JP2023524603A - Ｇｉｆ受容体アゴニストペプチド化合物及びその使用 - Google Patents

Ｇｉｆ受容体アゴニストペプチド化合物及びその使用 Download PDF

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Abstract

本開示は、１週に１回の投薬（ＱＷ）に好適なＧＩＰ受容体アゴニストペプチド化合物であって、前記ペプチド化合物は、ＧＩＰ受容体に対して活性化作用を有する、化合物、ならびに嘔吐症、または嘔吐症に関連する症状もしくは状態の処置及び／または予防のための医薬としてのＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの使用を提供する。具体的には、式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれかによって表される配列を含有するＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその塩、及びそれを含む医薬が提供される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国仮出願整理番号６２／９９４，７２１の優先権を主張し、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、ＧＩＰ受容体に対して活性化作用を有する新規ペプチド化合物及び週１回の投薬レジメンで投薬され得る医薬としてのペプチド化合物の使用に関する。
本節の記載は、単に本開示に関連する背景情報を提供するだけにすぎず、先行技術を構成するものではない場合がある。
グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）及びグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）は両方とも、インクレチンと呼ばれるペプチドである。ＧＬＰ－１及びＧＩＰは、それぞれ小腸Ｌ細胞及びＫ細胞から分泌される。
ＧＬＰ－１は、ＧＬＰ－１受容体を介して作用し、グルコース依存性インスリン分泌刺激作用及び摂食抑制作用を有することが知られている。一方で、ＧＩＰは、ＧＩＰ受容体（ＧＩＰｒ）を介するグルコース依存性インスリン分泌刺激作用を有することが知られているが、摂食に対するＧＩＰのみの影響は明らかではない。
ＧＬＰ－１受容体／ＧＩＰ受容体コアゴニストまたはグルカゴン受容体／ＧＬＰ－１受容体／ＧＩＰ受容体トリアゴニスト活性及びその修飾を有するペプチドを探求し、天然のグルカゴン、ＧＩＰ、またはＧＬＰ－１の構造に基づいてこれらのペプチドを抗肥満薬として、糖尿病の治療薬として、または神経変性障害の治療薬として開発する試みがなされてきた。しかしながら、嘔吐症ならびに悪心及び嘔吐と関連する類似した症状の処置に使用するための本開示のペプチド化合物及びＧＩＰ受容体に対して選択的活性化作用を有する化合物は、開示されていない。
悪心及び嘔吐を経験する患者は、しばしば、それらの医薬を規則的に服用することを嫌がり、またはそれができない；いくつかの研究は、より少ない頻度の投薬が、より高い程度のコンプライアンスをもたらし、よって、最終的に患者のより良好な処置をもたらすことを示した。そのため、制吐薬の長期作用型調製物のアンメットニーズが存在する。特に、投薬レジメン、服用の頻度または服用のタイプにおける変更をよりフレキシブルにするために、１日２回（ＢＩＤ）の投薬製剤の代替手段を提供する制吐ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの長期作用型調製物が必要とされている。作用の継続期間を延長させることはまた、嘔吐症エピソードの継続期間がより長い疾患において利益を提供する。
本明細書で引用されるすべての刊行物、特許、及び特許出願は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示の目的は、ＧＩＰ受容体活性化作用を有し、糖尿病、肥満のための予防／治療剤、及び／または嘔吐または悪心を伴う疾患を予防／処置するための制吐剤として有用であるＧＩＰ受容体アゴニストペプチド化合物を提供することである。
本開示は、本明細書に記載される嘔吐症の予防または処置のための治療剤として有用である式（Ｉ）～（Ｖ）によって表される配列を含むＧＩＰｒアゴニストペプチド化合物を提供する。驚くべきことに、式（Ｉ）～（Ｖ）の化合物は、優れたＧＩＰ受容体活性化作用、より長い消失１／２期及び改善された溶解性を示す。予期しないことに、いくつかの例では、当該技術分野における他の既知のＧＩＰｒアゴニストペプチドと比べて式（Ｉ）～（Ｖ）のペプチドは、（１）血清における安定性、（２）消失半減期及び（３）溶解性のうちの１つ以上における改善された特性を有する。本開示の所定の実施形態では、嘔吐症を処置するために１週に１回投薬され、または悪心及び／または嘔吐ならびに嘔吐症の他の症状の予防剤として有用であり得る他の既知のＧＩＰｒアゴニストペプチドと比べて式（Ｉ）～（Ｖ）のペプチドは、（１）血清における安定性、（２）消失半減期及び（３）溶解性のうちの１つ以上における改善された特性を有する。
より具体的には、本開示には、以下の実施形態が含まれる：
実施形態（１）．式（Ｉ）：
Ｐ１－Ｔｙｒ－Ａ２－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａ９－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａ１３－Ａ１４－Ａｓｐ－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ｇｌｎ－Ａ２０－Ａ２１－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａ２４－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ａ３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ４０－Ａ４１－Ａ４２－Ｐ２によって表されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその薬学的に許容される塩；
（式中、
Ｐ１は、式
－ＲＡ１、
－ＣＯ－ＲＡ１、
－ＣＯ－ＯＲＡ１、
－ＣＯ－ＣＯＲＡ１、
－ＳＯ－ＲＡ１、
－ＳＯ２－ＲＡ１、
－ＳＯ２－ＯＲＡ１、
－ＣＯ－ＮＲＡ２ＲＡ３、
－ＳＯ２－ＮＲＡ２ＲＡ３、
－Ｃ（＝ＮＲＡ１）－ＮＲＡ２ＲＡ３
によって表される基を表し、または
非存在であり、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３は、それぞれ独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し；
Ｐ２は、－ＮＨ２または－ＯＨを表し；
Ａ２は、Ａｉｂ、Ｄ－Ａｌａ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、またはＰｒｏを表し；
Ａ９は、ＡｓｐまたはＬｅｕを表し；
Ａ１３は、Ａｉｂ、またはＡｌａを表し；
Ａ１４は、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｉｌｅ、またはＮｌｅを表し；
Ａ１６は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓを表し；
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＩｌｅを表し；
Ａ１８は、Ａｌａ、Ｈｉｓ、またはＬｙｓを表し；
Ａ１９は、Ｇｌｎ、またはＡｌａを表し；
Ａ２０は、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＡｌａを表し；
Ａ２１は、Ａｓｐ、Ａｓｎ、またはＬｙｓを表し；
Ａ２４は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＧｌｕを表し；
Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、またはＬｙｓを表し；
Ａ３１は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、または欠失を表し；
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、または欠失を表し；
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、または欠失を表し；
Ａ３４は、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、または欠失を表し；
Ａ３５は、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、または欠失を表し；
Ａ３６は、Ｐｒｏ、Ｔｒｐ、または欠失を表し；
Ａ３７は、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、または欠失を表し；
Ａ３８は、Ｐｒｏ、Ｈｉｓ、または欠失を表し；
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、または欠失を表し；
Ａ４０は、Ｉｌｅ、または欠失を表し；
Ａ４１は、Ｔｈｒ、または欠失を表し；
Ａ４２は、Ｇｌｎ、または欠失を表す）。
実施形態（２）．式（ＩＩ）：
Ｐ１－Ｔｙｒ－Ａ２－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａ１３－Ａ１４－Ａｓｐ－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０－Ａ２１－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａ２４－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ａ２９－Ａ３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ４０－Ａ４１－Ａ４２－Ｐ２によって表されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｐ１は、式
－ＲＡ１、
－ＣＯ－ＲＡ１、
－ＣＯ－ＯＲＡ１、
－ＣＯ－ＣＯＲＡ１、
－ＳＯ－ＲＡ１、
－ＳＯ２－ＲＡ１、
－ＳＯ２－ＯＲＡ１、
－ＣＯ－ＮＲＡ２ＲＡ３、
－ＳＯ２－ＮＲＡ２ＲＡ３、または
－Ｃ（＝ＮＲＡ１）－ＮＲＡ２ＲＡ３
によって表される基を表し、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３は、それぞれ独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し；
Ｐ２は、－ＮＨ２または－ＯＨを表し；
Ａ２は、Ａｉｂ、Ｄ－Ａｌａ、またはＧｌｙを表し；
Ａ１３は、Ａｉｂ、またはＡｌａを表し；
Ａ１４は、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ１６は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓを表し；
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ１９は、ＧｌｎまたはＡｌａを表し；
Ａ１８は、Ａｌａ、Ｈｉｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ２０は、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、またはＡｌａを表し；
Ａ２１は、Ａｓｐ、Ａｓｎ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ２４は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＧｌｕを表し；
Ａ２９は、Ｇｌｎ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し
Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ３１は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、または欠失を表し；
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、または欠失を表し；
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、または欠失を表し；
Ａ３４は、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、または欠失を表し；
Ａ３５は、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、または欠失を表し；
Ａ３６は、Ｐｒｏ、Ｔｒｐ、または欠失を表し；
Ａ３７は、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、または欠失を表し；
Ａ３８は、Ｐｒｏ、Ｈｉｓ、または欠失を表し；
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、または欠失を表し；
Ａ４０は、Ｉｌｅ、または欠失を表し；
Ａ４１は、Ｔｈｒ、または欠失を表し；
Ａ４２は、Ｇｌｎ、または欠失を表し、
前記残基Ｌｙｓ（Ｒ）において、前記（Ｒ）部分は、Ｘ－Ｌ－を表し、Ｌは、リンカーを表し、以下の２ＯＥＧｇＥｇＥ、ＯＥＧｇＥｇＥ、２ＯＥＧｇＥ、３ＯＥＧｇＥｇＥ、Ｇ５ｇＥｇＥ、２ＯＥＧｇＥｇＥｇＥ、２ＯＥＧ及びＧ５ｇＥｇＥからなる群から選択され；Ｘは、脂質を表す）。
実施形態（３）．式（ＩＶ）：
Ｐ１－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａ１３－Ａ１４－Ａｓｐ－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０－Ａ２１－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａ２４－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ａ２９－Ａ３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ｐ２によって表されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｐ１は、ＨまたはＣ１－６アルキルを表し；
Ｐ２は、－ＮＨ２または－ＯＨを表し；
Ａ１３は、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＬｙｓを表し；
Ａ１４は、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ１６は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓを表し；
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ１８は、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ１９は、ＧｌｎまたはＡｌａを表し；
Ａ２０は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、またはＬｙｓを表し；
Ａ２１は、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ２４は、ＡｓｎまたはＧｌｕを表し；
Ａ２９は、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ３１は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、または欠失を表し；
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、または欠失を表し；
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、または欠失を表し；
Ａ３４は、Ｇｌｙまたは欠失を表し；
Ａ３５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、または欠失を表し；
Ａ３６は、Ｐｒｏまたは欠失を表し；
Ａ３７は、Ｐｒｏまたは欠失を表し；
Ａ３８は、Ｐｒｏまたは欠失を表し；
Ａ３９は、Ｓｅｒまたは欠失を表し；
前記残基Ｌｙｓ（Ｒ）において、前記（Ｒ）部分は、Ｘ－Ｌ－を表し、Ｌは、リンカーを表し、２ＯＥＧｇＥ、２ＯＥＧｇＥｇＥ、Ｇ４ｇＥ、ＧＧＧＧＧ、Ｇ５ｇＥ、Ｇ５ｇＥｇＥ、Ｇ６、ｇＥｇＥｇＥ、ＯＥＧｇＥｇＥ、ＯＥＧｇＥＯＥＧｇＥ、ＧＧＰＡＰＡＰ、及びＧＧＰＡＰＡＰｇＥからなる群から選択され；Ｘは、Ｃ１７～Ｃ２２一酸またはＣ１７～Ｃ２２二酸を表す）。
実施形態（４）．
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ１８は、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ２１は、Ａｓｐ、Ａｓｎ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ２９は、ＧｌｎまたはＬｙｓ（Ｒ）を表す、
実施形態（３）に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
実施形態（５）．リン酸緩衝液においてｐＨ７．４で少なくとも１５ｍｇ／ｍＬの溶解性を有する、実施形態（４）に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
実施形態（６）．リン酸緩衝液においてｐＨ７．４で少なくとも３０ｍｇ／ｍＬの溶解性を有する、実施形態（４）に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
実施形態（７）．
Ａ１３は、ＡｉｂまたはＡｌａを表し；
Ａ１４は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ１６は、Ａｒｇを表し；
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ１８は、Ａｌａ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ２０は、Ａｉｂを表し；
Ａ２９は、Ｇｌｎを表し；
Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓを表し；
Ａ３１は、ＧｌｙまたはＰｒｏを表し；
Ａ３３は、Ｓｅｒまたは欠失を表し；
Ａ３５は、Ａｌａまたは欠失を表し；
Ｌは、２ＯＥＧｇＥ、２ＯＥＧｇＥｇＥ、ＯＥＧｇＥｇＥ、ＯＥＧｇＥＯＥＧｇＥ、Ｇ５、ＧＧＰＡＰＡＰ、及びＧＧＰＡＰＡＰｇＥからなる群から選択される、
実施形態（３）に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
実施形態（８）．
Ａ１４は、ＬｅｕまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ１７は、ＡｉｂまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ１８は、ＡｌａまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ２１は、Ａｓｐ、Ａｓｎ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表す、
実施形態（７）に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
実施形態（９）．リン酸緩衝液においてｐＨ７．４で少なくとも６０ｍｇ／ｍＬの溶解性を有する、実施形態（８）に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
実施形態（１０）．Ａ３１は、Ｇｌｙであり、Ａ３２～Ａ４１は、欠失である；またはＡ３２は、Ｇｌｙであり、３３～Ａ４１は、欠失である、
実施形態（１）または（２）に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
実施形態（１１）．Ｐ２は、ＯＨである、実施形態（１）～（１０）のいずれか１つに記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
実施形態（１２）．Ｌｙｓ（Ｒ）は、Ｌｙｓ残基であり、前記Ｌｙｓ残基の側鎖は、（Ｒ）で置換されている、実施形態（２）～（１２）のいずれか１つに記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
実施形態（１３）．Ｌｙｓ（Ｒ）またはＫｍ（本明細書で互換的に使用される）は、（Ｒ）で置換されたＬｙｓ残基であり、（Ｒ）は、Ｘ－Ｌ－によって表され、Ｌは、２ＯＥＧｇＥ、２ＯＥＧｇＥｇＥ、Ｇ４ｇＥ、ＧＧＧＧＧ、Ｇ５ｇＥ、Ｇ５ｇＥｇＥ、Ｇ６、ｇＥｇＥｇＥ、ＯＥＧｇＥｇＥ、ＯＥＧｇＥＯＥＧｇＥ、ＧＧＰＡＰＡＰ、及びＧＧＰＡＰＡＰｇＥから選択され；Ｘは、Ｃ１７～Ｃ２２二酸である、実施形態（１２）に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
実施形態（１４）．Ｌは、２ＯＥＧｇＥｇＥ、ＯＥＧｇＥｇＥ、２ＯＥＧｇＥ、ＧＧＧＧＧ、またはＧ５ｇＥｇＥであり；Ｘは、Ｃ１８二酸である、実施形態（２）～（１３）のいずれか１つに記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
実施形態（１５）．前記リンカー（Ｌ）は、２ＯＥＧｇＥｇＥまたはＧＧＧＧＧであり、（Ｒ）は、２ＯＥＧｇＥｇＥ－Ｃ１８二酸であり、または（Ｒ）は、ＧＧＧＧＧ－Ｃ１８二酸である、実施形態（１４）に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
実施形態（１６）．式（Ｖ）：
Ｍｅ－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａ１３－Ａ１４－Ａｓｐ－Ａｒｇ－Ａ１７－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ａｉｂ－Ａ２１－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ａ３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ｐ２によって表される、実施形態（２）～（４）のいずれか１つに記載のＧＩＰＲアゴニストペプチド、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｐ２は、－ＮＨ２または－ＯＨを表し；
Ａ１３は、ＡｉｂまたはＡｌａを表し；
Ａ１４は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ２１は、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ３１は、ＧｌｙまたはＰｒｏを表し；
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、または欠失を表し；
Ａ３３は、Ｓｅｒまたは欠失を表し；
Ａ３４は、Ｇｌｙまたは欠失を表し；
Ａ３５は、Ａｌａまたは欠失を表し；
Ａ３６は、Ｐｒｏまたは欠失を表し；
Ａ３７は、Ｐｒｏまたは欠失を表し；
Ａ３８は、Ｐｒｏまたは欠失を表し；
Ａ３９は、Ｓｅｒまたは欠失を表し、
Ｌは、２ＯＥＧｇＥｇＥまたはＧＧＧＧＧであり；Ｘは、Ｃ１８二酸を表す）。
実施形態（１７）．
Ａ１４は、ＬｅｕまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ１７は、ＡｉｂまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ２１は、Ａｓｐ、Ａｓｎ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表す、
実施形態（１６）に記載のＧＩＰＲアゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
実施形態（１８）．前記アミノ酸配列は、Ｐ１－Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｉ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ａ－Ｋｍ－Ｄ－Ｒ－Ａｉｂ－Ａ－Ｑ－Ａｉｂ－Ｄ－Ｆ－Ｖ－Ｎ－Ｗ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｑ－Ｓ－Ｐ－Ｇ－Ｐ２（式中、Ｋｍは、Ｌｙｓ－ＧＧＧＧＧ－Ｃ１８二酸である）を含む、実施形態（１６）または（１７）に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
実施形態（１９）．前記アミノ酸配列は、
Ｍｅ－Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｉ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ａ－Ｋｍ－Ｄ－Ｒ－Ａｉｂ－Ａ－Ｑ－Ａｉｂ－Ｄ－Ｆ－Ｖ－Ｎ－Ｗ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｑ－Ｓ－Ｐ－Ｇ－ＯＨ（式中、Ｋｍは、Ｌｙｓ－ＧＧＧＧＧ－Ｃ１８二酸である）を含む、実施形態（１８）に記載のＧＩＰＲアゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
実施形態（２０）．前記アミノ酸配列は、Ｐ１－Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｉ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ａ－Ｋｍ－Ｄ－Ｒ－Ａｉｂ－Ａ－Ｑ－Ａｉｂ－Ｎ－Ｆ－Ｖ－Ｎ－Ｗ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｑ－Ｓ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－Ｐ２（式中、Ｋｍは、Ｌｙｓ－ＧＧＧＧＧ－Ｃ１８二酸である）を含む、実施形態（１６）または（１７）に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
実施形態（２１）．前記アミノ酸配列は、
Ｍｅ－Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｉ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ａ－Ｋｍ－Ｄ－Ｒ－Ａｉｂ－Ａ－Ｑ－Ａｉｂ－Ｎ－Ｆ－Ｖ－Ｎ－Ｗ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｑ－Ｓ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－ＯＨ（式中、Ｋｍは、Ｌｙｓ－ＧＧＧＧＧ－Ｃ１８二酸である）を含む、実施形態（２０）に記載のＧＩＰＲアゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
実施形態（２２）．前記アミノ酸配列は、Ｐ１－Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｉ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ａ－Ｌ－Ｄ－Ｒ－Ｋｍ－Ａ－Ｑ－Ａｉｂ－Ｄ－Ｆ－Ｖ－Ｎ－Ｗ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｑ－Ｓ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－Ｐ２（式中、Ｋｍは、Ｌｙｓ－ＧＧＧＧＧ－Ｃ１８二酸である）を含む、実施形態（１６）または（１７）に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
実施形態（２３）．前記アミノ酸配列は、
Ｍｅ－Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｉ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ａ－Ｌ－Ｄ－Ｒ－Ｋｍ－Ａ－Ｑ－Ａｉｂ－Ｄ－Ｆ－Ｖ－Ｎ－Ｗ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｑ－Ｓ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－ＮＨ２（式中、Ｋｍは、Ｌｙｓ－ＧＧＧＧＧ－Ｃ１８二酸である）を含む、実施形態（２２）に記載のＧＩＰＲアゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
実施形態（２４）．前記アミノ酸配列は、Ｐ１－Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｉ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ａ－Ｌ－Ｄ－Ｒ－Ａｉｂ－Ａ－Ｑ－Ａｉｂ－Ｋｍ－Ｆ－Ｖ－Ｎ－Ｗ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｑ－Ｋ－Ｇ－Ｐ２（式中、Ｋｍは、Ｌｙｓ－２ＯＥＧｇＥｇＥ－Ｃ１８二酸である）を含む、実施形態（１６）または（１７）に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
実施形態（２５）．前記アミノ酸配列は、
Ｍｅ－Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｉ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ａ－Ｌ－Ｄ－Ｒ－Ａｉｂ－Ａ－Ｑ－Ａｉｂ－Ｋｍ－Ｆ－Ｖ－Ｎ－Ｗ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｑ－Ｋ－Ｇ－ＯＨ（式中、Ｋｍは、Ｌｙｓ－２ＯＥＧｇＥｇＥ－Ｃ１８二酸である）を含む、実施形態（２４）に記載のＧＩＰＲアゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
実施形態（２６）．前記アミノ酸配列は、Ｐ１－Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｉ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ａｉｂ－Ｌ－Ｄ－Ｒ－Ａｉｂ－Ａ－Ｑ－Ａｉｂ－Ｋｍ－Ｆ－Ｖ－Ｎ－Ｗ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｑ－Ｒ－Ｇ－Ｐ２（式中、Ｋｍは、Ｌｙｓ－２ＯＥＧｇＥｇＥ－Ｃ１８二酸である）を含む、実施形態（１６）または（１７）に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
実施形態（２７）．前記アミノ酸配列は、
Ｍｅ－Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｉ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ａｉｂ－Ｌ－Ｄ－Ｒ－Ａｉｂ－Ａ－Ｑ－Ａｉｂ－Ｋｍ－Ｆ－Ｖ－Ｎ－Ｗ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｑ－Ｒ－Ｇ－ＯＨ（式中、Ｋｍは、Ｌｙｓ－２ＯＥＧｇＥｇＥ－Ｃ１８二酸である）を含む、実施形態（２６）に記載のＧＩＰＲアゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
実施形態（２８）．前記アミノ酸配列は、Ｐ１－Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｉ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ａｉｂ－Ｌ－Ｄ－Ｒ－Ａｉｂ－Ａ－Ｑ－Ａｉｂ－Ｎ－Ｆ－Ｖ－Ｎ－Ｗ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｑ－Ｋｍ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－Ｐ２（式中、Ｋｍは、Ｌｙｓ－２ＯＥＧｇＥｇＥ－Ｃ１８二酸である）を含む、実施形態（１６）または（１７）に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
実施形態（２９）．前記アミノ酸配列は、
Ｍｅ－Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｉ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ａｉｂ－Ｌ－Ｄ－Ｒ－Ａｉｂ－Ａ－Ｑ－Ａｉｂ－Ｎ－Ｆ－Ｖ－Ｎ－Ｗ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｑ－Ｋｍ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－ＮＨ２（式中、Ｋｍは、Ｌｙｓ－２ＯＥＧｇＥｇＥ－Ｃ１８二酸である）を含む、実施形態（２８）に記載のＧＩＰＲアゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
実施形態（３０）．前記アミノ酸配列は、Ｐ１－Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｉ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ａ－Ｌ－Ｄ－Ｒ－Ａｉｂ－Ｋｍ－Ｑ－Ａｉｂ－Ｎ－Ｆ－Ｖ－Ｎ－Ｗ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｑ－Ｓ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－Ｐ２（式中、Ｋｍは、Ｌｙｓ－２ＯＥＧｇＥｇＥ－Ｃ１８二酸である）を含む、実施形態（１６）または（１７）に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
実施形態（３１）．前記アミノ酸配列は、Ｐ１－Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｉ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ａｉｂ－Ｋｍ－Ｄ－Ｒ－Ａｉｂ－Ａ－Ｑ－Ａｉｂ－Ｄ－Ｆ－Ｖ－Ｎ－Ｗ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｑ－Ｒ－Ｇ－Ｐ２（式中、Ｋｍは、Ｌｙｓ－ＧＧＧＧＧ－Ｃ１８二酸である）を含む、実施形態（１６）または（１７）に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
実施形態（３２）．Ｐ１は、メチル－（Ｍｅ）であり、Ｐ２は、－ＯＨまたはＮＨ２である、実施形態（１）～（３１）のいずれか１つに記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
実施形態（３３）．前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、１０超、または１００超、または１，０００超、または１００，０００超の（ＧＬＰ１Ｒ ＥＣ５０／ＧＩＰＲ ＥＣ５０）の比として表される選択性比を有する、実施形態（１）～（３２）のいずれか１つに記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
実施形態（３４）．実施形態（１）～（３３）のいずれか１つに記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬。
実施形態（３５）．実施形態（１）～（３３）のいずれか１つに記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
実施形態（３６）．単独療法としてまたは補助療法として嘔吐症を処置するために１週に１回（ＱＷ）投与される、実施形態（１）～（３３）のいずれか１つに記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、または実施形態（３４）に記載の医薬、または実施形態（３５）に記載の薬学的組成物。
実施形態（３７）．嘔吐または悪心のための抑制剤の製造のための、実施形態（１）～（３３）のいずれか１つに記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、もしくはその塩、または実施形態（３４）に記載の医薬、または実施形態（３５）に記載の薬学的組成物の使用。
実施形態（３８）．嘔吐または悪心を抑制する際に使用するための、実施形態（１）～（３３）のいずれか１つに記載のペプチド、もしくはその塩、または実施形態（３４）に記載の医薬、または実施形態（３５）に記載の薬学的組成物。
実施形態（３９）．対象における嘔吐症を予防または処置するための方法であって、有効量の実施形態（１）～（３３）のいずれか１つに記載のペプチド、もしくはその塩、または実施形態（３４）に記載の医薬、または実施形態（３５）に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
実施形態（４０）．前記嘔吐症、嘔吐または前記悪心は、以下の（１）～（１０）から選択される１つ以上の状態または原因によって引き起こされる、実施形態（３４）に記載の医薬、実施形態（３７）に記載の使用、実施形態（３８）に記載のペプチド、医薬、もしくは薬学的組成物、実施形態（３９）に記載の方法：
（１）嘔吐または悪心を伴う疾患、例えば、胃不全まひ、胃腸運動低下、腹膜炎、腹部腫瘍、便秘、胃腸閉塞、慢性偽腸閉塞症、機能性ディスペプシア、周期性嘔吐症候群、化学療法誘発悪心及び嘔吐（ＣＩＮＶ）、胃不全まひに関連する悪心及び／または嘔吐、慢性原因不明悪心及び嘔吐、急性膵炎、慢性膵炎、肝炎、高カリウム血症、脳浮腫、頭蓋内病変、代謝障害、感染症によって引き起こされる胃炎、術後疾患、心筋梗塞、片頭痛、頭蓋内圧亢進症、及び脳圧低下症（例えば、高山病）；
（２）化学療法薬、例えば、（ｉ）アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、クロラムブシル、ストレプトゾシン、ダカルバジン、イホスファミド、テモゾロミド、ブスルファン、ベンダムスチン、及びメルファラン）、細胞傷害性抗生物質（例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ブレオマイシン、エピルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、及びピラルビシン）、代謝拮抗剤（例えば、シタラビン、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、エノシタビン、及びクロファラビン）、ビンカアルカロイド（例えば、エトポシド、ビンブラスチン、及びビンクリスチン）、他の化学療法剤、例えば、シスプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、アザシチジン、イリノテカン、インターフェロンα、インターロイキン－２、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びミリプラチンなど、（ｉｉ）オピオイド鎮痛薬（例えば、モルヒネ）、（ｉｉｉ）ドーパミン受容体Ｄ１Ｄ２アゴニスト（例えば、アポモルヒネ）、（ｉｖ）大麻悪阻症候群を含む大麻及びカンナビノイド製品などによって誘発される嘔吐及び／または悪心；
（３）放射線宿酔またはがんの処置に使用される胸部、腹部などへの放射線療法によって引き起こされる嘔吐または悪心；
（４）有毒物質または毒素によって引き起こされる嘔吐または悪心；
（５）妊娠悪阻を含む妊娠によって引き起こされる嘔吐及び悪心；ならびに
（６）前庭障害、例えば、乗り物酔いまたはめまいなどによって引き起こされる嘔吐及び悪心
（７）オピオイド離脱；
（８）慢性原因不明悪心及び嘔吐によって引き起こされる嘔吐及び悪心；
（９）前庭障害、例えば、乗り物酔いまたはめまいなど；ならびに
（１０）局所的、全身的、急性または慢性疼痛を引き起こす身体的損傷。
実施形態（４１）．嘔吐症は、メタボリックシンドローム障害を制御するための医薬を服用していない対象において処置される、実施形態（３９）に記載の方法。
実施形態（４２）．前記ペプチドは、ＧＩＰ受容体を選択的に活性化し、インビボで制吐作用を実証し、前記制吐作用は、前記ペプチドをそれを必要とする対象に１週に１回、または５～７日に１回、または１ヶ月に４～６回投薬することによって達成される、実施形態（１）～（３３）のいずれか１つに記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその塩。
本開示は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコール、及び試薬などに限定されず、したがって変化し得ると理解すべきである。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態について記載することのみを目的とし、本開示の範囲を限定することを意図するものではなく、それは特許請求の範囲によってのみ定義される。本開示の他の特徴及び利点は、以下の発明を実施するための形態、図面、及び特許請求の範囲から明らかとなる。
式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つによって表される本開示の例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチド。 式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つによって表される本開示の例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチド。 式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つによって表される本開示の例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチド。 式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つによって表される本開示の例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチド。 式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つによって表される本開示の例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチド。 式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つによって表される本開示の例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチド。 式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つによって表される本開示の例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチド。 式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つによって表される本開示の例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチド。 式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つによって表される本開示の例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチド。
本明細書で使用される各置換基の定義は、以下で詳細に記載される。別段特定されない限り、各置換基は、以下の定義を有する。
本明細書では、「ハロゲン原子」の例としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
本明細書では、「Ｃ１－６アルキル基」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル及び２－エチルブチルが挙げられる。
本明細書では、「場合によりハロゲン化されるＣ１－６アルキル基」の例としては、場合により１～７個、または１～５個のハロゲン原子を有するＣ１－６アルキル基が挙げられる。その具体的な例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２－ブロモエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２－ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４－トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、ヘキシル及び６，６，６－トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書では、「Ｃ２－６アルケニル基」の例としては、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル及び５－ヘキセニルが挙げられる。
本明細書では、「Ｃ２－６アルキニル基」の例としては、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル及び４－メチル－２－ペンチニルが挙げられる。
本明細書では、「Ｃ３－１０シクロアルキル基」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル及びアダマンチルが挙げられる。
本明細書では、「場合によりハロゲン化されるＣ３－１０シクロアルキル基」の例としては、１～７、または１～５個のハロゲン原子を場合により有するＣ３－１０シクロアルキル基が挙げられる。その具体的な例としては、シクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、２，３－ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。
本明細書では、「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルが挙げられる。
本明細書では、「Ｃ６－１４アリール基」の例としては、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル及び９－アントリルが挙げられる。
本明細書では、「Ｃ７－１６アラルキル基」の例としては、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル及びフェニルプロピルが挙げられる。
本明細書では、「Ｃ１－６アルコキシ基」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書では、「場合によりハロゲン化されるＣ１－６アルコキシ基」の例としては、１～７、または１～５個のハロゲン原子を場合により有するＣ１－６アルコキシ基が挙げられる。その具体的な例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書では、「Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基」の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ及びシクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書では、「Ｃ１－６アルキルチオ基」の例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ及びヘキシルチオが挙げられる。
本明細書では、「場合によりハロゲン化されるＣ１－６アルキルチオ基」の例としては、１～７、または１～５個のハロゲン原子を場合により有するＣ１－６アルキルチオ基が挙げられる。その具体的な例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４－トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ及びヘキシルチオが挙げられる。
本明細書では、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」の例としては、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル、ペンタノイル、３－メチルブタノイル、２－メチルブタノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル及びヘプタノイルが挙げられる。
本明細書では、「場合によりハロゲン化されるＣ１－６アルキル－カルボニル基」の例としては、１～７、または１～５個のハロゲン原子を場合により有するＣ１－６アルキル－カルボニル基が挙げられる。その具体的な例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル及びヘキサノイルが挙げられる。
本明細書では、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル及びヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書では、「Ｃ６－１４アリール－カルボニル基」の例としては、ベンゾイル、１－ナフトイル及び２－ナフトイルが挙げられる。
本明細書では、「Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基」の例としては、フェニルアセチル及びフェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書では、「５～１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニル基」の例としては、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル及びフロイルが挙げられる。
本明細書では、「３～１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基」の例としては、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル及びピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書では、「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基」の例としては、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル及びＮ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書では、「モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基」の例としては、ベンジルカルバモイル及びフェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書では、「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」の例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル及びｔｅｒｔ－ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書では、「場合によりハロゲン化されるＣ１－６アルキルスルホニル基」の例としては、１～７、または１～５個のハロゲン原子を場合により有するＣ１－６アルキルスルホニル基が挙げられる。その具体的な例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４－トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル及びヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書では、「Ｃ６－１４アリールスルホニル基」の例としては、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル及び２－ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書では、「置換基」の例としては、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、場合により置換される炭化水素基、場合により置換される複素環基、アシル基、場合により置換されるアミノ基、場合により置換されるカルバモイル基、場合により置換されるチオカルバモイル基、場合により置換されるスルファモイル基、場合により置換されるヒドロキシ基、場合により置換されるスルファニル（ＳＨ）基及び場合により置換されるシリル基が挙げられる。
本明細書では、「炭化水素基」（「場合により置換される炭化水素基」の「炭化水素基」を含む）の例としては、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基及びＣ７－１６アラルキル基が挙げられる。
本明細書では、「場合により置換される炭化水素基」の例としては、以下の置換基Ａから選択される置換基（複数可）を場合により有する炭化水素基が挙げられる。
［置換基Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）場合によりハロゲン化されるＣ１－６アルコキシ基、
（７）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ）、
（９）５～１４員芳香族ヘテロシクリルオキシ基（例えば、ピリジルオキシ）、
（１０）３～１４員非芳香族ヘテロシクリルオキシ基（例えば、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、１－ナフトイルオキシ、２－ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基（例えば、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５～１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニルオキシ基（例えば、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３～１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニルオキシ基（例えば、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）場合によりハロゲン化されるＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１－６アルキル基によって場合により置換されるＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例えば、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）場合によりハロゲン化されるＣ１－６アルキルチオ基、
（２１）５～１４員芳香族複素環基、
（２２）３～１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）場合によりハロゲン化されるＣ１－６アルキル－カルボニル基、
（２６）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、
（２７）５～１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、
（２８）３～１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、
（２９）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（３０）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
（３５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル）、
（３６）５～１４員芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基（例えば、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３～１４員非芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基（例えば、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）場合によりハロゲン化されるＣ１－６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６－１４アリールスルホニル基、
（４０）５～１４員芳香族ヘテロシクリルスルホニル基（例えば、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）場合によりハロゲン化されるＣ１－６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６－１４アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル）、
（４３）５～１４員芳香族ヘテロシクリルスルフィニル基（例えば、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（４６）モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ）、
（４７）５～１４員芳香族ヘテロシクリルアミノ基（例えば、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例えば、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例えば、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例えば、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１－６アルキル基によって場合により置換されるＣ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例えば、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）場合によりハロゲン化されるＣ１－６アルキル基、
（５８）Ｃ２－６アルケニル基、
（５９）Ｃ２－６アルキニル基、
（６０）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３－１０シクロアルケニル基及び
（６２）Ｃ６－１４アリール基。
「場合により置換される炭化水素基」における上述した置換基の数は、例えば、１～５個、または１～３個である。置換基の数が２個以上である場合、各々の置換基は同じまたは異なる場合がある。
本明細書では、「複素環基」（「場合により置換される複素環基」の「複素環基」を含む）の例としては、（ｉ）芳香族複素環基、（ｉｉ）非芳香族複素環基及び（ｉｉｉ）７～１０員架橋複素環基が挙げられ、各々が炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する。
本明細書では、「芳香族複素環基」（「５～１４員芳香族複素環基」を含む）の例としては、炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する、５～１４員（例えば、５～１０員）芳香族複素環基が挙げられる。
「芳香族複素環基」の例としては、５員または６員単環式芳香族複素環基、例えば、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなど、及び８～１４員縮合多環式（例えば、二または三環式）芳香族複素環基、例えば、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどが挙げられる。
本明細書では、「非芳香族複素環基」（「３～１４員非芳香族複素環基」を含む）の例としては、炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する、３～１４員（例えば、４～１０員）非芳香族複素環基が挙げられる。
「非芳香族複素環基」の例としては、３～８員単環式非芳香族複素環基、例えば、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなど、及び９～１４員縮合多環式（例えば、二または三環式）非芳香族複素環基、例えば、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ－キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ－β－カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどが挙げられる。
本明細書では、「７～１０員架橋複素環基」の例としては、キヌクリジニル及び７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書では、「含窒素複素環基」の例としては、少なくとも１つの窒素原子を環構成原子として含有する「複素環基」が挙げられる。
本明細書では、「場合により置換される複素環基」の例としては、上述した置換基Ａから選択される置換基（複数可）を場合により有する複素環基が挙げられる。
「場合により置換される複素環基」における置換基の数は、例えば、１～３個である。置換基の数が２個以上である場合、各々の置換基は同じまたは異なる場合がある。
本明細書では、「アシル基」の例としては、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基及びホスホノ基が挙げられ、各々が場合により有するのは、「Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、５～１４員芳香族複素環基及び３～１４員非芳香族複素環基から選択される１個または２個の置換基であり、その各々はハロゲン原子、場合によりハロゲン化されるＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基及びカルバモイル基から選択される１～３個の置換基を場合により有する」。
「アシル基」（「Ａｃ」とも称される）の例としてはまた、炭化水素－スルホニル基、ヘテロシクリルスルホニル基、炭化水素－スルフィニル基及びヘテロシクリルスルフィニル基も挙げられる。
いくつかの実施形態では、炭化水素－スルホニル基とは、炭化水素基結合スルホニル基を意味し、ヘテロシクリルスルホニル基とは、複素環基結合スルホニル基を意味し、炭化水素－スルフィニル基とは、炭化水素基結合スルフィニル基を意味し、ヘテロシクリルスルフィニル基とは、複素環基結合スルフィニル基を意味する。
「アシル基」の例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例えば、クロトノイル）、Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例えば、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３－１０シクロアルケニル－カルボニル基（例えば、２－シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５～１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３～１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例えば、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例えば、シクロプロピルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、５～１４員芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基（例えば、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例えば、メチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例えば、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例えば、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例えば、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例えば、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５～１４員芳香族ヘテロシクリルチオカルバモイル基（例えば、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ６－１４アリールスルホニル基、ホスホノ基及びモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルホスホノ基（例えば、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
本明細書では、「場合により置換されるアミノ基」の例としては、「Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５～１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３～１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５～１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基及びＣ６－１４アリールスルホニル基から選択される１個または２個の置換基であって、その各々が置換基Ａから選択される１～３個の置換基を場合により有するもの」を場合により有するアミノ基が挙げられる。
場合により置換されるアミノ基の例としては、アミノ基、モノ－またはジ－（場合によりハロゲン化されるＣ１－６アルキル）アミノ基（例えば、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニルアミノ基（例えば、ジアリルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例えば、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ－またはジ－（場合によりハロゲン化されるＣ１－６アルキル）－カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例えば、ベンゾイルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基（例えば、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－５～１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニルアミノ基（例えば、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ－またはジ－３～１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニルアミノ基（例えば、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、５～１４員芳香族ヘテロシクリルアミノ基（例えば、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基（例えば、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル）アミノ基（例えば、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例えば、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例えば、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）及び（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ６－１４アリール－カルボニル）アミノ基（例えば、Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－メチルアミノ）が挙げられる。
本明細書では、「場合により置換されるカルバモイル基」の例としては、「Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５～１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３～１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５～１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基及びモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選択される１個または２個の置換基であって、その各々が置換基Ａから選択される１～３個の置換基を場合により有するもの」を場合により有するカルバモイル基が挙げられる。
場合により置換されるカルバモイル基の例としては、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例えば、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例えば、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－カルバモイル基（例えば、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－カルバモイル基（例えば、ベンゾイルカルバモイル）及び５～１４員芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基（例えば、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
本明細書では、「場合により置換されるチオカルバモイル基」の例としては、「Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５～１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３～１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５～１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基及びモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選択される１個または２個の置換基であって、その各々が置換基Ａから選択される１～３個の置換基を場合により有するもの」を場合により有するチオカルバモイル基が挙げられる。
場合により置換されるチオカルバモイル基の例としては、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例えば、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例えば、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例えば、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例えば、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例えば、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－チオカルバモイル基（例えば、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－チオカルバモイル基（例えば、ベンゾイルチオカルバモイル）及び５～１４員芳香族ヘテロシクリルチオカルバモイル基（例えば、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
本明細書では、「場合により置換されるスルファモイル基」の例としては、「Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５～１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３～１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５～１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基及びモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選択される１個または２個の置換基であって、その各々が置換基Ａから選択される１～３個の置換基を場合により有するもの」を場合により有するスルファモイル基が挙げられる。
場合により置換されるスルファモイル基の例としては、スルファモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基（例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－スルファモイル基（例えば、ジアリルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－スルファモイル基（例えば、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基（例えば、フェニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－スルファモイル基（例えば、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－スルファモイル基（例えば、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－スルファモイル基（例えば、ベンゾイルスルファモイル）及び５～１４員芳香族ヘテロシクリルスルファモイル基（例えば、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
