TW202202516A

TW202202516A - Ｇｉｐ受體促效劑肽化合物之ｑｄ給藥及其用途

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Publication number: TW202202516A
Application number: TW110110874A
Authority: TW
Inventors: 安東尼查爾斯奧利佛漢尼諾特; 迪瑞克瑟希爾柯爾; 尼可拉斯史格拉
Original assignee: 日商武田藥品工業股份有限公司
Priority date: 2020-03-25
Filing date: 2021-03-25
Publication date: 2022-01-16
Also published as: MX2022011816A; US20220227830A1; EP4126921A2; JP2023519446A; CA3173129A1; WO2021193984A2; CN115335395A; PE20230107A1; AU2021241257A1; IL296592A; KR20230005184A; CO2022014959A2; CL2022002598A1; ECSP22074680A; BR112022019114A2; WO2021193984A3; AR121650A1

Abstract

本發明提供適於每天一次給藥(QD)之GIP受體促效劑肽化合物，該等肽化合物對GIP受體具有活化作用且具有該GIP受體促效劑肽作為用於治療及/或預防嘔吐或與嘔吐相關的症狀或疾患之藥劑之用途。特定言之，提供含有由式(I)-(V)中任一者表示之序列之GIP受體促效劑肽或其鹽，及包含其之藥劑。

Description

GIP受體促效劑肽化合物之QD給藥及其用途

本發明係關於對GIP受體具有活化作用之新穎肽化合物及該肽化合物作為可以每天一次給藥方案給藥的藥劑之用途。

此章節中之聲明僅提供關於本發明之背景資訊且無法構成先前技術。

升糖素樣肽-1(GLP-1)及葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)均係稱作腸促胰島素之肽。GLP-1及GIP分別由小腸L細胞及K細胞分泌。

GLP-1經由GLP-1受體起作用且已知具有葡萄糖依賴性促胰島素作用及進食抑制性作用。另一方面，已知GIP經由GIP受體(GIPr)具有葡萄糖依賴性促胰島素作用，不過單獨GIP對進食之影響尚不清楚。

已試圖搜查具有GLP-1受體/GIP受體共促效劑或升糖素受體/GLP-1受體/GIP受體三受體促效劑活性及其修飾之肽，且基於天然升糖素GIP或GLP-1的結構開發此等肽作為抗肥胖藥物、針對糖尿病之治療藥物或針對神經退化性病症之治療藥物。然而，尚未揭示用於治療嘔吐及與噁心及嘔吐相關之相似症狀的本發明之肽化合物及對GIP受體具有選擇性活化作用之化合物。

經歷噁心及嘔吐之患者通常不願或不能定期地採用其藥物治療；數項研究已顯示，不太頻繁給藥會引起較高程度順應性且因此最終引起該等患者之較佳治療。因此，關於止吐藥之長效製劑存在尚未滿足的需求。詳言之，需要止吐GIP受體促效劑肽之長效製劑，其表示每天兩次(BID)給藥調配物之替代以便對給藥方案、藥物治療頻率或藥物治療類型做出改變，更加靈活。延長作用持續時間亦將對其中嘔吐發作之持續時間較長之疾病提供益處。

本文引用之所有公開案、專利及專利申請案均以全文引用之方式併入本文中。

本發明之目標係提供一種GIP受體促效劑肽化合物，其具有GIP受體活化作用且可用作針對糖尿病、肥胖之預防/治療劑，及/或止吐劑以預防/治療伴隨有嘔吐或噁心之疾病。

本發明提供包含由式(I)-(V)表示之序列之GIPr促效劑肽化合物，該等化合物可用作用於預防或治療如本文所述之嘔吐的治療劑。令人意外地，式(I)-(V)化合物展現卓越GIP受體活化作用、較長消除半衰期及改良溶解度。出乎意料地，在一些情況下，式(I)-(V)之肽相對於此項技術中之其他已知GIPr促效劑肽在一或多個方面具有改良特性：(1)血清中之穩定性，(2)消除半衰期及(3)溶解度。在本發明之某些實施例中，式(I)-(V)之肽相對於每天一次給藥以治療嘔吐或可用作噁心及/或嘔吐及嘔吐之其他症狀的預防劑之其他已知GIPr促效劑肽在一或多個方面具有改良特性：(1)血清中之穩定性，(2)消除半衰期及(3)溶解度。

更特定言之，本發明包括以下實施例：

實施例(1). 一種由式(1)表示之GIP受體促效劑肽：P¹-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-A9-Tyr-Ser-Ile-A13-A14-Asp-A16-A17-A18-Gln-A20-A21-Phe-Val-A24-Trp-A26-Leu-A28-Gln-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P²，或其醫藥學上可接受之鹽；

其中

P¹表示由下式表示之基團

-R^A1，

-CO-R^A1，

-CO-OR^A1，

-CO-COR^A1，

-SO-R^A1，

-SO₂-R^A1，

-SO₂-OR^A1，

-CO-NR^A2R^A3，

-SO₂-NR^A2R^A3，

-C(=NR^A1)-NR^A2R^A3，或

不存在，

其中R^A1、R^A2及R^A3各自獨立地表示氫原子、視情況經取代之烴基或視情況經取代之雜環基；

P²表示-NH₂或-OH；

A2：表示Aib、D-Ala、Ala、Gly或Pro；

A9：表示Asp或Leu；

A13：表示Aib或Ala；

A14：表示Leu、Aib、Lys；

A16：表示Arg、Ser或Lys；

A17：表示Aib、Gln或Ile；

A18：表示Ala、His或Lys；

A19：表示Gln或Ala；

A20：表示Aib、Gln、Lys或Ala；

A21：表示Asp、Asn或Lys；

A24：表示Asn或Glu；

A26：表示Leu或Lys；

A28：表示Ala、Lys或Aib；

A29：表示Gln、Lys、Gly或Aib；

A30：表示Arg、Gly、Ser或Lys；

A31：表示Gly、Pro或缺失；

A32：表示Ser、Gly或缺失；

A33：表示Ser、Gly或缺失；

A34：表示Gly、Lys、Asn或缺失；

A35：表示Ala、Asp、Ser、Lys或缺失；

A36：表示Pro、Trp、Lys或缺失；

A37：表示Pro、Lys、Gly或缺失；

A38：表示Pro、His、Lys或缺失；

A39：表示Ser、Asn、Gly、Lys或缺失；且

A40：表示Ile、Lys或缺失。

實施例(2). 一種由式(II)表示之GIP受體促效劑肽：P¹-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-A13-A14-Asp-A16-A17-A18-A19-A20-A21-Phe-Val-A24-Trp-A26-Leu-Ala-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P²，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：

P¹表示由下式表示之基團

-R^A1，

-CO-R^A1，

-CO-OR^A1，

-CO-COR^A1，

-SO-R^A1，

-SO₂-R^A1，

-SO₂-OR^A1，

-CO-NR^A2R^A3，

-SO₂-NR^A2R^A3，或

-C(=NR^A1)-NR^A2R^A3

P²表示-NH₂或-OH；

A2：表示Aib、Ser、Ala、D-Ala或Gly；

A13：表示Aib、Tyr或Ala；

A14：表示Leu或Lys(R)；

A16：表示Arg、Ser或Lys；

A17：表示Aib、Ile、Gln或Lys(R)；

A18：表示Ala、His或Lys(R)；

A19：表示Gln或Ala；

A20：表示Aib、Gln或Lys(R)；

A21：表示Asn、Glu、Asp或Lys(R)；

A24：表示Asn或Glu；

A26：表示Leu或Lys(R)；

A28：表示Ala、Aib或Lys(R)；

A29：表示Gln、Aib或Lys(R)

A30：表示Arg、Gly、Lys、Ser或Lys(R)；

A31：表示Gly、Pro或缺失；；

A32：表示Ser、Lys、Pro、Gly或缺失；

A33：表示Ser、Lys、Gly或缺失；

A34：表示Gly、Lys、Asn或缺失；

A35：表示Ala、Asp、Ser、Lys或缺失；

A36：表示Pro、Trp、Lys或缺失；

A37：表示Pro、Lys、Gly或缺失；

A38：表示Pro、His、Lys或缺失；

A39：表示Ser、Asn、Lys、Gly或缺失；

A40：表示Ile、Lys(R)或缺失；

其中在殘基Lys(R)中，(R)部分表示X-L-，其中L表示連接體，且係選自以下由gE、GGGGG、GGEEE、G2E3、G3gEgE、2OEGgEgE、OEGgEgE、GGPAPAP、2OEGgE、3OEGgEgE、G4gE、G5gE、2OEGgEgEgE、2OEG及G5gEgE組成之群；且X表示脂質。

實施例(3). 一種由式(IV)表示之GIP受體促效劑肽：P¹-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-A13-A14-Asp-A16-A17-A18-Gln-A20-A21-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-P²，或其醫藥學上可接受之鹽；

其中

P¹表示H、C_1-6烷基或不存在；

P²表示-NH₂或-OH；

A2表示Aib、Gly或Ser；

A6表示Phe或Leu；

A7表示Ile或Thr；

A13表示Ala、Aib或Tyr；

A14表示Leu、Lys或Lys(R)；

A16表示Lys、Arg或Ser；

A17表示Aib、Ile、Lys或Lys(R)；

A18表示Ala、His、Lys或Lys(R)；

A20表示Gln、Lys、Lys(R)或Aib；

A21表示Asp、Lys、Lys(R)或Asn；

A28表示Ala、Aib或Lys、Lys(R)；

A29表示Gln、Lys、Lys(R)或Aib；

A30表示Lys、Ser、Arg、Lys(R)或Lys(Ac)；

A31表示Pro、Gly或缺失；

A32表示Ser、Gly或缺失；

A33表示Ser、Gly或缺失；

A34表示Gly、Lys或缺失；

A35表示Ala、Ser、Lys或缺失；

A36表示Pro、Lys或缺失；

A37表示Pro、Lys、Gly或缺失；

A38表示Pro、Lys或缺失；且

A39表示Ser、Gly、Lys或缺失，

其中在殘基Lys(R)中，(R)部分表示X-L-，其中L表示連接體且係選自由1OEGgE、2OEG、2OEGgE、2OEGgEgE、2OEGgEgEgE、3OEGgE、3OEGgEgE、G2E3、G3gEgE、G4E2、G4gE、G4gEgE、GGGGG、G5E、G5gE、G5gEgE、gE、gEgEgE、GGEEE、GGPAPAP、OEGgEgE及OEGgEgEgE組成之群；其中X表示C₁₄-C₁₈單酸或C₁₄-C₁₈二酸。

實施例(4). 根據實施例(3)之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中

A14表示Leu或Lys(R)；

A17表示Aib、Ile或Lys(R)；

A18表示Ala、His或Lys(R)；

A20表示Gln、Lys(R)或Aib；

A21表示Asp、Lys(R)或Asn；

A28表示Ala、Aib或Lys(R)；

A29表示Gln、Lys(R)或Aib，且

A30表示Lys、Ser、Arg、Lys(R)或Lys(Ac)。

實施例(5). 根據實施例(4)之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽在pH 7.4下的磷酸鹽緩衝液中具有至少15mg/mL之溶解度。

實施例(6). 根據實施例(3)之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中

A2表示Aib；

A17表示Aib、Lys或Lys(R)；

A20表示Aib；且

A28表示Ala或Aib，

其中L係選自由2OEG、2OEGgE、2OEGgEgE、G2E3、G4gE、G4gEgE、G5、G5E、G5gE、G5gEgE、gEgEgE、GGEEE、GGPAPAP、OEGgEgE及OEGgEgEgE組成之群。

實施例(7). 根據實施例(6)之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中

A14表示Leu或Lys(R)；

A17表示Aib或Lys(R)。

A18表示Ala、His或Lys(R)；

A21表示Asp、Lys(R)或Asn；

A29表示Gln、Lys(R)或Aib；且

A30表示Lys、Ser、Arg、Lys(R)或Lys(Ac)。

實施例(8).根據實施例(7)之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽在pH 7.4下的磷酸鹽緩衝液中具有至少30mg/mL之溶解度。

實施例(9). 根據實施例(1)-(8)中任一者之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中A31為Gly，且A32-A39為缺失；或A32為Gly且33-A39為缺失。

實施例(10). 根據實施例(1)-(9)中任一者之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中P²為-OH。

實施例(11). 根據實施例(2)-(10)中任一者之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中Lys(R)為Lys殘基，且其中該Lys殘基之側鏈經(R)取代。

實施例(12). 根據實施例(11)之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中Lys(R)係經(R)取代之Lys殘基，且(R)由X-L-表示，其中L係選自由1OEGgE、2OEG、2OEGgE、2OEGgEgE、3OEGgE、G2E3、G3gEgE、G4E2、G4gE、G4gEgE、GGGGG、G5E、G5gE、G5gEgE、gEgEgE、GGEEE、GGPAPAP、OEGgEgE及OEGgEgEgE組成之群。

實施例(13). 根據實施例(12)之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中L係選自2OEGgEgE、OEGgEgE、2OEGgE、GGGGG、G5gEgE、2OEG及G5gEgE；且X為C₁₄-C₁₆單酸或二酸基團或X為C₁₅-C₁₈二酸。

實施例(14). 根據實施例(13)之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為2OEGgEgE或GGGGG。

實施例(15). 根據實施例(13)之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為C₁₅二酸或C₁₆二酸。

實施例(16). 根據實施例(15)之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為C₁₅二酸。

實施例(17). 根據實施例(13)之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中連接體(L)為2OEGgEgE或GGGGG，且(R)為2OEGgEgE-C₁₅二酸或(R)為2OEGgEgE-C₁₆二酸。

實施例(18). 根據實施例(2)-(15)中任一者之GIPR促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，由式(V)表示：P¹-Tyr-Aib-Glu-Gly-The-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-A13-Leu-Asp-Arg-Aib-A18-Gln-Aib-A21-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-A30-A31-A32-P²，其中

P¹為甲基；

P²為OH或NH₂；

A13表示Ala或Aib；

A18表示Ala、Lys或Lys(R)；

A21表示Lys、Lys(R)或Asp；

A30表示Lys或Ser；

A31表示Gly或Pro；且

A32表示Gly或缺失；

其中(R)表示X-L-，L表示2OEGgEgE或GGGGG；且X表示C₁₅二酸或C₁₆二酸。

實施例(19). 實施例(18)之GIPR促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中

A18表示Ala或Lys(R)；且

A21表示Lys(R)或Asp。

實施例(20). 根據實施例(2)-(5)中任一者之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中該胺基酸序列包含：P¹-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-A-L-D-R-Aib-A-Q-Aib-Km-F-V-N-W-L-L-A-Q-R-P²；其中Km為Lys-2OEGgEgE-C₁₅二酸。

實施例(21). 根據實施例(20)之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中該胺基酸序列包含：Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Lys(R)-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Arg-NH₂；其中Lys(R)為Lys-2OEGgEgE-C₁₅二酸。

實施例(22). 根據實施例(2)-(5)中任一者之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中該胺基酸序列包含：P¹-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-A-L-D-R-Aib-Km-Q-Aib-N-F-V-N-W-L-L-A-Q-S-P-S-S-G-A-P-P-P-S-P²；其中Km為Lys-2OEGgEgE-C₁₅二酸。

實施例(23). 根據實施例(2)-(19)中任一者之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中該胺基酸序列包含：P¹-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-A-L-D-R-Aib-A-Q-Aib-Km-F-V-N-W-L-L-A-Q-K-G-P²；

其中Km為Lys-2OEGgEgE-C₁₅二酸。

實施例(24). 實施例(23)之GIPR促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，由下式表示： Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Lys(R)-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-Gly-OH；其中Lys(R)為Lys-2OEGgEgE-C₁₅二酸。

實施例(25). 根據實施例(2)-(5)中任一者之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中該胺基酸序列包含：P¹-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-Aib-Km-D-R-Aib-A-Q-Aib-D-F-V-N-W-L-L-A-Q-R-G-P²；其中Km為Lys-GGGGG-C₁₅二酸。

實施例(26). 根據實施例(2)-(5)中任一者之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中該胺基酸序列包含：P¹-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-Aib-L-D-R-Aib-A-Q-Aib-N-F-V-N-W-L-L-A-Q-Km-P-S-S-G-A-P-P-P-S-P²；其中Km為Lys-2OEGgEgE-C₁₅二酸。

實施例(27). 根據實施例(2)-(5)中任一者之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中該胺基酸序列包含：P¹-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-A-Km-D-R-Aib-A-Q-Aib-N-F-V-N-W-L-L-A-Q-S-P-S-S-G-A-P-P-P-S-P²；其中Km為Lys-GGGGG-C₁₅二酸。

實施例(28). 根據實施例(2)-(5)中任一者之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中該胺基酸序列包含：P¹-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-Aib-L-D-R-Km-A-Q-Aib-N-F-V-N-W-L-L-A-Q-R-P-S-S-G-A-P-P-P-S-P²；其中Km為Lys-2OEGgEgE-C₁₅二酸。

實施例(29). 根據實施例(2)-(19)中任一者之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中該胺基酸序列包含： P¹-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-A-L-D-R-Aib-A-Q-Aib-Km-F-V-N-W-L-L-A-Q-K-G-P²；其中Km為Lys-2OEGgEgE-C₁₆二酸。

實施例(30). 實施例(29)之GIPR促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，由下式表示：Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Lys(R)-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-Gly-OH；其中Lys(R)為Lys-2OEGgEgE-C₁₆二酸。

實施例(31). 根據實施例(2)-(19)中任一者之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中該胺基酸序列包含：P¹-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-Aib-L-D-R-Aib-Km-Q-Aib-D-F-V-N-W-L-L-A-Q-S-P-G-P²；其中Km為Lys-2OEGgEgE-C₁₆二酸。

實施例(32). 實施例(31)之GIPR促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，由下式表示：Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Aib-Lys(R)-Gln-Aib-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Ser-Pro-Gly-OH；其中Lys(R)為Lys-2OEGgEgE-C₁₆二酸。

實施例(33). 根據實施例(2)-(8)中任一者之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中該胺基酸序列包含：Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(R)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Ser-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-OH；其中Lys(R)為Lys-GGGGG-C₁₅二酸。

實施例(34). 根據實施例(1)-(19)中任一者之GIP受體促效劑肽，其中P¹為甲基-(Me)且P²為-OH或NH₂。

實施例(35)根據實施例(1)-(34)中任一者之GIP受體促效劑肽，其中該GIP受體促效劑肽具有大於10，或大於100，或大於1,000，或大於100,000之選擇性比率，表述為(GLP1R EC₅₀/GIPR EC₅₀)比率。

實施例(36). 一種藥劑，其包含根據實施例1-35中任一者之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽。

實施例(37). 一種醫藥組合物，其包含根據實施例1-35中任一者之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽。

實施例(38). 根據實施例(1)-(35)中任一者之GIP受體促效劑肽或其鹽或根據實施例(36)之藥劑或根據實施例(37)之醫藥組合物，其作為單一療法或作為輔佐療法每天一次(QD)或每24h一次經投與以減輕或治療嘔吐。

實施例(39). 根據實施例(1)-(35)中任一者之GIP受體促效劑肽或其鹽或根據實施例(36)之藥劑或根據實施例(37)之醫藥組合物的用途，其用於製造針對嘔吐或噁心之抑制劑。

實施例(40). 根據實施例(1)-(35)中任一者之肽或其鹽或根據實施例(36)之藥劑或根據實施例(37)之醫藥組合物，其用於抑制嘔吐或噁心。

實施例(41). 一種用於預防或治療個體之嘔吐之方法，其包含向該個體投與有效量的根據實施例(1)-(35)中任一者之肽或其鹽或根據實施例(36)之藥劑或根據實施例(37)之醫藥組合物。

實施例(42). 根據實施例(36)之藥劑、根據實施例(39)之用途、根據實施例(40)之肽或其鹽、藥劑或醫藥組合物、根據實施例(41)之方法，其中該嘔吐(emesis/vomiting)或該噁心係由選自以下(1)-(10)的一或多種疾患或原因引起：

(1)伴隨有嘔吐或噁心之疾病，諸如胃輕癱、胃腸運動減弱、腹膜炎、腹部腫瘤、便秘、胃腸阻塞、、慢性腸假性阻塞、功能性消化不良、週期性嘔吐症候群(CVS)；化學療法誘導之噁心及嘔吐(CINV)、術後噁心及嘔吐(PONV)、慢性不明原因噁心及嘔吐、急性胰臟炎、慢性胰臟炎、肝炎、高鉀血症、腦水腫、顱內病變、代謝病症、由感染引起的胃炎、手術後疾病、心肌梗塞、偏頭痛、顱內高血壓及顱內低血壓(例如高空病)；

(2)藉由化學治療藥物誘導之嘔吐及/或噁心，諸如(i)烷基化劑(例如，環磷醯胺、卡莫司汀、洛莫司汀、苯丁酸氮芥、鏈佐星、達卡巴嗪、異環磷醯胺、替莫唑胺、白消安、苯達莫司汀及美法侖)、細胞毒性抗生素(例如，放線菌素D、阿黴素、絲裂黴素-C、博萊黴素、表柔比星、放線菌素D、胺柔比星、伊達比星、道諾黴素及吡柔比星)、抗代謝劑(例如，阿糖胞苷、甲胺喋呤、5-氟尿嘧啶、依諾他濱及氯法拉濱)、長春花屬生物鹼(例如，依託泊苷、長春花鹼及長春新鹼)、其他化學治療劑(諸如順鉑、丙卡巴肼、羥基脲、氮雜胞苷、伊立替康、干擾素α、介白素-2、奧沙利鉑、卡鉑、奈達鉑及米鉑)；(ii)類鴉片止痛劑(例如嗎啡)；(iii)多巴胺受體D1D2促效劑(例如阿撲嗎啡)；(iv)大麻及大麻素產品，包括大麻劇吐症候群；

(3)藉由針對胸部、腹部之輻射病或輻射療法或用於治療癌症之其類似療法引起的嘔吐或噁心；

(4)藉由有毒物質或毒素引起之嘔吐或噁心；

(5)藉由妊娠引起之嘔吐及噁心，包括妊娠劇吐；及

(6)藉由諸如動暈症或頭暈目眩之前庭病症引起的嘔吐及噁心

(7)類鴉片戒斷；

(8)藉由術後噁心及嘔吐引起之嘔吐及噁心；

(9)諸如動暈症或頭暈目眩之前庭病症；及

(10)引起局部、全身性、急性或慢性疼痛之身體損傷。

實施例(43). 根據實施例(41)之方法，其中治療未服用控制代謝症候群病症之藥劑的個體之嘔吐。

實施例(44). 實施例(1)-(35)中任一者之GIP受體促效劑肽或其鹽，其中該肽選擇性地活化GIP受體且證明活體內止吐作用，且其中該止吐作用係藉由每天一次或每24小時一次對有需要之個體給予該肽來實現。

應理解，本發明不限於本文所述之特定方法、方案及試劑等且因而可變化。本文所用之術語僅係為了描述特定實施例，且不意欲限制本發明之範疇，本發明之範疇僅由申請專利範圍限定。本發明之其他特徵及優勢將由以下實施方式、附圖及申請專利範圍顯而易知。

圖1顯示本發明之例示性GIP受體促效劑肽，其由式(I)-(V)中任一者表示。

圖2顯示化合物14對犬中PYY(T-481，10μg/kg，s.c.)誘導之嘔吐的影響。

圖3顯示化合物25、化合物48、化合物58及化合物260對犬中PYY(T-481，10μg/kg，s.c.)誘導之嘔吐的影響。

圖4A至圖4C顯示化合物25對雪貂中嗎啡(0.6mg/kg，s.c.)誘導之嘔吐的影響。

圖5A至圖5C顯示化合物14對雪貂中嗎啡(0.6mg/kg，s.c.)誘導之嘔吐的影響。

相關申請案之交互參考

本申請案主張美國臨時申請案第62/994,716號之優先權，該臨時申請案之全部內容以引用之方式併入本文中。

用於本說明書中之各取代基之定義詳細地描述於下文中。除非另外規定，否則各取代基具有以下定義。

在本說明書中，「鹵素原子」之實例包括氟、氯、溴及碘。

在本說明書中，「C_1-6烷基」之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基及2-乙基丁基。

在本說明書中，「視情況鹵化之C_1-6烷基」之實例包括視情況具有1至7個或1至5個鹵素原子之C_1-6烷基。其特定實例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基及6,6,6-三氟己基。

在本說明書中，「C_2-6烯基」之實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基及5-己烯基。

在本說明書中，「C_2-6炔基」之實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基及4-甲基-2-戊炔基。

在本說明書中，「C_3-10環烷基」之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基及金剛烷基。

在本說明書中，「視情況鹵化之C_3-10環烷基」之實例包括視情況具有1至7個或1至5個鹵素原子之C_3-10環烷基。其特定實例包括環丙基、2,2-二氟環丙基、2,3-二氟環丙基、環丁基、二氟環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。

在本說明書中，「C_3-10環烯基」之實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。

在本說明書中，「C_6-14芳基」之實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基及9-蒽基。

在本說明書中，「C_7-16芳烷基」之實例包括苄基、苯乙基、萘基甲基及苯基丙基。

在本說明書中，「C_1-6烷氧基」之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。

在本說明書中，「視情況鹵化之C_1-6烷氧基」之實例包括視情況具有1至7個或1至5個鹵素原子之C_1-6烷氧基。其特定實例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基及己氧基。

在本說明書中，「C_3-10環烷氧基」之實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基及環辛氧基。

在本說明書中，「C_1-6烷硫基」之實例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基及己硫基。

在本說明書中，「視情況鹵化之C_1-6烷硫基」之實例包括視情況具有1至7個或1至5個鹵素原子之C_1-6烷硫基。其特定實例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基及己硫基。

在本說明書中，「C_1-6烷基-羰基」之實例包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、戊醯基、3-甲基丁醯基、2-甲基丁醯基、2,2-二甲基丙醯基、己醯基及庚醯基。

在本說明書中，「視情況鹵化之C_1-6烷基-羰基」之實例包括視情況具有1至7個或1至5個鹵素原子之C_1-6烷基-羰基。其特定實例包括乙醯基、氯乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基及己醯基。

在本說明書中，「C_1-6烷氧基-羰基」之實例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、第二丁氧羰基、第三丁氧羰基、戊氧羰基及己氧羰基。

在本說明書中，「C_6-14芳基-羰基」之實例包括苯甲醯基、1-萘甲醯基及2-萘甲醯基。

在本說明書中，「C_7-16芳烷基-羰基」之實例包括苯基乙醯基及苯基丙醯基。

在本說明書中，「5員至14員芳族雜環基羰基」之實例包括菸醯基、異菸醯基、噻吩甲醯基及呋喃甲醯基。

在本說明書中，「3員至14員非芳族雜環基羰基」之實例包括嗎啉基羰基、哌啶基羰基及吡咯啶基羰基。

在本說明書中，「單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基」之實例包括甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基及N-乙基-N-甲基胺甲醯基。

在本說明書中，「單-或二-C_7-16芳烷基-胺甲醯基」之實例包括苄基胺甲醯基及苯乙基胺甲醯基。

在本說明書中，「C_1-6烷基磺醯基」之實例包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、第二丁基磺醯基及第三丁基磺醯基。

在本說明書中，「視情況鹵化之C_1-6烷基磺醯基」之實例包括視情況具有1至7個或1至5個鹵素原子之C_1-6烷基磺醯基。其特定實例包括甲基磺醯基、二氟甲基磺醯基、三氟甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、4,4,4-三氟丁基磺醯基、戊基磺醯基及己基磺醯基。

在本說明書中，「C_6-14芳基磺醯基」之實例包括苯基磺醯基、1-萘基磺醯基及2-萘基磺醯基。

在本說明書中，「取代基」之實例包括鹵素原子、氰基、硝基、視情況經取代之烴基、視情況經取代之雜環基、醯基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之胺甲醯基、視情況經取代之硫代胺甲醯基、視情況經取代之胺磺醯基、視情況經取代之羥基、視情況經取代之氫硫基(SH)及視情況經取代之矽烷基。

在本說明書中，「烴基」(包括「視情況經取代之烴基」的「烴基」)之實例包括C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_6-14芳基及C_7-16芳烷基。

在本說明書中，「視情況經取代之烴基」之實例包括視情況具有選自以下取代基群A之取代基的烴基。

[取代基群A]

(1)鹵素原子，

(2)硝基，

(3)氰基，

(4)側氧基，

(5)羥基，

(6)視情況鹵化之C_1-6烷氧基，

(7)C_6-14芳氧基(例如苯氧基、萘氧基)，

(8)C_7-16芳烷氧基(例如苄氧基)，

(9)5員至14員芳族雜環氧基(例如吡啶基氧基)，

(10)3員至14員非芳族雜環氧基(例如嗎啉基氧基、哌啶基氧基)，

(11)C_1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基、丙醯氧基)，

(12)C_6-14芳基-羰氧基(例如苯甲醯氧基、1-萘甲醯氧基、2-萘甲醯氧基)，

(13)C_1-6烷氧基-羰氧基(例如甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)，

(14)單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基氧基(例如甲基胺甲醯基氧基、乙基胺甲醯基氧基、二甲基胺甲醯基氧基、二乙基胺甲醯基氧基)，

