ES2284256T3 - Medicamentos para la diabetes. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto representado por la fórmula general (I) (Ver fórmula) [en el que R 1 representa un grupo alquilo C1 - 10, un grupo arilo C6 - 14 sustituido o no sustituido, o un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, y un átomo de oxígeno, R 2 representa un grupo alquilo C1 - 10, un grupo aralquilo C7 - 15 sustituido o no sustituido, o un grupo arilo C6 - 14 sustituido o no sustituido, R 3 representa un átomo de hidrógeno, X 1 y X 2 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 - 10, un grupo aralquilo C7 - 15 sustituido o no sustituido, o un grupo arilo C6 - 14 sustituido o no sustituido, y el símbolo ¿n¿ representa 0; en el que el/los sustituyente(s) en el grupo arilo C6 - 14 sustituido, el grupo aralquilo C7 - 15 sustituido y el grupo heterocíclico aromático substituido pueden ser iguales o diferentes, y de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1 - 10 que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un grupo alquenilo C2 - 6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un grupo alquinilo C2 - 6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un grupo aralquilo C7 - 15 que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un grupo arilo C6 - 14 que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1 - 10 que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un grupo aralquiloxilo C7 - 15 que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un grupo ariloxilo C6 - 14 que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un grupo aroílo C7 - 15 que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente,un grupo alcoxicarbonilo C1 - 10 que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un grupo alquiltio C1 - 10 que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un grupo alquilsulfonilo C1 - 10 que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un grupo carboxilo, un grupo carbamoílo, un grupo alcanoílo C2 - 11 que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo amino mono- o di-sustituido con alquilo C1 - 10, un grupo ciano, un grupo metilendioxilo, un grupo etilenedioxilo; en el que el/los sustituyente(s) A se selecciona/n del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo fosfono, un grupo éster alquílico C1 - 10 derivado de un grupo carboxilo, un grupo sulfo o un grupo fosfono, un grupo éster aralquílico C7 - 15 derivado de un grupo carboxilo, un grupo sulfoo un grupo fosfono, un grupo éster arílico C6 - 14 derivado de un grupo carboxilo, un grupo sulfo o un grupo fosfono] o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para una fabricación de un agente terapéutico para la diabetes.
Description
Medicamentos para la diabetes.
La presente invención se refiere a un
potenciador de la secreción de insulina y a un medicamento para el
tratamiento de la diabetes, que comprende un derivado de purina
condensado como principio activo.
La diabetes es una anomalía metabólica
principalmente del glucometabolismo, que resulta de una secreción de
insulina insuficiente, sensibilidad disminuida de células diana de
insulina, etc., y caracterizada principalmente por una evidente
hiperglucemia. Si la hiperglucemia continúa durante un largo periodo
de tiempo, surgen complicaciones graves en varios órganos y nervios
tales como retinopatía, nefropatía y neuropatía, que se producen
principalmente por una lesión vascular. Por tanto, para el
tratamiento de diabetes, es extremadamente importante controlar y
mantener el nivel de glucosa en sangre a un nivel normal, y se han
estudiado los métodos para tal fin desde hace años.
Para un tipo de diabetes en el que la aparición
es gradual y el tratamiento con insulina no se requiere
necesariamente para mantener la vida (diabetes no
insulinodependiente: NIDDM), el nivel de glucosa en sangre puede
controlarse mediante la combinación de tratamiento con ejercicio y
tratamiento con fármacos. Como fármacos, se han usado ampliamente
en clínica los potenciadores de la secreción de insulina, uno de los
agentes hipoglucémicos disponibles por vía oral. Sin embargo,
puesto que los potenciadores de la secreción de insulina disponibles
actualmente promueven todos ellos la secreción de insulina
independientemente del nivel de glucosa, producen problemas de
hipoglucemia grave o control insuficiente de la glucosa en sangre si
las dosis no son apropiadas, y no son fármacos completamente
satisfactorios. Si puede proporcionarse un agente hipoglucémico que
pueda potenciar la secreción de insulina de manera dependiente de
un nivel de glucosa en sangre, se espera que el agente sea
extremadamente útil para el control de la glucosa en sangre de
pacientes que padecen diabetes porque puede evitarse el riesgo de
hipoglucemia debido a una dosificación en exceso.
Como derivados de purina, se conocen los
compuestos de la siguiente fórmula (I) tienen acción diurética,
acción antiasmática, acción frente a la demencia, acción
broncodilatadora, acción antialérgica, acción antiulcerosa, etc.
Publicación sin examinar de patente japonesa (Kokai) número
3-204880/1991; Journal of Medicinal Chemistry, vol.
35, pág. 3578, 1992; Journal of Medicinal Chemistry, vol. 36, pág.
2508, 1993; publicación internacional WO98/15555). El Journal of
Medicinal Chemistry, vol. 23, pág. 1188, 1980 describe que los
compuestos representados por la fórmula (A) tienen acción
broncodilatadora. Además, el Journal of Medicinal Chemistry, vol.
40, pág. 3248, 1997 describe que los compuestos representados por
la fórmula (B) tienen acción inhibidora frente a la fosfodiesterasa
de tipo IV (acción broncodilatadora).
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un medicamento útil para el tratamiento terapéutico de
la diabetes y el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de las
complicaciones de diabetes. Más específicamente, el objeto de la
presente invención es proporcionar un medicamento que tiene la
acción de potenciar la secreción de insulina de una manera
dependiente del nivel de glucosa en sangre.
Los inventores de la presente invención llevaron
a cabo diversos estudios para lograr el objeto anterior. Como
resultado, se encontró que los compuestos representados mediante la
fórmula general (I) siguiente tienen acción potenciadora de la
secreción de insulina, y que los compuestos son útiles como un
principio activo de un medicamento para el tratamiento de diabetes.
Se logró la presente invención basándose en estos hallazgos.
La presente invención proporciona así el uso de
un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal
fisiológicamente aceptable del mismo como principio activo:
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1} representa un
grupo alquilo C_{1-10}, un grupo arilo
C_{6-14} sustituido o no sustituido, o un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido que tiene al
menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, azufre u oxígeno;
R^{2} representa un grupo alquilo C_{1-10}, un
grupo aralquilo C_{7-15} sustituido o no
sustituido, un grupo arilo C_{6-14} sustituido o
no sustituido; R^{3} representa un átomo de hidrógeno; X^{1} y
X^{2} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-10}, un grupo aralquilo
C_{7-15} sustituido o no sustituido, o un grupo
arilo C_{6-14} sustituido o no sustituido; y n
representa 0, en los que el/los sustituyente(s) en el grupo
arilo C_{6-14} sustituido, el grupo aralquilo
C_{7-15} sustituido y el grupo heterocíclico
aromático sustituido pueden ser iguales o diferentes, y de uno a
tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo
alquilo C_{1-10} que puede estar sustituido con
de 1 a 3 sustituyente(s)
A independientemente, un grupo alquenilo C_{2-6} que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un grupo alquinilo C_{2-6} que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un grupo aralquilo C_{7-15} que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un grupo arilo C_{6-14} que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C_{1-10} que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un grupo aralcoxilo C_{7-15} que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un grupo ariloxilo C_{6-14} que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un grupo aroílo C_{7-15} que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un alcoxicarbonilo C_{1-10} que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un grupo alquiltio C_{1-10} que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s)
A independientemente, un grupo alquilsulfonilo C_{1-10} que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un grupo carboxilo, un grupo carbamoílo, un grupo alcanoílo C_{2-11} que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo amino mono- o di-sustituido con alquilo C_{1-10}, un grupo ciano, un grupo metilendioxilo, un grupo etilendioxilo;
A independientemente, un grupo alquenilo C_{2-6} que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un grupo alquinilo C_{2-6} que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un grupo aralquilo C_{7-15} que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un grupo arilo C_{6-14} que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C_{1-10} que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un grupo aralcoxilo C_{7-15} que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un grupo ariloxilo C_{6-14} que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un grupo aroílo C_{7-15} que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un alcoxicarbonilo C_{1-10} que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un grupo alquiltio C_{1-10} que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s)
A independientemente, un grupo alquilsulfonilo C_{1-10} que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un grupo carboxilo, un grupo carbamoílo, un grupo alcanoílo C_{2-11} que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A independientemente, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo amino mono- o di-sustituido con alquilo C_{1-10}, un grupo ciano, un grupo metilendioxilo, un grupo etilendioxilo;
en el que el/los
sustituyente(s) A se selecciona(n) del grupo que
consiste en un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo
carboxilo, un grupo sulfo, un grupo fosfono, un grupo éster
alquílico C_{1-10} derivado de un grupo
carboxilo, un grupo sulfo o un grupo fosfono, un grupo éster
aralquílico C_{7-15} derivado de un grupo
carboxilo, un grupo sulfo o un grupo fosfono, un grupo de éster
arílico C_{6-14} derivado de un grupo carboxilo,
un grupo sulfo o un grupo fosfono, o una sal fisiológicamente
aceptable de los mismos para la fabricación de un agente
terapéutico para la diabetes. La invención también proporciona el
uso del compuesto para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico
de una complicación de la
diabetes.
Según otros aspectos de la presente invención,
se proporcionan agentes hipoglucémicos que comprenden un compuesto
representado mediante la formula (I) anteriormente mencionada o una
sal fisiológicamente aceptable del mismo como principio activo, y
potenciadores de la secreción de insulina que comprenden un
compuesto representado mediante la fórmula (I) anteriormente
mencionada o una sal fisiológicamente aceptable del mismo como
principio activo. Estos medicamentos se proporcionan
preferiblemente en la forma de una composición farmacéutica que
comprende un compuesto representado mediante la fórmula (I)
anteriormente mencionada o una sal fisiológicamente aceptable del
mismo y uno o más aditivos farmacéuticos.
Según otros aspectos de la presente invención,
se proporciona el uso de un compuesto representado por la fórmula
(I) anteriormente mencionada o una sal fisiológicamente aceptable
del mismo para la fabricación de los medicamentos anteriormente
mencionados.
Los compuestos representados por la fórmula
general (I) se denominarán a continuación en el presente documento
compuesto (I).
Un grupo alquilo que tiene aproximadamente de 1
a 10 átomos de carbono incluye grupos alquilo lineales, ramificados
y cíclicos así como los que consisten en una combinación de los
mismos. Un grupo alquilo cíclico o un resto alquilo cíclico de un
grupo alquilo pueden tener uno o más anillos, y pueden tener, por
ejemplo, un sistema de anillos bicíclico o tricíclico.
Ejemplos incluyen un grupo metilo, un grupo
etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un
grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo
sec-butilo, un grupo terc-butilo, un
grupo n-pentilo, un grupo neopentilo, un grupo
n-hexilo, un grupo n-heptilo, un
grupo n-octilo, un grupo n-nonilo,
un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo,
un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, un grupo ciclooctilo,
un grupo noradamantilo, un grupo adamantilo, etc.
Ejemplos preferidos de R^{1} incluyen un grupo
alquilo inferior lineal o ramificado (por ejemplo, un grupo
terc-butilo, etc.), un grupo cicloalquilo inferior
de monocíclico a tricíclico (por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un
grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un
grupo 3-noradamantilo, etc.) y un grupo alquilo
inferior sustituido con un grupo cicloalquilo inferior (por ejemplo,
un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, etc.).
Entre ellos, se prefiere más un grupo
3-noradamantilo y un grupo ciclopentilo. Como grupo
alquilo representado por R^{2}, se prefiere un grupo alquilo
C_{1-10} lineal o ramificado (por ejemplo, un
grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo,
etc.), un grupo cicloalquilo inferior monocíclico o un grupo
alquilo inferior sustituido con un grupo cicloalquilo inferior (por
ejemplo, un grupo ciclopropilmetilo, etc.). Entre ellos, se
prefiere más un grupo n-propilo. Como grupo alquilo
C_{1-10} inferior representado por X^{1} o
X^{2}, se prefiere más un grupo alquilo inferior lineal o
ramificado (por ejemplo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un
grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo
terc-butilo, etc.), un grupo cicloalquilo inferior
monocíclico, o un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo
cicloalquilo inferior (por ejemplo, un grupo ciclohexilmetilo,
etc.). Entre ellos, se prefieren más un grupo etilo, un grupo
isopropilo, un grupo isobutilo, y un grupo
terc-butilo.
Como grupo arilo C_{6-14} o un
resto arilo de un grupo funcional que contiene el resto arilo (por
ejemplo, un grupo aralquilo), puede usarse un grupo aromático que
consiste en un único anillo o dos o más anillos condensados. Por
ejemplo, puede usarse preferiblemente un grupo fenilo, un grupo
naftilo, un grupo indenilo, un grupo antranilo o similar. Como
grupo aralquilo C_{7-15}, por ejemplo, puede
usarse un grupo bencilo, un grupo fenetilo, un grupo difenilmetilo,
un grupo naftilmetilo o similar.
Como grupo heterocíclico aromático, puede usarse
un grupo heterocíclico aromático que consiste de un único anillo o
dos o más anillos condensados. El tipo y el número de
heteroátomo(s) contenidos en el grupo heterocíclico
aromático no están particularmente limitados. Por ejemplo, puede
contener al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que
consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, y un átomo de
oxigeno. Más específicamente, se prefiere un grupo heterocíclico
aromático que contiene aproximadamente de 6 a 14 átomos de carbono
como miembros de anillo. Por ejemplo, puede usarse preferiblemente
un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo
imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo triazolilo, un grupo
tetrazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo
piridilo, un grupo pirazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo
piridazinilo, un grupo triazinilo, un grupo indolilo, un grupo
indazolilo, un grupo bencimidazolilo, un grupo benzoxazolilo, un
grupo benzotiazolilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un
grupo ftalazinilo, un grupo naftilidinilo, un grupo quinoxalinilo,
un grupo quinazolinilo, un grupo cinolinilo, un grupo purinilo o
similar.
Cuando el anillo de arilo (incluyendo el anillo
de arilo de un grupo aralquilo) o el anillo heterocíclico aromático
tiene sustituyente(s), el tipo, número y posición de
sustitución del/de los sustituyente(s) no están
particularmente limitado. Cuando existen dos o más sustituyentes,
pueden ser iguales o diferentes. Por ejemplo, los anillos pueden
tener aproximadamente de 1 a 3 sustituyentes. Ejemplos de los
sustituyentes en el anillo de arilo o el anillo heterocíclico
aromático incluyen un grupo alquilo inferior sustituido o no
sustituido, un grupo alquenilo inferior sustituido o no sustituido,
un grupo alquinilo inferior sustituido o no sustituido, un grupo
aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no
sustituido, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo inferior
sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxilo sustituido o no
sustituido, un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido, un grupo
aroílo sustituido o no sustituido, un grupo alcoxicarbonilo
inferior, un grupo alquiltio inferior sustituido o no sustituido, un
grupo alquilsulfonilo inferior sustituido o no sustituido, un grupo
carboxilo, un grupo carbamoílo sustituido o no sustituido, un grupo
alcanoílo inferior sustituido o no sustituido, un átomo de halógeno
(el "átomo de halógeno" usado en la presente memoria
descriptiva puede ser cualquiera de un átomo de flúor, un átomo de
cloro, un átomo de bromo, y un átomo de yodo), un grupo nitro, un
grupo amino, un grupo amino mono- o di-sustituido
con alquilo inferior, un grupo ciano, un grupo metilendioxilo, un
grupo etilendioxilo y similares.
En los grupos funcionales anteriormente
mencionados, los grupos anteriormente explicados pueden usarse como
el alquilo inferior o resto alquilo inferior de los grupos
funcionales que contienen un resto alquilo inferior (por ejemplo,
el grupo aralquilo, el grupo alcoxilo inferior, el grupo
aralquiloxilo, el grupo alcoxicarbonilo inferior, el grupo
alquiltio inferior, el grupo alquilsulfonilo inferior, el grupo
alcanoílo inferior, el grupo amino mono- o
di-sustituido con alquilo inferior y similares.
Cuando el grupo alquilo inferior o el resto alquilo inferior tiene
sustituyente(s), el tipo, número, y posición de sustitución
del/los sustituyente(s) no están particularmente limitados.
Cuando existen dos o más sustituyentes, pueden ser iguales o
diferentes. Por ejemplo, el grupo alquilo inferior o el resto
alquilo inferior puede tener aproximadamente de 1 a 3 sustituyentes.
Ejemplos de tales sustituyentes incluyen un grupo hidroxilo, un
átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo
fosfono, grupos éster derivados de estos grupos ácidos (un éster
alquílico inferior, un éster aralquílico, un éster arílico, etc.) y
similares. Ejemplos más específicos del grupo alquilo sustituido
incluyen un grupo hidroxietilo, un grupo trifluorometilo y
similares. Los dos grupos alquilo inferiores en el grupo amino
sustituido con di(alquilo inferior) pueden ser iguales o
diferentes.
En los grupos funcionales anteriormente
mencionados, el grupo aralquilo o un resto aralquilo del grupo
aralquiloxilo tiene el mismo significado que el grupo aralquilo
anteriormente mencionado, y el resto arilo del grupo arilo, el
grupo ariloxilo, o el grupo aroílo tienen el mismo significado que
el grupo arilo anteriormente mencionado. Como grupo alquenilo
inferior, puede usarse un grupo alquenilo lineal o ramificado que
tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, puede usarse un
grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 1-propenilo,
un grupo metacrilo, un grupo butenilo, un grupo crotilo, un grupo
pentenilo, un grupo hexenilo o similar. Como grupo alquinilo
inferior, puede usarse un grupo alquinilo lineal o ramificado que
tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo etinilo, un
grupo propinilo, un grupo butinilo, un grupo pentinilo, un grupo
hexinilo o similar. El número de enlaces insaturados en el grupo
alquenilo o el grupo alquinilo no está particularmente limitado, y
el número puede ser preferiblemente 1.
Cuando el grupo alquenilo inferior, grupo
alquinilo inferior, grupo aralquilo, grupo arilo, grupo
aralquiloxilo, grupo ariloxilo, o grupo aroílo anteriormente
mencionados tienen sustituyente(s), el tipo, número, y
posición de sustitución del/de los sustituyente(s) no están
particularmente limitados. Cuando existen dos o más sustituyentes,
pueden ser iguales o diferentes. Por ejemplo, el grupo alquenilo
inferior, grupo alquinilo inferior, grupo aralquilo, grupo arilo,
grupo aralquiloxilo, grupo ariloxilo, o grupo aroílo pueden tener
aproximadamente de 1 a 3 sustituyentes. Como sustituyentes, pueden
usarse los facilitados a modo de ejemplo como sustituyentes del
grupo alquilo inferior.
Como grupo arilo representado por R^{1}, se
prefiere un grupo fenilo, un grupo 4-bromofenilo y
similares. Como grupo heterocíclico aromático representado por
R^{1}, se prefiere un grupo furilo, un grupo tienilo y similares.
Como grupo arilo representado por R^{2}, se prefiere un fenilo
grupo. Como grupo aralquilo representado por R^{2}, se prefiere
un grupo bencilo. Como grupo aralquilo representado por X^{1} o
X^{2}, se prefiere un grupo fenilo. Ejemplos del grupo aralquilo
representado por X^{1} o X^{2} incluyen un grupo bencilo, un
grupo bencilo halogenado (un grupo 4-fluorobencilo,
un grupo 3-fluorobencilo, un grupo
2-fluorobencilo, un grupo
2,3-difluorobencilo, un grupo
2,5-difluorobencilo, un grupo
4-clorobencilo, un grupo
3-clorobencilo, un grupo
2,5-diclorobencilo, un grupo
4-bromobencilo, un grupo
3-bromobencilo, un grupo
3-yodobencilo, etc.), un grupo
4-terc-butilbencilo, un grupo
2-fenilbencilo, un grupo
3-trifluorometilbencilo, un grupo
3-trifluorometoxibencilo, un grupo
3,5-bis(trifluorometil)bencilo, un
grupo 4-hidroxibencilo, un grupo
4-metoxibencilo, un grupo
4-nitrobencilo, un grupo 3- cianobencilo, un grupo
3-carboxibencilo, un grupo
3-fenoxibencilo, un grupo
3-(2-fluorofenoxi)bencilo, un grupo
4-benciloxibencilo, un grupo difenilmetilo, un grupo
fenetilo, un grupo \alpha,\alpha-dimetilbencilo
y similares. Cuando X^{1} es un grupo distinto de un átomo de
hidrógeno, X^{2} es preferiblemente un átomo de hidrógeno. Se
prefiere también una combinación de un grupo alquilo inferior tal
como X^{1} (por ejemplo, un grupo metilo) y un grupo aralquilo
tal como X^{2} (por ejemplo, un grupo bencilo).
