JP2009280595A - 縮合環化合物 - Google Patents

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Abstract

【課題】ＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病などの予防・治療薬として有用な新規縮合環化合物を提供すること
【解決手段】本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2009280595

［式中の各記号は明細書に記載の通りである。］
で表される化合物またはその塩を提供する。当該化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグは、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病などの予防・治療薬として有用である。
【選択図】なし

Description

本発明は、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有する新規な縮合環化合物に関する。
糖尿病などの予防・治療薬として有用なＧＰＲ４０受容体アゴニストとして、以下の化合物が報告されている。
（１）ＷＯ２００４／０４１２６６には、芳香環およびカチオンを放出しうる基を含有する化合物を含有してなるＧＰＲ４０受容体機能調節剤が開示されている。
（２）ＷＯ２００４／１０６２７６には、下記式（Ｉ）：
Figure 2009280595
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよい環状基を；
環Ａは、置換されていてもよい環（当該環は、チアゾール、オキサゾール、イミダゾールおよびピラゾールでない）を；
ＸａおよびＸｂは、それぞれ、結合手または主鎖原子数１−５のスペーサーを；
Ｘｃは、Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２を；
Figure 2009280595
環Ｂは、５ないし７員環を；
Ｘｄは、結合手、ＣＨまたはＣＨ２を；
Ｒ１は、置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物が開示されている。
（３）ＷＯ２００５／０６３７２９には、下記式（Ｉ）：
Figure 2009280595
［式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基を；
Ｒ１０およびＲ１１は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルコキシ基を；
Ｒは、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を；
Ｒ２は、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていても
よいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよい複素環基；
Ｅは、結合手、置換されていてもよいＣ１−４アルキレン、−Ｗ１−Ｏ−Ｗ２−、−Ｗ１−Ｓ−Ｗ２−または−Ｗ１−Ｎ（Ｒ６）−Ｗ２−（Ｗ１およびＷ２は、それぞれ、結合手または置換されていてもよいＣ１−３アルキレンを；Ｒ６は、水素原子、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよい炭化水素基を示す）；
環Ｓ１は、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基および置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基でさらに置換されていてもよい。
ただし、Ｒ１とＲ３とは同時にＨでない。］
で表される化合物が開示されている。
しかし、いずれの文献にも、本願化合物は、具体的には開示されていない。
また、合成中間体として有用なジヒドロベンゾフラン化合物として、以下の化合物が報告されている。
（１）ＷＯ２００４／１０６２７６には、（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸メチルが開示されている。
（２）Helvetica Chimica Acta (1982), 65(6), 1837-1852には、７−メトキシ−３−（
カルボキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフランを光学分割することが開示されている。
（３）ＷＯ０１／１４３５８には、３−（カルボキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフランを光学分割することが開示されている。
本発明は、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病などの予防・治療薬として有用な新規縮合環化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、種々鋭意研究を重ねた結果、後記式（Ｉ）で表わされる化合物がその特異的な化学構造に基づいて、予想外にも優れたＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を有し、更に安定性などの医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、特に、毒性が低く、血中持続性などの薬物動態が良好であり、従って、哺乳動物のＧＰＲ４０受容体関連病態または疾患の予防・治療薬として安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
［１］ 式（Ｉ）：
Figure 2009280595
［式中、Ｒ１は、Ｒ６−ＳＯ２−（Ｒ６は置換基を示す）または置換されていてもよい１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基を；
Ｘは、結合手または２価の炭化水素基を；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基を；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を；
環Ａは、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基および置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基をさらに有していてもよいベンゼン環を；
環Ｂは、５ないし７員環を；
Ｙは、結合手またはＣＨ２を；
Ｒは、置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略称する）；
［２］ Ｒ１が、Ｒ６−ＳＯ２−（Ｒ６は置換基を示す）である化合物（Ｉ）；
［３］ Ｒ６がＣ１−６アルキル基である、上記［２］記載の化合物；
［４］ ＸがＣ１−６アルキレン基である化合物（Ｉ）；
［５］ Ｒ２およびＲ３が、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基である化合物（Ｉ）；
［６］ Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、それぞれＣ１−６アルキル基である化合物（Ｉ）；
［７］ 環Ａが無置換のベンゼン環である化合物（Ｉ）；
［８］ 環Ｂがテトラヒドロフランである化合物（Ｉ）；
［９］ ＹがＣＨ２である化合物（Ｉ）；
［１０］ Ｒがヒドロキシ基である化合物（Ｉ）；
［１１］ [(3S)-6-({4'-[(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾ
フラン-3-イル]酢酸、
[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸、
[(3S)-6-({3'-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸、
[(3S)-6-({3'-クロロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸、
[(3S)-6-({3',5'-ジクロロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビ
フェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸、および
[(3S)-6-({2',6'-ジエチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸、
から選ばれる化合物（Ｉ）；
［１２］ 化合物（Ｉ）のプロドラッグ；
［１３］ 化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなるＧＰＲ４０受容体機能調節剤；
［１４］ 化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
［１５］ 糖尿病の予防・治療剤である、上記［１４］記載の医薬；
［１６］ 化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法；
［１７］ 糖尿病の予防・治療剤を製造するための、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使用；
［１８］ （６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸またはその塩；
［１９］ 式（ＩＩ）：
Figure 2009280595
［式中、Ｚは、ハロゲン原子または置換されていてもよいヒドロキシ基を；
Ｒは、置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＩＩ）と略称する）を不斉還元反応に付すことを含む、式（ＩＩＩ）：
Figure 2009280595
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＩＩＩ）と略称する）の光学活性体の製造方法；
などである。
本発明化合物は、優れたＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を有し、更に安定性などの医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、特に、毒性が低く、血中持続性などの動態が良好であるので、哺乳動物のＧＰＲ４０受容体関連病態または疾患の予防・治療薬として安全でかつ有用なものとなり得る。
［発明の詳細な説明］
本明細書中の「ハロゲン原子」としては、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよい炭化水素基」としては、特に断りのない限り、例えば、「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基」、「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」などが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ２−６アルケニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、５−へキセン−１−イルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ２−６アルキニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−へキシン−１−イルなどが挙げられる
。
本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリール基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなどが挙げられる。該Ｃ６−１４アリールは、部分的に飽和されていてもよく、部分的に飽和されたＣ６−１４アリールとしては、例えば、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、２−ビフェニリルメチル、３−ビフェニリルメチル、４−ビフェニリルメチルなどが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、「ヒドロキシ基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」、「置換されていてもよい複素環オキシ基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基」などが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシなどが挙げられる。
本明細書中の「複素環オキシ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたヒドロキシ基が挙げられる。該複素環オキシ基の好適な例としては、テトラヒドロピラニルオキシ、チアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チエニルオキシ、フリルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキルオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいメルカプト基」としては、特に断りのない限り、例えば、「メルカプト基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」、「置換されていてもよい複素環チオ基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルチオ基」などが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオなどが挙げられる。
本明細書中の「複素環チオ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたメルカプト基が挙げられる。該複素環チオ基の好適な例としては、テトラヒドロピラニルチオ、チアゾリルチオ、ピリジルチオ、ピラゾリルチオ、オキサゾリルチオ、チエニルチオ、フリルチオなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールチオ基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキルチオ基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジルチオ、フェネチルチオなどが挙げられる。
本明細書中の「複素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、２環又は３環式）複素環基、好ましくは（i）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環基、（ii）５ないし１０
員非芳香族複素環基などが挙げられる。なかでも５または６員芳香族複素環基が好ましい。具体的には、例えば、チエニル（例：２−チエニル、３−チエニル）、フリル（例：２−フリル、３−フリル）、ピリジル（例：２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、チアゾリル（例：２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（例：２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、ピラジニル、ピリミジニル（例：２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピロリル（例：１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例：１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例：１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例：１−トリアゾリル、２−トリアゾリル）、テトラゾリル、ピリダジニル（例：３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、イソチアゾリル（例：３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例：３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、インドリル（例：１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル（例：１−ベンズイミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル）、ベンゾ［ｂ］チエニル（例：２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例：２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル）、キノリル（例：２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（例：１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル）などの芳香族複素環基；
例えば、ピロリジニル（例：１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、オキサゾリジニル（例：２−オキサゾリジニル）、イミダゾリニル（例：１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、ピペリジニル（例：ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例：１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、モルホリニル（例：２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ）、チオモルホリニル（例：２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、チオモルホリノ）、テトラヒドロピラニルなどの非芳香族複素環基などが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルアセチル、２−フェニルプロパノイルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなどが挙げられる。
本明細書中の「含窒素複素環−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールスルフィニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニルなどが挙げられる。
本明細書中の「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、特に断りのない限り、例えば、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基などが挙げられる。
本明細書中の「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、特に断りのない限り、１ないし５個の上記「ハロゲン原子」で置換されていてもよい上記「Ｃ１−６アルキル基」が挙げられる。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
本明細書中の「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、１ないし５個の上記「ハロゲン原子」で置換されていてもよい上記「Ｃ１−６アルコキシ基」が挙げられる。例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」でモノ−又はジ−置換されたアミノ基が挙げられる
。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６−１４アリール基」でモノ−又はジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ７−１６アラルキル基」でモノ−又はジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、ベンジルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」及び上記「Ｃ６−１４アリール基」で置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」及び上記「Ｃ７−１６アラルキル基」で置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」でモノ−又はジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６−１４アリール基」でモノ−又はジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイルなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ３−８シクロアルキル−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ３−８シクロアルキル基」でモノ−又はジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、シクロプロピルカルバモイルなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ７−１６アラルキル基」でモノ−又はジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、ベンジルカルバモイルなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、５ないし７員複素環基でモノ−又はジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。ここで、５ないし７員複素環基としては、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む複素環基が挙げられる。「モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル基」の好適な例としては、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイルなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基」としては、特に
断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」でモノ−又はジ−置換されたスルファモイル基が用いられ、例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイルなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６−１４アリール基」でモノ−又はジ−置換されたスルファモイル基が用いられ、例えば、フェニルスルファモイル、ジフェニルスルファモイル、１−ナフチルスルファモイル、２−ナフチルスルファモイルなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ７−１６アラルキル基」でモノ−又はジ−置換されたスルファモイル基が挙げられる。例えば、ベンジルスルファモイルなどが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」および「置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、
（1）ハロゲン原子；
（2）ヒドロキシ基；
（3）アミノ基；
（4）ニトロ基；
（5）シアノ基；
（6）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されて
いてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル）；
（7）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基；
（8）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基；
（9）モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基；
（10）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基；
（11）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基；
（12）Ｃ３−８シクロアルキル基；
（13）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（14）Ｃ１−６アルキルチオ基；
（15）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；
（16）Ｃ１−６アルキルスルホニル基；
（17）エステル化されていてもよいカルボキシル基；
（18）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
（19）Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基；
（20）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基；
（21）カルバモイル基；
（22）チオカルバモイル基；
（23）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基；
（24）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基；
（25）モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル基；
（26）カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例：アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）；
（27）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；
（28）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（29）複素環オキシ基；
（30）スルファモイル基；
（31）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基；
（32）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基；
（33）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基；
などから選ばれる１ないし５個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ２−６アルケニル基」、「Ｃ２−６アルキニル基」、「Ｃ１−６アルコキシ基」および「Ｃ１−６アルキルチオ基」が挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよい複素環オキシ基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基」、「置換されていてもよい複素環チオ基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ基」および「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルチオ基」としては、例えば、
（1）ハロゲン原子；
（2）ヒドロキシ基；
（3）アミノ基；
（4）ニトロ基；
（5）シアノ基；
（6）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（7）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；
（8）置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基；
（9）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されて
いてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（10）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；
（11）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基；
（12）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル）；
（13）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基；
（14）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基；
（15）モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基；
（16）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基；
（17）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基；
（18）Ｃ３−８シクロアルキル基；
（19）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（20）置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基；
（21）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；
（22）Ｃ１−６アルキルスルホニル基；
（23）エステル化されていてもよいカルボキシル基；
（24）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
（25）Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基；
（26）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基；
（27）カルバモイル基；
（28）チオカルバモイル基；
（29）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基；
（30）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基；
（31）モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル基；
（32）スルファモイル基；
（33）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基；
（34）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基；
（35）カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例：アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）；
（36）複素環オキシ基；