(15)C_6-14芳基-胺甲醯基氧基(例如苯基胺甲醯基氧基、萘基胺甲醯基氧基)，

(16)5員至14員芳族雜環基羰氧基(例如菸鹼醯基氧基)，

(17)3員至14員非芳族雜環基羰氧基(例如嗎啉基羰氧基、哌啶基羰氧基)，

(18)視情況鹵化之C_1-6烷基磺醯氧基(例如甲基磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基)，

(19)視情況經C_1-6烷基取代之C_6-14芳基磺醯氧基(例如苯基磺醯氧基、甲苯磺醯氧基)，

(20)視情況鹵化之C_1-6烷硫基，

(21)5員至14員芳族雜環基，

(22)3員至14員非芳族雜環基，

(23)甲醯基，

(24)羧基，

(25)視情況鹵化之C_1-6烷基-羰基，

(26)C_6-14芳基-羰基，

(27)5員至14員芳族雜環基羰基，

(28)3員至14員非芳族雜環基羰基，

(29)C_1-6烷氧基-羰基，

(30)C_6-14芳氧基-羰基(例如苯氧羰基、1-萘氧羰基、2-萘氧羰基)，

(31)C_7-16芳烷氧基-羰基(例如苄氧羰基、苯乙基氧基羰基)，

(32)胺甲醯基，

(33)硫代胺甲醯基，

(34)單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基，

(35)C_6-14芳基-胺甲醯基(例如苯基胺甲醯基)，

(36)5員至14員芳族雜環基胺甲醯基(例如吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)，

(37)3員至14員非芳族雜環基胺甲醯基(例如嗎啉基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基)，

(38)視情況鹵化之C_1-6烷基磺醯基，

(39)C_6-14芳基磺醯基，

(40)5員至14員芳族雜環基磺醯基(例如吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)，

(41)視情況鹵化之C_1-6烷基亞磺醯基，

(42)C_6-14芳基亞磺醯基(例如苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基、2-萘基亞磺醯基)，

(43)5員至14員芳族雜環基亞磺醯基(例如吡啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)，

(44)胺基，

(45)單-或二-C_1-6烷基胺基(例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二丁基胺基、N-乙基-N-甲基胺基)，

(46)單-或二-C_6-14芳基胺基(例如苯基胺基)，

(47)5員至14員芳族雜環基胺基(例如吡啶基胺基)，

(48)C_7-16芳烷基胺基(例如苄基胺基)，

(49)甲醯基胺基，

(50)C_1-6烷基-羰基胺基(例如乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基)，

(51)(C_1-6烷基)(C_1-6烷基-羰基)胺基(例如N-乙醯基-N-甲基胺基)，

(52)C_6-14芳基-羰基胺基(例如苯基羰基胺基、萘基羰基胺基)，

(53)C_1-6烷氧基-羰基胺基(例如甲氧羰基胺基、乙氧羰基胺基、丙氧羰基胺基、丁氧羰基胺基、第三丁氧羰基胺基)，

(54)C_7-16芳烷氧基-羰基胺基(例如苄氧羰基胺基)，

(55)C_1-6烷基磺醯基胺基(例如甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基)，

(56)視情況經C_1-6烷基取代之C_6-14芳基磺醯基胺基(例如苯基磺醯基胺基、甲苯磺醯基胺基)，

(57)視情況鹵化之C_1-6烷基，

(58)C_2-6烯基，

(59)C_2-6炔基，

(60)C_3-10環烷基，

(61)C_3-10環烯基及

(62)C_6-14芳基。

「視情況經取代之烴基」中的上文所提及之取代基之數目為例如1至5，或1至3。當該等取代基之數目為2或2以上時，各別取代基可為相同或不同的。

在本說明書中，「雜環基」(包括「視情況經取代之雜環基」的「雜環基」)之實例包括(i)芳族雜環基，(ii)非芳族雜環基及(iii)7員至10員橋接雜環基，除碳原子外各自含有1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子作為成環原子。

在本說明書中，「芳族雜環基」(包括「5員至14員芳族雜環基」)之實例包括除碳原子外含有1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子作為成環原子的5員至14員(或5員至10員)芳族雜環基。

「芳族雜環基」之實例包括5員或6員單環芳族雜環基，諸如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及其類似基團；及8員至14員稠合多環(例如二環或三環)芳族雜環基，諸如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑並三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、吩噁噻基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基及其類似基團。

在本說明書中，「非芳族雜環基」(包括「3員至14員非芳族雜環基」)之實例包括除碳原子外含有1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子作為成環原子的3員至14員(或4員至10員)非芳族雜環基。

「非芳族雜環基」之實例包括3員至8員單環非芳族雜環基，諸如氮雜環丙烷基、環氧乙烷基、硫雜丙環基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、四氫異噻唑基、四氫噁唑基、四氫異噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫硫哌喃基、四氫嘧啶基、四氫噠嗪基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、氮雜卓基、氧雜環庚烷基、氮雜環辛烷基、二氮雜環辛烷基及其類似基團；及9員至14員稠合多環(例如二環或三環)非芳族雜環基，諸如二氫苯并呋喃基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并噁唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并異噻唑基、二氫萘并[2,3-b]噻吩基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、4H-喹嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氫苯并氮雜卓基、四氫喹喏啉基、四氫菲啶基、六氫吩噻嗪基、六氫吩噁嗪基、四氫酞嗪基、四氫萘啶基、四氫喹唑啉基、四氫噌啉基、四氫咔唑基、四氫-β-咔啉基、四氫吖啶基、四氫吩嗪基、四氫硫雜蒽基、八氫異喹啉基及其類似基團。

在本說明書中，「7員至10員橋接雜環基」之實例包括奎寧環基及7-氮雜雙環[2.2.1]庚基。

在本說明書中，「含氮雜環基」之實例包括含有至少一個氮原子作為成環原子之「雜環基」。

在本說明書中，「視情況經取代之雜環基」之實例包括視情況具有選自上述取代基群A之取代基的雜環基。

「視情況經取代之雜環基」中的取代基之數目為例如1至3。當該等取代基之數目為2或2以上時，各別取代基可為相同或不同的。

在本說明書中，「醯基」之實例包括甲醯基、羧基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、亞磺基、磺基、胺磺醯基及膦醯基，各自視情況具有「1或2個選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、5員至14員芳族雜環基及3員至14員非芳族雜環基之取代基，其中每一者視情況具有1至3個選自鹵素原子、視情況鹵化之C_1-6烷氧基、羥基、硝基、氰基、胺基及胺甲醯基之取代基」。

「醯基」(亦稱作「Ac」)之實例亦包括烴-磺醯基、雜環基磺醯基、烴-亞磺醯基及雜環基亞磺醯基。

在一些實施例中，烴-磺醯基意謂烴基鍵結之磺醯基，雜環基磺醯基意謂雜環基鍵結之磺醯基，烴-亞磺醯基意謂烴基鍵結之亞磺醯基且雜環基亞磺醯基意謂雜環基鍵結之亞磺醯基。

「醯基」之實例包括甲醯基、羧基、C_1-6烷基-羰基、C_2-6烯基-羰基(例如巴豆醯基)、C_3-10環烷基-羰基(例如環丁烷羰基、環戊烷羰基、環己烷羰基、環庚烷羰基)、C_3-10環烯基-羰基(例如2-環己烯羰基)、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5員至14員芳族雜環基羰基、3員至14員非芳族雜環基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、C_6-14芳氧基-羰基(例如苯氧基羰基、萘氧基羰基)、C_7-16芳烷氧基-羰基(例如苄氧羰基、苯乙基氧基羰基)、胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C_2-6烯基-胺甲醯基(例如二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C_3-10環烷基-胺甲醯基(例如環丙基胺甲醯基)、單-或二-C_6-14芳基-胺甲醯基(例如苯基胺甲醯基)、單-或二-C_7-16芳烷基-胺甲醯基、5員至14員芳族雜環基胺甲醯基(例如吡啶基胺甲醯基)、硫代胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-硫代胺甲醯基(例如甲基硫代胺甲醯基、N-乙基-N-甲基硫代胺甲醯基)、單-或二-C_2-6烯基-硫代胺甲醯基(例如二烯丙基硫代胺甲醯基)、單-或二-C_3-10環烷基-硫代胺甲醯基(例如環丙基硫代胺甲醯基、環己基硫代胺甲醯基)、單-或二-C_6-14芳基-硫代胺甲醯基(例如苯基硫代胺甲醯基)、單-或二-C_7-16芳烷基-硫代胺甲醯基(例如苄基硫代胺甲醯基、苯乙基硫代胺甲醯基)、5員至14員芳族雜環基硫代胺甲醯基(例如吡啶基硫代胺甲醯基)、亞磺基、C_1-6烷基亞磺醯基(例如甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基)、磺基、C_1-6烷基磺醯基、C_6-14芳基磺醯基、膦醯基及單-或二-C_1-6烷基膦醯基(例如二甲基膦醯基、二乙基膦醯基、二異丙基膦醯基、二丁基膦醯基)。

在本說明書中，「視情況經取代之胺基」之實例包括如下胺基，其視情況具有「1或2個選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5員至14員芳族雜環基羰基、3員至14員非芳族雜環基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5員至14員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C_7-16芳烷基-胺甲醯基、C_1-6烷基磺醯基及C_6-14芳基磺醯基之取代基，其中每一者視情況具有1至3個選自取代基群A之取代基」。

視情況經取代之胺基之實例包括胺基、單-或二-(視情況鹵化之C_1-6烷基)胺基(例如甲基胺基、三氟甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基、丙基胺基、二丁基胺基)、單-或二-C_2-6烯基胺基(例如二烯丙基胺基)、單-或二-C_3-10環烷基胺基(例如環丙基胺基、環己基胺基)、單-或二-C_6-14芳基胺基(例如苯基胺基)、單-或二-C_7-16芳烷基胺基(例如苄基胺基、二苄基胺基)、單-或二-(視情況鹵化之C_1-6烷基)-羰基胺基(例如乙醯基胺基、丙醯基胺基)、單-或二-C_6-14芳基-羰基胺基(例如苯甲醯基胺基)、單-或二-C_7-16芳烷基-羰基胺基(例如苄基羰基胺基)、單-或二-5員至14員芳族雜環基羰基胺基(例如菸鹼醯基胺基、異菸鹼醯基胺基)、單-或二-3員至14員非芳族雜環基羰基胺基(例如哌啶基羰基胺基)、單-或二-C_1-6烷氧基-羰基胺基(例如第三丁氧羰基胺基)、5員至14員芳族雜環基胺基(例如吡啶基胺基)、胺甲醯基胺基、(單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基)胺基(例如甲基胺甲醯基胺基)、(單-或二-C_7-16芳烷基-胺甲醯基)胺基(例如苄基胺甲醯基胺基)、C_1-6烷基磺醯基胺基(例如甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基)、C_6-14芳基磺醯基胺基(例如苯基磺醯基胺基)、(C_1-6烷基)(C_1-6烷基-羰基)胺基(例如N-乙醯基-N-甲基胺基)及(C_1-6烷基)(C_6-14芳基-羰基)胺基(例如N-苯甲醯基-N-甲基胺基)。

在本說明書中，「視情況經取代之胺甲醯基」之實例包括如下胺甲醯基，其視情況具有「1或2個選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5員至14員芳族雜環基羰基、3員至14員非芳族雜環基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5員至14員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基及單-或二-C_7-16芳烷基-胺甲醯基之取代基，其中每一者視情況具有1至3個選自取代基群A之取代基」。

視情況經取代之胺甲醯基之實例包括胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C_2-6烯基-胺甲醯基(例如二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C_3-10環烷基-胺甲醯基(例如環丙基胺甲醯基、環己基胺甲醯基)、單-或二-C_6-14芳基-胺甲醯基(例如苯基胺甲醯基)、單-或二-C_7-16芳烷基-胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-羰基-胺甲醯基(例如乙醯基胺甲醯基、丙醯基胺甲醯基)、單-或二-C_6-14芳基-羰基 -胺甲醯基(例如苯甲醯基胺甲醯基)及5員至14員芳族雜環基胺甲醯基(例如吡啶基胺甲醯基)。

在本說明書中，「視情況經取代之硫代胺甲醯基」之實例包括如下硫代胺甲醯基，其視情況具有「1或2個選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5員至14員芳族雜環基羰基、3員至14員非芳族雜環基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5員至14員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基及單-或二-C_7-16芳烷基-胺甲醯基之取代基，其中每一者視情況具有1至3個選自取代基群A之取代基」。

視情況經取代之硫代胺甲醯基之實例包括硫代胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-硫代胺甲醯基(例如甲基硫代胺甲醯基、乙基硫代胺甲醯基、二甲基硫代胺甲醯基、二乙基硫代胺甲醯基、N-乙基-N-甲基硫代胺甲醯基)、單-或二-C_2-6烯基-硫代胺甲醯基(例如二烯丙基硫代胺甲醯基)、單-或二-C_3-10環烷基-硫代胺甲醯基(例如環丙基硫代胺甲醯基、環己基硫代胺甲醯基)、單-或二-C_6-14芳基-硫代胺甲醯基(例如苯基硫代胺甲醯基)、單-或二-C_7-16芳烷基-硫代胺甲醯基(例如苄基硫代胺甲醯基、苯乙基硫代胺甲醯基)、單-或二-C_1-6烷基-羰基-硫代胺甲醯基(例如乙醯基硫代胺甲醯基、丙醯基硫代胺甲醯基)、單-或二-C_6-14芳基-羰基-硫代胺甲醯基(例如苯甲醯基硫代胺甲醯基)及5員至14員芳族雜環基硫代胺甲醯基(例如吡啶基硫代胺甲醯基)。

在本說明書中，「視情況經取代之胺磺醯基」之實例包括如下胺磺醯基，其視情況具有「1或2個選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5員至14 員芳族雜環基羰基、3員至14員非芳族雜環基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5員至14員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基及單-或二-C_7-16芳烷基-胺甲醯基之取代基，其中每一者視情況具有1至3個選自取代基群A之取代基」。

視情況經取代之胺磺醯基之實例包括胺磺醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺磺醯基(例如甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基、N-乙基-N-甲基胺磺醯基)、單-或二-C_2-6烯基-胺磺醯基(例如二烯丙基胺磺醯基)、單-或二-C_3-10環烷基-胺磺醯基(例如環丙基胺磺醯基、環己基胺磺醯基)、單-或二-C_6-14芳基-胺磺醯基(例如苯基胺磺醯基)、單-或二-C_7-16芳烷基-胺磺醯基(例如苄基胺磺醯基、苯乙基胺磺醯基)、單-或二-C_1-6烷基-羰基-胺磺醯基(例如乙醯基胺磺醯基、丙醯基胺磺醯基)、單-或二-C_6-14芳基-羰基-胺磺醯基(例如苯甲醯基胺磺醯基)及5員至14員芳族雜環基胺磺醯基(例如吡啶基胺磺醯基)。

在本說明書中，「視情況經取代之羥基」之實例包括如下羥基，其視情況具有「選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5員至14員芳族雜環基羰基、3員至14員非芳族雜環基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5員至14員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C_7-16芳烷基-胺甲醯基、C_1-6烷基磺醯基及C_6-14芳基磺醯基之取代基，其中每一者視情況具有1至3個選自取代基群A之取代基」。

視情況經取代之羥基之實例包括羥基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基(例如烯丙基氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-己烯基氧基)、C_3-10環烷氧基(例如環己氧基)、C_6-14芳氧基(例如苯氧基、萘氧基)、C_7-16芳烷氧基(例如苄氧基、苯乙基氧基)、C_1-6烷基-羰氧基(例如乙醯基氧基、丙醯基氧基、丁醯基氧基、異丁醯基氧基、特戊醯基氧基)、C_6-14芳基-羰氧基(例如苯甲醯基氧基)、C_7-16芳烷基-羰氧基(例如苄基羰氧基)、5員至14員芳族雜環基羰氧基(例如菸鹼醯基氧基)、3員至14員非芳族雜環基羰氧基(例如哌啶基羰氧基)、C_1-6烷氧基-羰氧基(例如第三丁氧基羰氧基)、5員至14員芳族雜環基氧基(例如吡啶基氧基)、胺甲醯基氧基、C_1-6烷基-胺甲醯基氧基(例如甲基胺甲醯基氧基)、C_7-16芳烷基-胺甲醯基氧基(例如苄基胺甲醯基氧基)、C_1-6烷基磺醯基氧基(例如甲基磺醯基氧基、乙基磺醯基氧基)及C_6-14芳基磺醯基氧基(例如苯基磺醯基氧基)。

在本說明書中，「視情況經取代之氫硫基」之實例包括如下氫硫基，其視情況具有「選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基及5員至14員芳族雜環基之取代基，其中每一者視情況具有1至3個選自取代基群A之取代基」，及鹵化氫硫基。

視情況經取代之氫硫基之實例包括氫硫基(-SH)、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基硫基(例如烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C_3-10環烷基硫基(例如環己基硫基)、C_6-14芳基硫基(例如苯基硫基、萘基硫基)、C_7-16芳烷基硫基(例如苄基硫基、苯乙基硫基)、C_1-6烷基-羰基硫基(例如乙醯基硫基、丙醯基硫基、丁醯基硫基、異丁醯基硫基、特戊醯基硫基)、C_6-14芳基-羰基硫基(例如苯甲醯基硫基)、5員至14員芳族雜環基硫基(例如吡啶基硫基)及鹵化硫基(例如五氟硫基)。

在本說明書中，「視情況經取代之矽烷基」之實例包括如下矽烷基，其視情況具有「1至3個選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環烷基、C_6-14芳基及C_7-16芳烷基之取代基，其中每一者視情況具有1至3個選自取代基群A之取代基」。

視情況經取代之矽烷基之實例包括三-C_1-6烷基矽烷基(例如三甲基矽烷基、第三丁基(二甲基)矽烷基)。

關於胺基酸殘基之描述，可例示以下慣例：Asp=D=天冬胺酸；Ala=A=丙胺酸；Arg=R=精胺酸；Asn=N=天冬醯胺；Cys=C=半胱胺酸；Gly=G=甘胺酸；Glu=E=麩胺酸；Gln=Q=麩醯胺；His=H=組胺酸；Ile=I=異白胺酸；Leu=L=白胺酸；Lys=K=離胺酸；Met=M=甲硫胺酸；Phe=F=苯丙胺酸；Pro=P=脯胺酸；Ser=S=絲胺酸；Thr=T=酥胺酸；Trp=W=色胺酸；Tyr=Y=酪胺酸；且Val=V=纈胺酸。

亦為了便利起見，且熟習此項技術者容易已知，使用以下縮寫或符號來表示本發明中所用之部分、試劑及其類似物：

Aib為α-胺基異丁酸；

單-鹵基Phe-單-鹵基苯丙胺酸；

雙-鹵基Phe-雙-鹵基苯丙胺酸；

單-鹵基Tyr-單-鹵基酪胺酸；

雙-鹵基Tyr-雙-鹵基酪胺酸；

(D)-Tyr-D-酪胺酸；

(D)-Ala-D-丙胺酸

DesNH₂-Tyr-去胺基酪胺酸；

(D)-Phe-D-苯丙胺酸；

DesNH₂-Phe-去胺基苯丙胺酸；

(D)-Trp-D-色胺酸；

(D)₃Pya-D-3-吡啶基丙胺酸；

2-Cl-(D)Phe-D-2-氯苯丙胺酸；

3-Cl-(D)Phe-D-3-氯苯丙胺酸；

4-Cl-(D)Phe-D-4-氯苯丙胺酸；

2-F-(D)Phe-D-2-氟苯丙胺酸；

3-F(D)Phe-D-3-氟苯丙胺酸；

3,5-二F-(D)Phe-D-3,5-二氟苯丙胺酸；

3,4,5-三F-(D)Phe-D-3,4,5-三氟苯丙胺酸；

D-Iva-D-異纈胺酸

SSA-琥珀醯亞胺基琥珀醯胺；

PEG-聚乙二醇；

PEG_m-(甲氧基)聚乙二醇；

PEG_m(12,000)-具有約12kD之分子量的(甲氧基)聚乙二醇；

PEG_m(20,000)-具有約20kD之分子量的(甲氧基)聚乙二醇；

PEG_m(30,000)-具有約30kD之分子量的(甲氧基)聚乙二醇；

Fmoc-9-茀基甲氧羰基；

DMF-二甲基甲醯胺；

DIPEA-N,N-二異丙基乙胺；

TFA-三氟乙酸；

HOBT-N-羥基苯并三唑；

BOP-苯并三唑-1-基氧基-參-(二甲基胺基)鏻-六氟磷酸鹽；

HBTU-2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲-六氟磷酸；

NMP-N-甲基-吡咯啶酮；

FAB-MS快原子轟擊質譜法；

ES-MS-電噴霧質譜法。

Abu：α-胺基丁酸；

Acc：1-胺基-1-環(C₃-C₉)烷基甲酸；

A3c：1-胺基-1-環丙烷甲酸；

A4c：1-胺基-1-環丁烷甲酸；

A5c：1-胺基-1-環戊烷甲酸；

A6c：1-胺基-1-環己烷甲酸；

Act：4-胺基-4-羧基四氫哌喃；

Ado：12-胺基十二烷酸；

Aib：α-胺基異丁酸；

Aic：2-胺基茚滿-2-甲酸；

β-Ala：β-丙胺酸；

Amp：4-胺基-苯丙胺酸；

Apc：4-胺基-4-羧基哌啶；

hArg：高精胺酸；

Aun：11-胺基十一烷酸；

Ava：5-胺基戊酸；

Cha：β-環己基丙胺酸；

Dhp：3,4-去氫脯胺酸；

Dmt：5,5-二甲基噻唑啶-4-甲酸；

Gaba：γ-胺基丁酸；

4Hppa：3-(4-羥基苯基)丙酸；

Hyp：-羥基脯胺酸

3Hyp：3-羥基脯胺酸；

4Hyp：4-羥基脯胺酸；

hPro：高脯胺酸；

4Ktp：4-酮基脯胺酸；

Nle：正白胺酸；

NMe-Tyr：N-甲基-酪胺酸；

1Nal或1-Nal：β-(1-萘基)丙胺酸；

2Nal或2-Nal：β-(2-萘基)丙胺酸；

Nva：正纈胺酸；

Orn：鳥胺酸；

2Pal或2-Pal：β-(2-吡啶基)丙胺酸；

3Pal或3-Pal：β-(3-吡啶基)丙胺酸；

4Pal或4-Pal：β-(4-吡啶基)丙胺酸；

Pen：青黴胺；

(3,4,5F)Phe：3,4,5-三氟苯丙胺酸；

(2,3,4,5,6)Phe：2,3,4,5,6-五氟苯丙胺酸；

Psu：N-丙基琥珀醯亞胺；

Iva：異纈胺酸；

Sar：肌胺酸；

Taz：β-(4-噻唑基)丙胺酸；

3Thi：β-(3-噻吩基)丙胺酸；

Thz：硫代脯胺酸；

Tic：四氫異喹啉-3-甲酸；

Tle：第三白胺酸；

Act：乙腈；

Boc：第三丁氧羰基；

BSA：牛血清白蛋白；

DCM：二氯甲烷；

DTT：二硫蘇糖醇；

ESI：電噴霧電離；

Fmoc：9-茀基甲氧羰基；

HBTU：六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲；

HPLC：高效液相層析；

IBMX：異丁基甲基黃嘌呤；

LC-MS：液相層析-質譜法；

Mtt：甲基三苯甲基；

NMP：N-甲基吡咯啶酮；

5K PEG：聚乙二醇，其可包括諸如連接體之其他官能基或部分，且其如下文所述為直鏈或分支鏈，具有約5,000道爾頓之重量平均分子量。

10K PEG：聚乙二醇，其可包括諸如連接體之其他官能基或部分，且其如下文所述為直鏈或分支鏈，具有約10,000道爾頓之重量平均分子量。

20K PEG：聚乙二醇，其可包括諸如連接體之其他官能基或部分，且其如下文所述為直鏈或分支鏈，具有約20,000道爾頓之重量平均分子量。

30K PEG：聚乙二醇，其可包括諸如連接體之其他官能基或部分，且其如下文所述為直鏈或分支鏈，具有約30,000道爾頓之重量平均分子量。

40K PEG：聚乙二醇，其可包括諸如連接體之其他官能基或部分，且其如下文所述為直鏈或分支鏈，具有約40,000道爾頓之重量平均分子量。

50K PEG：聚乙二醇，其可包括諸如連接體之其他官能基或部分，且其如下文所述為直鏈或分支鏈，具有約50,000道爾頓之重量平均分子量。

60K PEG：聚乙二醇，其可包括諸如連接體之其他官能基或部分，且其如下文所述為直鏈或分支鏈，具有約60,000道爾頓之重量平均分子量。

PEG可基於分子內之環氧乙烷重複次單元(亦即-OCH₂CH₂-)之數目以多種分子量獲得。mPEG表述之後通常係對應於其平均分子量之數字。例如，PEG-200具有200道爾頓之重量平均分子量且可具有190-210道爾頓之分子量範圍。在諸如PEG之水溶性聚合物背景中的分子量可表述為數目平均分子量或重量平均分子量。除非另外指示，否則本文中對於mPEG之分子量的所有提及均指重量平均分子量。兩種分子量測定(數目平均及重量平均)可使用凝膠滲透層析或其他液相層析技術來量測。亦可使用用於量測分子量值之其他方法，諸如使用端基分析或依數特性(例如凝固點降低、沸點升高或滲透壓)之量測來測定數目平均分子量或使用光散射技術、超離心或黏度測定法來測定重量平均分子量。

tBu：第三丁基

TIS：三異丙基矽烷

Trt：三苯甲基

Z：苄氧羰基

如本文所用，「PEG部分」係指聚乙二醇(PEG)或其衍生物，例如(甲氧基)聚乙二醇(PEG_m)。

如本文所用，「PEG化肽」係指如下肽，其中至少一個胺基酸殘基(例如Lys或Cys)已與PEG部分結合。「結合」意謂該PEG部分直接地連接至該殘基或經由間隔基部分(例如交聯劑)連接至該殘基。當該結合係在離胺酸殘基處時，彼離胺酸殘基在本文中稱作「PEG化Lys」。僅結合於一個MPEG部分之肽係稱為「單-PEG化」。

如本文所用，「Lys-PEG」及「Lys-PEG_m」分別係指已與PEG結合之離胺酸殘基。「Lys(ε-SSA-PEGn)」係指如下離胺酸殘基，其中ε-胺基已使用適當官能化SSA與MPEG交聯。

在本說明書中，術語「人類原生GIP肽」係指天然存在之人類GIP肽。此人類原生GIP肽(42個胺基酸)具有胺基酸序列：YAEGTFISDYSIAMDKIHQ QDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ(SEQ ID NO：1)且係衍生自美國國家生物技術資訊中心(NCBI)中所述之親本前驅體的功能活性分子參考序列：NP_004114.1；REFSEQ：寄存NM_004123.2此全長前驅體由人類胃抑制多肽(GIP)之mRNA序列編碼，mRNA；寄存：NM_004123；版本；NM_004123.2。

關於參考多肽序列之「百分比(%)胺基酸序列一致性」係定義為在比對候選多肽序列與參考多肽序列且必要時引入間隙以實現最大百分比序列一致性之後，且不考慮作為序列一致性的一部分之任何保守取代，候選多肽序列中與參考多肽序列中之胺基酸殘基一致的胺基酸殘基之百分率。為測定胺基酸序列一致性百分比所進行之比對可以此項技術中之技能內的多種方式，例如使用可公開獲得之電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)軟體實現。熟習此項技術者可確定用於比對序列之適當參數，包括在所比較之序列之全長上達成最大對準所需的任何算法。

如本文所用，「治療(treatment)」(及變化形式，諸如「治療(treat)」或「治療(treating)」)係指臨床介入以試圖改變所治療之個體之自然病程，且可針對預防或在臨床病理過程中執行。治療之所需效應包括但不限於預防疾患之出現或復發、症狀之減輕、該疾患或治療的任何直接或間接病理學後果之削弱、預防嘔吐(亦即，藉由預防與已知伴隨特定治療之疾患或副作用全部或部分相關的症狀之出現)、降低進展速率、與嘔吐相關的症狀(諸如噁心及/或嘔吐)之改善或緩和以及緩解或改良之預後。在一些實施例中，使用本發明之GIP受體促效劑肽來抑制或延遲嘔吐(亦即，噁心或嘔吐)之發展，或減慢嘔吐或與嘔吐相關的症狀之進展，或預防、延遲或抑制與正在積極治療之不同疾病之治療相關的嘔吐、噁心及/或嘔吐之發展。