En la fórmula general (I) anteriormente
mencionada, las posiciones de sustitución de X^{1} y X^{2} no
están particularmente limitadas, y pueden sustituirse en cualquier
posición del anillo. Cuando X^{1} o X^{2} es un sustituyente
distinto de un átomo de hidrógeno, la configuración absoluta del
átomo de carbono al que se une puede estar en cualquiera de las
configuraciones S o R. El símbolo "n" es 0.
Como principio activo del medicamento de la
presente invención, pueden usarse sales fisiológicamente aceptables
del compuesto (I). Tales sales fisiológicamente aceptables incluyen
sales de adición de ácidos tales como sales de ácidos inorgánicos y
sales de ácidos orgánicos; sales de adición de bases tales como
sales de metales, sales de amonio y sales de adición de aminas
orgánicas; sales de adición de aminoácidos y similares. Ejemplos de
las sales de adición de ácidos fisiológicamente aceptables incluyen
sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidratos, sulfatos y
fosfatos, y sales de ácidos orgánicos tales como acetatos, maleatos,
fumaratos, tartratos, y citratos. Ejemplos de las sales de metales
fisiológicamente aceptables incluyen sales de metales alcalinos
tales como sales de sodio y sales de potasio, sales de metales
alcalinotérreos, tales como sales de magnesio y sales de calcio,
así como sales de aluminio, sales de zinc y similares. Ejemplos de
las sales de adición de aminas orgánicas fisiológicamente
aceptables incluyen sales de adición de aminas orgánicas tales como
morfolina, piperidina y similares. Ejemplos de las sales de adición
de aminoácidos fisiológicamente aceptables incluyen sales de
adición de lisina, glicina, fenilalanina y similares.
Como principio activo del medicamento de la
presente invención, pueden usarse los compuestos anteriormente
mencionados en formas libres o sales fisiológicamente aceptables de
las mismas, así como cualquier hidrato y solvato de los mismos. El
tipo de disolventes que forman los solvatos no está particularmente
limitado siempre que sean fisiológicamente aceptables. Por ejemplo,
pueden usarse etanol, acetona y similares. Los compuestos
representados por la formula (I) pueden tener uno o más carbonos
asimétricos. Como principio activo del medicamento de la presente
invención, puede usarse cualquier sustancia que cae dentro del
alcance de la fórmula general (I), incluyendo isómeros ópticos o
diastereoisómeros en formas puras, cualquier mezcla de isómeros,
racematos y similares. Cuando los compuestos representados por la
fórmula general (I) contienen uno o más dobles enlaces, cada
configuración de los mismos puede ser una configuración o bien Z o
bien E.
Los métodos para la preparación de compuestos
típicos que caen dentro de los compuestos representados por la
formula (I) se describen específicamente en la publicación
internacional WO98/15555, y se explican también en la publicación
sin examinar de patente japonesa número
3-204880/1991; Journal of Medicinal Chemistry, vol.
35, pág. 3578, 1992; Journal of Medicinal Chemistry, vol. 36, pág.
2508, 1993; Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 30, pág. 241,
1993 y similares. Además, se explicarán específicamente en detalle
los métodos para preparar los compuestos preferidos que se muestran
a continuación en los ejemplos de la presente memoria descriptiva.
Por tanto, los expertos en la técnica pueden preparar cualquier
compuesto que cae dentro del alcance de la fórmula general (I)
según los procedimientos descritos en las referencias anteriormente
mencionadas o los procedimientos de fabricación descritos
específicamente en la presente memoria descriptiva, o cambiando los
reactivos y materiales de partida de forma adecuada, y modificando o
alterando adicionalmente estos procedimientos de forma apropiada,
si fuese necesario.
Los compuestos intermedios y compuestos objetivo
obtenidos en estos procedimientos de fabricación pueden aislarse y
purificarse mediante métodos para purificación usados
convencionalmente en el campo de la química orgánica sintética, por
ejemplo, neutralización, filtración, extracción, lavado, secado,
concentración, recristalización, varios tipos de cromatografía y
similares. Los compuestos intermedios también pueden usarse en
reacciones posteriores sin purificación particular. Cuando se
preparan las sales de los compuestos representados por la fórmula
general (I), los compuestos en una forma libre pueden disolverse o
suspenderse en un disolvente adecuado, y se añade una base o ácido
adecuados a la mezcla para formar una sal, y después las sales
resultantes pueden aislarse y purificarse según se requiera.
También es posible transformar una sustancia objetivo obtenida en
una forma de sal en una forma libre, y después transformarla en una
sal deseada.
Ejemplos preferidos del ingrediente activo del
medicamento de la presente invención incluyen:
aquellos en los que R^{1} representa un grupo
n-propilo, un grupo n-butilo, un
grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un
grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo
isopropilo, o un grupo tert-butilo, R^{2}
representa un grupo n-propilo o un grupo etilo,
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, X^{1} representa un
grupo alquilo C_{1-10} o un grupo aralquilo
C_{6-14} sustituido o no sustituido, X^{2}
representa un átomo de hidrógeno y el símbolo "n" representa 0,
o sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
Más específicamente, los siguientes pueden
facilitarse a modo de ejemplo como compuestos preferidos o sales
fisiológicamente aceptables de los mismos adecuados como principio
activo del medicamento de la presente invención. Entre ellos, se
prefieren particularmente el compuesto 16, los compuestos
18-20, el compuesto 23, el compuesto 31, el
compuesto 35, el compuesto 37, el compuesto 43, y el compuesto 55.
También se prefieren los compuestos en formas libres u otras sales
fisiológicamente aceptables de estas sales. Las referencias
bibliográficas que describen cada compuesto correspondiente se
indican en los paréntesis detrás de los nombres de los compuestos.
Para el compuesto 6, se describe un racemato del mismo en la
publicación sin examinar de patente japonesa número
3-204880/1991. Debe entenderse que los principios
activos de los medicamentos de la presente invención no se limitan
a los compuestos o sales fisiológicamente aceptables de los mismos
enumerados a continuación. Los compuestos descritos específicamente
en la publicación sin examinar de patente japonesa número
3-204880/1991 o la publicación internacional
WO98/15555 o sales fisiológicamente aceptables de los mismos, así
como los enumerados a continuación, se prefieren como principio
activo del medicamento de la presente invención.
- Compuesto 1:
- L-tartrato de (R)-8-etil-7,8-dihidro-2-(3-noradamantil)-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona (Journal of Medicinal Chemistry, vol. 36, pág. 2508, 1993)
- Compuesto 2:
- D-tartrato de (S)-8-etil-7,8-dihidro-2-(3-noradamantil)-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona (Journal of Medicinal Chemistry, vol. 36, pág. 2508, 1993)
- Compuesto 3:
- clorhidrato de (R)-7,8-dihidro-8-isopropil-2-(3-noradamantil)-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 4:
- clorhidrato de (S)-7,8-dihidro-8-isopropil-2-(3-noradamantil)-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 5:
- clorhidrato de 7,8-dihidro-2-(3-noradamantil)-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 6:
- clorhidrato de (R)-2-ciclopentil-7,8-dihidro-8-metil-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 7:
- L-tartrato de (R)-2-ciclopentil-8-etil-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona (publicación sin examinar de patente japonesa número 3-204880/1991)
- Compuesto 8:
- D-tartrato de (S)-2-ciclopentil-8-etil-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona (publicación sin examinar de patente japonesa número 3-204880/1991)
- Compuesto 9:
- clorhidrato de (R)-2-ciclopentil-7,8-dihidro-8-isopropil-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona (publicación sin examinar de patente japonesa 3-204880/1991)
- Compuesto 10:
- clorhidrato de (S)-2-ciclopentil-7,8-dihidro-8-isopropil-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona (publicación sin examinar de patente japonesa número 3-204880/1991)
- Compuesto 11:
- L-tartrato de (R)-2-ciclopentil-7,8-dihidro-8-isobutil-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)- ona
- Compuesto 12:
- clorhidrato de (S)-8-terc-butil-2-ciclopentil-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 13:
- clorhidrato de 8-butil-2-ciclopentil-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1,i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 14:
- clorhidrato de (S)-8-ciclohexilmetil-2-ciclopentil-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 15:
- clorhidrato de (R)-2-ciclopentil-7,8-dihidro-8-fenil-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona (publicación sin examinar de patente japonesa número 3-204880/1991)
\global\parskip0.980000\baselineskip
- Compuesto 16:
- clorhidrato de (R)-8-bencil-2-ciclopentil-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)- ona (publicación sin examinar de patente japonesa número 3-204880/1991)
- Compuesto 17:
- clorhidrato de (S)-8-bencil-2-ciclopentil-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)- ona (publicación sin examinar de patente japonesa número 3-204880/1991)
- Compuesto 18:
- clorhidrato de 2-ciclopentil-8-(4-fluorobencil)-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin- 5(4H)-ona
- Compuesto 19:
- clorhidrato de 2-ciclopentil-8-(3-fluorobencil)-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin- 5(4H)-ona
- Compuesto 20:
- clorhidrato de 8-(4-clorobencil)-2-ciclopentil-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin- 5(4H)-ona
- Compuesto 21:
- clorhidrato de 8-(3-clorobencil)-2-ciclopentil-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin- 5(4H)-ona
- Compuesto 22:
- clorhidrato de 2-ciclopentil-8-(2,6-diclorobencil)-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 23:
- clorhidrato de 8-(4-bromobencil)-2-ciclopentil-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 24:
- clorhidrato de 8-(3-bromobencil)-2-ciclopentil-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 25:
- clorhidrato de 2-ciclopentil-7,8-dihidro-8-(4-metoxibencil)-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 26:
- clorhidrato de 2-ciclopentil-7,8-dihidro-8-(4-nitrobencil)-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin- 5(4H)-ona
- Compuesto 27:
- clorhidrato de (R)-8(4-benciloxibencil)-2-ciclopentil-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i] purin-5(4H)-ona
- Compuesto 28:
- clorhidrato de (S)-8-(4-benciloxibencil)-2-ciclopentil-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i] purin-5(4H)-ona
- Compuesto 29:
- clorhidrato de (R)-8-bencil-2-ciclopentil-7,8-dihidro-1-metil-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 30:
- clorhidrato de 2-ciclopentil-7,8-dihidro-8-difenilmetil-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 31:
- clorhidrato de 2-ciclopentil-7,8-dihidro-8-fenetil-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 32:
- clorhidrato de (R)-4,8-dibencil-2-ciclopentil-7,8-dihidro-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 33:
- clorhidrato de (R)-8-bencil-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 34:
- clorhidrato de (R)-1,8-dibencil-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 35:
- clorhidrato de (R)-8-bencil-7,8-dihidro-2,4-dipropil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 36:
- clorhidrato de (R)-8-bencil-2-ciclopropil-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 37:
- clorhidrato de (R)-8-bencil-2-ciclobutil-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 38:
- clorhidrato de (R)-8-bencil-2-ciclohexil-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)- ona
- Compuesto 39:
- clorhidrato de (R)-8-bencil-7,8-dihidro-2-(3-noradamantil)-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 40:
- clorhidrato de (R)-8-bencil-2-ciclopentilmetil-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin- 5(4H)-ona
\global\parskip1.000000\baselineskip
- Compuesto 41:
- clorhidrato de (R)-8-bencil-7,8-dihidro-2-isopropil-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 42:
- clorhidrato de (R)-8-bencil-2-(3-furil)-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 43:
- clorhidrato de (R)-8-bencil-2-terc-butil-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 44:
- clorhidrato de (R)-8-bencil-7,8-dihidro-4-propil-2-(3-tienil)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 45:
- clorhidrato de 8-(4-bromobencil)-2-ciclohexil-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin- 5(4H)-ona
- Compuesto 46:
- clorhidrato de 8-(4-clorobencil)-7,8-dihidro-2,4-dipropil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 47:
- clorhidrato de 8-(4-clorobencil)-2-ciclohexil-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin- 5(4H)-ona
- Compuesto 48:
- clorhidrato de 8-(4-clorobencil)-2-ciclobutil-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin- 5(4H)-ona
- Compuesto 49:
- clorhidrato de 8-(4-fluorobencil)-7,8-dihidro-2,4-dipropil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 50:
- clorhidrato de 2-ciclohexil-8-(4-fluorobencil)-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin- 5(4H)-ona
- Compuesto 51:
- clorhidrato de (R)-2-ciclobutil-8-(4-fluorobencil)-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 52:
- clorhidrato de 2-butil-8-(4-fluorobencil)-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)- ona
- Compuesto 53:
- clorhidrato de 8-(4-fluorobencil)-2-(2-furil)-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin- 5(4H)-ona
- Compuesto 54:
- (R)-8-(4-fluorobencil)-2-(3-furil)-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 55:
- clorhidrato de (R)-2-terc-butil-8-(4-fluorobencil)-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 56:
- clorhidrato de 8-(3-fluorobencil)-7,8-dihidro-2,4-dipropil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 57:
- clorhidrato de 2-ciclobutil-8(3-fluorobencil)-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin- 5(4H)-ona
- Compuesto 58:
- 8-(3-fluorobencil)-7,8-dihidro-2-isobutil-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 59:
- clorhidrato de 2-(4-bromofenil)-8-(3-fluorobencil)-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]pu- rin-5(4H)-ona
- Compuesto 60:
- 8-(2-fluorobencil)-7,8-dihidro-2-isobutil-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 61:
- 2-ciclopentil-7,8-dihidro-8-(3-metilbencil)-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 62:
- clorhidrato de 2-ciclopentil-7,8-dihidro-8-(3-yodobencil)-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin- 5(4H)-ona
- Compuesto 63:
- clorhidrato de 2-ciclopentil-8-(2,3-difluorobencil)-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 64:
- clorhidrato de 2-ciclopentil-8-(2,5-difluorobencil)-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 65:
- clorhidrato de 2-ciclopentil-8-(2,5-diclorobencil)-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 66:
- clorhidrato de (S)-8-terc-butil-7,8-dihidro-2-(3-noradamantil)-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 67:
- (S)-8-terc-butil-2-(3-furil)-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 68:
- clorhidrato de (S)-8-terc-butil-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo [2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 69:
- clorhidrato de (S)-7,8-dihidro-2,8-diisopropil-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 70:
- 8-(3-cianobencil)-2-ciclopentil-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 71:
- clorhidrato de (R)-8-bencil-2-ciclopentil-4-etil-7,8-dihidro-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 72:
- (R)-8-bencil-2-ciclopentil-4-ciclopropilmetil-7,8-dihidro-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 73:
- clorhidrato de (R)-8-bencil-2-ciclopropilmetil-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo-[2,1-1]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 74:
- 8-(3-carboxibencil)-2-ciclopentil-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 75:
- 2-ciclopentil-8-(\alpha,\alpha-dimetilbencil)-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 76:
- (R)-2-ciclopentil-7,8-dihidro-8-(4-hidroxibencil)-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 77:
- (R)-8-bencil-7,8-dihidro-4-propil-2-(3-piridil)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 78:
- (R)-8-bencil-7,8-dihidro-2-fenil-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 79:
- (R)-8-bencil-7,8-dihidro-4-propil-2-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 80:
- (R)-8-bencil-7,8-dihidro-2-(3,4-metilenedioxifenil)-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)- ona
- Compuesto 81:
- (R)-8-bencil-7,8-dihidro-4-propil-2-(4-piridil)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 82:
- (R)-8-bencil-7,8-dihidro-4-propil-2-(2-pirazil)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 83:
- (R)-8-bencil-7,8-dihidro-4-propil-2-(2-tienil)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 84:
- (R)-8-bencil-2-ciclopentil-7,8-dihidro-4-metil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 85:
- (R)-8-bencil-2-ciclopentil-7,8-dihidro-4-fenil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 86:
- 8-(4-terc-butilbencil)-2-ciclopentil-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 87:
- 2-ciclopentil-7,8-dihidro-8-(2-fenilbencil)-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 88:
- 2-ciclopentil-7,8-dihidro-4-propil-8-(3-trifluorometilbencil)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 89:
- 2-ciclopentil-8-[3-(2-fluorofenoxi)bencil]-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)- ona
- Compuesto 90:
- 2-ciclopentil-7,8-dihidro-8-(3 fenoxibencil)-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
- Compuesto 91:
- 2-ciclopentil-7,8-dihidro-4-propil-8-(3-trifluorometoxibencil)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)- ona
- Compuesto 92:
- 8-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2-ciclopentil-7,8-dihidro-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin- 5(4H)-ona
- Compuesto 93:
- 8-bencil-2-ciclopentil-7,8-dihidro-8-metil-4-propil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos representados por la fórmula
general (I) o sales fisiológicamente aceptables de los mismos
tienen acción potenciadora de secreción de insulina en células
\beta cultivadas y acción hipoglucémica en ratas, y en
consecuencia, son útiles como principio activo del medicamento para
el tratamiento de diabetes. Además, son útiles como principio
activo del medicamento para el tratamiento profiláctico y/o
terapéutico de diversas complicaciones de diabetes, por ejemplo,
retinopatía, nefropatía, neurosis y similares. Como principio
activo del medicamento de la presente invención, pueden usarse una o
más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en compuestos
representados por la fórmula general (I) y sales fisiológicamente
aceptables de los mismos, e hidratos de los mismos y solvatos de
los mismos. Aunque las sustancias anteriormente mencionadas, por
se, pueden administrarse, es generalmente deseable proporcionar el
medicamento en una forma de una composición farmacéutica que
comprende la sustancia anteriormente mencionada como principio
activo y uno o más aditivos farmacéuticos. El medicamento de la
presente invención puede administrarse a seres humanos y otros
mamíferos.
La forma de la composición farmacéutica no está
particularmente limitada, y una forma apropiada más adecuada con el
fin del tratamiento profiláctico o terapéutico puede seleccionarse
de formas de preparaciones farmacéuticas para administración oral o
parenteral. Ejemplos de preparaciones farmacéuticas adecuadas para
la administración oral incluyen comprimidos, cápsulas, polvos,
gránulos modificados, jarabes, disoluciones, emulsiones,
suspensiones, formulaciones masticables y similares. Ejemplos de
preparaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen
inyecciones (para inyección subcutánea, inyección intramuscular,
inyección intravenosa o similares), infusiones gota a gota,
inhaladores, aerosoles, supositorios, preparaciones transdérmicas o
transmucosa en las formas de gel, pomada o similar, preparaciones
transdérmicas en las formas de parche, esparadrapo o similar. Sin
embargo, las preparaciones no se limitan a estos ejemplos.
Las preparaciones líquidas adecuadas para la
administración oral tales como disoluciones, emulsiones y jarabes
pueden prepararse usando agua, sacáridos tales como sacarosa,
sorbitol y fructosa, glicoles tales como polietilenglicol y
propilenglicol, aceites tales como aceite de sésamo, aceite de oliva
y aceite de soja, conservantes tales como ésteres ácidos de ácido
p-hidroxibenzoico, aromas tales como aroma de fresa
y menta o similares. Para la preparación de preparaciones sólidas
tales como cápsulas, comprimidos, polvos y gránulos, pueden usarse
excipientes tales como lactosa, glucosa, sacarosa y manitol, agentes
disgregantes tales como almidón o alginato de sodio, lubricantes
tales como estearato de magnesio y talco, aglutinantes tales como
poli(alcohol vinílico), hidroxipropilcelulosa y gelatina,
agentes tensioactivos tales como ésteres de ácidos grasos,
plastificantes tales como glicerina o similares.
