MXPA02004795A - Antagonistas del receptor de adenosina y los metodos para producir y utilizar los mismos. - Google Patents

Abstract

(Ver formula) La invencion se basa en el descubrimiento de que los compuestos de la Formula (I), inesperadamente son muy potentes e inhibidores selectivos del receptor de adenosina A1. Los antagonistas de adenosina A1 pueden ser utiles en la prevencion y/o tratamiento de muchas enfermedades, entre las que se incluyen: trastornos cardiacos y circulatorios, trastornos degenerativos del sistema nervioso central, trastornos respiratorios y muchas enfermedades para las cuales es adecuado el tratamiento diuretico. En una modalidad, la invencion incorpora un compuesto de la Formula (I).

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADENOSINA Y LOS MÉTODOS PARA PRODUCIR Y UTILIZAR LOS MISMOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con antagonistas de los receptores de adenosina y los métodos para producir y utilizar los mismos en el tratamiento de enfermedades . La adenosina es un mensajero intracelular y extracelular generado por todas las células en el cuerpo. También se genera extracelularmente mediante conversión enzimática. La adenosina se une a siete receptores acoplados con la g-proteina transmembrana y activa los mismos, produciendo una variedad de respuestas fisiológicas. La adenosina en si misma, las sustancias que imitan las acciones de la adenosina (agonistas), y las sustancias que antagonizan sus acciones tienen aplicaciones clínicas importantes. Los receptores de adenosina se dividen en cuatro subtipos conocidos (es decir, Ai, A2a# ¾2b y A3) . Estos subtipos producen efectos únicos y algunas veces opuestos. La activación del receptor de adenosina Ai, por ejemplo, produce un aumento en la resistencia vascular renal mientras que la activación del receptor de adenosina A2a produce una disminución en la resistencia vascular renal. En la mayoría de los sistemas orgánicos, los periodos de estrés metabólico dan por resultado en aumentos significativos en la concentración de adenosina en el tejido. El corazón, por ejemplo, produces- y libera adenosina para suministrar respuestas aplicables al estrés, tales como por ejemplo, reducciones en la frecuencia cardiaca y la vasodi latación coronaria. Asimismo, las concentraciones de adenosina en los ríñones aumentan en respuesta al estrés metabólico por hipoxia y muchas sustancias nefrotóxicas . Los ríñones también producen adenosina de manera constitutiva. Los ríñones ajustan la cantidad de adenosina producida constitutivamente con el fin de regular la filtración glomerular y la reabsorción de electrólitos. Con respecto al control de la filtración glomerular, la activación de los receptores Ai conduce a la constricción de las arteriolas aferentes mientras que la activación de los receptores A2a conduce a la dilatación de las arteriolas eferentes. La activación de los receptores A2a también puede ejercer efectos vasodilatadores sobre las arteriolas aferentes. En términos generales, el efecto de activación de estos receptores glomerulares de adenosina es para reducir la velocidad de filtración glomerular . Además, los receptores de adenosina Ai se ubican en el túbulo proximal y sitios tubulares distantes. La activación de estos receptores estimula la reabsorción de sodio proveniente del lumen tubular. Por consiguiente, bloquear los efectos de la adenosina sobre estos receptores producirá un aumento en la velocidad de filtración glomerular y un aumento en la excreción de sodio.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se basa en el descubrimiento de que los compuestos de la Fórmula I inesperadamente son bastante potentes e inhibidores selectivos de subtipos particulares de los receptores de adenosina. Los antagonistas de adenosina pueden ser útiles en la prevención y/o tratamiento de muchas enfermedades, entre las que se incluyen trastornos cardiacos y circulatorios, trastornos degenerativos del sistema nervioso central, trastornos respiratorios, y muchas enfermedades para las cuales es adecuado el tratamiento con diuréticos. En una modalidad, la invención incorpora un compuesto de la Fórmula (I) : A en donde Ri y R2 se seleccionan independientemente de: (a) hidrógeno; (b) alquilo, alquenilo con no menos de 3 átomos de carbono, o alquinilo con no menos de 3 átomos de carbono; en donde el alquilo, alquenilo, o alquinilo está ya sea sin sustituir o tiene un grupo funcional con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclilo, acilamino, alquilsulfonilamino, y heterociclilocarbonilamino; y (c) arilo y arilo sustituido. R3 es un grupo bicíclico o tricíclico seleccionado de: en donde el grupo bicíclico o triciclico puede estar sin sustituir o puede tener un grupo funcional' con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, o más) sust ituyentes seleccionados de: (a) alquilo, alquenilo y alquinilo; en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están ya sea sin sustituir o tienen un grupo funcional con uno o más sust ituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilaminoalquilamino, aralcoxicarbonilo, .-R5, dialquilamino , he te rocicl ila lqui lamino , hidroxi, arilsulfonilaminoalquilamino sustituido y heterociclilaminoalquilamino sustituido; (b) acilaminoalquilamino , alquenilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonil-alquilamino, alcoxicárbonilaminoaciloxi , alcoxicarbonilaminoalquilamino, alquilamino, amino, aminoaciloxi , carbonilo, -R5, Rs-alcoxi, R5-alquilamino, dialquilaminoalquilamino, heterociclilo , heterociclilalquilamino, hidroxi, fosfato, arilsulfonilaminoalquilamino sustituido, heterociclilo sustituido, y heterociclilaminoalquilamino sustituido. R4 se selecciona de -H, -C1-4 -a lqui lo , -C1-4-alquilo-C02H y fenilo; y puede estar sin sustituir o puede tener un grupo funcional con uno o más sus t i tuyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OMe, -NH2," -N02 y bencilo, sustituidos opcionalment e con uno, dos, o tres grupos seleccionados de halógeno, -OH, -OMe, -NH2, y -N02. R5 se selecciona de -CH2COOH, -C(CF3)2OH, -CONHNHSO2CF3, -CONHOR4, -CONHSO2R4, -CONHSO2NHR4, -C (OH) R4PO3H2, -NHCOCF3, -NHCONHSO2R4, -NHPO3H2, -NHS02R4, -NHS02NHCOR4, -0P03H2, -OS03H, -P0(0H)R4| -P03H2, -S03H, S02NHR , -S03NHCOR4/ -S03NHC0NHC02R4, y lo siguiente: Xi y X2 se seleccionan, independientemente, de oxigeno (0) y azufre (S) . Z se selecciona de un enlace simpLe, -0-, -(CH2)i-3-, -0(CH2)i_2-, CH2OCH2-, -(CH2)i-20-, -CH=CHCH2-, -CH=CH-, y -CH2CH=CH- . R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo, acilo, alquilsufonilo, aralquilo, aralquilo sustituido, alquilo sustituido y heterociclilo . R6 de preferencia es hidrógeno. Sin embargo, cuando R6 es metilo u otro sustituyente sin hidrógeno, los compuestos pueden ser altamente selectivos para la inhibición de los receptores de adenosin A2a. En ciertas modalidades, Ri y R2 pueden ser iguales o grupos alquilo diferentes. Por ejemplo, uno o ambos pueden ser n-propilo. En algunas modalidades, Z es un enlace s impl e . En una modalidad, R3 se selecciona de las siguientes estructuras biciclicas y triciclicas: y tiene un grupo funcional con uno o más sustituyentes seleccionados de carbonilo, hidroxi, alquenilo, alqueniloxi, hidroxialquilo, carboxi, carboxialquenilo, carboxialquilo, aminoaciloxi, carboxialcoxi, dialquilaminoalquenilo y dialquilaminoalquilo . En otra modalidad, R3 es: tiene un grupo funcional con uno o más tituyentes seleccionados de carbonilo, hidroxi, alquenilo, carboxialquenilo, hidroxialquilo, dialquilamino-alquenilo y dialquilaminoalquilo . ' De esta forma, por ejemplo, el compuesto puede ser 8- (5-Hidroxi- triciclo [2.2.1. O2' 6] hept-3-il ) -1,3-dipropil-3 , 7 -dihidro-purin-2 , 6-diona; 8- (5- Hidroximetil-triciclo [2.2.1. O2' 6] hept-3-il ) -1,3-dipropil-3f 7 -dihidro-purin-2 , 6-diona; - 8-[5-(3- Dimetilamino-propilideno)-triciclo[2.2.1.02,6]hept-3-i 1 ] -1 , 3-dipropi 1-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona ; u 8-[5- ( 3-Dimetilaminopropil) -triciclo[2.2.1. O2' 6] hept-3-il ] -1, 3-dipropil-3, -dihidro-purin-2, 6-diona. Todavía en otra modalidad, R3 es: y tiene un grupo funcional con uno o más sust ituyentes seleccionados de hidroxi, carbonilo, alquilo, -R5, Rs-alquilo, dialquilaminoalquilamino, alcoxicarboni lalquilamino , R5-a lqui lamino , heterociclilo, alquenilamino , amino, alquilamino, heterociclilalquilamino, acilaminoalquilamino , fosfato, heterociclilaminoalquilamino y heterociclilaminoalquilaminoalquilo. Todavía en otra modalidad, R es: y tiene un grupo funcional con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, R5- alquilo e hidroxialquilo . De esta forma, por ejemplo, el compuesto puede ser ácido 4 - ( 2 , 6-Dioxo-1, 3-dipropil-2, 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [3.2.1] octan-l-carboxilico. En otra modalidad, R3 es: y tiene un grupo funcional con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxi, carbonilo, -R5 y Rs-alquilo. De esta forma, por ejemplo, el compuesto puede ser 8- (4-Hidroxi-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-l, 3-dipropil-3 , -dihidro-purin-2 , 6-diona ; u 8- (4-Oxo-biciclo [ 3.2.1 ] oct- 6-i 1 ) -1, 3-dipropil-3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona. Todavía en otra modalidad, R3 es: y tiene un grupo funcional con uno o ' más sustituyentes seleccionados de carbonilo, hidroxi, dialquilamino-alquilamino, -R5, y heterociclilaminoalquilamino-alquilo sustituido. De esta forma, por ejemplo, el compuesto puede ser 8- [8- (2-Dimetilaminoetilamino) -biciclo [3.2.1] oct-3-il] -1 , 3-dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona ; u 8-(8-hidroxi-biciclo[3.2. l]oct-3-il) -1, 3-dipropil-3, 7 -dihidro-purin-2 , 6-diona. Todavía en otra modalidad, R3 es: y tiene un grupo funcional con uno o más sustituyentes seleccionados de carbonilo, hidroxi, y -R5. De esta forma, por ejemplo, el compuesto puede ser 8-(3-Hidroxi-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-l,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2, 6-diona. Todavía en otra modalidad, R3 se selecciona de biciclos: y tiene un grupo funcional con uno o más sustituyentes ' seleccionados " de h idrox i a 1 qui lo , hidroxi y alcoxicarbonilo . De esta forma, por ejemplo, el compuesto puede ser 8-(8-Oxa-biciclo[3.2.1]oct-6-en-3-il)-l, 3-dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona. Todavía en otra modalidad, R3 es: y tiene un grupo funcional con uno o más sustituyentes seleccionados de carbonilo, aralquiloxicarbonil-alquilo y alcoxicarbonilalquilo. De esta forma, por ejemplo, el compuesto puede ser 8- ( 2 -oxo- 3 -a z a-bi ciclo [ 3.2.1 ] oct- 8 -il ) -1 , 3 -dipropi 1 -3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona. El compuesto puede estar, por ejemplo, en una forma de un compuesto aquiral, un racemato, un compuesto ópticamente activo, un diastómero puro, una mezcla de diastómeros, o una sal de adición farmacológicamente aceptable. Los compuestos de esta invención también se pueden modificar al anexar grupos funcionales adecuados para intensificar las propiedades biológicas selectivas. Estas modificaciones se conocen en la técnica e "incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica en un sistema biológico determinado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración -por inyección, para alterar el metabolismo, y/o alterar la velocidad de excreción. Ejemplos de estas modificaciones incluyen de manera enunciativa: la esteri f icación con polietilenglicoles, la derivación con pivoiatos o sus tituyentes de ácido graso, la conversión a carbamatos, la hidroxilación de anillos aromáticos, y la substitución heteroatómica en los anillos aromáticos . La invención también incorpora una composición de medicamentos que incluye cualquiera de los compuestos anteriores, solos o en combinación, junto con un excipiente adecuado. La invención también incorpora un método para tratar un sujeto que sufre de una condición caracterizada por una concentración elevada de adenosina y/o sensibilidad aumentada a la adenosina y/o un número elevado de receptores de adenosina o eficiencia de acoplamiento. El método incluye el paso de administrar al sujeto una cantidad de cualquiera de los compuestos anteriores que serán eficaces como un antagonista del receptor de adenosina Ai. La condición puede ser, por ejemplo, un trastorno cardiaco y circulatorio, un trastorno degenerativo del sistema nervioso central, un trastorno respiratorio, una enfermedad para la cual se indica un tratamiento diurético, hipertensión, enfermedad de Parkinson, depresión, daño cerebral traumático, deficiencia neurológica posterior a la apoplejía, depresión respiratoria, trauma cerebral en recién nacidos, dislexia, hiperacti idad, fibrosis cística, ascitis cirrótica, apnea en recién nacidos, deficiencia renal, diabetes, asma, una condición edematosa, deficiencia . congestiva cardiaca, o disfunción renal asociada con el uso de diuréticos en ¦ la deficiencia congestiva cardiaca. La invención también incorpora un método para producir xantinas sustituidas en la posición 8. El método incluye los pasos para obtener una N7,C8- dihidroxantina , proteger la posición N7 de la xantina (por ejemplo, como THP o BOM éter) ; desprotonar la posición C8 con una base fuerte (tal como por ejemplo, litio di-isopropil amida o n-butil litio) para generar un anión; atrapar el anión con un carboxilo, carbonilo, aldehido, s compuesto de cetona; y desproteger la posición N7 protegida para obtener una xantina sustituida en la posición 8. En el sentido en el que se utiliza en la presente, un grupo "alquilo" es un grupo hidrocarburo alifático saturado. Un grupo alquilo puede ser recto o ramificado, y puede tener, por ejemplo, desde 1 hasta 6 átomos de carbono en una cadena. Ejemplos de grupos alquilo de cadena recta incluyen de man.era enunciativa etilo y butilo. Ejemplos de grupos alquilo de cadena ramificada incluyen de manera enunciativa isopropilo y t-butilo. Un grupo "alquenilo" es un grupo carburo alifático que tiene al menos un enlace doble. Un grupo alquenilo puede ser recto o ramificado, y puede tener, por ejemplo, de 3 a 6 átomos de carbono en una cadena y 1 ó 2 enlaces dobles. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen de manera enunciativa alilo e isoprenilo . Un grupo "alquinilo" es un grupo carburo alifático que tiene al menos un enlace triple. Un grupo alquinilo puede ser recto o ramificado, y puede tener, por ejemplo, de 3 a 6 átomos de carbono en una cadena y de 1 a 2 enlaces triples. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen de manera enunciativa: propargilo y butili lo. Un grupo "arilo" es un grupo fenilo o naftilo, o un derivativo del mismo. Un grupo "arilo sustituido" es un grupo arilo que se sustituye con uno o más sustituyentes tales como por ejemplo, alquilo, alcoxi, amino, nitro, carboxi, carboalcoxi, ciano, alquilamino, dialquilamino , halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercaptilo, alquilmercaptilo, trihaloalquilo, carboxialquilo , sulfoxi, o ca rbamo i 1 o . Un grupo "aralquilo" es un grupo alquilo que se sustituye con un grupo arilo. Un ejemplo de un grupo aralquilo es. bencilo. Un grupo "cicloalqui lo" es un anillo alifático de, por ejemplo, 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo y ciclohexilo. Un grupo "acilo" es un grupo a 1 qui lo-C ( =0) - o un grupo formilo recto o ramificado. Ejemplos de grupos acilo incluyen grupos alcanoilo (por ejemplo, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono en el grupo alquilo) . Acetilo y pivaloilo son ejemplos de grupos acilo. Los grupos acilo pueden estar sustituidos o sin sustituir.

