EA042684B1

EA042684B1 - Пептид, активирующий рецептор гип

Info

Publication number: EA042684B1
Application number: EA201992327
Authority: EA
Inventors: Таидзи АСАМИ; Наоки Нисидзава; Аюму Ниида; Йоко Канемацу; Мари Адати; Сиро ТАКЕКАВА; Томоко Моримото
Original assignee: Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date: 2017-03-31
Filing date: 2018-03-30
Publication date: 2023-03-14

Description

Настоящее описание включает в себя все или часть содержания, раскрытого в описании и/или графических материалах японской патентной заявки № 2017-072556, на основании которой настоящая заявка испрашивает приоритет.

Все публикации, патенты и патентные заявки, цитируемые в настоящей заявке, включены в настоящую заявку посредством ссылки во всей их полноте.

Положительные эффекты изобретения.

Соединение (I) селективно активирует рецептор ГИП и демонстрирует значительное гипогликемическое действие и противорвотное действие in vivo.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1-1 показано действие соединения 6 на условнорефлекторное отвращение к пище (CTA) у мышей.

На фиг. 1-2 показано действие соединения 117 на условнорефлекторное отвращение к пище (CTA) у мышей.

На фиг. 2-1 показано действие соединения 6 на вызванную цисплатином острую рвоту у хорьков.

На фиг. 2-2 показано действие соединения 117 на вызванную цисплатином острую рвоту у хорьков. Каждое значение указано как среднее ±CKO (n=4).

- 10 042684

На фиг. 2-3 показано действие соединения 117 на вызванную цисплатином острую рвоту у хорьков.

Каждое значение указано как среднее ±CKO (n=7).

На фиг. 3 показано дозозависимое действие соединения 6 на модели рвоты, вызванной морфином (у хорьков).

На фиг. 4 показано действие соединений 75, 104 и 117 (1 нмоль/кг) и соединения 59 (3 нмоль/кг) на вызванную морфином рвоту у хорьков при подкожном введении.

На фиг. 5 показано действие соединений 59 и 113 на вызванную морфином рвоту у хорьков при подкожном введении.

На фиг. 6-1 показано действие соединений 341, 349, 253, 268, 284, 292 и 314 на вызванную морфином рвоту у хорьков при подкожном введении. На фигуре показаны результаты введений морфина через 4 ч после каждого введения соединения. Каждое значение указано как среднее ±CKO (n=4).

На фиг. 6-2 показано действие соединений 341 и 349 на вызванную морфином рвоту у хорьков при подкожном введении. На фигуре показаны результаты введений морфина через 120 ч после введения каждого соединения. Каждое значение указано как среднее ±CKO (n=4).

На фиг. 7-1 показано подавление вызванной PYY-1119 рвоты введением соединения 6 у биглей.

На фиг. 7-2 показано подавление вызванной PYY-1119 рвоты у биглей введением соединения 117.

На фиг. 8А показана аминокислотная последовательность соединения согласно настоящему изобретению.

На фиг. 8В показана аминокислотная последовательность соединения согласно настоящему изобретению.

На фиг. 8С показана аминокислотная последовательность соединения согласно настоящему изобретению.

На фиг. 8D показана аминокислотная последовательность соединения согласно настоящему изобретению.

Фиг. 9-1A. На фиг. 9-1А, В, С показаны аминокислотные последовательности соединений 158-230 согласно настоящему изобретению. На фиг. 9-1А показаны последовательности, начиная с N-конца до положения 13.

Фиг. 9-1B. На фиг. 9-1А, В, С показаны аминокислотные последовательности соединений 158-230 согласно настоящему изобретению. На фиг. 9-1В показаны положения последовательностей с 14 по 22, которые являются продолжением последовательностей с фиг. 9-1А.

Фиг. 9-1С. На фиг. 9-1А, В, С показаны аминокислотные последовательности соединений 158-230 согласно настоящему изобретению. На фиг. 9-1С показаны последовательности, начиная с 23 положения до С-конца, которые являются продолжением последовательностей с фиг. 9-1В.

Фиг. 9-2А. На фиг. 9-2А, В, С показаны аминокислотные последовательности соединений 231-303 согласно настоящему изобретению. На фиг. 9-2А показаны последовательности, начиная с N-конца до положения 13.

Фиг. 9-2В. На фиг. 9-2А, В, С показаны аминокислотные последовательности соединений 231-303 согласно настоящему изобретению. На фиг. 9-2В показаны положения последовательностей с 14 по 22, которые являются продолжением последовательностей с фиг. 9-2А.

Фиг. 9-2С. На фиг. 9-2А, В, С показаны аминокислотные последовательности соединений 231-303 согласно настоящему изобретению. На фиг. 9-2С показаны последовательности, начиная с 23 положения до С-конца, которые являются продолжением последовательностей с фиг. 9-2В.

Фиг. 9-3А. На фиг. 9-3А, В, С показаны аминокислотные последовательности соединений 304-376 согласно настоящему изобретению. На фиг. 9-3А показаны последовательности, начиная с N-конца до положения 13.

Фиг. 9-3В. На фиг. 9-3А, В, С показаны аминокислотные последовательности соединений 304-376 согласно настоящему изобретению. На фиг. 9-3В показаны положения последовательностей с 14 по 22, которые являются продолжением последовательностей с фиг. 9-3А.

Фиг. 9-3С. На фиг. 9-3А, В, С показаны аминокислотные последовательности соединений 304-376 согласно настоящему изобретению. На фиг. 9-3С показаны последовательности, начиная с 23 положения до С-конца, которые являются продолжением последовательностей с фиг. 9-3В.

Фиг. 9-4А. На фиг. 9-4А, В, С показаны аминокислотные последовательности соединений 377-449 согласно настоящему изобретению. На фиг. 9-4А показаны последовательности, начиная с N-конца до положения 13.

Фиг. 9-4В. На фиг. 9-4А, В, С показаны аминокислотные последовательности соединений 377-449 согласно настоящему изобретению. На фиг. 9-4В показаны положения последовательностей с 14 по 22, которые являются продолжением последовательностей с фиг. 9-4А.

Фиг. 9-4С. На фиг. 9-4А, В, С показаны аминокислотные последовательности соединений 377-449 согласно настоящему изобретению. На фиг. 9-4С показаны последовательности, начиная с 23 положения до С-конца, которые являются продолжением последовательностей с фиг. 9-4В.

Фиг. 9-5А. На фиг. 9-5А, В, С показаны аминокислотные последовательности соединений 450-522

- 11 042684 согласно настоящему изобретению. На фиг. 9-5А показаны последовательности, начиная с N-конца до положения 13.

Фиг. 9-5В. На фиг. 9-5А, В, С показаны аминокислотные последовательности соединений 450-522 согласно настоящему изобретению. На фиг. 9-5В показаны положения последовательностей с 14 по 22, которые являются продолжением последовательностей с фиг. 9-5А.

Фиг. 9-5С. На фиг. 9-5А, В, С показаны аминокислотные последовательности соединений 450-522 согласно настоящему изобретению. На фиг. 9-5С показаны последовательности, начиная с 23 положения до С-конца, которые являются продолжением последовательностей с фиг. 9-5В.

Подробное описание изобретения

Определение каждого из заместителей, используемых в настоящем описании, подробно описано ниже. Если не указано иное, каждый заместитель имеет следующее определение.

В настоящем описании примеры атома галогена включают фтор, хлор, бром и иод.

В настоящем описании примеры С1_₆ алкильной группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, сек-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил и 2-этилбутил.

В настоящем описании примеры необязательно галогенированной С_1-6 алкильной группы включают С_1-6 алкильную группу, необязательно имеющую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 5 атомов галогена. Ее конкретные примеры включают метил, хлорметил, дифторметил, трихлорметил, трифторметил, этил, 2-бромэтил, 2,2,2-трифторэтил, тетрафторэтил, пентафторэтил, пропил, 2,2-дифторпропил, 3,3,3трифторпропил, изопропил, бутил, 4,4,4-трифторбутил, изобутил, сек-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 5,5,5-трифторпентил, гексил и 6,6,6-трифторгексил.

В настоящем описании примеры С₂.₆ алкенильной группы включают этенил, 1-пропенил, 2пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 3-гексенил и 5-гексенил.

В настоящем описании примеры С2-₆ алкинильной группы включают этинил, 1-пропинил, 2пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил и 4-метил-2-пентенил.

В настоящем описании примеры С₃_₁₀ циклоалкильной группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил и адамантил.

В настоящем описании примеры необязательно галогенированной С₃_₁₀ циклоалкильной группы включают С₃_₁₀ циклоалкильную группу, необязательно имеющую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 5 атомов галогена. Ее конкретные примеры включают циклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 2,3дифторциклопропил, циклобутил, дифторциклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

В настоящем описании примеры С₃-₁₀ циклоалкенильной группы включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил.

В настоящем описании примеры C₆_₁₄ арильной группы включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1антрил, 2-антрил и 9-антрил.

В настоящем описании примеры C_7-16 арилалкильной группы включают бензил, фенилэтил, нафтилметил и фенилпропил.

В настоящем описании примеры С1_₆ алкоксигруппы включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, сек-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.

В настоящем описании примеры необязательно галогенированной С1_₆ алкоксигруппы включают С1_₆ алкоксигруппу, необязательно имеющую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 5 атомов галогена. Ее конкретные примеры включают метокси, дифторметокси, трифторметокси, этокси, 2,2,2-трифторэтокси, пропокси, изопропокси, бутокси, 4,4,4-трифторбутокси, изобутокси, сек-бутокси, пентилокси и гексилокси.

В настоящем описании примеры С₃-₁₀ циклоалкилоксигруппы включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси.

В настоящем описании примеры С1_₆ алкилтиогруппы включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, сек-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио и гексилтио.

В настоящем описании примеры необязательно галогенированной С1_₆ алкилтиогруппы включают С1_₆ алкилтиогруппу, необязательно имеющую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 5 атомов галогена. Ее конкретные примеры включают метилтио, дифторметилтио, трифторметилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, 4,4,4-трифторбутилтио, пентилтио и гексилтио.

В настоящем описании примеры С1_₆ алкилкарбонильной группы включают ацетил, пропаноил, бутаноил, 2-метилпропаноил, пентаноил, 3-метилбутаноил, 2-метилбутаноил, 2,2-диметилпропаноил, гексаноил и гептаноил.

В настоящем описании примеры необязательно галогенированной С1_₆ алкилкарбонильной группы включают С1_₆ алкилкарбонильную группу, необязательно имеющую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 5 атомов галогена. Ее конкретные примеры включают ацетил, хлорацетил, трифторацетил, трихлорацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил и гексаноил.

- 12 042684

В настоящем описании примеры С_1-6 алкоксикарбонильной группы включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, секбутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил.

В настоящем описании примеры C₆-₁₄ арилкарбонильной группы включают бензоил, 1-нафтоил и

2-нафтоил.

В настоящем описании примеры C7-₁₆ арилалкилкарбонильной группы включают фенилацетил и фенилпропионил.

В настоящем описании примеры 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы включают никотиноил, изоникотиноил, теноил и фуроил.

В настоящем описании примеры 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы включают морфолинилкарбонил, пиперидинилкарбонил и пирролидинилкарбонил.

В настоящем описании примеры моно- или ди-С_1-6 алкилкарбамоильной группы включают метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил и К-этил-К-метилкарбамоил.

В настоящем описании примеры моно- или ди-С₇-₁₆ арилалкилкарбамоильной группы включают бензилкарбамоил и фенилэтилкарбамоил.

В настоящем описании примеры С_1-6 алкилсульфонильной группы включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, сек-бутилсульфонил и третбутилсульфонил.

В настоящем описании примеры необязательно галогенированной С_1-6 алкилсульфонильной группы включают С_1-6 алкилсульфонильную группу, необязательно имеющую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 5 атомов галогена. Ее конкретные примеры включают метилсульфонил, дифторметилсульфонил, трифторметилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, 4,4,4-трифторбутилсульфонил, пентилсульфонил и гексилсульфонил.

В настоящем описании примеры C₆-₁₄ арилсульфонильной группы включают фенилсульфонил, 1нафтилсульфонил и 2-нафтилсульфонил.

В настоящем описании примеры заместителя включают атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, необязательно замещенную углеводородную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, ацильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную карбамоильную группу, необязательно замещенную тиокарбамоильную группу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппу, необязательно замещенную сульфанильную (SH) группу и необязательно замещенную силильную группу.

В настоящем описании примеры углеводородной группы (включая углеводородную группу в составе необязательно замещенной углеводородной группы) включают С_1-6 алкильную группу, С_2-6алкенильную группу, С_2-6 алкинильную группу, С₃-₁₀ циклоалкильную группу, С₃-₁₀ циклоалкенильную группу, C_6-14 арильную группу и C_7-16 арилалкильную группу.

В настоящем описании примеры необязательно замещенной углеводородной группы включают углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель(и), выбранный(ые) из следующей замещающей группы А.

Замещающая группа А.

(1) атом галогена, (2) нитрогруппа, (3) цианогруппа, (4) оксогруппа, (5) гидроксигруппа, (6) необязательно галогенированная С_1-6 алкоксигруппа, (7) C₆_₁₄ арилоксигруппа (например, фенокси, нафтокси), (8) C₇-₁₆ арилалкилоксигруппа (например, бензилокси), (9) 5-14-членная ароматическая гетероциклилоксигруппа (например, пиридилокси), (10) 3-14-членная неароматическая гетероциклилоксигруппа (например, морфолинилокси, пиперидинилокси), (11) С_1-6 алкилкарбонилоксигруппа (например, ацетокси, пропаноилокси), (12) C_6-14 арилкарбонилоксигруппа (например, бензоилокси, 1-нафтоилокси, 2-нафтоилокси), (13) С_1-6 алкоксикарбонилоксигруппа (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, пропоксикарбонилокси, бутоксикарбонилокси), (14) моно- или ди-С₁.б алкилкарбамоилоксигруппа (например, метилкарбамоилокси, этилкарбамоилокси, диметилкарбамоилокси, диэтилкарбамоилокси), (15) C_6-14 арилкарбамоилоксигруппа (например, фенилкарбамоилокси, нафтилкарбамоилокси), (16) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбонилоксигруппа (например, никотиноилокси), (17) 3-14-членная неароматическая гетероциклилкарбонилоксигруппа (например, морфолинилкарбонилокси, пиперидинилкарбонилокси), (18) необязательно галогенированная С_1-6 алкилсульфонилоксигруппа (например, метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси),

- 13 042684 (19) Сб-14 арилсульфонилоксигруппа, необязательно замещенная С_1-6 алкильной группой (например, фенилсульфонилокси, толуолсульфонилокси), (20) необязательно галогенированная С_1-6 алкилтиогруппа, (21) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, (22) 3-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, (23) формильная группа, (24) карбоксигруппа, (25) необязательно галогенированная С_1-6 алкилкарбонильная группа, (26) C_6-14 арилкарбонильная группа, (27) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбонильная группа, (28) 3-14-членная неароматическая гетероциклилкарбонильная группа, (29) С1-6 алкоксикарбонильная группа, (30) C_6-14 арилоксикарбонильная группа (например, фенилоксикарбонил, 1-нафтилоксикарбонил, 2нафтилоксикарбонил), (31) C_7-16 арилалкилоксикарбонильная группа (например, бензилоксикарбонил, фенилэтилоксикарбонил), (32) карбамоильная группа, (33) тиокарбамоильная группа, (34) моно- или ди-С_1-6 алкилкарбамоильная группа, (35) C_6-14 арилкарбамоильная группа (например, фенилкарбамоил), (36) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбамоильная группа (например, пиридилкарбамоил, тиенилкарбамоил), (37) 3-14-членная неароматическая гетероциклилкарбамоильная группа (например, морфолинилкарбамоил, пиперидинилкарбамоил), (38) необязательно галогенированная С1-6 алкилсульфонильная группа, (39) C_6-14 арилсульфонильная группа, (40) 5-14-членная ароматическая гетероциклилсульфонильная группа (например, пиридилсульфонил, тиенилсульфонил), (41) необязательно галогенированная С_1-6 алкилсульфинильная группа, (42) C_6-14 арилсульфинильная группа (например, фенилсульфинил, 1-нафтилсульфинил, 2нафтилсульфинил), (43) 5-14-членная ароматическая гетероциклилсульфинильная группа (например, пиридилсульфинил, тиенилсульфинил), (44) аминогруппа, (45) моно- или ди-С1-6 алкиламиногруппа (например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино, К-этил-Кметиламино), (46) моно- или ди-С_6-14 ариламиногруппа (например, фениламино), (47) 5-14-членная ароматическая гетероциклиламиногруппа (например, пиридиламино), (48) C_7-16 арилалкиламиногруппа (например, бензиламино), (49) формиламиногруппа, (50) С_1-6 алкилкарбониламиногруппа (например, ацетиламино, пропаноиламино, бутаноиламино), (51) (С_1-6 алкил) (С_1-6 алкилкарбонил) аминогруппа (например, К-ацетил-К-метиламино), (52) C_6-14 арилкарбониламиногруппа (например, фенилкарбониламино, нафтилкарбониламино), (53) С_1-6 алкоксикарбониламиногруппа (например, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, бутоксикарбониламино, трет-бутоксикарбониламино), (54) C_7-16 арилалкилоксикарбониламиногруппа (например, бензилоксикарбониламино), (55) С1-6 алкилсульфониламиногруппа (например, метилсульфониламино, этилсульфониламино), (56) C_6-14 арилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная С_1-6 алкильной группой (например, фенилсульфониламино, толуолсульфониламино), (57) необязательно галогенированная С_1-6 алкильная группа, (58) С_2-6 алкенильная группа, (59) С_2-6 алкинильная группа, (60) C_3-10 циклоалкильная группа, (61) C3.10 циклоалкенильная группа и (62) C_6-14 арильная группа.

Число вышеупомянутых заместителей в необязательно замещенной углеводородной группе составляет, например, от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3. Когда число заместителей равно двум или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.

В настоящем описании примеры гетероциклической группы (включая гетероциклическую группу в составе необязательно замещенной гетероциклической группы) включают (i) ароматическую гетероциклическую группу, (ii) неароматическую гетероциклическую группу и (iii) 7-10-членную мостико- 14 042684 вую гетероциклическую группу, каждая из которых в качестве атомов кольца помимо атома углерода содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.

В настоящем описании примеры ароматической гетероциклической группы (включая 5-14членную ароматическую гетероциклическую группу) включают 5-14-членную (предпочтительно 5-10членную) ароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве атомов кольца помимо атома углерода от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.

Предпочтительные примеры ароматической гетероциклической группы включают 5- или 6членные моноциклические ароматические гетероциклические группы, такие как тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и тому подобное; и 8-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно би- или трициклические) ароматические гетероциклические группы, таких как бензотиофенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензотриазолил, имидазопиридинил, тиенопиридинил, фуропиридинил, пирролопиридинил, пиразолопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, имидазопиразинил, имидазопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, пирролопиримидинил, пиразолопиримидинил, оксазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, пиразолотриазинил, нафто[2,3-b]тиенил, феноксатиинил, индолил, изоиндолил, Ш-индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, карбазолил, р-карболинил, фенантридинил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и тому подобное.

В настоящем описании примеры неароматической гетероциклической группы (включая 3-14членную неароматическую гетероциклическую группу) включают 3-14-членную (предпочтительно 410-членную) неароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве атомов кольца помимо атома углерода от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.

Предпочтительные примеры неароматической гетероциклической группы включают 3-8-членные моноциклические неароматические гетероциклические группы, такие как азиридинил, оксиранил, тииранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, тетрагидротиенил, тетрагидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тетрагидроизотиазолил, тетрагидрооксазолил, тетрагидроизооксазолил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиридинил, дигидропиридинил, дигидротиопиранил, тетрагидропиримидинил, тетрагидропиридазинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, диазепанил, азепинил, оксепанил, азоканил, диазоканил и тому подобное, и 914-членные конденсированные полициклические (предпочтительно би- или трициклические) неароматические гетероциклические группы, такие как дигидробензофуранил, дигидробензимидазолил, дигидробензоксазолил, дигидробензотиазолил, дигидробензоизотиазолил, дигидронафто[2,3-b]тиенил, тетрагидроизохинолил, тетрагидрохинолил, 4Н-хинолизинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидротиено[2,3с]пиридинил, тетрагидробензоазепинил, тетрагидрохиноксалинил, тетрагидрофенантридинил, гексагидрофенотиазинил, гексагидрофеноксазинил, тетрагидрофталазинил, тетрагидронафтиридинил, тетрагидрохиназолинил, тетрагидроциннолинил, тетрагидрокарбазолил, тетрагидро-в-карболинил, тетрагидроакридинил, тетрагидрофеназинил, тетрагидротиоксантенил, октагидроизохинолил и тому подобное.

В настоящем описании предпочтительные примеры 7-10-членной мостиковой гетероциклической группы включают хинуклидинил и 7-азабицикло[2.2.1]гептанил.

В настоящем описании примеры азотсодержащей гетероциклической группы включают гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота в качестве атома кольца.

В настоящем описании примеры необязательно замещенной гетероциклической группы включают гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), выбранный(ые) из вышеуказанной замещающей группы А.

Число заместителей в необязательно замещенной гетероциклической группе составляет, например, от 1 до 3. Когда число заместителей равно двум или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.

В настоящем описании примеры ацильной группы включают формильную группу, карбоксигруппу, карбамоильную группу, тиокарбамоильную группу, сульфиновую группу, сульфогруппу, сульфамоильную группу и фосфоновую группу, каждая из которых необязательно имеет 1 или 2 заместителя, выбранных из С1.6 алкильной группы, С₂_₆ алкенильной группы, С₃.ю циклоалкильной группы, С₃.ю циклоалкенильной группы, C₆_₁₄ арильной группы, C₇_₁₆ арилалкильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы и 3-14-членной неароматической гетероциклической группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена, необязательно галогенированной С1.6 алкокси-группы, гидрокси-группы, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы и карбамоильной группы.

Примеры ацильной группы также включают углеводород-сульфонильную группу, гетероциклилсульфонильную группу, углеводород-сульфинильную группу и гетероциклилсульфинильную группу.

В настоящей заявке углеводород-сульфонильная группа означает сульфонильную группу, связан- 15 042684 ную с углеводородной группой, гетероциклилсульфонильная группа означает сульфонильную группу, связанную с гетероциклической группой, углеводород-сульфинильная группа означает сульфинильную группу, связанную с углеводородной группой, и гетероциклилсульфинильная группа означает сульфинильную группу, связанную с гетероциклической группой.

Предпочтительные примеры ацильной группы включают формильную группу, карбокси-группу, С_1-6 алкилкарбонильную группу, С₂__б алкенилкарбонильную группу (например, кротоноил), С_3-ю циклоалкилкарбонильную группу (например, циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил, циклогептанкарбонил), С₃_₁₀ циклоалкенилкарбонильную группу (например, 2циклогексенкарбонил), С_б-1₄ арилкарбонильную группу, С7__1б арилалкилкарбонильную группу, 5-14членную ароматическую гетероциклилкарбонильную группу, 3-14-членную неароматическую гетероциклилкарбонильную группу, С_1-б алкоксикарбонильную группу, С_б-14 арилоксикарбонильную группу (например, фенилоксикарбонил, нафтилоксикарбонил), С_7-1б арилалкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонил, фенилэтилоксикарбонил), карбамоильную группу, моно- или ди-С_1-б алкилкарбамоильную группу, моно- или ди-С_2-б алкенилкарбамоильную группу (например, диаллилкарбамоил), моно- или ди-С_3-10 циклоалкилкарбамоильную группу (например, циклопропилкарбамоил), моноили ди-С_б-14 арилкарбамоильную группу (например, фенилкарбамоил), моно- или ди-С_7-1б арилалкилкарбамоильную группу, 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбамоильную группу (например, пиридилкарбамоил), тиокарбамоильную группу, моно- или ди-С_1-б алкилтиокарбамоильную группу (например, метилтиокарбамоил, К-этил-К-метилтиокарбамоил), моно- или ди-С_2-б алкенилтиокарбамоильную группу (например, диаллилтиокарбамоил), моно- или ди-С_3-10 циклоалкилтиокарбамоильную группу (например, циклопропилтиокарбамоил, циклогексилтиокарбамоил), моно- или ди-С_б-14 арилтиокарбамоильную группу (например, фенилтиокарбамоил), моно- или ди-С_7-1б арилалкилтиокарбамоильную группу (например, бензилтиокарбамоил, фенилэтилтиокарбамоил), 5-14-членную ароматическую гетероциклилтиокарбамоильную группу (например, пиридилтиокарбамоил), сульфиновую группу, С_1-б алкилсульфинильную группу (например, метилсульфинил, этилсульфинил), сульфогруппу, С_1-б алкилсульфонильную группу, С_б-14 арилсульфонильную группу, фосфоновую группу и моно- или ди-С_1-б алкилфосфоновую группу (например, диметилфосфоно, диэтилфосфоно, диизопропилфосфоно, дибутилфосфоно).

В настоящем описании примеры необязательно замещенной аминогруппы включают аминогруппу, необязательно имеющую 1 или 2 заместителя, выбранных из С_1-б алкильной группы, С_2-б алкенильной группы, С_3-10 циклоалкильной группы, С_б-14 арильной группы, С_7-1б арилалкильной группы, С_1-б алкилкарбонильной группы, С_б-14 арилкарбонильной группы, С_7-1б арилалкилкарбонильной группы, 5-14членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, С1__б алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-С1__б алкилкарбамоильной группы, моно- или ди-С₇__1б арилалкилкарбамоильной группы, С1__б алкилсульфонильной группы и С_б-14 арилсульфонильной группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из замещающей группы А.

Предпочтительные примеры необязательно замещенной аминогруппы включают аминогруппу, моно- или ди-(необязательно галогенированную С1__б алкил)аминогруппу (например, метиламино, трифторметиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, пропиламино, дибутиламино), моно- или ди-С₂__балкениламиногруппу (например, диаллиламино), моно- или ди-С₃_₁₀ циклоалкиламиногруппу (например, циклопропиламино, циклогексиламино), моно- или ди-С_б_₁₄ ариламиногруппу (например, фениламино), моно- или ди-С₇__1б арилалкиламиногруппу (например, бензиламино, дибензиламино), моно- или ди(необязательно галогенированную С_1-б алкил)-карбониламиногруппу (например, ацетиламино, пропиониламино), моно- или ди-С_б_₁₄ арилкарбониламиногруппу (например, бензоиламино), моно- или ди-С₇__1барилалкилкарбониламиногруппу (например, бензилкарбониламино), моно- или ди-5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбониламиногруппу (например, никотиноиламино, изоникотиноиламино), моно- или ди-3-14-членную неароматическую гетероциклилкарбониламиногруппу (например, пиперидинилкарбониламино), моно- или ди-С1__б алкоксикарбониламиногруппу (например, третбутоксикарбониламино), 5-14-членную ароматическую гетероциклиламиногруппу (например, пиридиламино), карбамоиламиногруппу, (моно- или ди-С_1-б алкилкарбамоил)аминогруппу (например, метилкарбамоиламино), (моно- или ди-С₇__1б арилалкилкарбамоил) аминогруппу (например, бензилкарбамоиламино), С1_-б алкилсульфониламиногруппу (например, метилсульфониламино, этилсульфониламино), С_б-14арилсульфониламиногруппу (например, фенилсульфониламино), (С1__б алкил)(С1__б алкилкарбонил)аминогруппу (например, К-ацетил-К-метиламино) и (С1_-б алкил) (С_б-₁₄ арилкарбонил)аминогруппу (например, К-бензоил-К-метиламино).

В настоящем описании примеры необязательно замещенной карбамоильной группы включают карбамоильную группу, необязательно имеющую 1 или 2 заместителя, выбранных из С1__б алкильной группы, С₂__б алкенильной группы, С₃_₁₀ циклоалкильной группы, С_б-14 арильной группы, С₇-_1б арилалкильной группы, С1_-б алкилкарбонильной группы, С_б-14 арилкарбонильной группы, С_7-1б арилалкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, С1__б алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной арома- 1б 042684 тической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-С1.₆ алкилкарбамоильной группы и моно- или ди-С_7-16 арилалкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из замещающей группы А.

Предпочтительные примеры необязательно замещенной карбамоильной группы включают карбамоильную группу, моно- или ди-C_1-6 алкилкарбамоильную группу, моно- или ди-С_2-6 алкенилкарбамоильную группу (например, диаллилкарбамоил), моно-или ди-C_3-10 циклоалкилкарбамоильную группу (например, циклопропилкарбамоил, циклогексилкарбамоил), моно- или ди-С_6-14 арилкарбамоильную группу (например, фенилкарбамоил), моно- или ди-С_7-16 арилалкилкарбамоильную группу, моно- или диC_1-6 алкилкарбонилкарбамоильную группу (например, ацетилкарбамоил, пропионилкарбамоил), моноили ди-С_6-14 арилкарбонилкарбамоильную группу (например, бензоилкарбамоил) и 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбамоильную группу (например, пиридилкарбамоил).

В настоящем описании примеры необязательно замещенной тиокарбамоильной группы включают тиокарбамоильную группу, необязательно имеющую 1 или 2 заместителя, выбранных из С_1-6 алкильной группы, С_2-6 алкенильной группы, С_3-10 циклоалкильной группы, C_6-14 арильной группы, C_7-16 арилалкильной группы, С_1-6 алкилкарбонильной группы, C_6-14 арилкарбонильной группы, C_7-16 арилалкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, С_1-6 алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-C_1-6 алкилкарбамоильной группы и моно- или ди-С_7-16 арилалкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из замещающей группы А.

Предпочтительные примеры необязательно замещенной тиокарбамоильной группы включают тиокарбамоильную группу, моно-или ди-C_1-6 алкилтиокарбамоильную группу (например, метилтиокарбамоил, этилтиокарбамоил, диметилтиокарбамоил, диэтилтиокарбамоил, К-этил-К-метилтиокарбамоил), моно- или ди-С_2-6 алкенилтиокарбамоильную группу (например, диаллилтиокарбамоил), моно- или ди-C_3-10циклоалкилтиокарбамоильную группу (например, циклопропилтиокарбамоил, циклогексилтиокарбамоил), моно- или ди-C_6-14 арилтиокарбамоильную группу (например, фенилтиокарбамоил), моно- или ди-С_7-16 арилалкилтиокарбамоильную группу (например, бензилтиокарбамоил, фенилэтилтиокарбамоил), моно- или ди-C_1-6 алкилкарбонилтиокарбамоильную группу (например, ацетилтиокарбамоил, пропионилтиокарбамоил), моно- или ди-С_6-14 арилкарбонилтиокарбамоильную группу (например, бензоилтиокарбамоил) и 5-14-членную ароматическую гетероциклилтиокарбамоильную группу (например, пиридилтиокарбамоил).

В настоящем описании примеры необязательно замещенной сульфамоильной группы включают сульфамоильную группу, необязательно имеющую 1 или 2 заместителя, выбранных из С_1-6 алкильной группы, С_2-6 алкенильной группы, С_3-10 циклоалкильной группы, C_6-14 арильной группы, C_7-16 арилалкильной группы, С_1-6 алкилкарбонильной группы, C_6-14 арилкарбонильной группы, C_7-16 арилалкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, С1-6 алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-C_1-6 алкилкарбамоильной группы, моно- или ди-С_7-16 арилалкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из замещающей группы А.

Предпочтительные примеры необязательно замещенной сульфамоильной группы включают сульфамоильную группу, моно- или ди-C_1-6 алкилсульфамоильную группу (например, метилсульфамоил, этилсульфамоил, диметилсульфамоил, диэтилсульфамоил, К-этил-К-метилсульфамоил), моно- или диС_2-6 алкенилсульфамоильную группу (например, диаллилсульфамоил), моно- или ди-С_3-10 циклоалкилсульфамоильную группу (например, циклопропилсульфамоил, циклогексилсульфамоил), моно- или диС₆-14 арилсульфамоильную группу (например, фенилсульфамоил), моно- или ди-С_7-16 арилалкилсульфамоильную группу (например, бензилсульфамоил, фенилэтилсульфамоил), моно- или ди-C_1-6 алкилкарбонилсульфамоильную группу (например, ацетилсульфамоил, пропионилсульфамоил), моно- или ди-С_6-14 арилкарбонилсульфамоильную группу (например, бензоилсульфамоил) и 5-14-членную ароматическую гетероциклилсульфамоильную группу (например, пиридилсульфамоил).

В настоящем описании примеры необязательно замещенной гидрокси-группы включают гидроксильную группу, необязательно имеющую заместитель, выбранный из С_1-6 алкильной группы, С_2-6 алкенильной группы, С_3-10 циклоалкильной группы, C_6-14 арильной группы, C_7-16 арилалкильной группы, Q. ₆ алкилкарбонильной группы, C_6-14 арилкарбонильной группы, C_7-16 арилалкилкарбонильной группы, 514-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, С1-6 алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-C_1-6 алкилкарбамоильной группы, моно- или ди-С_7-16 арилалкилкарбамоильной группы, С_1-6 алкилсульфонильной группы и C_6-14 арилсульфонильной группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из замещающей группы А.

Предпочтительные примеры необязательно замещенной гидрокси-группы включают гидроксигруппу, С_1-6 алкокси-группу, С_2-6 алкенилокси-группу (например, аллилокси, 2-бутенилокси, 2- 17 042684 пентенилокси, 3-гексенилокси), С_3-10 циклоалкилокси-группу (например, циклогексилокси), C_6-14 арилокси-группу (например, фенокси, нафтилокси), C7-₁₆ арилалкилокси-группу (например, бензилокси, фенилэтилокси), С_1-6 алкилкарбонилокси-группу (например, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, пивалоилокси), C₆-₁₄ арилкарбонилокси-группу (например, бензоилокси), С7-₁₆ арилалкилкарбонилокси-группу (например, бензилкарбонилокси), 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбонилокси-группу (например, никотиноилокси), 3-14-членную неароматическую гетероциклилкарбонилокси-группу (например, пиперидинилкарбонилокси), С_1-6 алкоксикарбонилокси-группу (например, третбутоксикарбонилокси), 5-14-членную ароматическую гетероциклилокси-группу (например, пиридилокси), карбамоилокси-группу, С_1-6 алкилкарбамоилокси-группу (например, метилкарбамоилокси), C7-₁₆арилалкилкарбамоилокси-группу (например, бензилкарбамоилокси), С_1-6 алкилсульфонилокси-группу (например, метилсульфонилокси, этилсульфонилокси) и C_6-14 арилсульфонилокси-группу (например, фенилсульфонилокси).

В настоящем описании примеры необязательно замещенной сульфанильной группы включают сульфанильную группу, необязательно имеющую заместитель, выбранный из С_1-6 алкильной группы, С2-₆ алкенильной группы, С₃-₁₀ циклоалкильной группы, C_6-14 арильной группы, C₇-₁₆ арилалкильной группы, С_1-6 алкилкарбонильной группы, C_6-14 арилкарбонильной группы и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранные из замещающей группы А, и галогенированную сульфанильную группу.

Предпочтительные примеры необязательно замещенной сульфанильной группы включают сульфанильную (-SH) группу, С_1-6 алкилтиогруппу, С₂-₆ алкенилтиогруппу (например, аллилтио, 2-бутенилтио, 2-пентенилтио, 3-гексенилтио), С₃-₁₀ циклоалкилтиогруппу (например, циклогексилтио), C_6-14 арилтиогруппу (например, фенилтио, нафтилтио), С₇-₁₆ арилалкилтиогруппу (например, бензилтио, фенилэтилтио), С_1-6 алкилкарбонилтиогруппу (например, ацетилтио, пропионилтио, бутирилтио, изобутирилтио, пивалоилтио), C_6-14 арилкарбонилтиогруппу (например, бензоилтио), 5-14-членную ароматическую гетероциклилтиогруппу (например, пиридилтио) и галогенированную тиогруппу (например, пентафтортио).

В настоящем описании примеры необязательно замещенной силильной группы включают силильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, выбранных из С_1-6 алкильной группы, С2-₆ алкенильной группы, С₃-₁₀ циклоалкильной группы, C_6-14 арильной группы и С₇-₁₆ арилалкильной группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из замещающей группы А.

Предпочтительные примеры необязательно замещенной силильной группы включают три-С_1-6 алкилсилильную группу (например, триметилсилил, трет-бутил(диметил)силил).

В отношении соединения 1 определение каждого из символов в формуле (I).

Формула (I).

P¹-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10А11-Al2-Al3-Al4-Al5-Al 6-Al7-Al 8-Al 9-А2 0-А21-А2 2-А2 3-А2 4-А2 5-А2 6А2 7-А2 8-А2 9-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P² (SEQ ID NO: 165) подробно описано ниже.

P¹ представляет собой группу, представленную формулой:

- R^A1,

- CO-RA¹,

- CO-ORA¹,

- co-cor^A1,

- so-r^A1,

- SO2-R^A1,

- so₂-or^A1,

- co-nr^A2r^A3,

- SO₂-NR^A2R^A3, или

- C(=NR^A1)-NR^A2R^A3, где каждый из R^A1, R^A2 и R^A3 независимо представляет собой атом водорода, необязательно замещенную углеводородную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу;

Р¹ предпочтительно представляет собой ацетильную группу, метильную группу или атом водорода;

Р² представляет собой -NH2 или -OH;

А 2 представляет собой Aib или D-Ala;

А 6 представляет собой Iva, Phe или Val;

А 7 представляет собой Ile, Lys или Val;

А8 представляет собой Ser;

А9 представляет собой Asp, Leu или Phe;

А10 представляет собой Tyr;

А11 представляет собой Aib или Ser;

А12 представляет собой Ile;

- 18 042684

А13 представляет собой Aib, Ala, Gln, Leu, Tyr или D-Iva;

A14 представляет собой Leu;

А15 представляет собой Asp, Glu, Lys, Ser или Tyr;

A16 представляет собой Arg или Lys;

А17 представляет собой Aib, Gln или Ile;

А18 представляет собой Ala или His;

А19 представляет собой Gln или Ser;

А20 представляет собой Aib, Ala или Gln;

А21 представляет собой Asn, Asp, Glu, Leu или Ser;

A22 представляет собой Phe или aMePhe;

А23 представляет собой Ile или Val;

А24 представляет собой Arg, Asn, Asp, Lys или Lys(Ac);

A25 представляет собой Trp;

А26 представляет собой Aib, Iva или Leu;

A27 представляет собой Leu;

А28 представляет собой Ala, Arg, Lys или Lys(Ac);

A29 представляет собой Gln или Gly;

A30 представляет собой Arg, Gly или делецию;

А31 представляет собой Pro или делецию;

А32 представляет собой Ser или делецию;

A33 представляет собой Ser или делецию;

А34 представляет собой Gly или делецию;

А35 представляет собой Ala или делецию;

A36 представляет собой Pro или делецию;

А37 представляет собой Pro или делецию;

А38 представляет собой Pro или делецию;

А39 представляет собой Lys, Ser или делецию;

А40 представляет собой Arg, Lys или делецию.

При условии, что в случае когда все из А31-А40 представляют собой делеции, А2 представляет собой Aib.

Любые одна или две аминокислоты, выбранные из А8-А30, необязательно представляют собой Lys(R). R представляет собой группу-заместитель.

Предпочтительно R представляет собой X-L-, где L представляет собой двухвалентный линкер, содержащий PEG и/или аминокислоту или состоящий из PEG и/или аминокислоты, и X представляет собой группу-заместитель. В качестве двухвалентного линкера может быть использован известный PEGлинкер, аминокислотный линкер или их комбинации, при условии, что он(и) способен(ы) связывать Lys с замещающей группой. В качестве альтернативы, предпочтительно R представляет собой X-L-, где L представляет собой связь или двухвалентную группу-заместитель, и X представляет собой необязательно замещенную углеводородную группу или ее соль. Может быть использована известная двухвалентная замещающая группа, включая, не ограничиваясь перечисленным, алкиленовую группу, карбонильную группу, оксикарбонильную группу, иминогруппу, алкилиминогруппу, сульфонильную группу, оксигруппу, сульфидную группу, сложноэфирную связь, амидную связь, карбонатную связь или их комбинации. Более предпочтительно R представляет собой X-L-, где L представляет собой один или комбинацию более чем одного из

- 19 042684

глицинового линкера, содержащего от одного-двух до девяти связанных глицина(ов), или одинарной связи, и X представляет собой С₆-С₂₀-одноосновную или двухосновную кислоту, или ацетильную группу.

В частности, R представляет собой X-L-, где X-L-предпочтительно представляет собой Trda-GGGG(Trda:C13 двухосновная кислота), Trda-GGGGG-, Trda-GGGGGG-, Teda-GGGG-(Teda:C14 двухосновная кислота), Teda-GGGGG-, Teda-GGGGGG-, Peda-GGGG-(Peda:C15 двухосновная кислота), Peda-GGGGG-, Peda-GGGGGG-, Heda-GGGG-(Heda:C16 двухосновная кислота), Heda-GGGGG-, Heda-GGGGGG-, Hepda-GGGG-(Hepda:C17 двухосновная кислота), Hepda-GGGGG-, Hepda-GGGGGG-, Oda-GGGG(Oda:C18 двухосновная кислота), Oda-GGGGG-, Oda-GGGGGG-, Eda-GGGG-(Eda:C20 двухосновная кислота), Eda-GGGGG-, Eda-GGGGGG-, Eda-GGGGGGGGG-.

В качестве альтернативы, особенно предпочтительно R представляет собой X-L-, где L представляет собой глициновый линкер, содержащий пять или шесть связанных глицинов, и X представляет собой C₁₆-C₂₀-линейную насыщенную двухосновную карбоновую кислоту.

Кроме того, когда любая одна или две аминокислоты, выбранные из А8-А30, необязательно представляют собой Lys(R), предпочтительно одна аминокислота, выбранная из А12, А14 и А17, представляет собой Lys(R), и более предпочтительно одна аминокислота, выбранная из А14 и A17, представляет собой Lys(R).

Предпочтительные примеры соединения (I) включают пептид, представленный следующей формулой (II), или его соль.

Формула (II).

P¹-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-All-A12-A13-A14-A15A16-Al 7 -Al 8 -Al 9 -А2 0 -А21 - А2 2 -А2 3 -А2 4 -А2 5 -А2 6 -А2 7 - А2 8 -А2 9 - АЗ 0 - Р г о Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-A39-A40-P² (SEQ ID NO: 166)

В формуле (II) Р¹ соответствует данному выше определению;

Р² соответствует данному выше определению;

А2 представляет собой Aib или D-Ala;

А6 представляет собой Iva, Phe или Val;

А7 представляет собой Ile, Lys или Val;

А8 представляет собой Ser;

А9 представляет собой Asp, Leu или Phe;

А10 представляет собой Tyr;

А11 представляет собой Aib или Ser;

А12 представляет собой Ile;

А13 представляет собой Aib, Ala, Gln, Leu, Tyr или D-Iva;

A14 представляет собой Leu;

А15 представляет собой Asp, Glu, Lys, Ser или Tyr;

A16 представляет собой Arg или Lys;

А17 представляет собой Aib, Gln или Ile;

А18 представляет собой Ala или His;

А19 представляет собой Gln или Ser;

А20 представляет собой Aib, Ala или Gln;

А21 представляет собой Asn, Asp, Glu, Leu или Ser;

- 20 042684

A22 представляет собой Phe или aMePhe;

А23 представляет собой Ile или Val;

А24 представляет собой Arg, Asn, Asp, Lys или Lys(Ac);

A25 представляет собой Trp;

А26 представляет собой Aib, Iva или Leu;

А27 представляет собой Leu;

А28 представляет собой Ala, Arg, Lys или Lys(Ac);

А29 представляет собой Gln или Gly;

А30 представляет собой Arg или Gly;

А39 представляет собой Lys или Ser;

А40 представляет собой Arg, Lys или делецию.

Любые одна или две аминокислоты, выбранные из А8-А30, необязательно представляют собой Lys(R), и R соответствует данному выше определению.

Другие предпочтительные примеры соединения (I) включают пептид, представленный следующей формулой (III), или его соль.

Формула (III).

P¹-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-Val-A7-A8-A9-A10-All-A12-A13-A14-A15А16-А17-А18-А19-А2 0-А21-А2 2-А2 3-А2 4-А2 5-А2 6-А2 7-А2 8-А2 9-АЗ 0-Р гоSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-A39-A40-P² (SEQ ID NO: 167)

В формуле (III) P¹ соответствует данному выше определению;

Р² соответствует данному выше определению;

А2 представляет собой Aib или D-Ala;

А7 представляет собой Ile, Lys или Val;

А8 представляет собой Ser;

А9 представляет собой Asp, Leu или Phe;

А10 представляет собой Tyr;

А11 представляет собой Ser;

А12 представляет собой Ile;

А13 представляет собой Aib, Ala, Gln, Leu или Tyr;

А14 представляет собой Leu;

А15 представляет собой Asp, Glu, Lys, Ser или Tyr;

А16 представляет собой Lys;

А17 представляет собой Gln или Ile;

А18 представляет собой Ala или His;

А19 представляет собой Gln или Ser;

А20 представляет собой Aib или Gln;

А21 представляет собой Glu или Leu;

А22 представляет собой Phe;

А23 представляет собой Ile или Val;

А24 представляет собой Lys или Lys(Ас);

А25 представляет собой Trp;

А26 представляет собой Aib или Leu;

А27 представляет собой Leu;

А28 представляет собой Lys или Lys(Ас);

А29 представляет собой Gly;

А30 представляет собой Gly;

А39 представляет собой Lys или Ser;

А40 представляет собой Arg или делецию.

Любые одна или две аминокислоты, выбранные из А8 -А30, необязательно представляют собой Lys(R), и R соответствует данному выше определению.

Кроме того, другие предпочтительные примеры соединения (I) включают пептид, представленный следующей формулой (IV), или его соль.

Формула (IV).

P¹-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-All-A12-A13-A14-A15А16-А17-А18-А19-А2 0-А21-А2 2-А2 3-А2 4-А2 5-А2 6-А2 7-А2 8-А2 9-АЗ 0-Р гоSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-A40-Р² (SEQ ID NO: 168)

В формуле (IV) Р¹ соответствует данному выше определению;

Р² соответствует данному выше определению;

А6 представляет собой Iva, Phe или Val;

А7 представляет собой Ile или Val;

А8 представляет собой Ser;

- 21 042684

А9 представляет собой Asp или Leu;

А10 представляет собой Tyr;

А11 представляет собой Aib или Ser;

А12 представляет собой Ile;

А13 представляет собой Aib, Ala или D-Iva;

А14 представляет собой Leu;

А15 представляет собой Asp;

А1б представляет собой Arg;

А17 представляет собой Aib, Gln или Ile;

А18 представляет собой Ala или His;

А19 представляет собой Gln;

А20 представляет собой Aib, Ala или Gln;

А21 представляет собой Glu, Asn, Asp или Ser;

А22 представляет собой Phe или aMePhe;

А23 представляет собой Val;

А24 представляет собой Arg, Asp или Asn;

А25 представляет собой Trp;

А26 представляет собой Leu или Iva;

А27 представляет собой Leu;

А28 представляет собой Ala или Arg;

А29 представляет собой Gln или Gly;

А30 представляет собой Arg или Gly;

А40 представляет собой Arg или делецию.