Las preparaciones farmacéuticas para la
inyección o infusión gota a gota, que son adecuadas para la
administración parenteral, contienen la sustancia anteriormente
mencionada como principio activo, preferiblemente en un medio
acuoso esterilizado isotónico con sangre de un receptor en un estado
disuelto o suspendido. Por ejemplo, en cuanto a las inyecciones,
puede prepararse una disolución usando un medio acuoso que consiste
de una solución salina, una disolución de glucosa, o una mezcla de
una solución salina y disolución de glucosa. Las preparaciones para
la administración enteral pueden prepararse, por ejemplo, usando un
vehículo tal como manteca de cacao o grasa dura, y se proporcionan
como supositorios. Además, para la preparación de aerosoles, puede
usarse un vehículo que puede dispersar la sustancia anteriormente
mencionada como principio activo como partículas finas, y que
facilita la adsorción del principio activo sin estimular las mucosas
de la cavidad bucal y el tracto respiratorio de los receptores.
Específicamente, ejemplos del vehículo incluyen lactosa y glicerol.
Dependiendo de las propiedades de la sustancia como principio activo
y del vehículo, pueden prepararse preparaciones farmacéuticas en
formas de aerosol, polvo seco y similares. A estas preparaciones
farmacéuticas para administración parenteral, también pueden
añadirse uno o más componentes auxiliares seleccionados de glicoles,
aceites, aromas, conservantes, excipientes, agentes disgregantes,
lubricantes, aglutinantes, agentes tensioactivos, plastificantes y
similares.
La dosis y la frecuencia de administración del
medicamento de la presente invención preferiblemente pueden
aumentarse o disminuirse dependiendo de diversos factores tales como
el tipo y la gravedad de las enfermedades, forma farmacéutica,
estados de los pacientes tales como edad y peso corporal, y
presencia o ausencia de complicaciones. En general, el medicamento
puede administrarse preferiblemente en una cantidad de 1 a 1000
mg/kg al día para un adulto dividido como tres o cuatro veces de
administración.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporcionan compuestos de fórmula general (I):
(1) en los que R^{1} representa un grupo
3-noradamantilo, R^{2} representa un grupo
n-propilo, R^{3} representa un átomo de
hidrógeno, X^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo
terc-butilo, un grupo isopropilo, o un grupo
bencilo, X^{2} representa un átomo de hidrógeno, y el símbolo
"n" representa 0;
(2) en el que R^{1} representa un grupo
ciclopentilo, R^{2} representa un grupo n-propilo,
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, X^{1} representa un
grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo
terc-butilo, un grupo ciclohexilmetilo, un grupo
aralquilo cuyo resto alquilo es un grupo aralquilo sustituido o no
sustituido (excepto un grupo bencilo), o un grupo aralquilo
(preferiblemente un grupo bencilo) que tiene uno o más sustituyentes
(preferiblemente uno o dos, más preferiblemente uno) seleccionado
del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo
inferior sustituido o no sustituido, un grupo alcoxilo inferior
(preferiblemente un grupo metoxilo), un grupo aralquiloxilo
(preferiblemente un grupo benciloxilo), un grupo carboxilo, un grupo
ciano, un grupo hidroxilo, y un grupo nitro en el anillo, X^{2}
representa un átomo de hidrógeno, y el símbolo "n" representa
0;
(4) en el que R^{1} representa un grupo
ciclopentilo, R^{2} representa un grupo aralquilo
C_{7-15} sustituido o no sustituido
(preferiblemente un grupo bencilo), un grupo alquilo
C_{1-10} (excepto un grupo
n-propilo; preferiblemente un grupo
ciclopropilmetilo o un grupo alquilo inferior lineal) o un grupo
arilo C_{6-14} sustituido o no sustituido
(preferiblemente un grupo fenilo), R^{3} representa un átomo de
hidrógeno, X^{1} representa un grupo aralquilo
C_{7-15} sustituido o no sustituido
(preferiblemente un grupo bencilo), X^{2} representa un átomo de
hidrógeno, y el símbolo "n" representa 0;
(5) en el que R^{1} representa un átomo de
hidrógeno, R^{2} representa un grupo n-propilo,
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, X^{1} representa un
grupo aralquilo sustituido o no sustituido (preferiblemente un
grupo bencilo), X^{2} representa un átomo de hidrógeno, y el
símbolo "n" representa 0;
(6) en el que R^{1} representa un grupo
alquilo C_{1-10} (excepto un grupo ciclopentilo),
un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, o un
grupo arilo C_{6-14} sustituido o no sustituido,
R^{2} representa un grupo n-propilo, R^{3}
representa un átomo de hidrógeno, X^{1} representa un grupo
aralquilo C_{7-15} sustituido o no sustituido
(preferiblemente un grupo bencilo), X^{2} representa un átomo de
hidrógeno, y el símbolo "n" representa 0;
(7) en el que R^{1} representa un grupo
alquilo C_{1-10} lineal o ramificado
(preferiblemente un grupo isopropilo) o un grupo heterocíclico
aromático sustituido o no sustituido, R^{2} representa un grupo
n-propilo, R^{3} representa un átomo de
hidrógeno, X^{1} representa un grupo alquilo
C_{1-10} (excepto un grupo metilo;
preferiblemente un grupo isopropilo, o un grupo isobutilo, un grupo
t-butilo), X^{2} representa un átomo de
hidrógeno, y el símbolo "n" representa 0; y
(8) en el que R^{1} representa un grupo
ciclopentilo, R^{2} representa un grupo n-propilo,
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, X^{1} representa un
grupo metilo, X^{2} representa un grupo aralquilo
C_{7-15} sustituido o no sustituido, y el símbolo
"n" representa 0.
Ejemplos específicos de estos compuestos
incluyen, por ejemplo, los compuestos 3-5, los
compuestos 11-14, y del compuesto 18 al compuesto
93.
Se proporcionan como compuestos preferidos:
los compuestos anteriormente mencionados en los
que R^{1} representa un grupo ciclopentilo, R^{2} representa un
grupo n-propilo, R^{3} representa un átomo de
hidrógeno, X^{1} representa un grupo aralquilo
C_{7-15} (preferiblemente un grupo bencilo) que
tiene uno o más (preferiblemente uno) átomos de halógeno en el
anillo o un grupo aralquilo no sustituido (excepto un grupo
bencilo), X^{2} representa un átomo de hidrógeno, y el símbolo
"n" representa 0;
los compuestos anteriormente mencionados en los
que R^{1} representa un grupo ciclopentilo, R^{2} representa un
grupo alquilo inferior lineal o ramificado (excepto un grupo
n-propilo), R^{3} representa un átomo de
hidrógeno, X^{1} representa un grupo aralquilo sustituido o no
sustituido (preferiblemente un grupo bencilo), X^{2} representa
un átomo de hidrógeno, y el símbolo "n" representa 0; y
los compuestos anteriormente mencionados en los
que R^{1} representa un grupo alquilo C_{1-10}
(excepto un grupo ciclopentilo), R^{2} representa un grupo
n-propilo, R^{3} representa un átomo de hidrógeno,
X^{1} representa un grupo aralquilo C_{7-15}
sustituido o no sustituido (preferiblemente un grupo bencilo),
X^{2} representa un átomo de hidrógeno, y el símbolo "n"
representa 0.
Compuestos particularmente preferidos son:
los compuestos anteriormente mencionados en los
que R^{1} representa un grupo ciclopentilo, R^{2} representa un
grupo etilo, R^{3} representa un átomo de hidrógeno, X^{1}
representa un grupo aralquilo C_{7-15} sustituido
o no sustituido (preferiblemente un bencilo grupo), X^{2}
representa un átomo de hidrógeno, y el símbolo "n" representa
0; y
los compuestos anteriormente mencionados en los
que R^{1} representa un grupo terc-butilo, R^{2}
representa un grupo n-propilo, R^{3} representa
un átomo de hidrógeno, X^{1} representa un grupo aralquilo
C_{7-15} sustituido o no sustituido
(preferiblemente un grupo bencilo), X^{2} representa un átomo de
hidrógeno, y el símbolo "n" representa 0.
Como sales de los compuestos anteriormente
mencionados, pueden usarse las explicadas anteriormente. Debe
entenderse que, además de los compuestos anteriormente mencionados
en formas libres y sales fisiológicamente aceptables de los mismos,
cualquier hidrato y solvato de los mismos cae dentro del alcance de
la presente invención. Además, cualquier isómero, mezclas de
isómeros, racematos y similares también entran dentro del alcance de
la presente invención. Estos compuestos y sales de los mismos son
útiles como, por ejemplo, el principio activo del medicamento de la
presente invención. Sin embargo, las utilidades de los compuestos de
la presente invención y sales de los mismos no se limitan a dicha
utilidad particular.
La presente invención se explicará más
específicamente en referencia a los siguientes ejemplos. Sin
embargo, el alcance de la presente invención no se limita a los
siguientes ejemplos.
Ejemplo de formulación
1
Los comprimidos que consisten en la siguiente
composición se prepararon de manera convencional.
Ejemplo de formulación
2
Las cápsulas que consisten en la siguiente
composición se prepararon de manera convencional.
Ejemplo de formulación
3
Las inyecciones que consisten en la siguiente
composición se prepararon de manera convencional.
Ejemplo de formulación
4
Las preparaciones para administración rectal que
consisten en la siguiente composición se prepararon de manera
convencional.
Se añadió (R)-valinol (5,7 ml,
una disolución 4,66 M en dimetilsulfóxido, 3,0 eq.) a
6-metiltio-8-(3-noradamantil)-3-propil-7H-purin-2(3H)-ona
(compuesto 3a, 3,06 g, 8,90 mmol) obtenida mediante un método
conocido [Journal of Medicinal Chemistry, vol. 36, pág. 2508, 1993]
en flujo de argón, y se calentó la mezcla a 150°C durante 3,5 horas
con agitación. Se vertió la disolución de la reacción en una
disolución acuosa de cloruro de amonio al 10%, y se extrajo la
mezcla con cloroformo. La fase orgánica se lavó con una disolución
acuosa saturada de cloruro de sodio una disolución acuosa de
cloruro de sodio y se secó, y después se evaporó el disolvente. Se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (cloroformo: metanol = 10:1) para obtener un aducto (2,97 g,
84%). Se añadió al aducto (2,78 g, 6,97 mmol) cloruro de tionilo (30
ml), y se calentó la mezcla a 60°C durante 3 horas con agitación.
Tras evaporar el cloruro de tionilo en exceso, se neutralizó la
mezcla de reacción con hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con
cloroformo. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa de
cloruro de sodio y se secó, y se evaporó el disolvente. Se purificó
el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo:metanol = 50:1), y se evaporó el disolvente. Se añadió
una disolución metanólica de ácido clorhídrico al residuo y se
evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo con acetato de
etilo/hexano para obtener el compuesto 3 (2,25 g, 77%).
Rendimiento: 65%.
Punto de fusión: 105-107°C
(ciclohexano).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20}
+36,9° {c 1,00, CH_{3}OH, >99% ee [columna CHIRALCEL OD (4,6 x
250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
hexano/etanol/dietilamina = 95/5/0,05]}.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,98
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,05 (d, 3H, J=6,6 Hz), 1,14 (d, 3H, J=7,0 Hz),
1,65-2,10 (m, 11H), 2,30 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,69
(t, 1H, J=6,0 Hz), 4,01 (dd, 1H, J=11,0, 7,0 Hz),
4,09-4,22 (m, 3H), 4,32 (dd, 1H, J=11,0, 10,0
Hz).
IR (KBr): 1714, 1688, 1591 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 381 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{22}H_{31}N_{5}O\cdotHCl 0,4 H_{2}O.
| Calculado (%): | C, 63,87; H, 8,26; N, 15,26. | |
| Hallado (%): | C, 63,92; H, 8,19; N, 15,20. |
Se obtuvo el compuesto 4 a partir del compuesto
3a y (S)-valinol de la misma manera que el ejemplo
1.
Rendimiento: 57%.
Punto de fusión: 108-110°C
(ciclohexano).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20}
-30,8° {c 1,00, CH_{3}OH, >99% ee [columna CHIRALCEL OD (4,6 x
250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
hexano/etanol/dietilamina = 95/5/0,05]}.
Análisis elemental: para
C_{22}H_{31}N_{5}O\cdotHCl\cdot0,25 C_{6}H_{12}.
| Calculado (%): | C, 64,29; H, 8,04; N, 15,95. | |
| Hallado (%): | C, 63,72; H, 8,30; N, 15,43. |
Se obtuvo el compuesto 5 a partir del compuesto
3a y 2-aminoetanol de la misma manera que el ejemplo
1.
Rendimiento: 21%.
Punto de fusión: 274-276°C
(acetato de etilo/tolueno ).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,99
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,67-2,08 (m, 12H),
2,20-2,28 (m, 2H), 2,40-2,43 (m,
2H), 2,71 (t, 1H, J=6,0 Hz), 4,09-4,20 (m, 4H),
4,27-4,40 (m, 2H).
IR (KBr): 1719, 1669, 1590 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 339 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{19}H_{25}N_{5}O\cdotHCl\cdot0,5 H_{2}O.
| Calculado (%): | C, 59,29; H, 7,07; N, 18,19. | |
| Hallado (%): | C, 59,31; H, 7,24; N, 18,07. |
Se obtuvo el compuesto 6 a partir de
8-ciclopentil-6-metiltio-3-propil-7H-purin-2(3H)-ona
(compuesto 6a, Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 30, pág.
241, 1993) y (R)-alaninol de la misma manera que el
ejemplo 1.
Rendimiento: 43%.
Punto de fusión: 218-219°C
(acetato de etilo/ciclohexano).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20}
+41,5° {c 1,00, CH_{3}OH, 96% ee [columna CHIRALCEL OD (4,6 x 250
mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
hexano/etanol/dietilamina = 95/5/0,05]}.
Análisis elemental: para
C_{16}H_{23}N_{5}O\cdotHCl\cdot0,2 H_{2}O.
| Calculado (%): | C, 56,28; H, 7,20; N, 20,51. | |
| Hallado (%): | C, 56,14; H, 7,45; N, 20,33. |
Se obtuvo el compuesto 7 a partir del compuesto
6a y
(R)-2-amino-1-butanol
de la misma manera que el ejemplo 1 excepto en que se obtuvo el
compuesto como l-tartrato en lugar de
clorhidrato.
Rendimiento: 18%.
Punto de fusión: 209°C (isopropanol).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20}
+4,2° {c 1,00, dioxano, 95% ee [columna CHIRALCEL OD (4,6 x 250 mm),
Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
hexano/etanol/dietilamina = 95/5/0,05]}.
Análisis elemental: para
C_{16}H_{23}N_{5}O\cdotC_{4}H_{6}O_{6.}
| Calculado (%): | C, 54,18; H, 6,71; N, 15,04. | |
| Hallado (%): | C, 54,47; H, 6,60; N, 14,68. |
Se obtuvo el compuesto 8 a partir del compuesto
6a y
(S)-2-amino-1-butanol
de la misma manera que el ejemplo 1 excepto en que se obtuvo el
compuesto como D-tartrato en lugar de
clorhidrato.
Rendimiento: 9%.
Punto de fusión: 210-212°C
(isopropanol).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20}
-5,3° {c 1,00, dioxano, >99% ee [columna CHIRALCEL OD (4,6 x 250
mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
hexano/etanol/dietilamina = 95/5/0,05]}.
Análisis elemental: para
C_{16}H_{23}N_{5}O C_{4}H_{6}O_{6}.
| Calculado (%): | C, 54,18; H, 6,71; N, 15,04. | |
| Hallado (%): | C, 53,74; H, 6,60; N, 14,88. |
Se obtuvo el compuesto 9 a partir del compuesto
6a y (R)-valinol de la misma manera que el ejemplo
1.
Rendimiento: 26%.
Punto de fusión: 116-118°C
(tolueno/ciclohexano).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20}
+51,1° {c 1,00, CH_{3}OH, >99% ee [columna CHIRALCEL OD (4,6 x
250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
hexano/etanol/dietilamina = 95/5/0,05]}.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta:
0,90-1,15 (m, 9H), 1,60-2,00 (m,
6H), 2,10-2,25 (m, 4H), 3,20-3,40
(m, 1H), 4,00-4,40 (m, 6H), 11,32 (sa, 1H).
IR (KBr): 1719, 1717, 1681, 1593 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 329 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{18}H_{27}N_{5}O\cdot0,5HCl\cdot0,5H_{2}O.
| Calculado (%): | C, 60,70; H, 7,92; N, 19,66. | |
| Hallado (%): | C, 60,61; H, 8,24; N, 19,43. |
Se obtuvo el compuesto 10 a partir del compuesto
6a y (S)-valinol de la misma manera que el ejemplo
1.
Rendimiento: 61%.
Punto de fusión: 109-112°C
(tolueno/ciclohexano).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20}
-53,9° {c 1,00, CH_{3}OH, >99% ee [columna CHIRALCEL OD (4,6 x
250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
hexano/etanol/dietilamina = 95/5/0,05]}.
Análisis elemental: para
C_{18}H_{27}N_{5}O\cdot0,5 HCl\cdotH_{2}O.
| Calculado (%): | C, 59,12; H, 8,13; N, 19,15. | |
| Hallado (%): | C, 59,11; H, 8,29; N, 18,81. |
Se obtuvo el compuesto 11 a partir del compuesto
6a y (R)-leucinol de la misma manera que el ejemplo
5.
Rendimiento: 65%.
Punto de fusión: 221-223°C
(metanol/éter)
Pureza óptica: >99% ee [columna CHIRALCEL OD
(4,6 x 250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
hexano/ etanol/dietilamina = 95/5/0,05].
^{1}H RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 0,87 (t, 3H, J=7,6 Hz), 0,91
(d, 3H, J=3,6 Hz), 0,93 (d, 3H, J=4,3 Hz), 1,42 (m, 1H),
1,44-1,84 (m, 10H), 1,87-1,97 (m,
2H), 3,12 (quin, 1H, J=8,1 Hz), 3,56 (dd, 1H, J=10,9, 6,9 Hz), 3,87
(dd, 2H, J=7,9, 6,9 Hz), 4,12 (dd, 1H, J=10,9, 9,6 Hz), 4,24 (m,
1H), 4,25 (s, 2H).
IR (CHCl_{3}): 1716, 1682, 1581 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 343 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{19}H_{29}N_{5}O\cdotC_{4}H_{6}O_{6}\cdot0,4
H_{2}O.
| Calculado (%): | C, 55,17; H, 7,21; N, 13,99. | |
| Hallado (%): | C, 55,23; H, 7,24; N, 13,87. |
Se obtuvo el compuesto 12 a partir del compuesto
6a y (S)-terc-leucinol de la misma
manera que el ejemplo 1.
Rendimiento: 47%.
Punto de fusión: 184-186°C
(acetona/éter).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24}
-33,3° {c 1,12, CHCl_{3}, >99% ee [columna CHIRALCEL OD (4,6 x
250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
hexano/etanol/dietilamina = 95/5/0,05]}.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,99
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,06 (s, 9H), 1,65-1,95 (m, 8H),
2,10-2,22 (m, 2H), 3,28 (quin, 1H, J=7,9 Hz), 4,09
(m, 1H), 4,10 (t, 2H, J=7,6 Hz), 4,23 (m, 2H).
