KR20220157409A

KR20220157409A - Gip 수용체 작용제 펩티드 화합물 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20220157409A
Application number: KR1020227034445A
Authority: KR
Inventors: 앙투안 찰스 올리비에 헤니놋; 데릭 세실 콜; 니콜라스 스코라
Original assignee: 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2020-03-25
Filing date: 2021-03-25
Publication date: 2022-11-29
Also published as: CN115916812A; ECSP22074715A; IL296219A; AR121649A1; PE20221727A1; WO2021193983A3; JP2023524603A; EP4126920A2; CO2022014960A2; TW202202517A; CL2022002597A1; BR112022019110A2; WO2021193983A2; AU2021243671A1; US20230143604A1; CA3172241A1; MX2022011729A; WO2021193983A8

Abstract

본 개시내용은 주당 1회 투약 (QW)에 적합한 GIP 수용체 작용제 펩티드 화합물로서, GIP 수용체에서 활성화 작용을 갖는 상기 펩티드 화합물 그리고 구토, 또는 구토와 연관된 증상 또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 GIP 수용체 작용제 펩티드의 용도를 제공한다. 구체적으로, 화학식들 (I) 내지 (V) 중 임의의 것으로 표시된 서열을 함유하는 GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 염, 및 이를 포함하는 약제가 제공된다.

Description

GIP 수용체 작용제 펩티드 화합물 및 이의 용도

관련된 출원에 대한 교차-참조

본원은 미국 가출원 일련 번호 62/994,721에 우선권을 주장하고, 이의 전체 내용은 본원에 참고로 편입된다.

기술 분야

본 개시내용은 GIP 수용체에 관한 활성화 작용을 갖는 신규 펩티드 화합물 및 주간 1회 투약 용법으로 투약될 수 있는 약제로서 펩티드 화합물의 용도에 관한 것이다.

배경

이 섹션에서의 진술은 본 개시내용과 관련된 배경 정보를 제공할 뿐이며 선행 기술을 구성하지 않을 수 있다.

양쪽 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 포도당-의존적 인슐린분비자극 폴리펩티드 (GIP)는 인크레틴이라고 하는 펩티드이다. GLP-1 및 GIP는 소장 L 세포 및 K 세포 각각에서 분비된다.

GLP-1은 GLP-1 수용체를 통해 작용하고 포도당-의존적 인슐린분비자극 작용 및 섭식 억제 작용을 갖는 것으로 알려진다. 다른 한편으로, GIP는 GIP 수용체 (GIPr)를 통해 포도당-의존적 인슐린분비자극 작용을 갖는 것으로 알려지지만, 섭식에 관한 GIP만의 영향을 통해서는 명확하지 않다.

GLP-1 수용체/GIP 수용체 공작용제 또는 글루카곤 수용체/GLP-1 수용체/GIP 수용체 삼중작용제 활성을 갖는 펩티드 및 이의 변형을 찾고, 이들 펩티드를 항-비만 약물, 당뇨병에 대한 치료적 약물, 또는 천연 글루카곤, GIP, 또는 GLP-1의 구조에 기반된 신경퇴행성 장애를 위한 치료적 약물로서 개발하려는 시도가 있어 왔다. 하지만, 구토 그리고 구역질 및 토하기와 연관된 유사한 증상 치료하기에 사용을 위한 본 개시내용의 GIP 수용체에 관한 선택적 활성화 작용을 갖는 화합물 및 펩티드 화합물은 개시되어 있지 않다.

구역질 및 토하기를 경험하는 환자들은 종종 그들의 약제를 정기적으로 복용하기를 꺼리거나 복용할 수 없으며; 몇몇 연구는 덜 빈번한 투약이 더 높은 순응도 및 결국 환자들의 더 양호한 치료를 초래함을 나타냈다. 그러므로, 항구토 약의 장기간 작용 제조물에 대한 충족되지 않은 요구가 있다. 특히 투약 용법, 약제의 빈도 또는 약제의 유형을 보다 유연하게 변경하기 위해 1일당 2회 (BID) 투약 제형에 대한 대안을 나타내는 항구토 GIP 수용체 작용제 펩티드의 장기간 작용 제조물이 필요하다. 작용의 지속기간 연장하기는 구토 에피소드의 지속기간이 더 긴 질환에서 이익을 또한 제공할 것이다.

본원에 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 그들 전체가 참조로 본원에 편입된다.

개요

GIP 수용체 활성화 작용을 갖고 당뇨병, 비만에 대한 예방적/치료적 제제, 및/또는 토하기 또는 구역질에 의해 동반된 질환을 예방/치료하기 위한 항구토 제제로서 유용한 GIP 수용체 작용제 펩티드 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.

본 개시내용은 본원에 기재된 경우에 구토의 예방 또는 치료를 위한 치료적 제제로서 유용한 화학식들 (I) 내지 (V)로 표시된 서열을 포함하는 GIPr 작용제 펩티드 화합물을 제공한다. 놀랍게도, 화학식들 (I) 내지 (V)의 화합물은 우수한 GIP 수용체 활성화 작용, 더 긴 제거 반감기 및 개선된 용해도를 나타낸다. 예상외로, 일부 경우에, 당업계에서 기타 알려진 GIPr 작용제 펩티드에 비해 화학식들 (I) 내지 (V)의 펩티드는 (1) 혈청에서의 안정성, (2) 제거 반감기 및 (3) 용해도 중 하나 이상에서 개선된 특성들을 소유한다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 구토를 치료하기 위해 주당 1회 투약되는, 또는 구역질 및/또는 토하기 및 구토의 기타 증상의 예방적 제제로서 유용할 수 있는 기타 알려진 GIPr 작용제 펩티드에 비해 화학식들 (I) 내지 (V)의 펩티드는 (1) 혈청에서의 안정성, (2) 제거 반감기 및 (3) 용해도 중 하나 이상에서 개선된 특성들을 소유한다.

더욱 구체적으로, 본 개시내용은 하기 구현예를 포함한다:

구현예 (1). 화학식 (I):

P¹-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-A9-Tyr-Ser-Ile-A13-A14-Asp-A16-A17-A18-Gln-A20-A21-Phe-Val-A24-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-A41-A42-P²

로 표시된 GIP 수용체 작용제 펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;

식중

P¹은 화학식

-R^A1,

-CO-R^A1,

-CO-OR^A1,

-CO-COR^A1,

-SO-R^A1,

-SO₂-R^A1,

-SO₂-OR^A1,

-CO-NR^A2R^A3,

-SO₂-NR^A2R^A3,

-C(=NR^A1)-NR^A2R^A3

으로 표시된 기를 표시하거나,

부재이고,

식중 R^A1, R^A2, 및 R^A3은 각각 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 탄화수소 기, 또는 임의로 치환된 복소환식 기를 표시하고;

P²는 -NH₂ 또는 -OH를 표시하고;

A2: Aib, D-Ala, Ala, Gly, 또는 Pro를 표시하고;

A9: Asp 또는 Leu를 표시하고;

A13: Aib, 또는 Ala를 표시하고;

A14: Leu, Aib, Ile, 또는 Nle를 표시하고;

A16: Arg, Ser, 또는 Lys를 표시하고;

A17: Aib, Ala, 또는 Ile를 표시하고;

A18: Ala, His, 또는 Lys를 표시하고;

A19: Gln, 또는 Ala를 표시하고;

A20: Aib, Gln, 또는 Ala를 표시하고;

A21: Asp, Asn, 또는 Lys를 표시하고;

A24: Asn, Gln, 또는 Glu를 표시하고;

A30: Arg, Ser, Gln, 또는 Lys를 표시하고;

A31: Gly, Pro, 또는 결실을 표시하고;

A32: Ser, Lys, Pro, Gly, 또는 결실을 표시하고;

A33: Ser, Lys, Gly, 또는 결실을 표시하고;

A34: Gly, Asn, 또는 결실을 표시하고;

A35: Ala, Asp, Ser, Asn, 또는 결실을 표시하고;

A36: Pro, Trp, 또는 결실을 표시하고;

A37: Pro, Lys, 또는 결실을 표시하고;

A38: Pro, His, 또는 결실을 표시하고;

A39: Ser, Asn, 또는 결실을 표시하고;

A40: Ile, 또는 결실을 표시하고;

A41: Thr, 또는 결실을 표시하고;

A42: Gln, 또는 결실을 표시함.

구현예 (2). 화학식 (II):

P¹-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-A13-A14-Asp-A16-A17-A18-A19-A20-A21-Phe-Val-A24-Trp-Leu-Leu-Ala-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-A41-A42-P²

로 표시된 GIP 수용체 작용제 펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 식중:

P¹은 화학식

-R^A1,

-CO-R^A1,

-CO-OR^A1,

-CO-COR^A1,

-SO-R^A1,

-SO₂-R^A1,

-SO₂-OR^A1,

-CO-NR^A2R^A3,

-SO₂-NR^A2R^A3, 또는

-C(=NR^A1)-NR^A2R^A3

으로 표시된 기를 표시하고

P²는 -NH₂ 또는 -OH를 표시하고;

A2: Aib, D-Ala, 또는 Gly를 표시하고;

A13: Aib, 또는 Ala를 표시하고;

A14: Leu, Aib, Ile, Nle, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A16: Arg, Ser, 또는 Lys를 표시하고;

A17: Aib, Ala, Ile, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A19: Gln 또는 Ala를 표시하고;

A18: Ala, His, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A20: Aib, Gln, Arg, 또는 Ala를 표시하고;

A21: Asp, Asn, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A24: Asn, Gln, 또는 Glu를 표시하고;

A29: Gln, 또는 Lys(R)를 표시하고

A30: Arg, Lys, Ser, Gln, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A31: Gly, Pro, 또는 결실을 표시하고;

A32: Ser, Lys, Pro, Gly, 또는 결실을 표시하고;

A33: Ser, Lys, Gly, 또는 결실을 표시하고;

A34: Gly, Asn, 또는 결실을 표시하고;

A35: Ala, Asp, Ser, Asn, 또는 결실을 표시하고;

A36: Pro, Trp, 또는 결실을 표시하고;

A37: Pro, Lys, 또는 결실을 표시하고;

A38: Pro, His, 또는 결실을 표시하고;

A39: Ser, Asn, 또는 결실을 표시하고;

A40: Ile, 또는 결실을 표시하고;

A41: Thr, 또는 결실을 표시하고;

A42: Gln, 또는 결실을 표시함.

식중 잔기 Lys(R)에서, (R) 부문은 X-L-를 표시하고, 식중 L은 링커를 표시하고, 2OEGgEgE, OEGgEgE, 2OEGgE, 3OEGgEgE, G5gEgE, 2OEGgEgEgE, 2OEG 및 G5gEgE로 이루어지는 하기 군으로부터 선택되고; X는 지질을 표시함.

구현예 (3). 화학식 (IV):

P¹-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-A13-A14-Asp-A16-A17-A18-A19-A20-A21-Phe-Val-A24-Trp-Leu-Leu-Ala-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-P²

P¹은 H 또는 C_1-6 알킬을 표시하고;

P²는 -NH₂ 또는 -OH를 표시하고;

A13: Aib, Ala, 또는 Lys를 표시하고;

A14: Leu, Aib, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A16: Arg, Ser, 또는 Lys를 표시하고;

A17: Aib, Ala, Ile, Glu, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A18: Ala, His, Glu, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A19: Gln 또는 Ala를 표시하고;

A20: Aib, Ala, Gln, Arg, 또는 Lys를 표시하고;

A21: Asp, Asn, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A24: Asn 또는 Glu를 표시하고;

A29: Gln, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A30: Arg, Ser, Gln, Lys, Lys(Ac), 또는 Lys(R)를 표시하고;

A31: Gly, Pro, 또는 결실을 표시하고;

A32: Ser, Gly, 또는 결실을 표시하고;

A33: Ser, Gly, 또는 결실을 표시하고;

A34: Gly 또는 결실을 표시하고;

A35: Ala, Ser, 또는 결실을 표시하고;

A36: Pro 또는 결실을 표시하고;

A37: Pro 또는 결실을 표시하고;

A38: Pro 또는 결실을 표시하고;

A39: Ser 또는 결실을 표시하고;

식중 잔기 Lys(R)에서, (R) 부문은 X-L-를 표시하고, 식중 L은 링커를 표시하고 2OEGgE, 2OEGgEgE, G4gE, GGGGG, G5gE, G5gEgE, G6, gEgEgE, OEGgEgE, OEGgEOEGgE, GGPAPAP, 및 GGPAPAPgE로 이루어지는 군으로부터 선택되고; X는 C₁₇-C₂₂ 1산 또는 C₁₇-C₂₂ 2산을 표시함.