Un grupo "carbamoi'lo" es un grupo que tiene la estructura H2N-C02-. "Al qui 1 ca rbamo i lo" y "dialquilcarbamoilo" se refieren a grupos carbamoilo en los cuales el átomo de nitrógeno tiene uno o dos grupos alquilo unidos en lugar de los átomos de hidrógeno, respecti amente. Por analogía, los grupos "arilcarbamoilo" y "arilalquilcarbamoilo" incluyen un grupo arilo en lugar de uno de los átomos de hidrógeno y, en el último caso, un grupo alquilo en lugar del segundo átomo de hidrógeno. Un grupo "carboxilo" es un grupo -COOH. Un grupo "alcoxi" es un grupo alquilo-O- en el cual "alquilo" es como se describió anteriormente. Un grupo "alcoxialquilo" es un grupo alquilo como se describió anteriormente, con un átomo de hidrógeno reemplazado por un grupo alcoxi, como se describió anteriormente. Un grupo "halógeno" o "halo" es flúor, cloro, bromo o yodo. Un grupo "heterociclilo" es una estructura de anillo de 5 a 10 miembros, en la cual uno o más de los átomos en el anillo son un elemento distinto al carbono, por ejemplo, N, O, S. Un grupo heterociclilo puede ser aromático o no-aromático, es decir, puede estar saturado, o pueden estar parcial o completamente insaturado. Ejemplos de grupos heterociclilo " incluyen' ' piridilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropi ranilo , morfolinilo, t iomor fol ini lo , indolilo, indolinilo, isoindolini lo , piperidinilo , pirimidinilo, pipe ra z ini lo , isoxazolilo, isoxazolidinilo, tetrazolilo y bencimida z o 1 i lo . Un grupo "heterociclilo sustituido" es un grupo heterociclilo en donde uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por sustituyentes tales como por ejemplo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino , carbalcoxi, carbamoilo, ciano, halo, trihalomet ilo , hidroxi, carbonilo, tiocarbonilo, hidroxialquilo o nitro . Un "hidroxialquilo" significa un grupo alquilo sustituido por un grupo hidroxi. Un grupo "sulfamoilo" tiene la estructura -S(0)2NH2. "Alquilsulfamoilo" y "dialquilsulfamoilo" se refieren a grupos sulfamoilo en los cuales el nitrógeno tiene uno o dos grupos alquilo unidos en lugar de los átomos de hidrógeno, respectivamente. Por analogía, los grupos "arilsulfamoilo" y "arilalquilsulfamoilo" incluyen un grupo arilo en lugar de uno de los átomos de hidrógeno y, en el último caso, un grupo ' alquilo en lugar del segundo átomo de hidrógeno. Un "antagonista" es una molécula que se une a un receptor sin activar al receptor. Compite con el ligando endógeno por este sitio de unión y, de esta forma, reduce la capacidad del ligando endógeno para estimular al receptor. En el contexto de la presente invención, un "antagonista selectivo" es un antagonista que se une a un subtipo específico de receptor de adenosina con mayor afinidad que a otros subtipos. Los antagonistas de la invención pueden, por ejemplo, tener gran afinidad para los receptores Ai o para los receptores A2a y son selectivos, teniendo: (a) afinidad de unión nanomolar para uno de estos dos subtipos y (b) al menos 10 veces, de mayor preferencia 50 veces, y con la máxima preferencia al menos 100 veces, mayor afinidad para un subtipo que para el otro. La invención proporciona muchas ventajas. Los compuestos se producen fácilmente a partir de materiales de partida disponibles fácilmente, en un número de pasos relativamente pequeño. Los compuestos tienen un número de regiones variables, que permiten la optimización sistemática. Al igual que los antagonistas específicos Ai, los compuestos tienen una amplia utilidad medicinal. Debido a que los compuestos son bastante potentes y antagonistas específicos Ai, los mismos pueden (1) utilizarse en dosis bajas para reducir al mínimo la probabilidad de efectos secundarios e (2) incorporarse en muchas formas de dosificación entre las que se incluyen de manera enunciativa: pildoras, tabletas, cápsulas, aerosoles, supositorios, formulaciones líquidas para ingestión o inyección, suplementos dietéticos, o preparaciones tópicas. Además de las aplicaciones médicas, el compuesto antagonista se puede utilizar en el tratamiento de ganado y mascotas. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado como se entenderá comúnmente por alguien con experiencia normal en la técnica a la cual pertenece esta invención. Aunque los métodos y materiales similares o equivalentes para aquellos descritos en la presente se pueden utilizar en la práctica o prueba de la presente invención, los métodos y materiales adecuados se describirán más adelante. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes, y otras referencias mencionadas en la presente se incorporan como referencia en su totalidad. Además, los materiales, métodos y ejemplos son- únicamente ilustrativos y no pretenden ser limitantes. Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, y a partir de las reivindicaciones.

BREVE DESCRICIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una serie de ilustraciones de antagonistas de adenosina Ai.

DESCRICIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS En general, la invención incorpora antagonistas bastante potentes y selectivos del receptor de adenosina Ax . También se exponen los antagonistas selectivos del receptor de adenosina A2a- Síntesis de los compuestos antagonistas de adenosina Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante muchos métodos conocidos. In general, las xantinas se pueden obtener mediante la reacción de 1 , 3-di sus t i t u idos - 5 , 6-di ami nouraci los con aldehidos o ácidos carboxilicos o cloruros de ácido carboxílico, seguida por ciclización. Alternativamente, los 1 , 3 -di s us t i t u idos - 6 - ami no - 5 - ni t rosouraci los se pueden condensar con aldehidos para producir las xanti'nas deseadas. Los 1, 3-Disustituidos-5 , 6-diaminourac i 1 os se pueden preparar al tratar la urea sustituida simétrica o no simétricamente correspondiente con ácido ci anoacét i co , seguido por ni t rogeni zación y reducción (véase, por ejemplo, J. Org Chem. 16, 1879, 1951; Can J. Chem. 46, 3413, 1968) . Alternativamente, se puede tener acceso a las xantinas sustituidas no. simétricamente vía el método de Mueller (J. Med . Chem. 36, 3341, 1993) . En este método, el 6-aminouracilo se monoalquila específicamente en la posición N3 del uracilo bajo condiciones Vorbruggen. Después de la nitrogenización, la reducción, la reacción con un aldehido : o ácido carboxílico o cloruro de ácido carboxílico, la alquilación en la posición Ni del uracilo, y ciclización, resultan las xantinas. En un caso particular, el ácido anti-3-???-triciclo [2.2.1. O2'6] heptan-3-carboxí lico se puede sintetizar fácilmente a partir de norbornadina , paraformaldehído, ácido fórmico y ácido sulfúrico, (véase, por ejemplo, J. Am . Chem. Soc. 99, 4111, 1977; Tetrahedron 37 Suplemento No. 1 411, 1981. Se puede resolver fácilmente utilizando Candida antartica Lipase ¾ (Tetrahedron Lett. 37, 3975, 1996) . En muchos casos, los aldehidos, cetonas, ácidos carboxilicos y cloruros de ácido carboxilico deseados están disponibles comercialmente (por ejemplo, de Aldrich Chemical Co. , Inc., Milwaukee, Wisc.) -o se preparan fácilmente de materiales disponibles comercialmente mediante métodos sintéticos bien conocidos. Estos métodos sintéticos incluyen de manera enunciativa: oxidación, reducción, hidrólisis, alquilación y reacciones de homologación Wittig. Los ácidos bicicloalcano carboxilicos de la invención también se pueden preparar mediante los métodos publicados (véase, por ejemplo, Aust. J.

Chem. 38, 1705, 1985; Aust. J. Chem. 39, 2061, 1986; J. Am . Chem. Soc. 75, 637, 1953; J. Am . Chem. Soc. 86, 5183, .1964; J. Am . Chem. Soc. 102, 6862, 1980; J.

Org. Chem. 46, 4795, 1981; y J. Org. Chem. 60, 6873, 1995) .

Usos para los compuestos antagonistas de adenosina La activación de los receptores de adenosina produce muchas respuestas fisiológicas, entre las que se incluyen reducciones en el flujo sanguíneo renal, reducciones en la velocidad de filtración glomerular, y aumentos en la reabsorción de sodio en el riñon. La activación de los receptores de adenosina reduce la frecuencia cardiaca, reduce la velocidad de conducción, y reduce la contractilidad. Éstos, y los otros efectos de la activación de los receptores de adenosina en otros órganos, son procesos reguladores normales. Sin embargo, estos efectos se hacen patológicos en muchos estados de enfermedad. De esta forma, los antagonistas de adenosina tienen una aplicación amplia tanto en la prevención como en el tratamiento de la enfermedad. Las enfermedades que se- pueden prevenir y/o tratar con los antagonistas del receptor de adenosina incluyen cualesquiera condiciones (a) marcadas por la presencia de un nivel anormal de adenosina y/o (b) que requieran para el tratamiento la inhibición o estimulación de la producción y/o liberación de adenosina. Estas condiciones incluyen de manera enunciativa: deficiencia congestiva del corazón, resucitación cardio-pulmonar , choque hemorrágico, y otros trastornos cardiacos y circulatorios; trastornos degenerativos del sistema nervioso central; trastornos respiratorios (por ejemplo, asma bronquial, enfermedades alérgicas del pulmón); y muchas enfermedades" para las cuales se indica el tratamiento diurético (por ejemplo, deficiencia renal aguda y crónica, insuficiencia renal, hipertensión) . Las enfermedades degenerativas tales como por ejemplo, enfermedad de Parkinson, depresión, daño cerebral traumático, deficiencia neurológica posterior a la apoplejía, trauma cerebral en recién nacidos, dislexia, hiperactividad y fibrosis cistica todas han estado vinculadas a la actividad del receptor de adenosina. Otras condiciones en las que puede tener utilidad terapéutica el tratamiento con antagonistas del receptor ¦ de adenosina incluyen ascitis cirrótica, apnea en recién nacidos, deficiencia renal asociada con terapia diurética tradicional, diabetes y asma. Adicionalmente , los solicitantes han descubierto que la administración de los antagonistas del receptor de adenosina Ai altamente selectivos y potentes, por ejemplo, pueden producir una respuesta diurética cuando se administran solos y pueden potenciar la respuesta diurética hacia diuréticos tradicionales. Además, la administración de los antagonistas del receptor de adenosina con diuréticos tradicionales atenúa la reducción de la velocidad de filtración glomerular inducida por diuréticos tradicionales. Los métodos reivindicados se pueden aplicar, por ejemplo, en condiciones edematosas, tales como por ejemplo, deficiencia congestiva del corazón y ascitis.

Administración de los compuestos antagonistas de adenosina Los compuestos se pueden administrar a un animal (por ejemplo, un mamífero tal como por ejemplo, un ser humano, un primate no humano, caballo, perro, vaca, cerdo, oveja, cabra, gato, ratón, rata, coballo, conejo, hámster, jerbo, hurón, lagarto, reptil, o ave) . Los compuestos se pueden administrar de cualquier forma adecuada para la administración de los compuestos farmacéuticos, entre las que se incluyen de manera enunciativa: pildoras, tabletas, cápsulas, aerosoles, supositorios, formulaciones líquidas para ingestión o inyección o para utilizarse como gotas para los ojos u oídos, suplementos dietéticos y preparaciones tópicas. Los compuestos se pueden administrar mediante administración oral, intranasal, transdérmica , i n t radé rmicamen t e , vaginal, intraaural, intraocular, bucal, rectal, t ansmucosal , o vía inhalación, implantación- (por ejemplo, quirúrgicamente), o intravenosa . Opcionalmente , los compuestos se pueden administrar junto con una composición farmacéutica modificadora sin adenosina (por ejemplo, en combinación con un diurético modificador sin adenosina como se describe, por ejemplo, en la solicitud copendiente PCT/US99/08879 presentada el 23 de abril de 1999, incorporada en la presente como referencia en su totalidad) . La invención se describirá adicionalmente en los siguientes ejemplos, los cuales no limitan el alcance de la invención descrita en las reivindicaciones.

EJEMPLOS Ejemplo 1 8- ( 5 -Oxo-triciclo [2.2.1. O2'6] hept-3-il) - 1 , 3-dipropil-3 , 7 -dihidro-purin-2 , 6-diona El ácido anti-3-oxotriciclo [2.2.1. O2,6) heptan-7 -carboxilico (837 mg ) se extrajo en CH2C12 (20 mi) a 0°C. Se agregaron trietilamina (1.74 mi), isobutilcloroformiato (724 µ?,) y se agitaron a 0°C durante 15 min. Se agregó HC1 de 1 , 3 - Dipropi 1 - 5 , 6-diaminouracilo y se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante la noche. Al siguiente día, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con CH2C12 (3x25 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con NaHCC>3 saturado, agua, salmuera, y se secaron sobre Na2SC>4. La concentración del solvente proporcionó un producto crudo, que se extrajo para el siguiente paso sin purificación adicional. Masa (ES+ 361) . La (6-amino-2, 4-dioxo-l, 3-dipropil-l, 2, 3, 4 -tetrahidro-pirimidin-5-il ) -amida del ácido 5-oxo-triciclo [2.2.1. O2' 6] hept an- 3 -carboxi 1 i co , (360 mg) del paso 1 se extrajo en 1:1 i sopropanol : agua (5 mi) y se agregó KOH (84 mg) . La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante hora y media. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el iPrOH se eliminó mediante evaporación rotatoria. La capa acuosa se neutralizó con HC1 2N y se extrajo con acetato de etilo (3x50 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la concentración, el producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexano (1:1) . Rendimiento (75 mg) Masa (ES+ 343) .

Ejemplo 2 ¦ Endo/exo 8- (5-Hidroxi-triciclo [2.2.1.0 '6]hept- 3-il) -1 , 3-dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona Se disolvió 8 - ( 5-0xo-1 r i c i c lo [ 2.2.1. O2' 6 ] hept -3-il) -1, 3-dipropil-3f 7 -dihidro-purin-2 , 6-diona (700 mg) en MeOH (50 mi) . Se agregó NaBH<¡ (100 mg) a 0°C y se agitó durante 5 min. Se agregó agua y se agitó durante 30 min. El MeOH se eliminó mediante evaporación rotatoria bajo presión reducida. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO,}. La concent ación proporcionó 700 mg de una mezcla de endorexo alcoholes en una proporción 6:4.

Ejemplo 3 8- ( 5-Metilen-triciclo [2.2.1. O2,6] hept-3- il) -1 , 3-dipropil-3 , 7 -dihidro-purin-2 , 6- diona El bromuro de metil-trifenil-fosfonio (2.08 g) se extrajo en THF (50 mi) a -78°C. El nBuLi (3.66 mi, 1.6 M) se agregó lentamente a -78°C y se agitó durante 1 hora. La 8- (5-Oxo-triciclo [2.2.1.0 ] hept-3-il) -1, 3-dipropil-3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona (Ej emplo 1) (1 g) se disolvió en THF y se agregó a la mezcla de reacción a -78°C lentamente. Después de que la adición se terminó, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente lentamente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al siguiente- día, la mezcla de reacción se inactivo con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo (3x50 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SC . Después de la concentración, el producto se purificó mediante columna en gel de sílice. Masa (ES+ 341) .

Ejemplo 4 8- ( 5-Metoximetilen- riciclo [2.2.1. O2'6] hept-3-il) -1 , 3-dipropil-3 , 7-dihidro- purin-2 , 6-diona El cloruro de metoximetil-trifenil-fosfonio (1.1 g) se extrajo en tolueno (10 mi) a 0°C. La potasio bis ( trimetilsilil ) amida (0.5 M en tolueno, 12.8 mi) se agregó y se agitó a 0°C durante 1 hora. La 8- ( 5 -Oxo-triciclo [2.2.1.02'6]hept-3-il)-l,3-dipropil-3, 7 -dihidro-purin-2 , 6-diona (Ejemplo 1) (1 g) se agregó a la mezcla de reacción, la cual luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Al siguiente día, la mezcla de reacción se inactivo con agua, y se extrajo con acetato de etilo (3x50 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2S04. Después de la concentración, el producto crudo (620 mg ) se purificó mediante columna. Masa (ES÷ 371) .

Ejemplo 5 8- (5-endo Hidroxi-triciclo [2.2.1.02'6] hépt-3-il) -1 , 3-dipropil-3 , 7-dihidro- purin-2 , 6-diona El borohidruro de sodio (22 mg ) se extrajo en MeOH (5 mi) a 0°C. La 8- (5-Oxo-triciclo [2.2.1. O2'6] hept-3-il) -1, 3-dipropil-3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona (Ejemplo 1) (200 mg ) en MeOH (5 mi) se agregó a la mezcla de reacción a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 1 hora, la mezcla de reacción se inactivo con HC1 1N y se extrajo con acetato de etilo (3X25 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la concentración del solvente, el producto se purificó mediante HPLC preparativa. Masa (ES+ 345). El producto es una mezcla de dos isómeros proporción (2: 1) . El isómero principal es el compuesto endo hidroxilo.

