WO2000001388A1 - Medicaments antidiabetiques - Google Patents

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WO2000001388A1
WO2000001388A1 PCT/JP1999/003583 JP9903583W WO0001388A1 WO 2000001388 A1 WO2000001388 A1 WO 2000001388A1 JP 9903583 W JP9903583 W JP 9903583W WO 0001388 A1 WO0001388 A1 WO 0001388A1
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WO
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group
compound
substituted
lower alkyl
propyl
Prior art date
Application number
PCT/JP1999/003583
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English (en)
French (fr)
Inventor
Junichi Shimada
Yoshihisa Ohta
Kotaro Takasaki
Miho Suda
Hideaki Kusaka
Hiroshi Yano
Satoshi Nakanishi
Yuzuru Matsuda
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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Publication date
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Priority to EP99926903A priority patent/EP1092435B1/en
Priority to CA002336412A priority patent/CA2336412C/en
Priority to AU43968/99A priority patent/AU4396899A/en
Priority to US09/719,570 priority patent/US6489331B1/en
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to an insulin secretagogue containing a condensed purine derivative as an active ingredient and a therapeutic agent for diabetes.
  • Diabetes is a metabolic disorder centered on glucose metabolism based on insulin secretion deficiency or a decrease in sensitivity on the target cell side, and is characterized by hyperglycemia. If hyperglycemia persists for a long time, serious complications occur in various organs and nerves, such as retinopathy, nephropathy, and neuropathy, mainly due to vascular disorders. Therefore, in the treatment of diabetes, it is extremely important to control and maintain a normal blood glucose level, and the means for that have been studied for a long time.
  • insulin-independent diabetes mellitus can control blood glucose levels by a combination of exercise therapy and drugs.
  • an insulin secretagogue a type of oral hypoglycemic agent
  • all of the currently available insulin secretagogues stimulate insulin secretion independently of blood glucose levels, so that incorrect doses can cause severe hypoglycemia or adequately control blood glucose.
  • An object of the present invention is to provide a medicament useful for treating diabetes and preventing and / or treating diabetes complications, and more specifically, a medicament having a blood glucose-dependent insulin secretion promoting action. Is an object of the present invention.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted group.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted Ararukiru group
  • X 1 And X 2 each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group
  • n represents an integer of 0 to 3
  • a therapeutic agent for diabetes containing a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient, and prevention and / or prevention of diabetic complications containing the compound or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Is to provide a therapeutic agent.
  • the present invention provides a hypoglycemic agent comprising a compound represented by the above formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient, a compound represented by the above formula (I), An insulin secretagogue comprising a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient is provided.
  • These medicaments are preferably provided in the form of a pharmaceutical composition comprising the compound represented by the above formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof and one or more pharmaceutical additives. Is done.
  • a method for treating diabetes which is represented by the above formula (I) A method comprising administering to a mammal, including a human, a therapeutically effective amount of a compound or a physiologically acceptable salt thereof; a method of promoting insulin secretion, wherein the compound or physiology represented by the above formula (I) A method comprising administering an effective amount of a chemically acceptable salt thereof to mammals, including humans, and a method of lowering blood glucose levels.
  • a method comprising the step of administering to a mammal, including a human, an effective amount of the compound represented by the above formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof.
  • compound (I) the compound represented by the general formula (I) is referred to as compound (I).
  • alkyl group having about 1 to 10 carbon atoms
  • alkyl group includes Alkyl groups consisting of linear, branched, cyclic, and combinations thereof are included.
  • the cyclic alkyl group or the cyclic alkyl moiety in the alkyl group may have one or more rings, for example, may have a bicyclo ring or tricyclo ring structure.
  • linear or branched lower alkyl group examples include, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n -Pentyl group, neopentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group, n-nonyl group and the like.
  • cyclic lower alkyl group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a noradamantyl group, and an adamantyl group.
  • Examples of the lower alkyl group represented by R 1 include a linear or branched lower alkyl group (for example, tert-butyl group), a cyclic lower alkyl group having 1 to 3 rings (for example, cyclopropyl group, cyclobutyl group).
  • a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a 3-noradamantyl group) or a lower alkyl group substituted with a cyclic lower alkyl group for example, a cyclopropylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, etc.
  • a 3_noradamantyl group and a cyclopentyl group are more preferred.
  • Examples of the lower alkyl group represented by R 2 include a linear or branched lower alkyl group (eg, methyl group, ethyl group, n-propyl group, etc.), a monocyclic lower alkyl group, and a cyclic lower alkyl group.
  • a lower alkyl group substituted with a group (for example, a cyclopropylmethyl group or the like) is preferred. Of these, an n-propyl group is more preferred.
  • R 3 shows As the lower alkyl group, a linear or branched lower alkyl group (eg, a methyl group, an ethyl group, etc.) is preferable, and a methyl group is more preferable.
  • a lower alkyl group a linear or branched lower alkyl group (e.g., Echiru group, an isopropyl group, n- butyl group, isobutyl group, etc. tert- butyl group), a monocyclic Or a lower alkyl group substituted with a cyclic lower alkyl group (for example, cyclohexylmethyl group).
  • a cyclic lower alkyl group for example, cyclohexylmethyl group.
  • an ethyl group, an isopropyl group, an isobutyl group and a tert-butyl group are preferred. Groups are more preferred.
  • aryl moiety in the aryl group or a substituent containing the aryl moiety for example, an aralkyl group
  • a monocyclic aromatic group or an aromatic group composed of two or more fused rings can be used. More specifically, an aryl group having about 6 to 14 ring carbon atoms is preferable.
  • a phenyl group, a naphthyl group, an indenyl group, or an anthranyl group can be suitably used.
  • aralkyl group for example, an aralkyl group having 7 to 15 carbon atoms can be used, and more specifically, for example, a benzyl group, a phenethyl group, a diphenylmethyl group, a naphthylmethyl group, and the like can be used. .
  • aromatic heterocyclic group a monocyclic aromatic heterocyclic group composed of two or more fused rings can be used.
  • the type and number of hetero atoms contained in the aromatic heterocyclic group are not particularly limited, but include, for example, one or more hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom. Is also good. More specifically, an aromatic heterocyclic group having about 6 to 14 ring atoms is preferable, for example, a furyl group, a cyenyl group, a piperyl group, an imidaryl group, a pyrazolyl group, a triazolyl group, and a terazolyl group.
  • an aryl ring (including an aryl ring in an aralkyl group) or an aromatic heterocyclic ring has a substituent
  • the type, number, or position of the substituent is not particularly limited, and two or more substituents are used.
  • the substituents may be the same or different.
  • the ring may have about 1 to 3 substituents.
  • Examples of the substituent on the aryl ring or the aromatic heterocyclic ring include a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkenyl group, a substituted or unsubstituted lower alkynyl group, a substituted or unsubstituted Substituted aralkyl group, substituted or unsubstituted aryl group, hydroxyl group, substituted or unsubstituted lower alkoxy group, substituted or unsubstituted aralkyloxy group, substituted or unsubstituted aryloxy group, substituted or unsubstituted arylo group, lower An alkoxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted lower alkylthio group, a substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl group, a carboxyl group, a substituted or unsubstituted rubamoyl
  • a functional group containing a lower alkyl group or a lower alkyl moiety for example, an aralkyl group, a lower alkoxy group, an aralkyloxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkylthio group, a lower alkylsulfonyl group, a lower alkanol group
  • Mono- or di-lower alkyl-substituted amino groups, etc. can be those described above.
  • the number, type, or substitution position of the substituent is not particularly limited, and when it has two or more substituents, they may be the same or different.
  • it may have about 1 to 3 substituents.
  • substituents include a hydroxyl group, a halogen atom, a carboxyl group, a sulfo group, a phosphono group, and an ester group derived from these acidic groups (lower alkyl ester, aralkyl ester, aryl ester) Etc.).
  • alkyl group having a group include a hydroxyethyl group and a trifluoromethyl group.
  • the two lower alkyl groups may be the same or different.
  • the aralkyl group or the aralkyl portion of the aralkyloxy group has the same meaning as the above-mentioned aralkyl group
  • the aryl group of the aryl group, the aryloxy group or the aryl group has the same meaning as the above-mentioned aryl group.
  • the lower alkenyl group a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms can be used.
  • a vinyl group, an aryl group, a 1-propenyl group, a methyl acryl group, a butenyl group, a crotyl group, a pentenyl group, a hexenyl group and the like can be used.
  • the lower alkynyl group a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms can be used.
  • an ethynyl group, a propynyl group, a petynyl group, a pentynyl group, a hexynyl group and the like can be used.
  • the number of unsaturated bonds in the alkenyl group or the alkynyl group is not particularly limited, but is preferably one.
  • the above-mentioned lower alkenyl group, lower alkynyl group, aralkyl group, aryl group, aralkyloxy group, aryloxy group, aroyl group has a substituent
  • the number, type, or position of the substituent is not particularly limited, and two When it has the above substituents, they may be the same or different. For example, it may have about 1 to 3 substituents.
  • substituent those exemplified as the substituent for the lower alkyl group can be used.
  • the aryl group represented by R 1 is preferably a phenyl group, a 4-bromophenyl group or the like, and the aromatic heterocyclic group represented by R 1 is preferably a furyl group or a phenyl group.
  • the aryl group represented by R 2 is preferably a phenyl group, and the aralkyl group represented by R 2 is preferably a benzyl group.
  • As the aralkyl group represented by R 3 a benzyl group is preferable.
  • the aryl group represented by X 1 or X 2 is preferably a phenyl group
  • the aralkyl group represented by X 1 or X 2 is preferably a benzyl group, a halogenated benzyl group (4-fluorobenzyl group, 3-fluorobenzyl group, —Fluoro benzyl group, 2, 3—Difluoro benzyl group, 2, 5 —Difluoro benzyl group, 4-Fluoro benzyl group, 3-cyclobenzyl, 2,5-dichlorobenzyl, 4-bromobenzyl, 3-bromobenzyl, 3-benzyl, etc.), 4-tert-butylbenzyl, 2-phenyl Benzyl group, 3-trifluoromethylbenzyl group, 3-trifluoromethylbenzyl group, 3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl group, 4-hydroxybenzyl group, 4-methoxybenzyl group,
  • X 1 is a group other than a hydrogen atom
  • X 2 is preferably a hydrogen atom, but X 1 is a lower alkyl group (eg, a methyl group), and X 2 is an aralkyl group (eg, benzyl). Combinations of the groups are also preferred.
  • the substitution position of X 1 or X 2 is not particularly limited, and can be substituted at any position on the ring. Further, when Aya 1 or 2 is a substituent other than a hydrogen atom, the configuration of the carbon atom to which they are bonded may be either S or R. n is preferably 0.
  • a physiologically acceptable salt of compound (I) may be used as the active ingredient of the medicament of the present invention.
  • Physiologically acceptable salts include acid addition salts such as inorganic acid salts and organic acid salts; base addition salts such as metal salts, ammonium salts and organic amine addition salts; amino acid addition salts and the like.
  • Physiologically acceptable acid addition salts include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloric acid salts, sulfates and phosphates, acetates, maleates, fumarates, tartrates, citrates and the like.
  • Organic acid salts can be mentioned.
  • physiologically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, as well as aluminum salts and zinc salts.
  • physiologically acceptable organic amine addition salts include, for example, organic amine addition salts such as morpholine and piperidine.
  • physiologically acceptable amino acid addition salts include addition salts such as lysine, glycine, and phenylalanine.
  • any hydrate or solvate thereof may be used as the active ingredient of the medicament of the present invention.
  • the type of the solvent that forms the solvate is not particularly limited as long as it is physiologically acceptable.
  • the compound represented by the general formula (I) may have one or more asymmetric carbon atoms.
  • the active ingredient of the medicament of the present invention may be a pure optical isomer or a diastereoisomer, Any substance included in the general formula (I), such as an arbitrary mixture of isomers and a racemate, may be used.
  • the configuration may be either Z or E.
  • a method for producing a representative compound of the compound represented by the general formula (I) is specifically described in International Publication WO98 / 15555, and is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei. No. 0, Journal 'Bob Medicinal Chemistry, Vol. 35, pp. 358, 1992, Journal ⁇ ob Medicinal Chemistry 1, Vol. 36, Vol. 2, 508, 1 It is also described in the journal 'Ob Heterocyclic' Chemistry, Vol. 30, Vol. 24, pp. 41, 1993. Also, the methods for producing the preferred compounds described below are specifically and specifically described in the Examples of the present specification.
  • the intermediate compound and the target compound obtained in these production methods are purified by a purification method commonly used in organic synthetic chemistry, for example, neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various types of chromatography, etc. Can be isolated and purified. Further, the intermediate compound can be subjected to the next reaction without purification.
  • a salt of the compound represented by the general formula (I) the compound in free form is dissolved or suspended in an appropriate solvent, and then an appropriate acid or base is added to form the salt. It may be separated and purified according to the conditions. Free form of target substance obtained in salt form After conversion to the desired form, it is also possible to convert it to the desired salt.
  • R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R 2 is a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group Or a substituted or unsubstituted aryl group
  • R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group
  • X 1 and X 2 are each independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, Or a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group, wherein n is 0 or a physiologically acceptable salt thereof;
  • R 1 is a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R 2 is a lower alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group
  • R 3 is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted aralkyl group
  • X 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group
  • X 2 is a hydrogen atom
  • n is 0
  • a compound or a physiologically acceptable salt thereof more preferably,
  • R 1 is n-propyl, n-butyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, isopropyl, or tert-butyl;
  • 2 is an n-propyl group or an ethyl group;
  • R 3 is a hydrogen atom;
  • X 1 is a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group;
  • X 2 is a hydrogen atom; Or a physiologically acceptable salt thereof.
  • the following can be exemplified as a compound suitable as an active ingredient of the medicament of the present invention or a physiologically acceptable salt thereof.
  • compound 16, compound 18 to compound 20, compound 23, compound 31, compound 35, compound 37, compound 43, and compound 55 are particularly preferred.
  • compounds in the free form of these salts or other physiologically acceptable salts are particularly preferred.
  • the text in parentheses after the compound name indicates the publication that disclosed the compound.
  • compound 6 its racemic form Is described in JP-A-3-204880.
  • the active ingredient of the medicament of the present invention is not limited to the compounds exemplified below or physiologically acceptable salts thereof.
  • the compounds specifically described in JP-A-3-204880 or WO098 / 15555 or physiologically acceptable salts thereof are also suitable as the active ingredient of the medicament of the present invention. .
  • the compound represented by the general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof has an insulin secretion-promoting effect in cultured cells and a hypoglycemic effect in rats, and is therefore a medicament for the treatment of diabetes.
  • it is useful as an active ingredient of a medicament for preventing and / or treating various complications of diabetes mellitus, for example, retinopathy, nephropathy, or neuropathy.
  • As the active ingredient of the medicament of the present invention one kind selected from the group consisting of a compound represented by the general formula (I) and a physiologically acceptable salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof is provided.
  • two or more substances can be used.
  • the above substances can be administered alone, they are usually provided in the form of a pharmaceutical composition containing the above substance as an active ingredient and one or more pharmaceutical additives. Is desirable.
  • the medicament of the present invention can be administered to humans and other mammals.
  • the form of the pharmaceutical composition is not particularly limited, and it is possible to select an appropriate form most suitable for the purpose of treatment or prevention from a preparation form for oral administration or parenteral administration.
  • Pharmaceutical forms suitable for oral administration include, for example, tablets, capsules, powders, granules, fine granules, syrups, solutions, emulsions, suspensions, chewables, and the like.
  • Formulations suitable for administration include, for example, injections (subcutaneous injection, intramuscular injection, intravenous injection, etc.), drops, inhalants, sprays, suppositories, gels, ointments, etc. Examples thereof include, but are not limited to, transdermal absorbents, transmucosal absorbents, patches and transdermal absorbents in the form of tapes, and the like.
  • Liquid preparations suitable for oral administration include water, sucrose, sorbitol, fructose and other sugars, polyethylene glycol, propylene glycol and other glycols, sesame oil, olive oil, It can be produced using oils such as soybean oil, preservatives such as p-hydroxybenzoic acid esters, and flavors such as strawberry flavor and peppermint.
  • excipients such as lactose, glucose, sucrose, mannitol, disintegrants such as starch and sodium alginate, and stearyls
  • Lubricants such as magnesium phosphate and talc
  • binders such as polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose; gelatin; surfactants such as fatty acid esters; and plasticizers such as glycerin can be used.
  • Formulations for injection or infusion suitable for parenteral administration preferably contain the above-mentioned substances, which are the active ingredient, dissolved or suspended in a sterile aqueous medium isotonic with the blood of the recipient. If it is clear, in the case of an injection, a solution can be prepared using an aqueous medium composed of a salt solution, a glucose solution, or a mixture of saline and pudose solution. Formulations for enteral administration can be prepared using carriers such as cocoa butter or hard fat, and are provided as suppositories.
  • a carrier that can disperse the above-mentioned substance as an active ingredient as fine particles, does not irritate the oral cavity and respiratory mucosa of the recipient, and facilitates absorption of the active ingredient is used.
  • the carrier include lactose and glycerin.
  • Formulations in the form of an aerosol or dry powder can be prepared depending on the nature of the substance used as the active ingredient and the carrier used. These parenteral preparations include one or more selected from glycols, oils, flavors, preservatives, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers, etc. Alternatively, two or more auxiliary components can be added.
  • the dose and frequency of administration of the medicament of the present invention are desirably adjusted as appropriate according to various factors such as the type and severity of the disease, the mode of administration, conditions such as the age and weight of the patient, and the presence or absence of complications. In general, it is preferable to administer 1 to 100 mg / kg per day for adults in 3 to 4 divided doses.
  • R 1 is a 3-noradamantyl group
  • R 2 is an n-propyl group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • X 1 is a hydrogen atom, a tert-butyl group, an isopropyl group, or a benzyl group
  • R 1 is a cyclopentyl group
  • R 2 is an n-propyl group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • 1 is an 11-butyl group
  • X 2 is a hydrogen atom and n is 0;
  • R i is a cyclopentyl group
  • R 2 is an n-propyl group
  • R 3 is a lower alkyl group (preferably methyl group)
  • X 1 is a substituted or unsubstituted aralkyl group (preferably A compound wherein X 2 is a hydrogen atom and n is 0;
  • R 1 is a cyclopentyl group
  • R 2 is a substituted or unsubstituted aralkyl group (preferably a benzyl group), a lower alkyl group (excluding an n-propyl group; preferably a cyclopropyl group) A methyl group or a chain lower alkyl group) or a substituted or unsubstituted aryl group (preferably a phenyl group);
  • R 3 is a hydrogen atom; and
  • X 1 is a substituted or unsubstituted aralkyl group (preferably a phenyl group).
  • a compound wherein X 2 is a hydrogen atom and n is 0;
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is an n-propyl group
  • R 3 is a hydrogen atom, or a substituted or unsubstituted aralkyl group (preferably a benzyl group)
  • X 1 is a substituted or A compound which is an unsubstituted aralkyl group (preferably a benzyl group)
  • X 2 is a hydrogen atom
  • n is 0;
  • R 1 is a lower alkyl group (excluding a cyclopentyl group), a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted aryl group, and R 2 is an n-butyl group.
  • R 3 is a hydrogen atom
  • X 1 is a substituted or unsubstituted aralkyl group (preferably a benzyl group)
  • X 2 is a hydrogen atom
  • n is 0;
  • R 1 is a chain lower alkyl group (preferably an isopropyl group) or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R 2 is an n-propyl group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • X 1 is a lower alkyl group (excluding a methyl group; preferably an isopropyl group) Or an isobutyl group or a tert-butyl group), wherein X 2 is a hydrogen atom and n is 0;
  • R 1 is a cyclopentyl group
  • R 2 is an n-propyl group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • X 1 is a methyl group
  • X 2 is a substituted or unsubstituted aralkyl group.
  • Preferred compounds include
  • Ri is a cyclopentyl group
  • R 2 is an n-propyl group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • X 1 is an aralkyl group having one or more (preferably one) halogen atoms on the ring (Preferably a benzyl group) or an unsubstituted aralkyl group (excluding a benzyl group), wherein X 2 is a hydrogen atom and n is 0;
  • R 1 is a cyclopentyl group
  • R 2 is a chain lower alkyl group (excluding an n-propyl group)
  • R 3 is a hydrogen atom
  • X 1 is a substituted or unsubstituted aralkyl group ( Preferably a benzyl group), a compound wherein X 2 is a hydrogen atom and n is 0;
  • R 1 is a lower alkyl group (excluding a cyclopentyl group), R 2 is an n-propyl group, R 3 is a hydrogen atom, and X 1 is a substituted or unsubstituted aralkyl group (preferably benzyl group). Wherein X 2 is a hydrogen atom and n is 0. Particularly preferred compounds are
  • R 1 is a cyclopentyl group
  • R 2 is an ethyl group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • X 1 is a substituted or unsubstituted aralkyl group (preferably a benzyl group)
  • X 2 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a tert-butyl group
  • R 2 is an n-propyl group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • X 1 is a substituted or unsubstituted aralkyl group (preferably a benzyl group);
  • a tablet having the following composition was prepared by a conventional method.
  • a capsule having the following composition was prepared by a conventional method (
  • An injection having the following composition was prepared by a conventional method.
  • Compound 8 was obtained from compound 6a and (S) -2-aminobutanol in the same manner as in Example 1 except that D-tartrate was used instead of the hydrochloride.
  • Compound 18 was obtained from Compound 6a and 4-fluorophenylaraninol (Indian Journal-Ob. Chemistry I, Section B, Volume 15B, Page 260, 1977) in the same manner as in Example 1.
  • Compound 20 was obtained in the same manner as in Example 1 from compound 6a and 4-chlorophenol-2 (DE Publication No. 2206961).
  • Compound 21 was obtained in the same manner as in Example 1 from compound 6a and 3-chloro-phenylalaninol (DE Publication No. 2206961).
  • Compound 22 was obtained from compound 6a and 2,6-dichlorophenylalaninol (DE Publication No. 2206961) in the same manner as in Example 1.
  • Compound 23 was obtained from compound 6a and 4-bromophenylalaninol (journal 'ob'medicinal' chemistry 1, Vol. 26, p. 1556, 1983) in the same manner as in Example 1.
  • Compound 24 was obtained from Compound 6a and 3-bromophenylalaninol (Journal of Medic 'Chemistry 1, 26, 1556, 1983) in the same manner as in Example 1.
  • Compound 31 was obtained from compound 6a and 2-amino-4-phenyl-butanol (tetrahedron letters, 24, 2935, 1983) in the same manner as in Example 1.
  • the thione form (5.4 g, 21.43 ol) was dissolved in a mixture of 0.5 fflol / L sodium hydroxide aqueous solution (75 mL) and ethanol (30 mL) and stirred at room temperature for 30 minutes. Methyl iodide (2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • reaction solution was neutralized with a 2 mol / L hydrochloric acid solution, and the precipitated crystals were collected by filtration and 6-methylthio-3,8-dipropyl-7H-purine-2 (3H) -one (compound 35a) (3.2 g, 563 ⁇ 4).
  • Example 40 Compound 42 5,6-Diamino-1,2-dihydro-4-mercapto-2-oxo-1-propyl obtained according to a known method (Journal of Organic 'Chemistry, vol. 25, p. 1752, 1960) Pyrimidine (compound 42a) (l.OOg, 4.99 ol) in a mixture of dioxane (12 mL) and water (6 mL)! !
  • Compound 45 was obtained from compound 38a and 4-bromophenylalaninol in the same manner as in Example 1.
  • Compound 46 was obtained from compound 35a and 4-chlorophenylalaninol in the same manner as in Example 1.
  • Compound 49 was obtained from compound 35a and 4-fluorophenylaraninol in the same manner as in Example 1.
  • Compound 50 was obtained from compound 38a and 4-fluorophenylalaninol in the same manner as in Example 1.
  • (R) -4-fluorophenylalaninol was obtained from (R) -4-fluorophenylalanine hydrochloride.
  • Compound 52 was obtained from compound 52a and 4-fluorophenylaraninol in the same manner as in Example 1.
  • Example 1 from 8- (2-furyl) -6-methylthio-3-propyl-7H-purin-2 (3H) -one (compound 53a) and 4-fluorophenylaraninol obtained by the same method as in Example 40.
  • Compound 53 was obtained in the same manner as in 1.
  • Example 53 Compound 55 Compound 55 was obtained from Compound 43a and (R) -4-fluorophenylaraninol in the same manner as in Example 1.
  • Compound 56 was obtained from compound 35a and 3-fluorophenylalaninol in the same manner as in Example 1.
  • Example 1 was obtained from 8-isobutyl-6-methylthio-3-propyl-7H-purin-2 (3H) -one (compound 58a) and 3-fluorophenylalaninitol obtained in the same manner as in Example 40. Compound 58 was obtained in the same manner.