「減少」或「抑制」意謂引起20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更大之總體降低之能力。在一些實施例中，減少或抑制可指與參考(例如，參考水準之生物活性相比之相對減少(例如，在向個體投與處方量之化學療法，例如處方劑量之已知引起嘔吐的化學治療劑之後，噁心及/或嘔吐之發作次數)。在一些實施例中，減少或抑制可指與針對疾患或疾病之治療相關的副作用(亦即，噁心及/或嘔吐)之相對減少。

用於比較之序列的最佳比對可例如藉由Smith及Waterman之局部同源性算法(Adv.Appl.Math.2：482(1981)，其以引用之方式併入本文中)，藉由Needleman及Wunsch之同源性比對算法(J.MoI.Biol.48：443-53(1970)，其以引用之方式併入本文中)，藉由Pearson及Lipman之相似性搜索方法(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：2444-48(1988)，其以引用之方式併入本文中)，藉由此等算法之電腦實施(例如GAP、BESTFIT、FASTA及TFASTA，Wisconsin Genetics Software Package,Genetics Computer Group,575 Science Dr.,Madison,Wis.)或藉由目視檢查來進行。(一般參見Ausubel等人(編)，Current Protocols in Molecular Biology,第4版，John Wiley and Sons,New York(1999))。

適於測定序列一致性及序列相似性百分比之算法的一個說明性實例為BLAST算法，其由Altschul等人(J.MoI.Biol.215：403-410(1990)，其以引用之方式併入本文中)描述。(亦參見Zhang等人，Nucleic Acid Res.26：3986-90(1998)；Altschul等人，Nucleic Acid Res.25：3389-402(1997)，其以引用之方式併入本文中)。用於執行BLAST分析之軟體可經由美國國家生物技術資訊中心網際網路網站公開獲得。此算法涉及首先藉由鑑別查詢序列中長度W之短字來鑑別高評分序列對(HSP)，該等短字當與數據庫序列中相同長度之字比對時匹配或滿足一些正值閾值分數T。T係稱作相鄰字分數閾值(Altschul等人(1990)，同上)。此等初始相鄰字命中充當用於起始搜索以發現含有該等命中之較長HSP的啟動源。該等字命中接著沿著各序列之兩個方向延伸，直至累積比對分數可增加。當累積比對分數下降至距其最大實現值達到量X；該累積分數歸因於一或多個評負分殘基比對之積聚而達到零或更低時；或到達任一序列之末端時，停止各方向中字命中之延伸。BLAST算法參數W、T及X決定比對之靈敏度及速度。該BLAST程式使用如下預設值：字長(W)為11，BLOSUM62評分矩陣(參見Henikoff 及Henikoff,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：10915-9(1992)，其以引用之方式併入本文中)比對值(B)為50，預期值(E)為10，M=5，N=-4，及兩條鏈之比較。

除了計算序列一致性百分比以外，該BLAST算法亦執行兩個序列之間之相似性的統計學分析(參見例如Karlin及Altschul,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：5873-77(1993)，其以引用之方式併入本文中)。由BLAST算法提供之一種相似性量度為最小和可能性(P(N))，其提供了兩個核苷酸或胺基酸序列之間偶然將出現匹配的可能性之指示。舉例而言，若測試胺基酸與參考胺基酸之比較中的最小和可能性小於約0.1，更典型地小於約0.01，且更典型地小於約0.001，則認為該胺基酸序列與該參考胺基酸序列相似。

變異體亦可為使用此項技術中熟知之方法分離或產生的合成、重組或經化學修飾之聚核苷酸或多肽。變異體可包括保守或非保守胺基酸變化，如下文所述。聚核苷酸變化可導致由參考序列編碼之多肽中的胺基酸取代、添加、缺失、融合及截短。變異體亦可包括胺基酸之插入、缺失或取代，包括通常不存在於作為該變異體之基礎的肽序列中之胺基酸及其他分子)之插入及取代，例如但不限於通常不存在於人類蛋白質中之鳥胺酸的插入。當描述多肽時，術語「保守取代」係指該多肽之胺基酸組成的變化，其不會實質上改變該多肽之活性。例如，保守取代係指用胺基酸殘基取代具有相似的化學特性之不同胺基酸殘基。保守胺基酸取代包括用異白胺酸或纈胺酸置換白胺酸、用麩胺酸鹽置換天冬胺酸鹽或用絲胺酸置換酥胺酸。

如本文所提及，「保守胺基酸取代」藉由用具有相似的結構及/或化學特性之另一胺基酸置換一種胺基酸，諸如用異白胺酸或纈胺酸置換白胺酸、用麩胺酸鹽置換天冬胺酸鹽或用絲胺酸置換酥胺酸而產生。因此，特定胺基酸序列之「保守取代」係指取代對於多肽活性不重要之彼等胺基酸，或用具有相似特性(例如，酸性、鹼性、帶正電或帶負電、極性或非極性等)之其他胺基酸取代胺基酸，使得即使取代重要胺基酸亦不會減少該肽之活性(亦即，該多肽穿透血腦障壁(BBB)之能力)。提供功能相似胺基酸之保守取代表係此項技術中熟知的。例如，以下六組各自含有彼此作為保守取代之胺基酸：1)丙胺酸(A)、絲胺酸(S)、酥胺酸(T)；2)天冬胺酸(D)、麩胺酸(E)；3)天冬醯胺(N)、麩醯胺(Q)；4)精胺酸(R)、離胺酸(K)；5)異白胺酸(I)、白胺酸(L)、甲硫胺酸(M)、纈胺酸(V)；及6)苯丙胺酸(F)、酪胺酸(Y)、色胺酸(W)。(亦參見Creighton,Proteins,W.H.Freeman and Company(1984)，以引用之方式整體併入。)在一些實施例中，若改變、添加單一胺基酸或小百分率之胺基酸或使其缺失之個別取代、缺失或添加不減少該肽之活性，則該變化亦可被視為「保守取代」。插入或缺失典型地在約1至5個胺基酸範圍內。保守胺基酸之選擇可基於該肽中欲取代之胺基酸的位置加以選擇，例如若該胺基酸在該肽之外部且暴露於溶劑，或在內部且不暴露於溶劑。

在替代實施例中，吾人亦可選擇所涵蓋的適於蛋白質或肽之內部的胺基酸之保守胺基酸取代，例如吾人可使用用於蛋白質或肽之內部的胺基酸(亦即，該等胺基酸未暴露於溶劑)之合適保守取代，例如但不限於吾人可使用以下保守取代：其中Y經F取代，T經A或S取代，I經L或V取代，W經Y取代，M經L取代，N經D取代，G經A取代，T經A或S取代，D經N取代，I經L或V取代，F經Y或L取代，S經A或T取代且A經S、G、T或V取代。在一些實施例中，非保守胺基酸取代亦涵蓋於變異體之術語內。

如本文所用，術語分子對第一受體相對於第二受體之「選擇性」係指以下比率：該分子在第二受體處之EC₅₀除以該分子在第一受體處之EC₅₀。例如，在第一受體處具有1nM之EC₅₀且在第二受體處具有100nM之EC₅₀之分子對第一受體相對於第二受體具有100倍選擇性。

如熟習此項技術者應理解，本文中對「約」值或參數之提及包括(且描述)本身針對彼值或參數或具有加或減彼值之方差的實施例，該方差介於比規定值小10%，或小9%，或小8%，或小7%，或小6%，或小5%，或小4%，或小3%，或小2%，或小1%，或小0.1%範圍內。舉例而言，提及「約X」之描述包括對「X」之描述。

應理解，本文所述之本發明之態樣及實施例包括「由態樣及實施例組成」及/或「基本上由態樣及實施例組成」。除非另外指示，否則如本文所用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個提及物。

A. GIP受體促效劑肽

在本發明之多個實施例中，提供GIP受體促效劑肽。另外，提供用於預防及/或治療有需要之個體的糖尿病(例如2型糖尿病)肥胖、代謝症候群及嘔吐之方法。在多個實施例中，該等方法提供每天一次或QD(例如Q1D，在本文中可互換使用)向該個體投與治療有效量之GIP受體促效劑肽。

如本文所用，本發明之GIPr促效劑肽係指與諸如GLP受體之其他受體相比偏好結合於GIP受體之肽。在一些實施例中，本發明之例示性GIPr促效劑肽係具有大於10，或大於100，或大於1,000，或大於10,000，或大於100,000之如定義為比率(EC₅₀ GLP1R/EC₅₀ GIPR)之選擇性比率的GIPr促效劑肽。例示性GIP受體促效劑肽為如下GIPr促效劑肽，此時該肽具有大於10或100或1,000或10,000，或約100-1,000,000或更大之選擇性比率(EC₅₀ GLP1R/EC₅₀ GIPR)。

如本文所用，「Lys(R)」與「Km」同義且可互換使用。

在一些實施例中，提供GIP受體促效劑肽或其鹽。

在一些實施例中，該GIP受體促效劑肽由式(I)表示：P¹-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-A9-Tyr-Ser-Ile-A13-A14-Asp-A16-A17-A18-Gln-A20-A21-Phe-Val-A24-Trp-A26-Leu-A28-Gln-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P²，或其醫藥學上可接受之鹽；

其中

P¹表示由下式表示之基團

-R^A1，

-CO-R^A1，

-CO-OR^A1，

-CO-COR^A1，

-SO-R^A1，

-SO₂-R^A1，

-SO₂-OR^A1，

-CO-NR^A2R^A3，

-SO₂-NR^A2R^A3，

-C(=NR^A1)-NR^A2R^A3，或

不存在，

P²表示-NH₂或-OH；

A2：表示Aib、D-Ala、Ala、Gly或Pro；

A9：表示Asp或Leu；

A13：表示Aib或Ala；

A14：表示Leu、Aib、Lys；

A16：表示Arg、Ser或Lys；

A17：表示Aib、Gln或Ile；

A18：表示Ala、His或Lys；

A19：表示Gln或Ala；

A20：表示Aib、Gln、Lys或Ala；

A21：表示Asp、Asn或Lys；

A24：表示Asn或Glu；

A26：表示Leu或Lys；

A28：表示Ala、Lys或Aib；

A29：表示Gln、Lys、Gly或Aib；

A30：表示Arg、Gly、Ser或Lys；

A31：表示Gly、Pro或缺失；

A32：表示Ser、Gly或缺失；

A33：表示Ser、Gly或缺失；

A34：表示Gly、Lys、Asn或缺失；

A35：表示Ala、Asp、Ser、Lys或缺失；

A36：表示Pro、Trp、Lys或缺失；

A37：表示Pro、Lys、Gly或缺失；

A38：表示Pro、His、Lys或缺失；

A39：表示Ser、Asn、Gly、Lys或缺失；且

A40：表示Ile、Lys或缺失。

在相關實施例中，根據式(I)之GIP受體促效劑肽具有式(I)之胺基酸序列，其中A31為Gly且A32-A39為缺失，或A32為Gly且33-A39為缺失。

在多個實施例中，式(I)之GIP受體促效劑肽包含如下肽，其中P²為-OH。

在其他實施例中，式(I)之GIP受體促效劑肽包含如下肽，其中P¹為甲基(Me)。

在多個實施例中，式(I)之GIP受體促效劑肽包含如下肽，其中P¹為甲基(Me)且P²為-OH。

在一些實施例中，提供GIP受體促效劑肽或其鹽。該GIP受體促效劑肽由式(II)表示：P¹-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-A13-A14-Asp-A16-A17-A18-A19-A20-A21-Phe-Val-A24-Trp-A26-Leu-Ala-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P²，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：

P¹表示由下式表示之基團

-R^A1，

-CO-R^A1，

-CO-OR^A1，

-CO-COR^A1，

-SO-R^A1，

-SO₂-R^A1，

-SO₂-OR^A1，

-CO-NR^A2R^A3，

-SO₂-NR^A2R^A3，或

-C(=NR^A1)-NR^A2R^A3

P²表示-NH₂或-OH；

A2：表示Aib、Ser、Ala、D-Ala或Gly；

A13：表示Aib、Tyr或Ala；

A14：表示Leu或Lys(R)；

A16：表示Arg、Ser或Lys；

A17：表示Aib、Ile、Gln或Lys(R)；

A18：表示Ala、His或Lys(R)；

A19：表示Gln或Ala；

A20：表示Aib、Gln或Lys(R)；

A21：表示Asn、Glu、Asp或Lys(R)；

A24：表示Asn或Glu；

A26：表示Leu或Lys(R)；

A28：表示Ala、Aib或Lys(R)；

A29：表示Gln、Aib或Lys(R)；

A30：表示Arg、Gly、Lys、Ser或Lys(R)；

A31：表示Gly、Pro或缺失；

A32：表示Ser、Lys、Pro、Gly或缺失；

A33：表示Ser、Lys、Gly或缺失；

A34：表示Gly、Lys、Asn或缺失；

A35：表示Ala、Asp、Ser、Lys或缺失；

A36：表示Pro、Trp、Lys或缺失；

A37：表示Pro、Lys、Gly或缺失；

A38：表示Pro、His、Lys或缺失；

A39：表示Ser、Asn、Lys、Gly或缺失；

A40：表示Ile、Lys(R)或缺失；

其中殘基Lys(R)，(R)部分表示X-L-，其中L表示連接體，且係選自以下由gE、GGGGG、GGEEE、G2E3、G3gEgE、2OEGgEgE、OEGgEgE、GGPAPAP、2OEGgE、3OEGgEgE、G4gE、G5gE、2OEGgEgEgE、2OEG及G5gEgE組成之群；且X表示脂質。

在一些實施例中，提供GIP受體促效劑肽或其鹽。該GIP受體促效劑肽由式(III)表示：P¹-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-A13-A14-Asp-A16-A17-A18-Gln-A20-A21-Phe-Val-A24-Trp-A26-Leu-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P²，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：

P¹表示由下式表示之基團

-R^A1，

-CO-R^A1，

-CO-OR^A1，

-CO-COR^A1，

-SO-R^A1，

-SO₂-R^A1，

-SO₂-OR^A1，

-CO-NR^A2R^A3，

-SO₂-NR^A2R^A3，或

-C(=NR^A1)-NR^A2R^A3

P²表示-NH₂或-OH；

A2：表示Aib、D-Ala、Ala、Ser或Gly；

A13：表示Aib、Tyr或Ala；

A14：表示Leu或Lys(R)；

A16：表示Arg、Ser或Lys；

A17：表示Aib、Ile、Gln或Lys(R)；

A18：表示Ala、His或Lys(R)；

A20：表示Aib、Gln或Lys(R)；

A21：表示Asp、Asn、Glu或Lys(R)；

A24：表示Asn或Glu；

A26：表示Leu或Lys(R)；

A28：表示Ala、Aib或Lys(R)；

A29：表示Gln、Aib、Gly或Lys(R)；

A30：表示Arg、Lys、Ser或Lys(R)；

A31：表示Gly、Pro或缺失；

A32：表示Ser、Gly或缺失；

A33：表示Ser、Gly或缺失；

A34：表示Gly、Lys或缺失；

A35：表示Ala、Lys、Ser或缺失；

A36：表示Pro、Lys或缺失；

A37：表示Pro、Lys、Gly或缺失；

A38：表示Pro、Lys或缺失；

A39：表示Ser、Lys、Gly或缺失；

A40：表示Lys(R)或缺失；且

其中殘基Lys(R)，(R)部分表示X-L-，其中L表示連接體，且係選自以下由2OEGgEgE、OEGgEgE、2OEGgE、3OEGgEgE、G5gEgE、2OEGgEgEgE、2OEG及G5gEgE組成之群；且X表示脂質。

在一些實施例中，提供GIP受體促效劑肽或其鹽。該GIP受體促效劑肽由式(IV)表示：P¹-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-A13-A14-Asp-A16-A17-A18-Gln-A20-A21-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-P²，或其醫藥學上可接受之鹽；

其中

P¹表示H、C_1-6烷基或不存在；

P²表示-NH₂或-OH；

A2表示Aib、Gly或Ser；

A6表示Phe或Leu；

A7表示Ile或Thr；

A13表示Ala、Aib或Tyr；

A14表示Leu、Lys或Lys(R)；

A16表示Lys、Arg或Ser；

A17表示Aib、Ile、Lys或Lys(R)；

A18表示Ala、His、Lys或Lys(R)；

A20表示Gln、Lys、Lys(R)或Aib；

A21表示Asp、Lys、Lys(R)或Asn；

A28表示Ala、Aib或Lys、Lys(R)；

A29表示Gln、Lys、Lys(R)或Aib；

A30表示Lys、Ser、Arg、Lys(R)或Lys(Ac)；

A31表示Pro、Gly或缺失；

A32表示Ser、Gly或缺失；

A33表示Ser、Gly或缺失；

A34表示Gly、Lys或缺失；

A35表示Ala、Ser、Lys或缺失；

A36表示Pro、Lys或缺失；

A37表示Pro、Lys、Gly或缺失；

A38表示Pro、Lys或缺失；且

A39表示Ser、Gly、Lys或缺失，

在一些實施例中，A2表示Aib。

在一些實施例中，A6表示Phe。

在一些實施例中，A7表示Ile。

在一些實施例中，A13表示Ala或Aib。

在一些實施例中，A16表示Arg。

在一些實施例中，A31表示Pro或Gly，且A32-A39為缺失。

在式(IV)之一些實施例中，A14表示Leu或Lys(R)。

在式(IV)之一些實施例中，A17表示Aib、Ile或Lys(R)。

在式(IV)之一些實施例中，A17表示Aib或Lys(R)。

在式(IV)之一些實施例中，A18表示Ala、His或Lys(R)。

在式(IV)之一些實施例中，A20表示Gln、Lys(R)或Aib。

在式(IV)之一些實施例中，A21表示Asp、Lys(R)或Asn。

在式(IV)之一些實施例中，A28表示Ala、Aib或Lys(R)。

在式(IV)之一些實施例中，A29表示Gln、Lys(R)或Aib。

在式(IV)之一些實施例中，A30表示Lys、Ser、Arg、Lys(R)或Lys(Ac)。

在式(IV)之一些實施例中，A30表示Ser、Arg、Lys(R)或Lys(Ac)。

在式(IV)之一些實施例中，

A14表示Leu或Lys(R)；

A17表示Aib、Ile或Lys(R)；

A18表示Ala、His或Lys(R)；

A20表示Gln、Lys(R)或Aib；

A21表示Asp、Lys(R)或Asn；

A28表示Ala、Aib或Lys(R)；

A29表示Gln、Lys(R)或Aib；且

A30表示Lys、Ser、Arg、Lys(R)或Lys(Ac)。

在式(IV)之一些實施例中，

A2表示Aib；

A17表示Aib、Lys或Lys(R)；

A20表示Aib；且

A28表示Ala或Aib，

在式(IV)之一些實施例中，

A2表示Aib；

A14表示Leu或Lys(R)；

A17表示Aib或Lys(R)；

A18表示Ala、His或Lys(R)；

A20表示Aib；

A21表示Asp、Lys(R)或Asn；

A28表示Ala或Aib；

A29表示Gln、Lys(R)或Aib；且

A30表示Lys、Ser、Arg、Lys(R)或Lys(Ac)，

在一些實施例中，該GIP受體促效劑肽包含如下肽，其中P²為-OH。在一些實施例中，該GIP受體促效劑肽包含如下肽，其中P²為-NH₂。

在一些實施例中，該GIP受體促效劑肽包含如下肽，其中P¹為C_1-6烷基。在一些實施例中，該GIP受體促效劑肽包含如下肽，其中P¹為甲基(Me)。

在一些實施例中，該GIP受體促效劑肽包含如下肽，其中P¹為Me且P²為-OH。

在一些實施例中，該GIP受體促效劑肽包含如下肽，其中L為2OEGgEgE或GGGGG。

在一些實施例中，該GIP受體促效劑肽包含如下肽，其中X為C₁₅二酸或C₁₆二酸。

在一些實施例中，該GIPR促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽係由式(V)表示： P¹-Tyr-Aib-Glu-Gly-The-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-A13-Leu-Asp-Arg-Aib-A18-Gln-Aib-A21-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-A30-A31-A32-P²，其中

P¹為甲基；

P²為OH或NH₂；

A13表示Ala或Aib；

A18表示Ala、Lys或Lys(R)；

A21表示Lys、Lys(R)或Asp；

A30表示Lys或Ser；

A31表示Gly或Pro；且

A32表示Gly或缺失；

在式(V)之一些實施例中，A18表示Ala或Lys(R)。

在式(V)之一些實施例中，A21表示Lys(R)或Asp。

在式(V)之一些實施例中，該GIPR促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽係由下式表示：P¹-Tyr-Aib-Glu-Gly-The-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-A13-Leu-Asp-Arg-Aib-A18-Gln-Aib-A21-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-A30-A31-A32-P²，其中

P¹為甲基；

P²為OH或NH₂；

A13表示Ala或Aib；

A18表示Ala或Lys(R)；

A21表示Lys(R)或Asp；

A30表示Lys或Ser；

A31表示Gly或Pro；且

A32表示Gly或缺失；

在多個實施例中，用於本文所例示之方法、組合物及藥劑的說明性GIP受體促效劑肽與如式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)定義之任何GIP受體促效劑肽具有至少80%，或至少85%，或至少90%，或至少95%，或至少96%，或至少97%，或至少98%，或至少99%，或100%序列一致性。

在多個實施例中，用於本文所例示之方法、組合物及藥劑的說明性GIP受體促效劑肽與如式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)定義之任何GIP受體促效劑肽具有100%序列一致性。

在多個實施例中，如式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)定義之GIP受體促效劑肽具有由羥基(-OH)定義之P²。在多個實施例中，如式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)定義之GIP受體促效劑肽具有由胺基(-NH₂)定義之P²。

在多個實施例中，如式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)定義之GIP受體促效劑肽具有由C_1-6烷基定義之P¹。在一些實施例中，P¹為甲基(Me)。

關於如式(I)、(II)、(III)、(IV)及(V)定義之上述GIP受體促效劑肽，在多個實施例中，GIP受體促效劑肽具有至少一種具有共價偶合至胺基酸之側鏈之二價取代基的胺基酸。例如，在一些實施例中，GIP受體促效劑肽具有如下胺基酸序列，該序列具有至少一個胺基酸或經修飾胺基酸之側鏈，例如該GIP受體促效劑肽中共價附接至取代基(R)之Lys殘基。在多個實施例中，該GIP受體促效劑肽之Lys殘基可共價附接至取代基(R)，如本發明中顯示為Lys(R)。

例如，本發明之選擇性GIP受體促效劑肽可在胺基酸位置A14-A30處，例如在以下胺基酸位置處具有由(R)基團取代之Lys殘基：A14或A17、A18、A20、A21、A28、A29或A30。在多個實施例中，該(R)基團表示X-L-，其中L表示二價連接體。在一些實施例中，該二價連接體可包括PEG、Abu-、(Gly)(2-8)-、gGlu(1-3)-、gE、GGGGG、GGEEE、G2E3、G3gEgE、2OEGgEgE、OEGgEgE、GGPAPAP、2OEGgE、3OEGgEgE、G4gE、G5gE、2OEGgEgEgE、2OEG及G5gEgE一個至十個胺基酸，例如甘胺酸連接體具有兩個至十個甘胺酸殘基、兩個至六個或五個至六個所連接之甘胺酸或前述連接體之組合。在此等實施例中，X表示取代基，例如脂質。在多個實施例中，X表示具有C₁₄至C₁₆碳長度之單酸或二酸脂質，例如C₁₄、C₁₅、C₁₆單酸或二酸脂質。在多個實施例中，X表示具有C₁₄至C₁₈碳長度之單酸或二酸脂質，例如C₁₅、C₁₆、C₁₈單酸或二酸脂質。在一些實施例中，X為C₁₅二酸、C₁₆二酸或C₁₈二酸。在一些實施例中，X為C₁₅二酸或C₁₆二酸。在一些實施例中，X為C₁₅二酸。

在多個實施例中，該GIP受體促效劑肽可包括一個或兩個經X-L-取代基取代之Lys殘基。在一些實施例中，Lys殘基經X-L-取代基取代，其中L表示(PEG3)2-、Abu-、(Gly)(2-8)-、gGlu(1-3)-或其組合，例如(PEG3)2-gGlu-、Abu-gGlu-、(Gly)₅-gGlu-或(Gly)₆-gGlu-、GGGGG-、(PEG3)2-、PEG3)2-(Gly)5-6-、gE、GGGGG、GGEEE、G2E3、G3gEgE、2OEGgEgE、OEGgEgE、GGPAPAP、2OEGgE、3OEGgEgE、G4gE、G5gE、2OEGgEgEgE、2OEG及G5gEgE或其組合。

在一些實施例中，該GIP受體促效劑肽具有一個或兩個具有經取代側鏈之Lys殘基。例如，選擇性GIPr促效劑肽可具有經X-L-取代之Lys殘基，其中L表示如本文所論述之二價連接體，例如L可表示一鍵或二價取代基，且其中X表示視情況經取代之烴基，例如單酸或二酸脂質或其鹽。在一些實施例中，該二價取代基包含：伸烷基、羰基、氧羰基、亞胺基、烷基亞胺基、磺醯基、氧基、硫醚基、酯鍵、醯胺鍵、碳酸酯鍵或其組合。

在多個實施例中，該GIP受體促效劑肽可包括一個或兩個可經定義為X-L-取代基之(R)基團取代的Lys殘基。在一些實施例中，Lys(R)係具有經X-L-取代之側鏈之Lys殘基。在相關實施例中，該GIP受體促效劑肽，X部分可為視情況經取代之烴。在一些實施例中，X-L-取代基中之X部分可包括C₁₇-C₂₂單酸、C₁₇-C₂₂二酸、乙醯基或其組合。一些例示性X部分可包括：(Teda：C14二酸)、(Peda：C15二酸)、(Heda：C16二酸)。

在多個實施例中，式(I)至(V)之GIP受體促效劑肽，X-L-基團之L部分可包括二價連接體。在一些實例中，該二價連接體可包括PEG、Abu-、(Gly)_(2-8)-、gGlu_(1-3)-、一個至十個胺基酸或其組合。在X-L之此等實例中，X可表示取代基。

在一些實施例中，(R)表示X-L-，其中L表示(PEG3)2-、Abu-、(Gly)_(2-8)-、gGlu_(1-3)-或其組合。在一些實施例中，L表示(PEG3)2-gGlu-、Abu-gGlu-、(Gly)₅-gGlu、(Gly)₆-gGlu-、GGGGG-、GGGGGG-、(PEG3)2-或(PEG3)2-(Gly)_5-6-、GGGGG-、(PEG3)2-、PEG3)2-(Gly)5-6-、gE、GGGGG、GGEEE、G2E3、G3gEgE、2OEGgEgE、OEGgEgE、GGPAPAP、2OEGgE、3OEGgEgE、G4gE、G5gE、2OEGgEgEgE、2OEG及G5gEgE或其組合。

在一些相關實施例中，L表示一鍵或二價取代基，且X表示視情況經取代之烴基或其鹽。例如，說明性GIP受體促效劑肽具有Lys(R)殘基，其中該Lys(R)殘基之(R)部分係表示為X-L-，其中X係包含伸烷基、羰基、氧羰基、亞胺基、烷基亞胺基、磺醯基、氧基、硫醚基、酯鍵、醯胺鍵、碳酸酯鍵或其組合之二價取代基

在一些實施例中，說明性Lys(R)可包括定義為X-L-基團之(R)基團，其中二價取代基X為C₁₄-C₁₆單酸、C₁₄-C₁₈二酸、C₁₇-C₂₂二酸或乙醯基。一些例示性X部分可包括：(Teda：C14二酸)、(Peda：C15二酸)、(Heda：C16二酸)。

在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之說明性GIP受體促效劑肽可包括具有一個至兩個Lys(R)脂化胺基酸之肽，該等胺基酸定位於該肽中介於殘基A14至A30範圍內之胺基酸序列中，其中該Lys(R)殘基具有由X-L-定義的經取代側鏈。在例示性實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之說明性GIP受體促效劑肽中的Lys(R)殘基之X-L-基團可包括：-(g-Glu)₂-Oda、-(g-Glu)₂-Eda、-(g-Glu)₂-Heda、-(PEG3)2-gGlu-Eda、-(PEG3)2-gGlu-Heda、-(PEG3)2-gGlu-Oda、-(PEG3)2-gGlu-Ida、-(PEG3)-gGlu-Eda、-(PEG3)-gGlu-Heda、-(PEG3)-gGlu-Oda、-Abu-gGlu-Oda、-(Gly)₅-gGlu-Eda、-(Gly)₅-gGlu-Heda、-(Gly)₅-gGlu-Oda、-(Gly)₅-Heda、-(Gly)₅-Oda、-(Gly)₅-Eda、-(PEG3)2-Heda、-(PEG3)2-Eda、-(PEG3)2-Oda、2OEGgEgE-Teda：C14二酸、OEGgEgE-Teda：C14二酸、2OEGgE-Teda：C14二酸、3OEGgEgE-Teda：C14二酸、G5gEgE-Teda：C14二酸、2OEGgEgEgE-Teda：C14二酸、2OEG-Teda：C14二酸、G5gEgE-Teda：C14二酸、2OEGgEgE-Peda：C15二酸、OEGgEgE-Peda：C15二酸、2OEGgE-Peda：C15二酸、3OEGgEgE-Peda：C15二酸、G5gEgE-Peda：C15二酸、2OEGgEgEgE-Peda：C15二酸、2OEG- Peda：C15二酸、G5gEgE-Peda：C15二酸、2OEGgEgE-Heda：C16二酸、OEGgEgE-Heda：C16二酸、2OEGgE-Heda：C16二酸、3OEGgEgE-Heda：C16二酸、G5gEgE-Heda：C16二酸、2OEGgEgEgE-Heda：C16二酸、2OEG-Heda：C16二酸、G5gEgE-Heda：C16二酸或其組合。