Ejemplo 6 8-(5-exo Hidroxi- riciclo [ 2.2.1.02 , 6 ] hept-3-il) -1 , 3-dipropil-3 , 7-dihidro- purin-2 , 6-diona A una solución de 8-(5-Oxo-triciclo[2.2.1. O2 ' 6 ] hept - 3 - i 1 ) -l,3-dipropil-3,7-dihidropurin-2 , 6-diona (Ejemplo 1) (2 g) en THF (40 mi) a -78°C se agregó gota a gota una solución de -selectride (20 mi, 1M en THF) . La mezcla se agitó a -78°C durante 30 min,' luego se dejó calentar a 0°C, se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x50ml) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. Se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado (1.97g) como una mezcla 20:1 de exo y endo alcoholes. Masa (ES+ 345) .

Ejemplo 7 8- (5-endo-Hidroximetil-5-metil- triciclo[2.2.1. O2 ' 6] he -3-il ) -1 ,3- dipropil-3 , 7 -dihidro-purin-2 , 6-diona y 8- ( 5-exo-Hidroxi-5-hidroximetil- triciclo[2.2.1. O2'6] hept-3-il) -1,3- dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona La 8- (5-Metoximetilen-triciclo [2.2.1. O2'6] ¦hept-3-il) -1, 3-dipropil-3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona (368 mg) se extrajo en THF (5 mi) . Se agregó HC1 1N (2 mi) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3x25 mi) . El extracto combinado se lavó con NaHC03 saturado, agua, y salmuera, y se secó sobre Na2S04. El producto fue una mezcla de endo y exo aldehidos, que se extrajo para el siguiente paso sin purificación adicional .

La mezcla de aldehidos se redujo utilizando NaBH4 en MeOH siguiendo del procedimiento del Ejemplo 5. La mezcla de producto de los compuestos endo y exo hidroxil metilo se separó mediante HPLC preparativa. Masa (ES+ 359) . Los siguientes compuestos se prepararon por los mismos métodos: Ejemplo 7a: Endo-8- ( 5-endo-Hidroximet il-5-metil-triciclo[2.2.1. O2, 6] hept-3-il ) -1 , 3-dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona . Ejemplo 7b: Endo- 8 - ( 5-endo Hidroximet i 1 -5 -metil-triciclo[2.2.1. O2' 6] hept-3-il ) -1, 3-dipropil-3 , 7-dihidro-pur in-2 , 6-diona.

Ejemplo 8 8- (5-Hidroxi-5-hidroximetil- riciclo [2.2.1.02'6]hept-3-il) -1 , 3-dipropil-3 ,7- dihidropurin-2 , 6-diona La 8- (5-Metilen-triciclo [2.2.1.02'6]hept-3-il ) -1 , 3-dipropil-3 , 7 -dihidro-purin-2 , 6-diona (284 mg ) se extrajo en acetona: agua (1:1,5 mi) a 0°C. Se agregó OS04 (2 mi) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se agregó N-Met i lmor fol in-N-óxido (120 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al siguiente día la mezcla de reacción se inactivo con solución de NaHS03, se extrajo con acetato de etilo' (3x25 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la concentración, el producto crudo se purificó sobre una columna de sílice. (ES+ 375) .

Ejemplo 9 Ácido endo-5- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil- 2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) - triciclo[2.2.1.02'6] he tan-3-endo carboxilico La 8 - ( 5-endo ? i drox ime t i 1 - 5 -me t i 1 -triciclo[2.2.1. O2 ' 6 ] hept - 3 - i 1 ) -l,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2 , 6-diona y la 8- (5-exo Hidroxi-5-hidrox imetil-triciclo [2.2.1. O2'6] hept-3-il ) -1,3-dipropil-3, 7-dihidro-purin-2 , 6-diona (100 mg) se extrajeron en DMF (5 mi) . Se agregó PDC (232 mg ) a 0°C y se agitó a 0°C a temperatura ambiente durante la noche. Al siguiente día, se agregaron otros 232 mg de PDC agitado a temperatura ambiente durante 24 horas. La DMF se eliminó bajo presión reducida. Se disolvió en solución saturada con NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo (2x50ml) . La capa acuosa se acidificó con HC1 1N y se extrajo con acetato de etilo (3x100 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. La mezcla de exo y endo ácidos se separó mediante HPLC preparativa. Masa (ES+ 373) . El siguiente compuesto se preparó por el mismo método: Ejemplo 9a: ácido Exo-5-(2, 6-Dioxo-l,3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) triciclo [ 2.2.1. O2' 6] heptan-3exo carboxilico.

Ejemplo 10 Ácido [5- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) -triciclo [2.2.1. O2'6] hept-3-ilideno] -acético El Metil dietil fosfono acetato (100 µ?) se extrajo en tolueno (5 mi) a 0°C. Se agregó potasio bis (trimetilsilil) amida (0.5 M en tolueno, 2.2 mi) y se agitó a 0°C durante 1 hora. La 8-(5-Oxo-triciclo[2.2.1.02,6] hept-3-il) -l,3-dipropil-3,7-dihidro-pur in-2 , 6-diona (Ejemplo 1) (171 mg) se disolvió en 5ml de tolueno se agregó a la mezcla de reacción y se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Al siguiente día, la mezcla de reacción se inactivo con agua, se acidificó con HCl 1N, se extrajo con acetato de etilo (2x100 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la concentración el producto crudo (156 mg ) se extrajo para el siguiente paso 'sin purificación adicional. Masa (ES+ 399) . . . . El éster (156 mg) del paso 1 se hidrolizó utilizando LiOH (34 mg) . El producto se purificó mediante HPLC preparativa. Rendimiento (52 mg) .

Masa (ES+ 385) .

Ejemplo 11 Ácido [5- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8 -il ) -triciclo [2.2.1.02'6]hept-3-il] -acético El producto (100 mg) del paso 1 del Ejemplo 10 se hidrogenó en EtOH (5 mi) utilizando Pd/C 5% a 60 psi de H2 durante 24 horas. El catalizador se filtró y el solvente se concentró. El producto se extrajo para el siguiente paso. El éster (90 mg ) del paso 1 se hidrolizó con LiOH (19 mg) en MeOH:H20 (5:1, 5 mi) a temperatura ambiente durante la noche. El producto se purificó mediante HPLC preparativa. Rendimiento: 51 mg . Masa (ES+ 387) .

Ejemplo 12 8- (2 -Oxo-biciclo [2.2.1 ] hept- -il ) -1 , 3 - dipropil-3 , 7 -dihidro-purin-2 , 6-diona El ácido 2-Oxo-biciclo [2.2.1 ] heptan-7 carboxilico (308 mg) se acopló a HC1 1,3-Dipropil 5, 6-diaminouracilo (576 mg ) y se ciclizó utilizando los procedimientos ' del "Ejemplo 1. Rendimiento: 320 mg . Masa (ES+ 345) .

Ejemplo 13 8- (2 -Hidroxi-biciclo [ 2.2.1 ] hept-7 -il ) - 1 , 3-dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona La 8-(2-Oxo-biciclo[2.2.1]hept-7-il)-l,3-dipropil-3, 7 -dihidro-pur in-2 , 6-diona (200 mg) se redujo utilizando NaBH4 (44 mg) en MeOH (10 mi) . Rendimiento 120 mg . Masa (ES+ 347) .

Ejemplo 14 Ácido 5- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- . tetrahidro-lH-purin-8 -il ) -3-hidroximetil- triciclo [2.2.1. O2'6] heptan-3-carboxílico El ácido anti-3-oxotriciclo [2.2.1. O2'6) heptan- 7-carboxí lico (2.0 g) se extrajo en MeOH (50 mi) y se agregó H2S04 concentrado (0.2 mi) y se llevó a reflujo durante la noche. Al siguiente día, después de m enfriar, la mezcla de reacción se vació en solución saturada con NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo. La concentración de acetato de etilo proporcionó 2.61 g de metiléster del ácido 5,5- Dimetoxitriciclo[2.2.1.02-6]heptan-3-carboxílico.

"El metiléster del ácido 5 , 5-Dimetoxi-triciclo [2.2.1. O2,6] heptan-3-cafbo'xí lico ' (1:01 g) del paso 1 se extrajo en THF seco (20 mi) a -78°C y se agregó gota a gota LDA (3.53 mi, 2M en THF) . La mezcla estuvo a -78°C durante 1 hora. Después se agregó gota a gota BOMCl (2.29 g) . Después de 30 minutos a -78°C la mezcla se calentó a 0°C y se agitó durante 1 hora. La reacción se inactivo con NH4CI saturado y se extrajo con acetato de etilo (2x50 mi) . Después de la concentración el producto crudo se extrajo en THF (20 mi) y se agregó HC1 1N (5 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con salmuera y se secó sobre MgSOa . Después de la concentración el producto se purificó sobre una columna de sílice. Rendimiento 515 mg . Paso 3: El metiléster del ácido 3-benciloximetil-5-??? -triciclo [2.2.1. O2'6] heptan-3-carboxílico del paso 2 se convirtió a metiléster del ácido 3-benciloximetil-5-formil-triciclo[2.2.1.0] heptan-3-carboxí lico siguiendo los procedimientos del Ejemplo 4 y del Ejemplo 7. En una solución de metiléster del ácido 3-benciloximetil-5-fo mil-triciclo[2.2.1.02,6]heptan-3- carboxilico (475 mg) en 10ml de t-BuOH y a 8 mi de 2-met il-but-2-eno a 0°C se agregó NaC102 (904 mg ) y NaH2P04H20 (1.37 g) en agua (5 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se acidificó con HOAc y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó. La concentración proporcionó el ácido deseado (175 mg) . - El 3-metiléster del ácido 3-Benciloximetil-triciclo [2.2.1. O2'6] heptan-3, 5 -dicarboxi 1 i co (168 mg) de lo anterior se acopló a 1,3 dipropi 1- 5 , 6-diaminouracilo-HCl (263 mg) utilizando EDC (191 mg), DIEA (258 mg) en CH2C12 (20 mi) a temperatura ambiente durante la noche. Después del trabajado el producto se ciclizó utilizando KOH acuoso en iPrOH. El ácido 3-Benciloximet il- 5- ( 2 , 6-dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -triciclo [2.2.1.0] heptan-3-carboxí lico (50 mg) se hidrogenó en acetato de etilo utilizando Pd/C 5% bajo 1 atm de H2 durante la noche. El catalizador se filtró a través de sílice eluyendo con MeOH:CHCl3 all0%. Rendimiento 31 mg . Masa (ES+ 403) .

Ejemplo 15 Ácido [7- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il ) - biciclo [2.2.1] hept-2-iliden] -acético La 8- (2-Oxo-biciclo [2.2.1 ] hept-7-il ) -1 , 3-dipropi 1- 3 , 7 -dihidro-pur in-2 , 6-diona se convirtió al compuesto del titulo utilizando el procedimiento del Ejemplo 10. Masa (ES+ 387) .

Ejemplo 16 5- (2 , 6-dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) - triciclo [2.2.1. O2'6] hept-3-ilés ter del ácido endo 2-ter-Butoxicarbonilamino-3- metil-butírico A una solución de DIC (126 mg), y DMA P (122 mg) en CH2C12 (10 mi) a 0°C se agregó Boc-L-Valina (217 mg) . La mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se agregó 8-(5-endo hidroxi-triciclo[2.2.1. O2' 6] hept-3-il ) -1, 3-dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona (110 mg) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al siguiente día, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó en HCI, NaHC03 saturado, y salmuera, y se secó sobre MgS04. El producto se filtró, se concentró y se purificó en sílice para proporcionar el compuesto deseado. Rendimiento 155 mg. Masa (ES+ 544 ) .

Ejemplo 16a: 5-(2, 6-dioxo-l, 3dipropil-"2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -triciclo[2.2.1.02, 6 ] hept-3-iléster del ácido exo-2-ter-butoxicarboni lamino- 3 -metil -butírico .

Ejemplo 17 5- (2 , 6-dioxo-l , 3-diprop±l-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) - triciclo[2.2.1. O2' 6] hept-3-ilo éster HCI del ácido Endo-2 -Amino-3-metil-butírico El 5 - (2, 6-dioxo-l, 3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-triciclo[2.2.1.02'6]hept-3-iléster del ácido Endo 2-ter-Butoxicarbonilamino-3-met il-but í rico (120 mg ) se extrajo en THF (2 mi) . Se agregó HCI 1M en éter (2 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la .noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo crudo se extrajo en THF, el producto se precipitó al agregar éter. Rendimiento 55 mg . Masa (ES+ 444 ) .

Ejemplo 18 Endo 8- (5-Hidroxi-triciclo [2.2.1. O2 ' 6 ] hept-3-il) -1 , 3-dipropil-3 , 7 -dihidro- purin-2 , 6-diona El ácido ( + ) Anti-3-oxotriciclo [2.2.1. O2' 5] heptan-7-carboxí lico, preparado utilizando el procedimiento descrito en Tetrahedron Letters, 3J_ : 3975-3976, 1996', ' se acopló - a ¦ 1 , 3 -dipropi 1 - 5 , 6-diaminouracilo y se ciclizó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. La cetona resultante se redujo a un alcohol utilizando el procedimiento del Ejemplo 5. Ejemplo 18a: (-)Endo Endo .8- ( 5-Hidroxi-triciclo[2.2.1. O2 ' 6 ] hept - 3 - i 1 ) -l,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2 , 6-diona.

Ejemplo 19 5- (2 , 6-dioxo-l , 3-dipropil-2 ,3,6,7- tetrahidro-lH-purin-8-il) - triciclo [2.2.1. O2'6] hept-3-iléster del ácido Exo 2-Amino-3-metil-butírico ; compuesto con ácido trifluoro-acético El 5 - (2, 6-dioxo-l, 3-dipropil-2, 3,6, 7 -tetrahidro-lH-purin-8-il) -triciclo [2.2.1. O2'6] hept-3-iléster del ácido Exo-2-ter-butoxicarbonilamino-3-metil-butirico (100 mg) se trató con CH2C12:TFA (1:1, 5ml) a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo crudo se purificó mediante HPLC. Masa (ES+ 444 ) .

Ejemplo 20 ácido Endo- [5- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil- 2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) - triciclo[2.2.1.02'6] hept-3-iloxi] -acético La 8- ( 5 -Oxo- triciclo [2.2.1. O2'6] hept-3-il) -1 , 3-dipropil-3 , -dihidro-pur in-2 , 6-diona (lg) se extrajo en DMF (10 mi) se agregó Cs2C03 (5.85 g) seguido por B0MC1 (810 µ?) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El CS2CO3 se extrajo por filtración, y la DMF se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó en columna de sílice . La cetona resultante se redujo utilizando NaBH4 siguiendo el. ejemplo. Rendimiento (1.3 g) mezcla de éndo and exo alcoholes. El NaH (240 mg, suspensión en aceite mineral al 60%) se lavó con pentano seco 3 veces y se extrajo en THF seco a 0°C. La mezcla de alcoholes anterior (500 mg) en THF (5 mi) se agregó a la reacción y se agitó a 0°C durante 1 hora. Se agregó acetato de bromo-t-butilo ( 420 mg) a 0°C y se agitó a 0°C a temperatura ambiente durante la noche. Al siguiente día, la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo (3x50ml) . La capa de acetato de etilo combinada se lavó con agua', salmuera' y se secb' sobre a2S0,j . Después de la concentración, la mezcla cruda se extrajo para el siguiente paso. El producto de lo anterior se extrajo en acetato de etilo (5 mi) y se agregaron 100 mg de Pd/C al 10%, 1 mi de HC1 concentrado. La mezcla de reacción se hidrogenó bajo 60 psi H2 durante la noche. El catalizador se extrajo por filtración y el solvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se extrajo en 5ml de MeOH y se agregó LiOH (100 mg) . La mezcla . de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al siguiente día, el solvente se eliminó, se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo (2x50ml) . La capa acuosa se acidificó con HCl 1N, se extrajo con acetato de etilo (3x50ml) . La capa de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2S04. La concentración de la capa de acetato de etilo proporcionó 390 mg de la mezcla de productos endo y exo que se separaron mediante HPLC. Masa (ES+ 403) .