  • Compound 64 was obtained from compound 6a and 2,5-difluorophenylalaninol in the same manner as in Example 1.
  • Example 1 was obtained from 8-cyclopentyl-3-ethyl-6-methylthio-7H-purin-2 (3H) -one (compound 71a) and (R) -phenylalaninol obtained in the same manner as in Example 40. Compound 71 was obtained in the same manner.
  • 7H-Purin-2 (3H) -one (15 mg, 50 t ol) in chloroform-form solution or chloroform / methanol (4/1) solution (0.20 mL) in methanol solution of (R) -phenylalaninol (0.50 mmol / L, 0.20 mL), and the mixture was heated and stirred at 80 ° C. After removing the solvent, the mixture was heated and stirred at 150 ° C for 5 hours.
  • the amino alcohols used in Examples 84 to 90 were synthesized by the following method. To a solution of diphenyliminoglycine (53.4 mg, 200 benzyl) in N, N-dimethylformamide (0.8 mL) was added 2-tert-butylimino-2-ethylethylamino-1,3-dimethylperhydro-1. , 3,2-Diazaphosphorin polystyrene resin (2.3 t ol base / g) (0.2 g) and the corresponding substituted benzyl halide (300 t ol) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Tetrahydrofuran (800 mL) and lmol / L hydrochloric acid (100 mL) were added to the residue, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a 50% ethanol-water solution (2 mL) of 50% ethanol-water (600 mL) and sodium borohydride (76 mg, 2 mmol) was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days.
  • the solvent was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate (3 mL) and water (0.1 mL) were added to the obtained residue, which was passed through a diatomaceous earth column. Elution was performed with ethyl acetate (3 mL x 2), the obtained eluate was concentrated under reduced pressure, and the residue was treated with a solid phase extraction cartridge (SCX, 500 mg). I got it.
  • SCX solid phase extraction cartridge
  • test compound 16 Insulin secretion promoting activity by cultured /? Cells
  • Teng cell MIN6 cells have an elevated insulin content and glucose-stimulated insulin secretion in vivo. It is close to cells and well preserves the properties of human cells in vivo in that insulin secretion increases in response to glucose concentration (see the above literature and Ishihara et al., Diabetologia, 36, 1139-1145, 1993). Year). Also, MIN6 Cells stimulate insulin secretion in response to sulfonylprea drugs used as antidiabetic drugs, such as glibenclamide (Beng et al., Cellular 'Signaling, Vol. 5, 777-786, 1993 ).
  • the culture of MIN6 cells and the insulin secretion test using MIN6 cells were performed basically according to the method described in the literature (Ishihara et al., Diabetologia, 36, 1139-1145, 1993).
  • the effect of the compound on insulin secretion activity in the presence of 14.5 m glucose was determined by measuring the amount of insulin in the cell culture supernatant collected as follows.
  • MIN6 cells cultured in a 24-well plate were mixed with buffer A containing 2mM glucose (119mM sodium chloride, 4.74mM potassium chloride, 2.54mM calcium chloride, 1.19mM magnesium sulfate, 1.19mM potassium dihydrogen phosphate, lOmM 2- [4- (2-Hydroxyethyl) 1-1-piperazinyl] ethanesulfonic acid, 0.1% bovine serum albumin pH7.3) After washing twice with 1 ml, 1 ml of 2 mM glucose was added. Incubate in buffer A at 37 ° C for 45 minutes.
  • buffer A containing 2mM glucose (119mM sodium chloride, 4.74mM potassium chloride, 2.54mM calcium chloride, 1.19mM magnesium sulfate, 1.19mM potassium dihydrogen phosphate, lOmM 2- [4- (2-Hydroxyethyl) 1-1-piperazinyl] ethanesulfonic acid
  • the culture supernatant was replaced with a buffer A (0.9 ml) containing various concentrations of the test compound and 2 mM glucose, and further incubated at 37 ° C for 15 minutes.
  • MIN6 cells were stimulated with glucose by adding buffer A (0.1 ml) containing 127 mM glucose (final glucose concentration: 14.5 mM). After stimulation, the cells were further incubated at 37 ° C for 45 minutes, and the culture supernatant was collected.
  • the effect of the compound on insulin secretion activity in the presence of 5 mM glucose was determined by measuring the amount of insulin in the cell culture supernatant collected as follows.
  • the MIN6 cells cultured in a 24-well plate were washed twice with a buffer Alml containing 5 mM glucose, and then replaced with a buffer A (0.9 ml) containing various concentrations of the test compound and 5 mM glucose. Thereafter, the culture was incubated at 37 ° C for 45 minutes (final glucose concentration: 5 mM), and the culture supernatant was collected.
  • Antibody reactive insulin secreted into the culture supernatant was diluted with a phosphate buffer containing bovine serum albumin, 0.1% Tween20, 0.12% ethylenediaminetetraacetic acid '2Na, 0.1 sodium azide. Quantitation was performed by enzyme immunoassay or radioimmunoassay. Insulin levels were expressed as human insulin levels (ng / mL). The result is 3-4 The average value (avg) and the standard dweller value (se) of the example are shown. Table 3
  • Drug concentration Compound number Insulin secretion (ng / ml)

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Description

明 細 糖尿病治療剤 技術分野
本発明は、 縮合プリン誘導体を有効成分として含むィンスリン分泌促進剤及び 糖尿病の治療剤に関する。 背景技術
糖尿病は、 インスリンの分泌不足又はその標的細胞側の感受性低下などに基づ く糖代謝を中心とした代謝異常であり、高血糖をきたすことが大きな特徴である。 高血糖が長期間持続すると、 血管障害を主要因として、 網膜症、 腎症、 神経障害 など、 種々の臓器や神経に深刻な合併症が生じる。 従って、 糖尿病の治療では血 糖値をコントロールして正常値に維持することが極めて重要であり、 そのための 手段が古くから研究されている。
糖尿病のうち、 発症が緩徐で生命維持に必ずしもインスリン治療を必要としな い病型 （ィンスリン非依存性糖尿病： N I D D M ) では、 運動療法と薬物の組み 合わせにより血糖値をコントロールすることができる。 薬物としては、 経口血糖 低下剤の一種であるィンスリン分泌促進剤が臨床で広く用いられている。 しかし ながら、 現在利用可能なイ ンスリン分泌促進剤は、 いずれも血糖値に非依存的に ィンスリン分泌を促進するため、 用量を誤ると重篤な低血糖を引き起こしたり、 あるいは十分に血糖をコン ト口一ルできないという問題があり、 必ずしも満足で きるものではない。 血糖値に応じてィンスリン分泌を促進できる血糖低下剤が提 供できれば、 過量による低血糖の危険性を回避でき、 糖尿病患者の血糖管理に極 めて有用であることが期待される。
一方、 縮合プリン誘導体として、 利尿作用、 抗喘息作用、 抗痴呆作用、 気管支 拡張作用、 抗アレルギー作用、 抗潰瘍作用などを有する下記式 （I ) の化合物が 知られている （特開平 3 _ 2 0 4 8 8 0号公報；ジャーナル ·ォブ ·メディシナ ル -ケミストリー、 3 5巻、 3 5 7 8頁、 1 9 9 2年；ジャーナル .ォブ ·メデ イシナル，ケミストリー、 3 6卷、 2 5 0 8頁、 1 9 9 3年；又は国際公開 W O 9 8 / 1 5 5 5 5号）。 また、 ジャーナル ·ォブ ·メディシナル 'ケミストリ一、 2 3卷、 1 1 8 8頁、 1 9 8 0年には、 式 （A ) で示される化合物が気管支拡張 作用を有することが開示されている。 さらに、 ジャーナル ·ォブ ·メデイシナル ケミストリー、 4 0巻、 3 2 4 8頁、 1 9 9 7年には、 式 （B ) で表わされる化 合物が IV型ホスホジエステラーゼ阻害作用 （気管支拡張作用） を示すことが開示 されている。
Figure imgf000004_0001
発明の開示
本発明の課題は、 糖尿病の治療や糖尿病の合併症の予防及び/又は治療に有用 な医薬を提供することにあり、 より具体的には、 血糖値に依存したインスリン分 泌促進作用を有する医薬を提供することが本発明の課題である。
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、 下記の一般式
( I ) で表される化合物がインスリン分泌促進作用を有しており、 糖尿病治療剤 の有効成分として有用であることを見出した。 本発明は上記の知見を基にして完 成されたものである。
すなわち本発明は、 下記の一般式 （I )： (I)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 1は水素原子、 低級アルキル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 又 は置換若しくは非置換の芳香族複素璟基を示し、 R 2は水素原子、低級アルキル基、 置換若しくは非置換のァラルキル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 又は置 換若しくは非置換の芳香族複素環基を示し、 R 3は水素原子、 低級アルキル基又は 置換若しくは非置換のァラルキル基を示し、 X 1及び X 2はそれそれ独立に水素原 子、 低級アルキル基、 置換若しくは非置換のァラルキル基、 又は置換若しくは非 置換のァリール基を示し、 nは 0〜3の整数を示す） で表わされる化合物又は生理 学的に許容されるその塩を有効成分として含む糖尿病の治療剤、 及び上記化合物 又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む糖尿病の合併症の予防及 び/又は治療剤を提供するものである。
別の観点からは、 本発明により、 上記式 （I ) で表わされる化合物又は生理学 的に許容されるその塩を有効成分として含む血糖降下剤、 及び上記式 （ I ) で表 わされる化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含むインスリ ン分泌促進剤が提供される。 これらの医薬は、 好ましくは、 上記式 （ I ) で表わ される化合物又は生理学的に許容されるその塩と 1種又は 2種以上の製剤用添加 物とを含む医薬組成物の形態で提供される。
別の観点からは、 上記医薬の製造のための上記式 （I ) で表わされる化合物又 は生理学的に許容されるその塩の使用；糖尿病の治療方法であって、 上記式 （I ) で表わされる化合物又は生理学的に許容されるその塩の治療有効量をヒトを含む 哺乳類動物に投与する工程を含む方法；インスリンの分泌促進方法であって、 上 記式 （ I ) で表わされる化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量をヒト を含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法、 並びに、 血糖値の低下方法であつ て、 上記式 （I ) で表わされる化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量 をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
以下、 一般式 （I ) で表わされる化合物を化合物 （I ) という。
本明細書において用いられる用語の意味は以下のとおりである。 低級アルキル 基又は低級アルキル部分を含む置換基 （例えばァラルキル基） の低級アルキル部 分としては、 炭素原子数 1〜 1 0個程度のアルキル基を用いることができ、 この アルキル基という用語には、 直鎖状、 分枝鎖状、 環状、 及びこれらの組み合わせ からなるアルキル基が包含される。 環状アルキル基又はアルキル基中の環状アル キル部分は、 1又は 2個以上の環を有していてもよく、 例えば、 ビシクロ環又は トリシクロ環構造を有していてもよい。
直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n -プロピル基、 イソプロピル基、 n-ブチル基、 イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert - ブチル基、 n-ペンチル基、 ネオペンチル基、 n-へキシル基、 n-ヘプチル基、 n-ォ クチル基、 又は n-ノニル基などを挙げることができる。 環状低級アルキル基とし ては、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロ へキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基、 ノルァダマンチル基、 ァダ マンチル基などを挙げることができる。
R 1が示す低級アルキル基としては、直鎖若しくは分枝鎖状の低級アルキル基 (例 えば、 t e r t—ブチル基など)、 1〜 3環性の環状低級アルキル基 （例えばシク 口プロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 3 -ノル ァダマンチル基など)、 又は環状低級アルキル基で置換された低級アルキル基 （例 えば、 シクロプロピルメチル基、 シクロペンチルメチル基など） が好ましく、 こ れらのうち、 3 _ノルァダマンチル基、 シクロペンチル基がより好ましい。 R 2が 示す低級アルキル基としては、 直鎖若しくは分枝鎖状の低級アルキル基（例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基など)、 単環性の環状低級アルキル基、 又は 環状低級アルキル基で置換された低級アルキル基 （例えば、 シクロプロピルメチ ル基など） が好ましい。 これらのうち、 n—プロピル基がより好ましい。 R 3が示 す低級アルキル基としては直鎖若しくは分枝鎖状の低級アルキル基 （例えば、 メ チル基、 ェチル基など） が好ましく、 メチル基がより好ましい。 乂1又は 2が示 す低級アルキル基としては、 直鎖若しくは分枝鎖状の低級アルキル基 （例えば、 ェチル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 tert-ブチル基など)、 単環性の環状低級アルキル基、 又は環状低級アルキル基で置換された低級アルキ ル基 （例えば、 シクロへキシルメチル基など） が好ましく、 これらのうち、 ェチ ル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 tert-ブチル基がより好ましい。
ァリール基又はァリール部分を含む置換基 （例えば、 ァラルキル基） における ァリール部分としては、 単環性又は 2以上の縮合環からなる芳香族基を用いるこ とができる。 より具体的には、 環構成炭素原子数が 6〜14個程度のァリール基が 好ましく、 例えば、 フエニル基、 ナフチル基、 インデニル基、 又はアントラニル 基などを好適に用いることができる。 ァラルキル基としては、 例えば、 炭素数 7 〜 1 5個のァラルキル基を用いることができ、 より具体的には、 例えば、 ベンジ ル基、 フエネチル基、 ジフエニルメチル基、 ナフチルメチル基などを用いること ができる。
芳香族複素璟基としては、 単環性又は 2以上の縮合環からなる芳香族複素環基 を用いることができる。 芳香族複素環基に含まれるヘテロ原子の種類及び個数は 特に限定されないが、 例えば、 窒素原子、 硫黄原子、 及び酸素原子からなる群か ら選ばれるヘテロ原子を 1個又は 2個以上含んでいてもよい。 より具体的には、 環構成原子数が 6〜 1 4個程度の芳香族複素環基が好ましく、 例えば、 フリル基、 チェニル基、 ピ口リル基、 ィミダ リル基、 ピラゾリル基、 トリァゾリル基、 テ トラゾリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 ピリジル基、 ビラジニル基、 ピ リミジニル基、 ピリダジニル基、 トリアジニル基、 インドリル基、 ィンダゾリル 基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 キノ リル基、 イソキノリル基、 フ夕ラジニル基、 ナフチリジニル基、 キノキサリニル 基、 キナゾリニル基、 シンノリニル基、 又はプリニル基などを好適に用いること ができる。 ァリール環 （ァラルキル基におけるァリール環を含む） 又は芳香族複素環に置 換基が存在する場合には、 その置換基の種類、 個数、 又は置換位置は特に限定さ れることはなく、 2個以上の置換基が存在する場合にはそれらは同一でも異なつ ていてもよい。 例えば、 環上に 1 ~ 3個程度の置換基を有していてもよい。 ァリ 一ル環上又は芳香族複素環上の置換基としては、 例えば、 置換若しくは非置換の 低級アルキル基、 置換若しくは非置換の低級アルケニル基、 置換若しくは非置換 の低級アルキニル基、 置換若しくは非置換のァラルキル基、 置換若しくは非置換 のァリール基、 ヒドロキシル基、 置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、 置換 若しくは非置換のァラルキルォキシ基、置換若しくは非置換のァリールォキシ基、 置換若しくは非置換のァロイル基、 低級アルコキシカルボニル基、 置換若しくは 非置換の低級アルキルチオ基、置換若しくは非置換の低級アルキルスルホニル基、 カルボキシル基、 置換若しくは非置換の力ルバモイル基、 置換若しくは非置換の 低級アルカノィル基、 ハロゲン原子 （本明細書においてハロゲン原子という場合 には、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 又はヨウ素原子のいずれでもよい）、 二 トロ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ低級アルキル置換アミノ基、 シァノ基、 メチ レンジォキシ基、 エチレンジォキシ基などを挙げることができる。
上記の官能基において、低級アルキル基又は低級アルキル部分を含む官能基（例 えば、 ァラルキル基、 低級アルコキシ基、 ァラルキルォキシ基、 低級アルコキシ カルボニル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルカノ ィル基、 モノ若しくはジ低級アルキル置換アミノ基など） の低級アルキル部分と しては、 上記に説明したものを用いることができる。 低級アルキル基又は低級ァ ルキル部分が置換基を有する場合、 置換基の個数、 種類、 又は置換位置は特に限 定されず、 2個以上の置換基を有する場合にはそれらは同一でも異なっていても よい。 例えば、 1〜3個程度の置換基を有していてもよい。 このような置換基と しては、 例えば、 ヒドロキシル基、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 スルホ基、 ホスホノ基、 これらの酸性基から誘導されるエステル基（低級アルキルエステル、 ァラルキルエステル、 ァリールエステルなど） などを挙げることができる。 置換 基を有するアルキル基の例として、 より具体的には、 ヒドロキシェチル基、 トリ フルォロメチル基などを挙げることができる。 ジ低級アルキル置換ァミノ基にお いて、 2個の低級アルキル基は同一でも異なっていてもよい。
また、 上記の官能基において、 ァラルキル基又はァラルキルォキシ基のァラル キル部分は前記ァラルキル基と同義であり、 ァリール基、 ァリールォキシ基、 又 はァロイル基のァリール部分は前記ァリール基と同義である。 低級アルケニル基 としては、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 2〜 6個のアルケニル基を用いることが できる。 例えば、 ビニル基、 ァリル基、 1-プロぺニル基、 メ夕クリル基、 ブテニ ル基、 クロチル基、 ペンテニル基、 へキセニル基などを用いることができる。 低 級アルキニル基としては、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 2〜 6個のアルキニル基 を用いることができる。 例えば、 ェチニル基、 プロピニル基、 プチ二ル基、 ペン チニル基、 へキシニル基などを用いることができる。 アルケニル基又はアルキニ ル基における不飽和結合の個数は特に限定されないが、 好ましくは 1個である。 上記低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ァラルキル基、 ァリール基、 ァラ ルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、 ァロイル基が置換基を有する場合、 置換基 の個数、 種類、 又は置換位置は特に限定されず、 2個以上の置換基を有する場合 にはそれらは同-一でも異なっていてもよい。 例えば、 1〜 3個程度の置換基を有 していてもよい。 置換基としては低級アルキル基についての置換基として例示し たものを用いることができる。
R 1が示すァリール基としては、 フエニル基、 4—ブロモフエニル基などが好ま しく、 R 1が示す芳香族複素環基としては、 フリル基、 チェニル基などが好ましい。 R 2が示すァリール基としてはフエニル基が好ましく、 R 2が示すァラルキル基と してはべンジル基が好ましい。 R 3が示すァラルキル基としてはべンジル基が好ま しい。 X 1又は X 2が示すァリール基としてはフエニル基が好ましく、 X 1又は X 2 が示すァラルキル基としては、 ベンジル基、 ハロゲン化ベンジル基 （4 一フルォ 口べンジル基、 3 —フルォロベンジル基、 2—フルォ口べンジル基、 2 , 3—ジ フルォ口べンジル基、 2 , 5 —ジフルォ口べンジル基、 4—クロ口べンジル基、 3—クロ口べンジル基、 2 , 5—ジクロロべンジル基、 4一ブロモベンジル基、 3—ブロモベンジル基、 3—ョ一ドベンジル基など）、 4—tert-ブチルベンジル 基、 2 —フエニルベンジル基、 3 —トリフルォロメチルベンジル基、 3 —トリフ ルォロメ トキシベンジル基、 3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル基、 4ーヒドロキシベンジル基、 4—メ トキシベンジル基、 4—ニトロべンジル基、 3—シァノベンジル基、 3—カルボキシベンジル基、 3—フエノキシベンジル基、 3— ( 2 —フルオロフエノキシ） ベンジル基、 4一べンジルォキシベンジル基、 ジフエニルメチル基、 フエネチル基、 ひ， ひージメチルベンジル基などをあげる ことができる。 X 1が水素原子以外の基である場合には、 X 2は水素原子であるこ とが好ましいが、 X 1が低級アルキル基 （例えばメチル基） であり、 X 2がァラル キル基 （例えばべンジル基） である組み合わせも好ましい。
なお、 上記の一般式 （I ) において、 X 1又は X 2の置換位置は特に限定される ことはなく、 それそれ環上の任意の位置に置換可能である。 また、 乂1又は 2が 水素原子以外の置換基である場合、 それらが結合する炭素原子の立体配置は S又 は Rのいずれでもよい。 nは 0であることが好ましい。