在一些說明性實例中，該(R)基團可共價連接至Lys胺基酸之側鏈。在一些實例中，例示性(R)基團表示X-L-，其中L表示包含PEG及/或兩個或兩個以上胺基酸之二價連接體，且X表示取代基或其鹽。在多個實施例中，式(I)-(V)之GIP受體促效劑肽或其鹽具有一個或兩個位於位置A14至A30之間之Lys(R)殘基，其中(R)表示取代基。

在一些實施例中，R表示X-L-，其中L係選自2OEGgEgE、OEGgEgE、2OEGgE、3OEGgEgE、G5gEgE、2OEGgEgEgE、2OEG、G5gEgE之一者或超過一者之組合，且X表示C₁₄-C₁₆單酸或二酸脂質或乙醯基。

或者，在一些實施例中，(R)表示X-L-，其中L表示選自2OEGgEgE、OEGgEgE、2OEGgE、3OEGgEgE、G5gEgE、2OEGgEgEgE、2OEG及G5gEgE之連接體，且X表示C₁₄-C₁₆直鏈飽和二羧酸。

在多個實施例中，在式(I)至(V)之GIP受體促效劑肽的每一個實例中，A14至A30或A14至A21之間或A14或A21之至少一個胺基酸為Lys(R)，其中(R)表示X-L-，其中L表示二價連接體L，其中L表示2OEGgEgE、OEGgEgE、2OEGgE、3OEGgEgE、G5gEgE、2OEGgEgEgE、2OEG或G5gEgE。在一些相關實施例中，(R)表示X-L-，其中L表示一鍵或二價取代基，且X表示視情況經取代之烴基或其鹽。在與多個L部分例示相關之多個實施例中，(R)表示X-L-，其中L論述於上文中且X為C₁₄-C₁₆單酸或C₁₄-C₁₆二酸或乙醯基。例如，在一些實施例中，X為(Teda：C14二酸)、(Peda：C15二酸)、(Heda：C16二酸)。在多個實施例中，式(I)至(V)之例示性GIP受體促效劑肽包含具有至少一個Lys胺基酸之肽，該至少一個Lys胺基酸定位於該肽之A14至A30或A14至A21之間，例如胺基酸位置A14或A17、A18、A20、A21、A26、A29或A30處。該Lys(R)殘基之(R)取代基部分表示X-L-，其中L表示二價連接體L，例如L表示2OEGgEgE、OEGgEgE、2OEGgE、3OEGgEgE、G5gEgE、2OEGgEgEgE、2OEG或G5gEgE且X為C₁₄-C₁₆單酸或C₁₄-C₁₆二酸或乙醯基，例如C₁₄單酸或C₁₄二酸或C₁₅單酸或C₁₅二酸或C₁₆單酸或C₁₆二酸。在多個實施例中，式(I)至(V)之例示性GIP受體促效劑肽包含至少一個定位於A14至A30或A14至A21之間或A14或A21處的Lys胺基酸，其中(R)表示X-L-，其中L表示二價連接體L，其中L表示2x γGlu-2 x OEG(miniPEG)，且X為C₁₅單酸或C₁₅二酸。

在一些實施例中，(R)表示X-L-，其中L表示包含PEG及/或胺基酸或由PEG及/或一或多個胺基酸組成之二價連接體，例如Gly_2-10-連接體，且X表示取代基。已知PEG連接體、胺基酸連接體或其組合可用作二價連接體之說明性實例，只要其能夠連接Lys至取代基。或者，在一些實施例中，R表示X-L-，其中L表示一鍵或二價取代基，且X表示視情況經取代之烴基或其鹽。可使用已知二價取代基，可包括但不限於伸烷基、羰基、氧羰基、亞胺基、烷基亞胺基、磺醯基、氧基、硫醚基、酯鍵、醯胺鍵、碳酸酯鍵或其組合。

在一些實施例中，L表示(PEG3)2-、Abu-、(Gly)_(2-10)-、gGlu_(1-3)-或其組合。在一些實施例中，L表示(PEG3)2-gGlu-。在一些實例中，L表示Abu-gGlu-。在其他實例中，L表示(Gly)₅-gGlu-或(Gly)₆-gGlu-。在一些實施例中，L表示具有約兩個至約十個所連接之甘胺酸或約兩個至約七個所連接之甘胺酸的甘胺酸肽。在一些實例中，L表示(Gly)_5-6-或(Gly)₅-、GGGGG-或GGGGG-gGlu-。在一些實例中，L表示2OEGgEgE、OEGgEgE、2OEGgE、3OEGgEgE、G5gEgE、2OEGgEgEgE、2OEG或G5gEgE。

在一些實施例中，L表示(PEG3)2-。在一些實施例中，L表示(Gly)_2-10-，例如(Gly)_(5-6)。在一些進一步實施例中，L表示基團之組合，諸如一或多個連接至甘胺酸肽之PEG分子：Gly_2-10，例如L可為(PEG3)2-(Gly)_5-6-或(PEG3)2-(Gly)₅-。

在一些實施例中，該(R)基團附接至胺基酸，例如Lys殘基表示X-L-，其中L表示包含PEG及/或一或多個胺基酸或由PEG及/或一或多個胺基酸組成之二價連接體，且X表示取代基。已知PEG連接體、胺基酸連接體或其組合可用作二價連接體，只要其能夠連接Lys殘基至取代基。或者，R表示X-L-，其中L表示一鍵或二價取代基，且X表示視情況經取代之烴基或其鹽。可使用已知二價取代基，包括但不限於伸烷基、羰基、氧羰基、亞胺基、烷基亞胺基、磺醯基、氧基、硫醚基、酯鍵、醯胺鍵、碳酸酯鍵或其組合。在一些實施例中，(R)表示X-L-，其中L係選自以下之一者或超過一者之組合：

包含一個或兩個至九個所連接之甘胺酸的甘胺酸連接體或單一鍵，且X表示C₁₇-C₂₂單酸或二酸或乙醯基。在一些實施例中，連接體L可共價偶合或連接至至少一個胺基酸或經修飾胺基酸之側鏈，例如該GIP受體促效劑肽之Lys殘基共價附接至取代基。在一實施例中，選擇性GIP受體促效劑肽共價附接至(R)基團，其中該(R)基團為親水性聚合物，且該Lys(R)殘基定位於介於A14至A30範圍內之胺基酸位置處。在一實施例中，選擇性GIP受體促效劑肽共價附接至親水性聚合物，例如該親水性聚合物為聚乙二醇(PEG)分子或其變異體。

在一些實施例中，連接體L為PEG分子，例如具有約5-30kDa之重量平均分子量之PEG3(n)、PEG(2)(n)或mPEG。在一些實施例中，L可為PEG3(n)、PEG(2)(n)、gGlu(n)、D-gGlu(n)、AMBZ(n)、GABA(n)、G(x)、NpipAc(n)、Tra(n)、eLya(n)之任何組合，其中n=1-5且x=1-10。例示性PEG連接體可用作經取代Lys殘基中之(R)基團的部分，例如位於A14-A30中之一或多者處，例如胺基酸位置：A14、A17、A18、A20、A21、AA26、A29或A30處，其中MPEG連接體可包括以下額外MPEG連接體中之一或多者：

在一些實施例中，可用於偶合取代基X至Cys胺基酸之例示性MPEG連接體可包括具有約5-30kDa之重量平均分子量的MPEG分子。在一些實施例中，用於附接至Cys側鏈之說明性PEG連接體可包括：

在多個實例中，R表示X-L-，其中X-L-表示Teda-GGGG-(Teda：C14二酸)、Teda-GGGGG-、Teda-GGGGGG-、Peda-GGGG-(Peda：C15二酸)、Peda-GGGGG-、Peda-GGGGGG-、Heda-GGGG-(Heda：C16二酸)、Heda-GGGGG-、Heda-GGGGGG-、Heda-GGGGGGGGG-。

或者，該(R)基團表示X-L-，其中L表示包含五個或六個所連接之甘胺酸的甘胺酸連接體，且X表示C₁₄-C₁₆直鏈飽和二羧酸。

或者，該(R)基團表示X-L-，其中L表示一鍵或二價取代基，且X表示C₁₄-C₁₆脂肪酸或C₁₄-C₁₆醯化脂肪酸或C₁₄-C₁₆二羧酸或其鹽。在一些實施例中，X表示用於添加棕櫚醯基至Lys殘基(例如存在於該GIP受體促效劑肽中之Lys)之ε醯胺側鏈中的棕櫚脂肪酸。

在其他實施例中，該GIP受體促效劑肽具有一個或兩個經修飾離胺酸殘基(亦即，Lys(R))，其中該(R)基團表示X-L-，其中L表示包含三個、四個、五個或六個所連接之甘胺酸的甘胺酸連接體，且X表示C₁₄-C₁₆直鏈飽和二羧酸。在一實施例中，該醯基為C₁₄至C₁₆脂肪醯基，例如棕櫚醯基或肉豆蔻醯基脂肪醯基。

在一實施例中，該GIP受體促效劑肽共價附接至(R)基團，其中該(R)基團係在介於A14至A30範圍內之任何胺基酸位置處之親水性聚合物。在一實施例中，該GIP受體促效劑肽在胺基酸位置A14、A17、A18、A20、A21、A26、A29或A30或其組合處，例如位置A14-A30或A14至A21處共價附接至親水性聚合物。例如，該親水性聚合物可附接至該GIP受體促效劑肽之Lys殘基之側鏈。在一實施例中，該親水性聚合物為聚乙二醇(mPEG)。該mPEG聚合物亦可進一步結合至甘胺酸連接體(亦即，(Gly)_(2-8)-)或一或多個gGlu-殘基，例如gGlu_(1-3)-。在一些實例中，該mPEG具有約1,000道爾頓至約60,000道爾頓之重量平均分子量，諸如約5,000道爾頓至約40,000道爾頓，或約1,000道爾頓，或5,000道爾頓，或10,000道爾頓，或12,000道爾頓，或14,000道爾頓至約20,000道爾頓。

在一些實施例中，用於使聚乙二醇(mPEG)聚合物結合至反應性胺或巰基之方法係此項技術中熟知的。例如，mPEG可使用胺反應性聚乙二醇化交聯劑結合至離胺酸胺側鏈。雙(琥珀醯亞胺基)五-(乙二醇)間隔臂可用作同雙官能胺-胺交聯劑，其在mPEG間隔臂之兩個末端含有N-羥基-琥珀醯亞胺(NHS)酯。胺反應性交聯劑含有PEG間隔臂。雙-琥珀醯亞胺酯活化之mPEG化合物可用於本發明之GIP受體促效劑肽之一級胺(-NH₂)之間的交聯。在該mPEG間隔基之任一末端的N-羥基琥珀醯亞胺酯(NHS)基團在pH 7-9下與離胺酸及N端胺基特異性地且有效地反應以形成穩定醯胺鍵。在PEG間隔基之任一末端含有順丁烯二醯亞胺基團之其他同雙官能巰基反應性交聯劑可用於使PEG偶合至GIP受體促效劑肽之Cys胺基酸。當兩個不同的反應性基團用作連接基團時，例如胺基及巰基，亦可使用異官能交聯間隔臂。含有PEG間隔臂之巰基反應性交聯劑可用於使PEG聚合物偶合至GIP受體促效劑肽。在一些實施例中，雙順丁烯二醯亞胺活化之PEG化合物可用於蛋白質及其他硫醇分子中之巰基(-SH)之間的交聯。在PEG間隔基之任一末端的順丁烯二醯亞胺基團可在pH 6.5-7.5下與經還原巰基特異性地且有效地反應以形成穩定硫醚鍵。在其他實施例中，PEG分子與GIP受體促效劑肽之直接偶合可使用此項技術中已知之方法實現。例如，一種使得肽可經PEG基團共價修飾之熟知技術需要在一末端含有反應性或可靶向官能基之PEG化合物。使表面一級胺中富含之肽聚乙二醇化的最簡單方法係使用在一末端含有NHS酯基之PEG化合物，例如甲基-(PEG)n-NHS酯。甲基-(PEG)n-順丁烯二醯亞胺(其中n可為20-300)可以相似方式用於使PEG分子偶合至本發明之含Cys肽。此項技術中已知的用於介於1,000道爾頓至20,000道爾頓或更高範圍內之多種長度的聚乙二醇聚合物之結合之方法提供於1.Hermanson,G.T.(2013).第3版.Bioconjugate Techniques,Academic Press,Veronese,F.及Harris,J.M.編(2002).Peptide and protein PEGylation.Advanced Drug Delivery Review 54(4),453-609，Zalipsky,S.等人，「Use of Functionalized Poly(Ethylene Glycols)for Modification of Polypeptides」,Polyethylene Glycol Chemistry：Biotechnical and Biomedical Applications,J.M,Harris,Plenus Press,New York(1992)，及Zalipsky(1995)Advanced Drug Reviews 16：157-182中，所有此等參考文獻之揭示內容均由此以引用之方式整體併入本文中。

在多個實施例中，當與此項技術中之GIPR促效劑肽相比時，本文所揭示之具有定位於胺基酸A14與A30之間，例如胺基酸位置A14、A17、A18、A20、A21、A28、A29或A30處之脂化Lys(R)殘基的GIP受體促效劑肽提供之GIPR促效劑肽具有增強的消除半衰期、在血清中48小時之後的剩餘%及在多種介質中之溶解度。在一些實施例中，脂化離胺酸殘基之位置、GIPR肽之序列及用於Lys殘基上的(R)取代基之脂質之長度在該GIPR肽之改良半衰期及溶解度中發揮作用，其使得該GIPR促效劑肽能夠以治療有效方式對需要止吐活性之個體每天一次(Q1D)，例如每24小時一次給藥。增強的消除半衰期、在血清中48小時之後的剩餘%及在多種介質中之溶解度說明於本發明之實例部分中。

在多個實施例中，本文所揭示之適於Q1D或每天一次給藥以治療嘔吐(包括噁心及/或嘔吐)之GIP受體促效劑肽在人類血清中具有介於4-10小時之間或例如介於4-6小時之間的人類靜脈內T消除半衰期。在多個實施例中，本文所揭示之適於Q1D給藥或每天一次給藥以治療嘔吐(包括噁心及/或嘔吐)之GIP受體促效劑肽具有大於10mg/mL，或大於15mg/mL，或大於20mg/mL，或大於30mg/mL.，或大於40mg/mL，或大於50mg/mL，或大於60mg/mL，或大於75mg/mL，或大於100mg/mL，或大於125mg/mL(例如，當在使用pH 7.4磷酸鹽緩衝液在37℃下執行之溶解測試中測試時)的溶解度；及介於5至20小時之間或例如介於8至16小時之間或10至15小時範圍內的在人類血清中之人類靜脈內T消除半衰期。在多個實施例中，本文所揭示之適於Q1D給藥或每天一次給藥以治療哺乳動物(例如人類)之嘔吐(包括噁心及/或嘔吐)之GIP受體促效劑肽具有15mg/mL或更大溶解度；及介於8-16小時之間或例如介於10-15小時之間的人類靜脈內T消除半衰期。在多個實施例中，本發明之GIPR促效劑肽具有介於10至16小時範圍內的在人類中之T消除半衰期，如用下文實例之方法所測定；及大於25mg/mL之溶解度，例如大於30mg/mL，或大於40mg/mL，或大於45mg/ml，或大於50mg/mL或更高。

在多個實施例中，本文所揭示之適於Q1D給藥或每天一次給藥以治療哺乳動物(例如人類)之嘔吐(包括噁心及/或嘔吐)之GIP受體促效劑肽具有15-100mg/mL或更大溶解度；及介於10至16小時範圍內的人類靜脈內T消除半衰期，如用下文實例之方法所測定；及30-31個或39個胺基酸之胺基酸序列長度，經取代(Lys(R)離胺酸殘基定位於胺基酸位置14或21中，脂質經表徵為C15二酸且連接體選自2OEGgEgE或GGGGG。

該等GIPR肽之溶解度可藉由磷酸鹽緩衝液中之溶解，隨後使用液相層析，例如高效液相層析(HPLC)之定量來測定。提供說明性方法。關於該等GIPr促效劑肽之溶解度的測定，稱出3mg肽置於小玻璃小瓶中。添加100μL 200mM磷酸鹽緩衝液pH 7.4且必要時對該小瓶進行音波處理/渦旋持續最多1min。執行目視檢查，若樣品充分溶解，則將溶解度記錄為30mg/mL。若在管中觀察到不溶性材料，則重複100μL緩衝液添加及混合，直至完全溶解。若該肽不溶於500μL緩衝液中，則將其標記為溶解度<6mg/mL。溶解度可在Agilent 1200系統上之0.2μm過濾器上過濾之後藉由RP-HPLC確認，該Agilent 1200系統具有保持於40℃下的Kinetex管柱形式Phenomenex®(2.6μm EVO C18 100Å，LC管柱50×3.0mm)，溶離劑A為水中之0.05% TFA，B為乙腈中之0.035% TFA，在0.6ml/min流動速率下。梯度為經5min自20至70，該管柱接著在90% B下洗滌持續1min。使用在215nm下之UV監測來監測肽濃度。標準物亦可在同一層析實驗中運行以獲得在215nm下之標準量測值，可由該等量測值計算標準曲線且可由該標準曲線外推可溶性肽濃度。

在多個實施例中，本文所揭示之例如用於製備藥劑、組合物或用於預防及/或治療疾患或病症或用於如本文所揭示之預防及/或治療方法中的GIP受體促效劑肽(如由GIP受體促效劑肽表示)具有如式(I)-(V)中任一者所提供之胺基酸序列。

在多個實施例中，具有患有嘔吐或呈現一或多種嘔吐症狀之個體之治療有效治療所需的適當藥物動力學及藥效學或藉由Q1D或每天一次(例如，每24小時一次)給藥而用於預防嘔吐之合適GIPR促效劑肽具有以下胺基酸序列及脂質-連接體特徵：

表1. 本發明之例示性GIPR促效劑肽。

在多個實施例中，具有如(I)-(V)中任一者所定義之結構之例示性GIP受體促效劑肽提供於圖1中。

B.合成GIPR促效劑肽

該GIP受體促效劑肽可根據此項技術中已知之肽合成方法合成。該肽合成方法可為例如固相合成製程及液相合成製程中之任一者。即，目標GIP受體促效劑肽可藉由根據所需序列使能夠構成該GIP受體促效劑肽之部分肽或胺基酸及剩餘部分(其可由兩個或兩個以上胺基酸構成)重複縮合而產生。當具有所需序列之產物具有保護基時，目標GIP受體促效劑肽可藉由消除保護基而產生。已知的縮合方法及保護基消除方法之實例包括描述於以下(1)-(5)中之方法。

(1)M.Bodanszky及M.A.Ondetti：Peptide synthesis,Interscience Publishers,New York(1966)

(2)Schroeder及Luebke：The Peptide,Academic Press,New York(1965)

(3)Nobuo Izumiya等人：Peptide Gosei-no-Kiso to Jikken(Basics and experiments of peptide synthesis)，由Maruzen Co.出版(1975)

(4)Haruaki Yajima及Shunpei Sakakibara：Seikagaku Jikken Koza(Biochemical Experiment)1,Tanpakushitsu no Kagaku(Chemistry of Proteins)IV,205(1977)

(5)Haruaki Yajima編：Zoku Iyakuhin no Kaihatsu(A sequel to Development of Pharmaceuticals)，第14卷，peptide synthesis，由Hirokawa Shoten出版。

在反應之後，該GIP受體促效劑肽可使用習知純化方法經純化及分離，諸如溶劑萃取、蒸餾、管柱層析、液相層析、再結晶等、其組合。當藉由上文所提及之方法獲得的肽呈游離形式時，其可藉由已知方法轉化為合適鹽；相反，當該肽呈鹽形式獲得時，該鹽可藉由已知方法轉化為游離形式或其他鹽。

起始化合物亦可為鹽。此類鹽之實例包括作為下文所提及之所例示選擇性GIPr促效劑的鹽例示之彼等。

關於經保護胺基酸或肽之縮合，可使用可用於肽合成之多種活化試劑，其包括三鏻鹽、四甲基脲鹽、碳化二亞胺及其類似物。三鏻鹽之實例包括六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(吡咯嗪并)鏻(PyBOP)、六氟磷酸溴參(吡咯嗪并)鏻(PyBroP)、六氟磷酸7-氮雜苯并三唑-1-基氧基參(吡咯嗪并)鏻(PyAOP)，四甲基脲鹽之實例包括六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(HBTU)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(HATU)、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(TBTU)、四氟硼酸2-(5-降莰烷-2,3-二羧基醯亞胺)-1,1,3,3-四甲基脲(TNTU)、四氟硼酸O-(N-琥珀醯亞胺基)-1,1,3,3-四甲基脲(TSTU)，且碳化二亞胺之實例包括N,N’-二環己基碳化二亞胺(DCC)、N,N’-二異丙基碳化二亞胺(DIPCDI)、N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI‧HCl)及其類似物。關於使用此等之縮合，外消旋化抑制劑[例如，N-羥基-5-降莰烯-2,3-二羧醯亞胺(HONB)、1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)、3,4-二氫-3-羥基-4-側氧基-1,2,3-苯并三嗪(HOOBt)、2-羥基-2-(羥基亞胺基)乙酸乙酯(Oxyma)等]之添加係實例。欲用於縮合之溶劑可適當地選自已知可用於肽縮合反應之彼等。例如，可使用諸如無水或含水N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其類似物之酸醯胺，諸如二氯甲烷、氯仿及其類似物之鹵化烴，諸如三氟乙醇、苯酚及其類似物之醇，諸如二甲亞碸及其類似物之亞碸，諸如吡啶及其類似物之三級胺，諸如二噁烷、四氫呋喃及其類似物之醚，諸如乙腈、丙腈及其類似物之腈，諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯及其類似物之酯，此等及其類似物之適當混合物。反應溫度適當地選自已知可用於肽結合反應之範圍，且通常選自約-20℃至90℃之範圍。經活化胺基酸衍生物通常1.5至6倍過量使用。在固相合成中，當使用茚三酮反應之測試揭露出縮合不充分時，可藉由重複該縮合反應而不消除保護基來進行充分縮合。若該縮合甚至在重複該反應之後仍不充分，則未反應之胺基酸可用乙酸酐、乙醯基咪唑或其類似物醯化，使得可避免對後續反應之影響。

用於起始胺基酸之胺基的保護基之實例包括苄氧羰基(Z)、第三丁氧羰基(Boc)、第三戊氧羰基、異莰基氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、2-氯苄氧羰基 (Cl-Z)、2-溴苄氧羰基(Br-Z)、金剛烷基氧羰基、三氟乙醯基、酞醯基、甲醯基、2-硝基苯基磺酸苯基、二苯基膦基硫醯基、9-茀基甲氧羰基(Fmoc)、三苯甲基及其類似基團。

用於起始胺基酸之羧基保護基之實例包括芳基、2-金剛烷基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、4-氯苄基、苯甲醯甲基及苄氧羰基醯肼、第三丁氧羰基醯肼、三苯甲基醯肼及其類似物，以及上文所提及之C_1-6烷基、C_3-10環烷基、C_7-14芳烷基。

絲胺酸或酥胺酸之羥基可例如藉由酯化或醚化經保護。適合酯化之基團之實例包括低碳(C_2-4)烷醯基，諸如乙醯基及其類似基團；芳醯基，諸如苯甲醯基及其類似基團，及其類似基團；及衍生自有機酸及其類似物之基團。另外，適合醚化之基團之實例包括苄基、四氫哌喃基、第三丁基(Bu^t)、三苯甲基(Trt)及其類似基團。

用於酪胺酸之酚羥基的保護基之實例包括Bzl、2,6-二氯苄基、2-硝基苄基、Br-Z、第三丁基及其類似基團。

用於組胺酸之咪唑的保護基之實例包括對甲苯磺醯基(Tos)、4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺醯基(Mtr)、二硝基苯基(DNP)、苄氧甲基(Bom)、第三丁氧甲基(Bum)、Boc、Trt、Fmoc及其類似基團。

用於精胺酸之胍基的保護基之實例包括Tos、Z、4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺醯基(Mtr)、對甲氧基苯磺醯基(MBS)、2,2,5,7,8-五甲基色滿-6-磺醯基(Pmc)、均三甲苯-2-磺醯基(Mts)、2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺醯基(Pbf)、Boc、Z、NO₂及其類似基團。

用於離胺酸之側鏈胺基的保護基之實例包括Z、Cl-Z、三氟乙醯基、Boc、Fmoc、Trt、Mtr、4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己基(Dde)及其類似基團。

用於色胺酸之吲哚基的保護基之實例包括甲醯基(For)、Z、Boc、Mts、Mtr及其類似基團。

用於天冬醯胺及麩醯胺之保護基之實例包括Trt、黃嘌呤酸基(Xan)、4,4’-二甲氧基二苯甲基(Mbh)、2,4,6-三甲氧基苄基(Tmob)及其類似基團。

起始材料中之經活化羧基之實例包括相應酸酐、疊氮化物、活性酯[具有醇(例如五氯苯酚、2,4,5-三氯苯酚、2,4-二硝基苯酚、氰基甲醇、對硝基苯酚、HONB、N-羥基琥珀醯亞胺、1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt))之酯]及其類似基團。起始材料中之經活化胺基之實例包括相應磷醯胺。

用於移除(消除)保護基之方法的實例包括在諸如Pd-black或Pd-碳之催化劑存在下在氫蒸汽中之催化還原；使用無水氟化氫、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、三氟乙酸(TFA)、三甲基溴矽烷(TMSBr)、三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯、四氟硼酸、參(三氟)硼酸、三溴化硼或其混合溶液之酸處理；使用二異丙基乙胺、三乙胺、哌啶、哌嗪或其類似物之鹼處理；及用液氨中之鈉及其類似物還原。藉由上述酸處理進行之消除反應一般在-20℃至40℃之溫度下進行；該酸處理藉由添加陽離子清除劑，諸如苯甲醚、苯酚、硫代苯甲醚、間甲酚及對甲酚；二甲硫醚、1,4-丁烷二硫醇、1,2-乙烷二硫醇、三異丙基矽烷及其類似物有效地進行。另外，用作組胺酸之咪唑的保護基之2,4-二硝基苯基係藉由苯硫酚處理經移除；用作色胺酸之吲哚的保護基之甲醯基係藉由在1,2-乙烷二硫醇、1,4-丁烷二硫醇或其類似物存在下利用酸處理脫除保護基，以及藉由用稀氫氧化鈉、稀氨或其類似物進行鹼處理經移除。

不應牽涉於起始材料及保護基之反應、保護基之消除、牽涉於反應中的官能基之活化及其類似過程中的官能基之保護可適當地選自已知保護基及已知方式。

在製備該肽之醯胺的方法中，其藉由使用用於醯胺合成之樹脂進行固相合成而形成，或羧基末端胺基酸之α-羧基係經醯胺化，且肽鏈朝向胺基側經延長至所需鏈長，此後製得其中僅移除用於肽鏈之N端α-胺基的保護基之肽及其中僅自肽鏈移除用於C端羧基的保護基之肽，且兩種肽在上述混合溶劑中縮合。關於有關縮合反應之詳情，上文同樣適用。在純化藉由縮合獲得之經保護肽之後，所有保護基均可藉由上述方法經移除以生成所需粗多肽。藉由使用多種公開已知之純化方式純化此粗肽，且冷凍乾燥主要部分，可製得該肽之所需醯胺。

當該GIP受體促效劑肽作為構型異構體，諸如對映異構體、非對映異構體等、構形異構物或其類似物存在時，其亦涵蓋於GIP受體促效劑肽之描述中且各自可按需藉由本身已知之方式或上述分離及純化方法經分離。另外，當該GIP受體促效劑肽呈外消旋物形式時，其可藉由習知光學解析分離成S-及R-形式。