Ejemplo 20a: Ácido exo- [ 5- ( 2 , 6- Dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6, 7 -'t et rahi'dro- lH-pur'in- 8 -il)triciclo[2.2.1.02'6]hept-3-iloxi]-acético Ejemplo 21 5- (2 , 6-dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) -triciclo [2.2.1. O2'6] hept-3-iléster del ácido ( - ) Endo-2- ter-Butoxicarbónilamino- 3 - metil-butirico La (-)-endo 8- (5-Hidroxi-triciclo[2.2.1.02,6]hept-3-il)-l,3-dipropil-3,7-dihidropurin-2 , 6-diona se acopló a la Boc-L-Valina utilizando el procedimiento del Ejemplo 16.

Ejemplo 22 5- (2 , 6-dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) -triciclo [2.2.1. O2'6] hept-3-ilóster HC1 del ácido (-)Endo 2-amino-3-metil-butirico El 5 - (2, 6-dioxo-l, 3 -dipropi 1 -2 , 3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -triciclo [2.2.1. O2'6] hept-3-iléster del ácido ( - ) Endo- 2 -1 e r- Bu t ox i ca rbon i 1 ami no -3 -me t i 1 -but i r ico se convirtió al producto siguiendo del procedimiento del Ejemplo 17. Masa (ES+ 444) .

Ejemplo 23 8- [5- (3-Dimetilamino-propilideno) - triciclo [2.2.1. O2'6] hept-3-il] -1, 3- dipropil-3 , 7 -dihidro-purin-2 , 6-diona ; compuesta con ácido trifluoro-acético El bromuro de ( 3 - Dime t i lamino-propi 1 ) -t rifenil-fosfonio; (514 mg) se extrajo en THF (20 mi) a 0°C. Se agregó potasio bis (trimetilsilil) amida (0.5 M en tolueno, 5 mi) y se agitó a 0°C durante 1 hora. La 8 - ( 5 -Oxo- 1 r i c i cío [ 2.2.1.02 , 6 ] hept - 3 - i 1 ) - 1 , 3-dipropil-3 , 7 -dihidropur in-2 , 6-diona (342 mg ) se disolvió en 5 mi de THF se agregó a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C a temperatura ambiente durante la noche. Al siguiente día, el THF se eliminó mediante evaporación rotatoria bajo presión reducida, el residuo se disolvió en agua. (10 mi), se acidificó con HCl 1N, y se extrajo con acetato de etilo (2xl00ml) . La capa acuosa se concentró y se purifió mediante HPLC. Rendimiento 140 mg. Masa (ES+ 412) .

Ejemplo 24 8- [5- (3-Dimetilamino-propil ) - triciclo [2.2.1. O2 ' 6] hept- 3 -il ] -1,3- dipropil-3 , 7-dihidropurin-2 , 6-diona La 8-[5-(3-Dimetilamino-propiliden)-triciclo[2.2.1.02'6] hept- 3 -i 1] -l,3-dipropil-3,7- dihidro-purin-2 , 6-diona; compuesta con ácido trif luoro-acét ico sé hidrogenó bajo 60 psi utilizando Pt/C al 5% en EtOH (10 mi) y 1 mi de HC1 concentrado durante la noche. El catalizador se filtró y solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante HPLC. Rendimiento 30 mg . Masa (ES+ 4-1 ) .

Ejemplo 25 8 - ( 4 -Hidroxi -biciclo [ 3.2.1 ] oct- 6-il ) - 1 , 3 - dipropil-3 , 7 -dihidro-purin-2 , 6-diona El ácido 4-acetoxi-biciclo [3.2.1] octan-6-carboxilico (425 mg) se extrajo en CH2C12 (5 mi) a 0°C. Se agregaron TEA (700 µ?) e i-butilcloroformiato (285 µ?) y se agitaron a 0°C durante' 30 minutos. Se agregó 1 , 3-dipropil-5 , 6-diaminour aci lo . El HC1 (524 mg) y se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante la noche. Al siguiente día, la reacción se diluyó con CH2C12 (25 mi) , se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto crudo (820mg) se extrajo para el siguiente paso sin purificación adicional . El producto se ciclizó en i-PrOH/agua (1:1, 15 mi) utilizando OH (280 mg) bajo reflujo durante 1 hora. Seguido por el procedimiento del Ejemplo 1. Rendimiento 450 mg ¦ "Ma"sa (ES+ 361) .

Ejemplo 26 8- (4-Oxo-biciclo [3.2.1] oct-6-il) -1 , 3- dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona La 8- (4-Hidroxi-biciclo [3.2.1]oct-6-il)-l,3-dipropi 1 - 3 , 7 -di hidro-pur in- 2 , 6 -diona (140 mg ) del paso 1 se extrajo en CH2CI2 (5ml) . Se agregó Celite (2 g), seguido por PCC (90 mg ) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó PCC (90 mg) adicional y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente.. La. mezcla de reacción se diluyó con éter (100 mi) y se filtró a través de Celite y se concentró. Se purificó en columna de sílice eluido con acetato de etilorhexano (25:75) para un rendimiento de 65 mg del producto deseado. Masa (ES+ 369) .

Ejemplo 27 8- (4-Hidroxi-4-metil-biciclo [3.2.1] oct-6- il) -1 , 3-dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6- diona La 8-(4-Oxo-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-l,3-dipropi 1 - 3 , 7 -di h i dro-pur in- 2 , 6 -di ona (51 mg) se extrajo en THF (3 mi) a 0°C. El CH3MgBr (1 mi, 3.0 M) se agregó y se agitó durante 2 horas. La reacción se inactivo con NH4C1 saturado, y se extrajo- con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre Na2SO,i. La concentración seguida por purificación en columna de sílice proporcionó el producto deseado. Masa (ES+ 375) .

Ejemplo 28 8- (3-Oxo-2-aza-biciclo [3.2.1] oct-7-il) - 1 , 3-dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona ¦ La 8-Biciclo[2.2.1] hept -5-en-2 - i 1 - 1 , 3-dipropil-3,7-dihidro-purin- 2, 6-diona (5 g) se trató con NaH (878 mg) en THF a 0°C. Después de una hora, se agregó gota a gota B0MC1 (2.52 mi) y se agitó durante la noche.. Al siguiente día, la reacción se inactivo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre Na2SC>4. Después de la concentración, el producto crudo se extrajo para el siguiente paso. La 7-Benciloximetil-8-biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il-l, 3-dipropil-3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona (5 g) del paso 1 se extrajo en THF (25 mi) a 0°C. Se agregó BH3THF (12 mi, 1M) . Después de dos horas, se agregaron NaOH 6N (1 mi) y H202 (12 mi) y se agitaron durante otras 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HC1 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se' secó sobre Na2SC>4 . La concentración de la capa orgánica proporcionó una mezcla de dos productos, que se separaron mediante cromatografía en columna. El compuesto menos polar, la 7 -benci lox imet i 1 - 8 - ( 6 -hidroxi-biciclo [2.2.1] hept-2-il) -1, 3-dipropil-3, 7 -dihidro-purin-2 , 6-diona , (producto principal) proporcionó 1.7 g. Masa (ES+ 467) . La 7 -Benci loxime t i 1 - 8 - ( 6-hi drox i -biciclo[2.2.1]hept-2-il)-l, 3 -dipropi 1- 3 , 7-dihidropur in-2 , 6-diona (1.6 g) se oxidó utilizando PCC (855 mg) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 26. La 7-bencilcximetil-8- ( 6-oxo-biciclo[2.2.1] hept-2-il) -1, 3-dipropil-3 , 7-dihidropur in-2 , 6-diona (435 mg) del paso 3 se extrajo en ácido acético (5 mi) . Se agregó ácido hidroxilamino-O-sulfónico (211 mg) y se llevó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3x25ml) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, agua, salmuera y se secó sobre a2S04. El solvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el producto deseado se purificó sobre' una columna de sílice . Masa (ES+ 360) .

Ejemplo 29 8- (2 -???-3-aza-biciclo [ 3.2.1 ] oct-8-il) - 1 , 3-dipropil-3 , 9-dihidro-purin-2 , 6-diona En una solución de NaN3 (65 mg) en CHC13 (2 mi) se agregó H2SO4 - (0.5ml) . La solución resultante se enfrió a 0°C. Se agregó 8-(2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-7-il)-l,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2 , 6-diona (173 mg) en CHC13 (3ml) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vació sobre hielo y se neutralizó con aHC03, se extrajo con acetato de etilo (3x25 mi) . El extracto combinado se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante la recristalización de MeOH . Rendimiento 155 mg . Masa (ES+ 360) .

Ejemplo 30 Benciléster del ácido [8- (2 , 6-Dioxo-l , 3- dipropil-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8- il)-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il] -acético La 8-(2-Oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-1 , 3 -dipropi 1- 3 , 9 -di h idro-pur in-2 , 6-diona (85 mg ) se extrajo en THF (2ml) y se agregó 1 mi de LAH 1M en éter, y se llevó a reflujo durante la noche. Al siguiente día, después de enfriar, la reacción se inactivo con hielo, se "agregó OH 1N," se extrajo con acetato de etilo (3x25 mi) . El extracto combinado se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto (14 mg) se extrajo en 2 mi de CH2CI2, se agregó benciléster del ácido bromoacético (23 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al siguiente día, la mezcla de reacción se hizo básica con NaOH 1N, se extrajo con acetato de etilo. El producto crudo se purificó sobre una columna de sílice. Rendimiento (7 mg) Masa (ES4 494) .

Ejemplo 31 8- (3-Oxo-2-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il) - 1 , 3-dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona La 8- (2-Oxo-biciclo [2.2.1] hept-7-il) -1,3-dipropil-3, 7 -dihidro-pur in-2 , 6-diona (278 mg ) se convirtió al producto (185 mg) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 27. Masa (ES+ 360) .

Ejemplo 32 8- (3-Oxo-4-aza-triciclo [3.2.1. O2'7] oct-6- il) -1 , 3-dipropil-3 , 7 -dihidro-purin-2 , 6- diona La 8- (5-Oxo-triciclo [2.2.1. O2'6] hept-3-il) -1 , 3 -dipropi 1 - 3 , 7 -dihidro-pur in-2 , 6-di ona (150 mg ) se convirtió al producto (135 nrg) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 27. Masa (ES+ 358) .

Ejemplo 33 8 - ( 3 -Oxo-biciclo [ 3.2.1 ] oct- 8 -il ) - 1 , 3 - dipropil-3 , 7 -dihidro-purin-2 , 6-diona El etiléster del ácido 3-0xo-biciclo[3.2.1]octan-8-carboxilico, preparado utilizando el procedimiento lit (J. Org. Che . 1997, 62, 174-181), se hidrolizó al ceto ácido utilizando OH en MeOH . El ácido 3 -Oxo-bi c i c 1 o [ 3.2.1 ] oct an- 8 -carboxilico (205 mg) del paso 1 se acopló a diaminouracilo HCl (395 mg) utilizando EDC (287 mg ) en CH2C12 en presencia de DIEA (490 mg ) y se ciclizó en iPrOH (50 mi), en KOH (10 mi) a reflujo durante la noche. El producto crudo se purificó en columna de sílice. Rendimiento (210 mg) . Masa (ES+ 359) .

Ejemplo 34 Exo 8- ( 3-Hidroxi-biciclo [3.2.1] oct-8-il) - 1 , 3-dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona La 8-(3-Oxo-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-l,3-dipropil-3 , 7 -dihidro-purin-2 , 6-diona (30 mg) se disolvió en MeOH (2ml) y se agregó NaBH4 (20 mg) a la reacción a 0°C y se agitó durante 10 minutos. La reacción se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO<i -y se concentró. Los productos crudos (mezcla de endo y exo alcoholes) se purificaron mediante HPLC. Exo alcohol 4mg. Masa (ES+ 361) . Ejemplo 34a: Endo 8 - ( 3 - H idrox i -biciclo [3.2.1] oct-8-il) -1, 3-dipropil-3, 7-dihidro-purin-2 , 6-diona . Endo alcohol (12 mg) . Masa (ES+ 361 ) .

Ejemplo 35 Ácido 3- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il ) - biciclo [3.2.1] oct-2-ene-8-carboxilico En una solución de etiléster del ácido 3-oxo-biciclo [ 3.2.1 ] octan-8 -carboxí lico (100 mg), preparada utilizando el procedimiento de J. Org Chem. 62:174-181, 1997, en THF (5 mi) a -78°C, se agregó- gota a gota una solución de LDA (0.3 mi, 2M) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos. El enolato resultante se inactivo con Bis ( t r i f 1 uo rorne t i 1 s u 1 f oni 1 ) amino benceno (214 mg) . Después de otros 30 minutos a -78°C, la mezcla de reacción se inactivo con NH4C1 saturado. La mezcla de reacción se extrajo en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó bajo presión reducida, el producto crudo se extrajo para el siguiente paso sin purificación adicional . El producto del paso 1 se extrajo en DMF (10ml) . Se agregaron 1 , 3 - Dipropi 1 - 5 , 6-diaminouracil . HC1 (263 mg), PPh3 (15 mg), Pd(OAc)2 (7mg) , DIEñ (194 mg) . La mezcla de reacción se agitó a 100°C bajo un .burbujeo lento de monóxido de carbono durante 1 dia. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HC1 1N, salmuera, y se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó bajo presión reducida, el producto crudo se extrajo para el siguiente paso sin purificación adicional. El producto del paso 2 se ciclizó en iPrOH (15 mi), en KOH (5 mi) bajo reflujo durante la noche. Después de enfriar, a temperatura ambiente, el solvente se concentró bajo presión reducida, se acidificó con HC1 1N, saturado con NaCl sólido, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. Después de la concentración, el producto crudo se purificó en columna de sílice. Rendimiento (50mg) . Masa (ES+ 387) . Ejemplo 35a Etiléster del ácido 3- ( 2 , 6-Dioxo-1, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -8- azabiciclo [ 3.2.1 ] oc t - 2 -en - 8 -carbox i 1 i co . Masa (ES + 416) .

Ejemplo 36 Ácido 3- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [3.2.1] octan-8carboxilico El ácido 3- (2, 6-Dioxo-l, 3-dipropil-2, 3, 6, -tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo[3.2.1] oct-2-en-8-carboxilico (Ejemplo 29) se hidrogenó utilizando Pd/C en acetato de etilo. Masa (ES+ 389) .

Ejemplo 37 8- ( 8 -Oxo-biciclo [3.2.1] oct-3-il) -1 , 3- dipropil-3 , -dihidro-purin-2 , 6-diona El producto (390 mg) del Ejemplo 35, se extrajo en THF (10 mi) HC1 6N (3 mi) y se calentó a reflujo duranre la noche. Al siguiente día, después de enfriar, a temperatura, ambiente, se vació sobre hielo, se neutralizó con NaHC03, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. Se filtró, concentró y purificó en sílice. Rendimiento (321 mg) . Masa (ES+ 359) .

Ejemplo 38 8- (8-Hidroxi-biciclo [3.2.1 ] oct-3-il) -1 , 3- dipropil-3 , 7 -dihidro-purin-2 , -diona La 8-(8-Oxo-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-l,3-dipropi 1 - 3 , 7 -dihidro-pur in-2 , 6-diona (25 mg) se redujo utilizando NaBH (30 mg) en MeOH a 0°C. El producto se purificó mediante HPLC. Rendimiento (7mg) . Masa (ES+ 361) .

Ejemplo 39. Ácido 2- [3- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo[3.2.1]oct-8-il] malónico La 8-(8-Hidroxi-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-l,3-dipropi 1 - 3 , 7 -dihidro-pur in-2 , 6-diona (30 mg ) se extrajo en CHCI3 (5ml) . A esta solución se agregaron ácido de Meldrum (58 mg), piperidina (10 mg) y se calentó a reflujo durante la . noche. Al siguiente día, después de enfriar, a temperatura ¦ ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HC1 1N, NaHC03 saturado, salmuera, y se secó. El solvente se eliminó bajo presión reducida, el residuo crudo se extrajo en MeOH, se enfrió a 0°C, se agregó NaBH4 (30mg), la mezcla se agitó durante 15 minutos. La reacción se diluyó con HCl 1N, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se extrajo en THF ( 5ml ) y se agregó HCl 4N (5 mi) , y se agitó durante 1 día. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC. Rendimiento (6 mg) . Masa (ES* 447) .

