WO2004011469A1 - 細胞分化誘導剤 - Google Patents

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WO2004011469A1
WO2004011469A1 PCT/JP2003/009460 JP0309460W WO2004011469A1 WO 2004011469 A1 WO2004011469 A1 WO 2004011469A1 JP 0309460 W JP0309460 W JP 0309460W WO 2004011469 A1 WO2004011469 A1 WO 2004011469A1
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unsubstituted
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PCT/JP2003/009460
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Kazuhide Hasegawa
Masahiro Matsubara
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a cell differentiation inducer containing a condensed purine derivative as an active ingredient.
  • type I diabetes which develops by an autoimmune mechanism in the insulin-producing splanchnic beta cells, often develops early in life and requires lifelong treatment with insulin. Knee island transplantation is one of the most drastic treatments for this disease, but it is very difficult to obtain the knee island required for treatment of humans. On the other hand, it has been reported that beta cells differentiate from knee duct epithelial cells and that the remaining islet cells proliferate [Diabetes,, 1715 (1993)].
  • Neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, and bone diseases, such as osteoporosis, are caused by a decrease in neurons and osteoblasts, respectively.
  • ES cells embryonic stem cells
  • Betacellulin protein is known as a substance that promotes differentiation into engulfed beta cells [J. Clin. Invest., £ 1, 1647 (1996)]. Betacellulin protein is a protein factor produced by transgenic mouse-derived knee beta tumor cells [Science, 259, 1604 (1993); Biochem. Biophys. Res. Commun., 190, 1173 (1993)]. 0
  • BDNF brain-derived neurotrophic factor
  • BMP bone morphogenetic factor
  • bFGF fibroblast growth factor
  • cancer cells are obtained by dedifferentiating cells of normal tissues and acquiring high proliferative capacity. If a low-molecular compound having differentiation promoting ability as described above is obtained, it will be effective in treating cancer caused by cell dedifferentiation.
  • An object of the present invention is to provide a cell differentiation inducer containing a condensed purine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to the following (1) to (13).
  • R la represents a hydrogen atom, a lower alkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • B is a hydrogen atom, a lower alkyl, a substituted or unsubstituted aralkyl.
  • R 3b represents a hydrogen atom, lower alkyl, lower alkoxyalkyl or substituted or unsubstituted aralkyl
  • nb represents an integer of 0 to 3
  • V 2 represents a substituted if Represents an unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aralkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.
  • An agent for inducing cell differentiation which comprises, as an active ingredient, one selected from commercially acceptable salts.
  • a cell differentiation-inducing agent that promotes differentiation of undifferentiated stem cells into tissue cells, containing the condensed purine derivative according to the above (1) or (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • tissue cell is at least one of a knee beta cell, a nerve cell, a bone cell, an endothelial cell, an epithelial cell, a liver cell, a muscle cell, a fibroblast, an adipocyte and a blood cell ).
  • the undifferentiated cancer cells are selected from brain, Teng, kidney, heart, liver, intestinal tract, notochord, skeletal muscle, bone, blood vessels, skin, lung, adipose tissue, leukocytes, erythrocytes and lymphocyte-derived cancer cells
  • the cell differentiation inducer according to the above (7) which is one or more cancer cells.
  • a method for treating dysfunction or senile organ dysfunction in diabetes which comprises the condensed purine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1) or (2) as an active ingredient.
  • Prophylactic and Z or therapeutic agents are included in the condensed purine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1) or (2) as an active ingredient.
  • the target of the cell differentiation inducer is an organ or tissue, and the organ or tissue is brain, knee, kidney, heart, liver, intestine, notochord, skeletal muscle, bone, blood vessel, skin, lung, fat
  • the cell differentiation inducer according to the above (1) or (2) which is one or more organs or tissues selected from tissues, leukocytes, erythrocytes and lymphocytes.
  • the cell differentiation inducer of the present invention refers to a substance that promotes the differentiation of undifferentiated stem cells into tissue cells.
  • undifferentiated stem cells refer to undifferentiated cells having the ability to differentiate into specific tissue cells, for example, cells expressing biological functions, undifferentiated cells obtained from ES cells, specific organs and tissues. It includes undifferentiated progenitor cells that have already been determined to differentiate into undifferentiated cells but cannot be identified by morphology, and cancer cells (undifferentiated cancer cells) dedifferentiated from cells that express individual biological functions.
  • Undifferentiated stem cells are preferably undifferentiated knee stem cells, and undifferentiated cancer cells include, for example, brain, kidney, heart, liver, intestine, notochord, skeletal muscle, bone, blood vessels, skin, lung, fat tissue, Examples include leukocytes, erythrocytes or cancer cells derived from lymphocytes.
  • specific tissue cells differentiated from undifferentiated stem cells include specific tissues. Cells that express biological functions are preferred, and cells that express biological functions in specific tissues are not particularly limited, but include, for example, knee beta cells, nerve cells, bone cells, endothelial cells, epithelial cells, liver cells, and muscle. Examples include cells, fibroblasts, adipocytes, blood cells, and the like, and preferably, knee beta cells.
  • the organ or tissue that is one of the targets of the cell differentiation inducer is not particularly limited, but includes, for example, brain, kidney, heart, liver, knee, intestinal tract, notochord, skeletal muscle, bone, blood vessel, skin, lung, Examples include adipose tissue, leukocytes, erythrocytes, and lymphocytes, and the knee is particularly preferred.
  • the agent for inducing cell differentiation of the present invention can be used to prevent organ dysfunction or senile organ dysfunction, particularly knee dysfunction in diabetes or senile hypotension associated with senile hypoinsulin secretion, and Z or It is preferably used for treatment.
  • the agent for inducing cell differentiation of the present invention can be used for isotopically inducing organs derived from undifferentiated stem cells or progenitor cells, particularly organs induced by increasing intracellular cyclic AMP (cAMP). It can be used to prepare an organ that can function in vivo when transplanted into the body of an animal to be transplanted.
  • cAMP cyclic AMP
  • compound (I) the compound represented by the formula (I) is referred to as compound (I).
  • compound (I) the compound represented by the formula (I).
  • the lower alkyl includes, for example, alkyl having 1 to 10 carbon atoms, which is linear, branched, cyclic, or a combination thereof.
  • Examples of the straight-chain or branched lower alkyl include methyl, ethyl, n-propynole, isopropyl, n-butynole, isoptyl, sec-butynole, tert-butyl, n-pentyl, and neopentyl. , N-hexynole, ⁇ ⁇ heptinole, ⁇ -otatyl, ⁇ -nonyl, ⁇ -decyl and the like.
  • the cyclic lower alkyl may have one or more rings, and more specifically, cyclopropyl, cyclopropylinole, cyclopentinole, cyclohexyl, cycloheptinole, cyclooctyl, noradamantyl, Adamantyl and the like.
  • Examples of the lower alkyl represented by Rla include a linear or branched lower alkyl or a monocyclic to tricyclic lower alkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclobutyl). Pentyl, cyclohexyl, 3-noradamantinole, etc.) are preferred, and the lower alkyl represented by R 2a is linear or branched lower alkyl or monocyclic lower. Alkyl is preferred.
  • aryl examples include, for example, aryl having monocyclic or two or more fused rings and having 6 to 14 carbon atoms, and more specifically, phenyl, naphthyl, indul, anthrael and the like.
  • the aralkyl includes, for example, an aralkyl having a carbon number of 7 to 15 in which the aryl moiety is monocyclic or composed of two or more condensed rings, and more specifically, benzyl, phenethyl, benzhydryl, naphthylmethyl, and the like. Is mentioned.
  • aromatic heterocyclic group examples include a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered aromatic heterocyclic group.
  • 5 to 14 aromatic heterocyclic groups are preferred, and more specifically, furyl, phenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, Indolyl, indazolyl, benzoimidazolinole, benzoxazolinole, benzothiazolinole, quinolineole, isoquinolyl, phthalazine Le, naphthyridinyl, quinoxalinyl, Kinazori two Le, Niino Riniru, and the like Purieru.
  • substituents of the substituted aryl, the substituted aralkyl and the substituted aromatic heterocyclic group may be the same or different and each may be a substituted or unsubstituted lower alkyl having 1 to 3 substituents, a substituted or unsubstituted lower alkenyl, a substituted or unsubstituted.
  • Examples of the substituents of the substituted aryl, the substituted aralkyl and the substituted aromatic heterocyclic group include lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkylthio, lower alkylsulfonyl, lower alkanol and mono- or di-lower alkyl-substituted amino.
  • the lower alkyl moiety has the same meaning as the above lower alkyl.
  • the two lower alkyls may be the same or different.
  • the lower alkenyl includes, for example, straight-chain or branched-chain alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, and more specifically, butyl, arylinol, 1-propininole, methacrylinol, buteninole, crotinodia, pentyne Ninore, Hexel and the like.
  • the lower alkyl includes, for example, a straight-chain or branched-chain alkyl having 2 to 6 carbon atoms, and more specifically, ethel, provyl, puchul, penture, hexyl and the like.
  • the number of unsaturated bonds in lower alkenyl and lower alkynyl is not particularly limited, but is preferably one.
  • aralkyl portion of aralkyl and aralkyloxy is synonymous with the above-mentioned aralkyl, and the aryl portion of aryl, aryloxy and allyl is the same as the above-mentioned aryl.
  • the halogen include fluorine, chlorine, bromine, and iodine atoms.
  • substituted lower alkyl substituted lower alkenyl, substituted lower alkynyl, substituted aralkyl, substituted aryl, substituted lower alkoxy, substituted aralkyloxy, substituted
  • substituents on aryloxy, substituted aryloyl, substituted lower alkoxycarbyl, substituted lower alkylthio, substituted lower alkylsulfonyl, substitution power rubamoyl and substituted lower alkylnoyl are, for example, the same or different, and have 1 to 3 substituents.
  • Examples include droxy, halogen, canoleboxy, sulfo, phosphono, and ester groups derived from these acidic groups (lower alkyl esters, aralkyl esters, aryl esters, and the like).
  • the halogen is as defined above
  • the lower alkyl portion of the lower alkyl ester is the same as the lower alkyl
  • the aralkyl portion of the aralkyl ester is as defined above. It is synonymous with arylalkyl, and the aryl part of arylester is synonymous with the aryl.
  • Examples of the substituted lower alkyl include, more specifically, hydroxyshetyl, methinole with trinoleo, and the like.
  • the substitution position of XI or X 2 is not particularly limited and can be respectively substituted at any position on the ring.
  • X 1 or X 2 is a substituent other than a hydrogen atom
  • the configuration of the carbon atom to which they are bonded may be either s or R.
  • na is preferably 0.
  • the alkyl moiety of lower alkyl, lower alkylthio, lower alkoxycarbonyl and lower alkoxyalkyl is, for example, linear or branched having 1 to 10 carbon atoms; , Cyclic and combinations thereof.
  • straight-chain or branched lower alkyls include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butynole, isobutynole, sec-butynole, tert-butyl, 11-pentynole, neopentynole, n- hexyl, n-heptinole, n-octyl, ⁇ -nonyl, ⁇ -decinole and the like.
  • the cyclic lower alkyl may have one or more rings, e.g., cyclopropinole, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexinole, cyclopentinole, cyclooctinole, nor'adamantinole, adamantyl, vicinole [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.3.0] otatyl, bicyclo mouth [3.3.1] nonyl and the like.
  • rings e.g., cyclopropinole, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexinole, cyclopentinole, cyclooctinole, nor'adamantinole, adamantyl, vicinole [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.3.0] otatyl
  • aryl examples include monoaryl or fused aryl having 2 or more carbon atoms and having 6 to 14 carbon atoms, more specifically, fuel, naphthyl, indur, and anthranil.
  • the aralkyl includes, for example, an aralkyl having 7 to 15 carbon atoms in which the aryl moiety is a monocyclic or a condensed ring having 2 or more rings, more specifically, benzyl, phenethyl, benzhydryl, naphthylmethinole, etc. Is mentioned.
  • the aromatic heterocyclic group includes, for example, a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, Bicyclic or tricyclic condensed rings and condensed aromatic heterocyclic groups containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. And an aromatic heterocyclic group having 5 to 14 ring atoms is more preferable.
  • furyl, phenyl, pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolinole, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, and pyrazinyl are preferred.
  • alicyclic heterocyclic group examples include a 5-membered or 6-membered monocyclic alicyclic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, Bicyclic or tricyclic condensed rings, and a condensed alicyclic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and the like.
  • heterocyclic group formed together with an adjacent nitrogen atom examples include a 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (such a monocyclic heterocyclic group). May contain another nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), and a bicyclic or tricyclic fused 3- to 8-membered ring containing at least one nitrogen atom.
  • the condensed heterocyclic group may contain another nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom
  • halogen examples include fluorine, chlorine, bromine, and iodine atoms.
  • substituents of the substituted aryl, the substituted aralkyl, the substituted aromatic heterocyclic group and the substituted alicyclic complex ring group for example, the same or different, substituted or unsubstituted lower alkyl having 1 to 3 substituents Substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted arylo, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aralkyloxy, substituted or unsubstituted lower alkenyl Substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkylthio, substituted or or
  • the lower alkenyl is, for example, a straight-chain or branched-chain alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, and more specifically, vinyl, arinole, 1-propylenole, methacrylinole, buteninole, crotinole And lower alkyls such as straight-chain or branched-chain alkynyl having 2 to 6 carbon atoms, more specifically ethynyl and propyl. , Butynyl, pentiel, hexynyl and the like.
  • the number of unsaturated bonds in lower alkenyl and lower alkynyl is not particularly limited, but is preferably 1.
  • the lower alkyl portion of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxy carbonyl, lower alkylthio, lower alkyl sulfoell, lower alkanoyl, mono- or di-lower alkyl-substituted rubamoyl and mono- or di-lower-alkyl-substituted amino is the above-mentioned lower alkyl and Synonymous.
  • the aral kill part of the assy is the same as the above aral kill.
  • Aryl, aryloxy, and the aryl part of aryl are synonymous with the aryl.
  • Halogen has the same meaning as the above halogen.
  • substituent of the substituted lower alkyl group include the same or different hydroxy groups having 1 to 3 substituents, halogen, synonymous with the above, halogen, alkoxy, sulfo, phosphono, and the like derived from these acidic groups.
  • tenore lower alkyl ester, aralkyl ester, aryl ester and the like; the lower alkyl portion, aralkyl portion and aryl portion of these esters are as defined above), and the like.
  • substituent of the substituted lower alkyl include the same or different lower alkoxy having 1 to 3 substituents, such as lower alkoxy, hydroxy, cyano, azide, carbonyl, phosphono, or an ester derived from an acidic group thereof (lower alkyl ester).