구현예 (4). 구현예 (3)에 있어서,

A17: Aib, Ala, Ile, Glu, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A18: Ala, His, Glu, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A21: Asp, Asn, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A29: Gln 또는 Lys(R)를 표시하는,

GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 (5). 구현예 (4)에 있어서, pH 7.4에서 인산염 완충액내 적어도 15 mg/mL의 용해도를 갖는, GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 (6). 구현예 (4)에 있어서, pH 7.4에서 인산염 완충액내 적어도 30 mg/mL의 용해도를 갖는, GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 (7). 구현예 (3)에 있어서,

A13: Aib 또는 Ala를 표시하고;

A14: Leu, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A16: Arg를 표시하고;

A17: Aib, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A18: Ala, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A20: Aib를 표시하고;

A29: Gln를 표시하고;

A30: Arg, Ser, 또는 Lys를 표시하고;

A31: Gly 또는 Pro를 표시하고;

A33: Ser 또는 결실을 표시하고;

A35: Ala 또는 결실을 표시하고;

식중 L이 2OEGgE, 2OEGgEgE, OEGgEgE, OEGgEOEGgE, G5, GGPAPAP, 및 GGPAPAPgE로 이루어지는 군으로부터 선택되는,

구현예 (8). 구현예 (7)에 있어서,

A14: Leu 또는 Lys(R)를 표시하고;

A17: Aib 또는 Lys(R)를 표시하고;

A18: Ala 또는 Lys(R)를 표시하고;

A21: Asp, Asn, 또는 Lys(R)를 표시하는,

구현예 (9). 구현예 (8)에 있어서, pH 7.4에서 인산염 완충액내 적어도 60 mg/mL의 용해도를 갖는, GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 (10). 구현예 (1) 또는 (2)에 있어서, A31이 Gly이고, A32 내지 A41이 결실이거나; A32가 Gly이고 33 내지 A41이 결실인, GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 (11). 구현예 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 있어서, P²가 -OH인, GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 (12). 구현예 (2) 내지 (12) 중 어느 하나에 있어서, Lys(R)가 Lys 잔기이고, 상기 Lys 잔기의 측쇄가 (R)로 치환되는, GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 (13). 구현예 (12)에 있어서, Lys(R) 또는 (본원에 호환적으로 사용된) Km이 (R)로 치환된 Lys 잔기이고, (R)이 X-L-로 표시되고, 식중 L이 2OEGgE, 2OEGgEgE, G4gE, GGGGG, G5gE, G5gEgE, G6, gEgEgE, OEGgEgE, OEGgEOEGgE, GGPAPAP, 및 GGPAPAPgE로부터 선택되고; X가 C₁₇-C₂₂ 2산인, GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 (14). 구현예 (2) 내지 (13) 중 어느 하나에 있어서, L이 2OEGgEgE, OEGgEgE, 2OEGgE, GGGGG, 또는 G5gEgE이고; X가 C₁₈ 이산인, GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 (15). 구현예 (14)에 있어서, 링커 (L)이 2OEGgEgE 또는 GGGGG이고, (R)이 2OEGgEgE-C₁₈ 2산이거나 (R)이 GGGGG-C₁₈ 2산인, GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 (16). 구현예 (2) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (V):

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-A13-A14-Asp-Arg-A17-Ala-Gln-Aib-A21-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-P²

로 표시된 GIPR 작용제 펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 식중

P²는 -NH₂ 또는 -OH를 표시하고;

A13: Aib 또는 Ala를 표시하고;

A14: Leu, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A17: Aib, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A21: Asp, Asn, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A30: Arg, Ser, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A31: Gly 또는 Pro를 표시하고;

A32: Ser, Gly, 또는 결실을 표시하고;

A33: Ser 또는 결실을 표시하고;

A34: Gly 또는 결실을 표시하고;

A35: Ala 또는 결실을 표시하고;

A36: Pro 또는 결실을 표시하고;

A37: Pro 또는 결실을 표시하고;

A38: Pro 또는 결실을 표시하고;

A39: Ser 또는 결실를 표시하고,

식중 L은 2OEGgEgE 또는 GGGGG이고; X는 C₁₈ 2산을 표시함.

구현예 (17). 구현예 (16)에 있어서,

A14: Leu 또는 Lys(R)를 표시하고;

A17: Aib 또는 Lys(R)를 표시하고;

A21: Asp, Asn, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A30: Arg, Ser, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하는,

GIPR 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 (18). 구현예 (16) 또는 (17)에 있어서, 아미노산 서열이 P¹-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-A-Km-D-R-Aib-A-Q-Aib-D-F-V-N-W-L-L-A-Q-S-P-G-P²를 포함하고; 식중 Km은 Lys-GGGGG-C₁₈ 2산인, GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 (19). 구현예 (18)에 있어서, 아미노산 서열이 Me-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-A-Km-D-R-Aib-A-Q-Aib-D-F-V-N-W-L-L-A-Q-S-P-G-OH를 포함하고; 식중 Km은 Lys-GGGGG-C₁₈ 2산인, GIPR 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 (20). 구현예 (16) 또는 (17)에 있어서, 아미노산 서열이 P¹-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-A-Km-D-R-Aib-A-Q-Aib-N-F-V-N-W-L-L-A-Q-S-P-S-S-G-A-P-P-P-S-P²를 포함하고; 식중 Km은 Lys-GGGGG-C₁₈ 2산인, GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 (21). 구현예 (20)에 있어서, 아미노산 서열이 Me-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-A-Km-D-R-Aib-A-Q-Aib-N-F-V-N-W-L-L-A-Q-S-P-S-S-G-A-P-P-P-S-OH를 포함하고; 식중 Km은 Lys-GGGGG-C₁₈ 2산인, GIPR 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 (22). 구현예 (16) 또는 (17)에 있어서, 아미노산 서열이 P¹-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-A-L-D-R-Km-A-Q-Aib-D-F-V-N-W-L-L-A-Q-S-P-S-S-G-A-P-P-P-S-P²를 포함하고; 식중 Km은 Lys-GGGGG-C₁₈ 2산인, GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 (23). 구현예 (22)에 있어서, 아미노산 서열이 Me-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-A-L-D-R-Km-A-Q-Aib-D-F-V-N-W-L-L-A-Q-S-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH₂를 포함하고; 식중 Km은 Lys-GGGGG-C₁₈ 2산인, GIPR 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 (24). 구현예 (16) 또는 (17)에 있어서, 아미노산 서열이 P1-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-A-L-D-R-Aib-A-Q-Aib-Km-F-V-N-W-L-L-A-Q-K-G -P2를 포함하고; 식중 Km은 Lys-2OEGgEgE-C₁₈ 2산인, GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 (25). 구현예 (24)에 있어서, 아미노산 서열이 Me-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-A-L-D-R-Aib-A-Q-Aib-Km-F-V-N-W-L-L-A-Q-K-G-OH를 포함하고; 식중 Km은 Lys-2OEGgEgE-C₁₈ 2산인, GIPR 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 (26). 구현예 (16) 또는 (17)에 있어서, 아미노산 서열이 P¹-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-Aib-L-D-R-Aib-A-Q-Aib-Km-F-V-N-W-L-L-A-Q-R-G-P²를 포함하고; 식중 Km은 Lys-2OEGgEgE-C₁₈ 2산인, GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 (27). 구현예 (26)에 있어서, 아미노산 서열이 Me-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-Aib-L-D-R-Aib-A-Q-Aib-Km-F-V-N-W-L-L-A-Q-R-G-OH를 포함하고; 식중 Km은 Lys-2OEGgEgE-C₁₈ 2산인, GIPR 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 (28). 구현예 (16) 또는 (17)에 있어서, 아미노산 서열이 P¹-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-Aib-L-D-R-Aib-A-Q-Aib-N-F-V-N-W-L-L-A-Q-Km-P-S-S-G-A-P-P-P-S-P²를 포함하고; 식중 Km은 Lys-2OEGgEgE-C₁₈ 2산인, GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 (29). 구현예 (28)에 있어서, 아미노산 서열이 Me-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-Aib-L-D-R-Aib-A-Q-Aib-N-F-V-N-W-L-L-A-Q-Km-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH₂를 포함하고; 식중 Km은 Lys-2OEGgEgE-C₁₈ 2산인, GIPR 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 (30). 구현예 (16) 또는 (17)에 있어서, 아미노산 서열이 P¹-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-A-L-D-R-Aib-Km-Q-Aib-N-F-V-N-W-L-L-A-Q-S-P-S-S-G-A-P-P-P-S-P²를 포함하고; 식중 Km은 Lys-2OEGgEgE -C₁₈ 2산인, GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 (31). 구현예 (16) 또는 (17)에 있어서, 아미노산 서열이 P¹-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-Aib-Km-D-R-Aib-A-Q-Aib-D-F-V-N-W-L-L-A-Q-R-G-P²를 포함하고; 식중 Km은 Lys-GGGGG-C₁₈ 2산인, GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 (32). 구현예 (1) 내지 (31) 중 어느 하나에 있어서, P¹이 메틸- (Me)이고 P²가 -OH 또는 NH₂인, GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 (33). 구현예 (1) 내지 (32) 중 어느 하나에 있어서, GIP 수용체 작용제 펩티드가 10 초과, 또는 100 초과, 또는 1,000 초과, 또는 100,000 초과의 (GLP1R EC₅₀ / GIPR EC₅₀)의 비로서 표현된 선택비를 갖는, GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

구현예 (34). 구현예 (1) 내지 (33) 중 어느 하나에 따른 GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약제.

구현예 (35). 구현예 (1) 내지 (33) 중 어느 하나에 따른 GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약학적 조성물.

구현예 (36). 단일요법으로서 또는 부속 요법으로서 구토를 치료하기 위해 주당 1회 (QW) 투여되는, 구현예 (1) 내지 (33) 중 어느 하나에 따른 GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 구현예 (34)에 따른 약제, 또는 구현예 (35)에 따른 약학적 조성물.

구현예 (37). 토하기 또는 구역질에 대한 억제제의 제조를 위한, 구현예 (1) 내지 (33) 중 어느 하나에 따른 GIP 수용체 작용제 펩티드, 또는 이의 염, 또는 구현예 (34)에 따른 약제, 또는 구현예 (35)에 따른 약학적 조성물의 용도.

구현예 (38). 토하기 또는 구역질 억제하기에서 사용을 위한, 구현예 (1) 내지 (33) 중 어느 하나에 따른 펩티드, 또는 이의 염, 또는 구현예 (34)에 따른 약제, 또는 구현예 (35)에 따른 약학적 조성물.

구현예 (39). 대상체에서 구토를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 대상체에게 구현예 (1) 내지 (33) 중 어느 하나에 따른 펩티드, 또는 이의 염, 또는 구현예 (34)에 따른 약제, 또는 구현예 (35)에 따른 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

구현예 (40). 구토, 토하기 또는 구역질이 하기 (1) 내지 (10)으로부터 선택된 하나 이상의 병태 또는 원인에 의해 유발되는, 구현예 (34)에 따른 약제, 구현예 (37)에 따른 용도, 구현예 (38)에 따른 펩티드, 약제, 또는 약학적 조성물, 구현예 (39)에 따른 방법:

(1) 토하기 또는 구역질에 의해 수반된 질환 예컨대 위마비, 위장관 운동저하, 복막염, 복부 종양, 변비, 위장관 폐쇄, 만성 가성 장폐색, 기능성 소화불량, 주기적 토하기 증후군, 화학요법-유도 구역질 및 토하기 (CINV), 위마비와 연관된 구역질 및/또는 토하기, 만성 원인불명 구역질 및/또는 토하기, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 간염, 고칼륨혈증, 뇌부종, 두개내 병변, 대사 장애, 감염에 의해 유발된 위염, 수술후 질환, 심근경색, 편두통, 두개내 고혈압, 및 두개내 저혈압 (예를 들면, 고산병);

(2) 화학치료적 약물 예컨대 (i) 알킬화 제제 (예를 들면, 사이클로포스파미드, 카르무스틴, 로무스틴, 클로람부실, 스트렙토조신, 다카르바진, 이포스파미드, 테모졸로미드, 부술판, 벤다무스틴, 및 멜팔란), 세포독성 항생제 (예를 들면, 닥티노마이신, 독소루비신, 미토마이신-C, 블레오마이신, 에피루비신, 악티노마이신 D, 암루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 및 피라루비신), 항대사 제제 (예를 들면, 사이타라빈, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 에노시타빈, 및 클로파라빈), 빈카 알칼로이드 (예를 들면, 에토포시드, 빈블라스틴, 및 빈크리스틴), 기타 화학치료적 제제 예컨대 시스플라틴, 프로카르바진, 하이드록시우레아, 아자시티딘, 이리노테칸, 인터페론 α, 인터루킨-2, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴, 및 미리플라틴; (ii) 오피오이드 진통제 (예를 들면, 모르핀); (iii) 도파민 수용체 D1D2 작용제 (예를 들면, 아포모르핀); (iv) 대마초 및 대마초 오조 증후군을 포함한 칸나비노이드 제품에 의해 유도된 토하기 및/또는 구역질;

(3) 암을 치료하는데 사용된 흉부, 복부, 또는 기타 등등에 방사선 병 또는 방사선 요법에 의해 유발된 토하기 또는 구역질;

(4) 유독 서브스턴스 또는 독소에 의해 유발된 토하기 또는 구역질;

(5) 임신 오조증을 포함한 임신에 의해 유발된 토하기 및 구역질; 및

(6) 전정 장애 예컨대 멀미 또는 현기증에 의해 유발된 토하기 및 구역질

(7) 오피오이드 금단;

(8) 만성 원인불명 구역질 및/또는 토하기에 의해 유발된 토하기 및 구역질;

(9) 전정 장애 예컨대 멀미 또는 현기증; 및

(10) 국소, 전신, 급성 또는 만성 통증을 유발하는 신체적 부상.

구현예 (41). 구현예 (39)에 있어서, 구토가 대사 증후군 장애를 제어하기 위해 약제를 복용하지 않는 대상체에서 치료되는, 방법.

구현예 (42). 구현예 (1) 내지 (33) 중 어느 하나에 있어서, 펩티드가 GIP 수용체를 선택적으로 활성화시키고 생체내 항구토 작용을 입증하고, 항구토 작용이 주당 1회, 또는 5 내지 7 일당 1회, 또는 월당 4 내지 6회 치료를 필요로 하는 대상체에게 펩티드를 투약함으로써 달성되는, GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 염.

본 개시내용이 본원에 기재된 특정한 방법론, 프로토콜, 및 시약, 등에 제한되지 않고 그 자체가 다양할 수 있음이 이해되어야 한다. 본원에 사용된 전문용어는 단지 특정한 구현예를 설명하기의 목적을 위한 것이고, 오로지 청구항에 의해 정의되는 본 개시내용의 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 본 개시내용의 기타 속성 및 이점은 하기 상세한 설명, 도면, 및 청구항으로부터 명백할 것이다.

도면의 간단한 설명
도 1. 화학식들 (I) 내지 (V) 중 어느 하나로 표시되는 본 개시내용의 예시적 GIP 수용체 작용제 펩티드.

상세한 설명

본 명세서에서 사용된 각 치환기의 정의는 하기에서 상세히 설명된다. 달리 특정되지 않는 한, 각 치환기는 하기 정의를 갖는다.

본 명세서에서, "할로겐 원자"의 예는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 포함한다.

본 명세서에서, "C_1-6 알킬 기"의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸을 포함한다.

본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C_1-6 알킬 기"의 예는 임의로 1 내지 7, 또는 1 내지 5개, 할로겐 원자를 갖는 C_1-6 알킬 기를 포함한다. 이의 구체적 예는 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 2,2-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실 및 6,6,6-트리플루오로헥실을 포함한다.