Кроме того, другие предпочтительные примеры соединения (I) включают пептид, представленный следующей формулой (V), или его соль.

Формула (V).

P¹-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-All-A12-A13-A14-A15А16-А17-А18-А19-А2 0-А21-А2 2-А2 3-А2 4-А2 5-А2 6-А2 7-А2 8-А2 9-АЗ 0-АЗ1A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P² (SEQ ID NO: 169)

В формуле (V) Р¹ соответствует данному выше определению;

Р² соответствует данному выше определению;

А6 представляет собой Iva, Phe или Val;

А7 представляет собой Ile, Lys или Val;

А8 представляет собой Ser;

А9 представляет собой Asp, Leu или Phe;

А10 представляет собой Tyr;

А11 представляет собой Aib или Ser;

А12 представляет собой Ile;

А13 представляет собой Aib, Ala, Gln, Leu, Tyr или D-Iva;

A14 представляет собой Leu;

А15 представляет собой Asp, Glu, Lys, Ser или Tyr;

А16 представляет собой Arg или Lys;

А17 представляет собой Aib, Gln или Ile;

А18 представляет собой Ala или His;

А19 представляет собой Gln или Ser;

А20 представляет собой Aib, Ala или Gln;

А21 представляет собой Asn, Asp, Glu, Leu или Ser;

A22 представляет собой Phe или aMePhe;

А23 представляет собой Ile или Val;

А24 представляет собой Arg, Asn, Asp, Lys или Lys(Ac);

A25 представляет собой Trp;

А26 представляет собой Aib, Iva или Leu;

А27 представляет собой Leu;

А28 представляет собой Ala, Arg, Lys или Lys(Ac);

A29 представляет собой Gln или Gly;

A30 представляет собой Arg, Gly или делецию.

Все из А31-А40 представляют собой делецию.

- 22 042684

Конкретные предпочтительные примеры соединения (I) включают пептид, представленный следующей формулой (VI), или его соль.

Формула (VI).

P¹-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-All-A12-A13-A14-A15А16-А17-А18-А19-А2 0-А21-А2 2-А2 3-А2 4-А2 5-А2 6-А2 7-А2 8-А2 9-АЗ 0-Р гоSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-A40-Р² (SEQ ID NO: 170)

В формуле (VI) Р¹ соответствует данному выше определению;

Р² соответствует данному выше определению;

А6 представляет собой Iva, Phe или Val;

А7 представляет собой Ile или Val;

А8 представляет собой Ser;

А9 представляет собой Asp или Leu;

А10 представляет собой Tyr;

А11 представляет собой Ser;

А12 представляет собой Ile;

А13 представляет собой Aib или Ala;

А14 представляет собой Leu;

А15 представляет собой Asp;

А16 представляет собой Arg или Lys;

А17 представляет собой Aib, Gln или Ile;

А18 представляет собой Ala или His;

А19 представляет собой Gln;

А20 представляет собой Aib или Gln;

А21 представляет собой Asn, Glu или Asp;

А22 представляет собой Phe;

А23 представляет собой Val;

А24 представляет собой Arg, Asn или Lys;

А25 представляет собой Trp;

А26 представляет собой Iva или Leu;

А27 представляет собой Leu;

А28 представляет собой Ala, Arg или Lys;

А29 представляет собой Gln или Gly;

А30 представляет собой Arg или Gly;

А40 представляет собой Arg, Lys или делецию.

Кроме того, другие предпочтительные примеры соединения (I) включают пептид, представленный вышеприведенной формулой (I), где Р¹ соответствует данному выше определению;

Р² соответствует данному выше определению;

А2 представляет собой Aib или D-Ala;

А6 представляет собой Iva, Phe или Val;

А7 представляет собой Ile, Lys или Val;

А8 представляет собой Ser;

А9 представляет собой Asp, Leu или Phe;

А10 представляет собой Tyr;

А11 представляет собой Aib или Ser;

А12 представляет собой Ile;

А13 представляет собой Aib, Ala, Gln, Leu, Tyr или D-Iva;

A14 представляет собой Leu;

А15 представляет собой Asp, Glu, Lys, Ser или Tyr;

A16 представляет собой Arg или Lys;

А17 представляет собой Aib, Gln или Ile;

А18 представляет собой Ala или His;

А19 представляет собой Gln или Ser;

А20 представляет собой Aib, Ala или Gln;

А21 представляет собой Asn, Asp, Glu, Leu или Ser;

A22 представляет собой Phe или aMePhe;

А23 представляет собой Ile или Val;

А24 представляет собой Arg, Asn, Asp, Lys или Lys(Ac);

A25 представляет собой Tyr;

- 23 042684

А26 представляет собой Aib, Iva или Leu;

А27 представляет собой Leu;

А28 представляет собой Ala, Arg, Lys или Lys(Ac);

A29 представляет собой Gln или Gly;

А30 представляет собой Arg, Gly или делецию;

А31 представляет собой Pro или делецию;

А32 представляет собой Ser или делецию;

A33 представляет собой Ser или делецию;

А34 представляет собой Gly или делецию;

А35 представляет собой Ala или делецию;

А36 представляет собой Pro или делецию;

А37 представляет собой Pro или делецию;

А38 представляет собой Pro или делецию;

А39 представляет собой Lys, Ser или делецию; и

А40 представляет собой Arg, Lys или делецию, или его соль.

При условии, что когда все из А31-А40 представляют собой делеции, А2 представляет собой Aib.

Р² соответствует данному выше определению;

А2 представляет собой Aib или D-Ala;

А6 представляет собой Iva, Phe или Val;

А7 представляет собой Ile, Lys или Val;

А8 представляет собой Ser;

А9 представляет собой Asp, Leu или Phe;

А10 представляет собой Tyr;

А11 представляет собой Aib или Ser;

А12 представляет собой Ile;

А13 представляет собой Aib, Ala, Gln, Leu, Tyr или D-Iva;

A14 представляет собой Leu;

А15 представляет собой Asp, Glu, Lys, Ser или Tyr;

А16 представляет собой Arg или Lys;

А17 представляет собой Aib, Gln или Ile;

А18 представляет собой Ala или His;

А19 представляет собой Gln или Ser;

А20 представляет собой Aib, Ala или Gln;

А21 представляет собой Asn, Asp, Glu, Leu или Ser;

A22 представляет собой Phe или aMePhe;

А23 представляет собой Ile или Val;

А24 представляет собой Arg, Asn, Lys или Lys(Ac);

A25 представляет собой Tyr;

А26 представляет собой Aib, Iva или Leu;

А27 представляет собой Leu;

А28 представляет собой Ala, Arg, Lys или Lys(Ac);

A29 представляет собой Gln или Gly;

А30 представляет собой Arg, Gly или делецию;

А31 представляет собой Pro или делецию;

А32 представляет собой Ser или делецию;

A33 представляет собой Ser или делецию;

А34 представляет собой Gly или делецию;

А35 представляет собой Ala или делецию;

А36 представляет собой Pro или делецию;

А37 представляет собой Pro или делецию;

А38 представляет собой Pro или делецию;

А39 представляет собой Lys, Ser или делецию; и

Любые одна или две аминокислоты, выбранные из А12, А14 и A17, необязательно представляют собой Lys(R), и R соответствует данному выше определению.

Дополнительные другие более предпочтительные примеры соединения (I) включают пептид, представленный следующей формулой (VII), или его соль.

Формула (VII).

- 24 042684

P¹-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-Ser-A9-Tyr-Ser-Ile-A13-Leu-AspA16-Al7-Al 8-G1 n-A2 0-A21-Phe-Va1-A2 4-T rp-A2 6-L eu-A2 8-A2 9-A3 0 - P г о Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-A40-P² (SEQ ID NO: 567)

В формуле (VII) Р¹ соответствует данному выше определению;

Р² соответствует данному выше определению;

А6 представляет собой Iva, Phe или Val;

А7 представляет собой Ile или Val;

А9 представляет собой Asp или Leu;

А13 представляет собой Aib или Ala;

А16 представляет собой Arg или Lys;

А17 представляет собой Aib, Gln или Ile;

А18 представляет собой Ala или His;

А20 представляет собой Aib или Gln;

А21 представляет собой Asn, Glu или Asp;

А24 представляет собой Arg, Asn или Lys;

А26 представляет собой Iva или Leu;

А28 представляет собой Ala, Arg или Lys;

А29 представляет собой Gln или Gly;

А30 представляет собой Arg или Gly.

А40 представляет собой Arg, Lys или делецию.

Дополнительные другие более предпочтительные примеры соединения (I) включают пептид, представленный следующей формулой (VIII), или его соль.

Формула (VIII).

P¹-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(R)-Asp-Arg-Aib-Al8-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-AlaGln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-A40-P² (SEQ ID NO: 568) ;

В формуле (VIII) Р¹ соответствует данному выше определению;

Р² соответствует данному выше определению;

А18 представляет собой Ala или His;

А40 представляет собой Arg или делецию;

R представляет собой X-L-;

-L- представляет собой -GGGGG- или -GGGGGG-;

X представляет собой Heda, Hepda, Oda или Eda.

Дополнительные другие более предпочтительные примеры соединения (I) включают пептид, представленный следующей формулой (IX), или его соль.

Формула (IX).

P¹-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(R)-Al8-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-GlnArg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-A40-P² (SEQ ID NO: 569);

В формуле (IX) Р¹ соответствует данному выше определению;

Р² соответствует данному выше определению;

А18 представляет собой Ala или His;

А40 представляет собой Arg или делецию;

R представляет собой X-L-;

-L- представляет собой -GGGGG- или -GGGGGG-;

X представляет собой Heda, Hepda, Oda или Eda.

Конкретные предпочтительные примеры соединения (I) включают пептид, представленный следующей формулой.

H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Lys-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly- 25 042684

Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ (SEQ ID NO: 12);

H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Arg-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-GlyPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂ (SEQ ID NO: 36);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-LeuAsp-Arg-Ile-Ala-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-ArgPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂ (SEQ ID NO: 65);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-LeuAsp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-ArgPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂ (SEQ ID NO: 110);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-ArgPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂ (SEQ ID NO: 119);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-LeuAsp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-ArgPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂ (SEQ ID NO: 123);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Heda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-TrpIva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 458);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Heda-GGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-TrpIva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ

ID NO: 470);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Hepda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-TrpIva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ

ID NO: 478);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Hepda-GGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-TrpIva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ

ID NO: 479);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Oda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 454);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Oda-GGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-TrpIva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 452);

- 26 042684

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Eda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 354);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Eda-GGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-TrpIva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 355);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Heda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-TrpIva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 520);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Heda-GGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-TrpIva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 522);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Hepda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-TrpIva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 521);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Hepda-GGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-TrpIva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 523);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Oda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 495);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Oda-GGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-TrpIva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 497);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Eda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 4 8 8) ;

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Eda-GGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-TrpIva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 534);

- 27 042684

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Heda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-TrpIva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂(SEQ ID NO: 536);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Heda-GGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-TrpIva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂(SEQ ID NO: 537);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Hepda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-TrpIva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂(SEQ ID NO: 538);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Hepda-GGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-TrpIva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂(SEQ ID NO: 519);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Oda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂ (SEQ ID NO: 539);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Oda-GGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-TrpIva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂(SEQ ID NO: 492);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Eda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂ (SEQ ID NO: 486);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Eda-GGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-TrpIva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂(SEQ ID NO: 533);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Heda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-TrpIva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂(SEQ ID NO: 540);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Heda-GGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-TrpIva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂(SEQ ID NO: 541);

- 28 042684

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Hepda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-TrpIva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂(SEQ ID NO: 542);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Hepda-GGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-TrpIva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂(SEQ ID NO: 527);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Oda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂ (SEQ ID NO: 543);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Oda-GGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-TrpIva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂(SEQ ID NO: 495);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Eda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂ (SEQ ID NO: 544);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AibLys(Eda-GGGGGG-)-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-TrpIva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂(SEQ ID NO: 535);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Heda-GGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 545);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Heda-GGGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 507);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Hepda-GGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 546);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Hepda-GGGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 508);

- 29 042684

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Oda-GGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-LeuAla-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 3 62) ;

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Oda-GGGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 509);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Eda-GGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-LeuAla-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 547) ;

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Eda-GGGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 54 8) ;

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Heda-GGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 549);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Heda-GGGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 516);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Hepda-GGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 515);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Hepda-GGGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 517);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Oda-GGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-LeuAla-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 504) ;

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Oda-GGGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 505);

- 30 042684

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Eda-GGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-LeuAla-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 50 6) ;

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Eda-GGGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 550);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Heda-GGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂ (SEQ ID NO: 551);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Heda-GGGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂ (SEQ ID NO: 552);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Hepda-GGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂ (SEQ ID NO: 553);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Hepda-GGGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂ (SEQ ID NO: 554);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Oda-GGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-LeuAla-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂ (SEQ ID NO: 555);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Oda-GGGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂ (SEQ ID NO: 556);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Eda-GGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-LeuAla-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂ (SEQ ID NO: 557);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Eda-GGGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂ (SEQ ID NO: 558);

- 31 042684

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Heda-GGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂ (SEQ ID NO: 559);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Heda-GGGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂ (SEQ ID NO: 560) ;

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Hepda-GGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂ (SEQ ID NO: 561);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Hepda-GGGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂ (SEQ ID NO: 562);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Oda-GGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-LeuAla-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂ (SEQ ID NO: 563);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Oda-GGGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂ (SEQ ID NO: 499);

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Eda-GGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-LeuAla-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂ (SEQ ID NO: 564);

или

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-LeuAsp-Arg-Lys(Eda-GGGGGG-)-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-IvaLeu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂ (SEQ ID NO: 565);

или его соль.

Кроме того, другие конкретные предпочтительные примеры соединения (I) включают пептид, представленный следующей формулой (X), или его соль.

Формула (X).

P¹-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-A14Asp-Arg-A17-A18-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-ArgPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-A40-Р² (SEQ ID NO: 566)

В формуле (X) Р¹ соответствует данному выше определению;

Р² соответствует данному выше определению;

А14 представляет собой Leu;

А17 представляет собой Aib;

А18 представляет собой Ala или His;

А40 представляет собой Arg или делецию.

Любые из аминокислот, выбранных из А14 и А17, представляют собой Lys(R).

R представляет собой X-L-.

L представляет собой глициновый линкер, содержащий пять или шесть связанных глицинов.

X представляет собой C₁₆-C₂₀-линейную насыщенную двухосновную карбоновую кислоту.

Кроме того, примеры соединения (I) включают пептиды, представленные SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 или SEQ ID NO: 3.

Соединение (I) может быть получено в соответствии с, по существу, известным способом пептидного синтеза. Способ пептидного синтеза может представлять собой любой из, например, процесса твердофазного синтеза и процесса жидкофазного синтеза. То есть, целевой пептид может быть получен путем повторяющейся конденсации частичного пептида или аминокислоты, способных образовать соеди- 32 042684 нение (I), и оставшейся части (которая может состоять из двух или более аминокислот), в соответствии с желаемой последовательностью. Когда продукт, имеющий желаемую последовательность, имеет защитную группу, целевой пептид может быть получен путем удаления защитной группы. Примеры известного способа конденсации и удаления защитной группы включают способы, описанные в следующих источниках (1)-(5).

(1) М. Bodanszky and М.A. Ondetti: Peptide Synthesis, Interscience Publishers, New York (1966) (2) Schroeder and Luebke: The Peptide, Academic Press, New

York (1965) (3) Nobuo Izumiya, et al.: Peptide Gosei-no-Kiso to Jikken (Basics and experiments of peptide synthesis), published by

Maruzen Co. (1975) (4) Haruaki Yajima and Shunpei Sakakibara: Seikagaku Jikken

Koza (Biochemical Experiment) 1, Tanpakushitsu no Kagaku (Chemistry of Proteins) IV, 205 (1977) (5) Haruaki Yajima, ed.: Zoku lyakuhin no Kaihatsu (A sequel to Development of Pharmaceuticals), Vol. 14, Peptide Synthesis, published by Hirokawa Shoten

После реакции соединение (I) может быть очищено и выделено с использованием обычных способов очистки, таких как экстракция растворителем, дистилляция, колоночная хроматография, жидкостная хроматография, перекристаллизация и т.д., в комбинации. Когда пептид, полученный вышеуказанным способом, находится в свободной форме, он может быть превращен в подходящую соль известным способом; и наоборот, когда пептид получают в форме соли, соль может быть превращена в свободную форму или другую соль известным способом.

Исходное соединение также может представлять собой соль. Примеры такой соли включают примеры солей соединения (I), упомянутые ниже.

Для конденсации защищенной аминокислоты или пептида могут быть использованы различные активирующие реагенты, подходящие для пептидного синтеза, особенно предпочтительными являются соли трифосфония, соли тетраметилурония, карбодиимиды и тому подобное. Примеры соли трифосфония включают бензотриазол-1-илокситрис(пирролизино)фосфония гексафторфосфат (PyBOP), бромотрис(пирролизино)фосфония гексафторфосфат (PyBroP), 7-азабензотриазол-1илокситрис(пирролизино)фосфония гексафторфосфат (PyAOP), примеры соли тетраметилурония включают 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU), 2-(7азабензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), 2-(1 Н-бензотриазол-1 -ил)1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU), 2-(5-норборнан-2,3-дикарбоксиимид)-1,1,3,3тетраметилурония тетрафторборат (TNTU), О-(N-сукцинимидuл)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат (TSTU), и примеры карбодиимида включают N,N'-дициклогексилкaрбодиимид (ДКК), N,N'диизопропилкарбодиимид (DIPCDI), N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (EDCI-HCl), и тому подобное. Для конденсации с их применением предпочтительно добавление ингибитора рацемизации [например, имида N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоновой кислоты (HONB), 1гидроксибензотриазола (HOBt), 1-гидрокси-7-азабензотриазола (HOAt), 3,4-дигидро-3-гидрокси-4-оксо1,2,3-бензотриазина (HOOBt), этил-2-циано-2-(гидроксиимино)ацетата (Oxyma) и т.д.].

Растворитель, используемый для конденсации, может быть соответствующим образом выбран из растворителей, заведомо пригодных для реакции пептидной конденсации. Например, могут быть использованы амиды кислот, такие как безводный или водосодержащий N,N-диметилформамид, N,Nдиметилацетамид, N-метилпирролидон и тому подобное, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и тому подобное, спирты, такие как трифторэтанол, фенол и тому подобное, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и тому подобное, третичные амины, такие как пиридин и тому подобное, простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран и тому подобное, нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и тому подобное, сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат и тому подобное, подходящая смесь этих веществ и тому подобное. Температуру реакции надлежащим образом выбирают из диапазона, заведомо пригодного для реакций связывания пептидов, и обычно выбирают из диапазона приблизительно от -20 до 90°С. Активированное производное аминокислоты обычно используют в 1,5-6-кратном избытке. В твердофазном синтезе, если в тесте с использованием нингидриновой реакции было обнаружено, что конденсация является недостаточной, достаточная конденсация может быть проведена путем повторения реакции конденсации без удаления защитных групп. Если кон денсация все еще недостаточна даже после повторения реакции, непрореагировавшие аминокислоты могут быть ацилированы уксусным ангидридом, ацетилимидазолом или тому подобным, чтобы избежать влияния на последующие реакции.

Примеры защитных групп для аминогрупп исходной аминокислоты включают бензилоксикарбонил

- 33 042684 (Z), трет-бутоксикарбонил (Boc), трет-пентилоксикарбонил, изоборнилоксикарбонил, 4метоксибензилоксикарбонил, 2-хлорбензилоксикарбонил (Cl-Z), 2-бромбензилоксикарбонил (Br-Z), адамантилоксикарбонил, трифторацетил, фталоил, формил, 2-нитрофенилсульфенил, дифенилфосфинотиоил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), тритил и тому подобное.

Примеры защитной группы для карбоксильной группы исходной аминокислоты включают арил, 2адамантил, 4-нитробензил, 4-метоксибензил, 4-хлорбензил, фенилацил и бензилоксикарбонилгидразид, трет-бутоксикарбонилгидразид, тритилгидразид и тому подобное, помимо вышеупомянутой С_1-6 алкильной группы, С₃-₁₀ циклоалкильной группы, C7_₁₄ арилалкильной группы.

Гидроксильная группа серина или треонина может быть защищена, например, путем эстерификации или этерификации.

Примеры группы, подходящей для эстерификации, включают низшие (С₂_₄) алканоильные группы, такие как ацетильная группа и тому подобное, ароильные группы, такие как бензоильная группа и тому подобное, и тому подобные, и группу, полученную из органической кислоты, и тому подобное. Кроме того, примеры группы, подходящей для этерификации, включают бензил, тетрагидропиранил, трет-бутил (But), тритил (Trt) и тому подобное.

Примеры защитной группы для фенольной гидроксильной группы тирозина включают Bzl, 2,6дихлорбензил, 2-нитробензил, Br-Z, трет-бутил и тому подобное.

Примеры защитной группы для имидазола гистидина включают п-толуолсульфонил (Tos), 4метокси-2,3,6-триметилбензолсульфонил (Mtr), динитрофенил (DNP), бензилоксиметил (Bom), третбутоксиметил (Bum), Boc, Trt, Fmoc и тому подобное.

Примеры защитной группы для гуанидиновой группы аргинина включают Tos, Z, 4-метокси-2,3,6триметилбензолсульфонил (Mtr), п-метоксибензолсульфонил (MBS), 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6сульфонил (Pmc), мезитилен-2-сульфонил (Mts), 2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонил (Pbf), Boc, Z, NO₂ и тому подобное.

Примеры защитной группы для аминогруппы боковой цепи лизина включают Z, C1-Z, трифторацетил, Boc, Fmoc, Trt, Mtr, 4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексилиденил (Dole) и тому подобное.

Примеры защитной группы для индолила триптофана включают формил (For), Z, Boc, Mts, Mtr и тому подобное.

Примеры защитной группы для аспарагина и глутамина включают Trt, ксантил (Xan), 4,4'диметоксибензгидрил (Mbh), 2,4,6-триметоксибензил (Tmob) и тому подобное.

Примеры активированных карбоксильных групп в исходном веществе включают соответствующий ангидрид кислоты, азид, активные сложные эфиры [сложный эфир со спиртом (например, пентахлорфенолом, 2,4,5-трихлорфенолом, 2,4-динитрофенолом, цианометиловым спиртом, паранитрофенолом, HONB, N-гидроксисукцимидом, 1-гидроксибензотриазолом (HOBt), 1-гидрокси-7-азабензотриазолом (HOAt))] и тому подобное. Примеры активированной аминогруппы в исходном веществе включают соответствующий амид фосфорной кислоты.

Примеры способа снятия (удаления) защитной группы включают каталитическое восстановление в потоке водорода в присутствии катализатора, такого как палладиевая чернь или палладий на угле; обработку кислотой с использованием безводного фтористого водорода, метансульфоновой кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты (ТФУК), триметилсилил бромида (TMSBr), триметилсилилтрифторметансульфоната, тетрафторборной кислоты, трис(трифтор)борной кислоты, трибромида бора, или их смешанного раствора; обработку основанием с использованием диизопропилэтиламина, триэтиламина, пиперидина, пиперазина или тому подобного; и восстановление натрием в жидком аммиаке, и тому подобное. Реакцию удаления путем вышеописанной обработки кислотой обычно проводят при температуре от -20 до 40°С; обработка кислотой может быть эффективно проведена путем добавления поглотителя катионов, такого как анизол, фенол, тиоанизол, мета-крезол и пара-крезол; диметилсульфид, 1,4-бутандитиол, 1,2-этандитиол, триизопропилсилан и тому подобного. Кроме того, 2,4динитрофенильную группу, используемую в качестве защитной группы для имидазола гистидина, удаляют обработкой тиофенолом; формильную группу, используемую в качестве защитной группы для индола триптофана, удаляют снятием защиты путем обработки кислотой в присутствии 1,2-этандитиола, 1,4-бутандитиола или тому подобного, а также обработкой щелочью с помощью разбавленного гидроксида натрия, разбавленного раствора аммиака или тому подобного.

Защита функциональной группы, которая не должна участвовать в реакции исходного вещества и защитной группы, удаление защитной группы, активация функциональной группы, участвующей в реакции, и тому подобное, могут быть соответствующим образом выбраны из известных защитных групп и известных средств.

В способе получения амида пептида он образуется в ходе твердофазного синтеза с использованием смолы для синтеза амида, или α-карбоксильную группу карбоксиконцевой аминокислоты амидируют, и пептидная цепь удлиняется до желаемой длины цепи в направлении аминоконца, после чего получают пептид, в котором удалена только защитная группа для N-концевой α-аминогруппы пептидной цепи, и пептид, в котором удалена только защитная группа для С-концевой карбоксильной группы, и оба пепти- 34 042684 да конденсируют в смешанном растворителе, описанном выше. Приведенная выше подробная информация также применима к реакции конденсации. После очистки защищенного пептида, полученного путем конденсации, все защитные группы могут быть удалены описанным выше способом с получением желаемого неочищенного полипептида. Путем очистки этого неочищенного пептида с использованием различных общеизвестных способов очистки и лиофилизации основной фракции может быть получен желаемый амид пептида.

Когда соединение (I) присутствует в виде конфигурационного изомера, такого как энантиомер, диастереомер и т.д., конформера или тому подобного, указанные формы также охватываются соединением (I), и каждая них при необходимости может быть выделена с помощью по существу известных средств или с помощью вышеупомянутых способов разделения и очистки. Кроме того, когда соединение (I) находится в форме рацемата, его можно разделить на S- и R-формы с помощью общепринятого разделения оптических изомеров.

Когда соединение (I) включает стереоизомеры, оно также охватывает как отдельные изомеры, так и смеси всех изомеров.

Соединение (I) может быть химически модифицировано в соответствии с, по существу, известным способом и с использованием заместителя и полиэтиленгликоля. Например, химически модифицированное соединение (I) может быть получено путем введения заместителя и/или связывания полиэтиленгликоля путем конъюгации с остатком Cys, остатком Asp, остатком Glu, остатком Lys и тому подобными соединения (I). Кроме того, между соединением (I) и заместителем и полиэтиленгликолем может присутствовать линкерная структура.

Модификация соединения (I) заместителем и/или полиэтиленгликолем (PEG) обеспечивает, например, эффекты усиления биологической активности, продления периода полувыведения, снижения иммуногенности, повышения растворимости и усиления устойчивости к метаболизму терапевтически и диагностически важного пептида.

Молекулярная масса полиэтиленгликоля (PEG) конкретно не ограничена и обычно составляет от приблизительно 1 тыс. до приблизительно 1000 тыс. дальтон, предпочтительно от приблизительно 10 тыс. до приблизительно 100 тыс. дальтон, более предпочтительно от приблизительно 20 тыс. до приблизительно 60 тыс. дальтон.

Модификация соединения (I) заместителем может быть осуществлена путем введения заместителя на основании известной реакции окисления и реакции восстановления.

Для модификации соединения (I) с помощью PEG может быть использован способ, хорошо известный в данной области техники, и, например, могут быть использованы способы, описанные ниже.

(1) Пегилирующий реагент, имеющий активную сложноэфирную группу (например, SUNBRIGHT MEGC-30TS (торговое наименование), NOF Corp.), связывают с аминогруппой соединения (I).

(2) Пегилирующий реагент, имеющий альдегидную группу (например, SUNBRIGHT ME-300AL (торговое наименование), NOF Corp.), связывают с аминогруппой соединения (I).

(3) Двухвалентный сшивающий агент (например, GMBS (Dojindo Laboratories), EMCS (Dojindo Laboratories), KMUS (Dojindo Laboratories), SMCC (Pierce)) связывают с соединением (I), с которым затем связывают пэгилирующий реагент, имеющий тиольную группу (например, SUNBRIGHT ME-300-SH (торговое наименование), NOF Corp.).

(4) Тиольную группу вводят в соединение (I) с помощью агента, вводящего SH-группы (например, остатка D-цистеина, остатка L-цистеина, реагента Траута), и эта тиольная группа взаимодействует с пэгилирующим реагентом, содержащим малеимидную группу (например, SUNBRIGHT ME-300MA (торговое наименование), NOF Corp.).

(5) Тиольную группу вводят в соединение (I) с помощью агента, вводящего SH-группы (например, остатка D-цистеина, остатка L-цистеина, реагента Траута), и эта тиольная группа взаимодействует с пэгилирующим реагентом, содержащим иодацетамидную группу (например, SUNBRIGHT ME-300IA (торговое наименование), NOF Corp.).

(6) ω-аминокарбоновую кислоту, α-аминокислоту или тому подобное вводят в качестве линкера на N-концевую аминогруппу соединения (I), и аминогруппу, полученную из этого линкера, подвергают взаимодействию с пэгилирующим реагентом, содержащим активную сложноэфирную группу (например, SUNBRIGHT MEGC-30TS (торговое наименование), NOF Corp.).

(7) ω-аминокарбоновую кислоту, α-аминокислоту или тому подобное вводят в качестве линкера на N-концевую аминогруппу соединения (I), и аминогруппу, полученную из этого линкера, подвергают взаимодействию с пэгилирующим реагентом, содержащим альдегидную группу (например, SUNBRIGHT ME-300AL (торговое наименование), NOF Corp.).

Кроме того, соединение (I) может являться сольватом (например, гидратом) или не являться сольватом (например, не являться гидратом).

Соединение (I) может быть мечено изотопом (например, ³Н, ¹⁴С, ³⁵S, ¹²⁵I) или тому подобным.

Кроме того, соединение (I) может представлять собой форму превращения дейтерия, где 1H превращается в ²H(D).

- 35 042684

Соединение (I), меченное или замещенное изотопом, может применяться, например, в качестве индикатора (ПЭТ-индикатора) для использования в позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), и подходят для применения в областях медицинской диагностики и тому подобного.

У пептидов, упомянутых в настоящей заявке, левый конец представляет собой N-конец (аминоконец), а правый конец представляет собой С-конец (карбоксиконец), в соответствии с общепринятой маркировкой пептида. С-конец пептида может представлять собой любой из амида (-CONH2), карбоксильной группы (-COOH), карбоксилата (-COO^-), алкиламида (-CONHR^a) и сложного эфира (-COOR^a). В частности, предпочтительным является амид (-CONH2).

Соединение (I) может находиться в форме соли. Примеры такой соли включают соли металлов, соли аммония, соли с органическим основанием, соли с неорганической кислотой, соли с органической кислотой, соли с основной или кислой аминокислотой и тому подобное.

Предпочтительные примеры соли металла включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и тому подобное; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция, соль магния, соль бария и тому подобное; соль алюминия и тому подобное.

Предпочтительные примеры соли с органическим основанием включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, 2,6-лутидином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, циклогексиламином, дициклогексиламином, N,N-дибензилэтилендиамином и тому подобным.

Предпочтительные примеры соли с неорганической кислотой включают соли с соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и тому подобным.

Предпочтительные примеры соли с органической кислотой включают соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фталевой кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и тому подобным.

Предпочтительные примеры соли с основной аминокислотой включают соли с аргинином, лизином, орнитином и тому подобным. Предпочтительные примеры соли с кислой аминокислотой включают соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и тому подобным.

Среди вышеупомянутых солей фармацевтически приемлемая соль является предпочтительной. Например, когда соединение имеет кислотную функциональную группу, предпочтительной является неорганическую соль, такая как соль щелочного металла (например, соль натрия, соль калия и т.д.), соль щелочноземельного металла (например, соль кальция, соль магния, соль бария и т.д.) и тому подобное, соль аммония и т.д., а когда соединение имеет основную функциональную группу, предпочтительной является, например, соль с неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, или соль с органической кислотой, такой как уксусная кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота и тому подобное.

Соединение (I) может находиться в форме пролекарства.

Пролекарство означает соединение, которое превращается в соединение (I) в результате реакции, вызываемой ферментом, желудочной кислотой и т.д. в физиологических условиях в живом организме, то есть соединение, которое превращается в соединение (I) в результате окисления, восстановления, гидролиза и т.д., в зависимости от фермента; соединение, которое превращается в соединение (I) в результате гидролиза и т.д. под воздействием желудочной кислоты, и т.д.

Примеры пролекарства соединения (I) включают соединение, в котором аминогруппа соединения (I) ацилирована, алкилирована или фосфорилирована (например, соединение, в котором аминогруппа соединения (I) эйкозаноилирована, аланилирована, пентиламинокарбонилирована, (5-метил-2-оксо-1,3диоксолен-4-ил)метоксикарбонилирована, тетрагидрофуранилирована, пирролидилметилирована, пивалоилоксиметилирована или трет-бутилирована, и тому подобное); соединение, в котором гидроксигруппа соединения (I) ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или борирована (например, соединение, в котором гидроксигруппа соединения (I) ацетилирована, пальмитоилирована, пропаноилирована, пивалоилирована, сукцинилирована, фумарилирована, аланилирована или диметиламинометилкарбонилирована); соединение, в котором карбоксигруппа соединения (I) эстерифицирована или амидирована (например, соединение, в котором карбоксигруппа соединения (I) эстерифицироана С1.6 алкилом, эстерифицирована фенилом, эстерифицирована карбоксиметилом, эстерифицирована диметиламинометилом, эстерифицирована пивалоилоксиметилом, эстерифицирована этоксикарбонилоксиэтилом, эстерифицирована фталидилом, эстерифицирована (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилом, эстерифицирована циклогексилоксикарбонилэтилом или метиламидирована), и тому подобное. В числе прочих предпочтительно используют соединение, в котором карбоксигруппа соединения (I) этерифицирована С1-6 алкилом, таким как метил, этил, трет-бутил или тому подобное. Эти соединения могут быть получены из соединения (I) по существу известным способом.

Пролекарство соединения (I) также может представлять собой пролекарство, превращающееся в со- 36 042684 единение (I) в физиологических условиях, таких как описанные в источнике IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol.7, Design of Molecules, p.163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990).

В настоящем описании пролекарство может образовывать соль. Примеры такой соли включают соли, приведенные в качестве примеров солей соединения (I).

Соединение (I) может находиться в форме кристалла. Кристаллы, имеющие одну кристаллическую форму или представляющие собой смесь множества кристаллических форм, также включены в соединение (I). Кристаллы могут быть получены путем кристаллизации соединения (I) в соответствии с по существу известным способом кристаллизации.

Кроме того, соединение (I) может представлять собой фармацевтически приемлемый сокристалл или соль сокристалла. В настоящем описании сокристалл или соль сокристалла подразумевает кристаллическое вещество, состоящее из двух или более конкретных веществ, которые являются твердыми при комнатной температуре, каждое из которых имеет отличные физические свойства (например, структуру, температуру плавления, теплоту плавления, гигроскопичность, растворимость, стабильность и т.д.). Сокристалл и соль сокристалла могут быть получены по существу известным методом совместной кристаллизации.

Кристалл соединения (I) имеет превосходные физико-химические свойства (например, температуру плавления, растворимость, стабильность) и биологические свойства (например, фармакокинетические параметры (абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция), выражение эффективности), и, таким образом, он чрезвычайно эффективен в качестве лекарственного средства.

Соединение (I) и его пролекарство (в дальнейшем иногда сокращенно обозначаемое как соединение согласно настоящему изобретению) оказывают активирующее действие на рецептор ГИП.

Соединения согласно настоящему изобретению оказывают высокоселективное активирующее действие на рецептор ГИП in vivo.

ГИП представляет собой гормон желудочно-кишечного тракта, называемый инкретином, и оказывает стимулирующее действие на секрецию инсулина поджелудочной железой. Инкретин тесно связан с метаболизмом глюкозы, и, следовательно, соединение, оказывающее активирующее действие на рецептор ГИП, пригодно для предупреждения и лечения симптомов, связанных с нарушением метаболизма глюкозы, включая диабет и ожирение. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению оказывают селективное активирующее действие на рецептор ГИП и подавляют рвоту, активируя ГАМКергические нейроны самого заднего поля.

Более конкретно, соединения согласно настоящему изобретению обладают гипогликемическим действием, противорвотным действием и тому подобным.

Соединения согласно настоящему изобретению обладают высокой химической стабильностью и превосходной длительностью действия in vivo.

Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в качестве активатора рецептора ГИП.

В настоящем изобретении активатор рецептора ГИП (агонист рецептора ГИП) означает агент, оказывающий активирующее действие на рецептор ГИП. Кроме того, селективный активатор рецептора ГИП (селективный агонист рецептора ГИП), в частности, означает агент, имеющий ЕС₅₀ для рецептора ГИП, равную 1/1000 или менее, и предпочтительно 1/10000 или менее, от ЕС₅₀ для рецептора ГПП-1.

Соединение согласно настоящему изобретению обладает низкой собственной токсичностью (например, острой токсичностью, хронической токсичностью, генетической токсичностью, репродуктивной токсичностью, кардиотоксичностью, канцерогенностью), характеризуется малым количеством побочных действий и может быть безопасно введено млекопитающему (например, человеку, крупному рогатому скоту, лошади, собаке, кошке, обезьяне, мыши, крысе) в качестве средства для профилактики или лечения различных заболеваний, упомянутых ниже и тому подобных.

Соединение согласно настоящему изобретению может применяться в качестве средства для лечения или профилактики различных заболеваний, включая диабет и ожирение, благодаря вышеупомянутому активирующему действию на рецепторы ГИП. Соединение согласно настоящему изобретению может применяться в качестве средства для профилактики или лечения, например, симптоматического ожирения, ожирения на основе простого ожирения, болезненного состояния или заболевания, связанного с ожирением, расстройства пищевого поведения, диабета (например, диабета типа 1, диабета 2 типа, гестационного диабета, диабета тучных), гиперлипидемии (например, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, холестеринемии с высоким уровнем холестерина ЛПНП, холестеринемии с низким уровнем холестерина ЛПВП, постпрандиальной гиперлипемии), гипертензии, сердечной недостаточности, осложнений диабета [например, невропатии, нефропатии, ретинопатии, диабетической кардиомиопатии, катаракты, макроангиопатии, остеопении, гиперосмолярной диабетической комы, инфекционного заболевания (например, респираторной инфекции, инфекции мочевыводящих путей, желудочно-кишечной инфекции, инфекций кожи и мягких тканей, инфекции нижних конечностей), диабетической гангрены, ксеростомии, гипоакузии, цереброваскулярного расстройства, нарушения периферического кровообращения], метаболического синдрома (болезненных состояний, характеризующихся 3 или более из гипер- 37 042684 триглицерид(ТГ)емии, холестерин(ЛПВП-Х)емии с низким уровнем холестерина ЛПВП, гипертензии, абдоминального ожирения и нарушения толерантности к глюкозе), саркопении и тому подобного.

Примеры симптоматического ожирения включают эндокринное ожирение (например, синдром Кушинга, гипотиреоз, инсулиному, диабет тучных II типа, псевдогипопаратиреоз, гипогонадизм), центральное ожирение (например, гипоталамическое ожирение, синдром лобной доли, синдром КлейнеЛевина), наследственное ожирение (синдром Прадера-Вилли, синдром Лоуренса-Муна-Бидля), медикаментозное ожирение (например, ожирение, вызванное стероидами, фенотиазинами, инсулином, препаратами сульфонилмочевины (ПСМ), β-блокаторами) и тому подобное.

Примеры болезненного состояния или заболевания, связанного с ожирением, включают нарушения толерантности к глюкозе, диабет (в частности, диабет 2 типа, диабет тучных), нарушение метаболизма липидов (синоним вышеупомянутой гиперлипидемии), гипертензию, сердечную недостаточность, гиперурикемию, подагру, жировой гепатоз (включая неалкогольный стеатогепатит), ишемическую болезнь сердца (инфаркт миокарда, стенокардию), церебральный инфаркт (тромбоз сосудов головного мозга, транзиторную церебральную ишемическую атаку), заболевание костей/суставов (остеоартрит коленного сустава, остеоартрит тазобедренного сустава, деформирующий спондилит, люмбаго), синдром апноэ во сне/синдром Пиквика, нарушение менструальной функции (нарушение менструального цикла, нарушение менструации и менструального цикла, аменорею, симптом нарушения менструальной функции), метаболический синдром и тому подобное.

Японское диабетическое общество в 1999 году сообщило о новых критериях диагностики диабета.

Согласно этому отчету диабет относится к состоянию, характеризующемуся любым из уровня глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в плазме венозной крови) 126 мг/дл или более, уровня 2часовой глюкозы (концентрация глюкозы в плазме венозной крови) 200 мг/дл или более в оральном глюкозотолерантном тесте с 75 г глюкозы (ОГТТ с 75 г глюкозы), и случайного уровня глюкозы в крови (концентрация глюкозы в плазме венозной крови) 200 мг/дл или более. Кроме того, состояние, не относящееся к вышеупомянутому диабету, и не являющееся состоянием, характеризующимся уровнем глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в плазме венозной крови) менее 110 мг/дл или уровнем 2часовой глюкозы (концентрация глюкозы в плазме венозной крови) менее 140 мг/дл в оральном глюкозотолерантном тесте с 75 г глюкозы (ОГТТ с 75 г глюкозы) (нормальный тип) называется пограничным типом.

Более того, Американская диабетическая ассоциация (ADA) в 1997 году и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в 1998 году сообщили о новых критериях диагностики диабета.

Согласно этим отчетам диабет относится к состоянию, характеризующемуся уровнем глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в плазме венозной крови) 126 мг/дл или более и уровнем 2часовой глюкозы (концентрация глюкозы в плазме венозной крови) 200 мг/дл или более в оральном глюкозотолерантном тесте с 75 г глюкозы.

Согласно вышеупомянутым отчетам нарушение толерантности к глюкозе относится к состоянию, характеризующемуся уровнем глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в плазме венозной крови) менее 126 мг/дл и уровнем 2-часовой глюкозы (концентрация глюкозы в плазме венозной крови) 140 мг/дл или более и менее 200 мг/дл в оральном глюкозотолерантном тесте с 75 г глюкозы. Согласно отчету ADA состояние, характеризующееся уровнем глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в плазме венозной крови) 110 мг/дл или более и менее 126 мг/дл, называется НУГН (нарушенным уровнем глюкозы натощак). С другой стороны, согласно отчету ВОЗ состояние НУГН (нарушенного уровня глюкозы натощак), характеризующееся уровнем 2-часовой глюкозы (концентрация глюкозы в плазме венозной крови) менее 140 мг/дл в оральном глюкозотолерантном тесте с 75 г глюкозы, называется НГН (нарушенной гликемией натощак).

Соединение согласно настоящему изобретению также применяется в качестве средства для профилактики или лечения диабета, определенного в соответствии с вышеупомянутыми новыми критериями диагностики, диабета пограничного типа, нарушения толерантности к глюкозе, НУГН (нарушенного уровня глюкозы натощак) и НГН (нарушенной гликемии натощак). Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению может предупреждать прогрессирование пограничного типа, нарушения толерантности к глюкозе, НУГН (нарушенного уровня глюкозы натощак) или НГН (нарушенной гликемии натощак) до диабета.

Соединение согласно настоящему изобретению также пригодно в качестве средства для профилактики или лечения метаболического синдрома. Частота сердечно-сосудистых заболеваний значительно выше у пациентов с метаболическим синдромом по сравнению с пациентами с заболеванием, связанным только с образом жизни. Таким образом, профилактика или лечение метаболического синдрома чрезвычайно важны для предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний.

Критерии диагностики метаболического синдрома были объявлены ВОЗ в 1999 году и NCEP в 2001 году. Согласно критериям диагностики ВОЗ у индивидуума, имеющего гиперинсулинемию или нарушение толерантности к глюкозе в качестве необходимого условия, и два или более из висцерального ожирения, дислипидемии (с высоким уровнем ТГ или низким уровнем ЛПВП) и гипертензии, диагностируется метаболический синдром (World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabe- 38 042684 tes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999). Согласно критериям диагностики III доклада группы экспертов по лечению взрослых Национальной образовательной программы США по холестерину (руководство по ишемической болезни сердца) у индивидуума, имеющего три или более из висцерального ожирения, гипертриглицеридемии, холестеринемии с низким уровнем холестерина ЛПВП, гипертензии и нарушения толерантности к глюкозе, диагностируется метаболический синдром (National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001).

Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в качестве профилактического/терапевтического средства при рвоте или тошноте, вызванных, например, клиническими патологическими состояниями или причинами, описанными в следующих пп.1-6. Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению может применяться в качестве профилактического/терапевтического средства при хронической тошноте и рвоте неустановленной этиологии. Рвота или тошнота также включают неизбежные неприятные ощущения, связанные с желанием извергнуть содержимое желудка через рот, такие как чувство тошноты и рвотные позывы, и могут также сопровождаться такими самостоятельными симптомами, как бледность лица, холодный пот, секреция слюны, тахикардия и диарея. Рвота также включает острую рвоту, упорную рвоту и ожидаемую рвоту.

1) Заболевания, сопровождаемые рвотой или тошнотой, такие как гастропарез, гипокинезия желудочно-кишечного тракта, перитонит, абдоминальная опухоль, запор, желудочно-кишечная непроходимость, синдром циклической рвоты, хроническая тошнота и рвота неустановленной этиологии, острый панкреатит, хронический панкреатит, гиперкалиемия, отек головного мозга, внутричерепное поражение, метаболическое нарушение, гастрит, вызванный инфекцией, послеоперационное заболевание, инфаркт миокарда, мигрень, внутричерепная гипертензия и внутричерепная гипотензия (например, высотная болезнь).

2) Рвота или тошнота, вызванная лекарственными средствами, такими как (i) алкилирующие средства (например, циклофосфамид, кармустин, ломустин, хлорамбуцил, стрептозоцин, дакарбазин, ифосфамид, темозоломид, бусульфан, бендамустин и мелфалан), цитотоксические антибиотики (например, дактиномицин, доксорубицин, митомицин-С, блеомицин, эпирубицин, актиномицин D, амрубицин, идарубицин, даунорубицин и пирарубицин), антиметаболиты (например, цитарабин, метотрексат, 5-фторурацил, эноцитабин и клофарабин), алкалоиды барвинка (например, этопозид, винбластин и винкристин), другие химиотерапевтические средства, такие как цисплатин, прокарбазин, гидроксимочевина, азацитидин, иринотекан, интерферон-α, интерлейкин-2, оксалиплатин, карбоплатин, недаплатин и мириплатин;

(ii) опиоидные анальгетики (например, морфин);

(iii) агонисты D1- и D2-дофаминовых рецепторов (например, апоморфин);

(iv) каннабис и препараты на основе каннабиноидов, включая синдром каннабиноидного гиперемезиса.