  • Lower alkyl portion, aralkyl portion and aryl portion of these esters are as defined above), lower alkylthio, lower alkylaminocarbonyl, lower alkoxycarbol, substituted or Unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, -NRUR 12 (wherein R 11 and R 12 are the same or different and are a hydrogen atom, lower alkyl, lower alkanol, aryl, aralkyl or represents a Ararukiru Okishi, nitrogen source which R 11 and Ri 2 are adjacent Connexion heterocyclic group form formed of such with), halogen, lower alkyl which may be substituted Arirusuruho Ninoreokishi, lower alkylsulfonyl, lower alkylsulfonyl O carboxymethyl, etc.
  • the halogen, the aromatic heterocyclic group, the alicyclic heterocyclic group, and the heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom are as defined above.
  • the substituents on the substituted aromatic heterocyclic group and the substituted alicyclic heterocyclic group are as defined above.
  • the substitution position of VI or V 2 is not particularly limited and can be respectively substituted at any position on the ring.
  • V 1 or V 2 is a substituent other than a hydrogen atom
  • the configuration of the carbon atom to which they are bonded may be either S or II.
  • nb is preferably 0.
  • the pharmacologically acceptable salts of compound (I) and compound (II) include base addition salts such as acid addition salts, metal salts, ammonium salts, and organic amine addition salts, and amino acid addition salts.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, acetate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, etc. Organic acid salts can be mentioned.
  • the pharmacologically acceptable metal salts include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, as well as aluminum salts and zinc salts.
  • Examples of the pharmacologically acceptable organic amine addition salt include, for example, organic amine addition salts such as morpholine and piperidine.
  • Examples of pharmacologically acceptable amino acid addition salts include addition salts such as lysine, glycine, and phenylalanine.
  • Compound (I), compound (II) and their pharmacologically acceptable salts may exist in the form of hydrates or solvates, and these adducts may also be used in the present invention. it can.
  • the type of the solvent that forms the solvate is not particularly limited as long as it is pharmacologically acceptable, and examples thereof include ethanol and acetone.
  • Some of the compounds (I) and (II) have one or more asymmetric carbons, but the optical isomers or diastereoisomers in pure form, and any of these isomers Either a mixture of the proportions or a racemate can be used in the present invention.
  • Intermediate compounds and target compounds obtained in these production methods can be purified by methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various types of mouth chromatography. It can be isolated and purified by any means. Further, the intermediate compound can be subjected to the next reaction without particular purification.
  • a pharmacologically acceptable salt of the compound (I) or the compound (II) is produced, when the salt of the compound (I) or the compound (II) is obtained, it may be purified as it is, When it is obtained in the form of a salt, it may be dissolved or suspended in an appropriate solvent, and an acid or a base may be added to form a salt. After converting the target substance obtained in the form of a salt to a free form, it is also possible to convert it to a desired salt.
  • R la is a hydrogen atom, n-propyl, cyclopentyl or tert-butyl
  • R 2a is n-propyl, ethyl or benzyl
  • R 3a Is a hydrogen atom, methyl or benzyl
  • X 1 is a hydrogen atom, lower alkyl or substituted or unsubstituted aralkyl
  • X 2 is a hydrogen atom
  • na is 0, a compound (I), a compound of the formula (II) )
  • H 3b is a hydrogen atom
  • V 1 is a hydrogen atom
  • V 2 is picolyl
  • n n
  • compound (I), compound (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be exemplified as a preferred compound (I), compound (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • compound 16, compound 18-20, compound 23, compound 31, compound 35, compound 37, compound 43, compound 55, compound 98, compound 104, compound 106, compound 110 and compound 112 are particularly preferred.
  • compounds in free form or other pharmacologically acceptable salts of these compounds is not limited to these compounds.
  • Table 1 shows the structures of Compounds 1-185.
  • Compound (I), compound (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually desirable to provide it as various pharmaceutical preparations.
  • the pharmaceutical preparations are used for animals and humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention may contain the compound (I), the compound (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient alone or as a mixture with an active ingredient for any other treatment. Can be contained.
  • these pharmaceutical preparations are prepared by mixing the active ingredient with one or more pharmacologically acceptable carriers and by any method well known in the technical field of pharmaceuticals. Built.
  • the most effective route for treatment may be oral or parenteral, for example, intravenous.
  • Dosage forms include tablets, powders, granules, syrups, injections and the like.
  • Liquid preparations suitable for oral administration include water, sugars such as sucrose, sorbitol, fructose, glycols such as polyethylene glycol, propylene glycol, sesame oil, olive oil, soybean oil It can be produced using oils such as, for example, preservatives such as p-hydroxybenzoic acid esters, and flavors such as strobe leaf flavor and peppermint.
  • Tablets, powders, granules and the like include lactose, glucose, sucrose, mannitol and other excipients, starch, sodium alginate and other disintegrants, magnesium stearate, talc and other lubricants, polyvinyl alcohol. It can be produced using binders such as Anoreconore, hydroxypropinolyse / rerose, and gelatin, surfactants such as fatty acid esters, and plasticizers such as glycerin.
  • binders such as Anoreconore, hydroxypropinolyse / rerose, and gelatin
  • surfactants such as fatty acid esters
  • plasticizers such as glycerin.
  • Formulations suitable for parenteral administration comprise sterile aqueous preparations containing the active compound, which is preferably isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution for injection is prepared using a carrier composed of a salt solution, a pudose solution or a mixture of a saline solution and a glucose solution.
  • parenteral preparations are also selected from the diluents, preservatives, flavors, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers and the like exemplified for the oral preparation.
  • auxiliary components can also be added.
  • the dose and frequency of compound (I), compound (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof will vary depending on the mode of administration, age and weight of the patient, and the nature or severity of the condition to be treated. But usually oral, per adult
  • parenteral administration such as intravenous administration
  • 0.001 to 100 mg, preferably 0.01 to 100 mg per adult is administered once to several times a day.
  • the dose and the number of administrations vary depending on the various conditions described above.
  • Test Example 1 Induction of cAMP production in rat AR4A-derived cell line AR42J
  • Rat knee carcinoma-derived cell line AR42J cultured on a 24-well plate was converted into a KRH buffer containing 2 x 10 3 mol / L glucose [119 X lO ⁇ mol / L NaCl, 4.74 x 10 " 3 mol / L KC1, 2.54 X 10- 3 mol / L CaCl 2, 1. 19 lO ⁇ mol / L MgS0 4, 1.
  • Rat knee carcinoma-derived cell line AR42J was prepared using Dulbecco's modified Eagle's MEM medium containing 10% fetal calf serum. The cells were seeded on a 6-well plate at 5 x 10 5 cells / well and cultured at 37 ° C in a carbon dioxide incubator (5% carbon dioxide, 95% air). After 4 days, the medium was replaced with a medium containing various factors, and the cells were further cultured for 4 days.
  • the added agent is a compound 9 8 1 X 10- 6 mol / L of Compound 1 6 and 1 X 10- 5 mol / L. Total: NA was extracted using RNeasy (Qiagen).
  • Single-stranded cDNA was synthesized from 1 ⁇ g of the cDNA using the Superscript First-Strand cDNA Synthesis System for RT-PCR (In vitrogen).
  • GPDH glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase
  • PCR was performed using an insulin primer [sense strand; 5'-TGCCCAGGCTTTTGTCAAACAGCACCTT-3, (SEQ ID NO: 3), antisense strand; 5'-CTCCAGTGCCAAGGTCTGAA-3, (SEQ ID NO: 4)].
  • the PCR reaction was performed by first heat denaturation at 94 ° C for 5 minutes, followed by heat denaturation at 94 ° C for 1 minute, annealing at 60 ° C for 45 seconds, elongation at 72 ° C for 45 seconds, and 20 cycles for GAPDH.
  • 28 cycles were performed using a GenAmp PCR system (Perkin Elmer).
  • Ex Taq DNA polymerase (Takara Bio Inc.) was used as the amplification enzyme. After separating the primers by 1% agarose gel electrophoresis, the PCR product was stained with CYBR Green I (Takara Bio Inc.), and the fluorescence intensity of the PCR product was quantified with a fluoroimager. The results are shown in FIG. Compound 16 and Compound 98 induced the expression of the insulin gene in rat knee carcinoma-derived cell line AR42J.
  • FIG. 1 is a graph showing the amount of cAMP produced when compound 16 was added to a rat knee carcinoma-derived cell line AR42J.
  • the horizontal axis represents the concentration of compound 16.
  • the vertical axis indicates the amount of cAMP produced in the cells (fg / cell).
  • FIG. 2 is a graph showing the effects of various factors on the differentiation of rat tunnel cancer-derived cell line AR42J into insulin-producing beta cells.
  • the vertical axis indicates the expression level of the insulin gene, which was examined by RT-PCR.
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • a cell differentiation inducer comprising a condensed purine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the condensed purine derivative used in the present invention promotes the differentiation of undifferentiated stem cells into tissue cells, and thus a medicament containing the same is useful for preventing organ dysfunction or senile dysfunction of organs. It is useful as Z or a therapeutic agent.

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Description

明 細 書
細胞分化誘導剤
技 術 分 野
本発明は、縮合プリン誘導体を有効成分として含有する細胞分化誘導剤に 関する。
背 景 技 術
種々の臓器不全による疾患は、 細胞の退化、 減少または細胞死が起こるこ とにより、 組織や臓器がその機能を失い発症すると考えられている。
例えば I型糖尿病は、 インスリンを産生する鸱臓ベータ細胞における自己 免疫的な機序により発症するが、 この疾患は若齢期に発症することが多く、 一生ィンスリンによる治療を必要とする。 この疾患の抜本的な治療法として 膝島移植があるが、 ヒ トー人の治療に必要な膝島を得ることは非常に困難で ある。 一方、 膝腺管上皮細胞からベータ細胞が分化したり、 残存瞵島細胞が 増殖したりすることが報告されている [Diabetes, , 1715 (1993)] 。
また、 アルツハイマー病、 パーキンソン病、 ハンチントン病、 筋萎縮性側 索硬化症などの神経変性疾患や、骨粗鬆症などの骨疾患はそれぞれ神経細胞 や骨芽細胞の減少によって引き起こされる。
最近、生体内に骨髄幹細胞や神経幹細胞が存在することが報告されており、 これらの細胞は失われた細胞を補うように分化を始め、生体機能の維持に大 きく貢献していることがわかっている [Science, 284, 143 (1999); Science, 288. 1660 (2000)] 。
さらに、 心不全、 腎不全、 肝疾患、 呼吸器疾患、 血液疾患などの疾患にお いても、 それぞれの組織や臓器の細胞が機能しなくなるが、 これらの組織や 臓器の細胞に関しても、 未分化幹細胞の存在が知られるよ うになった [Wound Repair Regen, 9, 429 (2001)] 。
これら未分化幹細胞は胚性幹細胞 （ES細胞） からも得られる。 ES細胞は あらゆる臓器や組織に分化できる能力を有している。
したがって、 機能を失った組織に対して未分化幹細胞などを移植し、 個々 の生体機能を発現する細胞へ特異的に分化させることにより、当該病態を改 善 ·治療する試みが行われるようになった。 このような状況で未分化幹細胞 などの分化を促進する物質の開発が望まれている。
滕臓ベータ細胞への分化を促進する物質としてはベータセルリン蛋白質 が知られている [J. Clin. Invest., £1， 1647 (1996)] 。 ベータセルリン蛋白 質は、 トランスジエニックマウス由来膝臓ベータ腫瘍細胞が産生する蛋白性 因子である [Science, 259, 1604 (1993); Biochem. Biophys. Res. Commun., 190, 1173 (1993)] 0
これに対して、 神経細胞や骨芽細胞では、 それぞれの未分化幹細胞から分 化する過程において、脳由来神経栄養因子（BDNF) 、骨形成因子（BMP) 、 線維芽細胞成長因子 （b FGF) などによる分化促進が知られている [Exp. Neurol.， 144, 350 (1997)； Arthritis Rheum., 46, 149 (2002)； J. Ne議 sci., 19, 8487 (1999)] 。
これらの因子を上記疾患の予防 ·治療に用いることが考えられるが、斯か る因子は分子量の大きいぺプチドであるため、 生体内で容易に分解を受け、 また投与方法が著しく限定されるという問題がある。 したがって、 未分化幹 細胞から成熟細胞への分化を促進する物質であって、低分子で取り扱いが容 易な化合物の開発が望まれている。
また、 多くの癌細胞は、 通常の組織の細胞が脱分化して高い増殖能を獲得 したものである。上記のような分化促進能を有する低分子化合物が得られた ならば、 細胞の脱分化に起因する癌の治療にも有効となる。
発 明 の 開 示
本発明の目的は、縮合プリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を 有効成分として含有する細胞分化誘導剤を提供することにある。
本発明は、 以下の （1 ) 〜 （1 3 ) に関する。
( 1 ) 式 （ I )
Figure imgf000005_0001
(式中、 Rlaは水素原子、 低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリールま たは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、 B は水素原子、 低級ァ ルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、 は水素原子、 低級 アルキルまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表し、 Χΐおよび X2は同一 または異なって水素原子、 低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル または置換もしくは非置換のァリールを表し、 naは 0〜3の整数を表す） で 表される縮合プリ ン誘導体、 式 （J I )
Figure imgf000005_0002
{式中、 '·Υ〜Ζは RihN— C = 0 (式中、 Ribは水素原子、 置換もしくは非置 換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換 のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す） または N== C- W [式中、 Wはハロゲン、 シァノ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環 基、 -NR4R5 (式中、 R4および R5は同一または異なって水素原子、 置換もし くは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もし くは非置換のァラルキルを表す力、、 と が'隣接する窒素原子と一緒になつ て複素環基を形成する） 、 -OR6 (式中、 R6は置換もしくは非置換の低級ァ ルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換のァラル キルを表す） または- SRSa (式中、 は前記 R6と同義である） を表す] を表 し、 R2bは水素原子、 ハロゲン、 ホルミル、 カルボキシ、 低級アルキルチオ、 低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もし くは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非 置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 -NR7R8 (式 中、 および R8はそれぞれ前記 R4および R5と同義である）、 -cOHal (式中、 Halはハロゲンを表す） または- CONR9Rio (式中、 および Ri。はそれぞれ 前記 R4および R5と同義である） を表し、 R3bは水素原子、 低級アルキル、 低 級アルコキシアルキルまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表し、 nb は 0〜3の整数を表し、 VIは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置 換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、 V2は置換もしくは非置換の低級 アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリ一 ルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す }で表される縮合プリ ン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる一つを有効 成分として含有する細胞分化誘導剤。
( 2 ) 式 （ I ) または式 （ I I ) で表される縮合プリ ン誘導体が（R)-8-ベン ジル -2-シク口ペンチル -7,8-ジヒ ドロ- 4-プロピル- 1H-ィ ミダゾ [2, 1-i]プリ ン -5(4H)_オン、（10-2-シク口ペンチル -7,8-ジヒ ドロ- 8-(4_ピコ リル） -4-プロピル - 1H-ィ ミ ダゾ [2，l-i]プリ ン -5(4H)_オンまたは（R)-2-シクロプチル -7，8-ジヒ ドロ- 8-(4-ピコリル） -4-プロピル- 1H-ィミダゾ [2，l-i]プリン -5(4H)_オンであ る上記 （1 ) 記載の細胞分化誘導剤。
( 3 ) 上記 （1 ) または （2 ) に記載の縮合プリン誘導体またはその寒理学 的に許容される塩を有効成分として含有する、未分化幹細胞から組織細胞へ の分化を促進する細胞分化誘導剤。
( 4 )組織細胞が膝臓ベータ細胞、神経細胞、骨細胞、内皮細胞、上皮細胞、 肝細胞、 筋肉細胞、 線維芽細胞、 脂肪細胞および血球細胞のいずれか一つ以 上である上記 （ 3 ) 記載の細胞分化誘導剤。
( 5 ) 組織細胞が膝臓ベータ細胞である上記 （3 ) 記載の細胞分化誘導剤。
( 6 ) 未分化幹細胞が未分化鸱臓幹細胞である上記 （5 ) 記載の細胞分化誘 ( 7) 未分化幹細胞が未分化型癌細胞である上記 （3) 〜 （ 5) のいずれか に記載の細胞分化誘導剤。
(8) 未分化型癌細胞が脳、 滕臓、 腎臓、 心臓、 肝臓、 腸管、 脊索、 骨格筋、 骨、 血管、 皮膚、 肺、 脂肪組織、 白血球、 赤血球およびリンパ球由来癌細胞 から選ばれる一つ以上の癌細胞である上記 （7) 記載の細胞分化誘導剤。
(9) 未分化型癌細胞が膝臓由来癌細胞である上記 （7) 記載の細胞分化誘 導剤。
(1 0) 上記 （ 1 ) または （2) に記載の縮合プリン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病における機能障害ま たは老人性の臓器機能低下症の予防および Zまたは治療剤。 .