當GIP受體促效劑肽包括立體異構體時，單獨該等異構體及各異構體之混合物亦涵蓋於GIP受體促效劑肽之含義內。GIP受體促效劑肽可根據本身已知之方法且使用取代基及聚乙二醇經化學修飾。例如，經化學修飾之GIP受體促效劑肽可藉由引入取代基及/或使聚乙二醇共軛結合至GIP受體促效劑肽之Cys殘基、Asp殘基、Glu殘基、Lys殘基及其類似基團而產生。另外，在該GIP受體促效劑肽之胺基酸與取代基及聚乙二醇之間可存在連接體結構。

經取代基及/或聚乙二醇(PEG)修飾之GIP受體促效劑肽產生例如一或多種效應，與促進治療學及診斷學重要的肽之生物活性、延長血液循環時間、對消除之抵抗、減少免疫原性、增強溶解度及增強對代謝之抵抗相關。

PEG之分子量未受特別限制且通常為約1K至約1000K道爾頓，或約10K至約100K道爾頓，或約20K至約60K道爾頓。

藉由添加(R)取代基修飾本發明之選擇性GIPr促效劑可藉由基於已知氧化反應及還原反應引入(R)取代基而進行。

此項技術中熟知之方法可作為藉由PEG修飾GIP受體促效劑肽之方法使用且例如除了上文列出之例示性方法，亦可使用下文所述之方法。

(1)使具有活性酯之PEG化試劑(例如SUNBRIGHT MEGC-30TS(商標名稱)，NOF Corp.)結合於該GIP受體促效劑肽之胺基。

(2)使具有醛之PEG化試劑(例如SUNBRIGHT ME-300AL(商標名稱)，NOF Corp.)結合於該GIP受體促效劑肽之胺基。

(3)使二價交聯試劑(例如GMBS(Dojindo Laboratories)、EMCS(Dojindo Laboratories)、KMUS(Dojindo Laboratories)、SMCC(Pierce))結合於該GIP受體促效劑肽之胺基酸(例如Lys及/或Cys)，接著使該胺基酸結合具有硫醇基之PEG化試劑(例如SUNBRIGHT ME-300-SH(商標名稱)，NOF Corp.)。

(4)經由SH-引入劑(例如D-半胱胺酸殘基、L-半胱胺酸殘基、Traut氏試劑)將硫醇基引入至GIP受體促效劑肽，且使此硫醇基與具有順丁烯二醯亞胺基團之PEG化試劑(例如SUNBRIGHT ME-300MA(商標名稱)，NOF Corp.)反應。

(5)經由SH-引入劑(例如D-半胱胺酸殘基、L-半胱胺酸殘基、Traut氏試劑)將硫醇基引入至GIP受體促效劑肽，且使此硫醇基與具有碘乙醯胺基團之PEG化試劑(例如SUNBRIGHT ME-300IA(商標名稱)，NOF Corp.)反應。

(6)將ω-胺基羧酸、α-胺基酸或其類似物作為連接體引入至GIP受體促效劑肽之N端胺基，且使源於此連接體之胺基與具有活性酯之PEG化試劑(例如SUNBRIGHT MEGC-30TS(商標名稱)，NOF Corp.)反應。

(7)將ω-胺基羧酸、α-胺基酸或其類似物作為連接體引入至GIP受體促效劑肽之N端胺基，且使源於此連接體之胺基與具有醛基之PEG化試劑(例如SUNBRIGHT ME-300AL(商標名稱)，NOF Corp.)反應。

另外，該GIP受體促效劑肽可為溶劑合物(例如水合物)或非溶劑合物(例如非水合物)。

該GIP受體促效劑肽可經同位素(例如³H、¹⁴C、³⁵S、¹²⁵I)或其類似物標記。

此外，GIP受體促效劑肽可為氘轉化形式，其中¹H經轉化為²H(D)。

在一些實施例中，經同位素標記或經同位素取代之GIP受體促效劑肽可用作例如用於正電子發射斷層掃描(PET)之示蹤劑(PET示蹤劑)，且可用於醫學診斷領域及其類似領域。

關於本文所提及之GIP受體促效劑肽，根據習知肽標記，左側末端為N端(胺基端)且右側末端為C端(羧基端)。肽之C端可為醯胺(-CONH₂)、羧基(-COOH)、羧酸酯(-COO^-)、烷基醯胺(-CONHR^a)及酯(-COOR^a)中任一者。在一些實施例中，C端為醯胺(-CONH₂)。

本發明之GIP受體促效劑肽可呈鹽形式。此類鹽之實例包括金屬鹽、銨鹽、具有有機鹼之鹽、具有無機酸之鹽、具有有機酸之鹽、具有鹼性或酸性胺基酸之鹽及其類似物。

金屬鹽之實例包括鹼金屬鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽及其類似鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽及其類似鹽；鋁鹽及其類似鹽。

具有有機鹼之鹽的實例包括具有三甲胺、三乙胺、吡啶、甲吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己胺、N,N-二苄基乙二胺及其類似物之鹽。

具有無機酸之鹽的實例包括具有鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸及其類似物之鹽。

具有有機酸之鹽的實例包括具有甲酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸及其類似物之鹽。

具有鹼性胺基酸之鹽的實例包括具有精胺酸、離胺酸、鳥胺酸及其類似物之鹽。具有酸性胺基酸之鹽的實例包括具有天冬胺酸、麩胺酸及其類似物之鹽。

在上文所提及之鹽中，醫藥學上可接受之鹽受到關注。例如，當化合物具有酸性官能基時，無機鹽，諸如鹼金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等)及其類似鹽、銨鹽等係一些實例，且化合物具有鹼性官能基時，例如具有諸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸及其類似物之無機酸的鹽或具有諸如乙酸、酞酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸及其類似物之有機酸的鹽係一些實例。

在一些實施例中，該GIP受體促效劑肽可以前藥形式經合成及/或使用以治療或預防本發明之疾病，例如糖尿病、肥胖及/或嘔吐。前藥意謂在活體內之生理學條件下歸因於酶、胃酸等用反應轉化為GIP受體促效劑肽的化合物，亦即根據酶用氧化、還原、水解等轉化為GIP受體促效劑肽之化合物；歸因於胃酸等藉由水解等轉化為GIP受體促效劑肽之多肽。

GIP受體促效劑肽之前藥的實例可包括其中GIP受體促效劑肽之胺基經醯化、烷基化或磷酸化的化合物(例如其中GIP受體促效劑肽之胺基經二十烷基化、丙胺醯基化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、特戊醯基氧基甲基化或第三丁基化及其類似處理的化合物)；其中GIP受體促效劑肽之羥基經醯化、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物(例如其中GIP受體促效劑肽之羥基經乙醯基化、棕櫚醯基化、丙醯基化、特戊醯基化、琥珀醯基化、反丁烯二醯基化、丙胺醯基化或二甲基胺基甲基羰基化的化合物)；其中GIP受體促效劑肽之羧基經酯化或醯胺化的化合物(例如其中GIP受體促效劑肽之羧基經C_1-6烷基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基胺基甲基酯化、特戊醯基氧甲基酯化、乙氧羰基氧乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯化、環己基氧羰基乙基酯化或甲基醯胺化的化合物)及其類似物。尤其，可使用其中GIP受體促效劑肽之羧基經諸如甲基、乙基、第三丁基或其類似基團之C_1-6烷基酯化的化合物。此等化合物、肽及多肽可藉由本身已知之方法由GIP受體促效劑肽產生。

GIP受體促效劑肽之前藥亦可為在生理學條件下轉化為GIP受體促效劑肽之前藥，諸如描述於IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals)，第7卷，Design of Molecules，第163-198頁，由HIROKAWA SHOTEN出版(1990)中之彼等。

在本說明書中，該前藥可形成鹽。此類鹽之實例包括作為GIP受體促效劑肽之鹽例示之彼等。

在一些實施例中，本發明之GIP受體促效劑肽可作為晶體經合成及/或使用。具有單一晶形或複數種晶形之混合物的晶體亦由GIP受體促效劑肽之實例涵蓋。晶體可藉由根據本身已知之結晶方法使GIP受體促效劑肽結晶而產生。

另外，GIP受體促效劑肽可為醫藥學上可接受之共晶或共晶鹽。此處，該共晶或共晶鹽意謂由兩種或兩種以上在室溫下呈固體之特定物質組成的結晶物質，該等特定物質各自具有不同物理特性(例如結構、熔點、融解熱、吸濕性、溶解度、穩定性等)。該共晶及共晶鹽可藉由本身已知之共結晶產生。

本發明之GIP受體促效劑肽的晶體在物理化學特性(例如熔點、溶解度、穩定性)及生物特性(例如藥物動力學(吸收、分佈、代謝、分泌)、功效表述)方面係卓越的，且因此其極其適用作藥劑。

在一些實施例中，GIP受體促效劑肽及/或其前藥(下文中有時縮寫為本發明之GIP受體促效劑肽)具有GIP受體活化作用，且作為該GIP受體之促效劑相對諸如GLP1R之其他受體可具有選擇性。本發明化合物在活體內具有高GIP受體選擇性活化作用。

C. GIP介導之疾患、疾病及病症之預防及治療方法

GIP係稱作腸促胰島素之胃腸激素且對來自胰臟之胰島素分泌具有促進作用。腸促胰島素與葡萄糖代謝密切相關且因此具有GIP受體活化作用之化合物可用於預防及治療與包括糖尿病及肥胖在內的異常葡萄糖代謝相關之症狀。另外，本發明化合物具有GIP受體選擇性活化作用且藉由活化最後區中之GABA能神經元來抑制嘔吐。

更特定言之，本發明之GIP受體促效劑肽具有低血糖作用、止吐作用及其類似作用。

本發明之GIP受體促效劑肽在活體內具有高化學穩定性及優良效應持續性。

本發明之GIP受體促效劑肽可用作GIP受體活化劑。

在本發明中，該GIP受體活化劑(GIP受體促效劑)意謂具有GIP受體活化作用之劑。另外，該GIP受體選擇性活化劑(GIP受體肽促效劑)特定地意謂對GIP受體之EC₅₀係對GLP-1受體之EC₅₀的1/10或更低，或1/100或更低，或1/1000或更低，或1/10000或更低之劑。

本發明之GIP受體促效劑肽在其毒性方面(例如，急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、致癌性)較低，顯示少量副作用，且可作為用於下文所提及之多種疾病及其類似疾病之預防或治療的劑安全地投與至哺乳動物(例如人類、牛、馬、犬、貓、猴、小鼠、大鼠)。

本發明之GIP受體促效劑肽可由於上文所提及的對GIP受體之活化作用用作用於包括糖尿病及肥胖在內的多種疾病之治療或預防之劑。本發明之GIP受體促效劑肽可用作用於以下疾病之預防或治療之劑：例如，症狀性肥胖、基於單純性肥胖之肥胖、與肥胖相關的疾病狀態或疾病、進食病症、糖尿病(例如1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、肥胖性糖尿病)、高脂血症(例如高三酸甘油脂血症、高膽固醇血症、高LDL-膽固醇血症、低HDL-膽固醇血症、餐後高脂血症)、高血壓、心臟衰竭、糖尿病併發症[例如神經病變、腎病變、視網膜病變、糖尿病心肌病變、白內障、大血管病變、骨量減少、高滲性糖尿病昏迷、傳染病(例如呼吸感染、尿路感染、胃腸感染、真皮軟組織感染、下肢感染)、糖尿病性壞疽、口腔乾燥、聽力減退、腦血管病症、外周血循環病症]、代謝症候群(具有選自高三酸甘油脂血症、(TG)、低HDL膽固醇(HDL-C)血症、高血壓、異常肥胖及葡萄糖耐受性受損之3者或3者以上的疾病狀態)、肌肉減少症及其類似疾病。

症狀性肥胖之實例包括內分泌肥胖(例如庫興氏症候群、甲狀腺功能低下、胰島素瘤、肥胖II型糖尿病、假副甲狀腺低能症、性腺低能症)、中心性肥胖(例如下丘腦性肥胖、額葉症狀群、Kleine-Levin症狀群)、遺傳性肥胖(例如Prader-Willi症狀群、Laurence-Moon-Biedl症狀群)、藥物誘導性肥胖(例如類固醇、吩噻嗪、胰島素、磺醯脲(SU)劑、β-阻斷劑誘導性肥胖)及其類似疾病。

與肥胖相關的疾病狀態或疾病之實例包括葡萄糖耐受性病症、糖尿病(例如2型糖尿病(T2DM)、肥胖性糖尿病)、脂質代謝異常(與上文所提及之高脂血症同義)、高血壓、心臟衰竭、高尿酸血症.痛風、脂肪肝(包括非酒精性脂肪性肝炎)、冠狀動脈心臟病(心肌梗塞、心絞痛)、腦梗塞(腦血栓形成、短暫性腦缺血發作)、骨/關節疾病(膝骨關節炎、髖骨關節炎、畸形性脊椎炎、腰痛)、睡眠呼吸暫停症候群/Pickwick症候群、月經病症(異常月經週期、月經流量及週期異常、閉經、異常月經症候群)、代謝症候群及其類似疾病。

The Japan Diabetes Society在1999年關於糖尿病之診斷準則報告新診斷準則。

根據此報告，糖尿病係指滿足以下任一者之狀態：126mg/dl或更高之空腹血糖水準(靜脈血漿中的葡萄糖濃度)、在75g經口葡萄糖耐受性測試(75g OGTT)中200mg/dl或更高之2-h值(靜脈血漿中的葡萄糖濃度)及200mg/dl或更高之臨時血糖水準(靜脈血漿中的葡萄糖濃度)。另外，未適用於上文所提及之糖尿病且並非展現「小於110mg/dl之空腹血糖水準(靜脈血漿中的葡萄糖濃度)或在75g經口葡萄糖耐受性測試(75g OGTT)中小於140mg/dl之2-h值(靜脈血漿中的葡萄糖濃度)」之狀態(通常類型)之狀態係稱作「邊界類型」。

此外，American Diabetes Association(ADA)在1997年及World Health Organization(WHO)在1998年關於糖尿病之診斷準則報告新診斷準則。

根據此等報告，糖尿病係指滿足126mg/dl或更高之空腹血糖水準(靜脈血漿中的葡萄糖濃度)及在75g經口葡萄糖耐受性測試中200mg/dl或更高之2-h值(靜脈血漿中的葡萄糖濃度)之狀態。

根據上文所提及之報告，葡萄糖耐受性受損係指滿足小於126mg/dl之空腹血糖水準(靜脈血漿中的葡萄糖濃度)及在75g經口葡萄糖耐受性測試中140mg/dl或更高且小於200mg/dl之2-h值(靜脈血漿中的葡萄糖濃度)之狀態。根據ADA之報告，展現110mg/dl或更高且小於126mg/dl之空腹血糖水準(靜脈血漿中的葡萄糖濃度)之狀態係稱作空腹葡萄糖受損(IFG)。另一方面，根據WHO之報告，展現在75g經口葡萄糖耐受性測試中小於140mg/dl之2-h值(靜脈血漿中的葡萄糖濃度)之空腹葡萄糖受損(IFG)狀態係稱作空腹血糖受損(IFG)。

本發明之GIP受體促效劑肽亦可用作用於根據上文所提及之新診斷準則確定的糖尿病、邊界類型糖尿病、葡萄糖耐受性受損、空腹葡萄糖受損(IFG)及空腹血糖受損(IFG)之預防或治療之劑。此外，本發明之GIP受體促效劑肽可預防邊界類型、葡萄糖耐受性受損、空腹葡萄糖受損(IFG)或空腹血糖受損(IFG)發展成糖尿病。

本發明之GIP受體促效劑肽亦可用作用於代謝症候群之預防或治療之劑。與患有單一生活型態相關疾病之患者相比，心血管疾病之發生率在代謝症候群患者中顯著較高。因此，代謝症候群之預防或治療對於預防心血管疾病非常重要。

WHO在1999年及NCEP在2001年宣佈代謝症候群之診斷準則。根據WHO之診斷準則，具有高胰島素血症或異常葡萄糖耐受性作為必要條件且具有內臟肥胖、血脂異常(高TG或低HDL)及高血壓中之兩者或兩者以上的個體係經診斷具有代謝症候群(World Health Organization：Definition,Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications.部分I：Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus,World Health Organization,Geneva,1999)。根據USA國家膽固醇教育計劃(缺血性心臟病指南)之成人治療組III的診斷準則，具有內臟肥胖、高三酸甘油脂血症、低HDL-膽固醇血症、高血壓及異常葡萄糖耐受性中之三者或三者以上的個體係經診斷具有代謝症候群(國家膽固醇教育計劃：Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adults Treatment Panel III).The Journal of the American Medical Association，第285卷，2486-2497,2001)。

更特定言之，本發明之GIP受體促效劑肽具有止吐作用，且當與本文所揭示之多種刺激物締合時，例如當個體具有週期性嘔吐症候群或經投與化學治療藥物，例如具有嘔吐可能的化學治療藥物，諸如基於鉑之化學治療劑，諸如順鉑、奧沙利鉑及卡鉑；伊立替康及用於治療癌症之其他拓撲異構酶抑制劑時，可抑制或減少噁心及/或嘔吐之發生次數及嚴重程度。本發明之GIP受體促效劑肽在活體內具有高化學穩定性及優良效應持續性。

本發明之GIP受體促效劑肽可用作GIP受體活化劑。在本發明中，該GIP受體活化劑(GIP受體促效劑)意謂具有GIP受體活化作用之劑。另外，該GIP受體選擇性活化劑(亦即，如本文所用之GIP受體促效劑)特定地意謂對GIP受體之EC₅₀係對GLP-1受體之EC₅₀的1/1000或更低，或1/10000或更低，或換言之，EC₅₀ GLP1R/EC₅₀ GIPR比率大於10，大於100，或大於1,000，或大於10,000，或為100至1,000,000或更高之劑。

本發明之GIP受體促效劑肽具有低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、致癌性)，顯示少量副作用，且可作為用於嘔吐之預防或治療的劑安全地投與至哺乳動物(例如人類、牛、馬、犬、貓、猴、小鼠、大鼠)。

在藉由投與至少一種本文所揭示之GIP受體促效劑肽來治療嘔吐的背景中，「治療」包括預防性治療及在個體經歷嘔吐之後治療嘔吐。預防性治療包括在個體經歷嘔吐之前，諸如當個體經歷噁心時，投與GIP受體促效劑肽，以及在個體暴露於物質、劑或事件之前，或在個體染上導致或可能導致個體經歷嘔吐之疾患之前，投與該GIP受體促效劑肽。如本文所用，「治療有效量」係指足以引起所需生物反應之該GIP受體促效劑肽之量。在本發明中，所需生物反應係治療及/或預防個體(例如，有需要之個體)之異常葡萄糖代謝，包括糖尿病及肥胖，或預防及/或治療有需要之個體之嘔吐。

本發明化合物亦可用於上文所提及之多種疾病(例如心血管事件，諸如心肌梗塞及其類似疾病)之進展的次級預防或抑制。另外，本發明化合物亦可用作進食抑制劑及減肥劑。本發明化合物亦可與膳食療法(例如針對糖尿病之膳食療法)及運動療法組合使用。本發明之GIP受體促效劑肽可用於治療或預防糖尿病及/或肥胖、與糖尿病及/或肥胖相關之病理生理學疾患、嘔吐，例如當個體經歷或將要經歷嘔吐(諸如噁心及/或嘔吐)時。在多個實施例中，個體(例如哺乳動物，例如人類、非人類靈長類動物、猿、猴、實驗室哺乳動物(例如小鼠、大鼠、兔、豚鼠、雪貂)、馴養哺乳動物(諸如伴侶哺乳動物、犬、貓及馬)及農場哺乳動物(諸如牛、豬、綿羊及山羊)僅為實例，但不意欲為詳盡清單)可用本發明之GIP受體促效劑肽治療。在此等情形中之任一者中，提供本發明方法以治療或預防有需要之個體的糖尿病、肥胖或嘔吐，減少或抑制糖尿病、肥胖或嘔吐，減少或抑制與糖尿病、肥胖或嘔吐相關之症狀，或減少或抑制與糖尿病、肥胖或嘔吐相關之病理學疾患或症狀，例如噁心及/或嘔吐。

為了預防或治療嘔吐，每天一次向有需要之個體/患者(本文中可互換使用)投與有效量之一或多種在醫藥組合物中的本發明化合物。經由觀察個體之嘔吐，或經由個體對嘔吐之自我報告(在人類個體之情形中)，確定該個體需要用本發明GIP受體促效劑肽治療。藉由評估患者歸因於另一醫學疾患或歸因於暴露於已知與嘔吐相關之劑(諸如由病毒或細菌或化學劑或輻射造成的感染)而處於經歷嘔吐之風險中，確定該患者需要預防療法。

本發明GIP受體促效劑肽有益於急性、延遲或預期性嘔吐之療法中，包括藉由化學療法、輻射、毒素、病毒或細菌感染、妊娠、前庭病症(例如動暈症、眩暈、頭暈目眩及美尼爾氏疾病)、手術、疼痛、類鴉片使用及戒斷、偏頭痛及顱內壓變化誘導之嘔吐。本發明之使用在藉由輻射誘導之嘔吐的療法中，例如在癌症或輻射病之治療期間，及在手術後噁心及嘔吐之治療中具有益處。最特別地，本發明之使用有益於藉由抗腫瘤(細胞毒性)劑(包括常規用於癌症化學療法中之彼等)誘導之嘔吐、藉由其他藥理劑(例如α-2腎上腺素受體拮抗劑，諸如育亨賓、MK-912及MK-467，及IV型環核苷酸磷酸二酯酶(PDE4)抑制劑，諸如RS14203、CT-2450及咯利普蘭)誘導之嘔吐的療法。

化學治療劑之實例例如由D.J.Stewart描述於Nausea and Vomiting：Recent Research and Clinical Advances,J.Kucharczyk等人編，CRC Press Inc.,Boca Raton,Fla.,USA,1991，第177-203頁，尤其第188頁中。通常使用之化學治療劑包括順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、環磷醯胺、達卡巴嗪(DTIC)、放線菌素D、二氯甲基二乙胺(氮芥)、鏈佐星、環磷醯胺、卡莫司汀(BCNU)、伊立替康及其他拓撲異構酶抑制劑、洛莫司汀(CCNU)、阿黴素(阿德力黴素)、道諾黴素、丙卡巴肼、絲裂黴素、阿糖胞苷、依託泊苷、甲胺喋呤、5-氟尿嘧啶、長春花鹼、長春新鹼、博萊黴素、太平洋紫杉醇及苯丁酸氮芥(R.J.Gralle等人，Cancer Treatment Reports,1984,68,163-172)。亦可預防及/或治療歸因於其他化學劑(諸如毒素索曼或沙林)或類鴉片藥物使用及/或戒斷(例如嗎啡、海洛因、羥考酮及其類似物)之嘔吐。

本發明化合物以足以治療或預防患者之與嘔吐相關的症狀及/或潛在病因之量投與至該患者。在一較佳實施例中，該等GIP受體促效劑肽在可能引起嘔吐之劑(諸如一或多種上述化學治療劑)之投與之前經投與。本發明GIP受體促效劑肽亦可與此類劑組合投與，呈物理組合或經由接連地(以任何次序)投與本發明化合物及劑呈組合療法。儘管本發明可用於罹患嘔吐之任何哺乳動物，較佳個體為人類。

在一些實施例中，當個體正針對糖尿病及/或肥胖相伴地進行治療時，可投與本發明之選擇性GIPr促效劑以治療嘔吐。已知數種已知之抗糖尿病藥劑引起嘔吐，例如二甲雙胍(Glucophage、Glumetza、其他)、磺醯脲、美格列奈、噻唑啶二酮、DPP-4抑制劑、SGLT2抑制劑及GLP-1受體促效劑。在一些實施例中，用於治療個體(例如有需要之個體)之嘔吐的方法可包括向未患2型糖尿病之個體或未服用藥劑來治療2型糖尿病但經歷嘔吐之個體投與有效量的GIP受體促效劑肽。

噁心係在個體之喉嚨及胃之後面的主觀令人不快感覺，其可導致嘔吐。存在數種描述噁心之文字，包括但不限於：反胃、欲吐或胃不舒服。噁心可具有同時發生之其他症狀，諸如增加之唾液(口水)、頭暈目眩、頭昏、吞咽困難、皮膚溫度變化及心率加快。嘔吐亦經描述為「嘔出(throwing up)。」當個體嘔吐時，個體之胃肌肉收縮(擠壓)且經由其口腔推出個體之胃的內含物。個體可能或可能不感覺想吐。乾嘔(Retching)係當個體試圖嘔吐而未自個體之胃吐出任何物質時。用於描述乾嘔之其他文字為作嘔(gagging)或乾嘔(dry heave)。噁心及嘔吐通常同時發生，但其可為可相互排斥或相互關聯之2種不同疾患。相比其他藥物，一些化學療法藥物更有可能引起噁心及嘔吐。醫生根據化學療法藥物之致嘔可能(該藥物將有多大可能引起噁心或嘔吐)將其歸類為高、中等、低或最低風險。

在多個實施例中，該等GIPR促效劑肽化合物可每天一次給藥以提供針對嘔吐及嘔吐相關症狀之治療及預防性治療。本發明之肽化合物可用於優先治療週期性嘔吐症候群(CVS)；化學療法誘導性噁心及嘔吐(CINV)及手術後噁心及嘔吐(PONV)。週期性嘔吐症候群(CVS)係一種慢性功能性胃腸病症，在成人中愈來愈多地經識別。其特徵在於陣發性噁心及嘔吐且導致顯著發病率。

據估計80%癌症患者將經歷化學療法誘導性噁心及嘔吐(CINV)。術語CINV包括嘔吐及噁心，其可涉及食慾缺乏且導致降低之流體及卡路里經口攝入。五種不同類型之CINV已經定義且包括急性、延遲、突破性、預期性及難治性CINV。

手術後噁心及嘔吐(PONV)係在麻醉後監護病室(PACU)中或在手術程序後24小時由患者經歷之噁心、嘔吐或乾嘔現象。其係每年影響約10%經歷全身麻醉之群體之令人不快併發症。

在一例示性實施例中，本發明提供週期性嘔吐症候群(CVS)；化學療法誘導性噁心及嘔吐(CINV)及手術後噁心及嘔吐(PONV)之預防性治療或維持療法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的一或多種本發明之GIPR促效劑肽化合物，例如選自化合物17、25、21、48、142、14及20之GIPR促效劑肽化合物。

本發明之GIP受體促效劑肽可用作例如藉由下文所述之臨床病理學疾患或原因引起的嘔吐及/或噁心之預防/治療劑，亦即預防性治療或維持療法。

本發明之GIP受體促效劑肽可用作例如藉由以下(1)至(10)所述之臨床病理學疾患或原因引起的嘔吐及/或噁心之預防/治療劑。另外，本發明之GIP受體促效劑肽可用作慢性不明原因噁心及嘔吐之預防/治療劑。噁心或嘔吐亦包括想要經由口腔噴出胃之內含物的迫切令人不快感覺，諸如感覺欲吐及乾嘔，且亦可伴隨自主症狀，諸如面色蒼白、冷汗、唾液分泌、心動過速及腹瀉。嘔吐亦包括急性嘔吐、持久性嘔吐及預期性嘔吐。

(1)伴隨嘔吐或噁心之疾病，諸如胃輕癱、胃腸運動減弱、腹膜炎、腹部腫瘤、便秘、胃腸阻塞、慢性腸假性阻塞、功能性消化不良、週期性嘔吐症候群、慢性不明原因噁心及嘔吐、急性胰臟炎、慢性胰臟炎、肝炎、高鉀血症、腦水腫、顱內病變、代謝病症、由感染引起的胃炎、手術後疾病、心肌梗塞、偏頭痛、顱內高血壓及顱內低血壓(例如高空病)；

(2)藉由化學治療藥物誘導之嘔吐及/或噁心，諸如(i)烷基化劑(例如，環磷醯胺、卡莫司汀、洛莫司汀、苯丁酸氮芥、鏈佐星、達卡巴嗪、異環磷醯胺、替莫唑胺、白消安、苯達莫司汀及美法侖)、細胞毒性抗生素(例如，放線菌素D、阿黴素、絲裂黴素-C、博萊黴素、表柔比星、放線菌素D、胺柔比星、伊達比星、道諾黴素及吡柔比星)、抗代謝劑(例如，阿糖胞苷、甲胺喋呤、5-氟尿嘧啶、依諾他濱及氯法拉濱)、長春花屬生物鹼(例如，依託泊苷、長春花鹼及長春新鹼)、其他化學治療劑(諸如順鉑、丙卡巴肼、經基脲、氮雜胞苷、伊立替康、干擾素α、介白素-2、奧沙利鉑、卡鉑、奈達鉑及米鉑)；(ii)類鴉片止痛劑(例如嗎啡)；(iii)多巴胺受體D1D2促效劑(例如阿撲嗎啡)；(iv)大麻及大麻素產品，包括大麻劇吐症候群；