본 명세서에서, "C_2-6 알케닐 기"의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐 및 5-헥세닐을 포함한다.

본 명세서에서, "C_2-6 알키닐 기"의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 및 4-메틸-2-펜티닐을 포함한다.

본 명세서에서, "C_3-10 사이클로알킬 기"의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 비사이클로[3.2.1]옥틸 및 아다만틸을 포함한다.

본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C_3-10 사이클로알킬 기"의 예는 1 내지 7, 또는 1 내지 5개, 할로겐 원자를 임의로 갖는 C_3-10 사이클로알킬 기를 포함한다. 이의 구체적 예는 사이클로프로필, 2,2-디플루오로사이클로프로필, 2,3-디플루오로사이클로프로필, 사이클로부틸, 디플루오로사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다.

본 명세서에서, "C_3-10 사이클로알케닐 기"의 예는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 포함한다.

본 명세서에서, "C_6-14 아릴 기"의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴 및 9-안트릴을 포함한다.

본 명세서에서, "C_7-16 아르알킬 기"의 예는 벤질, 페네틸, 나프틸메틸 및 페닐프로필을 포함한다.

본 명세서에서, "C_1-6 알콕시 기"의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.

본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C_1-6 알콕시 기"의 예는 1 내지 7, 또는 1 내지 5개, 할로겐 원자를 임의로 갖는 C_1-6 알콕시 기를 포함한다. 이의 구체적 예는 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.

본 명세서에서, "C_3-10 사이클로알킬옥시 기"의 예는 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시 및 사이클로옥틸옥시를 포함한다.

본 명세서에서, "C_1-6 알킬티오 기"의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오를 포함한다.

본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C_1-6 알킬티오 기"의 예는 1 내지 7, 또는 1 내지 5개, 할로겐 원자를 임의로 갖는 C_1-6 알킬티오 기를 포함한다. 이의 구체적 예는 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오를 포함한다.

본 명세서에서, "C_1-6 알킬-카르보닐 기"의 예는 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 3-메틸부타노일, 2-메틸부타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일 및 헵타노일을 포함한다.

본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C_1-6 알킬-카르보닐 기"의 예는 1 내지 7, 또는 1 내지 5개, 할로겐 원자를 임의로 갖는 C_1-6 알킬-카르보닐 기를 포함한다. 이의 구체적 예는 아세틸, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일 및 헥사노일을 포함한다.

본 명세서에서, "C_1-6 알콕시-카르보닐 기"의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐을 포함한다.

본 명세서에서, "C_6-14 아릴-카르보닐 기"의 예는 벤조일, 1-나프토일 및 2-나프토일을 포함한다.

본 명세서에서, "C_7-16 아르알킬-카르보닐 기"의 예는 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐을 포함한다.

본 명세서에서, "5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴카르보닐 기"의 예는 니코티노일, 이소니코티노일, 테노일 및 푸로일을 포함한다.

본 명세서에서, "3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클릴카르보닐 기"의 예는 모르폴리닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐 및 피롤리디닐카르보닐을 포함한다.

본 명세서에서, "모노- 또는 디-C_1-6 알킬-카르바모일 기"의 예는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일 및 N-에틸-N-메틸카르바모일을 포함한다.

본 명세서에서, "모노- 또는 디-C_7-16 아르알킬-카르바모일 기"의 예는 벤질카르바모일 및 페네틸카르바모일을 포함한다.

본 명세서에서, "C_1-6 알킬술포닐 기"의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, sec-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐을 포함한다.

본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C_1-6 알킬술포닐 기"의 예는 1 내지 7, 또는 1 내지 5개, 할로겐 원자를 임의로 갖는 C_1-6 알킬술포닐 기를 포함한다. 이의 구체적 예는 메틸술포닐, 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 4,4,4-트리플루오로부틸술포닐, 펜틸술포닐 및 헥실술포닐을 포함한다.

본 명세서에서, "C_6-14 아릴술포닐 기"의 예는 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐 및 2-나프틸술포닐을 포함한다.

본 명세서에서, "치환기"의 예는 할로겐 원자, 시아노 기, 니트로 기, 임의로 치환된 탄화수소 기, 임의로 치환된 복소환식 기, 아실 기, 임의로 치환된 아미노 기, 임의로 치환된 카르바모일 기, 임의로 치환된 티오카르바모일 기, 임의로 치환된 술파모일 기, 임의로 치환된 하이드록시 기, 임의로 치환된 술파닐 (SH) 기 및 임의로 치환된 실릴 기를 포함한다.

본 명세서에서, ("임의로 치환된 탄화수소 기"의 "탄화수소 기"를 포함하는) "탄화수소 기"의 예는 C_1-6 알킬 기, C_2-6 알케닐 기, C_2-6 알키닐 기, C_3-10 사이클로알킬 기, C_3-10 사이클로알케닐 기, C_6-14 아릴 기 및 C_7-16 아르알킬 기를 포함한다.

본 명세서에서, "임의로 치환된 탄화수소 기"의 예는 하기 치환기 그룹 A로부터 선택된 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소 기를 포함한다.

[치환기 그룹 A]

(1) 할로겐 원자,

(2) 니트로 기,

(3) 시아노 기,

(4) 옥소 기,

(5) 하이드록시 기,

(6) 임의로 할로겐화된 C_1-6 알콕시 기,

(7) C_6-14 아릴옥시 기 (예를 들면, 페녹시, 나프톡시),

(8) C_7-16 아르알킬옥시 기 (예를 들면, 벤질옥시),

(9) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴옥시 기 (예를 들면, 피리딜옥시),

(10) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클릴옥시 기 (예를 들면, 모르폴리닐옥시, 피페리디닐옥시),

(11) C_1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들면, 아세톡시, 프로파노일옥시),

(12) C_6-14 아릴-카르보닐옥시 기 (예를 들면, 벤조일옥시, 1-나프토일옥시, 2-나프토일옥시),

(13) C_1-6 알콕시-카르보닐옥시 기 (예를 들면, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시),

(14) 모노- 또는 디-C_1-6 알킬-카르바모일옥시 기 (예를 들면, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시),

(15) C_6-14 아릴-카르바모일옥시 기 (예를 들면, 페닐카바모일옥시, 나프틸카바모일옥시),

(16) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴카르보닐옥시 기 (예를 들면, 니코티노일옥시),

(17) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클릴카르보닐옥시 기 (예를 들면, 모르폴리닐카르보닐옥시, 피페리디닐카르보닐옥시),

(18) 임의로 할로겐화된 C_1-6 알킬술포닐옥시 기 (예를 들면, 메틸술포닐옥시, 트리플루오로메틸술포닐옥시),

(19) C_1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 C_6-14 아릴술포닐옥시 기 (예를 들면, 페닐술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시),

(20) 임의로 할로겐화된 C_1-6 알킬티오 기,

(21) 5- 내지 14-원 방향족 복소환식 기,

(22) 3- 내지 14-원 비-방향족 복소환식 기,

(23) 포르밀 기,

(24) 카르복시 기,

(25) 임의로 할로겐화된 C_1-6 알킬-카르보닐 기,

(26) C_6-14 아릴-카르보닐 기,

(27) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴카르보닐 기,

(28) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클릴카르보닐 기,

(29) C_1-6 알콕시-카르보닐 기,

(30) C_6-14 아릴옥시-카르보닐 기 (예를 들면, 페닐옥시카르보닐, 1-나프틸옥시카르보닐, 2-나프틸옥시카르보닐),

(31) C_7-16 아르알킬옥시-카르보닐 기 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐),

(32) 카르바모일 기,

(33) 티오카르바모일 기,

(34) 모노- 또는 디-C_1-6 알킬-카르바모일 기,

(35) C_6-14 아릴-카르바모일 기 (예를 들면, 페닐카르바모일),

(36) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴카르바모일 기 (예를 들면, 피리딜카르바모일, 티에닐카르바모일),

(37) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클릴카르바모일 기 (예를 들면, 모르폴리닐카르바모일, 피페리디닐카르바모일),

(38) 임의로 할로겐화된 C_1-6 알킬술포닐 기,

(39) C_6-14 아릴술포닐 기,

(40) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴술포닐 기 (예를 들면, 피리딜술포닐, 티에닐술포닐),

(41) 임의로 할로겐화된 C_1-6 알킬술피닐 기,

(42) C_6-14 아릴술피닐 기 (예를 들면, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐),

(43) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴술피닐 기 (예를 들면, 피리딜술피닐, 티에닐술피닐),

(44) 아미노 기,

(45) 모노- 또는 디-C_1-6 알킬아미노 기 (예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노),

(46) 모노- 또는 디-C_6-14 아릴아미노 기 (예를 들면, 페닐아미노),

(47) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴아미노 기 (예를 들면, 피리딜아미노),

(48) C_7-16 아르알킬아미노 기 (예를 들면, 벤질아미노),

(49) 포르밀아미노 기,

(50) C_1-6 알킬-카르보닐아미노 기 (예를 들면, 아세틸아미노, 프로파노일아미노, 부타노일아미노),

(51) (C_1-6 알킬)(C_1-6 알킬-카르보닐)아미노 기 (예를 들면, N-아세틸-N-메틸아미노),

(52) C_6-14 아릴-카르보닐아미노 기 (예를 들면, 페닐카르보닐아미노, 나프틸카르보닐아미노),

(53) C_1-6 알콕시-카르보닐아미노 기 (예를 들면, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노),

(54) C_7-16 아르알킬옥시-카르보닐아미노 기 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐아미노),

(55) C_1-6 알킬술포닐아미노 기 (예를 들면, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노),

(56) C_1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 C_6-14 아릴술포닐아미노 기 (예를 들면, 페닐술포닐아미노, 톨루엔술포닐아미노),

(57) 임의로 할로겐화된 C_1-6 알킬 기,

(58) C_2-6 알케닐 기,

(59) C_2-6 알키닐 기,

(60) C_3-10 사이클로알킬 기,

(61) C_3-10 사이클로알케닐 기 및

(62) C_6-14 아릴 기.

"임의로 치환된 탄화수소 기"에서 상기-언급된 치환기의 수는, 예를 들어, 1 내지 5, 또는 1 내지 3이다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

본 명세서에서, ("임의로 치환된 복소환식 기"의 "복소환식 기"를 포함하는) "복소환식 기"의 예는, 탄소 원자 외에 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로 원자를 각각 함유하는 (i) 방향족 복소환식 기, (ii) 비-방향족 복소환식 기 및 (iii) 7- 내지 10-원 가교된 복소환식 기를 포함한다.

본 명세서에서, ("5- 내지 14-원 방향족 복소환식 기"를 포함하는) "방향족 복소환식 기"의 예는, 탄소 원자 외에 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 14-원 (예를 들면, 5- 내지 10-원) 방향족 복소환식 기를 포함한다.

"방향족 복소환식 기"의 예는 5- 또는 6-원 단환식 방향족 복소환식 기 예컨대 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4,-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 기타 등등; 및 8- 내지 14-원 융합된 다환식 (예를 들면, 이환식 또는 삼환식) 방향족 복소환식 기 예컨대 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 이미다조피리지닐, 이미다조피리미디닐, 티에노피리미디닐, 푸로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피라졸로트리아지닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 페녹사티이닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 및 기타 등등을 포함한다.

본 명세서에서, ("3- 내지 14-원 비-방향족 복소환식 기"를 포함하는) "비-방향족 복소환식 기"의 예는, 탄소 원자 외에 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 14-원 (예를 들면, 4- 내지 10-원) 비-방향족 복소환식 기를 포함한다.

"비-방향족 복소환식 기"의 예는 3- 내지 8-원 단환식 비-방향족 복소환식 기 예컨대 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로이소티아졸릴, 테트라하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로이소옥사졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피리디닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로피리다지닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아제피닐, 옥세파닐, 아조카닐, 디아조카닐 및 기타 등등; 및 9- 내지 14-원 융합된 다환식 (예를 들면, 이환식 또는 삼환식) 비-방향족 복소환식 기 예컨대 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤즈이미다졸릴, 디하이드로벤즈옥사졸릴, 디하이드로벤조티아졸릴, 디하이드로벤즈이소티아졸릴, 디하이드로나프토[2,3-b]티에닐, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 4H-퀴놀리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라하이드로티에노[2,3-c]피리디닐, 테트라하이드로벤즈아제피닐, 테트라하이드로퀴녹살리닐, 테트라하이드로페난트리디닐, 헥사하이드로페노티아지닐, 헥사하이드로페녹사지닐, 테트라하이드로프탈라지닐, 테트라하이드로나프티리디닐, 테트라하이드로퀴나졸리닐, 테트라하이드로신놀리닐, 테트라하이드로카르바졸릴, 테트라하이드로-β-카르볼리닐, 테트라하이드로아크릴디닐, 테트라하이드로페나지닐, 테트라하이드로티오크산테닐, 옥타하이드로이소퀴놀릴 및 기타 등등을 포함한다.

본 명세서에서, "7- 내지 10-원 가교된 복소환식 기"의 예는 퀴누클리디닐 및 7-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐을 포함한다.

본 명세서에서, "질소-함유 복소환식 기"의 예는 고리-구성 원자로서 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 "복소환식 기"를 포함한다.

본 명세서에서, "임의로 치환된 복소환식 기"의 예는 상기언급된 치환기 그룹 A로부터 선택된 치환기(들)를 임의로 갖는 복소환식 기를 포함한다.

"임의로 치환된 복소환식 기"에서 치환기의 수는, 예를 들어, 1 내지 3이다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

본 명세서에서, "아실 기"의 예는 "이들 각각이 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 C_1-6 알콕시 기, 하이드록시 기, 니트로 기, 시아노 기, 아미노 기 및 카르바모일 기로부터 선택된 1 내지 3개 치환기를 임의로 갖는, C_1-6 알킬 기, C_2-6 알케닐 기, C_3-10 사이클로알킬 기, C_3-10 사이클로알케닐 기, C_6-14 아릴 기, C_7-16 아르알킬 기, 5- 내지 14-원 방향족 복소환식 기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 복소환식 기로부터 선택된 1 또는 2개 치환기를 임의로 갖는" 포르밀 기, 카르복시 기, 카르바모일 기, 티오카르바모일 기, 술피노 기, 술포 기, 술파모일 기 및 포스포노 기를 포함한다.