本明細書では、「場合により置換されるヒドロキシ基」の例としては、「Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５～１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３～１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５～１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基及びＣ６－１４アリールスルホニル基から選択される置換基であって、その各々が置換基Ａから選択される１～３個の置換基を場合により有するもの」を場合により有するヒドロキシル基が挙げられる。
場合により置換されるヒドロキシ基の例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基（例えば、アリルオキシ、２－ブテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、３－ヘキセニルオキシ）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例えば、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６－１４アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルオキシ基（例えば、ベンジルカルボニルオキシ）、５～１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニルオキシ基（例えば、ニコチノイルオキシ）、３～１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニルオキシ基（例えば、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ）、５～１４員芳香族ヘテロシクリルオキシ基（例えば、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイルオキシ基（例えば、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）及びＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例えば、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
本明細書では、「場合により置換されるスルファニル基」の例としては、「Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基及び５～１４員芳香族複素環基から選択される置換基であって、その各々が置換基Ａから選択される１～３個の置換基を場合により有するもの」を場合により有するスルファニル基ならびにハロゲン化スルファニル基が挙げられる。
場合により置換されるスルファニル基の例としては、スルファニル（－ＳＨ）基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基（例えば、アリルチオ、２－ブテニルチオ、２－ペンテニルチオ、３－ヘキセニルチオ）、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基（例えば、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６－１４アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７－１６アラルキルチオ基（例えば、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルチオ基（例えば、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルチオ基（例えば、ベンゾイルチオ）、５～１４員芳香族ヘテロシクリルチオ基（例えば、ピリジルチオ）及びハロゲン化チオ基（例えば、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
本明細書では、「場合により置換されるシリル基」の例としては、「Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基及びＣ７－１６アラルキル基から選択される１～３個の置換基であって、その各々が置換基Ａから選択される１～３個の置換基を場合により有するもの」を場合により有するシリル基が挙げられる。
場合により置換されるシリル基の例としては、トリ－Ｃ１－６アルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
アミノ酸残基の説明については、以下の規則が例示される場合がある：Ａｓｐ＝Ｄ＝アスパラギン酸、Ａｌａ＝Ａ＝アラニン、Ａｒｇ＝Ｒ＝アルギニン、Ａｓｎ＝Ｎ＝アスパラギン、Ｃｙｓ＝Ｃ＝システイン、Ｇｌｙ＝Ｇ＝グリシン、Ｇｌｕ＝Ｅ＝グルタミン酸、Ｇｌｎ＝Ｑ＝グルタミン、Ｈｉｓ＝Ｈ＝ヒスチジン、Ｉｌｅ＝Ｉ＝イソロイシン、Ｌｅｕ＝Ｌ＝ロイシン、Ｌｙｓ＝Ｋ＝リジン、Ｍｅｔ＝Ｍ＝メチオニン、Ｐｈｅ＝Ｆ＝フェニルアラニン、Ｐｒｏ＝Ｐ＝プロリン、Ｓｅｒ＝Ｓ＝セリン、Ｔｈｒ＝Ｔ＝トレオニン、Ｔｒｐ＝Ｗ＝トリプトファン、Ｔｙｒ＝Ｙ＝チロシン、及びＶａｌ＝Ｖ＝バリン。
また、便宜のため、及び容易に当業者に知られているように、以下の略語または記号は、本開示において使用される部位、試薬などを表すために使用される：
Ａｉｂは、アルファ－アミノイソ酪酸である；
モノ－ハロＰｈｅ－モノ－ハロフェニルアラニン；
ビス－ハロＰｈｅ－ビス－ハロフェニルアラニン；
モノ－ハロＴｙｒ－モノ－ハロチロシン；
ビス－ハロＴｙｒ－ビス－ハロチロシン；
（Ｄ）－Ｔｙｒ－Ｄ－チロシン；
（Ｄ）－Ａｌａ－Ｄ－アラニン
ＤｅｓＮＨ２－Ｔｙｒ－デスアミノチロシン；
（Ｄ）－Ｐｈｅ－Ｄ－フェニルアラニン；
ＤｅｓＮＨ２－Ｐｈｅ－デスアミノフェニルアラニン；
（Ｄ）－Ｔｒｐ－Ｄ－トリプトファン；
（Ｄ）３Ｐｙａ－Ｄ－３－ピリジルアラニン；
２－Ｃｌ－（Ｄ）Ｐｈｅ－Ｄ－２－クロロフェニルアラニン；
３－Ｃｌ－（Ｄ）Ｐｈｅ－Ｄ－３－クロロフェニルアラニン；
４－Ｃｌ－（Ｄ）Ｐｈｅ－Ｄ－４－クロロフェニルアラニン；
２－Ｆ－（Ｄ）Ｐｈｅ－Ｄ－２－フルオロフェニルアラニン；
３－Ｆ（Ｄ）Ｐｈｅ－Ｄ－３－フルオロフェニルアラニン；
３，５－ＤｉＦ－（Ｄ）Ｐｈｅ－Ｄ－３，５－ジフルオロフェニルアラニン；
３，４，５－ＴｒｉＦ－（Ｄ）Ｐｈｅ－Ｄ－３，４，５－トリフルオロフェニルアラニン；
Ｄ－Ｉｖａ－Ｄ－イソバリン
ＳＳＡ－スクシンイミジルスクシンアミド；
ＰＥＧ－ポリエチレングリコール；
ＰＥＧｍ－（メトキシ）ポリエチレングリコール；
ＰＥＧｍ（１２，０００）－約１２ｋＤの分子量を有する（メトキシ）ポリエチレングリコール；
ＰＥＧｍ（２０，０００）－約２０ｋＤの分子量を有する（メトキシ）ポリエチレングリコール；
ＰＥＧｍ（３０，０００）－約３０ｋＤの分子量を有する（メトキシ）ポリエチレングリコール；
Ｆｍｏｃ－９－フルオレニルメチルオキシカルボニル；
ＤＭＦ－ジメチルホルムアミド；
ＤＩＰＥＡ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；
ＴＦＡ－トリフルオロ酢酸；
ＨＯＢＴ－Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＢＯＰ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス－（ジメチルアミノ）ホスホニウム－ヘキサフルオロホスフェート；
ＨＢＴＵ－２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム－ヘキサフルオロホスフェート；
ＮＭＰ－Ｎ－メチル－ピロリドン；
ＦＡＢ－ＭＳ高速原子衝撃質量分析；
ＥＳ－ＭＳ－エレクトロスプレー質量分析。
Ａｂｕ：α－アミノ酪酸；
Ａｃｃ：１－アミノ－１－シクロ（Ｃ３－Ｃ９）アルキルカルボン酸；
Ａ３ｃ：１－アミノ－１－シクロプロパンカルボン酸；
Ａ４ｃ：１－アミノ－１－シクロブタンカルボン酸；
Ａ５ｃ：１－アミノ－１－シクロペンタンカルボン酸；
Ａ６ｃ：１－アミノ－１－シクロヘキサンカルボン酸；
Ａｃｔ：４－アミノ－４－カルボキシテトラヒドロピラン；
Ａｄｏ：１２－アミノドデカン酸；
Ａｉｂ：アルファ－アミノイソ酪酸；
Ａｉｃ：２－アミノインダン－２－カルボン酸；
β－Ａｌａ：ベータ－アラニン；
Ａｍｐ：４－アミノ－フェニルアラニン；
Ａｐｃ：４－アミノ－４－カルボキシピペリジン；
ｈＡｒｇ：ホモアルギニン；
Ａｕｎ：１１－アミノウンデカン酸；
Ａｖａ：５－アミノ吉草酸；
Ｃｈａ：β－シクロヘキシルアラニン；
Ｄｈｐ：３，４－デヒドロプロリン；
Ｄｍｔ：５，５－ジメチルチアゾリジン－４－カルボン酸；
Ｇａｂａ：γ－アミノ酪酸；
４Ｈｐｐａ：３－（４－ヒドロキシフェニル）プロピオン酸；
Ｈｙｐ：－ヒドロキシプロリン
３Ｈｙｐ：３－ヒドロキシプロリン；
４Ｈｙｐ：４－ヒドロキシプロリン；
ｈＰｒｏ：ホモプロリン；
４Ｋｔｐ：４－ケトプロリン；
Ｎｌｅ：ノルロイシン；
ＮＭｅ－Ｔｙｒ：Ｎ－メチル－チロシン；
１Ｎａｌまたは１－Ｎａｌ：β－（１－ナフチル）アラニン；
２Ｎａｌまたは２－Ｎａｌ：β－（２－ナフチル）アラニン；
Ｎｖａ：ノルバリン；
Ｏｒｎ：オルニチン；
２Ｐａｌまたは２－Ｐａｌ：β－（２－ピリジニル）アラニン；
３Ｐａｌまたは３－Ｐａｌ：β－（３－ピリジニル）アラニン；
４Ｐａｌまたは４－Ｐａｌ：β－（４－ピリジニル）アラニン；
Ｐｅｎ：ペニシラミン；
（３，４，５Ｆ）Ｐｈｅ：３，４，５－トリフルオロフェニルアラニン；
（２，３，４，５，６）Ｐｈｅ：２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェニルアラニン；
Ｐｓｕ：Ｎ－プロピルスクシンイミド；
Ｉｖａ：イソバリン；
Ｓａｒ：サルコシン；
Ｔａｚ：β－（４－チアゾリル）アラニン；
３Ｔｈｉ：β－（３－チエニル）アラニン；
Ｔｈｚ：チオプロリン；
Ｔｉｃ：テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸；
Ｔｌｅ：ｔｅｒｔ－ロイシン；
Ａｃｔ：アセトニトリル；
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル；
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＴＴ：ジチオトレイトール；
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化；
Ｆｍｏｃ：９－フルオレニルメチルオキシカルボニル；
ＨＢＴＵ：２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；
ＩＢＭＸ：イソブチルメチルキサンチン；
ＬＣ－ＭＳ：液体クロマトグラフィー－質量分析；
Ｍｔｔ：メチルトリチル；
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン；
５Ｋ ＰＥＧ：他の官能基または部位、例えば、リンカーを含み得、約５，０００ダルトンの重量平均分子量を有する、本明細書で以下で定義される線状または分岐状のいずれかであるポリエチレングリコール。
１０Ｋ ＰＥＧ：他の官能基または部位、例えば、リンカーを含み得、約１０，０００ダルトンの重量平均分子量を有する、本明細書で以下で定義される線状または分岐状のいずれかであるポリエチレングリコール。
２０Ｋ ＰＥＧ：他の官能基または部位、例えば、リンカーを含み得、約２０，０００ダルトンの重量平均分子量を有する、本明細書で以下で定義される線状または分岐状のいずれかであるポリエチレングリコール。
３０Ｋ ＰＥＧ：他の官能基または部位、例えば、リンカーを含み得、約３０，０００ダルトンの重量平均分子量を有する、本明細書で以下で定義される線状または分岐状のいずれかであるポリエチレングリコール。
４０Ｋ ＰＥＧ：他の官能基または部位、例えば、リンカーを含み得、約４０，０００ダルトンの重量平均分子量を有する、本明細書で以下で定義される線状または分岐状のいずれかであるポリエチレングリコール。
５０Ｋ ＰＥＧ：他の官能基または部位、例えば、リンカーを含み得、約５０，０００ダルトンの重量平均分子量を有する、本明細書で以下で定義される線状または分岐状のいずれかであるポリエチレングリコール。
６０Ｋ ＰＥＧ：他の官能基または部位、例えば、リンカーを含み得、約６０，０００ダルトンの重量平均分子量を有する、本明細書で以下で定義される線状または分岐状のいずれかであるポリエチレングリコール。
ＰＥＧは、分子内のエチレンオキシド（すなわち、－ＯＣＨ２ＣＨ２－）の反復サブユニットの数に基づく多様な分子量で利用可能である。ｍＰＥＧ製剤には通常、それらの平均分子量に対応する数が続く。例えば、ＰＥＧ－２００は、２００ダルトンの重量平均分子量を有し、１９０～２１０ダルトンの分子量範囲を有し得る。ＰＥＧなどの水溶性ポリマーの文脈の分子量は、数平均分子量または重量平均分子量のいずれかとして表される。別段示されない限り、本明細書におけるｍＰＥＧの分子量に対するすべての言及は、重量平均分子量を指す。数平均及び重量平均の両方の分子量決定は、ゲル浸透クロマトグラフィーまたは他の液体クロマトグラフィー技術を使用して測定され得る。数平均分子量を決定するための束一性（例えば、凝固点降下、沸点上昇、または浸透圧）の末端基分析または測定の使用、または重量平均分子量を決定するための光散乱技術、超遠心分離または粘度測定の使用などの、分子量値を測定するための他の方法も使用され得る。
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＩＳ：トリイソプロピルシラン
Ｔｒｔ：トリチル
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル
本明細書で使用される場合、「ＰＥＧ部位」は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはその誘導体、例えば（メトキシ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧｍ）を指す。
本明細書で使用される場合、「ＰＥＧ化ペプチド」は、少なくとも１個のアミノ酸残基、例えば、Ｌｙｓ、またはＣｙｓがＰＥＧ部位と複合化されているペプチドを指す。「複合化される」とは、ＰＥＧ部位が前記残基に直接連結されるか、またはスペーサー部分、例えば、架橋剤によって残基に連結されるかのいずれかを意味する。前記複合化がリジン残基で行われる場合、そのリジン残基は、本明細書では「ＰＥＧ化Ｌｙｓ」と称される。１つのＭＰＥＧ部位のみに複合化されるペプチドは、「モノＰＥＧ化」されていると言われる。
本明細書で使用される場合、「Ｌｙｓ－ＰＥＧ」及び「Ｌｙｓ－ＰＥＧｍ」は、それぞれＰＥＧと複合化されているリジン残基を指す。「Ｌｙｓ（イプシロン－ＳＳＡ－ＰＥＧｎ）」は、適切に官能化されたＳＳＡを使用してイプシロンアミノ基がＭＰＥＧで架橋されているリジン残基を指す。
本明細書では、「ヒト天然ＧＩＰペプチド」という用語は、天然に存在するヒトＧＩＰペプチドを指す。このヒトネイティブＧＩＰペプチド（４２アミノ酸）は、アミノ酸配列：ＹＡＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ（配列番号１）を有し、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ （ＮＣＢＩ）参照配列：ＮＰ＿００４１１４．１；ＲＥＦＳＥＱ：アクセッションＮＭ＿００４１２３．２に記載されている親前駆体に由来する機能的に活性な分子である。この全長前駆体は、ヒト胃阻害性ポリペプチド（ＧＩＰ）、ｍＲＮＡ；ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ：ＮＭ＿００４１２３；ＶＥＲＳＩＯＮ；ＮＭ＿００４１２３．２のｍＲＮＡ配列からコードされる。
参照ポリペプチド配列に対する「パーセント（％）アミノ酸配列同一性」は、配列をアライメントし、最大のパーセント配列同一性を得るために必要であればギャップを導入した後、いかなる保存的置換も配列同一性の一部として考慮せずに、参照ポリペプチド配列におけるアミノ酸残基と同一である、候補ポリペプチド配列におけるアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を決定するためのアラインメントは、当該技術分野における技術の範囲内である様々な方法で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮまたはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して達成され得る。当業者であれば、比較されている配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するのに必要な任意のアルゴリズムを含む、配列をアライメントするための適切なパラメータを決定することができる。
本明細書で使用される場合、「処置」（及び「処置する」または「処置すること」などの変化形）は、処置されている個体の自然経過を変化させようと試みる臨床的介入を指し、予防のために、または臨床病理の過程におけるいずれかで実施され得る。処置の望ましい効果としては、状態の発症または再発を予防すること、症状の緩和、状態または処置の直接的または間接的な任意の病理学的帰結の減少、嘔吐症を予防すること、すなわち、特定の処置に伴うことが知られている状態または副作用と全体的または部分的に関連する症状の発症を予防することによるもの、進行速度を減少させること、嘔吐症、例えば、悪心及び／または嘔吐などと関連する症状の改善または一時的緩和、ならびに寛解または予後の改善が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、嘔吐症、すなわち、悪心もしくは嘔吐の発症を阻害もしくは遅延させるために、または嘔吐症もしくは嘔吐症と関連する症状の進行を鈍化させるために、または積極的に処置されている異なる疾患の処置に関連する嘔吐症、悪心及び／または嘔吐の発症を予防、遅延もしくは阻害するために使用される。
「減少させる」または「阻害する」とは、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれを超えて全体的な低減を引き起こす能力を意味する。いくつかの実施形態では、減少させる、または阻害するとは、参照（例えば、生物活性の参照レベル（例えば、所定量の化学療法、例えば、嘔吐症を引き起こすことが知られている所定用量の化学療法剤を対象に投与した後の、悪心及び／または嘔吐のエピソード数）と比較した相対的な減少を指し得る。いくつかの実施形態では、減少させる、または阻害するとは、状態または疾患の処置と関連する副作用（すなわち、悪心及び／または嘔吐）の相対的な減少を指し得る。
比較のための最適な配列のアラインメントは、例えば、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｍａｎ（Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２（１９８１）（参照により本明細書に組み込まれる））の局所相同性アルゴリズムによって、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ（Ｊ．ＭｏＩ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３－５３（１９７０）（参照により本明細書に組み込まれる））の相同性アラインメントアルゴリズムによって、Ｐｅａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：２４４４－４８（１９８８）（参照により本明細書に組み込まれる））の類似法の検索によって、これらのアルゴリズム（例えば、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．のＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、及びＴＦＡＳＴＡ）のコンピュータによる実行によって、または目視検査によって実施され得る。（一般に、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）を参照されたい）。
パーセント配列同一性及び配列類似性を決定するのに好適なアルゴリズムの例示的な一例は、ＢＬＡＳＴアルゴリズムであり、これはＡｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．ＭｏＩ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０（１９９０）（参照により本明細書に組み込まれる）によって記載されている。（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．２６：３９８６－９０（１９９８）；Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．２５：３３８９－４０２（１９９７）（参照により本明細書に組み込まれる）も参照されたい）。ＢＬＡＳＴ分析を実施するためのソフトウェアは、米国立生物工学情報センターのインターネットウェブサイトから公的に入手可能である。このアルゴリズムは、最初にクエリー配列中で短いワード長Ｗを特定することによって高スコア配列対（ＨＳＰ）を特定することを含み、これは、データベース配列中の同じ長さのワードとアラインメントされる場合に、ある正値の閾値スコアＴと一致するか、またはそれを満たすかのいずれかである。Ｔは、隣接ワードスコア閾値と称される（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．（１９９０）、上記）。これらの最初の隣接ワードヒットは、それらを含有するより長いＨＳＰを見出すために検索を開始するためのシード値として機能する。次いで、ワードヒットは、累積アラインメントスコアが増加し得る限り、各配列に沿って両方向に延長される。各方向でのワードヒットの延長は、以下の場合に停止される：累積アラインメントスコアがその最大達成値から量Ｘだけ減少する場合、累積スコアが負のスコアである１つ以上の残基アラインメントの蓄積に起因してゼロ以下になる場合、またはいずれかの配列の末端に達する場合。ＢＬＡＳＴアルゴリズムパラメータＷ、Ｔ、及びＸは、アラインメントの感度及び速度を決定する。ＢＬＡＳＴプログラムは、１１のワード長（Ｗ）、ＢＬＯＳＵＭ６２スコアリングマトリックス（Ｈｅｎｉｋｏｆｆ ａｎｄ Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１０９１５－９（１９９２）を参照。これは参照によって本明細書に組み込まれる）の５０のアラインメント（Ｂ）、１０の期待値（Ｅ）、Ｍ＝５、Ｎ＝－４、及び両鎖の比較をデフォルトとして使用する。
パーセント配列同一性の算出に加えて、ＢＬＡＳＴアルゴリズムはまた、２つの配列間における類似性の統計分析を実施する（例えば、Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：５８７３－７７（１９９３）を参照。これは参照によって本明細書に組み込まれる）。ＢＬＡＳＴアルゴリズムによって提供される類似性の１つの指標は最小合計確率（Ｐ（Ｎ））であり、これは２つのヌクレオチドまたはアミノ酸配列間の一致が偶然に起こる確率の指標を提供する。例えば、アミノ酸配列は、試験アミノ酸と参照アミノ酸との比較における最小合計確率が約０．１未満、より典型的には約０．０１未満、最も典型的には約０．００１未満である場合に、参照アミノ酸配列に類似していると見なされる。
バリアントはまた、当該技術分野において周知の方法を使用して単離または生成される、合成、組換え、または化学修飾ポリヌクレオチドまたはポリペプチドであり得る。バリアントは、以下に記載されるように、保存的または非保存的アミノ酸変化を含み得る。ポリヌクレオチドの変化は、参照配列によってコードされるポリペプチドのアミノ酸置換、付加、欠失、融合及び切断をもたらし得る。バリアントはまた、バリアントの基礎であるペプチド配列中に通常は生じないアミノ酸の挿入、欠失または置換、例えば、アミノ酸及び他の分子の挿入及び置換、例えば、これに限定されないが、ヒトタンパク質では通常生じないオルニチンの挿入も含み得る。「保存的置換」という用語は、ポリペプチドについて記載する場合、ポリペプチドの活性を実質的には変化させないポリペプチドのアミノ酸組成の変化を指す。例えば、保存的置換は、アミノ酸残基で、類似した化学的特性を有する異なるアミノ酸残基を置換することを指す。保存的アミノ酸置換は、ロイシンとイソロイシンもしくはバリンとの置換、アスパラギン酸塩とグルタミン酸塩との置換、またはトレオニンとセリンとの置換を含む。
「保存的アミノ酸置換」は、本明細書で言及される場合、あるアミノ酸を類似した構造的及び／または化学的特性を有する別のアミノ酸に置換すること、例えば、ロイシンをイソロイシンもしくはバリンに、アスパラギン酸塩をグルタミン酸塩に、またはトレオニンをセリンに置換することなどによって生じる。したがって、特定のアミノ酸配列の「保存的置換」は、重要なアミノ酸の置換であってもペプチドの活性（すなわち、ペプチドが血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する能力）を減少させないような、ポリペプチド活性に重要ではないそれらのアミノ酸の置換またはアミノ酸と、類似した特性（例えば、酸性、塩基性、正もしくは負荷電、極性もしくは非極性など）を有する他のアミノ酸との置換を指す。機能的に類似したアミノ酸を提供する保存的置換の表が、当該技術分野において周知である。例えば、以下の６つの群は各々、互いに保存的置換であるアミノ酸を含有する：１）アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、２）アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、３）アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、４）アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、及び６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）。（Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ（１９８４）も参照。その全体が参照によって組み込まれる）。いくつかの実施形態では、単一アミノ酸またはわずかな割合のアミノ酸を変更、付加または欠失させる個々の置換、欠失または付加が、その変化によってペプチドの活性が減少しない場合に「保存的置換」とも見なされ得る。挿入または欠失は通常、約１～５アミノ酸の範囲内である。保存的アミノ酸の選択は、ペプチド中で置換されるアミノ酸の位置、例えば、アミノ酸がペプチドの外側に存在し、溶媒に曝露される場合、または内側に存在し、溶媒に曝露されない場合に基づいて選択されてよい。
代替的な実施形態では、タンパク質またはペプチドの内側にあるアミノ酸に好適な包含される保存的アミノ酸置換も選択することができ、例えば、タンパク質またはペプチドの内側にある（すなわち、アミノ酸は溶媒に曝露されない）アミノ酸の好適な保存的置換を使用することができ、例えば、以下の保存的置換を使用することができるが、これらに限定されない：ＹがＦで置換され、ＴはＡまたはＳで、ＩはＬまたはＶで、ＷはＹで、ＭはＬで、ＮはＤで、ＧはＡで、ＴはＡまたはＳで、ＤはＮで、ＩはＬまたはＶで、ＦはＹまたはＬで、ＳはＡまたはＴで、及びＡはＳ、Ｇ、ＴまたはＶで置換される。いくつかの実施形態では、非保存的アミノ酸置換もバリアントの用語に包含される。
本明細書で使用される場合、第２受容体と比較した第１受容体に対する分子の「選択性」という用語は、以下の比を指す：第２受容体の分子のＥＣ５０を第１受容体の分子のＥＣ５０で除したもの。例えば、第１受容体で１ｎＭのＥＣ５０及び第２受容体で１００ｎＭのＥＣ５０を有する分子は、第２受容体と比較して第１受容体に対して１００倍の選択性を有する。
当業者によって理解されるように、本明細書における「約」の値またはパラメータへの言及は、その値もしくはパラメータそれ自体を対象とするか、または記載値よりも１０％未満、もしくは９％未満、もしくは８％未満、もしくは７％未満、もしくは６％未満、もしくは５％未満、もしくは４％未満、もしくは３％未満、もしくは２％未満、もしくは１％未満、もしくは０．１％未満の範囲であるその値のプラスもしくはマイナスの変動を有する実施形態を含む（かつ記載する）。例えば、「約Ｘ」に言及している記載は「Ｘ」の記載を含む。
本明細書に記載される本開示の態様及び実施形態は、態様及び実施形態から「なる」及び／または「本質的になる」ことを含むと理解される。本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別段の指示がない限り、複数の指示対象を含む。
Ａ．ＧＩＰ受容体アゴニストペプチド
本開示の様々な実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが提供される。また、糖尿病（例えば、２型糖尿病）肥満、メタボリックシンドローム及び嘔吐症の予防及び／または処置を、それを必要とする対象において行う方法が提供される。様々な実施形態では、方法は、１週に１回またはＱＷ（例えば、Ｑ１Ｗ、本明細書で互換的に使用される）の治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの対象への投与を提供する。
本明細書で使用される場合、本開示のＧＩＰｒアゴニストペプチドは、ＧＬＰ受容体などの他の受容体と比較して、ＧＩＰ受容体に選択的に結合するペプチドを指す。いくつかの実施形態では、本開示の例示的なＧＩＰｒアゴニストペプチドは、１０超、または１００超、または１，０００超、または１０，０００超、または１００，０００超の比（ＥＣ５０ ＧＬＰ１Ｒ／ＥＣ５０ ＧＩＰＲ）として定義されるような選択比を有するＧＩＰｒアゴニストペプチドである。例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、ペプチドが１０、または１００、または１，０００、もしくは１０，０００超、または約１００～１，０００，０００以上の（ＥＣ５０ ＧＬＰ１Ｒ／ＥＣ５０ ＧＩＰＲ）の選択比を有する場合のＧＩＰｒアゴニストペプチドである。
本明細書で使用される場合、「Ｌｙｓ（Ｒ）」は、「Ｋｍ」と同義であり、互換的に使用される。
いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩が提供される。ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、式（Ｉ）：
Ｐ１－Ｔｙｒ－Ａ２－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａ９－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａ１３－Ａ１４－Ａｓｐ－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ｇｌｎ－Ａ２０－Ａ２１－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａ２４－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ａ３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ４０－Ａ４１－Ａ４２－Ｐ２によって表され、またはその薬学的に許容される塩である；
（式中、
Ｐ１は、式
－ＲＡ１、
－ＣＯ－ＲＡ１、
－ＣＯ－ＯＲＡ１、
－ＣＯ－ＣＯＲＡ１、
－ＳＯ－ＲＡ１、
－ＳＯ２－ＲＡ１、
－ＳＯ２－ＯＲＡ１、
－ＣＯ－ＮＲＡ２ＲＡ３、
－ＳＯ２－ＮＲＡ２ＲＡ３、
－Ｃ（＝ＮＲＡ１）－ＮＲＡ２ＲＡ３
によって表される基を表し、または
非存在であり、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３は、それぞれ独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し；
Ｐ２は、－ＮＨ２または－ＯＨを表し；
Ａ２は、Ａｉｂ、Ｄ－Ａｌａ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、またはＰｒｏを表し；
Ａ９は、ＡｓｐまたはＬｅｕを表し；
Ａ１３は、Ａｉｂ、またはＡｌａを表し；
Ａ１４は、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｉｌｅ、またはＮｌｅを表し；
Ａ１６は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓを表し；
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＩｌｅを表し；
Ａ１８は、Ａｌａ、Ｈｉｓ、またはＬｙｓを表し；
Ａ１９は、Ｇｌｎ、またはＡｌａを表し；
Ａ２０は、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＡｌａを表し；
Ａ２１は、Ａｓｐ、Ａｓｎ、またはＬｙｓを表し；
Ａ２４は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＧｌｕを表し；
Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、またはＬｙｓを表し；
Ａ３１は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、または欠失を表し；
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、または欠失を表し；
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、または欠失を表し；
Ａ３４は、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、または欠失を表し；
Ａ３５は、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、または欠失を表し；
Ａ３６は、Ｐｒｏ、Ｔｒｐ、または欠失を表し；
Ａ３７は、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、または欠失を表し；
Ａ３８は、Ｐｒｏ、Ｈｉｓ、または欠失を表し；
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、または欠失を表し；
Ａ４０は、Ｉｌｅ、または欠失を表し；
Ａ４１は、Ｔｈｒ、または欠失を表し；
Ａ４２は、Ｇｌｎ、または欠失を表す）。
関連する実施形態では、式（Ｉ）によるＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、式（Ｉ）のアミノ酸配列（式中、Ａ３１は、Ｇｌｙであり、Ａ３２～Ａ４２は、欠失である、またはＡ３２は、Ｇｌｙであり、３３～Ａ４２は、欠失である）を有する。
様々な実施形態では、式（Ｉ）のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、Ｐ２が－ＯＨであるペプチドを含む。
他の実施形態では、式（Ｉ）のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、Ｐ１がメチル（Ｍｅ）であるペプチドを含む。
様々な実施形態では、式（Ｉ）のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、Ｐ１がメチル（Ｍｅ）であり、Ｐ２が－ＯＨであるペプチドを含む。
いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩が提供される。ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、式（ＩＩ）：
Ｐ１－Ｔｙｒ－Ａ２－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａ１３－Ａ１４－Ａｓｐ－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０－Ａ２１－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａ２４－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ａ２９－Ａ３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ４０－Ａ４１－Ａ４２－Ｐ２によって表され、またはその薬学的に許容される塩である（式中、
Ｐ１は、式
－ＲＡ１、
－ＣＯ－ＲＡ１、
－ＣＯ－ＯＲＡ１、
－ＣＯ－ＣＯＲＡ１、
－ＳＯ－ＲＡ１、
－ＳＯ２－ＲＡ１、
－ＳＯ２－ＯＲＡ１、
－ＣＯ－ＮＲＡ２ＲＡ３、
－ＳＯ２－ＮＲＡ２ＲＡ３、または
－Ｃ（＝ＮＲＡ１）－ＮＲＡ２ＲＡ３
によって表される基を表し、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３は、それぞれ独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し；
Ｐ２は、－ＮＨ２または－ＯＨを表し；
Ａ２は、Ａｉｂ、Ｄ－Ａｌａ、またはＧｌｙを表し；
Ａ１３は、Ａｉｂ、またはＡｌａを表し；
Ａ１４は、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ１６は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓを表し；
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ１９は、ＧｌｎまたはＡｌａを表し；
Ａ１８は、Ａｌａ、Ｈｉｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ２０は、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、またはＡｌａを表し；
Ａ２１は、Ａｓｐ、Ａｓｎ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ２４は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＧｌｕを表し；
Ａ２９は、Ｇｌｎ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し
Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ３１は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、または欠失を表し；
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、または欠失を表し；
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、または欠失を表し；
Ａ３４は、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、または欠失を表し；
Ａ３５は、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、または欠失を表し；
Ａ３６は、Ｐｒｏ、Ｔｒｐ、または欠失を表し；
Ａ３７は、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、または欠失を表し；
Ａ３８は、Ｐｒｏ、Ｈｉｓ、または欠失を表し；
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、または欠失を表し；
Ａ４０は、Ｉｌｅ、または欠失を表し；
Ａ４１は、Ｔｈｒ、または欠失を表し；
Ａ４２は、Ｇｌｎ、または欠失を表し、
残基Ｌｙｓ（Ｒ）において、（Ｒ）部分は、Ｘ－Ｌ－を表し、Ｌは、リンカーを表し、以下のｇＥ、ＧＧＧＧＧ、ＧＧＥＥＥ、Ｇ２Ｅ３、Ｇ３ｇＥｇＥ、２ＯＥＧｇＥｇＥ、ＯＥＧｇＥｇＥ、ＧＧＰＡＰＡＰ、２ＯＥＧｇＥ、３ＯＥＧｇＥｇＥ、Ｇ４ｇＥ、Ｇ５ｇＥ、２ＯＥＧｇＥｇＥｇＥ、２ＯＥＧ及びＧ５ｇＥｇＥからなる群から選択され；Ｘは、脂質を表す）。
いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその薬学的に許容される塩が提供される。ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、式（ＩＩＩ）：
Ｐ１－Ｔｙｒ－Ａ２－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａ１３－Ａ１４－Ａｓｐ－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０－Ａ２１－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａ２４－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ａ２９－Ａ３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ｐ２によって表され、またはその薬学的に許容される塩である（式中、
Ｐ１は、式
－ＲＡ１、
－ＣＯ－ＲＡ１、
－ＣＯ－ＯＲＡ１、
－ＣＯ－ＣＯＲＡ１、
－ＳＯ－ＲＡ１、
－ＳＯ２－ＲＡ１、
－ＳＯ２－ＯＲＡ１、
－ＣＯ－ＮＲＡ２ＲＡ３、
－ＳＯ２－ＮＲＡ２ＲＡ３、または
－Ｃ（＝ＮＲＡ１）－ＮＲＡ２ＲＡ３
によって表される基を表し、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３は、それぞれ独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し；
Ｐ２は、－ＮＨ２または－ＯＨを表し；
Ａ２は、Ａｉｂ、Ｄ－Ａｌａ、またはＧｌｙを表し；
Ａ１３は、Ａｉｂ、またはＡｌａを表し；
Ａ１４は、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ１６は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓを表し；
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ１８は、Ａｌａ、Ｈｉｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ１９は、ＧｌｎまたはＡｌａを表し；
Ａ２０は、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、またはＡｌａを表し；
Ａ２１は、Ａｓｐ、Ａｓｎ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ２４は、Ａｓｎ、またはＧｌｕを表し；
Ａ２９は、Ｇｌｎ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し
Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ３１は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、または欠失を表し；
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、または欠失を表し；
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、または欠失を表し；
Ａ３４は、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、または欠失を表し；
Ａ３５は、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、または欠失を表し；
Ａ３６は、Ｐｒｏ、Ｔｒｐ、または欠失を表し；
Ａ３７は、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、または欠失を表し；
Ａ３８は、Ｐｒｏ、Ｈｉｓ、または欠失を表し；
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、または欠失を表し；
残基Ｌｙｓ（Ｒ）において、（Ｒ）部分は、Ｘ－Ｌ－を表し、Ｌは、リンカーを表し、以下のｇＥ、ＧＧＧＧＧ、ＧＧＥＥＥ、Ｇ２Ｅ３、Ｇ３ｇＥｇＥ、２ＯＥＧｇＥｇＥ、ＯＥＧｇＥｇＥ、ＧＧＰＡＰＡＰ、２ＯＥＧｇＥ、３ＯＥＧｇＥｇＥ、Ｇ４ｇＥ、Ｇ５ｇＥ、２ＯＥＧｇＥｇＥｇＥ、２ＯＥＧ及びＧ５ｇＥｇＥからなる群から選択され；Ｘは、脂質を表す）。
いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩が提供される。ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、式（ＩＶ）：
Ｐ１－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａ１３－Ａ１４－Ａｓｐ－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０－Ａ２１－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａ２４－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ａ２９－Ａ３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ｐ２によって表され、またはその薬学的に許容される塩である（式中、
Ｐ１は、ＨまたはＣ１－６アルキルを表し；
Ｐ２は、－ＮＨ２または－ＯＨを表し；
Ａ１３は、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＬｙｓを表し；
Ａ１４は、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ１６は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓを表し；
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ１８は、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ１９は、ＧｌｎまたはＡｌａを表し；
Ａ２０は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、またはＬｙｓを表し；
Ａ２１は、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ２４は、ＡｓｎまたはＧｌｕを表し；
Ａ２９は、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ３１は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、または欠失を表し；
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、または欠失を表し；
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、または欠失を表し；
Ａ３４は、Ｇｌｙまたは欠失を表し；
Ａ３５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、または欠失を表し；
Ａ３６は、Ｐｒｏまたは欠失を表し；
Ａ３７は、Ｐｒｏまたは欠失を表し；
Ａ３８は、Ｐｒｏまたは欠失を表し；
Ａ３９は、Ｓｅｒまたは欠失を表し；
残基Ｌｙｓ（Ｒ）において、（Ｒ）部分は、Ｘ－Ｌ－を表し、Ｌは、リンカーを表し、２ＯＥＧｇＥ、２ＯＥＧｇＥｇＥ、Ｇ４ｇＥ、ＧＧＧＧＧ、Ｇ５ｇＥ、Ｇ５ｇＥｇＥ、Ｇ６、ｇＥｇＥｇＥ、ＯＥＧｇＥｇＥ、ＯＥＧｇＥＯＥＧｇＥ、ＧＧＰＡＰＡＰ、及びＧＧＰＡＰＡＰｇＥからなる群から選択され；Ｘは、Ｃ１７～Ｃ２２一酸またはＣ１７～Ｃ２２二酸を表す）。
いくつかの実施形態では、Ａ１３は、ＡｉｂまたはＡｌａを表す。
いくつかの実施形態では、Ａ１６は、ＡｒｇまたはＬｙｓを表す。
いくつかの実施形態では、Ａ１９は、Ｇｌｎを表す。
いくつかの実施形態では、Ａ２０は、Ａｉｂを表す。
いくつかの実施形態では、Ａ３１は、ＧｌｙまたはＰｒｏを表し、Ａ３２～Ａ３０は、欠失である。
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ａ１４は、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表す。
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ａ１４は、ＬｅｕまたはＬｙｓ（Ｒ）を表す。
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ａ１７は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表す。
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ａ１７は、ＡｉｂまたはＬｙｓ（Ｒ）を表す。
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ａ１８は、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表す。
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ａ１８は、ＡｌａまたはＬｙｓ（Ｒ）を表す。
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ａ２１は、Ａｓｐ、Ａｓｎ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表す。
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ａ２９は、ＧｌｎまたはＬｙｓ（Ｒ）を表す。
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓ（Ｒ）を表す。
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓ（Ｒ）を表す。
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、
Ａ１４は、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ１８は、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ２１は、Ａｓｐ、Ａｓｎ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ２９は、ＧｌｎまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓ（Ｒ）を表す。
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、
Ａ１３は、ＡｉｂまたはＡｌａを表し；
Ａ１４は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ１６は、Ａｒｇを表し；
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ１８は、Ａｌａ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ２０は、Ａｉｂを表し；
Ａ２９は、Ｇｌｎを表し；
Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓを表し；
Ａ３１は、ＧｌｙまたはＰｒｏを表し；
Ａ３３は、Ｓｅｒまたは欠失を表し；
Ａ３５は、Ａｌａまたは欠失を表し；
Ｌは、２ＯＥＧｇＥ、２ＯＥＧｇＥｇＥ、ＯＥＧｇＥｇＥ、ＯＥＧｇＥＯＥＧｇＥ、Ｇ５、ＧＧＰＡＰＡＰ、及びＧＧＰＡＰＡＰｇＥからなる群から選択され；Ｘは、Ｃ１７～Ｃ２２一酸またはＣ１７～Ｃ２２二酸を表す。
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、
Ａ１３は、ＡｉｂまたはＡｌａを表し；
Ａ１４は、ＬｅｕまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ１６は、Ａｒｇを表し；
Ａ１７は、ＡｉｂまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ１８は、ＡｌａまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ２０は、Ａｉｂを表し；
Ａ２１は、Ａｓｐ、Ａｓｎ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２９は、Ｇｌｎを表し；
Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓを表し；
Ａ３１は、ＧｌｙまたはＰｒｏを表し；
Ａ３３は、Ｓｅｒまたは欠失を表し；
Ａ３５は、Ａｌａまたは欠失を表し、
Ｌは、２ＯＥＧｇＥ、２ＯＥＧｇＥｇＥ、ＯＥＧｇＥｇＥ、ＯＥＧｇＥＯＥＧｇＥ、Ｇ５、ＧＧＰＡＰＡＰ、及びＧＧＰＡＰＡＰｇＥからなる群から選択され；Ｘは、Ｃ１７～Ｃ２２一酸またはＣ１７～Ｃ２２二酸を表す。いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、Ｐ２が－ＯＨであるペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、Ｐ２が－ＮＨ２であるペプチドを含む。
いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、Ｐ１がＣ１－６アルキル基であるペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、Ｐ１がメチル（Ｍｅ）であるペプチドを含む。
いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、Ｐ１がＭｅであり、Ｐ２が－ＯＨであるペプチドを含む。
いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、Ｌが２ＯＥＧｇＥｇＥまたはＧＧＧＧＧであるペプチドを含む。
いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、ＸがＣ１８二酸であるペプチドを含む。
いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、式（Ｖ）：
Ｍｅ－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａ１３－Ａ１４－Ａｓｐ－Ａｒｇ－Ａ１７－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ａｉｂ－Ａ２１－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ａ３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ｐ２によって表され、またはその薬学的に許容される塩である（式中、
Ｐ２は、－ＮＨ２または－ＯＨを表し；
Ａ１３は、ＡｉｂまたはＡｌａを表し；
Ａ１４は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ２１は、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ３１は、ＧｌｙまたはＰｒｏを表し；
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、または欠失を表し；
Ａ３３は、Ｓｅｒまたは欠失を表し；
Ａ３４は、Ｇｌｙまたは欠失を表し；
Ａ３５は、Ａｌａまたは欠失を表し；
Ａ３６は、Ｐｒｏまたは欠失を表し；
Ａ３７は、Ｐｒｏまたは欠失を表し；
Ａ３８は、Ｐｒｏまたは欠失を表し；
Ａ３９は、Ｓｅｒまたは欠失を表し、
Ｌは、２ＯＥＧｇＥｇＥまたはＧＧＧＧＧであり；Ｘは、Ｃ１８二酸を表す）。
式（Ｖ）のいくつかの実施形態では、Ａ１４は、ＬｅｕまたはＬｙｓ（Ｒ）を表す。
式（Ｖ）のいくつかの実施形態では、Ａ１７は、ＡｉｂまたはＬｙｓ（Ｒ）を表す。
式（Ｖ）のいくつかの実施形態では、Ａ２１は、Ａｓｐ、Ａｓｎ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表す。
式（Ｖ）のいくつかの実施形態では、Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表す。
式（Ｖ）のいくつかの実施形態では、
Ａ１４は、ＬｅｕまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ１７は、ＡｉｂまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ２１は、Ａｓｐ、Ａｓｎ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表す。
様々な実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬において使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）によって定義される任意のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドと少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。
様々な実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬において使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）によって定義される任意のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドと１００％の配列同一性を有する。
様々な実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）によって定義されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、ヒドロキシル（－ＯＨ）基によって定義されるＰ２を有する。様々な実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）によって定義されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ（－ＮＨ２）基によって定義されるＰ２を有する。様々な実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）によって定義されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、メチル（Ｍｅ）基によって定義されるＰ１を有する。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）によって定義される上記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドに関して、様々な実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸の側鎖に共有結合した、二価置換基を有する少なくとも１つのアミノ酸を有する。例えば、いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、置換基（Ｒ）に共有結合している、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの少なくとも１個のアミノ酸、または修飾アミノ酸、例えば、Ｌｙｓ残基の側鎖を有するアミノ酸配列を有する。様々な実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのＬｙｓ残基は、Ｌｙｓ（Ｒ）として本開示に示されているように置換基（Ｒ）と共有結合している場合がある。
例えば、本開示の選択的ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸位置Ａ１４～Ａ３０で、例えば、アミノ酸位置：Ａ１４、またはＡ１７、Ａ１８、Ａ２１、Ａ２９、またはＡ３０で（Ｒ）基によって置換されたＬｙｓ残基を有し得る。様々な実施形態では、（Ｒ）基は、Ｘ－Ｌ－（式中、Ｌは、二価リンカーを表す）を表す。いくつかの実施形態では、二価リンカーには、ＰＥＧ、Ａｂｕ－、（Ｇｌｙ）（２－８）－、ｇＧｌｕ（１－３）－、ｇＥ、ＧＧＧＧＧ、ＧＧＥＥＥ、Ｇ２Ｅ３、Ｇ３ｇＥｇＥ、２ＯＥＧｇＥｇＥ、ＯＥＧｇＥｇＥ、ＧＧＰＡＰＡＰ、２ＯＥＧｇＥ、３ＯＥＧｇＥｇＥ、Ｇ４ｇＥ、Ｇ５ｇＥ、２ＯＥＧｇＥｇＥｇＥ、２ＯＥＧ及びＧ５ｇＥｇＥ、１～１０アミノ酸、例えば、２～１０個のグリシン残基、２～６個または５～６個の連結されたグリシンを有するグリシンリンカー、または前述のリンカーの組合せが含まれ得る。様々な実施形態では、ＯＥＧ＝ＰＥＧ３及び２ＯＥＧ＝（ＰＥＧ３）２である。これらの実施形態では、Ｘは、置換基、例えば、脂質を表す。様々な実施形態では、Ｘは、長さがＣ１７～Ｃ２２炭素を有する一酸または二酸脂質、例えば、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ２０一酸または二酸脂質を表す。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ１８二酸である。
様々な実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、Ｘ－Ｌ－置換基で置換された１または２つのＬｙｓ残基を含み得る。いくつかの実施形態では、Ｌｙｓ残基は、Ｘ－Ｌ－置換基で置換されており、Ｌは、（ＰＥＧ３）２－、Ａｂｕ－、（Ｇｌｙ）（２－８）－、ｇＧｌｕ（１－３）－、またはそれらの組合せ、例えば、（ＰＥＧ３）２－ｇＧｌｕ－、Ａｂｕ－ｇＧｌｕ－、（Ｇｌｙ）５－ｇＧｌｕ－、または（Ｇｌｙ）６－ｇＧｌｕ－、ＧＧＧＧＧ－、（ＰＥＧ３）２－、ＰＥＧ３）２－（Ｇｌｙ）５－６－、ｇＥ、ＧＧＧＧＧ、ＧＧＥＥＥ、Ｇ２Ｅ３、Ｇ３ｇＥｇＥ、２ＯＥＧｇＥｇＥ、ＯＥＧｇＥｇＥ、ＧＧＰＡＰＡＰ、２ＯＥＧｇＥ、３ＯＥＧｇＥｇＥ、Ｇ４ｇＥ、Ｇ５ｇＥ、２ＯＥＧｇＥｇＥｇＥ、２ＯＥＧ、Ｇ５ｇＥｇＥ、またはそれらの組合せを表す。
いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、置換された側鎖を有する１つ、または２つのＬｙｓ残基を有する。例えば、選択的ＧＩＰｒアゴニストペプチドは、Ｘ－Ｌ－によって置換されたＬｙｓ残基を有し得、Ｌは、本明細書で論述される二価リンカーを表し、例えば、Ｌは、結合または二価置換基を表し得、Ｘは、場合により置換される炭化水素基、例えば一酸または二酸脂質、またはその塩を表す。いくつかの実施形態では、二価置換基は、アルキレン基、カルボニル基、オキシカルボニル基、イミノ基、アルキルイミノ基、スルホニル基、オキシ基、スルフィド基、エステル結合、アミド結合、カーボネート結合またはそれらの組合せを含む。
様々な実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、Ｘ－Ｌ－置換基として定義される（Ｒ）基で置換され得る１つ、または２つのＬｙｓ残基を含み得る。いくつかの実施形態では、Ｌｙｓ（Ｒ）は、Ｘ－Ｌ－で置換された側鎖を有するＬｙｓ残基である。関連する実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、Ｘ部位は、場合により置換される炭化水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ－Ｌ－置換基におけるＸ部位には、Ｃ１７～Ｃ２２一酸、Ｃ１７～Ｃ２２二酸、アセチル基、またはそれらの組合せが含まれ得る。いくつかの例示的なＸ部位には、（Ｈｅｐｄａ：Ｃ１７二酸）、（Ｏｄａ：Ｃ１８二酸）、または（Ｅｄａ：Ｃ２０二酸）が含まれ得る。
様々な実施形態では、式（Ｉ）～（Ｖ）のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、Ｘ－Ｌ－基のＬ部位には、二価リンカーが含まれ得る。いくつかの例では、二価リンカーには、ＰＥＧ、Ａｂｕ－、（Ｇｌｙ）（２－８）－、ｇＧｌｕ（１－３）－、１～１０個のアミノ酸、またはそれらの組合せが含まれ得る。Ｘ－Ｌのこれらの例では、Ｘは、置換基を表し得る。
いくつかの実施形態では、（Ｒ）は、Ｘ－Ｌ－を表し、Ｌは、（ＰＥＧ３）２－、Ａｂｕ－、（Ｇｌｙ）（２－８）－、ｇＧｌｕ（１－３）－、またはそれらの組合せを表す。いくつかの実施形態では、Ｌは、（ＰＥＧ３）２－ｇＧｌｕ－、Ａｂｕ－ｇＧｌｕ－、（Ｇｌｙ）５－ｇＧｌｕ、（Ｇｌｙ）６－ｇＧｌｕ－、ＧＧＧＧＧ－、ＧＧＧＧＧＧ－、（ＰＥＧ３）２－、または（ＰＥＧ３）２－（Ｇｌｙ）５－６－、ｇＥ、ＧＧＧＧＧ、ＧＧＥＥＥ、Ｇ２Ｅ３、Ｇ３ｇＥｇＥ、２ＯＥＧｇＥｇＥ、ＯＥＧｇＥｇＥ、ＧＧＰＡＰＡＰ、２ＯＥＧｇＥ、３ＯＥＧｇＥｇＥ、Ｇ４ｇＥ、Ｇ５ｇＥ、２ＯＥＧｇＥｇＥｇＥ、２ＯＥＧ及びＧ５ｇＥｇＥ、またはそれらの組合せを表す。
いくつかの関連する実施形態では、Ｌは、結合または二価置換基を表し、Ｘは、場合により置換される炭化水素基、またはその塩を表す。例えば、例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、Ｌｙｓ（Ｒ）残基を有し、Ｌｙｓ（Ｒ）残基の（Ｒ）部分は、Ｘ－Ｌ－として表され、Ｘは、アルキレン基、カルボニル基、オキシカルボニル基、イミノ基、アルキルイミノ基、スルホニル基、オキシ基、スルフィド基、エステル結合、アミド結合、カーボネート結合またはそれらの組合せを含む二価置換基である。
いくつかの実施形態では、例示的なＬｙｓ（Ｒ）は、Ｘ－Ｌ－基として定義される（Ｒ）基を含み得、二価置換基Ｘは、Ｃ１７～Ｃ２２一酸、Ｃ１７～Ｃ２２二酸またはアセチル基である。いくつかの例示的なＸ部位は、（Ｈｅｐｄａ：Ｃ１７二酸）、（Ｏｄａ：Ｃ１８二酸）、（Ｅｄａ：Ｃ２０二酸）を含み得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、残基Ａ１４～Ａ３０の範囲のペプチドのアミノ酸配列に位置する１～２つのＬｙｓ（Ｒ）脂質付加アミノ酸を有するペプチドを含み得、Ｌｙｓ（Ｒ）残基は、Ｘ－Ｌ－によって定義される置換された側鎖を含み得る。例示的な実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドにおけるＬｙｓ（Ｒ）残基のＸ－Ｌ－基には、－（ｇ－Ｇｌｕ）２－Ｏｄａ、－（ｇ－Ｇｌｕ）２－Ｅｄａ、－（ｇ－Ｇｌｕ）２－Ｈｅｄａ、－（ＰＥＧ３）２－ｇＧｌｕ－Ｅｄａ、－（ＰＥＧ３）２－ｇＧｌｕ－Ｈｅｄａ、－（ＰＥＧ３）２－ｇＧｌｕ－Ｏｄａ、－（ＰＥＧ３）２－ｇＧｌｕ－Ｉｄａ、－（ＰＥＧ３）－ｇＧｌｕ－Ｅｄａ、－（ＰＥＧ３）－ｇＧｌｕ－Ｈｅｄａ、－（ＰＥＧ３）－ｇＧｌｕ－Ｏｄａ、－Ａｂｕ－ｇＧｌｕ－Ｏｄａ、－（Ｇｌｙ）５－ｇＧｌｕ－Ｅｄａ、－（Ｇｌｙ）５－ｇＧｌｕ－Ｈｅｄａ、－（Ｇｌｙ）５－ｇＧｌｕ－Ｏｄａ、－（Ｇｌｙ）５－Ｈｅｄａ、－（Ｇｌｙ）５－Ｏｄａ、－（Ｇｌｙ）５－Ｅｄａ、－（ＰＥＧ３）２－Ｈｅｄａ、－（ＰＥＧ３）２－Ｅｄａ、－（ＰＥＧ３）２－Ｏｄａ、２ＯＥＧｇＥｇＥ－Ｈｅｐｄａ：Ｃ１７二酸、ＯＥＧｇＥｇＥ－Ｈｅｐｄａ：Ｃ１７二酸、２ＯＥＧｇＥ－Ｈｅｐｄａ：Ｃ１７二酸、３ＯＥＧｇＥｇＥ－Ｈｅｐｄａ：Ｃ１７二酸、Ｇ５ｇＥｇＥ－Ｈｅｐｄａ：Ｃ１７二酸、２ＯＥＧｇＥｇＥｇＥ－Ｈｅｐｄａ：Ｃ１７二酸、２ＯＥＧ－Ｈｅｐｄａ：Ｃ１７二酸、Ｇ５ｇＥｇＥ－Ｈｅｐｄａ：Ｃ１７二酸、２ＯＥＧｇＥｇＥ－Ｏｄａ：Ｃ１８二酸、ＯＥＧｇＥｇＥ－Ｏｄａ：Ｃ１８二酸、２ＯＥＧｇＥ－Ｏｄａ：Ｃ１８二酸、３ＯＥＧｇＥｇＥ－Ｏｄａ：Ｃ１８二酸、Ｇ５ｇＥｇＥ－Ｏｄａ：Ｃ１８二酸、２ＯＥＧｇＥｇＥｇＥ－Ｏｄａ：Ｃ１８二酸、２ＯＥＧ－Ｏｄａ：Ｃ１８二酸、Ｇ５ｇＥｇＥ－Ｏｄａ：Ｃ１８二酸、２ＯＥＧｇＥｇＥ－Ｅｄａ：Ｃ２０二酸、ＯＥＧｇＥｇＥ－Ｅｄａ：Ｃ２０二酸、２ＯＥＧｇＥ－Ｅｄａ：Ｃ２０二酸、３ＯＥＧｇＥｇＥ－Ｅｄａ：Ｃ２０二酸、Ｇ５ｇＥｇＥ－Ｅｄａ：Ｃ２０二酸、２ＯＥＧｇＥｇＥｇＥ－Ｅｄａ：Ｃ２０二酸、２ＯＥＧ－Ｅｄａ：Ｃ２０二酸、Ｇ５ｇＥｇＥ－Ｅｄａ：Ｃ２０二酸、またはそれらの組合せが含まれ得る。
いくつかの例示的な例では、（Ｒ）基は、Ｌｙｓアミノ酸の側鎖に共有結合され得る。いくつかの例では、例示的な（Ｒ）基は、Ｘ－Ｌ－を表し、Ｌは、ＰＥＧ及び／または２つ以上のアミノ酸を含む二価リンカーを表し、Ｘは、置換基、またはその塩を表す。様々な実施形態では、式（Ｉ）～（Ｖ）のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその塩は、Ａ１４～Ａ３０の間の位置に位置する１つまたは２つのＬｙｓ（Ｒ）残基を有し、（Ｒ）は、置換基を表す。
いくつかの例では、Ｒは、Ｘ－Ｌ－を表し、Ｌは、ｇＥ、ＧＧＧＧＧ、ＧＧＥＥＥ、Ｇ２Ｅ３、Ｇ３ｇＥｇＥ、２ＯＥＧｇＥｇＥ、ＯＥＧｇＥｇＥ、ＧＧＰＡＰＡＰ、２ＯＥＧｇＥ、３ＯＥＧｇＥｇＥ、Ｇ４ｇＥ、Ｇ５ｇＥ、２ＯＥＧｇＥｇＥｇＥ、２ＯＥＧ及びＧ５ｇＥｇＥから選択される１つまたは複数の組合せであり、Ｘは、Ｃ１７～Ｃ２０一酸もしくは二酸脂質、またはアセチル基を表す。いくつかの実施形態では、Ｘ－Ｌ－、Ｌは、ｇＥ、ＧＧＧＧＧ、ＧＧＥＥＥ、Ｇ２Ｅ３、Ｇ３ｇＥｇＥ、２ＯＥＧｇＥｇＥ、ＯＥＧｇＥｇＥ、ＧＧＰＡＰＡＰ、２ＯＥＧｇＥ、３ＯＥＧｇＥｇＥ、Ｇ４ｇＥ、Ｇ５ｇＥ、２ＯＥＧｇＥｇＥｇＥ、２ＯＥＧ及びＧ５ｇＥｇＥから選択される１つまたは複数の組合せであり、Ｘは、Ｃ１８二酸を表す。
代替的には、いくつかの実施形態では、（Ｒ）は、Ｘ－Ｌ－を表し、Ｌは、ｇＥ、ＧＧＧＧＧ、ＧＧＥＥＥ、Ｇ２Ｅ３、Ｇ３ｇＥｇＥ、２ＯＥＧｇＥｇＥ、ＯＥＧｇＥｇＥ、ＧＧＰＡＰＡＰ、２ＯＥＧｇＥ、３ＯＥＧｇＥｇＥ、Ｇ４ｇＥ、Ｇ５ｇＥ、２ＯＥＧｇＥｇＥｇＥ、２ＯＥＧ及びＧ５ｇＥｇＥから選択されるリンカーを表し、Ｘは、Ｃ１７～Ｃ２０線状飽和ジカルボン酸を表す。
様々な実施形態では、式（Ｉ）～（Ｖ）のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの例の各々において、Ａ１４～Ａ３０の間の少なくとも１つのアミノ酸、またはＡ１４～Ａ２１、またはＡ１４もしくはＡ２１は、Ｌｙｓ（Ｒ）であり、（Ｒ）は、Ｘ－Ｌ－を表し、Ｌは、二価リンカーＬを表し、Ｌは、２ＯＥＧｇＥｇＥ、ＯＥＧｇＥｇＥ、２ＯＥＧｇＥ、３ＯＥＧｇＥｇＥ、Ｇ５ｇＥｇＥ、２ＯＥＧｇＥｇＥｇＥ、２ＯＥＧ、またはＧ５ｇＥｇＥを表す。いくつかの関連する実施形態では、（Ｒ）は、Ｘ－Ｌ－を表し、Ｌは、結合または二価置換基を表し、Ｘは、場合により置換される炭化水素基、またはその塩を表す。様々なＬ部位の例示に関連する様々な実施形態では、（Ｒ）は、Ｘ－Ｌを表し、Ｌは、上で論述されており、Ｘは、Ｃ１７～Ｃ２２一酸、またはＣ１７～Ｃ２２二酸またはアセチル基である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｘは、（Ｈｅｐｄａ：Ｃ１７二酸）、（Ｏｄａ：Ｃ１８二酸）、または（Ｅｄａ：Ｃ２０二酸）である。様々な実施形態では、式（Ｉ）～（Ｖ）の例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、Ａ１４～Ａ３０の間、またはＡ１４～Ａ２１、例えば、ペプチドのアミノ酸位置Ａ１４、またはＡ１７、Ａ１８、Ａ２０、Ａ２１、ＡＡ２６、Ａ２９、またはＡ３０で少なくとも１つのＬｙｓアミノ酸を有するペプチドを含む。Ｌｙｓ（Ｒ）残基の（Ｒ）置換基部分は、Ｘ－Ｌ－を表し、Ｌは、二価リンカーＬを表し、例えば、Ｌは、ｇＥ、ＧＧＧＧＧ、ＧＧＥＥＥ、Ｇ２Ｅ３、Ｇ３ｇＥｇＥ、２ＯＥＧｇＥｇＥ、ＯＥＧｇＥｇＥ、ＧＧＰＡＰＡＰ、２ＯＥＧｇＥ、３ＯＥＧｇＥｇＥ、Ｇ４ｇＥ、Ｇ５ｇＥ、２ＯＥＧｇＥｇＥｇＥ、２ＯＥＧ及びＧ５ｇＥｇＥを表し、Ｘは、Ｃ１７～Ｃ２２一酸、またはＣ１７～Ｃ２２二酸またはアセチル基、例えば、Ｃ１７一酸またはＣ１７二酸またはＣ１８一酸またはＣ１８二酸またはＣ２０一酸またはＣ２０二酸である。様々な実施形態では、式（Ｉ）～（Ｖ）の例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、Ａ１４～Ａ３０の間、またはＡ１４～Ａ２１、またはＡ１４もしくはＡ２１に位置する少なくとも１つのＬｙｓアミノ酸を含み、（Ｒ）は、Ｘ－Ｌ－を表し、Ｌは、二価リンカーＬを表し、Ｌは、２ｘγＧｌｕ－２ｘＯＥＧ（ミニＰＥＧ）を表し、Ｘは、Ｃ１８一酸またはＣ１８二酸である。
いくつかの実施形態では、（Ｒ）は、Ｘ－Ｌ－を表し、Ｌは、ＰＥＧ及び／またはアミノ酸を含むまたはＰＥＧ及び／または１つ以上のアミノ酸からなる二価リンカー、例えば、Ｇｌｙ２－１０－リンカーを表し、Ｘは、置換基を表す。既知のＰＥＧリンカー、アミノ酸リンカーまたはそれらの組合せは、それがＬｙｓを置換基に連結できる限り、二価リンカーの例示的な例として使用されてよい。代替的には、いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｘ－Ｌ－を表し、Ｌは、結合または二価置換基を表し、Ｘは、場合により置換される炭化水素基、またはその塩を表す。アルキレン基、カルボニル基、オキシカルボニル基、イミノ基、アルキルイミノ基、スルホニル基、オキシ基、スルフィド基、エステル結合、アミド結合、カーボネート結合またはそれらの組合せを含み得るが、これらに限定されない既知の二価置換基が使用されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｌは、（ＰＥＧ３）２－、Ａｂｕ－、（Ｇｌｙ）（２－１０）－、ｇＧｌｕ（１－３）－、またはそれらの組合せを表す。いくつかの実施形態では、Ｌは、（ＰＥＧ３）２－ｇＧｌｕ－を表す。いくつかの例では、Ｌは、Ａｂｕ－ｇＧｌｕ－を表す。他の例では、Ｌは、（Ｇｌｙ）５－ｇＧｌｕ－、または（Ｇｌｙ）６－ｇＧｌｕ－を表す。いくつかの実施形態では、Ｌは、約２～約１０個の連結されたグリシン、または約２～約７個の連結されたグリシンを有するグリシンペプチドを表す。いくつかの例では、Ｌは、（Ｇｌｙ）５－６－、または（Ｇｌｙ）５－、ＧＧＧＧＧ－、またはＧＧＧＧＧ－ｇＧｌｕ－を表す。いくつかの例では、Ｌは、ｇＥ、ＧＧＧＧＧ、ＧＧＥＥＥ、Ｇ２Ｅ３、Ｇ３ｇＥｇＥ、２ＯＥＧｇＥｇＥ、ＯＥＧｇＥｇＥ、ＧＧＰＡＰＡＰ、２ＯＥＧｇＥ、３ＯＥＧｇＥｇＥ、Ｇ４ｇＥ、Ｇ５ｇＥ、２ＯＥＧｇＥｇＥｇＥ、２ＯＥＧ及びＧ５ｇＥｇＥを表す。
いくつかの実施形態では、Ｌは、（ＰＥＧ３）２－を表す。いくつかの実施形態では、Ｌは、（Ｇｌｙ）２－１０－、例えば、（Ｇｌｙ）（５－６）を表す。いくつかのさらなる実施形態では、Ｌは、グリシンペプチド：Ｇｌｙ２－１０に連結された１つ以上のＰＥＧ分子などの基の組合せを表し、例えば、Ｌは、（ＰＥＧ３）２－（Ｇｌｙ）５－６－、または（ＰＥＧ３）２－（Ｇｌｙ）５－であり得る。
いくつかの実施形態では、アミノ酸、例えば、Ｌｙｓ残基に結合した（Ｒ）基は、Ｘ－Ｌ－を表し、Ｌは、ＰＥＧ及び／または１つ以上のアミノ酸を含むまたはＰＥＧ及び／または１つ以上のアミノ酸からなる二価リンカーを表し、Ｘは、置換基を表す。既知のＰＥＧリンカー、アミノ酸リンカーまたはそれらの組合せは、それがＬｙｓ残基を置換基に連結できる限り、二価リンカーとして使用されてよい。代替的には、Ｒは、Ｘ－Ｌ－を表し、Ｌは、結合または二価置換基を表し、Ｘは、場合により置換される炭化水素基、またはその塩を表す。アルキレン基、カルボニル基、オキシカルボニル基、イミノ基、アルキルイミノ基、スルホニル基、オキシ基、スルフィド基、エステル結合、アミド結合、カーボネート結合またはそれらの組合せを含むが、これらに限定されない既知の二価置換基が使用されてよい。いくつかの例では、（Ｒ）は、Ｘ－Ｌ－を表し、Ｌは、
Figure 2023524603000001