Ejemplo 40 8- [3- (2-Dimetilamino-etilamino) - biciclo[3.2.1]oct-8-il]-l, 3-dipropil-3 , 7- dihidropurin-2 , 6-diona ; compuesto con ácido trifluoro-acético A una solución de 8 - ( 3 -Oxo-bicic lo [ 3.2.1 ] oc t -8 -i 1 ) - 1 , 3 -dipropi 1-3 , 7 -dihidro-pur in-2 , 6-diona (60mg) en CH2C12 (10 mi) a 0°C se agregaron NI , Nl-Dimetil-etan-1 , 2-diamine (100 mg) , Na(0Ac)3BH (lOOmg), y HOAc (5 gotas) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al siguiente día, la reacción se inactivo con agua, se acidificó con HC1 1N. La capa acuosa se lavó con CH2 12, luego se neutralizó con KOH 1N, se extrajo con acetato de etilo (3x25 mi), se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante HPLC preparativa. Rendimiento (31 mg ) Masa (ES+ 431) .

Ejemplo 40a: Etiléster del ácido [3-(2,6-dioxo-1, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8- il ) biciclo [ 3.2.1 ] oct-8-i lamino ] -acét ico . Masa (ES+ 446) . Ejemplo 40b: 8 - [ 8 - ( 2 -Dime t i 1 ami no-e t i 1 ami no ) -biciclo[3.2.1]oct-3-il]-l,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2 , 6-diona ; compuesta con 8-(8-Oxo-biciclo[3.2. l]oct-3il) -1, 3-dipropil-3, 7-dihidro-purin-2 , 6-diona del ácido trifluoroacét ico . Masa (ES* 431) Ejemplo 40c: Metiléster del ácido l-[3-(2,6-dioxo-1, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) biciclo [3.2.1] oct-8-il] -pirrolidina-2-carboxilico; compuesto con ácido trif luoroacético . Masa (ES+ 472) Ejemplo 40d: 8 - ( 8 -Mo r fo 1 in- 4 - i 1 -biciclo [3.2.1] oct-3-il) -1, 3-dipropil-3, 7-dihidro-purin-2 , 6-diona ; compuesta con ácido trif luoroacético. Masa (ES+ 430) Ejemplo 40e: 8 - ( 8 -Al i lamí no-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-l, 3 -dipropi 1 -3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona ; compuesta con ácido trif luoroacético. Masa (ES+ 400) Ejemplo 0 f : 8 - [ 8 - ( 2 - P ipe r idin- 1 - i 1 -etilamino)-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-l,3-dipropil-3,7-dihidro-pur in-2 , 6-diona ; compuesta con ácido trif luoro-acético. Masa (ES+ 471) Ejemplo 40g: 8 - [ 8 - ( 2 - o r f o 1 i n- 4 - i 1 - etilamino) -biciclo [ 3.2 : 1] oct-3-il] -1, 3-dipropil-3, 7 -dihidro-pur in-2 , 6-diona ; compuesta con ácido tri f luoro-acético . Masa (ES+ 473) Ejemplo 40h: N-{2 - [3- (2, 6-Dioxo-l, 3-dipropil- 2, 3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) biciclo [3.2.1] oct-8-ilamino ] -etil } -acetamida; compuesta con ácido trif luoro-acético . Masa (ES+ 445) Ejemplo 40i: 8 -[ 8 -( 3 - Dimet i laminópropilamino) -biciclo [3.2.1] oct-3-il] -1, 3-dipropil- 3 , 7 -dihidro-purin-2 , 6-diona ; compuesta con ácido trif luoro-acético . Masa (ES+ 445) Ejemplo 40j: 8 - [ 8 - ( 3 -Mor fol in- 4 - i 1 -propilamino) -biciclo [3.2. l]oct-3-il]-l,3-dipropil-3 , 7 -dihidro-purin-2 , 6-diona ; compuesta con ácido t ri fluoro-acéticc Masa (ES+ 487) Ejemplo 40k: 8 - [ 8 - ( 3 - Imida zol - 1 - i 1 -propilamino) -biciclo[3.2.1] oct-3-il] -1, 3-dipropil-3 , 7 -dihidro-purin-2 , 6-diona ; compuesta con ácido trif luoro-acético . Masa (ES+ 468) Ejemplo 401: 8 - { 8 - [ 3 - ( 2 -Oxo-pi rol idin- 1 - i 1 ) -propilamino]-biciclo[3.2.1]oct-3-il}-l, 3 -dipropi 1-3 , 7 -dihidro-purin-2 , 6-diona ; compuesta con ácido trif luoro-acético . Masa (ES+ 468) Ejemplo 41 -8- (8- (1 , 4-dioxa-spiro -biciclo [ 3.2.1 ] oct-3-il) -1, 3-dipropil-3 , 7 -dihidro-purin- 2 , 6-diona En una solución de 1 - c i el opent - 1 -eni 1 -pirrolidina (l.Olg), trietilamina (0.82g), en CH3CN (20 mi) se agregó una solución de etiléster del ácido 3 -bromo- 2 -bromóme t i 1 -propión i co (2.03 g) en CH3CN (10ml) . La mezcla de reacción luego se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se agregó HOAc al 5% (5 mi) luego se calentó a reflujo durante 30 minutos. Enfriada a temperatura ambiente se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HC1 1N, con NaHC03 saturado, salmuera, luego se secó. El solvente se eliminó bajo presión reducida, el producto crudo se extrajo en etilenglicol (30 mi), se agregó TsOH (50 mg ) , la mezcla se calentó a reflujo 1 día. Enfriada a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, y se secó. Después de la concentración el producto crudo se purificó en sílice para proporcionar 1.90g. El producto del paso 1 se extrajo en THF (30ml), MeOH (30ml), KOH 1N (30 mi) y se calentó a 50°C durante la noche. Al siguiente día, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, se acidificó con HC1 1N, se saturó con NaCl sólido, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se concentró. El producto del paso 2 (Cetal ácido) se acopló a diamino uracilo HC1 utilizando EDC, DIEA en cloruro dé metileno y se ciclizó utilizando KOH en I-PrOH agua. Masa (ES+ 403) .

Ejemplo 42 Ácido [3- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [3.2.1] oct-8-ilamino] -acético El etiléster del ácido [ 3- ( 2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2, 3, 6, -tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [ 3.2.1 ] oct-8-ilamino] -acético (Ejemplo 40a) se hidrolizó utilizando KOH 1N en MeOH/THF . Masa (ES+ 418) .

Ejemplo 43 Etiléster del ácido exo-3-(2,6-dioxo-1 , 3-dipropil-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il ) -8 -aza-biciclo [3.2.1] octan-8 -carboxilico El etiléster ácido 3 - ( 2 , 6-dioxo- 1 , 3 -dipropi 1 - 2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -8-aza-biciclo [ 3.2.1 ] oct-2-en-8-carboxílico se hidrogenó utilizando 10% Pd/C en MeOH. Se formó una mezcla 1:3 de productos endo y exo. Los productos se separaron mediante HPLC. Exo isómero. Masa (ES+ 418) .

Ejemplo 43a: Etiléster del ácido endo-3-(2,6- Dioxo-1, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) - 8-aza-biciclo [3.2.1 ] octan-8-carboxílico .

Ejemplo 44 Endo-8- ( 8-Aza-biciclo [ 3.2.1 ] oct-3-il) - 1 , 3-dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona ; compuesta con ácido trifluoro-acético Una mezcla de etiléster del ácido exo-3-(2,6-dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6, -tetrahidro-lH-purin-8-il) -8 -a za-bici cío [ 3.2.1 ] octan- 8 -carbo í 1 i co y etiléster del ácido endo- 3- ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3 -dipropi 1 -2 ,·3 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-purin-8-il) -8-aza-biciclo [3.2.1] octan-8 -carboxilico (1:3) se extrajo en 10 mi de CH2 Cl2-Se agregó TMSI (lml) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se agregó MeOH ( 3ml ) y se extrajo en acetato de etilo, se lavó con NaHC03 saturado, se lavó con solución de Na2S203 al 10%, salmuera, y se secó sobre MgSO<j . Se filtró y se concentró. Endo isómero purificado mediante HPLC. Masa ( ES+ 346) . Ejemplo 44a: Exo-8- (8-Aza-biciclo [ 3.2.1 ] oct-3- i 1 ) -1, 3-dipropil-3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona; compuest con ácido t r i f 1 uoro-acé t i co . Exo isómero Masa ( ES+ 3 6) .

Ejemplo 45 Ácido 1- [3- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil- 2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo[3.2.1] oct-8 -il] pirrolidin-2 - carboxilico; compuesto con ácido trifluoro-acético El metiléster del ácido 1- [ 3- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo[3.2.1]oct-8-il]-pirrolidina-2-carboxilico (Ejemplo 40c) se hidrolizó con KOH 1N en THF. Masa (ES+ 458) Ejemplo 46 8- (8-Amino-biciclo [3.2.1] oct-3-il) -1 , 3- dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona ; compuesta con ácido tri luoro-acético La 8- ( 8-Alilamino-biciclo [ 3.2.1] oct-3-il) - 1 , 3-dipropi 1 - 3 , 1 -dihidro-pur in- 2 , 6-diona se hidrogenó en MeOH/HOAc en presencia de Pd/C bajo 60 psi de H2 durante 8 horas. El catalizador se filtró y se concentró. El producto crudo (mezcla de dos compuestos) se purificó mediante HPLC. Ejemplo 46a: 1 , 3 - Dipr opi 1 - 8 - ( 8 -propi lamino-biciclo[3.2.1]oct-3-il) -3,7-dihidro-purin-2, 6-diona; compuesta con ácido trif luoro-acético . Masa (ES+ 402 ) .

Ejemplo 47 Ácido [3- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [3.2.1] oct-8-il] -acético El ácido 2- [3- (2, 6-Dioxo-l, 3-dipropil-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il ) -biciclo[3.2.1]oct-8 - i 1 ] -ma lón i co se convirtió al producto mediante reflujo en MeOH en presencia de KOH 1N (1 mi) durante 2 días . Masa (ES+ 403) .

Ejemplo 48 8- ( 8-Hidroxi-8-metil-biciclo [ 3.2.1 ] oct-3- il) -1 , 3-dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6- diona El etiléster del ácido trans 8-Oxo-biciclo [ 3.2.1 ] octan-3-carboxí lico se sintetizó seguido por el procedimeinto escrito en J. Org. Chem. 1969, Vol. 34, página 1225-1229. La cetona anterior (6.55g, 33 mmol), el ácido toluensul fónico monohidratado (0.63g, 3 mmol), y el etilenglicol (20 mi) en tolueno (100 mi) se llevaron a reflujo utilizando una trampa Dean-Stark for la eliminación azeotrópica del agua. Después de 8 horas, la mezcla se enfrió y se lavó con bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para proporcionar el cetal cor espondiente como trans isómero (7.26 g de producto crudo) .

El trans-cetal anterior se trató con NaOH 1N en metanol a 50°C durante la noche. El metanol se extrajo por evaporación bajo vacio, se acidificó con HC1 2N (enfriado con hielo), y se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se extrajo por evaporación para obtener 6.42g de ácido cis-8-0xo-bi ci cío [ 3.2.1 ] oct an- 3 -ca rboxi 1 i co con el grupo carbonilo protegido como la forma Cetal. El cis-ácido anterior (6.42 g, 30 mmol), la sal clorohidratada de 5 , 6- Diamino- 1 , 3 -dipropi 1 - 1H-pirimidina-2 , -diona (10.34 g, 39 mmol) , 5,6-Diamino-1 , 3-dipropil-lH-pirimidina-2 , 4-diona (7.51 g, 39 mmol), y dietil isopropilamina (14 mi, 80 mmol) en cloruro de metileno (200 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó entonces con HC1 1N, bicarbonato de sodio y salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron bajo vacio. El residuo se llevó a reflujo en NaOH lN/isopropanol durante la noche. La mezcla se enfrió, se acidificó con HC1 3N, se extrajo con acetato de etilo, y se concentró. El residuo luego se trató con HC1 6N/THF a 75°C durante 3 horas para obtener la cis 8 - ( 8 -oxo-bi c icio [ 3.2.1 ] oct - 3 - i 1 ) -1 , 3 -dipropi 1 - 3 , 7 -dihidro -pu r i n- 2 , 6 -d i ona como un producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna dio por resultado en 4.5 gramos de producto (rendimiento 40%) . La cetona anterior (40 mg, 0.11 mmol) se disolvió en THF (7 mi) . Se agregó a la solución bromuro de metilmagnesio (0.4 mi, 1N en THF) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción luego se inactivo con solución de NH4C1. La purificación en columna dio por resultado en 25 mg del compuesto del título (rendimiento 60%) . MS (M+l 375) .

Ejemplo 49 Ácido trans-3- [3- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil- 2,3,6, 7-te rahidro-lH-purin-8-il) - biciclo[3.2.1]oct-8-il] -pro iónico El cloruro de (metoximetil ) trifenilfosfonio (296 mg 0.86 mmol) en tolueno se enfrió en un baño helado. La potasio bi s ( t r imet i 1 s i 1 i 1 ) amida (2.5 mi, 0.5 en tolueno) se agregó gota a gota a través de una jeringa. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. Luego se agregó a la mezcla 8-(8-Oxo-biciclo[3.2. l]oct-3-il) -1, 3-dipropil-3, 7-dihidro-pur in-2 , 6-diona (100 mg) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El tolueno se extrajo por evaporación, y el residuo se trató con HC1 1N en THF a 700 C durante 3 h. El acetato de etilo se utilizó para extraer el producto. La cromatografía en columna proporcionó 94mg de 3- ( 2 , 6-Dioxo-l, 3-dipropil-2, 3, 6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il ) -biciclo [ 3.2.1 ] octan-8-carbaldehí do como una mezcla de cis y trans (rendimiento 90%) . El aldehido obtenido anteriormente (300 mg, 0.80mmol) - en THF (10 mi) se hizo reaccionar con metiléster del ácido ( t ri feni 1 - 15 - fo s fan i 1 iden ) -acético (540 mg, 1.6 mmol), y la mezcla se llevó a reflujo durante 16 h. Solvente luego se extrajo por evaporación, la purificación mediante cromatografía en columna dio por resultado en 300 mg de metiléster del ácido 3- [ 3- ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropi 1-2 , 3 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo[3.2.1]oct-8-il]-acrílico como una mezcla de cis y trans (Rendimiento 70% ) . Después la hidrogenación en metanol, utilizando 10% de Pd/C a 40 psi durante 4 h proporcionó metiléster del ácido 3- [ 3- ( 2 , 6-dioxo-l , 3-dipropil-2, 3,6, 7 -1 et rahidro- ??-purin- 8 - i 1 ) -biciclo[3.2.1]oct-8-il]-propiónico. El metiléster anterior se hidrolizó en NaOH lN/metanol a 60°C durante 30 minutos. La HPLC preparativa seguida por trabajado dio por resultado en 19 rag del compuesto del título como trans isómero. MS (M+l 417) . Ejemplo 43a: Ácido cis- 3- [ 3 - ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il ) biciclo [ 3.2.1 ] oct-8-il ] -propiónico . El cis isómero (5 mg ) obtenido del experimento anterior fue el compuesto del título. MS (M+l 417) .

Ejemplo 50 Ácido trans-3- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3,6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo[3.2.1] octan-8-carboxílico Se agitaron en un baño helado 3- ( 2 , 6-Dioxo-1 , 3-dipropil-2 , 3, 6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [ 3.2.1 ] octan-8carbaldehído (94 mg, 0.25 mmol) y 2-metil-2-buteno (2.5 mi, 2.5 mmol) en ter-butanol. Se agregaron gota a gota de fosfato diácido de sodio monohidratado (348 mg, 2.5 mmol) y clorito de sodio (285 mg, 2.5 mmol) en agua. La mezcla se llevó gradualmente a temperatura ambiente, y se agitó continuamente durante la noche. El acetato de etilo se utilizó para extraer el producto. La purificación por cromatografía en columna dio por resultado en 20mg del compuesto del título como el trans isómero. MS (M+l 389) Ejemplo 51 Mono- ['3- (2 , 6-dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) biciclo [3.2.1] oct-8-il] és er de ácido fosfórico Después del procedimiento para producir mono- [4- ( 2 , 6-dioxo-l, 3-dipropil-2, 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-il ) -biciclo [2.2.2 ] oct-l-il ] éster de ácido fosfórico (en la solicitud copendient e ) , el compuesto del titulo se elaboró al utilizar 8 - ( 8 -Hidroxi -biciclo[3.2. l]oct-3-il) -1, 3-dipropil-3, 7-dihidro-purin-2 , 6-diona como material de partida.