本発明の医薬の有効成分としては、 化合物 （ I ) の生理学的に許容される塩を 用いてもよい。 生理学的に許容される塩には、 無機酸塩、 有機酸塩などの酸付加 塩；金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩などの塩基付加塩；アミノ酸付 加塩などが包含される。 生理学的に許容される酸付加塩としては、 例えば、 塩酸 塩、 硫酸塩、 リン酸塩などの無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒 石酸塩、 クェン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。 生理学的に許容され る金属塩としては、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩のほか、 アルミニウム 塩、 亜鉛塩を挙げることができ、 生理学的に許容される有機アミン付加塩として は、 例えば、 モルホリン、 ピぺリジンなどの有機アミン付加塩を挙げることがで きる。 生理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、 例えば、 リジン、 グリシ ン、 フエ二ルァラニンなどの付加塩を挙げることができる。 本発明の医薬の有効成分としては、 遊離形態の上記化合物又は生理学的に許容 されるその塩のほか、 それらの任意の水和物又はそれらの溶媒和物を用いてもよ レ、。 溶媒和物を形成する溶媒の種類は生理学的に許容されるものであれば特に限 定されないが、 例えば、 エタノール、 アセトンなどを用いることができる。 一般 式 （I ) で表わされる化合物は 1個又は 2個以上の不斉炭素を有する場合がある が、 本発明の医薬の有効成分としては、 純粋な形態の光学異性体若しくはジァス テレオ異性体、 異性体の任意の混合物、 ラセミ体など、 一般式 （I ) に包含され るいかなる物質を用いてもよい。 また、 一般式 （ I ) で表される化合物が二重結 合を含む場合には、 その配置は Z又は Eのいずれであってもよい。
一般式 （ I ) で表わされる化合物の代表的化合物の製造方法は、 国際公開 W O 9 8 / 1 5 5 5 5号に具体的に記載されており、 また、 特開平 3— 2 0 4 8 8 0 号公報、 ジャーナル 'ォブ ·メディシナル ·ケミストリー、 3 5卷、 3 5 7 8頁、 1 9 9 2年、 ジャーナル ·ォブ ·メディシナル ·ケミストリ一、 3 6卷、 2 5 0 8頁、 1 9 9 3年、 ジャーナル 'ォブ ·ヘテロサイクリック 'ケミストリ一、 3 0巻、 2 4 1頁、 1 9 9 3年などにも説明されている。 また、 下記に示す好まし い化合物の製造方法は、 本明細書の実施例に具体的かつ詳細に説明されている。 従って、 これらの文献に開示された方法又は本明細書に具体的に示された製造方 法に従って、 あるいは試薬及び反応原料を適宜変更し、 必要に応じてそれらの方 法に適宜の修飾ないし改変を加えることにより、 当業者は一般式 （ I ) に包含さ れる化合物をいずれも合成できる。
これらの製造方法において得られる中間体化合物および目的化合物は、 有機合 成化学で常用される精製方法、 例えば中和、 濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再 結晶、 各種クロマトグラフィーなどの手段により単離 ·精製することができる。 また、 中間体化合物は、 特に精製することなく次の反応に供することも可能であ る。 一般式 （I ) で表わされる化合物の塩を製造する場合には、 遊離形態の化合 物を適当な溶媒に溶解又は懸濁させた後、 適宜の酸または塩基を加えて塩を形成 させ、 必要に応じて分離'精製すればよい。 塩の形態で得られた目的物質を遊離形 態に変換した後、 所望の塩に変換することも可能である。
本発明の医薬の有効成分として、 好適には、
( 1 ) R 1が水素原子、 低級アルキル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 又は置 換若しくは非置換の芳香族複素環基であり、 R 2が低級アルキル基、 置換若しくは 非置換のァラルキル基、 又は置換若しくは非置換のァリール基であり、 R 3が水素 原子、 低級アルキル基、 又は置換若しくは非置換のァラルキル基であり、 X 1及び X 2がそれぞれ独立に水素原子、 低級アルキル基、 置換若しくは非置換のァラルキ ル基、 又は置換若しくは非置換のァリール基を示し、 nが 0である化合物又は生理 学的に許容されるその塩；より好ましくは、
(2) R 1が低級アルキル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 又は置換若しくは 非置換の芳香族複素環基であり、 R 2が低級アルキル基、 又は置換若しくは非置換 のァリール基であり、 R 3が水素原子、 又は置換若しくは非置換のァラルキル基で あり、 X 1が水素原子、 低級アルキル基、 又は置換若しくは非置換のァラルキル基 であり、 X 2が水素原子であり、 nが 0である化合物又は生理学的に許容されるそ の塩；さらに好ましくは、
(3) R 1が n—プロピル基、 n—ブチル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロプロピルメチル基、 シクロペンチルメチル基、 イソプ 口ピル基、又は tert-ブチル基であり、 R 2が n—プロピル基又はェチル基であり、 R 3が水素原子であり、 X 1が低級アルキル基、 又は置換若しくは非置換のァラル キル基であり、 X 2が水素原子であり、 nが 0である化合物又は生理学的に許容さ れるその塩を挙げることができる。
また、 より具体的には、 本発明の医薬の有効成分として好適な化合物又は生理 学的に許容されるその塩として、 以下を例示することができる。 これらのうち、 化合物 1 6、 化合物 1 8〜 2 0、 化合物 2 3、 化合物 3 1、 化合物 3 5、 化合物 3 7、 化合物 4 3、 及び化合物 5 5が特に好ましい。 また、 これらの塩の遊離形 態の化合物又は他の生理学的に許容される塩も好適である。 化合物名の後のカツ コ内はこの化合物を開示した刊行物を示す。 化合物 6については、 そのラセミ体 が特開平 3— 204880号公報に記載されている。 本発明の医薬の有効成分は 下記に例示する化合物又は生理学的に許容されるその塩に限定されないことに留 意すべきである。 これらのほか、 特開平 3— 204880号公報又は国際公開 W 098/1 5555号に具体的に記載された化合物又は生理学的に許容されるそ の塩も本発明の医薬の有効成分として好適である。
化合物 1 ： (R)- 8-ェチル -7,8-ジヒドロ- 2- (3-ノルァダマンチル） -4-プロピル - 1H-イミダ [2,l_i]プリン- 5(4H)-オン L-酒石酸塩 （ジャーナル 'ォブ 'メディ シナル 'ケミストリー、 36巻、 2508頁、 1993年）
化合物 2 ： (S)-8-ェチル -7，8-ジヒ ドロ- 2_(3-ノルァダマンチル） -4-プロピル - 1H-ィ ミダゾ [2，卜 i]プリン- 5(4H)-オン D-酒石酸塩 （ジャーナル 'ォブ ' メディ シナル，ケミストリー、 36巻、 2508頁、 1993年）
化合物 3 ： (R)- 7, 8 -ジヒ ドロ- 8-イソプロピル- 2- (3-ノルァダマンチル） -4-プロ ピル- 1H-ィミダゾ [2，1- i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 4 ： (S)-7，8-ジヒ ドロ- 8-イソプロピル- 2- (3-ノルァダマンチル） -4-プロ ピル - 1H-ィミダゾ [2，1- i]プリン- 5(4H) -オン 塩酸塩
化合物 5 ： 7, 8-ジヒ ドロ- 2- (3-ノルァダマンチル） -4-プロピル- 1H-イ ミダゾ [2，卜 i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 6 ： (R)- 2-シクロペンチル- 7,8-ジヒドロ- 8-メチル -4-プロピル- 1H-イ ミ ダゾ [2,卜 i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 7： (R)- 2-シクロペンチル- 8-ェチル -7, 8-ジヒ ドロ -4-プロピル- 1H-ィ ミ ダゾ [2,1- i]プリン- 5(4H)_オン L-酒石酸塩 （特開平 3— 204880号公報） 化合物 8 ： (S)- 2-シクロペンチル- 8-ェチル - 7，8-ジヒドロ- 4-プロピル- 1H-イミ ダゾ [2，1- i]プリン - 5(4H〉-オン D-酒石酸塩 （特開平 3— 204880号公報） 化合物 9 ： (R)- 2-シクロペンチル- 7，8-ジヒ ドロ -8-イソプロピル- 4-プロビル- 1H-イミダソ' [2,卜 i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩 （特開平 3— 204880号公報） 化合物 10 ： (S)- 2-シクロペンチル- 7,8 -ジヒドロ- 8-イソプロビル- 4-プロピル - 1H-イミダゾ [2,1-i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩 （特開平 3— 204880号公 報）
化合物 1 1 ： (R)- 2-シクロペンチル -7，8-ジヒ ドロ- 8-イソブチル -4-プロビル- 1H-ィミダゾ [2, 1- i]ブリン- 5(4H)-オン L-酒石酸塩
化合物 1 2 ： ( S)-8- tert-ブチル - 2-シクロペンチル- 7, 8-ジヒドロ- 4-プロピル- 1H-ィミダゾ [2，1- i]プリン- 5(4H)_オン 塩酸塩
化合物 1 3 ： 8-ブチル -2-シクロペンチル- 7, 8-ジヒドロ- 4-プロピル- 1H-ィミダ ゾ [2, 1-i ]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 1 4 ： ( S)- 8-シクロへキシルメチル -2-シクロペンチル- 7，8-ジヒドロ- 4 - プロピル- 1H-ィミダゾ [2，1- i ]プリン- 5(4H)_オン 塩酸塩
化合物 1 5 ： (R)- 2-シクロペンチル- 7，8-ジヒドロ- 8-フエニル -4-プロピル- 1H - イミダゾ [2, 1- i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩 （特開平 3— 2 0 4 8 8 0号公報） 化合物 1 6 ： (R)-8-ベンジル- 2-シクロペンチル- 7, 8-ジヒドロ- 4-プロピル- 1H- イミダゾ [2, 1-i]プリン- 5(4H)_オン 塩酸塩 （特開平 3— 2 0 4 8 8 0号公報） 化合物 1 7 ： ( S)- 8-ベンジル -2-シクロペンチル- 7，8-ジヒドロ- 4-プロピル- 1H- イミダゾ [2，1- i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩 （特開平 3— 2 0 4 8 8 0号公報） 化合物 1 8 ： 2-シクロペンチル -8-(4-フルォロベンジル） - 7，8-ジヒ ドロ- 4-プロ ピル- 1H -ィミダゾ [2, 1-i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 1 9 ： 2-シクロペンチル -8- ( 3-フルォロベンジル） -7, 8-ジヒ ドロ- 4-プロ ピル- 1H-ィミダゾ [2, 1- i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 2 0 ： 8- (4-クロ口ベンジル） -2-シクロペンチル- 7, 8-ジヒ ドロ- 4-プロビ ル- 1H-ィミダゾ [2,卜 i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 2 1 ： 8- ( 3-クロ口ベンジル） -2-シクロペンチル- 7，8-ジヒ ドロ- 4-プロピ ル- 1H-ィミダゾ [2，1- i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 2 2 ： 2-シクロペンチル- 8- (2, 6-ジクロロベンジル） -7，8-ジヒドロ- 4-プ 口ピル- m -ィミダゾ [2，卜 i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 2 3 ： 8- (4-ブロモベンジル） -2-シクロペンチル -7，8-ジヒ ドロ- 4-プロピ ル- 1H-ィミダゾ [2，1- i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩 化合物 2 4 ： 8-( 3-ブロモベンジル） - 2-シクロペンチル- 7，8-ジヒ ドロ- 4-プロビ ル- 1H -ィミダゾ [2，l_i]プリン- 5(4H) -オン 塩酸塩
化合物 2 5 ： 2-シクロペンチル- 7，8-ジヒ ドロ- 8- (4-メ トキシベンジル） -4 -プロ ピル- 1H-ィミダゾ [2，卜 i ]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 2 6 ： 2-シクロペンチル- 7，8-ジヒドロ- 8- (4-ニトロベンジル） -4-プロピ ル- 1H-ィミダゾ [2,卜 i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 2 7 ： (R)- 8- (4-ベンジルォキシベンジル） -2-シクロペンチル- 7，8-ジヒ ドロ- 4-プロピル- 1H-ィミダゾ [2，l-i ]プリン- 5(4H)_オン 塩酸塩
化合物 2 8 ： ( S)-8- (4-ベンジルォキシベンジル） -2-シクロペンチル- 7, 8-ジヒ ドロ- 4-プロピル- 1H-ィミダ V [2，l-i ]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 2 9 ： (R)- 8-ベンジル- 2-シクロペンチル- 7, 8-ジヒドロ- 1-メチル -4-プ 口ピル- 1H-ィミダゾ ' [2，卜 i ]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 3 0 ： 2-シクロペンチル- 7，8-ジヒドロ- 8-ジフエニルメチル- 4-プロピル - 1H-ィミダゾ [2,卜 i ]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 3 1 ： 2-シクロペンチル- 7，8-ジヒドロ- 8_フエネチル - 4-プロピル- 1H-ィ ミダゾ [2, 1- i ]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 3 2 ： (R)- 4，8-ジベンジル- 2-シクロペンチル- 7，8-ジヒ ドロ- 1H-イ ミダ ゾ [2, 1- i ]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 3 3 ： (R)- 8-ベンジル- 7，8-ジヒドロ -4-プロピル- 1H-イ ミダゾ [2, 1-i ]プ リン- 5(4H)_オン 塩酸塩
化合物 3 4 ： (R)- 1，8-ジベンジル- 7, 8-ジヒ ドロ- 4-プロピル- 1H-イミダゾ' [2,卜 i ]プリン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 3 5 ： (R)- 8-ベンジル- 7，8-ジヒドロ- 2，4-ジプロピル- 1H-ィミダゾ [2,卜 i]プリン- 5(4H)_オン 塩酸塩
化合物 3 6 ： (R)- 8-ベンジル- 2-シクロプロピル- 7，8-ジヒドロ- 4-プロピル- 1H- イミダゾ [2，1- i ]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 3 7 ： (ί - 8-ベンジル- 2-シクロブチル -7，8-ジヒドロ- 4-プロピル -1H -ィ ミダゾ [2，卜 i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 3 8 ： (R)- 8-ベンジル -2-シクロへキシル - 7，8-ジヒドロ- 4-プロピル- 1H - イミダゾ [2,卜 i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 3 9 ： (R)- 8-ベンジル- 7, 8-ジヒ ドロ- 2- ( 3-ノルァダマンチル） -4-プロピ ル- 1H-ィミダゾ [2,卜 i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 4 0 ： (R)-8-ベンジル- 2-シクロペンチルメチル- 7，8-ジヒ ドロ -4-プロピ ル- 1H-ィミダヅ [2, 1-i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 4 1 ： (R)- 8-ベンジル- 7, 8-ジヒ ドロ- 2-イソプロピル- 4-プロピル- 1H-ィ ミダゾ' [2，卜 i ]プリン 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 4 2 ： (R)- 8-ベンジル- 2- ( 3-フリル） -7, 8-ジヒ ドロ- 4-プロピル- 1H-ィ ミ ダゾ [2, 1- i ]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 4 3 ： (R)- 8-ベンジル- 2-tert-ブチル -7，8-ジヒ ドロ- 4-プロピル- 1H-ィ ミダゾ [2，卜 i ]プリン -5(4H)_オン 塩酸塩
化合物 4 4 ： ）- 8-ベンジル- 7，8-ジヒドロ- 4-プロピル- 2- ( 3-チェ二ル）- 1H -ィ ミダゾ [2，卜 i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 4 5 ： 8-(4-ブロモベンジル） -2-シクロへキシル -7, 8-ジヒドロ- 4-プロピ ル- 1H-ィミダゾ [2, 1- i ]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 4 6 ： 8- (4-クロ口ベンジル） -7, 8-ジヒ ドロ- 2, 4-ジプロピル- 1H-イ ミダ ゾ [2,卜 i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 4 7 ： 8- (4-クロ口ベンジル） -2-シクロへキシル -7, 8-ジヒ ドロ- 4-プロピ ル- 1H-ィミダゾ [2, 1- i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 4 8 ： 8- (4-クロ口ベンジル） -2-シクロブチル- 7, 8-ジヒドロ- 4-プロピル - 1H-ィミダゾ [2，卜 i ]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 4 9 ： 8-(4-フルォロベンジル） -7, 8-ジヒ ドロ- 2，4-ジプロピル- 1H-イ ミ ダゾ [2, 1- i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 5 0 ： 2-シクロへキシル -8- (4-フルォロベンジル） -7，8-ジヒドロ- 4-プロ ピル- 1H-ィミグ V [2，l-i]プリン -5(4H) -オン 塩酸塩 化合物 5 1 ： (ί - 2-シクロブチル- 8- (4-フルォロベンジル） -7，8-ジヒドロ- 4 -プ 口ピル- 1H-ィミダゾ [2,1- i]プリン- 5(4Η)-オン 塩酸塩
化合物 52 ： 2-ブチル -8- (4-フルォロベンジル） - 7,8-ジヒドロ- 4-プロピル- 1H- イミダゾ [2,1- i]プリン 5(4Η)-オン 塩酸塩
化合物 53 ： 8- (4-フルォロベンジル） -2- (2-フリル）- 7，8-ジヒドロ- 4-プロピル -1Η-ィミダゾ [2，1- i]プリン- 5(4H)_オン 塩酸塩
化合物 54 ： (R)-8- (4-フルォロベンジル） -2- (3-フリル）- 7,8-ジヒドロ- 4-プロ ピル - 1H-ィミダゾ [2,1- i]プリン- 5(4H)-オン
化合物 55 ： (R)- 2- tert-ブチル - 8- (4-フルォロベンジル） - 7，8-ジヒ ドロ- 4 -プ 口ピル- 1H-ィミダゾ [2,卜 i]プリン- 5(4H)_オン 塩酸塩
化合物 56 ： 8- (3-フルォロベンジル） - 7，8-ジヒ ドロ- 2,4-ジプロピル- 1H-イ ミ ダゾ [2,1- i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 57 ： 2-シクロブチル- 8-(3-フルォロベンジル） -7, 8-ジヒドロ- 4-プロピ ル鲁ィ ミダゾ [2,1- i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 58 ： 8- (3-フルォ口べンジル）_7，8-ジヒドロ- 2-イソブチル -4-プロピル - 1H -ィミダゾ [2，1- i]プリン- 5(4H)-オン
化合物 59 ： 2- (4-ブロモフエ二ル）- 8- (3-フルォロベンジル） -7,8 -ジヒ ドロ- 4 - プロピル- 1H-ィミダゾ [2,卜 i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 60 ： 8- (2-フルォロベンジル） -7, 8-ジヒドロ- 2-イソブチル -4-プロピル - 1H -ィミダゾ [2,l_i]プリン- 5(4H) -オン
化合物 6 1 ： 2-シクロペンチル -7, 8-ジヒドロ -8- (3-メチルベンジル） -4-プロピ ル- 1H-ィ ミダゾ [2,1- i]プリン- 5(4H) -オン
化合物 62 ： 2-シクロペンチル -7,8-ジヒ ドロ- 8- (3—ョードベンジル） -4-プロ ピル- 1H-ィミダゾ [2，1- i]プリン- 5(4H) -オン 塩酸塩
化合物 63 ： 2-シクロペンチル -8- (2,3-ジフルォロベンジル） -7,8-ジヒドロ- 4 - プロピル- 1H-ィミダゾ [2，卜 i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 64 ： 2-シクロペンチル- 8- (2,5-ジフルォロベンジル） - 7,8-ジヒドロ- 4- プロピル- 1H-ィミダヅ [2,1- i]プリン- 5(4H)_オン 塩酸塩
化合物 65 ： 2-シクロペンチル- 8- (2，5-ジクロロベンジル） - 7，8-ジヒ ドロ- 4 -プ 口ピル- 1H-ィミダゾ [2,卜 i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 66 ： (S)- 8- tert-プチル- 7，8-ジヒ ドロ- 2- (3-ノルァダマンチル） - 4-プ 口ピル- ΠΙ -ィミダゾ [2，卜 i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 67 ： (S)- 8- tert-ブチル -2- (3 -フリル）- 7，8-ジヒ ドロ- 4-プロピル- 1H- ィミダゾ [2,1-i]プリン- 5(4H)-オン
化合物 68 ： (S)- 8- tert-ブチル -2- (3,5-ジメチルイソォキサゾ一ル- 4-ィル） - 7,8-ジヒドロ- 4-プロピル- 1H-ィミダゾ [2,1- i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩 化合物 69 ： (S)- 7，8-ジヒ ドロ- 2,8-ジイソプロピル- 4-プロピル- 1H-ィ ミダゾ [2，卜 i]プリン- 5(4H)_オン 塩酸塩
化合物 70 ： 8_(3-シァノベンジル） - 2-シクロペンチル- 7，8-ジヒ ドロ- 4-プロピ ル- 1H-ィミダゾ [2,1-i]プリン- 5(4H)-オン
化合物 71 ： (R)- 8-ベンジル -2-シクロペンチル- 4-ェチル - 7，8-ジヒドロ- 1H -ィ ミダゾ [2,卜 i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 72 ： (R)- 8-ベンジル- 2-シクロペンチル- 4-シクロプロピルメチル -7,8- ジヒドロ- 1H-ィミ夕"ゾ [2,1- i]プリン- 5(4H)-オン
化合物 73 ： (R)- 8-ベンジル- 2-シクロプロピルメチル -7,8-ジヒ ドロ- 4-プロピ ル署ィミダゾ [2,1- i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 74 ： 8- (3-カルボキシベンジル） -2-シクロペンチル- 7,8-ジヒドロ- 4 -プ 口ピル- 1H-ィミダゾ [2，l-i]プリン -5(4H)-オン
化合物 75 ： 2-シクロペンチル- 8- (ひ，ひ-ジメチルベンジル） - 7，8-ジヒ ドロ- 4- プロピル- 1H-ィミダゾ [2， i]プリン- 5(4H)-オン
化合物 76 ： (R)- 2-シクロペンチル- 7,8-ジヒドロ- 8_(4-ヒドロキシベンジル） - 4 - プロピル- 1H-ィミダゾ [2,卜 i]プリン- 5(4H)-オン
化合物 77 ： (R)- 8-ベンジル- 7，8-ジヒドロ- 4-プロピル- 2- (3-ピリジル） -1H-ィ ミダゾ [2，1- i]プリン- 5(4H) -オン 化合物 78 ： (R)- 8-ベンジル- 7,8-ジヒ ドロ- 2-フエニル- 4-プロピル- 1H-イミダ ゾ [2，1- i]プリン- 5(4H)-オン
化合物 7 9 ： (R)- 8-ベンジル- 7,8-ジヒ ドロ- 4-プロビル- 2-(2,2，3，3-テトラメ チルシクロプロビル） -1H-ィ ミダゾ [2，1- i]プリン -5(4H)-オン
化合物 8 0 ： (R)- 8-ベンジル -7, 8-ジヒ ドロ- 2- (3，4-メチレンジォキシフエ二 ル）- 4 -プロピル - 1H -ィミダゾ [2,1-i]プリン- 5(4H)-オン
化合物 8 1 ： (R)- 8 -ペンジノい 7，8-ジヒドロ- 4-プロピル - 2_(4_ピリジル） - 1H-ィ ミグゾ [2,1-i]プリン- 5(4H)-オン
化合物 8 2 ： (R)- 8-ベンジル -7，8-ジヒ ドロ- 4-プロピル- 2- (2-ビラジル） -1H-ィ ミダ 'V [2,1-i]プリン- 5(4H)-オン
化合物 8 3 ： (R)- 8-ベンジル- 7,8-ジヒ ドロ- 4-プロピル- 2_(2-チェ二ル）- 1H-ィ ミダゾ [2，1- i]プリン- 5(4H)-オン
化合物 84 ： (R)- 8-ベンジル- 2 -シクロペンチル- 7,8-ジヒドロ- 4-メチル -1H-ィ ミダゾ [2,1-i]プリン- 5(4H) -オン
化合物 8 5 ： (R)- 8-ベンジル- 2-シクロペンチル- 7,8-ジヒ ドロ- 4-フエニル- 1H- ィミ夕" V [2,1-i]プリン -5(4H〉-オン
化合物 8 6 ： 8_(4-tert-ブチルベンジル） -2-シクロペンチル- 7，8-ジヒドロ- 4- プロピル -1H-ィミ夕"ゾ [2,1- i]プリン- 5(4H)-オン
化合物 8 7 ： 2-シクロペンチル- 7，8-ジヒ ドロ- 8- (2-フエ二ルペンジル） -4-プロ ピル -1H-ィミダゾ [2，卜 i]プリン- 5(4H)-オン
化合物 8 8 ： 2-シクロペンチル- 7，8-ジヒ ドロ- 4-プロピル- 8- (3 -トリフルォロ メチルベンジル） -1H-ィミダゾ [2,1- i]プリン- 5(4H)-オン
化合物 8 9 ： 2-シクロペンチル- 8- [3- (2-フルオロフエノキシ）ベンジル] -7，8- ジヒドロ- 4-プロピル- 1H-ィミダゾ [2，卜 i]プリン- 5(4H)-オン
化合物 9 0 ： 2-シクロペンチル -7, 8-ジヒドロ- 8-(3-フエノキシベンジル） -4-プ 口ピル- 1H-ィミダゾ [2，1- i]プリン- 5(4H)-オン
化合物 9 1 ： 2-シクロペンチル- 7，8-ジヒ ドロ- 4-プロピル- 8- (3-トリフルォロ 00/01
メ トキシベンジル） -IH-ィミダゾ [2，卜 i]プリン- 5(4H)-オン
化合物 9 2 ： 8- [3，5-ビス（ トリフルォロメチル）ベンジル] -2-シクロペンチル-
7,8-ジヒドロ- 4-プロピル- 1H-ィミダゾ [2，卜 i]プリン- 5(4H)-オン
化合物 9 3 ： 8-ベンジル- 2-シクロペンチル- 7, 8-ジヒ ドロ- 8-メチル -4-プロピ ル- 1H-ィミダゾ [2，1- i]プリン- 5(4H) -オン
第 1表 （ 1)
Figure imgf000021_0001
化合物番号 R X
Figure imgf000021_0002
第 1表 （2)
Figure imgf000022_0001
化合物番号 R1 R X
Figure imgf000022_0002
第 1表 （3)
Figure imgf000023_0001
化合物番号 R
Figure imgf000023_0002
第 1表 （4)
Figure imgf000024_0001
化 番号 R1 IT x1
Figure imgf000024_0002
35 CH3 (CH2)2CH3 H
W J
Figure imgf000024_0003
第 1表 （5)
Figure imgf000025_0001
化 番号 R X1
Figure imgf000025_0002
W
第 1表 （6)
Figure imgf000026_0001
化 番号 R1 R R X1
Figure imgf000026_0002
第 1表 （7 )
Figure imgf000027_0001
化 番号 R R X1
Figure imgf000027_0002
H3C CH3
67 (CH2)2CH3 H H3C^
-O