( 1 1 ) 上記 （ 1 ) または （2) に記載の縮合プリン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病における脬臓機能障 害または老人性のィンス リ ン分泌低下に伴う膝臓機能低下症の予防および /または治療剤。
(1 2) 細胞分化誘導剤の標的が臓器または組織であり、 該臓器または組織 が、 脳、 膝臓、 腎臓、 心臓、 肝臓、 腸管、 脊索、 骨格筋、 骨、 血管、 皮膚、 肺、 脂肪組織、 白血球、 赤血球およびリ ンパ球から選ばれる一つ以上の臓器 または組織である上記 （1) または （2) に記載の細胞分化誘導剤。
( 1 3) 臓器が膝臓である上記 （ 1 2) 記載の細胞分化誘導剤。
本発明の細胞分化誘導剤とは、 未分化幹細胞から、 組織細胞への分化を促 進するものをいう。 ここで、 未分化幹細胞とは、 特定の組織細胞、 例えば生 体機能を発現する細胞へ分化する能力を保有する未分化細胞をいい、 ES細 胞から得られる未分化細胞、特定の臓器や組織へ分化するための方向付けは 済んでいるが形態では同定できない未分化の前駆細胞、個々の生体機能を発 現する細胞から脱分化した癌細胞 （未分化型癌細胞） などを包含する。 未分 化幹細胞としては、未分化膝臓幹細胞が好ましく、未分化型癌細胞としては、 例えば脳、 腎臓、 心臓、 肝臓、 腸管、 脊索、 骨格筋、 骨、 血管、 皮膚、 肺、 脂肪組織、 白血球、 赤血球またはリ ンパ球由来癌細胞などがあげられる。 ま た、 未分化幹細胞から分化される特定の組織細胞としては、 特定の組織にお いて生体機能を発現する細胞が好ましく、特定の組織において生体機能を発 現する細胞としては特に限定されないが、例えば膝臓ベータ細胞、神経細胞、 骨細胞、 内皮細胞、 上皮細胞、 肝細胞、 筋肉細胞、 線維芽細胞、 脂肪細胞、 血球細胞などがあげられ、 好ましくは膝臓ベータ細胞があげられる。 細胞分 化誘導剤の標的の一つである臓器または組織としては、特に限定されないが、 例えば脳、 腎臓、 心臓、 肝臓、 膝臓、 腸管、 脊索、 骨格筋、 骨、 血管、 皮膚、 肺、 脂肪組織、 白血球、 赤血球、 リ ンパ球などがあげられ、 特に膝臓が好ま しい。
本発明の細胞分化誘導剤は、臓器機能障害または老人性の臓器機能低下症、 特に糖尿病における膝臓機能障害または老人性のィンス リ ン分泌低下に伴 ぅ腠臓機能低下症の予防および Zまたは治療に好ましく用いられる。
別の観点からは、 本発明の細胞分化誘導剤は、 イ ンビトロで未分化幹細胞 または前駆細胞から誘導した臓器、特に細胞内のサイクリ ック AMP (cAMP) を上昇させることで誘導した臓器を同種の被臓器移植動物の体内に移植し た際に、生体内で機能することができる臓器を調製するときに用いることが できる。
以下、 式 （ I ) で表される化合物を化合物 ( I ) という。 他の式番号の化 合物についても同様である。
式 （ I ) の各基の定義において、 低級アルキルと しては、 例えば炭素数 1 〜； 10の、 直鎖状、 分枝鎖状、 環状およびこれらの組み合わせからなるアルキ ルが包含される。 直鎖状または分枝鎖状の低級アルキルと しては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n-プロ ピノレ、 イ ソプロピル、 n-ブチノレ、 イ ソプチル、 sec- ブチノレ、 tert-プチル、 n-ペンチル、ネオペンチル、 n-へキシノレ、 η·へプチノレ、 η-オタチル、 η-ノニル、 η-デシルなどが挙げられる。環状の低級アルキルは、 1または 2個以上の環を有していてもよく、より具体的には、シク口プロピル、 シク ロプチノレ、 シク ロペンチノレ、 シクロへキシル、 シクロへプチノレ、 シクロ ォクチル、 ノルァダマンチル、 ァダマンチルなどが挙げられる。 Rlaが表す 低級アルキルと しては、直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキルまたは単環 〜三環性の環状低級ァルキル (例えばシク口プロピル、 シクロブチル、 シク 口ペンチル、 シク口へキシル、 3-ノルァダマンチノレなど) が好ましく、 R2a が表す低級アルキルと しては、直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキルまた は単環性の環状低級アルキルが好ましい。
ァリールとしては、 例えば単環性または 2以上の縮合環からなる、 炭素数 6 〜 14のァリール、 よ り具体的にはフエニル、 ナフチル、 インデュル、 アント ラエルなどが挙げられる。
ァラルキルと しては、 例えばそのァリール部分が単環性または 2以上の縮 合環からなる、 炭素数 7〜： 15のァラルキル、 より具体的には、 ベンジル、 フ エネチル、 ベンズヒ ドリル、 ナフチルメチルなどが挙げられる。
芳香族複素環基と しては、 例えば窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から 選ばれる少なく とも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環基、 3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原 子から選ばれる少なく とも 1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などが挙 げられ、 環構成原子数が 5〜14の芳香族複素環基が好ましく、 より具体的に は、 フリル、 チェニル、 ピロ リル、 ィミダゾリル、 ピラゾリル、 トリアゾリ ル、 テトラゾリル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピ リ ミジニル、 ピリダジニル、 トリアジニル、 インドリル、 ィンダゾリル、 ベ ンゾイミダゾリノレ、 ベンゾォキサゾリノレ、 ベンゾチアゾリノレ、 キノ リノレ、 ィ ソキノ リル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 キノキサリニル、 キナゾリ二 ル、 シンノ リニル、 プリエルなどが挙げられる。
置換ァリール、置換ァラルキルおよび置換芳香族複素環基の置換基として は、例えば同一または異なって、置換数 1〜3の置換もしくは非置換の低級ァ ルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級 アルキニル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリ ール、 ヒ ドロキシ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 置換もしくは非 置換のァラルキルォキシ、 置換もしくは非置換のァリールォキシ、 置換もし くは非置換のァロイル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ル、 置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルキ ルスルホニル、 力ルポキシ、 置換もしくは非置換の力ルバモイル、 置換もし くは非置換の低級アル力ノィル、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 モノもしくは ジ低級アルキル置換ァミノ、 シァノなどが挙げられる。
上記の置換ァリール、置換ァラルキルおよび置換芳香族複素環基の置換基 の例示において、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボ二 ル、 低級アルキルチオ、 低級アルキルスルホニル、 低級アルカノィルおよび モノもしくはジ低級アルキル置換ァミノの低級アルキル部分は、前記低級ァ ルキルと同義である。 ジ低級アルキル置換ァミノにおいて、 2個の低級アル キルは同一でも異なっていてもよい。 低級アルケニルと しては、 例えば直鎖 状または分枝鎖状の炭素数 2〜6のァルケニル、 より具体的にはビュル、 ァリ ノレ、 1-プロぺニノレ、 メタク リノレ、 ブテニノレ、 クロチノレ、 ペンテ二ノレ、 へキセ -ルなどが挙げられる。 低級アルキ-ルとしては、 例えば直鎖状または分枝 鎖状の炭素数 2〜6のアルキ -ル、 より具体的にはェチェル、 プロビュル、 プ チュル、 ペンチュル、 へキシュルなどが挙げられる。 低級アルケニルおよび 低級アルキニルにおける不飽和結合の個数は特に限定されないが、好ましく は 1個である。 ァラルキルおよびァラルキルォキシのァラルキル部分は前記 ァラルキルと同義であり、 ァリール、 ァリ一ルォキシおよびァ口ィルのァリ ール部分は前記ァリールと同義である。 ハロゲンと しては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子が挙げられる。
また、 上記の置換ァリール、 置換ァラルキルおよび置換芳香族複素環基の 置換基の例示において、 置換低級アルキル、 置換低級アルケニル、 置換低級 アルキニル、 置換ァラルキル、 置換ァリール、 置換低級アルコキシ、 置換ァ ラルキルォキシ、 置換ァリールォキシ、 置換ァロイル、 置換低級アルコキシ カルボュル、 置換低級アルキルチオ、 置換低級アルキルスルホニル、 置換力 ルバモイルおよび置換低級アル力ノィルの置換基と しては、例えば同一また は異なって、 置換数 1〜3のヒ ドロキシ、 ハロゲン、 カノレボキシ、 スルホ、 ホ スホノ、これらの酸性基から誘導されるエステル基（低級アルキルエステル、 ァラルキルエステル、 ァリールエステルなど） などが挙げられる。 ここで、 ハロゲンは前記と同義であり、低級アルキルエステルの低級アルキル部分は 前記低級アルキルと同義であり、ァラルキルエステルのァラルキル部分は前 記ァラルキルと同義であり、ァリールエステルのァリール部分は前記ァリ一 ルと同義である。 置換低級アルキルの例と して、 より具体的には、 ヒ ドロキ シェチル、 トリフノレオ口メチノレなどが挙げられる。
なお、 式 （ I ) において、 XIまたは X2の置換位置は特に限定されることは なく、 それぞれ環上の任意の位置に置換可能である。 また、 X1または X2が水 素原子以外の置換基である場合、 それらが結合する炭素原子の立体配置は s または Rのいずれでもよい。 naは 0であることが好ましい。
式 （ I I ) の各基の定義において、 低級アルキル、 低級アルキルチオ、 低 級アルコキシカルボニルおよび低級アルコキシアルキルのアルキル部分と しては、 例えば炭素数 1〜； 10の、 直鎖状、 分枝鎖状、 環状およびこれらの組 み合わせからなるアルキルが包含される。直鎖状または分枝鎖状の低級アル キルと しては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n-プロ ピル、 イソプロピル、 n- ブチノレ、 ィソブチノレ、 sec-ブチノレ、 tert-ブチル、 11-ペンチノレ、ネオペンチノレ、 n-へキシル、 n-へプチノレ、 n-ォクチル、 η·ノニル、 η-デシノレなどが挙げられ る。 環状の低級アルキルは、 1または 2個以上の環を有していてもよく、 例え ば、 シクロプロピノレ、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシノレ、 シ ク口へプチノレ、 シクロォクチノレ、 ノル'ァダマンチノレ、 ァダマンチル、 ビシク 口 [2.2.1]ヘプチル、 ビシクロ [2.2.2]ォクチル、 ビシクロ [3.3.0]オタチル、 ビ シク口 [3.3.1]ノニルなどが挙げられる。
ァリールとしては、 例えば単環性または 2以上の縮合環からなる、 炭素数 6 〜14のァリール、 より具体的にはフエエル、 ナフチル、 ィンデュル、 アント ラニルなどが挙げられる。
ァラルキルと しては、 例えばそのァリール部分が単環性または 2以,上の縮 合環からなる、 炭素数 7〜15のァラルキル、 より具体的には、 ベンジル、 フ エネチル、 ベンズヒ ドリル、 ナフチルメチノレなどが挙げられる。
' 芳香族複素環基としては、 例えば窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から' 選ばれる少なく とも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環基、 3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原 子から選ばれる少なく とも 1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などが挙 げられ、 環構成原子数が 5〜： 14の芳香族複素環基が好ましく、 より具体的に は、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 トリアゾリ ル、 テ トラゾリノレ、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピ リ ミジニル、 ピリダジニル、 ト リ アジニノレ、 イン ドリル、 ィンダゾリル、 ベ ンゾイミダゾリノレ、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 キノ リル、 ィ ソキノ リル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 キノキサリニル、 キナゾリ二 ル、 シンノリニル、 プリニルなどが挙げられる。
脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から 選ばれる少なく とも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性脂環式複素環基、 3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原 子から選ばれる少なく とも 1個の原子を含む縮環性脂環式複素環基などが挙 げられ、 より具体的には、 ピロリジニル、 2, 5-ジォキソピロリジニル、 チア ゾリジニル、 ォキサゾリジニル、 2-ォキソォキサゾリジニル、 ピペリジル、 ピぺラジュノレ、 ホモピペラジニノレ、 モノレホリニノレ、 チォモノレホリニノレ、 テ ト ラヒ ドロビラ二ノレ、 テトラヒ ドロチォビラ二ノレ、 テ トラヒ ドロフリノレ、 テ ト ラヒ ドロキノ リル、 テトラヒ ドロイソキノ リル、 テトラヒ ドロキノキサリエ ル、 ォクタヒ ドロキノ リル、 ジヒ ドロインドリル、 1,3-ジォキソイソインド リニル、 1，3-ジォキソラエル、 1，3-ジォキソラン- 2-スピロシクロペンチルな どが挙げられる。
隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基としては、例えば少 なく とも 1個の窒素原子を含む 5員または 6員の単環性複素環基（該単環性複 素環基は、 他の窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい） 、 3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なく とも 1個の窒素原子を含む 縮環性複素環基 （該縮環性複素環基は、 他の窒素原子、 酸素原子または硫黄 原子を含んでいてもよい）などが挙げられ、より具体的には、ピロリジニル、 チアゾリジニル、 ォキサゾリジニル、 ピペリジノ、 ホモピペリジノ、 ピペラ ジニル、 ホモピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 テトラヒ ドロキ ノ リノレ、 テ トラヒ ドロイソキノ リル、 オタタヒ ドロキノ リル、 ベンゾイミダ ゾリル、 インダゾリル、 インドリノレ、 イソインドリル、 プリニル、 ジヒ ドロ インドリル、 ピロ リル、 ピラゾリル、 ト リアゾリル、 テ トラゾリル、 イ ミダ ゾリルなどが挙げられる。
ハロゲンとしては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子が挙げられる。 置換ァリール、 置換ァラルキル、 置換芳香族複素環基および置換脂環式複 素環基の置換基と しては、例えば同一または異なって、 置換数 1〜3の置換も しくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしく は非置換のァリールォキシ、 置換もしくは非置換のァロイル、 置換もしくは 非置換のァラルキル、 置換もしぐは非置換のァラルキルォキシ、 置換もしく は非置換の低級ァルケ-ル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換も しくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカル ポニル、 置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、 置換もしくは非置換の低 級アルキ レスルホ -ル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 モノもし くはジ低級アルキル置換力ルバモイル（該ジ低級アルキル置換力ルバモイル において、 力ルバモイルに結合する 2個の低級アルキルは同一でも異なって いてもよい） 、 モノ もしく はジ低級アルキル置换ァミノ （該ジ低級アルキル 置換ァミノにおいて、 ァミノに結合する 2個の低級アルキルは同一でも異な つていてもよい） 、 ハロゲン、 カノレポキシ、 ヒ ドロキシ、 ニ トロ、 ァミ ノ、 シァノなどが挙げられる。 ここで、 低級アルケニルとしては、 例えば直鎖状 または分枝鎖状の炭素原子数 2〜6のァルケ-ル、 より具体的にはビニル、 ァ リノレ、 1-プロぺェノレ、 メタクリノレ、 ブテニノレ、 クロチノレ、 ペンテ二/レ、 へキ ニルなどが挙げられ、 低級アルキ-ルと しては、 例えば直鎖状または分枝 鎖状の炭素原子数 2〜6のアルキニル、より具体的にはェチニル、プロビュル、 ブチニル、 ペンチエル、 へキシニルなどが挙げられる。 低級アルケ-ルおよ び低級アルキニルにおける不飽和結合の個数は特に限定されないが、好まし くは 1個である。 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボ二 ル、 低級アルキルチオ、 低級アルキルスルホエル、 低級アルカノィル、 モノ もしくはジ低級アルキル置換力ルバモイルおよびモノもしくはジ低級アル キル置換ァミノの低級アルキル部分は、 前記低級アルキルと同義である。 ァ シのァラルキル部分は前記ァラルキルと同 義である。 ァリール、 ァリールォキシおよびァロイルのァリール部分は前記 ァリールと同義である。 ハロゲンは前記ハロゲンと同義である。 置換低級ァ ルキル、 置換ァリール、 置換ァリールォキシ、 置换ァロイル、 置換ァラルキ ル、 置換ァラルキルォキシ、 置換低級アルケニル、 置換低級アルキニル、 置 換低級アルコキシ、置換低級アルコキシカルボ-ル、置換低級アルキルチオ、 置換低級アルキルスルホニルおよび置換低級アル力ノィルの置換基と して は、 例えば同一または異なって置換数 1〜3のヒ ドロキシ、 前記と同義のハロ ゲン、 力ルポキシ、 スルホ、 ホスホノ、 これらの酸性基から誘導されるエス テノレ（低級アルキルエステル、ァラルキルエステル、ァリールエステルなど ； これらエステルの低級アルキル部分、ァラルキル部分およびァリール部分は それぞれ前記と同義である） などが挙げられる。
置換低級アルキルの置換基としては、 例えば同一または異なって置換数 1 〜3の低級アルコキシ、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 アジ ド、 力ルポキシ、 ホスホ ノもしくはこれらの酸性基から誘導されるエステル（低級アルキルエステル、 ァラルキルエステル、ァ Vールエステルなど； これらエステルの低級アルキ ル部分、ァラルキル部分およびァリール部分はそれぞれ前記と同義である）、 低級アルキルチオ、 低級アルキルァミノカルボニル、 低級アルコキシカルボ -ル、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換の脂環式 複素環基、 -NRUR12 (式中、 R11および R12は同一または異なって水素原子、 低級アルキル、 低級アルカノィル、 ァリール、 ァラルキルまたはァラルキル ォキシを表すか、 R11と Ri2が隣接する窒素原子と一緒になつて複素環基を形 成する） 、 ハロゲン、 低級アルキルで置換されていてもよいァリールスルホ ニノレオキシ、 低級アルキルスルホニル、 低級アルキルスルホニルォキシ、 ト リフルォロメタンスルホニルォキシなどが挙げられる。 ここで、 低級アルキ ル、 低級アルコキシ、 低級アルキルチオ、 低級アルキルァミ ノカルボニル、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルカノィル、 低級アルキルで置換されて いてもよいァリ一ルスルホニルォキシ、低級アルキルスルホニルおよび低級 アルキルスルホュルォキシの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義 である。ァリールおよびァリ一ルスルホニルォキシのァリール部分は前記ァ は、 前記ァラルキルと同義である。 ハロゲン、 芳香族複素環基、 脂環式複素 環基および隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基は、それぞ れ前記と同義である。置換芳香族複素環基および置換脂環式複素環基の置換 基は、 前記と同義である。
なお、 式 （ I I ) において、 VIまたは V2の置換位置は特に限定されること はなく、 それぞれ環上の任意の位置に置換可能である。 また、 V1または V2 が水素原子以外の置換基である場合、それらが結合する炭素原子の立体配置 は Sまたは IIのいずれでもよい。 nbは 0であることが好ましい。
化合物 （ I ) および化合物 （ I I ) の薬理学的に許容される塩には、 酸付 加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩などの塩基付加塩、 アミ ノ酸付加塩などが包含される。 薬理学的に許容される酸付加塩としては、 例 えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩などの無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。 薬理学的に許容される金属塩としては、 例えば、 ナトリゥム塩、 力リ ゥム塩 などのアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩などのアルカリ土類 金属塩のほか、 アルミニウム塩、 亜鉛塩などを挙げることができ、 薬理学的 に許容される有機ァミン付加塩としては、 例えば、 モルホリ ン、 ピペリジン などの有機ァミン付加塩を挙げることができる。薬理学的に許容されるアミ ノ酸付加塩としては、 例えば、 リジン、 グリシン、 フエ二ルァラニンなどの 付加塩を挙げることができる。
化合物（ I )、化合物（ I I )およびそれらの薬理学的に許容される塩は、 水和物または溶媒和物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明 に使用することができる。溶媒和物を形成する溶媒の種類は薬理学的に許容 されるものであれば特に限定されないが、 例えば、 エタノール、 アセトンな どが挙げられる。 化合物 （ I ) および化合物 （ I I ) の中には 1または 2個以 上の不斉炭素を有するものもあるが、純粋な形態の光学異性体もしくはジァ ステレオ異性体、これら異性体の任意の割合の混合物、またはラセミ体など、 いずれも本発明に使用することができる。 また、 化合物 （ I ) または化合物 ( I I ) が二重結合を含む場合には、 その立体配置は Zまたは Eのいずれで あってもよく、 化合物 （ I ) または化合物 （ I I ) に互変異性体が存在しう る場合には、 いずれの互変異性体であってもよく、 すべての可能な異性体お よびそれらの混合物を本発明に使用することができる。
化合物（ I )の製造方法は、国際公開 W098/15555号公報、特開平 3-204880 号公報、 国際公開 WO00/01388号公報、 ジャーナル■ォブ · メディシナル■ ケミス トリー、 35卷、 3578頁 (1992年） 、 ジャーナル■ォブ · メディシナ ル■ケミストリー、 36卷、 2508頁 （1993年） 、 ジャーナル■ ォブ ·ヘテロ サイクリ ック .ケミス トリー、 30卷、 241頁 （1993年） などに記載されてい る。 化合物 （ I I ) の製造方法は、 国際公開 WO01/47931号公報に記載され ている。 従って、 これらの文献に開示された方法に従って、 または試薬もし くは反応原料を適宜変更し、 さらに必要に応じてそれらの方法に適宜の修飾 もしくは改変を加えることにより、 当業者は化合物 （ I ) および化合物 （ I I ) を合成できる。
これらの製造方法において得られる中間体化合物および目的化合物は、有 機合成化学で常用される精製方法、 例えば中和、 濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、各種ク口マトグラフィ一などの手段により単離■精製するこ とができる。 また、 中間体化合物は、 特に精製することなく次の反応に供す ることも可能である。 化合物 （ I ) または化合物 （ I I ) の薬理学的に許容 される塩を製造する場合には、 化合物 （ I ) または化合物 （ I I ) の塩が得 られるときはそのまま精製すればよく、また遊離の形で得られるときは適当 な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて、塩を形成させればよい。 塩の形態で得られた目的物質を遊離形態に変換した後、所望の塩に変換する ことも可能である。
化合物 （ I ) として、 好ましくは、 式 （ I ) において、 R2aが低級アルキ ルまたは置換もしくは非置換のァリールであり、 X2が水素原子であり、 na が 0である化合物が挙げられ、 化合物 （ I I ) として、 好ましくは、 式 （ I I ) において、 Χ〜Υ···Ζが RibN— C = 0 (式中、 Rlbは前記と同義である） で あり、 ： R2bが水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは 非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非 置換の芳香族複素環基であり、 ： 3bが水素原子または低級アルキルであり、 V1が水素原子であり、 V2が置換低級アルキルであり、 nbが 0である化合物が 挙げられる。 さ らに好ましくは、 式 （ I ) において、 Rlaが水素原子、 n-プ 口ピル、 シクロペンチルまたは tert-プチルであり、 R2aが n-プロピル、 ェチ ルまたはべンジルであり、 R3aが水素原子、 メチルまたはべンジルであり、 X1が水素原子、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァラルキルであり、 X2が水素原子であり、 naが 0である化合物 （ I ) 、 式 （ I I ) において、 X — が RlbcN— C = 0 (式中、 Rlbcはェチル、 n-プロピル、 シクロプロピル メチルまたはベンジルを表す) であり、 R2bが n-プロピル、 シクロブチルま たはシク ロペンチルであり、 H3bが水素原子であり、 V1が水素原子であり、 V2がピコリルであり、 nbが 0である化合物 （ I I ) が挙げられる。
また、 より具体的には、 好ましい化合物 （ I ) 、 化合物 （ I I ) またはそ れらの薬理学的に許容される塩として、 以下を例示することができる。 これ らのうち、 化合物 1 6、 化合物 1 8〜 20、 化合物 2 3、 化合物 3 1、 化合 物 35、化合物 3 7、化合物 43、化合物 5 5、化合物 98、化合物 1 04、 化合物 1 06、 化合物 1 1 0および化合物 1 1 2が特に好ましい。 また、 こ れらの化合物の遊離形態の化合物または他の薬理学的に許容される塩も好 ましい。 なお、 化合物 （ I ) 、 化合物 （ I I ) またはそれらの薬理学的に許 容される塩はこれらの化合物に限定されないことに留意すべきである。 これ らのほ力、、特開平 3-204880号公報または国際公開 WO98/15555号公報に具体 的に記載された化合物またはその薬理学的に許容される塩も化合物 （ I ) 、 化合物 （ I I ) またはそれらの薬理学的に許容される塩と して好ましい。 以下に、 化合物 （ I ) 、 化合物 （ I I ) またはそれらの薬理学的に許容さ れる塩の具体例を示す。