("Ac"로서 또한 지칭된) "아실 기"의 예는 또한 탄화수소-술포닐 기, 헤테로사이클릴술포닐 기, 탄화수소-술피닐 기 및 헤테로사이클릴술피닐 기를 포함한다.

일부 구현예에서, 탄화수소-술포닐 기는 탄화수소 기-결합 술포닐 기를 의미하고, 헤테로사이클릴술포닐 기는 복소환식 기-결합 술포닐 기를 의미하고, 탄화수소-술피닐 기는 탄화수소 기-결합 술피닐 기를 의미하고 헤테로사이클릴술피닐 기는 복소환식 기-결합 술피닐 기를 의미한다.

"아실 기"의 예는 포르밀 기, 카르복시 기, C_1-6 알킬-카르보닐 기, C_2-6 알케닐-카르보닐 기 (예를 들면, 크로토노일), C_3-10 사이클로알킬-카르보닐 기 (예를 들면, 사이클로부탄카르보닐, 사이클로펜탄카르보닐, 사이클로헥산카르보닐, 사이클로헵탄카르보닐), C_3-10 사이클로알케닐-카르보닐 기 (예를 들면, 2-사이클로헥센카르보닐), C_6-14 아릴-카르보닐 기, C_7-16 아르알킬-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴카르보닐 기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클릴카르보닐 기, C_1-6 알콕시-카르보닐 기, C_6-14 아릴옥시-카르보닐 기 (예를 들면, 페닐옥시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐), C_7-16 아르알킬옥시-카르보닐 기 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐), 카르바모일 기, 모노- 또는 디-C_1-6 알킬-카르바모일 기, 모노- 또는 디-C_2-6 알케닐-카르바모일 기 (예를 들면, 디알릴카르바모일), 모노- 또는 디-C_3-10 사이클로알킬-카르바모일 기 (예를 들면, 사이클로프로필카르바모일), 모노- 또는 디-C_6-14 아릴-카르바모일 기 (예를 들면, 페닐카르바모일), 모노- 또는 디-C_7-16 아르알킬-카르바모일 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴카르바모일 기 (예를 들면, 피리딜카르바모일), 티오카르바모일 기, 모노- 또는 디-C_1-6 알킬-티오카르바모일 기 (예를 들면, 메틸티오카르바모일, N-에틸-N-메틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C_2-6 알케닐-티오카르바모일 기 (예를 들면, 디알릴티오카르바모일), 모노- 또는 디-C_3-10 사이클로알킬-티오카르바모일 기 (예를 들면, 사이클로프로필티오카르바모일, 사이클로헥실티오카르바모일), 모노- 또는 디-C_6-14 아릴-티오카르바모일 기 (예를 들면, 페닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C_7-16 아르알킬-티오카르바모일 기 (예를 들면, 벤질티오카르바모일, 페네틸티오카르바모일), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴티오카르바모일 기 (예를 들면, 피리딜티오카르바모일), 술피노 기, C_1-6 알킬술피닐 기 (예를 들면, 메틸술피닐, 에틸술피닐), 술포 기, C_1-6 알킬술포닐 기, C_6-14 아릴술포닐 기, 포스포노 기 및 모노- 또는 디-C_1-6 알킬포스포노 기 (예를 들면, 디메틸포스포노, 디에틸포스포노, 디이소프로필포스포노, 디부틸포스포노)를 포함한다.

본 명세서에서, "임의로 치환된 아미노 기"의 예는 "이들 각각이 치환기 그룹 A로부터 선택된 1 내지 3개 치환기를 임의로 갖는, C_1-6 알킬 기, C_2-6 알케닐 기, C_3-10 사이클로알킬 기, C_6-14 아릴 기, C_7-16 아르알킬 기, C_1-6 알킬-카르보닐 기, C_6-14 아릴-카르보닐 기, C_7-16 아르알킬-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴카르보닐 기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클릴카르보닐 기, C_1-6 알콕시-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 복소환식 기, 카르바모일 기, 모노- 또는 디-C_1-6 알킬-카르바모일 기, 모노- 또는 디-C_7-16 아르알킬-카르바모일 기, C_1-6 알킬술포닐 기 및 C_6-14 아릴술포닐 기로부터 선택된 1 또는 2개 치환기"를 임의로 갖는 아미노 기를 포함한다.

임의로 치환된 아미노 기의 예는 아미노 기, 모노- 또는 디-(임의로 할로겐화된 C_1-6 알킬)아미노 기 (예를 들면, 메틸아미노, 트리플루오로메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 디부틸아미노), 모노- 또는 디-C_2-6 알케닐아미노 기 (예를 들면, 디알릴아미노), 모노- 또는 디-C_3-10 사이클로알킬아미노 기 (예를 들면, 사이클로프로필아미노, 사이클로헥실아미노), 모노- 또는 디-C_6-14 아릴아미노 기 (예를 들면, 페닐아미노), 모노- 또는 디-C_7-16 아르알킬아미노 기 (예를 들면, 벤질아미노, 디벤질아미노), 모노- 또는 디-(임의로 할로겐화된 C_1-6 알킬)-카르보닐아미노 기 (예를 들면, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노), 모노- 또는 디-C_6-14 아릴-카르보닐아미노 기 (예를 들면, 벤조일아미노), 모노- 또는 디-C_7-16 아르알킬-카르보닐아미노 기 (예를 들면, 벤질카르보닐아미노), 모노- 또는 디-5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴카르보닐아미노 기 (예를 들면, 니코티노일아미노, 이소니코티노일아미노), 모노- 또는 디-3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클릴카르보닐아미노 기 (예를 들면, 피페리디닐카르보닐아미노), 모노- 또는 디-C_1-6 알콕시-카르보닐아미노 기 (예를 들면, tert-부톡시카르보닐아미노), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴아미노 기 (예를 들면, 피리딜아미노), 카르바모일아미노 기, (모노- 또는 디-C_1-6 알킬-카르바모일)아미노 기 (예를 들면, 메틸카르바모일아미노), (모노- 또는 디-C_7-16 아르알킬-카르바모일)아미노 기 (예를 들면, 벤질카르바모일아미노), C_1-6 알킬술포닐아미노 기 (예를 들면, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노), C_6-14 아릴술포닐아미노 기 (예를 들면, 페닐술포닐아미노), (C_1-6 알킬)(C_1-6 알킬-카르보닐)아미노 기 (예를 들면, N-아세틸-N-메틸아미노) 및 (C_1-6 알킬)(C_6-14 아릴-카르보닐)아미노 기 (예를 들면, N-벤조일-N-메틸아미노)를 포함한다.

본 명세서에서, "임의로 치환된 카르바모일 기"의 예는 "이들 각각이 치환기 그룹 A로부터 선택된 1 내지 3개 치환기를 임의로 갖는, C_1-6 알킬 기, C_2-6 알케닐 기, C_3-10 사이클로알킬 기, C_6-14 아릴 기, C_7-16 아르알킬 기, C_1-6 알킬-카르보닐 기, C_6-14 아릴-카르보닐 기, C_7-16 아르알킬-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴카르보닐 기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클릴카르보닐 기, C_1-6 알콕시-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 복소환식 기, 카르바모일 기, 모노- 또는 디-C_1-6 알킬-카르바모일 기 및 모노- 또는 디-C_7-16 아르알킬-카르바모일 기로부터 선택된 1 또는 2개 치환기"를 임의로 갖는 카르바모일 기를 포함한다.

임의로 치환된 카르바모일 기의 예는 카르바모일 기, 모노- 또는 디-C_1-6 알킬-카르바모일 기, 모노- 또는 디-C_2-6 알케닐-카르바모일 기 (예를 들면, 디알릴카르바모일), 모노- 또는 디-C_3-10 사이클로알킬-카르바모일 기 (예를 들면, 사이클로프로필카르바모일, 사이클로헥실카르바모일), 모노- 또는 디-C_6-14 아릴-카르바모일 기 (예를 들면, 페닐카르바모일), 모노- 또는 디-C_7-16 아르알킬-카르바모일 기, 모노- 또는 디-C_1-6 알킬-카르보닐-카르바모일 기 (예를 들면, 아세틸카르바모일, 프로피오닐카르바모일), 모노- 또는 디-C_6-14 아릴-카르보닐-카르바모일 기 (예를 들면, 벤조일카르바모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴카르바모일 기 (예를 들면, 피리딜카르바모일)를 포함한다.

본 명세서에서, "임의로 치환된 티오카르바모일 기"의 예는 "이들 각각이 치환기 그룹 A로부터 선택된 1 내지 3개 치환기를 임의로 갖는, C_1-6 알킬 기, C_2-6 알케닐 기, C_3-10 사이클로알킬 기, C_6-14 아릴 기, C_7-16 아르알킬 기, C_1-6 알킬-카르보닐 기, C_6-14 아릴-카르보닐 기, C_7-16 아르알킬-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴카르보닐 기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클릴카르보닐 기, C_1-6 알콕시-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 복소환식 기, 카르바모일 기, 모노- 또는 디-C_1-6 알킬-카르바모일 기 및 모노- 또는 디-C_7-16 아르알킬-카르바모일 기로부터 선택된 1 또는 2개 치환기"를 임의로 갖는 티오카르바모일 기를 포함한다.

임의로 치환된 티오카르바모일 기의 예는 티오카르바모일 기, 모노- 또는 디-C_1-6 알킬-티오카르바모일 기 (예를 들면, 메틸티오카르바모일, 에틸티오카르바모일, 디메틸티오카르바모일, 디에틸티오카르바모일, N-에틸-N-메틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C_2-6 알케닐-티오카르바모일 기 (예를 들면, 디알릴티오카르바모일), 모노- 또는 디-C_3-10 사이클로알킬-티오카르바모일 기 (예를 들면, 사이클로프로필티오카르바모일, 사이클로헥실티오카르바모일), 모노- 또는 디-C_6-14 아릴-티오카르바모일 기 (예를 들면, 페닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C_7-16 아르알킬-티오카르바모일 기 (예를 들면, 벤질티오카르바모일, 페네틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C_1-6 알킬-카르보닐-티오카르바모일 기 (예를 들면, 아세틸티오카르바모일, 프로피오닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C_6-14 아릴-카르보닐-티오카르바모일 기 (예를 들면, 벤조일티오카르바모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴티오카르바모일 기 (예를 들면, 피리딜티오카르바모일)를 포함한다.

본 명세서에서, "임의로 치환된 술파모일 기"의 예는 "이들 각각이 치환기 그룹 A로부터 선택된 1 내지 3개 치환기를 임의로 갖는, C_1-6 알킬 기, C_2-6 알케닐 기, C_3-10 사이클로알킬 기, C_6-14 아릴 기, C_7-16 아르알킬 기, C_1-6 알킬-카르보닐 기, C_6-14 아릴-카르보닐 기, C_7-16 아르알킬-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴카르보닐 기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클릴카르보닐 기, C_1-6 알콕시-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 복소환식 기, 카르바모일 기, 모노- 또는 디-C_1-6 알킬-카르바모일 기 및 모노- 또는 디-C_7-16 아르알킬-카르바모일 기로부터 선택된 1 또는 2개 치환기"를 임의로 갖는 술파모일 기를 포함한다.

임의로 치환된 술파모일 기의 예는 술파모일 기, 모노- 또는 디-C_1-6 알킬-술파모일 기 (예를 들면, 메틸술파모일, 에틸술파모일, 디메틸술파모일, 디에틸술파모일, N-에틸-N-메틸술파모일), 모노- 또는 디-C_2-6 알케닐-술파모일 기 (예를 들면, 디알릴술파모일), 모노- 또는 디-C_3-10 사이클로알킬-술파모일 기 (예를 들면, 사이클로프로필술파모일, 사이클로헥실술파모일), 모노- 또는 디-C_6-14 아릴-술파모일 기 (예를 들면, 페닐술파모일), 모노- 또는 디-C_7-16 아르알킬-술파모일 기 (예를 들면, 벤질술파모일, 페네틸술파모일), 모노- 또는 디-C_1-6 알킬-카르보닐-술파모일 기 (예를 들면, 아세틸술파모일, 프로피오닐술파모일), 모노- 또는 디-C_6-14 아릴-카르보닐-술파모일 기 (예를 들면, 벤조일술파모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴술파모일 기 (예를 들면, 피리딜술파모일)를 포함한다.

본 명세서에서, "임의로 치환된 하이드록시 기"의 예는 "이들 각각이 치환기 그룹 A로부터 선택된 1 내지 3개 치환기를 임의로 갖는, C_1-6 알킬 기, C_2-6 알케닐 기, C_3-10 사이클로알킬 기, C_6-14 아릴 기, C_7-16 아르알킬 기, C_1-6 알킬-카르보닐 기, C_6-14 아릴-카르보닐 기, C_7-16 아르알킬-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴카르보닐 기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클릴카르보닐 기, C_1-6 알콕시-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 복소환식 기, 카르바모일 기, 모노- 또는 디-C_1-6 알킬-카르바모일 기, 모노- 또는 디-C_7-16 아르알킬-카르바모일 기, C_1-6 알킬술포닐 기 및 C_6-14 아릴술포닐 기로부터 선택된 치환기"를 임의로 갖는 하이드록실 기를 포함한다.