Figure imgf000027_0003
,CH3 CH3
69 (CH2)2CH3 H H3C-
CH3
Figure imgf000027_0004
第 1表 （8)
Figure imgf000028_0001
化 物番号 Ri R X
Figure imgf000028_0002
第 1表 （9)
Figure imgf000029_0001
化合物番号 R1 ,2 X X
Figure imgf000029_0002
一般式 （I ) で表わされる化合物又は生理学的に許容されるその塩は、 培養 ? 細胞においてインスリン分泌促進作用を示し、 ラットにおいて血糖降下作用を示 すことから、 糖尿病の治療のための医薬の有効成分として有用である。 また、 糖 尿病の各種合併症、 例えば、 網膜症、 腎症、 又は神経症などの予防及び/又は治 療のための医薬の有効成分として有用である。本発明の医薬の有効成分としては、 一般式 （I ) で表わされる化合物及び生理学的に許容されるその塩、 並びにそれ らの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる 1種又は 2種以上の物 質を用いることができる。 上記物質は単独で投与することも可能であるが、 通常 は、 有効成分である上記の物質と 1種又は 2種以上の製剤用添加物とを含む医薬 用組成物の形態で提供されることが望ましい。 本発明の医薬は、 ヒトおよびそれ 以外の哺乳類動物に投与することができる。
医薬用組成物の形態は特に限定されず、 経口投与又は非経口投与用の製剤形態 のなかから治療や予防の目的に最も適した適宜の形態のものを選択することが可 能である。 経口投与に適した製剤形態としては、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 散 剤、 顆粒剤、 細粒剤、 シロップ剤、 溶液剤、 乳剤、 懸濁剤、 チユアブル剤などを 挙げることができ、 非経口投与に適する製剤形態としては、 例えば、 注射剤 （皮 下注射、 筋肉内注射、 又は静脈内注射など)、 点滴剤、 吸入剤、 噴霧剤、 坐剤、 ゲ ル剤若しくは軟膏剤などの形態の経皮吸収剤、 経粘膜吸収剤、 貼付剤若しくはテ —プ剤などの形態の経皮吸収剤などを挙げることができるが、 これらに限定され ることはない。
経口投与に適当な液体製剤、 例えば、 溶液剤、 乳剤、 又はシロップ剤などは、 水、 蔗糖、 ソルビット、 果糖などの糖類、 ポリエチレングリコ一ル、 プロピレン グリコールなどのグリコール類、 ごま油、 ォリーブ油、 大豆油などの油類、 p— ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、 ス トロベリーフレーバー、 ペパー ミントなどのフレーバー類などを用いて製造することができる。 また、 カプセル 剤、 錠剤、 散剤、 又は顆粒剤などはの固体製剤の製造には、 乳糖、 ブドウ糖、 蔗 糖、 マンニットなどの賦形剤、 澱粉、 アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、 ステアリ ン酸マグネシウム、 タルクなどの滑沢剤、 ポリビニルアルコール、 ヒドロキシプ 口ピルセルロース、 ゼラチンなどの結合剤、 脂肪酸エステルなどの界面活性剤、 グリセリンなどの可塑剤などを用いることができる。
非経口投与に適当な注射用又は点滴用の製剤は、 好ましくは、 受容者の血液と 等張な滅菌水性媒体に有効成分である上記の物質を溶解又は懸濁状態で含んでい る。 冽えば、 注射剤の場合、 塩溶液、 ブドウ糖溶液、 又は塩水とプドウ糖溶液と の混合物からなる水性媒体などを用いて溶液を調製することができる。 腸内投与 のための製剤は、 例えば、 カカオ脂又はハードフアットなどの担体を用いて調製 することができ、 坐剤として提供される。 また、 噴霧剤の製造では、 有効成分で ある上記の物質を微細な粒子として分散させることができ、 受容者の口腔および 気道粘膜を刺激せず、 かつ有効成分の吸収を容易ならしめる担体を用いることが できる。 該担体としては、 具体的には、 乳糖又はグリセリンなどが例示される。 有効成分である物質及び使用する担体の性質に応じて、 エアロゾル又はドライバ ウダ一などの形態の製剤が調製可能である。 これらの非経口投与用製剤には、 グ リコール類、 油類、 フレーバー類、 防腐剤、 賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 結合剤、 界面活性剤、 可塑剤などから選択される 1種又は 2種以上の補助成分を添加する こともできる。
本発明の医薬の投与量及び投与回数は、 疾患の種類や重篤度、 投与形態、 患者 の年齢や体重などの条件、 合併症の有無などの種々の要因により適宜増減するこ とが望ましい力 一般的には、 成人 1日当り 1〜 1， 0 0 O mg/kgを 3〜4回に 分けて投与することが好ましい。
本発明の別の観点からは、 本発明により上記の一般式 （I ) において、
( 1 ) R 1が 3 —ノルァダマンチル基であり、 R 2が n—プロピル基であり、 R 3が 水素原子であり、 X 1が水素原子、 tert—ブチル基、 イソプロピル基、 又はべンジ ル基であり、 X 2が水素原子であり、 nが 0である化合物；
(2) R 1がシクロペンチル基であり、 R 2が n—プロピル基であり、 R 3が水素原 子であり、 1が11ーブチル基、 イソプチル基、 tert—プチル基、 シクロへキシル メチル基、 アルキル部分に置換基を有するァラルキル基若しくは非置換のァラル キル基 （ただしベンジル基を除く）、 又は環上にハロゲン原子、 置換若しくは非置 換の低級アルキル基、 低級アルコキシ基 （好ましくはメトキシ基)、 ァラルキルォ キシ基 （好ましくはべンジルォキシ基）、 カルボキシル基、 シァノ基、 ヒドロキシ ル基、 又はニトロ基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上 （好ましくは 1又 は 2個、 より好ましくは 1個） の置換基を有するァラルキル基 （好ましくはベン ジル基） であり、 X 2が水素原子であり、 nが 0である化合物；
(3) R iがシクロペンチル基であり、 R 2が n—プロピル基であり、 R 3が低級ァ ルキル基 （好ましくはメチル基） であり、 X 1が置換若しくは非置換のァラルキル 基（好ましくはべンジル基） であり、 X 2が水素原子であり、 nが 0である化合物；
(4) R 1がシクロペンチル基であり、 R 2が置換若しくは非置換のァラルキル基（好 ましくはべンジル基)、 低級アルキル基 （ただし、 n—プロピル基は除く ；好まし くはシクロプロピルメチル基又は鎖状低級アルキル基）、 又は置換若しくは非置換 のァリール基 （好ましくはフヱニル基） であり、 R 3が水素原子であり、 X 1が置 換若しくは非置換のァラルキル基 （好ましくはべンジル基） であり、 X 2が水素原 子であり、 nが 0である化合物；
(5 ) R 1が水素原子であり、 R 2が n—プロピル基であり、 R 3が水素原子、 又は 置換若しくは非置換のァラルキル基 （好ましくはべンジル基） であり、 X 1が置換 若しくは非置換のァラルキル基 （好ましくはべンジル基） であり、 X 2が水素原子 であり、 nが 0である化合物；
(6) R 1が低級アルキル基 （ただしシクロペンチル基を除く）、 置換若しくは非置 換の芳香族複素環基、 又は置換若しくは非置換のァリール基であり、 R 2が n—プ 口ビル基であり、 R 3が水素原子であり、 X 1が置換若しくは非置換のァラルキル 基（好ましくはべンジル基） であり、 X 2が水素原子であり、 nが 0である化合物；
(7) R 1が鎖状低級アルキル基 （好ましくはイソプロピル基)、 又は置換若しくは 非置換の芳香族複素環基であり、 R 2が n—プロピル基であり、 R 3が水素原子で あり、 X 1が低級アルキル基 （ただしメチル基は除く ；好ましくはイソプロビル基 又はイソブチル基、 tert-ブチル基） であり、 X 2が水素原子であり、 nが 0である 化合物；及び
(8) R1がシクロペンチル基であり、 R2が n—プロピル基であり、 R3が水素原 子であり、 X1がメチル基であり、 X 2が置換若しくは非置換のァラルキル基であ り、 nが 0である化合物
が提供される。 これらの化合物の具体例として、 例えば、 化合物 3〜5、 化合物 1 1〜 14、 及び化合物 18〜化合物 93を挙げることができる。
好ましい化合物としては、
Riがシクロペンチル基であり、 R2が n—プロピル基であり、 R3が水素原子で あり、 X1が環上に 1個又は 2個以上 （好ましくは 1個） のハロゲン原子を有する ァラルキル基 （好ましくはべンジル基） 若しくは非置換のァラルキル基 （ただし ベンジル基を除く） であり、 X2が水素原子であり、 nが 0である化合物；
R1がシクロペンチル基であり、 R2が鎖状低級アルキル基 （ただし、 n—プロピ ル基は除く） であり、 R 3が水素原子であり、 X1が置換若しくは非置換のァラル キル基 （好ましくはべンジル基） であり、 X2が水素原子であり、 nが 0である化 合物；及び
R1が低級アルキル基 （ただしシクロペンチル基を除く） であり、 R2が n—プロ ピル基であり、 R 3が水素原子であり、 X1が置換若しくは非置換のァラルキル基 (好ましくはべンジル基） であり、 X 2が水素原子であり、 nが 0である化合物 が提供され、 特に好ましい化合物は、
R1がシクロペンチル基であり、 R2がェチル基であり、 R3が水素原子であり、 X1が置換若しくは非置換のァラルキル基 （好ましくはべンジル基） であり、 X2 が水素原子であり、 nが 0である化合物；及び
R1が tert—ブチル基であり、 R 2が n—プロピル基であり、 R 3が水素原子であ り、 X1が置換若しくは非置換のァラルキル基 （好ましくはべンジル基） であり、 X 2が水素原子であり、 nが 0である化合物
である。 これらの化合物の塩としては上記に説明したものを用いることができる。 本発 明の範囲には、 遊離形態の上記化合物又はその塩のほか、 これらの任意の水和物 又は溶媒和物も包含されることはいうまでもない。 また、 任意の異性体や異性体 混合物、 ラセミ体なども本発明の範囲に包含される。 これらの化合物又はその塩 は、 例えば、 本発明の医薬の有効成分として有用であるが、 本発明の化合物又は その塩の用途はこの特定の用途に限定されることはない。 発明を実施するための最良の形態
実施例
以下、 実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明の範囲は下記 の実施例に限定されることはない。 製剤例 1 ：錠剤
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製した。
処方 化合物 1 6 20 mg
ラク ト一ス 143.4 mg
馬鈴薯でんぷん 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム (L6
200 mg 製剤例 2 ：カプセル剤
常法により、 次の組成からなるカプセル剤を調製した (
処方 化合物 1 6 20 mg
アビセル 99.5 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5 mg
120 mg 製剤例 3 ：注射剤
常法により、 次の組成からなる注射剤を調製した。
処方 化合物 1 6 2 mg
精製ダイズ油 200 mg
精製卵黄レシ 24 mg
注射用グリセリ 50 mg
注射用蒸留水 1.72 ml
2.00 ml 製剤例 4 ：肛門坐剤
常法により、 次の組成からなる直腸投与の製剤を調製した ;
処方 化合物 1 6 2.5 mg
ウイテブゾール H 1 5 678.8 mg
ウイテプゾ一ル E 7 5 290. 9 mg
第一リン酸カリウム 13.6 mg
第二リン酸ナトリウム 14.2 mg
1 , 000 mg 例 1 ：化合物 3
公知の方法 [ジャーナル ·ォブ ·メディシナル 'ケミストリ一、 36巻、 2508頁、 1993年]により得た 6-メチルチオ- 8- ( 3-ノルァダマンチル） -3-プロビル -7H-プリン -2(3H)-オン (化合物 3a) (3.06 g, 8.90 麵 ol ) にアルゴン気流下、 (R)-バリノ一 ル （5.7 ml, 4.66 M ジメチルスルホキシド溶液， 3.0 eq. ) を加え、 150°( で3.5 時間加熱攪拌した。 反応溶液を 10% 塩化アンモニゥム水溶液に注ぎクロ口ホルム 抽出し、 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し乾燥後、 溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール =10： 1 ) で精 製し、 付加体 （2.97 g, 84 ¾) を得た。 付加体 （2.78 g, 6.97塵 ol) にチォニル クロライ ド （30 ml) を加え、 60°Cで 3時間加熱攪拌した。 過剰のチォニルクロラ ィ ドを留去した後、 重曹により中和し、 クロ口ホルム抽出した。 有機層を飽和塩 化ナトリウム水溶液で洗浄し乾燥後、 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （クロ口ホルム ：メタノール二 50： 1) で精製し溶媒を留去した。 塩酸 メタノール溶液を加え留去した後、 酢酸ェチルーへキサンで結晶化を行い、 化合 物 3 (2.25 g, 77 ¾) を得た。
収率： 65¾
融点： 105-107°C (シクロへキサン）
旋光度： [ひ]„2° +36.9° {c 1.00, CH30H, >99¾ ee [CHIRALCEL 0D column (4.6 X250 腿）， ダイセル化学， 溶出溶媒へキサン/エタノール/ジェチルァミン = 95 / 5 I 0.05]}
Ή NMR (270 MHz, CDC13)(5: 0.98 (t， 3H, J = 7.4 Hz), 1.05 (d, 3H, J = 6.6 Hz),
1.14 (d， 3H, J二 7.0 Hz), 1.65-2.10 (m, 11H), 2.30 (m， 2H), 2.41 (m, 2H)， 2.69
(t, 1H, J二 6.0 Hz), 4.01 (dd， 1H， J = 11.0, 7.0 Hz), 4.09-4.22 (m， 3H), 4.32
(dd, 1H, J二 11.0, 10.0 Hz)
IR ( Br): 1714, 1688, 1591 cm—1
EI- MS: m/e 381 (M+)
元素分析： C22H31N50'HC1-0,4H20として
計算値 (¾)： C, 63.87; H, 8.26; N, 15.26.
実測値 (%)： C, 63.92; H, 8.19; N, 15.20. 例 2：化合物 4
例 1と同様の方法により化合物 3aと（S)-バリノールより化合物 4を得た。
収率： 57%
融点： 108-110 °C (シクロへキサン）
旋光度： [ひ] D 2° -30.8° {c 1.00, CH3OH, >99¾ ee [CHIRALCEL OD column (4.6 x 250 mm), ダイセル化学， 溶出溶媒 へキサン/エタノール/ジェチルァミン =95/ 5 I 0.05]}
元素分析： C22H3[N50-HCl-0.25CsH!2 して
計算値 (¾)： C, 64.29; H, 8.04; N, 15.95.
実測値 (%)： C, 63.72; H, 8.30; N, 15.43. 例 3：化合物 5
例 1と同様の方法により化合物 3aと 2-アミノエ夕ノールより化合物 5を得た。 収率： 21¾
融点： 274-276 °C (酢酸ェチル -トルエン）
Ή腿 (270 MHz, CDCl3)c5： 0.99 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.67-2.08 (m, 12H),
2.20-2.28 (m， 2H), 2.40-2.43 (m, 2H), 2.71 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.09-4.20 (m,
4H), 4.27-4.40 (m, 2H)
IR (KBr): 1719, 1669, 1590 cm—1
EI- MS: m/e 339 (M+)
元素分析： C19 0'HCi'0.5 0として
計算値 （％): C, 59.29; H, 7.07; N, 18.19.
実測値 (¾)： C, 59.31; H, 7.24; N, 18.07. 例 4：化合物 6
例 1と同様の方法により 8-シクロペンチル- 6-メチルチオ- 3-プロピル- 7H-プリン - 2(3H)-オン （化合物 6a) (ジャーナル .ォブ ·ヘテロサイクリック ' ケミス トリ 一、 30巻、 241頁、 1993年） と（R)-ァラニノールより化合物 6を得た。
収率： 3%
融点： 218-219 °C (酢酸ェチル -シクロへキサン）
旋光度： [ひ]！)2。 +41.5° {c 1.00， CH具 96% ee [CHIRALCEL 0D column (4.6 x
250腿）， ダイセル化学， 溶出溶媒 へキサン/エタノール/ジェチルァミン =95 /5 I 0.05]}
元素分析： C16H23N50'HC1 '0.2 0として
計算値 (¾)： C, 56.28; H, 7.20; N, 20.51.
実測値 (¾)： C, 56.14; H, 7.45; N, 20.33. 例 5：化合物 7
塩酸塩のかわりに レ酒石酸塩にする以外は例 1と同様の方法により化合物 6aと (R)- 2-ァミノ -卜ブ夕ノールより化合物 7を得た。
収率： 18¾
融点： 209 °C (イソプロパノール）
旋光度： [ひ]！)2 +4.2° {c 1.00, ジォキサン， 95¾ ee [CHIRALCEL 0D column (4.6 X 250 mm) , ダイセル化学， 溶出溶媒 へキサン/エタノール/ジェチルァミン = 95 / 5 I 0.05]}
元素分析： C16H23N50-C4¾06として
計算値 (¾)： C, 54.18; H, 6.71 ; N, 15.04.
実測値 (¾)： C, 54.47; H, 6.60; N, 14.68. 例 6：化合物 8
塩酸塩のかわりに D-酒石酸塩にする以外は例 1と同様の方法により化合物 6aと (S)- 2 -ァミノ-卜ブ夕ノールより化合物 8を得た。
収率： 9¾
融点： 210-212 °C (ィソプロパノール）
旋光度： [ひ] !)2。 -5.3° {c 1.00， ジォキサン， >99% ee [CHIRALCEL 0D column (4.6 X 250 mm) , ダイセル化学， 溶出溶媒 へキサン/エタノール/ジェチルァミン = 95 / 5 I 0.05]}
元素分析： C16H23N50'C4H606として
計算値 (¾)： C, 54.18; H, 6.71 ; N, 15.04. 実測値 (¾) ： C, 53.74; H, 6.60; N, 14.88. 例 7：化合物 9
例 1と同様の方法により化合物 6aと（R) -バリノールより化合物 9を得た。
収率： 26¾
融点： 116- 118 °C (トルエン-シクロへキサン）
旋光度 ： [α]„20 +51· 1。 {c 1.00, C¾0H, >99% ee [CHIRALCEL 0D column (4.6 250 mm), ダイセル化学， 溶出溶媒 へキサン/エタノール/ジェチルァミン =95/ 5 I 0.05]}
Ή NMR (270 MHz, CDC13)(5： 0.90-1.15 (m, 9H), 1.60-2.00 (m， 6H), 2.10-2.25 (m，
4H), 3.20-3.40 ( , 1H), 4.00-4.40 (m, 6H), 11.32 (brs, 1H)
IR ( Br): 1719, 1717, 1681, 1593 cm—'
EI- MS: m/e 329 (M+)
元素分析： ClgH27N5O-0.5HCl-0.5¾O して
計算値 (¾)： C, 60.70; H, 7.92; N, 19.66.
実測値 (%)： C, 60.61; H, 8.24; N, 19.43. 例 8：化合物 10
例 1と同様の方法により化合物 6aと（ S)-バリノールより化合物 10を得た。
収率： 61%
融点： 109-112 °C (トルエン-シクロへキサン）
旋光度 ： [ひ] D 2° -53.9° {c 1.00, C¾0H， >99% ee [CHIRALCEL 0D column (4.6 X250聽）， ダイセル化学， 溶出溶媒 へキサン/エタノール/ジェチルァミン 二 95/ 5 I 0.05]}
元素分析： C18H27N50-0.5HC1' 0として
計算値 (¾) ： C, 59.12; H, 8.13; N, 19.15.
実測値 (¾) ： C, 59.11; H, 8.29; N, 18.81. 例 9：化合物 11
例 5と同様の方法により化合物 6aと（R)-口イシノールより化合物 11を得た。
収率： 65¾
融点： 221- 223 °C (メタノ一ル-エーテル）
光学純度： >99¾ ee [CHIRALCEL OD column (4.6 x250腿）， ダイセル化学， 溶出 溶媒 へキサン/エタノール/ジェチルァミン = 95 / 5 / 0.05]
Ή N R (270 MHz, DMS0-dfi)(5： 0.87 (t， 3H， J = 7.6 Hz), 0.91 (d, 3H, J = 3.6 Hz), 0.93 (d, 3H， J二 4.3 Hz), 1.42 (m， 1H)， 1.44-1.84 (m， 10H), 1.87-1.97 (m, 2H), 3.12 (quin, 1H, J = 8.1 Hz), 3.56 (dd， 1H， J 二 10.9, 6.9 Hz), 3.87 (dd, 2H, J = 7.9, 6.9 Hz), 4.12 (dd, 1H, J - 10.9, 9.6 Hz), 4.24 (m, 1H), 4.25 (s， 2H)
IR (CHC13): 1716, 1682, 1581 cm"1
EI -MS: m/e 343 (M+)
元素分析： C1;)H23N50' ( ¾06·0.4 0として
計算値 (¾)： C, 55.17; Η, 7.21; , 13.99.
実測値 (¾)： C, 55.23; Η, 7.24; Ν, 13.87. 例 10：化合物 12
例 1と同様の方法により化合物 6aと（S)-tert-口イシノールより化合物 12を得た。 収率： 47¾
融点： 184-186 °C (ァセトン -エーテル）
旋光度： [ ]D 24 -33.3° {c 1.12, CHC13, >99¾ ee [CHIRALCEL OD column (4.6 x 250 mm), ダイセル化学， 溶出溶媒 へキサン/エタノール/ジェチルァミン = 95 / 5 I 0.05]}
Ή NMR (270 MHz, CDC13)(5: 0.99 (t， 3H, J = 7.4 Hz), 1.06 (s, 9H)， 1.65-1.95 (m， 8H)， 2.10-2.22 (m, 2H), 3.28 (quin, 1H, J = 7.9 Hz), 4.09 (m, 1H), 4.10 (t， 2H, J 二 7.6 Hz), 4.23 (m, 2H)
IR (CHC13): 1717, 1687, 1587 cm"1
EI- MS: m/e 343 (M+)
元素分析： C19H29N50-HC1-0.5H20
計算値 (%)： C， 58.67; H, 8.03; N， 18.01.
実測値 (%) ： C, 58.85; H, 8.17; N, 17.92. 例 11：化合物 13
例 1と同様の方法により化合物 6aと 2-ァミノ- 1-へキサノールより化合物 13を得 た。
収率： 40¾
融点： 146-148 °C (アセトン）
Ή NMR (270 MHz, CDC13)(5： 0.94 (t， 3H, J二 7.1 Hz), 0.98 (t, 3H, J二 7.4 Hz),
1.36-1.45 (m, 2H), 1.61-1.92 (m， 12H), 2.08-2.21 (m, 2H), 3.27 (quin, 1H, J 二 7.9 Hz), 3.94 (m, 1H), 4.10 (t, 2H， J = 7.4 Hz), 4.34-4.41 (m， 2H)
IR (CHC13): 1732, 1716, 1699, 1687, 1506 cm一1
EI- MS: m/e 343 (M+)
元素分析： C1SH29N50'1.2HC1として
計算値 (%)： C, 58.93; H, 7.86; N, 18.09.
実測値 (¾)： C, 59.22; H, 7.96; N, 18.13. 例 12：化合物 14
例 1と同様の方法により化合物 6aと（ S ) -2-ァミノ- 3-シクロへキシル - 1 -プロパノ ールより化合物 14を得た。
収率： 36¾
融点： 198-200 。C (ァセトン -エーテル）
旋光度： [ ]D 24 -51.3° {c 0.60, CHC13, >99¾ ee [CHIRALCEL 0D column (4.6 x 250 mm), ダイセル化学， 溶出溶媒 へキサン/エタノール/ジェチルァミン = 95 / 5 I 0.05]}
'HNMR(270 MHz, CDC13)(5: 0.98 (t, 3H， J = 7.4Hz), 1.14-1.37 (m, 3H), 1.54-1.89 (m， 18H), 2.16 (m, 2H), 3.27 (quin, 1H, J二 7.9 Hz), 3.91 (dd, 1H， J = 11.2， 6.6 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 7.6Hz), 4.38 (dd, 1H， J= 11.2, 10.3Hz), 4.48 (quin, 1H, J二 6.6 Hz)
IR (CHC13): 1734, 1716, 1697, 1683, 1654, 1540 cm—1
EI - MS: m/e 383 (M+)
元素分析： C22¾ 0-HClとして
計算値 (%)： C, 62.92; H， 8.16; N, 16.67.
実測値 (¾)： C, 62.68; H, 8.21; N, 16.50. 例 13：化合物 15
例 1と同様の方法により化合物 6aと（R)-フエ二ルグリ -ルより化合物 15を得 た。
収率： 49¾
融点： 2 - 219 °C (クロ口ホルム -エーテル）
旋光度： ["V。 +87.5° {c 1.00, CH3OH, >99¾ ee [CHIRALCEL 0D column (4.6 X250腿）， ダイセル化学， 溶出溶媒 へキサン/エタノール/ジェチルァミン = 95 / 5 I 0.05]}
Ή腿 (270 MHz, CDC13)(5： 1.00 (t, 3H, J = 7.4Hz), 1.65-2.00 (m， 8H), 2.10-2.25
(m, 2H)， 3.20-3.35 (m, 1H), 4.12 (t， 2H, J二 7.4 Hz), 4.18 (dd, 1H, J = 11.5,
7.5 Hz), 4.72 (dd, 1H, J： 11.5， 10,5 Hz), 5.54 (dd, 1H, J = 10.0, 7.5 Hz),
7.25-7.45 (m, 5H)
IR (KBr): 1726, 1690, 1594 cm"1
EI - MS: m/e 363 (M+)
元素分析： C21H25N50'HCレ 0.2H20として 計算値 (¾)： C, 62.51; H, 6.59; N, 17.33.
実測値 (¾)： C, 62.61; H, 6.99; N, 16.93. 例 14：化合物 16
例 1と同様の方法により化合物 6aと（R)-フエ二ルァラ二ノールより化合物 16を得 た。
収率： 43¾
融点： 224-226 V (トルエン）
旋光度 ： [ひ] +47.3。 {c 1.00, CH30H, >99¾ ee [CHIRALCEL 0D column (4.6 X250腦）， ダイセル化学， 溶出溶媒 へキサン/エタノール/ジェチルァミン =95/ 5 / 0.05]}
¾ N R (270 MHz, CDC13)(5： 0.95 (t, 3H, J = 7.4Hz), 1.65-2.00 (m， 8H), 2.15-2.30
(m, 2H), 3.00 (dd, 1H, J二 14.0， 8.0 Hz), 3.23 (dd, 1H, J = 14.0, 4.5 Hz),
3.25-3.40 (m, 1H), 4.00-4.15 (m, 3H), 4.21 (dd, 1H， J二 9.0， 4.5Hz), 4.65-4.75
(m, 1H), 7.20-7.40 (m, 5H)
IR (KBr): 1722, 1682, 1591 cm"1
EI- MS: m/e 377 (M+)
元素分析： C22H27N50'HC1として
計算値 (¾)： C， 63.83; H, 6.82; N, 16.92.
実測値 (%)： C, 64.01; H, 6.88; N, 16.63. 例 15：化合物 17
例 1と同様の方法により化合物 6aと（S)-フヱ二ルァラ二ノールより化合物 17を得 た。
収率： 71%
融点： 215-220。C (エタノール）
旋光度 ： -51.3。 {c 1.00, CH3OH, >99% ee [CHIRALCEL 0D column (4.6 250 mm), ダイセル化学， 溶出溶媒 へキサン/エタノール/ジェチルァミン 二 95 / 5 I 0.05]}
元素分析： C22H27N50-HC1として
計算値 (%)： C, 63.83; H, 6.82; N, 16.92.