１個または２～９個の連結されたグリシン（複数可）を含むグリシンリンカーまたは単結合から選択される１つまたは複数の組合せであり、Ｘは、Ｃ１７～Ｃ２２一酸または二酸、またはアセチル基を表す。いくつかの実施形態では、リンカーＬは、少なくとも１つのアミノ酸、または修飾アミノ酸、例えば、置換基に共有結合しているＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのＬｙｓ残基の側鎖に連結または共有結合され得る。実施形態では、選択的ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、（Ｒ）基に共有結合しており、（Ｒ）基は、親水性ポリマーであり、Ｌｙｓ（Ｒ）残基は、Ａ１４～Ａ３０の範囲のアミノ酸位置に位置している。実施形態では、選択的ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、親水性ポリマーに共有結合しており、例えば、親水性ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）分子またはそのバリアントである。
いくつかの実施形態では、リンカーＬは、ＰＥＧ分子、例えば、ＰＥＧ３（ｎ）、ＰＥＧ（２）（ｎ）、または約５～３０ｋＤａの重量平均分子量を有するｍＰＥＧである。いくつかの実施形態では、Ｌは、ＰＥＧ３（ｎ）、ＰＥＧ（２）（ｎ）、ｇＧｌｕ（ｎ）、Ｄ－ｇＧｌｕ（ｎ）、ＡＭＢＺ（ｎ）、ＧＡＢＡ（ｎ）、Ｇ（ｘ）、ＮｐｉｐＡｃ（ｎ）、Ｔｒａ（ｎ）、ｅＬｙａ（ｎ）（式中、ｎ＝１～５及びｘ＝１～１０）の任意の組合せであり得る。例示的なＰＥＧリンカーは、例えば、Ａ１４～Ａ３０の１つ以上、例えば、アミノ酸位置：Ａ１４、Ａ１７、Ａ１８、Ａ２０、Ａ２１、ＡＡ２６、Ａ２９、またはＡ３０に位置する置換されたＬｙｓ残基における（Ｒ）基の一部として使用され得、ＭＰＥＧリンカーは、以下の追加的なＭＰＥＧリンカーうちの１つ以上を含み得る：