임의로 치환된 하이드록시 기의 예는 하이드록시 기, C_1-6 알콕시 기, C_2-6 알케닐옥시 기 (예를 들면, 알릴옥시, 2-부테닐옥시, 2-펜테닐옥시, 3-헥세닐옥시), C_3-10 사이클로알킬옥시 기 (예를 들면, 사이클로헥실옥시), C_6-14 아릴옥시 기 (예를 들면, 페녹시, 나프틸옥시), C_7-16 아르알킬옥시 기 (예를 들면, 벤질옥시, 페네틸옥시), C_1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들면, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 피발로일옥시), C_6-14 아릴-카르보닐옥시 기 (예를 들면, 벤조일옥시), C_7-16 아르알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들면, 벤질카르보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴카르보닐옥시 기 (예를 들면, 니코티노일옥시), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클릴카르보닐옥시 기 (예를 들면, 피페리디닐카르보닐옥시), C_1-6 알콕시-카르보닐옥시 기 (예를 들면, tert-부톡시카르보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴옥시 기 (예를 들면, 피리딜옥시), 카르바모일옥시 기, C_1-6 알킬-카르바모일옥시 기 (예를 들면, 메틸카르바모일옥시), C_7-16 아르알킬-카르바모일옥시 기 (예를 들면, 벤질카르바모일옥시), C_1-6 알킬술포닐옥시 기 (예를 들면, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시) 및 C_6-14 아릴술포닐옥시 기 (예를 들면, 페닐술포닐옥시)를 포함한다.

본 명세서에서, "임의로 치환된 술파닐 기"의 예는 "이들 각각이 치환기 그룹 A로부터 선택된 1 내지 3개 치환기를 임의로 갖는, C_1-6 알킬 기, C_2-6 알케닐 기, C_3-10 사이클로알킬 기, C_6-14 아릴 기, C_7-16 아르알킬 기, C_1-6 알킬-카르보닐 기, C_6-14 아릴-카르보닐 기 및 5- 내지 14-원 방향족 복소환식 기로부터 선택된 치환기"를 임의로 갖는 술파닐 기 및 할로겐화된 술파닐 기를 포함한다.

임의로 치환된 술파닐 기의 예는 술파닐 (-SH) 기, C_1-6 알킬티오 기, C_2-6 알케닐티오 기 (예를 들면, 알릴티오, 2-부테닐티오, 2-펜테닐티오, 3-헥세닐티오), C_3-10 사이클로알킬티오 기 (예를 들면, 사이클로헥실티오), C_6-14 아릴티오 기 (예를 들면, 페닐티오, 나프틸티오), C_7-16 아르알킬티오 기 (예를 들면, 벤질티오, 페네틸티오), C_1-6 알킬-카르보닐티오 기 (예를 들면, 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오, 이소부티릴티오, 피발로일티오), C_6-14 아릴-카르보닐티오 기 (예를 들면, 벤조일티오), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴티오 기 (예를 들면, 피리딜티오) 및 할로겐화된 티오 기 (예를 들면, 펜타플루오로티오)를 포함한다.

본 명세서에서, "임의로 치환된 실릴 기"의 예는 "이들 각각이 치환기 그룹 A로부터 선택된 1 내지 3개 치환기를 임의로 갖는, C_1-6 알킬 기, C_2-6 알케닐 기, C_3-10 사이클로알킬 기, C_6-14 아릴 기 및 C_7-16 아르알킬 기로부터 선택된 1 내지 3개 치환기"를 임의로 갖는 실릴 기를 포함한다.

임의로 치환된 실릴 기의 예는 트리-C_1-6 알킬실릴 기 (예를 들면, 트리메틸실릴, tert-부틸(디메틸)실릴)를 포함한다.

아미노산 잔기의 설명을 위하여, 하기 합의가 예시될 수 있다:Asp=D=아스파르트산; Ala=A=알라닌; Arg=R=아르기닌; Asn=N=아스파라긴; Cys=C=시스테인; Gly=G=글리신; Glu=E=글루탐산; Gln=Q=글루타민; His=H=히스티딘; Ile=I=이소류신; Leu=L=류신; Lys=K=리신; Met=M=메티오닌; Phe=F=페닐알라닌; Pro=P=프롤린; Ser=S=세린; Thr=T=트레오닌; Trp=W=트립토판; Tyr=Y=티로신; 및 Val=V=발린.

또한 편의상, 그리고 당업자에게 용이하게 알려진, 하기 약어 또는 기호는 본 개시내용에 사용된 모이어티, 시약 및 기타 등등을 표시하는데 사용된다:

Aib는 알파-아미노이소부티르산이고;

모노-할로 Phe - 모노-할로 페닐알라닌;

비스-할로 Phe - 비스-할로 페닐알라닌;

모노-할로 Tyr - 모노-할로 티로신;

비스-할로 Tyr - 비스-할로 티로신;

(D)-Tyr - D-티로신;

(D)-Ala - D-알라닌

DesNH₂-Tyr - 데스아미노티로신;

(D)-Phe - D-페닐알라닌;

DesNH₂-Phe - 데스아미노페닐알라닌;

(D)-Trp - D-트립토판;

(D)₃Pya - D-3-피리딜페닐알라닌;

2-Cl-(D)Phe - D-2-클로로페닐알라닌;

3-Cl-(D)Phe - D-3-클로로페닐알라닌;

4-Cl-(D)Phe - D-4-클로로페닐알라닌;

2-F-(D)Phe - D-2-플루오로페닐알라닌;

3-F(D)Phe - D-3-플루오로페닐알라닌;

3,5-디F-(D)Phe - D-3,5-디플루오로페닐알라닌;

3,4,5-트리F-(D)Phe - D-3,4,5-트리플루오로페닐알라닌;

D-Iva - D-이소발린

SSA - 숙신이미딜 숙신아미드;

PEG - 폴리에틸렌 글리콜;

PEG_m - (메톡시)폴리에틸렌 글리콜;

PEG_m(12,000) - 약 12 kD의 분자량을 갖는 (메톡시)폴리에틸렌 글리콜;

PEG_m(20,000) - 약 20 kD의 분자량을 갖는 (메톡시)폴리에틸렌 글리콜;

PEG_m(30,000) - 약 30 kD의 분자량을 갖는 (메톡시)폴리에틸렌 글리콜;

Fmoc - 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐;

DMF - 디메틸포름아미드;

DIPEA - N,N-디이소프로필에틸아민;

TFA - 트리플루오로아세트산;

HOBT - N-하이드록시벤조트라이아졸;

BOP - 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-(디메틸아미노)포스포늄-헥사플루오로포스페이트;

HBTU - 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트;

NMP - N-메틸-피롤리돈;

FAB-MS 고속 원자 충격 질량 분석법;

ES-MS - 전기 분무 질량 분석법.

Abu: α-아미노부티르산;

Acc: 1-아미노-1-사이클로(C₃-C₉)알킬 카르복실산;

A3c: 1-아미노-1-사이클로프로판 카르복실산;

A4c: 1-아미노-1-사이클로부탄카르복실산;

A5c: 1-아미노-1-사이클로펜탄카르복실산;

A6c: 1-아미노-1-사이클로헥산카르복실산;

Act: 4-아미노-4-카르복시테트라하이드로피란;

Ado: 12-아미노도데칸산;

Aib: 알파-아미노이소부티르산;

Aic: 2-아미노인단-2-카르복실산;

β-Ala: 베타-알라닌;

Amp: 4-아미노-페닐알라닌;

Apc: 4-아미노-4-카르복시피페리딘;

hArg: 호모아르기닌;

Aun: 11-아미노운데칸산;

Ava: 5-아미노발레르산;

Cha: β-사이클로헥실페닐알라닌;

Dhp: 3,4-데하이드로프롤린;

Dmt: 5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실산;

Gaba: γ-아미노부티르산;

4Hppa: 3-(4-하이드록시페닐)프로피온산;

Hyp: - 하이드록시프롤린

3Hyp: 3-하이드록시프롤린;

4Hyp: 4-하이드록시프롤린;

hPro: 호모프롤린;

4Ktp: 4-케토프롤린;

Nle: 노르류신;

NMe-Tyr: N-메틸-티로신;

1Nal 또는 1-Nal: β-(1-나프틸)알라닌;

2Nal 또는 2-Nal: β-(2-나프틸)알라닌;

Nva: 노르발린;

Orn: 오르니틴;

2Pal 또는 2-Pal: β-(2-피리디닐)알라닌;

3Pal 또는 3-Pal: β-(3-피리디닐)알라닌;

4Pal 또는 4-Pal: β-(4-피리디닐)알라닌;

Pen: 페니실라민;

(3,4,5F)Phe: 3,4,5-트리플루오로페닐알라닌;

(2,3,4,5,6)Phe: 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐알라닌;

Psu: N-프로필숙신이미드;

Iva: 이소발린;

Sar: 사르코신;

Taz: β-(4-티아졸릴)알라닌;

3Thi: β-(3-티에닐)알라닌;

Thz: 티오프롤린;

Tic: 테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산;

Tle: tert-류신;

Act: 아세토니트릴;

Boc: tert-부틸옥시카르보닐;

BSA: 소 혈청 알부민;

DCM: 디클로로메탄;

DTT: 디티오트리에이톨;

ESI: 전기분무 이온화;

Fmoc: 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐;

HBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;

HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피;

IBMX: 이소부틸메틸크산틴;

LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량 분석법;

Mtt: 메틸트리틸;

NMP: N-메틸피롤리돈;

5K PEG: 기타 작용기 또는 모이어티 예컨대 링커를 포함할 수 있는, 그리고 하기 본원에 기재된 경우에 어느 한쪽 선형 또는 분지형인, 약 5,000 돌턴의 중량 평균 분자량을 가진 폴리에틸렌 글리콜.

10K PEG: 기타 작용기 또는 모이어티 예컨대 링커를 포함할 수 있는, 그리고 하기 본원에 기재된 경우에 어느 한쪽 선형 또는 분지형인, 약 10,000 돌턴의 중량 평균 분자량을 가진 폴리에틸렌 글리콜.

20K PEG: 기타 작용기 또는 모이어티 예컨대 링커를 포함할 수 있는, 그리고 하기 본원에 기재된 경우에 어느 한쪽 선형 또는 분지형인, 약 20,000 돌턴의 중량 평균 분자량을 가진 폴리에틸렌 글리콜.

30K PEG: 기타 작용기 또는 모이어티 예컨대 링커를 포함할 수 있는, 그리고 하기 본원에 기재된 경우에 어느 한쪽 선형 또는 분지형인, 약 30,000 돌턴의 중량 평균 분자량을 가진 폴리에틸렌 글리콜.

40K PEG: 기타 작용기 또는 모이어티 예컨대 링커를 포함할 수 있는, 그리고 하기 본원에 기재된 경우에 어느 한쪽 선형 또는 분지형인, 약 40,000 돌턴의 중량 평균 분자량을 가진 폴리에틸렌 글리콜.

50K PEG: 기타 작용기 또는 모이어티 예컨대 링커를 포함할 수 있는, 그리고 하기 본원에 기재된 경우에 어느 한쪽 선형 또는 분지형인, 약 50,000 돌턴의 중량 평균 분자량을 가진 폴리에틸렌 글리콜.

60K PEG: 기타 작용기 또는 모이어티 예컨대 링커를 포함할 수 있는, 그리고 하기 본원에 기재된 경우에 어느 한쪽 선형 또는 분지형인, 약 60,000 돌턴의 중량 평균 분자량을 가진 폴리에틸렌 글리콜.

PEG는 분자 내에서 에틸렌 옥시드 (즉 -OCH₂CH₂-)의 반복 아단위체의 수에 기반된 다양한 분자량으로 이용가능하다. mPEG 표현은 그들의 평균 분자량에 상응하는 숫자가 보통 뒤따른다. 예를 들어, PEG-200은 200 돌턴의 중량 평균 분자량을 갖고 190-210 돌턴의 분자량 범위를 가질 수 있다. 수용성 중합체, 예컨대 PEG의 맥락에서 분자량은 어느 한쪽 수 평균 분자량 또는 중량 평균 분자량으로서 표현될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에 mPEG의 분자량에 대한 모든 지칭은 중량 평균 분자량을 지칭한다. 양쪽 분자량 결정, 수 평균 및 중량 평균은 겔 투과 크로마토그래피 또는 기타 액체 크로마토그래피 기법을 사용하여 측정될 수 있다. 분자량 값을 측정하는 다른 방법, 예컨대 수 평균 분자량을 결정하기 위한 말단기 분석 또는 속일적 특성들 (예를 들면, 어는점 내림, 끓는점 상승, 또는 삼투압)의 측정의 사용 또는 중량 평균 분자량을 결정하기 위한 광 산란 기법, 초원심분리 또는 점도측정법의 사용은 또한 사용될 수 있다.

tBu: tert-부틸

TIS: 트리이소프로필실란

Trt: 트리틸

Z: 벤질옥시카르보닐

본원에 사용된 경우에, "PEG 모이어티"는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 이의 유도체, 예를 들어 (메톡시)폴리에틸렌 글리콜 (PEG_m)을 지칭한다.

본원에 사용된 경우에, "PEG화된 펩티드"는 적어도 하나의 아미노산 잔기, 예를 들어, Lys, 또는 Cys가 PEG 모이어티와 접합된 펩티드를 지칭한다. "접합된"은, PEG 모이어티가 상기 잔기에 직접적으로 결합되거나 스페이서 모이어티, 예를 들어 가교 제제를 통해 잔기에 결합되는 어느 한쪽을 의미한다. 상기 접합이 리신 잔기에 있는 경우, 그 리신 잔기는 본원에 "PEG화된 Lys"로서 지칭된다. 단 하나의 MPEG 모이어티에 접합되는 펩티드는 "모노-PEG화된"다고 한다.

본원에 사용된 경우에, "Lys-PEG" 및 "Lys-PEG_m"은 PEG와 접합된 리신 잔기를 각각 지칭한다. "Lys(엡실론-SSA-PEGn)"는 엡실론-아미노 기가 적합하게 기능화된 SSA를 사용하여 MPEG와 가교된 리신 잔기를 지칭한다.

본 명세서에서, 용어 "인간 천연 GIP 펩티드"는 자연 발생 인간 GIP 펩티드를 지칭한다. 이 인간 천연 GIP 펩티드 (42개 아미노산)는 아미노산 서열: YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ (서열번호: 1)을 갖고 국립 생명공학 정보 센터 (NCBI) 참조 서열: NP_004114.1; REFSEQ: 수탁 NM_004123.2에 기재된 모체 전구체에서 유래된 기능적으로 활성 분자이다 이 전장 전구체는 인간 위 억제 폴리펩티드 (GIP)의 mRNA 서열, mRNA; 수탁: NM_004123; 버전; NM_004123.2로부터 인코딩된다.