などから選ばれる１ないし５個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、「Ｃ３−８シクロアルキル基」、「Ｃ６−１４アリール基」、「Ｃ７−１６アラルキル基」、「複素環基」、「複素環オキシ基」、「Ｃ６−１４アリールオキシ基」、「Ｃ７−１６アラルキルオキシ基」、「複素環チオ基」、「Ｃ６−１４アリールチオ基」および「Ｃ７−１６アラルキルチオ基」が挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいアミノ基」としては、特に断りのない限り、
（1）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（2）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；
（3）置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基；
（4）置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基；
（5）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（6）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（7）置換されていてもよいアシル基；
（8）置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾ
リル、チアゾリル、オキサゾリル）；
（9）スルファモイル基；
（10）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基；
（11）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基；
などから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。また、「置換されていてもよいアミノ基」が２個の置換基で置換されたアミノ基である場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。該「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジンなどが挙げら
れる。
本明細書中の「置換されていてもよいアシル基」としては、特に断りのない限り、式：−ＣＯＲ７、−ＣＯ−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯＲ７、−ＰＯ（ＯＲ７）（ＯＲ８）、−ＣＯ−ＮＲ７ａＲ８ａ及び−ＣＳ−ＮＲ７ａＲ８ａ［式中、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい］で表される基などが挙げられる。
Ｒ７ａおよびＲ８ａが隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジンなどが挙げられる。
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基などが挙げられる。
「置換されていてもよいアシル基」の好適な例としては、
ホルミル基；
カルボキシル基；
カルバモイル基；
Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基；
Ｃ６−１４アリール−カルボニル基；
Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基；
Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基；
Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基；
モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基；
モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基；
モノ−又はジ−Ｃ３−８シクロアルキル−カルバモイル基；
モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基；
Ｃ１−６アルキルスルホニル基；
ニトロ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基；
含窒素複素環−カルボニル基；
Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；
Ｃ６−１４アリールスルフィニル基；
チオカルバモイル基；
スルファモイル基；
モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基；
モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基；
モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基；
などが挙げられる。
以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
Ｒ１は、Ｒ６−ＳＯ２−（Ｒ６は置換基を示す）または置換されていてもよい１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基を示す。
ここで、Ｒ６で示される「置換基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいメルカプト基」、「シアノ基」、「置換されていてもよいアシル基」、「ハロゲン原子」などが挙げられる。
Ｒ６は、好ましくは置換されていてもよい炭化水素基であり、より好ましくはＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル、エチル）である。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基」における「１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基」は、置換可能な位置に置換基を、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。該「置換基」としては、前記「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基」における置換基として例示したものが用いられる。「１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基」が置換基を２個以上有する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
該「置換基」は、好ましくは、ヒドロキシ基などである。
Ｒ１は、好ましくは、ヒドロキシ基などから選ばれる1ないし３個の置換基でそれぞれ
置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、または１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、またはヒドロキシ基で置換されていてもよい１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基である。
別の態様として、Ｒ１は、好ましくは、Ｒ６−ＳＯ２−（Ｒ６は置換基を示す）であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル）である。
Ｘは、結合手または２価の炭化水素基を示す。
Ｘで示される「２価の炭化水素基」としては、例えば、２価の鎖状炭化水素基、２価の環状炭化水素基、２価の鎖状−環状炭化水素基が挙げられ、具体的には、
（１）Ｃ１−１０アルキレン基（例、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２−）；
（２）Ｃ２−１０アルケニレン基（例、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）；
（３）Ｃ２−１０アルキニレン基（例、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−）；
（４）Ｃ３−８シクロアルキレン基（例、１，２−シクロプロピレン、１，３−シクロブチレン、１，３−シクロペンチレン、１，３−シクロヘキシレン、１，４−シクロヘキシレン、１，４−シクロヘプチレン、１，５−シクロオクチレン）；
（５）Ｃ６−１４アリーレン基（例、フェニレン（例、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン）、ナフチレン（例、１，２−ナフチレン、１，３−ナフチレン、１，４−ナフチレン、１，５−ナフチレン、１，６−ナフチレン、１，７−ナフチレン、１，８−ナフチレン、２，３−ナフチレン、２，６−ナフチレン、２，７−ナフチレン）、ビフェニレン（例、２，２’−ビフェニレン、３，３’−ビフェニレン、４，４’−ビフェニレン）など。該Ｃ６−１４アリーレンは、部分的に飽和されていてもよく、部分的に飽和されたＣ６−１４アリーレンとしては、例えば、テトラヒドロナフチレンなどが挙げられる。）；
(６)上記（１）ないし（５）から選ばれる任意の２種の組み合わせ（例、メチレン−フェニレン、フェニレン−メチレン、エチレン−フェニレン、フェニレン−エチレン、メチレン−シクロへキシレン、シクロへキシレン−メチレン、メチレン−ナフチレン、ナフチレン−メチレン）；
などが挙げられる。
Ｘは、好ましくは、結合手またはＣ１−１０アルキレン基（好ましくは、Ｃ１−６アルキレン基であり、より好ましくは、直鎖Ｃ１−３アルキレン基である。）であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルキレン基（好ましくは、直鎖Ｃ１−３アルキレン基、より好ましくは−（ＣＨ２）３−）である。
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。
Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、同一または異なって、それぞれ
水素原子；
ハロゲン原子；または
Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）
であり、より好ましくは共に水素原子である。
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。
Ｒ４およびＲ５は、好ましくは、同一または異なって、それぞれＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは共にメチルである。
環Ａは、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基および置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基をさらに有していてもよいベンゼン環を示す。
環Ａは、好ましくは、
ハロゲン原子；
１ないし３個のＣ６−１４アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
１ないし３個のＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；および
Ｃ６−１４アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）
から選ばれる置換基を１ないし３個さらに有していてもよいベンゼン環であり、より好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる置換基を１ないし３個さらに有していてもよいベンゼン環であり、特に好ましくは、無置換のベンゼン環である。
環Ｂは、５ないし７員環を示す。
環Ｂで示される「５ないし７員環」としては、例えば、ベンゼン環、５ないし７員の芳香族複素環などの５ないし７員の芳香環や、５ないし７員の脂環式炭化水素、５ないし７員の非芳香族複素環などの５ないし７員の非芳香環が挙げられる。
５ないし７員の芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員の単環式芳香族複素環が挙げられる。
該単環式芳香族複素環の好適な例としては、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどが挙げられる。
５ないし７員の脂環式炭化水素としては、炭素数５ないし７の飽和または不飽和の脂環式炭化水素、例えば、Ｃ５−７シクロアルカン、Ｃ５−７シクロアルケンなどが挙げられる。
Ｃ５−７シクロアルカンの好適な例としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンなどが挙げられる。
Ｃ５−７シクロアルケンの好適な例としては、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンなどが挙げられる。
５ないし７員の非芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員の単環式非芳香族複素環が挙げられる。
該単環式非芳香族複素環の好適な例としては、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、オキサゾリン、チアゾリジン、チアゾリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、アゼパン、オキセパン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジンなどが挙げられる。
環Ｂは、好ましくは、５ないし７員の単環式非芳香族複素環であり、さらに好ましくは、テトラヒドロフランである。即ち、
Figure 2009280595
で示される環が、
Figure 2009280595
であり、特に好ましくは、
Figure 2009280595
である。
Ｙは、結合手またはＣＨ２を示す。
Ｙは、好ましくはＣＨ２である。
Ｒは、置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。
ここで、「置換されていてもよいヒドロキシ基」が有していてもよい「置換基」は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基である。
Ｒは、好ましくは、
ヒドロキシ基；または
Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
であり、より好ましくは、ヒドロキシ基である。
式（Ｉ）中、部分構造式：
Figure 2009280595
は、好ましくは、（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸、すなわち、
Figure 2009280595
である。とりわけ、（（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸の部分構造を有する化合物（Ｉ）は、優れたＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を有するため、好ましい。
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
Ｒ１が、
ヒドロキシ基などから選ばれる1ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、または１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基であり
［Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、またはヒドロキシ基で置換されていてもよい１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基である。］；
Ｘが、結合手またはＣ１−６アルキレン基（好ましくは、直鎖Ｃ１−３アルキレン基）であり；
Ｒ２およびＲ３が、同一または異なって、それぞれ
水素原子；
ハロゲン原子；または
Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）であり；
Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、それぞれＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）であり；
環Ａが、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる置換基を１ないし３個さらに有していてもよいベンゼン環（好ましくは、無置換のベンゼン環）であり；
環Ｂが、５ないし７員の単環式非芳香族複素環（好ましくは、テトラヒドロフラン）であり；
Ｙが、ＣＨ２であり；かつ
Ｒが、ヒドロキシ基またはＣ１−６アルコキシ基である
［Ｒは、好ましくは、ヒドロキシ基である。］；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ］
Ｒ１が、
ヒドロキシ基などから選ばれる1ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、または１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基であり
［Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、またはヒドロキシ基で置換されていてもよい１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基である。］；
Ｘが、結合手またはＣ１−６アルキレン基（好ましくは、直鎖Ｃ１−３アルキレン基）であり；
Ｒ２およびＲ３が、同一または異なって、それぞれ
水素原子；
ハロゲン原子；または
Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）であり；
Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）であり
［Ｒ４およびＲ５は、好ましくは、同一または異なって、それぞれＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）であり］；
環Ａが、
ハロゲン原子；
１ないし３個のＣ６−１４アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
１ないし３個のＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；および
Ｃ６−１４アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）
から選ばれる置換基を１ないし３個さらに有していてもよいベンゼン環であり［環Ａは、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる置換基を１ないし３個さらに有していてもよいベンゼン環であり、特に好ましくは、無置換のベンゼン環である。］；
環Ｂが、５ないし７員の単環式非芳香族複素環（好ましくは、テトラヒドロフラン）であり；
Ｙが、ＣＨ２であり；かつ
Ｒが、ヒドロキシ基またはＣ１−６アルコキシ基である
［Ｒは、好ましくは、ヒドロキシ基である。］；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ］
[(3S)-6-({4'-[(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸（実施例６）、
[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸（実施例１０）、
[(3S)-6-({3'-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸（実施例１３）、
[(3S)-6-({3'-クロロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸（実施例２２）、
[(3S)-6-({3',5'-ジクロロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビ
フェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸（実施例２４）
、および
[(3S)-6-({2',6'-ジエチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸（実施例２６）
から選ばれる化合物（Ｉ）。
化合物（Ｉ）の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチ
レンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
上記した塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル
化またはリン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がＣ１−６アルキルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）；などが挙げられ、なかでも化合物（Ｉ）のカルボキシ基がメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−６アルキル基でエステル化された化合物が好ましく用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明化合物に変化するものであってもよい。
以下に、化合物（Ｉ）の製造法を説明する。
以下の反応式中の化合物における各記号は、特に記載のないかぎり前記と同意義を示す。反応式中の各化合物は、反応を阻害しない限り、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物（Ｉ）における塩と同様なものが挙げられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のまま粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、さらに再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することもできる。
化合物（Ｉ）（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉａ’）で表される化合物（それぞれ化合物（Ｉａ）、化合物（Ｉａ’）と略す））は、例えば、以下の反応式１で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
Figure 2009280595
［式中、Ｒ１’はＲ６−Ｓ−（Ｒ６は前記と同意義を示す）またはテトラヒドロチオピラニル基を、Ｒ’は置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を、Ｌは脱離基またはヒドロキシ基を、他の記号は前記と同意義を示す。］
＜工程１Ａ＞
（ｉ）Ｌがヒドロキシ基の場合、化合物（Ｉａ’）は、式（Ｖ）で表される化合物と式（ＶＩＩ）で表される化合物（それぞれ化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩＩ）と略す）とを光延反応（例えば、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１−２７頁、１９８１年）に付すことにより、製造することができる。
該光延反応では、化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩＩ）とを、アゾジカルボニル化合物（例、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン）及びホスフィン類（例、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン）の存在下で反応させる。
化合物（ＶＩＩ）の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対し、通常約０．２〜約５モル、
好ましくは約０．５〜約２モルである。
該アゾジカルボニル化合物及びホスフィン類の使用量は、それぞれ化合物（Ｖ）１モルに対し、通常約１〜約５モル、好ましくは約１〜約２モルである。
該反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；それらの混合溶媒などが好ましい。
反応温度は、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。反応時間は、通常５分間〜１００時間、好ましくは３０分間〜７２時間である。
（ｉｉ）Ｌが脱離基の場合、化合物（Ｉａ’）は、化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩＩ）とを塩基の存在下で反応させることにより、製造することができる。
Ｌで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例：メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基［例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びニトロ基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基（例：フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ）など；具体例としては、フェニルスルホニルオキシ、ｍ−ニトロフェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなど］、アシルオキシ基（例：トリクロロアセトキシ、トリフルオロアセトキシ）などが挙げられる。
該塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；リン酸三カリウムなどのリン酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなどの酢酸塩；ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの三級アミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類などが挙げられる。
化合物（ＶＩＩ）の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対し、通常約０．２〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約２モルである。
該塩基の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対し、通常約１〜約１０モル、好ましくは約
１〜約３モルである。
該反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、工程１Ａ−（ｉ）で例示したものが挙げられる。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。反応時間は、通常１０分間〜１００時間、好ましくは２０分間〜７２時間である。
＜工程１Ｂ＞
式（ＩＶ’）で表される化合物（化合物（ＩＶ’）と略す）は、式（ＶＩ）で表される化合物（化合物（ＶＩ）と略す）と化合物（ＶＩＩ）とを、工程１Ａで例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより、製造することができる。
＜工程２Ａ＞
化合物（Ｉａ）は、化合物（Ｉａ’）を加水分解反応に付すことにより、製造することができる。
該加水分解反応は、酸または塩基を用い、常法に従って行われる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸などの鉱酸類；三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などのルイス酸類；トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類などが挙げられる。ここで、ルイス酸は、チオール類またはスルフィド類と併用することもできる。
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジンなどの有機塩基類（水和物を含む）などが挙げられる。
該酸または塩基の使用量は、化合物（Ｉａ’）１モルに対し、通常約０．５〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約６モルである。
加水分解反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行われる。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；ギ酸、酢酸などの有機酸類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；水；それらの混合溶媒などが好ましい。
反応温度は、通常−１０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃である。反応時間は、通常１０分間〜１００時間、好ましくは１０分間〜２４時間である。
＜工程２Ｂ＞
化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＶ’）を加水分解反応に付すことにより、製造することができる。
該加水分解反応は、工程２Ａで例示した方法またはこれに準じた方法に従って行うこと
ができる。
＜工程３Ａ＞
化合物（Ｉａ）は、化合物（ＩＶ）を酸化反応に付すことにより、製造することができる。
酸化反応は、通常酸化剤を用い、常法に従って行われる。該酸化剤としては、例えば、過酸化水素、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ペルオキシ硫酸カリウム、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、硝酸、クロム酸、二クロム酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、酸化オスミウム（ＶＩＩ）、酸化ルテニウム（ＶＩＩ）、ヨードベンゼンジクロリド、ヨードベンゼンジアセタート、ハロゲン、オゾン、一重項酸素などが挙げられる。
酸化剤の使用量は、酸化剤の種類によって適宜決定されるが、化合物（ＩＶ）１モルに対し、通常約０．２５〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約５モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。該溶媒としては、工程２Ａで例示したものが用いられる。
反応温度は、通常−１０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃である。反応時間は、通常１０分間〜１００時間、好ましくは１０分間〜２４時間である。
＜工程３Ｂ＞
化合物（Ｉａ’）は、化合物（ＩＶ’）を酸化反応に付すことにより、製造することができる。
該酸化反応は、工程３Ａで例示した方法またはこれに準じた方法に従って行うことができる。
上記反応式１で用いられる化合物（ＶＩＩ）は、例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、３９巻、４９２８−４９３４頁、１９９
６年；バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ）、９巻、１３２５−１３３５頁、２００１年；ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、４１巻、６４７−６５０頁、１９９５年；ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、４３巻、２０４９−２０６３頁、２
０００年；ジャーナル オブ ケミカル ソサイエティー パーキン トランスアクションズ １（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１）、２８９５−２９００頁、