IR (CHCl_{3}): 1717, 1687, 1587 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 343 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{19}H_{29}N_{5}O\cdotHCl\cdot0,5 H_{2}O.
| Calculado (%): | C, 58,67; H, 8,03; N, 18,01. | |
| Hallado (%): | C, 58,85; H, 8,17; N, 17,92. |
Se obtuvo el compuesto 13 a partir del compuesto
6a y
2-amino-1-hexanol de
la misma manera que el ejemplo 1.
Rendimiento: 40%.
Punto de fusión: 146-148°C
(acetona).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,94
(t, 3H, J=7,1 Hz), 0,98 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,36-1,45
(m, 2H), 1,61-1,92 (m, 12H),
2,08-2,21 (m, 2H), 3,27 (quin, 1H, J=7,9 Hz), 3,94
(m, 1H), 4,10 (t, 2H, J=7,4 Hz), 4,34-4,41 (m,
2H).
IR (CHCl_{3}): 1732, 1716, 1699, 1687, 1506
cm^{-1}.
EI-EM: m/e 343 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{19}H_{29}N_{5}O\cdot1,2 HCl.
| Calculado (%): | C, 58,93; H, 7,86; N, 18,09. | |
| Hallado (%): | C, 59,22; H, 7,96; N, 18,13. |
Se obtuvo el compuesto 14 a partir del compuesto
6a y
(S)-2-amino-3-ciclohexil-1-propanol
de la misma manera que el ejemplo 1.
Rendimiento: 36%.
Punto de fusión: 198-200°C
(acetona/éter).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24}
-51,3° {c 0,60, CHCl_{3}, >99% ee [columna CHIRALCEL OD (4,6 x
250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
hexano/etanol/dietilamina = 95/5/0,05]}.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,98
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,14-1,37 (m, 3H),
1,54-1,89 (m, 18H), 2,16 (m, 2H), 3,27 (quin, 1H,
J=7,9 Hz), 3,91 (dd, 1H, J=11,2, 6,6 Hz), 4,10 (t, 2H, J=7,6 Hz),
4,38 (dd, 1H, J=11,2, 10,3 Hz), 4,48 (quin, 1H, J=6,6 Hz).
IR (CHCl_{3}): 1734, 1716, 1697, 1683, 1654,
1540 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 383 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{22}H_{33}N_{5}O\cdotHCl.
| Calculado (%): | C, 62,92; H, 8,16; N, 16,67. | |
| Hallado (%): | C, 62,68; H, 8,21; N, 16,50. |
Se obtuvo el compuesto 15 a partir del compuesto
6a y (R)-fenilglicinol de la misma manera que el
ejemplo 1.
Rendimiento: 49%.
Punto de fusión: 215-219°C
(cloroformo/éter).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20}
+87,5° {c 1,00, CH_{3}OH, >99% ee [columna CHIRALCEL OD (4,6 x
250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
hexano/etanol/dietilamina = 95/5/0,05]}.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,00
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,65-2,00 (m, 8H),
2,10-2,25 (m, 2H), 3,20-3,35 (m,
1H), 4,12 (t, 2H, J=7,4 Hz), 4,18 (dd, 1H, J=11,5, 7,5 Hz), 4,72
(dd, 1H, J=11,5, 10,5 Hz), 5,54 (dd, 1H, J=10,0, 7,5 Hz),
7,25-7,45 (m, 5H).
IR (KBr): 1726, 1690, 1594 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 363 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{21}H_{25}N_{5}O\cdotHCl\cdot0,2 H_{2}O.
| Calculado (%): | C, 62,51; H, 6,59; N, 17,33. | |
| Hallado (%): | C, 62,61; H, 6,99; N, 16,93. |
Se obtuvo el compuesto 16 a partir del compuesto
6a y (R)-fenilalaninol de la misma manera que el
ejemplo 1.
Rendimiento: 43%.
Punto de fusión: 224-226°C
(tolueno).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20}
+47,3° {c 1,00, CH_{3}OH, >99% ee [columna CHIRALCEL OD (4,6 x
250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
hexano/etanol/dietilamina = 95/5/0,05]}.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,65-2,00 (m, 8H),
2,15-2,30 (m, 2H), 3,00 (dd, 1H, J=14,0, 8,0 Hz),
3,23 (dd, 1H, J=14,0, 4,5 Hz), 3,25-3,40 (m, 1H),
4,00-4,15 (m, 3H), 4,21 (dd, 1H, J=9,0, 4,5 Hz),
4,65-4,75 (m, 1H), 7,20-7,40 (m,
5H).
IR (KBr): 1722, 1682, 1591 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 377 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{22}H_{27}N_{5}O\cdotHCl.
| Calculado (%): | C, 63,83; H, 6,82; N, 16,92. | |
| Hallado (%): | C, 64,01; H, 6,88; N, 16,63. |
Se obtuvo el compuesto 17 a partir del compuesto
6a y (S)-fenilalaninol de la misma manera que el
ejemplo 1.
Rendimiento: 71%.
Punto de fusión: 215-220°C
(etanol).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20}
-51,3° {c 1,00, CH_{3}OH, >99% ee [columna CHIRALCEL OD (4,6 x
250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
hexano/etanol/dietilamina = 95/5/0,05]}.
Análisis elemental: para
C_{22}H_{27}N_{5}O\cdotHCl.
| Calculado (%): | C, 63,83; H, 6,82; N, 16,92. | |
| Hallado (%): | C, 63,68; H, 7,14; N, 16,83. |
\global\parskip0.950000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 18 a partir del compuesto
6a y 4-fluorofenilalaninol (Indian Journal of
Chemistry, Sección B, vol. 15B, pág. 260, 1977) de la misma manera
que el ejemplo 1.
Rendimiento: 47%.
Punto de fusión: 226-228°C
(metanol/éter).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,69-1,91 (m, 8H),
2,12-2,21 (m, 2H), 3,02 (dd, 1H, J=14,5, 7,2 Hz),
3,17 (dd, 1H, J=14,5, 4,0 Hz), 3,28 (quin, 1H, J=7,9 Hz), 4,05 (m,
1H), 4,06 (t, 2H, J=8,6 Hz), 4,24 (dd, 1H, J=11,9, 9,6 Hz), 4,67
(m, 1H), 7,03 (t, 2H, J=8,6 Hz), 7,25 (t, 2H, J=8,6 Hz).
IR (CHCl_{3}) 1717, 1684, 1585, 1512
cm^{-1}.
EI-EM: m/e 395 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{22}H_{26}FN_{5}O\cdotHCl.
| Calculado (%): | C, 61,18; H, 6,30; N, 16,21. | |
| Hallado (%): | C, 61,23; H, 6,38; N, 16,16. |
Se obtuvo el compuesto 19 a partir del compuesto
6a y 3-fluorofenilalaninol (Indian Journal of
Chemistry, Sección B, vol. 15B, pág. 260, 1977) de la misma manera
que el ejemplo 1.
Rendimiento: 60%.
Punto de fusión: 171-173°C
(acetona/éter).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,96
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,63-1,94 (m, 8H),
2,08-2,23 (m, 2H), 2,99 (dd, 1H, J=14,2, 7,6 Hz),
3,22-3,33 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 4,07 (t, 2H, J=6,3
Hz), 4,24 (dd, 1H, J=11,9, 9,9 Hz), 4,69 (m, 1H),
6,95-7,08 (m, 3H), 7,31 (m, 1H).
IR (CHCl_{3}): 1716, 1682, 1585 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 395 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{22}H_{26}FN_{5}O\cdotHCl.
| Calculado (%): | C, 61,18; H, 6,30; N, 16,21. | |
| Hallado (%): | C, 61,03; H, 6,34; N, 16,01. |
Se obtuvo el compuesto 20 a partir del compuesto
6a y 4-clorofenilalaninol
(DE-A-2206961) de la misma manera
que el ejemplo 1.
Rendimiento: 52%.
Punto de fusión: 222-224°C
(acetona).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(t, 3H, J=7,3 Hz), 1,64-1,92 (m, 8H),
2,05-2,21 (m, 2H), 3,01 (dd, 1H, J=13,9, 6,9 Hz),
3,16 (dd, 1H, J=13,9, 4,6 Hz), 3,28 (quin, 1H, J=7,9 Hz), 4,03 (dd,
1H, J=11,9, 6,6 Hz), 4,06 (t, 2H, J=7,3 Hz), 4,24 (dd, 1H, J=11,9,
9,9 Hz), 4,66 (m, 1H), 7,22 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,31 (d, 2H, J=8,3
Hz).
\global\parskip1.000000\baselineskip
IR (CHCl_{3}): 1714, 1682, 1585 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 411 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{22}H_{26}ClN_{5}O\cdotHCl.
| Calculado (%): | C, 58,93; H, 6,07; N, 15,62. | |
| Hallado (%): | C, 58,98; H, 6,12; N, 15,45. |
Se obtuvo el compuesto 21 a partir del compuesto
6a y 3-clorofenilalaninol
(DE-A-2206961) de la misma manera
que el ejemplo 1.
Rendimiento: 32%.
Punto de fusión: 146-148°C
(acetona).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,96
(t, 3H, J=7,6 Hz), 1,69-1,90 (m, 8H), 2,15 (m, 2H),
2,98 (dd, 1H, J=14,1, 7,6 Hz), 3,20 (dd, 1H, J=14,1, 5,0 Hz), 3,28
(quin, 1H, J=7,9 Hz), 4,03 (dd, 1H, J=9,9, 6,3 Hz), 4,07 (t, 2H,
J=6,3 Hz), 4,24 (dd, 1H, J=11,4, 9,9 Hz), 4,67 (m, 1H),
7,17-7,33 (m, 4H).
IR (CHCl_{3}): 1717, 1682, 1585 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 411 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{22}H_{26}ClN_{5}O\cdot0,9 HCl\cdotH_{2}O.
| Calculado (%): | C, 57,10; H, 6,29; N, 15,13. | |
| Hallado (%): | C, 57,01; H, 6,29; N, 15,11. |
Se obtuvo el compuesto 22 a partir de los
compuestos 6a y 2,6-diclorofenilalaninol
(DE-A-2206961) de la misma manera
que el ejemplo 1.
Rendimiento: 52%.
Punto de fusión: 203-205°C
(acetona/éter).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,99
(t, 3H, J=7,6 Hz), 1,65-1,86 (m, 8H), 2,15 (m, 2H),
3,27 (quin, 1H, J=7,9 Hz), 3,45 (dd, 1H, J=13,8, 8,0 Hz), 3,54 (dd,
1H, J=13,8, 6,8 Hz), 4,12 (t, 2H, J=7,6 Hz), 4,21 (d, 2H, J=7,9
Hz), 4,88 (quin, 1H, J=7,9 Hz), 7,23 (d, 1H, J=8,9 Hz), 7,40 (d, 2H,
J=8,6 Hz).
IR (CHCl_{3}): 1715, 1682, 1585 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 445 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{22}H_{25}Cl_{2}N_{5}O\cdotHCl.
| Calculado (%): | C, 54,73; H, 5,43; N, 14,50. | |
| Hallado (%): | C, 54,68; H, 5,46; N, 14,28. |
Se obtuvo el compuesto 23 a partir del compuesto
6a y 4-bromofenilalaninol (Journal of Medicinal
Chemistry, vol. 26 volúmenes, pág. 1556, 1983) de la misma manera
que el ejemplo 1.
Rendimiento: 35%.
Punto de fusión: 184-186°C
(acetona).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,64-1,95 (m, 8H),
2,08-2,24 (m, 2H), 2,99 (dd, 1H, J=13,9, 7,6 Hz),
3,15 (dd, 1H, J=13,9, 4,6 Hz), 3,25 (m, 1H),
3,99-4,11 (m, 3H), 4,24 (m, 1H), 4,70 (m, 1H),
7,14-7,48 (m, 4H).
IR (CHCl_{3}): 1717, 1682, 1585 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 455 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{22}H_{26}BrN_{5}O\cdotHCl.
| Calculado (%): | C, 53,62; H, 5,52; N, 14,21. | |
| Hallado (%): | C, 53,43; H, 5,53; N, 13,95. |
Se obtuvo el compuesto 24 a partir del compuesto
6a y 3-bromofenilalaninol (Journal of Medicinal
Chemistry, vol. 26, pág. 1556, 1983) de la misma manera que el
ejemplo 1.
Rendimiento: 12%.
Punto de fusión: 104-106°C
(acetona/éter).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,96
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,64-1,96 (m, 8H), 2,15 (m, 2H),
2,97 (dd, 1H, J=13,9, 7,6 Hz), 3,19 (dd, 1H, J=13,9, 6,2 Hz), 3,28
(quin, 1H, J=7,9 Hz), 4,03 (dd, 1H, J=11,8, 9,5 Hz), 4,07 (t, 2H,
J=5,9 Hz), 4,23 (dd, 1H, J=12,2, 9,5 Hz), 4,68 (m, 1H),
7,21-7,26 (m, 3H), 7,42 (m, 1H).
IR (CHCl_{3}): 1716, 1682, 1585 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 455 (M^{+}).
Se obtuvo el compuesto 25 a partir del compuesto
6a y 4-metoxifenilalaninol (Tetrahedron Letters,
vol. 30, pág. 4211, 1989) de la misma manera que el ejemplo 1.
Rendimiento: 36%.
Punto de fusión: 168-170°C
(acetona/éter).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,62-1,98 (m, 8H),
2,14-2,23 (m, 2H), 2,98 (dd, 1H, J=11,8, 7,6 Hz),
3,14 (dd, 1H, J=11,8, 4,5 Hz), 3,28 (quin, 1H, J=7,8 Hz), 3,77 (s,
3H), 4,05 (t, 2H, J=8,5 Hz), 4,06 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,67 (m,
1H), 6,85 (d, 2H, J=7,7 Hz), 7,19 (d, 2H, J=7,7 Hz).
IR (CHCl_{3}): 1716, 1682, 1585, 1514
cm^{-1}.
EI-EM: m/e 407 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{23}H_{29}N_{5}O_{2}\cdotHCl.
| Calculado (%): | C, 62,22; H, 6,81; N, 15,77. | |
| Hallado (%): | C, 62,38; H, 7,02; N, 15,67. |
Se obtuvo el compuesto 26 a partir del compuesto
6a y 4-nitrofenilalaninol (Journal of Chemical
Society Perkin Transaction I, pág. 867, 1989) de la misma manera
que el ejemplo 1.
Rendimiento: 6%.
Punto de fusión: 215-217°C
(acetona).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,62-1,93 (m, 8H),
2,04-2,11 (m, 2H), 3,21-3,38 (m,
3H), 3,98-4,14 (m, 3H), 4,35 (m, 1H), 4,78 (m, 1H),
7,46-7,54 (m, 2H), 8,20-8,25 (m,
2H).
IR (CHCl_{3}): 1716, 1689, 1587, 1525, 1506
cm^{-1}.
EI-EM: m/e 422 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{22}H_{26}N_{6}O_{3}\cdotHCl.
| Calculado (%): | C, 57,58; H, 5,93; N, 18,31. | |
| Hallado (%): | C, 57,34; H, 5,91: N, 17,95. |
Se obtuvo el compuesto 27 a partir del compuesto
6a y (R)-O-benciltirosinol (Journal
of Organic Chemistry, vol. 56, pág. 1961, 1991) de la misma manera
que el ejemplo 1.
Rendimiento: 28%.
Punto de fusión: 202-204°C
(acetona/éter).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24}
-34,5° {c 1,00, CDCl_{3}, >99% ee [columna CHIRALCEL OD (4,6 x
250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
hexano/etanol/dietilamina = 95/5/0,05]}.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,62-1,98 (m, 8H), 2,15 (m, 2H),
2,95 (dd, 1H, J=13,8, 7,6 Hz), 3,15 (dd, 1H, J=13,8, 4,3 Hz), 3,28
(quin, 1H, J=7,6 Hz), 4,06 (m, 3H), 4,20 (dd, 1H, J=11,9, 9,5 Hz),
4,65 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 6,93 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,18 (d, 2H,
J=8,6 Hz), 7,34-7,41 (m, 5H).
IR (CHCl_{3}): 1714, 1687, 1682, 1587, 1511
cm^{-1}.
EI-EM: m/e 482
(M^{+}-H).
Análisis elemental: para
C_{29}H_{33}NsO_{2}\cdot1,1 HCl.
| Calculado (%): | C, 66,51; H, 6,56; N, 13,37. | |
| Hallado (%): | C, 66,60; H, 6,60; N, 13,26. |
Se obtuvo el compuesto 28 a partir del compuesto
6a y (S)-O-benciltirosinol (Journal
of Organic Chemistry, vol. 56, pág. 1961, 1991) de la misma manera
que el ejemplo 1.
Rendimiento: 47%.
Punto de fusión: 195-197°C
(acetona/éter).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24}
31,4° {c 0,72, CDCl_{3}, >99% ee [columna CHIRALCEL OD (4,6 x
250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
hexano/etanol/dietilamina = 95/5/0,05]}.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(t, 3H, J=7,5 Hz), 1,72-1,88 (m, 8H), 2,15 (m, 2H),
2,95 (dd, 1H, J=13,9, 7,6 Hz), 3,15 (dd, 1H, J=13,9, 4,6 Hz), 3,27
(quin, 1H, J=7,6 Hz), 4,06 (t, 2H, J=7,6 Hz), 4,07 (dd, 1H, J=9,9,
2,0 Hz), 4,21 (dd, 1H, J=11,8, 9,9 Hz), 4,65 (m, 1H), 5,02 (s, 2H),
6,93 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,18 (d, 2H, J=8,9 Hz),
7,32-7,43 (m, 5H).
IR (CHCl_{3}): 1716, 1684, 1587, 1512
cm^{-1}.
EI-EM: m/e 499 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{29}H_{33}N_{5}O_{3}\cdot0,6 HCl.
| Calculado (%): | C, 66,79; H, 6,49; N, 13,43. | |
| Hallado (%): | C, 66,61; H, 6,63; N, 13,31. |
Se obtuvo el compuesto 29 a partir de
8-ciclopentil-7-metil-6-metiltio-3-propil-7H-purin-2(3H)-ona
(compuesto 29a, EP-A-423805) y
(R)-fenilalaninol de la misma manera que el ejemplo
1.
Rendimiento: 12%.
Punto de fusión: 142-144°C
(acetato de etilo/hexano)
Pureza óptica: >99% ee [columna CHIRALCEL OD
(4,6 x 250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
hexano/ etanol/dietilamina = 95/5/0,05].
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,93
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,71 (quin, 2H, J=7,3 Hz),
1,81-2,07 (m, 8H), 2,68 (dd, 1H, J=13,5, 8,9 Hz),
3,10 (quin, 1H, J=7,9 Hz), 3,20 (dd, 1H, J=13,5, 5,0 Hz), 3,63 (dd,
1H, J=10,9, 6,6 Hz), 3,78 (dd, 1H, J=10,9, 9,6 Hz), 3,88 (s, 3H),
3,91 (t, 2H, J=7,3 Hz), 4,51 (m, 1H), 7,18-7,33 (m,
5H).
IR (CHCl_{3}): 1717, 1684, 1653, 1439
cm^{-1}.
EI-EM: m/e 391 (M^{+}).
Se obtuvo el compuesto 30 a partir del compuesto
6a y
2-amino-3,3-difenil-1-propanol
(Journal of Organic Chemistry, vol. 52, pág. 1487, 1987) de la
misma manera que el ejemplo 1.
Rendimiento: 15%.
Punto de fusión: 178-180°C
(acetato de etilo/éter).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,91
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,61-1,97 (m, 8H), 2,18 (m, 2H),
3,27 (quin, 1H, J=7,9 Hz), 3,76 (d, 1H, J=9,9 Hz), 3,97 (dd, 1H,
J=11,9, 9,9 Hz), 4,18 (t, 2H, J=7,4 Hz), 4,55 (d, 1H, J=11,2 Hz),
5,21 (q, 1H, J=10,5 Hz), 7,10-7,40 (m, 6H),
7,50-7,56 (m, 4H).