実測値 (¾)： C, 63.68; H, 7.14; N, 16.83. 例 16 ：化合物 18
例 1と同様の方法により化合物 6aと 4-フルオロフェニルァラニノール （ィンディ アン · ジャーナル -ォブ .ケミストリ一 セクション B、 15B卷、 260頁、 1977年） より化合物 18を得た。
収率 ： 47¾
融点： 226-228 °C (メタノール-エーテル）
Ή NMR (270 MHz, CDCl3)i： 0.95 (t， 3H, J = 7.4Hz), 1.69-1.91 (m, 8H), 2.12-2.21 (m, 2H), 3.02 (dd， 1H, J = 14.5, 7.2 Hz), 3.17 (dd， 1H， J = 14.5， 4.0 Hz), 3.28 (quin, 1H， J二 7.9 Hz), 4.05 (m, 1H), 4.06 (t， 2H, J： 8.6 Hz), 4.24 (dd， 1H, J二 11.9， 9.6 Hz), 4.67 (m, 1H), 7.03 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 7.25 (t, 2H, J = 8.6 Hz)
IR (CHC13) 1717, 1684, 1585, 1512 cm— !
EI - MS: m/e 395 (M+)
元素分析： C22H26FN50'HC1として
計算値 (¾)： C, 61.18; H, 6.30; N, 16.21.
実測値 (%)： C, 61.23; H, 6.38; N, 16.16. 例 17：化合物 19
例 1と同様の方法により化合物 6aと 3-フルオロフェニルァラニノール （ィンディ アン ·ジャーナル ·ォブ ·ケミストリ一 セクション B、 15B巻、 260頁、 1977年） より化合物 19を得た。 収率： 60¾
融点： 171-173 °C (ァセトン-エーテル）
Ή NMR(270 MHz, CDC13)(5: 0.96 (t， 3H, J = 7.4Hz), 1.63-1.94 (m, 8H)， 2.08-2.23
(m, 2H), 2.99 (dd, IH, J = 14.2, 7.6 Hz), 3.22-3.33 (m, 2H), 4.06 (m, IH),
4.07 (t, 2H, J = 6.3Hz), 4.24 (dd, IH, J = 11.9, 9.9Hz), 4.69 (m, IH), 6.95-7.08
(m, 3H), 7.31 (m, IH)
IR (CHC13): 1716, 1682, 1585 cm"1
EI- S: m/e 395 (M+)
元素分析： C22H26FN50'HC1として
計算値 (¾)： C, 61.18; H, 6.30; N, 16.21.
実測値 （％)： C, 61.03; H, 6.34; N, 16.01. 例 18：化合物 20
例 1と同様の方法により化合物 6aと 4-クロ口フエ二ルァラ二ノール （DE公開公報 2206961号) より化合物 20を得た。
収率： 52¾
融点： 222-224 °C (アセトン）
Ή NMR (270 MHz, CDC13)5： 0.95 (t， 3H， J-7.3Hz), 1.64-1.92 (m, 8H)， 2.05-2.21 (m， 2H), 3.01 (dd, IH, J = 13.9， 6.9 Hz), 3.16 (dd, IH, J = 13.9, 4.6 Hz), 3.28 (quin, IH, J = 7.9 Hz), 4.03 (dd, IH, J： 11.9, 6.6 Hz), 4.06 (t， 2H, J二 7.3 Hz), 4.24 (dd, IH, J = 11.9, 9.9 Hz), 4.66 (m, IH), 7.22 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.31 (d, 2H， J二 8.3 Hz)
IR (CHCI3): 1714, 1682, 1585 cm—1
EI-MS: m/e 411 (M+)
元素分析： C22H26C1N50'HC1として
計算値 (¾)： C， 58.93; H, 6.07; N, 15.62.
実測値 (%)： C, 58.98; H, 6.12; N, 15.45. 例 19：化合物 21
例 1と同様の方法により化合物 6aと 3-クロ口フエ二ルァラ二ノール （DE公開公報 2206961号) より化合物 21を得た。
収率： 32%
融点： 146- 148°C (アセトン）
Ή NMR (270 MHz, CDC13)(5： 0.96 (t, 3H, J二 7.6 Hz), 1.69-1.90 (m, 8H), 2.15
(m, 2H), 2.98 (dd, 1H， J ： 14.1, 7.6 Hz), 3.20 (dd， 1H, J 二 14.1, 5.0 Hz),
3.28 (quin, 1H, J = 7.9 Hz), 4.03 (dd, 1H, J 9.9, 6.3 Hz), 4.07 (t， 2H, J 6.3 Hz), 4.24 (dd, 1H， J二 11.4， 9.9 Hz), 4.67 ( , 1H), 7.17-7.33 (m, 4H)
IR (CHC13): 1717, 1682, 1585 cm—1
EI - MS: m/e 411 ( +)
元素分析： C22H26C1N50-0.9HC1-H20 して
計算値 (¾)： C, 57.10; H, 6.29; N, 15.13.
実測値 (%)： C, 57.01; H, 6.29; N, 15.11. 例 20： 化合物 22
例 1と同様の方法により化合物 6aと 2, 6-ジクロロフエ二ルァラ二ノール （DE公開 公報 2206961号） より化合物 22を得た。
収率： 52¾
融点： 203-205 °C (ァセトン -エーテル）
Ή醒 (270 MHz, CDC13)5: 0.99 (t， 3H, J = 7.6 Hz), 1.65-1.86 (m, 8H), 2.15 (m, 2H)， 3.27 (quin, 1H, J = 7.9 Hz), 3.45 (dd, 1H, J = 13.8, 8.0 Hz), 3.54 (dd, 1H, J 二 13.8， 6.8 Hz), 4.12 (t， 2H, J 二 7.6 Hz), 4.21 (d, 2H, J 二 7.9 Hz), 4.88 (quin, 1H, J 二 7.9 Hz), 7.23 (d， 1H, J = 8.9 Hz), 7.40 (d, 2H, J 二 8.6 Hz)
IR (CHC13): 1715， 1682, 1585 cm"1 EI -MS: m/e 445 ( +)
元素分析： C22 C12N50'HC1として
計算値 (¾)： C, 54.73; H, 5.43; N, 14.50.
実測値 (%)： C, 54.68; H, 5.46; N, 14.28. 例 21：化合物 23
例 1と同様の方法により化合物 6aと 4-ブロモフエ二ルァラ二ノール （ジャーナ ル 'ォブ 'メデイシナル 'ケミストリ一、 26卷、 1556頁、 1983年） より化合物 23 を得た。
収率： 35%
融点： 184-186 °C (アセトン）
Ή NMR (270 MHz, CDC ） 5： 0.95 (t, 3H, J = 7.4Hz), 1.64-1.95 (m， 8H), 2.08-2.24 (m， 2H), 2.99 (dd, 1H, J = 13.9, 7.6 Hz), 3.15 (dd, 1H, J = 13.9, 4.6 Hz), 3.25 (m, 1H), 3.99-4.11 (m, 3H), 4.24 (m， 1H), 4.70 (m, 1H), 7.14-7.48 (m， 4H)
IR (CHC13): 1717, 1682, 1585 cm'
EI- MS: m/e 455 ( +)
元素分析： C22¾6BrN50.HCl
計算値 (¾)： C, 53.62; H, 5.52; N， 14.21.
実測値 (¾)： C, 53.43; H, 5.53; N, 13.95. 例 22：化合物 24
例 1と同様の方法により化合物 6aと 3-ブロモフエ二ルァラ二ノール （ジャーナ ル -ォブ ·メディシナル 'ケミストリ一、 26卷、 1556頁、 1983年） より化合物 24 を得た。
収率： 12%
融点： 104-106 °C (ァセトン -エーテル） W 00/013
Ή NMR (270 MHz, CDC13)(5 : 0.96 (t, 3H， J二 7.4 Hz), 1.64-1.96 (m, 8H), 2.15 (m, 2H)， 2.97 (dd， 1H， J = 13.9， 7.6 Hz), 3.19 (dd， 1H, J = 13.9， 6.2 Hz), 3.28 (quin, 1H, J = 7.9 Hz), 4.03 (dd， 1H, J 二 11.8， 9.5 Hz), 4.07 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 4.23 (dd, 1H， J二 12.2, 9.5 Hz), 4.68 (m, 1H), 7.21-7.26 (m， 3H), 7.42 (ID, lH)
IR (CHC13): 1716, 1682, 1585 cm"1
EI-MS: m/e 455 (M+) 例 23：化合物 25
例 1と同様の方法により化合物 6aと 4 -メ トキシフエ二ルァラ二ノール （テトラへ ドロン · レターズ、 30卷、 4211頁、 1989年） より化合物 25を得た。
収率： 36¾
融点： 168-170 °C (ァセトン-エーテル）
Ή NMR (270MHz, CDC13)5： 0.95 (t， 3H, J = 7.4Hz), 1.62-1.98 (m， 8H), 2.14-2.23 (m， 2H), 2.98 (dd, 1H, J = 11.8, 7.6 Hz), 3.14 (dd, 1H, J ： 11.8, 4.5 Hz), 3.28 (quin, 1H, J = 7.8 Hz), 3.77 (s, 3H), 4.05 (t, 2H， J = 8.5 Hz), 4.06 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 6.85 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.19 (d， 2H, J = 7.7 Hz)
IR (CHC13): 1716, 1682, 1585, 1514 cm"1
EI-MS: m/e 407 ( +)
元素分析： C23¾9N502'HC1として
計算値 (%)： C, 62.22; H, 6.81; N, 15.77.
実測値 (¾)： C, 62.38; H, 7.02; N, 15.67. 例 24：化合物 26
例 1と同様の方法により化合物 6aと 4-二トロフエ二ルァラ二ノール （ジャーナ ル ·ォブ .ケミカル .ソサイエティ一 パーキン . トランザクション I、 867頁、 W
1989年) より化合物 26を得た。
収率： 6%
融点： 215-217 °C (ァセトン）
'HNMR(270 MHz, CDC13)5: 0.95 (t, 3H, J = 7.4Hz)， 1.62-1.93 (m， 8H), 2.04-2.11
(m, 2H), 3.21-3.38 (m, 3H), 3.98-4.14 (m, 3H), 4.35 (m, 1H), 4.78 (m， 1H),
7.46-7.54 (m, 2H), 8.20-8.25 (m, 2H)
IR (CHC13): 1716, 1689, 1587, 1525, 1506 cm"1
EI -MS: m/e 422 (M+)
元素分析： C22 SN603'HC1として
計算値 (%)： C， 57.58; H， 5.93; N, 18.31.
実測値 (¾)： C, 57.34; H, 5.91; N, 17.95. 例 25：化合物 27
例 1と同様の方法により化合物 6aと（R)_0-ベンジルチロシノール （ジャーナル - ォブ ·オーガニック ·ケミストリー、 56卷、 1961頁、 1991年） より化合物 27を得 た。
収率： 28¾
融点： 202-204 °C (ァセトン-ェ一テル）
旋光度： [ひ]。24 -34.5 ° {c 1.00, CDCI3, >99% ee [CHIRALCEL 0D column (4.6 x250 mm), ダイセル化学， 溶出溶媒 へキサン/エタノール/ジェチルァミン = 95 / 5 I 0.05]}
Ή腿 (270 MHz, CDC13)5: 0.95 (t， 3H， J二 7.4 Hz), 1.62-1.98 (m， 8H)， 2.15 (m, 2H)， 2.95 (dd， 1H, J = 13.8, 7.6 Hz), 3.15 (dd， 1H， J = 13.8， 4.3 Hz), 3.28 (quin, 1H, J = 7.6 Hz), 4.06 (m, 3H), 4.20 (dd, 1H， J = 11.9, 9.5 Hz), 4.65 (m, 1H), 5.02 (s， 2H)， 6.93 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.34-7.41 (m， 5H)
IR (CHCI3): 1714, 1687, 1682， 1587, 1511 cm—1 W 00/01
EI -MS: m/e 482 (M+-H)
元素分析： C29H33N502'1.1HC1として
計算値 (%) ： C, 66.51; H, 6.56; N, 13.37.
実測値 (¾)： C, 66.60; H, 6.60; N, 13.26. 例 26：化合物 28
例 1と同様の方法により化合物 6aと（S)-0-ベンジルチロシノール （ジャーナル · ォブ 'オーガニック ·ケミストリ一、 56卷、 1961頁、 1991年） より化合物 28を得 た。
収率： 47%
融点： 195-197 °C (ァセトン-エーテル）
旋光度： [ひ] 4 31.4° {c 0.72, CDC13, >99¾ ee [CHIRALCEL 0D column (4.6 x 250腿）， ダイセル化学， 溶出溶媒 へキサン/エタノール/ジェチルァミン = 95 / 5 I 0.05]}
Ή N R (270 MHz, CDC13)5: 0.95 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.72-1.88 (m, 8H), 2.15 (m, 2H), 2.95 (dd， 1H, J = 13.9, 7.6 Hz), 3.15 (dd, 1H， J = 13.9, 4.6 Hz), 3.27 (quin, 1H, J = 7.6 Hz), 4.06 (t， 2H, J = 7.6 Hz), 4.07 (dd, 1H, J = 9.9, 2.0 Hz), 4.21 (dd, 1H, J = 11.8, 9.9 Hz), 4.65 (m, 1H)， 5.02 (s, 2H), 6.93 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.18 (d, 2H, J二 8.9 Hz), 7.32-7.43 (m， 5H)
IR (CHC13): 1716, 1684, 1587, 1512 cm—1
EI- S: m/e 499 (M+)
元素分析： C29H33N503 '0.6HC1として
計算値 （¾)： C, 66.79; H, 6.49; N, 13.43.
実測値 (%)： C, 66.61; H, 6.63; N, 13.31. 例 27：化合物 29
例 1と同様の方法により 8-シクロペンチル -7-メチル- 6-メチルチオ- 3-プロピル- 7H プリン- 2(3H)-オン (化合物 29a) (EP公開公報 423805号） と )-フ ι二ルァラ 二ノールより化合物 29を得た。
収率： 12%
融点： 142-144 °C (酢酸ェチル -へキサン）
光学純度： >99% ee [CHIRALCEL OD column (4.6x250 mm), ダイセル化学， 溶出 溶媒 へキサン/エタノール/ジェチルァミン = 95 / 5 / 0.05]
Ή NMR (270 MHz, CDC13)5： 0.93 (t， 3H， J = 7.4 Hz), 1.71 (quin, 2H, J = 7.3
Hz), 1.81-2.07 (m, 8H), 2.68 (dd, 1H, J： 13.5, 8.9 Hz), 3.10 (quin, 1H， J 二 7.9 Hz), 3.20 (dd, 1H, J = 13.5, 5.0 Hz), 3.63 (dd, 1H， J = 10.9, 6.6 Hz),
3.78 (dd, 1H， J = 10.9, 9.6 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.91 (t， 2H, J = 7.3 Hz), 4.51
(m, 1H), 7.18-7.33 (m, 5H)
IR (CHC13): 1717, 1684, 1653, 1439 cm"1
EI- MS: m/e 391 (M+). 例 28：化合物 30
例 1と同様の方法により化合物 6aと 2-ァミノ -3，3-ジフエニル- 1-プロパノール (ジャーナル .ォブ 'オーガニック ' ケミス トリ一、 52巻、 1487頁、 1987年） よ り化合物 30を得た。
収率： 15¾
融点： 178-180 °C (酢酸ェチル -エーテル）
NMR (270 MHz, CDC13)(5： 0.91 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.61-1.97 (m, 8H), 2.18
(m， 2H), 3.27 (quin, 1H, J = 7.9 Hz), 3.76 (d， 1H， J = 9.9 Hz), 3.97 (dd, 1H,
J = 11.9， 9.9 Hz), 4.18 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 4.55 (d， 1H, J二 11.2 Hz), 5.21
(q， 1H， J = 10.5 Hz), 7.10-7.40 (m, 6H), 7.50-7.56 (m, 4H)
IR (CHC13): 1715, 1684, 1678, 1599， 1514 cm'1
EI- MS: m/e 453 (M+)
元素分析： C28H31N50-2.1HC1として 計算値 、 、： C, 63.44; H, 6.29; N， 13.21.
実測値 、 、： C, 63.58; H, 6.38; N, 13.04. 例 29：化合物 31
例 1と同様の方法により化合物 6aと 2-ァミノ- 4-フエニル-卜ブ夕ノール （テトラ へドロン · レターズ、 24巻、 2935頁、 1983年） より化合物 31を得た。
収率： 17%
融点： 171-173 °C (ァセトン-エーテル）
Ή NMR (270 MHz, CDC1:))(5： 0.95 (t， 3H, J = 7.4Hz), 1.62-1.92 (m, 8H), 1.97-2.23
(m, 4H), 2.79 (t, 1H， J = 11.6 Hz), 2.81 (t， 1H， J二 11.6 Hz), 3.22 (m, 1H),
3.85 (m, 1H), 4.02 (t, 2H, J二 7.4 Hz), 4.27 (m, 2H)， 7.20-7.38 (m， 5H)
IR (CHC13): 1716, 1682, 1586 cm"1
EI- S: m/e 391 (M+)
元素分析： C23H29N50'1.4HC1として
計算値 (¾)： C, 62.42; H, 6.92; N, 15.82.
実測値 (¾)： C, 62.40; H, 6.99; N, 15.71. 例 30：化合物 32
公知の方法（ジャーナル'ォブ 'ケミカル'ソサイエティー パーキン 1、 739 頁、 1973年） により、 3-ベンジル- 8-シクロペンチル- 6-メチルチオ -7H-プリン - 2(3H)-オン (化合物 32a) を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMS0-d6)(5: 1.55-2.07 (m， 8H)， 2.56 (s， 3H)， 3.19 (quin, 1H, J = 7.9 Hz), 5.19 (s， 2H), 7.21-7.34 (m, 5H), 13.10 (brs, 1H).
例 1と同様の方法により化合物 32aと（R)-フヱ二ルァラ二ノールより化合物 32を 得た。
収率： 51%
融点： 237-239 °C (酢酸ェチル -エーテル） 旋光度 ： [ひ ]。24 -18.4° {c 0.93, CHC13， >99% ee [CHIRALCEL OD column (4.6 x250腿）， ダイセル化学， 溶出溶媒 へキサン/エタノール/ジェチルァミン = 95 / 5 I 0.05]}
'Η NMR (270 MHz, CDC13)5： 1.65-2.23 (m, 8H), 2.96 (dd， 1H, J = 13.6, 7.6 Hz),
3.21 (dd, 1H， J = 13.6, 4.3 Hz), 3.31 (quin, 1H， J = 7.7 Hz), 4.05 (dd, 1H，
J二 9.9, 6.6 Hz), 4.18 (dd, 1H， J： 11.9， 9.9 Hz), 4.67 (m, 1H), 5.24 (s, 2H),
7.24-7.34 (m, 8H), 7.46-7.50 (m, 2H)
IR (CHC13): 1716, 1684， 1583 cm1
EI - MS: m/e 425 (M+)
元素分析： C2G 7N50'0.9HC1として
計算値 (¾) ： C, 68.13; H, 6.14; N, 15.28.
実測値 (¾) ： C, 68.16; H, 6.23; N, 15.19. 例 31 ：化合物 33
例 1と同様の方法により 6-メチルチオ- 3-プロピル -7H-プリン -2(3H)-オン （EP公 開公報 423805号） （化合物 33a) と（R)-フヱニルァラ二ノールより化合物 33を得た。 収率： 72%
融点： 234-236 "C (ァセトン-エーテル）
光学純度 ： >99% ee [CHIRALCEL OD column (4.6 x250 薩）， ダイセル化学， 溶出 溶媒 へキサン/エタノール/ジェチルァミン 二 95 / 5 / 0.05)]
Ή匪 (270 MHz, CDC13)5: 0.96 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.76 (q, 2H， J = 7.5 Hz),
3.07 (dd, 1H， J = 10.6, 7.4 Hz), 3.23 (dd, 1H， J = 10.8, 4.2 Hz), 4.09 (t,
2H, J = 7.4 Hz), 4.13 (dd, 1H, J = 9.8， 7.3 Hz), 4.22 (dd, 1H, J = 11.8， 9.9
Hz), 4.75 (m, 1H), 7.21-7.36 (m, 5H)， 7.94 (s， 1H)
IR (CHCI3): 1717, 1684， 1587 cm"1
EI- MS: m/e 309 ( +)
元素分析： CI7H19N50-2.1HC1として 計算値 (¾)： C， 52.91; H, 5.51; N, 18.15.
実測値 (¾) : C， 53.08; H, 5.41; , 18.26. 例 32：化合物 34
化合物 33a (5.00g, 22.3mmol) を N，N-ジメチルホルムアミ ド （250ml) 中、 水素 化ナトリウム （60% in oil, 1.78g, 44.5 麵 ol， 2.0 eq.) 存在下、 ベンジルブ口 ミ ド （2.9 mL) で処理することにより 7-ベンジル- 6 -メチルチオ- 3-プロピル -7H- プリン - 2(3H)-オン (化合物 34a) を 5.84g (83¾) 得た。
Ή醒 (270 MHz, DMS0-d6)(5: 0.89 (t， 3H， J = 7.3 Hz), 1.70 (q, 2H, J 二 7.3 Hz), 2.50 (s， 3H), 4.01 (t， 2H, J = 7.6 Hz), 5.60 (s， 2H), 7.16 (d, 2H, J二 6.6 Hz), 7.24-7.39 (m, 3H), 8.39 (s, 1H)
例 1と同様の方法により化合物 34aと（R)-フェニルァラニノールより化合物 34を 得た。
収率： 47%
融点： 198-200 °C (酢酸ェチル -エーテル）
旋光度 ： [ひ 。 -15.7° {c 0.64, CHC13, >99¾ ee [CHIRALCEL 0D column (4.6 x250 mm), ダイセル化学， 溶出溶媒 へキサン/エタノール/ジェチルァミン = 95 / 5 I 0.05]}
Ή NMR (270 MHz, CDCl3)d： 0.94 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.72 (quin, 2H, J： 7.6 Hz), 3.17 (dd, 1H, J 二 13.9, 7.6 Hz), 3.38 (dd, 1H, J = 13.9, 3.2 Hz), 4.00 (dd， 1H, J = 11.6, 6.9 Hz), 4.02 (t, 2H, J： 6.9 Hz), 4.12 (dd, 1H, J = 11.6, 10.2 Hz), 4.88 (m, 1H), 6.00 (d， 1H, J二 15.4 Hz), 6.20 (d， 1H, J = 15.4 Hz), 7.16-7.20 (m, 5H), 7.33-7.48 (m, 5H), 7.85 (s， 1H)
IR (CHCI3): 1716, 1713, 1664, 1579 cm1
EI -MS: m/e 399 (M+)
元素分析： C24H25N50'HC1として
計算値 (¾)： C, 66.12; H, 6.01; N, 16.06. 実測値 (%) ： C， 66.13; H, 6.08; , 16.00. 例 33：化合物 35
公知の方法 （EP公開公報 038，784号） により得られる 3，8-ジプロピルキサンチン (18.0g, 76.27腿。1)のピリジン溶液 (300 mL)に、 五硫化ニリン (35.0g, 157.66 議 ol， 2.0 eq.) を加え、 130°Cで 2時間加熱攪拌した。 反応溶液を氷水に注ぎクロ 口ホルム抽出し、 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、 乾燥後、 溶媒を留 去した。 シリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール =20： 1) で精製し、 チオン体 （5.4 g, 28¾) を得た。 チオン体 （5.4g, 21.43誦 ol) を 0.5fflol/L水酸化ナト リウム水溶液 （75 mL) 一エタノール （30 mL) 混合液に溶か し室温下 30分攪拌した。 ヨウ化メチル （2mL) を加え、 室温で 1 時間攪拌した。 反 応溶液を 2mol/L塩酸溶液で中和し、 析出した結晶を濾取し 6-メチルチオ- 3,8-ジ プロピル - 7H -プリン- 2(3H)-オン （化合物 35a) (3.2 g, 56¾) を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13)(5： 0.98 (t， 3H， J = 7.3 Hz), 1.02 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.78-1.93 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.89 (t， 2H, J二 7.3 Hz), 4.22 (t， 2H， J二 7.6 Hz)
例 1と同様の方法により化合物 35aと（R)-フヱニルァラ二ノールより化合物 35を 得た。
収率： 29¾
融点： 195-197 °C (ァセトン—エーテル）
旋光度 ： [ひ ]。24 -13.6。 {c 0.63, CHC13, >99¾ ee [CHI ALCEL 0D column (4.6 x 250 mm), ダイセル化学， 溶出溶媒 へキサン/エタノール/ジェチルァミン =95/ 5 I 0.05]}
N R (270 MHz, CDC13)<5： 0.95 (t， 3H, J = 7.6 Hz), 1.03 (t， 3H， J = 6.6 Hz), 1.76 (q, 2H, J二 7.9 Hz), 1.86 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 2.84 (dd, 2H, J二 8.6, 7.9 Hz), 3.00 (dd, 1H， J二 13.9, 7.6 Hz), 3.23 (dd, 1H， J = 13.9， 3.6 Hz), 4.05 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 4.06 (m， 1H)， 4.21 (t， 1H, J： 10.9 Hz), 4.70 (m， 1H), 7.23-7.36 (m, 5H)
IR (CHCI3): 1716, 1506 cm"1
EI-MS: m/e 351 (M+)
元素分析： C20¾5N50'1.1HC1として
計算値 (%) ： C， 61.35; H， 6.72; , 17.89.