化合物 1 ： (1 -8_ェチル-7,8-ジヒ ドロ- 2_(3-ノノレアダマンチノレ） -4-プロピノレ -1H-ィミダゾ [2,1-i]プリ ン -5(4H)_オン L-酒石酸塩
化合物 2 ： (S)-8_ェチル -7，8-ジヒ ドロ- 2-(3-ノルァダマンチル） -4-プロピル -1H-ィミダゾ [2,1-i]プリ ン -5(4Η)_オン D-酒石酸塩 化合物 3 : (R)-7,8-ジヒ ドロ- 8-イ ソプロ ピル- 2-(3-ノルァダマンチル） -4-プ 口 ピル- 1H-ィミダゾ [2，l-i]プリ ン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 4 ： (S)-7,8-ジヒ ドロ - 8-ィ ソプロ ピル- 2-(3-ノルァダマンチル） -4-プ 口ピル- 1H-ィミダゾ [2，l-i]プリ ン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 5 ： 7，8-ジヒ ドロ- 2_(3-ノルァダマンチル） -4-プロ ピル- 1H-ィ ミダゾ [2，l-ilプリ ン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 6 ： (R)-2-シク ロペンチル -7，8-ジヒ ドロ- 8-メチル -4-プロピル- 1H-ィ ミダゾ [2，l-i]プリン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 7 ： (E 2-シク ロペンチノレ- 8-ェチル -7,8-ジヒ ドロ - 4-プロピル- 1H-ィ ミダゾ [2，l-i]プリ ン -5(4H)_オン L-酒石酸塩
化合物 8 ： (S)-2-シクロペンチル -8-ェチノレ- 7,8-ジヒ ドロ- 4-プロピル- 1H-ィ ミダゾ [2, 1-i]プリン -5(4H)-オン D-酒石酸塩
化合物 9 ： (R)-2-シクロペンチル -7，8-ジヒ ドロ- 8-イ ソプロ ピル- 4-プロ ピル -1H-ィミダゾ [2, 1-i]プリン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 1 0 ： (S)_2-シク 口ペンチル -7,8-ジヒ ドロ - 8-ィソプロピル- 4-プロ ピ ル -1H-ィミダゾ [2, 1-i]プリン -5(4H)_オン 塩酸塩
化合物 1 1 : (1 )-2-シク ロぺンチル-7,8-ジヒ ドロ- 8-イソブチル -4-プロ ピル -1H-ィミダゾ [2, 1-i]プリン -5(4H)-オン L-酒石酸塩
化合物 1 2 ： (S)-8-tert-ブチル -2-シク 口ペンチル -7,8-ジヒ ドロ- 4-プロ ピノレ -1H-ィミダゾ [2, 1-i]プリン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 1 3 ： 8-ブチル -2-シク 口ペンチル -7，8-ジヒ ドロ- 4-プロピル- 1H-ィミ ダゾ [2,1-i]プリ ン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 1 4 ： (S)-8_シク口へキシルメチノレ- 2-シク 口ペンチノレ- 7, 8-ジヒ ドロ •4-プロピル- 1H-ィ ミダゾ [2，l-i]プリ ン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 1 5 ： (R)-2-シク 口ペンチル -7, 8-ジヒ ドロ -8-フェニル -4-プロ ピル -1H-ィミダゾ [2, 1-i]プリン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 1 6 ： (R)-8-ベンジル -2-シク 口ペンチル -7, 8-ジヒ ドロ- 4-プロ ピル -1H-ィ ミダゾ [2, 1-i]プリン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 1 7 ： (S)-8-ベンジル -2-シク ロペンチル -7, 8-ジヒ ドロ - 4-プロ ピル - 1H-ィ ミダゾ [2，l-i]プリン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 1 8 : 2-シク ロぺンチル-8-(4-フルォロべンジル）-7,8-ジヒ ドロ - 4-プ 口ピル- 1H-ィ ミダゾ [2，l-i]プリ ン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 1 9 ： 2 -シク ロペンチル -8_(3-フルォロベンジル） -7,8-ジヒ ドロ - 4-プ 口 ピル- 1H-ィ ミダゾ [2, 1-i]プリン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 2 0 ： 8-(4-ク 口 口ベンジ レ）-2-シク 口ペンチノレ- 7, 8-ジヒ ドロ- 4-プロ ピル- 1H-ィミダゾ [2，l-i]プリン -5(4H)_オン 塩酸塩
化合物 2 1 ： 8-(3_ク 口 口ベンジル） -2-シク 口ペンチル -7, 8-ジヒ ドロ -4-プロ ピル- 1H-ィミダゾ [2, 1-i]プリン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 2 2 ： 8-(2,6-ジク口口べンジ /レ） -2-シク口ペンチル -7, 8-ジヒ ドロ -4- プロピル- 1H-ィ ミダゾ [2，l -i]プリン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 2 3 ： 8-(4-ブロモベンジル） -2-シク ロペンチル -7, 8-ジヒ ド口 - 4-プロ ピル- 1H-ィミダゾ [2，l-i]プリン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 2 4 ： 8-(3-ブロモベンジル） -2-シク ロペンチノレ- 7, 8-ジヒ ドロ- 4-プロ ピル- 1H-ィミダゾ [2，l-i]プリン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 2 5 ： 2-シクロペンチノレ- 7, 8-ジヒ ドロ- 8-(4-メ トキシベンジル） -4-プ 口ピル- 1H-ィミダゾ [2，l-i]プリ ン -5(4H)_オン 塩酸塩
化合物 2 6 ： 2-シク口ペンチノレ- 7, 8-ジヒ ドロ -8-(4-ニ ト 口べンジノレ） -4·プロ ピル- 1H-ィミダゾ [2，l-i]プリ ン -5(4H).オン 塩酸塩
化合物 2 7 ： (R)-8-(4-ベンジルォキシベンジル） -2-シクロペンチル -7，8-ジヒ ドロ- 4-プロピル- 1H-ィミダゾ [2，l-i】プリ ン -5(4H)_オン 塩酸塩
化合物 2 8 ： (S)-8-(4-ベンジルォキシベンジル） -2-シクロペンチル -7,8-ジヒ ドロ- 4-プロピル- 1H-ィミダゾ [2，l-i]プリ ン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 2 9 ： CR)-8-ベンジル -2-シク ロペンチル -7，8-ジヒ ドロ- 1-メチル -4-プ 口ピル- 1H-ィ ミダゾ [2，l-i]プリン -5(4H)_オン 塩酸塩
化合物 3 0 ： 2-シク口ペンチノレ- 7, 8-ジヒ ドロ- 8-ジフエニノレメチノレ- 4-プロピ ル - 1H-ィミダゾ [2, 1-i]プリン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 3 1 ： 2-シクロペンチル -7，8-ジヒ ドロ- 8-フエネチル -4-プロ ピル- 1H- イミダゾ [2, 1-i]プリ ン- 5(4H)-オン 塩酸塩 化合物 3 2 ： (R)-4,8-ジベンジノレ- 2-シク 口ペンチル -7,8-ジヒ ドロ - 1H-イ ミ ダゾ [2,1-i]プリン -5(4H).オン 塩酸 ¾
化合物 3 3 ： (11)-8-べンジル-7,8-ジヒ ドロ- 4-プロピル- 1H-ィ ミダゾ [2, l_i] プリン -5(4H)_オン 塩酸塩
化合物 3 4 ： (R)-l，8-ジベンジル -7，8-ジヒ ドロ - 4-プロ ピル- 1H-ィ ミダゾ [2，l-i]プリ ン- 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 3 5 ： (R)-8-ベンジル -7,8-ジヒ ドロ - 2，4_ジプロ ピル- 1H-ィ ミダゾ [2，l-i]プリン -5(4H)_オン 塩酸塩
化合物 3 6 : (11)-8-べンジル-2-シク ロプロ ピル-7,8-ジヒ ドロ - 4-プロ ピル -1H-ィミダゾ [2, 1-i]プリン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 3 7 ： (R)-8-ベンジル -2-シク 口ブチノレ- 7，8-ジヒ ドロ- 4-プロ ピル- 1H- ィ ミダゾ [2，l-i]プリン -5(4H)_オン 塩酸塩
化合物 3 8 ： (R)-8-ベンジル -2-シク 口へキシル -7, 8-ジヒ ドロ - 4-プロ ピル -1H-ィミダゾ [2，l-i]プリ ン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 3 9 ： (R)-8-ベンジル -7，8-ジヒ ドロ - 2-(3-ノルァダマンチル） -4-プロ ピル- 1H-ィミダゾ [2, 1-i]プリン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 4 0 ： (R)-8-ベンジル -2-シク 口ペンチノレメチル -7, 8-ジヒ ドロ- 4-プロ ピル- 1H-ィミダゾ [2, 1-i]プリ ン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 4 1 ： (R)-8-ベンジル -7，8-ジヒ ドロ- 2-イソプロ ピル' -4-プロ ピル- 1H- ィミダゾ [2, 1-i]プリ ン 5(4H)_オン 塩酸塩
化合物 4 2 ： (R)-8-ベンジル -2-(3-フ リル） -7，8-ジヒ ドロ - 4-プロ ピル- 1H-ィ ミダゾ [2，l-i]プリ ン- 5(4H)_オン 塩酸塩
化合物 4 3 ： (R)-8_ベンジノレ- 2-tert-ブチル -7,8-ジヒ ドロ - 4-プロピノレ- 1H-ィ ミダゾ [2，l-i]プリン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 4 4 ： (R)-8-ベンジル -7，8-ジヒ ドロ - 4-プロ ピル- 2-(3_チェ-ル） - 1H- ィミダゾ [2, 1-i]プリ ン -5(4H)_オン 塩酸塩
化合物 4 5 ： 8-(4-ブロモベンジノレ） -2-シク 口へキシル -7, 8-ジヒ ドロ - 4-プロ ピル- 1H-ィ ミダゾ [2, 1-i]プリン -5(4H)_オン 塩酸塩
化合物 4 6 ： 8-(4-ク口口べンジノレ） -7, 8-ジヒ ドロ- 2,4-ジプロピル- 1H-ィ ミ ダゾ [2, 1-i]プリ ン -5(4H)_オン 塩酸塩
化合物 4 7 ： 8-(4-ク口 口ベンジル） -2-シク 口へキシル -4-プロ ピル- 7,8-ジヒ ドロ- 1H-ィミダゾ [2, 1-i]プリ ン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 4 8 ： 8-(4-ク 口 口べンジル）-2-シク 口ブチル -4-プロ ピル- 7，8-ジヒ ド 口- 1H-ィミダゾ [2，l-i]プリン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 4 9 ： 8-(4-フルォロベンジル） -2，4-ジプロ ピル- 7, 8-ジヒ ドロ - 1H-ィ ミダゾ [2，l-i]プリン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 5 0 ： 2-シク ロへキシル-8-(4-フルォロべンジル）-7,8-ジヒ ドロ- 4-プ 口ピル- 1H-ィミダゾ [2，l-i]プリン -5(4H)_オン 塩酸塩
化合物 5 1 ： (R)-2-シク 口プチノレ- 8-(4-フルォ口ベンジル） -7, 8-ジヒ ドロ - 4- プロピル- 1H-ィミダゾ [2，l-i]プリ ン -5(4H)_オン 塩酸塩
化合物 5 2 ： 2-ブチル _8-(4-フルォ口ベンジル） -7，8-ジヒ ドロ - 4-プロ ピル - 1H-ィミダゾ [2，l-i]プリ ン 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 5 3 ： 8-(4-フルォロベンジル） -2-(2-フ リル） -7, 8-ジヒ ドロ - 4-プロ ピ ル - 1H-ィミダゾ [2，l-i]プリ ン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 5 4 ： (R)-8-(4-フルォロベンジル） -2-(3_フリル） -7, 8-ジヒ ドロ- 4·プロ ピル- 1H-ィ ミダゾ [2, 1-i]プリ ン -5(4H)-オン
化合物 5 5 ： (R)-2-tert-ブチル -8_(4-フルォロベンジル） -7，8_ジヒ ドロ - 4-プ 口ピル- 1H-ィミダゾ [2,1-i]プリ ン -5(4H)_オン 塩酸塩
化合物 5 6 ： 8-(3-フルォロベンジル） -7,8-ジヒ ドロ- 2, 4-ジプロ ピル- 1H-ィ ミダゾ [2, l-i】プリ ン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 5 7 ： 2-シク口ブチル -8-(3-フルォ口ベンジル） -7，8-ジヒ ドロ- 4-プロ ピル- 1H-ィミダゾ [2, 1-i]プリ ン -5(4H)_オン 塩酸塩