１９９６年などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記反応式１で用いられる化合物（Ｖ）及び化合物（ＶＩ）は、例えば、以下の反応式２で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
Figure 2009280595
［式中、Ｒ’’は水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を、Ｌ’は脱離基を、他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｌ’で示される「脱離基」としては、前記Ｌとして例示したものが挙げられる。
＜工程４Ａ＞
式（ＩＸ）で表される化合物（化合物（ＩＸ）と略す）は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物（化合物（ＶＩＩＩ）と略す）と、式：Ｒ１’−Ｘ−Ｌ’’で表される化合物（化合物Ｒ１’−Ｘ−Ｌ’’と略す）または１−オキサ−６−チアスピロ[２．５]オクタンとを、工程１Ａで例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより、製造することができる。
ここで、Ｌ’’は脱離基もしくはヒドロキシ基を、他の記号は前記と同意義を示す。Ｌ’’で示される「脱離基」としては、前記Ｌとして例示したものが挙げられる。
＜工程４Ｂ＞
式（Ｘ）で表される化合物（化合物（Ｘ）と略す）は、式（ＸＩ）で表される化合物（化合物（ＸＩ）と略す）と、化合物Ｒ１’−Ｘ−Ｌ’’または１−オキサ−６−チアスピロ[２．５]オクタンとを、工程１Ａで例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより、製造することができる。
＜工程４Ｃ＞
式（ＸＩＩ）で表される化合物（化合物（ＸＩＩ）と略す）は、化合物（ＸＩ）と式：Ｒ１−Ｘ−Ｌ’’で表される化合物（化合物Ｒ１−Ｘ−Ｌ’’と略す）または１−オキサ−６−チアスピロ［２．５］オクタン６，６−ジオキシドとを、工程１Ａで例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより、製造することができる。
＜工程４Ｄ＞
化合物（Ｖ）は、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物（化合物（ＸＩＩＩ）と略す）と化合物Ｒ１−Ｘ−Ｌ’’または１−オキサ−６−チアスピロ［２．５］オクタン６，６−ジオキシドとを、工程１Ａで例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより、製造することができる。
＜工程４Ｅ＞
化合物（ＶＩ）は、化合物（ＸＩＩＩ）と化合物Ｒ１’−Ｘ−Ｌ’’または１−オキサ−６−チアスピロ［２．５］オクタンとを、工程１Ａで例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより、製造することができる。
＜工程５Ａ＞
化合物（Ｘ）は、化合物（ＩＸ）と式：Ａｒ−Ｍで表される化合物（化合物Ａｒ−Ｍと略す）とを、カップリング反応に付すことにより、あるいは、化合物（ＩＸ）のＬ’を自体公知の方法により、金属（例えば、カリウム、ナトリウム、リチウム、マグネシウム、銅、亜鉛、スズ、タリウムなどであり、これらは錯化していてもよい）に変換後、式：Ａｒ−Ｌ’’’で表される化合物（化合物Ａｒ−Ｌ’’’と略す）とカップリング反応に付すことにより、製造することができる。
ここで、Ａｒは、
Figure 2009280595
を、Ｍは金属（例えば、カリウム、ナトリウム、リチウム、マグネシウム、銅、亜鉛、スズ、タリウムなどを示し、これらは錯化していてもよい）を、Ｌ’’’は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。Ｌ’’’で示される「脱離基」としては、前記Ｌとして例示したものが挙げられる。
該カップリング反応は、通常塩基の存在下で行う。該塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；例えば、リン酸三カリウムなどのリン酸アルカリ金属；例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類などが挙げ
られる。
化合物Ａｒ−Ｍまたは化合物Ａｒ−Ｌ’’’の使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対し、通常約０．１〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約２モルである。また、該塩基の使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対し、通常約１〜約２０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
該カップリング反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチルなどのエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド；水；それらの混合溶媒などが好ましい。
該カップリング反応は、場合によっては金属触媒を用いて反応を促進させることもできる。該金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が挙げられ、例えば、パラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体〕；ニッケル化合物〔例：テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、塩化ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）〕；ロジウム化合物〔例：塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）〕；コバルト化合物；銅化合物〔例：酸化銅、塩化銅（ＩＩ）〕；白金化合物などが挙げられる。なかでも、パラジウム化合物、ニッケル化合物及び銅化合物が好ましい。
該金属触媒の使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対し、通常約０．０００００１〜約５モル、好ましくは約０．０００１〜約０．２モルである。本反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、不活性ガス（例えば、アルゴンガスもしくは窒素ガス）気流中で反応を行うことが好ましい。
反応温度は、通常−１０〜２５０℃、好ましくは０〜１５０℃である。反応時間は、化合物（ＩＸ）、化合物Ａｒ−Ｍまたは化合物Ａｒ−Ｌ’’’、金属触媒、塩基および溶媒の種類、反応温度などにより異なるが、通常１分間〜２００時間、好ましくは５分間〜１００時間である。
＜工程５Ｂ＞
化合物（ＸＩ）は、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物Ａｒ−Ｍとを、カップリング反応に付すことにより、製造することができる。
該カップリング反応は、工程５Ａで例示した方法またはこれに準じた方法に従って行うことができる。
＜工程６Ａ＞
化合物（ＸＩＩ）は、化合物（Ｘ）を酸化反応に付すことにより、製造することができる。
該酸化反応は、工程３Ａで例示した方法またはこれに準じた方法に従って行うことができる。
＜工程７Ａ＞
化合物（Ｖ）は、化合物（ＸＩＩ）から製造することができる。
Ｌがヒドロキシ基である化合物（Ｖ）［以下、化合物（Ｖ’）と略記することがある］は、化合物（ＸＩＩ）を還元反応に付すことにより、製造することができる。
還元反応は、通常還元剤を用い、常法に従って行われる。該還元剤としては、例えば、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリブチルすずなどの金属水素化物；水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化合物；ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体などのボラン錯体；テキシルボラン、ジシアミルボランなどのアルキルボラン類；ジボラン；亜鉛、アルミニウム、すず、鉄などの金属類；ナトリウム、リチウムなどのアルカリ金属／液体アンモニア（バーチ還元）などが挙げられる。
還元剤の使用量は、還元剤の種類によって適宜決定される。例えば、金属水素化物、金属水素錯化合物、ボラン錯体、アルキルボラン類またはジボランの使用量は、化合物（ＸＩＩ）１モルに対し、それぞれ通常約０．２５〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約５モルであり、金属類（バーチ還元で使用するアルカリ金属を含む）の使用量は、化合物（ＸＩＩ）１モルに対し、通常約１〜約２０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
該反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類、それらの混合溶媒などが好ましい。
反応温度は、通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１０分間〜１００時間、好ましくは３０分間〜５０時間である。
Ｌが脱離基である化合物（Ｖ）は、化合物（Ｖ’）を、ハロゲン化剤またはスルホニル化剤と反応させることにより、製造することができる。
該ハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、三臭化リンなどが用いられ、この場合、Ｌがハロゲン原子（例えば、塩素、臭素）である化合物（Ｖ）を製造することができる。
化合物（Ｖ’）とハロゲン化剤との反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒中で行われる。反応に不活性な溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類
；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルなどのエステル類などが挙げられる。また、過剰量のハロゲン化剤を溶媒として用いてもよい。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物（Ｖ’）１モルに対し、通常約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
反応温度は、通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、通常１０分間〜１００時間、好ましくは３０分間〜４８時間である。
該スルホニル化剤としては、例えば、塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニルハライド類；メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホン酸無水物類などが用いられ、この場合、Ｌが、例えば、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどである化合物（Ｖ）を製造することができる。
化合物（Ｖ’）とスルホニル化剤との反応は、通常反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下に行われる。反応に不活性な溶媒としては、前記化合物（Ｖ’）とハロゲン化剤との反応で例示したものが挙げられる。
スルホニル化剤の使用量は、化合物（Ｖ’）１モルに対し、通常約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属塩；炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属塩などが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（Ｖ’）１モルに対し、通常約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
反応温度は、通常−２０〜１００℃、好ましくは−１０〜８０℃である。反応時間は、通常１０分間〜２４時間、好ましくは３０分間〜８時間である。
＜工程７Ｂ＞
化合物（ＸＩＩＩ）は、化合物（ＸＩ）から、工程７Ａで例示した方法またはこれに準じた方法に従って、製造することができる。
＜工程７Ｃ＞
化合物（ＶＩ）は、化合物（Ｘ）から、工程７Ａで例示した方法またはこれに準じた方法に従って、製造することができる。
上記反応式２で用いられる化合物（ＶＩＩＩ）、化合物Ｒ１’−Ｘ−Ｌ’’、化合物Ｒ１−Ｘ−Ｌ’’、化合物Ａｒ−Ｍ及び化合物Ａｒ−Ｌ’’’は、市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法に従って製造することもできる。
化合物（ＶＩＩ）のうち、特に有用な化合物：（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸またはその塩、及び当該化合物を含む化合物（ＩＩＩ）の光学活性体は、例えば、以下の反応式３で示される方法、またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
Figure 2009280595
［式中、＊を付した炭素原子は不斉炭素原子であることを示し、他の記号は前記と同意義を示す。］
＜工程８＞
化合物（ＩＩＩ）の光学活性体は、化合物（ＩＩ）を不斉還元反応に付すことにより、製造することができる。
該不斉還元反応は、光学活性なロジウム−ホスフィン錯体を触媒とし、塩基の存在下で水素化することにより行うのが有利である。
光学活性なロジウム−ホスフィン錯体は、光学活性なホスフィン及びロジウム錯体から、公知の手段により製造した後、公知の手段（例、濃縮、溶媒抽出、分留、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー）により単離または精製したものを用いることができる。
また、光学活性なロジウム−ホスフィン錯体は、反応系に光学活性なホスフィンとロジウム錯体を添加することにより調製することもできる。
この際、光学活性なホスフィン及びロジウム錯体の反応系への添加時期及び添加順序は特に限定されず、これらを反応系へ同時に添加してもよいし、時間差をおいて別々に添加してもよい。
光学活性なホスフィンとしては、例えば、２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（以下、ＢＩＮＡＰと略記することがある）；ＢＩＮＡＰのナフチル環にＣ１−６アルキル基やＣ６−１４アリール基等の置換基をもつＢＩＮＡＰ誘導体、例えば、２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビナフチル；ＢＩＮＡＰのナフチル環が部分的に水素化されたＢＩＮＡＰ誘導体、例えば、２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−５，６，７，８，５’，６’，７’，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル（Ｈ８ ＢＩＮＡＰ）；ＢＩＮＡＰのリン原子上の１個のベンゼン環にＣ１−６アルキル基などの置換基を１ないし５個有するＢＩＮＡＰ誘導体、例えば、２，２’−ビス−（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス［ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル（ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ）；２，２’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（ＢＩＣＨＥＰ），２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ）、１−シクロヘキシル−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＣＹＣＰＨＯＳ）、１，２−ビス［（２−メトキシフェニル）フェニルホスフィノ］エタン（ＤＩＰＡＭＰ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＰＲＯＰＨＯＳ）、２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（ＳＫＥＷＰＨＯＳ）、１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチレンジアミン（ＢＰＰＦＡ）、１−置換−３，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン（ＤＥＧＰＨＯＳ）、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＩＯＰ）、置換−１，２−ビスホスホラノベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）、置換−１，２−ビスホスホラノエタ
ン（ＢＰＥ）、５，６−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−２−ノルボルネン（ＮＯＲＰＨＯＳ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−フェニルエチル）エチレンジアミン（ＰＮＮＰ）、２，２’−ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビシクロペンチル（ＢＩＣＰ）、４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２，２］−パラシクロファン（ＰｈａｎｅＰＨＯＳ）、Ｎ−置換−Ｎ−ジフェニルホスフィノ−１−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン（ＢｏＰｈｏｚ）、１−［２−（２置換ホスフィノ）フェロセニル］エチル−２置換ホスフィン（Ｊｏｓｉｐｈｏｓ）、１−［２−（２’−２置換ホスフィノフェニル）フェロセニル］エチル−２置換ホスフィン（Ｗａｌｐｈｏｓ）、２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−１，１’−ビス（２置換ホスフィノ）フェロセン（Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ）、２置換ホスフィノ−２−［α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ｏ−２置換ホスフィノフェニル−メチル］フェロセン（Ｔａｎｉａｐｈｏｓ）、１，１−ビス（２置換−ホスホタノ）フェロセン（ＦｅｒｒｏＴＡＮＥ）、置換−Ｓｏｌｐｈｏｓなどが挙げられる。なかでも、ＤＩＯＰ、ＤｕＰＨＯＳ、ＢＰＥ、ＢｏＰｈｏｚ、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ、Ｗａｌｐｈｏｓ、Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ、Ｔａｎｉａｐｈｏｓ、ＦｅｒｒｏＴＡＮＥなどが好ましい。とりわけ、ＦｅｒｒｏＴＡＮＥ、ＢＰＥが好ましい。
ロジウム錯体としては、例えば、アセチルアセトナトビス（シクロオクテン）ロジウム（Ｉ）、アセチルアセトナトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）、アセチルアセトナトビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウムテトラフルオロボレート（Ｉ）、（１，５−シクロオクタジエン）ロジウムトリフルオロメタンスルホネート（Ｉ）、クロロビス（シクロオクテン）ロジウム（Ｉ）二量体、クロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）二量体、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体、クロロ（ジカルボニル）ロジウム（Ｉ）二量体、クロロノルボルナジエンロジウム（Ｉ）二量体、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）、ヒドロキシ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体、ジカルボニルアセチルアセトナトロジウム（Ｉ）、ジカルボニル（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）などが挙げられる。なかでも、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウムテトラフルオロボレート（Ｉ）、（１，５−シクロオクタジエン）ロジウムトリフルオロメタンスルホネート（Ｉ）が好ましい。とりわけ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウムトリフルオロメタンスルホネート（Ｉ）が好ましい。
光学活性なロジウム−ホスフィン錯体の使用量は、反応容器、反応の形式などによっても異なるが、化合物（ＩＩ）１モルに対して、例えば、約０．１〜約０．００００１モル、好ましくは約０．０２〜約０．０００１モルである。
本反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウムなどの水酸化アルカリ金属；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムプロポキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシド、リチウムイソプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；ナトリウムチオメトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属チオアルコキシドなどが挙げられる。塩基は、好ましくは、水酸化アルカリ金属及びアルカリ金属アルコキシドであり、なかでも炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシドが好ましい。
該塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対し、約０．０１〜約１００モル、好ましくは約０．１〜約１０モルである。
本反応は、通常溶媒中で行われる。このような溶媒は、反応に不活性であり、原料化合
物及び触媒を可溶化するものであれば特に制限されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒は、好ましくはアルコールであり、とりわけメタノールが好ましい。
上記した溶媒は、乾燥、脱気した後、反応に用いることが好ましい。
該溶媒の使用量は、化合物（ＩＩ）の溶解度などにより適宜決定される。例えば、溶媒としてアルコール（好ましくはメタノール）を用いる場合、無溶媒に近い状態から、化合物（ＩＩ）の１００重量倍以上の溶媒中で反応を行うことができるが、通常化合物（ＩＩ）に対して約２〜約５０重量倍の溶媒を用いることが好ましい。
水素化は、バッチ式又は連続式のいずれの反応によっても実施することができる。また、該水素化は、水素の存在下で行われ、水素圧は、例えば、１〜２００気圧、好ましくは１〜１０気圧である。
反応温度は、通常−３０℃〜１００℃、好ましくは１０〜８０℃、より好ましくは２０〜５０℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。
不斉還元反応によって得られる化合物（ＩＩＩ）の光学活性体は、公知の手段（例、分別再結晶法、キラルカラム法）により、精製してもよい。
上記各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、メルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基；それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル）、ベンゾイル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ））、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、フェニルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、ジチアスクシノイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基などが用いられる。ここで、置換基としては、例えば、フェニル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリル）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、アリル基、ベンジル基、フェニル基、トリチル基、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル）などが用いられる。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリル）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基（例えば、フェニル、ナフチル）などが用いられ、置換基の数は１ない
し３個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、ホルミル基；またはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ７−１０アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル）、ベンゾイル基、フェニルオキシカルボニル基、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニル）、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、フラニル基、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル）などが用いられる。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジル）、Ｃ６−１０アリール基（例えば、フェニル、ナフチル）、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
メルカプト基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−２０アラルキル基（例えば、ベンジル、トリチル）などが挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジル）、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個である。
また、保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム（ＩＩ）などで処理する方法または還元反応が用いられる。
上記の各反応工程において、さらに所望により、加水分解反応、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより本発明化合物を合成することができる。これらの反応としては、例えば、新実験化学講座１４、１５巻、１９７７年（丸善出版）などに記載の方法が採用される。
上記反応により、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又は他の塩に変換することもできる。かくして得られる本発明化合物は、公知の手段例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィーなどにより反応溶液から単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマーなどとして存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりＳ体及びＲ体に分離することができる。
化合物（Ｉ）に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合及びそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、化合物（Ｉ）は、水和物又は非水和物であってもよい。化合物（Ｉ）の水和物は、通常、保存安定性に優れる。
化合物（Ｉ）は同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ）などで標識されていてもよい。
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、これらをまとめて本発明化合物と略称す
る）は、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用、特にＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を有しており、また毒性（例、赤血球数、ヘマトクリット値、ヘモグロビン濃度、ＭＣＨ、ＭＣＨＣ、ＭＣＶ、血小板数、白血球数、血中網状赤血球数、白血球分類などの血液学的パラメータ；総蛋白、アルブミン、Ａ／Ｇ比、グルコース、総コレステロール、トリグリセリド、尿素窒素、クレアチニン、総ビリルビン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＬＤＨ、ＡＬＰ、ＣＫ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｌ、カルシウム、無機リン、レチノール（ビタミンＡ）などの血液生化学的パラメータに対する影響）が低く、かつ副作用（例：急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性）も少ないため、安全なＧＰＲ４０受容体機能調節剤、好ましくはＧＰＲ４０作動剤として有用である。
本発明化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、優れたＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有しているので、ＧＰＲ４０受容体が関与する生理機能の調節剤またはＧＰＲ４０受容体が関与する病態または疾患の予防・治療剤として有用である。
具体的には、本発明化合物は、インスリン分泌調節剤（好ましくはインスリン分泌促進剤）、血糖低下剤、膵β細胞保護剤として有用である。
特に、本発明化合物は、そのＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性に基づいて、血糖値依存性インスリン分泌促進剤として有用である。すなわち、本発明化合物は、スルホニルウレア剤と異なり、低血糖を引き起こさないインスリン分泌促進剤として有用である。
さらに、本発明化合物は、例えば、糖尿病、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性合併症（例、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、大血管障害、糖尿病性壊疽）、黄班浮腫、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害、うつ病、躁鬱病、精神分裂病、注意欠陥多動障害、視覚障害、食欲調節障害（例、過食症）、肥満、低血糖症、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、脂肪毒性、高インスリン血症、癌（例、乳癌）、メタボリックシンドローム、免疫系疾患（例、免疫不全）、炎症性疾患（例、腸炎、関節炎、アレルギー）、多発性硬化症、急性腎不全などの疾患に対する予防・治療剤として有用である。ここで、糖尿病には、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病および肥満型糖尿病が含まれる。また、高脂血症には、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症などが含まれる。
