoholov sa uskutočňuje deprotonáciou hydroxylovej funkcie pôsobením silnej bázy, napríklad hydridu sodíka v tetrahydrofuráne alebo dimetylformamide alebo hydroxide sodnom s následnou reakciou s elektrofilnou zlúčeninou typu R-X, kde X znamená atóm halogénu, tosyl, mesyl a podobne.

Všeobecný postup XVIII:

Príklad 15 (+)-l,3-Dipropyl-8-(3-hydroxycyklopentyl)xantin

a) 2,0 g, 6,2 mmol racemického l,3-dipropyl-8-(3-hydroxycyklopentyljxantinu sa uvedie do suspenzie v 2 litroch absolútneho toluénu a za energického miešania sa pridá 640 mg anhydridu kyseliny octovej a 2,0 g lipázy z Candida cylindracea. Po 6 hodinách pri teplote miestnosti sa enzým odfiltruje a materiál sa premyje metanolom. Filtráty sa spoja, odparia do sucha vo vákuu a odparok sa chromatografuje na silikagéli s použitím metylénchloridu a metanolu v pomere 95 : 5.

b) Získa sa 0,6 g acetylovaného produktu, ktotý sa rozpusti v 22 ml absolútneho tetrahydrofuránu a po pridaní 70 mg lítiumalumíniumhydridu sa zmes 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Potom sa za stáleho chladenia vodou zmes hydrolyzuje 5 ml vody, ktorá sa pridáva po kvapkách, potom sa zmes okyslí a extrahuje metylénchloridom.

Organická fáza sa vysuší a odparí a odparok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 95 : 5. Týmto spôsobom sa získa 490 mg alkoholu s [a]_D ²⁰ = +12° (c = 0,4 metanol).

c) Alkohol, obohatený o opticky aktívnu zložku sa rozpustí v 490 ml absolútneho metylénchloridu a pridá sa 490 mg anhydridu kyseliny octovej a 1,5 g lipázy „Amano P“. Zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti, potom sa enzým odfiltruje a filtrát sa odparí do sucha vo vákuu. Odparok sa chromatografúje na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 95 : 5, čím sa získa 480 mg alkoholu s optickou otáčavosťou [a]_D ²⁰ = +18,2° (c = 0,5, metanol). Optická čistota pri vysokotlakovej kvapalinovej chromatografii je vyššia než 99 %.

Všeobecný postup XIX:

Príklad 16

a) 1,0 g racemického l,3-dipropyl-8-(3-hydroxycyklopentyl)xantínu sa uvedie do suspenzie v 1 litri absolútneho toluénu a zmes sa mieša s 320 g anhydridu kyseliny octovej a 1,0 g lipázy z Candida cylindracea 8 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa enzým odfiltruje, premyje sa metanolom a filtráty sa odparia do sucha vo vákuu. Odparok sa chromatografúje na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 95 : 5. Týmto spôsobom sa získa 0,45 g kryštalického odparku, ktorý sa rozotrie s éterom a zmes sa prefiltruje za odsávania. Získa sa 350 mg kryštálikov s optickou otáčavosťou [a]_D ²⁰ = -13,7° (c = 0,4, metanol).

b) Opticky obohatený alkohol sa znova mieša v toluéne so 110 mg anhydridu kyseliny octovej a 350 mg lipázy z Candida cylindraea 16 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa spracováva rovnakým spôsobom ako vyššie. Získa sa 200 mg bezfarebných kryštálikov s optickou otáčavosťou [a]_D ²⁰ = -20,2° (c = 0,5, metanol), Čistota enantioméru je pri vyvysokotlakovej kvapalinovej chromatografii vyššia než 99,5 %.

Všeobecný postup XIX:

Príklad 16 (+)- a (-)-l,3-Dipropyl-8-(3-oxocyklopentyl)xantín

1,0 g opticky čistého alkoholu 28 sa rozpustí v 30 ml absolútneho metylénchloridu a po pridaní 1,1 g pyridíniumehlórehromanu sa zmes mieša 2,5 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmes dvakrát premyje vodou, vodná fáza sa spojí, vysuší sa a odparí vo vákuu. Odparok sa čistí chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 99 : 1, 98 : 2 a 97 : 3.

V závislosti od použitého opticky čistého alkoholu je týmto spôsobom možné získať nasledujúce látky:

Z (-i-)-alkoholu je možné získať (-)-l,3-dipropyl-8-(3-oxocyklopentyljxantín, [a]_D ²⁰ = -8,3° (c = 0,5 metanol).