Rendimiento total 70%. MS (M+l 441) .

Ejemplo 52 ter-butiléstex ácido {2- [3- (2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropil-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin- 8-il) -biciclo [3.2.1] oct-8-ilamino] -etil } - carbámico; compuesto con ácido trifluoro- acético La cis 8- ( 8-Oxo-biciclo [3.2.1 ] oct-3-il ) -1 , 3-dipropil-3, 7 -dihidro-purin-2 , 6-diona (50 mg, 0.12 mmol), el t e r-but i lés t e r del ácido ( 2 - amino-e t i 1 ) -carbámico (35 mg, 0.2 mmol), y ácido acético (2 gotas) en CH2Cl2/MeOH se agitaron durante 30 minutos. Se agregó a la mezcla cianoborohidruro de sodio (0.5 mi, 1N en THF) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche.

La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera, y se concentró bajo vacio. Después de la HPLC preparativa se obtuvieron 10 mg de producto como una sal de TFA. MS (M+l 503) . Los siguientes compuestos se prepararon en una forma análoga: Ejemplo 52a: 1 , 3 -Dipropi 1- 8 - { 8 - [ ( t i o f en- 2 -ilmetil) -amino] -biciclo [3.2.1] oct-3-il}-3, 7-dihidro-purin-2 , 6-diona ; compuesta con ácido trifluoro-acético. MS (M+l 456) Ejemplo 52b: { 2 - [ 3 - ( 2 , 6 -dioxo - 1 , 3 - di pro i 1 -2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-8-ilamino] -etil } -amida del ácido 5-dimetilamino-naftalen-l-sulfónico; compuesta con ácido trifluoro-acético. MS (M+l 636) Ejemplo 52c: 8- { 8- [ 2- ( lH-Indol-3-il ) -etilamino]-biciclo[3.2.1]oct-3-il}-l,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2 , 6-diona ; compuesta con ácido trif luoro-acét ico . MS (M+l 503) Ejemplo 52d: 8 - { 8 - [ 2 - ( 5-Ni t ro-pi r idin - 2 -ilamino) -etilamino] -biciclo[3.2.1] oct-3-il}-l, 3-dipropil-3 , 7 -dihidro-purin-2 , 6-diona . MS (M+l 525) Ejemplo 52e: 1 , 3 - Dipropi 1 - 8 - [ 8 - ( 2 -pi r id i n - 2 -il-etilamino) -biciclo [3.2.1] oct-3-il] -3, 7-dihidro-purin-2 , 6-diona . MS (M+l 465) .

Ejemplo 52f: Ácido t r i f luoro-acé t i co ; 8-{8- [2- (2-metil-5-nitro-imidazol-l-il ) -etilamind] -biciclo[3.2.1]oct-3-il}-l,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2, 6-diona. MS (M+l 513). Ejemplo 52g: Tr i f luoro-ace t a t o de (-1H-Benzoimidazol-2-ilmetil) - [3- (2, 6-dioxo-l, 3-dipropil-2, 3, 6, -tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [3.2.1] oct-8-il ] -amonio . MS (M+l 490) .

Ejemplo 53 Trifluoro-acetato de ( -ÍH-Benzoimidazol- 2-ilmetil) - [3- (2 , 6-dioxo-l , 3-dipropil- 2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo [3.2.1] oct-8-ilmetil ] -amonio Siguiendo el mismo procedimiento de aminación reductiva como se describió en el Ejemplo 52. El compuesto del titulo se sintetizó al utilizar 3-(2,6-Dioxo-1, 3-dipropil-2, 3, 6, -tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [ 3.2.1 ] octan-8 -carbaldehído y C-(-lH- Benzoimidazol-2-il ) -metilamina como material de partida . MS (M+l 51 ) . Los siguientes compuestos se prepararon en una forma análoga: Ejemplo 53a: Tri f luoro-acetato de [3-(2,6-Dioxo-1, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8- il)biciclo[3.2.1] oct - 8 - i lme t i 1 ] -(3-imidazol-l-il-propil ) -amonio . MS (M"+l 482 ) . Ejemplo 53b: Trif luoro-acetato de (2-ter butoxicarbonilamino-etil) - [3- (2, 6-dioxo-l, 3-dipropil-2, 3, 6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-8-ilmetil ] -amonio. MS (M+l 517) . Ejemplo 53bc: Tr i f luoro-acet ato de [3-(2,6 Dioxo-1, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il ) biciclo [3.2.1 ] oct-8-ilmetil] -tiofen-2-ilmetil-amonio . MS (M+l 470) . Ejemplo 53d: Trif luoro-acetato de [2- (5 dimetilamino-naftalen-l-sulfoni lamino) -etil] - [3 - (2, 6-dioxo-1, 3-dipropil-2, 3, 6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [ 3.2.1 ] oct-8-ilmetil] -amonio . MS ( +l 650) . Ejemplo 53e: Trifluoro-acetato de [3- (2, 6 Dioxo-1, 3-dipropil-2,3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il)biciclo[3.2.1] oct-8-ilmetil ] - [2- ( lH-indol-3-il ) -etil ] -amonio . MS (M+l 517) . Ejemplo 53f: Trifluoroacetato de [3-(2,6 Dioxo-l,3-dipropil-2,3, 6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)biciclo[3.2.1] oct-8 - i lmet i 1 ] -[2-(5-nitro-piridin-2-ilamino) -etil] -amonio. MS (M+l 539) . Ejemplo 53g: Trif luoro-acetato de [3- (2, 6 Dioxo-1, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8- il)biciclo[3.2.1] oct-8-ilmetil] -(2-piridin-2-il-e t i 1 ) -amonio . MS (M+l 479) . Ejemplo 53h: Trif luoro-acetato de [2-(-lH- Benzoimidazol-2-il) -etil] - [3- (2, 6-dioxo-l , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [3.2.1] oct-8-ilmetil]- amonio. MS (M+l 518) . Ejemplo 53i: trif luoro-acetato de [2- (1H- Benzoimidazol-2-il) -etil] - [3- (2, 6-dioxo-l, 3-dipropil-2, 3 , 6, 7tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [3.2.1 ] oct-8-il] -amonio MS ( +l 504) .

Ejemplo 54 8- ( 3-Oxo-4-aza- riciclo [3.2 ,1.02,7]oct-6- il) -1 , 3-dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6- diona La 8- (5-Oxo-triciclo [2.2.1.02' 6] hept-3-il) - 1 , 3-diprcpil-3 , -dihidro-purin-2 , 6-diona (150 mg) se extrajo en HOAc (5 ml ) y se agregó H2NOS03H (100 mg), y se llevó a reflujo durante 5 horas. Enfriada a temperatura ambiente, se trató con hielo, NaHC03 saturado, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgS04. Después de la concentración, el producto crudo se cristalizó a partir de acetona /agua . Rendimiento (135 mg) . Masa ( ES + 358) .

Ejemplo 55 1 , 3-Dipropil-7-pirrolidin-l-ilmetil-3 , 7- dihidro-purin-2 , 6-diona Una solución de 1 , 3 -di propi 1- 3 , 9-dihidro-purin-2 , 6-diona (446 mg , 1.89 mmol), 37% de formaldehido acuoso (1.2 eq, 2.26 mmol, 0.190 mi) y pirrolidina (1.2 eq, 2.26 mmol, 161 mg) en EtOH (25ml) se calentó a reflujo durante 36 h. La mezcla de reacción fría se concentró in vacuo para proporcionar un sólido que se secó in vacuo durante 24 h (598 mg, 99%) . :H NMR (300 MHz, C DC 13 ) ; d 0.94 (t coincidente, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.78 (m, 2H, oscurecido parcialmente), 2.69 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 5.30 (s, 2H), 7.59 (s, 1H) ; MS: 320 ( MH+ ) .

Ejemplo 56 8- (3-Hidroxi-8-oxa-biciclo [3.2.1] oct-6- en-3-il) -1 , 3-dipropil-3 , 9-dihidro-purin- 2 , 6-diona A una solución agitada de 1 , 3-dipropil-7-pirrolidin-l-ilmetil-3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona (Ejemplo 48) ( 522 mg, 1.63 mmol) en THF (50 mi) a -78°C se agregó n-BuLi (1.55 M en hexanos, 1.2 eq, 1.3 mi) . El color de la mezcla amarilla resultante se intensificó a naranja rojizo y se agitó a esta temperatura durante 0.5 h. Una solución de 8-oxa-biciclo [ 3.2.1 ] oc t - 6 -en - 3 -ona (1.1 eq, 222 mg , 1.79 mmol) en THF (*4 mi) se agregó vía jeringa durante un periodo de 20 minutos. La mezcla- se mantuvo a -78°C-durante 2 h y se dejó alcanzar la temperatura ambiente durante la noche (12 h) . La mezcla de reacción se dividió entre NH4C1 acuoso saturado (20 mi) y EtOAc (20 mi) y la fase acuosa se extrajo con EtQAc (20 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl acuoso saturado (20 mi), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron in vacuo. El aceite naranja resultante se purificó mediante cromatografía en sílice utilizando MeOH al 5% en CH2C12 como eluyente para proporcionar un aceite claro que se solidificó en el momento de reposar (50 mg, 8%) . 1 NMR (300 MHz, CDC13); d 0.94 (t coincidente, 6H), 1.66 (m, 2H) , 1.77 (m, 2H), 1.83 (d, 2H, J = 14.6 Hz), 2.77 (dd, 2H, J = 4.0,14.7 Hz), 3.97 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 4.30 (br s, 1H), 4.91 (d, 2H, J = 3.7 Hz), 6.59 (s, 2H); MS : 361 ( MH+ ) .

Ejemplo 57 8 - ( 8 -Oxa-biciclo [ 3.2.1 ] oct- 6-en-3-il) - 1 , 3-dipropil-3 , 7 -dihidro-purin-2 , 6-diona A una suspensión enfriada con hielo de cloruro de (metoximetil ) trifenilfosfonio (1.77 mmol, 0.61 g) en PhMe (6 mi) se agregó una solución de potasio hexametildisilazida (0.5 M, 3.48 mi) . La ¦ mezcla rojo-naranja resultante se agitó a temperatura helada durante 30 minutos. A la mezcla fría se agregó 8-oxa-biciclo [ 3.2.1 ] oct-6-en-3-ona (Mann, J. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1992, 787) (1.61 mmol, 0.200 g) como una solución en PhMe (6 mi) . La reacción se agitó durante la noche con calentamiento a temperatura ambiente y luego se dividió entre NH4C1 saturado y Et20. El producto acuoso se extrajo con Et20 y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4CI saturado, H2O y salmuera, y se secaron (MgS04) . La filtración y evaporación seguidoas por cromatografía instantánea en columna, eluyendo con un gradiente Et20/CH2Cl2 proporcionó el producto deseado (0.179 g, 73%) como un líquido amarillo. TLC - (sílice, 1:1 Et20/hexanos , I2 vi sual i zación ) Rf (producto deseado) = 0.59. A una solución de 3 -met ox ime t i len- 8 -oxa- biciclo [ 3.2.1 ] oct-6-eno (1.18 mmol, 0.18 g) en THF (1.2 mi) se agregó a temperatura ambiente HC1 1N (1.2 mi) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se inactivo con NaHC03 al 5% y se extrajo con Et20. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 al 5%, salmuera y se secaron (MgS0 ) . La filtración y evaporación proporcionaron el compuesto del titulo (0.155 g, -95%)-como un aceite. TLC (sílice, 1:1 Et20/hexanos , I2 vi sua 1 i zación ) Rf (producto deseado) = 0.22. A una solución de 8 -oxa -b i c i c 1 o [ 3.2.1 ] oct - 6-en-3-carbaldehído (0.434 mmol, 0.060 g) en EtOH (2.2 mi) a temperatura ambiente se agregó NaOH 1N (2.2 mi) seguido por Ag20 (0.521 mmol, 0.121 g) . La reacción, que se calentó ligeramente, se agitó rápidamente lh. La mezcla se filtró sobre una almohadilla de Celite, enjuagando el matraz y la torta con 1:1 EtOH/H20. El filtrado se concentró para eliminar el volumen del EtOH y el residuo acuoso se extrajo con Et20. Estos extractos se desecharon. La fase acuosa se acidificó (pH 4) con HC1 concentrado y se extrajo con Et20. Estos extractos se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04) . La filtración y evaporación proporcionaron el producto deseado (0.0386 g, 58%) como un aceite que se solidificó en reposo. Mediante análisis 1H NMR, no se detectó el endo isómero. XH NMR (300 MHz, CDC13) : 1.67 (br dd, 2H, J = 5.88, 13.7 Hz), 1.92 (ddd, 2H, J = 3.62, 11.6, 13.7 Hz), 2.80 (tt, 1H, J = 5.88, 11.6 Hz), 4.78 (br s, 2H), 6.16 (s, 2H) . A una solución de ácido 8-oxa-b i c i c 1 o [ 3.2.1 ] oct- 6-en - 3 -ca rbo í 1 i co (0.25 mmol, 0.0386 g) , HATU (0.25 mmol, 0.0952 g), y clorhidrato de 5 , 6 -diam-ino- 1 , 3 -dipropi 1 - ??-pi rimidina -2 , 4 diona (Daly, J. W. et al., J. Med. Chem., 1985 , 28 (4 ), 487) (0.25 mmol, 0.0658 g) en DMF (2.5 mi) se agregó iPr2NEt (0.75 mmol, 0.13 mi) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró en la bomba para eliminar la DMF. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con HC1 1N, NaHC03 al 5% y salmuera, y se secó (MgSOí) . La filtración y evaporación seguidas por cromatografía instantánea en columna, eluyendo con un gradiente THF/CH2CI2 proporcionaron el producto deseado (0.067 g, 74%) como un aceite que se solidificó en reposo. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : 0.90 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 0.97 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.53-1.72 (m, 6H) , 1.95-2.03 (m, 2H), 3.0 (br m, 1H), 3.82-3.91 (m, 4H), 4.79 (br s, 2H), 6.18 (s, 2H) . Una solución de ( 6-amino-2 , 4 -dioxo- 1 , 3 -dipropil-1,2,3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-il)-amida del ácido 8 -oxa-biciclo [3.2.1] oct - 6-en- 3 -ca rbox í 1 i co (0.185 mmol, 0.067 g) en NaOH al 20% (1.23 mi) y MeOH (6.2 mi) se agitó y se llevó a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró para eliminar MeOH. El residuo acuoso se extrajo con Et20 y estos extractos se desecharon. El producto acuoso se acidificó (pH 2-3) con HC1 concentrado y luego se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados de EtOAc se lavaron con H20 y salmuera y se secaron (MgS04) . La filtración y evaporación seguidas por cromatografía instantánea en columna, eluyendo con 1:1 EtOAc/CH2Cl2 , proporcionaron el compuesto del título (0.037 g, 58%) como una sólido beige. XH NMR (300 MHz, CDC13) : 0.93-0.99 (m, 6H), 1.62-1.83 (m, 6H), 2.14-2.25 (m, 2H), 3.40-3.51 (m, 1H) , 4.05-4.10 (m, 4H), 4.86 (br s, 2H) , 6.25 (s, 2H) .

Ejemplo 58 8- (8-Oxa-biciclo [3.2.1] oct-3-il) -1 , 3- dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona A una solución de 8 - ( 8-Oxa-biciclo [ 3.2.1 ] oct- 6-en-3-il) -1, 3-dipropil-3, 7-dihihidro-purin-2, 6-diona (Ejemplo 50) (0.029 mmol, 0.010 g) en MeOH (5 mi) se agregó 10% de Pd/C (50% de H20) y la suspensión resultante se agitó rápidamente bajo H2 (1 atm) durante 2h. La mezcla se filtró a través de Celite y la torta se enjuagó con MeOH. La filtración y evaporación seguidas por purificación mediante PLC, eluyendo con 1:1 EtOAc/CH2Cl2 proporcionaron el compuesto del título (0.010 g, 100%) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) : 0.93-0.99 (m, 6H), 1.68 -1.89 (m, 8H), 2.04-2.07 (m, 2H), 2.16-2.25 (m, 2H) , 3.34-3.42 (m, 1H), 4.0-5-4.12 (m, 4H), 4.50 (br s, 2H), 8.9 (brs, 1H) .