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、ＡＤＡ（米国糖尿病学会）およびＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度
）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、あるいは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、ＡＤＡおよびＷＨＯの上記報告によれば、耐糖能不全とは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）と呼ぶ。一方、ＷＨＯは、該ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）を空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態とし、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）およびＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）またはＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明化合物は、スルホニルウレア２次無効糖尿病治療剤としても有用であり、スルホニルウレア化合物や速効性インスリン分泌促進薬ではインスリン分泌効果が得られず、したがって十分な血糖低下効果が得られない糖尿病患者においても、優れたインスリン分泌効果および血糖低下効果を奏する。
ここで、スルホニルウレア化合物としては、スルホニルウレア骨格を有する化合物またはその誘導体、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾールなどが挙げられる。
また、速効性インスリン分泌促進薬としては、スルホニルウレア骨格を有さないが、スルホニルウレア化合物と同様に膵β細胞からのインスリン分泌を促進する化合物、例えば、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物などのグリニド系化合物などが挙げられる。
本発明化合物は、毒性が低く、医薬製剤の製造法として一般的に用いられている自体公知の手段に従って、本発明化合物をそのままあるいは薬理学的に許容される担体と混合して、医薬製剤とした後、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与することができる。
前記医薬製剤の剤形としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例：皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例：経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例：直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤などの非経口剤が挙げられる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例：徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
本発明化合物の医薬製剤中の含有量は、製剤全体の約０.０１ないし約１００重量％で
ある。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状などにより異なるが、例えば、糖尿病患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、、１日当たり、有効成分〔本発明化合物〕として約０.０１ないし約３０mg／kg体重、好ましくは約０．１ないし約２０mg／kg
体重、更に好ましくは約１ないし約２０mg／kg体重である。この量を１日１ないし数回に分けて投与すればよい。
前記した薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤などが挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセ
リン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例：食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例：前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例：β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）などが挙げられる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
さらに、本発明化合物は、本発明化合物以外の薬物と併用して使用することができる。
本発明化合物と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、他の糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、ビタミン薬、抗痴呆薬、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤などが挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。
他の糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１）、経口インスリン製剤）、ＰＰＡＲ機能調節剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン（Ｒｅｇｌｉｘａｎｅ）、ネトグリタゾン（Ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＦＫ−６１４、リボグリタゾン（Ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＷＯ０１／３８３２５に記載の化合物、テサグリタザール（Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）、ラガグリタザール（Ｒａｇａｇｌｉｔａｚａｒ）、ムラグリタザール（Ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ）、ＯＮＯ−５８１６、エダグリタゾン（Ｅｄａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＬＭ−４１５６、メタグリダセン(Metaglidasen)（ＭＢＸ−１０２）、ナベグリタザール（Ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ）、ＭＸ−６０５４、ＬＹ−５１０９２９、バラグリタゾン（Ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、Ｔ−１３１またはその塩、ＴＨＲ−０９２１）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド）、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ナテグリニド］、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ＭＲ剤、ＮＮ−２２１１、ＡＣ−２９９３（ｅｘｅｎｄｉｎ−４）、ＢＩＭ−５１０７７、Ａｉｂ（８，３５）ｈＧＬＰ−１（７，３７）ＮＨ２、ＣＪＣ−１１３１］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、Ｐ９３／０１、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ヴィルダグリプチン（Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、サクサグリプチン（Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）、Ｔ−６６６６、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、ＴＳ−０２１、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）またはその塩（好ましくは安息香酸塩）、２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルまたはその塩（好ましくはコハク酸塩）、２−［２−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルまたはその塩（好ましくは酒石酸塩））、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５）、１１β−ヒ
ドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ−３４９８）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、ＡＳ−２８６８）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（ＷＯ０１／２５２２８、ＷＯ０３／４２２０４、ＷＯ９８／４４９２１、ＷＯ９８／４５２８５、ＷＯ９９／２２７３５に記載の化合物）、グルコキナーゼ活性化薬（例、ＲＯ−４３８９６２０、ＰＳＮ−０１０）、ＧＩＰ（ｇｌｕｃｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ）、ＰＡＣＡＰ（ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ａｄｅｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）、ＧＰＲ１１９作動薬（例、ＰＳＮ１１９−１）などが挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、ミナルレスタット、ラニレスタット、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害薬（例、ルボキシスタウリン メシレート（ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ
ｍｅｓｙｌａｔｅ））、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６、ＡＬＴ−７１１、ピリドリン（Ｐｙｒｉｄｏｒｉｎ）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、ＢＩＭ２３１９０）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害薬などが挙げられる。
高脂血症治療剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチルピペリジン］−４−酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、抗酸化剤（例、リポ酸、プロブコール）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシマイブ（Ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）、パクチマイブ（Ｐａｃｔｉｍｉｂｅ））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（ｎｉｃｏｍｏｌ）、ニセリトロール（ｎｉｃｅｒｉｔｒｏｌ））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（ｓｏｙｓｔｅｒｏｌ）、ガンマオリザノール（γ−ｏｒｙｚａｎｏｌ））などが挙げられる。
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン シレキセチル、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン メドキソミル、タソサルタン、１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸）、カルシウムチャネルブロッカー（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ ０６７１、ＮＩＰ−１２１）、クロニジンなどが挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフ
ルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＳＢ−５６８８４９；ＳＮＡＰ−７９４１；ＷＯ０１／８２９２５およびＷＯ０１／８７８３４に記載の化合物）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ＣＰ−４２２９３５）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、ＳＲ−１４１７１６、ＳＲ−１４７７７８）；グレリン拮抗薬；１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ−３４９８））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット(ＡＴＬ−９６２)）、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９）、摂食抑制薬（例、Ｐ−５７）、ＡＣＣ２阻害薬（例、ＣＰ−６４０１８６）などが挙げられる。
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキン類が好ましい。
抗炎症薬としては、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬などが挙げられる。
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ ｓｏｄｉｕｍ））、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン（ａｒｇａｔｒｏｂａｎ））、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ）、チソキナーゼ（ｔｉｓｏｋｉｎａｓｅ）、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、ナテプラーゼ（ｎａｔｅｐｌａｓｅ）、モンテプラーゼ（ｍｏｎｔｅｐｌａｓｅ）、パミテプラーゼ（ｐａｍｉｔｅｐｌａｓｅ））、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ
ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ ｓｏｄｉｕｍ）、塩酸サルポグレラート（ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））などが挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール（ａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌ）、カルシトリオール（ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、エルカトニン（ｅｌｃａｔｏｎｉｎ）、サケカルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｓａｌｍｏｎ）、エストリオール（ｅｓｔｒｉｏｌ）、イプリフラボン（ｉｐｒｉｆｌａｖｏｎｅ）、パミドロン酸二ナトリウム（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒａｔｅ）、インカドロン酸二ナトリウム（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、リセドロン酸二ナトリウム（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）などが挙げられる。
ビタミン薬としては、例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２などが挙げられる。
抗痴呆剤としては、例えば、タクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔｈａｍｉｎｅ）などが挙げられる。
頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば、塩酸フラボキサート（ｆｌａｖｏｘａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸オキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸プロピベリン（ｐｒｏｐｉｖｅｒｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）などが挙げられる。
排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）などが挙げられる。
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲストロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明化合物と併用することができる。
さらに、糖化阻害剤(例、ＡＬＴ−７１１)、神経再生促進薬(例、Ｙ−１２８、ＶＸ８
５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ)、抗うつ薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン)、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、トリレプタル（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）、ケ
プラ（Ｋｅｐｐｒａ）、ゾネグラン（Ｚｏｎｅｇｒａｎ）、プレギャバリン（Ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、ハーコセライド（Ｈａｒｋｏｓｅｒｉｄｅ）、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン、ギャバペンチンＭＲ剤）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、抗不安薬（例、ベンゾチアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ミダゾラム、ケトコナゾールなども本発明化合物と併用することができる。
併用薬物は、好ましくは、インスリン製剤、ＰＰＡＲ機能調節剤（好ましくは、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩）、α−グルコシダーゼ阻害剤（好ましくは、ボグリボース）、ビグアナイド剤（好ましくはメトホルミンまたはその塩酸塩）、スルホニルウレア剤（好ましくは、グリベンクラミド、グリメピリド）、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ナテグリニド、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（好ましくは、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）またはその安息香酸塩、２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２
Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルまたはそのコハク酸塩、２−［２−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルまたはその酒石酸塩）などである。
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（３）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（４）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせて用いる場合、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせなどにより適宜選択することができる。
本発明化合物と併用薬物の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
本発明は、さらに本発明化合物を製造するための原料として有用な化合物：（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸またはその塩に関する。
該化合物は、例えば、後述する実施例１７に記載の方法に従って製造することができる。また、該化合物は、ラセミ体あるいは光学活性体のいずれであってもよい。さらに、塩としては、化合物（Ｉ）における塩と同様なものが挙げられ、なかでも金属塩が好ましい。
本発明は、さらに、式（ＩＩ）：
Figure 2009280595
［式中、Ｚは、ハロゲン原子または置換されていてもよいヒドロキシ基を；
Ｒは、置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩を不斉還元反応に付すことを含む、式（ＩＩＩ）：
Figure 2009280595
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造方法を提供する。
ここで、Ｚは、好ましくは、ヒドロキシ基またはＣ１−６アルコキシ基であり、より好ましくは、ヒドロキシ基である。
Ｒは、好ましくは、ヒドロキシ基またはＣ１−６アルコキシ基であり、より好ましくは、ヒドロキシ基である。
化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）における塩としては、化合物（Ｉ）における塩と同様なものが挙げられ、なかでも金属塩が好ましい。
本発明は、更に以下の参考例、実施例、製剤例及び実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。化学収率は、単離収率（mol/mol%）または高速液体クロマトグラフィーで得られた収率である。光学活性体の光学純度（不斉収率）は、鏡像体過剰率(% e.e.)で評価した。該鏡像体過剰率は、次式により求めた。
鏡像体過剰率 (% e.e.)=100 X [(R)-(S)]/[(R)+(S)] または100 X [(S)-(R)]/[(R)+(S)]
（式中、(R)および(S)は各鏡像体の高速液体クロマトグラフィーにおける面積を示す。）
また、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積%を、その他は重量%を示す。
プロトンNMRスペクトルで、OHやNHプロトンなどブロードで確認できないものについて
はデータに記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ： シングレット（singlet）
d ： ダブレット（doublet）
t ： トリプレット（triplet）
q ： クァルテット（quartet）
m ： マルチプレット（multiplet）
br ： ブロード（broad）
J ： カップリング定数（coupling constant）
Hz ： ヘルツ（Hertz）
CDCl3 ： 重クロロホルム
DMSO-d6： 重ジメチルスルホキシド
1H NMR ： プロトン核磁気共鳴
(R,R)-Me-BPE： (＋)-1,2-ビス((2R,5R)-2,5-ジメチルホスホラノ)エタン
(S,S)-Et-FerroTANE： (−)-1,1'-ビス((2S,4S)-2,4-ジエチルホスホタノ)フェロセン
以下の参考例および実施例において、融点、マススペクトル（MS）及び核磁気共鳴スペクトル(NMR)は以下の条件により測定した。
融点測定機器：柳本微量融点測定器、またはビュッヒ社 融点測定器 B-545型を用いた。MS測定機器：ウオーターズ社 ZMD、ウオーターズ社 ZQ2000またはマイクロマス社 プ
ラットフォームII
イオン化法：電子衝撃イオン化法（Electron Spray Ionization： ESI）、または大気圧化学イオン化法（Atmospheric Pressure Chemical Ionization： APCI）。特記なき場合
、ESIを用いた。
NMR測定機器：バリアン社 Varian Gemini 200(200MHz)、Varian Gemini 300(300MHz)、
ブルカー・バイオスピン社 AVANCE 300、JEOL社 JNM-AL400。
また、参考例および実施例における分取HPLCによる精製は以下の条件により行った。
分取ＨＰＬＣ機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：YMC Combiprep ODS-A S-5 μｍ, 20 X 50 mm
溶媒：A液； 0.1％ トリフルオロ酢酸 含有水、
B液； 0.1％ トリフルオロ酢酸 含有アセトニトリル
グラジエントサイクルA: 0.00分（A液/B液＝90/10）, 1.20分（A液/B液＝90/10）, 4.75
分（A液/B液＝0/100）, 7.30分（A液/B液＝0/100）, 7.40分（A液/B液＝90/10）, 7.50分（A液/B液＝90/10）.
グラジエントサイクルB: 0.00分（A液/B液＝95/5）, 1.00分（A液/B液＝95/5）, 5.20分
（A液/B液＝5/95）, 6.40分（A液/B液＝5/95）, 6.50分（A液/B液＝95/5）, 6.60分（A液/B液＝95/5）.
流速：25 ml/min、検出法：UV 220nm
実施例中、高速液体クロマトグラフィー条件の「保持時間」において（）内の数値は、光学異性体の混合物における各光学異性体の生成比を示す。
参考例１ 4-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノキシ)テトラヒドロ-2H-チオピラン
Figure 2009280595
4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノール (0.201 g、1.00 mmol)、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-オール (0.130 g、1.10 mmol) 及びトリフェニルホスフィン (0.341 g、1.30 mmol)
のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液にアゾジカルボン酸ジエチル (40% トルエン溶液、0.591 mL、1.30 mmol) を加え、室温で 1.5 時間かき混ぜ、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-オール (0.0591 g、0.500 mmol)、トリフェニルホスフィン (0.157 g、0.600 mmol) 及びアゾジカルボン酸ジエチル (40% トルエン溶液、0.272 mL、0.600 mmol) を追加し、さらに 1.5 時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 0:100〜20:80) で精製して、表題化合物 (0.261 g、
収率 86%) を無色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.93-2.07(2H, m), 2.10-2.23(2H, m), 2.37(6H, s), 2.49-2.61(2H, m), 2.85-2.98(2H, m), 4.26-4.35(1H, m), 6.65(2H, s)。
参考例２ [2,6-ジメチル-4-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルオキシ)フェニル]ボロン酸
Figure 2009280595
4-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノキシ)テトラヒドロ-2H-チオピラン (3.01 g、10.0 mm
ol) のテトラヒドロフラン (50 mL) 溶液に n-ブチルリチウムのヘキサン溶液 (1.6 M、6.57 mL、10.5 mmol) を -78 ℃ で滴下した。反応液を同温で 1.5 時間かき混ぜた後、ホウ酸トリイソプロピル (6.92 mL、30.0 mmol) を加え、室温まで昇温させた後、1 晩かき混ぜた。反応液を氷冷し、2 M 塩酸 (50 mL) を加えて、2.5 時間かき混ぜた。水層と有
機層を分離し、有機層を飽和食塩水及び飽和重曹水で中性に調整しながら洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を冷ヘキサンで洗浄して、表題化合物 (1.89 g、収率 71%) を無色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.90-2.06(2H, m), 2.09-2.23(2H, m), 2.35(6H, s), 2.48-2.62(2H, m), 2.83-2.98(2H, m), 4.28-4.40(1H, m), 6.51(2H, s), 6.59(2H, s)。
参考例３ 2',6'-ジメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルオキシ)ビフェニル-3-カルボン酸メチル
Figure 2009280595
参考例６と同様にして、[2,6-ジメチル-4-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルオキシ)フェニル]ボロン酸と 3-ブロモ安息香酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。
収率 86%。
融点 69-71 ℃。
参考例４ 4'-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)オキシ]-2',6'-ジ
メチルビフェニル-3-カルボン酸メチル
Figure 2009280595
2',6'-ジメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルオキシ)ビフェニル-3-カルボン酸メチル (1.56 g、4.38 mmol) の酢酸エチル (20 mL) 溶液に、氷冷下、m-クロロ過安息香酸 (65%、2.44 g、9.20 mmol) を加え、室温まで徐々に昇温しながら 16 時間かき混ぜた。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水とチオ硫酸ナトリウム水溶液の混液で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物 (1.45 g、収率 85%) を無色結晶として得た。
融点 180 ℃。
参考例５ {4'-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)オキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メタノール
Figure 2009280595
4'-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)オキシ]-2',6'-ジメチルビ
フェニル-3-カルボン酸メチル (0.128 g、0.33 mmol) のテトラヒドロフラン (2 mL) 溶
液に、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム (80%、15.7 mg、0.33 mmol) を少量ずつ加