참조 폴리펩티드 서열에 관하여 "퍼센트 (%) 아미노산 서열 동일성"은, 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해, 필요하면, 서열을 정렬하고 갭을 도입한 후, 그리고 서열 동일성의 부분으로서 임의의 보존적 치환을 고려하지 않고, 참조 폴리펩티드 서열에서 아미노산 잔기와 동일한 후보 폴리펩티드 서열에서 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성 결정하기의 목적을 위한 정렬은 당업계에서 기술 내에 있는 다양한 식으로, 가령, 공공으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여 달성될 수 있다. 당업자는, 비교되는 중인 서열의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 달성하기 위해 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여, 서열을 정렬하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다.

본원에 사용된 경우에, "치료" (및 변이형 예컨대 "치료하다" 또는 "치료하기")는 치료되는 중인 개체의 자연적 경과를 변경하려는 시도에서 임상적 개입을 지칭하고, 어느 한쪽 예방을 위하여 또는 임상 병리학의 과정 도중 수행될 수 있다. 치료의 바람직한 효과는, 비제한적으로, 병태의 발생 또는 재발 예방하기, 증상의 경감, 병태 또는 치료의 임의의 직접적 또는 간접적 병리학적 결과의 축소, 구토 예방하기, 즉 특정 치료를 수반하는 것으로 알려진 병태 또는 부작용과 전체적으로 또는 부분적으로 연관된 증상의 발생 예방하기, 구토, 예컨대 구역질 및/또는 토하기와 연관된 증상의 진행의 속도 감소시키기, 호전 또는 완화, 및 관해 또는 개선된 예후를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드는 구토, 즉 구역질 또는 토하기의 발달을 억제 또는 지연시키는데 또는 구토 또는 구토와 연관된 증상의 진행을 늦추는데, 또는 적극적으로 치료되는 중인 상이한 질환의 치료에 관련된 구토, 구역질 및/또는 토하기의 발달을 예방, 지연 또는 억제시키는데 사용된다.

"감소하다" 또는 "억제하다"는 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 그 이상의 전반적 감소를 유발시키는 능력을 의미한다. 일부 구현예에서, 감소하다 또는 억제하다는 참조 (예를 들면, 생물학적 활성의 참조 수준 (예를 들면, 화학요법의 처방된 양, 예를 들어, 구토를 유발시키는 것으로 알려지는 화학치료적 제제의 처방된 용량의 대상체에 투여 후 구역질 및/또는 토하기의 에피소드의 횟수)와 비교하여 상대적 감소를 지칭할 수 있다. 일부 구현예에서, 감소하다 또는 억제하다는 병태 또는 질환에 대하여 치료와 연관된 부작용 (즉 구역질 및/또는 토하기)의 상대적 감소를 지칭할 수 있다.

비교를 위한 서열의 최적 정렬은, 예를 들어, Smith and Waterman의 국소 상동성 알고리즘 (Adv. Appl. Math. 2:482 (1981), 본원에 참고로 편입됨)에 의해, Needleman 및 Wunsch의 상동성 정렬 알고리즘 (J. MoI. Biol. 48:443-53 (1970), 본원에 참고로 편입됨)에 의해, Pearson and Lipman의 유사성 검색 방법 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:2444-48 (1988), 본원에 참고로 편입됨)에 의해, 이들 알고리즘 (예를 들면, GAP, BESTFIT, FASTA, and TFASTA in the Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., 매디슨, 위스콘신)의 컴퓨터화된 구현에 의해, 또는 육안 검사에 의해 실행될 수 있다. (일반적으로 Ausubel 등 (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, 4th ed., John Wiley and Sons, 뉴욕 (1999) 참조).

퍼센트 서열 동일성 및 서열 유사성 결정하기에 적합한 알고리즘의 하나의 실례적 예는, Altschul 등 (J. MoI. Biol. 215:403-410 (1990), 본원에 참고로 편입됨)에 의해 기재되는 BLAST 알고리즘이다. (또한 Zhang 등, Nucleic Acid Res. 26:3986-90 (1998); Altschul 등, Nucleic Acid Res. 25:3389-402 (1997) 참조, 본원에 참고로 편입됨). BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 국립 생명공학 정보 센터 인터넷 웹 사이트를 통해서 공공으로 이용가능하다. 이 알고리즘은, 데이터베이스 서열에서 동일한 길이의 단어로 정렬된 경우 일부 양성-값 임계 점수 T를 어느 한쪽 매칭 또는 만족시키는, 쿼리 서열에서 길이 W의 짧은 단어를 식별함으로써 고 채점 서열 쌍 (HSP)을 먼저 식별하는 것을 포함한다. T는 이웃 단어 점수 임계값으로서 지칭된다 (Altschul 등 (1990), 상기). 이들 초기 이웃 단어 히트는 이들이 들어있는 더 긴 HSP를 찾는 검색을 시작하기 위한 씨드로서 작용한다. 단어 히트는 그 다음 누적 정렬 점수가 증가될 수 있는 한 각 서열을 따라 양쪽 방향으로 확장된다. 각 방향에서 단어 히트의 확장은 누적 정렬 점수가 이의 최대 달성된 값으로부터 수량 X 만큼 떨어지거나; 하나 이상의 음성-채점 잔기 정렬의 누적으로 인해, 누적 점수가 0 이하로 가거나; 어느 한쪽 서열의 말단이 도달되는 경우 중단된다. BLAST 알고리즘 파라미터 W, T, 및 X는 정렬의 감도와 스피드를 결정한다. BLAST 프로그램은 디폴트로서 11의 단어 길이 (W), 50의 BLOSUM62 채점 매트릭스 (Henikoff and Henikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915-9 (1992) 참조, 본원에 참고로 편입됨) 정렬 (B), 10의 기대치 (E), M=5, N=-4, 및 양쪽 가닥의 비교를 사용한다.

퍼센트 서열 동일성 계산하기 이외에, BLAST 알고리즘은 또한 2개 서열 사이 유사성의 통계적 분석을 수행한다 (예를 들면, Karlin and Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-77 (1993) 참조, 본원에 참고로 편입됨). BLAST 알고리즘에 의해 제공된 유사성의 하나의 척도는 2개 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 사이 매치가 우연히 발생할 확률의 표시를 제공하는 최소 합 확률 (P(N))이다. 예를 들어, 아미노산 서열은 테스트 아미노산의 참조 아미노산과의 비교에서 최소 합 확률이 약 0.1 미만, 더욱 전형적으로 약 0.01 미만, 및 가장 전형적으로 약 0.001 미만이면 참조 아미노산 서열과 유사한 것으로 간주된다.

변이체는 또한 당업계에서 잘 알려진 방법을 사용하여 단리되거나 생성된 합성, 재조합, 또는 화학적으로 변형된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드일 수 있다. 변이체는 하기 기재된 대로 보존적 또는 비-보존적 아미노산 변화를 포함할 수 있다. 폴리뉴클레오티드 변화는 참조 서열에 의해 인코딩된 폴리펩티드에서 아미노산 치환, 부가, 결실, 융합 및 절두를 초래할 수 있다. 변이체는 또한, 변이체의 기초가 되는 펩티드 서열에서 정상적으로 발생하지 않는 아미노산 및 기타 분자의) 삽입 및 치환, 예를 들어 비제한적으로 인간 단백질에서 정상적으로 발생하지 않는 오르니틴의 삽입을 포함하는, 아미노산의 삽입, 결실 또는 치환을 포함할 수 있다. 용어 "보존적 치환"은, 폴리펩티드를 설명하는 경우, 폴리펩티드의 활성을 실질적으로 변경시키지 않는 폴리펩티드의 아미노산 조성에서 변화를 지칭한다. 예를 들어, 보존적 치환은 유사한 화학적 특성들을 갖는 상이한 아미노산 잔기를 아미노산 잔기로 치환하는 것을 지칭한다. 보존적 아미노산 치환은 이소류신 또는 발린으로 류신의, 글루타메이트로 아스파르테이트의, 또는 세린으로 트레오닌의 대체를 포함한다.

본원에 지칭된 경우에 "보존적 아미노산 치환"은 하나의 아미노산을 유사한 구조적 및/또는 화학적 특성들을 갖는 또 다른 것으로 대체하는 것, 예컨대 이소류신 또는 발린으로 류신, 글루타메이트로 아스파르테이트, 또는 세린으로 트레오닌의 대체에서 비롯한다. 그래서, 특정한 아미노산 서열의 "보존적 치환"은 중요한 아미노산의 치환조차 펩티드의 활성, (즉, 펩티드가 혈액 뇌 장벽 (BBB)을 관통하는 능력)을 감소시키지 않도록 폴리펩티드 활성에 중요하지 않은 그들 아미노산의 치환 또는 유사한 특성들 (예를 들면, 산성, 염기성, 양으로 또는 음으로 하전된, 극성 또는 비-극성, 등)을 갖는 기타 아미노산으로 아미노산의 치환을 지칭한다. 기능적으로 유사한 아미노산을 제공하는 보존적 치환 표는 당업계에서 잘 알려진다. 예를 들어, 하기 6개 그룹 각각은 서로에 대하여 보존적 치환인 아미노산을 함유한다: 1) 알라닌 (A), 세린 (S), 트레오닌 (T); 2) 아스파르트산 (D), 글루탐산 (E); 3) 아스파라긴 (N), 글루타민 (Q); 4) 아르기닌 (R), 리신 (K); 5) 이소류신 (I), 류신 (L), 메티오닌 (M), 발린 (V); 및 6) 페닐알라닌 (F), 티로신 (Y), 트립토판 (W). (또한 Creighton, Proteins, W. H. Freeman and Company (1984) 참조, 이 전체가 참고로 편입됨.) 일부 구현예에서, 단일 아미노산 또는 작은 백분율의 아미노산을 변경, 부가 또는 결실하는 개별 치환, 결실 또는 부가는 또한 변화가 펩티드의 활성을 감소시키지 않는다면 "보존적 치환"으로 간주될 수 있다. 삽입 또는 결실은 전형적으로 약 1 내지 5개 아미노산의 범위이다. 보존적 아미노산의 선정은, 예를 들어 아미노산이 펩티드의 외부에 있고 용매에 노출되거나, 내부에 있고 용매에 노출되지 않는다면, 펩티드에서 치환되어야 하는 아미노산의 자리에 기반하여 선택될 수 있다.

대안적 구현예에서, 단백질 또는 펩티드의 내부에서 아미노산에 적합한 포괄된 보존적 아미노산 치환을 또한 선택할 수 있고, 예를 들어 단백질 또는 펩티드의 내부에 있는 아미노산 (즉, 아미노산은 용매에 노출되지 않음)에 대하여 적합한 보존적 치환을 사용할 수 있고, 예를 들어 비제한적으로, 하기 보존적 치환: Y는 F로, T는 A 또는 S로, I는 L 또는 V로, W는 Y로, M은 L으로, N은 D로, G는 A로, T는 A 또는 S로, D는 N으로, I는 L 또는 V로, F는 Y 또는 L로, S는 A 또는 T로 그리고 A는 S, G, T 또는 V로 치환되는 경우를 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 비-보존적 아미노산 치환은 또한 변이체의 용어 내에서 포괄된다.

본원에 사용된 경우에, 제2 수용체에 비해 제1 수용체에 대하여 분자의 용어 "선택성"은 하기 비: 제1 수용체에서 분자의 EC₅₀에 의해 나눗셈된 제2 수용체에서 분자의 EC₅₀을 지칭한다. 예를 들어, 제1 수용체에서 1 nM의 EC₅₀ 및 제2 수용체에서 100 nM의 EC₅₀을 갖는 분자는 제2 수용체에 비해 제1 수용체에 대하여 100-배 선택성을 갖는다.

당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본원에 "약" 값 또는 파라미터 지칭은 그 값 또는 파라미터 자체에 관한 또는 명시된 값보다 10% 미만, 또는 9% 미만, 또는 8% 미만, 또는 7% 미만, 또는 6% 미만, 또는 5% 미만, 또는 4% 미만, 또는 3% 미만, 또는 2% 미만, 또는 1% 미만, 0.1 % 미만 범위의 그 값의 편차 플러스 또는 마이너스를 갖는 구현예를 포함한다 (그리고 설명한다). 예를 들어, "약 X"를 지칭하는 설명은 "X"의 설명을 포함한다.

본원에 기재된 본 개시내용의 양태 및 구현예가 양태 및 구현예"로 "이루어지는" 및/또는 "본질적으로 이루어지는"을 포함하는 것이 이해된다. 본원에 사용된 경우에, 단수 형태 "한", "하나", 및 "상기"는 달리 지시되지 않는 한 복수 참조를 포함한다.

A. GIP 수용체 작용제 펩티드

본 개시내용의 다양한 구현예에서, GIP 수용체 작용제 펩티드가 제공된다. 이밖에도, 치료를 필요로 하는 대상체에서 진성 당뇨병 (예를 들면, 제2형 진성 당뇨병) 비만, 대사 증후군 및 구토의 예방 및/또는 치료를 위한 방법이 제공된다. 다양한 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 주당 1회 또는 QW (예를 들어, Q1W, 본원에 호환적으로 사용됨) GIP 수용체 작용제 펩티드의 치료적으로 유효량의 투여를 제공한다.

본원에 사용된 경우에, 본 개시내용의 GIPr 작용제 펩티드는 기타 수용체, 예컨대 GLP 수용체와 비교하여 GIP 수용체에 우선적으로 결합하는 펩티드를 지칭한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 예시적 GIPr 작용제 펩티드는 10 초과, 또는 100 초과, 또는 1,000 초과, 또는 10,000 초과, 또는 100,000 초과 (EC₅₀ GLP1R/EC₅₀ GIPR)의 비로서 정의된 경우에 선택비를 갖는 GIPr 작용제 펩티드이다. 예시적 GIP 수용체 작용제 펩티드는 펩티드가 10, 또는 100, 또는 1,000, 또는 10,000 초과, 또는 약 100 내지 1,000,000 또는 그 이상의 (EC₅₀ GLP1R/EC₅₀ GIPR)의 선택비를 갖는 경우 GIPr 작용제 펩티드이다.