3) Рвота или тошнота, вызванная лучевой болезнью или лучевой терапией грудной клетки, абдоминальной области или подобными методами, применяемыми для лечения раковых заболеваний.

4) Рвота или тошнота, вызванная токсичным веществом или токсином.

5) Рвота и тошнота, вызванная беременностью, включая рвоту беременных.

6) Рвота и тошнота, вызванная вестибулярным нарушением, таким как кинетоз или головокружение.

Соединение согласно настоящему изобретению также может применяться для вторичной профилактики или подавления прогрессирования различных вышеупомянутых заболеваний (например, сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда и тому подобное). Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению также пригодно в качестве подавителя аппетита и средства для снижения веса. Соединение согласно настоящему изобретению также может применяться в сочетании с диетотерапией (например, диетотерапией при диабете) и лечебной физкультурой.

Лекарственное средство, содержащее соединение согласно настоящему изобретению, демонстрирует низкую токсичность и получено с применением соединения согласно настоящему изобретению по отдельности или в смеси с фармакологически приемлемым носителем в соответствии с по существу известным способом (например, способом, описанным в Японской фармакопее), обычно применяемым в качестве способов получения фармацевтических препаратов, и безопасно вводится пероральным или парентеральным способом (например, местно, ректально, внутривенно) в виде фармацевтического препарата, например, таблеток (включая таблетки с сахарным покрытием, таблетки с пленочным покрытием, подъязычные таблетки, таблетки, диспергируемые в полости рта), порошков, гранул, капсул (включая мягкие капсулы, микрокапсулы), жидкостей, троше, сиропов, эмульсий, суспензий, инъекций (например, подкожных инъекций, внутривенных инъекций, внутримышечных инъекций, внутрибрюшинных инъекций и т.д.), препаратов для местного применения (например, трансназальных препаратов, кожных препаратов, мазей), суппозиториев (например, ректальных суппозиториев, вагинальных суппозиториев),

- 39 042684 микросфер, назальных препаратов, ингаляционных препаратов (лекарственных форм для ингаляции), переливаний и тому подобного.

Эти препараты могут представлять собой препараты с контролируемым высвобождением, такие как препараты с быстрым высвобождением, препараты с замедленным высвобождением и тому подобное (например, микрокапсулы с замедленным высвобождением).

Содержание соединения согласно настоящему изобретению в фармацевтическом препарате составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мас.% всего препарата.

Примерами вышеупомянутого фармацевтически приемлемого носителя могут служить различные органические или неорганические материалы-носители, которые обычно используются в качестве материалов для препаратов, например, эксципиент, смазывающее вещество, связующий агент и разрыхлитель для твердых препаратов; или растворитель, солюбилизирующий агент, суспендирующий агент, изотонический агент, буферный агент, успокаивающее средство и тому подобное для жидких препаратов. Кроме того, в случае необходимости могут также применяться обычные добавки, такие как консервант, антиоксидант, краситель, подсластитель, адсорбирующий агент, смачивающий агент и тому подобное, соответствующим образом в подходящем количестве.

Примеры эксципиента включают лактозу, сахарозу, D-маннит, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту и тому подобное.

Примеры смазывающего вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидный диоксид кремния и тому подобное.

Примеры связующего агента включают кристаллическую целлюлозу, сахарозу, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, крахмал, сахарозу, желатин, метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу и тому подобное.

Примеры разрыхлителя включают крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилкрахмал, L-гидроксипропилцеллюлозу и тому подобное.

Примеры растворителя включают воду для инъекций, спирт, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и тому подобное.

Примеры солюбилизирующего агента включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и тому подобное.

Примеры суспендирующего агента включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовая кислота, лецитин, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, моностеарат глицерина и тому подобное; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и тому подобные; и тому подобное.

Примеры изотонического агента включают глюкозу, D-сорбит, хлорид натрия, глицерин, D-маннит и тому подобное.

Примеры буферного агента включают буферные растворы, такие как фосфаты, ацетаты, карбонаты, цитраты и тому подобное.

Примеры успокаивающего средства включают бензиловый спирт и тому подобное.

Примеры консерванта включают сложные эфиры пара-гидроксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и тому подобное.

Примеры антиоксиданта включают сульфиты, аскорбиновую кислоту, α-токоферол и тому подобное.

Примеры красителя включают водорастворимые пищевые красители из каменноугольной смолы (например, пищевые красители, такие как пищевой красный № 2 и 3, пищевой желтый № 4 и 5, пищевой синий № 1 и 2, и тому подобные), водонерастворимые лакообразующие красители (например, соли алюминия вышеупомянутых водорастворимых пищевых красителей из каменноугольной смолы), натуральные красители (например, β-каротин, хлорофилл, красный оксид железа) и тому подобное.

Примеры подсластителя включают сахаринат натрия, дикалий глицирризинат, аспартам, стевию и тому подобное.

Примеры адсорбирующего агента включают пористый крахмал, силикат кальция (торговое наименование: Florite RE), алюмометасиликат магния (торговое наименование: Neusilin) и легкую безводную кремниевую кислоту (торговое наименование: Sylysia).

Примеры смачивающего агента включают моностеарат пропиленгликоля, моноолеат сорбита, монолаурат диэтиленгликоля и полиоксиэтиленлауриловый эфир.

При изготовлении перорального препарата при необходимости может быть нанесено покрытие с целью маскировки вкуса, придания свойства растворимости в кишечнике или устойчивости.

Примеры основы покрытия, используемой для нанесения покрытия, включают сахарную основу

- 40 042684 покрытия, основу покрытия, представляющую собой водную пленку, основу покрытия, представляющую собой кишечнорастворимую пленку, и основу покрытия, представляющую собой пленку с замедленным высвобождением.

В качестве сахарной основы покрытия применяют сахарозу. Кроме того, один или более видов веществ, выбранных из талька, осажденного карбоната кальция, желатина, гуммиарабика, пуллулана, карнаубского воска и тому подобного, могут применяться в комбинации.

Примеры основы покрытия, представляющей собой водную пленку, включают полимеры целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза и т.д.; синтетические полимеры, такие как поливинилацетальдиэтиламиноацетат, сополимер аминоалкилметакрилата Е [Eudragit E (торговое наименование)], поливинилпирролидон и т.д.; и полисахариды, такие как пуллулан и т.д.

Примеры основы покрытия, представляющей собой кишечнорастворимую пленку, включают полимеры целлюлозы, такие как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза, ацетатфталат целлюлозы и т.д.; акриловые полимеры, такие как сополимер метакриловой кислоты L [Eudragit L (торговое наименование)], сополимер метакриловой кислоты LD [Eudragit L-30D55 (торговое наименование)], сополимер метакриловой кислоты S [Eudragit S (торговое наименование)] и т.д.; и природные вещества, такие как шеллак и т.д.

Примеры основы покрытия, представляющей собой пленку с замедленным высвобождением, включают целлюлозные полимеры, такие как этилцеллюлоза и т.д.; и акриловые полимеры, такие как сополимер аминоалкилметакрилата RS [Eudragit RS (торговое наименование)], суспензия сополимера этилакрилата и метилметакрилата [Eudragit NE (торговое наименование)] и т.д.

Вышеупомянутые основы покрытия могут применяться после смешивания с двумя или более их видами в соответствующих соотношениях. Например, для покрытия можно использовать светозащитный агент, такой как оксид титана, красный оксид железа и тому подобное.

Дозировку соединения согласно настоящему изобретению соответствующим образом определяют в зависимости от субъекта, подлежащего введению, симптома, способа введения и тому подобного. Например, когда соединение согласно настоящему изобретению вводят перорально пациенту с ожирением или диабетом, или с гастропарезом (масса тела 60 кг), суточная доза соединения согласно настоящему изобретению составляет приблизительно от 0,1 до 100 мг, предпочтительно приблизительно от 1,0 до 50 мг, более предпочтительно приблизительно от 1,0 до 20 мг. Когда соединение согласно настоящему изобретению вводят парентерально пациенту с ожирением или диабетом или гастропарезом (масса тела 60 кг), суточная доза соединения согласно настоящему изобретению составляет приблизительно от 0,001 до 30 мг, предпочтительно приблизительно от 0,01 до 20 мг, более предпочтительно приблизительно от 0,1 до 10 мг. Эти количества могут быть введены порциями, от приблизительно 1 до нескольких порций в сутки.

Соединение согласно настоящему изобретению может быть введено, например, раз в 2 дня, раз в 3 дня, раз в 4 дня, раз в 5 дней, раз в 6 дней, раз в неделю, два раза в неделю, раз в две недели, раз в 3 недели, раз в месяц, раз в 2 месяца, раз в 3 месяца, раз в 4 месяца, раз в 5 месяцев или раз в 6 месяцев.

Соединение согласно настоящему изобретению может применяться в комбинации с другим лекарственным средством, которое не оказывает неблагоприятного воздействия на соединение согласно настоящему изобретению, с целью, например, усиления действия (лечебного эффекта в отношении ожирения, диабета, заболеваний, сопровождающихся рвотой или тошнотой, и тому подобного, и противорвотного действия) соединения согласно настоящему изобретению, снижения дозы соединения согласно настоящему изобретению и тому подобного.

Примеры лекарственного средства, которое может применяться в комбинации с соединением согласно настоящему изобретению (в дальнейшем иногда сокращенно обозначаемого как сопутствующее лекарственное средство), включают средства против ожирения, терапевтические средства для лечения диабета, терапевтические средства для лечения осложнений диабета, терапевтические средства для лечения гиперлипидемии, антигипертензивные средства, диуретики, химиотерапевтические средства, иммунотерапевтические средства, противовоспалительные средства, антитромботические средства, терапевтические средства для лечения остеопороза, витамины, средства против деменции, средства для лечения эректильной дисфункции, терапевтические средства для лечения частого мочеиспускания или недержания мочи, терапевтические средства для лечения дизурии, центральные антагонисты рецептора D₂, прокинетические средства, антигистаминные средства, антагонисты мускариновых рецепторов, антагонисты 5НТ₃-серотониновых рецепторов, аналоги соматостатина, кортикостероиды, бензодиазепиновые анксиолитики, антагонисты NK-1-рецепторов, терапевтическое средство для лечения гиперкальциемии и тому подобное. Конкретные примеры сопутствующего лекарственного средства включают упомянутые ниже.

Примеры средства против ожирения включают ингибиторы захвата моноаминов (например, фентермин, сибутрамин, мазиндол, флуоксетин, тезофензин), агонисты рецептора серотонина 2С (например, лоркасерин), антагонисты рецептора серотонина 6, модулятор H3-гистаминового рецептора, модулятор ГАМК (например, топирамат), антагонисты нейропептида Y (например, велнеперит), антагонисты каннабиноидных рецепторов (например, римонабант, таранабант), антагонисты грелина, антагонисты рецеп- 41 042684 торов грелина, ингибиторы фермента, ацилирующего грелин, антагонисты опиоидных рецепторов (например, GSK-1521498), антагонисты орексиновых рецепторов, антагонисты рецептора меланокортина-4, ингибиторы 11в-гидроксистероиддегидрогеназы (например, AZD-4017), ингибиторы панкреатической липазы (например, орлистат, цетилистат), агонисты β3 (например, N-5984), ингибиторы диацилглицеролацилтрансферазы 1 (DGAT1), ингибиторы ацетил-КоА-карбоксилазы (АСС), ингибиторы фермента стеароил-КоА-десатуразы, ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов (например, R-256918), ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера (например, JNJ-28431754, ремоглифлозин), ингибитор NFk (например, HE-3286), агонисты PPAR (например, GFT-505, DRF-11605), ингибиторы фосфотирозинфосфатазы (например, ванадат натрия, тродусквемин), агонисты GPR119 (например, PSN821, МВХ-2982, APD597), активаторы глюкокиназы (например, AZD-1656), лептин, производные лептина (например, метрелептин), CNTF (цилиарный нейротрофический фактор), BDNF (нейротрофический фактор мозга), агонисты холецистокинина, препараты амилина (например, прамлинтид, АС-2307), агонисты нейропептида Y (например, PYY3-36, производные PYY3-36, обинептид, ТМ-30339, ТМ-30335), препараты оксинтомодулина: препараты FGF21 (например, препараты животного FGF21, выделенные из поджелудочной железы крупного рогатого скота или свиньи; препараты человеческого FGF21, генетически синтезированного с использованием Escherichia coli или дрожжей; фрагменты или производные FGF21), анорексигенные средства (например, Р-57), агонист рецептора ГПП-1, коагонист рецептора ГПП-1/рецептора ГИП, тройной агонист рецептора глюкагона/рецептора ГПП-1/рецептора ГИП и тому подобное.

В качестве терапевтического средства для лечения диабета в настоящей заявке могут быть упомянуты, например, препараты инсулина (например, препараты животного инсулина, выделенного из поджелудочной железы крупного рогатого скота или свиньи; препараты человеческого инсулина, генетически синтезированного с помощью Escherichia coli или дрожжей; цинк-инсулин; инсулин-протамин-цинк; фрагмент или производное инсулина (например, INS-1), пероральный препарат инсулина), сенсибилизаторы инсулина (например, пиоглитазон или его соли (предпочтительно гидрохлорид), росиглитазон или его соли (предпочтительно малеат), метаглидазен, AMG-131, балаглитазон, МВХ-2044, ривоглитазон, алеглитазар, чиглитазар, лобеглитазон, PLX-204, PN-2034, GFT-505, THR-0921, соединение, описанное в WO007/013694, WO2007/018314, WO2008/093639 или WO2008/099794), ингибиторы альфа-глюкозидазы (например, воглибоз, акарбоза, миглитол, эмиглитат), бигуаниды (например, метформин, буформин или их соли (например, гидрохлорид, фумарат, сукцинат)), стимуляторы секреции инсулина (например, сульфонилмочевина (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликопирамид, глимепирид, глипизид, глибузол), репаглинид, натеглинид, митиглинид или гидрат их кальциевой соли), ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (например, алоглиптин или его соль (предпочтительно бензоат), вилдаглиптин, ситаглиптин, саксаглиптин, BI1356, GRC8200, МР-513, PF00734200, РНХ1149, SK-0403, ALS2-0426, ТА-6666, TS-021, KRP-104, трелаглиптин или его соль (предпочтительно сукцинат)), агонисты β3 (например, N-5984), агонисты GPR40 (например, фасиглифам или его гидрат, соединение, описанное в WO2004/041266, WO2004/106276, WO2005/063729, WO2005/063725, WO2005/087710, WO2005/095338, WO2007/013689 или WO2008/001931), ингибиторы SGLT2 (натрийглюкозного котранспортера 2 типа) (например, дапаглифлозин, AVE2268, TS-033, YM543, ТА-7284, ремоглифлозин, ASP1941), ингибиторы SGLT1, ингибиторы 11 β-гидроксистероиддегидрогеназы (например, BVT-3498, INCB-13739), адипонектин или его агонист, ингибиторы IKK (например, AS-2868), лекарственные средства, улучшающие резистентность к лептину, агонисты рецепторов соматостатина, активаторы глюкокиназы (например, пираглиатин, AZD1656, AZD6370, ТТР-355, соединение, описанное в WO006/112549, WO007/028135, WO008/047821, WO008/050821, WO008/136428 или WO008/156757), агонисты GPR119 (например, PSN821, МВХ-2982, APD597), FGF21, аналог FGF, ингибиторы АСС2, агонист рецептора ГПП-1, коагонист рецептора ГПП-1/рецептора ГИП, тройной агонист рецептора глюкагона/рецептора ГПП-1/рецептора ГИП, и тому подобное.

В качестве терапевтического средства для лечения осложнений диабета могут быть упомянуты ингибиторы альдозоредуктазы (например, толрестат, эпалрестат, зополрестат, фидарестат, СТ-112, ранирестат (AS-3201), лидорестат), нейротрофический фактор и повышающие его уровень агенты (например, NGF, NT-3, BDNF, агент, стимулирующий продукцию/секрецию нейротрофического фактора, описанный в WO01/14372 (например, 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2метилфенокси)пропил]оксазол), соединение, описанное в WO2004/039365), ингибиторы РКС (например, рубоксистаурина мезилат), ингибиторы AGE (например, ALT946, бромид N-фенилацилтиазолия (ALT766), ЕХО-226, Пиридорин, пиридоксамин), агонисты рецепторов ГАМК (например, габапентин, прегабалин), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (например, дулоксетин), ингибиторы натриевых каналов (например, лакосамид), активные поглотители кислорода (например, тиоктовая кислота), церебральные вазодилататоры (например, тиаприд, мексилетин), агонисты соматостатиновых рецепторов (например, BIM23190), ингибиторы регулирующей апоптотические сигналы киназы 1 (ASK-1), агонист рецептора ГПП-1, коагонист рецептора ГПП-1/рецептора ГИП, тройной агонист рецептора глюкагона/рецептора ГПП-1/ рецептора ГИП, и тому подобное.

- 42 042684

В качестве терапевтического средства для лечения гиперлипидемии могут быть упомянуты ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (например, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, розувастатин, питавастатин или их соли (например, натриевая соль, кальциевая соль)), ингибиторы скваленсинтазы (например, соединение, описанное в WO97/10224, например, N-[[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2диметилпропил)-7-хлор-5 -(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1 -бензоксазепин-3ил]ацетил]пиперидин-4-уксусная кислота), фибраты (например, безафибрат, клофибрат, симфибрат, клинофибрат), анионообменная смола (например, колестирамин), пробукол, лекарственные средства на основе никотиновой кислоты (например, никомол, ницеритрол, ниаспан), этилэйкозапентат, фитостерол (например, соевый стерол, гамма-оризанол (γ-оризанол)), ингибиторы абсорбции холестерина (например, зехия), ингибиторы СЕТР (например, дальцетрапиб, анацетрапиб), препараты ω-3 жирных кислот (например, этиловые эфиры ω-3-жирных кислот 90 (этиловые эфиры ω-3-кислот 90)) и тому подобное.

Примеры антигипертензивного средства включают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (например, каптоприл, эналаприл, делаприл и т.д.), антагонисты ангиотензина II (например, кандесартан цилексетил, кандесартан, лозартан, лозартан калия, эпрозартан, валсартан, телмисартан, ирбесартан, тазосартан, олмесартан, олмесартана медоксомил, азилсартан, азилсартана медоксомил и т.д.), антагонисты кальция (например, манидипин, нифедипин, амлодипин, эфонидипин, никардипин, цилнидипин и т.д.), β-блокаторы (например, метопролол, атенолол, пропранолол, карведилол, пиндолол), клонидин и тому подобное.

В качестве диуретика могут быть упомянуты, например, производные ксантина (например, теобромин с салицилатом натрия, теобромин с салицилатом кальция и тому подобное), препараты тиазида (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутиазид, политиазид, метилклотиазид и тому подобное), препараты антиальдостерона (например, спиронолактон, триамтерен и тому подобное), ингибиторы карбоангидразы (например, ацетазоламид и тому подобное), хлорбензолсульфонамидные агенты (например, хлорталидон, мефрузид, индапамид и тому подобное), азосемид, изосорбид, этакриновая кислота, пиретанид, буметанид, фуросемид и тому подобное.

Примеры химиотерапевтического средства включают алкилирующие средства (например, циклофосфамид, ифосфамид), антиметаболиты (например, метотрексат, 5-фторурацил), противоопухолевые антибиотики (например, митомицин, адриамицин), противоопухолевые агенты растительного происхождения (например, винкристин, виндезин, таксол), цисплатин, карбоплатин, этопозид и тому подобное. Среди прочих предпочтительным является производное 5-фторурацила фуртулон или неофуртулон, или тому подобное.

Примеры иммунотерапевтического средства включают микробные или бактериальные компоненты (например, производное мурамилдипептида, пицибанил), полисахариды, обладающие иммуностимулирующей активностью (например, лентинан, сизофиран, крестин), цитокины, полученные методами генной инженерии (например, интерферон, интерлейкин (IL)), колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, эритропоэтин) и тому подобное. Среди прочих предпочтительными являются интерлейкины, такие как IL-1, IL-2, IL-12 и тому подобное.

Примеры противовоспалительного средства включают нестероидные противовоспалительные средства, такие как аспирин, ацетаминофен, индометацин и тому подобное.

В качестве антитромботического средства могут быть упомянуты, например, гепарин (например, гепарин натрия, гепарин кальция, эноксапарин натрия, далтепарин натрия), варфарин (например, варфарин калия), антитромбиновые препараты (например, аргатробан, дабигатран), ингибиторы FXa (например, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан, YM150, соединение, описанное в WO02/06234, WO2004/048363, WO2005/030740, WO2005/058823 или WO2005/113504), тромболитические агенты (например, урокиназа, тизокиназа, альтеплаза, натеплаза, монтеплаза, памитеплаза), ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, тиклопидина гидрохлорид, клопидогрел, прасугрел, Е5555, SHC530348, цилостазол, этиликозапентат, берапрост натрия, сарпогрелата гидрохлорид) и тому подобное.

Примеры терапевтического средства для лечения остеопороза включают альфакальцидол, кальцитриол, элькатонин, кальцитонин лосося, эстриол, иприфлавон, динатрия памидронат, алендроната натрия гидрат, инкадронат динатрия, ризедронат динатрия и тому подобное.

Примеры витамина включают витамин B1, витамин B₁₂ и тому подобное.

Примеры средства против деменции включают такрин, донепезил, ривастигмин, галантамин и тому подобное.

Примеры средства для лечения эректильной дисфункции включают апоморфин, силденафила цитрат и тому подобное.

Примеры терапевтического средства для лечения частого мочеиспускания или недержания мочи включают флавоксата гидрохлорид, оксибутинина гидрохлорид, пропиверина гидрохлорид и тому подобное.

Примеры терапевтического средства для лечения дизурии включают ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, дистигмин) и тому подобное.

- 43 042684

Примеры центрального антагониста рецептора D2 включают типичные психотропные препараты (прохлорперазин, галоперидол, хлорпромазин и тому подобное), антагонисты серотонина и дофамина (пероспирон, рисперидон и тому подобное) и антипсихотические препараты широкого спектра действия, направленные на рецепторы (оланзапин и тому подобное).

Примеры прокинетического средства включают периферические антагонисты рецептора D2 (метоклопрамид, домперидон и тому подобное) и агонисты 5НТ₄-рецепторов (мосаприд и тому подобное).

Примеры антигистаминного средства включают гидроксизин, дифенгидрамин и хлорфенирамин.

Примеры антагониста мускариновых рецепторов включают центральные антагонисты мускариновых рецепторов (скополамин и тому подобное) и периферические антагонисты мускариновых рецепторов (бутилскополамин и тому подобное).

Примеры антагониста 5НТ₃-серотониновых рецепторов включают гранисетрон, ондансетрон, азасетрон, индисетрон, палоносетрон и рамосетрон.

Примеры аналога соматостатина включают октреотид.

Примеры кортикостероида включают дексаметазон, бетаметазон и метилпреднизолон.

Примеры бензодиазепинового анксиолитика включают лоразепам и алпразолам, примеры антагониста NK-1-рецепторов включают апрепитант и фосапрепитант, и примеры терапевтического средства для лечения гиперкальциемии включают бисфосфонат.

Кроме того, в комбинации с соединением согласно настоящему изобретению может также применяться лекарственное средство, обладающее действием против кахексии, подтвержденным на животных моделях или клинически, т. е. ингибитор циклооксигеназы (например, индометацин), производное прогестерона (например, мегестрола ацетат), глюкокортикоид (например, дексаметазон), лекарственное средство на основе метоклопрамида, лекарственное средство на основе тетрагидроканнабинола, средство для улучшения метаболизма жиров (например, эйкозапентаеновая кислота), гормон роста, IGF-1 или антитело против фактора, вызывающего кахексию TNF-α, LIF, IL-6 или онкостатина М, или тому подобное.

В качестве альтернативы, в комбинации с соединением согласно настоящему изобретению может применяться ингибитор гликирования (например, ALT-711), лекарственное средство, стимулирующее регенерацию нервной ткани (например, Y-128, VX853, просаптид), антидепрессант (например, дезипрамин, амитриптилин, имипрамин), противоэпилептическое лекарственное средство (например, ламотриджин, Трилептал, Кеппра, Зонегран, Прегабалин, Харкосерид, карбамазепин), антиаритмическое лекарственное средство (например, мексилетин), лиганд ацетилхолинового рецептора (например, АВТ-594), антагонист эндотелиновых рецепторов (например, АВТ-627), ингибитор захвата моноаминов (например, трамадол), наркотический анальгетик (например, морфин), агонист рецепторов ГАМК (например, габапентин, препарат габапентина с замедленным высвобождением), агонист рецептора α2 (например, клонидин), местный анальгетик (например, капсаицин), анксиолитическое средство (например, бензотиазепин), ингибитор фосфодиэстеразы (например, силденафил), агонист дофаминовых рецепторов (например, апоморфин), мидазолам, кетоконазол или тому подобное.

Время введения соединения согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства не ограничено, и они могут быть введены субъекту, подлежащему введению, одновременно или через определенный промежуток времени.

Примеры такого режима введения включают следующее:

(1) введение одного препарата, полученного путем одновременной обработки соединения согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, (2) одновременное введение двух видов препаратов соединения согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, изготовленных по отдельности, одним и тем же способом введения, (3) введение двух видов препаратов соединения согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, изготовленных по отдельности, одним и тем же способом введения через определенный промежуток времени, (4) одновременное введение двух видов препаратов соединения согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, изготовленных по отдельности, разными способами введения, (5) введение двух видов препаратов соединения согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, изготовленных по отдельности, разными способами введения через определенный промежуток времени (например, введение в следующем порядке: соединение согласно настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство, или в обратном порядке), и тому подобное.

Доза сопутствующего лекарственного средства может быть соответствующим образом определена на основе дозы, применяемой в клинических ситуациях. Соотношение соединения согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства в смеси может быть соответствующим образом определено в зависимости от субъекта, подлежащего введению, симптома, способа введения, целевого заболевания, комбинации и тому подобного. Когда субъект, подлежащий введению, представляет собой,

- 44 042684 например, человека, сопутствующее лекарственное средство может применяться в количестве 0,01-100 мас.ч. на 1 мас.ч. соединения согласно настоящему изобретению.

Путем комбинирования соединения согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства:

(1) доза соединения согласно настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства может быть уменьшена по сравнению с введением только соединения согласно настоящему изобретению или только сопутствующего лекарственного средства, (2) лекарственное средство для применения в комбинации с соединением согласно настоящему изобретению может быть выбрано в зависимости от состояния пациентов (легкое, тяжелое и тому подобное), (3) может быть установлен более длительный период лечения путем выбора сопутствующего лекарственного средства, обладающего действием и механизмом, отличным от таковых для соединения согласно настоящему изобретению, (4) может быть спланирован длительный терапевтический эффект путем выбора сопутствующего лекарственного средства, обладающего действием и механизмом, отличным от таковых для соединения согласно настоящему изобретению, (5) при комбинированном применении соединения согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства может быть достигнут синергетический эффект и тому подобное.

Примеры

Сокращения, используемые в настоящем описании, означают следующее (табл. 1). Дефис в таких терминах, как α-MePhe и тому подобное, как описано в настоящей заявке, может быть опущен, и случай его пропуска также представляет собой то же самое значение.

В аминокислотных последовательностях, используемых в настоящем описании, левый конец представляет собой N-конец, а правый конец представляет собой С-конец.

- 45 042684

Peda	О JL ^co
Heda	о
Hepda	о JL Z'\ /-Ч z '4 /CO но ^x/
Oda	HO'·''^'·^^
Eda	0
Dda	0
Pal
PEG (2)	H fl H H
PEG3
(PEGS)2	H ?
(PEGS)3	^H U J
(PEG3)4
(PEG3)5

- 46 042684

- 47 042684

В описании, где основания, аминокислоты и тому подобное обозначены их кодами, последние основаны на общепринятых кодах в соответствии с Комиссией IUPAC-IUB по биохимической номенклатуре или на общепринятых кодах в данной области техники, примеры которых приведены ниже. Для аминокислот, которые могут иметь оптический изомер, представлена L-форма, если не указано иное (например, Ala представляет собой L-форму Ala). Кроме того, D- означает D-форму (например, D-Ala представляет собой D-форму Ala), a DL- означает рацемат D-формы и L-формы (например, DL-Ala представляет собой DL-рацемат Ala).

ТФУК: трифторуксусная кислота.

Gly или G: глицин.

Ala или А: аланин.

Val или V: валин.

Leu или L: лейцин. Ile или I: изолейцин. Ser или S: серии.

Thr или T: треонин. Cys или C: цистеин. Met или M: метионин.

- 48 042684

Glu или E: глутаминовая кислота.

Asp или D: аспарагиновая кислота.

Lys или K: лизин.

Arg или R: аргинин.

His или H: гистидин.

Phe или F: фенилаланин.

Tyr или Y: тирозин.

Trp или W: триптофан.

Pro или Р: пролин.

Asn или N: аспарагин.

Gln или Q: глутамин.

Настоящее изобретение подробно объясняется далее со ссылкой на следующие референсные примеры, примеры, тестовые примеры и примеры составов, которые являются лишь вариантами осуществления и не должны рассматриваться как имеющие ограничительный характер. Кроме того, настоящее изобретение может быть модифицировано без отклонения от объема изобретения.

Термин комнатная температура в следующих примерах обозначает диапазон, обычно составляющий от приблизительно 10°С до приблизительно 35°С. Что касается %, выход выражен в мол.%, растворитель, используемый для хроматографии, выражен в об.%, а другие случаи употребления % относятся к мас.%.

NMP: метилпирролидон.

ТГФ: тетрагидрофуран.

ДМФА: N,N-диметилформамид.

WSC: 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид.

ДЦК: N,N'-дициклогексилкарбодиимид.

DIPCDI: N,N'-диизопропилкарбодиимид.

HOBt: 1-гидроксибензотриазола моногидрат.

Oxyma: этил-2-циано-2-(гидроксиимино)ацетат.

Референсный пример 1.

Синтез H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-амидной смолы Зибера (SEQ ID NO: 4).

Амидную смолу Зибера (0,61 мэкв/г, 410 мг) добавляли в реакционную пробирку, которую затем загружали в синтезатор пептидов (ABI 433A). Аминокислоты последовательно конденсировали в соответствии с протоколом Fmoc/ДЦК/HOBt. На заключительной стадии N-концевую группу Fmoc удаляли. После прекращения конденсации смолу промывали МеОН и сушили при пониженном давлении. В результате было получено 1137 мг (0,220 мэкв/г) целевой смолы с защищенным пептидом.

Референсный пример 2.

Синтез H-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)Trp(Boc)-Aib-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-амидной смолы Зибера (SEQ ID NO: 5).

Амидную смолу Зибера (0,71 мэкв/г, 71 мг) добавляли в реакционную пробирку, которую затем помещали в синтезатор пептидов. Аминокислоты последовательно конденсировали в соответствии с протоколом с использованием 20% пиперидина/NMP [50°С, 5 мин] для снятия защитной группы Fmoc и 5 эквивалентов Fmoc-аминокислот/DIPCDI/Oxyma [50°С, 15 мин] для конденсации Fmocаминокислот. Конденсацию Gln(Trt) в положении 19 и Ala в положении 18 осуществляли путем двойного сочетания.

На заключительной стадии N-концевую группу Fmoc удаляли. После завершения конденсации смолу промывали MeOH и сушили при пониженном давлении. В результате было получено 264 мг (0,189 мэкв/г) целевой смолы с защищенным пептидом.

Референсный пример 3.

Синтез H-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-амидной смолы Зибера (SEQ ID NO: 6).

Амидную смолу Зибера (0,71 ммоль/г, 141 мг) добавляли в 5 реакционных пробирок, которые затем помещали в синтезатор пептидов. Аминокислоты последовательно конденсировали в соответствии с протоколом с использованием 20% пиперидина/NMP [50°С, 5 мин] для снятия защитной группы Fmoc и 5 эквивалентов Fmoc-аминокислот/DIPCDI/Oxyma [50°С, 15 мин] для конденсации Fmoc-аминокислот. После удлинения цепи смолы в соответствующих реакционных пробирках смешивали, промывали MeOH и сушили при пониженном давлении с получением таким образом 1282 мг целевой смолы с защищенным пептидом, H-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gl·y-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-амидной смолы Зибера (0,394 ммоль/г).

Референсный пример А.

Синтез H-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-TIp(Boc)-l·va-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-ProSer(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-амидной смолы Зибера (SEQ ID NO: 481).

- 49 042684

Амидную смолу Зибера (0,71 мэкв/г, 1,40 г, 1,0 ммоль) добавляли в реакционную пробирку, которую затем помещали в синтезатор пептидов, и аминокислотную цепь последовательно удлиняли в соответствии с протоколом с использованием 20% пиперидина/NMP [взаимодействие проводили при комнатной температуре в течение 15 мин] для снятия защитной группы Fmoc и 8 эквивалентов Fmocаминокислот/DIPCDI/Oxyma [взаимодействие проводили при комнатной температуре в течение 150 мин] для конденсации Fmoc-аминокислот. После удлинения цепи полученную смолу промывали MeOH и сушили при пониженном давлении с получением таким образом 5,2064 г целевой смолы с защищенным пептидом.

Референсный пример В.

Синтез Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)Ile-Aib-Lys-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-AlaGln(Trt)-Arg(Pbf)-амидной смолы Зибера (SEQ ID NO: 482).

Амидную смолу Зибера (0,71 мэкв/г, 140,8 мг, 0,1 ммоль) добавляли в реакционную пробирку, которую затем помещали в синтезатор пептидов, и аминокислотную цепь последовательно удлиняли в соответствии с протоколом с использованием 20% пиперидина/NMP [взаимодействие проводили при 50°С в течение 5 мин] для снятия защитной группы Fmoc и 5 эквивалентов Fmoc-аминокислот/DIPCDI/Oxyma [взаимодействие проводили при 50°С в течение 15 мин] для конденсации Fmoc-аминокислот. В этом случае реакцию конденсации Boc-MeTyr(tBu) в положении 1, Thr(tBu) в положении 5, Ile в положении 12, Arg (Pbf) в положении 16, Gln(Trt) в положении 19 и Trp(Boc) в положении 25 проводили при 50°С в течение 30 мин. Операцию суспендирования полученной Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-AibAsn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-амидной смолы Зибера в растворе 2% гидразина/NMP, перемешивания полученной суспензии при 50°С в течение 10 мин, а затем удаления раствора фильтрацией повторяли 8 раз для снятия защитной группы ivDde с Lys в положении 14. Полученную смолу промывали MeOH и сушили при пониженном давлении с получением таким образом 762,1 мг Вос-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-l·va-Πe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Πe-Aib-LysAsp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln (Trt) -Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln (Trt) -Arg (Pbf)-амидной смолы Зибера.

Референсный пример С.

Синтез Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)Ile-Aib-Lys-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-AlaGln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-смолы Ванга (SeQ ID NO: 483).

Fmoc-Ser(tBu)-смолу Ванга (0,68 мэкв/г, 147,1 мг, 0,1 ммоль) добавляли в реакционную пробирку, которую затем помещали в синтезатор пептидов, и аминокислотную цепь последовательно удлиняли в соответствии с протоколом с использованием 20% пиперидина/NMP [взаимодействие проводили при комнатной температуре в течение 15 мин] для снятия защитной группы Fmoc и 5 эквивалентов Fmocаминокислот/DIPCDI/Oxyma [взаимодействие проводили при 50°С в течение 15 мин] для конденсации Fmoc-аминокислот. Операцию суспендирования полученной Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gl·yThr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys(ivDde)-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-AlaGln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-GlyAla-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-смолы Ванга в растворе 2% гидразина/NMP, перемешивания полученной суспензии при 50°С в течение 10 мин, а затем удаления раствора фильтрацией повторяли 8 раз для снятия защитной группы ivDde с Lys в положении 14. Затем смолу промывали MeOH и сушили при пониженном давлении с получением таким образом 664,0 мг целевой смолы с защищенным пептидом.

Пример 1.

Синтез H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Aib-GluPhe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ (SEQ ID NO: 12) (соединение 6).

Навеску H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-амидной смолы Зибера (0,220 мэкв/г, 46 мг), полученной в Референсном примере 1, добавляли в реакционную пробирку и подвергали набуханию в ДМФА. После удаления ДМФА фильтрацией к смоле последовательно добавляли Fmoc-Aib-OH (32,5 мг), 0,5 М Oxyma в ДМФА (200 мкл) и диизопропилкарбодиимид (15,9 мкл), после чего смесь встряхивали в течение 2 ч. Реакционный раствор отфильтровывали и затем промывали смолу ДМФА 6 раз. После подтверждения отрицательного результата в тесте с нингидрином к ней добавляли 20% раствор пиперидина в ДМФА и встряхивали смесь в течение 1 мин. Раствор отфильтровывали, после чего к смеси снова добавляли 20% раствор пиперидина в ДМФА и встряхивали смесь в течение 20 мин. Раствор отфильтровывали и затем промывали смолу ДМФА 10 раз. Этот цикл конденсации Fmoc-аминокислоты-снятия Fmoc-защиты повторяли для последовательной конденсации Gln(Trt), Ala, Gln(Trt), Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Aib, Ile*, Ser(tBu), Tyr(tBu), Leu, Ser(tBu), Val, Val, Thr(tBu), Gly, Glu(OtBu), Aib и Tyr(tBu) (*: реакцию проводили в течение ночи). Смолу промывали MeOH и затем сушили при пониженном давлении с получением 64 мг H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Val-Val-Ser(tBu)-Leu-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)- 50 042684

Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-ProSer(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-амидной смолы Зибера.

К 64 мг полученной смолы добавляли 1 мл ТФУК:мкрезола:тиоанизола:этандитиола:Н₂О:триизопропилсилана (80:5:5:5:2,5:2,5) и перемешивали смесь в течение 1,5 ч. Операцию добавления диэтилового эфира к реакционному раствору с получением осадка и удаления супернатанта после центрифугирования повторяли три раза и тем самым промывали осадок. Остаток экстрагировали 50% водным раствором уксусной кислоты и удаляли смолу фильтрацией с последующим проведением препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Daisopak SP-100-5-ODS-P (250x20 мм (внутренний диаметр)). [Раствор А: 0,1% ТФУК-вода, раствор В: 0,1% ТФУК-содержащий ацетонитрил, скорость потока 8 мл/мин, А/В: 63/37-53/47, элюирование в линейном градиенте концентрации (60 мин)]. Фракции, содержащие целевой продукт, собирали и лиофилизировали с получением 16,0 мг белого порошка.

Масс-спектрометрия, (М+Н)+ 4231,2 (рассчитано: 4231,3).

Время элюирования в ВЭЖХ: 7,4 мин.

Условия элюирования: колонка: Merck Chromolith Performance RP-18e (100x4,6 мм (внутренний диаметр)) элюент: использовали раствор А: 0,1% ТФУК-вода, раствор В: 0,1% ТФУК-содержащий ацетонитрил, А/В: 95/5-35/65, элюирование в линейном градиенте концентрации (10 мин).

Скорость потока: 3,0 мл/мин.

Пример 2.

Синтез H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-PheVal-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2 (ацетат соединения 6).

Порошок (1084,2 мг), полученный таким же образом, как в Примере 1, растворяли в небольшом количестве смеси ацетонитрил-вода, к ней добавляли ионообменную смолу (смола AG1 Х8 (ацетатная форма), 1,2 мэкв/мл, 2,1 мл) и оставляли полученную смесь на 1 час при периодическом встряхивании. После удаления смолы фильтрацией фильтрат лиофилизировали с получением таким образом 929,6 мг белого порошка.

Результат масс-спектрометрии: (М+Н)+ 4231,3 (рассчитано 4231,3).

Время элюирования в ВЭЖХ: 7,5 мин.

Условия элюирования: колонка Chromolith Performance RP-18e (100x4,6 мм (внутренний диаметр)).

Элюенты: использовали раствор А: 0,1% ТФУК-вода и раствор В: 0,1% ТФУК-содержащий ацетонитрил, А/В: 95/5-35/65.

Элюирование в линейном градиенте концентрации (10 мин).

Скорость потока: 3,0 мл/мин.

Пример 3.

Синтез H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Aib-GluPhe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ (гидрохлорид соединения 6).

Порошок, полученный в примере 2 (73,0 мг), растворяли в небольшом количестве смеси ацетонитрил-вода и добавляли к ней 1 н. соляную кислоту (172 мкл) при охлаждении льдом. После перемешивания при 0°С в течение 2 ч полученную смесь оставляли при 4°С на ночь. Полученный раствор лиофилизировали с получением таким образом 71 мг белого порошка.

Результат масс-спектрометрии: (М+Н)+ 4231,6 (рассчитано 4231,3).

Время элюирования в ВЭЖХ: 7,4 мин.

Элюенты: использовали раствор А: 0,1% ТФУК-вода, раствор В: 0,1% ТФУК-содержащий ацетонитрил, А/В: 95/5-35/65. Элюирование в линейном градиенте концентрации (10 мин).

Скорость потока: 3,0 мл/мин.

Пример 4.

Синтез H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Phe-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Aib-GluPhe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ (SEQ ID NO: 13) (соединение 7).

Навеску H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-амидной смолы Зибера (0,220 мэкв/г, 46 мг), полученной в Референсном примере 1, добавляли в реакционную пробирку и подвергали набуханию в ДМФА. После удаления ДМФА фильтрацией к смоле последовательно добавляли Fmoc-Aib-OH (32,5 мг), 0,5 М Oxyma в ДМФА (200 мкл) и диизопропилкарбодиимид (15,9 мкл), после чего смесь встряхивали в течение 2 ч. Реакционный раствор отфильтровывали и затем промывали смолу ДМФА 6 раз. После подтверждения отрицательного результата в тесте с нингидрином к ней добавляли 20% раствор пиперидина в ДМФА и встряхивали смесь в течение 1 мин. Раствор отфильтровывали, после чего к смеси снова добавляли 20% раствор пиперидина в ДМФА и встряхивали смесь в течение 20 мин. Раствор отфильтровывали и затем промывали смолу ДМФА 10 раз. Этот цикл конденсации Fmoc-аминокислоты-снятия Fmoc-защиты по- 51 042684 вторяли для последовательной конденсации Gln(Trt), Ala, Gln(Trt), Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Aib, Ile*, Ser(tBu), Tyr(tBu), Phe, Ser(tBu), Val, Val, Thr(tBu), Gly, Glu(OtBu), Aib и Tyr(tBu) (*: реакцию проводили в течение ночи). Смолу промывали MeOH и затем сушили при пониженном давлении с получением 74 мг H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Val·Val·Ser(tBu)-Phe-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Πe-Aib-Leu-Asp(OtBu)Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-ProSer(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-амидной смолы Зибера.

К 74 мг полученной смолы добавляли 1 мл ТФУК:м-крезола:тиоанизола:этандитиола:Н₂О: триизопропилсилана (80:5:5:5:2,5:2,5) и перемешивали смесь в течение 1,5 ч. Операцию добавления диэтилового эфира к реакционному раствору с получением осадка и удаления супернатанта после центрифугирования повторяли три раза и тем самым промывали осадок. Остаток экстрагировали 50% водным раствором уксусной кислоты и удаляли смолу фильтрацией с последующим проведением препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Daisopak SP-100-5-ODS-P (250x20 мм (внутренний диаметр)). [Раствор А: 0,1% ТФУК-вода, раствор В: 0,1% ТФУК-содержащий ацетонитрил, скорость потока 8 мл/мин, А/В: 63/37-53/47, элюирование в линейном градиенте концентрации (60 мин)]. Фракции, содержащие целевой продукт, собирали и лиофилизировали с получением 17,0 мг белого порошка.

Масс-спектрометрия, (М+Н)+ 4265,1 (рассчитано: 4265,3).

Время элюирования в ВЭЖХ: 7,3 мин.

Скорость потока: 3,0 мл/мин.

Пример 5.

Синтез H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Lys-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Aib-GluPhe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ (SEQ ID NO: 14) (соединение 8).

Навеску H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser (tBu)-Lys(Boc)-амидной смолы Зибера (0,220 мэкв/г, 46,0 мг), полученной в референсном примере 1, добавляли в реакционную пробирку и подвергали набуханию в ДМФА. После удаления ДМФА фильтрацией к смоле последовательно добавляли Fmoc-Aib-OH (32,5 мг), 0,5 М Oxyma в ДМФА (200 мкл) и диизопропилкарбодиимид (15,9 мкл), после чего смесь встряхивали в течение 2 ч. Реакционный раствор отфильтровывали и затем промывали смолу ДМФА 6 раз. После подтверждения отрицательного результата в тесте с нингидрином к ней добавляли 20% раствор пиперидина в ДМФА и встряхивали смесь в течение 1 мин. Раствор отфильтровывали, после чего к смеси снова добавляли 20% раствор пиперидина в ДМФА и встряхивали смесь в течение 20 мин. Раствор отфильтровывали и затем промывали смолу ДМФА 10 раз. Этот цикл конденсации Fmoc-аминокислоты-снятия Fmoc-защиты повторяли для последовательной конденсации Gln(Trt), Ala, Gln(Trt), Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Aib, Ile*, Ser (tBu), Tyr(tBu), Asp (OtBu), Ser (tBu), Lys (Boc), Val, Thr(tBu), Gly, Glu(OtBu), Aib и Tyr(tBu) (*: реакцию проводили в течение ночи). Смолу промывали MeOH и затем сушили при пониженном давлении с получением 73 мг H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Val-Lys(Boc)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-амидной смолы Зибера.

К 73 мг полученной смолы добавляли 1 мл ТФУК:мкрезола:тиоанизола:этандитиола:Н₂О:триизопропилсилана (80:5:5:5:2,5:2,5) и перемешивали смесь в течение 1,5 ч. Операцию добавления диэтилового эфира к реакционному раствору с получением осадка и удаления супернатанта после центрифугирования повторяли три раза и тем самым промывали осадок. Остаток экстрагировали 50% водным раствором уксусной кислоты и удаляли смолу фильтрацией с последующим проведением препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Daisopak SP-100-5-ODS-P (250x20 мм (внутренний диаметр)). [Раствор А: 0,1% ТФУК-вода, раствор В: 0,1% ТФУК-содержащий ацетонитрил, скорость потока 8 мл/мин, А/В: 68/32-58/42, элюирование в линейном градиентом концентрации (60 мин)]. Фракции, содержащие целевой продукт, собирали и лиофилизировали с получением 15,7 мг белого порошка.

Масс-спектрометрия, (М+Н)+ 4262,3 (рассчитано: 4262,3).

Время элюирования в ВЭЖХ: 6,6 мин.