Z (-)-alkoholu je možné získať (+)-l,3-dipropyl-8-(3-oxocyklopentyljxantín, [a]_D ^2C = +8,0° (c = 0,5 metanol).

Názov tejto zlúčeniny, uznávaný Chemical abstracts je 8-(3 -oxocyklopentyl)-1,3 -dipropyl-7H-purín-2,6-dión.

Spôsobom, ktorý bol opísaný v uvedených príkladoch alebo analogickými postupmi je možné získať aj všetky zlúčeniny, ktoré budú uvedené v nasledujúcej tabuľke I.

SK 279525 Β6

Tabuľka I

Tabuľka I - pokračovanie

277

213

Tabuľka 1 - pokračovanie

číslo R¹	R²	R³	tfiplota topenia 'C
36 CHj	ch₃	0	210 - 220

Tabuľka 1 - pokračovanie číslo R^ r! teplota topenia *C

” -0	152
	180
54 ‘ ’ /\ I⁶* ^J —< j CKjCHjOK	- 165
„ . .-0^43 _U4 *CH(CH₃)₂	- U5
₅6 „-0_Λ „-0_Λ οί-^Λ,	148 - 151
”	128 - 147
53 . -	199 - 203
59	167 - 16β
” ·	155 - 157
61 n-CjK, n-CjH, J^^X';ca₂)₂CH₃	03 - 85
· £>”©	202 - 205
” £Κ,	1J0 - 133
	124 - 127
· Χ)···χ_Λ	210 - 21J

Tabuľka 1 - pokračovanie číslo R¹ R²

R³ teplo-ta topenia C

tie depotného účinku ako sú karboxymetylcelulóza, acetátftalátcelulózy alebo polyvinylacetát. Tablety môžu pozostávať aj z väčšieho počtu vrstiev.

Zodpovedajúcim spôsobom je možné získať dražé potiahnutím jadier rovnakého zloženia ako tablety, na získanie povlaku je možné použiť kolidón, šelak, arabskú gumu, mastenec, oxid titaničitý alebo cukor. Na dosiahnutie depotného účinku alebo na vylúčenie inkompatibility môže jadro pozostávať z väčšieho počtu vrstiev. Rovnakým spôsobom môže pozostávať z väčšieho počtu vrstiev aj povlak dražé, pričom je možné použiť pomocné látky, ktoré boli uvedené pri výrobe tabliet.

Sirupy s obsahom zlúčenín, získaných spôsobom podľa vynálezu môžu navyše obsahovať sladidlo ako sacharín, cyklamát, glycerol alebo cukry a tiež prostriedky zlepšujúce chuť, ako aromatické látky, napríklad vanilín alebo pomarančový extrát.

Tieto prostriedky môžu obsahovať aj látky, napomáhajúce vzniku suspenzie alebo zahusťovadlá ako sodnú soľ karboxymetylcelulózy, zosieťujúcu látku, ako kondenzačné produkty alifatických alkoholov s etylénoxidom alebo konzervačné látky, ako p-hydroxybenzoát.

Injekčné roztoky je možné pripraviť bežným spôsobom, napríklad pridaním konzervačného činidla, ako p-hydroxybenzoátu alebo stabilizátorov, ako alkalických soli kyseliny etyléndiamíntetraoctovej, hotové roztoky sa potom plnia do fľaštičiek na injekčné použitie alebo do ampúl.

Kapsuly, ktoré môžu obsahovať jednu alebo väčší počet účinných látok, alebo ich rôzne kombinácie je možné získať tak, že sa účinná látka mieša s inertnými nosičmi, ako sú mliečny cukor alebo sorbit a zmes sa plní do želatínových kapsúl.

Čapíky je možné získať napríklad zmiešaním účinných látok s vhodným nosičom ako neutrálnym tukom alebo polyetylénglykolom, alebo jeho derivátmi.