化合物 5 8 ： 8-(3-フルォロべンジル）-7,8-ジヒ ドロ- 2-イソプチル -4-プロピ ル - 1H-ィミダゾ [2, 1-i]プリ ン -5(4H)-オン
化合物 5 9 ： 2-(4-ブロモフェニル）-8-(3-フルォロベンジル） -7,8-ジヒ ドロ -4-プロピル- 1H-ィ ミダゾ [2, 1-i]プリ ン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 6 0 ： 8_(2-フルォロベンジル） -7,8-ジヒ ドロ- 2-イソブチル -4-プロ ピ ル - 1H-ィミダゾ [2, 1-i]プリン -5(4H)-オン 化合物 6 1 ： 2-シク 口ペンチル -8-(3_メチルベンジル） -7, 8-ジヒ ドロ - 4-プロ ピル- 1H-ィ ミダゾ [2 , 1-i]プリ ン -5(4H)-オン
化合物 6 2 ： 2-シク ロペンチル -7, 8-ジヒ ドロ- 8-(3-ョー ドベンジル） -4-プロ ピル- 1H-ィ ミダゾ [2, 1-i]プリ ン -5(4H)_オン 塩酸塩
化合物 6 3 ： 2-シク ロペンチル -8-(2, 3-ジフルォロベンジル） -7,8-ジヒ ドロ
-4-プロ ピル- 1H-ィ ミダゾ [2，l-i]プリ ン -5(4H)_オン塩酸塩
化合物 6 4 ： 2-シク 口ペンチル -8-(2 , 5-ジフルォロベンジル） -7, 8-ジヒ ドロ
-4-プロピル- 1H-ィミダゾ [2，l-i]プリ ン 5(4H)_オン 塩酸塩
化合物 6 5 ： [2-シク 口ペンチノレ- 7, 8-ジヒ ドロ -4-プロ ピル- 1H-ィ ミダゾ
[2, 1-i]プリ ン 5(4H)-オン] -8-スピロ- 1，-シク口ペンタン 塩酸塩
化合物 6 6 : [7，8-ジヒ ドロ - 2-(3-ノルァダマンチル） -4-プロ ピル- 1H-イ ミダ ゾ [2，l-i]プリ ン 5(4H)-オン] -8-スピロ- Γ-シク口ペンタン
化合物 6 7 ： [2-シク 口ペンチル -7,8-ジヒ ドロ -4-プ口 ピル- 1H-ィ ミ ダゾ [2, 1-i]プリ ン -5(4H)-オン ] -8-スピロ- Γ-シク口へキサン 塩酸塩
化合物 6 8 ： 8-(2，5-ジク 口口ベンジル） -2-シク 口ペンチル -7, 8-ジヒ ドロ- 4_ プロピル- 1H-ィミダゾ [2, 1-i]プリ ン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 6 9 ： (S)-8-tert-プチル -7,8-ジヒ ドロ - 2_(3_ノルァダマンチル） -4-プ 口 ピル- 1H-ィミダゾ [2，l-i]プリ ン 5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 7 0 ： (S)-8-tert-ブチル -2-(3-フリル） -7,8-ジヒ ドロ - 4-プロ ピル- 1H- ィ ミダゾ [2，l-i]プリ ン -5(4H)-オン
化合物 7 1 ： (S)-8-tert_ブチル -7,8-ジヒ ドロ- 2_(3,5_ジメチルイソォキサゾ ール -4-ィル) -4-プロピル- 1H-ィ ミダゾ [2, 1-i]プリ ン -5(4H)-オン 塩酸塩 化合物 7 2 ： (S)_7，8-ジヒ ドロ- 2,8-ジイ ソプロピル- 4-プロピル- 1H-イ ミダ ゾ [2, 1-i]プリ ン- 5(4H)_オン 塩酸塩 - 化合物 7 3 ： 8-(3-シァノベンジル） -2-シク 口ペンチノレ- 7, 8-ジヒ ドロ -4-プロ ピル- 1H-ィミダゾ [2, 1-i]プリ ン 5(4H)-オン
化合物 7 4 ： (R)-8-ベンジル -2-シクロペンチル -4-ェチノレ- 7，8-ジヒ ドロ- 1H- ィ ミダゾ [2，l-i]プリン -5(4H)-オン 塩酸塩
ィ匕合物 7 5 ： (K)-8-ベンジル -2-シク 口ペンチノレ- 4-シク 口プロ ピルメチル -7，8-ジヒ ドロ- 1H-ィ ミダゾ [2,1 -i]プリ ン -5(4H)-オン
化合物 7 6 ： (R)-8-ベンジル -2-シク ロプロピルメチル _7，8-ジヒ ドロ- 4_プロ ピル- 1H-ィ ミダゾ [2, 1-i]プリ ン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 7 7 ： 8-(3-カルボキシベンジル） -2-シク 口ペンチル -7，8-ジヒ ドロ - 4- プロピル- 1H-ィミダゾ [2，l-i]プリ ン -5(4H)_オン
化合物 7 8 ： 2-シク 口ペンチル -7,8-ジヒ ドロ -8- ( α , α -ジメチルベンジ ル) -4-プロピル- 1H-ィ ミダゾ [2, 1-i]プリ ン -5(4H)-オン
化合物 7 9 ： (R)-8-(4-ヒ ドロキシベンジル） -7，8-ジヒ ドロ- 4-プロピル- 2-(3_ ピリジル) -1H-ィ ミダゾ [2, 1-i]プリ ン -5(4H)-オン
化合物 8 0 ： (H)-8-ベンジノレ- 7，8-ジヒ ドロ - 4-プロ ピル- 2-(3-ピリジル） - 1H- ィ ミダゾ [2, 1-i]プリ ン -5(4H)-オン
化合物 8 1 ： (R)-8-ベンジル -7，8-ジヒ ドロ- 2-フエニル -4-プロ ピル- 1H-ィ ミ ダゾ [2，l-i]プリ ン 5(4H)_オン
化合物 8 2 ： (R)-8-ベンジル -7，8-ジヒ ドロ - 2-(2,2,3，3-テ トラメチルシク ロ プロピル） -4-プロピル- 1H-ィ ミダゾ [2,1-i]プリ ン -5(4H)-オン
化合物 8 3 ： (R)-8-ベンジル -7，8-ジヒ ドロ- 2-(3，4-メチレンジォキシフエ二 ル) -4-プロピル- 1H-ィ ミダゾ [2, 1-i]プリ ン -5(4H)_オン
化合物 8 4 ： (11)-8-べンジル-7,8-ジヒ ドロ- 4-プロピル- 2-(4-ピリ ジル） - 1H- ィミダゾ [2，l-i]プリ ン -5(4H)-オン
化合物 8 5 ： (R)-8-ベンジル -7,8-ジヒ ドロ- 4-プロ ピル- 2-(2-ビラジル） - 1H- ィミダゾ [2,1-i]プリン -5(4H)-オン
化合物 8 6 ： CR)-8-ベンジル -7,8-ジヒ ドロ - 4-プロ ピル- 2-(2-チェニル） - 1H- ィミダゾ [2, 1-i]プリ ン -5(4H)-オン
化合物 8 7 ： (R)_8-ベンジル -2-シク 口ペンチル -7, 8-ジヒ ドロ- 4·メチル - 1H- ィミダゾ [2, 1-i]プリン -5(4H)-オン
化合物 8 8 ： CR)-8-ベンジノレ- 2-シクロペンチノレ- 7，8-ジヒ ドロ- 4-フエ二ノレ - 1H-ィミダゾ [2, 1-i]プリ ン -5(4H)-オン
化合物 8 9 ： 8-(4-tert_ブチルベンジル） -2-シクロペンチノレ- 7,8-ジヒ ドロ - 4- プロピル- 1H-ィミダゾ [2, 1-i]プリン 5(4H)-オン 化合物 9 0 ： 2-シク ロペンチル -7, 8-ジヒ ドロ- 8-(2-フエ-ルペンジル） -4-プ 口 ピル- 1H-ィ ミダゾ [2，l-i]プリ ン 5(4H)_オン
化合物 9 1 ： 2-シク 口ペンチル -7, 8-ジヒ ドロ- 8-(3_ト リ フルォロメチルベン ジル) -4-プロピル- 1H-ィ ミダゾ [2，l-i]プリ ン 5(4H)-オン
化合物 9 2 ： 2-シク口ペンチル -8_[3-(2-フルォ口フエノキシ）ベンジル] -7，8- ジヒ ドロ- 4-プロ ピル- 1H-ィ ミダゾ [2, 1-i]プリ ン 5(4H)-オン
化合物 9 3 ： 2-シク ロペンチル -7,8-ジヒ ドロ- 8-(3-フエノキシベンジル） -4- プロピル- 1H-ィミダゾ [2，l-i]プリ ン 5(4H)-オン
化合物 9 4 ： 2-シク口ペンチル -7，8-ジヒ ドロ- 8-(3-ト リ フルォロメ トキシべ ンジル )-4-プロピル- 1H-ィミダゾ [2，l-i]プリン 5(4H)-オン
化合物 9 5 ： 8-[3，5-ビス（ト リ フルォロメチノレ）ベンジノレ] -2-シク口ペンチノレ
-7,8-ジヒ ドロ- 4-プロピル- 1H-ィ ミダゾ [2, 1-i]プリ ン 5(4H)-オン
化合物 9 6 ： 8-ベンジル -2-シク 口ペンチノレ- 7, 8-ジヒ ドロ - 8-メチル -4-プロ ピル- 1H-ィ ミダゾ [2,1-i]プリ ン -5(4H)_オン
化合物 9 7 ： (S)-2-シクロペンチル -7, 8-ジヒ ドロ- 8-(4-ピコ リル） -4-(n-プロ ピル) -1H-ィ ミダゾ [2, 1-i]プリ ン -5(4H)-オン
化合物 9 8 ： (R)-2-シク ロペンチル -7,8-ジヒ ドロ- 8-(4-ピコ リル） -4-(n-プロ ピル) -1H-ィミダゾ [2, 1-i]プリ ン -5(4H)-オン D-酒石酸塩
化合物 9 9 ： 2-シク ロペンチル -7, 8-ジヒ ドロ - 8_(2-ピコ リル） -4-(n-プロ ピ ル) ィミダゾ [2，l-i]プリン -5(4H)-オン
化合物 1 0 0 ： 2-シクロペンチル -7, 8-ジヒ ドロ- 8-(3-ピコ リル） -4-(n-プロ ピ ル) -1H-ィ ミダゾ [2, 1-i]プリ ン -5(4H)-オン
化合物 1 0 1 : 2-シク 口ペンチル -7, 8-ジヒ ドロ -8-(2-メチルチアゾール -4- ィルメチル) -4-(n-プロ ピル) -1H-ィミダゾ [2，l-i]プリ ン -5(4H)_オン 塩酸塩 化合物 1 0 2 ： 2-シク ロペンチル -7, 8-ジヒ ドロ- 4-(n-プロ ピル） -8-(2-ピラジ ュルメチル） - 1H-ィミダゾ [2，l-i]プリン -5(4H)-オン
化合物 1 0 3 ： 2-シクロペンチル -7,8-ジヒ ドロ- 4-(n-プロピノレ） -8-(4-ピリ ミ ジニルメチル） - 1H-ィ ミダゾ [2, 1-i]プリ ン -5(4H)_オン
化合物 1 0 4 ： 7，8-ジヒ ドロ-8-(4-ピコ リル）-2,4-ジプロ ピル- 111-ィ ミダゾ [2'1-i] プリ ン -5(4H)-オン
化合物 1 0 5 ： (11)-2-シク ロへキシル-7,8-ジヒ ドロ- 8_(4-ピコ リル） -4_(n-プ 口ピル) -1H-ィミダゾ [2,1-i]プリン -5(4H)-オン
化合物 1 0 6 ： (R)-2-シク ロプチノレ- 7，8-ジヒ ドロ- 8-(4-ピコ リル） -4-(n-プロ ピル) -1H-ィミダゾ [2，l-i]プリン -5(4H)-オン D-酒石酸塩
化合物 1 ◦ 7 ： 2-(tert-ブチル）-7,8-ジヒ ドロ - 8_(4-ピコ リル） -4-(η·プロ ピ ル) -1Η-ィ ミダゾ [2，l-i]プリ ン -5(4H)-オン
化合物 1 0 8 : 7, 8-ジヒ ドロ - 2-(1-メチルシク 口へキサン- 1-ィル） -8-(4-ピコ リル) -4-(n-プロピル） -1H-ィ ミダゾ [2,1-i]プリ ン -5(4H)_オン 2塩酸塩 化合物 1 0 9 ： 7,8-ジヒ ドロ - 8-(4-ピコ リノレ） -4-(n-プロ ピル） -1H-ィ ミダゾ [2，l-i]プリ ン -5(4H)-オン
化合物 1 1 0 ： 2-シク 口ペンチル -4-シク 口プロ ピ /レメチル -7, 8-ジヒ ドロ
-8-(4-ピコリル) -1H-ィミダゾ [2，l-i]プリン -5(4H)-オン 2塩酸塩
化合物 1 1 1 ： 2-(tert-プチル） -4-シク ロプロピルメチル -7，8-ジヒ ドロ- 8-(4- ピコリル） -1H-ィミダゾ [2,1-i]プリン -5(4H)_オン 2塩酸塩
化合物 1 1 2 ： 2-シク ロぺンチル -4-ェチル -7, 8-ジヒ ドロ -8-(4-ピコ リ ル) -1H-イミダゾ [2，l-i] プリ ン- 5(4H)-オン 2塩酸塩
化合物 1 1 3 ： 1-ベンジル -2-シク 口ペンチル -7，8-ジヒ ドロ- 8-メタンスルホ ニルォキシメチル -4-(n-プロ ピル) -1H-ィ ミダゾ [2,1-i]プリ ン -5(4H)_オン 化合物 1 1 4 : 2-シク口ペンチノレ- 7,8-ジヒ ドロ- 8-メタンスルホニノレオキシ メチル -1-メ トキシメチル -4-(η·プロ ピル） -1H-ィ ミダゾ [2,1-i]プリ ン- 5(4H)- オン
化合物 1 1 5 ： 2-シク 口ペンチル -8-(1,3-ジォキソィ ソインドリ ン -2-ィルメ チル） -7, 8-ジヒ ドロ - 1-メ トキシメチル -4-(n-プロ ピル） -1H-イ ミダゾ [2,1-i]プ リン -5(4H)-オン
化合物 1 1 6 : 8-ァミ ノ メチル -2-シク 口ペンチル -7, 8-ジヒ ドロ - 4_(n-プロ ピル) -1H-ィ ミダゾ [2,1-i]プリ ン -5(4H)-オン 2塩酸塩
化合物 1 1 7 ： 2-シクロペンチル -7，8-ジヒ ドロ- 4-(n_プロピル） -8-(1-ピラゾ リルメチル) -1H-ィミダゾ [2,1-i]プリン -5(4H)-オン 化合物 1 1 8 ： 2-シク ロペンチル -7, 8-ジヒ ドロ -8-(1-ィ ミ ダゾリルメ チ ル) -4_(n-プロ ピル） -1H-ィ ミダゾ [2,1-i]プリ ン -5(騰オン
化合物 1 1 9 ： 2-シク ロペンチル -7,8-ジヒ ドロ- 4-(n-プロ ピル） -8-(1，2,4-ト リァゾール -1-ィルメチル) -1H-ィ ミダゾ [2,1-i]プリ ン -5(4H)_オン
化合物 1 20 ： 2-シクロペンチノレ- 7，8-ジヒ ドロ- 4·(η-プロピル） -8-(1-ピロ リ ルメチル） -1H-ィ ミダゾ [2,1-i]プリ ン -5(4H)_オン
化合物 1 2 1 ： 8-(1_ベンズィ ミダゾリルメチル） -2-シク 口ペンチル -7, 8-ジ ヒ ドロ- 4-(n-プロピル） -1H-イ ミダゾ [2,1-i]プリ ン- 5(4H)-オン 塩酸塩 化合物 1 2 2 : 8-ク 口ロメチル -2-シク 口ペンチノレ- 7, 8-ジヒ ドロ- 4-(n-プロ ピル） -1H-ィ ミダゾ [2，l-i]プリン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 1 2 3 : 2-シク 口ペンチノレ- 7, 8-ジヒ ドロ -8-フエニルァミ ノ メチル
-4-(n-プロ ピル） -1H-イ ミダゾ [2，l-i]プリ ン- 5(4H)-オン 2塩酸塩 .