IR (CHCl_{3}): 1715, 1684, 1678, 1599, 1514
cm^{-1}.
EI-EM: m/e 453 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{28}H_{31}N_{5}O\cdot2,1 HCl.
| Calculado (%): | C, 63,44; H, 6,29; N, 13,21. | |
| Hallado (%): | C, 63,58; H, 6,38; N, 13,04. |
Se obtuvo el compuesto 31 a partir del compuesto
6a y
2-amino-4-fenil-1-butanol
(Tetrahedron Letters, vol. 24, pág. 2935, 1983) de la misma manera
que el ejemplo 1.
Rendimiento: 17%.
Punto de fusión: 171-173°C
(acetona/éter).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,62-1,92 (m, 8H),
1,97-2,23 (m, 4H), 2,79 (t, 1H, J=11,6 Hz), 2,81
(t, 1H, J=11,6 Hz), 3,22 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,02 (t, 2H, J=7,4
Hz), 4,27 (m, 2H), 7,20-7,38 (m, 5H).
IR (CHCl_{3}): 1716, 1682, 1586 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 391 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{23}H_{29}N_{5}O\cdot1,4 HCl.
| Calculado (%): | C, 62,42; H, 6,92; N, 15,82. | |
| Hallado (%): | C, 62,40; H, 6,99; N, 15,71. |
Se obtuvo
3-bencil-8-ciclopentil-6-metiltio-7H-purin-2(3H)-ona
(compuesto 32a) mediante un método conocido (Journal of Chemical
Society Perkin I, pág. 739, 1973).
^{1}H RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 1,55-2,07
(m, 8H), 2,56 (s, 3H), 3,19 (quin, 1H, J=7,9 Hz), 5,19 (s, 2H),
7,21-7,34 (m, 5H), 13,10 (sa, 1H).
Se obtuvo el compuesto 32 a partir del compuesto
32a y (R)-fenilalaninol de la misma manera que el
ejemplo 1.
Rendimiento: 51%.
Punto de fusión: 237-239°C
(acetato de etilo/éter).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24}
-18,4° {c 0,93, CHCl_{3}, >99% ee [columna CHIRALCEL OD (4,6 x
250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
hexano/etanol/dietilamina = 95/5/0,05]}.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,65-2,23 (m, 8H), 2,96 (dd, 1H, J=13,6, 7,6 Hz),
3,21 (dd, 1H, J=13,6, 4,3 Hz), 3,31 (quin, 1H, J=7,7 Hz), 4,05 (dd,
1H, J=9,9, 6,6 Hz), 4,18 (dd, 1H, J=11,9, 9,9 Hz), 4,67 (m, 1H),
5,24 (s, 2H), 7,24-7,34 (m, 8H),
7,46-7,50 (m, 2H).
IR (CHCl_{3}): 1716, 1684, 1583 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 425 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{26}H_{27}N_{5}O\cdot0,9 HCl.
| Calculado (%): | C, 68,13; H, 6,14; N, 15,28. | |
| Hallado (%): | C, 68,16; H, 6,23; N, 15,19. |
Se obtuvo el compuesto 33 a partir de
6-metiltio-3-propil-7H-purin-2(3H)-ona
(EP-A-423805, compuesto 33a) y
(R)-fenilalaninol de la misma manera que el ejemplo
1.
Rendimiento: 72%.
Punto de fusión: 234-236°C
(acetona/éter).
Pureza óptica: >99% ee [columna CHIRALCEL OD
(4,6 x 250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
hexano/ etanol/dietilamina = 95/5/0,05]].
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,96
(t, 3H, J=7,6 Hz), 1,76 (q, 2H, J=7,5 Hz), 3,07 (dd, 1H, J=10,6,
7,4 Hz), 3,23 (dd, 1H, J=10,8, 4,2 Hz), 4,09 (t, 2H, J=7,4 Hz), 4,13
(dd, 1H, J=9,8, 7,3 Hz), 4,22 (dd, 1H, J=11,8, 9,9 Hz), 4,75 (m,
1H), 7,21-7,36 (m, 5H), 7,94 (s, 1H).
IR (CHCl_{3}): 1717, 1684, 1587 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 309 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{17}H_{19}N_{5}O\cdot2,1 HCl.
| Calculado (%): | C, 52,91; H, 5,51; N, 18,15. | |
| Hallado (%): | C, 53,08; H, 5,41; N, 18,26. |
Se trató el compuesto 33a (5,00 g, 22,3 mmol)
con bromuro de bencilo (2,9 ml) en presencia de hidruro de sodio
(60% en aceite, 1,78 g, 44,5 mmol, 2,0 eq.) en
N,N-dimetilformamida (250 ml) para obtener 5,84 g
(83%) de
7-bencil-6-metiltio-3-propil-7H-purin-2(3H)-ona
(compuesto 34a).
^{1}H RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 0,89 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,70
(q, 2H, J=7,3 Hz), 2,50 (s, 3H), 4,01 (t, 2H, J=7,6 Hz), 5,60 (s,
2H), 7,16 (d, 2H, J=6,6 Hz), 7,24-7,39 (m, 3H), 8,39
(s, 1H).
Se obtuvo el compuesto 34 a partir del compuesto
34a y (R)-fenilalaninol de la misma manera que el
ejemplo 1.
Rendimiento: 47%.
Punto de fusión: 198-200°C
(acetato de etilo/éter).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20}
-15,7° {c 0,64, CHCl_{3}, >99% ee [columna CHIRALCEL OD (4,6 x
250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
hexano/etanol/dietilamina = 95/5/0,05]}.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,94
(t, 3H, J=7,6 Hz), 1,72 (quin, 2H, J=7,6 Hz), 3,17 (dd, 1H, J=13,9,
7,6 Hz), 3,38 (dd, 1H, J=13,9, 3,2 Hz), 4,00 (dd, 1H, J=11,6, 6,9
Hz), 4,02 (t, 2H, J=6,9 Hz), 4,12 (dd, 1H, J=11,6, 10,2 Hz), 4,88
(m, 1H), 6,00 (d, 1H, J=15,4 Hz), 6,20 (d, 1H, J=15,4 Hz),
7,16-7,20 (m, 5H), 7,33-7,48 (m,
5H), 7,85 (s, 1H).
IR (CHCl_{3}): 1716, 1713, 1664, 1579
cm^{-1}.
EI-EM: m/e 399 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{24}H_{25}N_{5}O\cdotHCl.
| Calculado (%): | C, 66,12; H, 6,01; N, 16,06. | |
| Hallado (%): | C, 66,13; H, 6,08; N, 16,00. |
Se añadió pentasulfuro de difósforo (35,0 g,
157,66 mmol, 2,0 eq.) a una disolución de
3,8-dipropilxantina (18,0 g, 76,27 mmol) obtenida
mediante un método conocido
(EP-A-038.784) en piridina (300 ml),
y se calentó la mezcla a 130°C durante 2 horas con agitación. Se
vertió la disolución de la reacción en agua fría y se extrajo la
mezcla con cloroformo. Se lavó la fase orgánica con una disolución
acuosa de cloruro de sodio y se secó, y después se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1) para obtener un
derivado de tiona (5,4 g, 28%). Se disolvió el derivado de tiona
(5,4 g, 21,43 mmol) en una mezcla de una de hidróxido de sodio
acuoso 0,5 mol/l (75 ml) y etanol (30 ml) y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla
yoduro de metilo (2 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 1 hora. La disolución de la reacción se neutralizó con una
disolución de ácido clorhídrico 2 mol/l, y se recogieron los
cristales precipitados mediante filtración para obtener
6-metiltio-3,8-dipropil-7H-purin-2(3H)-ona
(compuesto 35a, 3,2 g, 56%).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,98
(t, 3H, J=7,3 Hz), 1,02 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,78-1,93
(m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,89 (t, 2H, J=7,3 Hz), 4,22 (t, 2H, J=7,6
Hz).
Se obtuvo el compuesto 35 a partir del compuesto
35a y (R)-fenilalaninol de la misma manera que el
ejemplo 1.
Rendimiento: 29%.
Punto de fusión: 195-197°C
(acetona/éter).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24}
-13,6° {c 0,63, CHCl_{3}, >99% ee [columna CHIRALCEL OD (4,6 x
250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
hexano/etanol/dietilamina = 95/5/0,05]}.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(t, 3H, J=7,6 Hz), 1,03 (t, 3H, J=6,6 Hz), 1,76 (q, 2H, J=7,9 Hz),
1,86 (q, 2H, J=6,9 Hz), 2,84 (dd, 2H, J=8,6, 7,9 Hz), 3,00 (dd, 1H,
J=13,9, 7,6 Hz), 3,23 (dd, 1H, J=13,9, 3,6 Hz), 4,05 (t, 2H, J=7,9
Hz), 4,06 (m, 1H), 4,21 (t, 1H, J=10,9 Hz), 4,70 (m, 1H),
7,23-7,36 (m, 5H).
IR (CHCl_{3}): 1716, 1506 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 351 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{20}H_{25}N_{5}O\cdot1,1 HCl.
| Calculado (%): | C, 61,35; H, 6,72; N, 17,89. | |
| Hallado (%): | C, 61,39; H, 6,80; N, 17,79. |
Usando
8-ciclopropil-3-propilxantina
obtenida mediante un método conocido
(EP-A-256.692), se obtuvo el
derivado de 6-metiltio (compuesto 36a) de la misma
manera que el ejemplo 33.
^{1}H RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 0,85 (t, 3H, J=7,2 Hz),
1,00-1,16 (m, 4H), 1,65 (q, 2H, J=7,2 Hz), 2,06 (m,
1H), 2,55 (s, 3H), 3,92 (t, 2H, J=6,9 Hz).
Se obtuvo el compuesto 36 a partir del compuesto
36a y (R)-fenilalaninol de la misma manera que el
ejemplo 1.
Rendimiento: 26%.
Punto de fusión: 187-189°C
(acetona/éter) Pureza óptica: >99% ee [columna CHIRALCEL OD (4,6
x 250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
hexano/etanol/dietilamina = 95/5/0,05)].
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,93
(t, 3H, J=7,3 Hz), 1,22 (d, 4H, J=6,6 Hz), 1,71 (quin, 2H, J=7,3
Hz), 2,12 (quin, 1H, J=6,6 Hz), 3,00 (dd, 1H, J=13,8, 7,6 Hz), 3,22
(dd, 1H, J=13,8, 4,6 Hz), 4,01 (t, 2H, J=7,6 Hz), 4,06 (dd, 1H,
J=11,8, 6,2 Hz), 4,20 (dd, 1H, J=11,8, 9,5 Hz), 4,68 (m, 1H), 7,24
7,37 (m, 5H).
IR (CHCl_{3}): 1717, 1682, 1585 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 349 (M^{+}).
Usando
8-ciclobutil-3-propil-6-tioxantina
obtenida mediante un método conocido
(EP-A-256.692), se obtuvo el
derivado de 6-metiltio (compuesto 37a) de la misma
manera que el ejemplo 33.
^{1}H RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 0,88 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,68
(q, 2H, J=6,9 Hz), 1,81-2,10 (m, 2H),
2,21-2,43 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 3,64 (quin, 1H,
J=8,9 Hz), 3,97 (t, 2H, J=7,4 Hz).
Se obtuvo el compuesto 37 a partir del compuesto
37a y (R)-fenilalaninol de la misma manera que el
ejemplo 1.
Rendimiento: 26%.
Punto de fusión: 214-216°C
(acetona/éter).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24}
-25,6° {c 1,07, CHCl_{3}, >99% ee [columna CHIRALCEL OD (4,6 x
250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
hexano/etanol/dietilamina = 95/5/0,05]}.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,96
(t, 3H, J=7,6 Hz), 1,75 (quin, 2H, J=7,6 Hz),
2,03-2,16 (m, 2H), 2,43 (dt, 4H, J=8,6, 6,6 Hz),
3,01 (dd, 1H, J=13,8, 7,6 Hz), 3,23 (dd, 1H, J=13,6, 4,6 Hz), 3,72
(quin, 1H, J=8,6 Hz), 4,06 (dd, 1H, J=11,9, 2,9 Hz), 4,09 (t, 2H,
J=7,5 Hz), 4,22 (dd, 1H, J=11,9, 9,6 Hz), 4,70 (m, 1H),
7,24-7,37 (m, 5H).
IR (CHCl_{3}): 1716, 1684, 1587 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 361 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{21}H_{25}N_{5}O\cdot0,7 HCl\cdot0,7 H_{2}O.
| Calculado (%): | C, 62,81; H, 6,80; N, 17,44. | |
| Hallado (%): | C, 62,67; H, 6,80; N, 17,40. |
Usando
8-ciclohexil-3-propilxantina
obtenida mediante un método conocido (Journal of Medicinal
Chemistry, vol. 32, pág. 1231, 1989), se obtuvo el derivado de
6-metiltio (compuesto 38a) de la misma manera que el
ejemplo 33.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,97
(t, 3H, J=7,2 Hz), 1,23-1,48 (m, 4H),
1,58-1,96 (m, 6H), 2,01 (s, 3H), 2,06 (d, 2H, J=8,2
Hz), 2,87 (m, 1H), 4,25 (t, 2H, J=7,2 Hz), 13,08 (sa, 1H).
Se obtuvo el compuesto 38 a partir del compuesto
38a y (R)-fenilalaninol de la misma manera que el
ejemplo 1.
Rendimiento: 28%.
Punto de fusión: 243-245°C
(acetona/éter).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24}
-28,2° {c 1,09, CHCl_{3}, >99% ee [columna CHIRALCEL OD (4,6 x
250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
hexano/etanol/dietilamina = 95/5/0,05]}.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(t, 3H, J=7,3 Hz), 1,28-1,90 (m, 10H), 2,13 (da, 2H,
J=13,6 Hz), 2,87 (tt, 1H, J=11,4, 3,5 Hz), 3,00 (dd, 1H, J=13,8,
7,9 Hz), 3,24 (dd, 1H, J=13,8, 4,6 Hz), 4,05 (dd, 1H, J=11,9, 3,3
Hz), 4,08 (t, 2H, J=6,3 Hz), 4,21 (dd, 1H, J=11,9, 9,6 Hz), 4,70 (m,
1H), 7,21-7,37 (m, 5H).
IR (CHCl_{3}) 1714, 1636, 1682, 1585
cm^{-1}.
EI-EM: m/e 391 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{23}H_{29}N_{5}O\cdotHCl.
| Calculado (%): | C, 64,55; H, 7,07; N, 16,36. | |
| Hallado (%): | C, 64,42; H, 7,10; N, 16,19. |
Se obtuvo el compuesto 39 a partir del compuesto
3a y (R)-fenilalaninol de la misma manera que el
ejemplo 1.
Rendimiento: 35%.
Punto de fusión: 232-234°C
(acetona/éter).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24}
41,4° {c 0,41, CHCl_{3}, >99% ee [columna CHIRALCEL OD (4,6 x
250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
hexano/etanol/dietilamina = 95/5/0,05]}.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,98
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,61-2,45 (m, 14H), 2,69 (dd, 1H,
J=11,7, 7,3 Hz), 2,97 (quin, 1H, J=7,2 Hz), 3,21 (dd, 1H, J=11,7,
4,5 Hz), 4,07 (dd, 1H, J=11,0, 3,3 Hz), 4,08 (t, 2H, J=6,9 Hz),
4,20 (t, 1H, J=9,6 Hz), 4,66 (m, 1H), 7,23-7,39 (m,
5H).
IR (CHCl_{3}): 1714, 1693, 1682, 1585
cm^{-1}.
EI-EM: m/e 429 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{26}H_{31}N_{5}O\cdot0,3 HCl\cdot1,5 H_{2}O.
| Calculado (%): | C, 66,80; H, 7,39; N, 14,98. | |
| Hallado (%): | C, 66,84; H, 7,09; N, 15,02. |
Usando
8-ciclopentilmetil-3-propilxantina
obtenida mediante un método conocido (Journal of Medicinal
Chemistry, vol. 36, pág. 2508, 1993), se obtuvo el derivado de
6-metiltio (compuesto 40a) de la misma manera que el
ejemplo 33.
Se obtuvo el compuesto 40 a partir del compuesto
40a y (R)-fenilalaninol de la misma manera que el
ejemplo 1.
Rendimiento: 87%.
Punto de fusión: 211-213°C
(acetona/éter).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,21-1,29 (m, 2H),
1,54-1,89 (m, 9H), 2,87 (d, 2H, J=7,6 Hz), 3,02
(dd, 1H, J=14,0, 7,8 Hz), 3,04 (dd, 1H, J=14,0, 4,6 Hz), 4,05 (t,
2H, J=7,1 Hz), 4,09 (dd, 1H, J=11,6, 6,6 Hz), 4,21 (t, 1H, J=9,9
Hz), 4,69 (m, 1H), 7,24-7,36 (m, 5H).
IR (KBr): 1722, 1686, 1676, 1592 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 391 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{23}H_{29}N_{5}O\cdotHCl\cdot0,2 H_{2}O.
| Calculado (%): | C, 64,01; H, 7,10; N, 16,23. | |
| Hallado (%): | C, 63,93; H, 7,23; N, 16,56. |
Usando
8-isopropil-3-propilxantina
obtenida mediante un método conocido
(EP-A-038.784), se obtuvo el
derivado de 6-metiltio (compuesto 41a) de la misma
manera que el ejemplo 33.
Se obtuvo el compuesto 41 a partir del compuesto
41a y (R)-fenilalaninol de la misma manera que el
ejemplo 1.
Rendimiento: 48%.
Punto de fusión: 169-170°C
(acetona/éter).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
-17,0° (c 1,15, CHCl_{3}, >99% ee [columna CHIRALCEL OD (4,6 x
250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
etanol].
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,42 (d, 6H, J=6,9 Hz), 1,77 (q, 2H, J=7,4 Hz),
3,00 (dd, 1H, J=13,9, 7,6 Hz), 3,20 (q, 1H, J=6,9 Hz), 3,21 (dd, 1H,
J=13,8, 4,6 Hz), 4,07 (t, 2H, J=7,6 Hz), 4,08 (dd, 1H, J=12,2, 5,6
Hz), 4,21 (dd, 1H, J=11,9, 9,9 Hz), 4,70 (m, 1H),
7,25-7,34 (m, 5H), 11,44 (s, 1H), 13,57 (s,
1H).
IR (KBr): 1729, 1711, 1693, 1678, 1656, 1592,
1540 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 351 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{20}H_{25}N_{5}O\cdotHCl.
| Calculado (%): | C, 61,93; H, 6,76; N, 18,05. | |
| Hallado (%): | C, 62,14; H, 6,79; N, 18,09. |
Se suspendió
5,6-diamino-1,2-dihidro-4-mercapto-2-oxo-1-propilpirimidina
(compuesto 42a, 1,00 g, 4,99 mmol) obtenida mediante un método
conocido (Journal of Organic Chemistry, vol. 25, pág. 1752, 1960) en
un disolvente mixto de dioxano (12 ml) y agua (6 ml). Se añadió a
la suspensión ácido 3-furanocarboxílico (0,56 g,
4,99 mmol) y clorhidrato de 1-etil-
3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (1,63 g, 8,50
mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas.