Figure 2023524603000002

いくつかの実施形態では、置換基ＸをＣｙｓアミノ酸に連結するために使用され得る例示的なＭＰＥＧリンカーは、約５～３０ｋＤａの重量平均分子量を有するＭＰＥＧ分子を含み得る。いくつかの実施形態では、Ｃｙｓ側鎖への結合のための例示的なＰＥＧリンカーには、

Figure 2023524603000003

が含まれ得る。
様々な例では、Ｒは、Ｘ－Ｌ－を表し、Ｘ－Ｌ－は、Ｈｅｐｄａ－ＧＧＧＧ－（Ｈｅｐｄａ：Ｃ１７二酸）、Ｈｅｐｄａ－ＧＧＧＧＧ－、Ｈｅｐｄａ－ＧＧＧＧＧＧ－、Ｏｄａ－ＧＧＧＧ－（Ｏｄａ：Ｃ１８二酸）、Ｏｄａ－ＧＧＧＧＧ－、Ｏｄａ－ＧＧＧＧＧＧ－、Ｅｄａ－ＧＧＧＧ－（Ｅｄａ：Ｃ２０二酸）、Ｅｄａ－ＧＧＧＧＧ－、Ｅｄａ－ＧＧＧＧＧＧ－、Ｅｄａ－ＧＧＧＧＧＧＧＧＧ－を表す。
代替的には、（Ｒ）基は、Ｘ－Ｌ－を表し、Ｌは、５または６個の連結されたグリシンを含むグリシンリンカーを表し、Ｘは、Ｃ１７～Ｃ２０線状飽和ジカルボン酸を表す。
代替的には、（Ｒ）基は、Ｘ－Ｌ－を表し、Ｌは、結合または二価置換基を表し、Ｘは、Ｃ１７～Ｃ２２脂肪酸、またはＣ１７～Ｃ２２アシル化脂肪酸またはＣ１７～Ｃ２２ジカルボン酸、またはその塩を表す。いくつかの実施形態では、Ｘは、パルミトイル基をＬｙｓ残基、例えば、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドにおけるＬｙｓ残基のイプシロンアミン側基に加えるために使用されるパルミチン脂肪酸を表す。
他の実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、１個、または２個の修飾リジン残基、すなわち、Ｌｙｓ（Ｒ）を有し、（Ｒ）基は、Ｘ－Ｌ－を表し、Ｌは、３、４、５または６個の連結されたグリシンを含むグリシンリンカーを表し、Ｘは、Ｃ１７～Ｃ２２線状飽和ジカルボン酸を表す。実施形態では、アシル基は、Ｃ１７～Ｃ２２脂肪アシル基、例えばパルミトイルまたはミリストイル脂肪アシル基である。
実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、（Ｒ）基に共有結合しており、（Ｒ）基は、Ａ１４～Ａ３０の範囲の任意のアミノ酸位置における親水性ポリマーである。実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸位置Ａ１４、Ａ１７、Ａ１８、Ａ２０、Ａ２１、ＡＡ２６、Ａ２９、もしくはＡ３０、またはそれらの組合せで、例えば、位置Ａ１４～Ａ３０またはＡ１４～Ａ２１で親水性ポリマーに共有結合している。例えば、親水性ポリマーは、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのＬｙｓ残基の側鎖に結合されてよい。実施形態では、親水性ポリマーは、ポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）である。ｍＰＥＧポリマーはまた、グリシンリンカー、すなわち、（Ｇｌｙ）（２－８）－、または１つ以上のｇＧｌｕ－残基、例えば、ｇＧｌｕ（１－３）－にさらに複合化され得る。いくつかの例では、ｍＰＥＧは、約１，０００ダルトン～約６０，０００ダルトン、例えば、約５，０００ダルトン～約４０，０００ダルトン、または約１，０００ダルトン、または５，０００ダルトン、または１０，０００ダルトン、または１２，０００ダルトン、または１４，０００ダルトン～約２０，０００ダルトンの重量平均分子量を有する。
いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）ポリマーを反応性アミンまたはスルフヒドリル基と複合化する方法は、当該技術分野において周知である。例えば、ｍＰＥＧは、アミン反応性ＰＥＧ化架橋剤を使用してリジンアミン側鎖に複合化され得る。ビス（スクシンイミジル）ペンタ（エチレングリコール）スペーサーアームは、ｍＰＥＧスペーサーアームの両端にＮ－ヒドロキシ－スクシンイミド（ＮＨＳ）エステルを含有するホモ二官能性アミン間架橋剤として使用され得る。アミン反応性架橋剤は、ＰＥＧスペーサーアームを含有する。ビス－スクシンイミドエステル活性化ｍＰＥＧ化合物は、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドにおける一級アミン（－ＮＨ２）間の架橋に使用されてよい。ｍＰＥＧスペーサーのいずれかの末端におけるＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＮＨＳ）基は、ｐＨ７～９でリジン及びＮ末端アミノ基と特異的かつ効率的に反応し、安定したアミド結合を形成する。ＰＥＧスペーサーのいずれかの末端にマレイミド基を含有する他のホモ二官能性スルフヒドリル反応性架橋剤が、ＰＥＧをＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのＣｙｓアミノ酸に結合させるために使用されてよい。２つの異なる反応性基が連結基として使用される場合（例えば、アミン基及びスルフヒドリル基）、ヘテロ官能性架橋スペーサーアームも使用されてよい。ＰＥＧスペーサーアームを含有するスルフヒドリル反応性架橋剤が、ＰＥＧポリマーをＧＩＰ受容体アゴニストペプチドに結合させるために使用されてよい。いくつかの実施形態では、ビスマレイミド活性化ＰＥＧ化合物は、タンパク質中のスルフヒドリル（－ＳＨ）基及び他のチオール分子間の架橋に使用されてよい。ＰＥＧスペーサーのいずれかの末端におけるマレイミド基は、ｐＨ６．５～７．５で還元スルフヒドリルと特異的かつ効率的に反応し、安定したチオエーテル結合を形成する場合がある。他の実施形態では、ＰＥＧ分子とＧＩＰ受容体アゴニストペプチドとの直接結合は、当該技術分野において既知の方法を使用して達成されてよい。例えば、周知の技術とは、一端に反応性または標的化可能な官能基を含有するＰＥＧ化合物を必要とする、ペプチドがＰＥＧ基で共有結合的に修飾される場合がある技術である。表面一級アミンを豊富に含むペプチドをＰＥＧ化する最も簡単な方法は、一端にＮＨＳエステル基を含有するＰＥＧ化合物、例えば、メチル－（ＰＥＧ）ｎ－ＮＨＳエステルを使用することである。同様に、メチル－（ＰＥＧ）ｎ－マレイミド（式中、ｎは２０～３００であり得る）が、ＰＥＧ分子を本開示のＣｙｓ含有ペプチドに結合させるために使用されてよい。１，０００ダルトン～２０，０００ダルトンまたはそれ以上の範囲の様々な長さのポリエチレングリコールポリマーの複合化のための当該技術分野で知られている方法は、１．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．（２０１３）．３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｖｅｒｏｎｅｓｅ，Ｆ．ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓ，Ｊ．Ｍ．Ｅｄｓ．（２００２）．Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ ５４（４），４５３－６０９，Ｚａｌｉｐｓｋｙ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｕｓｅ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ Ｐｏｌｙ（Ｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｇｌｙｃｏｌｓ）ｆｏｒ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ” ｉｎ Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｇｌｙｃｏｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｊ．Ｍ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｐｌｅｎｕｓ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９２）、及びＺａｌｉｐｓｋｙ（１９９５）Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６：１５７－１８２（本明細書におけるこれらの参考文献のすべての開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）に提供されている。
様々な実施形態では、アミノ酸Ａ１４とＡ３０との間、例えば、アミノ酸位置Ａ１４、Ａ１７、Ａ１８、Ａ２０、Ａ２１、ＡＡ２６、Ａ２９、またはＡ３０に位置する脂質付加されたＬｙｓ（Ｒ）残基を有する本明細書に開示されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、当該技術分野におけるＧＩＰＲアゴニストペプチドと比較した場合、向上した消失１／２期、血清における４８時間後の残存％、及び様々な媒体における溶解性を有するＧＩＰＲアゴニストペプチドを提供する。いくつかの実施形態では、脂質付加されたリジン残基の位置、ＧＩＰＲペプチドの配列及びＬｙｓ残基上の（Ｒ）置換基で使用される脂質の長さは、ＧＩＰＲペプチドの改善した半減期及び溶解性において役割を果たし、これによりＧＩＰＲアゴニストペプチドを１週に１回（Ｑ１Ｗ）、例えば、４～７日に１回、または４～５日に１回、または４日ごとに１回、または５日ごとに１回、または６日ごとに１回、または７日ごとに１回、または８日ごとに１回日、または９日ごとに１回、または１０日ごとに１回で制吐活性を必要とする対象に治療的に有効な方法で投薬することが可能となる。向上した消失１／２期、血清における４８時間後の残存％、様々な媒体における溶解性は、本開示の実施例のセクションに示されている。
様々な実施形態では、悪心及び／または嘔吐を含む嘔吐症を処置するためにＱ１Ｗ、または１週に１回の投薬、例えば、４～６日ごと、または５～８日ごと、または６～７日ごとに１回の投薬に好適な本明細書に開示されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、４０～１６０時間の間の範囲、または例えば、５０～１４０時間の間の範囲の、ヒト血清におけるヒト静脈内消失Ｔ１／２期を有する。様々な実施形態では、悪心及び／または嘔吐を含む嘔吐症を処置するためにＱ１Ｗ投薬、または１週に１回の投薬に好適な本明細書に開示されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、１０ｍｇ／ｍＬ超、または１５ｍｇ／ｍＬ超、または２０ｍｇ／ｍＬ超、または３０ｍｇ／ｍＬ超、または４０ｍｇ／ｍＬ超、または５０ｍｇ／ｍＬ超、または６０ｍｇ／ｍＬ超、または７５ｍｇ／ｍＬ超、または１００ｍｇ／ｍＬ超、または１２５ｍｇ／ｍＬ超の溶解性（例えば、３７℃で実施されるｐＨ７．４でのリン酸緩衝液を使用する溶解試験で試験した場合）；及び４０～１６０時間の間の範囲、または例えば、５０～１５０時間の間の範囲、または９０～１４５時間のヒト血清におけるヒト静脈内消失Ｔ１／２期を有する。様々な実施形態では、哺乳動物、例えば、ヒトにおける悪心及び／または嘔吐を含む嘔吐症を処置するためにＱ１Ｗ投薬、または１週に１回の投薬、例えば、４～６日ごと、または５～８日ごと、または６～７日ごとに１回の投薬に好適な本明細書に開示されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、１５ｍｇ／ｍＬ以上の溶解性；及び５０～１６０時間の間の範囲、または例えば、６０～１６０時間の間の範囲のヒト静脈内消失Ｔ１／２期を有する。様々な実施形態では、本開示のＧＩＰＲアゴニストペプチドは、以下の実施例の方法で決定される場合、６０時間～１６０時間の範囲のヒトにおける消失Ｔ１／２期、及び２５ｍｇ／ｍＬ超、例えば、３０ｍｇ／ｍＬ超、または４０ｍｇ／ｍＬ超、または４５ｍｇ／ｍｌ超、または５０ｍｇ／ｍＬ超またはそれ以上の溶解性を有する。
様々な実施形態では、哺乳動物、例えば、ヒトにおける悪心及び／または嘔吐を含む嘔吐症を処置するためにＱ１Ｗ投薬、または１週に１回の投薬、例えば、４～６日ごと、または５～８日ごと、または６～７日ごとに１回の投薬に好適な本明細書に開示されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、１５～１００ｍｇ／ｍＬ、またはそれ以上の溶解性；及び以下の実施例の方法で決定した場合の１００～１５０時間の範囲のヒト静脈内消失Ｔ１／２期、及び３０～３２または３９アミノ酸のアミノ酸配列長、１４、１７、２１、または３０のアミノ酸位置に位置する置換されたＬｙｓ（Ｒ）リジン残基、Ｃ１８二酸として特性化される脂質及び２ＯＥＧｇＥｇＥまたはＧＧＧＧＧから選択されるリンカーを有する。
ＧＩＰＲペプチドの溶解性は、リン酸緩衝液への溶解と、それに続く液体クロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用する定量によって決定され得る。例示的な方法が提供される。ＧＩＰｒアゴニストペプチドの溶解性の決定のため、３ｍｇのペプチドを小さなガラスバイアル内に秤量する。１００μＬの２００ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．４を添加し、バイアルを必要に応じて最大で１分間超音波処理／ボルテックスする。視覚検査を実施し、サンプルが十分に溶解した場合、溶解性を３０ｍｇ／ｍＬとして記録する。不溶性物質がチューブ内で確認される場合、１００μＬの緩衝液の添加及び混合が完全に溶解するまで繰り返される。ペプチドが５００μＬの緩衝液に可溶性ではない場合、それは、溶解性＜６ｍｇ／ｍＬとして表示される。溶解性は、４０℃で維持されるＫｉｎｅｔｅｘカラム形態Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）（２．６μｍ ＥＶＯ Ｃ１８ １００Å、ＬＣカラム５０ｘ３．０ｍｍ）を有するＡｇｉｌｅｎｔ １２００システムでの０．２μｍフィルターでの濾過後にＲＰ－ＨＰＬＣによって確認され得、溶離液Ａは、水中の０．０５％ＴＦＡであり、Ｂは、アセトニトリル中の０．０３５％ＴＦＡであり、０．６ｍｌ／分の流速である。グラジエントは、５分にわたって２０から７０までであり、次いでカラムを９０％のＢで１分間洗浄する。２１５ｎｍでのＵＶモニタリングを使用してペプチド濃度をモニタリングする。標準もまた、同じクロマトグラフィー実験で実行して２１５ｎｍでの標準測定値を得、それから、標準曲線が計算され得、可溶性ペプチド濃度が標準曲線から外挿され得る。
様々な実施形態では、例えば、医薬、組成物の調製において使用される場合の、または病態、もしくは障害の予防及び／または処置において、または本明細書に開示される予防及び／または処置の方法において使用するための本明細書に開示されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドによって表されるように、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び（Ｖ）のいずれか１つに提供されるアミノ酸配列を有する。
様々な実施形態では、嘔吐症を有するまたは嘔吐症の１つ以上の症状を示す対象の治療的に有効な処置のため、またはＱ１Ｗ、または１週に１回、４～７日に１回、または４～５日に１回、または４日ごとに１回、または５日ごとに１回、または６日ごとに１回、または７日ごとに１回、または８日ごとに１回、または９日ごとに１回、または１０日ごとに１回の投薬によって嘔吐症を予防するために使用するために必要とされる適切な薬物動態及び薬力学を有する好適なＧＩＰＲアゴニストペプチドは、以下のアミノ酸配列及び脂質－リンカーの特徴を有する：