(4)藉由有毒物質或毒素引起之嘔吐或噁心；

(5)藉由妊娠引起之嘔吐及噁心，包括妊娠劇吐；及

(6)藉由諸如動暈症或頭暈目眩之前庭病症引起的嘔吐及噁心

(7)類鴉片戒斷；

(8)藉由術後噁心及嘔吐引起之嘔吐及噁心；

(9)諸如動暈症或頭暈目眩之前庭病症；及

(10)引起局部、全身性、急性或慢性疼痛之身體損傷。

嘔吐或噁心或嘔吐之此等原因不意欲為詳盡的。其他疾患、活性、副作用可引起嘔吐，例如噁心及/或嘔吐。噁心可以此項技術已知之方式，諸如經由使用視覺模擬量表(VAS)來量測。

本發明化合物亦可用於上文所提及之多種疾病(例如心血管事件，諸如心肌梗塞及其類似疾病)之進展的次級預防或抑制。另外，本發明化合物亦可用作進食抑制劑及減肥劑。本發明化合物亦可與膳食療法(例如針對糖尿病之膳食療法)及運動療法組合物使用。

D.調配物

含有本發明之GIP受體促效劑肽的藥劑顯示低毒性且使用單獨本發明化合物或與藥理學上可接受之載劑混合根據一般用作醫藥製劑之產生方法之本身已知的方法(例如，日本藥典中描述之方法)獲得，且作為醫藥製劑安全地經口或非經腸投與(例如經表面、經直腸、靜脈內投與)，例如錠劑(包括包覆糖衣錠劑、包覆膜衣錠劑、舌下錠劑、經口崩解錠劑)、散劑、顆粒、膠囊(包括軟膠囊、微膠囊)、液體、口含錠、糖漿、乳液、懸浮液、注射液(例如皮下注射液、靜脈內注射液、肌肉內注射液、腹膜內注射液等)、外部製劑(例如經鼻製劑、皮膚製劑、軟膏)、栓劑(例如直腸栓劑、陰道栓劑)、集結粒、鼻製劑、肺製劑(吸入劑)、輸液及其類似製劑。

此等製劑可為控制釋放製劑，諸如快速釋放製劑、持續釋放製劑及其類似製劑(例如持續釋放微膠囊)。醫藥製劑中之本發明化合物的含量係整個製劑之約0.01-約100wt%。

上文所提及之醫藥學上可接受之載劑可藉由習知用作製劑材料之多種有機或無機載劑材料例示，例如用於固體製劑之賦形劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑；或用於液體製劑之溶劑、增溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、安撫劑及其類似材料。此外，必要時亦可適當地使用適量之一般添加劑，諸如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、濕潤劑及其類似物。

賦形劑之實例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸及其類似物。

潤滑劑之實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體二氧化矽及其類似物。

黏合劑之實例包括結晶纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉及其類似物。

崩解劑之實例包括澱粉、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈣、羧基甲基澱粉鈉、L-羥基丙基纖維素及其類似物。

溶劑之實例包括注射用水、醇、丙二醇、Macrogol、芝麻油、玉米油、橄欖油及其類似物。

增溶劑之實例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉及其類似物。

懸浮劑之實例包括界面活性劑，諸如硬脂醯基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯苄烷銨、苄索氯銨、甘油單硬脂酸酯及其類似物；親水性聚合物，諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素及其類似物；及其類似物。

等張劑之實例包括葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇及其類似物。

緩衝劑之實例包括緩衝溶液，諸如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽及其類似物。

安撫劑之實例包括苄醇及其類似物。

防腐劑之實例包括對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、去氫乙酸、山梨酸及其類似物。

抗氧化劑之實例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚及其類似物。

著色劑之實例包括水溶性食用煤焦油染料(例如食用染料，諸如Food Red 2號及3號、Food Yellow 4號及5號、Food Blue 1號及2號及其類似物)、水不溶性色澱染料(例如前述水溶性食用煤焦油染料之鋁鹽)、天然染料(例如β-胡蘿蔔素、葉綠素、氧化鐵紅)及其類似物。

甜味劑之實例包括糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜、甜菊及其類似物。

吸附之實例包括多孔澱粉、矽酸鈣(商標名稱：Florite RE)、偏矽酸鎂鋁(商標名稱：Neusilin)及輕質無水矽酸(商標名稱：Sylysia)。

濕潤劑之實例包括丙二醇單硬脂酸酯、山梨醇酐單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂基醚。

在經口製劑之產生期間，必要時可出於遮蔽味道、腸特性或持久性之目的應用包覆包衣。

欲用於包覆包衣之包衣基劑的實例包括糖衣基劑、水性膜衣基劑、腸溶膜衣基劑及持續釋放膜衣基劑。

作為糖衣基劑，使用蔗糖。此外，可組合使用選自滑石、沉澱碳酸鈣、明膠、阿拉伯膠、聚三葡萄糖、棕櫚蠟及其類似物之一或多個種類。

水性膜衣基劑之實例包括纖維素聚合物，諸如羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、甲基羥基乙基纖維素等；合成聚合物，諸如聚乙烯縮醛二乙基胺基乙酸酯、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物E[Eudragit E(商標名稱)]、聚乙烯吡咯啶酮等；及多醣，諸如聚三葡萄糖等。

腸溶膜衣基劑之實例包括纖維素聚合物，諸如羥基丙基甲基纖維素酞酸酯、羥基丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羧基甲基乙基纖維素、纖維素乙酸酞酸酯等；丙烯酸聚合物，諸如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商標名稱)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商標名稱)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商標名稱)]等；及天然存在之物質，諸如蟲膠等。

持續釋放膜衣基劑之實例包括纖維素聚合物，諸如乙基纖維素等；及丙烯酸聚合物，諸如甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物RS[Eudragit RS(商標名稱)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物懸浮液[Eudragit NE(商標名稱)]等。

上文所提及之包衣基劑可在與其兩個或兩個以上種類以適當比率混合之後使用。關於包覆包衣，例如可使用遮光劑，諸如氧化鈦、紅氧化鐵及其類似物。

E.投與

欲投與至個體之含有GIP受體促效劑肽之組合物或藥劑的治療有效量或劑量將取決於患者之年齡、性別及重量，以及患者之當前醫學疾患。熟練技術人員將能夠確定適當劑量，取決於此等及實現所需生物反應之其他因素。

本發明之GIP受體促效劑肽的劑量根據個體之投與、症狀、投與方法及其類似因素適當地確定。例如，當本發明之GIP受體促效劑肽在參與將可能引起嘔吐之行為之前或在人類個體(大約60kg之體重)開始嘔吐之後經口投與至個體時，本發明化合物之每天劑量為約0.01至100mg，或約1.0至50mg，或約1.0至20mg。當本發明化合物非經腸投與至肥胖或糖尿病患者或胃輕癱(體重60kg)時，本發明化合物之每天劑量為約0.001至30mg，或約0.01至20mg，或約0.1至10mg。此等量可分成每天約1份至數份投與。在一些實施例中，GIP受體促效劑肽預防及/或治療有需要之個體的嘔吐之治療有效量可介於約0.01至0.5mg/kg/天、0.1至5mg/kg/天、5至10mg/kg/天、10至20mg/kg/天、20至50mg/kg/天、10至100mg/kg/天、10至120mg/kg/天、50至100mg/kg/天、100至200mg/kg/天、200至300mg/kg/天、300至400mg/kg/天、400至500mg/kg/天、500至600mg/kg/天、600至700mg/kg/天、700至800mg/kg/天、800至900mg/kg/天或900至1000mg/kg/天範圍內。

本發明之GIP受體促效劑肽可例如每天一次、每2天、每3天、每4天、每5天、每6天、每週、每週兩次、每隔一週、每3週、每個月、每2 個月、每3個月、每4個月、每5個月或每6個月經投與。在一些實施例中，本發明之GIP受體促效劑肽可每天1次、QD或每週1-7次投與至個體，持續1-5天、1-5週、1-5個月或1-5年。

本發明之GIP受體促效劑肽可與不會不利地影響本發明之GIP受體促效劑肽的另一藥物組合使用，以便達成例如促進本發明之GIP受體促效劑肽的作用(止吐作用)、減少本發明之GIP受體促效劑肽的劑量及其類似目的。

可與本發明之GIP受體促效劑肽組合使用的藥物(下文中有時縮寫為相伴藥物)之實例包括抗肥胖劑、針對糖尿病之治療劑、針對糖尿病併發症之治療劑、針對高脂血症之治療劑、抗高血壓劑、利尿劑、化學治療劑、免疫治療劑、消炎藥物、抗血栓形成劑、針對骨質疏鬆症之治療劑、維他命、抗癡呆藥物、勃起功能障礙藥物、針對尿頻或尿失禁之治療藥物、針對排尿困難之治療劑、中樞D2受體拮抗劑、促胃腸蠕動劑、抗組織胺、蕈毒鹼受體拮抗劑、血清素5HT3受體拮抗劑、體抑素類似物、皮質類固醇、苯二氮平抗焦慮藥、NK-1受體拮抗劑、高鈣血症治療藥物及其類似物。相伴藥物之特定實例包括下文所提及之彼等。

抗肥胖劑之實例包括單胺攝取抑制劑(例如芬特明、西布曲明、馬吲哚、氟西汀、特索芬辛)、血清素2C受體促效劑(例如氯卡色林)、血清素6受體拮抗劑、組織胺H3受體調節劑、GABA調節劑(例如托吡酯)、神經肽Y拮抗劑(例如韋利貝特)、大麻素受體拮抗劑(例如利莫那班、泰倫那班)、腦腸肽拮抗劑、腦腸肽受體拮抗劑、腦腸肽醯化酶抑制劑、類鴉片受體拮抗劑(例如GSK-1521498)、食欲素受體拮抗劑、黑皮質素4受體促效劑、11β-羥基類固醇去氫酶抑制劑(例如AZD-4017)、胰臟脂肪酶抑制劑(例如奧利司他、西替利司他)、β3促效劑(例如N-5984)、二醯基甘油醯基轉移酶1(DGAT1)抑制劑、乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑、硬脂醯基輔酶A去飽和酶抑制劑、微粒體三酸甘油酯轉運蛋白抑制劑(例如R-256918)、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑(例如JNJ-28431754、瑞格列淨)、NFκ抑制(例如HE-3286)、PPAR促效劑(例如GFT-505、DRF-11605)、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑(例如釩酸鈉、Trodusquemin)、GPR119促效劑(例如PSN-821、MBX-2982、APD597)、葡萄糖激酶活化劑(例如AZD-1656)、瘦素、瘦素衍生物(例如美曲普汀)、睫狀神經營養因子(CNTF)、腦源性神經營養因子(BDNF)、膽囊收縮素促效劑、澱粉素製劑(例如普蘭林肽、AC-2307)、神經肽Y促效劑(例如PYY3-36、PYY3-36衍生物、奧奈普泰、TM-30339、TM-30335)、調酸素製劑：FGF21製劑(例如，自牛或豬之胰臟提取的動物FGF21製劑；使用大腸桿菌或酵母以基因方式合成之人類FGF21製劑；FGF21的片段或衍生物)、食欲抑制劑(例如P-57)、GLP-1受體促效劑、GLP-1受體/GIP受體共促效劑、升糖素受體/GLP-1受體/GIP受體三受體促效劑及其類似物。

此處，作為針對糖尿病之治療劑，可提及例如胰島素製劑(例如，自牛或豬之胰臟提取的動物胰島素製劑；使用大腸桿菌或酵母以基因方式合成之人類胰島素製劑；胰島素鋅；魚精蛋白胰島素鋅；胰島素之片段或衍生物(例如INS-1)、經口胰島素製劑)、胰島素增敏劑(例如吡咯列酮或其鹽(例如鹽酸鹽)、羅格列酮或其鹽(例如順丁烯二酸鹽)、Metaglidasen、AMG-131、巴格列酮、MBX-2044、利格列酮、阿格列紮、西格列羧、洛貝格列酮、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、描述於WO007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639或WO2008/099794中之化合物)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)、雙胍(例如二甲雙胍、丁雙胍或其鹽(例如鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽))、胰島素促泌素(例如磺醯脲(例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑)、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈或其鈣鹽水合物)、二肽基肽酶IV抑制劑(例如阿格列汀或其鹽(例如苯甲酸鹽)、維達列汀、西格列汀、沙格列汀、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、曲格列汀或其鹽(例如琥珀酸鹽))、β3促效劑(例如N-5984)、GPR40促效劑(例如Fasiglifam或其水合物、描述於WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689或WO2008/001931中之化合物)、鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑(例如達格列嗪、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、瑞格列淨、ASP1941)、SGLT1抑制劑、11β-羥基類固醇去氫酶抑制劑(例如BVT-3498、INCB-13739)、脂聯素或其促效劑、IKK抑制劑(例如AS-2868)、瘦素抗性改良藥物、體抑素受體促效劑、葡萄糖激酶活化劑(例如呲格列汀、AZD1656、AZD6370、TTP-355、描述於WO006/112549、WO007/028135、WO008/047821、WO008/050821、WO008/136428或WO008/156757中之化合物)、GPR119促效劑(例如PSN821、MBX-2982、APD597)、FGF21、FGF類似物、ACC2抑制劑、GLP-1受體促效劑、GLP-1受體/GIP受體共促效劑、升糖素受體/GLP-1受體/GIP受體三受體促效劑及其類似物。

作為針對糖尿病併發症之治療劑可包括，可提及醛醣還原酶抑制劑(例如托瑞司他、依帕司他、唑泊司他、非達司他、CT-112、雷尼司他(AS-3201)、利多司他)、神經營養因子及其增加劑(例如NGF、NT-3、BDNF、描述於WO01/14372中的神經營養產生/分泌促進劑(例如4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑)、描述於WO2004/039365中之化合物)、PKC抑制劑(例如魯伯斯塔甲磺酸鹽)、AGE抑制劑(例如ALT946、N-苯甲醯甲基噻唑溴化物(ALT766)、EXO-226、Pyridorin、吡哆胺)、GABA受體促效劑(例如加巴噴丁、普瑞巴林)、血清素及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(例如度洛西汀)、鈉通道抑制劑(例如拉科醯胺)、活性氧清除劑(例如硫辛酸)、腦血管擴張劑(例如泰必利、美西律)、體抑素受體促效劑(例如BIM23190)、細胞凋亡信號調控激酶-1(ASK-1)抑制劑、GLP-1受體促效劑、GLP-1受體/GIP受體共促效劑、升糖素受體/GLP-1受體/GIP受體三受體促效劑及其類似物。

作為針對高脂血症之治療劑，可提及HMG-CoA還原酶抑制劑(例如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀或其鹽(例如鈉鹽、鈣鹽))、角鯊烯合酶抑制劑(例如描述於WO97/10224中之化合物，例如N-[[(3R,5S)-1-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,3,5-四氫-4,1-苯并氧氮雜卓-3-基]乙醯基]哌啶-4-乙酸)、貝特化合物(例如苯紮貝特、氯貝特、雙貝特、克利貝特)、陰離子交換樹脂(例如考來烯胺)、普羅布考、菸鹼酸藥物(例如尼可莫爾、戊四菸酯、緩釋型菸酸)、二十碳五烯酸乙酯、植物固醇(例如豆固醇、γ谷維素(γ-谷維素))、膽固醇吸收抑制劑(例如zechia)、CETP抑制劑(例如達塞曲匹、安塞曲匹)、ω-3脂肪酸製劑(例如ω-3-脂肪酸乙酯90(ω-3-酸乙酯90))及其類似物。

抗高血壓劑之實例包括血管緊張素轉化酶抑制劑(例如卡托普利、依那普利、地拉普利等)、血管緊張素II拮抗劑(例如坎地沙坦西來替昔酯、坎地沙坦、氯沙坦、氯沙坦鉀、依普沙坦、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦、奧美沙坦、奧美沙坦酯、阿齊沙坦、阿齊沙坦酯等)、鈣拮抗劑(例如馬尼地平、尼非地平、胺氯地平、依福地平、尼卡地平、西尼地平等)、β阻斷劑(例如美托洛爾、阿替洛爾、普萘洛爾、卡維洛爾、吲哚洛爾等)、可尼丁及其類似物。

作為利尿劑，可提及例如黃嘌呤衍生物(例如可可鹼水楊酸鈉、可可鹼水楊酸鈣及其類似物)、噻嗪化物製劑(例如乙噻嗪、環戊噻嗪、三氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、苄氫氯噻嗪、戊氟噻嗪、聚5噻嗪、甲氯噻嗪及其類似物)、抗醛固酮製劑(例如螺內酯、三胺喋呤及其類似物)、碳酸酐酶抑制劑(例如乙醯唑胺及其類似物)、氯苯磺醯胺劑(例如氯噻酮、美夫西特、吲達帕胺及其類似物)、阿佐塞米、異山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米及其類似物。

化學治療劑之實例包括烷基化劑(例如環磷醯胺、異環磷醯胺)、抗代謝物(例如甲胺喋呤、5-氟尿嘧啶)、抗癌抗生素(例如絲裂黴素、阿德力黴素)、植物源性抗癌劑(例如長春新鹼、長春地辛、紫杉醇)、順鉑、卡鉑、依託泊苷及其類似物。尤其，可使用5-氟尿嘧啶衍生物Furtulon或Neofurtulon或其類似物。另外，包含本發明之GIP受體促效劑肽之組合物可在以下抗癌劑之投與之前、之後或期間投與：順鉑、卡鉑.奧沙利鉑、環磷醯胺、達卡巴嗪(DTIC)、放線菌素D、二氯甲基二乙胺(氮芥)、鏈佐星、環磷醯胺、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、阿黴素(阿德力黴素)、道諾黴素、丙卡巴肼、絲裂黴素、阿糖胞苷、依託泊苷、甲胺喋呤、5-氟尿嘧啶、長春花鹼、長春新鹼、博萊黴素、太平洋紫杉醇及苯丁酸氮芥。

免疫治療劑之實例包括微生物或細菌組分(例如胞壁醯二肽衍生物、畢西巴尼)、具有免疫增強活性之多醣(例如香菇多醣、西佐喃、雲芝多醣)、藉由遺傳工程改造方法獲得的細胞因子(例如干擾素、介白素(IL))、集落刺激因子(例如粒細胞集落刺激因子、紅血球生成素)及其類似物。尤其，諸如IL-1、IL-2、IL-12及其類似物之介白素為一些實例。

消炎藥物之實例包括非類固醇消炎藥物，諸如阿司匹靈、乙醯胺酚、吲哚美灑辛及其類似物。

作為抗血栓形成劑，可提及例如肝素(例如肝素鈉、肝素鈣、依諾肝素鈉、達肝素鈉)、殺鼠靈(例如殺鼠靈鉀)、抗凝血酶藥物(例如阿加曲班、達比加群)、FXa抑制劑(例如利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班、YM150、描述於WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823或WO2005/113504中之化合物)、血栓溶解劑(例如尿激酶、替索激酶、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶)、血小板凝集抑制劑(例如鹽酸噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷、E5555、SHC530348、西洛他唑、二十碳五烯酸乙酯、貝前列素鈉、鹽酸沙格雷酯)及其類似物。

針對骨質疏鬆症之治療劑的實例包括阿法骨化醇、骨化三醇、依降鈣素、鮭魚降鈣素、雌三醇、依普黃酮、帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉水合物、英卡膦酸二鈉、利塞膦酸鈉及其類似物。

維他命之實例包括維他命B1、維他命B12及其類似物。

抗癡呆藥物之實例包括他克林、多奈哌齊、利凡斯的明、加蘭他敏及其類似物。

勃起功能障礙藥物之實例包括阿樸嗎啡、檸檬酸西地那非及其類似物。

針對尿頻或尿失禁之治療藥物的實例包括鹽酸黃酮哌酯、鹽酸奧昔布寧、鹽酸丙哌維林及其類似物。

針對排尿困難之治療劑的實例包括乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如地斯的明)及其類似物。

中樞D2受體拮抗劑之實例包括典型精神藥物(丙氯拉嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪及其類似物)、血清素多巴胺拮抗劑(哌羅匹隆、利培酮及其類似物)及多受體作用靶向抗精神病藥物(奧氮平及其類似物)。

促胃腸蠕動劑之實例包括外周D2受體拮抗劑(甲氧氯普胺、多潘立酮及其類似物)及5HT4受體拮抗劑(莫沙必利及其類似物)。

抗組織胺之實例包括羥嗪、苯海拉明及氯苯那敏。

蕈毒鹼受體拮抗劑之實例包括中樞蕈毒鹼受體拮抗劑(東莨菪鹼及其類似物)及外周蕈毒鹼受體拮抗劑(丁基莨菪胺及其類似物)。

血清素5HT3受體拮抗劑之實例包括格拉司瓊、昂丹司瓊、阿紮司瓊、吲地司瓊、帕洛司瓊及雷莫司瓊。

體抑素類似物之實例包括奧曲肽。

皮質類固醇之實例包括地塞米松、倍他米松及甲潑尼龍。

苯二氮平抗焦慮藥之實例包括勞拉西泮及阿普唑侖，NK-1受體拮抗劑之實例包括阿瑞匹坦及福沙匹坦，且高鈣血症治療藥物之實例包括雙膦酸鹽。

此外，經確認在動物模型中或臨床上具有惡病質改善作用之藥物，亦即環加氧酶抑制劑(例如吲哚美辛)、孕酮衍生物(例如乙酸甲地孕酮)、糖皮質激素(例如地塞米松)、甲氧氯普胺藥物、四氫大麻醇藥物、用於改良脂肪代謝的劑(例如二十碳五烯酸)、生長激素、IGF-1或針對惡病質誘導因子TNF-α、LIF、IL-6或抑瘤素M之抗體或其類似物，亦可與本發明化合物組合使用。

或者，糖化抑制劑(例如ALT-711)、神經再生促進藥物(例如Y-128、VX853、神經營養肽)、抗抑鬱劑(例如地昔帕明、阿米替林、丙咪嗪)、抗癲癇藥物(例如拉莫三嗪、曲萊、開普蘭、Zonegran、普瑞巴林、Harkoseride、卡馬西平)、抗心律失常藥物(例如美西律)、乙醯膽鹼受體配位體(例如ABT-594)、內皮素受體拮抗劑(例如ABT-627)、單胺攝取抑制劑(例如曲馬多)、麻醉性止痛劑(例如嗎啡)、GABA受體促效劑(例如加巴噴丁、加巴噴丁之MR製劑)、α2受體促效劑(例如可尼丁)、局部止痛劑(例如辣椒素)、抗焦慮藥物(例如苯并硫氮雜卓)、磷酸二酯酶抑制劑(例如西地那非)、多巴胺受體促效劑(例如阿撲嗎啡)、咪達唑侖、酮康唑或其類似物可與本發明化合物組合使用。

本發明之GIP受體促效劑肽之投與時間及相伴藥物的投與時間不受限制，且其可同時或以交錯方式投與至投與個體。

此類投與模式之實例包括以下：

(1)投與藉由同時處理本發明之GIP受體促效劑肽及相伴藥物獲得的單一制劑，(2)藉由同一投與途徑同時投與兩個種類的本發明之GIP受體促效劑肽及相伴藥物之製劑，該等製劑已經單獨地產生，(3)藉由同一投與途徑以交錯方式投與兩個種類的本發明之GIP受體促效劑肽及相伴藥物之製劑，該等製劑已經單獨地產生，(4)藉由不同投與途徑同時投與兩個種類的本發明之GIP受體促效劑肽及相伴藥物之製劑，該等製劑已經單獨地產生，(5)藉由不同投與途徑以交錯方式(例如，以本發明之GIP受體促效劑肽及相伴藥物之次序或以相反次序投與)投與兩個種類的本發明化合物及相伴藥物之製劑，該等製劑已經單獨地產生，及其類似模式。

相伴藥物之劑量可基於用於臨床情形中之劑量適當地確定。本發明之GIP受體促效劑肽及相伴藥物之混合比率可視投與個體、症狀、投與方法、標靶疾病、組合及其類似因素適當地確定。當投與個體為人類時，例如，相伴藥物可相對於1重量份之本發明之GIP受體促效劑肽以0.01-100重量份使用。

藉由組合本發明之GIP受體促效劑肽及相伴藥物，可實現：(1)如與本發明之GIP受體促效劑肽或相伴藥物之單一投與相比，本發明之GIP受體促效劑肽或相伴藥物的劑量可減少，

(2)欲與本發明之GIP受體促效劑肽組合使用的藥物可視患者之疾患(輕度、嚴重及其類似術語)加以選擇，

(3)可藉由選擇作用及機制不同於本發明之GIP受體促效劑肽之彼等的相伴藥物將治療時期設定為更久，

(4)可藉由選擇作用及機制不同於本發明之GIP受體促效劑肽之彼等的相伴藥物來設計持續治療效應，及

(5)可藉由組合使用本發明之GIP受體促效劑肽及相伴藥物提供協同效應，及其類似效應。

F.實例

本說明書中所用之縮寫意謂以下(表2)。諸如α-MePhe及其類似術語之術語中的連字符可省略，且省略事件亦表示相同含義。

在本說明書中所用之胺基酸序列中，左端表示N端且右端表示C端。

表2. 本發明中常用之縮寫

用於Cys之PEG連接體。PEG=5-30kDa PEG

在本說明書中，在鹼基、胺基酸等由其代碼表示時，其係基於根據IUPAC-IUB生物化學命名委員會之習知代碼或此項技術中之常見代碼，該等代碼之實例顯示於下文中。關於可具有光學異構體之胺基酸，除非另外指示，否則呈遞L-形式(例如，「Ala」係Ala之L-形式)。另外，「D-」意謂D-形式(例如，「D-Ala」係Ala之D-形式)，且「DL-」意謂D-形式及L-形式之外消旋物(例如，「DL-Ala」係Ala之DL外消旋物)。

本發明在下文中藉由提及以下參考實例、實例、測試實例及調配實例詳細地加以解釋，該等實例僅為實施例且不欲解釋為限制性的。另外，本發明可在不偏離本發明之範疇的情況下進行修改。

以下實例中之術語「室溫」指示一般約10℃至約35℃之範圍。關於「%」，產率以mol/mol%計，用於層析之溶劑以體積%計且其他「%」以重量%計。

NMP：甲基吡咯啶酮

THF：四氫呋喃

DMF：N,N-二甲基甲醯胺

WSC：1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽

DCC：N,N’-二環己基碳化二亞胺

DIPCDI：N,N’-二異丙基碳化二亞胺

HOBt：1-羥基苯并三唑單水合物

Oxyma：2-氰基-2-(羥基亞胺基)乙酸乙酯

實例1. 合成流程

用於合成GIP受體促效劑肽之例示性方法揭示於例如申請人在2018年3月30日申請之國際PCT申請案第PCT/JP2018/013540號中，介於第162頁至第213頁範圍內，該申請案之揭示內容特定地以引用之方式整體併入本文中。

實例2. 合成本發明之選擇性GIP受體促效劑肽。化合物編號25；SEQ ID NO：26。

使用標準Fmoc化學來合成肽化合物25。

1.樹脂製備：2-CTC樹脂(100g，50.0mmol，1.00eq，Sub 0.50mmol/g)添加至DCM(250mL)中之Fmoc-Gly-OH(14.9g，50.0mmol，1.00eq)及DIEA(25.8g，200mmol，33.1mL，4.00eq)中。該混合物在25℃下用N₂攪拌持續2h，接著添加MeOH(100mL)，再用N₂攪拌持續30min。該樹脂用DMF(900mL×5)洗滌。接著添加含20%哌啶之DMF(900mL)且該混合物在25℃下用N₂攪拌持續20min。接著過濾該混合物以得到樹脂。該樹脂用DMF(900mL×5)洗滌且過濾以得到該樹脂。

2.偶合：Fmoc-Lys(Boc)-OH(70.3g，150mmol，3.00eq)、DIEA(38.8g，300mmol，49.7mL，6.00eq)及HBTU(54.1g，143mmol，2.85eq)於DMF(250mL)中之溶液添加至樹脂中且在30℃下用N₂攪拌持續35min。該樹脂接著用DMF(900mL×5)洗滌。

3.脫除保護基：含20%哌啶之DMF(900mL)添加至樹脂中且該混合物在30℃下用N₂攪拌持續20min。

4.針對以下胺基酸之偶合重複步驟2及3：(1-29)：

5.偶合：Boc₂O/DIPEA/DMF(10/5/85)1400mL持續30min，接著樹脂用DMF(1600mL×5)洗滌。

6.脫除保護基：Dde用水合肼/DMF(3/97)1400mL處理持續30min，接著樹脂用DMF(1600mL×5)洗滌。

7.針對以下胺基酸之偶合重複步驟2及3：(1-5)：

肽裂解及純化：

1.在偶合之後，該樹脂用DMF洗滌5次。在最後步驟之後，該樹脂用MeOH洗滌3次且在真空下乾燥以得到301g肽樹脂。接著，3000mL裂解緩衝液(92.5% TFA/2.5% 3-巰基丙酸/2.5% TIS/2.5% H2O)在25℃下添加至含有側鏈經保護之肽樹脂的燒瓶中且該混合物攪拌持續2.5h。該裂解緩衝液在減壓下濃縮以生成1000mL。該肽用冷第三丁基甲醚(7000mL)沉澱，接著過濾以生成濾餅，經真空乾燥濾餅持續2h以生成粗肽(182g)，該肽藉由LCMS(Rt=1.563min)確認。