え、同温で 1.5 時間かき混ぜた。反応液に硫酸ナトリウム 10 水和物 (0.106 g、0.33 mmol) を少量ずつ加え、室温で 1 時間かき混ぜた。不溶物をセライトでろ別し、ろ液を減圧濃縮して、表題化合物 (0.111 g、収率 93%) を無色非晶性粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.76(1H, t, J=5.6Hz), 2.00(6H, s), 2.29-2.44(2H, m), 2.44-2.58(2H, m), 2.87-3.02(2H, m), 3.37-3.53(2H, m), 4.63-4.70(1H, m), 4.74(2H, d, J=5.6Hz), 6.68(2H, s), 7.05(1H, dt, J=7.4, 1.5Hz), 7.12(1H, s), 7.31-7.38(1H, m), 7.42(1H, t, J=7.4Hz)。
参考例６ 4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド
Figure 2009280595
4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノール (10.3 g、51.0 mmol) 及び (3-ホルミルフェニル)
ボロン酸 (7.67 g、51.2 mmol) を 1 M 炭酸ナトリウム水溶液 (150 mL)、エタノール (50 mL) 及びトルエン (150 mL) の混液に溶解させ、アルゴン置換した後、テトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(0) (2.95 g、2.55 mmol) を加えた。反応液をアルゴ
ン雰囲気下、80 ℃ で 24 時間かき混ぜた。反応液を冷却後、水を加えて酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライトでろ過した。ろ液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 10:90〜40:60) で精製して、表題化合物 (9.53 g、収率 83%) を淡黄色結晶として得た。
MS m/z 227 (M + H)+。
参考例７ 1-オキサ-6-チアスピロ[2.5]オクタン
Figure 2009280595
トリメチルスルホキソニウム ヨージド (37.1 g、165.1 mmol) のジメチルスルホキシ
ド (120 mL) 懸濁液に水素化ナトリウム (60% 油性、6.10 g、152.4 mmol) を室温でゆっくりと加え、窒素雰囲気下、1 時間かき混ぜた。反応液にテトラヒドロ-4H-チオピラン-4-オン (14.8 g、127.0 mmol) のジメチルスルホキシド (60 mL) 溶液を 20 分間かけて滴下した。反応溶液をさらに室温で 14 時間かき混ぜた後、水で希釈してジエチルエーテルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を室温で放置し、析出した結晶を少量のヘキサンで洗浄後、風乾して、表題化合物 (8.22 g、収率 50%) を無色針状晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.69-1.82(2H, m), 1.93-2.09(2H, m), 2.56-2.73(4H, m), 2.85-3.01(2H, m)。
参考例８ 4'-[(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2',6'-ジ
メチルビフェニル-3-カルバルデヒド
Figure 2009280595
1-オキサ-6-チアスピロ[2.5]オクタン (6.33 g、48.6 mmol) 及び 4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド (10.0 g、44.2 mmol) の N,N-ジメチルホルム
アミド (150 mL) 溶液に、室温で炭酸カリウム (6.11 g、44.2 mmol) を加え、100 ℃ で12 時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物に 1 M 塩酸を加え溶液を中和し、酢酸エチルにより抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させて、表題化合物 (12.3 g、収率 78%) を無色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.77-1.91(2H, m), 2.00(6H, s), 2.06-2.16(2H, m), 2.19(1H, s),
2.42-2.53(2H, m), 3.04-3.18(2H, m), 3.81(2H, s), 6.69(2H, s), 7.41(1H, dt, J=7.5, 1.5Hz), 7.59(1H, t, J=7.5Hz), 7.66(1H, t, J=1.5Hz), 7.87(1H, dt, J=7.5, 1.5Hz), 10.05(1H, s)。
参考例９ 4-({[3'-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル]オキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-オール
Figure 2009280595
4'-[(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2',6'-ジメチルビ
フェニル-3-カルバルデヒド (2.12 g、5.95 mmol) のテトラヒドロフラン (8 mL) とメタノール (4 mL) の混合溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム (0.225 g、5.95 mmol) を加え、同温で 20 分間かき混ぜた。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物 (1.87 g、収率 88%) を無色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.70(1H, t, J=5.8Hz), 1.76-1.90(2H, m), 2.01(6H, s), 2.05-2.16(2H, m), 2.20(1H, s), 2.40-2.53(2H, m), 3.03-3.18(2H, m), 3.80(2H, s), 4.73(2H,
d, J=5.8Hz), 6.67(2H, s), 7.02-7.09(1H, m), 7.12(1H, s), 7.31-7.37(1H, m), 7.41(1H, t, J=7.4Hz)。
参考例１０ 2-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルベンズアルデヒド
Figure 2009280595
2,3,5-トリメチルフェノール (13.6 g、100 mmol) のジクロロメタン (20 mL) 溶液を
氷冷し、窒素雰囲気下、四塩化チタン (41.7 g、220 mmol) を 0.5 時間かけて滴下した
。反応液を 1 時間撹拌後、ジクロロメチル メチル エーテル (11.5 g、100 mmol) を滴
下してさらに 6 時間かき混ぜた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理した後、
ジクロロメタンで抽出した。抽出液を希塩酸、飽和重曹水、さらに飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 5:95〜50:50) で精製して、表題化合物 (6.58 g、
収率 40%) を淡茶色結晶として得た。
MS m/z 165 (M + H)+。
参考例１１ 2,3,5,6-テトラメチルフェノール
Figure 2009280595
2-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルベンズアルデヒド (6.58 g、40.1 mmol) をメタノール
(120 mL) に溶解させ、10% パラジウム−炭素 (50% 含水品、1.0 g) を加えて水素雰囲
気下 (風船圧)、室温で 22 時間かき混ぜた。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。析出
した結晶をメタノールから再結晶して、表題化合物 (0.73 g、収率 12%) を無色結晶として得た。母液を減圧濃縮して二番晶 (5.10 g、収率 85%) を得た。
MS m/z 151 (M + H)+。
参考例１２ 4-ブロモ-2,3,5,6-テトラメチルフェノール
Figure 2009280595
2,3,5,6-テトラメチルフェノール (5.10 g、34.0 mmol) の酢酸 (90 ml) 懸濁液に臭素
(1.98 mL、38.6 mmol) の酢酸 (30 mL) 溶液を室温で滴下し、5 時間かき混ぜた。反応
液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、析出した結晶を石油エーテルで洗浄して、表題化合物 (5.10 g、収率 66%) を淡黄色結晶として得た。母液を減圧濃縮し、石油エーテルで洗浄して、二番晶 (1.38 g、収率 18%) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.23(6H, s), 2.40(6H, s), 4.59(1H, s)。
参考例１３ 4'-ヒドロキシ-2',3',5',6'-テトラメチルビフェニル-3-カルバルデヒド
Figure 2009280595
参考例６と同様にして、4-ブロモ-2,3,5,6-テトラメチルフェノール及び (3-ホルミル
フェニル)ボロン酸から表題化合物を無色結晶として得た。収率 79%。
MS m/z 255 (M + H)+。
参考例１４ 3'-(ヒドロキシメチル)-2,3,5,6-テトラメチルビフェニル-4-オール
Figure 2009280595
4'-ヒドロキシ-2',3',5',6'-テトラメチルビフェニル-3-カルバルデヒド (2.03 g、8.00 mmol) のメタノール (10 mL) 及びテトラヒドロフラン (20 mL) 混合溶液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム (90%、0.336 g、8.00 mmol) を加え、窒素雰囲気下で 2 時間かき混ぜた。反応液を希塩酸で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた結晶をヘプタン−酢酸エチルから再結晶して、表題化合物 (1.90 g、収率 93%) を無色結晶として得た。
融点152-153 ℃。
参考例１５ 4-メチルベンゼンスルホン酸 3-(メチルチオ)プロピル
Figure 2009280595
3-(メチルチオ)-1-プロパノール (5.30 g、50.0 mmol)、トリエチルアミン (10.5 mL、75.0 mmol) 及び N,N,N',N'-テトラメチル-1,6-ヘキサンジアミン (0.861 g、5.00 mmol)のトルエン (50 mL) 溶液を氷冷し、窒素雰囲気下、p-トルエンスルホニルクロリド (14.3 g、75.0 mmol) のトルエン (50 mL) 溶液を滴下した。滴下終了後、室温まで昇温して3
時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 10:90〜40:60) で精製して、表題化合物 (12.2 g、収率 94%) を無色油状物として得た。
MS m/z 261 (M + H)+。
参考例１６ 4-メチルベンゼンスルホン酸 3-(メチルスルホニル)プロピル
Figure 2009280595
4-メチルベンゼンスルホン酸 3-(メチルチオ)プロピル (12.2 g、46.9 mmol) のメタノール (250 mL) 溶液に、氷冷下、ペルオキシ硫酸カリウム (商品名: オキソン、57.7 g、93.8 mmol) の水 (250 mL) 溶液を滴下した。滴下終了後、徐々に室温まで昇温しながら 20 時間かき混ぜた。メタノールを減圧留去し、水で希釈した後、有機物を酢酸エチルで
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した結晶を酢酸エチル−ヘプタンで洗浄して、表題化合物 (13.1 g、収率 96%) を無色結晶として得た。
MS m/z 293 (M + H)+。
参考例１７ {2',3',5',6'-テトラメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェ
ニル-3-イル}メタノール
Figure 2009280595
3'-(ヒドロキシメチル)-2,3,5,6-テトラメチルビフェニル-4-オール (0.616 g、2.40 mmol) 及び 4-メチルベンゼンスルホン酸 3-(メチルスルホニル)プロピル (1.05 g、3.60 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶液に炭酸カリウム (0.597 g、4.32 mmol)を加え、窒素雰囲気下、90 ℃ で 12 時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル:ヘキサン = 40:60〜80:20) で精製し、ヘプタン−酢酸エチルから再結晶して、表題化合物 (0.577 g、収率 85%) を無色結晶として得た。
融点132-134 ℃。
参考例１８ 2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-カル
バルデヒド
Figure 2009280595
4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド (2.26 g、10.0 mmol) 及び 4-メチルベンゼンスルホン酸 3-(メチルスルホニル)プロピル (3.51 g、12.0 mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) 溶液に炭酸カリウム (1.80 g、13.0 mmol) を加
え、窒素雰囲気下、90 ℃ で 24 時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 40:60〜80:20) で精製し、ヘプタン−酢酸エチルから再結晶して、表題化合物 (2.68 g、収率 77%) を無色結晶として得た。
MS m/z 347 (M + H)+。
参考例１９ {2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メタノール
Figure 2009280595
2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-カルバルデヒド (2.66 g、7.68 mmol) のメタノール (10 mL) 及びテトラヒドロフラン (20 mL) 混合溶液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム (90%、0.323 g、7.68 mmol) を加え、窒素雰囲気下
、6 時間かき混ぜた。反応液を希塩酸で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた結晶をヘプタン−酢酸エチルから再結晶して、表題化合物 (2.60 g、収率 97%) を無色結晶として得た。1H NMR (CDCl3) δ: 1.68(1H, t, J=5.9Hz), 2.00(6H, s), 2.30-2.40(2H, m), 2.97(3H,
s), 3.24-3.31(2H, m), 4.13(2H, t, J=5.7Hz), 4.73(2H, d, J=5.9Hz), 6.64(2H, s), 7.03-7.08(1H, m), 7.12(1H, s), 7.31-7.37(1H, m), 7.41(1H, t, J=7.5Hz)。
参考例２０ 3'-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-オール
Figure 2009280595
4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド (6.95 g、30.7 mmol) のメタノール (30 mL) 及びテトラヒドロフラン (60 mL) 混合溶液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム (90%、1.29 g、30.7 mmol) を加え、窒素雰囲気下、室温まで徐々に昇温しながら 20 時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物を希塩酸で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた結晶をヘプタン−酢酸エチルから再結晶して、表題化合物 (6.56 g、収率 93%) を無色結晶として得た。
融点 175 ℃。
参考例２１ {4'-[2-(エチルチオ)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メタノ
ール
Figure 2009280595
3'-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-オール (1.83 g、8.00 mmol) 及び
2-クロロエチル エチル スルフィド (1.07 mL、12.0 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (15 mL) 溶液に炭酸カリウム (1.33 g、9.60 mmol) 及びヨウ化カリウム (0.132 g、0.800 mmol) を加え、窒素雰囲気下、95 ℃ で 24 時間かき混ぜた。反応液に水を加え、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 10:90〜50:50) で精製して、表題化合物 (1.19 g、収率 47%) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.31(3H, t, J=7.3Hz), 1.67(1H, t, J=5.8Hz), 2.00(6H, s), 2.67(2H, q, J=7.3Hz), 2.92(2H, t, J=7.0Hz), 4.16(2H, t, J=7.0Hz), 4.73(2H, d, J=5.8Hz), 6.66(2H, s), 7.06(1H, dt, J=7.3, 1.3Hz), 7.12 (1H, s), 7.30-7.36(1H, m), 7.41(1H, t, J=7.3Hz)。
参考例２２ [(3S)-6-({4'-[2-(エチルチオ)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イ
ル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
Figure 2009280595
[(3S)-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.250 g、1.20 mmol)、{4'-[2-(エチルチオ)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メタノール
(0.380 g、1.20 mmol) 及びトリブチルホスフィン (0.388 g、1.92 mmol) のトルエン (20 mL) 溶液をかき混ぜ、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (0.484 g、1.92 mmol) を加え、窒素雰囲気下、室温で 1 時間かき混ぜた。反応液にヘキサン (10 mL) を加え、析出した不溶物をろ別して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 5:95〜40:60) で精製して、表題化合物 (0.363 g、収率 60%) を淡黄色油状物として得た。
MS m/z 507 (M + H)+。
参考例２３ [(3S)-6-({4'-[2-(エチルチオ)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イ
ル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
Figure 2009280595
[(3S)-6-({4'-[2-(エチルチオ)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.358 g、0.707 mmol) のメタノール (1.5 mL) 及びテトラヒドロフラン (3 mL) 混合溶液に 2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.750 mL) を加え、50 ℃ で 1.5 時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、1 M 塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物 (0.309 g、収率 89%) を無色油状物として得た。
MS m/z 493 (M + H)+。
参考例２４ 4-ブロモ-2-フルオロ-3,5-ジメチルフェノール
Figure 2009280595
4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノール (2.00 g、9.95 mmol) の 1,2-ジクロロエタン (20 mL) 溶液に N-フルオロピリジニウムトリフラート (6.15 g、24.9 mmol) を加え、7 時間加熱還流した。反応液を 1 M チオ硫酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 0:100〜30:70) で精製して、表題化合物 (0.790 g、収率 36%) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 2.29-2.36(6H, m), 5.04(1H, d, J=4.0Hz), 6.79(1H, d, J=9.0Hz)
。
参考例２５ 3'-フルオロ-4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド
Figure 2009280595
参考例６と同様にして、4-ブロモ-2-フルオロ-3,5-ジメチルフェノール及び (3-ホルミルフェニル)ボロン酸から表題化合物を無色結晶として得た。収率 49%。
MS m/z 245 (M + H)+。
参考例２６ 3'-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-カルバルデヒド
Figure 2009280595
3'-フルオロ-4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド (2.44 g、10.0 mmol) 及び 4-メチルベンゼンスルホン酸 3-(メチルスルホニル)プロピル (3.51 g、12.0 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) 溶液に炭酸カリウム (1.80 g、13.0 mmol) を加え、窒素雰囲気下、90 ℃ で 24 時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 40:60〜80:20) で精製し、ヘプタン−酢酸エチルから再結晶して、表題化合物 (3.45 g、収率 95%) を無色結晶として得た。
MS m/z 365 (M + H)+。
参考例２７ {3'-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフ
ェニル-3-イル}メタノール
Figure 2009280595
3'-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-カ
ルバルデヒド (2.77 g、8.00 mmol) のメタノール (10 mL) 及びテトラヒドロフラン (20
mL) 混合溶液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム (90%、0.336 g、8.00 mmol) を加え、窒素雰囲気下で 8 時間かき混ぜた。反応液を希塩酸で処理し、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 40:60〜80:20) で精製し、ヘプタン−酢酸エチルから再結晶して、表題化合物 (2.75 g、収率 94%) を無色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.67(1H, t, J=5.9Hz), 1.91-1.95(3H, m), 1.97(3H, s), 2.32-2.45(2H, m), 2.98(3H, s), 3.27-3.35(2H, m), 4.20(2H, t, J=5.8Hz), 4.74(2H, d, J=5.9Hz), 6.70(1H, d, J=8.3Hz), 7.03(1H, d, J=7.5Hz), 7.10(1H, s), 7.32-7.47(2H, m)
。
参考例２８ 4-(クロロメチル)-7-ヒドロキシ-2H-クロメン-2-オン
Figure 2009280595
氷冷下、4-クロロアセト酢酸エチル (14.0 g、85.0 mmol) を濃硫酸 (30 mL) に溶解させ、レゾルシノール (8.81 g、80.0 mmol) を少量ずつ加えた後、室温で 2 時間かき混ぜた。反応液を氷水に注ぎ、析出した固体をろ取し、水で洗浄後、風乾して、表題化合物 (14.1 g、収率 84%) をベージュ色粉末として得た。
MS m/z 211 (M + H)+。
参考例２９ (6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
Figure 2009280595
4-(クロロメチル)-7-ヒドロキシ-2H-クロメン-2-オン (10.9 g、51.8 mmol) を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (500 mL) に溶解させ、2 時間加熱還流した。反応液を放冷し、濃硫酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物 (8.27 g、収率 83%) を茶色結晶として得た。
MS m/z 193 (M + H)+。
参考例３０ (6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル
Figure 2009280595
(6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸 (9.85 g、51.3 mmol) をメタノール (45 mL) に懸濁させ、濃硫酸 (5 mL) を加えて 4 時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、
水を加えてジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 10:90〜50:50) で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物 (7.38 g、収率 70%) を淡黄色プリズム晶として得た。
MS m/z 207 (M + H)+。
参考例３１ (6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル
Figure 2009280595
(6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル (11.4 g、55.3 mmol) のメタノー
ル (100 mL) 溶液に 10% パラジウム−炭素 (50% 含水品、2 g) を加え、水素雰囲気下 (風船圧)、室温で 18 時間かき混ぜた。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 20:80〜50:50) で精製し、得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物 (8.74 g、収率 76%) を無色プリズム晶として得た。
MS m/z 209 (M + H)+。
参考例３２ 酢酸4-ブロモ-3,5-ジメチルフェニル
Figure 2009280595
4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノール (10.1 g、50.0 mmol) のピリジン (13 mL) 溶液に
無水酢酸 (7.66 g、38.6 mmol) を加え、50 ℃ で 30 分間かき混ぜた。反応液を氷冷し
、0.5 M 塩酸で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物 (12.1 g、収率 99%) を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.28(3H, s), 2.40(6H, s), 6.82(2H, s)。
参考例３３ 酢酸4-ブロモ-3-(ブロモメチル)-5-メチルフェニル
Figure 2009280595
酢酸 4-ブロモ-3,5-ジメチルフェニル (12.1 g、49.8 mmol)、N-ブロモスクシンイミド
(9.79 g、55.0 mmol) 及び 2,2’-アゾビスイソブチロニトリル (82.1 mg、0.500 mmol)
の四塩化炭素 (100 mL) 懸濁液を、窒素雰囲気下、75 ℃ で 5 時間かき混ぜた。反応液を氷冷後、減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルで希釈し、不溶物をろ別して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 0:100〜25:75) で精製して、表題化合物 (11.7 g、収率 73%) を無色結晶として得た。1H NMR (CDCl3) δ: 2.29(3H, s), 2.43(3H, s), 4.60(2H, s), 6.97(1H, d, J=2.7Hz), 7.07(1H, d, J=2.7Hz)。
参考例３４ 酢酸5-アセトキシ-2-ブロモ-3-メチルベンジル
Figure 2009280595
酢酸 4-ブロモ-3-(ブロモメチル)-5-メチルフェニル (11.7 g、36.3 mmol) の N,N-ジ
メチルホルムアミド (60 mL) 溶液に酢酸ナトリウム (5.96 g、72.6 mmol) を加え、窒素雰囲気下、70 ℃ で 4 時間かき混ぜた。反応液に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 0:100〜25:75) で精製して、表題化合物
(7.29 g、収率 67%) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.15(3H, s), 2.30(3H, s), 2.42(3H, s), 5.18(2H, s), 6.95-7.03(2H, m)。
参考例３５ 酢酸(4-アセトキシ-3'-ホルミル-6-メチルビフェニル-2-イル)メチル
Figure 2009280595
参考例６と同様にして、酢酸 5-アセトキシ-2-ブロモ-3-メチルベンジル及び (3-ホル
ミルフェニル)ボロン酸から表題化合物を黄色油状物として得た。収率 50%。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.00(3H, s), 2.03(3H, s), 2.33(3H, s), 4.74(2H, s), 7.02(1H, d, J=2.5Hz), 7.07(1H, d, J=2.5Hz), 7.43-7.48(1H, m), 7.62(1H, t, J=7.6Hz), 7.71(1H, t, J=1.7Hz), 7.88-7.93(1H, m), 10.05(1H, s)。
参考例３６ 酢酸[4-ヒドロキシ-3'-(ヒドロキシメチル)-6-メチルビフェニル-2-イル]メチル
Figure 2009280595