Figure 2023524603000004
様々な実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び（Ｖ）のいずれか１つで定義される構造を有する例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが図１に提供されている。
Ｂ．合成ＧＩＰＲアゴニストペプチド
ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、組換えて合成されてよいか、または当該技術分野において既知のペプチド合成法に従って生成され得る。ペプチド合成法は、例えば、固相合成プロセス及び液相合成プロセスのいずれかであってよい。すなわち、目的のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを構成できる部分ペプチドまたはアミノ酸と、残りの部分（２個以上のアミノ酸によって構成される場合がある）との縮合を所望の配列に従って反復することによって生成され得る。所望の配列を有する生成物が保護基を有する場合、目的のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、保護基を脱離させることによって生成され得る。縮合法及び既知の保護基の脱離法に関する例としては、以下の（１）～（５）に記載される方法が挙げられる。
（１）Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ ａｎｄ Ｍ．Ａ．Ｏｎｄｅｔｔｉ：Ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９６６）
（２）Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ ａｎｄ Ｌｕｅｂｋｅ：Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９６５）
（３）Ｎｏｂｕｏ Ｉｚｕｍｉｙａ，ｅｔ ａｌ．：Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｇｏｓｅｉ－ｎｏ－Ｋｉｓｏ ｔｏ Ｊｉｋｋｅｎ（Ｂａｓｉｃｓ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｍａｒｕｚｅｎ Ｃｏ．（１９７５）
（４）Ｈａｒｕａｋｉ Ｙａｊｉｍａ ａｎｄ Ｓｈｕｎｐｅｉ Ｓａｋａｋｉｂａｒａ：Ｓｅｉｋａｇａｋｕ Ｊｉｋｋｅｎ Ｋｏｚａ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ）１，Ｔａｎｐａｋｕｓｈｉｔｓｕ ｎｏ Ｋａｇａｋｕ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）ＩＶ，２０５（１９７７）
（５）Ｈａｒｕａｋｉ Ｙａｊｉｍａ，ｅｄ．：Ｚｏｋｕ Ｉｙａｋｕｈｉｎ ｎｏ Ｋａｉｈａｔｓｕ（Ａ ｓｅｑｕｅｌ ｔｏ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ），Ｖｏｌ．１４，ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｈｉｒｏｋａｗａ Ｓｈｏｔｅｎにより出版）。
反応後、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、従来の精製方法、例えば、溶媒抽出、蒸留、カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、再結晶などを、それらを組み合わせて使用し、精製かつ単離され得る。上述した方法で得られたペプチドが遊離形態である場合、それは既知の方法によって好適な塩に変換され得、逆に、ペプチドが塩の形態で得られる場合、塩は既知の方法によって遊離形態または他の塩に変換され得る。
出発化合物は塩であってもよい。そのような塩の例としては、以下で言及される例示的な選択的ＧＩＰｒアゴニストの塩として例示されるものが挙げられる。
保護アミノ酸またはペプチドの縮合には、ペプチド合成に使用可能な様々な活性化試薬が使用され得、それらは、トリスホスホニウム塩、テトラメチルウロニウム塩、カルボジイミドなどを含む。トリスホスホニウム塩の例としては、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）、７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）が挙げられ、テトラメチルウロニウム塩の例としては、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（５－ノルボルナン－２，３－ジカルボキシイミド）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＮＴＵ）、Ｏ－（Ｎ－スクシミジル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）が挙げられ、カルボジイミドの例としては、Ｎ、Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ、Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＤＩ）、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ）などが挙げられる。これらを使用する縮合には、ラセミ化阻害剤［例えば、Ｎ－ヒドロキシ－５－ノルボルネン－２，３－ジカルボン酸イミド（ＨＯＮＢ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、３，４－ジヒドロ－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、２－シアノ－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（Ｏｘｙｍａ）など］の添加が例である。縮合に使用される溶媒は、ペプチド縮合反応に使用可能なことが知られている溶媒から適切に選択され得る。例えば、無水または含水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドンなどの酸アミド、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、トリフルオロエタノール、フェノールなどのアルコール、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド、ピリジンなどの三級アミン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル、それらの適切な混合物などが使用され得る。反応温度は、ペプチド結合反応に使用可能なことが知られている範囲から適切に選択され、通常は約－２０℃～９０℃の範囲から選択される。活性化アミノ酸誘導体は通常、１．５～６倍過剰に使用される。固相合成では、ニンヒドリン反応を使用する試験によって縮合が不十分であることが明らかな場合、保護基を脱離させることなく縮合反応を反復することによって十分な縮合が行われ得る。反応を反復した後であっても縮合がまだ不十分である場合は、後続反応に対する影響が回避され得るように、未反応のアミノ酸が無水酢酸、アセチルイミダゾールなどでアシル化され得る。
出発アミノ酸のアミノ基に対する保護基の例としては、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、２－クロロベンジルオキシカルボニル（Ｃｌ－Ｚ）、２－ブロモベンジルオキシカルボニル（Ｂｒ－Ｚ）、アダマンチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、フタロイル、ホルミル、２－ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィノチオイル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリチルなどが挙げられる。
出発アミノ酸のカルボキシル保護基の例としては、上述したＣ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ７－１４アラルキル基に加えて、アリール、２－アダマンチル、４－ニトロベンジル、４－メトキシベンジル、４－クロロベンジル、フェナシル及びベンジルオキシカルボニルヒドラジド、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルヒドラジド、トリチルヒドラジドなどが挙げられる。
セリンまたはトレオニンのヒドロキシル基は、例えば、エステル化またはエーテル化によって保護され得る。エステル化に好適な基の例としては、アセチル基などの低級（Ｃ２－４）アルカノイル基、ベンゾイル基などのアロイル基、及び有機酸に由来する基などが挙げられる。加えて、エーテル化に好適な基の例としては、ベンジル、テトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂｕｔ）、トリチル（Ｔｒｔ）などが挙げられる。
チロシンのフェノール性水酸基に対する保護基の例としては、Ｂｚｌ、２，６－ジクロロベンジル、２－ニトロベンジル、Ｂｒ－Ｚ、ｔｅｒｔ－ブチルなどが挙げられる。
ヒスチジンのイミダゾールに対する保護基の例としては、ｐ－トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）、４－メトキシ－２，３，６－トリメチルベンゼンスルホニル（Ｍｔｒ）、ジニトロフェニル（ＤＮＰ）、ベンジルオキシメチル（Ｂｏｍ）、ｔｅｒｔ－ブトキシメチル（Ｂｕｍ）、Ｂｏｃ、Ｔｒｔ、Ｆｍｏｃなどが挙げられる。
アルギニンのグアニジノ基に対する保護基の例としては、Ｔｏｓ、Ｚ、４－メトキシ－２，３，６－トリメチルベンゼンスルホニル（Ｍｔｒ）、ｐ－メトキシベンゼンスルホニル（ＭＢＳ）、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－スルホニル（Ｐｍｃ）、メシチレン－２－スルホニル（Ｍｔｓ）、２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル（Ｐｂｆ）、Ｂｏｃ、Ｚ、ＮＯ２などが挙げられる。
リジンの側鎖アミノ基に対する保護基の例としては、Ｚ、Ｃｌ－Ｚ、トリフルオロアセチル、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｔｒｔ、Ｍｔｒ、４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキシリデネイル（Ｄｄｅ）などが挙げられる。
トリプトファンのインドリルに対する保護基の例としては、ホルミル（Ｆｏｒ）、Ｚ、Ｂｏｃ、Ｍｔｓ、Ｍｔｒなどが挙げられる。
アスパラギン及びグルタミンに対する保護基の例としては、Ｔｒｔ、キサンチル（Ｘａｎ）、４，４’－ジメトキシベンズヒドリル（Ｍｂｈ）、２，４，６－トリメトキシベンジル（Ｔｍｏｂ）などが挙げられる。
出発物質中の活性化カルボキシル基の例としては、対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコール（例えば、ペンタクロロフェノール、２，４，５－トリクロロフェノール、２，４－ジニトロフェノール、シアノメチルアルコール、パラニトロフェノール、ＨＯＮＢ、Ｎ－ヒドロキシスクシミド、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ））とのエステル］などが挙げられる。出発物質中の活性化アミノ基の例としては、対応する亜リン酸アミドが挙げられる。
保護基を除去（脱離）する方法の例としては、Ｐｄ－黒またはＰｄ－炭素などの触媒の存在下における水素気流中の接触還元、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トリメチルシリルブロミド（ＴＭＳＢｒ）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、テトラフルオロホウ酸、トリス（トリフルオロ）ホウ酸、三臭化ホウ素、またはそれらの混合溶液を使用する酸処理、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジンなどを使用する塩基処理、及び液体アンモニア中のナトリウムによる還元などが挙げられる。上記酸処理による脱離反応は一般に、－２０℃～４０℃の温度で実施され、酸処理は、カチオン捕捉剤、例えば、アニソール、フェノール、チオアニソール、メタクレゾール及びパラクレゾール、ジメチルスルフィド、１，４－ブタンジチオール、１，２－エタンジチオール、トリイソプロピルシランなどを添加することによって効率的に行われる。また、ヒスチジンのイミダゾールの保護基として使用される２，４－ジニトロフェニル基は、チオフェノール処理によって除去され、トリプトファンのインドールの保護基として使用されるホルミル基は、１，２－エタンジチオール、１，４－ブタンジチオールなどの存在下における酸処理による脱保護に加えて、希水酸化ナトリウム、希アンモニアなどを用いるアルカリ処理による脱保護によって除去される。
出発物質と保護基との反応に関与すべきではない官能基の保護、保護基の脱離、反応に関与する官能基の活性化などは、既知の保護基及び既知の手段から適切に選択され得る。
ペプチドのアミドを調製する方法では、アミドはアミド合成用の樹脂を使用して固相合成によって形成されるか、またはカルボキシ末端アミノ酸のα－カルボキシル基がアミド化され、ペプチド鎖が、アミノ基側へと所望の鎖長となるように伸長され、その後、ペプチド鎖のＮ末端α－アミノ基に対する保護基のみが除去されたペプチド及びペプチド鎖のＣ末端カルボキシル基に対する保護基のみが除去されたペプチドが調製され、両方のペプチドが上に記載される混合溶媒中で縮合される。縮合反応についての詳細は、上記と同じである。縮合によって得られた保護ペプチドが精製された後、全ての保護基が上記の方法によって除去され、所望の粗ポリペプチドを得ることができる。様々な公知の精製手段を使用してこの粗ペプチドを精製し、主要画分を凍結乾燥することによって、ペプチドの所望のアミドが調製され得る。
ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、エナンチオマー、ジアステレオマーなどの立体配置異性体、配座異性体などとして存在する場合、それらはまた、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの記載に包含され、各々が、それ自体既知の手段または必要に応じて上記の分離及び精製方法によって単離され得る。加えて、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドがラセミ体の形態である場合、それは従来の光学分割によってＳ体及びＲ体に分離され得る。
ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが立体異性体を含む場合、異性体のみ及び各異性体の混合物の両方とも、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの意味に包含される。ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、それ自体既知の方法に従い、置換基及びポリエチレングリコールを使用して化学修飾され得る。例えば、化学修飾ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのＣｙｓ残基、Ａｓｐ残基、Ｇｌｕ残基、Ｌｙｓ残基などに置換基を導入すること、及び／またはそれらにポリエチレングリコールを共役的に結合させることによって生成され得る。さらに、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのアミノ酸と置換基及びポリエチレングリコールとの間にリンカー構造が存在してもよい。
置換基及び／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）によって修飾されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、例えば、治療上及び診断上重要なペプチドの生物活性の促進、血液循環時間の延長、消失に対する耐性、免疫原性の減少、溶解度の増強、及び代謝に対する抵抗性の増強に関連する１つ以上の効果をもたらす。
ＰＥＧの分子量は特に限定されず、通常は約１Ｋ～約１０００Ｋダルトン、または約１０Ｋ～約１００Ｋダルトン、または約２０Ｋ～約６０Ｋダルトンである。
（Ｒ）置換基の付加による本開示の選択的ＧＩＰｒアゴニストの修飾は、既知の酸化反応及び還元反応に基づいて（Ｒ）置換基を導入することによって行われ得る。
ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドをＰＥＧによって修飾するための方法として当該技術分野でよく知られている方法が使用され得、例えば、上に列挙された例示的な方法に加えて、以下に記載される方法が使用され得る。
（１）活性エステルを有するＰＥＧ化試薬（例えば、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥＧＣ－３０ＴＳ（商品名），ＮＯＦ Ｃｏｒｐ．）をＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのアミノ基に結合させる。
（２）アルデヒドを有するＰＥＧ化試薬（例えば、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥ－３００ＡＬ（商品名），ＮＯＦ Ｃｏｒｐ．）をＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのアミノ基に結合させる。
（３）二価架橋試薬（例えば、ＧＭＢＳ（Ｄｏｊｉｎｄｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＥＭＣＳ（Ｄｏｊｉｎｄｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＫＭＵＳ（Ｄｏｊｉｎｄｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＳＭＣＣ（Ｐｉｅｒｃｅ））を、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのアミノ酸（例えば、Ｌｙｓ及び／またはＣｙｓ）に結合させ、次いでこれにチオール基を有するＰＥＧ化試薬（例えば、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥ－３００－ＳＨ（商品名），ＮＯＦ Ｃｏｒｐ．）を結合させる。
（４）チオール基を、ＳＨ導入剤（例えば、Ｄ－システイン残基、Ｌ－システイン残基、トラウト試薬）を介してＧＩＰ受容体アゴニストペプチドに導入し、このチオール基を、マレイミド基を有するＰＥＧ化試薬（例えば、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥ－３００ＭＡ（商品名），ＮＯＦ Ｃｏｒｐ．）と反応させる。
（５）チオール基を、ＳＨ導入剤（例えば、Ｄ－システイン残基、Ｌ－システイン残基、トラウト試薬）を介してＧＩＰ受容体アゴニストペプチドに導入し、このチオール基を、ヨードアセトアミド基を有するＰＥＧ化試薬（例えば、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥ－３００ＩＡ（商品名），ＮＯＦ Ｃｏｒｐ．）と反応させる。
（６）ω－アミノカルボン酸、α－アミノ酸などを、リンカーとしてＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのＮ末端アミノ基に導入し、このリンカーに由来するアミノ基を、活性エステルを有するＰＥＧ化試薬（例えば、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥＧＣ－３０ＴＳ（商品名），ＮＯＦ Ｃｏｒｐ．）と反応させる。
（７）ω－アミノカルボン酸、α－アミノ酸などを、リンカーとしてＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのＮ末端アミノ基に導入し、このリンカーに由来するアミノ基を、アルデヒド基を有するＰＥＧ化試薬（例えば、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥ－３００ＡＬ（商品名），ＮＯＦ Ｃｏｒｐ．）と反応させる。
加えて、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、溶媒和物（例えば、水和物）または非溶媒和物（例えば、非水和物）であってよい。
ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、同位体（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ）などで標識されてよい。
さらに、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、１Ｈが２Ｈ（Ｄ）に変換されている重水素変換体であってよい。
いくつかの実施形態では、同位体で標識した、またはそれで置換したＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、例えば、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）に使用するためのトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として使用され得、医療診断などの分野で有用である。
本明細書で言及されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチドでは、従来のペプチドマーキングに従って、左端がＮ末端（アミノ末端）であり、右端はＣ末端（カルボキシル末端）である。ペプチドのＣ末端は、アミド（－ＣＯＮＨ２）、カルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、カルボキシレート（－ＣＯＯ－）、アルキルアミド（－ＣＯＮＨＲａ）、及びエステル（－ＣＯＯＲａ）のいずれかであってよい。いくつかの実施形態では、ペプチドのＣ末端は、アミド（－ＣＯＮＨ２）である。
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、塩の形態であってよい。そのような塩の例としては、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
金属塩の例としては、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など、アルミニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
上述した塩の中でも、薬学的に許容される塩が興味深い。例えば、化合物が酸性官能基を有する場合、無機塩、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）など、アンモニウム塩など、及び化合物が塩基性官能基を有する場合、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩、または有機酸、例えば、酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などとの塩が使用され得る。
いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、本開示の疾患、例えば、糖尿病、肥満及び／または嘔吐症を処置または予防するためにプロドラッグ形態で合成及び／または使用されてよい。プロドラッグとは、生体内の生理学的条件下で酵素、胃酸などに起因する反応によりＧＩＰ受容体アゴニストペプチドに変換される化合物、すなわち、酵素による酸化、還元、加水分解などによりＧＩＰ受容体アゴニストペプチドに変換される化合物、胃酸に起因する加水分解などによってＧＩＰ受容体アゴニストペプチドに変換されるポリペプチドなどを意味する。
ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのプロドラッグの例としては、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのアミノ基が、アシル化、アルキル化またはリン酸化される化合物（例えば、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのアミノ基が、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ－ブチル化される化合物など）、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのヒドロキシ基が、アシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化されている化合物（例えば、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのヒドロキシ基が、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化される化合物）、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのカルボキシ基が、エステル化またはアミド化される化合物（例えば、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのカルボキシ基が、Ｃ１－６アルキルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化される化合物）などが挙げられてよい。とりわけ、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのカルボキシ基が、Ｃ１－６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどでエステル化される化合物が使用され得る。これらの化合物、ペプチド及びポリペプチドは、それ自体既知の方法によってＧＩＰ受容体アゴニストペプチドから生成され得る。
ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのプロドラッグはまた、生理学的条件下でＧＩＰ受容体アゴニストペプチドに変換されるプロドラッグであり、ＩＹＡＫＵＨＩＮ ｎｏ ＫＡＩＨＡＴＳＵ（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ），Ｖｏｌ．７，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，ｐ．１６３－１９８，ＨＩＲＯＫＡＷＡ ＳＨＯＴＥＮにより出版（１９９０）に記載されているものなどであってもよい。
本明細書では、プロドラッグは塩を形成する場合がある。そのような塩の例としては、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの塩として例示されるものが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、結晶として合成及び／または使用されてよい。単一の結晶形または複数の結晶形の混合物を有する結晶もまた、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの例に包含される。結晶は、それ自体既知の晶析法に従ってＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを結晶化することによって生成され得る。
加えて、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、薬学的に許容される共結晶または共結晶塩であってよい。本明細書では、共結晶または共結晶塩とは、室温で固体である２つ以上の特定の物質からなる結晶質を意味し、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解度、安定性など）を有する。共結晶及び共結晶塩は、それ自体既知の共結晶化によって生成され得る。
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの結晶は、物理化学的特性（例えば、融点、溶解度、安定性）及び生物学的特性（例えば、薬物動態（吸収、分布、代謝、排出）、有効性発現）において優れているため、それは医薬として極めて有用である。
いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチド及び／またはそのプロドラッグ（以下、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドと略されることがある）はＧＩＰ受容体活性化作用を有し、ＧＬＰ１Ｒなどの他の受容体よりも、ＧＩＰ受容体のアゴニストとして選択性を有する場合がある。本開示の化合物は、インビボで高いＧＩＰ受容体選択的活性化作用を有する。
Ｃ．ＧＩＰ媒介病態、疾患、及び障害の予防及び処置の方法
ＧＩＰは、インクレチンと呼ばれる胃腸ホルモンであり、膵臓からのインスリン分泌に対する促進作用を有する。インクレチンはグルコース代謝と密接に関連しているため、ＧＩＰ受容体活性化作用を有する化合物は、糖尿病及び肥満を含むグルコース代謝異常に関連する症状の予防及び処置に有用である。さらに、本開示の化合物は、ＧＩＰ受容体選択的活性化作用を有し、最後野におけるＧＡＢＡ作動性ニューロンを活性化することによって嘔吐を抑制する。
より具体的には、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、血糖降下作用、制吐作用などを有する。
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、高い化学的安定性及びインビボでの優れた効果持続性を有する。
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、ＧＩＰ受容体活性化因子として使用されてよい。
本開示では、ＧＩＰ受容体活性化因子（ＧＩＰ受容体アゴニスト）は、ＧＩＰ受容体活性化作用を有する薬剤を意味する。さらに、ＧＩＰ受容体選択的活性化因子（ＧＩＰ受容体ペプチドアゴニスト）は具体的には、ＧＬＰ－１受容体のＥＣ５０よりも１／１０倍以下、または１／１００倍以下、または１／１０００倍以下、または１／１００００倍以下のＧＩＰ受容体のＥＣ５０を有する薬剤を意味する。
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、その毒性が低く（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、発がん性）、示される副作用はわずかであり、以下に記述される様々な疾患などを予防または処置するための薬剤として哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に安全に投与され得る。
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、ＧＩＰ受容体に対する上記の活性化作用により、糖尿病及び肥満を含む様々な疾患の処置または予防のための薬剤として使用され得る。本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、例えば、症候性肥満、単純性肥満に基づく肥満、肥満に関連する疾患状態または疾患、摂食障害、糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満糖尿病）、高脂血症（例えば、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬ－コレステロール血症、低ＨＤＬ－コレステロール血症、食後高脂血症）、高血圧、心不全、糖尿病性合併症［例えば、ニューロパシー、腎症、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管症、骨減少症、高浸透圧性糖尿病昏睡、感染性疾患（例えば、呼吸器感染症、尿路感染症、胃腸感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴力障害、脳血管障害、末梢血循環障害］、メタボリックシンドローム（高トリグリセリド血症（ＴＧ）、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ－Ｃ）血症、高血圧、腹部肥満及び耐糖能異常から選択される３つ以上を有する疾患状態）、サルコペニアなどの予防または処置のための薬剤として使用され得る。
症候性肥満の例としては、内分泌肥満（例えば、クッシング症候群、甲状腺機能低下症、インスリノーマ、肥満ＩＩ型糖尿病、偽性副甲状腺機能低下症、性腺機能低下症）、中心性肥満（例えば、視床下部肥満、前頭葉症候群、クライネ・レヴィン症候群）、遺伝性肥満（例えば、プラダー・ウィリ症候群、ローレンス・ムーン・ビードル症候群）、薬物誘発肥満（例えば、ステロイド、フェノチアジン、インスリン、スルホニル尿素（ＳＵ）剤、β－ブロッカー誘発肥満）などが挙げられる。
肥満に関連する疾患状態または疾患の例としては、耐糖能障害、糖尿病（特に２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、肥満糖尿病）、脂質代謝異常（上記高脂血症と同義）、高血圧、心不全、高尿酸血症、痛風、脂肪肝（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、冠動脈心疾患（心筋梗塞、狭心症）、脳梗塞（脳血栓症、一過性脳虚血発作）、骨／関節疾患（変形性膝関節症、変形性股関節症、変形性脊椎炎、腰痛）、睡眠時無呼吸症候群／ピックウィック症候群、月経障害（異常な月経周期、月経出血及び周期の異常、無月経、異常な月経症状）、メタボリックシンドロームなどが挙げられる。
糖尿病の診断基準について新たな診断基準が１９９９年にＴｈｅ Ｊａｐａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｏｃｉｅｔｙによって報告された。
この報告によれば、糖尿病は、１２６ｍｇ／ｄｌ以上の空腹時血中グルコースレベル（静脈血漿におけるグルコース濃度）、７５ｇ経口グルコース負荷試験（７５ｇ ＯＧＴＴ）における２００ｍｇ／ｄｌ以上の２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）、及び２００ｍｇ／ｄｌ以上の随時血中グルコースレベル（静脈血漿におけるグルコース濃度）のいずれかを満たす状態を指す。また、上記糖尿病に適用されず、「１１０ｍｇ／ｄｌ未満の空腹時血中グルコースレベル（静脈血漿におけるグルコース濃度）または７５ｇ経口グルコース負荷試験（７５ｇ ＯＧＴＴ）における１４０ｍｇ／ｄｌ未満の２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）」（正常なタイプ）を示す状態ではない状態は、「境界型」と呼ばれる。
その上、糖尿病の診断基準に関して新たな診断基準が、１９９７年にＡｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＡＤＡ）によって及び１９９８年に世界保健機関（ＷＨＯ）によって報告された。
これらの報告によれば、糖尿病は、１２６ｍｇ／ｄｌ以上の空腹時血中グルコースレベル（静脈血漿におけるグルコース濃度）及び７５ｇ経口グルコース負荷試験における２００ｍｇ／ｄｌ以上の２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）を満たす状態を指す。
上記報告によれば、耐糖能異常は、１２６ｍｇ／ｄｌ未満の空腹時血中グルコースレベル（静脈血漿におけるグルコース濃度）及び７５ｇ経口グルコース負荷試験における１４０ｍｇ／ｄｌ以上及び２００ｍｇ／ｄｌ未満の２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）を満たす状態を指す。ＡＤＡの報告によれば、１１０ｍｇ／ｄｌ以上及び１２６ｍｇ／ｄｌ未満の空腹時血中グルコースレベル（静脈血漿におけるグルコース濃度）を示す状態は、ＩＦＧ（空腹時グルコース異常）と呼ばれる。一方、ＷＨＯの報告によれば、７５ｇ経口グルコース負荷試験における１４０ｍｇ／ｄｌ未満の２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）を示すＩＦＧ（空腹時グルコース異常）の状態は、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）と呼ばれる。
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドはまた、上記新たな診断基準に従って決定された糖尿病、境界型糖尿病、耐糖能異常、ＩＦＧ（空腹時グルコース異常）及びＩＦＧ（空腹時血糖異常）の予防または処置のための薬剤として使用され得る。その上、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（空腹時グルコース異常）またはＩＦＧ（空腹時血糖異常）の糖尿病への進行を予防し得る。
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドはまた、メタボリックシンドロームの予防または処置のための薬剤として有用であり得る。心臓血管疾患の発生率は、ひとり暮らしに関連する疾患を有する患者と比較して、メタボリックシンドローム患者において有意に高い。よって、メタボリックシンドロームの予防または処置は、心臓血管疾患を予防するために非常に重要である。
メタボリックシンドロームの診断基準は、１９９９年にＷＨＯによって及び２００１年にＮＣＥＰによってアナウンスされた。ＷＨＯの診断基準によれば、要件として高インスリン血症または異常な耐糖能ならびに内臓肥満、脂質異常症（高ＴＧまたは低ＨＤＬ）及び高血圧のうちの２つ以上を有する個体は、メタボリックシンドロームを有すると診断される（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ：Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｐａｒｔ Ｉ：Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，Ｇｅｎｅｖａ，１９９９）。米国におけるＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ（虚血性心疾患のガイドライン）のＡｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩの診断基準によれば、内臓肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ－コレステロール血症、高血圧及び異常な耐糖能のうちの３つ以上を有する個体は、メタボリックシンドロームを有すると診断される（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ：Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ Ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈｉｒｄ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＣＥＰ）Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔｓ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩ）．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２８５，２４８６－２４９７，２００１）。
より具体的には、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは制吐作用を有し、本明細書に開示される様々な刺激と関連する場合に、例えば、対象が周期性嘔吐症候群を有するか、または化学療法薬、例えば、嘔吐症を伴う可能性がある化学療法薬、例えば、がんの処置に使用される白金系化学療法薬、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンなど、イリノテカン及び他のトポイソメラーゼ阻害剤などが投与される場合に悪心、及び／または嘔吐の発症の数及び重症度を阻害または減少させる可能性がある。本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、高い化学的安定性及びインビボでの優れた効果持続性を有する。
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、ＧＩＰ受容体活性化因子として使用されてよい。本開示では、ＧＩＰ受容体活性化因子（ＧＩＰ受容体アゴニスト）は、ＧＩＰ受容体活性化作用を有する薬剤を意味する。さらに、ＧＩＰ受容体選択的活性化因子（すなわち、本明細書で使用されるＧＩＰ受容体アゴニスト）は特に、ＧＬＰ－１受容体のＥＣ５０よりも１／１０００倍以下、または１／１００００倍以下のＧＩＰ受容体のＥＣ５０を有する薬剤を意味するか、または言い換えると、ＥＣ５０ ＧＬＰ１Ｒ／ＥＣ５０ ＧＩＰＲの比が、１０超、１００超、または１，０００超、または１０，０００超、または１００～１，０００，０００またはそれ以上である。
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、毒性が低く（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、発がん性）、示される副作用はわずかであり、嘔吐症を予防または処置するための薬剤として哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に安全に投与され得る。
「処置」は、本明細書に開示されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの少なくとも１つを投与することによって嘔吐症を処置する文脈においては、予防的処置及び対象が嘔吐症を経験した後における嘔吐症の処置の両方を含む。予防的処置としては、対象が嘔吐症を経験する前、例えば、対象が悪心を経験する場合などにＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを投与することに加えて、対象が物質、薬剤、もしくはイベントに曝露される前、または対象が状態に罹患し、その対象が嘔吐症を経験する結果となる、もしくは経験する結果となる可能性がある前にＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを投与することが挙げられる。本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの量を指す。本開示では、所望の生物学的反応は、対象における、例えば、糖尿病及び肥満を含む、グルコース代謝異常の処置及び／または予防を、それを必要とする対象において行うこと、または嘔吐症の予防及び／または処置を、それを必要とする対象において行うことである。
本発明の化合物はまた、上記の様々な疾患（例えば、心臓血管事象、例えば、心筋梗塞など）の進行の二次的予防または抑制のために使用され得る。また、本発明の化合物はまた、摂取抑制剤及び減量剤として有用である。本発明の化合物はまた、食餌療法（例えば、糖尿病のための食餌療法）、及び運動療法と組み合わせて使用され得る。本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、糖尿病及び／または肥満、糖尿病及び／または肥満に関連する病態生理学的状態、例えば、対象が悪心及び／または嘔吐などの嘔吐症を経験するまたは経験しようとしている場合は嘔吐症を処置または予防するために使用され得る。様々な実施形態では、対象、例えば、哺乳動物、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、類人猿、サル、実験用哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、フェレット、馴化哺乳動物、例えば、伴侶哺乳動物、イヌ、ネコ及びウマなど、ならびに家畜哺乳動物、例えば、ウシ、ブタ、ヒツジ及びヤギなど（これらが純粋に例として挙げられるが、網羅的一覧を意図するものではない）は、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドで処置され得る。これらの場合の各々では、本開示の方法は、糖尿病、肥満、もしくは嘔吐症の処置もしくは予防を、それを必要とする対象において行うために、糖尿病、肥満、もしくは嘔吐症を減少もしくは阻害するために、糖尿病、肥満、もしくは嘔吐症に関連する症状を減少もしくは阻害するために、または糖尿病、肥満、もしくは嘔吐症に関連する病理学的状態もしくは症状、例えば、悪心及び／または嘔吐を減少もしくは阻害するために提供される。
嘔吐症を予防または処置するために、薬学的組成物中の有効量の本化合物のうち１つ以上が、それを必要とする対象／患者（本明細書では交換可能に使用される）に投与される。対象は、対象による嘔吐の観察によって、または対象の嘔吐症の自己報告（ヒト対象の場合）のいずれかによって本ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを用いた処置を必要としていると決定される。患者が、別の病状に起因して、あるいは嘔吐症と関連することが知られている薬剤、例えば、ウイルスもしくは細菌による感染症または化学薬剤もしくは放射線などへの曝露に起因して嘔吐症を経験するリスクがあるかを評価することによって、患者は予防療法を必要としていると決定される。
本ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、急性、遅延性または予測性嘔吐、例えば、化学療法、放射線、毒素、ウイルスまたは細菌感染、妊娠、前庭障害（例えば、乗り物酔い、めまい症、めまい及びメニエール病）、外科手術、疼痛、オピオイド使用及び離脱、片頭痛、ならびに頭蓋内圧の変動によって誘発される嘔吐症の治療に有益である。本発明の使用は、例えば、がんの処置、または放射線宿酔中に放射線によって誘発される嘔吐症の治療に、ならびに術後の悪心及び嘔吐の処置に特に有益である。とりわけ、本発明の使用は、がん化学療法で日常的に使用されるものを含む抗腫瘍（細胞傷害）剤によって誘発される嘔吐症、他の薬剤、例えば、アルファ－２アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、ヨヒンビン、ＭＫ－９１２及びＭＫ－４６７など、ならびにＩＶ型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）阻害剤、例えば、ＲＳ１４２０３、ＣＴ－２４５０及びロリプラムなどによって誘発される嘔吐症の治療に有益である。
化学療法剤の特定の例は、例えば、Ｄ．Ｊ．ＳｔｅｗａｒｔによってＮａｕｓｅａ ａｎｄ Ｖｏｍｉｔｉｎｇ：Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｄｖａｎｃｅｓ，ｅｄ．Ｊ．Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋ ｅｔ ａｌ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．，ＵＳＡ，１９９１，ｐａｇｅｓ １７７－２０３の特に１８８ページに記載されている。一般的に使用される化学療法剤としては、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、イリノテカン、及び他のトポイソメラーゼ阻害剤、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、パクリタキセルならびにクロランブシル（Ｒ．Ｊ．Ｇｒａｌｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ，１９８４，６８，１６３－１７２において）が挙げられる。他の化学薬剤、例えば、毒素ソマンもしくはサリンなど、またはオピオイド薬の使用及び／または離脱、例えば、モルヒネ、ヘロイン、オキシコドンなどに起因する嘔吐症も、予防及び／または処置され得る。
本化合物は、患者の嘔吐症と関連する症状及び／または基礎となる病因を処置または予防するのに十分な量で患者に投与される。好ましい実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、嘔吐症を引き起こす可能性がある薬剤、例えば、上に記載される化学療法剤のうち１つ以上などの投与前に投与される。本ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドはまた、そのような薬剤と組み合わせて、物理的組合せで、または本化合物及び薬剤を連続して（任意の順序で）投与することによる併用療法のいずれかで投与され得る。本発明は嘔吐症に罹患している任意の哺乳動物に有用であるが、好ましい対象はヒトである。
いくつかの実施形態では、本開示の選択的ＧＩＰｒアゴニストは、対象が糖尿病及び／または肥満について同時に処置されている場合に嘔吐症を処置するために投与されてよい。いくつかの既知の抗糖尿病薬、例えば、メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ、Ｇｌｕｍｅｔｚａ、他のもの）、スルホニル尿素、メグリチニド、チアゾリジンジオン、ＤＰＰ－４阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、及びＧＬＰ－１受容体アゴニストが、嘔吐症を引き起こすことが知られている。いくつかの実施形態では、対象、例えば、嘔吐症の処置を必要とする対象の嘔吐症を処置する方法は、２型糖尿病を有しない対象または嘔吐症を経験しているが、２型糖尿病を処置するための医薬を服用していない対象に有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを投与することを含む場合がある。
悪心は、対象の喉及び胃の奥にある主観的な不快感であり、嘔吐を引き起こす可能性がある。悪心について説明する言葉は多く存在し、吐き気がする、胃がむかつく、または胃のむかつきを含むが、これらに限定されない。悪心は、同時に生じる他の症状、例えば、唾液（つば）の増加、めまい、意識朦朧、嚥下困難、皮膚温度の変化、及び頻拍などを有し得る。嘔吐は「吐く」とも記載される。対象が嘔吐する場合、対象の胃の筋肉が収縮し（圧迫され）、その胃の内容物を口から押し出す。対象が悪心を感じる場合、または感じない場合もある。吐き気とは、対象が嘔吐しようとした場合にその胃から何も排出されないことである。吐き気について説明するために使用される他の用語は、空嘔吐または空吐きである。悪心及び嘔吐は多くの場合に同時に生じるが、それらは相互に排他的または相互に関連している場合がある２つの異なる状態であり得る。一部の化学療法薬は、他の薬よりも悪心及び嘔吐を引き起こす可能性が高い。医師は、化学療法薬をそれらの催吐可能性（薬物が悪心または嘔吐を引き起こすことになる可能性がどの程度か）によって高、中、低、または最小リスクに分類する。
様々な実施形態では、ＧＩＰＲアゴニストペプチド化合物は、嘔吐症及び嘔吐症に関連する症状に対する処置及び予防処置を提供するために１週に１回（本明細書で互換可能に使用されるＱＷまたはＱ１Ｗ）投薬され得る。特に、本開示のＧＩＰＲアゴニストペプチド化合物は、化学療法誘発悪心及び嘔吐（ＣＩＮＶ）、慢性原因不明悪心及び／または嘔吐、周期性嘔吐症候群（ＣＶＳ）、及び胃不全まひに関連する悪心及び／または嘔吐を優先的に処置するために使用され得る。周期性嘔吐症候群は、成人において認識されつつある慢性機能性胃腸障害である。それは、一過性悪心及び嘔吐を特徴とし、有意な罹患率に関連する。
がんを有する推定で８０％の患者は、化学療法誘発悪心及び嘔吐（ＣＩＮＶ）を経験する。ＣＩＮＶという用語には、食欲喪失を伴い、水分及びカロリーの経口摂取の減少をもたらし得る嘔吐症及び悪心が含まれる。５つの異なるタイプのＣＩＮＶが定義されており、それには、急性型、遅延型、ブレークスルー型、予期型、及び難治型ＣＩＮＶが含まれる。
例示的な実施形態では、本開示は、化学療法誘発悪心及び嘔吐（ＣＩＮＶ）、慢性原因不明悪心及び／または嘔吐、周期性嘔吐症候群（ＣＶＳ）、及び胃不全まひに関連する悪心及び／または嘔吐のための予防処置または維持療法であって、本開示の１つ以上のＧＩＰＲアゴニストペプチド化合物、例えば、化合物８４、４５、５０、４１、７２、及び２７から選択されるＧＩＰＲアゴニストペプチド化合物を治療有効量でそれを必要とする対象に投与することを含む、予防処置または維持療法を提供する。
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、例えば、以下の（１）～（１０）に記載される臨床的病態または原因によって引き起こされる嘔吐及び／または悪心の予防／治療剤、すなわち、予防処置または維持療法として使用されてよい。さらに、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、原因不明の慢性悪心及び嘔吐の予防／治療剤として使用されてよい。嘔吐または悪心は、胃のむかつき及び吐き気を感じるなどの胃の内容物を口から排出したいという切迫した不快感も含み、自律神経症状、例えば、顔面蒼白、冷汗、唾液分泌、頻脈、及び下痢などを伴う場合もある。嘔吐は、急性嘔吐、遷延性嘔吐、及び予測性嘔吐も含む。
（１）嘔吐または悪心を伴う疾患、例えば、胃不全まひ、胃腸運動低下、腹膜炎、腹部腫瘍、便秘、胃腸閉塞、慢性偽腸閉塞症、機能性ディスペプシア、周期性嘔吐症候群、化学療法誘発悪心及び嘔吐（ＣＩＮＶ）、胃不全まひに関連する悪心及び／または嘔吐、慢性原因不明悪心及び嘔吐、急性膵炎、慢性膵炎、肝炎、高カリウム血症、脳浮腫、頭蓋内病変、代謝障害、感染症によって引き起こされる胃炎、術後疾患、心筋梗塞、片頭痛、頭蓋内圧亢進症、及び脳圧低下症（例えば、高山病）；
（２）化学療法薬、例えば、（ｉ）アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、クロラムブシル、ストレプトゾシン、ダカルバジン、イホスファミド、テモゾロミド、ブスルファン、ベンダムスチン、及びメルファラン）、細胞傷害性抗生物質（例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ブレオマイシン、エピルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、及びピラルビシン）、代謝拮抗剤（例えば、シタラビン、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、エノシタビン、及びクロファラビン）、ビンカアルカロイド（例えば、エトポシド、ビンブラスチン、及びビンクリスチン）、他の化学療法剤、例えば、シスプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、アザシチジン、イリノテカン、インターフェロンα、インターロイキン－２、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びミリプラチンなど、（ｉｉ）オピオイド鎮痛薬（例えば、モルヒネ）、（ｉｉｉ）ドーパミン受容体Ｄ１Ｄ２アゴニスト（例えば、アポモルヒネ）、（ｉｖ）大麻悪阻症候群を含む大麻及びカンナビノイド製品などによって誘発される嘔吐及び／または悪心；
（３）放射線宿酔またはがんの処置に使用される胸部、腹部などへの放射線療法によって引き起こされる嘔吐または悪心；
（４）有毒物質または毒素によって引き起こされる嘔吐または悪心；
（５）妊娠悪阻を含む妊娠によって引き起こされる嘔吐及び悪心；ならびに
（６）前庭障害、例えば、乗り物酔いまたはめまいなどによって引き起こされる嘔吐及び悪心
（７）オピオイド離脱；
（８）慢性原因不明悪心及び嘔吐によって引き起こされる嘔吐及び悪心；
（９）前庭障害、例えば、乗り物酔いまたはめまいなど；ならびに
（１０）局所的、全身的、急性または慢性疼痛を引き起こす身体的損傷。
嘔吐症、または悪心、または嘔吐のこれらの原因は、網羅的であることを意味するものではない。他の状態、活性、副作用が、嘔吐症、例えば、悪心及び／または嘔吐を引き起こす場合がある。悪心は、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）の使用などによって当該技術分野に既知の方法で測定され得る。
Ｄ．製剤
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを含有する医薬は毒性が低く、医薬調製物の生成方法として一般的に使用されるそれ自体既知の方法（例えば、日本薬局方に記載されている方法）に従って本開示の化合物を単独で使用して、または薬理学的に許容される担体と混合して使用して得られ、医薬調製物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、散剤、顆粒、カプセル（軟カプセル、マイクロカプセルを含む）、液体、トローチ、シロップ、エマルジョン、懸濁液、注射（例えば、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射など）、外用製剤（例えば、経鼻製剤、皮膚製剤、軟膏）、坐剤（例えば、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、鼻製剤、肺製剤（吸入剤）、輸血などとして安全に経口または非経口投与（例えば、局所、経直腸、静脈内投与）される。
これらの調製物は、制御放出調製物、例えば、急速放出調製物、徐放性調製物など（例えば、徐放性マイクロカプセル）であってよい。医薬調製物中における本開示の化合物の含有量は、調製物全体の約０．０１～約１００ｗｔ％である。
上述した薬学的に許容される担体は、調製材料として従来から使用されている様々な有機または無機担体材料、例えば、固体調製物用の賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、または液体調製物用の溶媒、可溶化剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などによって例示されてよい。さらに、必要であれば、一般的な添加剤、例えば、防腐剤、酸化防止剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤なども好適な量で適切に使用され得る。
賦形剤の例としては、ラクトース、スクロース、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイド状シリカなどが挙げられる。
結合剤の例としては、結晶セルロース、スクロース、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、スクロース、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
崩壊剤の例としては、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶媒の例としては、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、コーン油、オリーブ油などが挙げられる。
可溶化剤の例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤の例としては、界面活性剤、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなど、親水性ポリマー、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
等張化剤の例としては、グルコース、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤の例としては、緩衝液、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などが挙げられる。
無痛化剤の例としては、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の例としては、パラヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
酸化防止剤の例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α－トコフェロールなどが挙げられる。
着色剤の例としては、水溶性食用コールタール色素（例えば、食用色素、例えば、食用赤色２号及び３号、食用黄色４号及び５号、食用青色１号及び２号など）、水不溶性レーキ色素（例えば、上述した水溶性食用コールタール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例えば、β－カロテン、クロロフィル、赤色酸化第二鉄）などが挙げられる。
甘味剤の例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
吸着剤の例としては、有孔デンプン、ケイ酸カルシウム（商標名：Ｆｌｏｒｉｔｅ ＲＥ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（商標名：Ｎｅｕｓｉｌｉｎ）及び軽質無水ケイ酸（商標名：Ｓｙｌｙｓｉａ）が挙げられる。
湿潤剤の例としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
経口調製物の製造中、味のマスキング、腸溶性または耐久性を目的として、必要に応じてコーティングが適用されてよい。
コーティングに使用されるコーティング基剤の例としては、糖衣基剤、水性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤及び徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
糖衣基剤としては、スクロースが使用される。さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナウバロウなどから選択される１種以上が組み合わせて使用されてよい。
水性フィルムコーティング基剤の例としては、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなど、合成ポリマー、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ［Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ（商標名）］、ポリビニルピロリドンなど、及び多糖類、例えば、プルランなどが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤の例としては、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレートなど、アクリルポリマー、例えば、メタクリル酸コポリマーＬ［Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ（商標名）］、メタクリル酸コポリマーＬＤ［Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ－３０Ｄ５５（商標名）］、メタクリル酸コポリマーＳ［Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ（商標名）］など、及びシェラックなどの天然に存在する物質などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤の例としては、エチルセルロースなどのセルロースポリマー、及びアクリルポリマー、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ［Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ（商標名）］、アクリル酸エチル－メタクリル酸メチルコポリマー懸濁液［Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ（商標名）］などが挙げられる。
上述したコーティング基剤は、その２種類以上を適切な比率で混合した後に使用されてよい。コーティングには、例えば、遮光剤、例えば、酸化チタン、赤色酸化第二鉄などが使用され得る。
Ｅ．投与
対象に投与されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを含有する組成物または医薬の治療有効量または用量は、患者の年齢、性別及び体重、ならびに患者の現在の病状に依存することになる。当業者は、これらの及び他の要因に応じて適切な投与量を決定し、所望の生物学的応答を達成することができることになる。
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの投与量は、投与対象、症状、投与方法などによって適切に決定される。例えば、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、嘔吐症を引き起こす可能性がある行為に従事する前に、またはヒト対象（体重およそ６０ｋｇ）の嘔吐症の発症後に対象に経口投与される場合、本開示の化合物の１日用量は、約０．０１～１００ｍｇ、約１．０～５０ｍｇ、または約１．０～２０ｍｇである。本開示の化合物が肥満もしくは糖尿病患者または胃不全麻痺（体重６０ｋｇ）に非経口投与される場合、本開示の化合物の１日用量は、約０．００１～３０ｍｇ、約０．０１～２０ｍｇ、約０．１～１０ｍｇである。これらの量は、１日に約１回～数回に分けて投与され得る。いくつかの実施形態では、嘔吐症の処置を必要とする対象の嘔吐症を予防及び／または処置するための治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、約０．０１～０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．１～５ｍｇ／ｋｇ／日、５～１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０～２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０～５０ｍｇ／ｋｇ／日、１０～１００ｍｇ／ｋｇ／日、１０～１２０ｍｇ／ｋｇ／日、５０～１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００～２００ｍｇ／ｋｇ／日、２００～３００ｍｇ／ｋｇ／日、３００～４００ｍｇ／ｋｇ／日、４００～５００ｍｇ／ｋｇ／日、５００～６００ｍｇ／ｋｇ／日、６００～７００ｍｇ／ｋｇ／日、７００～８００ｍｇ／ｋｇ／日、８００～９００ｍｇ／ｋｇ／日または９００～１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよい。
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、例えば、１週に１回（ＱＷ）、または４日ごと、５日ごと、６日ごと、７日ごと、週に２回、隔週、３週間ごと、毎月、２か月ごと、３か月ごと、４か月ごと、５か月ごと、または６か月ごとに投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、１週に１～２回、または１０日に１～２回で１～５週間、１～５ヶ月間、または１～５年間、対象に投与され得る。
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、例えば、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの作用（制吐作用）を促進すること、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの用量を減らすことなどを目的として、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドに悪影響を及ぼさない別の薬物と組み合わせて使用され得る。
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドと組み合わせて使用され得る薬物（以下、併用薬と略されることがある）の例としては、抗肥満剤、糖尿病の治療剤、糖尿病合併症の治療剤、高脂血症の治療剤、降圧剤、利尿薬、化学療法薬、免疫療法薬、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症の治療剤、ビタミン、抗認知症薬、勃起不全薬、尿意頻数または尿失禁の治療薬、排尿困難の治療剤、中枢Ｄ２受容体アンタゴニスト、消化管運動促進剤、抗ヒスタミン剤、ムスカリン受容体アンタゴニスト、セロトニン５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ソマトスタチン類似体、コルチコステロイド、ベンゾジアゼピン抗不安薬、ＮＫ－１受容体アンタゴニスト、高カルシウム血症治療薬などが挙げられる。併用薬の具体例としては、以下で言及されるものが挙げられる。
抗肥満剤の例としては、モノアミン取込み阻害剤（例えば、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フルオキセチン、テソフェンシン）、セロトニン２Ｃ受容体アゴニスト（例えば、ロルカセリン）、セロトニン６受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体調節薬、ＧＡＢＡ調節薬（例えば、トピラマート）、ニューロペプチドＹアンタゴニスト（例えば、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体アンタゴニスト（例えば、リモナバン（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）、タラナバン（ｔａｒａｎａｂａｎｔ））、グレリンアンタゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、グレリンアシル化酵素阻害剤、オピオイド受容体アンタゴニスト（例えば、ＧＳＫ－１５２１４９８）、オレキシン受容体アンタゴニスト、メラノコルチン４受容体アゴニスト、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ－４０１７）、膵リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット、セチリスタット）、β３アゴニスト（例えば、Ｎ－５９８４）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ステアロイル－ＣｏＡ不飽和化酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤（例えば、Ｒ－２５６９１８）、Ｎａ－グルコース共輸送体阻害剤（例えば、ＪＮＪ－２８４３１７５４、レモグリフロジン）、ＮＦκ阻害剤（例えば、ＨＥ－３２８６）、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＧＦＴ－５０５、ＤＲＦ－１１６０５）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例えば、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン）、ＧＰＲ１１９アゴニスト（例えば、ＰＳＮ－８２１、ＭＢＸ－２９８２、ＡＰＤ５９７）、グルコキナーゼ活性化因子（例えば、ＡＺＤ－１６５６）、レプチン、レプチン誘導体（例えば、メトレレプチン）、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、アミリン調製物（例えば、プラムリンチド、ＡＣ－２３０７）、ニューロペプチドＹアゴニスト（例えば、ＰＹＹ３－３６、ＰＹＹ３－３６の誘導体、オビネプタイド（ｏｂｉｎｅｐｔｉｄｅ）、ＴＭ－３０３３９、ＴＭ－３０３３５）、オキシントモジュリン調製物：ＦＧＦ２１調製物（例えば、ウシまたはブタの膵臓から抽出された動物ＦＧＦ２１調製物、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉまたは酵母を使用して遺伝子合成されたヒトＦＧＦ２１調製物、ＦＧＦ２１の断片または誘導体）、食欲抑制剤（例えば、Ｐ－５７）、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、ＧＬＰ－１受容体／ＧＩＰ受容体コアゴニスト、グルカゴン受容体／ＧＬＰ－１受容体／ＧＩＰ受容体トリアゴニストなどが挙げられる。
本明細書では、糖尿病の治療剤として、例えば、インスリン調製物（例えば、ウシまたはブタの膵臓から抽出された動物インスリン調製物、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉまたは酵母を使用して遺伝子合成されたヒトインスリン調製物、亜鉛インスリン、プロタミン亜鉛インスリン、インスリンの断片または誘導体（例えば、ＩＮＳ－１）、経口インスリン調製物）、インスリン抵抗性改善薬（例えば、ピオグリタゾンまたはその塩（例えば、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン、ＡＭＧ－１３１、バラグリタゾン、ＭＢＸ－２０４４、リボグリタゾン、アレグリタザール、チグリタザール、ロベグリタゾン、ＰＬＸ－２０４、ＰＮ－２０３４、ＧＦＴ－５０５、ＴＨＲ－０９２１、ＷＯ００７／０１３６９４、ＷＯ２００７／０１８３１４、ＷＯ２００８／０９３６３９またはＷＯ２００８／０９９７９４に記載されている化合物）、α－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド（例えば、メトホルミン、ブホルミンまたはその塩（例えば、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例えば、スルホニル尿素（例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピジド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例えば、アログリプチンまたはその塩（例えば、安息香酸塩）、ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、ＢＩ１３５６、ＧＲＣ８２００、ＭＰ－５１３、ＰＦ－００７３４２００、ＰＨＸ１１４９、ＳＫ－０４０３、ＡＬＳ２－０４２６、ＴＡ－６６６６、ＴＳ－０２１、ＫＲＰ－１０４、トレラグリプチンまたはその塩（例えば、コハク酸塩））、β３アゴニスト（例えば、Ｎ－５９８４）、ＧＰＲ４０アゴニスト（例えば、ファシグリファムまたはその水和物、ＷＯ２００４／０４１２６６、ＷＯ２００４／１０６２７６、ＷＯ２００５／０６３７２９、ＷＯ２００５／０６３７２５、ＷＯ２００５／０８７７１０、ＷＯ２００５／０９５３３８、ＷＯ２００７／０１３６８９またはＷＯ２００８／００１９３１に記載されている化合物）、ＳＧＬＴ２（ナトリウム－グルコース共輸送体２）阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、ＡＶＥ２２６８、ＴＳ－０３３、ＹＭ５４３、ＴＡ－７２８４、レモグリフロジン、ＡＳＰ１９４１）、ＳＧＬＴ１阻害剤、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ＢＶＴ－３４９８、ＩＮＣＢ－１３７３９）、アディポネクチンまたはそのアゴニスト、ＩＫＫ阻害剤（例えば、ＡＳ－２８６８）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体アゴニスト、グルコキナーゼ活性化因子（例えば、ピラグリアチン、ＡＺＤ１６５６、ＡＺＤ６３７０、ＴＴＰ－３５５、ＷＯ００６／１１２５４９、ＷＯ００７／０２８１３５、ＷＯ００８／０４７８２１、ＷＯ００８／０５０８２１、ＷＯ００８／１３６４２８またはＷＯ００８／１５６７５７に記載されている化合物）、ＧＰＲ１１９アゴニスト（例えば、ＰＳＮ８２１、ＭＢＸ－２９８２、ＡＰＤ５９７）、ＦＧＦ２１、ＦＧＦ類似体、ＡＣＣ２阻害剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、ＧＬＰ－１受容体／ＧＩＰ受容体コアゴニスト、グルカゴン受容体／ＧＬＰ－１受容体／ＧＩＰ受容体トリアゴニストなどが言及され得る。
含まれる場合がある糖尿病合併症の治療剤として、アルドース還元酵素阻害剤（例えば、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ－１１２、ラニレスタット（ＡＳ－３２０１）、リドレスタット）、神経栄養因子及びその増加剤（例えば、ＮＧＦ、ＮＴ－３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載されている神経栄養因子産生／分泌促進剤（例えば、４－（４－クロロフェニル）－２－（２－メチル－１－イミダゾリル）－５－［３－（２－メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール）、ＷＯ２００４／０３９３６５に記載されている化合物）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、ルボキシスタウリンメシレート）、ＡＧＥ阻害剤（例えば、ＡＬＴ９４６、Ｎ－フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ－２２６、ピリドリン、ピリドキサミン）、ＧＡＢＡ受容体アゴニスト（例えば、ガバペンチン、プレガバリン）、セロトニン及びノルアドレナリン再取込み阻害剤（例えば、デュロキセチン）、ナトリウムチャネル阻害剤（例えば、ラコサミド）、活性酸素消去剤（例えば、チオクト酸）、脳血管拡張薬（例えば、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体アゴニスト（例えば、ＢＩＭ２３１９０）、アポトーシスシグナル調節キナーゼ－１（ＡＳＫ－１）阻害剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、ＧＬＰ－１受容体／ＧＩＰ受容体コアゴニスト、グルカゴン受容体／ＧＬＰ－１受容体／ＧＩＰ受容体トリアゴニストなどが言及され得る。
高脂血症の治療剤として、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはその塩（例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレンシンターゼ阻害剤（例えば、ＷＯ９７／１０２２４に記載されている化合物、例えば、Ｎ－［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－７－クロロ－５－（２，３－ジメトキシフェニル）－２－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセチル］ピペリジン－４－酢酸）、フィブラート化合物（例えば、ベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例えば、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸薬（例えば、ニコモール、ニセリトロール、ニアスパン）、イコサペント酸エチル、フィトステロール（例えば、ソイステロール、ガンマオリザノール（γ－オリザノール））、コレステロール吸収阻害剤（例えば、ゼキア）、ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、ダルセトラピブ、アナセトラピブ）、ω－３脂肪酸調製物（例えば、ω－３－脂肪酸エチルエステル９０（ω－３－酸エチルエステル９０））などが言及され得る。
降圧剤の例としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、カンデサルタンシレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタンカリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタンメドキソミルなど）、カルシウムアンタゴニスト（例えば、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、シルニジピンなど）、β遮断薬（例えば、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジンなどが挙げられる。
利尿薬として、例えば、キサンチン誘導体（例えば、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド調製物（例えば、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロロメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン調製物（例えば、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、アセタゾラミドなど）、クロロベンゼンスルホンアミド剤（例えば、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが言及され得る。
化学療法薬の例としては、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド）、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート、５－フルオロウラシル）、抗がん抗生物質（例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗がん剤（例えば、ビンクリスチン、ビンデシン、Ｔａｘｏｌ）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。とりわけ、５－フルオロウラシル誘導体ＦｕｒｔｕｌｏｎまたはＮｅｏｆｕｒｔｕｌｏｎなどが例である。また、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを含む組成物は、以下の抗がん剤の投与前、投与後または投与中に投与され得る：シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、パクリタキセル及びクロランブシル。
免疫療法薬の例としては、微生物または細菌成分（例えば、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性を有する多糖類（例えば、レンチナン、シゾフィラン、Ｋｒｅｓｔｉｎ）、遺伝子工学アプローチによって得られるサイトカイン（例えば、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例えば、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）などが挙げられる。とりわけ、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－１２などのインターロイキンがいくつかの例である。
抗炎症薬の例としては、非ステロイド性抗炎症薬、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどが挙げられる。
抗血栓剤として、例えば、ヘパリン（例えば、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム、ダルテパリンナトリウム）、ワルファリン（例えば、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例えば、アルガトロバン、ダビガトラン）、ＦＸａ阻害剤（例えば、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、ＹＭ１５０、ＷＯ０２／０６２３４、ＷＯ２００４／０４８３６３、ＷＯ２００５／０３０７４０、ＷＯ２００５／０５８８２３またはＷＯ２００５／１１３５０４に記載されている化合物）、血栓溶解剤（例えば、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ）、血小板凝集阻害剤（例えば、塩酸チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、Ｅ５５５５、ＳＨＣ５３０３４８、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、塩酸サルポグレラート）などが言及され得る。
骨粗鬆症の治療剤の例としては、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム、リセドロン酸二ナトリウムなどが挙げられる。
ビタミンの例としては、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２などが挙げられる。
抗認知症薬の例としては、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンなどが挙げられる。
勃起不全薬の例としては、アポモルヒネ、クエン酸シルデナフィルなどが挙げられる。
尿意頻数または尿失禁の治療薬の例としては、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリンなどが挙げられる。
排尿困難の治療剤の例としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ジスチグミン）などが挙げられる。
中枢Ｄ２受容体アンタゴニストの例としては、典型的な向精神薬（プロクロルペラジン、ハロペリドール、クロルプロマジンなど）、セロトニンドーパミンアンタゴニスト（ペロスピロン、リスペリドンなど）、及び多元受容体標的抗精神病薬（オランザピンなど）が挙げられる。
消化管運動促進剤の例としては、末梢Ｄ２受容体アンタゴニスト（メトクロプラミド、ドンペリドンなど）及び５ＨＴ４受容体アゴニスト（モサプリドなど）が挙げられる。
抗ヒスタミン剤の例としては、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、及びクロルフェニラミンが挙げられる。
ムスカリン受容体アンタゴニストの例としては、中枢ムスカリン受容体アンタゴニスト（スコポラミンなど）及び末梢ムスカリン受容体アンタゴニスト（ブチルスコポラミンなど）が挙げられる。
セロトニン５ＨＴ３受容体アンタゴニストの例としては、グラニセトロン、オンダンセトロン、アザセトロン、インジセトロン、パロノセトロン、及びラモセトロンが挙げられる。
ソマトスタチン類似体の例としては、オクトレオチドが挙げられる。
コルチコステロイドの例としては、デキサメタゾン、ベタメタゾン、及びメチルプレドニゾロンが挙げられる。
ベンゾジアゼピン抗不安薬の例としては、ロラゼパム及びアルプラゾラムが挙げられ、ＮＫ－１受容体アンタゴニストの例としては、アプレピタント及びホスアプレピタントが挙げられ、高カルシウム血症治療薬の例としては、ビスホスホネートが挙げられる。
さらに、動物モデルまたは臨床のいずれかで悪液質改善作用を有すると確認されている薬物、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例えば、酢酸メゲストロール）、グルココルチコイド（例えば、デキサメタゾン）、メトクロプラミド系薬物、テトラヒドロカンナビノール系薬物、脂肪代謝改善剤（例えば、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ－１、または悪液質誘導因子ＴＮＦ－α、ＬＩＦ、ＩＬ－６もしくはオンコスタチンＭに対する抗体なども、本開示の化合物と組み合わせて使用され得る。
あるいは、糖化阻害剤（例えば、ＡＬＴ－７１１）、神経再生促進薬（例えば、Ｙ－１２８、ＶＸ８５３、プロサプチド）、抗うつ薬（例えば、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン）、抗てんかん薬（例えば、ラモトリジン、Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ、Ｋｅｐｐｒａ、Ｚｏｎｅｇｒａｎ、プレガバリン、ハーコセライド、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例えば、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例えば、ＡＢＴ－５９４）、エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、ＡＢＴ－６２７）、モノアミン取込み阻害剤（例えば、トラマドール）、麻薬性鎮痛薬（例えば、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体アゴニスト（例えば、ガバペンチン、ガバペンチンのＭＲ調製物）、α２受容体アゴニスト（例えば、クロニジン）、局所鎮痛薬（例えば、カプサイシン）、抗不安薬（例えば、ベンゾチアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、シルデナフィル）、ドーパミン受容体アゴニスト（例えば、アポモルヒネ）、ミダゾラム、ケトコナゾールなどが、本開示の化合物と組み合わせて使用されてよい。
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの投与時間及び併用薬の投与時間は限定されず、それらは同時にまたは時間をずらして投与対象に投与されてよい。
そのような投与様式の例としては、以下が挙げられる：
（１）本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド及び併用薬を同時に処理することによって得られる単一調製物の投与、（２）別個に生成されている、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド及び併用薬の２種の調製物の、同じ投与経路による同時投与、（３）別個に生成されている、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド及び併用薬の２種の調製物の、同じ投与経路による時間をずらした投与、（４）別個に生成されている、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド及び併用薬の２種の調製物の、異なる投与経路による同時投与、（５）別個に生成されている、本開示の化合物及び併用薬の２種の調製物の、異なる投与経路による時間をずらした投与（例えば、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド及び併用薬の順序での投与、または逆の順序での投与）など。
併用薬の用量は、臨床状況で用いられる用量に基づいて適切に決定され得る。本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドと併用薬との混合比は、投与対象、症状、投与方法、標的疾患、組合せなどに応じて適切に決定され得る。例えば、投与の対象がヒトである場合、併用薬は、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの１重量部に対して０．０１～１００重量部で使用され得る。
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド及び併用薬を組み合わせることにより、（１）本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたは併用薬の用量が、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたは併用薬の単一投与と比較して減少し得る、
（２）本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドと組み合わせて使用される薬物は、患者の病態（軽度、重度など）に応じて選択され得る、
（３）処置の期間は、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのものとは異なる作用及びメカニズムを有する併用薬を選択することによってより長く設定され得る、
（４）持続した処置効果が、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのものとは異なる作用及びメカニズムを有する併用薬を選択することによって設計され得る、及び
（５）相乗効果が、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド及び併用薬などの組み合わされた使用によってもたらされ得ることが達成され得る。
Ｆ．実施例
本明細書で使用した略語は、以下（表２）を意味する。本明細書に記載したようなα－ＭｅＰｈｅなどの用語のハイフンは省略してよく、省略した場合も同じ意味を表す。
本明細書で使用したアミノ酸配列では、左末端はＮ末端を表し、右末端はＣ末端を表す。
表２．本開示において共通して使用される略語。
Figure 2023524603000005
Figure 2023524603000006
Figure 2023524603000007
Figure 2023524603000008
Figure 2023524603000009
Figure 2023524603000010
Figure 2023524603000011