Условия элюирования: колонка: Merck Chromolith Performance RP-18e (100x4,6 мм (внутренний диаметр)).

Элюент: использовали раствор А: 0,1% ТФУК-вода, раствор В: 0,1% ТФУК-содержащий ацетонитрил, А/В: 95/5-35/65, элюирование в линейном градиенте концентрации (10 мин).

Скорость потока: 3,0 мл/мин.

Пример 6.

H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Lys-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Leu-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val- 52 042684

Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ (SEQ ID NO: 15) (соединение

10).

Навеску H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-амидной смолы Зибера (0,220 мэкв/г, 46 мг), полученной в Референсном примере 1, добавляли в реакционную пробирку и подвергали набуханию в ДМФА. После удаления ДМФА фильтрацией к смоле последовательно добавляли Fmoc-Aib-OH (32,5 мг), 0,5 М Oxyma в ДМФА (200 мкл) и диизопропилкарбодиимид (15,9 мкл), после чего смесь встряхивали в течение 2 ч. Реакционный раствор отфильтровывали и затем промывали смолу ДМФА 6 раз. После подтверждения отрицательного результата в тесте с нингидрином к ней добавляли 20% раствор пиперидина в ДМФА и встряхивали смесь в течение 1 мин. Раствор отфильтровывали, после чего к смеси снова добавляли 20% раствор пиперидина в ДМФА и встряхивали смесь в течение 20 мин. Раствор отфильтровывали и затем промывали смолу ДМФА 10 раз. Этот цикл конденсации Fmoc-аминокислоты-снятия Fmoc-защиты повторяли для последовательной конденсации Gln(Trt), Ala, Gln(Trt), Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Leu, lie*, Ser(tBu), Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Lys(Boc), Val, Thr(tBu), Gly, Glu(OtBu), Aib и Tyr(tBu) (*: реакцию проводили в течение ночи). Смолу промывали MeOH и затем сушили при пониженном давлении с получением 85 мг H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Val-Lys(Boc)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)Ser(tBu)-Ile-Leu-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-амидной смолы Зибера.

К 85 мг полученной смолы добавляли 1 мл ТФУК:мкрезола:тиоанизола:этандитиола:Н₂О:триизопропилсилана (80:5:5:5:2,5:2,5) и перемешивали смесь в течение 1,5 ч. Операцию добавления диэтилового эфира к реакционному раствору с получением осадка и удаления супернатанта после центрифугирования повторяли три раза и тем самым промывали осадок. Остаток экстрагировали 50% водным раствором уксусной кислоты и удаляли смолу фильтрацией с последующим проведением препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Daisopak SP-100-5-ODS-P (250x20 мм (внутренний диаметр)). [Раствор А: 0,1% ТФУК-вода, раствор В: 0,1% ТФУК-содержащий ацетонитрил, скорость потока 8 мл/мин, А/В: 67/33-57/43, элюирование в линейном градиентом концентрации (60 мин)]. Фракции, содержащие целевой продукт, собирали и лиофилизировали с получением 19,0 мг белого порошка.

Масс-спектрометрия, (М+Н)+ 4290,5 (рассчитано:4290,3).

Время элюирования в ВЭЖХ: 6,7 мин.

Скорость потока: 3,0 мл/мин.

Пример 7.

Синтез H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Aib-GluPhe-Val-Lys-Trp-Aib-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2 (SEQ ID NO: 50) (соединение 42).

Навеску H-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)Trp(Boc)-Aib-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-амидной смолы Зибера (0,189 мэкв/г, 132 мг), полученной в Референсном примере 2, добавляли в реакционную пробирку, которую затем помещали в синтезатор пептидов. Аминокислоты последовательно конденсировали в соответствии с протоколом с использованием 20% пиперидина/NMP [50°С, 5 мин] для снятия защитной группы Fmoc и 5 эквивалентов Fmoc-аминокислот/DIPCDI/Oxyma [50°С, 15 мин] для конденсации Fmoc-аминокислот. После завершения конденсации смолу промывали MeOH и сушили при пониженном давлении с получением таким образом 171 мг H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Val-ValSer(tBu)-Leu-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-PheVal-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Aib-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)Lys(Boc)-амидной смолы Зибера.

К 171 мг полученной смолы добавляли 1 мл ТФУК:мкрезола:тиоанизола:этандитиола:Н₂О:триизопропилсилана (80:5:5:5:2,5:2,5) и перемешивали смесь в течение 1,5 ч. Операцию добавления диэтилового эфира к реакционному раствору с получением осадка и удаления супернатанта после центрифугирования повторяли три раза и тем самым промывали осадок. Остаток экстрагировали 50% водным раствором уксусной кислоты и удаляли смолу фильтрацией с последующим проведением препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Daisopak SP-100-5-ODS-P (250x20 мм (внутренний диаметр)). [Раствор А: 0,1% ТФУК-вода, раствор В: 0,1% ТФУК-содержащий ацетонитрил, скорость потока 8 мл/мин, А/В: 65/35-55/45, элюирование в линейном градиентом концентрации (60 мин)]. Фракции, содержащие целевой продукт, собирали и лиофилизировали с получением 29,1 мг белого порошка.

- 53 042684

Масс-спектрометрия, (М+Н)+ 4202,4 (рассчитано: 4203,3).

Время элюирования в ВЭЖХ: 7,3 мин.

Злюент: использовали раствор А: 0,1% ТФУК-вода, раствор В: 0,1% ТФУК-содержащий ацетонитрил, А/В: 95/5-35/65, элюирование в линейном градиенте концентрации (10 мин).

Скорость потока: 3,0 мл/мин.

Пример 8.

Синтез H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Gin-Ala-Gln-Aib-GluPhe-Val-Arg-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂ (SEQ ID NO: 36) (соединение 30).

Амидную смолу Зибера (0,7 ммоль/г, 149 мг) добавляли в 2 реакционные пробирки, которые затем помещали в синтезатор пептидов. Аминокислоты последовательно конденсировали в соответствии с протоколом с использованием 20% пиперидина/NMP [50°С, 5 мин] для снятия защитной группы Fmoc и 5 эквивалентов Fmoc-аминокислот/DIPCDI/Oxyma [50°С, 15 мин] для конденсации Fmoc-аминокислот. После удлинения цепи смолы промывали MeOH и сушили при пониженном давлении с получением таким образом 1308 мг целевой смолы с защищенным пептидом, H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gl·y-Thr(tBu)Val-Val-Ser(tBu)-Leu-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-AibGlu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-ProPro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-амидной смолы Зибера. К общему количеству полученных смол добавляли 15 мл ТФУК:м-крезола:тиоанизола:этандитиола:Н₂О: триизопропилсилана (80:5:5:5:2,5:2,5) и перемешивали полученную смесь в течение 1,5 ч. Операцию добавления диэтилового эфира к реакционному раствору с получением осадка и удаления супернатанта после центрифугирования повторяли дважды и тем самым промывали осадок. Остаток экстрагировали 50% водным раствором уксусной кислоты и после удаления смолы фильтрацией несколько раз проводили очистку посредством препаративной ВЭЖХ с использованием колонки daisopak SP-100-5-ODS-P (250x20 мм (внутренний диаметр)) с элюированием в линейном градиенте концентрации (60 мин) с раствором А: 0,1% ТФУК-вода и раствором В: 0,1% ТФУКсодержащий ацетонитрил, при скорости потока 8 мл/мин, с А/В: 62/38-52/48, и фракции, содержащие целевой продукт, собирали и лиофилизировали с получением таким образом 190,1 мг белого порошка.

Полученный порошок (190,1 мг), растворяли в небольшом количестве водного раствора ацетонитрила. К раствору добавляли ионообменную смолу (смола AG1 Х8 (ацетатная форма), 1,2 мэкв/мл, 365 мкл) и оставляли его на 1 ч при периодическом встряхивании. После удаления смолы фильтрацией фильтрат лиофилизировали с получением таким образом 159,2 мг белого порошка.

Результат масс-спектрометрии: (М+Н)+ 4343,3 (рассчитано 4343,3).

Время элюирования в ВЭЖХ: 7,5 мин.

Условия элюирования: колонка Merck Chromolith Performance RP-18e (4,6x100 мм (внутренний диаметр)).

Скорость потока: 3,0 мл/мин.

Пример 9.

Синтез метил-Tyr-Aib-Glu-Gl·y-Thr-Phe-Πe-Ser-Asp-Tyr-Ser-Πe-Ala-Leu-Asp-Arg-Πe-Ala-Gln-GlnAsp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂ (SEQ ID NO: 65) (соединение 59).

Навеску H-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-амидной смолы Зибера (0,394 мэкв/г, 127 мг), полученной в Референсном примере 3, добавляли в реакционную пробирку, которую затем помещали в синтезатор пептидов. Аминокислоты последовательно конденсировали в соответствии с протоколом с использованием 20% пиперидина/NMP [50°С, 5 мин] для снятия защитной группы Fmoc и 5 эквивалентов Fmoc-аминокислот/DIPCDI/Oxyma [50°С, 15 мин] для конденсации Fmocаминокислот. После удлинения цепи смолу промывали MeOH и сушили при пониженном давлении с получением таким образом целевой смолы с защищенным пептидом, Boc-Me-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)Gly-Thr(tBu)-Phe-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Ala-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Ile-AlaGln(Trt)-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)Ser(tBu)-Gl·y-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-амидной смолы Зибера. К общему количеству полученной смолы добавляли 3,5 мл ТФУК:м-крезола:тиоанизола:этандитиола:Н₂О:триизопропилсилана (80:5:5:5:2,5:2,5) и перемешивали полученную смесь в течение 1,5 ч. Операцию добавления диэтилового эфира к реакционному раствору с получением осадка и удаления супернатанта после центрифугирования повторяли дважды и тем самым промывали осадок. Остаток экстрагировали 50% водным раствором уксусной кислоты и после удаления смолы фильтрацией проводили очистку посредством препаративной ВЭЖХ с использованием колонки daisopak SP-100-5-ODS-P (250x20 мм (внутренний диаметр)) с элюи- 54 042684 рованием в линейном градиенте концентрации (60 мин) с раствором А: 0,1% ТФУК-вода и раствором В:

0,1% ТФУК-содержащий ацетонитрил, при скорости потока 8 мл/мин, с А/В: 60/40-50/50, и фракции, содержащие целевой продукт, собирали и лиофилизировали с получением таким образом 71,4 мг белого порошка.

Общее количество полученного порошка растворяли в небольшом количестве водного раствора ацетонитрила. К раствору добавляли ионообменную смолу (смола AG1 Х8 (ацетатная форма), 1,2 мэкв/мл, 67 мкл) и оставляли его на 1 ч при периодическом встряхивании. После удаления смолы фильтрацией фильтрат лиофилизировали с получением таким образом 59,0 мг белого порошка.

Результат масс-спектрометрии: (М+Н)+ 4464,8 (рассчитано 4464,3).

Время элюирования в ВЭЖХ: 7,8 мин.

Скорость потока: 3,0 мл/мин.

Пример 10.

Синтез метил-Tyr-Aib-Glu-Gl·y-Thr-l·va-Πe-Ser-Asp-Tyr-Ser-Πe-Ala-Leu-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-AibAsn-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂ (SEQ ID NO: 110) (соединение 104).

Навеску H-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-амидной смолы Зибера (0,394 мэкв/г, 127 мг), полученной в Референсном примере 3, добавляли в реакционную пробирку, которую затем помещали в синтезатор пептидов. Аминокислоты последовательно конденсировали в соответствии с протоколом с использованием 20% пиперидина/NMP [50°С, 5 мин] для снятия защитной группы Fmoc и 5 эквивалентов Fmoc-аминокислот/DIPCDI/Oxyma [50°С, 15 мин] для конденсации Fmocаминокислот. После удлинения цепи смолу промывали MeOH и сушили при пониженном давлении с получением таким образом целевой смолы с защищенным пептидом, Boc-Me-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Ala-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-AlaGln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-GlyAla-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-амидной смолы Зибера. К общему количеству полученной смолы добавляли 4 мл ТФУК: м-крезола:тиоанизола:этандитиола:Н₂О: триизопропилсилана (80:5:5:5:2,5:2,5) и перемешивали полученную смесь в течение 1,5 ч. Операцию добавления диэтилового эфира к реакционному раствору с получением осадка и удаления супернатанта после центрифугирования повторяли дважды и тем самым промывали осадок. Остаток экстрагировали 50% водным раствором уксусной кислоты и после удаления смолы фильтрацией проводили очистку посредством препаративной ВЭЖХ с использованием колонки daisopak SP-100-5-ODS-P (250x20 мм (внутренний диаметр)) с элюированием в линейном градиенте концентрации (60 мин) с раствором А: 0,1% ТФУК-вода и раствором В: 0,1% ТФУКсодержащий ацетонитрил, при скорости потока 8 мл/мин, с А/В: 62/38-52/48, и фракции, содержащие целевой продукт, собирали и лиофилизировали с получением таким образом 81 мг белого порошка.

Общее количество полученного порошка растворяли в небольшом количестве водного раствора ацетонитрила. К раствору добавляли ионообменную смолу (смола AG1 Х8 (ацетатная форма), 1,2 мэкв/мл, 78 мкл) и оставляли его на 1 ч при периодическом встряхивании. После удаления смолы фильтрацией фильтрат лиофилизировали с получением таким образом 53,2 мг белого порошка.

Результат масс-спектрометрии: (М+Н)+ 4345,1 (рассчитано 4344,3).

Время элюирования в ВЭЖХ: 7,7 мин.

Скорость потока: 3,0 мл/мин.

Пример 11.

Синтез метил-Tyr-Aib-Glu-Gl·y-Thr-l·va-Πe-Ser-Asp-Tyr-Ser-Πe-Aib-Leu-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-AibAsn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 119) (соединение 113).

Навеску H-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-амидной смолы Зибера (0,394 мэкв/г, 127 мг), полученной в Референсном примере 3, добавляли в реакционную пробирку, которую затем помещали в синтезатор пептидов. Аминокислоты последовательно конденсировали в соответствии с протоколом с использованием 20% пиперидина/NMP [50°С, 5 мин] для снятия защитной группы Fmoc и 5 эквивалентов Fmoc-аминокислот/DIPCDI/Oxyma [50°С, 15 мин] для конденсации Fmocаминокислот. После удлинения цепи смолу промывали MeOH и сушили при пониженном давлении с получением таким образом целевой смолы с защищенным пептидом, Boc-Me-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala- 55 042684

Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-l·va-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-GlyAla-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-амидной смолы Зибера. К общему количеству полученной смолы добавляли 4 мл ТФУК:м-крезола:тиоанизола:этандитиола:Н₂О:триизопропилсилана (80:5:5:5:2,5:2,5) и перемешивали полученную смесь в течение 1,5 ч. Операцию добавления диэтилового эфира к реакционному раствору с получением осадка и удаления супернатанта после центрифугирования повторяли дважды и тем самым промывали осадок. Остаток экстрагировали 50% водным раствором уксусной кислоты и после удаления смолы фильтрацией проводили очистку посредством препаративной ВЭЖХ с использованием колонки daisopak SP-100-5-ODS-P (250x20 мм (внутренний диаметр)) с элюированием в линейном градиенте концентрации (60 мин) с раствором А: 0,1% ТФУК-вода и раствором В: 0,1% ТФУКсодержащий ацетонитрил, при скорости потока 8 мл/мин, с А/В: 61/39-51/49, и фракции, содержащие целевой продукт, собирали и лиофилизировали с получением таким образом 71,1 мг белого порошка.

Общее количество полученного порошка растворяли в небольшом количестве водного раствора ацетонитрила. К раствору добавляли ионообменную смолу (смола AG1 Х8 (ацетатная форма), 1,2 мэкв/мл, 68 мкл) и оставляли его на 1 ч при периодическом встряхивании. После удаления смолы фильтрацией фильтрат лиофилизировали с получением таким образом 62,8 мг белого порошка.

Результат масс-спектрометрии: (М+Н)+ 4345,0 (рассчитано 4344,3).

Время элюирования в ВЭЖХ: 7,6 мин.

Скорость потока: 3,0 мл/мин.

Пример 12.

Синтез метил-Tyr-Aib-Glu-Gl·y-Thr-Phe-Πe-Ser-Asp-Tyr-Ser-Πe-Ala-Leu-Asp-Arg-Aib-His-Gln-AibAsn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Arg-NH₂ (SEQ ID NO: 123) (соединение 117).

Амидную смолу Зибера (0,71 ммоль/г, 352 мг) добавляли в реакционную пробирку, которую затем помещали в синтезатор пептидов. Аминокислоты последовательно конденсировали в соответствии с протоколом с использованием 20% пиперидина/NMP [50°С, 5 мин] для снятия защитной группы Fmoc и 5 эквивалентов Fmoc-аминокислот/DIPCDI/Oxyma [50°С, 15 мин] для конденсации Fmoc-аминокислот. После удлинения цепи смолу промывали MeOH и сушили при пониженном давлении с получением таким образом целевой смолы с защищенным пептидом, Вос-Ме-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gl·y-Thr(tBu)-PheIle-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Ala-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-His(Trt)-Gln(Trt)-AibAsn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-ProPro-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-амидной смолы Зибера. К общему количеству полученной смолы добавляли 4 мл ТФУК:м-крезола:тиоанизола:этандитиола:Н₂О:триизопропилсилана (80:5:5:5:2,5:2,5) и перемешивали полученную смесь в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Операцию добавления диэтилового эфира к реакционному раствору с получением осадка и удаления супернатанта после центрифугирования повторяли дважды и тем самым промывали осадок. Остаток экстрагировали 50% водным раствором уксусной кислоты и после удаления смолы фильтрацией проводили очистку посредством препаративной ВЭЖХ с использованием колонки daisopak SP-100-5-ODS-P (250x20 мм (внутренний диаметр)) с элюированием в линейном градиенте концентрации (60 мин) с раствором А: 0,1% ТФУК-вода и раствором В: 0,1% ТФУК-содержащий ацетонитрил, при скорости потока 8 мл/мин, с А/В: 69/31-59/41, и фракции, содержащие целевой продукт, собирали и лиофилизировали с получением таким образом 190,8 мг белого порошка.

Общее количество полученного порошка растворяли в небольшом количестве водного раствора ацетонитрила. К раствору добавляли ионообменную смолу (смола AG1 Х8 (ацетатная форма), 1,2 мэкв/мл, 179 мкл) и оставляли его на 1 ч при периодическом встряхивании. После удаления смолы фильтрацией фильтрат лиофилизировали с получением таким образом 170,0 мг белого порошка.

Результат масс-спектрометрии: (М+Н)+ 4443,3 (рассчитано 4444,3).

Время элюирования в ВЭЖХ: 6,5 мин.

Скорость потока: 3,0 мл/мин.

Пример 13.

Синтез H-MeTyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Eda-GGGGG-)-Asp-Arg-AibAla-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 354) (соединение 341).

Навеску H-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro

- 56 042684

Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-амидной смолы Зибера (SEQ ID NO: 481) (260,4 мг, 0,05 ммоль), синтезированной в Референсном примере А, добавляли в реакционную пробирку, которую затем помещали в синтезатор пептидов. Аминокислотную цепь последовательно удлиняли в соответствии с протоколом с использованием 20% пиперидина/NMP [взаимодействие проводили при 50°С в течение 5 мин] для снятия защитной группы Fmoc и 5 эквивалентов Етос-аминокислот/DIPCDI/Oxyma [взаимодействие проводили при 50°С в течение 15 мин] для конденсации Fmoc-аминокислот. В этом случае реакцию конденсации Boc-MeTyr(tBu) в положении 1, Thr(tBu) в положении 5, Ile в положении 12, Arg(Pbf) в положении 16, Gln(Trt) в положении 19 и Trp(Boc) в положении 25 проводили при 50°С в течение 30 мин. Операцию суспендирования полученной Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gl·y-Thr(tBu)-l·va-ΠeSer(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys(ivDde)-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-AibAsn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-ProPro-Ser(tBu)-амидной смолы Зибера в растворе 2% гидразина/NMP, перемешивания полученной суспензии при 50°С в течение 10 мин, а затем удаления раствора фильтрацией повторяли 8 раз для снятия защитной группы ivDde с Lys в положении 14. После этого, используя синтезатор пептидов, вводили FmocGly-Gly-Gly-OH, а затем последовательно вводили Gly, Gly и эйкозандикарбоновую кислоту. В этом случае для снятия защитной группы Fmoc использовали 20% пиперидин/NMP [взаимодействие проводили при 50°С в течение 5 мин], и реакцию конденсации проводили с использованием метода двойного сочетания, в котором после всех реакций при 50°С в течение 15 мин раствор удаляли фильтрацией и ту же самую реакцию конденсации повторяли. После завершения твердофазного синтеза смолу промывали MeOH и сушили при пониженном давлении с получением таким образом 421,5 мг целевой смолы с защищенным пептидом, Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser (tBu) -Asp(OtBu)-Tyr(tBu)Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys(Eda-GGGGG-)-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)Trp(Boc)-l·va-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-амидной смолы Зибера. К общему количеству полученной смолы добавляли 4,6 мл ТФУК:мкрезола:тиоанизола:этандитиола:Н₂О: триизопропилсилана (80:5:5:5:2,5:2,5) и перемешивали полученную смесь в течение 1,5 ч. К реакционному раствору добавляли диэтиловый эфир с получением осадка и после центрифугирования удаляли супернатант. Эту операцию повторяли дважды и промывали осадок. Остаток экстрагировали 90% водным раствором уксусной кислоты и удаляли смолу фильтрацией, а затем проводили очистку посредством препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Phenomenex Kinetex 5 мкм ХВ-С18 (250x30,0 мм (внутренний диаметр)) с элюированием в линейном градиенте концентрации (60 мин) с раствором А: 0,1% ТФУК-вода и раствором В: 0,1% ТФУК-содержащий ацетонитрил, при скорости потока 15 мл/мин, с А/В: 40/60-50/50, и фракции, содержащие целевой продукт, собирали и лиофилизировали с получением таким образом 70,1 мг белого порошка.

Затем общее количество полученного порошка растворяли в 50% ацетонитриле-воде, к раствору добавляли ионообменную смолу [смола AG1X8 (ацетатная форма), 1,2 мэкв/мл, 182 мкл] и встряхивали полученную смесь в течение 1 ч. После удаления смолы фильтрацией фильтрат лиофилизировали с получением таким образом 58,8 мг ацетата целевого продукта.

Результат масс-спектрометрии: (М+Н)+ 4811,57 (рассчитано 4812,54).

Время элюирования в ВЭЖХ: 6,19 мин.

Условия элюирования: колонка: Kinetex 1,7 мкм С8 100А (100x2,1 мм (внутренний диаметр)).

Элюенты: использовали раствор А: 0,1% ТФУК-вода, раствор В: 0,1% ТФУК-содержащий ацетонитрил, А/В: 80/20-30/70. Элюирование в линейном градиенте концентрации (10 мин).

Скорость потока: 0,5 мл/мин.

Температура: 40°С.

Пример 14.

Синтез H-MeTyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Lys(Oda-GGGGG-)Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 362) (соединение 349).

Навеску H-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-ProSer(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-амидной смолы Зибера (SEQ ID NO: 481) (520,0 мг, 0,1 ммоль), синтезированной в Референсном примере А, добавляли в реакционную пробирку, которую затем помещали в синтезатор пептидов. Аминокислотную цепь последовательно удлиняли в соответствии с протоколом с использованием 20% пиперидина/NMP [взаимодействие проводили при 50°С в течение 5 мин] для снятия защитной группы Fmoc и 5 эквивалентов Fmoc-аминокислот/DIPCDI/Oxyma [взаимодействие проводили при 50°С в течение 15 мин] для конденсации Fmoc-аминокислот. В этом случае реакцию конденсации Boc-MeTyr(tBu) в положении 1, Thr(tBu) в положении 5, Ile в положении 12, Gln(Trt) в положении 19 и Trp(Boc) в положении 25 проводили при 50°С в течение 30 мин. Операцию суспендирования полученной Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Lys(ivDde)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-амидной смолы Зибера в растворе 2% гидразина/NMP, перемешивания полученной суспензии при 50°С в течение 10 мин, а за

- 57 042684 тем удаления раствора фильтрацией повторяли 8 раз для снятия защитной группы ivDde с Lys в положении 17. После этого, используя синтезатор пептидов, вводили Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH, а затем последовательно вводили Gly, Gly и октадекандикарбоновую кислоту. В этом случае для снятия защитной группы Fmoc использовали 20% пиперидин/NMP [взаимодействие проводили при 50°С в течение 5 мин], и реакцию конденсации проводили с использованием метода двойного сочетания, в котором после всех реакций при 50°С в течение 15 мин раствор удаляли фильтрацией и ту же самую реакцию конденсации повторяли. После завершения твердофазного синтеза смолу промывали MeOH и сушили при пониженном давлении с получением таким образом 817,0 мг целевой смолы с защищенным пептидом, BocMeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-LeuAsp(OtBu)-Arg(Pbf)-Lys(Oda-GGGGG-)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-AlaGln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-амидной смолы Зибера. К общему количеству полученной смолы добавляли 8 мл ТФУК:мкрезола:тиоанизола:этандитиола:Н₂О:триизопропилсилана (80:5:5:5:2,5:2,5) и перемешивали полученную смесь в течение 1,5 часов. К реакционному раствору добавляли диэтиловый эфир с получением осадка и после центрифугирования удаляли супернатант. Эту операцию повторяли дважды и промывали осадок. Остаток экстрагировали 90% водным раствором уксусной кислоты и удаляли смолу фильтрацией, а затем проводили очистку посредством препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Phenomenex Kinetex 5 мкм ХВ-С18 (250x30,0 мм (внутренний диаметр)) с элюированием в линейном градиенте концентрации (60 мин) с раствором А: 0,1% ТФУК-вода и раствором В: 0,1% ТФУК-содержащий ацетонитрил, при скорости потока 15 мл/мин, с А/В: 40/60-50/50, и фракции, содержащие целевой продукт, собирали и лиофилизировали с получением таким образом 109,2 мг белого порошка.

Затем общее количество полученного порошка растворяли в 50% ацетонитриле-воде, к раствору добавляли ионообменную смолу [смола AG1X8 (ацетатная форма), 1,2 мэкв/мл, 285 мкл] и встряхивали полученную смесь в течение 1 ч. После удаления смолы фильтрацией фильтрат лиофилизировали с получением таким образом 93,1 мг ацетата целевого продукта.

Результат масс-спектрометрии: (М+Н)+ 4810,655 (рассчитано 4812,54).

Время элюирования в ВЭЖХ: 6,09 мин.

Скорость потока: 0,5 мл/мин.

Температура: 40°С.

Пример 15.

Синтез Ac-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Eda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-AlaGln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 448) (соединение 435).

Амидную смолу Зибера (0,71 мэкв/г, 70,4 мг, 0,05 ммоль) добавляли в реакционную пробирку, и аминокислотную цепь последовательно удлиняли с N-конца в соответствии с протоколом с использованием 20% пиперидина/NMP [взаимодействие проводили при 50°С в течение 5 мин] для снятия защитной группы Fmoc и 5 эквивалентов Fmoc-аминокислот/DIPCDI/Oxyma [взаимодействие проводили при 50°С в течение 15 мин] для конденсации Fmoc-аминокислот. В этом случае реакцию конденсации BocMeTyr(tBu) в положении 1, Thr(tBu) в положении 5, Ile в положении 12, Arg(Pbf) в положении 16, Gln(Trt) в положении 19 и Trp(Boc) в положении 25 проводили при 50°С в течение 30 мин. К полученной H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys(ivDde)Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-l·va-Leu-Ala-Gln(Trt)Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-амидной смоле Зибера добавляли 0,625 мл смешанного раствора, в котором было растворено 0,5 М уксусного ангидрида, 0,5 М пиридина и 0,05 М Oxyma в NMP, и полученная смесь взаимодействовала при 50°С в течение 2 мин. После промывки смолы NMP операцию суспендирования смолы в растворе 2% гидразина/NMP, перемешивания полученной суспензии при 50°С в течение 10 мин, и затем удаления раствора фильтрацией повторяли 8 раз для снятия защитной группы ivDde с Lys в положении 14. После этого, используя синтезатор пептидов, последовательно вводили Gly, Gly, Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH и эйкозандикарбоновую кислоту. В этом случае для снятия защитной группы Fmoc использовали 20% пиперидин/NMP [взаимодействие проводили при 50°С в течение 5 мин], и реакцию конденсации проводили с использованием метода двойного сочетания, в котором после всех реакций при 50°С в течение 15 мин раствор удаляли фильтрацией и ту же самую реакцию конденсации повторяли. После завершения твердофазного синтеза смолу промывали MeOH и сушили при пониженном давлении с получением таким образом 470,7 мг целевой смолы с защищенным пептидом, Ас-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Πe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Πe-AibLys(Eda-GGGGG-)Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-LeuAla-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-амидной смолы Зибера. К общему количеству полученной смолы добавляли 4,8 мл ТФУК:м

- 58 042684 крезола:тиоанизола:этандитиола:Н₂О:триизопропилсилана (80:5:5:5:2,5:2,5) и перемешивали полученную смесь в течение 1,5 ч. К реакционному раствору добавляли диэтиловый эфир с получением осадка и после центрифугирования удаляли супернатант. Эту операцию повторяли дважды и промывали осадок. Остаток экстрагировали 90% водным раствором уксусной кислоты и удаляли смолу фильтрацией, а затем проводили очистку посредством препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Phenomenex Kinetex 5 мкм ХВ-С18 (250x30,0 мм (внутренний диаметр)) с элюированием в линейном градиенте концентрации (60 мин) с раствором А: 0,1% ТФУК-вода и раствором В: 0,1% ТФУК-содержащий ацетонитрил, при скорости потока 15 мл/мин, с А/В: 57/43-47/53, и фракции, содержащие целевой продукт, собирали и лиофилизировали с получением таким образом 58,8 мг белого порошка.

Затем общее количество полученного порошка растворяли в 50% ацетонитриле-воде, к раствору добавляли ионообменную смолу [смола AG1X8 (ацетатная форма), 1,2 мэкв/мл, 152 мкл] и встряхивали полученную смесь в течение 1 часа. После удаления смолы фильтрацией фильтрат лиофилизировали с получением таким образом 53,6 мг ацетата целевого продукта.

Результат масс-спектрометрии: (М+Н)+ 4841,26 (рассчитано 4840,53).

Время элюирования в ВЭЖХ: 7,12 мин.

Условия элюирования: колонка: Kinetex 1.7 мкм С8 100А (100x2,1 мм (внутренний диаметр)).

Скорость потока: 0,5 мл/мин.

Температура: 40°С.

Пример 16.

Синтез H-MeTyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Oda-GGGGG-)-Asp-Arg-AibAla-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 428) (соединение 415).

Навеску Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)Ile-Aib-Lys-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-AlaGln(Trt)-Arg(Pbf)-амидной смолы Зибера (SEQ ID NO: 482) (38,1 мг, 0,005 ммоль), синтезированной в Референсном примере В, добавляли в реакционную пробирку, которую затем помещали в синтезатор пептидов. Вводили Gly, Gly, Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH и октадекандикарбоновую кислоту в соответствии с протоколом с использованием 20% пиперидина/NMP [взаимодействие проводили при 50°С в течение 5 мин] для снятия защитной группы Fmoc и 5 эквивалентов Етос-аминокислот/DIPCDI/Oxyma [взаимодействие проводили при 50°С в течение 5 мин] для конденсации Fmoc-аминокислот. В этом случае для снятия защитной группы Fmoc использовали 20% пиперидин/NMP [взаимодействие проводили при 50°С в течение 5 мин], и реакцию конденсации проводили с использованием метода двойного сочетания, в котором после реакций при 50°С в течение 15 мин раствор удаляли фильтрацией и ту же самую реакцию конденсации повторяли. После завершения твердофазного синтеза смолу промывали MeOH и сушили при пониженном давлении с получением таким образом 45,3 мг целевой смолы с защищенным пептидом, Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu (OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-AibLys(Oda-GGGGG-)Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-LeuAla-Gln (Trt) -Arg (Pbf) -амидной смолы Зибера. К общему количеству полученной смолы добавляли 0,5 мл ТФУК:м-крезола:тиоанизола:этандитиола:Н₂О: триизопропилсилана (80:5:5:5:2,5:2,5) и перемешивали полученную смесь в течение 1,5 ч. К реакционному раствору добавляли диэтиловый эфир с получением осадка и после центрифугирования удаляли супернатант. Эту операцию повторяли и промывали осадок. Остаток экстрагировали 90% водным раствором уксусной кислоты и удаляли смолу фильтрацией, а затем проводили очистку посредством препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Phenomenex Kinetex 5 мкм ХВ-С18 (250x20,0 мм (внутренний диаметр)) с элюированием в линейном градиенте концентрации (60 мин) с раствором А: 0,1% ТФУК-вода и раствором В: 0,1% ТФУК-содержащий ацетонитрил, при скорости потока 8 мл/мин, с А/В: 59/41-49/51, и фракции, содержащие целевой продукт, собирали и лиофилизировали с получением таким образом 3,7 мг белого порошка.

Результат масс-спектрометрии: (М+Н)+ 4006,32 (рассчитано 4007,14).

Время элюирования в ВЭЖХ: 5,97 мин.

Условия элюирования: колонка: Kinetex 1,7 мкм С8 100А (100x2,1 мм (внутренний диаметр))

Скорость потока: 0,5 мл/мин.

Температура: 40°С.

Пример 17.

Синтез H-MeTyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Oda-GGGGG-)-Asp-Arg-AibAla-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-OH (SEQ ID NO: 454) (соединение 441).

Навеску Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)Ile-Aib-Lys-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala

- 59 042684

Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-смолы Ванга (SEQ ID NO: 483) (166,0 мг, 0,025 ммоль), синтезированной в Референсном примере С, добавляли в реакционную пробирку, которую затем помещали в синтезатор пептидов. Для снятия защитной группы Fmoc использовали 20% пиперидин/NMP [взаимодействие проводили при 50°С в течение 5 мин], после этого, используя синтезатор пептидов, вводили Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH, а затем последовательно вводили Gly, Gly и октадекандикарбоновую кислоту. В этом случае для снятия защитной группы Fmoc использовали 20% пиперидин/NMP [взаимодействие проводили при 50°С в течение 5 мин], и реакцию конденсации проводили с использованием метода двойного сочетания, в котором после реакций при 50°С в течение 15 мин раствор удаляли фильтрацией и ту же самую реакцию конденсации повторяли. После завершения твердофазного синтеза смолу промывали MeOH и сушили при пониженном давлении с получением таким образом целевой смолы с защищенным пептидом, Вос-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-[le-Ser(tBu)Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys(Oda-GGGGG-)-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-AibAsn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-ProPro-Ser(tBu)-смолы Ванга. После этого к общему количеству полученной смолы добавляли 2,5 мл ТФУК:м-крезола:тиоанизола:этандитиола:Н₂О: триизопропилсилана (80:5:5:5:2,5:2,5) и перемешивали полученную смесь в течение 1,5 ч. К реакционному раствору добавляли диэтиловый эфир с получением осадка и после центрифугирования удаляли супернатант. Эту операцию повторяли дважды и промывали осадок. Остаток экстрагировали 50% водным раствором уксусной кислоты и удаляли смолу фильтрацией, а затем проводили очистку посредством препаративной ВЭЖХ с использованием колонки YMC-Triart C8-S-10 мкм, 20 нм (250x30 мм (внутренний диаметр)) с элюированием в линейном градиенте концентрации (60 мин) с раствором А: 0,1% ТФУК-вода и раствором В: 0,1% ТФУК-содержащий ацетонитрил, при скорости потока 15 мл/мин, с А/В: 40/60-50/50, и фракции, содержащие целевой продукт, собирали и лиофилизировали с получением таким образом 3,4 мг белого порошка.

Результат масс-спектрометрии: (М+Н)+ 4784,51 (рассчитано 4785,49).

Время элюирования в ВЭЖХ: 5,88 мин.

Скорость потока: 0,5 мл/мин.

Температура: 40°С.

Пример 18.

Синтез H-MeTyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Lys(Eda-PEG(3)PEG(3)-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 320) (соединение 307).

Амидную смолу Зибера (0,71 мэкв/г, 70,4 мг, 0,05 ммоль) добавляли в реакционную пробирку, которую затем помещали в синтезатор пептидов, и аминокислотную цепь последовательно удлиняли в соответствии с протоколом с использованием 20% пиперидина/NMP [взаимодействие проводили при 50°С в течение 5 мин] для снятия защитной группы Fmoc и 5 эквивалентов Fmoc-аминокислот/DIPCDI/Oxyma [взаимодействие проводили при 50°С в течение 15 мин] для конденсации Fmoc-аминокислот. Полученную Boc-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-AibLeu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Lys(гvDde)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-l·va-Leu-AlaGln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-амидную смолу Зибера суспендировали в растворе 2% гидразина/NMP, перемешивали полученную суспензию при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем удаляли раствор фильтрацией. После фильтрации смолу суспендировали в 2% растворе гидразина/NMP и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение ночи для снятия защитной группы ivDde с Lys в положении 14. Затем смолу промывали MeOH и сушили при пониженном давлении с получением таким образом 388,8 мг Вос-MeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gl·y-Thr(tBu)-IvaIle-Ser(tBu) -Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Lys-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-l·va-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-ProSer(tBu)-амидной смолы Зибера.

Навеску 38,9 мг (0,01 ммоль) полученной смолы добавляли в реакционную пробирку, которую затем помещали в синтезатор пептидов. В соответствии с протоколом с использованием 20% пиперидина/NMP [взаимодействие проводили при 50°С в течение 5 мин] для снятия защитной группы Fmoc и 5 эквивалентов кислотного агента (Fmoc-аминокислот или моно-трет-бутилового эфира эйкозандикарбоновой кислоты) и DIPCDI/Oxyma для конденсации, используя синтезатор пептидов последовательно вводили PEG(3), PEG(3), моно-трет-бутиловый эфир эйкозандикарбоновой кислоты. Реакцию конденсации проводили с использованием метода двойного сочетания, в котором после реакций при 50°С в течение 15 мин раствор удаляли фильтрацией и ту же самую реакцию конденсации повторяли. После завершения твердофазного синтеза смолу промывали MeOH и сушили при пониженном давлении с получением таким образом 39,3 мг целевой смолы с защищенным пептидом, Boc-MeTyr(tBu)-AibGlu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)- 60 042684

Lys(19-трет-бутоксикарбонил-нонадеканоил-PEG(3)-PEG(3)-)-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-ValAsn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)амидной смолы Зибера.

После этого к общему количеству полученной смолы добавляли 0,5 мл ТФУК:мкрезола:тиоанизола:этандитиола:Н₂О:триизопропилсилана (80:5:5:5:2,5:2,5) и перемешивали полученную смесь в течение 1,5 ч. К реакционному раствору добавляли диэтиловый эфир с получением осадка и после центрифугирования удаляли супернатант. Эту операцию повторяли дважды и промывали осадок. Остаток экстрагировали 90% водным раствором уксусной кислоты и удаляли смолу фильтрацией, а затем проводили очистку посредством препаративной ВЭЖХ с использованием колонки YMC-Triart C8-S10 мкм, 20 нм (250x20 мм (внутренний диаметр)) с элюированием в линейном градиенте концентрации (60 мин) с раствором А: 0,1% ТФУК-вода и раствором В: 0,1% ТФУК-содержащий ацетонитрил, при скорости потока 8 мл/мин, с А/В: 52/48-42/58, и фракции, содержащие целевой продукт, собирали и лиофилизировали с получением таким образом 7,5 мг белого порошка.

Результат масс-спектрометрии: (М+Н)+ 4846,10 (рассчитано 4845,61).

Время элюирования в ВЭЖХ: 7,11 мин.

Скорость потока: 0,5 мл/мин.

Температура: 40°С.

Пример 19.

Синтез Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Hda-GGGGG-)-Asp-Arg-AibAla-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 472) (соединение 459).

Амидную смолу Зибера (0,71 мэкв/г, 352 мг, 0,25 ммоль) добавляли в реакционную пробирку, которую затем помещали в синтезатор пептидов, и аминокислотную цепь последовательно удлиняли в соответствии с протоколом с использованием 20% пиперидина/NMP [взаимодействие проводили при комнатной температуре в течение 15 мин] для снятия защитной группы Fmoc и 5 эквивалентов Fmocаминокислот/DIPCDI/Oxyma [взаимодействие проводили при комнатной температуре в течение 150 мин] для конденсации Fmoc-аминокислот.

Операцию суспендирования полученной Boc-Me-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-IleSer(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys(ivDde)-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-AibAsn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-ProPro-Ser(tBu)-амидной смолы Зибера в растворе 2% гидразина/NMP, перемешивания полученной суспензии при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем удаления раствора фильтрацией повторяли дважды для снятия защитной группы ivDde с Lys в положении 14.

Затем смолу промывали MeOH и сушили при пониженном давлении с получением таким образом 1,87 г Boc-Me-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-AibLys-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn (Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)Arg(Pbf)-Pro-Ser (tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-амидной смолы Зибера.

Навеску 37,3 мг (0,005 ммоль) полученной смолы добавляли в реакционную пробирку, которую затем помещали в синтезатор пептидов. Затем, используя синтезатор пептидов, вводили Fmoc-Gly-Gly-OH и Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH в соответствии с протоколом с использованием 20% пиперидина/NMP [взаимодействие проводили при 50°С в течение 5 мин] для снятия защитной группы Fmoc, и 5 эквивалентов Fmoc-аминокислот/DIPCDI/Oxyma [50°С, 15 мин] для конденсации Fmoc-аминокислот, а затем получали Boc-Me-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys(HGly-Gly-Gly-Gly-Gly-)-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-IvaLeu-Ala-Gln (Trt) -Aгg(Pbf)-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-амидную смолу Зибера. В этом случае реакцию конденсации проводили с использованием метода двойного сочетания, в котором после всех реакций при 50°С в течение 15 мин раствор удаляли фильтрацией и ту же самую реакцию конденсации повторяли. К полученной смоле добавляли 6,4 мг адипинового ангидрида, 6,4 мг DIPEA и NMP (0,1 мл), после чего перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 2 ч. После удаления реакционного раствора фильтрацией смолу промывали MeOH и сушили при пониженном давлении с получением таким образом 36,9 мг целевой смолы с защищенным пептидом, Boc-Me-Tyr(tBu)-AibGlu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Iva-Ile-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Lys(Hda-GGGGG-)-Asp(tBu)Arg(Pbf)-Aib-Ala-Gln(Trt)-Aib-Asn(Trt)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Iva-Leu-Ala-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-ProSer(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-амидной смолы Зибера.

После этого к общему количеству полученной смолы добавляли 0,5 мл ТФУК:мкрезола:тиоанизола:этандитиола:Н₂О: триизопропилсилана (80:5:5:5:2,5:2,5) и перемешивали полученную смесь в течение 1,5 ч. К реакционному раствору добавляли диэтиловый эфир с получением осадка и после центрифугирования удаляли супернатант. Эту операцию повторяли дважды и промывали осадок.

- 61 042684

Остаток экстрагировали 90% водным раствором уксусной кислоты и удаляли смолу фильтрацией, а затем проводили очистку посредством препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Phenomenex Kinetex 5 мкм ХВ-С18 (250x20,0 мм (внутренний диаметр)) с элюированием в линейном градиенте концентрации (60 мин) с раствором А: 0,1% ТФУК-вода и раствором В: 0,1% ТФУК-содержащий ацетонитрил, при скорости потока 8 мл/мин, с А/В: 66/34-56/44, и фракции, содержащие целевой продукт, собирали и лиофилизировали с получением таким образом 2,9 мг белого порошка.

Результат масс-спектрометрии: (М+Н)+ 4616,573 (рассчитано 4616,32).

Время элюирования в ВЭЖХ: 4,09 мин.

Скорость потока: 0,5 мл/мин.

Температура: 40°С.

Соединения, не описанные в примерах, раскрытых на фиг. 8A-D и фиг. 9-1А, В, С-9-5А, В, С, были синтезированы в соответствии с примерами 1-19.

Тестовый пример 1.

(А) Оценка агонистической активности в отношении человеческого рецептора ГИП и человеческого рецептора ГПП-1 с использованием увеличения внутриклеточной концентрации цАМФ в качестве индикатора.

(1) Конструирование экспрессионной плазмиды, содержащей ген человеческого рецептора ГИП.

Ген человеческого рецептора ГИП, имеющий последовательность, идентичную номеру доступа Genebank U39231, клонировали в вектор pMSRa-neo для получения чРГИП/pMSRa-neo.

(2) Конструирование клетки, экспрессирующей репортерную плазмиду.

Репортерный ген люциферазы с чувствительной к цАМФ последовательностью, расположенной в 3'-5' направлении, переносили в клетку Сно-Κι для конструирования клетки CRE-LUC/CHO-K1.

(3) Конструирование репортерной плазмиды.

копии чувствительной к цАМФ последовательности и гена устойчивости к зеоцину переносили в базовый вектор pGL3(R2.2)-Basic Vector (Promega) для конструирования репортерной плазмиды Creluc(Zeo).

(4) Перенос гена человеческого рецептора ГИП в клетку CRE-LUC/CHO-K1 и получение экспрессирующей клетки.

Плазмиду чРГИП/pMSRa-neo, полученную в (1), переносили в клетку CRE-LUC/CHO-K1, полученную в (2), для получения трансформанта. Затем клеточную линию, индуцирующую экспрессию люциферазы, клетки чРГИП/CRE-LUC/CHO-KI, отбирали из полученного трансформанта путем добавления ГИП.

(5) Конструирование экспрессионной плазмиды, содержащей ген человеческого рецептора ГПП-1.

Ген человеческого рецептора ГПП-1, имеющий последовательность, идентичную номеру доступа Genebank NM 002062, клонировали в вектор pIRESneo3 для получения чГПП-1/pIRESneo3.

(6) Перенос гена человеческого рецептора ГПП-1 и репортерной плазмиды в клетку СНО-К1 и получение экспрессирующей клетки.

Cre-luc (Zeo), полученную в (3), и плазмиду чГПП-1/pIRESneo3, полученную в (5), переносили в клетку СНО-К1 для получения трансформанта. Затем клеточную линию, индуцирующую экспрессию люциферазы, клетки чРГПП-1/CRE-luc/CHO-Kl, отбирали из полученного трансформанта путем добавления ГПП-1.

(7) Анализ по гену-репортеру.