Ejemplo 59 1 , 3-Dipropil-7- (tetrahidro-piran-2-il) - 3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona Una suspensión de 1, 3-dipropil-3, 9-dihidro-purin-2 , 6-diona (1.0 g, 4.2 mmol) y PPTS (0.42 mmol, 106 mg) en 3 , 4 -dihidropirano (15 mi) y CHC13 (5 ml ) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. El solvente se eliminó in vacuo para proporcionar un sólido de color amarillo pálido que se disolvió en CH2C12, se lavó con agua (2 x 20 ml), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar un sólido blanco (1.2 g, 89%) . MS : 343 (MH+ ) .

Ejemplo 60 Dimetiléster del ácido 3- (2 , 6-Dioxo-l , 3- dipropil-2 ,3,6, 7-te rahidro-lH-purin-8- il) -3-hidroxi-8 -oxabiciclo [3.2.1] octan- 6 , 7 -dicarboxilico Una solución de LDA se preparó a -78°C mediante la adición de n-BuLi (1.8 M en hexanos, 1.7ml) a una solución de iPr2NH (3.61 mmol, 0.506 ml ) en THF (25 ml) . Después de la adición, el LDA se dejó envejecer a -78°C durante 45 minutos. A esto se agre'gó. lentamente a -78°C una solución de 1,3-dipropil-7- (tetrahidropiran-2-il) -3 , 7-dihidropiran-2,6-diona (Ejemplo 52) (2.78 mmol, 0.89 g) en THF (35 mi) . Después de agitar por una hora adicional a -78°C, se agregó una solución de 8-oxabiciclo [ 3.2.1 ] oct-6-en-3-ona (Mann, J. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1992, 787) (2.78 mmol, 0.345 g) en THF (5 mi) . La reacción se agitó durante la noche con calentamiento a temperatura ambiente. Se inactivo mediante la adición de NH4C1 saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4C1 saturado, H20 y salmuera, y se secaron (MgS04) . La filtración y evaporación seguidas por cromatografía instantánea en columna, eluyendo con un gradiente EtOAc /CH2C 12 , proporcionaron el producto deseado (0.55 g, 45%) . MS (ESP+, 60V) : 445.07 (M+H, 35%), 361.06 (48%), 343.05 (100%) . Una solución de 8 - ( 3-hidroxi - 8 -oxa -biciclo[3.2.1]oct-6-en-3-il)-l, 3-dipropil-7- (tetrahidropiran-2-il) -3, 7-dihidropiran-2, 6-diona (0.113 mmol, 0.050 g) y Et3N (1.13 mmol, 0.16 mi) en MeOH (3 mi) se saturó con CO en burbujeo a partir de una botella de lectura durante 30 minutos. A la reacción luego se agregó PdCl2 (0.023 mmol, 0.0041 g) y CuCl2 (0.339 mmol, 0.046 g) . La reacción se agitó durante" lá noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera estática de CO. La reacción completa se inactivo mediante la adición de NH4OH concentrado, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite para eliminar los sólidos. El filtrado bifásico se separó y el producto acuoso se extrajo con EtOAc. Las cap.as orgánicas combinadas se lavaron con HC1 1N, NaHCC>3 saturado, H20 y salmuera, y se secaron (MgS04) . La filtración y evaporación proporcionaron el producto deseado (0.060 g, 94%) . MS (ESP+, 60V) : 563.13 (M+H, 28%) , 479.10 (100%) . A una solución de dimetiléster del ácido 3- [2, 6-dioxo-l, 3-dipropil-7- (tetrahidropiran-2-il) -2, 3, 6, -tetrahidro-lH-purin-8-il] -3-hidroxi-8-oxa-bici cío [ 3.2.1 ] octan- 6 , 7 -dicarboxi 1 ico (0.060 mmol, 0.030 g) en 1:1 THF/MeOH (6 mi) se agregó HC1 1N (3 gotas) . La reacción se agitó a temperatura ambiente 3d y luego se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante PLC en una capa de lmm, eluyendo con 20% de THF/CH2C12, que proporciona el compuesto del titulo (0.0162 g, 56%) . 13C NMR (100 MHz, CDC13) : 11.53 (q), 11.50 (q), 21.72 (t), 21.75 (t), 41.74 (t), 43.82 (t), 45.85 (t), 51.02 (d), 52.64 (q), 70.37 (s), 77.12 (d) , 107.53 (s)', 149.12 (s), 151.17 (s), 156.32 (s), 159.98 (s), 173.36 (s) . . ..

Ejemplo 61 8- (3-Hidroxi-6 , 7-bis-hidroximetil-8-oxa- biciclo [3.2.1] oct-3-il) -1 , 3-dipropil-3 , 7- dihidropurin-2 , 6-diona A una solución de dimet iléster del ácido 3- [2, 6-dioxo-l, 3-dipropil-7- (tetrahidropiran-2-il) -2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il] -3-hidroxi-8-oxa-biciclo [ 3.2.1 ] octan-6, 7-dicarboxí lico (Ejemplo 53) (0.060 mmol, 0.030 g) en THF (3ml) se agregó una solución de LiBH4 " (2M, 0.050 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente 3d. Luego se inactivo cuidadosamente mediante la adición de HC1 1N y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 saturado (IX) y salmuera, y se secaron (MgS04) . La filtración y evaporación proporcionaron el producto deseado (0.028 g, 92%) como un aceite. MS (ESP + , 60V) : 529.7 ( M+Na , 20%), 507.32 (M+H, 43%), 423.20 (87%), 223.08 (100%) . A una solución de 8 - ( 3-hidroxi - 6 , 7 -bi s -hidroximetil-8-oxa-biciclo [3.2.1] oct-3-il) 1, 3-dipropil-7- (tetrahidropiran-2-il) -3, 7-dihidropiran-2, 6-diona (0.059 mmol, 0.030 g) en 1:1 THF/MeOH (6 mi) se agregó HC1 1N (0.5 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa, proporcionando el compuesto del titulo (0.0024 g , 10%) . MS ( ESP+ , 60V) : 423.15 ( M+H , 100%); MS (ESP-, 60V) : 421.01 (M-H , 100%) .

Ejemplo 62 Ácido 4- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8 -il ) -bicielo-1- 3.2.1] octan-l-carboxílico Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 50, el etiléster del ácido 4-oxo-bicicio [ 3.2.1 ] octan-1- carboxilico ( raus, W., et al. Liebigs Ann . Chem. 1981, 10, 1826; Kraus, ., et al. Tetrahedron Lett. 1978, 445; Filippini, M.-H. et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 6872) (6.17 mmol, 1.21 g) se convirtió al producto deseado. La cromatografía instantánea, eluyendo con 10% de Et20/hexanos proporcionó el producto puro (0.96 g, 69%) como un líquido (mezcla de E/Z isómeros) . 13C NMR (100 MHz, CDCI3 ) : 14.31 (q), 19.15 (t), 22.97 (t), 23.61 (t), 23.91 (t), 29.97 (t), 31.13 (t), 32.04 (t), 32.36 (t), 34.61 (t) , 34.85 (d), 35.81 (t), 43.18 ¡t), 43.63 { t ) , 50.47 (s), 50.77 (s), 59.63 (q), 59.69 (t-), 121.04 (s), 121.44 (s), 137.18 (d), 138.16 (d) , 177.60 (s) , 177.63 -(s)- . ¦¦ Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 50, el etiléster del ácido -raetoximet ilen-biciclo [ 3.2.1 ] octan-l-carboxilico (3.84 mmol, 0.86 g) se convirtió al producto deseado (0.81 g, 100%) . TLC (sílice, 20% Et20/hexanos , 20% PMA/EtOH vi s ual i zación ) Rf (producto deseado) = 0.29. A una solución enfriada con hielo de etiléster del ácido 4 - formil -bi c i c 1 o [ 3.2.1 ] oc t an- 1 -carboxílico (3.85 mmol, 0.81 g) se agregó lentamente reactivo Jones (2.7 M, 1.43 mi) . La reacción se agitó a temperatura helada 20 min, luego se inactivo mediante la adición de iPrOH, se diluyó con H2O y se extrajo con Et2Ü. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, y se secaron (MgS04) . La filtración y evaporación proporcionaron el producto deseado del producto oleoso (0.76 g, 87%) como una mezcla de ácidos axiales y ecuatoriales. 13C NMR (100 MHz, CDC13) : 14.16 (q), 19.86 ( t ) , 21.07 ( t ) ,· 25.98 (t), 29.20 (t), 31.52 (t), 31.87 (t), 32.27 (t), 33.39 (t), 37.80 (d), 38.07 (t), 38.10 (d), 42.06 (t), 44.80 (d), 45.78 (d), 49.38 (s), 49.60 (s), 60.31 (t), 60.36 (t), 177.08 (s), 180.01 (s) .

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 50, Paso D, el 1-etiléster del ácido biciclo [ 3.2.1 ] octan-1 , 4dicarboxí lico (0.84 mmol, 0.19 g) se hizo reaccionar con clorhidrato de 5,6-diamino-1 , 3-dipropil-lH-pirimidina-2 , -diona (0.84 mmol, 0.22 g) para proporcionar el producto deseado (0.36 g, 100%) como una mezcla de amidas axial-es y ecuatoriales. MS (ESP+, 60V) : 456.95 (M+Na, 45%), 435.00 (M+H, 8%), 325.12 (42%), 280.05 (100%) . Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 50, el etiléster del ácido - ( 6-amino-2 , -dioxo-1, 3-dipropil-l,2, 3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-i 1 carbamoi 1 )-biciclo[3.2.1]octan-l-carboxílico (0.84 mmol, 0.36 g) se convirtió al compuesto del titulo. La cromatografía instantánea eluyendo con 95:5:0.1 CH2C12 /THF/AcOH proporcionó la separación parcial de los isómeros axiales (primera . banda, 0.032 g) y ecuatoriales (segunda banda, 0.055 g) . MS (ESP+, 60V) : (isómero axial) 389.12 (M+H, 100%), 343.11 (15%); (isómero ecuatorial) 389.12 (M+H, 100%), 347.05 ( 8%) .

Ejemplo 63 ácido 4- (2 , 6 -Dioxo-1 , 3-dipropil-2 ,3,6,7- tetrahidro-lH-purin-8-il ) -biciclo- [3.2.1) oot-3-en-l-carboxílico A una solución de etiléster del ácido 4-oxo-biciclo [ 3.2.1 ] octan-l-carboxílico (Kraus, W., et al. Liebigs Ann . Chem. 1981, 10, 1826; Kraus, W., et al. Tetrahedron Lett. 1978, 445; Filippini, M.-H. et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 6872) (0.51 mmol, 0.100 g) en THF (2.5 mi) a -78°C se agregó LiHMDS (1.0 M en THF, 0.56 mi) . Después de lh a -78°C, se agregó una solución de PhNTf2 (0.56 mmol, 0.200 g) en THF (1 mi) . La reacción se agitó durante la noche con calentamiento a temperatura ambiente. La reacción completa se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante pasaje a través de una almohadilla de gel de sílice, eluyendo con EtOAc /CH2CI2. La evaporación del filtrado proporcionó el producto deseado (0.15 g, 90%). Una solución de etiléster del ácido 4-tri flúororne tanesulfoniloxi-biciclo [3.2. l]oct-3-en-l-carboxílico (0.46 mmol, 0.15 g) , clorhidrato de 5,6-diamino-1, 3-dipropil-lH-pirimidina-2 ,4-diona (0.55 mmol, 0.146 g), iPr2NEt (0.92 mmol, 0.16 mi), Pd(OAc)2 (0.02 mmol, 0.0046 g) y Ph3P (0.035 mmol, 0.0092 g) en DMF (5 mi) se saturó con CO en burbujeo a partir de una botella de lectura durante 30 minutos. La reacción luego se agitó y se calentó durante 6 horas a 100°C bajo una atmósfera estática de CO. La DMF se eliminó en la bomba. El residuo se disolvió en EtO"Ac, se lavó con HC1 1N, NaHC03 saturado, H20, y salmuera y se secó (MgS04) . La filtración y evaporación seguida por cromatografía instantánea, eluyendo con 10% de THF/CH2C12 proporcionaron el producto deseado puro (0.054 g, 27%) como un aceite. MS (ESP+, 60V) : 455.16 (M+Na, 13%), 433.1 ( M+H ,- 15%) , 439.15 ('27%) , 182.93 (100%) . Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 50, etiléster del ácido 4 - ( 6-amino-2 , -dioxo-1, 3-dipropil-l, 2, 3, -tetrahidro-pirimidin-Sil carbamo i 1 ) -biciclo[3.2. l]oct-3-en-l-carboxílico (0.125 mmol, 0.054 g) se convirtió al compuesto del título. El material puro (0.0031 g, 6.5%) se obtuvo mediante HPLC en fase inversa. MS (ESP+, 60V) : 387.06 (M+H, 100%) .

Ejemplo 64 1 , 3-Dipropil-7- ( tetrahidro-piran-2-il) - 3 , 7 -dihidro-purin-2 , 6-diona Una suspensión de 1 , 3-dipropil-3 , 9-dihidro-purin-2 , 6-diona (1.0 g, 4.2 mmol) y PPTS (0.42 mmol, 106 mg) en 3 , 4 -dihidropirano (15 mi) y CHC13 (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. El solvente se eliminó in vacuo para proporcionar un sólido de color amarillo pálido que se disolvió en CH2C12, se lavó con agua (2 x 20 mi), se secó (Na2S04), se filtró y se :co'rice'ntró in vacuo para proporcionar un sólido blanco (1.2 g, 89%) . MS : 343 (MH+ ) .

Ejemplo 65 Se prepararon 10.6 derivados de xantina, que tienen las estructuras indicadas en- la FIG. 1. Para algunos de estos compuestos, los valores i para el receptor de adenosina Ai de rata y de humano y para los receptores de adenosina A2a de humano se determinaron de acuerdo con el siguiente protocolo de análisis de unión. También se calculó la proporción Materiales La deaminasa adenosina y HEPES se adquirieron de Sigma (St. Louis, O) . El medio de cultivo celular F-12 de Ham y el suero bovino fetal se adquirieron de GIBCO Life Technologies ( Gaither sburg , MD) . El antibiótico G-418, las placas para cultivo de 150-mM Falcon y las placas de cultivo de 12 cavidades Costar se adquirieron de Fisher (Pittsburgh, PA) . [3H] CPX se adquirió de DuPont-New England Nuclear Research Products (Boston, MA) .

La mezcla de antibióticos penicilina/estreptomicina se adquirió de Mediatech (Washington, DC) . La composición de la solución de Hank amortiguada con HEPES fue: NaCl 130 mM, Cl 5.0 mM, CaCl2 1.5 mM, MgS04 0.41 mM, Na2HP04 0.49 mM , KH2P0 . 0.44 mM, dextrosa 5.6 mM, y HEPES 5 mM (pH 7.4) .

Preparación de la membrana Receptor de rata Ai: Las membranas se prepararon a partir de corteza cerebral de rata aislada de ratas recién sacrificadas. Los tejidos se homogenei zaron en amortiguador A (10 mM EDTA, Na-HEPES 10 mM, pH 7.4) complementado con inhibidores de proteasa (10g/ml benzamidina, PMSF 100 µ?, y 2 pg/ml cada uno de aprotinina, pepstatina y leupeptina) , y se centrifugaron a 20,000 x g durante 20 minutos. Los sedimentos se resuspendieron y se lavaron dos veces con amortiguador HE (Na-HEPES 10 mM, EDTA 1 mM, pH 7.4, más inhibidores proteasa) . Los sedimentos finales se resuspendieron en amortiguador HE, complementado con 10% (p/v) de sacarosa e inhibidores de proteasa, y se congelaron en alícuotas a -80°C. Las concentraciones de proteina se midieron utilizando un estuche análisis proteina BCA (Pierce) .

Receptor de humano Al: El ADNc del receptor de adenosina humana Ai se obtuvo por RT-PCR y se" subclonó en pcADN3.1 ( Invitrogen ) . La transfección estable de las células CH0-K1 se realizó utilizando LIPOFECTAMINE-PLUS (GIBCO-BRL) y las colonias se seleccionaron en 1 mg/ml G418, y se tamizaron utilizando análisis de unión por radiol igando . Para las preparaciones de la membrana, las células CH0-K1 que se desarrollan como monocapas en medio completo ( F12+10%FCS+lmg/ml G418) se lavaron en PBS y se recolectaron en amortiguador A complementado con inhibidores de proteasa. Las células se homogeneizaron, se centrifugaron, y se lavaron dos veces con amortiguador HE como se describió anteriormente. Los sedimentos finales se almacenaron en alícuotas a -80°C.