実測値 (¾) ： C, 61.39; H, 6.80; N， 17.79. 例 34：化合物 36
公知の方法 （EP公開公報 256，692号） により得られる 8-シクロプロピル- 3-プロ ピルキサンチンを用いて、 例 33と同様の方法により 6-メチルチオ体 （化合物 36a) を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMS0-d6)5： 0.85 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.00-1.16 (m, 4H), 1.65 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.06 (m, 1H), 2.55 (s， 3H), 3.92 (t, 2H, J 二 6.9 Hz) 例 1と同様の方法により化合物 36aと（R)-フヱニルァラ二ノールより化合物 36を 得た。
収率： 26¾
融点： 187-189 V (ァセ 卜ン -エーテル）
光学純度 ：〉99 ee [CHIRALCEL 0D column (4.6 x250 腿）， ダイセル化学， 溶出 溶媒 へキサン/エタノール/ジェチルァミン = 95 / 5 / 0.05)]
Ή NMR (270 MHz, CDC13)5： 0.93 (t, 3H, J： 7.3 Hz), 1.22 (d， 4H, J二 6.6 Hz),
1.71 (quin, 2H， J = 7.3 Hz), 2.12 (quin, 1H， J = 6.6 Hz), 3.00 (dd, 1H, J =
13.8, 7.6 Hz), 3.22 (dd, 1H, J二 13.8, 4.6 Hz), 4.01 (t， 2H, J = 7.6 Hz), 4.06
(dd, 1H, J = 11.8， 6.2 Hz), 4.20 (dd, 1H, J = 11.8, 9.5 Hz), 4.68 (m, 1H),
7.24-7.37 (m, 5H)
IR (CHCI3): 1717, 1682, 1585 cm"'
EI-MS: m/e 349 (M+). 例 35： 化合物 37
公知の方法 （EP公開公報 256, 692号） により得られる 8-シクロブチル- 3-プロピ ル- 6-チォキサンチンを用いて、 例 33と同様の方法により 6-メチルチオ体 （化合物 37a) を得た。
Ή NMR (270 MHz, D S0-d6)(5： 0.88 (t， 3H, J = 7.2 Hz), 1.68 (q， ZH, J = 6.9 Hz), 1.81-2.10 (m, 2H), 2.21-2.43 (m， 4H), 2.56 (s， 3H), 3.64 (quin, 1H， J 二 8.9 Hz), 3.97 (t， 2H, J二 7.4 Hz).
例 1と同様の方法により化合物 37aと（R) -フエ二ルァラ二ノールより化合物 37を 得た。
収率： 26%
融点： 214-216 °C (ァセ 卜ン-エーテル）
旋光度： [ a ]D 24 -25.6。 {c 1.07, CHC13, >99¾ ee [CHIRALCEL 0D column (4.6 x 250 mm), ダイセル化学， 溶出溶媒 へキサン/エタノール/ジェチルァミン =95/ 5 I 0.05]}
Ή腿 (270 MHz, CDC13)5： 0.96 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.75 (quin, 2H, J： 7.6 Hz), 2.03-2.16 (m, 2H), 2.43 (dt, 4H, J二 8.6， 6.6 Hz), 3.01 (dd, 1H， J = 13.8, 7.6 Hz), 3.23 (dd, 1H, J二 13.6, 4.6 Hz), 3.72 (quin, 1H, J = 8.6 Hz), 4.06 (dd, 1H， J = 11.9, 2.9 Hz), 4.09 (t, 2H, J二 7.5 Hz), 4.22 (dd, 1H, J二 11.9, 9.6 Hz), 4.70 (m, 1H), 7.24-7.37(m, 5H)
IR (CHC13): 1716, 1684， 1587 cm.1
EI- MS: m/e 361 (M+)
元素分析： C21H25N50'0.7HC1'0.7H20として
計算値 (¾)： C, 62.81; H, 6.80; N, 17.44.
実測値 (%)： C, 62.67; H, 6.80; N, 17.40. 例 36： 化合物 38
公知の方法 （ジャーナル 'ォブ 'メデイシナル ·ケミストリー、 32卷、 1231頁、 1989年） により得られる 8-シクロへキシル -3-プロピルキサンチンを用いて、 例 33 と同様の方法により 6-メチルチオ体 （化合物 38a) を得た。
'HN R(270 MHz, CDC13)(5： 0.97 (t, 3H, J = 7.2Hz), 1.23-1.48 (m, 4H)， 1.58-1.96 (m, 6H), 2.01 (s， 3H), 2.06 (d， 2H, J = 8.2 Hz), 2.87 (m, 1H), 4.25 (t, 2H， J = 7.2 Hz), 13.08 (brs, 1H)
例 1と同様の方法により化合物 38aと )-フヱ二ルァラ二ノールより化合物 38を 得た。
収率： 28¾
融点： 243-245 °C (ァセトン-ェ一テル）
旋光度： [ひ]。24 -28.2° {c 1.09, CHCL,, >99¾ ee [CHIRALCEL 0D column (4.6 X250腿）， ダイセル化学， 溶出溶媒 へキサン/エタノール/ジェチルァミン = 95 / 5 I 0.05]}
Ή NMR (270 MHz, CDC13)(5： 0.95 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.28-1.90 (m, 10H), 2.13 (brd, 2H， J = 13.6 Hz), 2.87 (tt, 1H, J = 11.4, 3,5 Hz), 3.00 (dd， 1H， J = 13.8, 7.9 Hz), 3.24 (dd， 1H， J二 13.8, 4.6 Hz), 4.05 (dd, 1H, J = 11.9, 3.3 Hz), 4.08 (t, 2H, J： 6.3 Hz), 4.21 (dd, 1H, J二 11.9, 9.6 Hz), 4.70 (m, 1H)， 7.21-7.37 (m, 5H)
IR (CHC13) 1714, 1636, 1682, 1585 cm 1
EI- MS: m/e 391 ( +)
元素分析： C23H29N50'HC1として
計算値 (¾)： C, 64.55; H, 7.07; N, 16.36.
実測値 (%)： C, 64.42; H, 7.10; N, 16.19. 例 37： 化合物 39
例 1と同様の方法により化合物 3aと（R)-フヱ二ルァラニノ一ルより化合物 39を得 た。
収率： 35¾ 融点： 232-234 °C (ァセトン-エーテル）
旋光度 ： [ひ]。24 - 41.4。 {c 0.41, CHC13, >99¾ ee [CHIRALCEL 0D column (4.6 x 250 mm), ダイセル化学， 溶出溶媒 へキサン/エタノール/ジェチルァミン = 95 / 5 I 0.05]}
Ή NMR (270 MHz, CDC13)(5: 0.98 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.61-2.45 (m, 14H), 2.69
(dd， 1H， J = 11.7， 7.3 Hz), 2.97 (quin, 1H， J 二 7.2 Hz), 3.21 (dd, 1H, J =
11.7, 4.5 Hz), 4.07 (dd, 1H, J二 11.0， 3.3 Hz), 4.08 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 4.20
(t, 1H, J 二 9.6 Hz), 4.66 (m， 1H), 7.23-7.39 (m， 5H)
IR (CHC13): 1714, 1693, 1682, 1585 cm—1
EI- MS: m/e 429 (M+)
元素分析： C26H3IN50'0.3HCレ 1.5¾0として
計算値 (%) ： C, 66.80; H, 7.39; N, 14.98.
実測値 (¾) ： C, 66.84; H, 7.09; N, 15.02. 例 38：化合物 40
公知の方法 （ジャーナル 'ォブ ·メディシナル ·ケミストリ一、 36卷、 2508頁、 1993年） に準じて得られる 8-シクロペンチルメチル- 3-プロピルキサンチンを用い て、 例 33と同様の方法により 6-メチルチオ体 （化合物 40a) を得た。
例 1と同様の方法により化合物 40aと（R)-フヱ二ルァラニノ一ルより化合物 40を 得た。
収率： 87%
融点： 211-213 °C (ァセトン -エーテル）
Ή腿（270 MHz， CDC13)(5: 0.95 (t， 3H, J二 7.4Hz)， 1.21-1.29 (m, 2H)， 1.54-1.89 (in, 9H), 2.87 (d， 2H, J = 7.6 Hz), 3.02 (dd, 1H， J 14.0, 7.8 Hz), 3.04 (dd, 1H, J二 14.0, 4.6 Hz), 4.05 (t， 2H， J = 7.1 Hz), 4.09 (dd, 1H, J 11.6, 6.6 Hz), 4.21 (t， 1H, J = 9.9 Hz), 4.69 (m, 1H), 7.24-7.36 (m, 5H)
IR (KBr): 1722, 1686, 1676, 1592 cm1 EI- MS: m/e 391 (M+)
元素分析： C23H29N50'HCl-0.2 0として
計算値 (¾)： C, 64.01; H, 7.10; N, 16.23.
実測値 (¾)： C, 63.93; H, 7.23; N, 16.56. 例 39：化合物 41
公知の方法 （EP公開公報 038， 784号） により得られる 8-イソプロピル- 3-プロピ ルキサンチンを用いて、 例 33と同様の方法により 6-メチルチオ体 （化合物 41a) を 得た。
例 1と同様の方法により化合物 41aと（R)-フヱ二ルァラ二ノールより化合物 41を 得た。
収率： 48¾
融点： 169-170 °C (ァセトン一エーテル）
旋光度： [ひ] D -17.0° {c 1.15, CHC13, >99¾ ee [CHIRALCEL 0D column (4.6x250 mm), ダイセル化学， 溶出溶媒 エタノール ]}
Ή NMR (270 MHz, CDCl3)d: 0.95 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.42 (d, 6H， J = 6.9 Hz),
1.77 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 3.00 (dd, 1H, J = 13.9, 7.6 Hz), 3.20 (q， 1H, J =
6.9 Hz), 3.21 (dd, 1H, J二 13.8, 4.6 Hz), 4.07 (t, 2H， J = 7.6 Hz), 4.08 (dd,
1H, J = 12.2, 5.6 Hz), 4.21 (dd, 1H, J = 11.9, 9.9 Hz), 4.70 (m, 1H), 7.25-7.34
(m, 5H), 11.44 (s, 1H), 13.57 (s, 1H)
IR (KBr): 1729, 1711, 1693, 1678, 1656, 1592, 1540 cm—1
EI- MS: m/e 351 (M+)
元素分析： C20H25N50'HC1として
計算値 ： C, 61.93; H, 6.76; N, 18.05.
実測値 (%)： C, 62.14; H, 6.79; N, 18.09. 例 40：化合物 42 公知の方法 （ジャーナル ·ォブ 'オーガニック 'ケミストリー、 25卷、 1752頁、 1960年）に準じて得られる 5 , 6-ジァミノ- 1， 2-ジヒドロ- 4-メルカプト- 2-ォキソ -1 - プロピルピリミジン （化合物 42a) (l.OOg, 4.99画 ol) をジォキサン （12mL) —水 (6mL) の混合溶媒に！！濁し、 3-フランカルボン酸 （0.56g, 4.99腿 ol) および 1- ェチル -3- [3- (ジメチルァミ ノ ）プロピル]カルポジイ ミ ド塩酸塩 （1.63g, 8.50mmol) を加え、 室温で 24時間攪拌した。 反応混合物に 2mol/L 水酸化ナ卜リウ ム水溶液（50mL) を加え、 加熱還流下 2.5時間攪拌した。 4mol/L塩酸により 11を6.5 に調節し、 析出した固体を濾取した。 得られた固体を 0.5mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 （7.0mL) に溶解し、 ヨウ化メチル （0.4mL) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液を 4mol/L 塩酸にて pH7に調整し、 得られた固体を濾別、 減圧乾燥し、 6 -メ チルチオ体 （化合物 42b) (870mg, 60%) を得た。 化合物 42b (0.30g, 1.03麵 ol) と（R)-フエ二ルァラ二ノール （0.24g, 1.55腿 ol) をピリジン （4mL) 中、 3.5時間 加熱攪拌し、 反応溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣に水とクロ口ホルムを加え、 抽出し、 得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム一メタノ一 ル） で精製し得られた付加体 42c (0.36g, 0.92腿 ol) をクロ口ホルム （4mL) に溶 解し、 メタンスルホニルクロリ ド （0.142mL, 1.84匪 ol) とピリジン （0.074mL， 0.92画 ol) を加え、 室温で 20時間、 50°Cで 7時間加熱攪拌し、 溶媒を減圧留去した。 残渣に水を加え、 クロ口ホルムにて抽出した。 得られた有機層を無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （クロ口ホルム一メタノール） で精製し、 結晶化 （へキサン一エーテル） し、 化合物 42 (O.llg, 26¾) を得た。
融点： 123-124 °C
旋光度： [ひ ]。24 -206.4° {c 1.02, CHC13, >99.5% ee [CHIRALCEL 0D column (4.6 X250 mm), ダイセル化学， 溶出溶媒 エタノール ]}
Ή N R (270MHz, CDC13)5: 0.97 (t， 3H, J二 7.4 Hz), 1.75-1.83 (m， 2H)， 3.02 (dd， 1H, J = 13.9, 7.8 Hz), 3.23 (dd, 1H, J = 13.9， 4.6 Hz), 4.06-4.12 (m, 3H)， 4.22 (dd， 1H, J = 11.9, 9.9 Hz), 4.72-4.73 (m, 1H), 7.10 (dd, 1H， J 二 1.8， 0.7 Hz), 7.28-7.36 (m, 5H), 7.52 (d, 1H, J： 1.8 Hz), 8.31 (d， 1H， J = 0.7 Hz)
IR (KBr): 1713, 1709, 1687, 1166, 748 cm—1
EI- MS: m/e 375 (M+)
元素分析： C21H21N502 ' HC1として
計算値 (%) ： C, 61.24; H, 5.38; N, 17.00.
実測値 (%)： C, 61.54; H, 5.28; N, 17.22. 例 41 ：化合物 43
化合物 42aとピバロイルクロリ ドから例 40に準じて得られる 8-tert-ブチル -3 -プ 口ピル- 6_チォキサンチンを用いて、 例 40と同様の方法により 6-メチルチオ体 （化 合物 43a) を得た。 例 1と同様の方法により化合物 43aと（R)-フヱ二ルァラニノ一ル より化合物 43を得た。
収率： 40%
融点： 220 - 222°C (ジェチルエーテル -エタノール）
旋光度： [ひ]。25 - 26.8° (c 1.00, CHC13)
Ή-NMR (270 MHz, DMS0-dR)5： 0.86 (t， 3H, J二 7.5 Hz), 1.36 (s， 9H), 1.68 (m,
2H)， 3.02 (dd, 1H, J 二 13.9, 5.9 Hz), 3.07 (dd, 1H, J二 13.9， 6.3 Hz), 3.94
(m, 1H), 3.94 (t， 2H, J = 6.9 Hz), 4.20 (t, 1H, J = 11.2 Hz), 4.72 (m, 1H),
7.24-7.32 (m, 5H), 10.3 (brs, 1H)， 13.9 (brs, 1H)
IR (CHC13): 1714, 1699， 1687, 1673, 1587 cm"1
FAB-MS: m/e 366 (M++l)
元素分析； C21H27N50 ' HC1として
計算値 (%) ： C, 62.75; H, 7.02; N， 17.42.
実測値 (¾)： C, 62.64; H, 7.27; N, 17.47. 例 42：化合物 44
例 40に準じて得られる 3-プロピル- 8-(3-チェ二ル）- 6-チォキサンチンを用いて、 例 40と同様の方法により 6-メチルチオ体 （化合物 44a) を得た。
例 1と同様の方法により化合物 44aと（R) -フエ二ルァラ二ノールより化合物 44を 得た。
収率： 39%
融点： 196-197。C (エタノール)
旋光度： [ひ]。24 -112.04° {c 0.40, CHC13, >99.5¾ ee [CHIRALCEL 0D column (4.6 X250 mm), ダイセル化学， 溶出溶媒 エタノール] }
Ή NM (270MHz, CDC13)5： 0.98 (t， 3H， J = 7.4 Hz), 1.82 (quin, 2H, J = 7.6 Hz), 3.04 (dd, 1H， J= 13.9, 7.4Hz), 3.23 (dd, 1H, J- 13.9, 4.6 Hz), 4.08-4.15 (m， 3H), 4.26 (dd, 1H, J = 11.9, 9.6 Hz), 4.69-4.79 (m， 1H), 7.25-7.38 (m, 5H), 7.45 (dd, 1H, J = 5.3, 2.8 Hz), 7.74 (dd, 1H, J二 5.3, 1.0 Hz), 8.22 (dd, 1H, J二 2.8, 1.0 Hz), 11.1 (brs, 1H), 14.4 (brs, 1H).
IR (KBr): 1712, 1687, 1587 cm"1
EI -MS: m/e 427 (M+)
元素分析： C21H2IN50S -HC1 - 0·2Η20として
計算値 （¾)： C, 58.45; Η, 5.23; Ν, 16.23.
実測値 (¾)： C， 58.44; H， 5.44; , 15.87. 例 43：化合物 45
例 1と同様の方法により化合物 38aと 4-プロモフヱ二ルァラ二ノールより化合物 45を得た。
収率： 51%
融点： 210-212 °C (エタノール）
Ή-N R (270 MHz, DMS0- )<5： 0.86 (t， 3H, J = 7.3 Hz), 1.22-1.80 (m, 10H), 1.97-2.24 (m, 2H)， 2.89 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.89-3.97 (m, 3H), 4.20 (t， 1H, J 二 10.9 Hz), 4.70 (m, 1H), 7.29 (d, 2H, J ： 7.9 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 7.9 Hz)
IR (neat): 1722, 1716, 1677, 1674, 1587 cm1
EI- S: m/e 469 ( +)
元素分析： C23H28BrN50 · HC1として
計算値 (¾)： C, 54.50; H, 5.77; N， 13.82.
実測値 (%)： C, 54.56; H, 6.00; N, 13.60. 例 44：化合物 46
例 1と同様の方法により化合物 35aと 4-クロロフヱ二ルァラ二ノールより化合物 46を得た。
収率： 63%
融点： 191- 192 °C (エタノール一ジイソプロピルェ一テル）
Ή N R (270MHz, CDCl3) 5： 0.96 (t, 3H, J二 7.3 Hz), 1.03 (t， 3H, J： 7.3 Hz),
1.70-1.80 (m, 2H), 1.81-1.94 (m, 2H), 2.85 (t, 2H， J = 7.8 Hz), 3.03 (dd， 1H,
J = 14.2， 6.9 Hz), 3.16 (dd， 1H, J = 14.2, 4.6 Hz), 4.01-4.09 (m, 3H), 4.26
(dd, 1H, J = 11.9, 9.9 Hz), 4.67-4.69 (m, 1H), 7.23 (d, 2H, J二 8.6 Hz), 7.31
(d, 2H, J = 8.6 Hz), 11.5 (brs, 1H), 13.6 (brs, 1H)
IR (KBr): 1716, 1679, 1591 cm"1
EI-MS: m/e 385 ( +)
元素分析： C20H24C1N50 · HC1として
計算値 (¾)： C， 56.90; H, 5.69; N, 16.60.
実測値 (¾) : C， 56.66; H, 6.07; N， 16.50. 例 45：化合物 47
例 1と同様の方法により化合物 38aと 4-クロ口フエ二ルァラ二ノールより化合物 47を得た。 融点： 235- 236 °C (メタノール-ジイソプロピルェ一テル）
'HNMR (270MHz, CDCl3)d: 0.95 (t， 3H， J二 7·4Ηζ), 1.28-1.89 (m, 8H)， 2.10-2.17
(m, 2H)， 2.81-2.91 (m, 1H), 3.02 (dd, 1H, J 二 14.0, 7.1 Hz), 3.16 (dd， 1H,
J = 14.0, 4.8Hz), 4.00-4.09 (m, 3H), 4.24 (dd, 1H, J = 11.9, 9.9Hz), 4.65-4.67
(m, 1H), 7.22 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.22 (d, 2H, J： 8.3 Hz), 7.31 (d， 2H， J
= 8.3 Hz), 11.5 (brs, 1H), 13.6 (brs, 1H)
IR ( r): 1716, 1675, 1587 cm"1
EI-MS: m/e 425 (M+)
元素分析： C23H28C1N50 · HC1として
計算値 (¾)： C, 59.74; H, 6,32; N, 15.14.
実測値 (¾)： C, 60.03; H, 6.38; N, 15.38. 例 46：化合物 48
例 1と同様の方法により化合物 37aと 4-クロ口フエ二ルァラ二ノールより化合物 48を得た。
収率： 64¾
融点： 214- 215 °C (ジォキサン—ジイソプロピルェ一テル）
Ή NMR (270MHz, CDC13)(5: 0.96 (t, 3H, J = 7.4Hz), 1.71-1.84 (m, 2H), 2.01-2.17
(m, 2H), 2.39-2.49 (m, 4H), 3.02 (dd, 1H, J 二 14.0, 7.1 Hz), 3.16 (dd, 1H,
J 二 14.0, 4.8 Hz), 3.65-3.78 (m, 1H), 4.00-4.10 (m， 3H), 4.25 (dd, 1H, J =
11.9, 9.9 Hz), 4.64-4.72 (m， 1H), 7.22 (d， 2H, J 二 8.6 Hz), 7.32 (d， 2H, J 二 8.6 Hz), 11.5 (brs, 1H), 13.6 (brs, 1H)
IR (Or): 1716, 1679, 1587 cm"1
EI-MS: m/e 397 (M+)
元素分析： C21 4C1N50 'HC1として
計算値 (¾)： C, 58.07; H, 5.80; N, 16.12. 実測値 (¾)： C， 57.88; H, 5.89; N, 15.93. 例 47：化合物 49
例 1と同様の方法により化合物 35aと 4-フルオロフェニルァラニノールより化合 物 49を得た。
収率： 59%
融点： 199- 200°C (エタノール—ジイソプロピルェ一テル）
Ή NMR (270MHz, CDC13)(5： 0.95 (t， 3H, J = 7.4 Hz), 1.03 (t, 3H， J： 7.4 Hz),
1.72-1.94 (m, 4H), 2.85 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.99-3.18 (m, 2H), 4.03-4.09 (m,
3H), 4.24 (t, 1H， J = 10.7 Hz), 4.60-4.80 (m, 1H)， 7.02 (t, 2H, J = 8.4 Hz),
7.24-7.28 (m, 2H), 11.5 (brs, 1H)
IR ( r): 1714, 1575, 1510 cm'1
EI - MS: m/e 369 (M+)
元素分析： C20¾4FNs0 · HC1として
計算値 (¾)： C, 59.18; H， 6.21; N， 17.25.
実測値 (¾)： C, 59.14; H, 6.44; N, 17.15. 例 48：化合物 50
例 1と同様の方法により化合物 38aと 4-フルオロフヱ二ルァラ二ノールより化合 物 50を得た。
収率： 46¾
融点： 237- 239 °C (エタノールージイソプロピルエーテル）
'H MR (270MHz, CDC13)5: 0.95 (t， 3H, J = 7.4Hz), 1.26-1.89 (m, 10H), 2.11-2.15 (m， 2H), 2.86 (tt, 1H, J 二 11.6， 3.5 Hz), 3.02 (dd, 1H, J = 14.0, 6.9 Hz), 3.17 (dd, 1H， J = 14.0, 4.6 Hz), 4.02-4.09 (m, 3H), 4.24 (dd, 1H, J = 11.9, 9.9 Hz), 4.63-4.73 (m, 1H), 7.02 (t， 2H， J = 8.6 Hz), 7.23-7.28 (m， 2H), 11.4 (brs, 1H)， 13.6 (brs, 1H) IR (KBr): 1718, 1714, 1589， 1510 cm—1
EI -MS ： m/e 407 (M+)
元素分析： C23H28FN50 ' HC1として
計算値 (¾)： C, 61.94; H, 6.55; N, 15.70.