化合物 1 2 4 ： 2-シク 口ペンチノレ- 7，8-ジヒ ドロ - 8-ピペリ ジノ メチル -4-(η· プロピル） -1H-ィ ミダゾ [2，l-i]プリ ン -5(4H)-オン 2塩酸塩
化合物 1 2 5 ： 2-シク 口ペンチル -7,8-ジヒ ドロ- 4-(n-プロピル） -8-(1-ピロ リ ジニルメチル）-lH-ィミダゾ [2,1-i]プリン -5(4H)-オン 2塩酸塩
化合物 1 2 6 : 2-シク 口ペンチル -7, 8-ジヒ ドロ -8-モルホリ ノ メチル -4-(n_ プロピル） -1H-ィミダゾ [2，l-i]プリ ン -5(4H)-オン 2塩酸塩
化合物 1 2 7 : 8-(4-ベンジル -1-ピペラジニルメチル） -2-シク 口ペンチノレ
-7,8-ジヒ ドロ- 4-(n-プロピル) -1H-イ ミダゾ [2,1-i]プリ ン- 5(4H)-オン 3塩酸 塩
化合物 1 2 8 ： 2-シク口ペンチノレ- 7,8-ジヒ ドロ - 8-(4-フエニル -1-ピペラジ ニルメチル） -4-(η·プロピル） -1H-ィミダゾ [2,1-i]プリン -5(4H)_オン 3塩酸 塩
化合物 1 2 9 : 8-(4-ベンジルピぺリ ジノメチル） -2-シク 口ペンチル -7,8-ジ ヒ ドロ- 4-(n-プロピル） -1H-ィミダゾ [2,1-i]プリン -5(4H)-オン 2塩酸塩 化合物 1 3 0 ： 8-ペンジノレア ミ ノ メチノレ- 2-シク 口ペンチノレ- 7，8-ジヒ ドロ -4-(n-プロピル） -1H-ィミダゾ [2,1-i]プリン -5(4H)-オン 2塩酸塩
化合物 1 3 1 : (11)-1,8-ジべンジル-2-ブロモ-7,8-ジヒ ドロ - 4_(n-プロ ピ ル) ィ ミダゾ [2,1-i]プリ ン -5(4H)-オン
化合物 1 3 2 ： (R)-8-ベンジル -7,8-ジヒ ドロ - 1-メ トキシメチル -2-メチルチ ォ -4-(n-プロピル) -1H-ィ ミダゾ [2,1-i]プリ ン -5(4H)_オン
化合物 1 3 3 ： (R)-l,8-ジベンジル -7,8-ジヒ ドロ- 4-(η·プロピル） _2-(1'ピロ リ ジニル)ィ ミダゾ [2，l-i]プリ ン -5(4H)_オン
化合物 1 34 : (10-8-ベンジノレ- 7,8-ジヒ ドロ- 4-(n-プロ ピル） -2-(1-ピロ リジ ニル) -1H-ィミダゾ [2，l-i]プリ ン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 1 3 5 ： (R)-8-ベンジル -7,8-ジヒ ドロ - 2-モルホ リ ノ - 4-(n-プロ ピ ル) -1H-ィ ミダゾ [2,1-i]プリン -5(4H)-オン
化合物 1 3 6 : (1 -8-べンジル-7,8_ジヒ ドロ- 2-(1-ヒ ドロキシシクロペンタ ン -1-ィル） -4-(n-プロピル) -1H-ィ ミダゾ [2,1-i]プリ ン -5(4H)-オン
化合物 1 3 7 ： (R)-l, 8-ジベンジル -2-ホルミル- 7,8-ジヒ ドロ - 4_(η·プロ ピ ル) -1Η-ィ ミダゾ [2，l-i]プリン -5(4H)-オン
化合物 1 3 8 ： (R)-l, 8-ジベンジノレ- 2-ク ロロメチル -7, 8-ジヒ ドロ- 4_(n-プロ ピル） -1H-ィ ミダゾ [2,1-i]プリ ン -5(4H)-オン
化合物 1 3 9 ： 00-8-ベンジル -2-ジメチルァミ ノ メチル -7，8-ジヒ ドロ- 4-(n- プロピル） -1H-ィ ミダゾ [2，l-i]プリ ン -5(4H)_オン
化合物 1 40 ： (10-8-ベンジル -7，8-ジヒ ドロ- 2-ピペリ ジノメチル -4_(n-プロ ピル) -1H-ィ ミダゾ [2,1-i]プリ ン -5(4H)-オン
化合物 14 1 ： (10-8-ベンジル -2-エ トキシメチル -7,8-ジヒ ドロ- 4-(n-プロピ ル） -1H-イミダゾ [2,1-i] プリ ン- 5(4H)_オン 0.5フマル酸
化合物 1 4 2 ： (R)-8-ベンジル -2-[(4R，5R)-ジメチル - 1,3-ジォキサシク 口ぺ ンタ ン -2-ィル] -7，8_ジヒ ドロ - 4-(n-プロ ピル）-lH-ィ ミ ダゾ [2,1-i]プリ ン -5(4H)_オン
化合物 1 4 3 ： CR)-1，8-ジベンジル -7，8-ジヒ ドロ - 2-メ トキシ力ルボ二ル -4-(n-プロ ピル) -1H-ィ ミダゾ [2,1-i]プリ ン -5(4H)_オン
化合物 1 44 ： CR)-1,8-ジベンジル -7,8-ジヒ ドロ- 2-(2-ヒ ドロキシプロパン -2-ィル） _4-(n-プロピル) -1H-イ ミダゾ [2,1-i]プリ ン ·5(4Η)_オン
化合物 1 4 5 ： (11)-8-べンジル-7,8_ジヒ ドロ- 2-ピペリジノカルポエル- 4-(η· プロピル) - 1H-ィミダゾ [2, 1 -i]プリ ン -5(4H)_オン
化合物 1 4 6 ： (10-8-ベンジル -7，8-ジヒ ドロ- 2-モルホリ ノカルボニル '4_(η- プロピル) - 1Η-ィミダゾ [2，l-i]プリ ン -5(4H)-オン
化合物 1 4 7 : 00-8-ベンジル -7,8-ジヒ ドロ- 4-(n-プロピル） -2- (テ トラ ヒ ド ロフラン -2-ィル) - 1H-ィ ミダゾ [2，l-i】プリ ン -5(4H)-オン D-酒石酸塩 化合物 1 4 8 ： (R)-8-ベンジル -2_(1-ェ トキシェチル） -7,8-ジヒ ドロ- 4-(η·プ 口ピル） - 1Η-ィミダゾ [2, 1-i]プリ ン -5(4H)_オン 0 . 5フマル酸塩
化合物 1 4 9 : (R)-8-ベンジル -7，8_ジヒ ドロ- 4-(n-プロピル） -2- (テ トラヒ ド 口ピラン- 4-ィル) - 1H-ィミダゾ [2，l-i]プリ ン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 1 5 0 ： (10-8-ベンジノレ- 7, 8-ジヒ ドロ- 2-(trans-4-ヒ ドロキシへキシ ル） -4-(n-プロピル) -1H-ィミダゾ [2，l-i]プリン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 1 5 1 ： CR)-8-ベンジル -2-(1,3-ジォキソラン- 2-スピロシクロペンタ ン -2，-ィル） -7,8-ジヒ ドロ - 4-(n-プロ ピル） -1H-ィ ミダゾ [2, 1-i]プリ ン _5(4H)_ オン
化合物 1 5 2 ： (R)-8-ベンジル -2-ベンジルォキシメチノレ- 7, 8-ジヒ ドロ- 4·(η- プロピル） - 1Η-ィミダゾ [2，l-iJプリ ン -5(4H)-オン 0 . 5 フマル酸塩
化合物 1 5 3 ： (R)-8-ベンジル -7，8-ジヒ ドロ- 2-( α -メ トキシベンジル） -4-(η- プロピル） - 1Η-ィ ミダゾ [2，l-i]プリ ン -5(4H)-オン 0 . 5フマル酸塩
化合物 1 5 4 ： (10-8-ベンジル -7,8-ジ七 ドロ- 2-(2-メ トキシェチル） -4-(n-プ 口ピル) - 1H-ィ ^ダゾ [2, 1-i]プリ ン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 1 5 5 ： (R)-8-ベンジル -2-(2_カルボキシルェチル）-7,8-ジヒ ドロ -4·(η-プロピル) - 1H-ィ ミダゾ [2，l-i]プリ ン -5( オン
化合物 1 5 6 ： (S)-8-(tert-ブチル）-7,8-ジヒ ドロ - 2-(1'メチルスルホニルビ ペリジン- 4-ィル） -4·(η-プロピル） - 1H-ィ ミダゾ [2，l-i]プリ ン '5(4Η)-オン 化合物： L 5 7 ： (R)-8_ベンジノレ- 2-(l-tert-ブトキシカルボ二ルビペリジン- 4- ィル） -7，8-ジヒ ド口 ·4-(η-プロ ピル 1H-ィ ミダゾ [2, 1'i]プリ ン ·5(4Η)-オン 塩酸塩
化合物 1 5 8 ： (R)-2-[trans-4- (ァミ ノ メチル）シク 口へキシル ]_8_ベンジル -7，8-ジヒ ドロ- 4-(n-プロ ピル) -1H-ィミダゾ [2, 1-i]プリン ·5(4Η)-オン 2003/009460 化合物 1 5 9 ： CR)-2-[trans-4- (ァセ トアミ ドメチル）シク ロへキシルト8_ベ ンジル -7,8-ジヒ ドロ - 4-(n-プロ ピル） - 1H-ィ ミダゾ [2，l-i]プリ ン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 1 6 0 ： (R)-8-ベンジル -2-ェチルチオメチル -7, 8-ジヒ ドロ- 4_(n-プロ ピル） -1H-イ ミダゾ [2, 1-i]プリ ン -5(4H)-オン 0 . 5フマル酸塩
化合物 1 6 1 ： (R)-8-ベンジル -2-ェチルスルホニルメチル -7,8-ジヒ ドロ -4_(n-プロピル） - 1H-ィ ミダゾ [2, 1-i]プリ ン -5(4H)-オン 0 . 5フマル酸塩 化合物 1 6 2 : (R)- l，8-ジベンジル -5-ク口口 -2-シク 口ペンチル -7，8_ジヒ ド 口- 1H-ィミダゾ [2，l-i]プリン
化合物 1 6 3 ： (R)-8-ベンジル -2-シクロペンチノレ- 7，8.ジヒ ドロ- 5·(η_プロピ ルァミ ノ） - 1H-イ ミダゾ [2, 1-i]プリ ン
化合物 1 6 4 ： (R)-8-ベンジル -2-シク口ペンチル -7, 8-ジヒ ドロ- 5'(2_ピペリ ジノエチルァミ ノ） - 1H-ィ ミダゾ [2, 1-i]プリ ン
化合物 1 6 5 ： (R)-8-ベンジル -2-シクロペンチル -7, 8-ジヒ ドロ- 5_(1_ピロ リ ジニル )- lH-イ ミダゾ [2，l-i]プリ ン 、
化合物 1 6 6 ： (R)-8-ベンジル -2-(tert-ブチル）-5-ェ トキシ ·7，8·ジヒ ドロ -1Η-ィ ミダゾ [2, 1-i]プリン
化合物 1 6 7 ： (R)-8-ベンジル -2-シクロペンチノレ- 7，8-ジヒ ドロ- 5_(3-メチノレ チォプロピルォキシ）- lH-ィ ミダゾ [2，l-i]プリ ン
化合物 1 6 8 ： (R)-8-ベンジル -2-シク口ペンチル -7, 8-ジヒ ドロ- 5-(3-メチル スルホエルプ口 ピルォキシ） - 1H-ィ ミダゾ [2，l-i]プリ ン
化合物 1 6 9 ： (R)-8-ベンジル -2-(tert-プチル） -7，8-ジヒ ドロ- 5-メチルチオ -1H-ィ ミダゾ [2, 1-i]プリ ン
化合物 1 7 0 ： (R)-8-ベンジル -2-シク ロペンチル -5-ェチル -7, 8-ジヒ ドロ - 1H-ィ ミダゾ [2, 1-i]プリ ン
化合物 1 7 1 ： (R)-8-ベンジル -5-シァノ -2-シク 口ペンチノレ- 7, 8-ジヒ ドロ -1H-ィ ミダゾ [2, 1-i]プリ ン
化合物 1 7 2 ： (R)-8-ベンジル -2-シクロペンチル -7，8_ジヒ ドロ- 5'(1H-テ ト ラゾ一ル -5-ィル） - 1H-ィ ミダゾ [2，l-i]プリ ン 化合物 1 7 3 ： (R)-8-ベンジル -4-カルボキシメチル -2-シク 口ペンチル -7，8- ジヒ ドロ- 1H-ィ ミダゾ [2,1-i]プリ ン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 1 7 4 ： [(R)-8-ベンジル -2-シク ロペンチル -4，5，7,8-テ トラヒ ドロ - 5_ ォキソ -1H-ィ ミダゾ [2,1-i]プリン -4-ィル] プロピルァセ トアミ ド 化合物 1 7 5 ： (R)-8-ベンジル -2-シク 口ペンチノレ- 7,8-ジヒ ドロ- 4_[3_(2-ォ キサゾリ ジノ ン- 3-ィル）プロ ピル] -1H-イ ミダゾ [2,1-i] プリ ン- 5(4H)_オン 0.5フマル酸塩
化合物 1 7 6 ： (R)-2-シク 口ペンチル -8-(4-フノレオ口ベンジル） -7,8-ジヒ ドロ
-4-(2_ヒ ドロキシェチル） -1Η-イ ミダゾ [2,1-i]プリ ン- 5(4Η)-オン 塩酸塩 化合物 1 7 7 ： (R)-8-ベンジノレ- 2-シクロペンチノレ- 7，8-ジヒ ドロ- 4.(2 -ヒ ドロ キシ -2-メチルプロピル） -1H-ィ ミダゾ [2，l-i]プリ ン -5(4H)-オン 塩酸塩 化合物 1 7 8 ： (R)-8-ベンジノレ- 2-シクロペンチノレ- 7, 8-ジヒ ドロ- 4-(3-ヒ ドロ キシプロピル） -1H-ィミダゾ [2，l-i]プリン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 1 7 9 ： (11)-8-べンジル-2- ^1^-ブチル）-7,8-ジヒ ドロ - 4_(3-ヒ ドロキ シプロ ピル） -1Η-ィミダゾ [2，l-i]プリン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 1 8 0 ： l-[(R)-8-ベンジル -2-シク ロペンチル -4,5,7,8-テ トラヒ ドロ
-5-ォキソ -1H-ィ ミダゾ [2,1-i]プリ ン -4-ィル]ブタン -3-オン エチレンァセタ 一ノレ
化合物 1 8 1 ： (I -8-ベンジル -2-シク 口ペンチル -7, 8-ジヒ ドロ- 4-(3-ヒ ドロ キシ -3-メチルブチル )-lH-ィ ミダゾ [2,1-i]プリ ン -5(4H)-オン 塩酸塩 化合物 1 8 2 ： (R)-8-ベンジル -2-(tei't-ブチル）-7，8-ジヒ ドロ- 4_(3-ヒ ドロキ シ -3-メチルブチル） -1H-ィ ミダゾ [2,1-i]プリ ン -5(4H)-オン 塩酸塩
化合物 1 8 3 ： (R)-9-ベンジル -2-ェ トキシメチル -6,7,8,9-テ ト ラ ヒ ドロ -4-(n-プロ ピル) -1H-ピリ ミジノ [2，l-i]プリ ン -5(4H)-オン
化合物 1 8 4 : 8-ベンジル -2-ェ トキシメチル -6，7，8，9_テ トラヒ ドロ - 4-(n-プ 口ピル） -1H-ピリ ミジノ [2,1-i]プリ ン- 5(4H).オン フマル酸塩
化合物 1 8 5 ： 2-シク ロべンチル -6, 7,8, 9-テ ト ラ ヒ ドロ -4-(η·プ口 ピ ル) -8.(3-ピリジル) -1Η-ピリ ミジノ [2,1-i]プリ ン -5(4H)_オン
以下、 第 1表に化合物 1〜 1 8 5の構造を示す。 第 1表 (1)
Figure imgf000031_0001
la
R ,2a ,3a
化合物番号 R' R X丄
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000032_0001
la 3a
化合物番号 R 2a
R' R X1 X
Figure imgf000032_0002
第 1表 (3)
Figure imgf000033_0001
la
化合物番号 ,2a 3a
R R 1
Figure imgf000033_0002
第 1表 (4)
Figure imgf000034_0001
la
化合物番号 R 2a ,3a
R R X丄
Figure imgf000034_0002
第 1表 (5)
Figure imgf000035_0001
la
化合物番号 2a ,3a
R: R R X1 X
Figure imgf000035_0002
第 1表 (6)
Figure imgf000036_0001
la ,2a 3a
化合物番号 ' R R R' X
Figure imgf000036_0002
第 1表 (7)
Figure imgf000036_0003
第 1表 (8)
Figure imgf000037_0001
la 2a 3a
化合物番号 R R' X
Figure imgf000037_0002
H3C CH3
70 (CH2)2CH3 H H3C , H
'0
Figure imgf000037_0003
,CH3 ,CH3
72 (CH2)2CH3 H H3C H
CH3
Figure imgf000037_0004
第 1表 (9)
Figure imgf000038_0001
化合物番号 3 2a 3a
' X1
Figure imgf000038_0002
80 /ノ (CH2)2CH3 H // \ H
-N
Figure imgf000038_0003
84 ,N (CH2)2CH3 H (T H
Figure imgf000038_0004
第 1表 （10)
Figure imgf000039_0001
化合物番号 κ la 2a 3a
' R
Figure imgf000039_0002
第 1表 (1 1)
Figure imgf000040_0001
化合物番号 Rlb R- 2b 3b
R' V1
Figure imgf000040_0002
107 CH3(CH2)2 (CH3)3C H H
,CH3
108 CH,(CH •22) 2 H H
Figure imgf000040_0003
第 1表 （12)
Figure imgf000041_0001
lb
化合物番号 R: 2b 3b V上
Figure imgf000041_0002
第 1表 (13)
Figure imgf000042_0001
化合物番号 2b 3b
R lb R R' V上
Figure imgf000042_0002
第 1表 （14)
Figure imgf000043_0001
化合物番号 R lb 2b R 3'b
V1
Figure imgf000043_0002
144 (。¾)2。Η3 HO- C— H
CH3 J
Figure imgf000043_0003
第 1表 （15)
Figure imgf000044_0001
lb 2b 3b 化合物番号 R R V1
147 CH3(CH2)2 H H