Se añadió a la mezcla de reacción una disolución acuosa de hidróxido
de sodio 2 mol/l (50 ml), y se agitó la mezcla a reflujo por
calentamiento durante 2,5 horas. Se ajustó la mezcla a pH 6,5 con
ácido clorhídrico 4 mol/l, y se recogió el precipitado sólido
mediante filtración. Se disolvió el sólido obtenido en una
disolución acuosa de hidróxido de sodio 0,5 mol/l (7,0 ml). Se
añadió a la disolución yoduro de metilo (0,4 ml) y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se ajustó la mezcla
de reacción a pH 7 con ácido clorhídrico 4 mol/l, se separó el
sólido resultante mediante filtración y se secó a presión reducida
para obtener el derivado de 6-metiltio (compuesto
42b, 870 mg, 60%). Se calentó una mezcla del compuesto 42b (0,30 g,
1,03 mmol) y (R)-fenilalaninol (0,24 g, 1,55 mmol)
en piridina (4 ml) durante 3,5 horas con agitación, y se eliminó el
disolvente de reacción a presión reducida. Se añadió agua y
cloroformo al residuo resultante para la extracción, y se secó la
fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el
disolvente a presiones reducidas, y se purificó el residuo obtenido
mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo/metanol). Se disolvió el aducto resultante 42c (0,36 g,
0,92 mmol) en cloroformo (4 ml). Se añadieron a la disolución
cloruro de metanosulfonilo (0,142 ml, 1,84 mmol) y piridina (0,074
ml, 0,92 mmol), se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20
horas y a 50°C durante 7 horas con calentamiento, y después se
evaporó el disolvente a presión reducida. Se añadió agua al residuo,
y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se secó la fase orgánica
sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró. El
residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de
gel de sílice (cloroformo/ metanol) y se cristalizó (hexano/éter)
para obtener el compuesto 42 (0,11 g, 26%).
Punto de fusión: 123-124°C.
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24}
-206,4° {c 1,02, CHCl_{3}, >99,5% ee [columna CHIRALCEL OD (4,6
x 250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
etanol]}.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,97
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,75-1,83 (m, 2H), 3,02 (dd, 1H,
J=13,9, 7,8 Hz), 3,23 (dd, 1H, J=13,9, 4,6 Hz),
4,06-4,12 (m, 3H), 4,22 (dd, 1H, J=11,9, 9,9 Hz),
4,72-4,73 (m, 1H), 7,10 (dd, 1H, J=1,8, 0,7 Hz),
7,28-7,36 (m, 5H), 7,52 (d, 1H, J=1,8 Hz), 8,31 (d,
1H, J=0,7 Hz).
IR (KBr): 1713, 1709, 1687, 1166, 748
cm^{-1}.
EI-EM: m/e 375 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{21}H_{21}N_{5}O_{2}\cdotHCl.
| Calculado (%): | C, 61,24; H, 5,38; N, 17,00. | |
| Hallado (%): | C, 61,54; H, 5,28; N, 17,22. |
Usando
8-terc-butil-3-propil-6-tioxantina,
que se obtuvo a partir del compuesto 42a y cloruro de pivaloilo de
la misma manera que el ejemplo 40, se obtuvo el derivado de
6-metiltio (compuesto 43a) de la misma manera que
el ejemplo 40. Se obtuvo el compuesto 43 a partir del compuesto 43a
y (R)-fenilalaninol de la misma manera que el
ejemplo 1.
Rendimiento: 40%.
Punto de fusión: 220-222°C
(dietil éter/etanol).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
-26,8° (c 1,00, CHCl_{3}).
^{1}H-RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 0,86 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,36
(s, 9H), 1,68 (m, 2H), 3,02 (dd, 1H, J=13,9, 5,9 Hz), 3,07 (dd, 1H,
J=13,9, 6,3 Hz), 3,94 (m, 1H), 3,94 (t, 2H, J=6,9 Hz), 4,20 (t, 1H,
J=11,2 Hz), 4,72 (m, 1H), 7,24-7,32 (m, 5H), 10,3
(sa, 1H), 13,9 (sa, 1H).
IR (CHCl_{3}): 1714, 1699, 1687, 1673, 1587
cm^{-1}.
FAB-EM: m/e 366 (M^{+}+1).
Análisis elemental, para
C_{21}H_{27}N_{5}O\cdotHCl.
| Calculado (%): | C, 62,75; H, 7,02; N, 17,42. | |
| Hallado (%): | C, 62,64; H, 7,27; N, 17,47. |
Usando
3-propil-8-(3-tienil)-6-tioxantina
obtenida de la misma manera que el ejemplo 40, se obtuvo el derivado
de 6-metiltio (compuesto 44a) de la misma manera
que el ejemplo 40.
Se obtuvo el compuesto 44 a partir del compuesto
44a y (R)-fenilalaninol de la misma manera que el
ejemplo 1.
Rendimiento: 39%.
Punto de fusión: 196-197°C
(etanol).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24}
-112,04° {c 0,40, CHCl_{3}, >99,5% ee [columna CHIRALCEL OD
(4,6 x 250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
etanol]}.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,98
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,82 (quin, 2H, J=7,6 Hz), 3,04 (dd, 1H, J=13,9,
7,4 Hz), 3,23 (dd, 1H, J=13,9, 4,6 Hz), 4,08-4,15
(m, 3H), 4,26 (dd, 1H, J=11,9, 9,6 Hz), 4,69-4,79
(m, 1H), 7,25-7,38 (m, 5H), 7,45 (dd, 1H, J=5,3, 2,8
Hz), 7,74 (dd, 1H, J=5,3, 1,0 Hz), 8,22 (dd, 1H, J=2,8, 1,0 Hz),
11,1 (sa, 1H), 14,4 (sa, 1H).
IR (KBr): 1712, 1687, 1587 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 427 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{21}H_{21}N_{5}OS\cdotHCl\cdot0,2 H_{2}O.
| Calculado (%): | C, 58,45; H, 5,23; N, 16,23. | |
| Hallado (%): | C, 58,44; H, 5,44; N, 15,87. |
Se obtuvo el compuesto 45 a partir del compuesto
38a y 4-bromofenilalaninol de la misma manera que el
ejemplo 1.
Rendimiento: 51%.
Punto de fusión: 210-212°C
(etanol).
^{1}H-RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 0,86 (t, 3H, J=7,3 Hz),
1,22-1,80 (m, 10H), 1,97-2,24 (m,
2H), 2,89 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,89-3,97 (m, 3H),
4,20 (t, 1H, J=10,9 Hz), 4,70 (m, 1H), 7,29 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,51
(d, 2H, J=7,9 Hz).
IR (puro): 1722, 1716, 1677, 1674, 1587
cm^{-1}.
EI-EM: m/e 469 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{23}H_{28}BrN_{5}O\cdotHCl.
| Calculado (%): | C, 54,50; H, 5,77; N, 13,82. | |
| Hallado (%): | C, 54,56; H, 6,00; N, 13,60. |
Se obtuvo el compuesto 46 a partir del compuesto
35a y 4-clorofenilalaninol de la misma manera que el
ejemplo 1.
Rendimiento: 63%.
Punto de fusión: 191-192°C
(etanol/diisopropil éter).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,96
(t, 3H, J=7,3 Hz), 1,03 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,70-1,80
(m, 2H), 1,81-1,94 (m, 2H), 2,85 (t, 2H, J=7,8 Hz),
3,03 (dd, 1H, J=14,2, 6,9 Hz), 3,16 (dd, 1H, J=14,2, 4,6 Hz),
4,01-4,09 (m, 3H), 4,26 (dd, 1H, J=11,9, 9,9 Hz),
4,67-4,69 (m, 1H), 7,23 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,31 (d,
2H, J=8,6 Hz), 11,5 (sa, 1H), 13,6 (sa, 1H).
IR (KBr): 1716, 1679, 1591 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 385 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{20}H_{24}CIN_{5}O HCl.
| Calculado (%): | C, 56,90; H, 5,69; N, 16,60. | |
| Hallado (%): | C, 56,66; H, 6,07; N, 16,50. |
Se obtuvo el compuesto 47 a partir del compuesto
38a y 4-clorofenilalaninol de la misma manera que el
ejemplo 1.
Rendimiento: 64%.
Punto de fusión: 235-236°C
(metanol/diisopropil éter).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,28-1,89 (m, 8H),
2,10-2,17 (m, 2H), 2,81-2,91 (m,
1H), 3,02 (dd, 1H, J=14,0, 7,1 Hz), 3,16 (dd, 1H, J=14,0, 4,8 Hz),
4,00-4,09 (m, 3H), 4,24 (dd, 1H, J=11,9, 9,9 Hz),
4,65-4,67 (m, 1H), 7,22 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,22 (d,
2H, J=8,3 Hz), 7,31 (d, 2H, J=8,3 Hz), 11,5 (sa, 1H), 13,6 (sa,
1H).
IR (KBr): 1716, 1675, 1587 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 425 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{23}H_{28}ClN_{5}O\cdotHCl.
| Calculado (%): | C, 59,74; H, 6,32; N, 15,14. | |
| Hallado (%): | C, 60,03; H, 6,38; N, 15,38. |
Se obtuvo el compuesto 48 a partir del compuesto
37a y 4-clorofenilalaninol de la misma manera que el
ejemplo 1.
Rendimiento: 64%.
Punto de fusión: 214-215°C
(dioxano/diisopropil éter).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,96
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,71-1,84 (m, 2H),
2,01-2,17 (m, 2H), 2,39-2,49 (m,
4H), 3,02 (dd, 1H, J=14,0, 7,1 Hz), 3,16 (dd, 1H, J=14,0, 4,8 Hz),
3,65-3,78 (m, 1H), 4,00-4,10 (m,
3H), 4,25 (dd, 1H, J=11,9, 9,9 Hz), 4,64-4,72 (m,
1H), 7,22 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,32 (d, 2H, J=8,6 Hz), 11,5 (sa, 1H),
13,6 (sa, 1H).
IR (KBr): 1716, 1679, 1587 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 397 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{21}H_{24}ClN_{5}O\cdotHCl.
| Calculado (%): | C, 58,07; H, 5,80; N, 16,12. | |
| Hallado (%): | C, 57,88; H, 5,89; N, 15,93. |
Se obtuvo el compuesto 49 a partir del compuesto
35a y 4-fluorofenilalaninol de la misma manera que
el ejemplo 1.
Rendimiento: 59%.
Punto de fusión: 199-200°C
(etanol/diisopropil éter).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,03 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,72-1,94
(m, 4H), 2,85 (t, 2H, J=7,8 Hz), 2,99-3,18 (m, 2H),
4,03-4,09 (m, 3H), 4,24 (t, 1H, J=10,7 Hz),
4,60-4,80 (m, 1H), 7,02 (t, 2H, J=8,4 Hz),
7,24-7,28 (m, 2H), 11,5 (sa, 1H).
IR (KBr): 1714, 1575, 1510 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 369 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{20}H_{24}FN_{5}O\cdotHCl.
| Calculado (%): | C, 59,18; H, 6,21; N, 17,25. | |
| Hallado (%): | C, 59,14; H, 6,44; N, 17,15. |
Se obtuvo el compuesto 50 a partir del compuesto
38a y 4-fluorofenilalaninol de la misma manera que
el ejemplo 1.
Rendimiento: 46%.
Punto de fusión: 237-239°C
(etanol/diisopropil éter).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,26-1,89 (m, 10H),
2,11-2,15 (m, 2H), 2,86 (tt, 1H, J=11,6, 3,5 Hz),
3,02 (dd, 1H, J=14,0, 6,9 Hz), 3,17 (dd, 1H, J=14,0, 4,6 Hz),
4,02-4,09 (m, 3H), 4,24 (dd, 1H, J=11,9, 9,9 Hz),
4,63-4,73 (m, 1H), 7,02 (t, 2H, J=8,6 Hz),
7,23-7,28 (m, 2H), 11,4 (sa, 1H), 13,6 (sa,
1H).
IR (KBr): 1718, 1714, 1589, 1510 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 407 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{23}H_{28}FN_{5}O\cdotHCl.
| Calculado (%): | C, 61,94; H, 6,55; N, 15,70. | |
| Hallado (%): | C, 62,05; H, 6,83; N, 15,74. |
Según un método conocido, se obtuvo
(R)-4-fluorofenilalaninol a partir
de clorhidrato de
(R)-4-fluorofenilalanina.
Se obtuvo el compuesto 51 a partir del compuesto
37a y (R)-4-fluorofenilalaninol de
la misma manera que el ejemplo 1.
Rendimiento: 37%.
Punto de fusión: 240-245°C
(acetato de etilo/acetona).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24}
-16,2° {c 1,03, CHCl_{3}, >99,5% ee [columna CHIRALCEL OD (4,6
x 250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
etanol]}.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,96
(t, 3H, J=7,6 Hz), 1,78 (quin, 2H, J=7,2 Hz),
2,04-2,14 (m, 2H), 2,40-2,50 (m,
4H), 3,02 (dd, 1H, J=13,8, 6,9 Hz), 3,17 (dd, 1H, J=12,7, 4,9 Hz),
3,72 (quin, 1H, J=8,5 Hz), 4,05 (t, 2H, J=5,9 Hz), 4,08 (dd, 1H,
J=7,6, 2,6 Hz), 4,25 (dd, 1H, J=9,9, 2,3 Hz), 4,68 (m, 1H), 7,04
(t, 2H, J=8,5 Hz), 7,24-7,29 (m, 2H), 11,41 (sa,
1H), 13,70 (sa, 1H).
IR (KBr): 1721, 1712, 1610, 1518 cm^{-1}.
EL-EM: m/e 381 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{21}H_{24}FN_{5}O\cdotHCl.
| Calculado (%): | C, 60,35; H, 6,03; N, 16,76. | |
| Hallado (%): | C, 60,57; H, 6,22; N, 16,71. |
Usando
8-butil-3-propil-6-tioxantina
obtenida de la misma manera que el ejemplo 40, se obtuvo el derivado
de 6-metiltio (compuesto 52a) de la misma manera
que el ejemplo 40.
Se obtuvo el compuesto 52 a partir del compuesto
52a y 4-fluorofenilalaninol de la misma manera que
el ejemplo 1.
Rendimiento: 20%.
Punto de fusión: 193-196°C
(acetona/éter).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(t, 3H, J=7,2 Hz), 0,97 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,43 (q, 2H, J=7,6 Hz),
1,78 (quin, 4H, J=7,6 Hz), 2,87 (t, 2H, J=7,6 Hz), 3,02 (dd, 1H,
J=14,1, 6,9 Hz), 3,16 (dd, 1H, J=14,1, 4,9 Hz), 4,05 (dd, 1H,
J=12,2, 6,6 Hz), 4,06 (t, 2H, J=7,2 Hz), 4,24 (dd, 1H, J=11,9, 9,6
Hz), 4,66 (m, 1H), 7,03 (t, 2H, J=8,6 Hz),
7,23-7,28 (m, 2H), 11,47 (sa, 1H), 13,63 (sa,
1H).
IR (KBr): 1722, 1699, 1678, 1653, 1591
cm^{-1}.
EI-EM: m/e 383 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{21}H_{26}FN_{5}O\cdotHCl.
| Calculado (%): | C, 60,07; H, 6,48; N, 16,67. | |
| Hallado (%): | C, 59,98; H, 6,62; N, 16,75. |
Se obtuvo el compuesto 53 a partir
8-(2-furil)-6-metiltio-3-propil-7H-purin-2(3H)-ona(compuesto
53a), que se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 40, y
4-fluorofenilalaninol de la misma manera que el
ejemplo 1.
Rendimiento: 36%.
Punto de fusión: 194-195°C
(dietil éter/hexano).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,97
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,66-1,87 (quin, 2H, J=7,5 Hz),
3,05 (dd, 1H, J=13,9, 7,1 Hz), 3,18 (dd, 1H, J=13,9, 4,5 Hz),
4,04-4,14 (m, 3H), 4,26 (dd, 1H, J=11,9, 9,9 Hz),
4,68-4,78 (m, 1H), 6,61 (dd, 1H, J=3,6, 2,0 Hz),
7,38 (d, 1H, J=3,6 Hz), 7,03 (t, 2H, J=8,6 Hz), 7,68 (d, 1H, J=2,0
Hz), 7,26 (t, 2H, J=8,6 Hz), 11,7 (sa, 1H), 14,3 (sa, 1H).
IR (KBr): 1716, 1706, 1700, 1683, 1585
cm^{-1}.
EI-EM: m/e 393 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{21}H_{20}FN_{5}O_{2}\cdotHCl\cdot0,8H_{2}O.
| Calculado (%): | C, 56,77; H, 5,13; N, 15,76. | |
| Hallado (%): | C, 56,78; H, 5,08; N, 15,33. |
Se obtuvo el compuesto 54 a partir del compuesto
42b y (R)-4-fluorofenilalaninol de
la misma manera que el ejemplo 1.
Rendimiento: 35%.
Punto de fusión: 149-150°C
(dietil éter/hexano).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24}
-349,1° {c 1,03, CHCl_{3}, >99,5% ee [columna CHIRALCEL OD (4,6
x 250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
etanol]}.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,03
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,85-1,93 (m, 2H), 2,65 (d, 2H,
J=6,6 Hz), 3,87-3,90 (m, 1H),
4,10-4,18 (m, 4H), 6,78 (s, 2H), 6,80 (s, 2H), 6,86
(d, 1H, J=1,3 Hz), 7,46-7,47 (m, 1H), 8,03 (s,
1H).
IR (KBr): 1695, 1685, 1510, 752 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 393 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{21}H_{20}FN_{5}O_{2}.
| Calculado (%): | C, 64,11; H, 5,12; N, 17,80. | |
| Hallado (%): | C, 64,04; H, 5,30; N, 17,78. |
Se obtuvo el compuesto 55 a partir del compuesto
43a y (R)-4-fluorofenilalaninol de
la misma manera que el ejemplo 1.
Rendimiento: 60%.
Punto de fusión: 232-236°C
(dietil éter/etanol).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
-14,3° {c 1,00, CHCl_{3} >99,5% ee [columna CHIRALCEL OD (4,6
x 250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
etanol]}.
^{1}H-RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 0,86 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,36
(s, 9H), 1,68 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,95 (t, 2H,
J=5,7 Hz), 4,21 (t, 1H, J=10,5 Hz), 4,69 (m, 1H), 7,13 (dd, 2H,
J=8,9, 8,4 Hz), 7,36 (dd, 2H, J=8,4, 5,4 Hz), 10,4 (sa, 1H), 13,9
(sa, 1H).
IR (puro): 1714, 1679, 1583, 1510 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 384 (M^{+}+1).
Análisis elemental: para
C_{21}H_{26}FN_{5}O\cdotHCl.
| Calculado (%): | C, 60,06; H, 6,48; N, 16,68. | |
| Hallado (%): | C, 60,16; H, 6,81; N, 16,80. |
Se obtuvo el compuesto 56 a partir del compuesto
35a y 3-fluorofenilalaninol de la misma manera que
el ejemplo 1.
Rendimiento: 49%.
Punto de fusión: 139-140°C
(etanol/diisopropil éter).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,96
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,03 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,73\cdot1,94 (m, 4H),
2,85 (t, 2H, J=7,6 Hz), 3,00-3,05 (m, 1H),
3,22-3,27 (m, 1H), 4,04-4,10 (m,
3H), 4,20-4,35 (m, 1H), 4,60-4,83
(m, 1H), 6,96-7,01 (m, 2H),
7,06-7,09 (m, 1H), 7,31-7,36 (m,
1H), 11,5 (sa, 1H).
IR (KBr): 1712, 1672, 1585, 1390 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 369 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{20}H_{24}FN_{5}O\cdotHCl\cdotH_{2}O.
| Calculado (%): | C, 56,67; H, 6,42; N, 16,52. | |
| Hallado (%): | C, 56,82; H, 6,67; N, 16,48. |
Se obtuvo el compuesto 57 a partir del compuesto
37a y 3-fluorofenilalaninol de la misma manera que
el ejemplo 1.
Rendimiento: 52%.
Punto de fusión: 164- 165°C (etanol/diisopropil
éter).
\global\parskip0.950000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,97
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,72-1,85 (m, 2H),
1,99-2,17 (m, 2H), 2,40-2,49 (m,
4H), 3,01 (dd, 1H, J=13,9, 7,6 Hz), 3,24 (dd, 1H, J=13,9, 4,6 Hz),
3,65-3,78 (m, 1H), 4,02-4,11 (m,
3H), 4,25 (t, 1H, J=10,7 Hz), 4,60-4,75 (m, 1H),
6,96-7,08 (m, 3H), 7,29-7,37 (m,
1H), 11,5 (sa, 1H), 13,7 (sa, 1H).