По 25 мкл клеток чРГИП/CRE-LUC/CHO-KI высевали в 384-луночный белый планшет (Corning) таким образом, чтобы получить 5x103 клеток/лунку, и культивировали в среде HamF12, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 100 ЕД/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина в CO2инкубаторе при 37°С в течение ночи. 5 мкл среды, содержащей тестируемое соединение, добавляли к клеткам и инкубировали в течение 4 ч при указанной концентрации в CO₂-инкубаторе при 37°С Добавляли Steady-Glo (Promega) в количестве 30 мкл и встряхивали под защитой от света. Через 20 мин измеряли активность люциферазы с использованием считывателя для планшетов Envision (PerkinElmer). Активность агониста рецептора ГИП рассчитывали с использованием увеличения внутриклеточной концентрации цАМФ в качестве индикатора, где активность люциферазы в присутствии 10 нМ ГИП составляла 100%, а активность люциферазы в случае добавления ДМСО вместо тестируемого соединения составляла 0%.

Активность агониста рецептора ГПП-1 оценивали так же, как описано выше, используя клетки чРГПП-1/CRE-Iuc/CHO-KI. Активность агониста рецептора ГПП-1 рассчитывали с использованием увеличения внутриклеточной концентрации цАМФ в качестве индикатора, где активность люциферазы в присутствии 10 нМ рецептора ГПП-1 составляла 100%, а активность люциферазы в случае добавления ДМСО вместо тестируемого соединения составляла 0%.

- 62 042684

Как показано в табл. 2-1, соединения согласно настоящему изобретению оказывают превосходное селективное активирующее действие на рецептор ГИП.

Таблица 2-1

Соединение	Агонистическая активность (ЕС50, М)	SEQ ID NO:
№	Рецептор ГПП-1	Рецептор ГИП
1	1,6Е-07	3,7Е-12	SEQ ID NO	: 7
2	3,5Е-07	7,2Е-13	SEQ ID NO	: 8
3	1,4Е-0,7	4,5Е-12	SEQ ID NO	: 9
4	4,ЗЕ-07	1,4Е-12	SEQ ID NO	10
5	>1,0Е-06	3,9Е-12	SEQ ID NO	11
6	>1,0Е-06	6,8Е-12	SEQ ID NO	12
7	>1,0Е-06	2,1Е-11	SEQ ID NO	13
8	>1,0Е-06	7,9Е-11	SEQ ID NO	14
9	>1,0Е-06	1,0Е-09	SEQ ID NO	15
10	>1,0Е-06	1,6Е-11	SEQ ID NO	16
11	2,7Е-08	1,1Е-11	SEQ ID NO	17
12	2,0Е-07	1,1Е-10	SEQ ID NO	18
13	4,7Е-08	7,4Е-12	SEQ ID NO	19
14	>1,0Е-06	2,2Е-11	SEQ ID NO	20
15	>1,0Е-06	1,7Е-10	SEQ ID NO	21
16	5,ЗЕ-07	5,0Е-10	SEQ ID NO	22
17	>1,0Е-06	3,1Е-09	SEQ ID NO	23
18	>1,0Е-06	1,ЗЕ-09	SEQ ID NO	24
19	>1,0Е-06	2,7Е-10	SEQ ID NO	25
20	1,9Е-07	2,6Е-10	SEQ ID NO	26
21	>1,0Е-06	1,8Е-09	SEQ ID NO	27
22	>1,0Е-06	1,5Е-09	SEQ ID NO	28
23	>1,0Е-06	5,9Е-10	SEQ ID NO	29
24	>1,0Е-06	5,1Е-09	SEQ ID NO	30
25	>1,0Е-06	1,4Е-09	SEQ ID NO	31
26	>1,0Е-06	1,2Е-08	SEQ ID NO	32
27	>1,0Е-06	4,1Е-11	SEQ ID NO	33
28	>1,0Е-06	3,4Е-11	SEQ ID NO	34
29	>1,0Е-06	3,ЗЕ-11	SEQ ID NO	35
30	>1,0Е-06	1,0Е-11	SEQ ID NO	36
31	>1,0Е-06	8,0Е-12	SEQ ID NO	37
32	>1,0Е-06	5,8Е-12	SEQ ID NO	38
33	>1,0Е-06	6,9Е-12	SEQ ID NO	39
34	>1,0Е-06	1,9Е-11	SEQ ID NO	40
35	>1,0Е-06	2,4Е-11	SEQ ID NO	41
36	>1,0Е-06	1,ЗЕ-11	SEQ ID NO	42
37	>1,0Е-06	1,ЗЕ-11	SEQ ID NO	43
38	>1,0Е-06	8,0Е-12	SEQ ID NO	44
39	>1,0Е-06	1,4Е-11	SEQ ID NO	45
40	>1,0Е-06	7,9Е-12	SEQ ID NO	46
41	>1,0Е-06	4,8Е-12	SEQ ID NO	47
42	>1,0Е-06	6,9Е-12	SEQ ID NO	48
43	4,0Е-07	6,3E-13	SEQ ID NO	49
44	>1,0Е-06	2,4Е-12	SEQ ID NO	50
45	>1,0Е-06	8,1Е-12	SEQ ID NO	51
46	>1,0Е-06	3,8Е-11	SEQ ID NO	52
47	>1,0Е-06	1,1Е-11	SEQ ID NO	53
48	>1,0Е-06	1,2Е-11	SEQ ID NO	54
49	>1,0Е-06	4,5Е-12	SEQ ID NO	55
50	>1,0Е-06	2,9Е-12	SEQ ID NO	56
51	>1,0Е-06	5,8Е-12	SEQ ID NO	57
52	>1,0Е-06	4,7Е-12	SEQ ID NO	58
53	>1,0Е-06	8,7Е-13	SEQ ID NO	59

- 63 042684

54	>1,OE-06	6,5E-12	SEQ ID NO	60
55	>1,OE-06	5,3E-12	SEQ ID NO	61
56	>1,OE-06	6,4E-12	SEQ ID NO	62
57	>1,OE-06	2,0E-11	SEQ ID NO	63
58	>1,OE-06	1,IE-11	SEQ ID NO	64
59	>1,OE-06	9,4E-13	SEQ ID NO	65
60	>1,OE-06	1,IE-12	SEQ ID NO	66
61	>1,OE-06	1,IE-12	SEQ ID NO	67
62	>1,OE-06	9,9E-13	SEQ ID NO	68
63	>1,OE-06	1,2E-12	SEQ ID NO	69
64	>1,OE-06	9,3E-13	SEQ ID NO	70
65	>1,OE-06	1,6E-12	SEQ ID NO	71
66	3,2E-07	1,3E-12	SEQ ID NO	72
67	>1,OE-06	1,4E-12	SEQ ID NO	73
68	3,5E-07	1,7E-12	SEQ ID NO	74
69	>1,OE-06	1,7E-12	SEQ ID NO	75
70	7,IE-07	1,4E-12	SEQ ID NO	76
71	>1,OE-06	2,5E-12	SEQ ID NO	77
72	2,3E-07	2,6E-12	SEQ ID NO	78
73	>1,OE-06	1,4E-12	SEQ ID NO	79
74	>1,OE-06	1,4E-12	SEQ ID NO	80
75	>1,OE-06	1,4E-12	SEQ ID NO	81
76	>1,OE-06	1,5E-12	SEQ ID NO	82
77	>1,OE-06	8,3E-13	SEQ ID NO	83
78	>1,OE-06	1,3E-12	SEQ ID NO	84
79	>1,OE-06	1,IE-12	SEQ ID NO	85
80	>1,OE-06	1,2E-12	SEQ ID NO	86
81	>1,OE-06	1,5E-12	SEQ ID NO	87
82	1,0E-07	1,4E-12	SEQ ID NO	88
83	1,7E-07	1,7E-12	SEQ ID NO	89
84	>1,OE-06	1,2E-12	SEQ ID NO	90
85	>1,OE-06	1,IE-12	SEQ ID NO	91
86	>1,OE-06	1,3E-12	SEQ ID NO	92
87	>1,OE-06	1,3E-12	SEQ ID NO	93
88	>1,OE-06	9,5E-13	SEQ ID NO	94
89	>1,OE-06	9,4E-13	SEQ ID NO	95
90	>1,OE-06	1,2E-12	SEQ ID NO	96
91	>1,OE-06	8,5E-13	SEQ ID NO	97
92	>1,OE-06	1,3E-12	SEQ ID NO	98
93	>1,OE-06	1,OE-12	SEQ ID NO	99
94	>1,OE-06	9,4E-13	SEQ ID NO:	100
95	>1,OE-06	9,OE-13	SEQ ID NO:	101
96	>1,OE-06	8,9E-13	SEQ ID NO:	102
97	>1,OE-06	1,7E-12	SEQ ID NO:	103
98	>1,OE-06	1,4E-12	SEQ ID NO:	104
99	>1,OE-06	2,9E-12	SEQ ID NO:	105
100	>1,OE-06	1,4E-12	SEQ ID NO:	106
101	>1,OE-06	8,3E-13	SEQ ID NO:	107

- 64 042684

102	>1,OE-06	1,2E-12	SEQ ID	NO:	108
103	>1,0E-06	1,3E-12	SEQ	ID	NO:	109
104	>1,0E-06	1,4E-12	SEQ	ID	NO:	110
105	>1,0E-06	9,3E-13	SEQ	ID	NO:	111
106	>1,0E-06	1,7E-12	SEQ	ID	NO:	112
107	>1,0E-06	1,4E-12	SEQ	ID	NO:	113
108	>1,0E-06	2,7E-12	SEQ	ID	NO:	114
109	>1,0E-06	1,IE-12	SEQ	ID	NO:	115
110	>1,0E-06	1,4E-12	SEQ	ID	NO:	116
111	>1,0E-06	1,7E-12	SEQ	ID	NO:	117
112	>1,0E-06	1,2E-12	SEQ	ID	NO:	118
113	>1,0E-06	1,2E-12	SEQ	ID	NO:	119
114	>1,0E-06	1,OE-12	SEQ	ID	NO:	120
115	>1,0E-06	1,IE-12	SEQ	ID	NO:	121
116	2,0E-07	1,4E-12	SEQ	ID	NO:	122
117	>1,0E-06	1,7E-12	SEQ	ID	NO:	123
118	>1,0E-06	1,4E-12	SEQ	ID	NO:	124
119	>1,0E-06	3,9E-12	SEQ	ID	NO:	125
120	>1,0E-06	3,3E-12	SEQ	ID	NO:	126
121	4,3E-07	1,IE-12	SEQ	ID	NO:	127
122	>1,0E-06	1,5E-12	SEQ	ID	NO:	128
123	>1,0E-06	1,3E-12	SEQ	ID	NO:	129
124	>1,0E-06	1,7E-12	SEQ	ID	NO:	130
125	>1,0E-06	1,8E-12	SEQ	ID	NO:	131
126	>1,0E-06	2,IE-12	SEQ	ID	NO:	132
127	>1,0E-06	2,4E-12	SEQ	ID	NO:	133
128	>1,0E-06	1,5E-12	SEQ	ID	NO:	134
129	>1,0E-06	1,7E-12	SEQ	ID	NO:	135
130	>1,0E-06	1,2E-12	SEQ	ID	NO:	136
131	>1,0E-06	1,9E-12	SEQ	ID	NO:	137
132	>1,0E-06	1,3E-12	SEQ	ID	NO:	138
133	>1,0E-06	1,7E-12	SEQ	ID	NO:	139
134	>1,0E-06	2,3E-12	SEQ	ID	NO:	140
135	>1,0E-06	1,8E-12	SEQ	ID	NO:	141
136	2,IE-07	2,2E-12	SEQ	ID	NO:	142
137	>1,0E-06	1,7E-12	SEQ	ID	NO:	143
138	>1,0E-06	2,2E-12	SEQ	ID	NO:	144
139	>1,0E-06	2,5E-12	SEQ	ID	NO:	145
140	>1,0E-06	1,9E-12	SEQ	ID	NO:	146
141	>1,0E-06	1,9E-12	SEQ	ID	NO:	147
142	>1,0E-06	2,3E-12	SEQ	ID	NO:	148
143	>1,0E-06	2,9E-12	SEQ	ID	NO:	149
144	>1,0E-06	2,2E-12	SEQ	ID	NO:	150
145	>1,0E-06	1,9E-12	SEQ	ID	NO:	151
146	>1,0E-06	1,9E-12	SEQ	ID	NO:	152
147	>1,0E-06	1,5E-12	SEQ	ID	NO:	153
148	>1,0E-06	1,3E-12	SEQ	ID	NO:	154
149	>1,0E-06	1,8E-12	SEQ	ID	NO:	155

- 65 042684

150	>1,OE-06	1,8E-12	SEQ ID NO	156
151	>1,OE-06	1,5E-12	SEQ ID NO	157
152	>1,0E-06	2,8E-12	SEQ ID NO	158
153	>1,0E-06	1,4E-12	SEQ ID NO	159
154	>1,0E-06	1,IE-12	SEQ ID NO	160
155	>1,0E-06	1,7E-12	SEQ ID NO	161
156	>1,0E-06	4,8E-12	SEQ ID NO	162
157	>1,0E-06	2,5E-12	SEQ ID NO	163
158	>1,0E-06	9,9E-11	SEQ ID NO	171
159	>1,0E-06	7,8E-10	SEQ ID NO	172
160	>1,0E-06	9,5E-11	SEQ ID NO	173
161	>1,0E-06	3,5E-09	SEQ ID NO	174
162	>1,0E-06	2,7E-10	SEQ ID NO	175
163	>1,0E-06	6,6E-09	SEQ ID NO	176
164	>1,0E-06	1,2E-09	SEQ ID NO	177
165	>1,0E-06	1,2E-09	SEQ ID NO	178
166	>1,0E-06	3,5E-11	SEQ ID NO	179
167	>1,0E-06	1,5E-10	SEQ ID NO	180
168	>1,0E-06	3,9E-10	SEQ ID NO	181
169	>1,0E-06	1,4E-09	SEQ ID NO	182
170	>1,0E-06	2,0E-11	SEQ ID NO	183
171	>1,0E-06	2,4E-10	SEQ ID NO	184
172	>1,0E-06	2,OE-12	SEQ ID NO	185
173	>1,0E-06	4,4E-12	SEQ ID NO	186
174	>1,0E-06	4,2E-12	SEQ ID NO	187
175	>1,0E-06	3,5E-12	SEQ ID NO	188
176	>1,0E-06	1,9E-11	SEQ ID NO	189
177	>1,0E-06	7,2E-12	SEQ ID NO	190
178	>1,0E-06	4,2E-12	SEQ ID NO	191
179	>1,0E-06	3,OE-12	SEQ ID NO	192
180	>1,0E-06	1,9E-12	SEQ ID NO	193
181	>1,0E-06	9,2E-12	SEQ ID NO	194
182	4,8E-08	3,3E-12	SEQ ID NO	195
183	3,3E-08	3,4E-12	SEQ ID NO	196
184	3,0E-08	3,6E-12	SEQ ID NO	197
185	2,6E-08	7,OE-12	SEQ ID NO	198
186	1,3E-08	6,4E-12	SEQ ID NO	199
187	1,IE-08	1,2E-11	SEQ ID NO	200
188	2,0E-07	3,OE-12	SEQ ID NO	201
189	2,7E-08	6,8E-12	SEQ ID NO	202
190	>1,0E-06	2,IE-11	SEQ ID NO	203
191	5,0E-08	4,IE-12	SEQ ID NO	204
192	1,5E-08	6,5E-12	SEQ ID NO	205
193	7,7E-08	3,6E-12	SEQ ID NO	206
194	2,5E-08	3,5E-12	SEQ ID NO	207
195	1,0E-07	4,8E-12	SEQ ID NO	208
196	4,4E-08	6,3E-12	SEQ ID NO	209
197	1,IE-08	5,6E-12	SEQ ID NO	210

- 66 042684

198	2,8E-08	4,5E-12	SEQ ID NO	211
199	>1,OE-06	3,4E-11	SEQ ID NO	212
200	2,OE-08	5,IE-12	SEQ ID NO	213
201	1,IE-07	8,3E-12	SEQ ID NO	214
202	1,8E-07	4,6E-12	SEQ ID NO	215
203	>1,0E-06	4,3E-12	SEQ ID NO	216
204	9,5E-09	8,IE-12	SEQ ID NO	217
205	2,9E-08	3,4E-12	SEQ ID NO	218
206	>1,0E-06	2,IE-11	SEQ ID NO	219
207	3,0E-08	1,IE-11	SEQ ID NO	220
208	>1,0E-06	6,IE-12	SEQ ID NO	221
209	>1,0E-06	4,3E-12	SEQ ID NO	222
210	>1,0E-06	3,2E-12	SEQ ID NO	223
211	2,6E-08	3,4E-12	SEQ ID NO	224
212	1,4E-07	4,7E-12	SEQ ID NO	225
213	5,4E-08	3,IE-12	SEQ ID NO	226
214	1,3E-08	4,2E-12	SEQ ID NO	227
215	1,5E-07	2,8E-12	SEQ ID NO	228
216	1,5E-07	4,8E-12	SEQ ID NO	229
217	>1,0E-06	3,5E-12	SEQ ID NO	230
218	1,3E-07	7,6E-12	SEQ ID NO	231
219	1,6E-07	2,7E-12	SEQ ID NO	232
220	9,9E-08	5,3E-12	SEQ ID NO	233
221	>1,0E-06	7,IE-12	SEQ ID NO	234
222	>1,0E-06	3,7E-12	SEQ ID NO	235
223	>1,0E-06	5,IE-12	SEQ ID NO	236
224	>1,0E-06	4,2E-12	SEQ ID NO	237
226	1,2E-08	3,OE-12	SEQ ID NO	239
227	2,8E-09	3,4E-12	SEQ ID NO	240
228	>1,0E-06	2,3E-11	SEQ ID NO	241
229	3,8E-08	4,8E-12	SEQ ID NO	242
230	1,IE-08	3,9E-12	SEQ ID NO	243
231	>1,0E-06	2,2E-11	SEQ ID NO	244
232	>1,0E-06	3,2E-12	SEQ ID NO	245
233	>1,0E-06	3,8E-12	SEQ ID NO	246
234	>1,0E-06	1,5E-10	SEQ ID NO	247
235	>1,0E-06	2,8E-11	SEQ ID NO	248
236	>1,0E-06	4,IE-11	SEQ ID NO	249
237	>1,0E-06	1,6E-10	SEQ ID NO	250
238	>1,0E-06	8,3E-11	SEQ ID NO	251
239	5,0E-08	2,5E-12	SEQ ID NO	252
240	5,8E-09	3,OE-12	SEQ ID NO	253
241	>1,0E-06	3,4E-11	SEQ ID NO	254
242	>1,0E-06	6,7E-11	SEQ ID NO	255
243	>1,0E-06	1,7E-12	SEQ ID NO	256
244	2,2E-07	2,IE-10	SEQ ID NO	257
245	>1,0E-06	2,2E-10	SEQ ID NO	258
246	>1,0E-06	4,4E-10	SEQ ID NO	259

- 67 042684

247	>1,OE-06	1,2E-10	SEQ ID NO	260
248	>1,OE-06	2,0E-10	SEQ ID NO	261
249	>1,OE-06	3,0E-10	SEQ ID NO	262
250	>1,OE-06	7,2E-11	SEQ ID NO	263
251	1,4E-08	4,4E-11	SEQ ID NO	264
252	>1,OE-06	7,5E-11	SEQ ID NO	265
253	>1,OE-06	3,0E-11	SEQ ID NO	266
254	3,IE-09	3,0E-11	SEQ ID NO	267
255	>1,OE-06	4,4E-11	SEQ ID NO	268
256	>1,OE-06	3,IE-10	SEQ ID NO	269
257	>1,OE-06	9,0E-11	SEQ ID NO	270
258	>1,OE-06	9,2E-11	SEQ ID NO	271
259	>1,OE-06	1,2E-10	SEQ ID NO	272
260	>1,OE-06	2,6E-10	SEQ ID NO	273
261	>1,OE-06	5,5E-11	SEQ ID NO	274
262	2,7E-07	5,6E-11	SEQ ID NO	275
263	>1,OE-06	7,6E-11	SEQ ID NO	276
264	3,0E-07	1,0E-10	SEQ ID NO	277
265	>1,OE-06	3,IE-11	SEQ ID NO	278
266	>1,OE-06	3,8E-11	SEQ ID NO	279
280	>1,OE-06	1,6E-10	SEQ ID NO	293
281	>1,OE-06	1,6E-10	SEQ ID NO	294
282	>1,OE-06	9,9E-11	SEQ ID NO	295
283	>1,OE-06	5,7E-11	SEQ ID NO	296
284	>1,OE-06	4,0E-11	SEQ ID NO	297
285	>1,OE-06	5,0E-10	SEQ ID NO	298
286	>1,OE-06	1,0E-09	SEQ ID NO	299
287	>1,OE-06	3,4E-10	SEQ ID NO	300
288	>1,OE-06	1,7E-10	SEQ ID NO	301
289	>1,OE-06	4,0E-11	SEQ ID NO	302
290	>1,OE-06	3,8E-11	SEQ ID NO	303
291	>1,OE-06	3,2E-11	SEQ ID NO	304
292	>1,OE-06	3,4E-11	SEQ ID NO	305
293	>1,OE-06	1,0E-10	SEQ ID NO	306
294	>1,OE-06	8,9E-11	SEQ ID NO	307
295	>1,OE-06	5,6E-11	SEQ ID NO	308
296	>1,OE-06	6,9E-11	SEQ ID NO	309
297	>1,OE-06	7,IE-11	SEQ ID NO	310
298	>1,OE-06	4,6E-11	SEQ ID NO	311
299	>1,OE-06	3,7E-09	SEQ ID NO	312
300	>1,OE-06	2,3E-08	SEQ ID NO	313
301	>1,OE-06	3,9E-11	SEQ ID NO	314
302	>1,OE-06	8,4E-11	SEQ ID NO	315
303	>1,OE-06	1,IE-10	SEQ ID NO	316
304	>1,OE-06	3,8E-10	SEQ ID NO	317
305	>1,OE-06	2,5E-10	SEQ ID NO	318
306	>1,OE-06	5,9E-11	SEQ ID NO	319
307	>1,OE-06	4,0E-11	SEQ ID NO	320

- 68 042684

308	>1,OE-06	2,2E-11	SEQ ID NO	321
309	>1,OE-06	1,8E-11	SEQ ID NO	322
310	>1,OE-06	2,6E-11	SEQ ID NO	323
311	>1,OE-06	1,7E-10	SEQ ID NO	324
312	>1,OE-06	7,6E-11	SEQ ID NO	325
313	>1,OE-06	6,7E-11	SEQ ID NO	326
314	>1,OE-06	5,3E-11	SEQ ID NO	327
315	>1,OE-06	9,0E-11	SEQ ID NO	328
316	>1,OE-06	3,8E-11	SEQ ID NO	329
317	>1,OE-06	4,0E-11	SEQ ID NO	330
318	>1,OE-06	5,2E-11	SEQ ID NO	331
319	>1,OE-06	4,2E-11	SEQ ID NO	332
320	>1,OE-06	4,3E-11	SEQ ID NO	333
321	>1,OE-06	6,5E-11	SEQ ID NO	334
322	>1,OE-06	3,5E-11	SEQ ID NO	335
323	>1,OE-06	4,3E-10	SEQ ID NO	336
324	>1,OE-06	2,6E-10	SEQ ID NO	337
325	>1,OE-06	3,2E-10	SEQ ID NO	338
326	>1,OE-06	1,9E-10	SEQ ID NO	339
327	>1,OE-06	1,5E-10	SEQ ID NO	340
328	>1,OE-06	6,2E-10	SEQ ID NO	341
329	>1,OE-06	3,0E-10	SEQ ID NO	342
330	>1,OE-06	1,6E-10	SEQ ID NO	343
331	>1,OE-06	7,9E-11	SEQ ID NO	344
332	>1,OE-06	3,5E-11	SEQ ID NO	345
333	>1,OE-06	3,7E-11	SEQ ID NO	346
334	>1,OE-06	6,7E-11	SEQ ID NO	347
335	>1,OE-06	3,9E-11	SEQ ID NO	348
336	>1,OE-06	6,3E-11	SEQ ID NO	349
337	>1,OE-06	8,3E-11	SEQ ID NO	350
338	>1,OE-06	5,6E-11	SEQ ID NO	351
339	>1,OE-06	4,IE-11	SEQ ID NO	352
340	>1,OE-06	5,7E-11	SEQ ID NO	353
341	>1,OE-06	4,8E-11	SEQ ID NO	354
342	>1,OE-06	4,5E-11	SEQ ID NO	355
343	>1,OE-06	3,IE-11	SEQ ID NO	356
344	>1,OE-06	2,9E-11	SEQ ID NO	357
345	>1,OE-06	2,2E-11	SEQ ID NO	358
346	>1,OE-06	1,8E-11	SEQ ID NO	359
347	>1,OE-06	6,4E-11	SEQ ID NO	360
348	>1,OE-06	1,5E-11	SEQ ID NO	361
349	>1,OE-06	1,9E-11	SEQ ID NO	362
350	>1,OE-06	1,6E-11	SEQ ID NO	363
351	>1,OE-06	1,4E-11	SEQ ID NO	364
352	>1,OE-06	4,2E-11	SEQ ID NO	365
353	>1,OE-06	1,6E-10	SEQ ID NO	366
354	>1,OE-06	4,5E-11	SEQ ID NO	367
355	>1,OE-06	1,IE-10	SEQ ID NO	368

- 69 042684

356	>1,OE-06	5,3E-11	SEQ ID NO	369
357	>1,OE-06	5,6E-11	SEQ ID NO	370
358	>1,OE-06	4,0E-11	SEQ ID NO	371
359	>1,OE-06	5,2E-11	SEQ ID NO	372
360	>1,OE-06	8,7E-11	SEQ ID NO	373
361	>1,OE-06	6,7E-11	SEQ ID NO	374
362	>1,OE-06	3,4E-11	SEQ ID NO	375
363	>1,OE-06	8,6E-11	SEQ ID NO	376
364	>1,OE-06	6,4E-11	SEQ ID NO	377
365	>1,OE-06	5,2E-11	SEQ ID NO	378
366	>1,OE-06	3,8E-11	SEQ ID NO	379
367	>1,OE-06	6,5E-11	SEQ ID NO	380
368	>1,OE-06	6,0E-11	SEQ ID NO	381
369	>1,OE-06	5,5E-11	SEQ ID NO	382
370	>1,OE-06	5,6E-11	SEQ ID NO	383
371	>1,OE-06	3,5E-11	SEQ ID NO	384
372	>1,OE-06	7,0E-11	SEQ ID NO	385
373	>1,OE-06	4,6E-11	SEQ ID NO	386
374	>1,OE-06	5,4E-11	SEQ ID NO	387
375	>1,OE-06	6,5E-11	SEQ ID NO	388
376	>1,OE-06	5,0E-11	SEQ ID NO	389
377	6,2E-07	3,5E-11	SEQ ID NO	390
378	>1,OE-06	4,8E-11	SEQ ID NO	391
379	>1,OE-06	3,IE-11	SEQ ID NO	392
380	>1,OE-06	5,IE-11	SEQ ID NO	393
381	>1,OE-06	4,4E-11	SEQ ID NO	394
382	>1,OE-06	1,0E-10	SEQ ID NO	395
383	>1,OE-06	4,3E-11	SEQ ID NO	396
384	>1,OE-06	5,7E-11	SEQ ID NO	397
385	>1,OE-06	8,3E-11	SEQ ID NO	398
386	>1,OE-06	7,5E-11	SEQ ID NO	399
387	>1,OE-06	5,9E-11	SEQ ID NO	400
388	>1,OE-06	9,0E-11	SEQ ID NO	401
389	>1,OE-06	8,0E-11	SEQ ID NO	402
390	>1,OE-06	6,4E-11	SEQ ID NO	403
391	>1,OE-06	1,IE-10	SEQ ID NO	404
392	>1,OE-06	1,6E-10	SEQ ID NO	405
393	>1,OE-06	8,0E-11	SEQ ID NO	406
394	>1,OE-06	6,IE-11	SEQ ID NO	407
395	>1,OE-06	4,4E-11	SEQ ID NO	408
396	>1,OE-06	3,8E-11	SEQ ID NO	409
397	>1,OE-06	1,IE-10	SEQ ID NO	410
398	>1,OE-06	2,4E-10	SEQ ID NO	411
399	>1,OE-06	1,2E-10	SEQ ID NO	412
400	>1,OE-06	8,2E-11	SEQ ID NO	413
401	>1,OE-06	1,IE-10	SEQ ID NO	414
402	>1,OE-06	7,8E-11	SEQ ID NO	415
403	>1,OE-06	1,IE-10	SEQ ID NO	416

- 70 042684

404	>1,OE-06	1,IE-10	SEQ ID NO	417
405	>1,OE-06	4,3E-10	SEQ ID NO	418
406	>1,OE-06	3,2E-10	SEQ ID NO	419
407	>1,OE-06	3,6E-10	SEQ ID NO	420
408	>1,OE-06	4,8E-10	SEQ ID NO	421
409	>1,OE-06	8,3E-11	SEQ ID NO	422
410	>1,OE-06	1,0E-10	SEQ ID NO	423
411	>1,OE-06	1,IE-10	SEQ ID NO	424
412	>1,OE-06	7,IE-11	SEQ ID NO	425
413	>1,OE-06	1,0E-10	SEQ ID NO	426
414	>1,OE-06	2,2E-11	SEQ ID NO	427
415	>1,OE-06	2,4E-11	SEQ ID NO	428
416	>1,OE-06	3,7E-10	SEQ ID NO	429
417	>1,OE-06	3,IE-10	SEQ ID NO	430
418	>1,OE-06	6,IE-10	SEQ ID NO	431
419	>1,OE-06	4,9E-10	SEQ ID NO	432
420	>1,OE-06	7,0E-11	SEQ ID NO	433
421	>1,OE-06	1,9E-11	SEQ ID NO	434
422	>1,OE-06	1,9E-10	SEQ ID NO	435
423	>1,OE-06	2,4E-10	SEQ ID NO	436
424	>1,OE-06	1,IE-10	SEQ ID NO	437
425	>1,OE-06	8,0E-11	SEQ ID NO	438
426	>1,OE-06	8,6E-11	SEQ ID NO	439
427	>1,OE-06	7,8E-11	SEQ ID NO	440
428	>1,OE-06	2,3E-10	SEQ ID NO	441
429	>1,OE-06	1,2E-10	SEQ ID NO	442
430	>1,OE-06	5,9E-10	SEQ ID NO	443
431	>1,OE-06	1,7E-10	SEQ ID NO	444
432	>1,OE-06	5,9E-11	SEQ ID NO	445
433	>1,OE-06	4,2E-11	SEQ ID NO	446
434	>1,OE-06	3,9E-11	SEQ ID NO	447
435	>1,OE-06	5,IE-11	SEQ ID NO	448
436	>1,OE-06	5,3E-11	SEQ ID NO	449
437	>1,OE-06	5,8E-11	SEQ ID NO	450
438	>1,OE-06	6,6E-11	SEQ ID NO	451
439	>1,OE-06	1,6E-11	SEQ ID NO	452
440	>1,OE-06	4,7E-11	SEQ ID NO	453
441	>1,OE-06	3,IE-11	SEQ ID NO	454
442	>1,OE-06	8,3E-11	SEQ ID NO	455
443	>1,OE-06	3,IE-11	SEQ ID NO	456
444	>1,OE-06	5,IE-11	SEQ ID NO	457
445	>1,OE-06	5,6E-12	SEQ ID NO	458
446	>1,OE-06	2,8E-12	SEQ ID NO	459
447	>1,OE-06	1,8E-12	SEQ ID NO	460
448	>1,OE-06	1,9E-12	SEQ ID NO	461
449	>1,OE-06	2,OE-12	SEQ ID NO	462
450	>1,OE-06	1,9E-12	SEQ ID NO	463
451	>1,OE-06	2,OE-12	SEQ ID NO	464

- 71 042684

452	>1,OE-06	2,3E-12	SEQ ID NO	465
453	>1,OE-06	3,5E-12	SEQ ID NO	466
454	>1,OE-06	3,4E-12	SEQ ID NO	467
455	>1,OE-06	3,3E-12	SEQ ID NO	468
456	>1,OE-06	4,9E-12	SEQ ID NO	469
457	>1,OE-06	2,6E-12	SEQ ID NO	470
458	>1,OE-06	1,4E-11	SEQ ID NO	471
459	>1,OE-06	2,7E-12	SEQ ID NO	472
460	>1,OE-06	9,7E-13	SEQ ID NO	473
461	>1,OE-06	1,IE-12	SEQ ID NO	474
462	>1,OE-06	3,IE-12	SEQ ID NO	475
463	>1,OE-06	6,6E-12	SEQ ID NO	476
464	>1,OE-06	5,2E-12	SEQ ID NO	477
465	>1,OE-06	5,6E-12	SEQ ID NO	478
466	>1,OE-06	6,IE-12	SEQ ID NO	479
467	>1,OE-06	2,OE-12	SEQ ID NO	480
471	>1,00E-06	5,8E-11	SEQ ID NO	484
472	>1,00E-06	3,8E-12	SEQ ID NO	485
473	>1,00E-06	3,2E-11	SEQ ID NO	486
474	>1,00E-06	2,OE-12	SEQ ID NO	487
475	>1,00E-06	4,2E-11	SEQ ID NO	488
476	>1,00E-06	3,2E-12	SEQ ID NO	489
477	>1,00E-06	4,8E-12	SEQ ID NO	490
478	>1,00E-06	4,5E-12	SEQ ID NO	491
479	>1,00E-06	1,4E-11	SEQ ID NO	492
480	>1,00E-06	1,6E-11	SEQ ID NO	493
481	>1,00E-06	3,3E-11	SEQ ID NO	494
482	>1,00E-06	3,9E-11	SEQ ID NO	495
483	>1,00E-06	2,5E-11	SEQ ID NO	496
484	>1,00E-06	2,6E-11	SEQ ID NO	497
485	>1,00E-06	2,IE-11	SEQ ID NO	498
486	>1,00E-06	2,5E-11	SEQ ID NO	499
487	>1,00E-06	5,8E-11	SEQ ID NO	500
488	>1,00E-06	1,7E-11	SEQ ID NO	501
489	>1,00E-06	1,4E-11	SEQ ID NO	502
490	>1,00E-06	3,5E-11	SEQ ID NO	503
491	>1,00E-06	1,7E-11	SEQ ID NO	504
492	>1,00E-06	1,8E-11	SEQ ID NO	505
493	>1,00E-06	4,6E-11	SEQ ID NO	506
494	>1,00E-06	4,4E-12	SEQ ID NO	507
495	>1,00E-06	5,8E-12	SEQ ID NO	508
496	>1,00E-06	1,3E-11	SEQ ID NO	509
497	>1,00E-06	1,3E-11	SEQ ID NO	510
498	>1,00E-06	7,3E-12	SEQ ID NO	511
499	>1,00E-06	1,2E-11	SEQ ID NO	512
500	>1,00E-06	5,9E-12	SEQ ID NO	513
501	>1,00E-06	6,OE-12	SEQ ID NO	514
502	>1,00E-06	8,4E-12	SEQ ID NO	515
503	>1,00E-06	5,IE-12	SEQ ID NO	516
504	>1,00E-06	8,9E-12	SEQ ID NO	517
505	>1,00E-06	8,2E-12	SEQ ID NO	518
506	>1,00E-06	1,2E-11	SEQ ID NO	519
507	>1,00E-06	6,8E-12	SEQ ID NO	520
508	>1,00E-06	1,8E-11	SEQ ID NO	521
509	>1,00E-06	1,IE-11	SEQ ID NO	522
510	>1,00E-06	1,8E-11	SEQ ID NO	523
511	>1,00E-06	1,4E-11	SEQ ID NO	524
512	>1,00E-06	1,7E-11	SEQ ID NO	525
513	>1,00E-06	1,0E-11	SEQ ID NO	526
514	>1,00E-06	2,4E-11	SEQ ID NO	527
515	>1,00E-06	6,3E-12	SEQ ID NO	528
516	>1,00E-06	6,3E-12	SEQ ID NO	529
517	>1,00E-06	6,6E-12	SEQ ID NO	530
518	>1,00E-06	8,IE-12	SEQ ID NO	531
519	>1,00E-06	1,2E-11	SEQ ID NO	532
520	>1,00E-06	5,6E-11	SEQ ID NO	533
521	>1,00E-06	5,4E-11	SEQ ID NO	534
522	>1,00E-06	1,2E-10	SEQ ID NO	535

- 72 042684 (В) Оценка активности связывания с человеческим рецептором ГИП с использованием [¹²⁵1]-ГИП.

Ген человеческого рецептора ГИП, имеющий последовательность, идентичную номеру доступа

Genebank U39231, клонировали в вектор pcDNA3.3 для получения чРГИП/pcDNA3.3.

(2) Получение человеческого рецептора ГИП_вирусоподобной частицы (VLP) с использованием клетки Expi293F.

За день до трансфекции 850 мл клеток Expi293F высевали в концентрации 1,8x106 клеток/мл в колбу объемом 3 л (Corning Incorporated) и культивировали в условиях 37°С, 8% СО₂, 85 об/мин в течение 24 ч. Трансфекцию осуществляли с использованием набора Expi293 Expression System Kit (Thermo Fisher Scientific). Более конкретно, 0,67 мг pcDNA3.3/чРГИП и 0,33 мг плазмиды pcDNA3.3/GAG для получения VLP добавляли к 50 мл opti-MEM (Thermo Fisher Scientific) для приготовления смеси ДНК. Затем к 50 мл opti-MEM добавляли 2,7 мл Expifectamine и оставляли на 5 мин, затем смешивали с ней смесь ДНК и полученную смесь оставляли на 20 мин, а затем дополнительно добавляли в культуральную среду. Через 20 ч после трансфекции к ней добавляли 5 мл энхансеров 1 и 50 мл энхансеров 2. Через 96 ч после трансфекции культуральную среду центрифугировали при 850 g в течение 15 мин с получением таким образом супернатанта. Полученный супернатант ультрацентрифугировали при 54000 g в течение 1 ч с получением таким образом фракции РГИП VLP. Осадок однократно промывали PBS и затем суспендировали в небольшом количестве PBS с получением таким образом РГИП VLP. Полученную РГИП VLP хранили при -80°С до использования. Количественное определение белка проводили с использованием реагента GelCode Blue Safe Protein Stain (Thermo Fisher Scientific) с BSA в качестве стандарта.

(3) Измерение активности связывания тестируемых соединений с человеческим рецептором ГИП.

Для измерения активности связывания с рецептором ГИП [¹²⁵I] ГИП (PerkinElmer, Inc.) в конечной концентрации 100 пМ и тестируемое соединение в указанной концентрации смешивали с РГИП_VLP в буфере для анализа (50 мМ HEPES (рН 7,4), WAKO 342-01375), 5 мМ EGTA (WAKO 346-01312), 5 мМ MgCl2 (WAKO 136-03995), 0,1% BSA (Merckmillipore 81-066-04) и 0,005% твин-20 (BioRad 170-6531)) и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 2 ч. VLP, с которой связывался [¹²⁵I] ГИП, улавливали в 96-луночном планшете со стекловолоконным фильтром GF/C (PerkinElmer 6005274) с использованием коллектора клеток и промывали буфером для анализа. 96-луночный планшет со стекловолоконным фильтром GF/C с уловленной VLP сушили при 42°С в течение ночи. После этого в 96луночный планшет со стекловолоконным фильтром GF/C с запечатанным дном добавляли MicroScint-O (PerkinElmer 6013611), и планшет запечатывали сверху. Наконец, измеряли радиационную активность каждой лунки с использованием Topcount (PerkinElmer) и рассчитывали активность связывания тестируемого соединения с рецептором ГИП, где активность связывания [¹²⁵I] ГИП в присутствии ГИП в конечной концентрации 1 мкМ составляла 100%, а активность связывания [¹²⁵I] ГИП лунок, в которые был добавлен ДМСО, составляла 0%.

Как показано в табл. 2-2, соединения согласно настоящему изобретению обладают превосходной активностью связывания с рецептором ГИП.

Таблица 2-2

Соединение №	Активность связывания (IC₅₀, М)	SEQ ID NO:
Рецептор ГИП
1	8,8Е-09	SEQ ID NO: 7
2	1,4Е-09	SEQ ID NO: 8

- 73 042684

3	6,OE-09	SEQ ID NO: 9
4	1,5E-09	SEQ ID NO	10
5	2,6E-09	SEQ ID NO	11
6	2,5E-09	SEQ ID NO	12
7	5,9E-09	SEQ ID NO	13
8	1,7E-08	SEQ ID NO	14
9	1,IE-07	SEQ ID NO	15
10	5,8E-09	SEQ ID NO	16
11	1,7E-09	SEQ ID NO	17
12	9,4E-09	SEQ ID NO	18
13	2,5E-09	SEQ ID NO	19
14	7,0E-09	SEQ ID NO	20
15	7,0E-08	SEQ ID NO	21
16	1,3E-07	SEQ ID NO	22
17	1,3E-07	SEQ ID NO	23
18	1,4E-07	SEQ ID NO	24
19	2,6E-07	SEQ ID NO	25
20	2,IE-07	SEQ ID NO	26
21	3,9E-07	SEQ ID NO	27
22	9,4E-08	SEQ ID NO	28
23	2,IE-07	SEQ ID NO	29
24	3,7E-07	SEQ ID NO	30
25	5,2E-07	SEQ ID NO	31
26	4,2E-07	SEQ ID NO	32
27	6,3E-08	SEQ ID NO	33
28	4,8E-08	SEQ ID NO	34
29	4,6E-08	SEQ ID NO	35
30	1,3E-09	SEQ ID NO	36
31	1,4E-09	SEQ ID NO	37
32	2,0E-09	SEQ ID NO	38
33	2,0E-09	SEQ ID NO	39
34	1,8E-09	SEQ ID NO	40
35	2,2E-09	SEQ ID NO	41
36	1,5E-09	SEQ ID NO	42
37	1,7E-09	SEQ ID NO	43
38	2,0E-09	SEQ ID NO	44
39	1,6E-09	SEQ ID NO	45
40	1,6E-09	SEQ ID NO	46
41	1,0E-09	SEQ ID NO	47
42	1,IE-09	SEQ ID NO	48
43	3,3E-09	SEQ ID NO	49
44	1,4E-09	SEQ ID NO	50
45	1,3E-08	SEQ ID NO	51
46	2,0E-07	SEQ ID NO	52
47	2,5E-08	SEQ ID NO	53
48	1,2E-08	SEQ ID NO	54
49	2,IE-08	SEQ ID NO	55

- 74 042684

50	8,7E-09	SEQ ID NO	56
51	2,5E-08	SEQ ID NO	57
52	1,9E-09	SEQ ID NO	58
53	1,5E-09	SEQ ID NO	59
54	1,6E-09	SEQ ID NO	60
55	1,8E-09	SEQ ID NO	61
56	2,ЗЕ-09	SEQ ID NO	62
57	1,9Е-09	SEQ ID NO	63
58	2,IE-09	SEQ ID NO	64
59	1,IE-09	SEQ ID NO	65
60	1,4E-09	SEQ ID NO	66
61	1,5E-09	SEQ ID NO	67
62	1,IE-09	SEQ ID NO	68
63	1,8E-09	SEQ ID NO	69
64	2,4E-09	SEQ ID NO	70
65	1,6E-09	SEQ ID NO	71
66	1,3E-09	SEQ ID NO	72
67	2,0E-09	SEQ ID NO	73
68	2,4E-09	SEQ ID NO	74
69	1,3E-09	SEQ ID NO	75
70	1,8E-09	SEQ ID NO	76
71	2,IE-09	SEQ ID NO	77
72	2,7E-09	SEQ ID NO	78
73	1,3E-09	SEQ ID NO	79
74	1,9E-09	SEQ ID NO	80
75	1,3E-09	SEQ ID NO	81
76	1,7E-09	SEQ ID NO	82
77	1,IE-09	SEQ ID NO	83
78	2,5E-09	SEQ ID NO	84
79	1,2E-09	SEQ ID NO	85
80	1,8E-09	SEQ ID NO	86
81	1,IE-09	SEQ ID NO	87
82	1,5E-09	SEQ ID NO	88
83	3,IE-09	SEQ ID NO	89
84	1,2E-09	SEQ ID NO	90
85	1,4E-09	SEQ ID NO	91
86	1,3E-09	SEQ ID NO	92
87	1,5E-09	SEQ ID NO	93
88	1,0E-09	SEQ ID NO	94
89	9,5E-10	SEQ ID NO	95
90	2,0E-09	SEQ ID NO	96
91	1,2E-09	SEQ ID NO	97
92	2,3E-09	SEQ ID NO	98
93	1,0E-09	SEQ ID NO	99
94	1,5E-09	SEQ ID NO:	100
95	1,IE-09	SEQ ID NO:	101
96	1,8E-09	SEQ ID NO:	102

- 75 042684

97	1,IE-09	SEQ ID NO	103
98	1,3E-09	SEQ ID NO	104
99	2,IE-09	SEQ ID NO	105
100	1,4E-09	SEQ ID NO	106
101	9,4E-10	SEQ ID NO	107
102	1,4E-09	SEQ ID NO	108
103	2,0E-09	SEQ ID NO	109
104	1,5E-09	SEQ ID NO	110
105	1,3E-09	SEQ ID NO	111
106	1,6E-09	SEQ ID NO	112
107	1,3E-09	SEQ ID NO	113
108	2,2E-09	SEQ ID NO	114
109	1,IE-09	SEQ ID NO	115
110	1,7E-09	SEQ ID NO	116
111	2,5E-09	SEQ ID NO	117
112	1,IE-09	SEQ ID NO	118
113	1,9E-09	SEQ ID NO	119
114	1,IE-09	SEQ ID NO	120
115	1,0E-09	SEQ ID NO	121
116	9,7E-10	SEQ ID NO	122
117	5,2E-09	SEQ ID NO	123
118	1,2E-09	SEQ ID NO	124
119	1,5E-09	SEQ ID NO	125
120	1,IE-09	SEQ ID NO	126
121	1,0E-09	SEQ ID NO	127
122	9,0E-10	SEQ ID NO	128
123	1,5E-09	SEQ ID NO	129
124	1,6E-09	SEQ ID NO	130
125	1,8E-09	SEQ ID NO	131
126	1,IE-09	SEQ ID NO	132
127	1,0E-09	SEQ ID NO	133
128	9,2E-10	SEQ ID NO	134
129	1,IE-09	SEQ ID NO	135
130	1,IE-09	SEQ ID NO	136
131	1,9E-09	SEQ ID NO	137
132	1,8E-09	SEQ ID NO	138
133	1,8E-09	SEQ ID NO	139
134	1,2E-09	SEQ ID NO	140
135	2,0E-09	SEQ ID NO	141
136	2,IE-09	SEQ ID NO	142
137	9,8E-10	SEQ ID NO	143
138	1,5E-09	SEQ ID NO	144
139	9,9E-10	SEQ ID NO	145
140	l,2E-09	SEQ ID NO	146
141	1,IE-09	SEQ ID NO	147
142	1,IE-09	SEQ ID NO	148
143	1,3E-09	SEQ ID NO	149