Figure imgf000044_0002
第 1表 （16)
Figure imgf000045_0001
化合物番号 lb 2b
R R- 3b Ψ
Figure imgf000045_0002
第 1表 (17)
Figure imgf000046_0001
2b 3b 化合物番号 w R' R' V1
Figure imgf000046_0002
第 1表 （18)
Figure imgf000047_0001
化合物番号 R lb 2b R 3'b
V1
Figure imgf000047_0002
第 1表 （1 9)
Figure imgf000048_0001
第 1表 (20)
Figure imgf000048_0002
化合物番号 R lb 2b 3b V1
Figure imgf000048_0003
化合物（ I )、化合物（ I I )またはそれらの薬理学的に許容される塩は、 そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提 供するのが望ましい。 また、 それら医薬製剤は、 動物および人に使用される ものである。 本発明に係わる医薬製剤は、 活性成分として化合物 （ I ) 、 化合物 （ I I ) またはそれらの薬理学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療の ための有効成分との混合物として含有することができる。 また、 それら医薬 製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒 に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製 造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、 経口または、 例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤などがある。 経口投与に適当な、 例えばシロップ剤のような液体調製物は、 水、 蔗糖、 ソルビッ ト、 果糖などの糖類、 ポリエチレングリ コール、 プロ ピレングリコ ールなどのグリ コール類、 ごま油、 ォリーブ油、 大豆油などの油類、 p—ヒ ドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、 ストロべリーフレーバー、ぺパ 一ミントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。 また、 錠剤、 散剤 および顆粒剤などは、 乳糖、 ブドウ糖、 蔗糖、 マンニットなどの賦形剤、 澱 粉、 アルギン酸ソーダなどの崩壌剤、 ステアリン酸マグネシウム、 タルクな どの滑沢剤、 ポリビニノレアノレコーノレ、 ヒ ドロキシプロピノレセ /レロース、 ゼラ チンなどの結合剤、 脂肪酸エステルなどの界面活性剤、 グリセリンなどの可 塑剤などを用いて製造できる。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化 合物を含む滅菌水性剤からなる。 例えば、 注射剤の場合は、 塩溶液、 プドウ 糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射 用の溶液を調製する。
また、 これら非経口剤においても、 経口剤で例示した希釈剤、 防腐剤、 フ レーバー類、 賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 結合剤、 界面活性剤、 可塑剤などか ら選択される 1種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。 化合物 （ I ) 、 化合物 （ I I ) またはそれらの薬理学的に許容される塩の 投与量および投与回数は、 投与形態、 患者の年齢、 体重、 治療すべき症状の 性質もしくは重篤度などにより異なるが、 通常経口の場合、 成人一人当り
O.O lmg〜： lg、 好ましくは 0.05〜50mgを一日一回ないし数回投与する。 静脈 内投与などの非経口投与の場合、 成人一人当り 0.001〜： 100mg、 好ましくは 0.01〜： lOmgを一日一回ないし数回投与する。 しかしながら、 これら投与量 および投与回数に関しては、 前述の種々の条件により変動する。
以下に、 本発明の細胞分化誘導剤の作用効果を具体的に説明する。 試験例 1 ： ラッ ト瞵臓癌由来細胞株 AR42Jにおける cAMP産生誘導
24—ゥエルプレートで培養したラッ ト膝臓癌由来細胞株 AR42Jを、 2 X 10 3mol/Lのグルコースを含む KRHバッファー [ 1 19 X lO^mol/L NaCl、 4.74 X 10"3mol/L KC1、 2.54 X 10— 3mol/L CaCl2、 1. 19 lO^mol/L MgS04、 1. 19 X 10_3mol/L KH2PO4 、 1 X 10— 2mol/L HEPES (4-(2 -Hydroxyethyl)piperazine- l -ethanes lfonic acid) 、 0.1% BSA ぃノ シ血清アルブミン） 、 pH7.3] を用いて洗浄した。 さらに 2 X l(T3niol/Lのグ ルコースを含む RHバッファーを 1 mL添加して、 37°Cで 45分間ィンキュベ ートした。 バッファーを除去し、 最終濃度 1 X 10— 3mol/Lの IBMX (イソプチ ルメチルキサンチン） 、 種々の濃度の化合物 1 6、 および 2 X l(T3mol/Lのグ ルコースを含む KRHバッファー 500 /x Lを添加し、 37°Cで 60分間インキュ ペートした。 上清を除去し、 1 % Triton X- 100を 150 L添加した。 室温で 30 分間放置した後、 溶解液を 96ゥエル黒色プレー トにサンプリ ングした。 Cyclic AMP kit (CIS Bio international社） を使用して、 cAMPの量を定量 した。 結果を第 1図に示す。 化合物 1 6はラッ ト膝臓癌由来細胞株 AR42J における cAMPの産生を濃度依存的に増加させた。
試験例 2 ： ラッ ト膝臓癌由来細胞株 AR42Jのインスリ ン産生細胞への分化 ラッ ト膝臓癌由来細胞株 AR42 Jを、 10 %ゥシ胎児血清を含むダルベッコ改 変イーグル MEM培地を用いて 5x l05細胞 /ゥエルになるよ うに 6—ゥエル プレー トに播き、 炭酸ガスインキュベータ内 （5 %炭酸ガス、 95%空気） に おいて 37°Cで培養した。 4 日後に種々の因子を含む培地に交換し、 さらに 4 日間培養した。 添加した因子は、 1 X 10—6mol/Lの化合物 1 6および 1 X 10— 5mol/Lの化合物 9 8である。 RNeasy (Qiagen社）を用いて全: NAを抽出 した。 そのうちの 1 μ g力 ら Superscript First-Strand cDNA Synthesis System for RT-PCR (In vitro gen社） を用いて一本鎖 cDNAを合成した。グリ セルアルデヒ ド 3 リン酸デヒ ドロゲナーゼ ( GAPDH) プライマー [センス 鎖； 5'-TTCCAGTATGACTCCACTCA-3， （配列番号 1 ) 、 アンチセンス鎮 ； 5'-ATCACGCCACAGCTTTCCAG (配列番号 2 ) ] を用いて： PCRを行い、 増 幅産物の量が同じになるように cDNA量を調製した。 次にィンスリンプライ マー [センス鎖； 5'-TGCCCAGGCTTTTGTCAAACAGCACCTT-3， （配列番 号 3 ) 、 アンチセンス鎖； 5'-CTCCAGTGCCAAGGTCTGAA-3， （配列番号 4 ) ] を用いて PCRを行った。 PCR反応は、 最初の熱変性 94°C、 5分、 続い て熱変性 94°C、 1分、 アニーリング 60°C、 45秒、 伸長 72°C、 45秒を GAPDH の場合は 20サイクル、 イ ンスリンの場合は 28サイクルで、 GenAmp PCR system (Perkin Elmer社） を用いて行った。増幅酵素としては Ex Taq DNA ポリメラーゼ (タカラバイオ社) を用いた。 PCR産物を、 1%ァガロースゲ ル電気泳動でプライマーを分離したあと、 CYBR Green I (タカラバイオ社） を用いて染色し、 フルォロイメージャーで； PCR産物の蛍光強度を定量した。 結果を第 2図に示す。化合物 1 6および化合物 9 8はラッ ト膝臓癌由来細胞 株 AR42Jにおけるインスリン遺伝子の発現を誘導した。
図面の簡単な説明 '
第 1図 ラッ ト膝臓癌由来細胞株 AR42 Jに化合物 1 6を添加したときの cAMPの産生量を示す図である。 横軸は化合物 1 6の濃度を示す。 縦軸は細 胞内に産生された cAMPの量 （fg/cell) を示す。
第 2図 ラッ ト隧臓癌由来細胞株 AR42 Jのィンスリンを産生するベータ 細胞への分化に及ぼす各種因子の効果を示す図である。 縦軸は、 ： RT-PCRで 調べたィンスリン遺伝子の発現量を示す。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を示すが、これらの実施例は本発明を何ら限定するものでは ない。
実施例 1 ：錠剤
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製する。
処方 化合物 1 6 20 mg
乳糖 143.4 mg
馬鈴薯澱粉 . 30 mg
ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 6 mp- ステアリン酸マグネシゥム 0,6 mg 200 mg
実施例 2 ： カプセル剤
常法により、 次の組成からなるカプセル剤を調製する
処方 化合物 1 0 6 20 mg
アビセノレ 99.5 mg
ステアリン酸マグネシゥム 0.5 mg
120 mg
実施例 3 ：錠剤
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製する。
処方 化合物 9 8 18 mg
グリベンクラミ ド 2 mg
乳糖 143.4 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム _ . 0.6 mg
200 mg
産業上の利用可能性
本発明により、縮合プリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有 効成分として含有する細胞分化誘導剤が提供される。 また、本発明で用いら れる縮合プリン誘導体は、未分化幹細胞から組織細胞への分化を促進するこ とから、 これを含有する医薬は、 臓器機能障害または老人性の臓器機能低下 症の予防および Zまたは治療剤などとして有用である。
「配列表フリ一テキス ト」
配列番号 1一人工配列の説明 ：合成 DNA
配列番号 2—人工配列の説明 ：合成 DNA
配列番号 3—人工配列の説明：合成: DNA
配列番号 4一人工配列の説明 ：合成 DNA

Claims

式 （ I )
Figure imgf000053_0001
口冑
(式中、 Rlaは水素原子、 低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリールま たは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、 R2aは水素原子、 低級ァ の
ルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、 R3aは水素原子、 低級 囲
アルキルまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表し、 X1および X2は同一 または異なって水素原子、 低級アルキル、 置換もしくは非匱換のァラルキル または置換もしくは非置換のァリールを表し、 naは 0〜3の整数を表す） で 表される縮合プリン誘導体、 式 （ I I )
(II)
Figure imgf000053_0002
{式中、 Χ〜Υ Ζは RibN— C = O (式中、 Ribは水素原子、 置換もしくは非置 換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換 のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す） または N = c-w [式中、 Wはハロゲン、 シァノ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の芳香族複秦環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環 基、 -NR4R5 (式中、 および は同一または異なって水素原子、 置換もし くは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もし くは非置換のァラルキルを表すか、R4と が隣接する窒素原子と一緒になつ て複素環基を形成する） 、 -OR6 (式中、 R6は置換もしくは非置換の低級ァ ルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換のァラル キルを表す） または- SR6a (式中、 は前記 R6と同義である） を表す] を表 し、 R¾は水素原子、 ハロゲン、 ホルミル、 カルボキシ、 低級アルキルチオ、 低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もし くは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非 置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 -NR7R8 (式 中、 R7および R8はそれぞれ前記 R4および と同義である） 、 -cOHal (式中、
Halはハロゲンを表す） または- CONR9R10 (式中、 R9および はそれぞれ 前記 R4および R5と同義である） を表し、 R3bは水素原子、 低級アルキル、 低 級アルコキシアルキルまたは置換もしく は非置換のァラルキルを表し、 nb はひ〜 3の整数を表し、 V1は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置 換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、 V2は置換もしくは非置換の低級 アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリ一 ルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す }で表される縮合プリ ン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる一つを有効 成分と して含有する細胞分化誘導剤。
2. 式 （ I ) または式 （ I I ) で表される縮合プリ ン誘導体が (10-8-ベン ジル -2-シク口ペンチル -7，8_ジヒ ドロ- 4-プロピル- 1H-ィ ミダゾ [2, 1-i]プリ ン -5(4H)-オン、（R)-2-シク口ペンチル -7,8-ジヒ ドロ- 8_(4-ピコ リル） -4-プロピル -1H-ィミダゾ [2,1-i]プリ ン -5(4H)_オンまたは（R)-2-シクロプチノレ- 7，8-ジヒ ドロ- 8-(4-ピコ リル） -4-プロ ピル- 1H-ィ ミダゾ [2,1-i]プリ ン ·5(4Η)·オンであ る請求の範囲 1記載の細胞分化誘導剤。
3. 請求の範囲 1または 2に記載の縮合プリン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分と して含有する、未分化幹細胞から組織細胞への 分化を促進する細胞分化誘導剤。
4. 組織細胞が膝臓ベータ細胞、 神経細胞、 骨細胞、 内皮細胞、 上皮細胞、 肝細胞、 筋肉細胞、 線維芽細胞、 脂肪細胞および血球細胞のいずれか一つ以 上である請求の範囲 3記載の細胞分化誘導剤。
5.組織細胞が鸱臓ベータ細胞である請求の範囲 3記載の細胞分化誘導剤。
6. 未分化幹細胞が未分化膝臓幹細胞である請求の範囲 5記載の細胞分化 誘導剤。
7. 未分化幹細胞が未分化型癌細胞である請求の範囲 3〜 5のいずれかに 記載の細胞分化誘導剤。
8. 未分化型癌細胞が脳、 膝臓、 腎臓、 心臓、 肝臓、 腸管、 脊索、 骨格筋、 骨、 血管、 皮膚、 肺、 脂肪組織、 白血球、 赤血球およびリ ンパ球由来癌細胞 から選ばれる一つ以上の癌細胞である請求の範囲 7記載の細胞分化誘導剤。
9. 未分化型癌細胞が膝臓由来癌細胞である請求の範囲 7記載の細胞分化 誘導剤。 .
10.請求の範囲 1または 2に記載の縮合プリン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病における機能障害または 老人性の臓器機能低下症の予防および/または治療剤。
11.請求の範囲 1または 2に記載の縮合プリン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病における膝臓機能障害ま たは老人性のイ ンスリン分泌低下に伴う瞵臓機能低下症の予防および/ま たは治療剤。
12.細胞分化誘導剤の標的が臓器または組織であり、該臓器または組織が、 脳、 膝臓、 腎臓、 心臓、 肝臓、 腸管、 脊索、 骨格筋、 骨、 血管、 皮膚、 肺、 脂肪組織、 白血球、 赤血球およびリンパ球から選ばれる一つ以上の臓器また は組織である請求の範囲 1または 2に記載の細胞分化誘導剤。
13. 臓器が膝臓である請求の範囲 1 2記載の細胞分化誘導剤。
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