実測値 (%)： C, 62.05; H, 6.83; N, 15.74. 例 49：化合物 51
公知の方法に従い、 （R)- 4-フルオロフヱ二ルァラニン塩酸塩から（R)- 4-フルォ 口フエ二ルァラ二ノールを得た。
例 1と同様の方法により化合物 37aと（R)- 4-フルオロフ工ニルァラニノールより 化合物 51を得た。
収率： 37%
融点： 240- 245°C (酢酸ェチルーァセトン）
旋光度： [a]D 24 -16.2° {c 1.03, CHC13, >99.5% ee [CHIRALCEL 0D col賺 (4.6 X250 讓）， ダイセル化学， 溶出溶媒 エタノール] }
Ή NMR (270MHz, CDC13)5： 0.96 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.78 (quin, 2H, J = 7.2 Hz), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 4H), 3.02 (dd, 1H， J二 13.8, 6.9 Hz), 3.17 (dd, 1H, J ： 12.7, 4.9 Hz), 3.72 (quin, 1H， J = 8.5 Hz), 4.05 (t, 2H， J = 5.9 Hz), 4.08 (dd, 1H, J = 7.6, 2.6 Hz), 4.25 (dd, 1H， J = 9.9， 2.3 Hz), 4.68 (m, 1H), 7.04 (t, 2H, J二 8.5 Hz), 7.24-7.29 (E, 2H), 11.41 (brs, 1H), 13.70 (brs, 1H)
IR (KBr): 1721, 1712, 1610， 1518 cm"1
EI-MS: m/e 381 (M+)
元素分析： C21H24FN50 'HC1として
計算値 (¾)： C, 60.35; H, 6.03; N， 16.76.
実測値 (%)： C, 60.57; H, 6.22; N, 16.71. 例 50：化合物 52
例 40に準じて得られる 8-ブチル -3-プロピル- 6-チォキサンチンを用いて、 例 40 と同様の方法により 6-メチルチオ体 （化合物 52a) を得た。
例 1と同様の方法により化合物 52aと 4-フルオロフェニルァラニノールより化合 物 52を得た。
収率： 20¾
融点： 193-196 °C (ァセトン—エーテル）
Ή NMR (270 MHz, CDC13)5: 0.95 (t, 3H, J二 7.2 Hz), 0.97 (t， 3H, J二 7.2 Hz), 1.43 (q, 2H， J = 7.6 Hz), 1.78 (quin, 4H, J二 7.6 Hz), 2.87 (t, 2H, J 二 7.6 Hz), 3.02 (dd, 1H, J = 14.1, 6.9 Hz), 3.16 (dd, 1H, J ： 14.1, 4.9 Hz), 4.05 (dd, 1H， J二 12.2, 6.6 Hz), 4.06 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.24 (dd, 1H， J = 11.9， 9.6 Hz), 4.66 (m, 1H), 7.03 (t, 2H， J = 8.6 Hz), 7.23-7.28 (m, 2H), 11.47 (brs, 1H), 13.63 (brs, 1H).
IR (KBr): 1722, 1699， 1678, 1653, 1591 cm"1
EI-MS: m/e 383 ( +)
元素分析： C21¾6FN50'HC1として
計算値 (%)： C, 60.07; H, 6.48; N, 16.67.
実測値 (¾)： C, 59.98; H, 6.62; N, 16.75. 例 51：化合物 53
例 40と同様の方法により得た 8-(2-フリル）- 6-メチルチオ- 3-プロピル- 7H-プリ ン- 2(3H)-オン （化合物 53a) と 4-フルオロフェニルァラニノールから例 1と同様の 方法により化合物 53を得た。
収率： 36¾
融点： 194-195 °C (ジェチルエーテル一へキサン）
Ή NMR (270 MHz, CDCl3)d: 0.97 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.66-1.87 (quin, 2H, J = 7.5 Hz), 3.05 (dd, 1H， J = 13.9, 7.1 Hz), 3.18 (dd, 1H， J = 13.9， 4.5 Hz), .04- 4.14(m， 3H), 4.26 (dd, 1H, J = 11.9, 9.9 Hz), 4.68-4.78 (m, 1H)， 6.61 (dd， 1H， J = 3.6, 2.0 Hz), 7.38 (d， 1H， J = 3.6 Hz), 7.03 (t， 2H， J = 8.6 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.26 (t， 2H， J = 8.6Hz), 11.7 (brs, 1H), 14.3 (brs, 1H)
IR (KBr): 1716, 1706, 1700, 1683, 1585 cm"1
EI- MS: m/e 393 ( +)
元素分析： C21H20FN502 · HC1 · 0.8 0として
計算値 (%) C, 56.77; H, 5.13; N， 15.76.
実測値 (%)： C, 56.78; H, 5.08; N, 15.33. 例 52：化合物 54
例 1と同様の方法により化合物 42bと（R)- 4-フルオロフェニルァラニノ一ルょり 化合物 54を得た。
収率： 35%
融点： 149-150 °C (ジェチルエーテル一へキサン）
旋光度： [ひ] D 24 -349.1° {c 1.03, CHC13, >99.5¾ ee [CHIRALCEL OD column (4.6 X250 mm), ダイセル化学， 溶出溶媒 エタノール] }
Ή NMR (270MHz, CDC13)(5： 1.03 (t, 3H， J = 7.4 Hz), 1.85-1.93 (m， 2H)， 2.65 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 3.87-3.90 (m， 1H), 4.10-4.18 (m, 4H), 6.78 (s， 2H)， 6.80 (s， 2H)， 6.86 (d, 1H, J 1.3 Hz), 7.46-7.47 (m, 1H), 8.03 (s， 1H) IR (KBr): 1695, 1685， 1510, 752 cm"1
EI- MS: m/e 393 (M+)
元素分析： C21H2QFN502として
計算値 (%)： C, 64.11; H, 5.12; N, 17.80.
実測値 (¾)： C, 64.04; H, 5.30; N, 17.78. 例 53：化合物 55 例 1と同様の方法により化合物 43aと（R)- 4-フルオロフェニルァラニノールより 化合物 55を得た。
収率： 60%
融点： 232-236 °C (ジェチルェ一テル -エタノール）
旋光度： [ひ]。25 - 14.3。 {c 1.00, CHC13 >99.5¾ ee [CHIRALCEL 0D column (4.6 X250 mm), ダイセル化学， 溶出溶媒 エタノール] }
Ή-NMR (270 MHz, D S0-d6)(5: 0.86 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.36 (s， 9H), 1.68 (m,
2H), 3.04 (m, 2H)， 3.95 (m, IH), 3.95 (t， 2H, J = 5.7 Hz), 4.21 (t， IH, J =
10.5 Hz), 4.69 (m, IH), 7.13 (dd, 2H, J = 8.9, 8.4Hz), 7.36 (dd， 2H, J - 8.4,
5.4 Hz), 10.4 (brs, IH), 13.9 (brs, IH)
IR (neat): 1714, 1679, 1583, 1510 cm'1
EI - MS: m/e 384 (M++1)
元素分析： C21H26FN50 'HClとして
計算値 (%)： C, 60.06; H, 6.48; N, 16.68.
実測値 (¾)： C， 60.16; H, 6.81; N, 16.80. 例 54：化合物 56
例 1と同様の方法により化合物 35aと 3-フルォロフエ二ルァラ二ノールより化合 物 56を得た。
収率： 49¾
融点： 139-140 °C (エタノール一ジイソプロピルエーテル）
Ή NMR (270MHz, CDC13)5： 0.96 (t, 3H， J = 7.4 Hz), 1.03 (t， 3H, J二 7.3 Hz),
1.73-1.94 (m, 4H), 2.85 (t， 2H, J = 7.6 Hz), 3.00-3.05 (m， IH), 3.22-3.27 (m,
IH), 4.04-4.10 (m， 3H), 4.20-4.35 (m, IH), 4.60-4.83 (m， IH), 6.96-7.01 (m,
2H), 7.06-7.09 (m, 1H)， 7.31-7.36 (m, IH), 11.5 (brs, IH)
IR ( r): 1712, 1672, 1585, 1390 cnf1
EI- MS: m/e 369 (M+) 元素分析： C20H24FN50■ HC1 · H20として
計算値 (¾)： C, 56.67; H, 6.42; N, 16.52.
実測値 (¾)： C, 56.82; H, 6.67; N, 16.48. 例 55：化合物 57
例 1と同様の方法により化合物 37aと 3-フルオロフェニルァラニノ一ルより化合 物 57を得た。
収率： 52¾
融点： 164- 165°C (エタノール一ジイソプロピルエーテル）
'HNMR (270MHz, CDC13)5: 0.97 (t, 3H， J = 7.4Hz), 1.72-1.85 (m, 2H), 1.99-2.17 (m, 2H)， 2.40-2.49 (m, 4H)， 3.01 (dd, IH, J = 13.9, 7.6 Hz), 3.24 (dd， IH, J = 13.9, 4.6 Hz), 3.65-3.78 (m, IH), 4.02-4.11 (m, 3H)， 4.25 (t, IH, J = 10.7 Hz), 4.60-4.75 (m, IH), 6.96-7.08 (m， 3H), 7.29-7.37 (m, IH), 11.5 (brs, IH), 13.7 (brs, IH)
IR (KBr): 1722, 1685, 1591, 1515 cm"1
EI - MS: m/e 381 (M+)
元素分析： C21H24FN50 'HC1として
計算値 (%)： C, 60.35; H， 6.03; N, 16.76.
実測値 iX)： C， 60.57; H， 6.22; N, 16.71. 例 56：化合物 58
例 40と同様の方法により得た 8-イソブチル -6-メチルチオ- 3-プロピル -7H-プリ ン- 2(3H)-オン （化合物 58a) と 3-フルオロフェニルァラニノ一ルから例 1と同様の 方法により化合物 58を得た。
収率： 86¾
融点： 186- 187 °C (クロ口ホルム—ジイソプロピルエーテル）
Ή腿 (270 MHz, CDC13)5: 0.89-0.95 (m, 6H), 1.01 (t, 3H， J = 7.3 Hz), 1.84 (m， 2H), 2.06 (m, 1H), 2.44 (dd， 1H, J = 14.2, 7.6 Hz), 2.62 (dd, 1H， J = 14.2, 7.3 Hz), 2.74-2.87 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.94-4.08 (m, 4H), 6.75-6.92 (m, 3H), 7.08 (m, 1H)
IR (KBr): 1701, 1653, 1543, 1491cm—1
FAB-MS: m/e 384 (M++l)
元素分析： C21H26FN50として
計算値 (¾)： C, 65.78; H, 6.83; N, 18.26.
実測値 (¾)： C, 65.80; H, 7.11; N, 18.54. 例 57：化合物 59
例 40と同様の方法により得た 8-(4 -プロモフエ二ル）- 6-メチルチオ- 3-プロピル- 7H-プリン - 2(3H)_オン （化合物 59a) と 3-フルオロフェニルァラニノ一ルから例 1 と同様の方法により化合物 59を得た。
収率： U
融点： 224- 226°C (酢酸ェチル)
Ή N R (270 MHz, CDC13)5： 0.99 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.81 (m, 2H)， 3.05 (q， 1H, J = 7.3 Hz), 3.21 (dd, 1H, J二 11.7, 4.5 Hz), 4.07-4.15 (m, 3H)， 4.31 (dd, 1H, J = 12.2, 10.0 Hz), 4.75 (m, 1H)， 6.97-7.02 (m， 2H), 7.08 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.34 (m, 1H), 7.65 (d， 2H, J = 8.5 Hz), 8.01 (d, ZH, J ： 8.5 Hz) IR (KBr): 1706, 1585, 1412, 1351， 1268, 1143, 1070, 1010, 845, 746, 692 cm"1 EI- S: m/e 481 (M+)
元素分析： C23H21BrFN50-HC 1-0.25 CH3C02C2¾として
計算値 (¾)： C, 53.30; H, 4.47; N, 12.95.
実測値 (%)： C, 53.69; H, 4.41; N, 13.01. 例 58：化合物 60
例 1と同様の方法により化合物 58aと 2-フルオロフェニルァラニノール （ィンデ イアン · ジャーナル ·ォブ ·ケミストリ一 セクション B、 15B卷、 260頁、 1977 年） より化合物 60を得た。
収率： 87%
融点： 159- 160 °C (クロ口ホルム一ジイソプロピルエーテル）
Ή NMR (270 MHz, CDC13)5: 0.90-1.03 (m, 9H), 1.82 (m, 2H), 2.12 (i, IH), 2.51
(dd, IH, J 二 14.2, 7.3 Hz), 2.67 (dd, 1H， J = 14.2, 7.3 Hz), 2.78-2.95 (m,
2H), 3.75 (dd, 1H， J = 11.2, 5.9 Hz), 3.94-4.16 (m, 4H)， 6.82 (m， 1H)， 6.92
(m, IH), 7.06-7.11 (m, 2H)
IR (KBr): 1701, 1649, 1545, 1500, 1265 cm"1
FAB -MS: m/e 384 (M++l)
元素分析 ： C21H26FN50として
計算値 (¾) ： C, 65.78; H, 6.83; N, 18.26.
実測値 (¾) ： C, 65.83; H, 7.00; N, 18.42.
例 59から例 65で用いたアミノアルコールは公知の方法により得られた置換フェ 二ルァラニンメチルエステル 塩酸塩から公知の方法 [ケミカル ' アンド ' ファー マシューティカル ' プリチン、 13卷 （8)、 995頁、 1965年] により得た。 例 59：化合物 61
例 1と同様の方法により化合物 6aと 3-メチルフエ二ルァラ二ノールより化合物 61 を得た。
収率： 50%
融点： 157-159 °C (酢酸ェチル—ジイソプロピルエーテル）
Ή N R (270 MHz, CDC13)5: 0.97 (t, 3H, J 7.4 Hz), 1.67-2.09 (m, 10H), 2.23
(s, 3H), 2.82 (dd, 1H， J = 13.5, 6.9 Hz), 2.97 (dd, IH, J = 13.5, 6.6 Hz),
3.15-3.21(m， 1H)， 3.85 (dd, IH, J= 11.2, 6.6Hz), 4.02-4.09 (m， 3H), 4.25-4.31
(m, IH), 6.89 (brs, IH), 6.96-7.26 (m, 4H)
IR (KBr): 1702, 1681， 1542 cm1 EI-MS: m/e 391 (M+)
元素分析： C23H29N50 · 0.5 0として
計算値 (%)： C, 68.97; H, 7.55; N, 17.49.
実測値 (¾)： C, 69.30; H, 7.70; N, 17.42. 例 60：化合物 62
例 1と同様の方法により化合物 6aと 3-ョ一ドフヱ二ルァラ二ノールより化合物 62 を得た。
収率： 35¾
融点： 146-148 。C (ァセトン-ェ一テル）
Ή NMR (270 MHz, CDC1J(5： 0.96 (t, 3H, J二 7·4Ηζ), 1.70-1.89 (m, 8H), 2.13-2.23 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H, J 二 13.0, 7.3 Hz), 3.15 (dd， 1H， J 13.0, 4.8 Hz), 3.28 (quin, 1H, J = 7.9 Hz), 4.04 (dd, 1H, J二 8.8， 2.9 Hz), 4.07 (t， 2H, J = 6.6 Hz), 4.23 (t, 1H, J = 9.7 Hz), 4.68 (m, 1H), 7.08 (t， 1H, J = 7.9 Hz), 7.24 (d， 1H, J = 1.0 Hz), 7.61 (dd, 2H, J = 7.9, 1.0 Hz)
IR (KBr): 1714, 1684, 1670, 1587 cm"1
EI-MS: m/e 503 (M+)
元素分析： C22H26N50I-HC1として
計算値 (¾)： C， 48.95; H, 5.04; N, 12.97.
実測値 (¾)： C, 48.87; H, 5.14; N, 12.75. 例 61：化合物 63
例 1と同様の方法により化合物 6aと 2， 3-ジフルオロフェニルァラニノールより化 合物 63を得た。
収率： 53%
融点： 185- 187°C (ジィソプロピルエーテル-エタノール）
Ή-NMR (270 MHz, DMS0-d6)5: 0.90 (t, 3H， J = 7.6 Hz), 1.65-1.77 (m, 8H), 2.08 (m， 2H) ,3.17 (m， 2H), 3.29 (m， 1H), 3.96 (t, 2H, J二 11.2 Hz), 3.96 (m， 1H)， 4.30 (t, 1H, J二 10.6 Hz), 4.73 (m， 1H), 7.16-7.41 (m, 3H), 10.6 (brs, 1H)， 13.8 (brs, 1H)
IR (neat): 1714, 1682, 1587, 1489 cm1
FAB-MS: m/e 414 (M++1)
元素分析： C22H25F2N50 · HC1 · 0·3 0として
計算値 (¾)： C, 58.03; Η, 5.89; Ν, 15.38.
実測値 (50： C, 57.92; Η, 5.88; Ν, 15.60. 例 62：化合物 64
例 1と同様の方法により化合物 6aと 2， 5-ジフルオロフェニルァラニノ一ルより化 合物 64を得た。
収率： 35¾
融点： 198-202 °C (ァセ トン一エーテル）
Ή NMR (270 MHz, CDC13)5： 0.97 (t， 3H, J = 7.5Hz), 1.67-1.92 (m, 8H), 2.04-2.23 (m， 2H), 3.04 (dd, 1H, J二 13.6, 7.2 Hz), 3.21-3.36 (m, 2H)， 3.98-4.14 (m, 3H), 4.27 (dd, 1H, J二 12.2, 9.6 Hz), 4.73 (m, 1H), 6.93-7.18 (m， 3H), 11.56 (brs, 1H), 13.44 (brs, 1H)
IR (KBr): 1716, 1684, 1652, 1585, 1506, 1498 cm"1
EI- MS: m/e 413 (M+)
元素分析： C22H25F2N50-HC1'0.1H20として
計算値 (¾)： C, 58.50; H, 5.85; N, 15.50.
実測値 (%) ： C, 58.57; H, 5.86; N, 15.43. 例 63：化合物 65
例 1と同様の方法により化合物 6aと 2, 5-ジクロロフエ二ルァラ二ノールより化合 物 65を得た。 収率： 42%
融点： 172-173 °C (酢酸ェチルーエーテル）
Ή NMR (270MHz, CDC13)(5： 0.98 (t, 3H, J = 7.4Hz), 1.67-1.94 (m, 8H), 2.12-2.22
(m, 2H), 3.12 (dd, 1H, J 二 14.2， 7.8 Hz), 3.25-3.31 (m， 1H), 3.37 (dd, 1H,
J = 14.2, 5.6Hz), 4.05-4.13 (m, 3H), 4.26 (dd, 1H, J = 11.9， 9.9Hz)， 4.76-4.82
(m， 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H), 11.5 (brs, 1H)
IR (KBr): 1714, 1668， 1585 cm"1
EI- MS: m/e 445 (M+)
元素分析： C22H25C12N50 · HC1として
計算値 (%)： C, 54.72; H, 5.18; N, 14.50.
実測値 (¾)： C, 55.03; H, 5.27; N, 14.61. 例 64：化合物 66
例 1と同様の方法により化合物 3aと（S)-tert-口イシノールより化合物 66を得た。 収率： 27¾
融点： 230-233 °C (ァセトン—エーテル）
光学純度： >99% ee [CHIRALCEL 0D column (4.6 x250腿）， ダイセル化学， 溶出 溶媒 エタノール]
¾ NMR (270 MHz, CDC13)(5: 0.98 (t, 3H, J： 7.6 Hz), 1.06 (s， 9H)， 1.62-1.73
(m， 3H), 1.82 (q, 2H, J： 7.3 Hz), 1.94-2.02 (m, 3H), 2.03 (d, 2H， J = 10.9
Hz), 2.24 (d, 2H， J = 10.4 Hz), 2.41 (brs, 2H), 2.70 (t， 1H, J = 6.6 Hz), 4.12
(t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.14-4.26 (m, 3H), 11.29 (brs, 1H), 13.54 (brs, 1H)
IR (CHC13) 1816, 1794, 1714, 1683, 1652, 1585 cm"1
EI - MS: m/e 395 (M+)
元素分析： C23H33N50-HCl-0.2¾0として
計算値 ）： C, 63.42; H, 7.96; N, 16.08.
実測値 (%)： C, 63.52; H, 8.16; N, 15.94. 例 65：化合物 67
例 40と同様の方法により化合物 42bと（S)- tert-口イシノールより化合物 67を得 た。
収率： 38¾
融点： 204-206 °C (酢酸ェチルーへキサン）
旋光度： [ひ V4253.9° {c 1.03, CHC13, >99¾ ee [CHIRALCEL 0D column (4.6 X250 mm), ダイセル化学， 溶出溶媒 エタノール: ]}
Ή NMR (270 MHz, CDC13)5: 0.77 (s, 9H)， 1.01 (t， 3H, J = 7.6 Hz), 1.86 (quin,
2H, J = 7.3 Hz), 3.87(dd, 1H, J = 10.5, 6.3 Hz), 4.03 (dd， 1H， J： 12.2， 6.1
Hz), 4.16 (m， 3H)， 6.89 (s, 1H)， 7.45 (s, 1H), 8.06 (s， 1H)
IR (KBr): 1689, 1683， 1548, 1514, 1371, 1306 cm'1
EI - MS: m/e 341 (M+)
元素分析： C18¾3N5(VH20として
計算値 (%)： C, 60.15; H, 7.01; N, 19.48.
実測値 (¾)： C, 60.24; H, 7.28; N, 19.49. 例 66：化合物 68
例 40と同様の方法により得た 8- ( 3 , 5-ジメチルイソォキサゾール -4-ィル） -6 -メ チルチオ- 3-プロピル - 7H-プリン- 2(3H)-オン (化合物 68a) と（S)- tert-ロイシノ ールから例 1と同様の方法により化合物 68を得た。
収率： 63¾
融点： 185-186 °C (酢酸ェチル—へキサン）
旋光度： [a]D 25 -13.68° {c 1.01, CHCI3, >99.5¾ ee [CHIRALCEL OD column (4.6 250 mm), ダイセル化学， 溶出溶媒 エタノール] }
Ή NMR (270MHz, CDCl3)d: 1.01 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.09 (s， 9H), 1.79-1.93 (m, 2H), 2.67 (s， 3H), 2.87(s, 3H), 4.09-4.32 (m, 5H), 11.8 (brs， 1H), 13.9 (brs, IH)
IR (KBr): 1714， 1685, 1413cm-'
FAB-MS: m/e 371 (M++l) 例 67：化合物 69
例 1と同様の方法により化合物 41aと（S)-バリノールより化合物 69を得た。
収率： 55¾
融点： 156-157 (ジォキサン一エーテル）
旋光度： [ひ ]。25 -44.14° {c 1.01， CHC13, >99.5% ee [CHIRALCEL OD column (4.6 X250 腿）， ダイセル化学， 溶出溶媒 エタノール] }
Ή NMR (270MHz, CDCl3)d: 0.99 (t， 3H， J = 7.4 Hz), 1.06 (d， 3H, J二 6.9 Hz),
1.15 (d， 3H, J = 6.6Hz)， 1.42 (d， 6H, J = 6,9 Hz), 1.64-1.86 (m, 2H), 1.93-2.01
(m, IH), 3.17 (quin, 1H， J = 6.9Hz), 4.01 (dd, IH, J二 11.1， 7.1 Hz), 4.08-4.22
(m, 3H), 4.33 (dd, 1H， J = 11.1, 10.1 Hz), 11.5 (brs, IH), 13.6 (brs, IH)
IR (KBr): 1712, 1687， 1592 cm"1
EI- MS: m/e 304 (M+)
元素分析： C16H25N50 -HC1として
計算値 (%) : C， 56.54; H, 7.71; N， 20.61.
実測値 (¾)： C, 56.69; H, 7.95; N， 20.61. 例 68：化合物 70
DE19544687号記載の 3-シァノフエ二ルァラニンメチルエステル 塩酸塩を公知の 方法 [ケミカル ·アンド ' ファーマシューティカル · プリチン、 13巻 （8)、 995 頁、 1965年] によりァミノアルコールとし、 これと化合物 6aから例 1と同様の方法 により化合物 70を得た。
収率： 58°
'H-NMR (270 MHz, CDCl3)d: 0.99 (t， 3H， J = 7.3 Hz), 1.63 -1.94 (m, 10H), 2.80 W
(m, 1H)， 2.95 (dd, IH, J = 13.5, 5.3 Hz), 3.04 (dd, IH, J = 13.5, 8.9 Hz), 3.80 (dd, IH, J = 11.2, 6.3 Hz), 4.00 (t， 2H， J二 7.3 Hz), 4,10 (t, IH, J 11.2 Hz), 4.37 (m， IH), 7.30 -7.34 (m, 2H)， 7.47 (d, IH, J = 6.9 Hz), 7.57 (s， IH) 例 69：化合物 71
例 40と同様の方法により得た 8-シクロペンチル- 3-ェチル -6-メチルチオ -7H -プ リン- 2(3H)-オン （化合物 71a) と（R)-フエ二ルァラ二ノールから例 1と同様の方法 により化合物 71を得た。
収率： 44¾
融点： 168-169 °C (ジォキサン一エーテル）
旋光度： [«V5 -30.40° {c 1.02, CHC13, >99.5% ee [CHIRALCEL 0D column (4.6 x250 mm), ダイセル化学， 溶出溶媒 エタノール] }
腿 (270 MHz, CDC1;!)5： 1.33 (t, 3H， J = 7.1 Hz), 1.70-2.23 (m, 8H), 2.99
(dd, IH, J = 14.0, 7.6 Hz), 3.23 (dd, IH, J： 14.0, 4.6 Hz), 3.21- 3.31(m， IH),
4.08 (dd, IH, J = 12.2， 6.6Hz), 4.13-4.25 (m, 3H), 4.65-4.80 (m, IH), 7.25-7.37
(m, 5H), 11.4 (brs, IH), 13.7 (brs, IH)
IR (KBr): 1720, 1712, 1679, 1591 cm1
FAB-MS: m/e 364 (M++l)
元素分析： C21H25N50 · HC1 · 0·2Η20として
計算値 (¾)： C, 62.50; Η, 6.59; Ν, 17.36.