2.該粗肽藉由製備型HPLC(TFA條件；A：H2O中之0.075% TFA，B：CH3CN)純化以生成該肽，接著該肽藉由製備型HPLC(HOAC條件；A：H2O中之0.5% HOAC，B：ACN)純化以生成最終產物化合物25(11.86g，5.23%產率，96.23%純度，HOAC)，呈白色固體狀獲得。

純化條件：

實例3. 合成本發明之選擇性GIP受體促效劑肽。化合物編號142；SEQ ID NO：143。

使用標準Fmoc化學合成肽142。

1.樹脂製備：2-CTC樹脂(100g，50.0mmol，1.00eq，Sub 0.50mmol/g)添加至DCM(280mL)中之Fmoc-GLY-OH(14.9g，50.0mmol，1.00eq)及DIEA(25.85g，200.0mmol，33.14mL，4.00eq)中。該混合物在25℃下用N₂攪拌持續2h，接著添加MeOH(100.0mL)，再用N₂攪拌持續30min。該樹脂用DMF(400mL×5)洗滌。接著添加含20%哌啶之DMF(400mL)且該混合物在25℃下用N2攪拌持續15min。接著過濾該混合物以得到樹脂。該樹脂用DMF(400mL×5)洗滌且過濾以得到該樹脂。

2.偶合：FMOC-ARG(PBF)-OH(97.32g，150mmol，3.00eq)、HBTU(53.87g，142.5mmol，2.85eq)及DIEA(38.772g，300mmol，49.707mL，6.00eq)於DMF(300mL)中之溶液添加至該樹脂中且在20℃下用N₂攪拌持續40min。該樹脂接著用DMF(400mL×3)洗滌。

3.脫除保護基：含20%哌啶之DMF(400mL)添加至該樹脂中且該混合物在20℃下用N₂攪拌持續15min。該樹脂用DMF(400mL×5)洗滌且過濾以得到該樹脂。

4.針對下一胺基酸偶合重複步驟2至3：

5.偶合：Boc₂O/DIPEA/DMF(10/5/85)500mL持續30min，且接著將其再重複一次，接著該樹脂用DMF(500mL×5)洗滌。

6.脫除保護基：Dde用水合肼/DMF(3/97)500mL處理持續10min且接著將其再重複一次，接著該樹脂用DMF(500mL×5)洗滌。

7.針對所有其他胺基酸重複步驟2及3：(FMOC-GLY-GLY-GLY-OH,FMOC-GLY-GLY--OH，十五烷二酸)。

肽裂解及純化：

1.該樹脂用MeOH(500mL×3)洗滌且在真空下乾燥以得到270g肽樹脂。接著，2800mL裂解緩衝液(92.5% TFA/2.5% 3-巰基丙酸/2.5% TIS/2.5% H2O)在20℃下添加至含有側鏈經保護之肽樹脂的燒瓶中且該混合物攪拌持續2.5h。該裂解緩衝液在減壓下濃縮以生成900mL。該肽用冷第三丁基甲醚(7.20L)沉澱，接著過濾以生成濾餅，經真空乾燥濾餅持續2h以生成粗肽(179.5g)，呈白色固體狀獲得且LCMS。

2.該粗肽藉由製備型HPLC(TFA條件；A：H2O中之0.075% TFA，B：CH3CN)純化以生成該肽，接著該肽藉由製備型HPLC(HOAC條件；A：H2O 中之0.5% HOAC，B：ACN)純化以生成最終產物。組合該產物(8.39g)及(3.56g)用於凍乾以生成最終產物化合物142(11.95g，98.49%純度，HOAC)，呈白色固體狀獲得。

純化條件：

實例4. 合成本發明之選擇性GIP受體促效劑肽。化合物編號17；SEQ ID NO：18。

使用標準Fmoc化學來合成肽化合物17。

1.樹脂製備：DMF(250mL)中之Rink Amine MBHA樹脂(6mmol，1.00eq，24g，Sub 0.25mmol/g)在20℃下用N₂攪拌持續2h。接著添加含20%哌啶之DMF(500mL)且該混合物在20℃下用N₂攪拌持續15min。接著過濾該混合物以得到該樹脂。該樹脂用DMF(500mL×5)洗滌且過濾以得到該樹脂。

2.偶合：FMOC-SER(TBU)-OH(3.00eq)及HBTU(2.85eq)、DIEA(6.00eq)於DMF(250mL)中之溶液添加至該樹脂中且在20℃下用N₂攪拌持續30min。該樹脂接著用DMF(500mL×3)洗滌。

3.脫除保護基：含20%哌啶之DMF(500mL)添加至該樹脂中且該混合物在20℃下用N₂攪拌持續15min。該樹脂用DMF(500mL×5)洗滌且過濾以得到該樹脂。

4.針對以下胺基酸之偶合重複步驟2至3：(1-38)

5.DIEA(5.00eq)及Boc₂O(10.00eq)於DMF(300mL)中之溶液添加至該樹脂中且在20℃下用N₂攪拌持續1小時。接著，該樹脂用DMF(500mL×3)洗滌。

6.添加3% N₂H₄￭H₂O/DMF且經20min反應且接著將其再重複一次。排水且用DMF(500mL×5)洗滌。

7.針對以下胺基酸之偶合重複步驟2至3：(1-4)

8.偶合：十五烷二酸(2.00eq)及HOBt(2.00eq)、DIC(2.00eq)於DMF(250mL)中之溶液添加至該樹脂中且在20℃下用N₂攪拌持續12h。該樹脂接著用DMF(500mL×3)洗滌。

9.藉由茚三酮顯色反應監測該偶合反應。

肽裂解及純化：

1.在偶合之後，該樹脂用DMF洗滌5次。在最後步驟之後，該樹脂用MeOH洗滌3次，且在真空下乾燥。接著，50g肽樹脂用裂解混合液(500mL,90% TFA/3% 3-巰基丙酸/3% TIS/4% H2O)處理持續2.5小時。該肽在減壓下濃縮且用冷異丙醚沉澱，過濾且用異丙醚洗滌兩次以生成22g殘餘物。

2.該粗肽藉由製備型HPLC(A：H2O中之0.075% TFA，B：ACN)純化且接著藉由製備型HPLC(A：H2O中之0.5% HOAc，B：ACN)第二次純化以生成化合物17(1.23g，97.46%純度，HOAC)，呈白色固體狀獲得，該化合物藉由LCMS(Rt=1.563min)及HPLC確認。

純化條件：

實例5. 合成本發明之選擇性GIP受體促效劑肽。化合物編號21；SEQ ID NO：22。

使用標準Fmoc化學來合成肽化合物21。

1.樹脂製備：DMF(5mL)中之Rink Amine MBHA樹脂(0.300mmol，1.00eq，1.00g，Sub 0.30mmol/g)在20℃下用N₂攪拌持續2h。接著添加含20%哌啶之DMF(10mL)且該混合物在20℃下用N₂攪拌持續15min。接著過濾該混合物以得到該樹脂。該樹脂用DMF(20mL×5)洗滌且過濾以得到該樹脂。

2.偶合：FMOC-SER(TBU)-OH(345mg，0.900mmol，3.00eq)及HBTU(323mg，0.855mmol，2.85eq)、DIEA(233mg，1.80mmol，6.00eq)於DMF(50mL)中之溶液添加至該樹脂中且在20℃下用N₂攪拌持續30min。該樹脂接著用DMF(20mL×5)洗滌。

3.脫除保護基：含20%哌啶之DMF(20mL)添加至該樹脂中且該混合物在20℃下用N₂攪拌持續15min。該樹脂用DMF(20mL×5)洗滌且過濾以得到該樹脂。

4.針對以下胺基酸之偶合重複步驟2至3：(1-38)

5.偶合：Boc₂O/DIPEA/DMF(10/5/85)20mL持續15min×2，接著該樹脂用DMF(20mL×5)洗滌。

6.添加3% N₂H₄￭H₂O/DMF且經20min反應且接著將其再重複一次。排水且用DMF(20mL×5)洗滌。

7.針對以下胺基酸之偶合重複步驟2至3：(1-4)

8.偶合：十五烷二酸(3.00eq)及HOBt(3.00eq)、DIC(3.00eq)於DMF(10mL)中之溶液添加至該樹脂中且在20℃下用N2攪拌持續12h。該樹脂接著用DMF(20mL×3)洗滌。

9.藉由茚三酮顯色反應監測該偶合反應。

肽裂解及純化：

1.在偶合之後，該樹脂用DMF洗滌5次。在最後步驟之後，該樹脂用MeOH洗滌3次，且在真空下乾燥以得到1.5g肽樹脂。接著，該肽樹脂用裂解混合液(15mL,92.5% TFA/2.5% 3-巰基丙酸/2.5% TIS/2.5% H2O)處理持續2.5小時。該肽在減壓下濃縮且用冷異丙醚沉澱，過濾且用異丙醚洗滌兩次以生成1.2g殘餘物。

2.該粗肽藉由製備型HPLC(A：H₂O中之0.075% TFA，B：ACN)純化且接著藉由製備型HPLC(A：H₂O中之0.5% HOAc，B：ACN)第二次純化以生成呈白色固體狀之化合物21(60.6mg，99.13%純度，HOAC)，該化合物藉由LCMS(Rt=1.533min)及HPLC(Rt=11.392min)確認。

純化條件：

實例6. 合成本發明之選擇性GIP受體促效劑肽。化合物編號48；SEQ ID NO：43。

使用標準Fmoc化學來合成肽化合物48。

1.樹脂製備：2-CTC樹脂(800mg，0.400mmol，1.00eq，Sub 0.50mmol/g)添加至DCM(5.00mL)中之Fmoc-Ser(tBu)-OH(153mg，0.400mmol，1.00eq)及DIEA(207mg，1.60mmol，0.279mL，4.00eq)中。該混合物在25℃下用N₂攪拌持續2h，接著添加MeOH(0.800mL)，再用N₂攪拌持續30min。該樹脂用DMF(30.0mL×5)洗滌。接著添加含20%哌啶之DMF(30.0mL)且該混合物在25℃下用N2攪拌持續15min。接著過濾該混合物以得到樹脂。該樹脂用DMF(30.0mL×5)洗滌且過濾以得到該樹脂。

2.偶合：Fmoc-Pro-OH(405mg 1.20mmol，3.00eq)、DIEA(310mg，2.40mmol，0.418mL，6.00eq)及HBTU(432mg，1.14mmol，2.85eq)於DMF(5.00mL)中之溶液添加至該樹脂中且在25℃下用N₂攪拌持續30min。該樹脂接著用DMF(30.0mL×5)洗滌。

3.脫除保護基：含20%哌啶之DMF(30.0mL)添加至樹脂中且該混合物在25℃下用N₂攪拌持續15min。

4.針對以下胺基酸之偶合重複步驟2及3：(1-37)：

5.偶合：Boc₂O/DIPEA/DMF(10/5/85)50.0mL持續30min，接著樹脂用DMF(30.0mL×5)洗滌。

6.脫除保護基：Dde用水合肼/DMF(3/97)50.0mL處理持續30min，接著樹脂用DMP(30.0mL×5)洗滌。

針對以下胺基酸之偶合重複步驟2及3：(1-3)：

肽裂解及純化：

1.該樹脂用MeOH(30mL×3)洗滌且在真空下乾燥以得到3.00g肽樹脂。接著，30.0mL裂解緩衝液(92.5% TFA/2.5% 3-巰基丙酸/2.5% TIS/2.5% H₂O)在25℃下添加至含有側鏈經保護之肽樹脂的燒瓶中且該混合物攪拌持續2.5h。該肽用冷異丙醚(200mL)沉澱且進行離心(3min，在3000rpm下)。再用第三丁基甲醚洗滌肽沉澱物兩次(200mL)。經真空乾燥粗肽持續2h以生成粗肽(1.70g)。

2.該粗肽藉由製備型HPLC(TFA條件；A：H₂O中之0.075% TFA，B：CH₃CN)純化以生成該肽，接著該肽藉由製備型HPLC(HOAC條件；A：H₂O中之0.5% HOAC，B：ACN)純化以生成最終產物化合物48(152.7mg，8.08%產率，97.1%純度，HOAC)，呈白色固體狀獲得。

純化條件：

實例7. 合成本發明之選擇性GIP受體促效劑肽。化合物編號14；SEQ ID NO：15。

使用標準Fmoc化學來合成肽化合物14。

1.樹脂製備：DMF(5.00mL)中之Rink Amide MBHA樹脂(0.300mmol，1.00eq，Sub 0.280mmol/g)在20℃下用N₂攪拌持續2h。接著添加含20%哌啶之DMF(20.0mL)且該混合物在20℃下用N₂攪拌持續30min。該樹脂用DMF(20.0mL×5)洗滌且過濾以得到該樹脂。

2.偶合：FMOC-ARG(PBF)-OH(584mg，900umol，3.00eq)、DIEA(232mg，1.80mmol，314uL，6.00eq)及HBTU(324mg，855umol，2.85eq)於DMF(2.00mL)中之溶液添加至該樹脂中且在20℃下用N₂攪拌持續30min。該樹脂接著用DMF(20.0mL×3)洗滌.

3.脫除保護基：含20%哌啶之DMF(20.0mL)添加至該樹脂中且該混合物在20℃下用N₂攪拌持續30min。該樹脂用DMF(20.0mL×3)洗滌且過濾以得到該樹脂。

4.針對以下胺基酸之偶合重複步驟2至3：(1-29)：

5.偶合：Boc₂O/DIPEA/DMF(10/5/85)20.0mL持續30min，接著樹脂用DMF(20.0mL×5)洗滌。

6.脫除保護基：Dde用水合肼/DMF(3/97)20.0mL處理持續30min，接著樹脂用DMF(30.0mL×5)洗滌。

7.針對以下胺基酸之偶合重複步驟2至3：(1-5)：

肽裂解及純化：

1.該樹脂用MeOH(30mL×2)洗滌且在真空下乾燥以得到3.5g肽樹脂。接著，30mL裂解緩衝液(92.5% TFA/2.5% 3-巰基丙酸/2.5% TIS/2.5% H2O)在20℃下添加至含有側鏈經保護之肽樹脂的燒瓶中且該混合物攪拌持續2h。該肽用冷第三丁基甲醚(250mL)沉澱且進行離心(3min，在3000rpm下)。再用第三丁基甲醚洗滌肽沉澱物兩次(120mL)。經真空乾燥粗肽(1.4g)持續2h。

2.殘餘物藉由製備型HPLC(TFA條件；30℃，A：0.075% TFA/H2O，B：CH3CN)純化且接著藉由製備型HPLC(HOAc條件；30℃，A：0.5% HOAc/H2O，B：CH3CN)第二次純化以生成產物，生成呈白色固體狀之化合物14(79.8mg，6.22%產率，96.4%純度，HOAC)。

純化條件：

下表3列出根據實例1-7中所述之方法製得的例示性GIP受體促效劑肽。

表3. 根據實例1-7中所述之方法製得的例示性GIP受體促效劑肽

N-TER意謂N端；C-TER意謂C端；C15DA意謂C₁₅二酸；C16DA意謂C₁₆二酸

生物實例

用於執行GIP及GLP受體結合分析之方法、用於抑制藉由多種刺激物引起的嘔吐、嘔吐及噁心(包括藥物或化學療法誘導性嘔吐)之分析特定地描述於申請人在2018年3月30日申請之國際PCT申請案第PCT/JP2018/013540中，介於第213頁至第255頁範圍內，且特定地以引用之方式整體併入本文中。

實例8-藉由量測細胞內cAMP積聚來評估肽促效劑對人類GIPR及人類GLP1R之活性

GIPR分析

過表現具有與GenBank寄存編號NM_000164一致之序列且具有N端FLAG標籤之全長人類GIPR的HEK-293T細胞購自Multispan,Inc(Hayward,CA)。細胞根據製造商之方案在具有10%胎牛血清及1μg/mL嘌呤黴素之DMEM中培養且儲存於冷凍等分試樣中以用作準備分析細胞。在分析當天，細胞自冷凍儲存液中移出，用1x Kreb氏Ringer緩衝液(Zenbio,Research Triangle Park,NC)洗滌兩次，且再懸浮於1x Kreb氏Ringer緩衝液中至4×10⁵個細胞/mL之濃度。50nL在100% DMSO中之測試化合物(跨3×10^-10-5.08×10^-15M之最終濃度範圍)在聲學上分配於低體積、白色、384孔聚丙烯板(Corning,Tewksbury,MA)中，隨後添加每孔4×10³個細胞，總體積為10μL。細胞在室溫下在暗處用測試化合物培育持續1h，且使用Cisbio HiRange cAMP分析套組(Bedford,MA)根據製造商之方案量測cAMP積聚。稀釋於溶解/偵測緩衝液中之抗cAMP抗體及d2-cAMP示蹤劑試劑在暗處培育持續1h，且在Envision板式讀取器(Perkin Elmer,Waltham,MA)上量測結果。數據使用1nM GIP作為100%活性，且使用單獨DMSO作為0%活性經標準化。

過表現具有與GenBank寄存編號NM_002062一致之序列且具有N端FLAG標籤之全長人類GLP-1R的HEK-293T細胞可購自Multispan,Inc(Hayward,CA)。細胞根據製造商之方案在具有10%胎牛血清及1μg/mL嘌呤黴素之DMEM中培養且儲存於冷凍等分試樣中以用作準備分析細胞。在分析當天，細胞自冷凍儲存液中移出，用1x Kreb氏Ringer緩衝液(Zenbio,Research Triangle Park,NC)洗滌兩次，且再懸浮於1x Kreb氏Ringer緩衝液中至4×10⁵個細胞/mL之濃度。50nL在100% DMSO中之測試化合物(跨1×10^-6-1.69×10^-11M之最終濃度範圍)在聲學上分配於低體積、白色、384孔聚丙烯板(Corning,Tewksbury,MA)中，隨後添加每孔4×10³個細胞，總體積為10μL。細胞在室溫下在暗處用測試化合物培育持續1h，且使用Cisbio HiRange cAMP分析套組(Bedford,MA)根據製造商之方案量測cAMP積聚。稀釋於溶解/偵測緩衝液中之抗cAMP抗體及d2-cAMP示蹤劑試劑在暗處培育持續1h，且在Envision板式讀取器(Perkin Elmer,Waltham,MA)上量測結果。數據使用1nM GLP-1作為100%活性，且使用單獨DMSO作為0%活性經標準化。

表4. 多種本發明之GIP受體促效劑肽的GIP受體選擇性活化

表4提供本發明之GIPR促效劑肽之選擇性結合活性。如可見，此處提供之肽化合物具有介於約800至約10,000,000範圍內的人類GLP1R cAMP EC₅₀/人類GIPR cAMP EC₅₀比率，因此驚人地指示選擇性GIPR促效劑結合活性。大多數GIPR促效劑肽化合物呈現大於1,000，或大於5,000，或大於10,000，或大於50,000，或大於100,000，或大於500,000之人類GLP1R cAMP EC₅₀/人類GIPR cAMP EC₅₀比率。

實例9. 經口葡萄糖耐受性測試

使用具有2.5g/kg之葡萄糖負載的C57BL/6J小鼠藉由經口投與來進行經口葡萄糖耐受性測試(OGTT)。視該肽而定，選擇0.1、0.3或3nmol/kg之測試濃度。各肽或媒劑(對照組)在葡萄糖負載之前30min經皮下投與且在經口葡萄糖投與後15、30、60及120min量測血糖水準以評估該化合物之作用。該化合物之作用藉由以下計算式計算且表述為葡萄糖之%下降，如使用AUC經120min所量測。

%抑制=(1-(AUC化合物AUC媒劑))×100。

結果顯於表5中。如表5所示，已證實本發明化合物抑制藉由經口葡萄糖負載引起之血糖水準增加。

表5. 經口葡萄糖耐受性測試

如表5所示，具有20%或更大血糖降低之本發明之GIPR促效劑肽化合物抑制藉由經口葡萄糖負載引起的血糖水準增加。

實例10：犬之PYY-1119誘導之嘔吐

在犬中評估本發明之GIPR促效劑化合物的單一皮下投與對神經肽Y2受體(Y2R)促效劑化合物PYY-1119(4-咪唑羰基-Ser-D-Hyp-Iva-Pya(4)-Cha-Leu(Me)-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Cha-NH2)(10μg/kg[約5nmol/kg]，s.c.)誘導之嘔吐的影響。本發明之GIPR促效劑肽化合物或媒劑(0.09%[w/v]Tween 80/10% DMSO/PBS)以不同劑量經皮下(sc)投與至雌性米格魯犬(10月齡)，隨後在給藥後1小時或表中規定之小時sc注射Y2R促效劑((4-咪唑羰基-Ser-D-Hyp- Iva-Pya(4)-Cha-Leu(Me)-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Cha-NH2)，10μg/kg)，10μg/kg)。在投與之後對嘔吐發作計數持續2小時(藉由盲法分析)。

表6顯示該等化合物抑制PYY-1119誘導之嘔吐症狀。在下表中，結果顯示為在所示化合物劑量(nmol/kg)下，在PYY-1119給藥後小時之抑制百分比(%)，計算為(1-(使用肽化合物時之嘔吐發作次數/使用媒劑時之嘔吐發作次數))×100。

表6.當用PYY-1119攻擊時經本發明之肽化合物治療的犬之嘔吐發作之抑制百分比。

如表6所示，已確認本發明化合物抑制PYY-1119誘導之嘔吐，包括嘔吐症狀。

表7顯示化合物14對犬之PYY(T-481，10μg/kg，s.c.)誘導之嘔吐的影響。結果亦顯示於圖2中。

表7. 測試肽對犬之T-481(10μg/kg，s.c.)誘導之嘔吐的影響

*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001對媒劑。

各值表示平均值±SE。

a：嘔吐反應之累積總計數。

b：不顯示嘔吐反應之犬之潛伏期被視為120min。

c：顯示一次嘔吐反應之犬之嘔吐反應及持續時間的累積總持續時間被視為0.5min。

d：0.09w/v%聚山梨醇酯80/10% DMSO/生理食鹽水1mL/kg，s.c.

表8顯示化合物25、化合物48、化合物58及化合物260對犬之PYY(T-481，10μg/kg，s.c.)誘導之嘔吐的影響。結果亦顯示於圖3中。

表8.測試肽對犬之T-481(10μg/kg，s.c.)誘導之嘔吐的影響

*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001對媒劑。

各值表示平均值±SE。

a：嘔吐反應之累積總計數。

b：不顯示嘔吐反應之犬之潛伏期被視為120min。

d：0.09w/v%聚山梨醇酯80/10% DMSO/生理食鹽水1mL/kg，s.c.

如表7及表8所示，已確認本發明化合物抑制PYY(T-481)誘導之嘔吐，包括嘔吐症狀。

實例11：犬之Y2R促效劑誘導之嘔吐

為了評估犬之Y2R促效劑誘導之嘔吐，測試化合物或媒劑(0.09%[w/v]Tween 80/10% DMSO/PBS)經皮下(sc)投與至雌性米格魯犬(11月齡)，隨後在給藥後8及72小時sc注射Y2R促效劑(T-3127481，10μg/kg)。在每次Y2R促效劑投與之後對嘔吐發作計數持續2小時(藉由盲法分析)。

表9顯示犬之Y2R促效劑誘導之嘔吐的結果。

顯著不同於媒劑組；*：p

0.05，**：p

0.01(Student氏t測試)，^#：p

0.05，^##：p

0.01(Aspin及Welch t測試)，數據表述為平均值±S.D.，ND：未確定

a)與媒劑組中之彼等相比，平均嘔吐發作之降低比率

b)在化合物142、化合物25及化合物143之給藥之後8及72小時(在Y2R促效劑投與之前即刻)的血漿測試物件濃度

如表9所示，已確認本發明化合物抑制Y2R促效劑誘導之嘔吐，包括嘔吐症狀。

實例12：雪貂之嘔吐抑制測試

1.經皮下投與之GIP受體促效劑肽在嗎啡誘導之急性嘔吐模型中的效應。

為了評估止吐效應，GIP受體促效劑肽化合物25、14、142、48、17及20(非天然人類GIP)在嗎啡投與之前30分鐘經皮下投與至雄性雪貂中。在嗎啡投與之後長達60分鐘，監測雪貂之情況以記錄腹部收縮動作、嘔吐行為、用舌頭舔及煩躁行為發生的頻率及時間點。

本發明之GIP受體促效劑肽化合物以0.1-10nmol/kg給藥以減弱雪貂之嗎啡(0.6mg/kg，s.c.)誘導之嘔吐。

GIP受體促效劑肽分別用媒劑(0.09w/v% tween 80/10% DMSO/生理食鹽水)溶解以製備測試溶液。0.5mg/kg測試溶液及媒劑分別經皮下投與至雪貂(每組4只)。在每一者投與之後4小時，經皮下投與0.6mg/kg嗎啡。在嗎啡投與之後長達60分鐘，監測雪貂之情況以記錄未嘔吐之動物數目、嘔吐發作之次數、以分鐘計之潛伏期以觀察嘔吐發作、所觀察到的嘔吐之持續時(若存在)。

表10.經本發明之GIPr促效劑肽治療的雪貂藉由嗎啡誘導之嘔吐症狀之抑制百分比

來自以上實例之結果清楚地說明多種GIPr促效劑肽25、14、142、48、17及20有效地強烈抑制雪貂的藉由嗎啡誘導之嘔吐。

表11.化合物25對雪貂之嗎啡(0.6mg/kg，s.c.)誘導之嘔吐的影響

各值表示平均值±S.D.

a：不顯示嘔吐反應之雪貂之潛伏期被視為30min。

b：嘔吐反應之累積總持續時間。

c：0.09w/v%聚山梨醇酯80/10% DMSO/PBS 0.5mL/kg，s.c.

#：顯著不同於媒劑治療p<0.05(費雪氏精準測試)

*及**：顯著不同於媒劑治療，分別地p<0.05及p<0.01(Student氏t測試或Aspin-Welch氏t測試，單側)

表12.化合物14對雪貂中之嗎啡(0.6mg/kg，s.c.)誘導之嘔吐的影響

各值表示平均值±S.D.

a：不顯示嘔吐反應之雪貂之潛伏期被視為30min。

b：嘔吐反應之累積總持續時間。

c：0.09w/v%聚山梨醇酯80/10% DMSO/PBS 0.5mL/kg，s.c.

#：顯著不同於媒劑治療p<0.05(費雪氏精準測試)

表13.化合物142及化合物48對雪貂之嗎啡(0.6mg/kg，s.c.)誘導之嘔吐的影響

各值表示平均值±S.D.

a：不顯示嘔吐反應之雪貂之潛伏期被視為30min。

b：嘔吐反應之累積總持續時間。

c：0.09w/v%聚山梨醇酯80/10% DMSO/PBS 0.5mL/kg，s.c.