- 76 042684

144	1,IE-09	SEQ ID NO	150
145	1,IE-09	SEQ ID NO	151
146	2,3E-09	SEQ ID NO	152
147	1,3E-09	SEQ ID NO	153
148	1,3E-09	SEQ ID NO	154
149	1,2E-09	SEQ ID NO	155
150	1,6E-09	SEQ ID NO	156
151	1,5E-09	SEQ ID NO	157
152	2,IE-09	SEQ ID NO	158
153	1,IE-09	SEQ ID NO	159
154	1,2E-09	SEQ ID NO	160
155	1,9E-09	SEQ ID NO	161
156	1,9E-09	SEQ ID NO	162
157	1,6E-09	SEQ ID NO	163
158	3,4E-09	SEQ ID NO	171
159	8,IE-09	SEQ ID NO	172
160	4,IE-09	SEQ ID NO	173
161	2,4E-08	SEQ ID NO	174
162	5,4E-09	SEQ ID NO	175
163	5,0E-08	SEQ ID NO	176
164	4,2E-09	SEQ ID NO	177
165	2,0E-08	SEQ ID NO	178
166	2,9E-09	SEQ ID NO	179
167	7,0E-09	SEQ ID NO	180
168	3,7E-09	SEQ ID NO	181
169	1,6E-08	SEQ ID NO	182
170	3,5E-09	SEQ ID NO	183
171	3,2E-09	SEQ ID NO	184
172	3,IE-09	SEQ ID NO	185
173	7,IE-09	SEQ ID NO	186
174	3,8E-09	SEQ ID NO	187
175	2,0E-09	SEQ ID NO	188
176	3,4E-09	SEQ ID NO	189
177	2,4E-09	SEQ ID NO	190
178	3,0E-09	SEQ ID NO	191
179	2,IE-09	SEQ ID NO	192
180	1,2E-09	SEQ ID NO	193
181	2,6E-09	SEQ ID NO	194
182	1,3E-09	SEQ ID NO	195
183	2,0E-09	SEQ ID NO	196
184	2,IE-09	SEQ ID NO	197
185	1,9E-08	SEQ ID NO	198
186	1,8E-08	SEQ ID NO	199
187	1,IE-08	SEQ ID NO	200
188	2,7E-09	SEQ ID NO	201
189	1,3E-08	SEQ ID NO	202
190	5,8E-09	SEQ ID NO	203

- 77 042684

191	2,7E-09	SEQ ID NO	204
192	2,5E-09	SEQ ID NO	205
193	2,5E-09	SEQ ID NO	206
194	2,ЗЕ-09	SEQ ID NO	207
195	2,ЗЕ-09	SEQ ID NO	208
196	2,4Е-09	SEQ ID NO	209
197	2,6Е-09	SEQ ID NO	210
198	1,8Е-09	SEQ ID NO	211
199	2,4Е-09	SEQ ID NO	212
200	2,0Е-09	SEQ ID NO	213
201	1,6Е-09	SEQ ID NO	214
202	1,7Е-09	SEQ ID NO	215
203	2,1Е-09	SEQ ID NO	216
204	2,6Е-09	SEQ ID NO	217
205	1,6Е-09	SEQ ID NO	218
206	2,2Е-09	SEQ ID NO	219
207	1,8Е-09	SEQ ID NO	220
208	1,ЗЕ-09	SEQ ID NO	221
209	1,9Е-09	SEQ ID NO	222
210	1,1Е-09	SEQ ID NO	223
211	3,5Е-09	SEQ ID NO	224
212	3,5Е-09	SEQ ID NO	225
213	3,1Е-09	SEQ ID NO	226
214	3,ЗЕ-09	SEQ ID NO	227
215	2,8Е-09	SEQ ID NO	228
216	3,5Е-09	SEQ ID NO	229
217	2,5Е-09	SEQ ID NO	230
218	2,9Е-09	SEQ ID NO	231
219	2,8Е-09	SEQ ID NO	232
220	2,9Е-09	SEQ ID NO	233
221	3,0Е-09	SEQ ID NO	234
222	2,9Е-09	SEQ ID NO	235
223	3,0Е-09	SEQ ID NO	236
224	2,5Е-09	SEQ ID NO	237
226	2,8Е-09	SEQ ID NO	239
227	3,1Е-09	SEQ ID NO	240
228	6,1Е-09	SEQ ID NO	241
229	2,6Е-09	SEQ ID NO	242
230	2,6Е-09	SEQ ID NO	243
231	8,8Е-09	SEQ ID NO	244
232	2,1Е-09	SEQ ID NO	245
233	2,2Е-09	SEQ ID NO	246
234	8,2Е-08	SEQ ID NO	247
235	1,8Е-08	SEQ ID NO	248
236	1,2Е-08	SEQ ID NO	249
237	1,1Е-07	SEQ ID NO	250
238	4,ЗЕ-08	SEQ ID NO	251

- 78 042684

239	2,2E-09	SEQ ID NO	252
240	2,4E-09	SEQ ID NO	253
241	1,ЗЕ-08	SEQ ID NO	254
242	1,8Е-08	SEQ ID NO	255
243	1,7Е-09	SEQ ID NO	256
244	1,ОЕ-08	SEQ ID NO	257
245	1,ЗЕ-08	SEQ ID NO	258
246	7,2Е-09	SEQ ID NO	259
247	5,9Е-09	SEQ ID NO	260
248	1,5Е-08	SEQ ID NO	261
249	6,4Е-09	SEQ ID NO	262
250	6,9Е-09	SEQ ID NO	263
251	3,2Е-09	SEQ ID NO	264
252	1,4Е-08	SEQ ID NO	265
253	7,0Е-09	SEQ ID NO	266
254	2,7Е-09	SEQ ID NO	267
255	1,1Е-08	SEQ ID NO	268
256	1,4Е-08	SEQ ID NO	269
257	1,5Е-08	SEQ ID NO	270
258	1,5Е-08	SEQ ID NO	271
259	2,2Е-08	SEQ ID NO	272
260	1,5Е-08	SEQ ID NO	273
261	1,7Е-08	SEQ ID NO	274
262	8,6Е-09	SEQ ID NO	275
263	2,0Е-08	SEQ ID NO	276
264	4,8Е-09	SEQ ID NO	277
265	1,0Е-08	SEQ ID NO	278
266	1,0Е-08	SEQ ID NO	279
280	4,0Е-08	SEQ ID NO	293
281	3,ЗЕ-08	SEQ ID NO	294
282	1,9Е-08	SEQ ID NO	295
283	7,8Е-09	SEQ ID NO	296
284	6,5Е-09	SEQ ID NO	297
285	8,6Е-09	SEQ ID NO	298
286	1,5Е-08	SEQ ID NO	299
287	1,5Е-08	SEQ ID NO	300
288	3,6Е-09	SEQ ID NO	301
289	5,8Е-09	SEQ ID NO	302
290	6,6Е-09	SEQ ID NO	303
291	7,4Е-09	SEQ ID NO	304
292	7,ЗЕ-09	SEQ ID NO	305
293	9,4Е-09	SEQ ID NO	306
294	1,1Е-08	SEQ ID NO	307
295	6,2Е-09	SEQ ID NO	308
296	6,5Е-09	SEQ ID NO	309
297	1,5Е-08	SEQ ID NO	310
298	7,1Е-09	SEQ ID NO	311

- 79 042684

299	>1,OOE-06	SEQ ID NO	312
300	>1,OOE-06	SEQ ID NO	313
301	9,4E-09	SEQ ID NO	314
302	4,0E-08	SEQ ID NO	315
303	6,7E-08	SEQ ID NO	316
304	2,5E-07	SEQ ID NO	317
305	7,6E-08	SEQ ID NO	318
306	7,IE-09	SEQ ID NO	319
307	5,0E-09	SEQ ID NO	320
308	4,2E-09	SEQ ID NO	321
309	4,0E-09	SEQ ID NO	322
310	3,5E-09	SEQ ID NO	323
311	1,2E-07	SEQ ID NO	324
312	5,4E-08	SEQ ID NO	325
313	5,7E-08	SEQ ID NO	326
314	4,8E-08	SEQ ID NO	327
315	1,0E-07	SEQ ID NO	328
316	4,5E-08	SEQ ID NO	329
317	5,8E-08	SEQ ID NO	330
318	8,3E-08	SEQ ID NO	331
319	1,0E-07	SEQ ID NO	332
320	6,9E-08	SEQ ID NO	333
321	5,IE-08	SEQ ID NO	334
322	4,0E-08	SEQ ID NO	335
323	1,IE-08	SEQ ID NO	336
324	7,8E-09	SEQ ID NO	337
325	1,6E-08	SEQ ID NO	338
326	1,5E-08	SEQ ID NO	339
327	1,3E-08	SEQ ID NO	340
328	2,8E-08	SEQ ID NO	341
329	2,5E-08	SEQ ID NO	342
330	1,IE-08	SEQ ID NO	343
331	1,5E-08	SEQ ID NO	344
332	8,3E-09	SEQ ID NO	345
333	7,3E-09	SEQ ID NO	346
334	1,5E-08	SEQ ID NO	347
335	7,2E-09	SEQ ID NO	348
336	1,3E-08	SEQ ID NO	349
337	1,7E-08	SEQ ID NO	350
338	1,4E-08	SEQ ID NO	351
339	1,4E-08	SEQ ID NO	352
340	1,4E-08	SEQ ID NO	353
341	1,6E-08	SEQ ID NO	354
342	1,3E-08	SEQ ID NO	355
343	3,6E-09	SEQ ID NO	356
344	3,8E-09	SEQ ID NO	357
345	5,2E-09	SEQ ID NO	358

- 80 042684

346	3,5E-09	SEQ ID NO	359
347	1,IE-08	SEQ ID NO	360
348	4,5E-09	SEQ ID NO	361
349	4,2E-09	SEQ ID NO	362
350	1,4E-08	SEQ ID NO	363
351	3,2E-09	SEQ ID NO	364
352	1,ЗЕ-08	SEQ ID NO	365
353	2,ЗЕ-08	SEQ ID NO	366
354	1,4Е-08	SEQ ID NO	367
355	2,ОЕ-08	SEQ ID NO	368
356	1,0Е-08	SEQ ID NO	369
357	2,6Е-08	SEQ ID NO	370
358	1,6Е-08	SEQ ID NO	371
359	9,4Е-09	SEQ ID NO	372
360	2,6Е-08	SEQ ID NO	373
361	1,8Е-08	SEQ ID NO	374
362	9,6Е-09	SEQ ID NO	375
363	1,2Е-08	SEQ ID NO	376
364	9,6Е-09	SEQ ID NO	377
365	8,7Е-09	SEQ ID NO	378
366	8,7Е-09	SEQ ID NO	379
367	1,4Е-08	SEQ ID NO	380
368	1,4Е-08	SEQ ID NO	381
369	1,5Е-08	SEQ ID NO	382
370	1,2Е-08	SEQ ID NO	383
371	8,ЗЕ-09	SEQ ID NO	384
372	3,ЗЕ-08	SEQ ID NO	385
373	9,7Е-09	SEQ ID NO	386
374	1,7Е-08	SEQ ID NO	387
375	1,7Е-08	SEQ ID NO	388
376	1,ЗЕ-08	SEQ ID NO	389
377	8,7Е-09	SEQ ID NO	390
378	2,7Е-08	SEQ ID NO	391
379	6,7Е-09	SEQ ID NO	392
380	1,4Е-08	SEQ ID NO	393
381	8,7Е-09	SEQ ID NO	394
382	1,2Е-08	SEQ ID NO	395
383	1,0Е-08	SEQ ID NO	396
384	1,7Е-08	SEQ ID NO	397
385	1,5Е-08	SEQ ID NO	398
386	2,1Е-08	SEQ ID NO	399
387	8,2Е-09	SEQ ID NO	400
388	9,4Е-09	SEQ ID NO	401
389	1,9Е-08	SEQ ID NO	402
390	1,4Е-08	SEQ ID NO	403
391	3,4Е-08	SEQ ID NO	404
392	2,7Е-08	SEQ ID NO	405

- 81 042684

393	1,2E-08	SEQ ID NO	406
394	1,OE-08	SEQ ID NO	407
395	1,5E-08	SEQ ID NO	408
396	9,4E-09	SEQ ID NO	409
397	1,7E-08	SEQ ID NO	410
398	2,OE-08	SEQ ID NO	411
399	3,0E-08	SEQ ID NO	412
400	2,0E-08	SEQ ID NO	413
401	2,3E-08	SEQ ID NO	414
402	1,8E-08	SEQ ID NO	415
403	3,IE-08	SEQ ID NO	416
404	2,4E-08	SEQ ID NO	417
405	3,6E-08	SEQ ID NO	418
406	2,9E-08	SEQ ID NO	419
407	5,3E-08	SEQ ID NO	420
408	8,4E-08	SEQ ID NO	421
409	1,7E-08	SEQ ID NO	422
410	4,4E-08	SEQ ID NO	423
411	2,4E-08	SEQ ID NO	424
412	1,6E-08	SEQ ID NO	425
413	2,4E-08	SEQ ID NO	426
414	4,0E-09	SEQ ID NO	427
415	4,3E-09	SEQ ID NO	428
416	1,6E-07	SEQ ID NO	429
417	3,9E-07	SEQ ID NO	430
418	3,8E-07	SEQ ID NO	431
419	5,0E-07	SEQ ID NO	432
420	1,2E-08	SEQ ID NO	433
421	3,2E-09	SEQ ID NO	434
422	2,3E-08	SEQ ID NO	435
423	2,5E-07	SEQ ID NO	436
424	5,OE-08	SEQ ID NO	437
425	2,6E-08	SEQ ID NO	438
426	2,2E-08	SEQ ID NO	439
427	1,5E-08	SEQ ID NO	440
428	7,2E-08	SEQ ID NO	441
429	5,7E-08	SEQ ID NO	442
430	3,IE-07	SEQ ID NO	443
431	2,8E-08	SEQ ID NO	444
432	9,2E-09	SEQ ID NO	445
433	8,7E-09	SEQ ID NO	446
434	1,0E-08	SEQ ID NO	447
435	1,8E-08	SEQ ID NO	448
436	2,2E-08	SEQ ID NO	449
437	3,0E-08	SEQ ID NO	450
438	2,5E-08	SEQ ID NO	451
439	3,IE-09	SEQ ID NO	452

- 82 042684

440	8,OE-09	SEQ ID NO	453
441	3,8E-09	SEQ ID NO	454
442	9,8E-09	SEQ ID NO	455
443	4,5E-09	SEQ ID NO	456
444	1,2E-08	SEQ ID NO	457
445	9,2E-10	SEQ ID NO	458
446	7,4E-10	SEQ ID NO	459
447	7,9E-10	SEQ ID NO	460
448	1,0E-09	SEQ ID NO	461
449	1,2E-09	SEQ ID NO	462
450	1,IE-09	SEQ ID NO	463
451	9,9E-10	SEQ ID NO	464
452	1,0E-09	SEQ ID NO	465
453	1,5E-09	SEQ ID NO	466
454	1,IE-09	SEQ ID NO	467
455	1,IE-09	SEQ ID NO	468
456	1,6E-09	SEQ ID NO	469
457	1,4E-09	SEQ ID NO	470
458	3,2E-09	SEQ ID NO	471
459	1,7E-09	SEQ ID NO	472
460	1,3E-09	SEQ ID NO	473
461	1,3E-09	SEQ ID NO	474
462	2,0E-09	SEQ ID NO	475
463	2,IE-09	SEQ ID NO	476
464	1,9E-09	SEQ ID NO	477
465	2,2E-09	SEQ ID NO	478
466	1,8E-09	SEQ ID NO	479
467	1,4E-09	SEQ ID NO	480
471	9,6E-09	SEQ ID NO	484
472	1,8E-09	SEQ ID NO	485
473	6,8E-09	SEQ ID NO	486
474	1,IE-09	SEQ ID NO	487
475	8,9E-09	SEQ ID NO	488
476	1,8E-09	SEQ ID NO	489
477	2,8E-09	SEQ ID NO	490
478	2,3E-09	SEQ ID NO	491
479	4,6E-09	SEQ ID NO	492
480	5,8E-09	SEQ ID NO	493
481	1,4E-08	SEQ ID NO	494
482	1,8E-08	SEQ ID NO	495
483	8,5E-09	SEQ ID NO	496
484	1,0E-08	SEQ ID NO	497
485	1,2E-08	SEQ ID NO	498
486	1,7E-08	SEQ ID NO	499
487	2,IE-08	SEQ ID NO	500
488	6,4E-09	SEQ ID NO	501
489	9,4E-09	SEQ ID NO	502

- 83 042684

490	2,1Е-08	SEQ ID NO	503
491	1,ЗЕ-08	SEQ ID NO	504
492	1,ЗЕ-08	SEQ ID NO	505
493	2,5Е-08	SEQ ID NO	506
494	3,2Е-09	SEQ ID NO	507
495	4,6Е-09	SEQ ID NO	508
496	1,0Е-08	SEQ ID NO	509
497	8,4Е-09	SEQ ID NO	510
498	7,7Е-09	SEQ ID NO	511
499	9,6Е-09	SEQ ID NO	512
500	6,6Е-09	SEQ ID NO	513
501	6,ЗЕ-09	SEQ ID NO	514
502	1,4Е-08	SEQ ID NO	515
503	8,0Е-09	SEQ ID NO	516
504	9,1Е-09	SEQ ID NO	517
505	4,0Е-09	SEQ ID NO	518
506	5,ЗЕ-09	SEQ ID NO	519
507	5,4Е-09	SEQ ID NO	520
508	9,1Е-09	SEQ ID NO	521
509	7,ЗЕ-09	SEQ ID NO	522
510	1,2Е-08	SEQ ID NO	523
511	8,ЗЕ-09	SEQ ID NO	524
512	1,ЗЕ-08	SEQ ID NO	525
513	8,4Е-09	SEQ ID NO	526
514	1,2Е-08	SEQ ID NO	527
515	5,7Е-09	SEQ ID NO	528
516	4,1Е-09	SEQ ID NO	529
517	8,7Е-09	SEQ ID NO	530
518	5,8Е-09	SEQ ID NO	531
519	1,4Е-08	SEQ ID NO	532
520	1,8Е-08	SEQ ID NO	533
521	2,0Е-08	SEQ ID NO	534
522	2,8Е-08	SEQ ID NO	535

Тестовый пример 2.

Пероральный глюкозотолерантный тест (1).

Пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) проводили с использованием мышей C57BL/6J с глюкозной нагрузкой 0,03 нмоль/кг. Каждый пептид или растворитель (контрольная группа) вводили подкожно за 30 мин до глюкозной нагрузки, и измеряли уровни глюкозы через 30 мин и 60 мин после перорального введения глюкозы для оценки действия соединения. Действие соединения рассчитывали по формуле расчета, приведенной ниже, и выражали как степень повышения уровня глюкозы в крови (%).

Степень повышения уровня глюкозы в крови (%)=(уровень глюкозы в крови после глюкозной нагрузки-уровень глюкозы в крови до глюкознои нагрузки в группе, которой вводили соединение)/(уровень глюкозы в крови после глюкознои нагрузки-уровень глюкозы в крови до глюкознои нагрузки контрольной группы) х 100.

Результаты приведены в табл. 3-1. Как показано в табл. 3-1, подтверждено, что соединения согласно настоящему изобретению подавляют повышение уровня глюкозы в крови, вызванное пероральной глюкознои нагрузкой.

- 84 042684

Таблица 3-1

	Степень повышения уровня глюкозы в крови (%)
Соединение №
	3 0 мин	60 мин
4	83	55
6	56	31
13	61	35
30	96	85
41	55	31
42	70	43
52	74	42
54	85	92
59	41	23
60	40	34
61	58	31
62	59	22
63	54	25
64	45	20
65	38	36
66	51	32
67	42	16
68	42	11
69	47	23
71	52	27
72	46	17
73	44	29
74	46	34
75	45	16
76	52	37
77	98	92
78	40	16
79	51	32
81	56	29
82	41	16
83	48	25
84	44	16
85	46	29
86	48	27
87	40	21

- 85 042684

Пероральный глюкозотолерантный тест (2).

Пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) проводили с использованием мышей C57BL/6J с глюкозной нагрузкой 3 нмоль/кг. Каждый пептид или растворитель (контрольная группа) вводили подкожно за 72 ч до глюкозной нагрузки, и измеряли уровни глюкозы в крови через 30 мин после перорального введения глюкозы для оценки действия соединения. Действие соединения рассчитывали по формуле расчета, приведенной ниже, и выражали как степень повышения уровня глюкозы в крови (%).

Степень повышения уровня глюкозы в крови (%)=(уровень глюкозы в крови после глюкозной нагрузки-уровень глюкозы в крови до глюкозной нагрузки в группе, которой вводили соединение)/(уровень глюкозы в крови после глюкозной нагрузки уровень глюкозы в крови до глюкозной нагрузки контроль ной группы)х100.

Результаты приведены в табл. 3-2. Как показано в табл. 3-2, подтверждено, что соединения согласно настоящему изобретению подавляют повышение уровня глюкозы в крови, вызванное пероральной глюкозной нагрузкой.

- 86 042684

Таблица 3-2

соединение №	Степень повышения уровня глюкозы в крови (%)
72 ч
341	47
349	69

Тестовый пример 3.

Тест с условнорефлекторно выработанным отвращением к пище у мышей (фиг. 1-1, фиг. 1-2).

0,1% сахариновую воду и агонист рецепторов Y2R длиной 14 остатков PYY-1119 (4имидазолкαрбонил-Ser-D-Hyp-Iva-Pya(4)-Cha-Leu(Me)-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Cha-NH₂ (SEQ ID NO: 164), вызывающий чувство отвращения, давали самцам мышей C57BL/6J, чтобы вызвать таким образом условнорефлекторное отвращение к пище (CTA) к сахариновой воде, и оценивали действие соединений согласно настоящему изобретению на вызванное PYY-1119 отвращение к пище. Общепринятая процедура для проведения эксперимента с СТА заключается в следующем.

Выработку условных рефлексов осуществляли следующим образом: на 1-й и 3-й день мышам давали сахариновую воду и через 10 мин вводили PYY-1119 (10 нмоль/кг, п/к). Кроме того, одновременно с PYY-1119 подкожно вводили тестируемое соединение или растворитель.

На 2-й день через 10 мин после дачи водопроводной воды вводили только растворитель.

На 4-й день давали только водопроводную воду.

На 5-й день проводили тест с выбором из бутылок сахариновой воды и водопроводной воды и оценивали избирательный выбор сахариновой воды.

Соединение 6 растворяли в 10% ДМСО/физиологическом растворе и вводили одновременно с PYY1119 в дозе 1 нмоль/кг, 3 нмоль/кг, 10 нмоль/кг, 30 нмоль/кг или 100 нмоль/кг. В результате соединение 6 подавляло вызванное PYY-1119 отвращение к пище дозозависимым образом (фиг. 1-1).

Соединение 117 растворяли в 0,1% твин-80/10% ДМСО/физиологическом растворе и вводили одновременно с PYY-1119 в дозе 0,003 нмоль/кг, 0,01 нмоль/кг, 0,03 нмоль/кг, 0,1 нмоль/кг, 0,3 нмоль/кг или 1 нмоль/кг. В результате соединение 117 подавляло вызванное PYY-1119 отвращение к пище дозозависимым образом (фиг. 1-2).

Тестовый пример 4.

Тест с подавлением рвоты у хорьков.

1) Действие подкожно инъецированного соединения 6 на модели острой рвоты, вызванной цисплатином.

Тест на хорьках был проведен компанией Nissei Bilis Co., Ltd. (префектура Сига, Япония). Цисплатин (10 мг/кг в/б) вводили самцам хорьков (10-недельного возраста, n=6), чтобы вызвать острую рвоту. С помощью вышеупомянутых хорьков оценивали носитель (10% ДМСО/физиологический раствор, п/к), соединение 6 (16,7 или 167 нмоль/кг/ч (что соответствует приблизительно 70,7 и 707 мкг/кг/час, соответственно), инъецировали подкожно, начиная за 1 ч до введения цисплатина) и апрепитант (антагонист NK-1R-рецеnторов, 3 мг/кг перорально, вводили за 1 ч до введения цисплатина). За частотой рвоты (чувство тошноты, рвота) наблюдали в течение 8 ч после введения цисплатина.

При введении в дозировке 167 нмоль/кг/час соединение 6 полностью устраняло острую рвоту по меньшей мере в той же степени, что и апрепитант (фиг. 2-1). Уровни соединения 6 в плазме, оцененные по завершении теста, составляли 133,4 и 392,7 нмоль/л при введении в дозировке 16,7 или 167 нмоль/кг/час, соответственно.

2) Действие подкожно инъецированного соединения 117 на модели острой рвоты, вызванной цисплатином.

хорька делили на 6 групп по 4 животных в каждой, и группам подкожно инъецировали носитель (0,09 мас./об.% твин-80/10% ДМСО/физиологический раствор) и 0,15, 0,5, 1,5, 5 и 15 мкг/кг (0,03, 0,1, 0,3, 1 и 3 нмоль/кг) соединения 117, соответственно, и через 1 ч каждой группе внутрибрюшинно вводили 10 мг/кг цисплатина. На протяжении вплоть до 6 ч после введения цисплатина наблюдали за состоянием хорьков для регистрации частоты и моментов времени появления сокращений мышц абдоминальной области и рвотных поведений. В результате было отмечено подавление симптома рвоты дозозависимым образом в группах, которым вводили соединение 117 (фиг. 2-2).

3) Действия соединения 117 и соединения 341 на модели отсроченной рвоты, вызванной цисплатином.

хорьков делили на 4 группы по 7 животных в каждой и внутрибрюшинно вводили 5 мг/кг цисплатина, а спустя 34 ч группам подкожно инъецировали носитель (0,09 мас./об.% твин-80/10% ДМСО/физиологический раствор), 1,5 мкг/кг и 15 мкг/кг соединения 117 и 144 мкг/кг соединения 341, соответственно. На протяжении вплоть до 72 ч после введения цисплатина наблюдали за состоянием хорьков для регистрации частоты и моментов времени появления сокращений мышц абдоминальной области и рвотных поведений. В результате при введении 1,5 мкг/кг (0,3 нмоль/кг) или 15 мкг/кг (3 нмоль/кг) соединения 117 латентность симптома рвоты (время от введения цисплатина до первоначального проявления симптом рвоты) была пролонгирована (фиг. 2-3), и при введении 144 мкг/кг (30

- 87 042684 нмоль/кг) соединения 341 было отмечено подавление симптома рвоты.

4) Действие подкожно введенного аналога агониста ГИП на модели острой рвоты, вызванной морфином.

Многократно использовали самцов хорьков (4-месячного возраста) до достижения 8-месячного возраста. Для оценки противорвотного действия аналоги агониста ГИП, отличные от природного человеческого ГИП, вводили подкожно за 30 мин до введения морфина. Природный человеческий ГИП вводили подкожно за 5 мин до введения морфина. Соединение 6 в дозе 4,2 мкг/кг (1 нмоль/кг) полностью ослабляло вызванную морфином (0,6 мг/кг, п/к) рвоту у хорьков (фиг. 3). Соединение 59 (0,45 мкг/кг, 0,1 нмоль/кг; 4,47 мкг/кг, 1 нмоль/кг; 13,4 мкг/кг, 3 нмоль/кг), соединение 75 (4,44 мкг/кг, 1 нмоль/кг), соединение 104 (4,35 мкг/кг, 1 нмоль/кг), соединение 113 (0,43 мкг/кг, 0,1 нмоль/кг; 4,35 мкг/кг, 1 нмоль/кг) и соединение 117 (4,45 мкг/кг, 1 нмоль/кг) также подавляли вызванную морфином рвоту у хорьков (фиг. 4, фиг. 5).

5) Действие подкожно введенного соединения 341, соединения 349, 253, 268, 284, 292 и 314 на модели острой рвоты, вызванной морфином.

144 мкг/кг (30 нмоль/кг) соединения 341, 144 мкг/кг (30 нмоль/кг) соединения 349, 144 мкг/кг (30 нмоль/кг) соединения 253, 145 мкг/кг (30 нмоль/кг соединения 268, 144 мкг/кг (30 нмоль/кг) соединения 284, 145 мкг/кг (30 нмоль/кг) соединения 292 и 145 мкг/кг (30 нмоль/кг) соединения 314 растворяли в носителе (0,09 мас./об.% твин-80/10% ДМСО/физиологический раствор), соответственно, для приготовления тестируемых растворов. 0,5 мг/кг тестируемых растворов и носителя, соответственно, подкожно вводили хорькам (по 4 в каждой группе). Через каждые 4 часа или через 120 ч после введения подкожно вводили 0,6 мг/кг морфина. Вплоть до 60 мин после введения морфина наблюдали за состоянием хорьков для регистрации частоты и моментов времени появления сокращений мышц абдоминальной области, рвотных поведений, лизания языком и беспокойных поведений.

В результате в эксперименте, в котором морфин вводили через 4 ч после введения, рвотное поведение было отмечено у всех 4 хорьков в группе носителя, но симптом рвоты не наблюдался ни у одного из 4 хорьков в каждой из группы, получавшей 144 мкг/кг соединения 341, группы, получавшей 144 мкг/кг соединения 349, группы, получавшей 144 мкг/кг соединения 2 53, группы, получавшей 145 мкг/кг соединения 268, группы, получавшей 144 мкг/кг соединения 284, группы, получавшей 145 мкг/кг соединения 292, и группы, получавшей 145 мкг/кг соединения 314 (фиг. 6-1). Кроме того, уровни в плазме соединения 341, соединения 349, соединения 253, соединения 268, соединения 284, соединения 292 и соединения 314 через 4 ч после введения составляли 154,0, 143,4, 108,4, 104,9, 163,3, 96,7 и 172,7 нмоль/л, соответственно.

Кроме того, в эксперименте, в котором морфин вводили через 120 ч после введения, рвотное поведение было отмечено у всех 4 хорьков в группе носителя, но симптом рвоты не наблюдался ни у одного из 4 хорьков в группе, получавшей 144 мкг/кг соединения 341, и подавление симптома рвоты было отмечено в группе, получавшей 144 мкг/кг соединения 349 (фиг. 6-2). Кроме того, уровни в плазме соединения 341 и соединения 349 через 120 ч после введения составляли 82,3 нмоль/л и 43,3 нмоль/л, соответственно.

6) Вызванная PYY-1119 рвота у собак.

Действия однократного подкожного введения соединения 6 и соединения 117 на рвоту, вызванную PYY-1119 (10 мкг/кг [приблизительно 5 нмоль/кг], п/к), оценивали у биглей.

Для соединения 6 испытывали комбинированное применение и введение только PYY-1119 у 2 самок и 2 самцов (в возрасте от 24 до 32 месяцев) с интервалами в 7 дней, и соединение 6 вводили за 10 мин до введения PYY-1119. Соединение 6 (150 нмоль/кг) в течение 2-часового периода наблюдения после введения PYY-1119 заметно подавляло частоту рвоты до от 0 до 3 раз, тогда как наблюдаемая частота рвоты при введении только PYY-1119 составляла от 6 до 28 раз (фиг. 7-1).

Для соединения 117 тест проводили в виде перекрестного теста с использованием 4 самок (Збмесячного возраста) с интервалами в 7 дней, и соединение 117 и содержащий его носитель вводили за 1 час до введения PYY-1119. Соединение 117 (10 нмоль/кг) в течение 2-часового периода наблюдения после введения PYY-1119 заметно подавляло частоту рвоты до от 0 до 3 раз, тогда как наблюдаемая частота рвоты в группе, получавшей носитель, составляла от 8 до 30 раз, и средняя степень подавления частоты рвоты составила 93% (фиг. 7-2).

Пример состава 1.

(1) Соединение примера 1 10,0 мг.

(2) Лактоза 70,0 мг.

(3) Кукурузный крахмал 50,0 мг.

(4) Растворимый крахмал 7,0 мг.

(5) Стеарат магния 3,0 мг.

Соединение примера 1 (10,0 мг) и стеарат магния (3,0 мг) гранулируют с раствором водорастворимого крахмала (0,07 мл) (7,0 мг в виде растворимого крахмала), сушат и смешивают с лактозой (70,0 мг) и кукурузным крахмалом (50,0 мг). Смесь прессуют с получением таблетки.

Пример состава 2.

- 88 042684 (1) Соединение примера 1 5,0 мг.

(2) Хлорид натрия 20,0 мг.

(3) Дистиллированная вода до общего количества 2 мл.

Соединение примера 1 (5,0 мг) и хлорид натрия (20,0 мг) растворяют в дистиллированной воде и добавляют воду до общего количества 2,0 мл. Раствор фильтруют и заполняют в ампулу объемом 2 мл в асептических условиях. Ампулу стерилизуют и плотно запечатывают с получением раствора для инъекций.

Промышленная применимость.

Соединение согласно настоящему изобретению обладает превосходной селективной агонистической активностью в отношении рецептора ГИП и пригодно в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения различных заболеваний, связанных с рецептором ГИП, например диабета, ожирения, заболевания, связанного с рвотой или тошнотой, и тому подобного.

Произвольный текст для перечня последовательностей.

SEQ ID NO: 1: Синтетический пептид.

SEQ ID NO: 2: Синтетический пептид.

SEQ ID NO: 3: Синтетический пептид.

SEQ ID NO: 4: Синтетический пептид (Референсный пример 1).

SEQ ID NO: 5: Синтетический пептид (Референсный пример 2).

SEQ ID NO: 6: Синтетический пептид (Референсный пример 3).

SEQ ID NO: 7-163: Синтетические пептиды (соединения 1-157, соответственно).

SEQ ID NO: 164: Синтетический пептид (PYY-1119).

SEQ ID NO: 165: Синтетический пептид (формула (I)).

SEQ ID NO: 166: Синтетический пептид (формула (II)).

SEQ ID NO: 167: Синтетический пептид (формула (III)).

SEQ ID NO: 168: Синтетический пептид (формула (IV)).

SEQ ID NO: 169: Синтетический пептид (формула (V)).

SEQ ID NO: 170: Синтетический пептид (формула (VI)).

SEQ ID NO: 171-480: Синтетические пептиды (соединения 158-467, соответственно).

SEQ ID NO: 481: Синтетический пептид (Референсный пример А: соединение 468).

SEQ ID NO: 482: Синтетический пептид (Референсный пример В: соединение 469).

SEQ ID NO: 483: Синтетический пептид (Референсный пример С: соединение 470).

SEQ ID NO: 484-535: Синтетические пептиды (соединения 471-522, соответственно).

SEQ ID NO: 536-565: Синтетические пептиды.

SEQ ID NO: 566: Синтетический пептид (формула (X).

SEQ ID NO: 567-569: Синтетический пептид (формулы (VII)-(IX)).

Claims

1 D R K(Heda-GGGGGG-) A Q Aib IM F

L D R K(Heda-GGGGG-) H Q Aib hl F

L D R K(Heda-GGGGG-) H Qi Aib N F

K(0da-PEG{2)-) o' R Ato A Q Ato N F

K(Eda-GGGGGG-) D R Ato A Q Aib N F

K(Eda-GGGGGG-) 0 R Aib H G Aib N F

K(Eda-GGGGGG4 D R Aib H Q Aib N F

Фиг. 9-5В

- 115 042684

SEQ ID NO:

1 D R Aib A Q Aib ft: F

L D R Ab A Q- Aib ft: F

L D R Aib A Q Aib ft: F

K(Eda-PEG(2)-) D R Aib A Q Aib ft: F

L. K(Eda-PEG(2)’) R Aib A Q Aib ft F

L D K(Eda-PEG(2)-) Aib A Q Aib ft F

L D R Aib K(EdS-PEG(2>·) Q Aib ft F

L. D R Aib A K(Eda-PEG(2H Aib N: F

L D R Aib A Q K(Eda-PEG(2H N F

L D R Aib A Q Aib K(Eda-PEG(2H F

L D R Aib A ' Q Aib N K(Eda.PEG(2M

L D R Aib A Q Aib N F

L D R Ab A Q Aib N F

L D R Ab A Q Aib ft F

Фиг. 9-2В

- 106 042684

SEQ ID / NO: :

23 : _: : 24 25 , ) _л . 26 ) , 27 28 29 30 ; 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 C

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 244

V Ν 1 w L L A Q R P s s G A. P P P s NH2 245

V Ν 1 W L L A Q R P s s G A. P P P s NH2 246

V Ν W L L A Q R P s s G A P P p s NH2 247

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 248

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 249

V Ν W L L A Q R: P s s G A P P P s NH2 250

V Ν W L L A Q R: P s s G A P P P s NH2 251

V Ν W Iva L A Q R: P s s G A P P P s NH2 252

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 253

V Ν W Iva L A Q R. P s s G A P P P s NH2 254

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 255·

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s ^r NH2 256

V R W L L R G G: P s s G A P P P s NH2 257

V R W L L R G G P s s G A P P P s NH2 258

V R W L L R G G P s s G A P P P s NH2 259

V K(AC) W L 1 R G G P s s G A P P P s NH2 260

V K(Ac) W L L R G G P s s G A P P P s NH2 261

V К (Ас) W L L R G G P s s G A P P P s NH2 262

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2' 263

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 264

V Ν W hra L A Q R P s s G A P P P s NH2 265

V Ν W Iva) L A Q R P s s G A P P P s NH2 266

V W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 267

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 268

V R W L L A Q R NH2 269

V R W L L A Q R NH2 270

V R W L L A Q R NH2 271

V К(Ас) W L L A Q R NH2 272

V К(Ас) W L L A Q R NH2 273

V К(АС) W 1.. 1. A Q R NH2 274

V Ν W Iva L A Q R NH2 275

V Ν W Iva L A Q R NH2 276

V Ν W Iva. L A Q R NH2 277

V Ν W Iva L A Q R NH2 278

V ' Ν W Iva L A Q R NH2 279

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s E NH2 280

V D W Iva L A Q R P s s G A p P P s NH2 281

V Ε W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 282

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 283

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 284

V Ν W Iva ^L A Q R P s s G A P P P s NH2 285

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 286

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 287

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s E NH2 283

V Ν W Iva L Q R P s s G A P P P s NH2 289

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s E NH2 290

V Ν: W Iva L A Q R P s s G A P P P s E NH2 291

V Ν: W Iva L A Q R P s s G A P P P s E NM2 292

V Ν: W Iva L A Q R P s s G A P P P Ξ NH2 293

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 294

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s MH2 295

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 296

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P b AH2 297

V К(Ас) W L L R G G P s s G A P P P s NH2 298

V К(Ас) W L L R G G P s s G A P P P 5 NH2 299

V Ν W Iva L. A Q R P s s G A p· P P s NH2. 300

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 301

V Ν W Iva L A Q R P s s G) A. P P P s NH2 302

V Ν W Iva L A Q: R. P s s G A. P P P s NH2 303

V Ν W Iva L A Q R P s s G A. P P P s NH2 304

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 305

V Ν W Iva L A Q· R P s s G. A P P P s NH2 306

V W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 307

V Ν W iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 308

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 309

V Ν W iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 31

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 311

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 312

Kitda PEG/2j) Ν W Iva L A. Q R P s s G A P P P s NH2 313

V K(Eda PEGi2)) W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 314

V Ν KiEda-PEG(2)-) Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 315

V Ν w K(Eda-PEG(2H L A Q R P 3 s G A P P P s NH2 316

Фиг. 9-2С

- 107 042684 юединенме h® N . 1 2 3 4 5 6 7 r s : 9 10 11 12 13

304 Me Y Aib E G T Iva I s 0 Y s I АЙ>

305 Me Y Aib E G T Iva I s D Y s I Ato

306 Me γ Aib E G· T Iva I s D Y s I Aib

307 Me Y Aib E G T Iva I s D Y s I Ato

308 Me Y Aib E G T Eva I s D Y s I Aib

309 Me Y E G T iva I s D Y s I Ato

310 Me Y Aib E G T Iva I s D Y s I Aib

311 Me Y Ab E G T Iva I s D Y s I Ato

312 Me Y Aib E G T Iva I s D Y s I Ato

313 Me Y Ab E G T Iva I s D Y s I Aib

314 Me Y Aib E G T Iva I s D Y s I Aib

315 Me Y Aib E G T Iva [ s D Y s K{Eda*¥Glu·) Aib

316 Me Y Aib E G T Iva i s D Y s K(Eda-YE-PEGS-) Aib

317 Me Y Aib E G T iva f s D Y s K(Eda-(YE)2-PEG3-| Ab

318 Me Y Aib e G T Iva f s D Y s K(Eda-(YGIu)2-) Ab

319 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s K(Eda-(yGlu)3₽) Aib

320 Me Y Ai» E G T Iva I s D Y s K(Eda»yE-GGG«) Aib

321 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s K(Eda»rAMK»GGG} Aib

322 Me Y Aib E G T Iva I s D Y s K(Eda-rAMK-(PEG3)2-) Aib

323 Η- Y Aib E G T V V s L Y s K(Eda-PEG3·) Aib

324 H- Y Aib E G T V V s L Y s K{Eda-PEG3-PEG3-) Aib

325 H' Y Aib E G T V V s L Y s K(Eda-YE-PEG3«) Aib

326 h- Y Aib E G T V V s L Y s K(Eda-vE-PEG3)2-) Aib

327 H- Y Aib E G T V V s L Y $ K(Eda-GGG-) Aib

328 Η- Y Aib E G T V V s L Y s KfEda-yGSu·) Aib

329 H- Y Aib E G T V V s L Y s K(Eda-¥E-GGG-) Ab

330 H- Y Ab E G T V V s L. Y s K{Eda-GGGGG>) Ato

331 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s K(Eda-PEG3-) Aib

332 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s K(Eda-(PEG3)2-) Alb

333 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s K(Eda.(PEG3)3-) Aib

334 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s K(Eda-Tra-PEG3-) Aib·

335 Me Y Ab E G T Iva 1 s D Y s K(Eda4LyS’PEG3-) Ato

336 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s K(Eda-NpipAc-PEG3-) Ato

337 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s K(Eda-AMBZ-P6G3-) Ato

338 Me Y Aib e G T Iva 1 s D Y s K(Eda-yE-Tra-PEG3-) Aib

339 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s K(Eda-yE-AMBZ-PEGS-) Aib

340 Me Y Aib ε G T Iva I s D Y s I Ab

341 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s I Ab

342 Me Y Aib E G T Iva I s D Y s I Aib

343 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s K(Oda-GGGG-) Ab

344 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s K(Oda-GGGGG-) Aib

345 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s K(Oda-yE«(PEG3)2·) Aib

346 Me Y Aib E G T Iva I s D Y s K(Oda-PEG(2)-) Aib

347 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s K(Eda-GGGGGG-) Aib

348 Me Y Aib E G T Iva I s D Y s I Ato

349 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s 1 Aib

350 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y 6 1 Aib

351 Me γ Ato E G T Iva 1 s D Y s I Aib

352 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s 1 Aib

353 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s K(Eda-Tra-GGG-) Aib

354 Me Y Ab E G T Iva 1 s D Y s K(Eda-G9-) Aib

355 Me Y Aib E G T Iva I s D Y s Klpda-GGGGG-) Ato

356 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s K(Eda-ELys-GGG-) Ato

357 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s 1 Ato

358 Me Y Aib E, G T Iva 1 s D Y s 1 Ato

359 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s 1 Aib

360 Me Y Aib ε G T Iva I s D Y s 1 Ato

361 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s 1 Aib

362 Me ¥ Aib E G T Iva 1 s D Y s 1 Alb

363 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s K(Eda-GGGGG-) Aib

364 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y δ K(Eda-GGGGGG') Aib

365 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s K(Eda-iPEG3)2-) Aib

365 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s K(Eda-(PEG3)3-) Aib

367 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s K(Eda-yE-(PEG3)2-j Aib

36В Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s Ato

369 Me Y Ato E G- T Iva 1 $ D Y s f Aib

370 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s I Aib

371 Me Y Aib E G T Iva 1 s □ Y s 1 Alb

372 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s 1 Aib·

373 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s I Aib

374 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s 1 Aib

375 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s I Ato

376 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s 1 Ato

Фиг. 9-ЗА

- 108 042684

Аминокислота

1 D R [ H а Aib N aMeF

L D R Aib H а Q D oMeF

L D R Aib H а _: Aib N F

L D R Aib H Q Aib N F

L D R 1 A Q Q S F

L D R 1 A Q Qi s aMeF

L D R I H а Qi s F

L D R I H Q Qi s aMeF

L D R Aib H Q Q s F

L D R 1 H Q Q D F

L D R К(РЕС(2)-додек) A Q Aib N F

L D R K(PEG(2)-Pal) A Q Aib N F

L 0 R К (Eda-PEG ¢2)-) A Q Aib N p

L D R Aib A Q Aib N F

Фиг. 9-1B

- 103 042684

SEQ ID

23 24 25 - 26 1 Λ 27 1 28 29 Ί 30 I 31 32 33 34 35 36 37 38: 3Q 40 c NO:

V к W L L A Q к NH2 171

V к W L L A Q к NH2 172

V к w L L. A Q к K{PEG(2)-Pal) NH2 173

V к w L L A Q к K(Pal) NH2 174

V к w L L К G K(PEG(2}-Pal) NH2 175

V к w 1 L К G K(₽al) NH2 176

V R w L L R G G P s s G A P P P s NH2 177

V R w L L R G G P s s G A P P P s NH2 178

V R w L L R G G P s s G A P P P s NH2 179

V R w L L R G G P s s G A P P P s NH2 180

V К(АС) w L L R G G P s s G A P P P s NH2 181

V К(Ас) w L L R G G P s s G A P P P s NH2 182

V К(АС) w L L R G G P s s G A P P P s NH2 183

V К(АС) w L L R G G P s s G A P P P s NH2 184

V N w L L A Q R P s s G A P P P s NH2 185

V N w L L A Q R P s s G A P P P s NH2 186

V N w L L A Q R P s s G A P P P s NH2 187

V N w L L A Q R P s s G A P P P s NH2 188

V N w L L A Q R P s s G A P P P s NH2 189

V N w L L A Q R P s s G A P P P s R NH2 190

V N w L L A Q R P s s G A P P P s R NH2 191

V N w L L A Q R P s s G A P P P s R NH2 192

V Ν w L L A Q R P s S- G A P P P s R NH2 193

V N w L L A Q R P s s G A P P P s R NH2 194

V N w L L A Q R P s s G A P P P s R NH2 195

V N w L L A Q R P s s G A P P P s R NH2 196

V N w L L A Q R P s s G A P P P s R NH2 197

V N w L L A Q R P s s G A P P P s R NH2 198

V N w L L A Q R P s s G A p P P s R NH2 199

V N w L 1 A Q R P s s G A P P P s R NH2 20S

V N w L L A Q R P s s G A P P P s R MH2 201

V N w L L A Q R P s s G A P P P s R WH2 202

V N w L L A Q R P s s G A P P P s R NH2 203

V N w L L A Q R P s s G A P P P s NH2 204

V N w L L A. Q R P s s G A P P P s NH2 205

V N w L A. Q R P s s G A P P P s R NH2 2Q6

V N □MeF L L A Q R P s s G A P P P s R NH2 207

V N w L L A Q R P s s G A P P P s R NH2 208

V N w L L A Q R P s s G A P P P s R NH2 209

V N w L L A Q R P s s G A P P P s R NH2 210

V N w L L A Q R P s s G A P P P s R NH2 211

V N w L L A Q R P s s G A P P P s R NH2 212

V N w L L A Q R P s s G A P P P s R NH2: 213

V N w Iva L. A Q R P s s G A P P P s NH2 214

V N w L L. A Q R P s s G A P P P s NH2 215

V N w L L A Q R P s s G A P P P s NH2 216

V N w L L A Q R P s s G A P P P s NH2 217

V N w L L A Q R. P s s G A P P P s NH2 218

V N w L L A Q R P s s G A P P P s NH2 219

V N w L L A Q R. P s s G A P P P s NH2 220

V N w L L A Q R P s s G A P P P s NH2 221

V N w L L A Q R P s s G A P P p s NH2 222

V N w L L A a R P s s G A P P P s NH2 223

V N w Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 224

V N w Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 225

V N w L L A Q R P s s G A P P _P: s NH2 226

V N w L L A Q R P s s G A P P P s NH2 227

V N w Iva L A Q R P s s G A. P P P s NH2 228

V N w Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 229^

V N w L L A Q R P s s G A. P P P s NH2 230

V N w L L A Q R P s s G A P P P £ NH2 231

V N w Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 232

V N w Iva L A a R P s s G A P P P s NH2 233

V N w Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 234

V N w Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 235

V N w Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 238

V N w Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 237

V N w L L A Q R P s s G A P P P s NH2 238

V N w Iva L A a R P s s G A P P P s NH2 239

V N w Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 240

V N w Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 241

V N w Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 242

V N w Iva L A a R P s s G A P P P s NH2 243

Фиг. 9-1С

- 104 042684 № N 1 2 3 4 5 6 7 : / 9-/, 10 : N 12

231 Me Y Aib E G I Iva f s D Y S K(Eda-PEG(2)-) Aib

232 Me Y Aib E G T F i: s D Y s I A

233 Me Y Aib E G T F 1 s D Y s 1 A

234 Me Y Aib E G T F 1 s D Y s 1 A

235 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s 1 Aib

236 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s K( PEG3PEG3 isoGlu Eoai Aib

237 Me Y Aib E G T F 1 s D Y s 1 A

238 Me Y Aib E G T F 1 s D ¥ s K(-PEG3-PEG3-isoGlu-Eba) A

239 Me Y Aib E G T F 1 s D Y s 1 A

240 Me Y Aib E G T F 1 s D Y s 1 A

241 Me Y Aib E G T F 1 s D Y s I A

242 Me Y Aib E G T F 1 s D Y s K(-PEG3-PEG3-isoGlu-Eda) A.

243 Me Y Aib E G T Eva 1 s D Y s 1 Aib

244 Y Aib E G T V V s L ¥ s K(Eda-PEG(2)-) Aib

245 Ac Y Aib E G T V V s I ¥ s K(Eda-GGGG-) Aib ^MS H- Y Aib E G Τ' V V s L ¥ s K(3Ako^how-GGGG-·) Aib

247 Η- ¥ Aib E G T V V s L ¥ s K(Eda-PEG(2)-) Aib

248 Ac ¥ Aib E G T V V s L ¥ s K(Eda-GGGG-) Aib

249 H- Y Aib E G T V V s L Y s K(3HKO3aH0wn-GGGG-) Aib

250 Me Y Aib E G T Iva 1 s D ¥ s K(Eda-GGGG-) Aib

251 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s К(гйкоэдаода-₽ЕЗ(2)-) Aib

252 Ac Y Aib E G T Iva 1 s D Y s K(Eda-PEG(2» Aib

253 Me Y Aib E G T Iva I s D ¥ s I Aib

254 Me ¥ Aib E G T Iva I s D ¥ s I Ab

255 Ac Y Aib e: G Τ' Iva Ϊ s D Y s I Ab

256 H- Y Aib E G T V V s L Y s K(Eda.GGGGQ Aib

257 H- Y Aib E G T V V s L Y s K(oicirafleKaHOHn-GGGG-) Aib

258 Ac Y Aib e: G T V V s L Y s K(OKrafleiiaHGHn-GGGG-) АЙ5

259 Η- Y Aib e: G T V V s L Y s K(Eda-GGGG-) Ab

260 AC Y Aib E G T V V s L Y s K(Eda-GGGG-) Ab

261 H- Y Aib E G T V V s L Y s К(октадекаяоил-ОООб-) Aib

262 Me Y Aib E G T iva 1 s D Y s K(Eda-GGGG-) Aib

263 Me Y Aib E G T iva 1 s D Y s K(Eda-GGGG-) Aib

264 Ac Y Aib E G T Iva I s D Y s K(Eda-PEG{2)-) Aib

265 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s 1 Aib

266 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s 1 Aib

267 Me Y Aib E G T Iva 1 . s D Y s K(Eda-PEG(2H Aib

268 Me Y Aib E G T Iva I s D Y s K(Eda-PEG(2)-) Aib

269 Me Y Aib E G T Iva I s D Y s K(Eda-PEG(2M Aib

270 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s K(Eda-PEG(2M Aib

271 Me Y Aib E G T Iva I s D Y s K(Eda-PEG(2)-) E

272 Me Y Alb E G T Iva I s D Y E K(Eda-PEG(2>) Aib

273 Me Y Aib E G E Iva 1 s D Y s K(Eda-PEG(2)-) Ab

274 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s E Aib

275 Me ¥ Aib E G T Iva 1 s D Y s K(Eda- - -) Aib

276 Me ¥ Aib E G T Iva I s D Y s K(Eda-PEG3-) Aib

277 Me ¥ Aib E G T Iva I s D Y s K(Eda-(PEG3)2-) Aib

278 Me Y Alb E G T iva 1 s D ¥ s K(Eda-(PEG3)3-) Aib

279 Me Y Aib E G T iva 1 s D Y s K(Eda-(PEG3)4-) Ab

280 Me ¥ Aib E G T iva 1 s D Y s K(Eda---) Ab

281 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s K(Eda-G-) Aib

282 Me Y Aib E G T iva 1 s D ¥ s K(Eda-GG-) Aib

283 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s K(Eda-GGG·) Aib

284 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s K(Eda-GGGGG-) Aib

285 H- Y Aib E G T V V s L Y s I Ab

286 H- Y Aib E G T V V s L Y 5 I Aib

287 Me Y Aib E G T Iva I K(Eda-PEG(2)-) D Y s I Aib

288 Me Y Alb E G T Iva I s K(Eda-PEG(2)-) Y s I Aib

289 Me Y Aib E G T Iva i s 0 K(Eda-PEG(2)-) s Ϊ Aib

290 Me Y Aib E G T Iva I s D Y K(Eda-PEG(2)-) I Aib

291 Me Y Aib E G: T Iva 1 s D Y s I K(Eda-PEG(2)-)

292 Me Y Aib E G T Iva I s D Y s I Aib

293 Me Y Aib E G T Iva I s D Y s I Aib

294 Me Y Aib E G T Iva I s D Y ' s 1 Aib

1. D R Aib H а Aib N F

1 н- ¥ Aib E G T V I s D ¥ s ί Y L D к Q А а Aib E F V к W L L К G G Р S S G д Р Р Р 5 К 1

(1) заболевания, такие как гастропарез, гипокинезия желудочно-кишечного тракта, перитонит, абдоминальная опухоль, запор, желудочно-кишечная непроходимость, синдром циклической рвоты, хроническая тошнота и рвота неустановленной этиологии, острый и хронический панкреатит, гиперкалиемия, отек головного мозга, внутричерепное поражение, метаболическое нарушение, гастрит, вызванный инфекцией, послеоперационное заболевание, инфаркт миокарда, мигрень, внутричерепная гипертензия и внутричерепная гипотензия (например, высотная болезнь);

1. Пептид, представленный формулой (I)

P¹-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-А16-А17-А18-А19-А20-А21-А22А23-А24-А25-А26-А27-А28-А29-А30-А31-А32-А33-А34-А35-А36-А37-А38-А39-А40-Р² (SEQ ID NO: 165), где Р¹ представляет собой -R^A1, или -CO-R^A1, где R^A1 представляет собой атом водорода или С1-₆ алкильную группу;

Р² представляет собой -NH₂ или -OH;

А2 представляет собой Aib или D-Ala;

А6 представляет собой Iva, Phe или Val;

А7 представляет собой Ile, Lys или Val;

А8 представляет собой Ser;

А9 представляет собой Asp, Leu или Phe;

А10 представляет собой Tyr;

А11 представляет собой Aib или Ser;

А12 представляет собой Ile;

А13 представляет собой Aib, Ala, Gln, Leu, Tyr или D-Iva;

А14 представляет собой Leu;

А15 представляет собой Asp, Glu, Lys, Ser или Tyr;

А16 представляет собой Arg или Lys;

А17 представляет собой Aib, Gln или Ile;

А18 представляет собой Ala или His;

А19 представляет собой Gln или Ser;

- 89 042684

А20 представляет собой Aib, Ala или Gln;

А21 представляет собой Asn, Asp, Glu, Leu или Ser;

A22 представляет собой Phe или aMePhe;

А23 представляет собой Ile или Val;

А24 представляет собой Arg, Asn, Asp, Lys или Lys(Ac);

A25 представляет собой Trp;

А26 представляет собой Aib, Iva или Leu;

А27 представляет собой Leu;

А28 представляет собой Ala, Arg, Lys или Lys(Ac);

A29 представляет собой Gln или Gly;

A30 представляет собой Arg, Gly или делецию;

А31 представляет собой Pro или делецию;

А32 представляет собой Ser или делецию;

A33 представляет собой Ser или делецию;

А34 представляет собой Gly или делецию;

А35 представляет собой Ala или делецию;

A36 представляет собой Pro или делецию;

А37 представляет собой Pro или делецию;

A38 представляет собой Pro или делецию;

А39 представляет собой Lys, Ser или делецию;

А40 представляет собой Arg, Lys или делецию; и одна или две аминокислоты, выбранные из А12, А14 и А17, необязательно представляют собой Lys(R), и R представляет собой X-L-, причем X-L- представляет собой Trda-GGGG-, Trda-GGGGG-, Trda-GGGGGG-, Teda-GGGG-, TedaGGGGG-, Teda-GGGGGG-, Peda-GGGG-, Peda-GGGGG-, Peda-GGGGGG-, Heda-GGGG-, Heda-GGGGG-, Heda-GGGGGG-, Hepda-GGGG-, Hepda-GGGGG-, Hepda-GGGGGG-, Oda-GGGG-, Oda-GGGGG-, OdaGGGGGG-, Eda-GGGG-, Eda-GGGGG-, Eda-GGGGGG-, Eda-GGGGGGGGG-;

при условии, что в случае когда все из А31-А40 представляют собой делеции, А2 представляет собой Aib, или его соль.

2:95 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s 1 Alb

296 Me Y Aib E G T tva 1 s D Y s 1 Aib

297 Me ¥ Aib E G T Iva 1 s D Y s 1 Ab

298 Me Y Aib E G T Iva 1 s D ¥ s 1 Aib

299 Me Y Aib E G T iva 1 s D ¥ s 1 Aib

300 Me Y Aib E G T iva 1 s D Y s 1 Aib

301 Me Y Aib E G T iva 1 s D ¥ s 1 Aib

302 Me Y Aib £ G T iva 1 s D Y s 1 Ab

303 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s 1 Aib

Фиг. 9-2А

- 105 042684

Аминокислота \ ; - U П 15 : : 16 v : _; < 17 - /: 18 19 ; : 20 21 - 22

L D R Aib A Q Aib N F

L D R К(РЕО(2)-додек) H Q: Q D F

L D R К^С(2)-Ра1) H Q: Q D F

L D R K(Eda-PEG(2)-) H Q a D F

L D R K(-PEG3-PEG3-isoGiu-Eda) A Q Aib N F

L D R Aib A Q Aib- N F

L D R K(-PEG3-PEG3-isoGlu-Eda) H Q Q D F

L D R I H Q Q D F

L D R К(РЕв(2МОДМ H Q Aib N F

L 0 R K(PEG(2)-Pal) H Q Aib N F

L D R K(Eda-PEG(2)-) H Q Ab N F

L D R Aib H Q Aib N F

L D R «(Ac-) H Q Aib N F

L D R Q A Q Aib E F

L D R Q A Q Aib e: F

L D R Q A Q Aib ε F

L D R Q A a Aib E F

L D R. Aib A a Aib N F

L D R Aib A Q Ab N F

L D R Aib A Q: Aib ft F

L D R K(Eda-GGGG-) A Qi Aib ft F

L D R К(зйкозэноип-РЕС(2М A Q Aib ^: ft: F

L D R K(£da-PEG(2}-) A Q Aib ft F

L D R Q A Q Aib E F

L D R Q A a Aib E F

L D R Q A. Q Aib E F

L D R Q A Q Aib E F

L D R Aib A Q Aib N F

L D R Aib H: Q Aib N F

L D R Afc A Q Aib N F

L D R K(Eda-PEG(2)·) A. Q Aib N F

L D R K(Eda-PEG(2)·) H Q Aib N F

L D R Aib A Q Aib N F

L D R Aib A Q Alb N F

L. D R Ab A Q Aib N F

L D R Aib A E Aib N F

L □ R Aib A a Aib ft F

L D R Aib A Q Aib N F

L D R K(Eda-PEG(2)-} A 0 Aib N F

L D R Ab A Q Aib N F

L D R Aib A Q Aib N F

L D R Ab A a Aib N F

L D R Aib A Q Aib N F

L D R Aib A Q Aib ft F

L D R Aib A Q Aib N F

L D R. Ab A Q Aib ft F

L D R Ab A Q Aib N F

L D R Aib A Q Aib ft F

L D R K(Eda-PEG (2)-) A Q Aib E F

L D R K(£da-GGGG-) A Q Aib E F

L D R Aib A Q Aib ft F

L D R Aib A Q Aib N: F

2 Н- Υ Aib E 0 T V I s D ¥ s ί Aib 1 D к Q А а. Aib E F V к W L L К G G Р S S G д Р Р Р S К NHj 8

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72

Время после введения (ч)

Рвотные позывы : Рвота

Фиг. 2-3

- 96 042684

Число случаев рвоты Число случаев рвоты

ЭЙ

2 4 6 8 II) 12 |4 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72

Соединение 117 15 мкг/кг, п/к

Число случаев рвоты

Соединение 117 1,5 мкг/кг, п/к

(2) лекарственные средства, такие как:

(i) алкилирующие средства (например, циклофосфамид, кармустин, ломустин, хлорамбуцил, стрептозоцин, дакарбазин, ифосфамид, темозоломид, бусульфан, бендамустин и мелфалан), цитотоксические антибиотики (например, дактиномицин, доксорубицин, митомицин-С, блеомицин, эпирубицин, актиномицин D, амрубицин, идарубицин, даунорубицин и пирарубицин), антиметаболиты (например, цитарабин, метотрексат, 5-фторурацил, эноцитабин и клофарабин), алкалоиды барвинка (например, этопозид, винбластин и винкристин), другие химиотерапевтические средства, такие как цисплатин, прокарбазин, гидроксимочевина, азацитидин, иринотекан, интерферон-α, интерлейкин-2, оксалиплатин, карбоплатин, недаплатин и мириплатин;

(iv) каннабис и препараты на основе каннабиноидов, включая синдром каннабиноидного гиперемезиса;

2. Пептид по п.1, представленный формулой (II)

P¹-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-А16-А17-А18-А19-А20-А21-А22А23-А24-А25-А26-А27-А28-А29-А30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-A39-A40-P² (SEQ ID NO: 166), где A2 представляет собой Aib или D-Ala;

А6 представляет собой Iva, Phe или Val;

А7 представляет собой Ile, Lys или Val;

А8 представляет собой Ser;

А9 представляет собой Asp, Leu или Phe;

А10 представляет собой Tyr;

A11 представляет собой Aib или Ser;

А12 представляет собой Ile;

А13 представляет собой Aib, Ala, Gln, Leu, Tyr или D-Iva;

А14 представляет собой Leu;

А15 представляет собой Asp, Glu, Lys, Ser или Tyr;

А16 представляет собой Arg или Lys;

А17 представляет собой Aib, Gln или Ile;

А18 представляет собой Ala или His;

А19 представляет собой Gln или Ser;

А20 представляет собой Aib, Ala или Gln;

А21 представляет собой Asn, Asp, Glu, Leu или Ser;

A22 представляет собой Phe или aMePhe;

А23 представляет собой Ile или Val;

А24 представляет собой Arg, Asn, Asp, Lys или Lys(Ac);

A25 представляет собой Trp;

А26 представляет собой Aib, Iva или Leu;

А27 представляет собой Leu;

А28 представляет собой Ala, Arg, Lys или Lys(Ac);

A29 представляет собой Gln или Gly;

А30 представляет собой Arg или Gly;

А39 представляет собой Lys или Ser; и

А40 представляет собой Arg, Lys или делецию;

- 90 042684 или его соль.

3 н- ¥ Aib E G T V V s D Y s ί Y L D Q А а Aib E F V к W L L К G G Р S S G А р Р Р 5 к nh₂ 9

(3) лучевая болезнь или лучевая терапия грудной клетки, абдоминальной области или подобные методы, применяемые для лечения раковых заболеваний;

3. Пептид по п.1, представленный формулой (III)

P¹-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-Val-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-A39-A40-P² (SEQ ID NO:

167), где A2 представляет собой Aib или D-Ala;

А7 представляет собой Ile, Lys или Val;

A8 представляет собой Ser;

А9 представляет собой Asp, Leu или Phe;

A10 представляет собой Tyr;

A11 представляет собой Ser;

A12 представляет собой Ile;

А13 представляет собой Aib, Ala, Gln, Leu или Tyr;

A14 представляет собой Leu;

A15 представляет собой Asp, Glu, Lys, Ser или Tyr;

A16 представляет собой Lys;

A17 представляет собой Gln или Ile;

A18 представляет собой Ala или His;

A19 представляет собой Gln или Ser;

A20 представляет собой Aib или Gln;

A21 представляет собой Glu или Leu;

A22 представляет собой Phe;

A23 представляет собой Ile или Val;

А24 представляет собой Lys или Lys(Ac);

A25 представляет собой Trp;

A26 представляет собой Aib или Leu;

A27 представляет собой Leu;

A28 представляет собой Lys или Lys(Ac);

A29 представляет собой Gly;

А30 представляет собой Gly;

А39 представляет собой Lys или Ser; и

А40 представляет собой Lys или делецию;

или его соль.

4 Н- Υ Aib E G T V V s D ¥ s 1 Aib L 0 к Q А а Aib E F V к W L L К G 0 р S S G д Р Р Р S к nh₂ 10

(4) токсичное вещество или токсин;

4. Пептид по п.1, представленный формулой (IV)

P¹-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-A40-P² (SEQ ID NO: 168), где A6 представляет собой Iva, Phe или Val;

A7 представляет собой Ile или Val;

A8 представляет собой Ser;

A9 представляет собой Asp или Leu;

A10 представляет собой Tyr;

A11 представляет собой Aib или Ser;

A12 представляет собой Ile;

A13 представляет собой Aib, Ala или D-Iva;

A14 представляет собой Leu;

A15 представляет собой Asp;

A16 представляет собой Arg;

A17 представляет собой Aib, Gln или Ile;

A18 представляет собой Ala или His;

A19 представляет собой Gln;

A20 представляет собой Aib, Ala или Gln;

A21 представляет собой Glu, Asn, Asp или Ser;

А22 представляет собой Phe или aMePhe;

A23 представляет собой Val;

A24 представляет собой Arg, Asn или Asp;

A25 представляет собой Trp;

A26 представляет собой Leu или Iva;

A27 представляет собой Leu;

A28 представляет собой Ala или Arg;

A29 представляет собой Gln или Gly;

A30 представляет собой Arg или Gly; и

A40 представляет собой Arg или делецию;

- 91 042684 или его соль.

5 н- Υ Aib E G T V V s D Y s 1 Aib t К Q А а Aib E F V к W L L К G 0 Р S S G А Р Р Р S к nh₂ 11

(5 нмоль/кг)

Фиг. 7-1

Соединение 6 (150 нмоль/кг) + PYY-1119 (5 нмоль/кг)

Время после введения (мин) : Рвотные позывы

Фиг. 6-2

Фиг. 7-2

Носитель Соединение 117

-<-01F02

-A-02F01

- 99 042684

Аминокислота SEQ ID NC

N 1 2 3 4 5 6 7 g 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 NH2

(5) беременность, включая рвоту беременных; и (6) вестибулярное нарушение, такое как кинетоз или головокружение.

О 1 3 10 30 100

Соединение 6

Носитель PYY-1119(10)

Фиг. 1-1

- 94 042684

Фиг. 1-2

Фиг. 2-1

Число случаев рвоты

Соединение 117 0.5 мкг/кг, п/к

180 210 240 270 300 330 360

30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Время после введения (мин)

30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Время после введения (мин)

30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Соединение 117 0,15 мкг/кг, п/к

Соединение 117 5 мкг/кг, п/к

30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Соединение 117 15 мкг/кг, п/к

ЕЗ: Рвотные позывы

I : Рвота

Фиг. 2-2

- 95 042684

Носитель 0,5 мл/кг п/к

5. Пептид по п.1, представленный формулой (V)

P¹-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A1 1-А12-А13-А14-А15-А16-А17-А18-А1 9-А20-А21-А22А23-А24-А25-А26-А27-А28-А29-А30-А31-А32-А33-А34-А35-А36-А37-А38-А39-А40-Р² (SEQ ID NO: 169), где Аб представляет собой Iva, Phe или Val;

А7 представляет собой Ile, Lys или Val;

А8 представляет собой Ser;

А9 представляет собой Asp, Leu или Phe;

А10 представляет собой Tyr;

Al 1 представляет собой Aib или Ser;

A12 представляет собой Ile;

A13 представляет собой Aib, Ala, Gln, Leu, Tyr или D-Iva;

A14 представляет собой Leu;

A15 представляет собой Asp, Glu, Lys, Ser или Tyr;

A16 представляет собой Arg или Lys;

A17 представляет собой Aib, Gln или Ile;

Al 8 представляет собой Ala или His;

A19 представляет собой Gln или Ser;

A20 представляет собой Aib, Ala или Gln;

A21 представляет собой Asn, Asp, Glu, Leu или Ser;

A22 представляет собой Phe или aMePhe;

A23 представляет собой Ile или Val;

A24 представляет собой Arg, Asn, Lys или Lys(Ac);

A25 представляет собой Trp;

A26 представляет собой Aib, Iva или Leu;

A27 представляет собой Leu;

A28 представляет собой Ala, Arg, Lys или Lys(Ac);

A29 представляет собой Gln или Gly;

A30 представляет собой Arg, Gly или делецию; и

А31-А40 представляют собой делецию;

или его соль.

б. Пептид по п.1, представленный формулой (VI)

P¹-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-A40-P² (SEQ ID NO: 170), где Аб представляет собой Iva, Phe или Val;

A7 представляет собой Ile или Val;

A8 представляет собой Ser;

A9 представляет собой Asp или Leu;

A10 представляет собой Tyr;

Al 1 представляет собой Ser;

A12 представляет собой Ile;

A13 представляет собой Aib или Ala;

A14 представляет собой Leu;

A15 представляет собой Asp;

A16 представляет собой Arg или Lys;

A17 представляет собой Aib, Gln или Ile;

Al 8 представляет собой Ala или His;

A19 представляет собой Gln;

A20 представляет собой Aib или Gln;

A21 представляет собой Asn, Glu или Asp;

A22 представляет собой Phe;

A23 представляет собой Val;

A24 представляет собой Arg, Asn или Lys;

A25 представляет собой Trp;

A26 представляет собой Iva или Leu;

A27 представляет собой Leu;

A28 представляет собой Ala, Arg или Lys;

A29 представляет собой Gln или Gly;

A30 представляет собой Arg или Gly; и

A40 представляет собой Arg, Lys или делецию;

или его соль.

6 н- Υ Aib E G T V V s L Y s 1 Aib L. D к Q А а Aib E F V к. W L L К G G р S S G А Р Р Р S к nh₂ 12

6 300 нмоль/кг (п=4)

: Рвотные позывы

Время после введения (мин)

Фиг. 3

Апрепитант 3 мг/кг п/о (п=4)

- 97 042684

Соединение 75 4,44 мкг/кг (п=4)

Соединение 104 4,35 мкг/кг (п=4)

I I: Рвотные позывы ш :: Лизание =4)

Соединение 117 4,45 мкг/кг (п=4)

Время после введения (мин)

Г Ί :Рвотные позывы ш :Лизание

I / Рвота о : Беспокойство

Фиг. 4

Фиг. 5

Число случаев рвоты

Время после введения (мин)

Фиг. 6-1

- 98 042684

Носитель 0,5 мл/кг п/к

6 30 нмоль/кг (п=4)

7 н- ¥ Aib E G T V V s F Y s 1 Aib L D к Q А □ Aib E F V к W L L к G G Р S G А Р Р Р S к nh₂ 13 g н- Υ Aib E G T V к s D Y s ! Aib t D к Q А а Aib E F V к. W 1 L к G 0 Р S S G А Р Р Р 8 к nh₂ 14

7. Пептид по п.1, представленный формулой (I)

- 92 042684

P¹-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22А23-А24-А25-А26-А27-А28-А29-А30-А31-А32-А33-А34-А35-А36-А37-А38-А39-А40-Р2, где A2 представляет собой Aib или D-Ala;

А6 представляет собой Iva, Phe или Val;

А7 представляет собой Ile, Lys или Val;

А8 представляет собой Ser;

А9 представляет собой Asp, Leu или Phe;

А10 представляет собой Tyr;

А11 представляет собой Aib или Ser;

А12 представляет собой Ile;

А13 представляет собой Aib, Ala, Gln, Leu, Tyr или D-Iva;

А14 представляет собой Leu;

А15 представляет собой Asp, Glu, Lys, Ser или Tyr;

A16 представляет собой Arg или Lys;

А17 представляет собой Aib, Gln или Ile;

A18 представляет собой Ala или His;

А19 представляет собой Gln или Ser;

А20 представляет собой Aib, Ala или Gln;

А21 представляет собой Asn, Asp, Glu, Leu или Ser;

A22 представляет собой Phe или aMePhe;

А23 представляет собой Ile или Val;

А24 представляет собой Arg, Asn, Asp, Lys или Lys(Ac);

A25 представляет собой Trp;

А26 представляет собой Aib, Iva или Leu;

А27 представляет собой Leu;

А28 представляет собой Ala, Arg, Lys или Lys(Ac);

A29 представляет собой Gln или Gly;

A30 представляет собой Arg, Gly или делецию;

A31 представляет собой Pro или делецию;

А32 представляет собой Ser или делецию;

A33 представляет собой Ser или делецию;

А34 представляет собой Gly или делецию;

А35 представляет собой Ala или делецию;

A36 представляет собой Pro или делецию;

А37 представляет собой Pro или делецию;

А38 представляет собой Pro или делецию;

А39 представляет собой Lys, Ser или делецию; и

8. Пептид по п.1, представленный формулой H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-IleAib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-ProPro-Ser-Lys-NH₂ (SEQ ID NO: 12), или его соль.

9 н- Υ Aib E G T V к s D Y s i Q L D к Q А а Aib E F V к W L L к G G р S S G А Р Р Р 5 к nh₂ 15

9. Пептид по п.1, представленный формулой H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-Tyr-Ser-IleAib-Leu-Asp-Arg-Gln-Ala-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Arg-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-ProPro-Pro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 36), или его соль.

10 Н- Υ Aib E G T V к s D Y s ι L D к Q А а Aib E F V к W L 1 к G G Р S S G А Р р Р 5 к NH_? 16

10. Пептид по п.1, представленный формулой Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-IleAla-Leu-Asp-Arg-Ile-Ala-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-ProPro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 65), или его соль.

11 Ас Υ Aib E G T V V s L ¥ s 1 Alb I D к Q А а Aib E F V к W L L к G G Р S S G А Р Р Р S к NH_? 17

11. Пептид по п.1, представленный формулой Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-IleAla-Leu-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-ProPro-Pro-Ser-Arg-NH₂ (SEQ ID NO: 110), или его соль.

12 Ас Υ Aib t G T V к 5 D Y s 1 L 1.. 0 к Q А а Aib E F V к W L 1 к G G Р S S 0 А Р Р Р 5 к nh₂ 18

12. Пептид по п.1, представленный формулой Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-IleAib-Leu-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-ProPro-Ser-Arg-NH₂ (SEQ ID NO: 119), или его соль.

13 Me Υ Aib E G T V V S L Y s 1 Aib L 0 к Q А а Aib E F V к W 1 L к G G Р S S G А Р Р Р S < nh₂ 19

13. Пептид по п.1, представленный формулой Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-IleAla-Leu-Asp-Arg-Aib-His-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-ProPro-Ser-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 123), или его соль.

14 15 16 : 17 c 18 19 । : 20 21 ; : < 22

K(TWGGGGGG-) D R Aid A Q Aib N F

K(Teda-GGGG-) D R Aib A Qi Aib W F

K(Teda-GGGGGG-) D R Aib A Q Aib N F

K(Peda-GGGG-) D R Aib A Q Aib N F

K(Peda-GGGGG-) D R Ato A Q Aib N F

K(Peda-GGGGGG-) D R Aib A Q Aib N F

K{Heda-GGGG4 D R Aib A Q Aib N F

K(Heda-GGGGGG4 0 R Aib A Q Aib N- F

K(Oda-GGGG-) □ R Aib A a Aib N F

K(Hda-GGGGG-) D R Aib A Q Aib N F

L D R K(Doda-GGGGG-) A Q Aib N F

L D R K(T®da-GGGGG-) A Q Ab N F

L D R K(Heda-GGGGG4 A Q Aib N F

L D R Lys(Hepda-GGGGG4 A Q Aib N F

K(Hepda-GGGG-} D R Aib A Q Aib N F

K(Hepda-GGGGG4 D R Aib A Q Aib N F

K(Hepda-GGGGGG4 D R Aib A Q Aib N F

K(Hda-GSk) D R Aib A Q Aib N F

K(Eda-GGGGG-) D R Aib H Q Aib N F

K{Teda-GGGGG-) D R Aib H Q Aib N F

K(Eda-GGGGG-) D R Aib A Q Aib N F

K(Teda-GGGGG') D R Ato A Q Aib N F

K(Eda-GGGGG-) D R Aib H Aib N F

K(Teda-GGGGG-) D R Ato H Q Aib N F

K(Heda-GGGGGG-) D R Aib A a Aib N F

K(Heda-GGGGG4 D R Ato A Q Aib N F

K(Oda-GGGGGG-) D R Aib A a Aib N F

K(Oda-GGGGG-) □ R Aib A Qi Aib N F

K(Oda-GGGGG-) □ R Aib Hi Q Aib N F

K(Oda-GGGGGG-) 0 R Aib H a Aib N F

K(Oda-GGGGG-) D R Aib H Q Aib N F

«.(Oda-GGGGGG-) D R Aib H Q Aib N F

L D R K(Oda-GGGGG4 H Q Ato N F

L D R K(Oda-GGGGGG-) H a Ato N F

L D R K(Eda-GGGGG-) H Q Aib N F

L D R K(Oda-GGGGG-) A a Ato N F

L D R K(Oda-GGGGGG-> A Q Aib N F

L D R K{Ede-GGGGG-) A Q Aib N F

L D R K(Oda-GGGGG-) H Q Aib N F

L D R K(Oda-GGGGGG4 H Q Aib- N F

L D R K(Eda-GGGGG-) H Q Aib N F

L 0 R K(Heda-GGGGGG-) A Q Aib N F

L D R K(Hepda-GGGGGG-) A a Aib N F

L D R K(Oda-GGGGGG-) A Q Aib N F

L D R K(Hepda-GGGGG4 H Q Aib N F

L D R K(Heda-GGGGGG4 H a Aib N F

L D R K(Hepda-GGGGGG4 H Q: Aib N F

L D R K{Hepda-GGGGG-) A Q Aib N F

L D R K(Hepda-GGGGGG-) A Q Aib N F

L D R K(Hapda-GGGGG-) H Q Ato N F

L D R K(Heda-GGGGGG-) H Q Aib N F

L D R K{Hepda-GGGGGG-) H Q Aib N F

K(Hepda-GGGGG-) D R Aib A Q Ato N F

K(Hepda-GGGGGG-) D R Aib A Q Aib N F

K(Heda-GGGGG-) D R Aib H Q Aib N: F

K(Hepda-GGGGG4 D R Aib H Q Aib N F

K(Heda-GGGGGG-) D R Aib H Q Ab N F

K(Hepda-GGGGGG-) D R Aib H Q Afc N F

K(Heda-GGGGG-) D R Aib H Q Aib N F

K(Hspda-GGGGG4 D R Aib H Q Aib N F

K(Heda-GGGGGG-) D R Aib H Q Aib N F

K(Hepda-GGGGGG-) 0 R Aib H Q Aib N F

L D R K(Heda-GGGGG-) A Q ' Aib hl F

14 /15 / Λ ₄ 16 < ; i: 17; / > < 13 . 19 : 20 21 22

L 0 R K(Eda-(PEG3)2-) A Q Aib N F

L D R K(Eda^E«(PEG3)24 A Q Alb N F

L D R K(Eda-(PEG3)3-) A Q Alb N F

K(Eda-PEG(2)-) D R Aib A Q Aib N F

L D R I A Q a N F

L D R i A Q a N F

K(Eda-PEG(2)-) D R 1 A Q Q N F

K(Eda-GGGGG-) D R I A Q Q N F

L D R K(Eda-PEG(2H A Q Q N F

L D R K(Eda-GGGGG-) A Q Q N F

L D R ! A Q Q N F

L D R 1 A Q Q N F

K(Eda-PEG(2)-) D R 1 A Q a N F

K(Eda-GGGGG-) D R ! A Q Q N F

L D R K(Eda-PEG (2)-) A Q Q N F

L D R K(Eda-GGGGG-) A Q Q N F

L D R Aib A Q Aib N F

L D R Aib A a Ab N F

L D R K(Eda-GGGGG-) A a Ab N F

L D R K(Eda-PEG(2)-) A a Ab N F

L D R AIS A Q Ab N F

L D R Aib A Q Ab N F

L D R K(Eda-GGGGG-) A Q Ab N F

L D R K(Eda-PEGi2)-) A Q Aib N F

L D R j A Q Q N F

L D R 1 A Q Q N F

L D R K(Eda-GGGGG-) A a Q N F

L D R K(Eda-PEG (2)-) A Q Q N F

L D R 1 A a Q N F

L D R 1 A Q Q N F

L D R K(Eda-GGGGG-) A Q Q N F

L 0 R K(Eda-PEG(2)-) A Q a N F

L D R Aib A Q Aib N F

L D R K(Eda-GGGGG-) A Q Aib N F

L D R Aib A Q Aib N F

L 0 R K(Eda-PEG{2H A Q Aib N F

L D R K(Eda-GGGGG4 A Q Aib N F

K(Ofla-PEG(2}-) D R Ab A a Aib N F

K(Oda-GGGGG-) D R Ab A a Aib N F

K(Eda-PEG(2)-) D R Aib A Q Aib N F

K(Eda.GGGGG-) D R Aib A Q Aib N F

K(Eda-PEG(2)-) D R Aib A Q Aib N F

K(Eda-GGGGG-) D R Aib A Q Aib N F

K(Oda-GGGGG<) D R Aib A Q Aib N F

К (Oda-GGGGG-) D R Aib A Q Aib N F

L D R Aib A Q Aib N F

K(Eda-GGGGG-} D R Aib A Qi Aib N F

K(Eda-PEG(2j-) D R Aib A Q Alb N F

L D R K(Eda-GGGGG-) A Q Aib N F

L D R K(Eda-PEG(2H A Q Ato N F

L D R Aib A Q Aib N F

L D R Aib A a Aib N F

L D R Aib A Q Aib N F

L D R Aib A a Ab N F

K(Eda-GGGGG-) D R Ato A a Ato N F

K(Eda-GGGGGG-) D R Aib A a Ab N F

L D R K(Eda-GGGGGG-) A Q Afc N F

K(Eda-GGGGG-) D R Aib A Q Aib N F

K(Eda-GGGGGG-) D R Aib A a Ab N F

K(Eda-GGGGG-) D R Aib A Q Aib N F

K(Eda-GGGGGG-) D R Ab A Q Ab N F

K(Oda-GGGGGG-) D R Aib A a Aib N F

K(Dda-GGGGGG-) D R Aib A Q Aib N F

K(Oda-GGGGG-) D R Ab A Q Ab N F

K(Dda-GGGGG-) D R Aib A Q Alb N F

K(Oda-GGGGGG-) D R Aib A Q Aib N F

K(Dda-GGGGGG-) D R Aib A Q Aib N F

K(Heda-GGGGG-) D R Aib A a Aib N F

K(Teda-GGGGG-) D R Aib A Q Aib N F

K(Doda-GGGGG-) D R Aib ^A Q Aib N F

KfTrda-GGGG-) 0 R Aib A Q Aib N F

K(Trda-GGGGG4 D R Aib A a Ab N F

Фиг. 9-4В

- 112 042684

SEQ ID NO

23 - 24 < 25 26 27 л 28 29 30 7 31 - : 32 33 34 35 36 37 38 39 40 c

V Μ W Iva L A Q R NH2 390

V Ν W Iva L A Q R NH2 391

V Ν W Iva L .A Q R NH2 392

V Ν W Iva L A Q R NH2 393

V Ν W Iva L A Q R P $ s G A P^: P P s NH2 394

V Ν' W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 395

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 396

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 397

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 398

V Ν W Iva L A a R p s s G A P P P s NH2 399

V Ν W Iva 1 A Q R NH2 400

V Ν W Iva L A Q R NH2 401

V Ν W Iva L A Q R NH2 402

V Ν W Iva L A a R NH2 403

V Ν W Iva L A Q R NH2 404

V Ν W Na L A Q R NH2 405

V Ν W Iva L A. Q R P s s G A P P P s OH 406

V Ν W Iva L A Q R p s s G A P P P s OH 407

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s OH 408

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s OH 409

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s OH 410

V Ν W Iva L A 0 R P s s G A P P P s OH 411

V Ν W iva L A Q R P s s G A P P P s OH 412

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P 2 OH 413

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s OH 414

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s OH 415

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s OH 4IS

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s OH 417

V Ν W Iva L A a R P s s G A P P P s OH 418

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P p s OH 419

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s OH 420

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s OH 421

V Ν W Iva L A a R P s s G A P P P s NH2 422

V Ν W iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 423

V Ν W Iva L A Q R NH2 424

V Ν W Iva L A Q R NH2 425

V Ν W Iva L A Q R NH2 426

V Ν W Iva L A Q R NH2 427

V Ν W iva L A a R NH2 42:8

V Ν W Iva L A 0 OH 429

V Ν W Iva L A Q OH 430

V Ν W Iva L A Q OH 431

V Ν W Iva L A Q OH 432

V Ν W Iva L A a R P s s G A P P P s NH2 433

V Ν' W Iva ^L A Q R P s s G A P P P s NH2 434

V Ν W Iva: A Q R OH 435

V Ν W Iva L A Q R OH 43o

V Ν W Iva L A Q R OH 437

V Ν W Iva L A Q R OH 438

V Ν W Iva L A Q R OH 439

V Ν W Iva L A Q R OH 440

V Ν W Na L A a K(Eda-GGGGG-) NH2 441

V Ν W iva L A a К (E da-PEG ¢2)-) NH2 442

V Ν W Na L A. Q K(Eda-GGGGG·) OH 443

V Ν W Iva L A Q K(Eda- PEG (2)-) OH 444

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s OH 445

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s OH 446

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s OH 447

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 448

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 449

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s OH 460

V Ν W Iva L A Q R P s s G A. P P P s OH 451

V Ν W Iva L A Q R P s S G A P P P s NH2 452

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P p s NH2 453

V Ν W Iva L A a R P s s G A P P P s OH 454

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s OH 455

V Ν W Iva L A a R P s s G A P P P s OH 456

V Ν W Na L A Q R P s s G A P P P s OH 457

V Ν W iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 456

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 459

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 460

V Ν W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 461

V Ν W Iva L A a R P s s G A ₽ P p s NH2 462

Фиг. 9-4С

- 113 042684

Ι\Κ'

N 1 2 3 4 5 6 7 8 < · 1 9 10 11 12 13

450 Me γ Aib E G T Iva I s D Y s 1 Aib

451 Me Y Aib E G Iva 1 s D ¥ s 1 Atb

452 Me Y Aib E G T Iva E s D Y s 1 Aib

453 Me Y Aib E G T Iva ! s D Y s 1 Aib

454 Me Y Alb E G T Ka I s D ¥ s 1 Aib

455 Me Y Alb E G T Iva I s D Y s 1 Aib

456 Me Y Aid E G T Iva 1 s D Y s 1 Aib

457 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s 1 Aib

458 Me Y Aib E G T Eva j s D Y s 1 Aib

460 Me Y Aib E G T Eva j s □ Y s 1 Aib

461 Me Y Aib E G T Eva 1 s D Y s 1 Aib

462: Me Y Aib E G T Eva 1 s D Y s I Aib

463 Me Y Aid E G T Eva 1: s D Y s 1 Aib

465 Me Y Aid E G T Eva 1 s D Y s 1 Ab

466 Me Y Aib E G T Eva 1 s D Y s I Ab

467 Me Y Aib E G T Eva 1 s D Y s 1 Ab

471 Me Y Aib E G T F 1 s D Y s 1 A

472 Me Y Aib E G T F 1 s D Y s 1 A

473 Me Y Aib E G T Iva j s D Y s 1 Ab

474 Me Y Aib E G T Eva 1 s D Y s 1 Aib

475 Me γ Arb E G T Eva j s D Y s 1 Aib

476 Me Y Aib E G T Eva 1 s D Y s 1 Aib

477 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s I Aib

478 Me Y Aib E G T Iva i s D Y s I Aib

479 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s 1 Aib·

480 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s 1 Ab

481 Me Y Aib E G T F 1 s D Y s 1 A

482 Me ¥ Aib E G T F 1 s D Y s 1 A

483 Me Y Aib E G T Iva Ϊ s D Y s 1 Aib

484 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y 8 1 Aib

485 Me Y Alb E G T F s D Y s 1 A

486 Me ¥ Aib E G T F 1 s D Y s 1 A

487 Me Y Aib E G T F 1 s D Y s 1 A

488 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s 1 Aib

489 Me Y Ato E G T iva 1 s D Y s 1 Aib

490 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s 1 Aib

491 Me Y Aib E G T Iva I s D ¥ s 1 Aib

492 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s 1 Aib

493 Me Y Aib E G T Iva 1 s D ¥ s ί Aib

494 Me Y Aib E G T Iva I s D Y s s Aib

495 Me Y 4ib E G T Iva 1 s D Y s E Aib

496 Me Y Aib E G T Iva 1 s D ¥ s I Aib

497 Me Y Aib E G T F 1 s D Y s I A

498 Me γ Aib E G T F 1 s D Y s I A

499 Me Y Aib E G T F 1 s D Y s I A

500 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s I Aib

601 Me Y Alb E G T Iva 1 s D Y 8 Aib

502 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s I Aib

503 Me Y Aib E G T Iva 1 s D ¥ s I Aib

504 Me Y Alb E G T Iva 1 s . o Y s 1 Aib

505 Me Y Alb E G T Iva 1 s D Y s 1 Aib

506 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s I Aib

507 Me γ Aib E G T Iva I s D Y s 1 Aib

508 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s I Aib

509 Me ¥ Aib E G T Iva 1 s D Y s 1 Aib

510 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s i Aib

511 Me Y Aib E G T - 1 s D Y s 1 A

512 Me Y Aib E G T F 1 s D ¥ s j A

513 Me Y Atb E .- T 1 s D Y s I A

514 Me Y Aib E G T F I s D Y s 1 A

515 Me Y Aib E G T Iva t s D Y s 1 Aib

316 Me Y Aib E G T Eva t s D Y s 1 Aib

517 Me Y Aib E G T Eva I s D Y s 1 Aib

518 Me Y Arb E G T F 1 s D Y s 1 A

519 Me Y Aib E G T Iva 1: s D Y s 1 Aib

520 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s 1 Aib

521 Me Y Aib E G T Iva i s 0 ¥ s 1 Aib

522 Me ^YM E G T F 1 s 0 ¥ s 1 A

Фиг. 9-5А

- 114 042684

Аминокислота

14 : < 15 < Λ 16 г : : > 17 18 19 20 21 22

L D R Aib A Q Aib N F

L D R К (E da-- -) A Q Aib N F

L D R K(Eda-PEG3-) A Q Aib N F

L D R K(Eda-(PEG3)2-) A Q Aib N F

L D R K(Eda-(PEG3)3-) A Q Aib N F

L 0 R K(EdHPEG3>) A Q АШ N F

L D R K(Eda-(PEG3)5-) A Q Aib N F

L D R K(Eda-G-) A Q Aib N F

L D R K(Eda-GG-) A Q Aib N F

L D R K(Eda-GGG-) A Q Aib N F

L D R K(Eda-GGGGG-) A Q Aib N F

L D R Afb A Q Aib N F

L D R Aib A Q Aib F

L D R Ab A Q Aib N F

L D R Aib A Q Aib N F

L D R Q A Q Aib E F

L D R Q A Q Aib E Г

L D R Q A Q Aib E F

L D R Aib A Q Aib N F

L D R: Aib A Q Aib N F

L D R Aib A Q Aib N F

L. D R Aib A Q Aib N F

L D R Aib A , Q Aib N F

L D R Aib A Q Aib N F

K(Eda-GGGG-) D R Aib A Q Aib N F

K(Eda-GGGGG-) D R Aib A Q Aib N F «(Eda-GGGGGGd D R Aib A Q Aib N F

L D R Aib A Q Aib N F

L D R Aib A a Aib N F

L D R Aib A Q Alb N F

L D R Aib A a Aib N F

L D R K(Oda-GGGG-) A a Aib N F

L D R К (Oda-GGGGG-) A a Aib N F

L D R K[Oda-yE-(PEG3)2-) A Q Aib N F

L D R K(Oda-PEG(2)·) A Q Aib N F

L D R K(Eda-GGGGGG-) A a Aib N F

L D R Aib A a Aib N F

L D R Aib A Q Aib N F

L D R Aib A a Aib N F

L D R K(£da-YE-GGG·) A Q Aib N F

L D R K(Eda-GABA-GGG-) A Q Aib N F

L D R K(Eda<Lys-GGG-) A Q Aib N F

L D R K(Eda-Tra-GGG-) A Q Aib N F

L D R K(Dda-GGGGG-) A Q Aib N F

L 0 R K(Eda-G9-) A. a Aib N F

L D R Aib A Q Aib N F

L D R Alb A Q Aib N F

L D R Aib A Q Aib N F

K(Eda-GGGG-) D R. Aib A Q Afc N F

K(Ed8-GGGGG-) 0 R. Aib A Q Aib N F

K(Eda-GGGGGG-) D R Aib A Q Aib N F

K(Eda-(PEG3)2·) D R Aib A Q Aib N F

K(EdS-yE’(PEG3)2-) D R Aib A Q Aib N F

K(Eda-(PEG3)3-) D R Aib A Q Aib N F

L b· R K(Eda-GGGG-) A Q Afc N F

L D R K(Eda-GGGGG-) A Q Aib N F

L D R K(Eda-GGGGGG-) A a Aib N F

Фиг. 9-ЗВ

- 109042684

SEQ ID

23 _: - 24 - 25 : 26 < ; 27 ' - 28 29 < 30 31 . 32 33 34 35 36 37 38 39 40 c NO'