V nasledujúcich príkladoch bude uvedené možné zloženie niektorých ťarmaceutických prostriedkov s obsahom účinných látok, ktoré boli získané spôsobom podľa vynálezu:

A) Tablety zložkamg účinná látka100 mliečny cukor140 kukuričný škrob240 polyvinylpyrolidón15 stearan horečnatý5

500 mg

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné spracovávať samy osebe alebo v kombinácii s ďalšími zlúčeninami, získanými spôsobom podľa vynálezu alebo inými účinnými látkami na farmaceutické prostriedky. Vhodnými liekovými formami sú napríklad tablety, kapsuly, čapíky, roztoky, emulzie, sirupy alebo dispergovateľné prášky. Tablety je možné získať napríklad tak, že sa zmieša účinná látka alebo účinné látky so známymi pomocnými látkami, napríklad inertnými riedidlami ako je uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý alebo mliečny cukor, ďalej je možné použiť zahusťovadlá, ako kukuričný škrob alebo alginovú kyselinu, spojivá ako škrob alebo želatínu, klzné látky, ako stearan horečnatý alebo mastenec a/alebo prostriedky na dosiahnuJemne mletá účinná látka, mliečny cukor a časť kukuričného škrobu sa zmieša, zmes sa preoseje a potom zvlhčí roztokom polyvinylpyrolidónu vo vode, prehnetie, potom sa za vhlka granuluje, suší a granulát sa zmieša so zvyškom kukuričného škrobu a so stearanom horečnatým a výsledná zmes sa potom lisuje na tablety vhodného tvaru a veľkosti.

B) Tablety zložkamg účinná látka80 mliečny cukor55 kukuričný škrob190 mikrokryštalická celulóza35 polyvinylpyrolidón15 sodná soľ karboxymetylškrobu23 stearan horečnatý2

400 mg

SK 279525 Β6 metylovou skupinou a ako druhý substituent obsahuje

-OH skupinu v geminálnej polohe vzhľadom na prvý substituent, alebo niektorú zo skupín vzorca

Jemne mletá účinná látka, časť kukuričného škorbu, mliečny cukor, mikrokryštalická celulóza a polyvinylpyrolidón sa zmieša, zmes sa preoseje a spracuje zo zvyškom kukuričného škrobu a vody na granulát, ktorý sa vysuší a nechá prejsť sitom. Pridá sa sodná soľ karboxymetylškrobu a stearan horečnatý, zmes sa premieša a potom sa lisuje na tablety vhodnej veľkosti a tvaru.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Xantínové deriváty všeobecného vzorca (I) kde

R¹ znamená C|.₄-alkylovú skupinu,

R² znamená Cj^-alkylovú skupinu,

R³ znamená furán substituovaný -CONR⁵R⁶, ditiolán, tetrahydropyran-4-yl, Cs-cykloalkanón alebo C5-cykloalkanol, C5-cykloalkán substituovaný C|.6-alkylom, =CH2, OR⁴, OR⁷, -CH2-OH, -OCONH-fenyl alebo =N-NH-fenyl, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná C|.₄-alkylom, C_M -alkoxy skupinou, OH, NO₂F, Cl alebo Br, alebo skupinou =CAH, kde A môže znamenať COOR⁴ alebo cykloalkán substituovaný metylovou skupinou a ako druhý substituent obsahuje -OH skupinu v geminálncj polohe vzhľadom na prvý substituent, alebo niektorú zo skupín vzorca:

,Λ ,Λ a

R⁴ znamená atóm vodíka alebo Ci_6-alkyl, R⁵ znamená atóm vodíka alebo C1.₄-alkyl,

R⁶ znamená atóm vodíka, Cj.g-alkyl, benzylovú skupinu, benzylovú skupinu substituovanú C1.4-alkylom, C]_4-alkoxy, OH, NO2, F, Cl alebo Br, skupinu všeobecného vzorca (CH2)„-NR⁵R⁵, kde R⁵ je rovnaké alebo rozdielne a n = 2, C-pripojenú piperidinylovú skupinu, C-pripojenú piperidinylovú skupinu substituovanú CM-alkylovou skupinou alebo cez N-spojenou benzylovou skupinou,

R⁷ znamená -CO-Cj.^-alkyl, benzoylovú skupinu, substituovaný benzoyl s C_₄-alkoxy, skupinu všeobecného vzorca CO-pyridinyl, a voliteľne racemáty opticky aktívnych zlúčenín a farmaceutický prijateľné kyseliny a ich adičné soli.
2. Xantínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde

R¹ znamená Ci.4-alkylovú skupinu, R² znamená CM-alkylovú skupinu,

R³ znamená furán substituovaný -CONR⁵R⁶, tetrahydropyran-4-yl, ditiolán, C5-cykloalkanón alebo C5-cykloalkanol, Cs-cykloalkán substituovaný C1.4-alkylom, =CH2, OR⁴, OR⁷, -CH2-OH, -OCONH-fenyl alebo =N-NH-fenyl, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná s NO₂ alebo skupinou =CAH, kde A môže znamenať COOR⁴ alebo cykloalkán substituovaný a