酢酸 (4-アセトキシ-3'-ホルミル-6-メチルビフェニル-2-イル)メチル (1.63 g、4.99 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) とメタノール (5 mL) の混合溶液に、氷冷下、水
素化ホウ素ナトリウム (90%、0.210 g、5.00 mmol) を加え、窒素雰囲気下、同温で 3 時間かき混ぜた。反応液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 20:80〜80:20) で精製して、表題化合物
(1.02 g、収率 71%) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.00(3H, s), 2.01(3H, s), 4.72(2H, s), 4.75(2H, s), 5.20(1H, br s), 6.73(1H, d, J=2.5Hz), 6.78(1H, d, J=2.5Hz), 7.05-7.11(1H, m), 7.15(1H, s)
, 7.31-7.43(2H, m)。
参考例３７ 酢酸{3'-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-4-[3-(メチルスルホニル)プロポキ
シ]ビフェニル-2-イル}メチル
Figure 2009280595
酢酸 [4-ヒドロキシ-3'-(ヒドロキシメチル)-6-メチルビフェニル-2-イル]メチル (1.02 g、3.56 mmol) 及び 4-メチルベンゼンスルホン酸 3-(メチルスルホニル)プロピル (1.25 g、4.27 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液に炭酸カリウム (0.640 g、4.32 mmol) を加え、窒素雰囲気下、90 ℃ で 21 時間かき混ぜた。反応液に水を加え
、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 50:50〜100:0) で精製して、表題化合物 (0.87 g、収率 60%) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.81(1H, t, J=6.0Hz), 2.01(3H, s), 2.03(3H, s), 2.31-2.43(2H,
m), 2.97(3H, s), 3.24-3.32(2H, m), 4.16(2H, t, J=5.7Hz), 4.72(2H, d, J=6.0Hz), 4.76(2H, s), 6.78(1H, d, J=2.5Hz), 6.83(1H, d, J=2.5Hz), 7.05-7.10(1H, m), 7.15(1H, s), 7.32-7.43(2H, m)。
参考例３８ [(3S)-6-({2'-(アセトキシメチル)-6'-メチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
Figure 2009280595
[(3S)-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.208 g、1.00 mmol)、酢酸 {3'-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-4-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-2-イル}メチル (0.360 g、1.00 mmol) 及びトリブチルホスフィン (0.324 g
、1.60 mmol) のトルエン (15 mL) 溶液をかき混ぜ、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリ
ジン (0.404 g、1.60 mmol) を加え、窒素雰囲気下、室温で 3 時間かき混ぜた。反応液
にヘキサン (8 mL) を加え、析出した不溶物をろ別して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 30:70〜70:30) で精製して、表題化合物 (0.432 g、収率 79%) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.01(6H, s), 2.31-2.42(2H, m), 2.50-2.61(1H, m), 2.70-2.80(1H, m), 2.98(3H, s), 3.24-3.32(2H, m), 3.72(3H, s), 3.75-3.86(1H, m), 4.12-4.18(2H, m), 4.26(1H, dd, J=9.2, 6.0Hz), 4.71-4.79(3H, m), 5.04(2H, s), 6.43-6.50(2H, m), 6.78(1H, d, J=2.5Hz), 6.83(1H, d, J=2.5Hz), 7.02(1H, d, J=7.9Hz), 7.07-7.12(1H, m), 7.19(1H, s), 7.36-7.45(2H, m)。
参考例３９ 3'-クロロ-4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド
Figure 2009280595
4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド (11.3 g、50.0 mmol) の
N,N-ジメチルホルムアミド (50 mL) 溶液に、氷冷下、N-クロロスクシンイミド (6.68 g、50.0 mmol) を少量ずつ加え、室温で 13 時間、更に 50 ℃ で 3 時間かき混ぜた。反
応液に N-クロロスクシンイミド (1.34 g、10.0 mmol) を加え、同温で 3 時間かき混ぜ
、更に N-クロロスクシンイミド (0.668 g、5.00 mmol) を加え、同温で 1 時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 5:95〜40:60) で精製し、酢酸エチル−ヘプタンから再結晶して
、表題化合物 (8.47 g、収率 65%) を無色結晶として得た。
MS m/z 261 (M + H)+。
参考例４０ 4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-3'-クロロ-2',6'-ジメチルビ
フェニル-3-カルバルデヒド
Figure 2009280595
3'-クロロ-4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド (1.41 g、5.41 mmol) 及びイミダゾール (1.10 g、16.2 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)
溶液に、室温で tert-ブチルジメチルクロロシラン (1.22 g、8.09 mmol) を加え、窒素雰囲気下、室温で 24 時間かき混ぜた。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 0:100〜20:80) で精製して、表題化合物 (1.78 g、収率 88%) を無色油状物として得た。
MS m/z 375 (M + H)+。
参考例４１ (4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-3'-クロロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノール
Figure 2009280595
4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-3'-クロロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド (1.78 g、4.75 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) とメタノール (5 mL) の混合溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム (90%、90 mg、2.38 mmol) を加え
、窒素雰囲気下、同温で 2 時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した
。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 5:95〜40:60) で精製し
て、表題化合物 (1.74 g、収率 97%) を無色油状物として得た。
MS m/z 377 (M + H)+。
参考例４２ {(3S)-6-[(4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-3'-クロロ-2',6'-
ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチ
ル
Figure 2009280595
参考例２２と同様にして、(4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-3'-クロロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノール及び [(3S)-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-
ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率 77%。
MS m/z 567 (M + H)+。
参考例４３ {(3S)-6-[(3'-クロロ-4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
Figure 2009280595
{(3S)-6-[(4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-3'-クロロ-2',6'-ジメチルビ
フェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (2.01 g
、3.54 mmol) のテトラヒドロフラン (20 mL) 溶液に、室温で 1 M フッ化テトラブチル
アンモニウムのテトラヒドロフラン溶液 (3.9 mL、3.9 mmol) を加え、窒素雰囲気下、同温で 3 時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 10:90〜50:50) で精製して、表題化合物 (1.41 g、収率 88%) を無色油状物として得た。
MS m/z 453 (M + H)+。
参考例４４ 3',5'-ジクロロ-4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド
Figure 2009280595
4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド (11.3 g、50.0 mmol) の
N,N-ジメチルホルムアミド (50 mL) 溶液に、氷冷下、N-クロロスクシンイミド (13.4 g、100 mmol) を少量ずつ加え、室温で 14 時間、更に 50 ℃ で 2 時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した結晶を酢酸エチル−ヘプタンで洗浄して、表題化合物 (8.88 g、収率 60%) を無色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.03(6H, s), 6.00(1H, s), 7.35-7.40(1H, m), 7.60-7.66(2H, m),
7.88-7.94(1H, m), 10.06(1H, s)。
参考例４５ 3',5'-ジクロロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビ
フェニル-3-カルバルデヒド
Figure 2009280595
参考例１８と同様にして、3',5'-ジクロロ-4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド及び 4-メチルベンゼンスルホン酸 3-(メチルスルホニル)プロピルから表題化合物を無色結晶として得た。収率 53%。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.03(6H, s), 2.37-2.48(2H, m), 3.00(3H, s), 3.44-3.51(2H, m),
4.18(2H, t, J=5.7Hz), 7.34-7.39(1H, m), 7.61-7.68(2H, m), 7.89-7.94(1H, m), 10.06(1H, s)。
参考例４６ {3',5'-ジクロロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メタノール
Figure 2009280595
参考例４１と同様にして、3',5'-ジクロロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-カルバルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率
98%。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.76(1H, t, J=5.7Hz), 2.03(6H, s), 2.36-2.47(2H, m), 3.00(3H,
s), 3.43-3.51(2H, m), 4.16(2H, t, J=5.7Hz), 4.75(2H, d, J=5.7Hz), 6.97-7.03(1H,
m), 7.07-7.08(1H, m), 7.36-7.48(2H, m)。
参考例４７ 3,5-ジエチルフェノール
Figure 2009280595
4-エチルフェノール (25.7 g、210 mmol) 及び塩化アルミニウム (62.5 g、469 mmol)
の混合物を、窒素雰囲気下、115 ℃ で 4 時間かき混ぜた。反応液を 60 ℃ まで冷却し
た後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 0:100〜25:75) で精製して、表題化合物 (12.3 g、収率 78%) を赤茶色油状物として得た。
MS m/z 151 (M + H)+。
参考例４８ 4-ブロモ-3,5-ジエチルフェノール
Figure 2009280595
3,5-ジエチルフェノール (9.30 g、61.9 mmol) のメタノール (100 mL) 溶液にテトラ
ブチルアンモニウムトリブロミド (29.8 g、61.9 mmol) を加え、室温で 15 時間かき混
ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 0:100〜25:75) で精製し、ヘプタンから再結晶して、表題化合物 (1.85 g) を無色結晶として得た。母液を減圧濃縮し、表題化合物
(8.68 g) を暗褐色結晶として得た。総収量 10.5 g、総収率 74%。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.21(6H, t, J=7.6Hz), 2.73(4H, q, J=7.6Hz), 4.65(1H, s), 6.59(2H, s)。
参考例４９ 2',6'-ジエチル-4'-ヒドロキシビフェニル-3-カルバルデヒド
Figure 2009280595
参考例６と同様にして、4-ブロモ-3,5-ジエチルフェノール及び (3-ホルミルフェニル)ボロン酸から表題化合物を黄色油状物として得た。収率 68%。
MS m/z 255 (M + H)+。
参考例５０ 2',6'-ジエチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-カル
バルデヒド
Figure 2009280595
2',6'-ジエチル-4'-ヒドロキシビフェニル-3-カルバルデヒド (2.44 g、9.59 mmol) 及び 4-メチルベンゼンスルホン酸 3-(メチルスルホニル)プロピル (3.36 g、11.5 mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) 溶液に炭酸カリウム (1.73 g、12.5 mmol) を加
え、窒素雰囲気下、90 ℃ で 70 時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 30:70〜70:30) で精製して、表題化合物 (2.86 g、収率 80%) を淡黄色油状物として得た。
MS m/z 375 (M + H)+。
参考例５１ {2',6'-ジエチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メタノール
Figure 2009280595
2',6'-ジエチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-カルバルデヒド (2.86 g、7.64 mmol) のメタノール (8 mL) 及びテトラヒドロフラン (16 mL) 混合溶液
を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム (90%、0.161 g、3.82 mmol) を加え、窒素雰囲気下
、2 時間かき混ぜた。反応液を 10% クエン酸水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 40:80〜80:20) で精製して、得られた結晶をヘプタン−酢酸エチルから再結晶して、表題化合物 (2.41 g、収率 84%) を無色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.01(6H, t, J=7.5Hz), 1.66(1H, t, J=5.9Hz), 2.24-2.42(6H, m),
2.97(3H, s), 3.25-3.33(2H, m), 4.16(2H, t, J=5.7Hz), 4.73(2H, d, J=5.9Hz), 6.67(2H, s), 7.06-7.10(1H, m), 7.12-7.16(1H, m), 7.32-7.43(2H, m)。
参考例５２ {3',5'-ジクロロ-2',6'-ジエチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メタノール
Figure 2009280595
{2',6'-ジエチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メタノー
ル (0.377 g、1.00 mmol) のアセトニトリル (5 mL) 溶液に N-クロロスクシンイミド (0.267 g、2.00 mmol) を加え、室温で 3 日間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 15:85〜50:50) で精製して、表題化合物 (0.260 g、収率 58%) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 0.94(6H, t, J=7.4Hz), 1.74(1H, t, J=5.6Hz), 2.36-2.48(6H, m),
3.00(3H, s), 3.44-3.53(2H, m), 4.18(2H, t, J=5.7Hz), 4.75(2H, d, J=5.6Hz), 7.05-7.11(1H, m), 7.14(1H, s), 7.37-7.47(2H, m)。
参考例５３ 3-ブロモ-4-フェノキシベンズアルデヒド
Figure 2009280595
3-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド (2.03 g、10.0 mmol) 及びフェノール (0.941 g、10.0 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液に炭酸カリウム (1.66 g、12.0 mmol) を加え、窒素雰囲気下、90 ℃ で 16 時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 0:100〜15:85) で精製して、表題化合物 (2.27 g、収率 82%) を淡黄色油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ: 6.90(1H, d, J=8.5Hz), 7.05-7.11(2H, m), 7.21-7.29(1H, m), 7.38-7.47(2H, m), 7.72(1H, dd, J=8.5, 2.1Hz), 8.17(1H, d, J=2.1Hz), 9.89(1H, s)。
参考例５４ 2-ブロモ-1,3-ジメチル-5-[3-(メチルチオ)プロポキシ]ベンゼン
Figure 2009280595
4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノール (4.02 g、20.0 mmol)、3-(メチルチオ)-1-プロパノール (2.12 g、20.0 mmol) 及びトリブチルホスフィン (7.97 mL、32.0 mmol) のトルエ
ン (320 mL) 溶液に、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (8.07 g、32.0 mmol) を加え、窒素雰囲気下、室温で 18 時間かき混ぜた。反応液にヘキサン (160 mL) を加え、不溶物をろ別して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 0:100〜25:75) で精製して、表題化合物 (5.03 g、収率 87%) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.00-2.10(2H, m), 2.12(3H, s), 2.37(6H, s), 2.67(2H, t, J=7.1Hz), 4.02(2H, t, J=6.1Hz), 6.65(2H, s)。
参考例５５ {2,6-ジメチル-4-[3-(メチルチオ)プロポキシ]フェニル}ボロン酸
Figure 2009280595
参考例２と同様にして、2-ブロモ-1,3-ジメチル-5-[3-(メチルチオ)プロポキシ]ベンゼンから表題化合物を無色結晶として得た。収率 87%。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.00-2.10(2H, m), 2.12(3H, s), 2.36(6H, s), 2.67(2H, t, J=7.2Hz), 4.04(2H, t, J=6.1Hz), 4.53(2H, s), 6.55(2H, s)。
参考例５６ 2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルチオ)プロポキシ]-6-フェノキシビフェニル-3-カルバルデヒド
Figure 2009280595
3-ブロモ-4-フェノキシベンズアルデヒド (1.11 g、4.00 mmol)、{2,6-ジメチル-4-[3-(メチルチオ)プロポキシ]フェニル}ボロン酸 (1.02 g、4.00 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル (0.263 g、0.640 mmol) 及び リン酸三
カリウム (1.70 g、8.00 mmol) をトルエン (20 mL) 及び水 (4 mL) の混液に溶解させ、アルゴン置換した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (0.147 g、0.160 mmol) を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、100 ℃ で 18 時間かき混ぜた。反応液
を冷却後、水を加えて酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライトでろ過した。ろ液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 0:100〜20:80) で精製して、表題化合物 (1.13 g、収率 70%) を黄色油状物として得た。
MS m/z 407 (M + H)+。
参考例５７ {2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルチオ)プロポキシ]-6-フェノキシビフェニル-3-イル}メタノール
Figure 2009280595
参考例４１と同様にして、2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルチオ)プロポキシ]-6-フェノ
キシビフェニル-3-カルバルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率 92%。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.63(1H, t, J=5.8Hz), 2.00-2.10(8H, m), 2.12(3H, s), 2.68(2H,
t, J=7.2Hz), 4.04(2H, t, J=6.1Hz), 4.69(2H, d, J=5.8Hz), 6.61(2H, s), 6.82-6.89(2H, m), 6.93-7.04(2H, m), 7.14(1H, d, J=2.1Hz), 7.18-7.32(3H, m)。
参考例５８ [(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルチオ)プロポキシ]-6-フェノキシ
ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
Figure 2009280595
参考例２２と同様にして、{2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルチオ)プロポキシ]-6-フェノ
キシビフェニル-3-イル}メタノール及び [(3S)-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフ
ラン-3-イル]酢酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率 71%。
MS m/z 599 (M + H)+。
参考例５９ 2-ブロモ-5-(メトキシメトキシ)-1,3-ジメチルベンゼン
Figure 2009280595
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム (50% 油性、12.6 g、264 mmol) にヘキサン (50 mL)
を加えて 30 秒間かき混ぜた後、静置し、上澄み液を除去した。ここにテトラヒドロフ
ラン (460 mL) を加え、0 ℃ に冷却した後、4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノール (53.0 g、264 mmol) のテトラヒドロフラン (50 mL) 溶液をゆっくりと滴下した。滴下終了後、0
℃ で 10 分間かき混ぜ、さらに室温まで昇温して、20 分間かき混ぜた。続いて、クロ
ロメチル メチル エーテル (22.3 g、277 mmol) を室温でゆっくりと加え、24 時間かき
混ぜた。反応液を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (80 mL) で希釈し、テトラヒドロフランを減圧留去した後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を 2 M 水酸化ナトリウム水溶
液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 0:100〜10:90) で精製して、表題化合物 (47.6 g、収率 74%) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 2.38(6H, s), 3.47(3H, s), 5.13(2H, s), 6.79(2H, s)。
参考例６０ [4-(メトキシメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル]ボロン酸
Figure 2009280595
参考例２と同様にして、2-ブロモ-5-(メトキシメトキシ)-1,3-ジメチルベンゼンから表題化合物を無色結晶として得た。収率 91%。
1H NMR (CDCl3) δ： 2.36(6H, s), 3.46(3H, s), 4.65(2H, s), 5.15(2H, s), 6.68(2H,
s)。
参考例６１ 6-ホルミル-4'-(メトキシメトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルボン酸メチル
Figure 2009280595
参考例５６と同様にして、[4-(メトキシメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル]ボロン酸及
び 3-ブロモ-4-ホルミル安息香酸メチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率 79%。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.94(6H, s), 3.52(3H, s), 3.95(3H, s), 5.21(2H, s), 6.84(2H,
s), 7.89-7.91(1H, m), 8.06-8.10(1H, m), 8.11-8.17(1H, m), 9.73(1H, d, J=0.8Hz)
。
参考例６２ 6-(ヒドロキシメチル)-4'-(メトキシメトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルボン酸メチル
Figure 2009280595
参考例４１と同様にして、6-ホルミル-4'-(メトキシメトキシ)-2',6'-ジメチルビフェ
ニル-3-カルボン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率 93%。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.58(1H, t, J=5.9Hz), 1.92(6H, s), 3.52(3H, s), 3.91(3H, s),
4.38(2H, d, J=5.9Hz), 5.20(2H, s), 6.81(2H, s), 7.68(1H, d, J=8.0Hz), 7.73(1H, d, J=1.7Hz), 8.06(1H, dd, J=8.0, 1.7Hz)。
参考例６３ 4'-(メトキシメトキシ)-2',6'-ジメチル-6-(フェノキシメチル)ビフェニル-3-カルボン酸メチル
Figure 2009280595
参考例２２と同様にして、6-(ヒドロキシメチル)-4'-(メトキシメトキシ)-2',6'-ジメ
チルビフェニル-3-カルボン酸メチル及びフェノールから表題化合物を無色油状物として
得た。収率 96%。
MS m/z 407 (M + H)+。
参考例６４ 4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチル-6-(フェノキシメチル)ビフェニル-3-カルボン酸メチル
Figure 2009280595
4'-(メトキシメトキシ)-2',6'-ジメチル-6-(フェノキシメチル)ビフェニル-3-カルボン酸メチル (1.77 g、4.35 mmol) のメタノール (10 mL) 及びジメトキシエタン (5 mL) の混合溶液に 10% 塩化水素−メタノール溶液 (1 mL) を加え、45 ℃ で 16 時間かき混ぜ
た。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:
ヘキサン = 10:90〜25:75) で精製して、表題化合物 (1.47 g、収率 93%) を無色非晶性
粉末として得た。
MS m/z 363 (M + H)+。
参考例６５ 2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-6-(フェノキシメチル)ビフェニル-3-カルボン酸メチル
Figure 2009280595
参考例１８と同様にして、4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチル-6-(フェノキシメチル)ビフ