実測値 (¾)： C, 62.65; Η, 6.67; Ν， 17.36. 例 70：化合物 72
ΕΡ公開公報 386683号記載の公知化合物 5, 6-ジァミノ- 1-シクロプロピルメチル- 2，4-ピリミジンジオンを用いて公知の方法 （ジャーナル ·ォブ ·メディシナル - ケミストリ一、 36巻、 2508頁、 1993年） により得た 8-シクロペンチル- 3-シクロプ 口ピルメチル -6-メチルチオ - 7H-プリン- 2(3H)_オン （化合物 72a) と（R)-フエニル ァラニノ一ルから例 1と同様の方法により化合物 72を得た。
収率： 56%
Ή NMR (270 MHz, CDC13)5: 0.44-0.56 (m, 4H), 1.23-1.37 (m， 1H), 1.70-2.19 (m, 8H), 2.96 (dd， 1H, J = 13.7, 7.8 Hz), 3.16-3.31 (m, 2H), 3.97 (d， 2H， J = 7.3 Hz), 3.96-4.04 (m, 1H), 4.16 (t, 1H, J= 10.7Hz)， 4.50-4.68 (m, 1H), 7.23-7.45 (m, 5H), 9.60 (brs, 1H)
FAB-MS: m/e 390 (M++1) 例 71：化合物 73
例 40と同様の方法により得た 8-シクロピロピルメチル -6-メチルチオ- 3-プロピ ル - 7H-プリン- 2(3H)-オン （化合物 73a) と（R) -フエ二ルァラ二ノールから例 1と同 様の方法により化合物 73を得た。
収率： 56¾
融点： 188 - 190°C (エーテル-エタノール）
旋光度： [ひ] D 25 -22.0° (c 1.03, CHC13)
Ή-NMR (270 MHz, D S0-d6)(5： 0.28 (m， 2H), 0.56 (m, 2H), 0.87 (t， 3H, J = 7.3
Hz), 1.05 (m, 1H)， 1.66 (m, 2H), 2.78 (d, 2H， J = 6.6 Hz), 3.01 (dd， 1H， J 二 13.2, 6.3 Hz), 3.19 (dd, 1H， J二 13.2, 6.3 Hz), 3.95 (m, 1H), 3.95 (t， 2H,
J： 6.9 Hz), 4.20 (t， 1H, J： 10.9 Hz), 4.74 (m, 1H), 7.21-7.33 (m, 5H), 10.7
(brs, 1H)， 13.7 (brs, 1H)
IR (neat): 1713, 1682, 1673, 1587 cm—'
FAB-MS: m/e 364 (M++l)
元素分析： C21H25N50 -HC1として
計算値 (¾) :C， 63.07; H， 6.55; N, 17.51.
実測値 (¾)： C， 63.04; H, 6.85; N， 17.47. W /01 8
例 72：化合物 74
化合物 70 (100 mg, 0.25 mmol) に 4mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 （2 mL) と メタノール （2 mL) を加え、 100°Cにて 6時間攪拌した。 反応液を 2mol/L 塩酸で中 和した後、 生じた固体を濾取し、 化合物 74 (84 mg, 80%) を白色固体として得た。 収率： 80¾
融点： >300°C
-證 (270 MHz, DMS0 - d6)<5： 0.84 (t, 3H, J二 7.3 Hz), 1.58-1.72 (m, 8H), 1.94 (m, 2H), 2.95 (m， 2H)， 3.07 (q, 1H, J = 9.5 Hz), 3.59 (dd, 1H, J = 11.3, 7.0 Hz), 3.83 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.92 (t, 1H, J二 10.5 Hz), 4.50 (m， 1H), 7.34 (t， 1H, J二 8.0 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.84 (s， 1H)
IR (neat): 1713, 1674, 1662 cm"1
EI - MS: m/e 421 (M+) 例 73：化合物 75
公知の方法 [ァク夕 ■ ファーマシューティ力 · スェシ力（Acta Pharmaceutica Suecica), 13巻、 75頁、 1976年]により得られる/?, 5-ジメチルフエ二ルァラニン を公知の方法により 2-ァミノ- 3-メチル -3-フヱニル- 1-ブタノールに誘導し、 例 1 と同様の方法によりこれと化合物 6aから化合物 75を得た。
収率： 25¾
融点： 85-90°C
Ή-N R (270 MHz, CDC13)(5： 0.94 (t, 3H， J 二 7.3 Hz), 1.42 (s， 3H), 1.45 (s， 3H)， 1.68-1.85 (m, 8H)， 2.10 (m, 2H)， 3.21 (q, 1H, J = 7.8 Hz), 3.81 (dd, 1H， J = 6.8, 11.9 Hz), 3.88 (t, 1H, J = 11.9 Hz), 4.00 (t， 2H, J二 7.3 Hz), 4.41 (dd, 1H, J = 6.8， 9.5 Hz), 7.16-7.38 (m, 5H)
IR (neat): 1716, 1704, 1693, 1660 cm"1
EI - MS: m/e 405 (M+) 例 74：化合物 76
化合物 27 (91.2 rag, 0.176腿 ol) のメタノール （2.0 mL) 溶液に 20% Pd(0H)2/C (15mg) ぎ酸アンモニゥム （90mg) を加え 2時間還流した。 反応液を濾過後留去 し、水を加え酢酸ェチル抽出した。ァセトン一エーテルにて結晶化を行い化合物 76 (41.2 mg、 60¾) を得た。
収率： 60¾
融点： 148-151 °C (ァセトン一エーテル）
光学純度： >99% ee [CHIRALCEL 0D column (4.6 x250 匪）， ダイセル化学， 溶出 溶媒 エタノール]
'HNMR (270 MHz, CDC1;1)5： 0.95 (t， 3H, J = 7.3Hz), 1.63-1.98 (m, 8H), 2.04-2.18 (m， 2H)， 2.90 (dd, 1H， J 二 14.2, 7.6 Hz), 3.07 (dd, 1H， J = 13.9, 4.3 Hz), 3.24 (quin, 1H, J = 8.2 Hz), 4.03 (dd, 1H, J = 11.8， 6.3 Hz), 4.05 (t， 2H, J = 7.6 Hz), 4.15 (dd, 1H, J = 11.9， 9.9 Hz), 4.60 (m, 1H), 6.77 (d, 2H， J 二 8.3 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.62 (s, 1H)
IR (CHC13) 1716, 1682, 1581, 1558, 1540, 1385 cm 1
EI -MS: m/e 393 (M+) 例 75：化合物 77
公知の方法 （ジャーナル 'ォブ ·メディシナル 'ケミストリ一、 36卷、 2508頁、 1993年） あるいは例 40と同様の方法により得た 6-メチルチオ- 3-プロピル- 8-(3-ピ リジル）- 7H -プリン- 2(3H)-オン （15mg, 50 腿 ol) のクロ口ホルム溶液あるいはク ロロホルム/メタノール （4/1) 溶液 （0.20 mL) に（R)-フエ二ルァラ二ノールの メタノール溶液 （0.50 mmol/L, 0.20 mL) を加え、 80°Cで加熱攪拌した。 溶媒を 除去した後、 150 °Cで 5時間加熱攪拌した。 反応残査にジクロロメタン （2.0mL) 、 ピリジン （2滴）、 メタンスルホニルクロリ ド （2滴）加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を留去した後、 水 （1.0 mL)、 酢酸ェチル （1.0 mL) を加えケイソゥ土カラ ムに通塔し、 さらに酢酸ェチル （6.0 mL) で洗い込みを行い濃縮した。 残渣のジ クロロメタン溶液 （1.0 mL) を固相抽出カートリッジ （SCX， 500mg) にアプライ し、 ジクロロメタン （2.0 mL)、 メタノール （3.0 mL) で洗浄した。 2 mol/L アン モニァ—メタノール溶液 （3 mL) で化合物 77を溶出させ濃縮し、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィにより精製し、 化合物 77 (7.6mg, 39%) を得た。
ESI-MS : m/e 387 (M++1 )
化合物 78から 92は例 75と同様の方法により得た。
また、 例 84から例 90で使用したァミノアルコール （第 2表） は以下の方法で合 成した。 ジフエ二ルイミノグリシン （53.4mg， 200讓 ol ) の N，N-ジメチルホルムァ ミ ド溶液 （0.8mL) に 2-tert-プチルイ ミノ- 2-ジェチルァミノ- 1 , 3-ジメチルパー ヒ ドロ- 1，3，2-ジァザフォスフォリ ン ポリスチレン樹脂 （く 2.3腿 ol base/g) (0.2g) と対応する置換ベンジルハライ ド （300腿 ol ) を加え、 室温で終夜攪拌し た。反応系を濾過し、 減圧濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン （800mL) と lmol/L 塩酸 （lOOmL) を加え、 室温で 2時間攪拌し、 溶媒を減圧留去した。 残渣に 50%エタ ノール—水 （600mL) と水素化ホウ素ナトリウム （76mg, 2醒 ol) の 50%エタノール —水 溶液 （2mL) を加え、 室温で 2日間攪拌した。 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残 渣に酢酸ェチル （3mL)、 水 （O. lmL) を加え、 ケイソゥ土カラムに通塔した。 酢酸 ェチル （3mL x 2) で溶出し、 得られた溶出液を減圧濃縮し、 残渣を固相抽出カー トリッジ （SCX， 500mg) で処理し、 置換フエ二ルァラニノ一ルを粗収率 82~100 で得た。
第 2表
例 置換べ 'ライ ド アミノアルコール
84 4- tert-ブチルベ 2-アミノ- 3- (4- tert-ブチルフエニル） -卜プ ド、 口パノ一ル
85 2-フェニルベンジルブ口 ド' 2 -アミノ- 3- ( 2-ビフヱニル） -卜プロパノ一 ル
86 3-トリフルォロメチルベンジル |2 アミノ- 3-( 3-卜 リフルォロメチルフエ二 プロミ ド ル）- 1-プロパノール
87 3-(2-フルオロフエノキシ）ベン 2-ァミノ- 3- [3-(2-フルオロフエノキシ）フ ジルブ口ミ ド ェニル ]-1-プロパノール
88 3-フエノキシベンジルクロリ ド 1- Ύミノ -3- ( 3-フエノキシフエ二ル）-卜フ。
ロパノール
89 3-トリフルォロメ トキシベンジ |2 アミノ- 3- ( 3 -ト リフルォロメ トキシフエ ルブロミ ド 二ル）- 1-プロパノール
90 3，5-ビス（ トリフルォロメチル） 2 -ァミ ノ - 3- [3, 5 -ビス（ ト リフルォロメチ ベンジルブ口ミ ド ル）フエ二ル] - 1-プロパノール 例 76：化合物 78
EI-MS: m/e 386 (M+ ) 例 77：化合物 79
ESI- S ： m/e 406 (M++1 ) 例 78：化合物 80
ESI-MS ： m/e 430 (M++1 ) 例 79：化合物 81
ESI-MS : m/e 387 (M++1 )
例 80：化合物 82
ESI-MS ： m/e 388 (M++l ) 例 81：化合物 83
ESI -MS ： m/e 392 (M+1) 例 82：化合物 84
ESI- MS: m/e 350 (M++l) 例 83：化合物 85
ESI- MS ： m/e 412 (M++1) 例 84：化合物 86
EI- MS: m/e 433 ( +) 例 85：化合物 87
EI- MS: m/e 453 (M+) 例 86：化合物 88
EI - MS: m/e 445 (M+) 例 87：化合物 89
EI- MS: m/e 487 (M+) 例 88：化合物 90
EI- MS: m/e 469 ( +) 例 89：化合物 91
EI- MS: m/e 461 (M+) 例 90：化合物 92
EI- MS: m/e 513 (M+) 例 91：化合物 93
公知の方法によりひ-メチルフエ二ルァラニンから得られる 2-ァミノ- 2-メチル- 3-フヱニル-卜プロパノールと化合物 6aから例 1と同様の方法により化合物 93を得 た。
収率： 10%
融点： 130- 135°C
Ή-NMR (270 MHz, CDC13)(5: 0.94 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.42 (s, 3H), 1.45 (s， 3H), 1.68-1.85 (m, 8H), 2.10 (m, 2H), 3.21 (q, 1H, J = 7.8 Hz), 3.81 (dd, 1H, J = 11.9, 6.8 Hz), 3.88 (t, 1H, J = 11.9 Hz), 4.00 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.41 (dd, 1H， J = 9.5, 6.8 Hz), 7.16-7.38 (m， 5H)
IR (neat): 1695, 1651, 1495 cm"1
EI-MS: m/e 391 ( +) 試験例 1 ：急性毒性試験
試験化合物を dd系マウスォス体重 20±lg(n=3)に経口投与した。最少致死量 ( LD) は投与 7日後の死亡率を測定して判定した。 その結果、 化合物 16の LDは >300 mg/kg (マウス、 po)であり、 本発明の医薬の安全性が確認できた。 試験例 2 ：培養/?細胞によるインスリン分泌促進活性
宮崎らによって報告された （エンドクリノロジ一、 127卷、 126- 131頁、 1990年） 株化された滕 ?細胞 MIN6細胞は、 ィンスリン含量およびグルコース刺激によるィ ンスリン分泌量が生体内の滕 ?細胞に近く、 グルコース濃度に応答してィンスリ ン分泌が上昇する点において生体内の脬 ?細胞の性質を良く保存している （上記 文献および石原ら、 ダイアベトロジァ、 36巻、 1139- 1145頁、 1993年）。 また、 MIN6 細胞は、 糖尿病治療薬として用いられているスルホニルゥレア剤、 例えばグリベ ンクラミ ドに応答して、 インスリン分泌が促進される （ベングら、 セルラー 'シ グナリング、 5卷、 777- 786頁、 1993年）。
MIN6細胞の培養、 および MIN6細胞を用いたインスリン分泌試験は、 基本的に文 献 （石原ら、 ダイアベトロジァ、 36卷、 1139-1145頁、 1993年） に記載されている 方法に従って行った。 14.5m グルコース存在下において、 化合物がインスリン分 泌活性に与える影響は以下のようにして集めた細胞培養上清中のィンスリン量を 測定することにより求めた。 24ゥヱルプレートで培養した MIN6細胞を、 2m グルコ —スを含む緩衝液 A( 119mM塩化ナトリウム， 4.74mM塩化カリウム， 2.54mM塩化カル シゥム， 1. 19mM硫酸マグネシウム， 1. 19mMリン酸二水素カリウム， lOmMの 2— [ 4 - ( 2—ヒドロキシェチル） 一 1—ピペラジニル] エタンスルホン酸， 0. 1%牛血 清アルブミン pH7.3) lmlを用いて 2回洗浄した後、 1 mlの 2mMグルコースを含む 緩衝液 A中、 37°Cで 45分間孵置した。 孵置後、 培養上清を、 各種濃度の試験化合物 および 2mMグルコースを含む緩衝液 A (0. 9ml) と交換し、 さらに、 37°Cで 15分間孵 置した。これに 127mMグルコースを含む緩衝液 A (0. 1ml)を加えることにより、 MIN6 細胞をグルコース刺激した （最終グルコース濃度： 14.5mM)。 刺激後、 さらに 37°C で 45分間孵置し、 培養上清を集めた。
一方、 5mMグルコース存在下において、 化合物がインスリン分泌活性に与える影 響は以下のようにして集めた細胞培養上清中のィンスリン量を測定することによ り求めた。 24ゥエルプレートで、 培養した MIN6細胞を、 5mMグルコースを含む緩衝 液 Almlを用いて 2回洗浄した後、 各種濃度の試験化合物および 5mMグルコースを含 む緩衝液 A (0.9ml )と交換した。 この後、 37°Cで 45分間孵置し （最終グルコース濃 度： 5mM)、 培養上清を集めた。
培養上清中に分泌された抗体反応性のィンスリンは 1 ¾牛血清アルブミン、 0. 1% Tween20、 0. 12% エチレンジァミン四酢酸 ' 2Na、0.1 アジ化ナトリウムを含むりん 酸緩衝液で希釈した後、 酵素免疫測定法、 若しくは放射線免疫測定法により定量 した。 インスリン値はヒトインスリン量 （ng/mL) として示した。 結果は、 3— 4 例の平均値 （avg) およびスタンダ一ドエラ一値 （se) で示した。 第 3表
14.5mMグルコース存在下
薬物濃度 化合物番号 インスリン分泌量（ng/ml)
( M) avg se
0 148.4 4.8
1.0 12 227.8 3.9
1.0 16 229.5 14.3
1.0 18 181.9 1.4
1.0 19 223.8 3.1
1.0 20 235.9 2.9
1.0 23 249.9 21.3
1.0 31 220.5 2.5
1.0 35 232.4 10.6
1.0 37 202.8 8.0
1.0 43 199.1 3.6
1.0 50 209.5 1.5
1.0 54 216.1 6.6
1.0 65 207.8 2.4
1.0 AY4166 195.1 4.3
0.1 ク"リ ンクラミド 177.8 3.3 第 3表に示されるように本発明化合物はィンスリン分泌活性を有することが示 された。 また、 これら化合物は低濃度のグルコース （5 mM) 下では、 10倍濃い濃 度でも顕著な分泌促進活性を示さなかった。 一方、 比較対照として用いたグリベ ンクラミ ド （ファーマコセラピィ、 5巻、 43頁、 1985年） 及び AY- 4166 (薬理と臨 床、 7卷、 121頁、 1997年） は低濃度グルコース下でも顕著な分泌促進活性を有し た。 試験例 3 ：インスリン分泌促進作用 （グルコース負荷）
18時間絶食した Wistar系雄性ラッ ト （体重約 250g) をペントバルビ夕一ルナト リウム （50mg/kg)の腹腔内投与で麻酔し仰臥位に固定した。 採血用に右総頸動脈 に、薬物およびグルコース投与用に左大腿静脈にそれそれ力ニューレを挿入した。 ラットに血液凝固阻止のため、 へパリンを 500U/kg静脈内投与した。 約 0.2ml採血 した後、 薬物を静脈内投与し、 薬物投与 2分後に採血を行った。 直ちにグルコース ( 10mg/kg) を静脈内投与し、 20秒毎に 2分間採血を行った。 遠心分離して得た血 漿中のィンスリン濃度を放射線免疫測定法を用いて測定した。 グルコース負荷後 に増加したインスリン濃度からその面積を算出し、 インスリン分泌量とした。 ィ ンスリン値はラットインスリン量 （ng/mL) として示した。 結果を第 4表に示す。 第 4表から明らかなように、 本発明化合物はグルコース負荷 （高血糖） 時、 有意 なインスリン分泌促進作用を示した。 一方、 低グルコース時 （正常時） では何ら 分泌促進活性を示さなかった。 第 4表
血漿中ィンスリン面積 （ng · sec/ml)
試験化 コント IHレ群 試験化合物投与群
合物 n 面積 投与量 n 面積 ¾コントロ-ル比
(mg/kg, iv )
16 6 7· 02± 0· 97 3 6 17.28± 1. 35 246 ± 19 * * *
19 6 4.61 ± 3. 17 1 6 13.41 ± 1. 95 291 ±42 *
35 6 8.83±2. 17 1 6 15.69±2. 04 178±23 *
23 6 5. 19±0.40 1 6 11.85 ±2. 58 228±50 *
31 6 5. 19±0.40 1 6 9.00±0. 84 173± 16 * *
* Ρく 0.05 * * Pく 0.01 * * * Pく 0.001 ( student s t- test or
Aspin - Welch test ) 試験例 4 ： グルコース負荷後の血糖上昇抑制作用
Wistar系雄性ラット （体重約 250g) をペントバルビ夕一ルナトリゥム（50mg/kg) の腹腔内投与で麻酔し、左総類動脈に力ニューレを留置した。 18時間絶食した後、 実験に供した。 試験化合物を経口投与し、 1時間後にグルコース （2g/kg) を経口 投与した。試験化合物投与前、 グルコース負荷前、 グルコース負荷後 5， 10, 15， 30, 45, 60分目に類静脈より採血し、 血漿中グルコース濃度 （酵素法） を測定した。 インスリン値はラヅトインスリン量（ng/mL) として示した。結果を第 5表に示す。 第 5表から明らかなように、 本発明化合物はグルコース負荷時 （高血糖時） に血 糖上昇抑制作用を示した。 一方、 正常時にはなんら血糖降下作用は認められなか つた。 第 5表
血漿中グルコース濃度 （mg/dl)
si験 投与量 n - 1分 0分 5分 10分 化合物 (mg/kg,po)
コントロ-ル群 5 114±5.0 116±7.8 152±6.9 204±10.7 化合物 16 30 5 114±4.5 102±4.6 147±5.7 183±9.1 試験 投与量 n 15分 30分 45分 60分 化合物 (mg/kg,po)
コントロ-ル群 5 231±11.8 201±12.5 189±9.9 189±3.2 化合物 16 30 5 186±8.7* 167±3.3* 165±4.8 178±4.7 有意差； * Pく 0.05 (student's t-test or Asp in-Welch test) 産業上の利用可能性
本発明の医薬はィンスリン分泌促進作用及び血糖降下作用を有しており、 特に 高血糖時に優れた血糖降下作用を発揮し、 血糖値が正常の場合には血糖降下作用 を示さないという特徴がある。 従って、 本発明の医薬は、 糖尿病の治療、 並びに 糖尿病の合併症の予防及び/又は治療を安全かつ有効に行うために極めて有用で ある。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 下記の一般式 （ I )
Figure imgf000091_0001
(式中、 R 1は水素原子、 低級アルキル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 又 は置換若しくは非置換の芳香族複素環基を示し、 R 2は水素原子、低級アルキル基、 置換若しくは非置換のァラルキル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 又は置 換若しくは非置換の芳香族複素環基を示し、 R 3は水素原子、 低級アルキル基又は 置換若しくは非置換のァラルキル基を示し、 X 1及び X 2はそれそれ独立に水素原 子、 低級アルキル基、 置換若しくは非置換のァラルキル基、 又は置換若しくは非 置換のァリール基を示し、 nは 0〜3の整数を示す） で表わされる化合物又は生理 学的に許容されるその塩を有効成分として含む糖尿病の治療剤。
2 . R 1が低級アルキル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 又は置換若しくは 非置換の芳香族複素環基であり、 R 2が低級アルキル基、 又は置換若しくは非置換 のァリール基であり、 R 3が水素原子、 又は置換若しくは非置換のァラルキル基で あり、 X 1が水素原子、 低級アルキル基、 又は置換若しくは非置換のァラルキル基 であり、 X 2が水素原子であり、 nが 0である請求の範囲第 1項に記載の治療剤。
3 . R 1が n—プロピル基、 n—ブチル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロプロピルメチル基、 シクロペンチルメチル基、 イソプ 口ビル基、 又は tert-ブチル基であり、 R 2が n—プロピル基、 又はェチル基であ り、 R 3が水素原子であり、 X 1が低級アルキル基、 又は置換若しくは非置換のァ ラルキル基であり、 X 2が水素原子であり、 nが 0である請求の範囲第 1項に記載 の治療剤。
4. 請求の範囲第 1項に記載の一般式 （I) で表される化合物又は生理学的に許 容されるその塩を有効成分として含む糖尿病の合併症の予防及び/又は治療剤。
5. 請求の範囲第 1項に記載の一般式 （I) で表わされる化合物又は生理学的に 許容されるその塩を有効成分として含む血糖降下剤。
6. 請求の範囲第 1項に記載の一般式 （I) で表わされる化合物又は生理学的に 許容されるその塩を有効成分として含むィンスリン分泌促進剤。
7. 請求の範囲第 1項に記載の糖尿病の治療剤の製造のための請求項 1に記載の 一般式 （I) で表わされる化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用。
8. 糖尿病の治療方法であって、 請求の範囲第 1項に記載の一般式 （I) で表わ される化合物又は生理学的に許容されるその塩の治療有効量をヒトを含む哺乳類 動物に投与する工程を含む方法。
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