Figure 2023524603000012
Ｃｙｓのために使用されるＰＥＧリンカー。ＰＥＧ＝５～３０ｋＤａのＰＥＧ

Figure 2023524603000013
本明細書では、塩基、アミノ酸などをそれらのコードで示す場合、それらは、ＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに従った従来のコードに基づくか、または当該技術分野における一般的なコードによるものであり、その例を以下に示す。光学異性体を有する可能性のあるアミノ酸については、別段の指示がない限り、Ｌ体を提示する（例えば、「Ａｌａ」はＡｌａのＬ体である）。加えて、「Ｄ－」はＤ体を意味し（例えば、「Ｄ－Ａｌａ」は、ＡｌａのＤ体である）、「ＤＬ－」はＤ体及びＬ体のラセミ体を意味する（例えば、「ＤＬ－Ａｌａ」は、ＡｌａのＤＬラセミ体である）。
以下の参照例、実施例、試験実施例及び製剤実施例を参照することによって本開示を以下で詳細に説明するが、これらは単なる実施形態であり、限定するものとして解釈されるべきではない。加えて、本発明の範囲から逸脱することなく本開示を修正してよい。
「室温」という用語は、以下の実施例において概して約１０℃～約３５℃の範囲を示す。「％」に関しては、収率はｍｏｌ／ｍｏｌ％単位であり、クロマトグラフィーに使用する溶媒は体積％単位であり、他の「％」は重量％単位である。
ＮＭＰ：メチルピロリドン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＷＳＣ：１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＰＣＤＩ：Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
Ｏｘｙｍａ：エチル２－シアノ－２－（ヒドロキシイミノ）アセテート
実施例１．合成スキーム
ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを合成する例示的な方法は、例えば、２０１８年３月３０日出願の出願人らの国際ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０１３５４０号の１６２～２１３ページの範囲に開示され、その開示全体が参照によって本明細書に具体的に組み込まれる。
実施例２．本開示の選択的ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの合成。化合物番号７２；配列番号７３
ペプチド化合物７２を標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。
１．樹脂調製：１－クロロ－２－［クロロ－フェニル－（ｐ－トリル）メチル］ベンゼン（３５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＤＣＭ（６００ｍＬ）中のＤＩＥＡ（２７．２ｇ、２１０ｍｍｏｌ、３６．６ｍＬ、６．０ｅｑ）及びＦＭＯＣ－ＧＬＹ－ＯＨ（１０．４ｇ、３５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に添加した。混合物をＮ２と共に２０℃で２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（７０．０ｍＬ）を添加し、さらに３０分間Ｎ２と共に撹拌した。樹脂をＤＭＦ（９００ｍＬ×５）で洗浄した。次いでＤＭＦ（６００ｍＬ）中の２０％ピペリジンを添加し、混合物を２０℃でＮ２と共に１５分間（５分＋１０分）撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦ（９００ｍＬ×５）で洗浄し、混合物を濾過して樹脂を得た。
２．カップリング：ＤＭＦ（４００ｍＬ）中のＦＭＯＣ－ＡＲＧ（ＰＢＦ）－ＯＨ（６８．１ｇ、１０５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）、ＨＢＴＵ（３７．８ｇ、９９．８ｍｍｏｌ、２．８５ｅｑ）及びＤＩＥＡ（２７．２ｇ、２１０ｍｍｏｌ、３６．６ｍＬ、６．０ｅｑ）の溶液を樹脂に添加し、Ｎ２と共に２０℃で３０分間撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦ（９００ｍＬ×５）で洗浄した。
３．脱保護：ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の２０％ピペリジンを樹脂に添加し、混合物をＮ２と共に２０℃で１５分間（５分＋１０分）撹拌した。樹脂をＤＭＦ（９００ｍＬ×５）で洗浄し、濾過して樹脂を得た。
４．次のアミノ酸カップリングのために工程２～３を繰り返す。
Figure 2023524603000014
５．３％Ｈ２Ｎ・ＮＨ２／ＤＭＦを添加し、７００ｍＬで３０分間（１０分＋２０分）反応させる。排水し、ＤＭＦ（９００ｍＬ）で５回洗浄する。
６．すべての他のアミノ酸：１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３－オキソ－２，７，１０－トリオキサ－４－アザドデカン－１２－オイック酸、１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３－オキソ－２，７，１０－トリオキサ－４－アザドデカン－１２－オイック酸、ＦＭＯＣ－ＧＬＵ－ＯＴＢＵ、ＦＭＯＣ－ＧＬＵ－ＯＴＢＵ、１８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１８－オキソオクタデカン酸について工程２及び３を繰り返す。
ペプチド切断及び精製：
１．カップリング後、樹脂をＤＭＦ（９００ｍＬ）で５回で洗浄した。最後の工程の後、樹脂をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で４回洗浄し、真空下で乾燥させた。次いでペプチド樹脂（２７０ｇ）を切断カクテル（２．５Ｌ、９２．５％ＴＦＡ／２．５％３－メルカプトプロピオン酸／２．５％ＴＩＳ／２．５％Ｈ２Ｏ）で２０℃で２．５時間処理した。切断カクテルを減圧下で約９００ｍＬまで濃縮した。次いで残渣を低温イソプロピルエーテル（９．０Ｌ）で沈殿させ、濾過し、イソプロピルエーテル（５００ｍＬ）で２回洗浄した。粗製ペプチドを真空下で２時間乾燥させて１５０ｇを得、ＬＣＭＳ（ＥＷ１５７９１－２６－Ｐ１Ａ１、Ｒｔ＝１．５８６分）は、所望のＭＳが検出されたことを示した。
２．粗製ペプチドをＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０７５％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ）によって精製し、次いでＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．５％ＨＯＡｃ、Ｂ：ＡＣＮ）によって２回目の精製を行ってペプチド化合物７２（１５．８９ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、９．８７％の収率、９６．７９％の純度、ＨＯＡＣ）を得、これは白色の固体として得られ、これをＬＣＭＳ（Ｒｔ＝１．５６７分）及びＨＰＬＣ（Ｒｔ＝１０．０９５分）によって確認した。
精製条件：
Figure 2023524603000015
実施例３．本開示の選択的ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの合成。化合物番号２９３；配列番号２９４
ペプチド化合物２９３を標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。
１．樹脂調製：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＲｉｎｋ Ａｍｉｎｅ ＭＢＨＡ樹脂（１．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、６．００ｇ、Ｓｕｂ０．２０ｍｍｏｌ／ｇ）をＮ２と共に２０℃で２時間撹拌した。次いでＤＭＦ（８０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを添加し、混合物をＮ２と共に２０℃で１５分間撹拌した。次いで混合物を濾過して樹脂を得た。樹脂をＤＭＦ（８０ｍＬ＊５）で洗浄し、濾過して樹脂を得た。
２．カップリング：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＦＭＯＣ－ＳＥＲ（ＴＢＵ）－ＯＨ（３．００ｅｑ）及びＨＢＴＵ（２．８５ｅｑ）、ＤＩＥＡ（６．００ｅｑ）の溶液を樹脂に添加し、Ｎ２と共に２０℃で３０分間撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦ（８０ｍＬ＊３）で洗浄した。
３．脱保護：ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを樹脂に添加し、混合物をＮ２と共に２０℃で１５分間撹拌した。樹脂をＤＭＦ（８０ｍＬ＊５）で洗浄し、濾過して樹脂を得た。
４．以下のアミノ酸：（１～３８）のカップリングのために工程２～３を繰り返す

Figure 2023524603000016
Figure 2023524603000017
５．ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＤＩＥＡ（１０．００ｅｑ）及びＢｏｃ２Ｏ（１０．００ｅｑ）の溶液に樹脂を添加し、Ｎ２と共に２０℃で１時間撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦ（８０ｍＬ＊３）で洗浄した。
６．３％Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ／ＤＭＦを添加し、２０分反応させ、次いでそれをもう一度繰り返す。排水し、ＤＭＦ（８０ｍＬ＊５）で洗浄する。
７．以下のアミノ酸：（１～４）のカップリングのために工程２～３を繰り返す

Figure 2023524603000018
８．カップリング：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１８－オキソオクタデカン酸（２．００ｅｑ）及びＨＯＢｔ（２．００ｅｑ）、ＤＩＣ（２．００ｅｑ）の溶液を樹脂に添加し、Ｎ２と共に２０℃で１２時間撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦ（８０ｍＬ＊３）で洗浄した。
９．カップリング反応をニンヒドリン呈色反応によってモニタリングした。
ペプチド切断及び精製：
１．樹脂をＭｅＯＨ（８０ｍＬ＊３）で洗浄し、真空下で乾燥させて１２ｇのペプチド樹脂を得た。次いで１００ｍＬの切断緩衝液（９０％ＴＦＡ／３％３－メルカプトプロピオン酸／３％ＴＩＳ／４％Ｈ２Ｏ）を、２０℃で側鎖保護されたペプチド樹脂を含有するフラスコに添加し、混合物を２時間撹拌した。ペプチドを低温イソプロピルエーテル（１０００ｍＬ）で沈殿させ、遠心分離した（３０００ｒｐｍで３分）。ペプチド沈殿物をイソプロピルエーテルでさらに２回洗浄する。粗製ペプチドを真空で２時間乾燥させる。
２．粗製ペプチドをＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０７５％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ）によって精製し、次いでＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．５％ＨＯＡｃ、Ｂ：ＡＣＮ）によって２回目の精製を行ってペプチド化合物２９３（４２３．７ｍｇ、９５．７３％の純度、ＨＯＡＣ）を得、これは白色の固体として得られ、これをＬＣＭＳ（Ｒｔ＝１．６０５分）及びＨＰＬＣによって確認した。
精製条件：
Figure 2023524603000019
実施例４．本開示の選択的ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの合成。化合物番号４５；配列番号４６
ペプチド化合物４５を標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。
１．樹脂調製：２－ＣＴＣ樹脂（８００ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、Ｓｕｂ０．５０ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（１５３ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＤＩＥＡ（２０７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、０．２７９ｍＬ、４．００ｅｑ）に添加した。混合物をＮ２と共に２５℃で２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（０．８００ｍＬ）を添加し、さらに３０分間Ｎ２と共に撹拌した。樹脂をＤＭＦ（３０．０ｍＬ＊５）で洗浄した。次いでＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを添加し、混合物をＮ２と共に２５℃で１５分間撹拌した。次いで混合物を濾過して樹脂を得た。樹脂をＤＭＦ（３０．０ｍＬ＊５）で洗浄し、濾過して樹脂を得た。
２．カップリング：ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ（４．５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）、ＤＩＥＡ（３１０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、０．４１８ｍＬ、６．００ｅｑ）及びＨＢＴＵ（４３２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、２．８５ｅｑ）の溶液を樹脂に添加し、Ｎ２と共に２５℃で３０分間撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦ（３０．０ｍＬ＊５）で洗浄した。
３．脱保護：ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを樹脂に添加し、混合物をＮ２と共に２５℃で１５分間撹拌した。
４．以下のアミノ酸：（１～３７）のカップリングのために工程２～３を繰り返す：
Figure 2023524603000020
５．カップリング：３０分間Ｂｏｃ２Ｏ／ＤＩＰＥＡ／ＤＭＦ（１０／５／８５）３０．０ｍＬ、次いで樹脂をＤＭＦ（３０．０ｍＬ＊５）で洗浄した。
６．脱保護：Ｄｄｅをヒドラジン水和物／ＤＭＦ（３／９７）３０．０ｍＬで３０分間処理し、次いで樹脂をＤＭＦ（３０．０ｍＬ＊５）で洗浄した。
７．以下のアミノ酸：（１～３）のカップリングのために工程２～３を繰り返す：

Figure 2023524603000021
ペプチド切断及び精製：
１．樹脂をＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ＊３）で洗浄し、真空下で乾燥させて３．２０ｇのペプチド樹脂を得た。次いで３２．０ｍＬの切断緩衝液（９２．５％ＴＦＡ／２．５％３－メルカプトプロピオン酸／２．５％ＴＩＳ／２．５％Ｈ２Ｏ）を、２５℃で側鎖保護されたペプチド樹脂を含有するフラスコに添加し、混合物を２．５時間撹拌した。ペプチドを低温イソプロピルエーテル（２００ｍＬ）で沈殿させ、遠心分離した（３０００ｒｐｍで３分）。ペプチド沈殿物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルでさらに２回（２００ｍＬ）洗浄する。粗製ペプチドを真空で２時間乾燥させて粗製ペプチド（１．４０ｇ）を得る。
２．粗製ペプチドをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件；Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０７５％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）によって精製してペプチドを得、次いでペプチド化合物４５をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＯＡＣ条件；Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．５％ＨＯＡＣ、Ｂ：ＡＣＮ）によって精製して最終生成物ペプチド化合物４５（１８１ｍｇ、９９．２１％の純度、ＨＯＡＣ）を得、これは白色の固体として得られた。
精製条件：
Figure 2023524603000022
実施例５．本開示の選択的ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの合成。化合物番号２７；配列番号２８
ペプチド化合物２７を標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。
１．樹脂調製：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＲｉｎｋ Ａｍｉｎｅ ＭＢＨＡ樹脂（１．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、６．００ｇ、Ｓｕｂ０．２０ｍｍｏｌ／ｇ）をＮ２と共に２０℃で２時間撹拌した。次いでＤＭＦ（８０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを添加し、混合物をＮ２と共に２０℃で１５分間撹拌した。次いで混合物を濾過して樹脂を得た。樹脂をＤＭＦ（８０ｍＬ＊５）で洗浄し、濾過して樹脂を得た。
２．カップリング：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＦＭＯＣ－ＳＥＲ（ＴＢＵ）－ＯＨ（３．００ｅｑ）及びＨＢＴＵ（２．８５ｅｑ）、ＤＩＥＡ（６．００ｅｑ）の溶液を樹脂に添加し、Ｎ２と共に２０℃で３０分間撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦ（８０ｍＬ＊３）で洗浄した。
３．脱保護：ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを樹脂に添加し、混合物をＮ２と共に２０℃で１５分間撹拌した。樹脂をＤＭＦ（８０ｍＬ＊５）で洗浄し、濾過して樹脂を得た。
４．以下のアミノ酸：（１～３８）のカップリングのために工程２～３を繰り返す
Figure 2023524603000023
５．ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＤＩＥＡ（１０．００ｅｑ）及びＢｏｃ２Ｏ（１０．００ｅｑ）の溶液に樹脂を添加し、Ｎ２と共に２０℃で１時間撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦ（８０ｍＬ＊３）で洗浄した。
６．３％Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ／ＤＭＦを添加し、２０分反応させ、次いでそれをもう一度繰り返す。排水し、ＤＭＦ（８０ｍＬ＊５）で洗浄する。
７．以下のアミノ酸：（１～４）のカップリングのために工程２～３を繰り返す