IR (KBr): 1722, 1685, 1591, 1515 cm^{-1}.
EL-EM: m/e 381 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{21}H_{24}FN_{5}O\cdotHCl.
| Calculado (%): | C, 60,35; H, 6,03; N, 16,76. | |
| Hallado (%): | C, 60,57; H, 6,22; N, 16,71. |
Se obtuvo el compuesto 58 a partir de
8-isobutil-6-metiltio-3-propil-7H-purin-2(3H)-ona
(compuesto 58a), que se obtuvo de la misma manera que el ejemplo
40, y 3-fluorofenilalaninol de la misma manera que
el ejemplo 1.
Rendimiento: 86%.
Punto de fusión: 186-187°C
(cloroformo/diisopropil éter).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta:
0,89-0,95 (m, 6H), 1,01 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,84 (m,
2H), 2,06 (m, 1H), 2,44 (dd, 1H, J=14,2, 7,6 Hz), 2,62 (dd, 1H,
J=14,2, 7,3 Hz), 2,74-2,87 (m, 2H), 3,73 (m, 1H),
3,94-4,08 (m, 4H), 6,75-6,92 (m,
3H), 7,08 (m, 1H).
IR (KBr): 1701, 1653, 1543, 1491 cm^{-1}.
FAB-EM: m/e 384 (M^{+}+1).
Análisis elemental: para
C_{21}H_{26}FN_{5}O.
| Calculado (%): | C, 65,78; H, 6,83; N, 18,26. | |
| Hallado (%): | C, 65,80; H, 7,11; N, 18,54. |
Se obtuvo el compuesto 59 a partir
8-(4-bromofenil)-6-metiltio-3-propil-7H-purin-2(3H)-ona
(compuesto 59a), que se obtuvo de la misma manera que el ejemplo
40, y 3-fluorofenilalaninol de la misma manera que
el ejemplo 1.
Rendimiento: 21%.
Punto de fusión: 224-226°C
(acetato de etilo).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,99
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,81 (m, 2H), 3,05 (q, 1H, J=7,3 Hz), 3,21 (dd,
1H, J=11,7, 4,5 Hz), 4,07-4,15 (m, 3H), 4,31 (dd,
1H, J=12,2, 10,0 Hz), 4,75 (m, 1H), 6,97-7,02 (m,
2H), 7,08 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,34 (m, 1H), 7,65 (d, 2H, J=8,5 Hz),
8,01 (d, 2H, J=8,5 Hz).
IR (KBr): 1706, 1585, 1412, 1351, 1268, 1143,
1070, 1010, 845, 746, 692 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 481 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{23}H_{21}BrFN_{5}O\cdotHCl\cdot0,25
CH_{3}CO_{2}C_{2}H_{5}.
| Calculado (%): | C, 53,30; H, 4,47; N, 12,95. | |
| Hallado (%): | C, 53,69; H, 4,41; N, 13,01. |
Se obtuvo el compuesto 60 a partir del compuesto
58a y 2-fluorofenilalaninol (Indian Journal of
Chemistry, Sección B, vol. 15B, pág. 260, 1977) de la misma manera
que el ejemplo 1.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 87%.
Punto de fusión: 159-160°C
(cloroformo/diisopropil éter).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta:
0,90- 1,03 (m, 9H), 1,82 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 2,51 (dd, 1H,
J=14,2, 7,3 Hz), 2,67 (dd, 1H, J=14,2, 7,3 Hz),
2,78-2,95 (m, 2H), 3,75 (dd, 1H, J=11,2, 5,9 Hz),
3,94-4,16 (m, 4H), 6,82 (m, 1H), 6,92 (m, 1H),
7,06-7,11 (m, 2H).
IR (KBr): 1701, 1649, 1545, 1500, 1265
cm^{-1}.
FAB-EM: m/e 384 (M^{+}+1).
Análisis elemental: para
C_{21}H_{26}FN_{5}O
| Calculado (%): | C, 65,78; H, 6,83; N, 18,26. | |
| Hallado (%): | 65,83; H, 7,00; N, 18,42 |
Los aminoalcoholes usados en los ejemplos 59 a
65 se obtuvieron mediante un método conocido [Chemical and
Pharmaceutical Bulletin, vol. 13 (8), pág. 995, 1965] a partir de
clorhidratos de éster metílico de fenilalanina sustituidos
obtenidos mediante un método conocido.
Se obtuvo el compuesto 61 a partir del compuesto
6a y 3-metilfenilalaninol de la misma manera que el
ejemplo 1.
Rendimiento: 50%.
Punto de fusión: 157-159°C
(acetato de etilo/diisopropil éter).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,97
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,67-2,09 (m, 10H), 2,23 (s, 3H),
2,82 (dd, 1H, J=13,5, 6,9 Hz), 2,97 (dd, 1H, J=13,5, 6,6 Hz),
3,15-3,21 (m, 1H), 3,85 (dd, 1H, J=11,2, 6,6 Hz),
4,02-4,09 (m, 3H), 4,25-4,31 (m,
1H), 6,89 (sa, 1H), 6,96-7,26 (m, 4H).
IR (KBr): 1702, 1681, 1542 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 391 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{23}H_{29}N_{5}O\cdot0,5H_{2}O.
| Calculado (%): | C, 68,97; H, 7,55; N, 17,49. | |
| Hallado (%): | C, 69,30; H, 7,70; N, 17,42. |
Se obtuvo el compuesto 62 a partir del compuesto
6a y 3-yodofenilalaninol de la misma manera que el
ejemplo 1.
Rendimiento: 35%.
Punto de fusión: 146-148°C
(acetona/éter).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,96
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,70-1,89 (m, 8H),
2,13-2,23 (m, 2H), 2,95 (dd, 1H, J=13,0, 7,3 Hz),
3,15 (dd, 1H, J=13,0, 4,8 Hz), 3,28 (quin, 1H, J=7,9 Hz), 4,04 (dd,
1H, J=8,8, 2,9 Hz), 4,07 (t, 2H, J=6,6 Hz), 4,23 (t, 1H, J=9,7 Hz),
4,68 (m, 1H), 7,08 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,24 (d, 1H, J=1,0 Hz), 7,61
(dd, 2H, J=7,9, 1,0 Hz).
IR (KBr): 1714, 1684, 1670, 1587 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 503 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{22}H_{26}N_{5}OI\cdotHCl.
| Calculado (%): | C, 48,95; H, 5,04; N, 12,97. | |
| Hallado (%): | C, 48,87; H, 5,14; N, 12,75. |
Se obtuvo el compuesto 63 a partir del compuesto
6a y 2,3-difluorofenilalaninol de la misma manera
que el ejemplo 1.
Rendimiento: 53%.
Punto de fusión: 185-187°C
(diisopropil éter/etanol).
^{1}H-RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 0,90 (t, 3H, J=7,6 Hz),
1,65-1,77 (m, 8H), 2,08 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,29
(m, 1H), 3,96 (t, 2H, J=11,2 Hz), 3,96 (m, 1H), 4,30 (t, 1H, J=10,6
Hz), 4,73 (m, 1H), 7,16-7,41 (m, 3H), 10,6 (sa,
1H), 13,8 (sa, 1H).
IR (puro): 1714, 1682, 1587, 1489 cm^{-1}.
FAB-EM: m/e 414 (M^{+}+1).
Análisis elemental: para
C_{22}H_{25}F_{2}N_{5}O\cdotHCl\cdot0,3H_{2}O.
| Calculado (%): | C, 58,03; H, 5,89; N, 15,38. | |
| Hallado (%): | C, 57,92; H, 5,88; N, 15,60. |
Se obtuvo el compuesto 64 a partir del compuesto
6a y 2,5-difluorofenilalaninol de la misma manera
que el ejemplo 1.
Rendimiento: 35%.
Punto de fusión: 198-202°C
(acetona/éter).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,97
(t, 3H, J=7,5 Hz), 1,67-1,92 (m, 8H),
2,04-2,23 (m, 2H), 3,04 (dd, 1H, J=13,6, 7,2 Hz),
3,21-3,36 (m, 2H), 3,98-4,14 (m,
3H), 4,27 (dd, 1H, J=12,2, 9,6 Hz), 4,73 (m, 1H),
6,93-7,18 (m, 3H), 11,56 (sa, 1H), 13,44 (sa,
1H).
IR (KBr): 1716, 1684, 1652, 1585, 1506, 1498
cm^{-1}.
EI-EM: m/e 413 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{22}H_{25}F_{2}N_{5}O\cdotHCl\cdot0,1H_{2}O.
| Calculado (%): | C, 58,50; H, 5,85; N, 15,50. | |
| Hallado (%): | C, 58,57; H, 5,86; N, 15,43. |
Se obtuvo el compuesto 65 a partir del compuesto
6a y 2,5-diclorofenilalaninol de la misma manera que
el ejemplo 1.
Rendimiento: 42%.
Punto de fusión: 172-173°C
(acetato de etilo/éter).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,98
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,67-1,94 (m, 8H),
2,12-2,22 (m, 2H), 3,12 (dd, 1H, J=14,2, 7,8 Hz),
3,25-3,31 (m, 1H), 3,37 (dd, 1H, J=14,2, 5,6 Hz),
4,05-4,13 (m, 3H), 4,26 (dd, 1H, J=11,9, 9,9 Hz),
4,76-4,82 (m, 1H), 7,22-7,28 (m,
1H), 7,34-7,38 (m, 2H), 11,5 (sa, 1H).
IR (KBr): 1714, 1668, 1585 cm^{-1}.
EL-EM: m/e 445 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{22}H_{25}Cl_{2}N_{5}O\cdotHCl.
| Calculado (%): | C, 54,72; H, 5,18; N, 14,50. | |
| Hallado (%): | C, 55,03; H, 5,27; N, 14,61 4. |
Se obtuvo el compuesto 66 a partir del compuesto
3a y (S)-terc-leucinol de la misma
manera que el ejemplo 1.
Rendimiento: 27%.
Punto de fusión: 230-233°C
(acetona/éter)
Pureza óptica; >99% ee [columna CHIRALCEL OD
(4,6 x 250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
etanol].
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,98
(t, 3H, J=7,6 Hz), 1,06 (s, 9H), 1,62-1,73 (m, 3H),
1,82 (q, 2H, J=7,3 Hz), 1,94-2,02 (m, 3H), 2,03 (d,
2H, J=10,9 Hz), 2,24 (d, 2H, J=10,4 Hz), 2,41 (sa, 2H), 2,70 (t,
1H, J=6,6 Hz), 4,12 (t, 2H, J=7,3 Hz), 4,14-4,26 (m,
3H), 11,29 (sa, 1H), 13,54 (sa, 1H).
IR (CHCl_{3}) 1816, 1794, 1714, 1683, 1652,
1585 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 395 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{23}H_{33}N_{5}O\cdotHCl\cdot0,2H_{2}O.
| Calculado (%): | C, 63,42; H, 7,96; N, 16,08. | |
| Hallado (%): | C, 63,52; H, 8,16; N, 15,94. |
Se obtuvo el compuesto 67 a partir del compuesto
42b y (S)-terc-leucinol de la misma
manera que el ejemplo 40.
Rendimiento: 38%.
Punto de fusión: 204-206°C
(acetato de etilo/hexano).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24}
253,9° {c 1,03, CHCl_{3}, >99% ee [columna CHIRALCEL OD (4,6 x
250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
etanol]}.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,77
(s, 9H), 1,01 (t, 3H, J=7,6 Hz), 1,86 (quin, 2H, J=7,3 Hz), 3,87
(dd, 1H, J=10,5, 6,3 Hz), 4,03 (dd, 1H, J=12,2, 6,1 Hz), 4,16 (m,
3H), 6,89 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,06 (s, 1H).
IR (KBr): 1689, 1683, 1548, 1514, 1371, 1306
cm^{-1}.
EI-EM: m/e 341 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{18}H_{23}N_{5}O_{2}\cdotH_{2}O.
| Calculado (%): | C, 60,15; H, 7,01; N, 19,48. | |
| Hallado (%): | C, 60,24; H, 7,28; N, 19,49. |
Se obtuvo el compuesto 68 a partir
8-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metiltio-3-propil-7H-purin-2(3H)-ona
(compuesto 68a), que se obtuvo de la misma manera que el ejemplo
40, y (S)-terc-leucinol de la misma
manera que el ejemplo 1.
Rendimiento: 63%.
Punto de fusión: 185-186°C
(acetato de etilo/hexano).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
-13,68° {c 1,01, CHCl_{3}, >99,5% ee [columna CHIRALCEL OD (4,6
x 250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
etanol]}.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,01
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,09 (s, 9H), 1,79-1,93 (m, 2H),
2,67 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 4,09-4,32 (m, 5H), 11,8
(sa, 1H), 13,9 (sa, 1H).
IR (KBr): 1714, 1685, 1413 cm^{-1}.
FAB-EM: m/e 371 (M^{+}+1).
Se obtuvo el compuesto 69 a partir del compuesto
41a y (S)-valinol de la misma manera que el ejemplo
1.
Rendimiento: 55%.
Punto de fusión: 156-157°C
(dioxano/éter).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
-44,14° {c 1,01, CHCl_{3}, >99,5% ee [columna CHIRALCEL OD (4,6
x 250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
etanol]}.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,99
(t, 3H, J=7,4 Hz), 1,06 (d, 3H, J=6,9 Hz), 1,15 (d, 3H, J=6,6 Hz),
1,42 (d, 6H, J=6,9 Hz), 1,64 1,86 (m, 2H), 1,93-2,01
(m, 1H), 3,17 (quin, 1H, J=6,9 Hz), 4,01 (dd, 1H, J=11,1, 7,1 Hz),
4,08-4,22 (m, 3H), 4,33 (dd, 1H, J=11,1, 10,1 Hz),
11,5 (sa, 1H), 13,6 (sa, 1H).
IR (KBr): 1712, 1687, 1592 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 304 (M^{+}).
Análisis elemental: para
C_{16}H_{25}N_{5}O\cdotHCl.
| Calculado (%): | C, 56,54; H, 7,71; N, 20,61. | |
| Hallado (%): | C, 56,69; H, 7,95; N, 20,61. |
Se convirtió el clorhidrato del éster metílico
de 3-cianofenilalanina descrito en el documento DE
19544687 en un aminoalcohol mediante un método conocido [Chemical
and Pharmaceutical Bulletin, vol. 13 (8), pág. 995, 1965]. Usando
este compuesto y el compuesto 6a, se obtuvo el compuesto 70 de la
misma manera que el ejemplo 1.
Rendimiento: 58%.
^{1}H-RMN (270 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 0,99 (t, 3H, J=7,3 Hz),
1,63-1,94 (m, 10H), 2,80 (m, 1H), 2,95 (dd, 1H,
J=13,5, 5,3 Hz), 3,04 (dd, 1H, J=13,5, 8,9 Hz), 3,80 (dd, 1H,
J=11,2, 6,3 Hz), 4,00 (t, 2H, J=7,3 Hz), 4,10 (t, 1H, J=11,2 Hz),
4,37 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,47 (d, 1H, J=6,9
Hz), 7,57 (s, 1H).
Se obtuvo el compuesto 71 a partir de
8-ciclopentil-3-etil-6-metiltio-7H-purin-2(3H)-ona
(compuesto 71a), que se obtuvo de la misma manera que el ejemplo
40, y (R)-fenilalaninol de la misma manera que el
ejemplo 1.
Rendimiento: 44%.
Punto de fusión: 168-169°C
(dioxano/éter).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
-30,40° {c 1,02, CHCl_{3}, >99,5% ee [columna CHIRALCEL OD (4,6
x 250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
etanol]}.
\newpage
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,33
(t, 3H, J=7,1 Hz), 1,70-2,23 (m, 8H), 2,99 (dd, 1H,
J=14,0, 7,6 Hz), 3,23 (dd, 1H, J=14,0, 4,6 Hz),
3,21-3,31 (m, 1H), 4,08 (dd, 1H, J=12,2, 6,6 Hz),
4,13-4,25 (m, 3H), 4,65-4,80 (m,
1H), 7,25-7,37 (m, 5H), 11,4 (sa, 1H), 13,7 (sa,
1H).
IR (KBr): 1720, 1712, 1679, 1591 cm^{-1}.
FAB-EM: m/e 364 (M^{+}+1).
Análisis elemental: para
C_{21}H_{25}N_{5}O\cdotHCl\cdot0,2H_{2}O.
| Calculado (%): | C, 62,50; H, 6,59; N, 17,36. | |
| Hallado (%): | C, 62,65; H, 6,67; N, 17,36. |
De la misma manera que el ejemplo 1, se obtuvo
el compuesto 72 a partir de (R)-fenilalaninol y
8-ciclopentil-3-
ciclopropilmetil-6-metiltio-7H-purin-2(3H)-ona
(compuesto 72a), que se obtuvo mediante un método conocido (Journal
of Medicinal Chemistry, vol. 36, pág. 2508, 1993) usando un
compuesto conocido,
5,6-diamino-1-ciclopropilmetil-2,4-pirimidindiona,
descrita en el documento
EP-A-386683, y
(R)-fenilalaninol.
Rendimiento: 56%.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta:
0,44-0,56 (m, 4H), 1,23-1,37 (m,
1H), 1,70-2,19 (m, 8H), 2,96 (dd, 1H, J=13,7, 7,8
Hz), 3,16-3,31 (m, 2H), 3,97 (d, 2H, J=7,3 Hz),
3,96-4,04 (m, 1H), 4,16 (t, 1H, J=10,7 Hz),
4,50-4,68 (m, 1H), 7,23-7,45 (m,
5H), 9,60 (sa, 1H).
FAB-EM: m/e 390 (M^{+}+1).
Se obtuvo el compuesto 73 a partir de
8-ciclopropilmetil-6-metiltio-3-propil-7H-purin-2(3H)-ona
(compuesto 73a), que se obtuvo de la misma manera que el ejemplo
40, y (R)-fenilalaninol de la misma manera que el
ejemplo 1.
Rendimiento: 56%.
Punto de fusión: 188-190°C
(éter/etanol).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
-22,0° (c 1,03, CHCl_{3}).
^{1}H-RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 0,28 (m, 2H), 0,56 (m, 2H),
0,87 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,05 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 2,78 (d, 2H,
J=6,6 Hz), 3,01 (dd, 1H, J=13,2, 6,3 Hz), 3,19 (dd, 1H, J=13,2, 6,3
Hz), 3,95 (m, 1H), 3,95 (t, 2H, J=6,9 Hz), 4,20 (t, 1H, J=10,9 Hz),
4,74 (m, 1H), 7,21-7,33 (m, 5H), 10,7 (sa, 1H),
13,7 (sa, 1H).
IR (puro): 1713, 1682, 1673, 1587 cm^{-1}.
FAB-EM: m/e 364 (M^{+}+1).
Análisis elemental: para
C_{21}H_{25}N_{5}O\cdotHCl.
| Calculado (%): | C, 63,07; H, 6,55; N, 17,51. | |
| Hallado (%): | C, 63,04; H, 6,85; N, 17,47. |
Se añadió al compuesto 70 (100 mg, 0,25 mmol)
una disolución acuosa de hidróxido de sodio (2 ml) y metanol 4
mol/l (2 ml), y se agitó la mezcla a 100°C durante 6 horas. Se
neutralizó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 2 mol/l, y
después se recogió el precipitado sólido mediante filtración para
obtener el compuesto 74 (84 mg, 80%) como un sólido blanco.
Rendimiento: 80%.