未顯著不同於媒劑治療(費雪氏精準測試)

來自以上嗎啡誘導之嘔吐實例之結果清楚地說明化合物14(SEQ ID NO：15)、化合物48(SEQ ID NO：)、化合物25(SEQ ID NO：26)及化合物142(SEQ ID NO：143)有效抑制嘔吐事件的頻率，包括用嗎啡給藥之雪貂之乾嘔及嘔吐事件的頻率。

實例13：犬之阿撲嗎啡誘導之嘔吐

在各阿撲嗎啡攻擊之前第1天，將犬轉移至觀察籠(700mm W×700mm D×700mm H[W×D×H]，無食物)。藉由使用電子天平對該等犬稱重，接著將經由皮下途徑投與測試物件。阿撲嗎啡在投與之後8h進行攻擊且將藉由錄影監測嘔吐事件持續1h。第二次阿撲嗎啡攻擊將在投與之後72h且將藉由相同方案記錄嘔吐事件。使用攝影機持續地記錄嘔吐症狀且儲存於藍光光碟上。症狀之觀察包括乾嘔(腹部有節奏收縮)及嘔吐(嘔吐行為，包括嘔吐物消除或相似行為)。此外，乾嘔及嘔吐之組合係定義為嘔吐，且計算此等症狀中每一者之發作次數、潛伏期(自嗎啡投與直至第一嘔吐症狀之開始所用時間)、持續時間(第一嘔吐發作與最終嘔吐發作之間所用時間)及頻率(顯示嘔吐之動物的數目/實驗動物之數目)。在其中未記錄嘔吐症狀之情形中的潛伏期被視為觀察結束時之最大值(關於阿撲嗎啡攻擊，1h)。當嘔吐症狀之持續時間小於1min時，該持續時間為便利起見記錄為1min。

表14顯示阿撲嗎啡測試之結果：

來自以上實例之結果清楚地說明化合物14、17、20、21、25、48、140、142及148以劑量依賴性方式有效抑制用嗎啡給藥之雪貂的嘔吐事件頻率。

實例14：血清半衰期及48小時之剩餘百分率

血清半衰期分析

使人類血漿(混合性別：肝素鈉用作抗凝劑；預調節至pH 7.4-可使用NB替代物質)摻加各測試肽(500nM)且在37℃下在5% CO2環境中培育．cn=3)持續48小時。在0.1、2、4、7、24及46小時之時取得等分試樣且在分析之前用20%甲酸將pH調節至pH 3。適當陽性對照化合物將平行培育，加上無血漿對照，在0及8小時之時取樣。所有樣品均將經含有內部標準之冰冷乙腈/甲醇(4：1(v/v))處理，接著在2000g及4℃下離心持續10分鐘且經受LC-MS/MS分析。

樣品分析

該等樣品使用與適當液相層析(LC)系統耦聯之6500(或相等)三重四極質譜儀(AB Sciex)藉由LC-MS/MS分析。在化合物最佳化之後，使用多反應監測(MRM)參數經由峰面積比率測定蛋白質結合及穩定性值。多反應監測(MRM)係靶向質譜分析(MS)之高度靈敏性方法，其可用於基於規定前驅體肽-片段離子變換之篩選來選擇性地偵測及定量肽。

表15顯示該等化合物之血清半衰期及48小時之剩餘百分率的結果：

表15提供與本發明之GIPR促效劑肽之藥物動力學活性相關的兩個數據點。關於每天一次給藥，針對本發明之GIPR促效劑肽的使用之最佳值介於10-20小時之血清T1/2(半衰期)之間。如自表15可見，當血清T1/2接近30小時及更長時間時，48小時之剩餘量超過30%，這指示該肽正在積聚且無法用於發揮其藥理學活性。

實例15：人類血漿蛋白結合(PPB)

儲存溶液

儲存溶液：在DMSO中製備(1000μM)該等肽。

血漿蛋白結合(PPB)分析

使人類血漿(混合性別：含有K2-EDTA作為抗凝劑；預調節至pH 7.4-可使用NB替代物質)個別地摻加各測試肽(1000nmol/L)，取樣用於分析且接著在37℃下在水浴中培育(n=4)持續30分鐘。在培育期之後，對血漿取樣用於分析，接著轉移至超離心管中且在-450,000g及4℃下離心(n=3)持續3小時，之後對上清液取樣用於分析。在離心期結束時取得上清液之額外等分試樣以測定總蛋白質濃度。經培育血漿之等分試樣將在4℃下儲存持續3小時且接著取樣用於分析。在取樣時，所有樣品均經基質匹配，經含有內部標準之冰冷乙腈/甲醇(4：1(vfv))處理，在2000g及4℃下離心持續10分鐘且在LC-MS/MS分析之前經儲存。適當陽性對照化合物對照將平行培育及離心；對照血漿亦經離心以產生樣品用於基質匹配。藉由比較血漿中之分析物反應與上清液中之分析物反應來測定未結合分數(Fu)值，經由峰面積反應比率測定。

血漿穩定性分析

樣品分析

下文呈遞之犬PPB值基本上如關於人類PPB樣品所述而獲得，其中差異在於使用犬血清替代人類血清。提供表16，其中作為未結合分數之(Fu，血漿)值表述為與結合百分比相比之百分率，亦即如果該值為0.0123，則未結合分數為(0.0123/100)%，即血漿中1.23%該肽未結合且98.77%結合。

表16顯示犬PPB及人類PPB之結果：

如表16中可見，本發明之GIPR促效劑肽提供針對止吐活性之未結合或活性藥物百分比，其介於約0.1%至約7.3%範圍內。該GIPR促效劑肽之功效將與血漿中未結合藥物之暴露量(亦即，穿透至周圍組織中之游離肽的比例)相關。血漿中之結合肽亦可充當藉由多種消除過程移除之游離肽的儲器，因此延長作用之持續時間。此等GIPR促效劑肽亦證明歸因於結合藥物之高比例(98.9% 至92.7%)，作用之持續時間可延伸持續較長時期。本發明之GIPR促效劑肽提供關於每天一次給藥於人類個體，在1-5%未結合之間的未結合於血漿蛋白之最佳範圍。咸信具有約1%至約5%之游離分數的本發明之GIPR促效劑肽轉譯為具有所需pK型態之肽，證明快速吸收及快速消除以預防過量積聚。表16中之數種化合物證明最佳游離未結合肽，例如化合物14、16、18、19、21、22、24、25及30

實例16：GIPR促效劑化合物之溶解度

稱出3mg肽置於小玻璃小瓶中。添加100uL 200mM磷酸鹽緩衝液pH 7.4且必要時對該小瓶進行音波處理/渦旋持續最多1min。執行目視檢查，若樣品充分溶解，則將溶解度記錄為30mg/mL。若在管中觀察到不溶性材料，則重複100μL緩衝液添加及混合，直至完全溶解。若該肽不溶於500μL緩衝液中，則將其標記為溶解度<6mg/mL。溶解度可在Agilent 1200系統上之0.2μm過濾器上過濾之後藉由RP-HPLC確認，該Agilent 1200系統具有保持於40℃下的Kinetex管柱形式Phenomenex®(2.6μm EVO C18 100Å，LC管柱50×3.0mm)，溶離劑A為水中之0.05% TFA，B為乙腈中之0.035% TFA，在0.6ml/min流動速率下。梯度為經5min自20至70，該管柱接著在90% B下洗滌持續1min。使用在215nm下之UV監測來監測肽濃度。

表17顯示該等化合物在pH 7.4磷酸鹽緩衝液中之溶解度結果：

如表17所示，數種經測試之GIPR促效劑肽證明在生理緩衝液(pH 7.4磷酸鹽緩衝液)中15mg/mL及以上之高溶解度。化合物1-189展現在pH 7.4磷酸鹽緩衝液中15mg/mL或更大之溶解度，該等化合物係以促進每天一次或QD給藥的體積給藥之較佳化合物。具有小於15mg/mL，例如小於15mg/mL或10mg/mL至15mg/mL之溶解度的化合物欠佳，且自適於QD給藥之GIPR促效劑肽中排除如實例16中所述具有小於10mg/mL溶解度之肽化合物。在一些實施例中，自適於QD給藥之GIPR促效劑肽中排除如實例16中所述具有小於15mg/mL溶解度之本發明之GIPR促效劑肽化合物。

實例17：選擇性GIP受體促效劑肽之藥物動力學(PK)及藥效學(PD)研究的概述

在犬中進行藥物動力學(PK)以便在IV及SC給藥之後測定半衰期。該肽溶解於10%DMSO/0.09%聚山梨醇酯/PBS pH 7.4中至3nmol/mL之濃度且以1mL/kg體積對該動物SC或IV給藥。針對IV給藥在0、0.0330、0.0830、0.250、0.500、1.00、2.00、4.00、6.00、8.00、12.0、24.0、48.0小時且針對SC給藥在0.250、0.500、1.00、2.00、4.00、6.00、8.00、12.0、24.0、48.0收集血樣，EDTA-K2用作抗凝劑。使用LCMS量測該肽之血漿濃度。關於齧齒動物至犬及小型豬且至人類，此項技術中已知包括T1/2及MRT在內的脂化肽藥物動力學之異速生長定標。在一說明性實施例中，顯示脂化肽在犬中在s.c.給藥之後具有MRT=16.5h且在人類中QD給藥。參見例如Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutide.Knudsen,L.B.；Lau,J.Frontiers,Endocrinology,2019，第10卷，論文155。

表18顯示選擇性化合物之PK數據

如上文表18所示，肽化合物14、17、20、21、25、48及142均證明例示性藥物動力學活性，提供關於每天一次給藥之最佳暴露。如表18所示，IV T半衰期(關於犬所提供之數據)可外推至人類暴露，當以3nmol/kg給藥時，在介於6至16小時範圍內之IV T半衰期範圍內。

調配物實例1

(1)化合物10 10.0mg

(2)乳糖 70.0mg

(3)玉米澱粉 50.0mg

(4)可溶性澱粉 7.0mg

(5)硬脂酸鎂 3.0mg

化合物10(10.0mg)及硬脂酸鎂(3.0mg)用可溶性澱粉水溶液(0.07mL)(7.0mg呈可溶性澱粉)造粒，乾燥且與乳糖(70.0mg)及玉米澱粉(50.0mg)混合。對該混合物進行壓製以得到錠劑。

調配物實例2

(1)化合物5 5.0mg

(2)氯化鈉 20.0mg

(3)蒸餾水至總量 2mL

化合物5(5.0mg)及氯化鈉(20.0mg)溶解於蒸餾水中，且添加水至2.0ml之總量。過濾該溶液，且在無菌條件下填充於2ml安瓿中。對該安瓿進行滅菌且緊密地密封以生成注射用溶液。

產業利用性

本發明之GIP受體促效劑肽具有卓越GIP受體選擇性促效劑活性，且可用作用於預防或治療嘔吐及藉由與GIP受體活性相關引起的疾患(例如，嘔吐及與嘔吐或噁心相關的疾病及其類似疾患)之藥物。在一實施例中，該等選擇性GTP受體促效劑肽可用作藥物或藥劑，或用於預防或治療嘔吐及藉由與GIP受體活性相關引起的疾患，例如週期性嘔吐症候群及與如本文所說明之化學治療劑或抗癌劑的投與相關之噁心及/或嘔吐。

本文所引用之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式整體併入本文中。

[關於序列表之自由本文]

SEQ ID NO：1：天然人類GIP(1-42肽)

SEQ ID NO：2至305合成肽(式(I)-(III))

其他實施例

應理解，儘管已結合本發明之實施方式描述了本發明，但前述描述意欲說明而非限制由所附申請專利範圍之範疇所限定之本發明範疇。其他態樣、優點及修改在申請專利範圍之範疇內。

Claims

一種由式(I)表示之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，

P¹-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-A9-Tyr-Ser-Ile-A13-A14-Asp-A16-A17-A18-Gln-A20-A21-Phe-Val-A24-Trp-A26-Leu-A28-Gln-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P²，

其中

P¹表示由下式表示之基團

-R^A1，

-CO-R^A1，

-CO-OR^A1，

-CO-COR^A1，

-SO-R^A1，

-SO₂-R^A1，

-SO₂-OR^A1，

-CO-NR^A2R^A3，

-SO₂-NR^A2R^A3，

-C(=NR^A1)-NR^A2R^A3，或

不存在，

其中R^A1、R^A2及R^A3各自獨立地表示氫原子、視情況經取代之烴基或視情況經取代之雜環基；

P²表示-NH₂或-OH；

A2：表示Aib、D-Ala、Ala、Gly或Pro；

A9：表示Asp或Leu；

A13：表示Aib或Ala；

A14：表示Leu、Aib、Lys；

A16：表示Arg、Ser或Lys；

A17：表示Aib、Gln或Ile；

A18：表示Ala、His或Lys；

A19：表示Gln或Ala；

A20：表示Aib、Gln、Lys或Ala；

A21：表示Asp、Asn或Lys；

A24：表示Asn或Glu；

A26：表示Leu或Lys；

A28：表示Ala、Lys或Aib；

A29：表示Gln、Lys、Gly或Aib；

A30：表示Arg、Gly、Ser或Lys；

A31：表示Gly、Pro或缺失；

A32：表示Ser、Gly或缺失；

A33：表示Ser、Gly或缺失；

A34：表示Gly、Lys、Asn或缺失；

A35：表示Ala、Asp、Ser、Lys或缺失；

A36：表示Pro、Trp、Lys或缺失；

A37：表示Pro、Lys、Gly或缺失；

A38：表示Pro、His、Lys或缺失；

A39：表示Ser、Asn、Gly、Lys或缺失；且

A40：表示Ile、Lys或缺失。
如請求項1所述之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中A31為Gly，A32-A39為缺失；或A32為Gly，A33-A39為缺失。
如請求項1所述之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中A31為Pro且A32為Gly，且A33-A39為缺失。
如請求項1至3中任一項所述之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中P²為OH。
一種由式(II)表示之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，

P¹-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-A13-A14-Asp-A16-A17-A18-A19-A20-A21-Phe-Val-A24-Trp-A26-Leu-Ala-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P²，其中：

P¹表示由下式表示之基團

-R^A1，

-CO-R^A1，

-CO-OR^A1，

-CO-COR^A1，

-SO-R^A1，

-SO₂-R^A1，

-SO₂-OR^A1，

-CO-NR^A2R^A3，

-SO₂-NR^A2R^A3，或

-C(=NR^A1)-NR^A2R^A3

其中R^A1、R^A2及R^A3各自獨立地表示氫原子、視情況經取代之烴基或視情況經取代之雜環基；

P²表示-NH₂或-OH；

A2：表示Aib、Ser、Ala、D-Ala或Gly；

A13：表示Aib、Tyr或Ala；

A14：表示Leu或Lys(R)；

A16：表示Arg、Ser或Lys；

A17：表示Aib、Ile、Gln或Lys(R)；

A18：表示Ala、His或Lys(R)；

A19：表示Gln或Ala；

A20：表示Aib、Gln或Lys(R)；

A21：表示Asn、Glu、Asp或Lys(R)；

A24：表示Asn或Glu；

A26：表示Leu或Lys(R)；

A28：表示Ala、Aib或Lys(R)；

A29：表示Gln、Aib或Lys(R)；

A30：表示Arg、Gly、Lys、Ser或Lys(R)；

A31：表示Gly、Pro或缺失；

A32：表示Ser、Lys、Pro、Gly或缺失；

A33：表示Ser、Lys、Gly或缺失；

A34：表示Gly、Lys、Asn或缺失；

A35：表示Ala、Asp、Ser、Lys或缺失；

A36：表示Pro、Trp、Lys或缺失；

A37：表示Pro、Lys、Gly或缺失；

A38：表示Pro、His、Lys或缺失；

A39：表示Ser、Asn、Lys、Gly或缺失；

A40：表示Ile、Lys(R)或缺失；

其中在該殘基Lys(R)中，該(R)部分表示X-L-，其中L表示連接體，且係選自以下由gE、GGGGG、GGEEE、G2E3、G3gEgE、2OEGgEgE、OEGgEgE、GGPAPAP、2OEGgE、3OEGgEgE、G4gE、G5gE、2OEGgEgEgE、2OEG及G5gEgE組成之群；且X表示脂質。
一種由式(IV)表示之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，

P¹-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-A13-A14-Asp-A16-A17-A18-Gln-A20-A21-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-P²，

其中

P¹表示H、C_1-6烷基或不存在；

P²表示-NH₂或-OH；

A2表示Aib、Gly或Ser；

A6表示Phe或Leu；

A7表示Ile或Thr；

A13表示Ala、Aib或Tyr；

A14表示Leu、Lys或Lys(R)；

A16表示Lys、Arg或Ser；

A17表示Aib、Ile、Lys或Lys(R)；

A18表示Ala、His、Lys或Lys(R)；

A20表示Gln、Lys、Lys(R)或Aib；

A21表示Asp、Lys、Lys(R)或Asn；

A28表示Ala、Aib或Lys、Lys(R)；

A29表示Gln、Lys、Lys(R)或Aib；

A30表示Lys、Ser、Arg、Lys(R)或Lys(Ac)；

A31表示Pro、Gly或缺失；

A32表示Ser、Gly或缺失；

A33表示Ser、Gly或缺失；

A34表示Gly、Lys或缺失；

A35表示Ala、Ser、Lys或缺失；

A36表示Pro、Lys或缺失；

A37表示Pro、Lys、Gly或缺失；

A38表示Pro、Lys或缺失；且

A39表示Ser、Gly、Lys或缺失，

其中在該殘基Lys(R)中，該(R)部分表示X-L-，其中L表示連接體且係選自由1OEGgE、2OEG、2OEGgE、2OEGgEgE、2OEGgEgEgE、3OEGgE、3OEGgEgE、 G2E3、G3gEgE、G4E2、G4gE、G4gEgE、GGGGG、G5E、G5gE、G5gEgE、gE、gEgEgE、GGEEE、GGPAPAP、OEGgEgE及OEGgEgEgE組成之群；其中X表示C₁₄-C₁₈單酸或C₁₄-C₁₈二酸。
如請求項6所述之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中

A14表示Leu或Lys(R)；

A17表示Aib、Ile或Lys(R)；

A18表示Ala、His或Lys(R)；

A20表示Gln、Lys(R)或Aib；

A21表示Asp、Lys(R)或Asn；

A28表示Ala、Aib或Lys(R)；

A29表示Gln、Lys(R)或Aib；且

A30表示Lys、Ser、Arg、Lys(R)或Lys(Ac)。
如請求項6所述之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中

A2表示Aib；

A17表示Aib、Lys或Lys(R)；

A20表示Aib；且

A28表示Ala或Aib，

其中L係選自由2OEG、2OEGgE、2OEGgEgE、G2E3、G4gE、G4gEgE、G5、G5E、G5gE、G5gEgE、gEgEgE、GGEEE、GGPAPAP、OEGgEgE及OEGgEgEgE組成之群。
如請求項8所述之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中

A14表示Leu或Lys(R)；

A17表示Aib或Lys(R)。

A18表示Ala、His或Lys(R)；

A21表示Asp、Lys(R)或Asn；

A29表示Gln、Lys(R)或Aib；且

A30表示Lys、Ser、Arg、Lys(R)或Lys(Ac)。
如請求項5至9中任一項所述之GIPR促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中該脂質X為C₁₄-C₁₆單酸或二酸。
如請求項10所述之GIPR促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中該脂質X為C₁₅二酸或C₁₆二酸。
如請求項5至11中任一項所述之GIPR促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中該連接體L為2OEGgEgE或GGGGG。
如請求項5至12中任一項所述之GIPR促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)為2OEGgEgE-C₁₅二酸或2OEGgEgE-C₁₆二酸。
如請求項5至13中任一項所述之GIPR促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中該肽在胺基酸位置A14處具有Lys(R)胺基酸殘基且(R)為2OEGgEgE-C₁₆二酸。
如請求項5至13中任一項所述之GIPR促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中該肽在胺基酸位置A21處具有Lys(R)胺基酸殘基且(R)為2OEGgEgE-C₁₅二酸。
如請求項5至12中任一項所述之GIPR促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其由式(V)表示：

P¹-Tyr-Aib-Glu-Gly-The-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-A13-Leu-Asp-Arg-Aib-A18-Gln-Aib-A21-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-A30-A31-A32-P²，其中

P¹為甲基；

P²為OH或NH₂；

A13表示Ala或Aib；

A18表示Ala、Lys或Lys(R)；

A21表示Lys、Lys(R)或Asp；

A30表示Lys或Ser；

A31表示Gly或Pro；且

A32表示Gly或缺失；

其中(R)表示X-L-，L表示2OEGgEgE或GGGGG；且X表示C₁₅二酸或C₁₆二酸。
如請求項16所述之GIPR促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中

A18表示Ala或Lys(R)；且

A21表示Lys(R)或Asp。
如請求項5至13及16至17中任一項所述之GIPR促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其由下式表示：

P¹-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-A-L-D-R-Aib-A-Q-Aib-Km-F-V-N-W-L-L-A-Q-K-G-P²；其中Km為Lys-2OEGgEgE-C₁₆二酸，

P¹-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-Aib-L-D-R-Aib-Km-Q-Aib-D-F-V-N-W-L-L-A-Q-S-P-G-P²；其中Km為Lys-2OEGgEgE-C₁₆二酸，或

P¹-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-A-L-D-R-Aib-A-Q-Aib-Km-F-V-N-W-L-L-A-Q-K-G-P²；

其中Km為Lys-2OEGgEgE-C₁₅二酸。
如請求項16至18中任一項所述之GIPR促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其由下式表示：

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Lys(R)-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-Gly-OH；其中Lys(R)為Lys-2OEGgEgE-C₁₆二酸。
如請求項16至18中任一項所述之GIPR促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其由下式表示：

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Aib-Lys(R)-Gln-Aib-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Ser-Pro-Gly-OH；其中Lys(R)為Lys-2OEGgEgE-C₁₆二酸。
如請求項16至18中任一項所述之GIPR促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其由下式表示：

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Lys(R)-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-Gly-OH；其中Lys(R)為Lys-2OEGgEgE-C₁₅二酸。
如請求項5至7中任一項所述之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中該胺基酸序列包含：Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp- Tyr-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Lys(R)-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Arg-NH₂；其中Lys(R)為Lys-2OEGgEgE-C₁₅二酸。
如請求項5至9中任一項所述之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽，其由以下表示：

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(R)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Ser-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-OH；其中Lys(R)為Lys-GGGGG-C₁₅二酸。
如請求項1至23中任一項所述之GIP受體促效劑肽或其鹽，其中該GIP受體促效劑肽具有大於10，或大於100，或大於1,000，或大於100,000之選擇性比率，表述為(GLP1R EC50/GIPR EC50)比率。
如請求項1至23中任一項所述之GIP受體促效劑肽或其鹽，其中該GIP受體促效劑肽具有4-10小時之間範圍的IVT消除半衰期。
如請求項7或9所述之GIP受體促效劑肽或其鹽，其中該GIP受體促效劑肽具有15mg/mL或更大之溶解度。
一種藥劑，其包含如請求項1至26中任一項所述之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至26中任一項所述之GIP受體促效劑肽或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至26中任一項所述之GIP受體促效劑肽或其鹽或如請求項27所述之藥劑或如請求項28所述之醫藥組合物，其作為單一療法經投與以治療嘔吐。
如請求項1至26中任一項所述之GIP受體促效劑肽或其鹽或如請求項27所述之藥劑或如請求項28所述之醫藥組合物，其Q1D或每24小時一次經投與至個體以治療或預防嘔吐，包括嘔吐及/或噁心。
如請求項27所述之藥劑，其為GIP受體之活化劑。
如請求項27所述之藥劑，其為用於嘔吐或噁心之抑制劑。
如請求項1至26中任一項所述之GIP受體促效劑肽或其鹽或如請求項27所述之藥劑或如請求項28所述之醫藥組合物的用途，其用於製造用於嘔吐或噁心之抑制劑。
如請求項1至26中任一項所述之GIP受體促效劑肽或其鹽或如請求項27所述之藥劑或如請求項28所述之醫藥組合物，其用於抑制嘔吐或噁心。
一種用於預防或治療個體之嘔吐的方法，其包含向該個體投與有效量的如請求項1至26中任一項所述之肽或其鹽或如請求項27所述之藥劑或如請求項28所述之醫藥組合物。
如請求項35所述之方法，其中該嘔吐為噁心及/或嘔吐。
如請求項32所述之藥劑、如請求項33所述之用途、如請求項34所述之肽或其鹽、藥劑或醫藥組合物或如請求項36所述之方法，其中該嘔吐(emesis/vomiting)或該噁心係由選自以下(1)至(10)的一或多種疾患或原因引起：

(1)伴隨嘔吐或噁心之疾病，諸如胃輕癱、胃腸運動減弱、腹膜炎、腹部腫瘤、便秘、胃腸阻塞、、慢性腸假性阻塞、功能性消化不良、週期性嘔吐症候群、慢性不明原因噁心及嘔吐、急性胰臟炎、慢性胰臟炎、肝炎、高鉀血症、腦水腫、顱內病變、代謝病症、由感染引起的胃炎、手術後疾病、心肌梗塞、偏頭痛、顱內高血壓及顱內低血壓(例如高空病)；

(2)藉由化學治療藥物誘導之嘔吐及/或噁心，諸如(i)烷基化劑(例如，環磷醯胺、卡莫司汀、洛莫司汀、苯丁酸氮芥、鏈佐星、達卡巴嗪、異環磷醯胺、替莫唑胺、白消安、苯達莫司汀及美法侖)、細胞毒性抗生素(例如，放線菌素D、阿黴素、絲裂黴素-C、博萊黴素、表柔比星、放線菌素D、胺柔比星、伊達比星、道諾黴素及吡柔比星)、抗代謝劑(例如，阿糖胞苷、甲胺喋呤、5-氟尿嘧啶、依諾他濱及氯法拉濱)、長春花屬生物鹼(例如，依託泊苷、長春花鹼及長春新鹼)、其他化學治療劑(諸如順鉑、丙卡巴肼、羥基脲、氮雜胞苷、伊立替康、干擾素α、介白素-2、奧沙利鉑、卡鉑、奈達鉑及米鉑)；(ii)類鴉片止痛劑(例如嗎啡)；(iii)多巴胺受體D1D2促效劑(例如阿撲嗎啡)；(iv)大麻及大麻素產品，包括大麻劇吐症候群；

(3)藉由針對胸部、腹部之輻射病或輻射療法或用於治療癌症之其類似療法引起的嘔吐或噁心；

(4)藉由有毒物質或毒素引起之嘔吐或噁心；

(5)藉由妊娠引起之嘔吐及噁心，包括妊娠劇吐；及

(6)藉由諸如動暈症或頭暈目眩之前庭病症引起的嘔吐及噁心

(7)類鴉片戒斷；

(8)妊娠，包括妊娠劇吐；

(9)諸如動暈症或頭暈目眩之前庭病症；或

(10)引起局部、全身性、急性或慢性疼痛之身體損傷。
如請求項35所述之方法，其中該嘔吐係週期性嘔吐症候群或化學療法之結果。
如請求項35所述之方法，其中該個體為非2型糖尿病個體。
如請求項35所述之方法，其中該嘔吐為延遲嘔吐或預期性嘔吐。
如請求項35至40中任一項所述之方法，其中治療該個體之嘔吐，而未在該個體中誘導焦慮或鎖靜。
如請求項35至41中任一項所述之方法，其中當血漿葡萄糖水準高於空腹水準時，治療該個體之嘔吐，而未誘導對升糖素分泌之抑制。
如請求項35至42中任一項所述之方法，其中治療該個體之嘔吐，而未實質上活化該GLP-1受體。
如請求項42或43所述之方法，其中治療該個體之嘔吐，而無GLP-1受體促效劑之相伴、後續或之前投與。
如請求項35至44中任一項所述之方法，其中治療未服用藥劑來控制代謝症候群病症之個體之嘔吐。
如請求項35至45中任一項所述之方法，其中治療服用藥劑來控制代謝症候群病症之個體之嘔吐。
如請求項46所述之方法，其中該代謝症候群病症為2型糖尿病或肥胖。
如請求項35至47中任一項所述之方法，其中該嘔吐係由週期性嘔吐症候群或與化學療法相關之噁心或嘔吐引起，或引起週期性嘔吐症候群或與化學療法相關之噁心或嘔吐。
如請求項38或48所述之方法，其中該化學療法或化學治療劑包含：(i)烷基化劑(例如，環磷醯胺、卡莫司汀、洛莫司汀、苯丁酸氮芥、鏈佐星、達卡巴嗪、異環磷醯胺、替莫唑胺、白消安、苯達莫司汀及美法侖)、細胞毒性抗生素(例如，放線菌素D、阿黴素、絲裂黴素-C、博萊黴素、表柔比星、放線菌素D、胺柔比星、伊達比星、道諾黴素及吡柔比星)、抗代謝劑(例如，阿糖胞苷、甲胺喋呤、5-氟尿嘧啶、依諾他濱及氯法拉濱)、長春花屬生物鹼(例如，依託泊苷、長春花鹼及長春新鹼)、其他化學治療劑(諸如順鉑、丙卡巴肼、羥基脲、氮雜胞苷、伊立替康、干擾素α、介白素-2、奧沙利鉑、卡鉑、奈達鉑及米鉑)；(ii)類鴉片止痛劑(例如嗎啡)；(iii)多巴胺受體D1D2促效劑(例如阿撲嗎啡)；(iv)大麻及大麻素產品，包括大麻劇吐症候群。
如請求項35所述之方法，其中該個體具有2型糖尿病。
如請求項35至50中任一項所述之方法，其中該GIP受體促效劑肽或藥劑經皮下、經靜脈內、經肌肉內、經腹膜內、經口或經由吸入投與。
如請求項35至51中任一項所述之方法，其中投與至該個體之該GIP受體促效劑肽的有效量為約0.01至0.5mg/kg/天、0.1至5mg/kg/天、5至10mg/kg/天、10至20mg/kg/天、20至50mg/kg/天、10至100mg/kg/天、10至120mg/kg/天、50至100mg/kg/天、100至200mg/kg/天、200至300mg/kg/天、300至400mg/kg/天、400至500mg/kg/天、500至600mg/kg/天、600至700mg/kg/天、700至800mg/kg/天、800至900mg/kg/天或900至1000mg/kg/天。
如請求項35至52中任一項所述之方法，其中該個體為人類。
如請求項35至53中任一項所述之方法，其中該GIP受體促效劑肽或藥劑在該個體發展該疾病狀態之前、期間或之後經投與至該個體。
如請求項35至54中任一項所述之方法，其中該GIP受體促效劑肽或藥劑每天1次或每24小時1次經投與至該個體。
如請求項35至55中任一項所述之方法，其中該GIP受體促效劑肽或藥劑經投與至該個體持續1-5天、1-5週、1-5個月或1-5年。