Figure 2023524603000024
７．カップリング：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１８－オキソオクタデカン酸（２．００ｅｑ）及びＨＯＢｔ（２．００ｅｑ）、ＤＩＣ（２．００ｅｑ）の溶液を樹脂に添加し、Ｎ２と共に２０℃で１２時間撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦ（８０ｍＬ＊３）で洗浄した。
８．カップリング反応をニンヒドリン呈色反応によってモニタリングした。
ペプチド切断及び精製：
１．樹脂をＭｅＯＨ（８０ｍＬ＊３）で洗浄し、真空下で乾燥させて１２ｇのペプチド樹脂を得た。次いで１００ｍＬの切断緩衝液（９０％ＴＦＡ／３％３－メルカプトプロピオン酸／３％ＴＩＳ／４％Ｈ２Ｏ）を、２０℃で側鎖保護されたペプチド樹脂を含有するフラスコに添加し、混合物を２時間撹拌した。ペプチドを低温イソプロピルエーテル（１０００ｍＬ）で沈殿させ、遠心分離した（３０００ｒｐｍで３分）。ペプチド沈殿物をイソプロピルエーテルでさらに２回洗浄する。粗製ペプチドを真空で２時間乾燥させる。
２．粗製ペプチドをＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０７５％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ）によって精製し、次いでＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．５％ＨＯＡｃ、Ｂ：ＡＣＮ）によって２回目の精製を行ってペプチド化合物２７（２６７．３ｍｇ、９７．２５％の純度、ＨＯＡＣ）を得、これは白色の固体として得られ、これをＬＣＭＳ（Ｒｔ＝１．６３７分）及びＨＰＬＣによって確認した。
精製条件：
Figure 2023524603000025
実施例６．本開示の選択的ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの合成。化合物番号５０；配列番号５１
ペプチド化合物５０を標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。
１．樹脂調製：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＲｉｎｋ Ａｍｉｎｅ ＭＢＨＡ樹脂（０．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、１．８８ｇ、Ｓｕｂ０．３２ｍｍｏｌ／ｇ）をＮ２と共に２０℃で２時間撹拌した。次いでＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを添加し、混合物をＮ２と共に２０℃で１５分間撹拌した。次いで混合物を濾過して樹脂を得た。樹脂をＤＭＦ（２０ｍＬ＊５）で洗浄し、濾過して樹脂を得た。
２．カップリング：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＦＭＯＣ－ＳＥＲ（ＴＢＵ）－ＯＨ（３．００ｅｑ）及びＨＢＴＵ（２．８５ｅｑ）、ＤＩＥＡ（６．００ｅｑ）の溶液を樹脂に添加し、Ｎ２と共に２０℃で４０分間撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦ（２０ｍＬ＊５）で洗浄した。
３．脱保護：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを樹脂に添加し、混合物をＮ２と共に２０℃で１５分間撹拌した。樹脂をＤＭＦ（２０ｍＬ＊５）で洗浄し、濾過して樹脂を得た。
４．以下のアミノ酸：（１～３８）のカップリングのために工程２～３を繰り返す
Figure 2023524603000026
５．ＤＭＦ（１７ｍＬ）中のＤＩＥＡ（１ｍＬ）及びＢｏｃ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に樹脂を添加し、Ｎ２と共に２０℃で１時間撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦ（３０ｍＬ＊３）で洗浄した。
６．３％Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ／ＤＭＦを添加し、２０分反応させ、次いでそれをもう一度繰り返す。排水し、ＤＭＦ（３０ｍＬ＊５）で洗浄する。
７．以下のアミノ酸：（１～２）のカップリングのために工程２～３を繰り返す

Figure 2023524603000027
８．カップリング：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１８－オキソヘキサデカン酸（３．００ｅｑ）及びＤＩＥＡ（６．００ｅｑ）、ＨＢＴＵ（２．８５ｅｑ）の溶液を樹脂に添加し、Ｎ２と共に２０℃で１時間撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦ（３０ｍＬ＊３）で洗浄した。
９．カップリング反応をニンヒドリン呈色反応によってモニタリングした。
ペプチド切断及び精製：
１．カップリング後、樹脂をＤＭＦで５回で洗浄した。最後の工程の後、樹脂をＭｅＯＨで３回洗浄し、真空下で乾燥させた。次いでペプチド樹脂（４ｇ）を切断カクテル（４０ｍＬ、９２．５％ＴＦＡ／２．５％３－メルカプトプロピオン酸／２．５％ＴＩＳ／２．５％Ｈ２Ｏ）で２．５時間処理した。ペプチドを減圧下で濃縮し、低温イソプロピルエーテルで沈殿させ、濾過し、イソプロピルエーテルで２回洗浄して１．５ｇの残渣を得た。
２．粗製ペプチドをＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０７５％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ）によって精製し、次いでＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．５％ＨＯＡｃ、Ｂ：ＡＣＮ）によって２回目の精製を行ってペプチド化合物５０（８８ｍｇ、９８．６０％の純度、ＨＯＡＣ）を得、これは白色の固体として得られ、これをＬＣＭＳ（Ｒｔ＝１．６３０分）及びＨＰＬＣ（Ｒｔ＝１３．０２９分）によって確認した。
精製条件：
Figure 2023524603000028
実施例７．本開示の選択的ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの合成。化合物番号４１；配列番号４２
ペプチド化合物４１を標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。
１．樹脂調製：２－ＣＴＣ樹脂（８００ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、Ｓｕｂ０．５０ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（１１９ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＤＩＥＡ（２０７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、０．２７９ｍＬ、４．００ｅｑ）に添加した。混合物をＮ２と共に２５℃で２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（０．８００ｍＬ）を添加し、さらに３０分間Ｎ２と共に撹拌した。樹脂をＤＭＦ（３０．０ｍＬ＊５）で洗浄した。次いでＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを添加し、混合物をＮ２と共に２５℃で１５分間撹拌した。次いで混合物を濾過して樹脂を得た。樹脂をＤＭＦ（３０．０ｍＬ＊５）で洗浄し、濾過して樹脂を得た。
２．カップリング：ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（５６２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）、ＤＩＥＡ（３１０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、０．４１８ｍＬ、６．００ｅｑ）及びＨＢＴＵ（４３２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、２．８５ｅｑ）の溶液を樹脂に添加し、Ｎ２と共に２５℃で３０分間撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦ（３０．０ｍＬ＊５）で洗浄した。
３．脱保護：ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを樹脂に添加し、混合物をＮ２と共に２５℃で１５分間撹拌した。
４．以下のアミノ酸：（１～２９）のカップリングのために工程２～３を繰り返す：
Figure 2023524603000029
５．カップリング：３０分間Ｂｏｃ２Ｏ／ＤＩＰＥＡ／ＤＭＦ（１０／５／８５）３０．０ｍＬ、次いで樹脂をＤＭＦ（３０．０ｍＬ＊５）で洗浄した。
６．脱保護：Ｄｄｅをヒドラジン水和物／ＤＭＦ（３／９７）３０．０ｍＬで３０分間処理し、次いで樹脂をＤＭＦ（３０．０ｍＬ＊５）で洗浄した。
７．以下のアミノ酸：（１～５）のカップリングのために工程２～３を繰り返す：
Figure 2023524603000030
ペプチド切断及び精製：
１．樹脂をＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ＊３）で洗浄し、真空下で乾燥させて３．００ｇのペプチド樹脂を得た。次いで３０．０ｍＬの切断緩衝液（９２．５％ＴＦＡ／２．５％３－メルカプトプロピオン酸／２．５％ＴＩＳ／２．５％Ｈ２Ｏ）を、２５℃で側鎖保護されたペプチド樹脂を含有するフラスコに添加し、混合物を２．５時間撹拌した。ペプチドを低温イソプロピルエーテル（２００ｍＬ）で沈殿させ、遠心分離した（３０００ｒｐｍで３分）。ペプチド沈殿物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルでさらに２回（２００ｍＬ）洗浄する。粗製ペプチドを真空で２時間乾燥させて粗製ペプチド（１．２０ｇ）を得る。
２．粗製ペプチドをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件；Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０７５％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）によって精製してペプチドを得、次いでペプチドをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＯＡＣ条件；Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．５％ＨＯＡＣ、Ｂ：ＡＣＮ）によって精製して最終生成物ペプチド化合物４１（１２０ｍｇ、９６．８％の純度、ＨＯＡＣ）を得、これは白色の固体として得られた。
精製条件：
Figure 2023524603000031
実施例８．本開示の選択的ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの合成。化合物番号２９４；配列番号２９５
ペプチド化合物２９４を標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。
１．樹脂調製：２－ＣＴＣ樹脂（１．２０ｇ、０．６００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、Ｓｕｂ０．５０ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＦＭＯＣ－ＧＬＹ－ＯＨ（１７９ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＤＩＥＡ（３１０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、０．４０ｍＬ、４．００ｅｑ）に添加した。混合物をＮ２と共に２５℃で２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（１．２０ｍＬ）を添加し、さらに３０分間Ｎ２と共に撹拌した。樹脂をＤＭＦ（２０ｍＬ＊５）で洗浄した。次いでＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを添加し、混合物をＮ２と共に２５℃で１５分間撹拌した。次いで混合物を濾過して樹脂を得た。樹脂をＤＭＦ（２０ｍＬ＊５）で洗浄し、濾過して樹脂を得た。
２．カップリング：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＦＭＯＣ－ＡＲＧ（ＰＢＦ）－ＯＨ（１．１７ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）、ＤＩＥＡ（４６５ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、０．６０ｍＬ、６．００ｅｑ）及びＨＢＴＵ（６４６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、２．８５ｅｑ）の溶液を樹脂に添加し、Ｎ２と共に２５℃で３５分間撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦ（２０ｍＬ＊５）で洗浄した。
３．脱保護：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを樹脂に添加し、混合物をＮ２と共に２５℃で１５分間撹拌した。
４．以下のアミノ酸：（１～２９）のカップリングのために工程２～３を繰り返す
Figure 2023524603000032
５．ＤＭＦ（３４ｍＬ）中のＤＩＥＡ（２ｍＬ）及びＢｏｃ２Ｏ（４ｍＬ）の溶液に樹脂を添加し、Ｎ２と共に２０℃で１時間撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦ（３０ｍＬ＊３）で洗浄した。
６．３％Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ／ＤＭＦを添加し、２０分反応させ、次いでそれをもう一度繰り返す。排水し、ＤＭＦ（３０ｍＬ＊５）で洗浄する。
７．以下のアミノ酸：（１～２）のカップリングのために工程２～３を繰り返す

Figure 2023524603000033
８．カップリング：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１８－オキソヘキサデカン酸（３．００ｅｑ）及びＤＩＥＡ（６．００ｅｑ）、ＨＢＴＵ（２．８５ｅｑ）の溶液を樹脂に添加し、Ｎ２と共に２０℃で１時間撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦ（３０ｍＬ＊３）で洗浄した。
９．カップリング反応をニンヒドリン呈色反応によってモニタリングした。
ペプチド切断及び精製：
１．カップリング後、樹脂をＤＭＦで５回で洗浄した。最後の工程の後、樹脂をＭｅＯＨで３回洗浄し、真空下で乾燥させた。次いでペプチド樹脂（３．８ｇ）を切断カクテル（４０ｍＬ、９２．５％ＴＦＡ／２．５％３－メルカプトプロピオン酸／２．５％ＴＩＳ／２．５％Ｈ２Ｏ）で２．５時間処理した。ペプチドを減圧下で濃縮し、低温イソプロピルエーテルで沈殿させ、濾過し、イソプロピルエーテルで２回洗浄して１．４ｇの残渣を得た。
２．粗製ペプチドをＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０７５％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ）によって精製し、次いでＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．５％ＨＯＡｃ、Ｂ：ＡＣＮ）によって２回目の精製を行ってペプチド化合物２９４（２８７．２ｍｇ、９８．７４％の純度、ＨＯＡＣ）を得、これは白色の固体として得られ、これをＬＣＭＳ（Ｒｔ＝１．６０５分）及びＨＰＬＣ（Ｒｔ＝１１．５４１分）によって確認した。
精製条件：
Figure 2023524603000034
以下の表３は、実施例１～８に記載の方法に従って作製された例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを列挙している。
Figure 2023524603000035
Figure 2023524603000036
Figure 2023524603000037
Figure 2023524603000038
Figure 2023524603000039
Figure 2023524603000040
Figure 2023524603000041
Figure 2023524603000042
Figure 2023524603000043
Figure 2023524603000044
Figure 2023524603000045
Figure 2023524603000046
生物学的実施例
ＧＩＰ及びＧＬＰ受容体結合アッセイ、薬物または化学療法誘発嘔吐症を含む、様々な刺激によって引き起こされる嘔吐症、嘔吐及び悪心を阻害するためのアッセイを実施する方法は、２０１８年３月３０日出願の出願人らの国際ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０１３５４０号の２１３～２５５ページの範囲に具体的に記載され、その全体が参照によって本明細書に具体的に組み込まれる。
実施例９．細胞内ｃＡＭＰ蓄積を測定することによるヒトＧＩＰＲ及びヒトＧＬＰ１Ｒに対するペプチドアゴニスト活性の評価
ＧＩＰＲアッセイ
Ｎ末端ＦＬＡＧタグを有するＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００１６４と同一の配列を有する全長ヒトＧＩＰＲを過剰発現するＨＥＫ－２９３Ｔ細胞を、Ｍｕｌｔｉｓｐａｎ，Ｉｎｃ（Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡ）から購入する。細胞を、製造業者のプロトコールに従って、１０％ウシ胎児血清及び１μｇ／ｍＬピューロマイシンを含むＤＭＥＭ中で培養し、アッセイ用細胞として使用するために凍結アリコートで保存する。アッセイ日に、細胞を凍結保存から取り出し、１倍クレブスリンゲル緩衝液（Ｚｅｎｂｉｏ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ）中で２回洗浄し、１倍クレブスリンゲル緩衝液中で４×１０５細胞／ｍＬの濃度まで再懸濁させる。３×１０－１０～５．０８×１０－１５Ｍの最終濃度範囲にわたる１００％ＤＭＳＯ中の５０ｎＬの試験化合物を、低容量の白色３８４ウェルポリプロピレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ，ＭＡ）に音響的に分注し、続いて１０μＬの総体積でウェルあたり４×１０３細胞を添加する。細胞を試験化合物と共に室温で１時間、暗所においてインキュベートし、ｃＡＭＰ蓄積を、Ｃｉｓｂｉｏ ＨｉＲａｎｇｅ ｃＡＭＰアッセイキット（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を使用し、製造業者のプロトコールに従って測定する。溶解／検出緩衝液で希釈した抗ｃＡＭＰ抗体及びｄ２－ｃＡＭＰトレーサー試薬を暗所で１時間インキュベートし、結果をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）上で測定する。データを、１ｎＭ ＧＩＰを１００％活性として、及びＤＭＳＯのみを０％活性として使用して正規化する。
Ｎ末端ＦＬＡＧタグを有するＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００２０６２と同一の配列を有する全長ヒトＧＬＰ－１Ｒを過剰発現するＨＥＫ－２９３Ｔ細胞を、Ｍｕｌｔｉｓｐａｎ，Ｉｎｃ（Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡ）から購入し得る。細胞を、製造業者のプロトコールに従って、１０％ウシ胎児血清及び１μｇ／ｍＬピューロマイシンを含むＤＭＥＭ中で培養し、アッセイ用細胞として使用するために凍結アリコートで保存する。アッセイ日に、細胞を凍結保存から取り出し、１倍クレブスリンゲル緩衝液（Ｚｅｎｂｉｏ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ）中で２回洗浄し、１倍クレブスリンゲル緩衝液中で４×１０５細胞／ｍＬの濃度まで再懸濁させる。１×１０－６～１．６９×１０－１１Ｍの最終濃度範囲にわたる１００％ＤＭＳＯ中の５０ｎＬの試験化合物を、低容量の白色３８４ウェルポリプロピレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ，ＭＡ）に音響的に分注し、続いて１０μＬの総体積でウェルあたり４×１０３細胞を添加する。細胞を試験化合物と共に室温で１時間、暗所においてインキュベートし、ｃＡＭＰ蓄積を、Ｃｉｓｂｉｏ ＨｉＲａｎｇｅ ｃＡＭＰアッセイキット（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を使用し、製造業者のプロトコールに従って測定する。溶解／検出緩衝液で希釈した抗ｃＡＭＰ抗体及びｄ２－ｃＡＭＰトレーサー試薬を暗所で１時間インキュベートし、結果をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）上で測定する。データを、１ｎＭ ＧＬＰ－１を１００％活性として、及びＤＭＳＯのみを０％活性として使用して正規化する。
Figure 2023524603000047
Figure 2023524603000048
Figure 2023524603000049
Figure 2023524603000050
Figure 2023524603000051
Figure 2023524603000052
表４は、本開示のＧＩＰＲアゴニストペプチドの選択的結合活性を提供する。分かるように、本明細書で提供されるペプチド化合物は、約８００～約１０，０００，０００の範囲のヒトＧＬＰ１Ｒ ｃＡＭＰ ＥＣ５０／ヒトＧＩＰＲ ｃＡＭＰ ＥＣ５０比を有し、よって、非常に選択的なＧＩＰＲアゴニスト結合活性を示している。ＧＩＰＲアゴニストペプチド化合物のほとんどは、１，０００超、または５，０００超、または１０，０００超、または５０，０００超、または１００，０００超、または５００，０００超のヒトＧＬＰ１Ｒ ｃＡＭＰ ＥＣ５０／ヒトＧＩＰＲ ｃＡＭＰ ＥＣ５０比を示す。
実施例１０．経口グルコース負荷試験
５ｍｌ／ｋｇで投薬される５０％デキストロース溶液を用いてＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを使用して経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）を行った。０．１ｎｍｏｌ／ｋｇ、０．３ｎｍｍｏｌ／ｋｇ、３ｎｍｏｌ／ｋｇまたは１０ｎｍｏｌ／ｋｇの試験濃度をペプチドに応じて選択した。各ペプチドまたはビヒクル（対照群）を、グルコース負荷の２４時間（別段示されない限り）前に皮下注射し、血中グルコースをグルコース投薬から０、１５、３０、及び６０分後に測定した。化合物の作用を以下の計算式によって計算し、ＡＵＣを使用して６０分にわたって測定された場合のグルコースの低下％として表した。
％阻害＝（１－（ＡＵＣ ｃｐｄ－ＡＵＣナイーブ／ＡＵＣ ｖｅｈ－ＡＵＣナイーブ））ｘ１００。結果が表５に示されている。表５に示されているように、本発明の化合物は、経口グルコース負荷によって引き起こされる血中グルコースレベルの増加を抑制することが確認される。
Figure 2023524603000053
Figure 2023524603000054
Figure 2023524603000055
表５に示されているように、本開示のＧＩＰＲアゴニストペプチド化合物は、経口グルコース負荷によって引き起こされる血中グルコースレベルの増加を抑制する。
実施例１１：イヌにおけるＰＹＹ－１１１９誘発嘔吐
神経ペプチドＹ２受容体（Ｙ２Ｒ）アゴニスト化合物ＰＹＹ－１１１９（４－イミダゾールカルボニル－Ｓｅｒ－Ｄ－Ｈｙｐ－Ｉｖａ－Ｐｙａ（４）－Ｃｈａ－Ｌｅｕ（Ｍｅ）－Ａｓｎ－Ｌｙｓ－Ａｉｂ－Ｔｈｒ－Ａｒｇ－Ｇｌｎ－Ａｒｇ－Ｃｈａ－ＮＨ２）（１０μｇ／ｋｇ［約５ｎｍｏｌ／ｋｇ］、皮下）誘発嘔吐症に対する本開示のＧＩＰＲアゴニスト化合物の単回皮下投与の効果をイヌにおいて評価した。本開示のＧＩＰＲアゴニストペプチド化合物またはビヒクル（０．０９％［ｗ／ｖ］Ｔｗｅｅｎ８０／１０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ）を３～１０ｎｍｏｌ／ｋｇで雌のビーグル犬（１０ヶ月齢）に皮下（ｓｃ）投与し、続いてＹ２Ｒアゴニスト（（４－イミダゾールカルボニル－Ｓｅｒ－Ｄ－Ｈｙｐ－Ｉｖａ－Ｐｙａ（４）－Ｃｈａ－Ｌｅｕ（Ｍｅ）－Ａｓｎ－Ｌｙｓ－Ａｉｂ－Ｔｈｒ－Ａｒｇ－Ｇｌｎ－Ａｒｇ－Ｃｈａ－ＮＨ２）、１０μｇ／ｋｇ）、１０μｇ／ｋｇ）を投薬後１時間または表中の特定の時間で皮下注射した。嘔吐症エピソードを投与後２時間計数した（盲検分析によって）。
表６は、化合物がＰＹＹ－１１１９誘発嘔吐症症状を抑制したことを示している。以下の表において、結果は、（１－（ペプチド化合物での嘔吐症エピソードの数／ビヒクルでの嘔吐症エピソードの数））Ｘ１００として計算された、ＰＹＹ－１１１９の投薬後の時間（複数可）での、示されたペプチド化合物の用量（ｎｍｏｌ／ｋｇ）での阻害率（％）として示されている。
Figure 2023524603000056
Figure 2023524603000057
表６に示されるように、本発明のペプチド化合物は、イヌにおける嘔吐の症状を含む、ＰＹＹ－１１１９誘発嘔吐症を阻害したことが確認される。
実施例１２：フェレットにおける嘔吐抑制試験
１．モルヒネ誘発急性嘔吐症モデルにおける皮下投与されたＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの効果。
制吐効果を評価するために、天然ヒトＧＩＰ以外のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを、モルヒネ投与の２４時間前に雄フェレットに皮下投与する。モルヒネ投与後６０分まで、フェレットの状態をモニターし、生じている腹部収縮運動、嘔吐行動、舌で舐める行動、及び落ち着きのない行動の発生の頻度及び時点を記録する。０．３～１０ｎｍｏｌ／ｋｇで投薬された本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド化合物は、フェレットにおけるモルヒネ（０．６ｍｇ／ｋｇ、皮下）誘発嘔吐症を減弱させた。
ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを、それぞれビヒクル（０．０９ｗ／ｖ％ ｔｗｅｅｎ ８０／１０％ＤＭＳＯ／生理食塩水）で溶解し、試験溶液を調製する。０．５ｍｇ／ｋｇの試験溶液及びビヒクルを、それぞれフェレット（各群に４匹）に皮下投与する。投与後、４または２４時間それぞれの時点で０．６ｍｇ／ｋｇのモルヒネを皮下投与する。モルヒネ投与後６０分まで、フェレットの状態をモニターし、もしあれば嘔吐しなかった動物の数、嘔吐症エピソードの数、嘔吐症エピソードを観察するまでの潜伏期（分単位）、観察した嘔吐症の持続時間を記録する。
表７．本開示のＧＩＰｒアゴニストペプチドで処置されたフェレットにおけるモルヒネによって誘発された嘔吐症症状のパーセント阻害。

Figure 2023524603000058
上記例の結果は、ペプチド化合物７２、８４、及び５０が、モルヒネが投薬されたフェレットにおける嘔吐の頻度を含む、嘔吐症の頻度を完全に阻害するのに有効であることを明らかに示している。
実施例１３：イヌにおけるアポモルヒネ誘発嘔吐症症状のアポモルヒネ（ＡｐｏＭ）試験観察プロトコール
イヌを各アポモルヒネ負荷の１日前に観察ケージ（７００ｍｍ Ｗ×７００ｍｍ Ｄ×７００ｍｍ Ｈ［Ｗ×Ｄ×Ｈ］、餌なし）に移す。イヌを電子天秤を使用して計量し、次いで試験ペプチド化合物及びビヒクルを皮下経路を介して投与する。投与後８時間の時点でアポモルヒネを負荷し、嘔吐症事象を映像記録によって１時間モニタリングする。第２のアポモルヒネ負荷は投与から７２時間後であり、嘔吐症事象を同じプロトコールによって記録する。嘔吐症症状をビデオカメラを使用して継続的に記録し、ブルーレイディスクに保存する。症状の観察には、吐気（腹部の律動的収縮）及び嘔吐（嘔吐物の排出または同様の挙動を含む、嘔吐挙動）が含まれる。さらに、吐気及び嘔吐の組み合わせは、嘔吐症として定義され、これらの症状の各々のエピソードの数、潜伏（モルヒネ投与から最初の嘔吐症症状の発症までの経過時間）、継続期間（嘔吐症の最初のエピソードの発症と最後のエピソードの発症との間の経過時間）、及び頻度（嘔吐症を示す動物の数／実験動物の数）を計算する。嘔吐症症状が認められない場合の潜伏は、観察の最後に最大値（アポモルヒネ負荷の場合は１時間）として解釈される。嘔吐症症状の継続期間が１分未満である場合、継続期間は、便宜上、１分として記録する。表８は、ＡｐｏＭ試験の結果を示している：

Figure 2023524603000059
上記の例からの結果は、化合物３６、４５、５０、及び８５が、アポモルヒネが投薬されたフェレットにおける嘔吐症事象の頻度を阻害（≧７０％阻害）するのに有効であることを明らかに示している。
実施例１４：血清半減期及び４８時間での残存割合
血清半減期分析
ヒト血漿（性別混合：抗凝固剤としてヘパリンナトリウムが使用される；ｐＨ７．４に事前調整する－ＮＢ代替種が使用され得る）に各試験ペプチド（５００ｎＭ）をスパイクし、３７℃で５％ＣＯ２環境中で４８時間インキュベートする・ｃｎ＝３）。アリコートを０．１、２、４、７、２４及び４６時間の時点で採取し、分析前に２０％ギ酸でｐＨ３にｐＨ調整する。適切な陽性対照化合物を、血漿なし対照と共に、並行にインキュベートし、０及び８時間の時点でサンプリングする。すべてのサンプルを、内部標準を含有する氷冷アセトニトリル／メタノール（４：１（ｖ／ｖ））で処理してから、２０００ｇ及び４℃で１０分間遠心分離し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に供する。
サンプル分析
サンプルを、適切な液体クロマトグラフィー（ＬＣ）システムに連結された６５００（または同等物）トリプル四重極質量分析計（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ）を使用してＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析する。タンパク質結合及び安定性値を、化合物最適化後に多重反応モニタリング（ＭＲＭ）パラメータを使用してピーク面積比を介して決定する。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）は、特定の前駆体ペプチドから断片イオンへの移行のスクリーニングに基づいてペプチドを選択的に検出及び定量するために使用され得る標的化質量分析（ＭＳ）の高感度方法である。
表９は、化合物の血清半減期及び４８時間で残存する割合の結果を示している：

Figure 2023524603000060
表９は、本開示のＧＩＰＲアゴニストペプチドの薬物動態活性に関連するデータ点の２つのセットを提供する。本開示のＧＩＰＲアゴニストペプチドの使用のための最適値は、週１回の投薬について＞４８時間の血清Ｔ１／２（半減期）の間の範囲である。表９から分かるように、血清におけるＴ１／２が４８時間以上に近づく場合、４８時間後に残存する量は９０％を超え、これは、ペプチドが、５～７日の継続期間中その薬理学的活性を発揮するために利用可能であることを示している。
実施例１５：ヒト及びイヌＰＰＢ
ヒト血漿タンパク質結合（ＰＰＢ）
ストック溶液
ストック溶液：（１０００μＭ）のペプチドをＤＭＳＯ中で調製する。
血漿タンパク質結合（ＰＰＢ）分析
ヒト血漿（性別混合；抗凝固剤としてＫ２－ＥＤＴＡを含有する；ｐＨ７．４に事前調整する－ＮＢ代替種が使用され得る）に各試験ペプチド（１０００ｎｍｏｌ／Ｌ）を個々にスパイクし、分析のためにサンプリングし、次いで３７℃で水浴中で３０分間インキュベートする（ｎ＝４）。インキュベート期間後、血漿を分析のためにサンプリングし、次いで超遠心分離管に移し、－４５０，０００ｇ及び４℃で３時間遠心分離し（ｎ＝３）、その後、上清を分析のためにサンプリングする。遠心分離期間の最後に上清の追加のアリコートを採取して、総タンパク質濃度を測定する。インキュベートされた血漿のアリコートを４℃で３時間保存し、次いで分析のためにサンプリングする。サンプリング時に、すべてのサンプルをマトリックスマッチさせ、内部標準を含有する氷冷アセトニトリル／メタノール（４：１（ｖｆｖ））で処理し、２０００ｇ及び４℃で１０分間遠心分離し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析の前に保存する。適切な陽性対照化合物対照を並行してインキュベートし、遠心分離する；対照血漿も遠心分離して、マトリックスマッチングのためのサンプルを生成する。血漿中の未結合画分（Ｆｕ血漿）値は、ピーク面積反応比を介して決定される、血漿中の分析物反応と上清中の分析物反応との比較によって決定される。
血漿安定性分析
ヒト血漿（性別混合：抗凝固剤としてヘパリンナトリウムが使用される；ｐＨ７．４に事前調整する－ＮＢ代替種が使用され得る）に各試験ペプチド（５００ｎＭ）をスパイクし、３７℃で５％ＣＯ２環境中で４８時間インキュベートする・ｃｎ＝３）。アリコートを０．１、２、４、７、２４及び４６時間の時点で採取し、分析前に２０％ギ酸でｐＨ３にｐＨ調整する。適切な陽性対照化合物を、血漿なし対照と共に、並行にインキュベートし、０及び８時間の時点でサンプリングする。すべてのサンプルを、内部標準を含有する氷冷アセトニトリル／メタノール（４：１（ｖ／ｖ））で処理してから、２０００ｇ及び４℃で１０分間遠心分離し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に供する。
サンプル分析
サンプルを、適切な液体クロマトグラフィー（ＬＣ）システムに連結された６５００（または同等物）トリプル四重極質量分析計（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ）を使用してＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析する。タンパク質結合及び安定性値を、化合物最適化後に多重反応モニタリング（ＭＲＭ）パラメータを使用してピーク面積比を介して決定する。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）は、特定の前駆体ペプチドから断片イオンへの移行のスクリーニングに基づいてペプチドを選択的に検出及び定量するために使用され得る標的化質量分析（ＭＳ）の高感度方法である。
以下に提示されるイヌＰＰＢ値は、イヌ血清がヒト血清の代わりに使用されるという違いがあるが、本質的にヒトＰＰＢサンプルについて記載されているように得られる。表１０には、結合率と比較した割合として表される未結合画分としての（Ｆｕ，血漿）の値が提供されており、すなわち、値が０．０１２３である場合、そのとき未結合画分は（０．０１２３／１００）％であり、これは、１．２３％のペプチドが未結合であり、９８．７７％が血漿中で結合している。イヌＰＰＢプロトコールを実施するための方法及び分析ならびに結果は、ヒトＰＰＢプロトコール及び分析に関して本明細書に記載されているものと同じである。
表１０は、イヌＰＢＢ及びヒトＰＢＢの結果を示している：