본원에 사용된 경우에, "Lys(R)"는 "Km"과 동의어이고 호환적으로 사용된다.

일부 구현예에서, GIP 수용체 작용제 펩티드, 또는 이의 염이 제공된다. GIP 수용체 작용제 펩티드는 화학식 (I)로 표시된다:

P¹-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-A9-Tyr-Ser-Ile-A13-A14-Asp-A16-A17-A18-Gln-A20-A21-Phe-Val-A24-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-A41-A42-P², 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;

식중

P¹은 화학식

-R^A1,

-CO-R^A1,

-CO-OR^A1,

-CO-COR^A1,

-SO-R^A1,

-SO₂-R^A1,

-SO₂-OR^A1,

-CO-NR^A2R^A3,

-SO₂-NR^A2R^A3,

-C(=NR^A1)-NR^A2R^A3

으로 표시된 기를 표시하거나,

부재이고,

P²는 -NH₂ 또는 -OH를 표시하고;

A2: Aib, D-Ala, Ala, Gly, 또는 Pro를 표시하고;

A9: Asp 또는 Leu를 표시하고;

A13: Aib, 또는 Ala를 표시하고;

A14: Leu, Aib, Ile, 또는 Nle를 표시하고;

A16: Arg, Ser, 또는 Lys를 표시하고;

A17: Aib, Ala, 또는 Ile를 표시하고;

A18: Ala, His, 또는 Lys를 표시하고;

A19: Gln, 또는 Ala를 표시하고;

A20: Aib, Gln, 또는 Ala를 표시하고;

A21: Asp, Asn, 또는 Lys를 표시하고;

A24: Asn, Gln, 또는 Glu를 표시하고;

A30: Arg, Ser, Gln, 또는 Lys를 표시하고;

A31: Gly, Pro, 또는 결실을 표시하고;

A32: Ser, Lys, Pro, Gly, 또는 결실을 표시하고;

A33: Ser, Lys, Gly, 또는 결실을 표시하고;

A34: Gly, Asn, 또는 결실을 표시하고;

A35: Ala, Asp, Ser, Asn, 또는 결실을 표시하고;

A36: Pro, Trp, 또는 결실을 표시하고;

A37: Pro, Lys, 또는 결실을 표시하고;

A38: Pro, His, 또는 결실을 표시하고;

A39: Ser, Asn, 또는 결실을 표시하고;

A40: Ile, 또는 결실을 표시하고;

A41: Thr, 또는 결실을 표시하고;

A42: Gln, 또는 결실를 표시함.

관련된 구현예에서, 화학식 (I)에 따른 GIP 수용체 작용제 펩티드는 A31이 Gly이고, A32 내지 A42가 결실이거나, A32가 Gly이고 33 내지 A42가 결실인 화학식 (I)의 아미노산 서열을 갖는다.

다양한 구현예에서, 화학식 (I)의 GIP 수용체 작용제 펩티드는 P²가 -OH인 펩티드를 포함한다.

기타 구현예에서, 화학식 (I)의 GIP 수용체 작용제 펩티드는 P¹이 메틸, (Me)인 펩티드를 포함한다.

다양한 구현예에서, 화학식 (I)의 GIP 수용체 작용제 펩티드는 P¹이 메틸, (Me)이고, P²가 -OH인 펩티드를 포함한다.

일부 구현예에서, GIP 수용체 작용제 펩티드, 또는 이의 염이 제공된다. GIP 수용체 작용제 펩티드는 화학식 (II)로 표시된다:

P¹-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-A13-A14-Asp-A16-A17-A18-A19-A20-A21-Phe-Val-A24-Trp-Leu-Leu-Ala-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-A41-A42-P², 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 식중:

P¹은 화학식

-R^A1,

-CO-R^A1,

-CO-OR^A1,

-CO-COR^A1,

-SO-R^A1,

-SO₂-R^A1,

-SO₂-OR^A1,

-CO-NR^A2R^A3,

-SO₂-NR^A2R^A3, 또는

-C(=NR^A1)-NR^A2R^A3

으로 표시된 기를 표시하고

P²는 -NH₂ 또는 -OH를 표시하고;

A2: Aib, D-Ala, 또는 Gly를 표시하고;

A13: Aib, 또는 Ala를 표시하고;

A14: Leu, Aib, Ile, Nle, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A16: Arg, Ser, 또는 Lys를 표시하고;

A17: Aib, Ala, Ile, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A19: Gln 또는 Ala를 표시하고;

A18: Ala, His, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A20: Aib, Gln, Arg, 또는 Ala를 표시하고;

A21: Asp, Asn, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A24: Asn, Gln, 또는 Glu를 표시하고;

A29: Gln, 또는 Lys(R)를 표시하고

A30: Arg, Lys, Ser, Gln, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A31: Gly, Pro, 또는 결실을 표시하고;

A32: Ser, Lys, Pro, Gly, 또는 결실을 표시하고;

A33: Ser, Lys, Gly, 또는 결실을 표시하고;

A34: Gly, Asn, 또는 결실을 표시하고;

A35: Ala, Asp, Ser, Asn, 또는 결실을 표시하고;

A36: Pro, Trp, 또는 결실을 표시하고;

A37: Pro, Lys, 또는 결실을 표시하고;

A38: Pro, His, 또는 결실을 표시하고;

A39: Ser, Asn, 또는 결실을 표시하고;

A40: Ile, 또는 결실을 표시하고;

A41: Thr, 또는 결실을 표시하고;

A42: Gln, 또는 결실를 표시함.

식중 잔기 Lys(R), (R) 부문은 X-L-를 표시하고, 식중 L은 링커를 표시하고, gE, GGGGG, GGEEE, G2E3, G3gEgE, 2OEGgEgE, OEGgEgE, GGPAPAP, 2OEGgE, 3OEGgEgE, G4gE, G5gE, 2OEGgEgEgE, 2OEG 및 G5gEgE로 이루어지는 하기 군으로부터 선택되고; X는 지질을 표시한다.

일부 구현예에서, GIP 수용체 작용제 펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다. GIP 수용체 작용제 펩티드는 화학식 (III)으로 표시된다:

P¹-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-A13-A14-Asp-A16-A17-A18-A19-A20-A21-Phe-Val-A24-Trp-Leu-Leu-Ala-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-P², 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 식중:

P¹은 화학식

-R^A1,

-CO-R^A1,

-CO-OR^A1,

-CO-COR^A1,

-SO-R^A1,

-SO₂-R^A1,

-SO₂-OR^A1,

-CO-NR^A2R^A3,

-SO₂-NR^A2R^A3, 또는

-C(=NR^A1)-NR^A2R^A3

으로 표시된 기로 표시되고

P²는 -NH₂ 또는 -OH를 표시하고;

A2: Aib, D-Ala, 또는 Gly를 표시하고;

A13: Aib, 또는 Ala를 표시하고;

A14: Leu, Aib, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A16: Arg, Ser, 또는 Lys를 표시하고;

A17: Aib, Ile, Ala, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A18: Ala, His, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A19: Gln 또는 Ala를 표시하고;

A20: Aib, Gln, Arg, 또는 Ala를 표시하고;

A21: Asp, Asn, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A24: Asn, 또는 Glu를 표시하고;

A29: Gln, 또는 Lys(R)를 표시하고

A30: Arg, Lys, Ser, Gln, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A31: Gly, Pro, 또는 결실을 표시하고;

A32: Ser, Gly, Lys, 또는 결실을 표시하고;

A33: Ser, Lys, Gly, 또는 결실을 표시하고;

A34: Gly, Asn, 또는 결실을 표시하고;

A35: Ala, Asp, Ser, Asn, 또는 결실을 표시하고;

A36: Pro, Trp, 또는 결실을 표시하고;

A37: Pro, Lys, 또는 결실을 표시하고;

A38: Pro, His, 또는 결실을 표시하고;

A39: Ser, Asn, 또는 결실을 표시하고;

식중 잔기 Lys(R), (R) 부문은 X-L-를 표시하고, 식중 L은 링커를 표시하고, gE, GGGGG, GGEEE, G2E3, G3gEgE, 2OEGgEgE, OEGgEgE, GGPAPAP, 2OEGgE, 3OEGgEgE, G4gE, G5gE, 2OEGgEgEgE, 2OEG 및 G5gEgE로 이루어지는 하기 군으로부터 선택되고; X는 지질을 표시함.

일부 구현예에서, GIP 수용체 작용제 펩티드, 또는 이의 염이 제공된다. GIP 수용체 작용제 펩티드는 화학식 (IV)로 표시된다:

P¹-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-A13-A14-Asp-A16-A17-A18-A19-A20-A21-Phe-Val-A24-Trp-Leu-Leu-Ala-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-P², 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 식중:

P¹은 H 또는 C_1-6 알킬을 표시하고;

P²는 -NH₂ 또는 -OH를 표시하고;

A13: Aib, Ala, 또는 Lys를 표시하고;

A14: Leu, Aib, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A16: Arg, Ser, 또는 Lys를 표시하고;

A17: Aib, Ala, Ile, Glu, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A18: Ala, His, Glu, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A19: Gln 또는 Ala를 표시하고;

A20: Aib, Ala, Gln, Arg, 또는 Lys를 표시하고;

A21: Asp, Asn, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A24: Asn 또는 Glu를 표시하고;

A29: Gln, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A30: Arg, Ser, Gln, Lys, Lys(Ac), 또는 Lys(R)를 표시하고;

A31: Gly, Pro, 또는 결실을 표시하고;

A32: Ser, Gly, 또는 결실을 표시하고;

A33: Ser, Gly, 또는 결실을 표시하고;

A34: Gly 또는 결실을 표시하고;

A35: Ala, Ser, 또는 결실을 표시하고;

A36: Pro 또는 결실을 표시하고;

A37: Pro 또는 결실을 표시하고;

A38: Pro 또는 결실을 표시하고;

A39: Ser 또는 결실을 표시하고;

일부 구현예에서, A13은 Aib 또는 Ala를 표시한다.

일부 구현예에서, A16은 Arg 또는 Lys를 표시한다.

일부 구현예에서, A19는 Gln을 표시한다.

일부 구현예에서, A20은 Aib를 표시한다.

일부 구현예에서, A31은 Gly 또는 Pro를 표시하고, A32 내지 A30은 결실이다.

화학식 (IV)의 일부 구현예에서, A14는 Leu, Aib, 또는 Lys(R)를 표시한다.

화학식 (IV)의 일부 구현예에서, A14는 Leu 또는 Lys(R)를 표시한다.

화학식 (IV)의 일부 구현예에서, A17은 Aib, Ala, Ile, Glu, 또는 Lys(R)를 표시한다.

화학식 (IV)의 일부 구현예에서, A17은 Aib 또는 Lys(R)를 표시한다.

화학식 (IV)의 일부 구현예에서, A18은 Ala, His, Glu, 또는 Lys(R)를 표시한다.

화학식 (IV)의 일부 구현예에서, A18은 Ala 또는 Lys(R)를 표시한다.

화학식 (IV)의 일부 구현예에서, A21은 Asp, Asn, 또는 Lys(R)를 표시한다.

화학식 (IV)의 일부 구현예에서, A29는 Gln 또는 Lys(R)를 표시한다.

화학식 (IV)의 일부 구현예에서, A30은 Arg, Ser, Gln, Lys, Lys(Ac), 또는 Lys(R)를 표시한다.

화학식 (IV)의 일부 구현예에서, A30은 Arg, Ser, Gln, Lys(Ac), 또는 Lys(R)를 표시한다.

화학식 (IV)의 일부 구현예에서,

A14: Leu, Aib, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A17: Aib, Ala, Ile, Glu, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A18: Ala, His, Glu, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A21: Asp, Asn, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A29: Gln 또는 Lys(R)를 표시하고;

A30: Arg, Ser, Gln, Lys, Lys(Ac), 또는 Lys(R)를 표시한다.

화학식 (IV)의 일부 구현예에서,

A13: Aib 또는 Ala를 표시하고;

A14: Leu, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A16: Arg를 표시하고;

A17: Aib, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A18: Ala, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A20: Aib를 표시하고;

A29: Gln을 표시하고;

A30: Arg, Ser, 또는 Lys를 표시하고;

A31: Gly 또는 Pro를 표시하고;

A33: Ser 또는 결실을 표시하고;

A35: Ala 또는 결실을 표시하고;

식중 L은 2OEGgE, 2OEGgEgE, OEGgEgE, OEGgEOEGgE, G5, GGPAPAP, 및 GGPAPAPgE로 이루어지는 군으로부터 선택되고; X는 C₁₇-C₂₂ 1산 또는 C₁₇-C₂₂ 2산을 표시한다.

화학식 (IV)의 일부 구현예에서,

A13: Aib 또는 Ala를 표시하고;

A14: Leu 또는 Lys(R)를 표시하고;

A16: Arg를 표시하고;

A17: Aib 또는 Lys(R)를 표시하고;

A18: Ala 또는 Lys(R)를 표시하고;

A20: Aib를 표시하고;

A21: Asp, Asn, 또는 Lys(R)를 표시한다.

A29: Gln을 표시하고;

A30: Arg, Ser, 또는 Lys를 표시하고;

A31: Gly 또는 Pro를 표시하고;

A33: Ser 또는 결실을 표시하고;

A35: Ala 또는 결실을 표시하고,

식중 L은 2OEGgE, 2OEGgEgE, OEGgEgE, OEGgEOEGgE, G5, GGPAPAP, 및 GGPAPAPgE로 이루어지는 군으로부터 선택되고; X는 C₁₇-C₂₂ 1산 또는 C₁₇-C₂₂ 2산을 표시한다. 일부 구현예에서, GIP 수용체 작용제 펩티드는 P²가 -OH인 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, GIP 수용체 작용제 펩티드는 P²가 -NH₂인 펩티드를 포함한다.

일부 구현예에서, GIP 수용체 작용제 펩티드는 P¹이 C_1-6 알킬 기인 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, GIP 수용체 작용제 펩티드는 P¹이 메틸, (Me)인 펩티드를 포함한다.

일부 구현예에서, GIP 수용체 작용제 펩티드는 P¹이 Me이고 P²가 -OH인 펩티드를 포함한다.