ェニル-3-カルボン酸メチル及び 4-メチルベンゼンスルホン酸 3-(メチルスルホニル)プ
ロピルから表題化合物を無色油状物として得た。収率 92%。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.95(6H, s), 2.28-2.42(2H, m), 2.96(3H, s), 3.22-3.32(2H, m), 3.91(3H, s), 4.13(2H, t, J=5.4Hz), 4.68(2H, s), 6.65(2H, s), 6.77-6.85(2H, m),
6.88-6.97(1H, m), 7.17-7.28(2H, m), 7.71-7.80(2H, m), 8.07(1H, dd, J=8.0, 1.9Hz)。
参考例６６ {2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-6-(フェノキシメ
チル)ビフェニル-3-イル}メタノール
Figure 2009280595
参考例５と同様にして、2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-6-(フェノキシメチル)ビフェニル-3-カルボン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率 100%。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.72(1H, t, J=6.0Hz), 1.96(6H, s), 2.29-2.41(2H, m), 2.95(3H, s), 3.23-3.31(2H, m), 4.11(2H, t, J=5.7Hz), 4.64(2H, s), 4.74(2H, d, J=6.0Hz),
6.63(2H, s), 6.77-6.84(2H, m), 6.88-6.96(1H, m), 7.08(1H, d, J=1.6Hz), 7.18-7.26(2H, m), 7.40(1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 7.64(1H, d, J=7.9Hz)。
参考例６７ 5-ブロモ-2-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド
Figure 2009280595
2-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド (2.16 g、15.4 mmol) の酢酸 (70 mL) 溶
液に臭素 (2.71 g、17.0 mmol) の酢酸 (10 mL) 溶液を加え、45 ℃ で 26 時間かき混ぜ
た。反応液を減圧濃縮した後、残留物に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 5:95〜40:60) で精製して、表題化合物 (2.74 g、収率 81%) を無色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 6.85(1H, d, J=12.2Hz), 7.94(1H, d, J=7.5Hz), 9.96(1H, s), 12.08(1H, br s)。
参考例６８ 4-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド
Figure 2009280595
参考例１８と同様にして、5-ブロモ-2-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド及び臭化ベンジルから表題化合物を無色結晶として得た。収率 85%。
1H NMR (CDCl3) δ： 5.35(2H, s), 7.33-7.53(6H, m), 8.01(1H, d, J=7.5Hz), 10.03(1H, s)。
参考例６９ 6-(ベンジルオキシ)-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルチオ)プロ
ポキシ]ビフェニル-3-カルバルデヒド
Figure 2009280595
参考例５６と同様にして、4-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド及び {2,6-ジメチル-4-[3-(メチルチオ)プロポキシ]フェニル}ボロン酸から表題化合物を黄色油状物として得た。収率 88%。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.97(6H, s), 2.06-2.12(2H, m), 2.14(3H, s), 2.71(2H, t, J=7.2Hz), 4.09(2H, t, J=6.1Hz), 5.12(2H, s), 6.67(2H, s), 6.74(1H, d, J=12.4Hz), 7.16-7.22(2H, m), 7.27-7.36(3H, m), 7.58(1H, d, J=8.3Hz), 10.23(1H, s)。
参考例７０ {6-(ベンジルオキシ)-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルチオ)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メタノール
Figure 2009280595
参考例４１と同様にして、6-(ベンジルオキシ)-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルチオ)プロポキシ]ビフェニル-3-カルバルデヒドから表題化合物を無色油状物として
得た。収率 89%。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.68(1H, t, J=5.9Hz), 1.99(6H, s), 2.03-2.14(2H, m), 2.14(3H, s), 2.71(2H, t, J=7.2Hz), 4.09(2H, t, J=6.5Hz), 4.69(2H, d, J=5.9Hz), 5.01(2H,
s), 6.67(2H, s), 6.72(1H, d, J=11.9Hz), 7.05(1H, d, J=8.7Hz), 7.14-7.20(2H, m),
7.20-7.34(3H, m)。
参考例７１ [(3S)-6-({6-(ベンジルオキシ)-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルチオ)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]
酢酸メチル
Figure 2009280595
参考例２２と同様にして、{6-(ベンジルオキシ)-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(
メチルチオ)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メタノールと [(3S)-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率 80%。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.97(6H, s), 2.04-2.13(2H, m), 2.14(3H, s), 2.54(1H, dd, J=16.5, 9.3Hz), 2.66-2.79(3H, m), 3.71(3H, s), 3.73-3.85(1H, m), 4.08(2H, t, J=6.1Hz), 4.25(1H, dd, J=9.1, 6.1Hz), 4.74(1H, t, J=8.9Hz), 5.02(4H, s), 6.42-6.50(2H,
m), 6.66(2H, s), 6.73(1H, d, J=11.7Hz), 7.00(1H, d, J=7.9Hz), 7.10(1H, d, J=8.7Hz), 7.14-7.34(5H, m)。
実施例１ [(3S)-6-({4'-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)オキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
Figure 2009280595
[(3S)-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.208 g、1.00 mmol)、{4'-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)オキシ]-2',6'-ジ
メチルビフェニル-3-イル}メタノール (0.360 g、1.00 mmol) 及びトリブチルホスフィン
(0.324 g、1.60 mmol) のトルエン (15 mL) 溶液をかき混ぜ、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (0.404 g、1.60 mmol) を加え、窒素雰囲気下、室温で 3 時間かき混ぜた
。反応液にヘキサン (8 mL) を加え、析出した不溶物をろ別して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 30:70〜70:30) で精製して、表題化合物 (0.432 g、収率 79%) を無色油状物として得た。
MS m/z 551 (M + H)+。
実施例２ [(3S)-6-({4'-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)オキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
Figure 2009280595
[(3S)-6-({4'-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)オキシ]-2',6'-
ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチ
ル (0.427 g、0.775 mmol) のメタノール (2 mL) 及びテトラヒドロフラン (4 mL) 混合
溶液に 2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (1 mL) を加え、50 ℃ で 2 時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、1 M 塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した結晶をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、表題化合物 (0.352 g、収率 85%) を無色結晶として得た。
MS m/z 537 (M + H)+。
実施例３ [6-({4'-[(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
Figure 2009280595
[6-({4'-[(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.689 g、1.26 mmol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に m-クロロ過安息香酸 (72%、0.602 g、2.51 mmol) を加え、室温で 2 時間かき混ぜた。反応液を酢酸エチルで希釈した後、1 M 水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 50:50〜100:0) で精製し、得られた結晶をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、表題化合物 (0.416 g、収率 57%) を無色結晶として得た。
MS m/z 581 (M + H)+。
実施例４ [6-({4'-[(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
Figure 2009280595
実施例２と同様にして、[6-({4'-[(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チ
オピラン-4-イル)メトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率 89%。
MS m/z 567 (M + H)+。
実施例５ [(3S)-6-({4'-[(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾ
フラン-3-イル]酢酸メチル
Figure 2009280595
[(3S)-6-({4'-[(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2',6'-
ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチ
ル (1.43 g、2.61 mmol) の酢酸エチル (15 mL) 溶液に、氷冷下、m-クロロ過安息香酸 (65%、1.39 g、5.22 mmol) を加え、同温で 2 時間かき混ぜた。反応液を酢酸エチルで希
釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、1 M 水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 40:60〜80:20) で精製し、得られた結晶をヘプタン−酢酸エチルから再結晶して、表題化合物 (1.20 g、収率 79%) を無色結晶として得た。
MS m/z 581 (M + H)+。
実施例６ [(3S)-6-({4'-[(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾ
フラン-3-イル]酢酸
Figure 2009280595
[(3S)-6-({4'-[(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.482 g、0.830 mmol) のメタノール (2 mL) 及びテトラヒドロフラン
(4 mL) 混合溶液に 2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (1 mL) を加え、50 ℃ で 2 時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、1 M 塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した結晶をヘプタン−酢酸エチルから再結晶して、表題化合物 (0.358 g、収率 76%) を無色結晶とし
て得た。
MS m/z 567 (M + H)+。
元素分析値 C31H34O8S として
計算値: C, 65.71; H, 6.05。
実験値: C, 65.69; H, 6.03。
実施例７ [(3S)-6-({2',3',5',6'-テトラメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
Figure 2009280595
[(3S)-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.208 g、1.00 mmol)、{2',3',5',6'-テトラメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メタノール (0.377 g、1.00 mmol) 及びトリブチルホスフィン (0.324 g、1.60 mmol) のトルエン (15 mL) 溶液をかき混ぜ、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (0.404 g、1.60 mmol) を加え、窒素雰囲気下、室温で 1.5 時間かき混ぜた。反応液にヘキ
サン (8 mL) を加え、析出した不溶物をろ別して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 30:70〜80:20) で精製して、表題化合物 (0.462 g、収率 82%) を無色油状物として得た。
MS m/z 567 (M + H)+。
実施例８ [(3S)-6-({2',3',5',6'-テトラメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
Figure 2009280595
[(3S)-6-({2',3',5',6'-テトラメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.457 g、0.806 mmol) のメタノール (2 mL) 及びテトラヒドロフラン (4 mL) 混合溶液に 2 M 水酸化
ナトリウム水溶液 (1 mL) を加え、50 ℃ で 2 時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、1
M 塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した結晶をヘプタン−酢酸エチルから再結晶して、表題化合物 (0.417 g、収率 94%) を無色結晶として得た。
MS m/z 553 (M + H)+。
実施例９ [(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
Figure 2009280595
[(3S)-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.208 g、1.00 mmol)、{2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メタノール (0.348 g、1.00 mmol) 及びトリブチルホスフィン (0.324 g、1.60 mmol) のトルエン (15 mL) 溶液をかき混ぜ、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (0.404 g、1.60 mmol) を加え、窒素雰囲気下、室温で 1.5 時間かき混ぜた。反応液にヘキサン (8 mL)を加え、析出した不溶物をろ別して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 40:60〜80:20) で精製して、表題化合物 (0.442 g、収率 82%) を無色油状物として得た。
MS m/z 539 (M + H)+。
実施例１０ [(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
Figure 2009280595
[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.438 g、0.813 mmol) のメタノール (2 mL) 及びテトラヒドロフラン (4 mL) 混合溶液に 2 M 水酸化ナトリウム
水溶液 (1 mL) を加え、50 ℃ で 2 時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、1 M 塩酸で
酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した結晶をヘプタン−酢酸エチルから再結晶して、表題化合物 (0.377 g、収率 88%) を無色結晶として得た。
MS m/z 525 (M + H)+。
元素分析値 C29H32O7S として
計算値: C, 66.39; H, 6.15。
実験値: C, 66.23; H, 6.14。
実施例１１ [(3S)-6-({4'-[2-(エチルスルホニル)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
Figure 2009280595
[(3S)-6-({4'-[2-(エチルチオ)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ
)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸 (0.304 g、0.617 mmol) のメタノール (10
mL) 溶液に、氷冷下、ペルオキシ硫酸カリウム (商品名: オキソン、0.569 g、0.926 mmol) の水 (5 mL) 溶液を滴下し、徐々に室温まで昇温しながら 12 時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を分取 HPLC で精製し、得られた結晶をヘプタン−酢酸エチルから再結晶して、表題化合物 (0.237 g、収率 73%) を無色結晶として得た
。
MS m/z 525 (M + H)+。
実施例１２ [(3S)-6-({3'-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポ
キシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
Figure 2009280595
[(3S)-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.729 g、3.50 mmol)、{3'-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メタノール (1.28 g、3.50 mmol) 及びトリブチルホスフィン (1.13 g、5.60 mmol) のトルエン (45 mL) 及びテトラヒドロフラン (5 mL) 混合溶液をかき混ぜ、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (1.41 g、5.60 mmol) を加え、窒素雰囲気下、室温で 4 時間かき混ぜた。反応液にヘキサン (50 mL) を加え、析出した不溶物をろ別して、ろ
液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサ
ン = 40:60〜80:20) 及び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 40:60〜100:0) で精製し、得られた結晶をヘプタン−酢酸エチルから再結晶して
、表題化合物 (1.50 g、収率 77%) を無色結晶として得た。
MS m/z 557 (M + H)+。
実施例１３ [(3S)-6-({3'-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポ
キシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
Figure 2009280595
[(3S)-6-({3'-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.418 g、0.740 mmol) のメタノール (4 mL) 及びテトラヒドロフラン (8 mL) 混合溶液に 2 M 水酸
化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、50 ℃ で 2 時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し
、1 M 塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル:ヘキサン = 50:50〜100:0) で精製し、得られた結晶をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、表題化合物 (0.248 g、収率 62%) を無色結晶として得た。
MS m/z 543 (M + H)+。
元素分析値 C29H31FO7S として
計算値: C, 64.19; H, 5.76。
実験値: C, 64.40; H, 5.92。
実施例１４ (6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチルの光学活
性体
Figure 2009280595
(1,5-シクロオクタジエン)ロジウムトリフルオロメタンスルホネート (12 mg) と (R,R)-Me-BPE (6.5 mg) に、十分にアルゴンガスで置換したメタノール (2.5 mL) を加え、室温で 15 分間かき混ぜた。これを (6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル (51 mg) に加え、0.7 MPa の水素雰囲気下、70 ℃ で 3 時間かき混ぜた。反応混合物を HPLC で定量したところ、鏡像体過剰率は 47.9% で、収率は 41.5% であった。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム: CHIRALPAK AS (ダイセル化学工業株式会社製)
移動層: n-ヘキサン/2-プロパノール (容積比: 85/15)
流速: 0.75 mL/min
検出: UV (220 nm)
温度: 室温
保持時間: 15 min (74.0%), 19 min (26.0%)
実施例１５ (6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチルの光学活性
体
Figure 2009280595
(1,5-シクロオクタジエン)ロジウムトリフルオロメタンスルホネート (12 mg) と (R,R)-Me-BPE (6.5 mg) に、十分にアルゴンガスで置換したメタノール (2.5 mL) を加え、室温で 15 分間かき混ぜた。これを (6-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル (55 mg) に加え、0.7 MPa の水素雰囲気下、70 ℃ で 3 時間かき混ぜた。反応混合物を HPLCで定量したところ、鏡像体過剰率は 52.8% で、収率は 24.3% であった。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム: CHIRALPAK AD-RH (ダイセル化学工業株式会社製)
移動層: アセトニトリル/水 (容積比: 40/60)
流速: 1.0 mL/min
検出: UV (220 nm)
温度: 室温
保持時間: 19 min (76.4%), 25 min (23.6%)
実施例１６ (6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸の光学活性体
Figure 2009280595
(1,5-シクロオクタジエン)ロジウムトリフルオロメタンスルホネート (5.9 mg) と (S,S)-Et-FerroTANE (5.5 mg) に、十分にアルゴンガスで置換したメタノール (2.5 mL) を
加え、室温で 15 分間かき混ぜた。これを (6-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸 (51.5 mg) とナトリウムメトキシド (7 mg) の混合物に加え、0.7 MPa の水素雰囲気下、室温で 5 時間かき混ぜた。反応混合物を HPLC で定量したところ、鏡像体過剰率は 86.2% で、収率は 88.4% であった。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム: CHIRALPAK AS-H (ダイセル化学工業株式会社製)
移動層: n-ヘキサン/2-プロパノール/トリフルオロ酢酸 (容積比: 95/5/0.1)
流速: 1.0 mL/min
検出: UV (220 nm)
温度: 室温
保持時間: 22 min (93.1%), 24 min (6.9%)
実施例１７ (6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸の光学活性体
Figure 2009280595
(1,5-シクロオクタジエン)ロジウムトリフルオロメタンスルホネート (47 mg) と (S,S)-Et-FerroTANE (44 mg) に、十分にアルゴンガスで置換したメタノール (15 mL) を加え、室温で 15 分間かき混ぜた。(6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)カルボン酸 (1.92
g) とナトリウムメトキシド (270 mg) に、十分にアルゴンガスで置換したメタノール (35 mL) を加えた。これに、先のメタノール溶液を加え、0.7 MPa の水素雰囲気下、室温
で 2 時間かき混ぜた。反応混合物を HPLC で定量したところ、鏡像体過剰率は 91.2% で、収率は 98.5% であった。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム: CHIRALPAK AD-H (ダイセル化学工業株式会社製)
移動層: n-ヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸 (容積比: 90/10/0.1)
流速: 1.0 mL/min
検出: UV (220 nm)
温度: 室温
保持時間: 27 min (4.4%), 29 min (95.6%)
反応液を中性とした後、減圧下濃縮乾固した。残留物を水と酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、自然ろ過し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、無色結晶 1.56 g を得
た。収率 80.5%、鏡像体過剰率 90.3%。
1H-NMR (400 MHz, テトラヒドロフラン-d6) δ: 2.43(1H, dd, J=16, 11Hz), 2.67(1H, dd, J=16, 11Hz), 3.67(1H, m), 4.15(1H, dd, J=9Hz) 4.64(1H, t-like, J=9Hz), 6.13(1H, d, J=2Hz), 6.20(1H, dd, J=8, 2Hz), 6.93(1H, d, J=8Hz) 8.03(1H, br s), 10.9(1H, s)。
実施例１８ [(3S)-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
Figure 2009280595
(1,5-シクロオクタジエン)ロジウムトリフルオロメタンスルホネート (656 mg) と (S,S)-Et-FerroTANE (620 mg) に、十分にアルゴンガスで置換したメタノール (200 mL) を
加え、室温で 15 分間かき混ぜた。(6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸 (26.1 g) とナトリウムメトキシド (3.8 g) に、十分にアルゴンガスで置換したメタノール (500
mL) を加えた。これに、先のメタノール溶液を加え、0.7 MPa の水素雰囲気下、室温で 2 時間かき混ぜた。反応混合物を HPLC で定量したところ、鏡像体過剰率は 90.8% で、
収率は定量的であった。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム: CHIRALPAK AD-H (ダイセル化学工業株式会社製)
移動層: n-ヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸 (容積比: 90/10/0.1)
流速: 1.0 mL/min
検出: UV (220 nm)
温度: 室温
保持時間: 27 min (4.6%), 29 min (95.4%)
反応液を減圧濃縮した。残留物を希塩酸と酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、自然ろ過し、減圧濃縮した。残留物をメタノール (200 mL) に懸濁させ、濃硫酸 (14.9 mL) を 0 ℃ で加え、1.5 時間加熱還流し
た。反応液を減圧濃縮し、氷水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製し、表題化合物 (26.3 g、収率 93%) を淡茶色固体として得た。本品を下記の高速液体クロマトグラフィー条件で精製して、鏡像体過剰率が 99.6% の表題化合物 (24.4 g、収率 93%) を得た。
（高速液体クロマトグラフィー条件）
カラム: CHIRALPAK AD (ダイセル化学工業株式会社製)