Punto de fusión: >300°C
^{1}H-RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 0,84 (t, 3H, J=7,3 Hz),
1,58-1,72 (m, 8H), 1,94 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,07
(q, 1H, J=9,5 Hz), 3,59 (dd, 1H, J=11,3, 7,0 Hz), 3,83 (t, 2H, J=6,5
Hz), 3,92 (t, 1H, J=10,5 Hz), 4,50 (m, 1H), 7,34 (t, 1H, J=8,0 Hz),
7,50 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,76 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,84 (s, 1H).
IR (puro): 1713, 1674, 1662 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 421 (M^{+}).
Se convirtió la
\beta,\beta-dimetilfenilalanina obtenida
mediante un método conocido [Acta Pharmaceutica Suecica, vol. 13,
pág. 75, 1976] en
2-amino-3-metil-3-fenil-1-butanol
mediante un método conocido. Se obtuvo el compuesto 75 a partir de
este compuesto y el compuesto 6a, de la misma manera que el ejemplo
1.
Rendimiento: 25%.
Punto de fusión: 85-90°C
^{1}H-RMN (270 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 0,94 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,42 (s, 3H), 1,45 (s,
3H), 1,68-1,85 (m, 8H), 2,10 (m, 2H), 3,21 (q, 1H,
J=7,8 Hz), 3,81 (dd, 1H, J=6,8, 11,9 Hz), 3,88 (t, 1H, J=11,9 Hz),
4,00 (t, 2H, J=7,3 Hz), 4,41 (dd, 1H, J=6,8, 9,5 Hz),
7,16-7,38 (m, 5H).
IR (puro): 1716, 1704, 1693, 1660 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 405 (M^{+}).
Se añadieron a una disolución del compuesto 27
(91,2 mg, 0,176 mmol) en metanol (2,0 ml) Pd(OH)_{2}
20%/C (15 mg) y formiato de amonio (90 mg) y se sometió a reflujo
la mezcla durante 2 horas. Se filtró la mezcla de reacción y se
concentró, se añadió agua al residuo y se extrajo la mezcla con
acetato de etilo. Se realizó la cristalización a partir de
acetona/éter para obtener el compuesto 76 (41,2 mg, 60%).
Rendimiento: 60%.
Punto de fusión: 148-151°C
(acetona/éter)
Pureza óptica: >99% ee [columna CHIRALCEL OD
(4,6 x 250 mm), Daicel Chemical Industries, disolvente de elución:
etanol].
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(t, 3H, J=7,3 Hz), 1,63-1,98 (m, 8H),
2,04-2,18 (m, 2H), 2,90 (dd, 1H, J=14,2, 7,6 Hz),
3,07 (dd, 1H, J=13,9, 4,3 Hz), 3,24 (quin, 1H, J=8,2 Hz), 4,03 (dd,
1H, J=11,8, 6,3 Hz), 4,05 (t, 2H, J=7,6 Hz), 4,15 (dd, 1H, J=11,9,
9,9 Hz), 4,60 (m, 1H), 6,77 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,03 (d, 2H, J=8,3
Hz), 8,62 (s, 1H).
IR (CHCl_{3}) 1716, 1682, 1581, 1558, 1540,
1385 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 393 (M^{+}).
A una disolución de
6-metiltio-3-propil-8-(3-piridil)-7H-purin-2(3H)-ona
(15 mg, 50 mmol) obtenida mediante un método conocido (Journal of
Medicinal Chemistry, vol. 36, pág. 2508, 1993) o de la misma manera
que el ejemplo 40 en cloroformo o cloroformo/metanol (4/1, 0,20 ml)
se añadió una disolución de (R)-fenilalaninol (0,50
mmol/l) en metanol (0,20 ml) y se calentó la mezcla a 80°C con
agitación. Tras la eliminación del disolvente, se agitó la mezcla
de reacción a 150°C durante 5 horas. Se añadieron al residuo de
reacción diclorometano (2,0 ml), piridina (dos gotas) y cloruro de
metanosulfonilo (dos gotas), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. Se evaporó el disolvente de reacción, y se
añadieron al residuo agua (1,0 ml) y acetato de etilo (1,0 ml). Se
pasó la mezcla a través de una columna de tierra de diatomeas, se
lavó la columna con acetato de etilo (6,0 ml), y después se
concentraron los eluatos. Se aplicó una disolución del residuo en
diclorometano (1,0 ml) a un cartucho de extracción en fase sólida
(SCX, 500 mg), y se lavó el cartucho con diclorometano (20 ml) y
metanol (3,0 ml). Se eluyó el compuesto 77 con una disolución de
amoniaco 2 mol/l en metanol (3 ml) y se concentró el eluato. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice para obtener el compuesto 77 (7,6 mg, 39%).
ESI-EM: m/e 387 (M^{+}+1).
Se obtuvieron los compuestos 78 a 92 de la misma
manera que el ejemplo 75.
Se prepararon los aminoalcoholes usados en los
ejemplos 84 a 90 (tabla 2) de la siguiente manera. Se añadieron a
una disolución de difeniliminoglicina (53,4 mg, 200 mmol) en
N,N-dimetilformamida (0,8 ml) resina de poliestireno
de
2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diazafosfolina
(< 2,3 mmol de base/g, 0,2 g) y un haluro de bencilo sustituido
correspondiente (300 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente toda la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se
concentró a presión reducida. Se añadieron al residuo
tetrahidrofurano (800 ml) y ácido clorhídrico 1 mol/l (100 ml), se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, y después
se evaporó el disolvente a presión reducida. Se añadieron al residuo
etanol/agua al 50% (600 ml) y una disolución de borohidruro de
sodio (76 mg, 2 mmol) en etanol/agua al 50% (2 ml), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante dos días. Se eliminó el
disolvente a presión reducida, se añadieron al residuo resultante
acetato de etilo (3 ml) y agua (0,1 ml), y se pasó la mezcla a
través de una columna de tierra de diatomeas. Se aplicó acetato de
etilo (3 ml x 2), se concentró el eluato resultante a presión
reducida, y se trató el residuo en un cartucho de extracción en fase
sólida (SCX, 500 mg) para obtener un fenilalaninol sustituido en un
rendimiento apropiado del 82 al 100%.
EI-EM: m/e 386 (M^{+}).
ESI-EM: m/e 406 (M^{+}+1).
ESI-EM: m/e 430 (M^{+}+1).
ESI-EM: m/e 387 (M^{+}+1).
ESI-EM: m/e 388 (M^{+}+1).
ESI-EM: m/e 392 (M^{+}+1).
ESI-EM: m/e 350 (M^{+}+1).
ESI-EM: m/e 412 (M^{+}+1).
EI-EM: m/e 433 (M^{+}).
EI-EM: m/e 453 (M^{+}).
EI-EM: m/e 445 (M^{+}).
EI-EM: m/e 487 (M^{+}).
EI-EM: m/e 469 (M^{+}).
EI-EM: m/e 461 (M^{+}).
EI-EM: m/e 513 (M^{+}).
Se obtuvo el compuesto 93 a partir de
2-amino-2-metil-3-fenil-1-propanol,
que se obtuvo a partir de \alpha-metilfenilalanina
mediante un método conocido, y el compuesto 6a de la misma manera
que el ejemplo 1.
Rendimiento: 10%.
Punto de fusión: 130-135°C
^{1}H-RMN (270 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 0,94 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,42 (s, 3H), 1,45 (s,
3H), 1,68-1,85 (m, 8H), 2,10 (m, 2H), 3,21 (q, 1H,
J=7,8 Hz), 3,81 (dd, 1H, J=11,9, 6,8 Hz), 3,88 (t, 1H, J=11,9 Hz),
4,00 (t, 2H, J=7,3 Hz), 4,41 (dd, 1H, J=9,5, 6,8 Hz),
7,16-7,38 (m, 5H).
IR (puro): 1695, 1651, 1495 cm^{-1}.
EI-EM: m/e 391 (M^{+}).
Ejemplo de prueba
1
Se administró un compuesto de prueba por vía
oral a ratones dd macho (peso corporal: 20 \pm 1 g, n=3). Se
midió la tasa de mortalidad tras siete días para determinar la dosis
mínima letal (DML). Como resultado, la DML del compuesto 16 no fue
inferior a 300 mg/kg (ratones, po), lo que reveló la seguridad del
medicamento de la presente invención.
Ejemplo de prueba 2
Las células \beta pancreáticas establecidas,
células MIN6, notificadas por Miyazaki et al. (Endocrinology,
vol. 127, págs. 126-131, 1990) muestran un
contenido de insulina y una cantidad de secreción de insulina por
estimulación con glucosa similar a la de las células \beta
pancreáticas en organismos vivos y conservan bien las
características de las células \beta pancreáticas en organismos
vivos desde un punto de vista que muestra un aumento de la
secreción de insulina de forma dependiente de la concentración de
glucosa (la referencia anterior e Ishihara et al.,
Diabetology, vol. 36, págs. 1139-1145, 1993).
Además, se potencia la secreción de insulina de las células MIN6 en
respuesta a los agentes de sulfonilurea tales como glibenclamida,
que se usan como un medicamento para el tratamiento de la diabetes
(Beng et al., Cellular Signalling, vol. 5, págs.
777-786, 1993).
Se realizaron los cultivos de células MIN6 y la
prueba de secreción de insulina utilizando las células MIN6
básicamente según los métodos descritos en la bibliografía (Ishihara
et al., Diabetology, vol. 36, págs.
1139-1145, 1993). Se determinó el efecto de un
compuesto sobre la secreción de insulina en presencia de glucosa
14,5 mM midiendo las cantidades de insulina en los sobrenadantes del
cultivo celular recogidos de la siguiente manera. Se lavaron dos
veces las células MIN6 cultivadas en una placa de 24 pocillos usando
1 ml de tampón A (cloruro de sodio 119 mM, cloruro de potasio 4,74
mM, cloruro de calcio 2,54 mM, sulfato de magnesio 1,19 mM,
dihidrogenofosfato de potasio 1,19 mM, ácido
2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanosulfónico
10 mM, albúmina de suero bovino al 0,1%, pH 7,3) que contiene
glucosa 2 mM, y después se incubaron en 1 ml de tampón A que
contiene glucosa 2 mM a 37°C durante 45 minutos. Tras la incubación,
se cambió el sobrenadante del cultivo a tampón A (0,9 ml) que
contiene un compuesto de prueba a diversas concentraciones y glucosa
2 mM, y se incubaron adicionalmente las células a 37°C durante 15
minutos. Se estimularon las células MIN6 con glucosa mediante la
adición de tampón A (0,1 ml) que contiene glucosa 127 mM al cultivo
(concentración final de glucosa: 14,5 mM). Tras la estimulación, se
incubaron adicionalmente las células a 37°C durante 45 minutos, y
después se recogió el sobrenadante del cultivo.
Por separado, se determinó el efecto de un
compuesto sobre la secreción de insulina en presencia de glucosa 5
mM midiendo las cantidades de insulina en los sobrenadantes de los
cultivos celulares recogidos de la siguiente manera. Se lavaron dos
veces las células MIN6 cultivadas en placas de 24 pocillos usando 1
ml de tampón A que contiene glucosa 5 mM, y después se cambió el
sobrenadante del cultivo a tampón A (0,9 ml) que contiene un
compuesto de prueba a diversas concentraciones y glucosa 5 mM.
Después, se incubaron las células a 37°C durante 45 minutos
(concentración final de glucosa: 5 mM), y se recogió el sobrenadante
del cultivo.
Después de diluir el sobrenadante del cultivo
con un tampón fosfato que contiene albúmina de suero bovino al 1%,
Tween 20 al 0,1%, etilenediaminatetraacetato de disodio al 0,12% y
azida sódica al 0,1%, se cuantificó la insulina reactiva a
anticuerpos secretada al sobrenadante del cultivo mediante
inmunoensayo enzimático o radioinmunoanálisis. Se indicó el nivel
de insulina como la cantidad de insulina humana (ng/ml). Los
resultados se indican como promedios (prom) de 3 a 4 muestras con
valores de error estándar (ee).
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0.3cmEn presencia de 14,5 mM de
glucosa
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se muestra en la tabla 3, se demostró
que los compuestos de la presente invención tenían acción
potenciadora de la secreción de insulina. Mientras que, en
presencia de glucosa a una concentración baja (5 mM), estos
compuestos no mostraron una marcada acción potenciadora de la
secreción incluso a concentraciones 10 veces superiores. La
glibenclamida (Pharmacotherapy, vol. 5, pág. 43, 1985) y documento
AY-4166 (Yakuri To Rinsho [Pharmacology and
Clinic], vol. 7, pág. 121, 1997) usadas como controles para la
comparación mostraron una marcada acción potenciadora de la
secreción incluso a una baja concentración de glucosa.
\newpage
Ejemplo de prueba
3
Se anestesiaron ratas Wistar macho (peso
corporal: aproximadamente 250 g) sometidas a ayuno durante 18 horas
mediante administración intraperitoneal de pentobarbital sódico (50
mg/kg), y se fijaron en posición dorsal. Se insertaron cánulas en
la arteria carótida común derecha para la recogida de sangre y en la
vena femoral izquierda para la administración de fármaco y de
glucosa, respectivamente. A estas ratas se les administró 500 U/kg
de heparina por vía intravenosa para evitar la coagulación
sanguínea. Tras recoger aproximadamente 0,2 ml de sangre, se
administró un fármaco por vía intravenosa. Dos minutos después de la
administración del fármaco, se recogió sangre, y se administró
glucosa (10 mg/kg) inmediatamente por vía intravenosa. Después, se
recogió sangre cada 20 segundos durante 2 minutos. Se midió mediante
radioinmunoanálisis la concentración de insulina en plasma obtenido
por centrifugación. A partir de la concentración de insulina que
aumentó tras la carga de glucosa, se calculó su área y se consideró
la cantidad de insulina secretada. Se indicó el nivel de insulina
como la cantidad de insulina de rata (ng/ml). Los resultados se
muestran en la tabla 4. Tal como se muestra claramente en la tabla
4, los compuestos de la presente invención mostraron una acción
potenciadora de la secreción de insulina significativa tras la
carga de glucosa (estado hiperglucémico). Por otro lado, no
mostraron acción potenciadora de la secreción a concentración baja
de glucosa (estado normal).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Ejemplo de prueba
4
Se anestesiaron ratas Wistar macho (peso
corporal: aproximadamente 250 g) mediante administración
intraperitoneal de pentobarbital sódico (50 mg/kg), y se fijó una
cánula en la arteria carótida común izquierda. Estas ratas se
usaron para el experimento tras someterlas a ayuno durante 18 horas.
Se administró un compuesto de prueba por vía oral 1 hora antes de
la administración oral de glucosa (2 g/kg). Se recogió sangre venosa
de la yugular antes de la administración del compuesto de prueba,
antes de la carga de glucosa, 5, 10, 15, 30, 45 y 60 minutos
después de la carga de glucosa, y se midió la concentración de
glucosa en plasma (método enzimático). Se indicó el nivel de
insulina como la cantidad de insulina de rata (ng/ml). Los
resultados se muestran en la tabla 5. Tal como se muestra
claramente en la tabla 5, el compuesto de la presente invención
mostró una acción supresora de la hiperglucemia tras carga de
glucosa (estado hiperglucémico). Por otro lado, no mostraron acción
hipoglucémica en estado normal.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
El medicamento de la presente invención tiene
una acción potenciadora de la secreción de insulina y una acción
hipoglucémica. En particular, el medicamento se caracteriza por
tener una acción hipoglucémica superior en un estado
hiperglucémico, mientras que no tiene acción hipoglucémica a un
nivel normal de glucosa en sangre. Por tanto, el medicamento de la
presente invención es extremadamente útil para realizar de forma
segura y eficaz el tratamiento terapéutico de la diabetes y el
tratamiento profiláctico y/o terapéutico de complicaciones de la
diabetes.
Claims (6)
1. Uso de un compuesto representado por la
fórmula general (I)
[en el que R^{1} representa un grupo alquilo
C_{1-10}, un grupo arilo
C_{6-14} sustituido o no sustituido, o un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido que tiene al
menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en un
átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, y un átomo de oxígeno,
R^{2} representa un grupo alquilo C_{1-10}, un
grupo aralquilo C_{7-15} sustituido o no
sustituido, o un grupo arilo C_{6-14} sustituido
o no sustituido, R^{3} representa un átomo de hidrógeno, X^{1} y
X^{2} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-10}, un grupo aralquilo
C_{7-15} sustituido o no sustituido, o un grupo
arilo C_{6-14} sustituido o no sustituido, y el
símbolo "n" representa 0;
en el que el/los sustituyente(s) en el
grupo arilo C_{6-14} sustituido, el grupo
aralquilo C_{7-15} sustituido y el grupo
heterocíclico aromático substituido pueden ser iguales o diferentes,
y de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste
en un grupo alquilo C_{1-10} que puede estar
sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A
independientemente, un grupo alquenilo C_{2-6} que
puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A
independientemente, un grupo alquinilo C_{2-6} que
puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A
independientemente, un grupo aralquilo C_{7-15}
que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A
independientemente, un grupo arilo C_{6-14} que
puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A
independientemente, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo
C_{1-10} que puede estar sustituido con de 1 a 3
sustituyente(s) A independientemente, un grupo aralquiloxilo
C_{7-15} que puede estar sustituido con de 1 a 3
sustituyente(s) A independientemente, un grupo ariloxilo
C_{6-14} que puede estar sustituido con de 1 a 3
sustituyente(s) A independientemente, un grupo aroílo
C_{7-15} que puede estar sustituido con de 1 a 3
sustituyente(s) A independientemente, un grupo
alcoxicarbonilo C_{1-10} que puede estar
sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A
independientemente, un grupo alquiltio C_{1-10}
que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A
independientemente, un grupo alquilsulfonilo
C_{1-10} que puede estar sustituido con de 1 a 3
sustituyente(s) A independientemente, un grupo carboxilo, un
grupo carbamoílo, un grupo alcanoílo C_{2-11} que
puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s) A
independientemente, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo
amino, un grupo amino mono- o di-sustituido con
alquilo C_{1-10}, un grupo ciano, un grupo
metilendioxilo, un grupo etilenedioxilo;
en el que el/los sustituyente(s) A se
selecciona/n del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un átomo
de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo fosfono,
un grupo éster alquílico C_{1-10} derivado de un
grupo carboxilo, un grupo sulfo o un grupo fosfono, un grupo éster
aralquílico C_{7-15} derivado de un grupo
carboxilo, un grupo sulfo o un grupo fosfono, un grupo éster arílico
C_{6-14} derivado de un grupo carboxilo, un grupo
sulfo o un grupo fosfono] o una sal fisiológicamente aceptable del
mismo para una fabricación de un agente terapéutico para la
diabetes.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que
R^{2} representa un grupo alquilo C_{1-10} o un
grupo arilo C_{6-14} sustituido o no sustituido,
X^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-10}, o un grupo aralquilo
C_{7-15} sustituido o no sustituido, y X^{2}
representa un átomo de hidrógeno.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que
R^{1} representa un grupo n-propilo, un grupo
n-butilo, un grupo ciclobutilo, un grupo
ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo ciclopropilmetilo, un
grupo ciclopentilmetilo, un grupo isopropilo, o un grupo
terc-butilo, R^{2} representa un grupo
n-propilo o un grupo etilo, X^{1} representa un
grupo alquilo C_{1-10} o un grupo aralquilo
C_{7-15} sustituido o no sustituido, y X^{2}
representa un átomo de hidrógeno.
4. Uso del compuesto representado por la fórmula
general (I) según la reivindicación 1, o una sal fisiológicamente
aceptable del mismo para una fabricación del agente profiláctico y/o
terapéutico para una complicación de la diabetes.
5. Uso del compuesto representado por la fórmula
general (I) según la reivindicación 1, o una sal fisiológicamente
aceptable del mismo para una fabricación de un agente
hipoglucémico.
6. Uso del compuesto representado por la fórmula
general (I) según la reivindicación 1, o una sal fisiológicamente
aceptable del mismo para una fabricación de un potenciador de la
secreción de insulina.
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