R⁴ znamená atóm vodíka alebo Cj._s-alkyl,

R⁵ znamená atóm vodíka alebo C^-alkyl,

R⁶ znamená atóm vodíka, Cw-alkyl, benzylovú skupinu, benzylovú skupinu substituovanú C].4-alkylom, C|_4-alkoxy, OH, NO2, F, Cl alebo Br, skupinu všeobecného vzorca (CH2)n-NR⁵R⁵, kde R⁵ je rovnaké alebo rozdielne a n = 2, C-pripojenú piperidinylovú skupinu, C-pripojenú piperidinylovú skupinu substituovanú C..4-alkylovou skupinou alebo cez N-spojenou benzylovou skupinou,

R⁷ znamená -CO-C₂_₄-alkyl, trimetoxybenzoyl, skupinu všeobecného vzorca CO-pyridinyl a voliteľne racemáty opticky aktívnych zlúčenín a farmaceutický prijateľné kyseliny a ich adičné soli.
3. Xantínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých

R¹ znamená n-propyl,

R² znamená n-propyl,

R³ znamená tetrahydropyran-4-yl alebo ditiolán, cyklopentán substituovaný metylovou skupinou, pričom hydroxyskupina môže byť prítomná ako geminálny substituent, cyklopentán substituovaný s =CH-COOCH3, =CH2, -CH2OH, OR⁴, kde R⁴ je metyl, OR⁷, kde R⁷znamená COCH3, COC₂H₅, COC₃H₇₎ CO-fenyl, CO-pyridyl alebo trimetoxybenzoyl; cyklopentanón alebo cyklopentanol; norbomán alebo norbomén a voliteľne racemáty, opticky aktívne zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľní adičné soli s kyselinami.
4. Xantínový derivát všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, ktorým je l,3-di-n-propyl-8-(3-oxocyklopentyl)xantín.
5. Xantínový derivát všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, ktorým je S-(-)-l,3-di-n-propyl-8-(3-oxocyklopentyl)xantín.
6. Xantínový derivát všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, ktorým je l,3-di-n-propyl-8-(3-hydroxycyklopentylj-xantín.
7. Spôsob výroby xantínových derivátov všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že

a) na zlúčeninu všeobecného vzorca kde R¹ a R² už boli definované, sa pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca

R³-CHO, kde R³ už bolo definované, pričom funkčné skupiny substituenta R³ sú voliteľne chránené, následne sa reakčný produkt cyklizuje pôsobením Ν,Ν-dimetylhydrazínu alebo

b) na zlúčeninu všeobecného vzorca

R² kde R¹ a R² už boli definované, sa pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca

R³CHO alebo R³COOH, kde R³ už bolo definované, alebo reaktívnym derivátom týchto zlúčenín, pričom funkčné skupiny substituenta R³ sú prípadne chránené, a následne sa cyklizuje reakčný produkt na xantín všeobecného vzorca (I) alebo sa

c) zlúčenina všeobecného vzorca alebo

5. reakciou s Nozaki-Lombardovým činidlom na zlúčeninu všeobecného vzorca o

k² ktorá sa potom redukuje na metylový derivát alebo pôsobením BH3/CH3SCH3/H2O2/OH- sa premenia na zodpovedajúcu hydroxymetylovú zlúčeninu;

alebo

e) zlúčenina všeobecného vzorca kde R¹, R² a R³ už boli definované, sa cyklizuje na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), potom sa zlúčeniny, získané podľa a), b) alebo c) prípadne ďalej spracovávajú nasledovne:

d) zlúčenina všeobecného vzorca

R² alebo

2. na zlúčeninu všeobecného vzorca sa formyluje na

f) aldehyd všeobecného vzorca

R² ktorý sa premení na

g) amid všeobecného vzorca alebo

3. na zlúčeninu všeobecného vzorca pričom skupiny R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ sú definované v nároku 1 alebo 2;

h) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), sa môžu premeniť na adičné soli s kyselinami.
8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 na prípravu liečiva.
9. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 na prípravu farmaceutického prípravku s adenozin-antagonistickým účinkom.
10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje jednu alebo väčší počet zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 až 6 alebo ich adičných solí s kyselinami, prijateľnými z fyziologického hľadiska v zmesi s bežnými pomocnými látkami a/alebo nosičmi.

alebo

4. Grignardovou reakciou alebo reakciou s Li-organickými činidlami na zlúčeninu všeobecného vzorca