Figure 2023524603000061
表１０で分かるように、本開示のＧＩＰＲアゴニストペプチドは、約０．１％～約０．４％の範囲である、制吐活性のためのヒト血清における未結合または活性薬物の割合を提供する。ＧＩＰＲアゴニストペプチドの有効性は、血漿における未結合薬物の量への曝露、すなわち、周囲組織に浸透する遊離ペプチドの割合に関連する。血漿における結合ペプチドはまた、様々な消失プロセスよって除去される遊離ペプチドのためのリザーバとして機能し、作用の継続期間を延長し得る。これらのＧＩＰＲアゴニストペプチドはまた、高い割合の薬物がヒトにおいて結合しているため（例えば、９９．９％～９８．９％）、作用の継続期間は、より長い期間延長され得ることを実証している。本開示のＧＩＰＲアゴニストペプチドは、０．５％未満の未結合間のヒト対象への週１回の投薬のための血漿タンパク質に結合していない最適な範囲を提供する。約０．１％～約０．５％の遊離割合を有する本開示のＧＩＰＲアゴニストペプチドは、所望のｐＫプロファイルを有するペプチドに変換し、過剰な蓄積を防止するための好適な吸収及び所望の消失を実証していると考えられる。表１０におけるいくつかの化合物は、ヒト血漿における最適な遊離未結合ペプチド、例えば、週に１回（ＱＷ）の投薬に好適な化合物８、１１、１５、１６、２７、４１、５０、７２、８４、２９３及び２９４を実証している。
実施例１６：化合物の溶解性
溶解性測定ｐＨ７．４
ＧＩＰＲアゴニスト化合物の溶解性
３ｍｇのペプチドを小さなガラスバイアル内に秤量する。１００ｕＬの２００ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．４を添加し、バイアルを必要に応じて最大で１分間超音波処理／ボルテックスする。視覚検査を実施し、サンプルが十分に溶解した場合、溶解性を３０ｍｇ／ｍＬとして記録する。不溶性物質がチューブ内で確認される場合、１００ｕＬの緩衝液の添加及び混合が完全に溶解するまで繰り返される。ペプチドが５００ｕＬの緩衝液に可溶性ではない場合、それは、溶解性＜６ｍｇ／ｍＬとして表示される。溶解性は、４０℃で維持されるＫｉｎｅｔｅｘカラム形態Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）（２．６μｍ ＥＶＯ Ｃ１８ １００Å、ＬＣカラム５０ｘ３．０ｍｍ）を有するＡｇｉｌｅｎｔ １２００システムでの０．２μｍフィルターでの濾過後にＲＰ－ＨＰＬＣによって確認され得、溶離液Ａは、水中の０．０５％ＴＦＡであり、Ｂは、アセトニトリル中の０．０３５％ＴＦＡであり、０．６ｍｌ／分の流速である。グラジエントは、５分にわたって２０から７０までであり、次いでカラムを９０％のＢで１分間洗浄する。２１５ｎｍでのＵＶモニタリングを使用してペプチド濃度をモニタリングする。
表１１は、ｐＨ７．４でのリン酸緩衝液における化合物の溶解性の結果を示している。
Figure 2023524603000062
Figure 2023524603000063
Figure 2023524603000064
Figure 2023524603000065
Figure 2023524603000066
Figure 2023524603000067
表１１に示されるように、試験されたＧＩＰＲアゴニストペプチドの一部は、１５ｍｇ／ｍＬ以上の生理的緩衝液（ｐＨ７．４のリン酸緩衝液）における高い溶解性を実証している。化合物１～１８０、２９３、及び２９４は、１５ｍｇ／ｍＬ以上のｐＨ７．４でのリン酸緩衝液における溶解性を示し、これは、１週に１回、すなわち、ＱＷ投薬を容易化する体積での投薬のための好ましい化合物である。化合物及び２４３～２９２は、１５ｍｇ／ｍＬ未満の溶解性を有し、例えば、１５ｍｇ／ｍＬ未満、または１０ｍｇ／ｍＬ～１５ｍｇ／ｍＬはあまり好ましくなく、実施例１６に記載される１０ｍｇ／ｍＬ未満の溶解性を有するペプチド化合物は、ＱＷ投薬に好適なＧＩＰＲアゴニストペプチドから除外される。いくつかの実施形態では、実施例１６に記載される１５ｍｇ／ｍＬ未満の溶解性を有する本開示のＧＩＰＲアゴニストペプチド化合物は、ＱＷ投薬に好適なＧＩＰＲアゴニストペプチドから除外される。
実施例１７：選択的ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの薬物動態（ＰＫ）及び薬力学的（ＰＤ）研究の概要
薬物動態（ＰＫ）は、ＩＶ及びＳＣ投薬後の半減期を決定するためにイヌにおいて行った。ペプチドを１０％ＤＭＳＯ／０．０９％ポリソルベート／ＰＢＳ ｐＨ７．４に３ｎｍｏｌ／ｍＬの濃度まで溶解し、動物に１ｍＬ／ｋｇの体積でＳＣまたはＩＶ投薬した。血液サンプルを、ＩＶ投薬の場合は０、０．０３３、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２、２４、４８、７２、９６、１２０、１６８、３３６時間の時点及びＳＣ投薬の場合は０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２、２４、４８、７２、９６、１２０、１６８、３３６時間の時点で収集し、ＥＤＴＡ－Ｋ２を抗凝固剤として使用した。ペプチドの血漿濃度を、ＬＣＭＳを使用して測定した。Ｔ１／２及びＭＲＴを含む、脂質付加されたペプチド薬物動態のアロメトリースケーリングは、当該技術分野でげっ歯類からイヌ及びミニブタならびにヒトまで知られている。１つの例示的な実施形態では、脂質付加されたペプチドは、イヌにおいて皮下投薬後にＭＲＴ＝１４５時間を有することが示され、ヒトにおいてＱＷで投薬される。例えば、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ ａｎｄ Ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ．Ｋｎｕｄｓｅｎ，Ｌ．Ｂ．；Ｌａｕ，Ｊ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１９，ｖｏｌ １０，Ａｒｔｉｃｌｅ １５５を参照されたい。
表１２は、選択的化合物のＰＫ及びＰＤデータを示している：
Figure 2023524603000068
上の表１２に示されているように、ペプチド化合物４５、１５、８４、５０、４１、７２、２７、２９３、及び２９４はすべて、１週に１回の投薬（ＱＷ）のための最適な曝露を提供する例示的な薬物動態活性を実証している。表１２に示されるように、ＩＶ Ｔ１／２期（イヌについて提供されたデータ）は、３ｎｍｏｌ／ｋｇで投薬された場合、５７～１１５時間の範囲のＩＶ Ｔ１２期の範囲である。比較において、化合物番号１６は、１週に１回の投薬について５９時間の許容できないほど短い平均滞留時間（ＭＲＴ）を実証している。本開示のＧＩＰＲアゴニスト化合物は、表１２に示されるＭＲＴが、実施例１７に示される条件下で試験された場合に６０時間超、または７０時間超、または８０時間超である場合、１週に１回のＱＷ投薬について治療的に有効である。
製剤実施例１
（１）化合物１０ １０．０ｍｇ
（２）ラクトース ７０．０ｍｇ
（３）コーンスターチ ５０．０ｍｇ
（４）可溶性デンプン ７．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
化合物１０（１０．０ｍｇ）及びステアリン酸マグネシウム（３．０ｍｇ）を可溶性デンプン水溶液（０．０７ｍＬ）（可溶性デンプンとして７．０ｍｇ）で顆粒化し、乾燥させてラクトース（７０．０ｍｇ）及びコーンスターチ（５０．０ｍｇ）と混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
製剤実施例２
（１）化合物５ ５．０ｍｇ
（２）塩化ナトリウム ２０．０ｍｇ
（３）総量２ｍＬまでの蒸留水
化合物５（５．０ｍｇ）及び塩化ナトリウム（２０．０ｍｇ）を蒸留水中に溶解し、水を添加して総量を２．０ｍｌとする。溶液を濾過し、無菌条件下で２ｍｌのアンプルに充填する。アンプルを滅菌し、緊密に密封して注射液を得る。
産業上の利用可能性
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、優れたＧＩＰ受容体選択的アゴニスト活性を有し、ＧＩＰ受容体活性と関連することによって引き起こされる嘔吐症及び状態、例えば、嘔吐症及び嘔吐または悪心と関連する疾患などの予防または処置のための薬物として有用である。一実施形態では、選択的ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、薬物もしくは医薬として有用であるか、またはＧＩＰ受容体活性と関連することによって引き起こされる嘔吐症及び状態、例えば、周期性嘔吐症候群、ならびに本明細書に示されるような化学療法剤もしくは抗がん剤の投与と関連する悪心及び／または嘔吐の予防もしくは処置に使用するのに有用である。
本明細書で引用されるすべての刊行物、特許、及び特許出願は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
［配列表のためのフリーテキスト］
配列番号１：天然ヒトＧＩＰ（１－４２ペプチド）
配列番号２～２９５合成ペプチド（式（Ｉ）－（Ｖ）
他の実施形態
本発明はその詳細な説明に関連して記載されてきたが、前述の記載は、本発明の範囲を示すことを意図するものであり、限定するものではなく、それは添付の特許請求の範囲で定義されると理解されるべきである。他の態様、利点、及び修正は、特許請求の範囲内である。

Claims (57)

  1. 式（Ｉ）：
    Ｐ１－Ｔｙｒ－Ａ２－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａ９－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａ１３－Ａ１４－Ａｓｐ－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ｇｌｎ－Ａ２０－Ａ２１－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａ２４－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ａ３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ４０－Ａ４１－Ａ４２－Ｐ２によって表されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその薬学的に許容される塩；
    （式中、
    Ｐ１は、式
    －ＲＡ１、
    －ＣＯ－ＲＡ１、
    －ＣＯ－ＯＲＡ１、
    －ＣＯ－ＣＯＲＡ１、
    －ＳＯ－ＲＡ１、
    －ＳＯ２－ＲＡ１、
    －ＳＯ２－ＯＲＡ１、
    －ＣＯ－ＮＲＡ２ＲＡ３、
    －ＳＯ２－ＮＲＡ２ＲＡ３、
    －Ｃ（＝ＮＲＡ１）－ＮＲＡ２ＲＡ３
    によって表される基を表し、または
    非存在であり、
    ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３は、それぞれ独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し；
    Ｐ２は、－ＮＨ２または－ＯＨを表し；
    Ａ２は、Ａｉｂ、Ｄ－Ａｌａ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、またはＰｒｏを表し；
    Ａ９は、ＡｓｐまたはＬｅｕを表し；
    Ａ１３は、Ａｉｂ、またはＡｌａを表し；
    Ａ１４は、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｉｌｅ、またはＮｌｅを表し；
    Ａ１６は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓを表し；
    Ａ１７は、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＩｌｅを表し；
    Ａ１８は、Ａｌａ、Ｈｉｓ、またはＬｙｓを表し；
    Ａ１９は、Ｇｌｎ、またはＡｌａを表し；
    Ａ２０は、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＡｌａを表し；
    Ａ２１は、Ａｓｐ、Ａｓｎ、またはＬｙｓを表し；
    Ａ２４は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＧｌｕを表し；
    Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、またはＬｙｓを表し；
    Ａ３１は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、または欠失を表し；
    Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、または欠失を表し；
    Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、または欠失を表し；
    Ａ３４は、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、または欠失を表し；
    Ａ３５は、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、または欠失を表し；
    Ａ３６は、Ｐｒｏ、Ｔｒｐ、または欠失を表し；
    Ａ３７は、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、または欠失を表し；
    Ａ３８は、Ｐｒｏ、Ｈｉｓ、または欠失を表し；
    Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、または欠失を表し；
    Ａ４０は、Ｉｌｅ、または欠失を表し；
    Ａ４１は、Ｔｈｒ、または欠失を表し；
    Ａ４２は、Ｇｌｎ、または欠失を表す）。
  2. Ａ３１は、Ｇｌｙであり、Ａ３２～Ａ４２は、欠失である；またはＡ３２は、Ｇｌｙであり、Ａ３３～Ａ４２は、欠失である、請求項１に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
  3. Ａ３１は、Ｐｒｏであり、Ａ３２は、Ｇｌｙであり、Ａ３３～Ａ４２は、欠失である、請求項１に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｐ２は、ＯＨである、請求項１～３のいずれか１項に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
  5. 式（ＩＩ）：
    Ｐ１－Ｔｙｒ－Ａ２－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａ１３－Ａ１４－Ａｓｐ－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０－Ａ２１－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａ２４－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ａ２９－Ａ３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ４０－Ａ４１－Ａ４２－Ｐ２によって表されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｐ１は、式
    －ＲＡ１、
    －ＣＯ－ＲＡ１、
    －ＣＯ－ＯＲＡ１、
    －ＣＯ－ＣＯＲＡ１、
    －ＳＯ－ＲＡ１、
    －ＳＯ２－ＲＡ１、
    －ＳＯ２－ＯＲＡ１、
    －ＣＯ－ＮＲＡ２ＲＡ３、
    －ＳＯ２－ＮＲＡ２ＲＡ３、または
    －Ｃ（＝ＮＲＡ１）－ＮＲＡ２ＲＡ３
    によって表される基を表し、
    ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３は、それぞれ独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し；
    Ｐ２は、－ＮＨ２または－ＯＨを表し；
    Ａ２は、Ａｉｂ、Ｄ－Ａｌａ、またはＧｌｙを表し；
    Ａ１３は、Ａｉｂ、またはＡｌａを表し；
    Ａ１４は、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
    Ａ１６は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓを表し；
    Ａ１７は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
    Ａ１８は、Ａｌａ、Ｈｉｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
    Ａ１９は、ＧｌｎまたはＡｌａを表し；
    Ａ２０は、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、またはＡｌａを表し；
    Ａ２１は、Ａｓｐ、Ａｓｎ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
    Ａ２４は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＧｌｕを表し；
    Ａ２９は、Ｇｌｎ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し
    Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
    Ａ３１は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、または欠失を表し；
    Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、または欠失を表し；
    Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、または欠失を表し；
    Ａ３４は、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、または欠失を表し；
    Ａ３５は、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、または欠失を表し；
    Ａ３６は、Ｐｒｏ、Ｔｒｐ、または欠失を表し；
    Ａ３７は、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、または欠失を表し；
    Ａ３８は、Ｐｒｏ、Ｈｉｓ、または欠失を表し；
    Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、または欠失を表し；
    Ａ４０は、Ｉｌｅ、または欠失を表し；
    Ａ４１は、Ｔｈｒ、または欠失を表し；
    Ａ４２は、Ｇｌｎ、または欠失を表し、
    前記残基Ｌｙｓ（Ｒ）において、前記（Ｒ）部分は、Ｘ－Ｌ－を表し、Ｌは、リンカーを表し、以下の２ＯＥＧｇＥｇＥ、ＯＥＧｇＥｇＥ、２ＯＥＧｇＥ、３ＯＥＧｇＥｇＥ、Ｇ５ｇＥｇＥ、２ＯＥＧｇＥｇＥｇＥ、２ＯＥＧ及びＧ５ｇＥｇＥからなる群から選択され；Ｘは、脂質を表す）。
  6. 式（ＩＶ）：
    Ｐ１－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａ１３－Ａ１４－Ａｓｐ－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０－Ａ２１－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａ２４－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ａ２９－Ａ３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ｐ２によって表されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｐ１は、ＨまたはＣ１－６アルキルを表し；
    Ｐ２は、－ＮＨ２または－ＯＨを表し；
    Ａ１３は、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＬｙｓを表し；
    Ａ１４は、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
    Ａ１６は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓを表し；
    Ａ１７は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
    Ａ１８は、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
    Ａ１９は、ＧｌｎまたはＡｌａを表し；
    Ａ２０は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、またはＬｙｓを表し；
    Ａ２１は、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
    Ａ２４は、ＡｓｎまたはＧｌｕを表し；
    Ａ２９は、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
    Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
    Ａ３１は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、または欠失を表し；
    Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、または欠失を表し；
    Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、または欠失を表し；
    Ａ３４は、Ｇｌｙまたは欠失を表し；
    Ａ３５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、または欠失を表し；
    Ａ３６は、Ｐｒｏまたは欠失を表し；
    Ａ３７は、Ｐｒｏまたは欠失を表し；
    Ａ３８は、Ｐｒｏまたは欠失を表し；
    Ａ３９は、Ｓｅｒまたは欠失を表し；
    前記残基Ｌｙｓ（Ｒ）において、前記（Ｒ）部分は、Ｘ－Ｌ－を表し、Ｌは、リンカーを表し、２ＯＥＧｇＥ、２ＯＥＧｇＥｇＥ、Ｇ４ｇＥ、ＧＧＧＧＧ、Ｇ５ｇＥ、Ｇ５ｇＥｇＥ、Ｇ６、ｇＥｇＥｇＥ、ＯＥＧｇＥｇＥ、ＯＥＧｇＥＯＥＧｇＥ、ＧＧＰＡＰＡＰ、及びＧＧＰＡＰＡＰｇＥからなる群から選択され；Ｘは、Ｃ１７～Ｃ２２一酸またはＣ１７～Ｃ２２二酸を表す）。
  7. Ａ１７は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
    Ａ１８は、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
    Ａ２１は、Ａｓｐ、Ａｓｎ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
    Ａ２９は、ＧｌｎまたはＬｙｓ（Ｒ）を表す、
    請求項６に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
  8. Ａ１３は、ＡｉｂまたはＡｌａを表し；
    Ａ１４は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
    Ａ１６は、Ａｒｇを表し；
    Ａ１７は、Ａｉｂ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
    Ａ１８は、Ａｌａ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
    Ａ２０は、Ａｉｂを表し；
    Ａ２９は、Ｇｌｎを表し；
    Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓを表し；
    Ａ３１は、ＧｌｙまたはＰｒｏを表し；
    Ａ３３は、Ｓｅｒまたは欠失を表し；
    Ａ３５は、Ａｌａまたは欠失を表し；
    Ｌは、２ＯＥＧｇＥ、２ＯＥＧｇＥｇＥ、ＯＥＧｇＥｇＥ、ＯＥＧｇＥＯＥＧｇＥ、Ｇ５、ＧＧＰＡＰＡＰ、及びＧＧＰＡＰＡＰｇＥからなる群から選択される、
    請求項６に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
  9. Ａ１４は、ＬｅｕまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
    Ａ１７は、ＡｉｂまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
    Ａ１８は、ＡｌａまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
    Ａ２１は、Ａｓｐ、Ａｓｎ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表す、
    請求項８に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
  10. 前記脂質Ｘは、Ｃ１７～Ｃ２０一酸またはＣ１７～Ｃ２０二酸である、請求項５～９のいずれか１項に記載のＧＩＰＲアゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
  11. 前記脂質Ｘは、Ｃ１８二酸である、請求項１０に記載のＧＩＰＲアゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
  12. 前記リンカーＬは、２ＯＥＧｇＥｇＥまたはＧＧＧＧＧである、請求項５～１１のいずれか１項に記載のＧＩＰＲアゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
  13. （Ｒ）は、２ＯＥＧｇＥｇＥ－Ｃ１８二酸またはＧＧＧＧＧ－Ｃ１８二酸である、請求項５～１２のいずれか１項に記載のＧＩＰＲアゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
  14. 前記ペプチドは、アミノ酸位置Ａ１４でＬｙｓ（Ｒ）アミノ酸残基を有し、（Ｒ）は、ＧＧＧＧＧ－Ｃ１８二酸である、請求項５～１３のいずれか１項に記載のＧＩＰＲアゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
  15. 前記ペプチドは、アミノ酸位置Ａ１８またはＡ２１でＬｙｓ（Ｒ）アミノ酸残基を有し、（Ｒ）は、２ＯＥＧｇＥｇＥ－Ｃ１８二酸である、請求項５～１３のいずれか１項に記載のＧＩＰＲアゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
  16. 式（Ｖ）：
    Ｍｅ－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａ１３－Ａ１４－Ａｓｐ－Ａｒｇ－Ａ１７－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ａｉｂ－Ａ２１－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ａ３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ｐ２によって表される請求項５または６に記載のＧＩＰＲアゴニストペプチド、またはその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｐ２は、－ＮＨ２または－ＯＨを表し；
    Ａ１３は、ＡｉｂまたはＡｌａを表し；
    Ａ１４は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
    Ａ１７は、Ａｉｂ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
    Ａ２１は、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
    Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
    Ａ３１は、ＧｌｙまたはＰｒｏを表し；
    Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、または欠失を表し；
    Ａ３３は、Ｓｅｒまたは欠失を表し；
    Ａ３４は、Ｇｌｙまたは欠失を表し；
    Ａ３５は、Ａｌａまたは欠失を表し；
    Ａ３６は、Ｐｒｏまたは欠失を表し；
    Ａ３７は、Ｐｒｏまたは欠失を表し；
    Ａ３８は、Ｐｒｏまたは欠失を表し；
    Ａ３９は、Ｓｅｒまたは欠失を表し、
    Ｌは、２ＯＥＧｇＥｇＥまたはＧＧＧＧＧであり；Ｘは、Ｃ１８二酸を表す）。
  17. Ａ１４は、ＬｅｕまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
    Ａ１７は、ＡｉｂまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
    Ａ２１は、Ａｓｐ、Ａｓｎ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し；
    Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表す、請求項１６に記載のＧＩＰＲアゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
  18. 式：
    Ｍｅ－Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｉ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ａ－Ｋｍ－Ｄ－Ｒ－Ａｉｂ－Ａ－Ｑ－Ａｉｂ－Ｄ－Ｆ－Ｖ－Ｎ－Ｗ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｑ－Ｓ－Ｐ－Ｇ－ＯＨ；
    Ｍｅ－Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｉ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ａ－Ｋｍ－Ｄ－Ｒ－Ａｉｂ－Ａ－Ｑ－Ａｉｂ－Ｎ－Ｆ－Ｖ－Ｎ－Ｗ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｑ－Ｓ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－ＯＨ；
    Ｍｅ－Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｉ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ａ－Ｌ－Ｄ－Ｒ－Ｋｍ－Ａ－Ｑ－Ａｉｂ－Ｄ－Ｆ－Ｖ－Ｎ－Ｗ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｑ－Ｓ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－ＮＨ２；
    Ｍｅ－Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｉ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ａ－Ｌ－Ｄ－Ｒ－Ａｉｂ－Ａ－Ｑ－Ａｉｂ－Ｋｍ－Ｆ－Ｖ－Ｎ－Ｗ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｑ－Ｋ－Ｇ－ＯＨ；
    Ｍｅ－Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｉ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ａｉｂ－Ｌ－Ｄ－Ｒ－Ａｉｂ－Ａ－Ｑ－Ａｉｂ－Ｋｍ－Ｆ－Ｖ－Ｎ－Ｗ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｑ－Ｒ－Ｇ－ＯＨ；
    Ｍｅ－Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｉ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ａｉｂ－Ｌ－Ｄ－Ｒ－Ａｉｂ－Ａ－Ｑ－Ａｉｂ－Ｎ－Ｆ－Ｖ－Ｎ－Ｗ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｑ－Ｋｍ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－ＮＨ２
    によって表される、請求項１６または１７に記載のＧＩＰＲアゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
  19. 式：
    Ｍｅ－Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｉ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ａ－Ｋｍ－Ｄ－Ｒ－Ａｉｂ－Ａ－Ｑ－Ａｉｂ－Ｄ－Ｆ－Ｖ－Ｎ－Ｗ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｑ－Ｓ－Ｐ－Ｇ－ＯＨ（式中、Ｋｍは、Ｌｙｓ－ＧＧＧＧＧ－Ｃ１８二酸である）
    によって表される、請求項１８に記載のＧＩＰＲアゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
  20. 式：
    Ｍｅ－Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｉ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ａ－Ｋｍ－Ｄ－Ｒ－Ａｉｂ－Ａ－Ｑ－Ａｉｂ－Ｎ－Ｆ－Ｖ－Ｎ－Ｗ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｑ－Ｓ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－ＯＨ（式中、Ｋｍは、Ｌｙｓ－ＧＧＧＧＧ－Ｃ１８二酸である）
    によって表される、請求項１８に記載のＧＩＰＲアゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
  21. 式：
    Ｍｅ－Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｉ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ａ－Ｌ－Ｄ－Ｒ－Ｋｍ－Ａ－Ｑ－Ａｉｂ－Ｄ－Ｆ－Ｖ－Ｎ－Ｗ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｑ－Ｓ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－ＮＨ２（式中、Ｋｍは、Ｌｙｓ－ＧＧＧＧＧ－Ｃ１８二酸である）
    によって表される、請求項１８に記載のＧＩＰＲアゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
  22. 式：
    Ｍｅ－Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｉ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ａ－Ｌ－Ｄ－Ｒ－Ａｉｂ－Ａ－Ｑ－Ａｉｂ－Ｋｍ－Ｆ－Ｖ－Ｎ－Ｗ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｑ－Ｋ－Ｇ－ＯＨ（式中、Ｋｍは、Ｌｙｓ－２ＯＥＧｇＥｇＥ－Ｃ１８二酸である）
    によって表される、請求項１８に記載のＧＩＰＲアゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
  23. 式：
    Ｍｅ－Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｉ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ａｉｂ－Ｌ－Ｄ－Ｒ－Ａｉｂ－Ａ－Ｑ－Ａｉｂ－Ｋｍ－Ｆ－Ｖ－Ｎ－Ｗ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｑ－Ｒ－Ｇ－ＯＨ（式中、Ｋｍは、Ｌｙｓ－２ＯＥＧｇＥｇＥ－Ｃ１８二酸である）
    によって表される、請求項１８に記載のＧＩＰＲアゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
  24. 式：
    Ｍｅ－Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｉ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ａｉｂ－Ｌ－Ｄ－Ｒ－Ａｉｂ－Ａ－Ｑ－Ａｉｂ－Ｎ－Ｆ－Ｖ－Ｎ－Ｗ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｑ－Ｋｍ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－ＮＨ２（式中、Ｋｍは、Ｌｙｓ－２ＯＥＧｇＥｇＥ－Ｃ１８二酸である）
    によって表される、請求項１８に記載のＧＩＰＲアゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
  25. 前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、１０超、または１００超、または１，０００超、または１００，０００超の（ＧＬＰ１Ｒ ＥＣ５０／ＧＩＰＲ ＥＣ５０）の比として表される選択性比を有する、請求項１～２４のいずれか１項に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
  26. 前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、５０時間超のヒトＩＶ消失Ｔ１／２期を有する、請求項１～２４のいずれか１項に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
  27. 前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、１５ｍｇ／ｍＬ以上の溶解性を有する、請求項７及び９～１５のいずれか１項に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
  28. 請求項１～２７のいずれか１項に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬。
  29. 請求項１～２７のいずれか１項に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
  30. 単独療法として嘔吐症を処置するために投与される、請求項１～２７のいずれか１項に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２８に記載の医薬、または請求項２９に記載の薬学的組成物。
  31. Ｑ１Ｗ、または４～７日に１回、または４～５日に１回、または４日ごとに１回、または５日ごとに１回、または６日ごとに１回、または７日ごとに１回、または８日ごとに１回、または９日ごとに１回、または１０日ごとに１回投与される、請求項１～２７のいずれか１項に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２８に記載の医薬、または請求項２９に記載の薬学的組成物。
  32. ＧＩＰ受容体の活性化因子である、請求項２８に記載の医薬。
  33. 嘔吐または悪心のための抑制剤である、請求項３２に記載の医薬。
  34. 嘔吐または悪心のための抑制剤の製造のための、請求項１～２７のいずれか１項に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、もしくはその塩、または請求項２８に記載の医薬、または請求項２９に記載の薬学的組成物の使用。
  35. 嘔吐または悪心を抑制する際に使用するための、請求項１～２７のいずれか１項に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、もしくはその塩、または請求項２８に記載の医薬、または請求項２９に記載の薬学的組成物。
  36. 対象における嘔吐症を予防または処置するための方法であって、有効量の請求項１～２７のいずれか１項に記載のペプチド、もしくはその塩、または請求項２８に記載の医薬、または請求項２９に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  37. 前記嘔吐症は、悪心及び／または嘔吐である、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記嘔吐症、嘔吐または前記悪心は、以下の（１）～（１０）から選択される１つ以上の状態または原因によって引き起こされる、請求項３３に記載の医薬、請求項３４に記載の使用、請求項３５に記載のペプチド、医薬、もしくは薬学的組成物、または請求項３７に記載の方法：
    （１）嘔吐または悪心を伴う疾患、例えば、胃不全まひ、胃腸運動低下、腹膜炎、腹部腫瘍、便秘、胃腸閉塞、慢性偽腸閉塞症、機能性ディスペプシア、化学療法誘発悪心及び嘔吐（ＣＩＮＶ）、慢性原因不明悪心及び／または嘔吐、周期性嘔吐症候群（ＣＶＳ）、胃不全まひに関連する悪心及び／または嘔吐、急性膵炎、慢性膵炎、肝炎、高カリウム血症、脳浮腫、頭蓋内病変、代謝障害、感染症によって引き起こされる胃炎、術後疾患、心筋梗塞、片頭痛、頭蓋内圧亢進症、及び脳圧低下症（例えば、高山病）；
    （２）化学療法薬、例えば、（ｉ）アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、クロラムブシル、ストレプトゾシン、ダカルバジン、イホスファミド、テモゾロミド、ブスルファン、ベンダムスチン、及びメルファラン）、細胞傷害性抗生物質（例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ブレオマイシン、エピルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、及びピラルビシン）、代謝拮抗剤（例えば、シタラビン、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、エノシタビン、及びクロファラビン）、ビンカアルカロイド（例えば、エトポシド、ビンブラスチン、及びビンクリスチン）、他の化学療法剤、例えば、シスプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、アザシチジン、イリノテカン、インターフェロンα、インターロイキン－２、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びミリプラチンなど、（ｉｉ）オピオイド鎮痛薬（例えば、モルヒネ）、（ｉｉｉ）ドーパミン受容体Ｄ１Ｄ２アゴニスト（例えば、アポモルヒネ）、（ｉｖ）大麻悪阻症候群を含む大麻及びカンナビノイド製品などによって誘発される嘔吐及び／または悪心；
    （３）放射線宿酔またはがんの処置に使用される胸部、腹部などへの放射線療法によって引き起こされる嘔吐または悪心；
    （４）有毒物質または毒素によって引き起こされる嘔吐または悪心；
    （５）妊娠悪阻を含む妊娠によって引き起こされる嘔吐及び悪心；ならびに
    （６）前庭障害、例えば、乗り物酔いまたはめまいなどによって引き起こされる嘔吐及び悪心
    （７）オピオイド離脱；
    （８）妊娠悪阻を含む妊娠；
    （９）前庭障害、例えば、乗り物酔いまたはめまいなど；または
    （１０）局所的、全身的、急性または慢性疼痛を引き起こす身体的損傷。
  39. 前記嘔吐症は、化学療法誘発悪心及び嘔吐（ＣＩＮＶ）、慢性原因不明悪心及び／または嘔吐、周期性嘔吐症候群（ＣＶＳ）、及び胃不全まひに関連する悪心及び／または嘔吐の結果である、請求項３６に記載の方法。
  40. 前記対象は、非２型糖尿病対象である、請求項３６に記載の方法。
  41. 前記嘔吐症は、遅延性嘔吐症または予測性嘔吐症である、請求項３６に記載の方法。
  42. 嘔吐症は、前記対象において不安または鎮静を誘発することなく前記対象において処置される、請求項３６～４１のいずれか１項に記載の方法。
  43. 嘔吐症は、血漿グルコースレベルが空腹時レベルを超える場合にグルカゴン分泌の抑制を誘発することなく前記対象において処置される、請求項３６～４２のいずれか１項に記載の方法。
  44. 嘔吐症は、ＧＬＰ－１受容体を実質的に活性化することなく前記対象において処置される、請求項３６～４３のいずれか１項に記載の方法。
  45. 嘔吐症は、ＧＬＰ－１受容体アゴニストを同時に、その後に、または事前に投与することなく前記対象において処置される、請求項４３または４４に記載の方法。
  46. 嘔吐症は、メタボリックシンドローム障害を制御するための医薬を服用していない対象において処置される、請求項３６～４５のいずれか１項に記載の方法。
  47. 嘔吐症は、メタボリックシンドローム障害を制御するための医薬を服用している対象において処置される、請求項３６～４５のいずれか１項に記載の方法。
  48. 前記メタボリックシンドローム障害は、２型糖尿病または肥満である、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記嘔吐症は、周期性嘔吐症候群、または化学療法に関連する悪心もしくは嘔吐によって引き起される、またはそれを引き起こす、請求項３６～４８のいずれか１項に記載の方法。
  50. 前記化学療法または化学療法剤は、（ｉ）アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、クロラムブシル、ストレプトゾシン、ダカルバジン、イホスファミド、テモゾロミド、ブスルファン、ベンダムスチン、及びメルファラン）、細胞傷害性抗生物質（例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ブレオマイシン、エピルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、及びピラルビシン）、代謝拮抗剤（例えば、シタラビン、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、エノシタビン、及びクロファラビン）、ビンカアルカロイド（例えば、エトポシド、ビンブラスチン、及びビンクリスチン）、他の化学療法剤、例えば、シスプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、アザシチジン、イリノテカン、インターフェロンα、インターロイキン－２、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びミリプラチン；（ｉｉ）オピオイド鎮痛剤（例えば、モルヒネ）；（ｉｉｉ）ドーパミン受容体Ｄ１Ｄ２アゴニスト（例えば、アポモルヒネ）；（ｉｖ）大麻悪阻症候群を含む大麻及びカンナビノイド製品を含む、請求項３８または４９に記載の方法。
  51. 前記対象は、２型糖尿病を有する、請求項３６に記載の方法。
  52. 前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたは医薬は、皮下に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内に、経口でまたは吸入を介して投与される、請求項３６～５１のいずれか１項に記載の方法。
  53. 前記対象に投与される前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの前記有効量は、約０．０１～０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．１～５ｍｇ／ｋｇ／日、５～１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０～２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０～５０ｍｇ／ｋｇ／日、１０～１００ｍｇ／ｋｇ／日、１０～１２０ｍｇ／ｋｇ／日、５０～１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００～２００ｍｇ／ｋｇ／日、２００～３００ｍｇ／ｋｇ／日、３００～４００ｍｇ／ｋｇ／日、４００～５００ｍｇ／ｋｇ／日、５００～６００ｍｇ／ｋｇ／日、６００～７００ｍｇ／ｋｇ／日、７００～８００ｍｇ／ｋｇ／日、８００～９００ｍｇ／ｋｇ／日または９００～１０００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項３６～５２のいずれか１項に記載の方法。
  54. 前記対象は、ヒトである、請求項３６～５３のいずれか１項に記載の方法。
  55. 前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたは医薬は、前記対象が疾患状態を発症する前、発症している間、または発症した後に前記対象に投与される、請求項３６～５４のいずれか１項に記載の方法。
  56. 前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたは医薬は、１週に１回、または５～７日に１回、または１ヶ月に４～６回前記対象に投与される、請求項３６～５５のいずれか１項に記載の方法。
  57. 前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたは医薬は、１～５週間、１～５ヶ月間、または１～５年間前記対象に投与される、請求項３６～５６のいずれか１項に記載の方法。
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