Análisis de unión con radioligando Las membranas (50pg de proteína de membrana para los AiAR de rata, y 25µ? de proteína de membrana CHO-K1 para los AiAR humanos), los adiol igandos y las concentraciones variantes de los ligandos en competencia se incubaron en triplicados en 0.1 mi de amortiguador HE más 2 unidads/ml de adenosina deaminasa durante 2.5 h a 21°C. El radioligando [3H] DPCPX (112 Ci/mmol a partir de NEN, concentración final: InM) se utilizó para los análisis de unión en competición sobre los AiARs . La unión no especifica se midió en presencia de 10 µ? de BG9719. Los análisis de unión se terminaron por filtración sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/C utilizando un recolector celular BRANDEL. Lo-s filtros se enjuagaron tres veces con 3-4 mi de Tris-HCl 10 mM enfriado con hielo, pH 7.4 y MgCl2 5 mM a 4°C. El papel filtro se transfirió a un vial, y se agregaron 3ml de en cóctel de centelleo Scintivorsell (Fisher) . Radioactividad se contó en un contador Wallac ß.

Análisis de datos de unión Para determinaciones Ki: Los datos de unión en competición se ajustaron a un modelo de unión de sitio simple y se trazó utilizando la ecuación Prizm GraphPad. Cheng-Prusof f Ki = IC50/ ( 1+ [ I ] /KD) se utilizó para calcular los valores K?. a partir de valores IC50, en donde ?t es la constante de afinidad para el ligando en competición, [I] es la concentración del radioligando libre, y KD es la constante de afinidad para el radioligando. Para % de unión: Para análisis de unión en un punto, los datos se presentaron como el % de la unión específica total a 1 µ? del compuesto en competición: % del total " = 100* (Unión specíf ica con 1 µ? del compuesto en competición/unión específica total) .

Resultados Todos los compuestos probados exhibieron valores Ai K¡. entre 0.47 y 1225 nM, los valores- Ai Ki entre 12 y 1000 nM, y los valores A2a Ki entre 18 y 100,000 nM. Todos los compuestos a excepción de uno tuvieron proporciones A2a/Ai de al menos 8, mayores a 50, un número sustancial mayor a 100, y al menos uno mayor a 200.

Ejemplo 66 Metodología análisis alternativo Materiales Ve el Ejemplo 65.

Cultivo celular Las células CHO que expresan establemente el AiAdoR recombinante humano (células CHO:AiAdoR) se prepararon como se describe ( ollias-Ba ker et al., J. Farma. Exp. Ther. 281(2) , 761, 1997) y se cultivaron para células CHO: silvestres . Las células CHO se cultivaron como monocapas en discos de plástico en medio F-12 de Ham complementado con 10% de suero bovino fetal, 100 U de penicilina "G ' y "100 de estreptomicina en una atmósfera humidificada de 5% de C02/95% de aire a 37°C. La densidad de uniones en el sitio [3H]CPX en células CHO fue 26 ± 2 (n= 4) fmol/mg proteina. Las céLulas se subcult ivaron dos veces semanalmente después de desunir utilizando EDTA 1 mM en solución de Hank amortiguada con HEPES libre de Ca2+-Mg2+. Tres diferentes clones de células CHOrAiAdoR se utilizaron para experimentos, y todos los resultados se confirmaron con células de dos o tres clones. La densidad de los AiAdoR en estas células fue de 4000-8000 fmol/mg de proteína, como se determinó mediante análisis de unión específica [3H]CPX.

Unión de radioligando Células CHO desarrolladas sobre discos para cultivo de 150 mm, se enjuagaron con solución de Hank amortiguada con HEPES, luego se eliminaron con un raspador celular y se homogene i za ron en Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo, pH 7.4. Las membranas celulares se sedimentaron mediante centrifugación del homogeneizado celular a 48,000 x g durante 15 minutos. El sedimento membranoso se lavó dos veces mediante resuspensión en amortiguador recién preparado y centrifugación. El sedimento final se volvió a suspender en un pequeño volumen de Tris-HCl 50 mM, pH 7.4, y se almacenó en alícuotas de 1 mi a -80°C hasta que se utilizó para el análisis. Para determinar la densidad de AiAdoRs en membranas celulares CHO, 100 µ? de alícuotas- de membranas (5 µg de proteína) se incubaron durante 2 horas a 25°C con [3H]CPX 0.15-20 nM u adenosina deaminasa (2 U/ml) en 100 µ? de Tris-HCl 50 mM, pH 7.4. Las incubaciones se terminaron mediante dilución con 4 mi de amortiguador Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo y la recolección inmediata de las membranas sobre filtros de fibra de vidrio (Schleicher y Schuell, Keene, NH) mediante filtración al vacío (Brandel, Gaithersburg , MD) . Los filtros se lavaron rápidamente tres veces con amortiguador enfriado con hielo para eliminar el radioligando disgregador. Los discos de filtro que contienen radioligando de unión con membranas atrapadas se colocaron en 4 mi de Scintiverse BD (Fisher), y la radioactividad se cuantificó utilizando un contador de centelleo para líquidos. Para determinar la unión no específica de [3H]CPX, las membranas se incubaron como se describió anteriormente y se agregó CPT 10 µ? al amortiguador de incubación. La unión no específica se ' definió como la unión [3H]CPX en presencia de CPT 10 µ?. La unión específica del radioligando al AiAdoR se determinó al restar la unión no específica de la unión total. Se encontró que la unión no específica aumenta linealmente con un aumento de concentración [3H]CPX. Se realizaron análisis por triplicado en cada concentración probada de [3H]CPX. Para determinar las afinidades de los antagonistas de los A].AdoR para el recombinante AiAdoR humano expresado en células CHO, se midió la unión de 2 nM [3H]CPX en presencia de concentraciones en aumento del antagonista. Las alícuotas de las membranas celulares CHO (proteína 100µl:5µg), [3H]CPX, antagonista (0.1 nM-100 µ?) , y adenosina deaminasa (2 ü/ml) se incubaron durante 3 horas a 25°C en 200 µ? de amortiguador Tris-HCl 50 mM (pH 7.4) . Los análisis se determinaron como se describió anteriormente.

Análisis de datos Los parámetros de unión (es decir, los coeficientes Bmax, Kd, IC50, Kj., y Hill) se determinaron utilizando el programa para análisis de unión por radioligando LIGAND 4.0 ( Elsevier-Biosoft ) . La mayoría de los compuestos probados exhibieron proporciones A2a/Ai de al menos 20, un número sustancial fue mayor a 50, y algunas fueron mayores a 100.

Otras modalidades Se debe entender que mientras que la invención se ha descrito junto con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, que se define por el alcance de las reivindicaciones anexas. Otros aspectos, ventajas, y modificaciones están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (31)

1. REIVINDICACIONES compuesto que comprende la fórmula en donde Ri y R2 se seleccionan independientemente de: (a) hidrógeno; (b) alquilo, alquenilo con no menos de 3 átomos de carbono, o alquinilo con no menos de 3 átomos de carbono; en donde el alquilo, alquenilo, o alquinilo está ya sea sin sustituir o tiene un grupo funcional con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclilo, acilamino, alquilsulfonilamino, y heterociclilocarbonilamino; y (c) arilo y arilo sustituido; R3 es un grupo bicíclico o triciclico seleccionado del grupo que consiste de: en donde el grupo biclclico o triciclico puede estar sin sustituir o puede tener un grupo funcional con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) alquilo, alquenilo y alquinilo; en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están ya sea sin sustituir o tienen un grupo funcional con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, alcoxicarbonilo , alcoxicarbonilamino-alquilamino, aralcoxicarbonilo, -R5, dialquilamino, heterociclilalquilamino, hidroxi, a r i 1 su 1 f oni lami no-alquilamino sustituido y heterociclilaminoalquilamino sustituido ; (b) acilaminoalquilamino, a 1 queni 1 ami no , alco icarbonilo, alcoxicarbonilo, a 1 cox i ca rboni 1 -alquilamino, alcoxicarbonilaminoaciloxi, alcoxi-carbonilaminoalqüilamino, alquilamino, ami'no, aminoaci loxi , carbonilo, - 5, R5-alcoxi, R5-alquilamino, dialquilaminoalquilamino, het erocicl i lo , heterociclilalquilamino, hidroxi, fosfato, ar i lsul foni laminoalqui lamino sustituido, heterociclilo sustituido, y heterociclilamino-alquilamino sustituido. R4 se selecciona del grupo que consiste de -H, -Ci-4-alquilo , -Ci-4-alqui I0-CO2H y fenilo; y está ya sea sin sustituir o tener un grupo funcional con uno o más sust ituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OMe, -NH2, -N02 o bencilo, sustituidos opcionalmente con uno, dos, o tres grupos seleccionados de halógeno, -OH, -OMe, -NH2, y -NO2; R5 se selecciona del grupo que consiste de -CH2COOH, -C(CF3)2OH, -CONHNHSO2CF3, -CONHOR4, -CONHS02R4, -CONHS02NHR4, -C (OH ) R4P03H2 , -NHCOCF3, -NHCONHS02R4, -NHP03H2, -NHS02R4, -NHS02NHCOR4 , -OP03H2, -OS03H, -PO(OH)R4> -P03H2, -S03H, -S02NHR4, -S03NHC0R4, -S03NHCONHC02R4 y: de O y S . Z se selecciona del grupo que consiste de un enlace simple, -O-, -(CH2)i-3-, -0(CH2)i-2-, CH2OCH2-, -(CH2)i-20-, -CH=CHCH2-, -CH=CH-, y -CH2CH=CH-; y R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, acilo, alquilsufonilo, aralquilo, aralquilo sustituido, alquilo sustituido y heterociclilo . El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto está en una forma seleccionada del grupo que consiste de un compuesto aquiral, un racemato, un compuesto ópticamente activo, un diastómero puro, una mezcla de diastómeros, y una sal de adición farmacológicamente aceptable .
2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde Ri y R2 son cada uno grupos alquilo.
3. 3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde Ri y Rz son cada uno n-propilo.
4. 4. El compuesto según la reivindicación 3, en donde Z es un enlace simple.
5. 5. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de: y tiene un grupo funcional con uno o más sustituyentes seleccionados de carbonilo, hidroxi, alquenilo, alqueniloxi, hidroxialquilo, carboxi, carboxialquenilo, carboxialquilo, aminoaci loxi , ca rbox i a 1 coxi , dialquilaminoalquenilo y dialquilaminoal'quilo.
6. 6. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 es : y tiene un grupo funcional con uno ó más sust ituyentes seleccionados de carbonilo, hidroxi, alquenilo, carboxialquenilo, hidroxialqui lo , dialquilaminoalquenilo y dialquilaminoalquilo .
7. 7. El compuesto según la reivindicación 6, en donde R3 se sustituye con - un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, hidroxialqui lo , dialquilaminoalquenilo y dialquilaminoalquilo.
8. 8. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es 8 - ( 5-Hidroxi-triciclo[2.2.1.02'6] hept-3-il) -l,3-dipropil-3,7-dihidro-pur in- 2 , 6-diona .
9. 9. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es 8- ( 5-Hidroximetil-triciclo[2.2.1. O2' 6 ] hept - 3 - i 1 ) -l,3-dipropil-3,7-dihidro-pur in-2 , 6-diona .
10. 10. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es 8-[5-(3 Dimetilaminopropiliden) -triciclo [2.2.1. O2'6] hept- 3 -i 1 ] - 1 , 3 -di pr o i 1 - 3 , 7 -di h idro purin-2 , 6-diona .
11. 11. El compuesto según la rei indicación 1 en donde el compuesto es 8- [5- ( 3-Dimet ilaminopropil ) triciclo[2.2.1. O2' 6] hept-3-il ] -1 , 3-dipropil-3 , 7 -dihidro-purin-2 , 6-diona.
12. 12. El compuesto según la reivindicación 1 en donde R3 se selecciona de y tiene un grupo funcional con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, carbonilo, alquilo, _R5, Rs-alquilo, dialquilaminoalquilamino, alcoxicarbonilalquilamino, R5- a lqu i 1 amino , heteroci el i lo , alqueni lamino , amino, alquilamino, he t erociel i la lqui lamino , acilamino-alquilamino, fosfato, heterociclilaminoalquilamino y heterocicl i laminoa lqui laminoa lqui lo .
13. 13. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 es y tiene un grupo funcional con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, - 5, R5-alquilo e hidroxialqui lo .
14. 14. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es ácido 4-(2,-6-Dioxo-l,3-dipropil-2,3,6,7 tetrahidrú-lH-purin-8-il)-biciclo [3.2.1] octan-l-carboxilico.
15. 15. El compuesto según la reivindicación 1, e n donde R3 es: y tiene un grupo funcional con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, hidroxi, carbonilo, -R5 y R5-alquilo.
16. 16. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es · 8 - ( 4 - H idrox i -biciclo[3.2.1 ] oc t - 6 il)-l,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2, 6-diona.
17. 17. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es 8 - ( 4 -Oxo-bic i c 1 o" [ 3.2.1 ] oct -6-il) -1, 3-dipropil-3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona.
18. 18. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 es: y tiene un grupo funcional con uno o más sus t ituyentes seleccionados del grupo que consiste de carbonilo, hidroxi, dialquilaminoalquilamino, -R5, y heterociclilaminoalquilaminoalquilo sustituido.
19. 19. El compuesto según la rei indicación 1, en donde el compuesto es 8-[8-(2-Dimetilaminoetilamino) -biciclo [3.2.1] oct-3-il] -1, 3-dipropil-3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona.
20. 20. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es 8 -( 8 -Hidroxi -biciclo [3.2. l]oct-3-il) -1, 3-dipropil-3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona.
21. 21. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 es : y tiene un grupo funcional con uno o más sust ituyentes seleccionados del grupo que consiste de carbonilo, hidroxi, y -R5.
22. 22. El compuesto según la rei indicación 1, en donde el compuesto es 8- ( 3-Hidroxi-biciclo [3.2.1] oct-8-il) -1, 3-dipropil-3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona.
23. 23. El compuesto según la reivindicación donde R3 se selecciona del grupo que consiste de y tiene un grupo funcional con uno o más sus t ituyente s seleccionados del grupo que consiste de hidroxialquilo, hidroxi y alcoxicarbonilo.
24. 24. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es 8 - ( 8 -Oxa-biciclD [ 3.2.1 ] oct-6-en-3-il)-l,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona.
25. 25. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 es: y tiene un grupo funcional con uno o más sust ituyentes seleccionados del grupo que consiste de carbonilo, aralquiloxicarbonilalquilo y alcoxicarbonilalquilo.
26. 26. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es 8 - ( 2 -Oxo- 3 -a za-biciclo[3.2. l]oct-8-il) -1, 3-dipropil-3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona.
27. 27. Una composición para medí camento comprende un compuesto según la reivindicación junto con un excipiente adecuado.
28. 28. Un método para tratar a sujeto que sufre de una condición caracterizada por una elevada concentración de adenosina y/o sensibilidad aumentada a adenosina; el método comprende administrar al sujeto una adenosina eficaz que antagonice con la cantidad de un compuesto según la reivindicación 1.
29. 29. El método según la reivindicación 28, en donde la condición se selecciona del grupo que consiste de trastornos cardiacos y circulatorios, trastornos degene ativos del sistema nervioso central, trastornos respiratorios, enfermedades para las cuales se indica el tratamiento diurético, enfermedad de Parkinson, depresión, daño cerebral traumático, deficiencia neurológica posterior a la apoplejía, depresión respiratoria, trauma cerebral en recién nacidos, dislexia, hiperact ividad, fibrosis cística, ascitis cirrótica, apnea en recién nacidos, deficiencia renal, diabetes, asma, y condiciones edematosas .
30. 30. El método según la reivindicación 28, en donde la condición se selecciona del grupo que consiste de deficiencia congestiva cardiaca y disfunción renal.
31. 31. Un método para producir xantinas sustituidas en la posición 8 que comprende los pasos de : a) obtener una N7, C8-dihidroxantina; b) proteger la posición N7 de la xantina; c) desprotonar la posición C8 con base fuerte para generar un anión; d) atrapar el anión con un carboxilo, carbonilo, aldehido, o compuesto de cetona; y e) deproteger la posición N7 protegida para obtener una xantina sustituida en la posición 8.