移動層: n-ヘキサン/2-プロパノール (容積比: 88/12)
流速: 60 mL/min
検出: UV (220 nm)
温度: 30 ℃
実施例１９ [(3S)-6-({2'-(ヒドロキシメチル)-6'-メチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
Figure 2009280595
[(3S)-6-({2'-(アセトキシメチル)-6'-メチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]
ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (1.11 g、1.86 mmol) のメタノール (4 mL) 及びテトラヒドロフラン (8 mL) 混合溶液に 2 M
水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、50 ℃ で 2 時間かき混ぜた。反応液を水で希
釈し、1 M 塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 50:50〜100:0) 及び分取HPLCで精製し、得られた結晶をヘプタン−酢酸エチルから再結晶して、表題化合物 (0.508 g、収率 51%) を無色結晶とし
て得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.00(3H, s), 2.30-2.41(2H, m), 2.55-2.67(1H, m), 2.72-2.81(1H, m), 2.96(3H, s), 3.23-3.31(2H, m), 3.73-3.85(1H, m), 4.16(2H, t, J=5.9Hz), 4.25-4.34(3H, m), 4.69-4.78(1H, m), 5.08(2H, s), 6.40-6.50(2H, m), 6.74(1H, d, J=2.7Hz), 6.93(1H, d, J=2.7Hz), 7.00-7.10(2H, m), 7.16(1H, s), 7.36-7.46(2H, m)。
実施例２０ [(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸 0.5 水和物
Figure 2009280595
[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸をエタノール−水から再結晶して
、表題化合物を無色結晶として得た。収率 85%。
元素分析値 C29H32O7S・0.5 H2O として
計算値: C, 65.27; H, 6.23。
実験値: C, 65.23; H, 6.15。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.99 (6H, s), 2.29-2.41(2H, m), 2.61(1H, dd, J=16.9, 9.2Hz), 2.81(1H, dd, J=16.9, 5.5Hz), 2.97(3H, s), 3.23-3.31(2H, m), 3.75-3.87(1H, m), 4.13(2H, t, J=5.8Hz), 4.28(1H, dd, J=9.1, 6.0Hz), 4.76(1H, t, J=9.1Hz), 5.06(2H, s), 6.44-6.52(2H, m), 6.64(2H, s), 7.02-7.10(2H, m), 7.16(1H, s), 7.35-7.46(2H, m)。
実施例２１ [(3S)-6-({3'-クロロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキ
シ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
Figure 2009280595
参考例１８と同様にして、{(3S)-6-[(3'-クロロ-4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル及び 4-メチルベンゼンスルホン酸 3-(メチルスルホニル)プロピルから表題化合物を無色粘稠性油状物
として得た。収率 88%。
MS m/z 573 (M + H)+。
実施例２２ [(3S)-6-({3'-クロロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキ
シ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
Figure 2009280595
[(3S)-6-({3'-クロロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.676 g、1.18
mmol) のメタノール (2 mL) 及びテトラヒドロフラン (4 mL) 混合溶液に 2 M 水酸化ナトリウム水溶液(1.2 mL) を加え、50 ℃ で 2 時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、1 M 塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した結晶をジエチルエーテル−酢酸エチルから再結晶して、表題化合物 (0.418 g、収率 63%) を無色結晶として得た。
MS m/z 559 (M + H)+。
元素分析値 C29H31ClO7S として
計算値: C, 62.30; H, 5.59。
実験値: C, 62.03; H, 5.58。
実施例２３ [(3S)-6-({3',5'-ジクロロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
Figure 2009280595
[(3S)-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.237 g、1.14 mmol)、{3',5'-ジクロロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフ
ェニル-3-イル}メタノール (0.475 g、1.14 mmol) 及びトリブチルホスフィン (0.453 mL、1.82 mmol) のトルエン (18 mL) 溶液をかき混ぜ、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリ
ジン (0.459 g、1.82 mmol) を加え、窒素雰囲気下、室温で 1 時間かき混ぜた。反応液
にヘキサン (9 mL) を加え、析出した不溶物をろ別して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 30:70〜70:30) で精製して、表題化合物 (0.622 g、収率 89%) を黄色油状物として得た。
MS m/z 607 (M + H)+。
実施例２４ [(3S)-6-({3',5'-ジクロロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
Figure 2009280595
[(3S)-6-({3',5'-ジクロロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビ
フェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.617 g、1.02 mmol) のメタノール(2 mL) 及びテトラヒドロフラン (4 mL) 混合溶液に 2 M 水
酸化ナトリウム水溶液 (1 mL) を加え、50 ℃ で 2 時間かき混ぜた。反応液を水で希釈
し、10% クエン酸水溶液で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した結晶をヘプタン−酢酸エチルから再結晶して、表題化合物 (0.520 g、収率 86%) を無色結晶として得た。
MS m/z 593 (M + H)+。
元素分析値 C29H30Cl2O7S として
計算値: C, 58.69; H, 5.09。
実験値: C, 58.69; H, 4.99。
実施例２５ [(3S)-6-({2',6'-ジエチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
Figure 2009280595
[(3S)-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.208 g、1.00 mmol)、{2',6'-ジエチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メタノール (0.377 g、1.00 mmol) 及びトリブチルホスフィン (0.399 mL、1.60 mmol) の
トルエン(16 mL) 溶液をかき混ぜ、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (0.404 g、1.60 mmol) を加え、窒素雰囲気下、室温で 2 時間かき混ぜた。反応液にヘキサン (8 mL) を加え、析出した不溶物をろ別して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 30:70〜70:30) で精製して、表題化合物 (0.526 g、収率 93%) を黄色油状物として得た。
MS m/z 567 (M + H)+。
実施例２６ [(3S)-6-({2',6'-ジエチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
Figure 2009280595
[(3S)-6-({2',6'-ジエチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.521 g、0.919 mmol) のメタノール (2 mL) 及びテトラヒドロフラン (4 mL) 混合溶液に 2 M 水酸化ナトリウム
水溶液(1 mL) を加え、50 ℃ で 1.5 時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、10% クエン酸水溶液で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した結晶をヘプタン−酢酸エチルから再結晶して、表題化合物 (0.413 g、収率 81%) を無色結晶として得た。
MS m/z 553 (M + H)+。
1H NMR (CDCl3) δ: 0.98(6H, t, J=7.5Hz), 2.22-2.42(6H, m), 2.55-2.66(1H, m), 2.75-2.85(1H, m), 2.97(3H, s), 3.25-3.33(2H, m), 3.74-3.86(1H, m), 4.15(2H, t, J=5.7Hz), 4.28(1H, dd, J=9.1, 6.1Hz), 4.75(1H, t, J=9.1Hz), 5.07(2H, s), 6.43-6.51(2H, m), 6.66(2H, s), 7.04(1H, d, J=8.3Hz), 7.06-7.12(1H, m), 7.18(1H, s), 7.35-7.45(2H, m)。
実施例２７ [(3S)-6-({3',5'-ジクロロ-2',6'-ジエチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
Figure 2009280595
実施例２３と同様にして、[(3S)-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル及び {3',5'-ジクロロ-2',6'-ジエチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 74%。
MS m/z 635 (M + H)+。
実施例２８ [(3S)-6-({3',5'-ジクロロ-2',6'-ジエチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
Figure 2009280595
実施例２４と同様にして、[(3S)-6-({3',5'-ジクロロ-2',6'-ジエチル-4'-[3-(メチル
スルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率 66%。
MS m/z 621 (M + H)+。
実施例２９ [(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-6-フェ
ノキシビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
Figure 2009280595
実施例５と同様にして、[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルチオ)プロポキシ]-6-フェノキシビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率 99%。
MS m/z 631 (M + H)+。
実施例３０ [(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-6-フェ
ノキシビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸 0.5 カルシウム塩
Figure 2009280595
[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-6-フェノキシビフ
ェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.371 g、0.588 mmol) のメタノール (2 mL) 及びテトラヒドロフラン (4 mL) 混合溶液に 2 M 水
酸化ナトリウム水溶液(0.6 mL) を加え、50 ℃ で 2 時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、1 M 塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 40:60〜100:0) で精製して、油状物 (0.342 g) を得た。得
られた油状物をメタノール (2 mL) 及び水 (1 mL) の混合溶液に溶解させ、1 M水酸化ナ
トリウム水溶液 (0.555 mL) を加えた。そこに 1 M 塩化カルシウム水溶液 (0.333 mL)
を加えた。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、乾燥して、表題化合物 (0.256 g、収率 68%) を無色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.95(6H, s), 2.01-2.29(3H, m), 2.43-2.55(1H, m), 3.01(3H, s), 3.20-3.29(2H, m), 3.62-3.74(1H, m), 4.04(2H, t, J=6.0Hz), 4.11-4.19(1H, m), 4.68(1H, t, J=8.9Hz), 4.99(2H, s), 6.36-6.43(2H, m), 6.64(2H, s), 6.79-6.85(2H, m), 6.95(1H, d, J=8.5Hz), 7.00-7.12(2H, m), 7.16(1H, d, J=2.0Hz), 7.23-7.31(2H, m), 7.37(1H, dd, J=8.5, 2.0Hz)。
実施例３１ [(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-6-(フェノキシメチル)ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
メチル
Figure 2009280595
実施例１と同様にして、{2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-6-(
フェノキシメチル)ビフェニル-3-イル}メタノール及び [(3S)-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒド
ロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率 72%。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.95(6H, s), 2.28-2.41(2H, m), 2.55(1H, dd, J=16.5, 9.1Hz), 2.74(1H, dd, J=16.5, 5.4Hz), 2.95(3H, s), 3.22-3.31(2H, m), 3.71(3H, s), 3.74-3.87(1H, m), 4.11(2H, t, J=5.7Hz), 4.26(1H, dd, J=9.0, 6.1Hz), 4.64(2H, s), 4.75(1H, t, J=9.0Hz), 5.06(2H, s), 6.43-6.50(2H, m), 6.62(2H, s), 6.77-6.84(2H, m), 6.87-6.95(1H, m), 7.01(1H, d, J=7.9Hz), 7.12(1H, d, J=1.5Hz), 7.18-7.26(2H, m), 7.44(1H, dd, J=7.9, 1.8Hz), 7.65(1H, d, J=7.9Hz)。
実施例３２ [(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-6-(フェノキシメチル)ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
Figure 2009280595
実施例２と同様にして、[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポ
キシ]-6-(フェノキシメチル)ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラ
ン-3-イル]酢酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率 99%。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.95(6H, s), 2.28-2.42(2H, m), 2.61(1H, dd, J=16.7, 9.1Hz), 2.80(1H, dd, J=16.7, 5.3Hz), 2.95(3H, s), 3.21-3.33(2H, m), 3.73-3.88 (1H, m), 4.11(2H, d, J=7.2Hz), 4.28(1H, dd, J=9.1, 6.1Hz), 4.64(2H, s), 4.75(1H, t, J=8.9Hz), 5.06(2H, s), 6.42-6.52(2H, m), 6.62(2H, s), 6.77-6.97(3 H, m), 7.00-7.26(4H,
m), 7.40-7.50(1H, m), 7.65(1H, d, J=8.0Hz)。
実施例３３ [(3S)-6-({6-(ベンジルオキシ)-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
Figure 2009280595
実施例５と同様にして、[(3S)-6-({6-(ベンジルオキシ)-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルチオ)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフ
ラン-3-イル]酢酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率 78%。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.97(6H, s), 2.29-2.41(2H, m), 2.54(1H, dd, J=16.3, 9.1Hz), 2.73(1H, dd, J=16.3, 5.3Hz), 2.95(3H, s), 3.22-3.32(2H, m), 3.71(3H, s), 3.73-3.86(1H, m), 4.12(2H, t, J=5.7Hz), 4.25(1H, dd, J=9.1, 6.1Hz), 4.73(1H, t, J=9.1Hz), 5.01(4H, s), 6.41-6.50(2H, m), 6.64(2H, s), 6.74(1H, d, J=11.7Hz), 7.00(1H, d, J=8.0Hz), 7.09(1H, d, J=8.7Hz), 7.14-7.34(5H, m)。
実施例３４ [(3S)-6-({6-(ベンジルオキシ)-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
Figure 2009280595
実施例２と同様にして、[(3S)-6-({6-(ベンジルオキシ)-4-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベ
ンゾフラン-3-イル]酢酸メチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。収率 81%。1H NMR (CDCl3) δ： 1.97(6H, s), 2.29-2.41(2H, m), 2.60(1H, dd, J=16.6, 9.1Hz), 2.79(1H, dd, J=16.6, 5.6Hz), 2.95(3H, s), 3.23-3.31(2H, m), 3.74-3.86(1H, m), 4.12(2H, t, J=5.7Hz), 4.28(1H, dd, J=9.1, 6.0Hz), 4.75(1H, t, J=9.1Hz), 5.02(4H, s), 6.42-6.50(2H, m), 6.64(2H, s), 6.74(1H, d, J=11.7Hz), 7.04(1H, d, J=8.1Hz), 7.09(1H, d, J=8.7Hz), 7.14-7.21(2H, m), 7.22-7.34(3H, m)。
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ mg
２）微粉末セルロース １０ mg
３）乳糖 １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム １ mg
計 ６０ mg
上記１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ g
２）乳糖 ５０ g
３）トウモロコシデンプン １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム １ g
１０００錠 計 １４０ g
上記１）、２）および３）の全量と３０ｇの４）とを水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
実験例１ ヒト由来ＧＰＲ４０に対する受容体機能調節作用（アゴニスト作用）
アゴニスト活性の決定にはヒト由来ＧＰＲ４０を安定発現したＣＨＯ細胞株を用いた。特に記載が無い限り、これらのＣＨＯ細胞株は１０％透析牛胎児血清（ＴＲＡ Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ）を含むα−ＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎまたは和光純薬）を用いて培養した。
アッセイ前日に、ほぼコンフルエントになるまで培養した細胞を、ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてリンスした後、０．５ｍＭのＥＤＴＡ（和光純薬）を用いて剥がし、遠心操作にて回収した。得られた細胞の数を測定し、培地１ｍＬあたり３ｘ１０５個の細胞が含まれるように希釈し、９６ ｗｅｌｌ ｂｌａｃｋ ｃｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍ
ｐｌａｔｅ（ｃｏｓｔｅｒ）に１穴あたり１００μＬずつ分注後、ＣＯ２培養器にて一晩培養した。このように調製したＣＨＯ細胞に各種試験化合物を添加し、この際の細胞内カルシウム濃度の変動をＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）若しくはＣｅｌｌ Ｌｕｘ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて測定した。ＦＬＩＰＲ若しくはＣｅｌｌ Ｌｕｘにて細胞内カルシウム濃度の変動を測定するために、以下の前処置を施した。
まず、細胞に蛍光色素Ｆｌｕｏ３−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）を添加するためアッセイバッファーとしてα−ＭＥＭ培地に終濃度０．１％ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｆｒｅｅ ＢＳＡを添加したものを調製した。蛍光色素溶液として、１ＮのＮａＯＨに溶解した５００ｍＭプロベネシドを終濃度２．５ｍＭになるようアッセイバッファーに添加した溶液１０ｍＬを、１ｖｉａｌのｃｏｍｐｏｎｅｎｔＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）に添加し調製した。アッセイ前日に９６ ｗｅｌｌ ｂｌａｃｋ ｃｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍ ｐｌａｔｅにまきなおしたＣＨＯ細胞の培地を除去し、Ｄ−ＰＢＳ（−）で洗浄後さらに５０μＬのアッセイバッファー（α−ＭＥＭ培地に終濃度０．１％
ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｆｒｅｅ ＢＳＡを添加したもの）を添加後、ＣＯ２培養器にて３７℃で６０ｍｉｎ培養した。次いで、蛍光色素溶液を１穴あたり１００μＬずつ分注後、ＣＯ２培養器にて１時間培養し、細胞に蛍光色素を取り込ませた。
この間、試験化合物をアッセイバッファーにて所定の濃度に希釈し、ポリプロピレン製９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（サンプルプレート）に１００μＬずつ分注した。細胞プレートとサンプルプレートを同時にＦＬＩＰＲ若しくはＣｅｌｌ Ｌｕｘにセットした。以上の前処置を施した後、ＦＬＩＰＲ若しくはＣｅｌｌ Ｌｕｘにて各種試験化合物５０μＬ添加後の細胞内カルシウム濃度の変動を測定した。そしてそれらの結果より、各化合物１μＭのアゴニスト活性を、１０μＭのγ−リノレン酸（ＧＰＲ４０アゴニスト）の活性を１００％とする相対活性値として算出した。その結果を表１に示した。
なお、実施例２、６、８、１０、１１および１３の化合物のアッセイにはＦＬＩＰＲを、実施例１９、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２および３４の化合物のアッセイにはＣｅｌｌ Ｌｕｘを用いた。
Figure 2009280595
本発明化合物は、優れたＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病などの予防・治療薬として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２００６−１７７０９９を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2009280595
    ［式中、Ｒ１は、Ｒ６−ＳＯ２−（Ｒ６は置換基を示す）または置換されていてもよい１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基を；
    Ｘは、結合手または２価の炭化水素基を；
    Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基を；
    Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を；
    環Ａは、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基および置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基をさらに有していてもよいベンゼン環を；
    環Ｂは、５ないし７員環を；
    Ｙは、結合手またはＣＨ２を；
    Ｒは、置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。
    但し、[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸を除く。］
    で表される化合物またはその塩。
  2. Ｒ１が、Ｒ６−ＳＯ２−（Ｒ６は置換基を示す）である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ６がＣ１−６アルキル基である、請求項２記載の化合物。
  4. ＸがＣ１−６アルキレン基である、請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ２およびＲ３が、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基である、請求項１記載の化合物。
  6. Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、それぞれＣ１−６アルキル基である、請求項１記載の化合物。
  7. 環Ａが無置換のベンゼン環である、請求項１記載の化合物。
  8. 環Ｂがテトラヒドロフランである、請求項１記載の化合物。
  9. ＹがＣＨ２である、請求項１記載の化合物。
  10. Ｒがヒドロキシ基である、請求項１記載の化合物。
  11. [(3S)-6-({4'-[(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸、
    [(3S)-6-({3'-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸、
    [(3S)-6-({3'-クロロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸、
    [(3S)-6-({3',5'-ジクロロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸、および
    [(3S)-6-({2',6'-ジエチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸、
    から選ばれる、請求項１記載の化合物。
  12. 請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
  13. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなるＧＰＲ４０受容体機能調節剤。
  14. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
  15. 糖尿病の予防・治療剤である請求項１４記載の医薬。
  16. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
  17. 糖尿病の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
  18. （６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸またはその塩。
  19. 式（ＩＩ）：
    Figure 2009280595
    ［式中、Ｚは、ハロゲン原子または置換されていてもよいヒドロキシ基を；
    Ｒは、置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。］
    で表される化合物またはその塩を不斉還元反応に付すことを含む、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2009280595
    ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
    で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造方法。
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