V N W Iva K(E$a-PEG (2)-) A Q R P s s G A P P P s NH2 317

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 318

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 319

V N W Iva L . A Q R : P s s G A P P P s NH2 320

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 321

V м W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 322

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 323

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 324

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 325

V N W Iva L A Q R P s s G A P P p s NH2· 326

V N W iva L A Q R P s s G A P P P s • NH2 327

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 328

V N W Iva L A a R P s s G A P P p- s NH2 330

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 331

V N W Iva L A a R P s s G A P P P s NH2 332

V N W Iva L A. Q R: P s s G A. P P P s NH2 333

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 334

V N W Iva L A Q R P s s G A. P P P s NH2 335

V ЩАС) W t L R G G P s s G A P P P s NH2 336

V К(АС) W L L R G G P s s G A P P P s NH2 337

V К(АС) W L L R G G P s s G A P P P s NH2 338

V К(Ас) W L L R G P s s G A P P P s NH2 339

V К(Ас) W L L R G G P s s G A P P P s NH2 340

V К(АС) W L L R G G P s s G A P P P s NH2 341

V К(Ас) W L L R G G P s s G A P P P s NH2 342

V К(АС) W L L R G G P s s G A P P P s NH2 343

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 344

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 345

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 346

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 347

V N W Iva L A a R P s s G A P P P s NH2 348

V N W Iva L A Q R p- s s G A P P P s NH2 349

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 350

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 351

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 352:

V N W Iva I'.... A a R P s s G A P P P s NH2 353

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 354

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 355

V N W iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 356

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 357

V N W Iva L A Q R P s s G A P p- P s NH2 358

V N W Iva L A a R P s s G A P P P s NH2 359

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 360

V N W Iva L A a R P s s G A P P P s NH2 361

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 362

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 363

V N W Iva L A a R P s s G A P P P s NH2 384

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 365

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 366

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s №2 367

V N W Iva L A a R P s s G A P P P s NH2 368

V N W Iva L A a R P s s G A P P P s NH2 369

V N W Iva L A, Q R P s s G A P P P s NH2 370

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 371

V N W Iva L A. Q R P s s G A P P P s NH2 372

V N W Iva . L A Q R P s s G A P P P s NH2 373

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 374

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 375

V N W Iva L A Q R NH2 376

V N W Iva L A Q R NH2 377

V N W Iva L A Q R NH2 378

V N W Iva L. A Q R NH2 379

V N W Iva L A a R NH2 380

V N W Iva L A a R ММ2 361

V N W Iva L A Q. R NH2 382

V N W Iva L A Q R NH2 383

V N W Eva L A a R NH2 384

V N W Iva L A Q R NH2 385

V N W Iva L A a R NH2 386

V N W iva L A a R NH2 387

V N W Iva 1 A Q R NH2 388

V N W Iva L A a R NH2 389

Фиг. 9-3С

- 110 042684 соединена

MS ; Η 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

377 Me ¥ Aib E G T Iva I s D Y s Ato

370 Ms ¥ Aib E G T Iva I s D Y s 1 Ato

379 Me ¥ Aib E G T Iva I s D Y s 1 Aib

380 Me ¥ Aib E G T Iva I S D ¥ s 1 Aib

381 Me Y Aib E G T F I s D Y s MEda-PEGi2)-) A

382 Me Y Aib E G T F I s D Y s K{Eda-GGGGG‘) A

383 Me Y Aib E G T F I s D ¥ s I A

384 Me Y Aib E G T F I s D ¥ s i A

385 Me Y Aib E G T F I s D Y s 1 A

386 Me Y Aib E G T F I s D Y s 1 A ·

387 Me Y Aib E G T F I s D Y s K(Eda-PEG(2)d A

388 Me Y Aib E. G T F I s D Y s K(Eda-GGGGG-) A

389 Me Y Aib E G T F I s D Y s I A

390 Me Y Aib E G T F I s D Y s 1 A

391 Me Y Aib E G T F I· s D Y s 1 A

392 Me Y Aib E G T F i· s D Y s 1 A

393 Me Y Aib E G T Iva I s D Y s K(Eda-GGGGG-) Aib·

394 Ms Y Aib E G T Iva I s 0 Y s K(Eda-PEG(2)-) Ab·

395 Me Y Alb E G T Iva I s D Y s 1 Aib·

396 Me Y Aib E G T Iva I s •D ¥ s 1 Aib

397 Ac Y Aib E G T Iva I s D ¥ s K(Eda-GGGGG·) Aib

398 Ae Y Aib E G T Iva I s D Y s K(Eda-PEG(2)-) Ato

399 Ac Y Aib E G T Iva I s D Y s 1 Aib

400 Ac Y Aib E G T Iva I s D Y s. 1 Aib

404 Me Y Aib E G T F I s D Y s K{Eda-GGGGG) A

402 Me ¥ Aib E G T F I s D ¥ 5 K(Eda-PEG(2H A

403 Me Y Aib E G T F I s D Y s 1 A

404 Me Y Aib E G T F I s D Y s 1 A

405 Ac Y Aib E G T F I s D Y s K(Eda-GGGGG-) A

406 Ac ¥ Aib E G T F I s D Y s K(Eda-PEG(2H A:

407 Ac Y Aib ε G T F i s D ¥ s 1 A

408 Ac Y Aib E G T F I s D Y s 1 A

409 Ac Y Aib E G T Iva 1 s D Y s K(Eda-GGGGG-) Aib

410 Ac Y Aib E G T Iva 1 s D Y s 1 Aib

411 Ac Y Alb E G T Iva J s D ¥ s K(Eda-GGGGG-) Aib

412 Ae Y Aib E G T Iva I s D ¥ s ί Ab

413 Me ¥ Aib E G T Iva 1 s D Y s j Aib

414 Me ¥ Ab E G T Iva 1 s D Y s •I Aib

415 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s j Ato

418 Me· Y Aib E G T Iva I s D Y s 1 Ato

417 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s 1 Ato

418 Ac Y Alb E G T Iva I s D Y s I Aib

419 Ac Y Aib E G T Iva 1 s D Y s I Aib

420 Me ¥ Aib E G T Iva I s D Y s 1 Aib

421 Me Y Aib E G T •Iva 1 s D Y s 1 Aib

422 Me Y Aib· E G T Iva 1 s D Y s K(Eda-GGGGG-) Aib

423 Me Y Aib E G T Iva I s D ¥ s K(Eda-PEG(2H Aib

424 Me ¥ Aib· E G T Iva 1 s D Y s 1 Aib

425 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s 1 Aib

426 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s Mb

427 Me Y Ato E G T Iva 1 s D Y s I Ab

428 Me Y Ato E G T Iva 1 s D Y s 1 Ab

429 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s 1· Ab

430 Me Y Ab E G T Iva 1 s D ¥ s I Ab

431 Me Y Ab E G T Iva 1 $ D ¥ s 1 Ato

432 Me Y Aib E G T Iva I s D Y s 1 Ato

433 Me ¥ Aib E G T Iva I s D Y s 1 Ato

434 Me Y Aib E G T Iva 1 s D ¥ s I Aib

435 AC Y Aib E G T Iva 1 s D Y s 1 Aib

43β AC Y Aib E G T Iva 1 s D Y s 1 Ab

437 AC Y Aib E G T Iva 1 s D ¥ s 1 Ab

438 AC Y Aib E G T Iva 1 s D Y s 1 Aib

439 Me Y Aib E G T Iva 1 s □ Y s I Aib

440 Me Y Aib E G T Iva 1 s □ Y s 1 Ab

441 Me Y Ato E G T Iva I s D Y s 1 Aib

442 Ms Y Ato E G T Iva 1 s 0 Y s 1 Aib

443 Me Y Ab E G T Iva I s D ¥ s 1 Aib

444 Me Y Ab E G T Iva 1 s D ¥ s Ato·

445 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s I Aib

448 Me· Y Aib E G T Iva I s D Y s 1· Aib

447 Me ¥ Aib E G T Iva I s D Y s i Ato

448 Me ¥ Aib E G T Iva 1 s D Y s I Aib

449 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s 1 Aib

Фиг. 9-4А

- 111 042684

Аминокислота

14 15 16 17 18 19 20 21 ' 22 :

L 0 К Q A Q Aib E F

L □ К О A а Aib E F

L 0 к Q A 0 Aib E F

L 0 к Q A Q /sib E F

L 0 к Q A Q Aib E F

L D к Q A Q Aib E F

L D R Q A Q Aib E F

L D R. Q A Q Aib E F

L D R Q A Q Aib E F

L 0 R а A Q Alb E F

L D R а A Q Aib E F

L D R Q A Q Aib E F

L D R 1 H Q 0 D F

L D R: 1 H Q Q D F

L D R 1 H Q Q D F

L 0 R 1 H Q Q D F

L D R 1 H Q Q D p-

L D R I H Q Q D F

L D R 1 H Q Q D F

L D R 1 A а Q D F

L D R I A Q Q D F

L D R 1 . A Q а D F

L D R i A Q Q D F

L D R 1 A Q Q D F

L D R 1 A Q Q □ F

L D R 1 A Q Q D F

L D R I A. Q Q D F

ί... D R I A Q Q D F

L D R 1 A Q Q D F

L D R I A Q Q D F

L D R I A Q Q D aMeF

L D R i A Q Q S F

L D R 1 A Q Aib N F

L D R Aib A Q а D F

L 0 R ί A Q Q D F

L D R i A Q Q D F

L D R ί A Q Q D □MeF

L D R ί A Q Q S F

L D R ί A а Aib N F

L D R Aib A а Q D F

L D R A Q а D F

L D R i A Q Q D F

L D R H Q <3 D oMeF

L D R i H Q Aib N F

L D R Aib H Q Q D F

L D R Aib A Q Aib N F

L 0 R 1 A Q Ab N □MeF

L D R. Aib A Q Q D □MbF

L D R Aib A Q Aib N F

14 Me ¥ Aib E G T V к 5 D s 1 L L D к Q А а Aib E F V к W | L к G G S 5 G А Р Р Р S к nh₂ 20

14. Пептид по п.1, представленный формулой Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-IleAib-Lys(Eda-GGGGG-)-Asp-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-SerGly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 354), где R представляет собой группу-заместитель, или его соль.

15 Η- Υ D-A E G T V V S L Y s 1 A L D к Q А а Aib E F V к W L L к G G р S S G А Р Р Р S к NH₃ 21

15. Пептид по п.1, представленный формулой Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-

- 93 042684

Aib-Leu-Asp-Arg-Lys(Oda-GGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-SerGly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 362), где R представляет собой группу-заместитель, или его соль.

16 ί Υ D-A E G V V S L Y s 1 Aib 1. D к Q Н Q Alb E F V к W 1 L к G G Р S S G А Р Р Р 5 к nh₂ 22

16. Лекарственное средство, содержащее пептид по п.1 или его соль.

17 Η- Υ D-A E G T V V S L Y s 1 Aib L Y к Q н а Aib E F V к W L L к G G Р S S G д Р Р Р S к nh₂ 23

17. Лекарственное средство по п.16, являющееся активатором рецептора ГИП (глюкозозависимого инсулинотропного полипептида).

18 Η- ¥ D-A E G T V V S L Y s 1 Aib L D к Q н а Q E F V к W L L к G G р S S G А Р Р Р 5 к nh₂ 24

18. Лекарственное средство по п.16, представляющее собой средство для подавления рвоты или тошноты.

19 Η- Υ D-A E G T V V s L Y 5 1 Aib L D к | н а Aib E F V к W L L к G G ³ 5 S G д Р Р Р S к nh₂ 25

19. Способ подавления рвоты или тошноты у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества пептида по п. 1 или его соли.

20 Η- Υ D-A E G T V V s L Y S 1 Aib L D к | и Q Q E F V к W 1 L к G G Р S S G А Р Р Р 5 к nh₂ 26

20. Способ активации рецептора ГИП у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества пептида по п. 1 или его соли.

21 Η- D-A E G T V V s L Y S 1 Alb L Y н а Q E F V к W L к G G Р S S G А Р Р Р S к nh₂ 27

21. Применение пептида по п.1 или его соли для получения средства для подавления рвоты или тошноты.

22 Η- Υ D-A E G T V V 5 L Y s 1 A L D к Q н Q Alb L F v к W L L к G 0 Р S S G А Р Р Р S к NH. 28

23 Η- Υ D-A E G T V V S L Y s 1 A L D к | н а Aib E F V к W L L к G G Р S S G А Р Р Р S к nh₂ 29

24 Η’ Υ D-A E G T V V s L Y s 1 A L D к Q н а Q E F V к W L L к 0 G Р S S G А Р Р Р S к NH, 30

25 Η- Υ D-A E G V V s L Y s ! A L D к | н Q Q E F V к W L L к G G Р S S G А Р Р Р S к NHj 31

26 Η- Υ D-A E G T V V s L Y s i A t Y к | н а Q E F V к W L L к G G Р S S G А Р Р р S к nh₂ 32

27 Η- Υ D-A F G 7 V V s L Y s i Aib L D к а А а Aib E F V к W 1 L к G е Р 5 S G А Р Р Р S к nh₂ 33

28 Η- Υ D-A E G 7 V V s L Y s 1 Aib L D к а А а Aib E F V к W L L G G Р S S G А. Р Р Р S к NH_? 34

29 Η- Υ Aib E s T V V s L Y s i Aib L D к а Н а Alb E F v к W L 1 к 0 G Р S S G д Р Р Р S к nh₂ 35

30 И- Υ Aib E G 7 V V s L Y s 1 Aib L D R Q А а Aib E F V R W L L R G G Р S S G А Р Р Р S R NH2 36

31 Η- Υ Aib E G T V V s L Y s 1 Aib L D К а А а Aib Г F V к W L L к 0 G Р S S G А Р Р Р к NH, 37

32 И- Υ Aib E G T V | s L Y s 1 Aib L D к Q А а Aib E F V к W L L к G G Р S S G д Р Р Р 5 К NH? 38

33 Η- Υ Aib E G 7 V V s L Y s 1 Aib L E к а А а Aib E F V к W L L к G G S S G А Р Р Р S К NH, 39

34 Η Υ Aib E G T V V s L Y s 1 Aib L S к Q А а Aib E F V к W L к G G S S G А Р Р Р э к NH? 40

35 Η- Υ Alb E G T V V s L Y s 1 Aib L D к I А а Alb E F V к W 1 L к G G Р S S G А Р Р Р S к NH, 41

36 Η- Υ Aib E G 7 V V s L Y s 1 Aib L D а А S Aib E F V к W L L к G G Р S S G А р Р Р S к NH₂ 42

37 Η- Υ Aib E G T V V s L Y s 1 Aib L D к а А а Aib L F V к W L L к G 0 Р S S G А Р Р Р 5 к NH? 43

38 Η- ¥ Aib E G T V V 5 L Y s 1 Aib L D к а А а Aib E F I W L L к G G р S S G А Р Р р S к NH, 44

39 Η- Υ Alb E G 7 s I Y s 1 Aib L D к а А а Aib E F V К(Ас) W L L к G G S S G А р р Р S к NH? 45

40 Η- Υ Aib E G T V V s L Y 5 1 Aib L D к а А а Aib E F V К W L L к S G Р S 5 G А Р Р Р S NH, 46

41 Η- Υ Aib E G T V V s L Y s 1 Aib L D к а А а Aib E F V к W L L К(Ас) G G Р S 5 G А Р Р Р S к nh₂ 47

Фиг. 8A

Аминокислота SEQ ID NC

N 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 NH2

42 H- ¥ Alb E G _T V V s L ¥ S | Alb L D К С. A Q Aib E F V К W Aib L К G G Р S S G А Р Р Р 5 К NH? 48

43 H- ¥ Alb E G T V V S D ¥ S | Aib L D к Q A Q Aib E F V К W 1 L K(Ac) G G Р S S G А Р Р Р 5 К NH? 49

44 H- ¥ Alb E G _T V V 5 D Y s | Aib L D к Q A Q Aib E F V К W Aib L К G G Р S S G А Р Р Р S к NH? so

45 H- ¥ Aib E G T V | 5 Y 5 | Aib L E к Q A Q Alb E F V к W L L к G G Р S S G А Р Р р 5 к мн, 51

46 IH ¥ Aib E G _T V V S L Y s I Alb L E к | A Q Aib E F V к W L I к G G Р S S G А Р Р Р S к NH? 52

47 H- Y Aib E G T V V s L ¥ s I Alb L E к а H Q Aib E F V к W L L к G G Р S S G А Р Р Р S к NH, 53

48 H- Y Aib E G T V V s L V s | Aib L E к а A 5 Aib E F V к W L L к G G Р S S G А Р р р 8 к NH? 54

49 H- ¥ Alb E G T V V 5 L ¥ s | Aib L E к а A Q Alb E F к W L L к G G Р S 5 G А Р Р Р S к NH? 55

50 H- Y Aib E G T V V S L Y s | Aib L E к а A Q Aib E F V К(Ас) W L L к G G р S S G А р р Р S к NH, 56

51 H- Y Aib E G T V | S L ¥ 5 1' Alb L E к а Д Q Aib E F I К W L L к G G Р S 5 G А Р Р Р S к NH, 57

52 H- Y Alb E G T V V S L Y 5 1 Aib L D к а A Q Aib r F V к W L L К(Ас) G G Р S S G А Р Р S NH, 58

53 Me ¥ Aib E G T F | S D ¥ s 1 д L D R | H Q Aib N F V N W L L А Q R Р S S G А Р Р Р S NH2 59

54 H- Y Aib E G T V V 5 L ¥ 5 1 Aib L D R а A Q Aib E F V R W L L R G G Р S S 0 А Р Р Р S NH2 60

55 H- Aib E G 7 V V s L Y s 1 Aib L 0 R а A Q Aib E Г V R W L L А Q R Р S S G А Р Р Р S R NH2 61

56 H- Y Aib E G T V V s L Y s | Aib L D R а A Q Aib E F V R W L L А а R Р S 5 G А Р Р Р S NH2 62

57 H- Y Aib E G 7 V V s L Y Aib I Aib 1 D 8 а A Q Aib F V R W L L R G G Р S S 0 А Р Р Р S R NH2 63

58 H- Y Aib E G T V V s L Y S I Alb L 0 R а A Q A E r V R W L L R G G Р 5 S G А Р Р Р S R NH2 64

59 Me Y Aib E G T F I s D Y s | A I D R | A Q Q D F V N W L L А а R Р S S G А Р Р Р 5 R NH2 65

60 Me Y Aib E G T F I s D Y s | A L 0 R | A Q Q 5 F V N W L L А Q R Р S S G А Р Р Р S R NH2 66

61 Me Y Aib E G T I s 0 ¥ s A 1 0 R 1 A Q Q D F V N W Iva L А Q R Р 8 S G д Р Р Р 5 NH2 67

62 Me Y Aib E G 7 F I s 0 Y s | A L D К | A Q Q D aMeF V N W L L А Q R р 5 S G А Р Р р 5 NH2 68

63 Me Y Aib E G T F | s 0 Y s | D-lva L D R | A Q Q D F V N W L L А Q R р 5 5 G А Р Р Р S NH2 69

64 Me Y Alb E G T Iva I s D Y s | A L D R 1 A Q Q D F V N W L L А а R Р S S 0 А р Р Р 5 NH2 70

65 Me Y Alb E G 7 F s s D Y 5 I A L D R | A Q Q D aMeF V N W L L А а R Р S S G д Р р Р S R NH2 71

66 Me Y Alb E G _T F | s D Y s I A I D R | A Q Q D aMeF V N W Iva L А а R Р S S G А р Р S R NH2 72

67 Me Y Aib E G T F [ s D Y s I A I D R t A а Q 5 F V N W Iva L А Q R Р 5 S G А Р Р Р S R NH2 73

68 Me ¥ Aib E G 7 F 1 s D Y s I A D R 1 A а Aib N F V N W iva L А Q R Р S S G А Р Р Р S R NH2 74

69 Me ¥ Aib E G T F I s D Y s 1 A I D R Л 1b A Q Q D F V N W iva L А Q R Р 5 S G А Р Р Р S R NH2 75

70 Me ¥ Aib E G T F j s D Y s I D-iva - 0 R 1 A Q Q D F V N W !va L д Q R р 5 5 G А Р Р Р S R NH2 76

71 Me Aib E G T F J s D ¥ 5 I A L D R 1 A Q Q s аМвЕ V N W L L А а R Р 5 S G А Р р Р 5 R NH2 77

72 Me Y Aib E G T F I s D ¥ S I A L D R 1 A а Aib N aMeF V N W L L А Q R Р 5 5 G А Р Р Р S R NH2 78

73 Me ¥ Aib E G T F I s D ¥ S | A L D R Aib A Q Q D aMeF V N W L L А Q R Р S 5 G А Р Р Р 5 R NH2 79

74 Me ¥ Aib E G T I 5 D ¥ S 1 D-lva E D R 1 A Q Q D aMeF V N W L L А Q R Р S 5 G А Р Р Р 5 R NH2 80

75 Me ¥ Aib E G T F I 5 D Y S | A L D R 1 A а Q S aMeF V N W Iva L А Q R Р S G А Р р Р 5 R NH2 81

76 Me ¥ Aib E G T F I 5 D Y s I A t D R 1 A Q Aib N аМеР V N W Iva I А а R р S э 0 А р Р р 5 R NH2 82

77 Me Aib E G T F | 5 D ¥ 5 I A 1 D R Afb A Q Q D aMeF ν N W Iva L д Q R Р 5 S G д Р Р Р 5 R NH2 83

78 Me Y Aib E G T F I S D Y S I D-lva L D R 1 A Q Q D aMeF V N W Iva L А а R Р 5 5 G А Р Р Р 5 R NH? 84

79 Me Y Aib E G T F I s D ¥ 5 i| D-lva I D R Aib A Q Q D F V N W L А а R Р S S G д Р Р Р S R NH2 §5

80 Me ¥ Aib E G T Iva I 5 D ¥ S 1 D-lva L D R 1 A Q Q D F V N W L 1 А Q R Р S 5 G А Р Р Р S R NH2 86

81 Me Y Aib E G I F I 5 D ¥ 5 | D-lva L D R Aib A Q Q D aMeF V N W L L А Q R Р S S G А. р Р Р S R NH2 87

82 Me ¥ Aib E G T F | S D ¥ s ί A L D R Aib A Q Alb N F V N W L L А Q R Р S 5 G А Р Р Р S R NH2 88

Фиг. 8B

- 100 042684

Аминокислота SEQ ID NC

Ν 1 2 3 4 5 g 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 NH2

83 Me Y Alb E G T F 1 s D Y s I D-lva L D R I A Q Aib N F V N w L L A Q R p s S G A P P P 5 R NH2 89

84 Me Y Aib E G T F 1 s D Y s I A L D R Aib A Q Aib N F V N w Iva L A Q R P s 5 G Д p P P s R NH2 90

85 Me Y Alb E G T F 1 s D Y 5 | D-lva L D R Aib A Q Aib N F V N w Iva 1 A Q R p s s G A P P P s R NH2 91

86 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s I D-lva L D R Aib A Q a D aMeF V N w Iva L A Q R P 5 s G A P P P s R NH2 92

87 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s | Ddva L D R Aib A Q Alb N F V N w Iva L A Q R P S s G A P P P s R NH2 93

88 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s I A I D R | A Q Q D F V N w Iva L A Q R P S s G A P P P s R NH2 94

89 Me ¥ Aib E G T Iva 1 s D Y 5 s д L D R I A Q Q D aMeF V N w L L A Q R P S s G A P p P 5 R MH2 95

90 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s I A L D R I A Q Aib N F V N w L L A Q R P S 5 G Д P P P S R NH2 96

91 Me ¥ Aib E G T Iva 1 s D Y 5 A L D R Aib A Q a D F V N w L L A Q R P 5 s G A P P P s R NH2 97

92 Me Y Alb E G T F 1 5 D Y s I D-lva L D R | Λ Q Aib N F V N w Iva I A Q R P S s G A P P P s R NH2 98

93 Me ¥ Aib E G I F 5 D Y s 1 D-lva 0 R Aib A Q Q D F V N w Iva I A Q R P 5 s G A P P P s R NH2 99

94 Me Y Aib E G T Iva 1 5 D Y s I D-lva L D R | A Q a D F V N w Iva L A Q R P S s G A P P P s R NH2 10D

95 Me Y Aib E G Iva S D ¥ s I A L D R | A Q a D aMeF V N w Iva L A Q R P S s G A P P P s R NH2 101

96 Me Y Aib E G T Iva s D Y 5 ] A L D R | A Q Aib N F V N w Iva L A Q R P s s G A P P P 5 R NH2 102

97 Me Y Aib E G T Iva s D ¥ s J A L D R Aib A Q a D F V N w Iva L A Q R P 5 s G A P P P 5 R NH2 103

98 Me Y Alb E G T F f 5 D Y s I A L D R Aib A Q Aib N aMeF V N w L L A Q R P S 5 G A p P p 5 R NH2 104

99 Me Y Aib E G T F 1 S D Y s I D-lva L D R I A Q Alb N aMeF V N w L L A Q R P S S G Д P P P S R NH2 105

100 Me ¥ Aib E G I Iva 1 5 D Y s 1 A I D R | A Q Aib N aMeF V N w L L A Q R P 5 S G A P P P S R NH2 106

101 Me ¥ Aib F G T Iva 1 s D Y s 1 A L D R Aib A Q a D aMeF V N w L L A Q R P S s G A P P P s R NH2 107

102 Me Y Alb E 6 T Iva 1 5 D Y s J D-lva L D R I A Q a D aMeF V N w L L A Q R P s s G A P P P s R NH2 108

103 Me ¥ Aib E G T F 1 s D ¥ s I D-lva L D R Aib A Q Aib N F V N w L L A Q R P s 5 G A P P P s R NH2 109

104 Me ¥ Aib E G T Iva 1 s D ¥ 5 1 A L D R Aib A Q Aib N F V N w L L д Q R P s S G A P P P s R NH2 110

105 Me Y Aib E G T Iva 1 s D ¥ 3 | D-lva L D R Aib A Q Q D F V N w L L A Q R P s S G A P P P s R NH2 111

106 Me Y Aib E G T F 1 s D Y S | D-lva L D R Aib A Q Aib N aMeF v N w L L A Q R P s S G A P P P s R NH2 112

107 Me ¥ Aib E G T Iva .1 s D Y S ( A L D R Aib A Q Aib N aMeF V N w L L A Q R P s 5 G A P P P s R NH2 113

108 Me Y Aib E G T Iva 1 s D ¥ S j D-lva L 0 R l| A. Q Alb N aMeF V N w L L A Q R P s s G A P P P s R NH2 114

109 Me Aib E G T Iva 1 s D ¥ 3 I D-lva L D R Aib A Q a D aMeF V N w L 1 A Q R P s s G A P P P s R NH2 115

110 Me Y Aib E G T Iva 1 5 D Y S 1 D-lva L D R Aib A Q Aib N F V N w L L Д Q R P s s G A P P p 3 R NH2 116

111 Me Y Aib E G T Iva 1 s D Y s J D-lva L D R Aib A Q Alb N aMeF V N w L L Д Q. R P s s G A P P P s R NH2 117

112 Me ¥ A- E G T Iva 1 5 D ¥ s I A L D R Aib A Q Alb N F V N w Iva L A Q R P s s G A P P P s R NH2 118

113 Me ¥ A :: E G T Iva 1 S D ¥ s | Alb L D R Aib A Q Aib N F V N w Iva L A Q R P 5 s G A P P P s R NH2 119

114 Me ¥ Aib E G T F 1 S D ¥ s I A L D R Aib A Q Aib N aMeF V N w Iva L A Q R P 5 5 G A P P p s R NH2 120

115 Me ¥ Aib E G Iva 1 S D ¥ s 1 A L D R Aib A Q Aib N aMeF V N w Iva L A Q R P S S G A P P P s R NH2 121

116 Me ¥ Aib E G T Iva 1 S D Y s I D-lva L D R Aib A Q Aib N aMeF V N w Iva L Д Q R P s s G A P P P 5 R NH2 122

117 Me ¥ Alb E G T F 1 s D ¥ s | A L D R Aib H Q Aib N F V N w Iva L A Q R P s s G A P P P S R NH2 123

118 Me Y Alb E G T Iva 1 s D ¥ 5 | D-lva L D R Aib H Q Q D aMeF V N w Iva L A Q R P s s G A P P p 3 R NH2 124

119 Me ¥ Aib E G T Iva 1 s D s I D-lva L D R Aib H a Aib N F V IM w Iva L A Q R P 5 s G A P P P 3 R NH2 125

120 Me ¥ Aib E G T Iva 1 s D Y s I A L D R | H a a S F V N w Iva L Q R P s s G A P P p s R NH2 126

121 H- Y Alb E G T F 1 s 0 Y s | A L D R Aib A a Aib N F V N w Iva L A Q R P s s G A P P P 5 R NH2 127

122 H- Y Aib E G T Iva 1 s D Y s | D-lva L D R Aib A a Q D aMeF V Ы w Iva L A Q R p s s G A P P P S R NH2 128

123 ¥ Aib e G T F 1 s D ¥ s I A L D R 1 A a Aib D F V N w Iva I A Q R p 5 s G A P p P 3 R NH2 129

Фиг. 8C гдинение Аминокислота SEQ ID NC

Ν 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 ЫН2

124 Me Y Alb E G T 1 3 D Y 3 1 A L D R I A Q Aib 3 F V N W Iva 1 A Q R P s 5 G A P P s R NH2 130

125 Me Y Alb E G T F 1 5 D Y s 1 A L D R I A Q Aib s aMeF V N w Iva L A Q R P s 3 G Д P P P s R NH2 131

126 Me Y Aib E G T F 1 3 D ¥ s 1 A I D R Aib A Q Alb 5 F V N w Iva I A Q R P s s G A P P P 3 R NH2 132

127 Me Y Aiib E G T fva 1 3 D Y 3 1 A L D R I A Q Q S F V N w Iva L A Q R P 3 3 G A p P P s R NH2 133

128 Me Y Aib E G _T Iva 1 s D Y 5 1 A L D R Aib A Q Q S F V N w Iva L A Q R P s s G A P p P s R NH2 134

129 Me Y Aib E G T F 1 3 D Y S 1 A L D R | A Q Q 3 _F V N w L L A Q R P s 5 G A p p p 3 NH2 135

130 Me Y Aib E G _T F 1 3 D Y S 1 A L D R | A Q Q D F V N w Iva L A Q R P s 3 G A P P P 3 R NH2 136

131 Me ¥ Aib E G T F 1 3 D ¥ 3 1 Diva L D R | A Q Q D F V N w L L A Q R p s 3 G Д P P P 3 R NH2 137

132 Me V Aib E G _T Iva 1 3 D ¥ s 1 A L D R | A Q Q D F V N w L L A Q R P s s G A P P P 3 R NH2 138

133 Me Y Aib E G _T F 1 3 D _ s...... 1 A L D R I A Q Q N F V N w Iva L A Q R P s s G A p P P 3 R NH2 139

134 Me Y Aib E G T F 1 s D Y s 1 A L D R 1 A Q Q N aMeF V N w L L A Q R P s s G A P P P s R NH2 140

135 Me Y Aib E G T F 1 s D Y s 1 A L D R I A Q Aib D aMeF V N w L L A Q R P 3 3 G A p P P s R NH2 141

136 Me ¥ Aib E G T F 1 3 D ¥ 3 1 A L D R I A Q Aib S F у N w L L A Q R P s s G A P P P s R NH2 142

137 Me Y Aib E G T F 1 s D Y s 1 A L D R Aib A Q Q 5 _F V N w I L A Q R P s 5 G A P P P 3 R NH2 143

138 Me Y Alb E G T F 1 3 D Y s 1 D-lva L D R | A Q Q 5 F V N w L L A Q R P s 5 G A P p P s R NH2 144

139 Me Y Aib E G T Iva 1 s D ¥ s 1 A L D R 1 A Q Q S F V N w L L A Q R P s 5 G A P P P s R NH2 145

140 Me Y Aib E G T F 1 s D Y 5 1 A L D R | H Q Q D F V N w Iva L A Q R P s s G A P P P 3 R NH2 146

141 Me Y Aib E G _T F 1 3 D Y s 1 A L D R I H Q Q D aMeF V \ w L L Д Q R P s 5 G A p P P s R NH2 147

142 Me Y Aib E G T F 1 s D Y s 1 A L D R I H Q Aib N F V N w L L A Q R P 3 3 G A p P P s R NH2 148

143 Me Y Aib E G T F 1 3 D Y s 1 A D R Aib H Q Q D V N w L L A Q R p s 3 G A P P P 3 R NH2 149

144 Me Y Alb E G T F 1 3 D Y 3 1 D-lva L D R | H Q Q D F V N w L L A Q R P 3 3 G A p p P s R NH2 150

145 Me Y Aib E G T Iva 1 3 D Y s 1 A L D R | H Q Q D F V N w L L A Q R P s s G A P P P 3 R NH2 151

146 Me Y Aib E G T Iva 1 3 D ¥ s 1 Aib L D R I Д Q Aib S aMeF V N w Iva L Д Q R P 3 3 G A p P P s R NH2 152

147 Me ¥ Aib E G T F 1 s D ¥ s 1 D-lva L D R | H Q Aib N F V N w Iva 1 A Q R p 3 s G A P P P s R NH2 153

148 Me ¥ Afb E G T Iva 1 s D ¥ 5 1 A L D R Aib H Q Aib N F V N w L L A a R P 3 3 G A P P P s R NH2 154

149 Me Y Aib E G _T Iva 1 3 D ¥ S 1 Aib I D R Aib H Q Aib N F V N w Iva L A a R P s 3 G A p p P 5 R NH2 155

150 Ac ¥ Aib E G T F 1 s D ¥ 3 1 A L D R Aib A Q Aib N F V N w Iva L A Q R P 3 3 G A P P p S R NHZ 156

151 Ac ¥ Aib E G T Iva i 3 D ¥ 5 1 A L D R | A Q Aib N F V N w L L A a R P s 5 G A P P P 5 R NH2 157

152 Ac ¥ Aib E G _T F 1 3 D ¥ 3 1 D-lva L D R | A Q Aib N F V N w Iva L Д a R P s S G A P P P s R NHZ 158

153 Ac ¥ Atb E G T Iva 1 s D Y s 1 A L D R Aib A Q Aib N F V N w L L A Q R P s s G A P P P s R NHZ 159

154 Ac ¥ Alb E G T Iva 1 3 D Y s 1 Aib L D R Aib A Q Aib N F V N w Iva L A Q R P s 5 G A P P P 3 R NHZ 160

155 Ac Y Alb E G T F 1 3 D Y s 1 A I D R | A Q Aib s aMeF V N w Iva L A Q R P s S G A P P P s R NH2 161

156 Ac Y Aib E G _T F 1 3 D Y s 1 A L D R Atb H Q Aib N F V N w Iva L A a R p s s G A P P P s R NH2 162

157 Ac Y Aib E G T Iva 1 s D Y s i Aib I D R Aib H Q Aib N F V N w iVd L A a R P s s G A P p P s R NHZ 163

D-A: D-аланин, qMsF: альфа-метилфенилаланин, D-Iva-D-изовалин.

Фиг. 8D

- 101 042684 соединение № N 1 2 3 4 5 6 7 8 :N_: j W / / 11 - Λ :: 7 I 13-

158 Н- ¥ Aib Ξ G T V V s L ¥ s K(PEG(2>Pal) Aib

159 Н- ¥ Aib E G T V V s L s K(Pal) Aib

160 н- Y Aib E G T V V s L Y s 1 Aib

161 н> Y Alb E. G T V V s L Y s 1 Alb

162 н- Y Aib E G T V V s L Y s 1 Alb

163 н- ¥ Aib E G T V V s L Y s I Aib

164 н- У Aib ε G T V V s L Y s K(Pal) Aib

165 н- У Aib E G T V V s L У s K(Eda) Aib

166 н* У Aib E G T V V s L Y s K(GGGG-Pal) Aib

167 н- Y Aib E G T V V s L Y s KiEda-GGGG-) Aib

168 Н- У Aib E G T V V s L Y s K(Pal3 Aib

169 н- ¥ Aib E G T V V s L Y s K{Eda) Aib

170 н- ¥ Aib E G T V V s L Y s K(GGGG-₽al) А»

171 н- ¥ Aib E G T V V s L Y s K(Eda-GGGG-) Aib

172 Ме ¥ Aib E G T F I s D Y s K(PEG(2)-Pal) A

173 Ме ¥ Aib E G T F I s D Y s K(PEG{2)-Ac) A

174 Ме Y Aib E G T F I s D Y s K(PEGi21 гас am ил A

175 Ме Y Aib E G T F I s D Y s К(РЕС(2)-додеканоил) A

176 Ме Y /Mb E G· T F I s D Y s К(РЕО(2)-о»:тадекано«Г1:) A

177 Мё Y Aib E G T F I s D Y s K(PEG(2)-Pal) A

178 Ме Y Aib E G T F I s D ¥ s K{PEG(2)-AC) A

179 Ме Y Aib E G T F I s D Y s K(PEG(2)-reKcaHown) A

180 Ме ¥ Aib E G T F I s 0 ¥ s К(РЕе(2>додеканоил) A

181 Ме Y Aib E G T F I s D Y s К(РЕй{2)-ок7адеканаид) A

182 Ме Y Aib E G T F I s D Y s К(РЕе(2)-двканоил) A

183 Ме Y Aib E G T F I s D Y s К(РЕС(2)-увдеканомп) A

184 Ме Y Aib £ G T F I S· D Y s К(РЕС(2ЬдодеканоилЗ A

185 Ме Y Aib £ G T F I s D Y s К(РЕЗ(2)-тридеканоил) A

186 Ме Y Aib £ G T F i s D Y s К(РЕС(2)-тетрадеканоип) A

187 Ме Y Aib E G T F I s D Y s К( PEG( 2 Иентадеканоиг!) A

188 Ме Y Aib E G T F I s D Y s K(PEG(2)-Dda) A

189 Ме Y Aib· E G T F I s D Y s К(РЕО(4Ьдодеканоил} A

190 Ме Y Aib E G T F I s D Y S- K(PEG(4)-Pal) A

191 Ме Y Aib E G T F I s D ¥ s К(додеканомл-РЕЙ{2>) A

192 Ме Y Aib E G T F I s D Y s К[додеканоил-РЕС(2У) A

W3 Ме Y Aib E G T F I s D Y s *. дусаноиг PEGL< ι A

194 Ме ¥ Aib E G T F I s D Y s Кшодтсзнр.п РЕи 2ι A

195 Ме Y Aib E G T F I s D Y s К(додвканоил-РЕС(2)-) A

196 Ме Y Aib E G T F I s D Y s К(додеканомл-РЕО(2)-) A

197 Ме ¥ Aib E G T F I s D ¥ s К.(додеканоил-РЕв(2М A

198 Ме Y Aib E G T F I s D Y s КЩодекаиоип-РЕО (2)-) A

199 Ме ¥ Aib E G T F I s D Y s К(додеканоил-РЕО(2)-) Diva

200 Ме ¥ Aib E G T Iva I s D Y s Киодеканоил.-РЕО(2М A

201 Ме Y Aib E G T F I s D Y s Кщ ,д^ «ноип PEG 2| A

203 Ме Y Ab E G T F I s D Y s К(додеканоип-РЕС(2М A

204 Ме Y Aib E G T F I s D ¥ s К(додекажжл-РЕО(2Н A

206 Ме Y Ab E G T F I s □ Y s К(додеканоил-РЕ6(2Н Diva

207 Ме ¥ Aib E G T Iva I s D Y s К£додаканоип-РЕС(2>-; A

208 Ме γ: Aib E G T F ! s D Ϊ s К(доде:каноиДРЕО(2» A

209 Ме Υ Aib E G T F I s D Y s К(додеканоил-РЕО(2)-) A

210 Ме Υ Aib E G T F I s D Y s кщидеьан! ил PEGiOi ι A

211 Ме ¥ Aib E G T F I s □ Y s К(додеканоил-РЕО<2)-) A

212 Ме У Ab E G T F I s D Y s К(додеканоил-РЕС(2)-) A

213 Ме Υ Aib E G T F I s D Y s К{додеканоил-РЕ8(2М A

214 Ме Υ Aib E G T Iva J s D Y s К(додеканс»ил-РЕе(2)-; A

215 Ме ¥ Aib E G T F i s D Y s К(додеканоиПРЕО{2)-·) A.

216 Ме Υ Aib E G T F I s D Y S· К(д одека ноил- PEG(2)-) A

217 Ме Υ Aib E G T F I s D Y s К(додеканоил-РЕО(2}··) A

218 Ме Υ Aib E G T Iva I s D Y s К(додеканоил-РЕО(2Н A

220 Ме Υ Aib E G T F I s D Y s К(додекама'ил-РЕ6(2Н A

221 Ме Υ Aib E G T F I s D Y s Кйодекайоил-РЕе(2Н A

222 Ме У Aib E G T F I s D Y s К(додеканои.л-РЕО(2)-) A

223 Ме Υ Ab E G T F I s D Y s К{додеканоиЛ'РЕС(2)') A

224 Ме Υ Ab E G T F I s D Y s К(додеканоил-РЕО(2}-) A

225 Ме Υ Ab E G T F I s D Y s С(1525»11ЫС-ацетал) A

226 Ме ¥ Ab E G T Iva I s D У s 1 Aib

227 Ме У Aib E G T Iva I s D ¥ s 1 Aib

228 Ме ¥ Ab E G T Iva I s D Y s i Alb

229 Ме Υ Aib E G T Iva I s D Y s К(РЕО(2)-додек) Aib

230 Ме Υ Aib E G T Iva I s D Y s K(PEG(2).PaO Aib

Фиг. 9-1А

- 102 042684

Аминокислота

22. Способ по п.19, где рвота или тошнота вызвана одним или более состояниями или причинами, выбранными из следующего, (1)-(6):

;: 23 1 _: 24 < 25 1 26 27 28 29 - so </ < 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 C

V N W Iva L A Q R P s 8 G A P P P 8 NH2 463

V N W Iva L A Q R P s 8 G A P P P s NH2 464

V N W Iva L A Q R P s 8 G A P P P 8 NH2 465

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 466

V N W sva L A Q R P s s G A P P P s NH2 467

V N W Iva L. A Q R P s s G A P P P s NH2 468

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P 8 NH2 469

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 470

V N W Iva L A Q R P s 8 G A P P P s NH2 471

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 472

V N W Iva L A a R P s s G A P P P s NH2 473

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 474

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 475

V N W Iva L A Q R P s s G A P p P 8 NH2 476

V N W Iva L A Q R P s s G A P p p. s NH2 477

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P 8 NH2 478

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 479

V N W Iva L A a R P s s G A P P P s NH2 480

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s R NH2 484

V N W Iva L. A Q R P s s G A P P P s R NH2 485

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s R NH2 486

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s R NH2 487

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 488

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s R NH2 4S0

V N W Iva L A Q R P s 8 G A P P P 8 R NH2 4S1

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s R NH2 492

V N W Iva L A. Q R P s s G A P P P s R NH2 493

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s R NH2 494

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s R NH2 495

V N W Iva L A a R P s s G A P P P s NH2 496

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 497

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P 8 R NH2 498

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s R NH2 499

V N W iva L A a R P s 8 G A P P P s R NH2 500

V N W Iva L A g R P s 8 G A P P P s R NH2 501

V N W Iva L A a q P s s G A P P P s R NH2 502

V N W Iva L A a R P s s G A P P P s R NH2 503

V N W Iva L A a R P s s G A P P P s NH2 504

V N W Iva L A a R P s s G A P P P s NH2 505

V N W Iva L A a R P s s G A P P P s NH2 508

V N W Iva L A a R P s s G A P P P s NH2 507

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 508

V N W Iva L A a R. P s s G A P P P s NH2 509

V N W Iva L A Q R P s s G A p P P S R NH2 510

V N W Iva L A Q R P s 8 G A P P P 8 R NH2 511

V N W Iva L A a R P S : 8 G A P P P s R NH2 512

V N W Iva L A a R P s i 8 G A P P P s R NH2 513

V М W Iva L A a R P S i s G A P P P s R NH2 514

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 515

V N W Iva L A Q R P s s G A P P P s NH2 516

V N W Iva L A Q R P s 8 G A P P P s NH2 517

V N W Iva L A Q R P s 8 G A P P P F R NH2 518

V N W Iva L A a R P s s G A P P P s NH2 520

V N W Iva L A Q R P is s G A P P P s NH2 521

V N W Iva L A Q R P j s G A P P P s NH2 522

V N W Iva L A Q R P is s G A P P P ч; NH2 523

V N W Iva L A Q R P b s G A P P P s R NH2 524

V N W Iva L A Q R P s G A P P P s R NH2 52Й

V N W Iva L A a R P F s G A P P P s R NH2 526

V N W iva L A a R P 3 s G A P P P s R NH2 527

V N W Iva· L A Q R P xz s G· A P P P s R NH2 528

V N W Iva L A Q R P s G A P P P s R NH2 529

V N W Iva L A Q R P 1: s G A P P P s NH2 530

V N W Iva L A a R P 5 s G A P P P s R NH2 531

V N W Iva L A a R P E s G A P P P 8 NH2 532

V N W Iva L A a R P F s G A P P P 8 R NH2 533

V N W Iva L A a R P ε s G A P P P s NH2 534

V N W Iva L A a R P ε s G A P P P s R NH2 535

Фиг. 9-5С