일부 구현예에서, GIP 수용체 작용제 펩티드는 L이 2OEGgEgE 또는 GGGGG인 펩티드를 포함한다.

일부 구현예에서, GIP 수용체 작용제 펩티드는 X가 C₁₈ 2산인 펩티드를 포함한다.

일부 구현예에서, GIP 수용체 작용제 펩티드는 화학식 (V)로 표시된다:

Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-A13-A14-Asp-Arg-A17-Ala-Gln-Aib-A21-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-P², 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 식중

P²는 -NH₂ 또는 -OH를 표시하고;

A13: Aib 또는 Ala를 표시하고;

A14: Leu, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A17: Aib, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A21: Asp, Asn, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A30: Arg, Ser, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A31: Gly 또는 Pro를 표시하고;

A32: Ser, Gly, 또는 결실을 표시하고;

A33: Ser 또는 결실을 표시하고;

A34: Gly 또는 결실을 표시하고;

A35: Ala 또는 결실을 표시하고;

A36: Pro 또는 결실을 표시하고;

A37: Pro 또는 결실을 표시하고;

A38: Pro 또는 결실을 표시하고;

A39: Ser 또는 결실을 표시하고,

식중 L은 2OEGgEgE 또는 GGGGG이고; X는 C₁₈ 2산을 표시함.

화학식 (V)의 일부 구현예에서, A14는 Leu 또는 Lys(R)를 표시한다.

화학식 (V)의 일부 구현예에서, A17은 Aib 또는 Lys(R)를 표시한다.

화학식 (V)의 일부 구현예에서, A21은 Asp, Asn, 또는 Lys(R)를 표시한다.

화학식 (V)의 일부 구현예에서, A30은 Arg, Ser, Lys, 또는 Lys(R)를 표시한다.

화학식 (V)의 일부 구현예에서,

A14: Leu 또는 Lys(R)를 표시하고;

A17: Aib 또는 Lys(R)를 표시하고;

A21: Asp, Asn, 또는 Lys(R)를 표시하고;

A30: Arg, Ser, Lys, 또는 Lys(R)를 표시한다.

다양한 구현예에서, 본원에 예시된 방법, 조성물 및 약제에서 사용을 위한 실례적 GIP 수용체 작용제 펩티드는 화학식들 (I), (II), (III), (IV), 또는 (V)에 의해 정의된 경우에 임의의 GIP 수용체 작용제 펩티드에 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 96%, 또는 적어도 97%, 또는 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는다.

다양한 구현예에서, 본원에 예시된 방법, 조성물 및 약제에서 사용을 위한 실례적 GIP 수용체 작용제 펩티드는 화학식들 (I), (II), (III), (IV), 또는 (V)에 의해 정의된 경우에 임의의 GIP 수용체 작용제 펩티드에 100% 서열 동일성을 갖는다.

다양한 구현예에서, 화학식들 (I), (II), (III), (IV), 또는 (V)에 의해 정의된 경우에 GIP 수용체 작용제 펩티드는 하이드록실 (-OH) 기에 의해 정의된 P²를 갖는다. 다양한 구현예에서, 화학식들 (I), (II), (III), (IV), 또는 (V)에 의해 정의된 경우에 GIP 수용체 작용제 펩티드는 아미노 (-NH₂) 기에 의해 정의된 P²를 갖는다. 다양한 구현예에서, 화학식들 (I), (II), (III), (IV), 또는 (V)에 의해 정의된 경우에 GIP 수용체 작용제 펩티드는 메틸 (Me) 기에 의해 정의된 P¹을 갖는다.

화학식들 (I), (II), (III), (IV), 또는 (V)에 의해 정의된 경우에 상기 GIP 수용체 작용제 펩티드에 관하여, 다양한 구현예에서, GIP 수용체 작용제 펩티드는 아미노산의 측쇄에 공유적으로 커플링된, 2가 치환기를 갖는 적어도 하나의 아미노산을 갖는다. 예를 들어, 일부 구현예에서, GIP 수용체 작용제 펩티드는 적어도 하나의 아미노산, 또는 변형된 아미노산의 측쇄를 갖는 아미노산 서열을 갖고 예를 들어, GIP 수용체 작용제 펩티드의 Lys 잔기는 치환기 그룹 (R)에 공유적으로 부착된다. 다양한 구현예에서, GIP 수용체 작용제 펩티드의 Lys 잔기는 Lys(R)로서 본 개시내용에서 나타난 대로 치환기 (R)에 공유적으로 부착될 수 있다.

예를 들어, 본 개시내용의 선택적 GIP 수용체 작용제 펩티드는 아미노산 위치 A14 내지 A30에서, 예를 들어, 아미노산 위치: A14, 또는 A17, A18, A21, A29, 또는 A30에서 (R) 기에 의해 치환된 Lys 잔기를 가질 수 있다. 다양한 구현예에서, (R) 기는 X-L-를 표시하고, 식중 L은 2가 링커를 표시한다. 일부 구현예에서, 2가 링커는 PEG, Abu-, (Gly)(2-8)-, gGlu(1-3)-, gE, GGGGG, GGEEE, G2E3, G3gEgE, 2OEGgEgE, OEGgEgE, GGPAPAP, 2OEGgE, 3OEGgEgE, G4gE, G5gE, 2OEGgEgEgE, 2OEG 및 G5gEgE, 1 내지 10개 아미노산, 예를 들어, 2 내지 10개 글리신 잔기, 2 내지 6 또는 5 내지 6개 결합된 글리신을 갖는 글리신 링커, 또는 상기 링커의 조합을 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, OEG = PEG3 및 2OEG = (PEG3)2. 이들 구현예에서, X는 치환기 그룹, 예를 들어, 지질을 표시한다. 다양한 구현예에서, X는 길이가 C₁₇ 내지 C₂₂ 탄소를 갖는 1산 또는 2산 지질, 예를 들어, C₁₇, C₁₈, C₂₀ 1산 또는 2산 지질을 표시한다. 일부 구현예에서, X는 C₁₈ 2산이다.

다양한 구현예에서, GIP 수용체 작용제 펩티드는 X-L- 치환기로 치환되는 1개 또는 2개 Lys 잔기를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, Lys 잔기는 X-L- 치환기로 치환되고, 식중 L은 (PEG3)2-, Abu-, (Gly)(2-8)-, gGlu(1-3)-, 또는 이들의 조합, 예를 들어, (PEG3)2-gGlu-, Abu-gGlu-, (Gly)₅-gGlu-, 또는 (Gly)₆-gGlu-, GGGGG-, (PEG3)2-, PEG3)2-(Gly)5-6-, gE, GGGGG, GGEEE, G2E3, G3gEgE, 2OEGgEgE, OEGgEgE, GGPAPAP, 2OEGgE, 3OEGgEgE, G4gE, G5gE, 2OEGgEgEgE, 2OEG, G5gEgE, 또는 이들의 조합을 표시한다.

일부 구현예에서, GIP 수용체 작용제 펩티드는 치환된 측쇄를 갖는 1개, 또는 2개 Lys 잔기를 갖는다. 예를 들어, 선택적 GIPr 작용제 펩티드는 X-L-에 의해 치환된 Lys 잔기를 가질 수 있고, 식중 L은 2가 링커를 표시하고, 본원에 논의된 경우에, 예를 들어, L은 결합 또는 2가 치환기 그룹를 표시할 수 있고, 식중 X는 임의로 치환된 탄화수소 기, 예를 들어 1산 또는 2산 지질, 또는 이의 염을 표시한다. 일부 구현예에서, 2가 치환기 그룹은 알킬렌 기, 카르보닐 기, 옥시카르보닐 기, 이미노 기, 알킬이미노 기, 술포닐 기, 옥시 기, 술피드 기, 에스테르 결합, 아미드 결합, 카르보네이트 결합 또는 이들의 조합을 포함한다.

다양한 구현예에서, GIP 수용체 작용제 펩티드는 X-L- 치환기로서 정의된 (R) 기로 치환될 수 있는 1개, 또는 2개 Lys 잔기를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, Lys(R)는 X-L-로 치환된 측쇄를 갖는 Lys 잔기이다. 관련된 구현예에서, GIP 수용체 작용제 펩티드, X 모이어티는 임의로 치환된 탄화수소일 수 있다. 일부 구현예에서, X-L- 치환기에서 X 모이어티는 C₁₇-C₂₂ 1산, C₁₇-C₂₂ 2산, 아세틸 기, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 예시적 X 모이어티는 (Hepda:C17 2산), (Oda:C18 2산), 또는 (Eda:C20 2산)을 포함할 수 있다.

다양한 구현예에서, 화학식들 (I) 내지 (V)의 GIP 수용체 작용제 펩티드, X-L- 기의 L 모이어티는 2가 링커를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 2가 링커는 PEG, Abu-, (Gly)_(2-8)-, gGlu_(1-3)-, 1 내지 10개 아미노산, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. X-L의 이들 예에서, X는 치환기 그룹을 표시할 수 있다.

일부 구현예에서, (R)은 X-L-을 표시하고 식중 L은 (PEG3)2-, Abu-, (Gly)_(2-8)-, gGlu_(1-3)-, 또는 이들의 조합을 표시한다. 일부 구현예에서, L은 (PEG3)2-gGlu-, Abu-gGlu-, (Gly)₅-gGlu, (Gly)₆-gGlu-, GGGGG-, GGGGGG-, (PEG3)2-, 또는 (PEG3)2-(Gly)_5-6-, gE, GGGGG, GGEEE, G2E3, G3gEgE, 2OEGgEgE, OEGgEgE, GGPAPAP, 2OEGgE, 3OEGgEgE, G4gE, G5gE, 2OEGgEgEgE, 2OEG 및 G5gEgE, 또는 이들의 조합을 표시한다.

일부 관련된 구현예에서, L은 결합 또는 2가 치환기 그룹을 표시하고, X는 임의로 치환된 탄화수소 기, 또는 이의 염을 표시한다. 예를 들어, 실례적 GIP 수용체 작용제 펩티드는 Lys(R) 잔기를 갖고, 식중 Lys(R) 잔기의 (R) 부문은 X-L-로서 표시되고, 식중 X는 알킬렌 기, 카르보닐 기, 옥시카르보닐 기, 이미노 기, 알킬이미노 기, 술포닐 기, 옥시 기, 술피드 기, 에스테르 결합, 아미드 결합, 카르보네이트 결합 또는 이들의 조합을 포함하는 2가 치환기 그룹이다.

일부 구현예에서, 실례적 Lys(R)는 X-L- 기로서 정의된 (R) 기를 포함할 수 있고, 식중 2가 치환기 X는 C₁₇-C₂₂ 1산, C₁₇-C₂₂ 2산 또는 아세틸 기이다. 일부 예시적 X 모이어티는 (Hepda:C17 2산), (Oda:C18 2산), (Eda:C20 2산)을 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 화학식들 (I), (II), (III), (IV), 또는 (V)의 실례적 GIP 수용체 작용제 펩티드는 잔기 A14 내지 A30 범위의 펩티드의 아미노산 서열에서 위치된 1개, 내지 2개 Lys(R) 지질화된 아미노산을 갖는 펩티드를 포함할 수 있고, 여기서 Lys(R) 잔기는 X-L-에 의해 정의된 치환된 측쇄를 갖는다. 예시적 구현예에서, 화학식들 (I), (II), (III), (IV), 또는 (V)의 실례적 GIP 수용체 작용제 펩티드에서 Lys(R) 잔기의 X-L- 기는 -(g-Glu)₂-Oda, -(g-Glu)₂-Eda, -(g-Glu)₂-Heda, -(PEG3)2-gGlu-Eda, -(PEG3)2-gGlu-Heda, -(PEG3)2-gGlu-Oda, -(PEG3)2-gGlu-Ida, -(PEG3)-gGlu-Eda, -(PEG3)-gGlu-Heda, -(PEG3)-gGlu-Oda, -Abu-gGlu-Oda, -(Gly)₅-gGlu-Eda, -(Gly)₅-gGlu-Heda, -(Gly)₅-gGlu-Oda, -(Gly)₅-Heda, -(Gly)₅-Oda, -(Gly)₅-Eda, -(PEG3)2-Heda, -(PEG3)2-Eda, -(PEG3)2-Oda, 2OEGgEgE-Hepda:C17 2산, OEGgEgE-Hepda:C17 2산, 2OEGgE-Hepda:C17 2산, 3OEGgEgE-Hepda:C17 2산, G5gEgE-Hepda:C17 2산, 2OEGgEgEgE-Hepda:C17 2산, 2OEG-Hepda:C17 2산, G5gEgE-Hepda:C17 2산, 2OEGgEgE-Oda:C18 2산, OEGgEgE-Oda:C18 2산, 2OEGgE-Oda:C18 2산, 3OEGgEgE-Oda:C18 2산, G5gEgE-Oda:C18 2산, 2OEGgEgEgE-Oda:C18 2산, 2OEG-Oda:C18 2산, G5gEgE-Oda:C18 2산, 2OEGgEgE-Eda:C20 2산, OEGgEgE-Eda:C20 2산, 2OEGgE-Eda:C20 2산, 3OEGgEgE-Eda:C20 2산, G5gEgE-Eda:C20 2산, 2OEGgEgEgE-Eda:C20 2산, 2OEG-Eda:C20 2산, G5gEgE-Eda:C20 2산, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.

일부 실례적 예에서, (R) 기는 Lys 아미노산의 측쇄에 공유적으로 결합될 수 있다. 일부 예에서, 예시적 (R) 기는 X-L-를 표시하고, 식중 L은 PEG 및/또는 2개 이상의 아미노산을 포함하는 2가 링커를 표시하고, X는 치환기 그룹, 또는 이의 염을 표시한다. 다양한 구현예에서, 화학식들 (I) 내지 (V)의 GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 염은 (R)이 치환기 그룹을 표시하는 A14와 A30 사이 위치에 자리잡은 잔기인, 1개 또는 2개 Lys(R)를 갖는다.

일부 예에서, R은 X-L-를 표시하고, 식중 L은 gE, GGGGG, GGEEE, G2E3, G3gEgE, 2OEGgEgE, OEGgEgE, GGPAPAP, 2OEGgE, 3OEGgEgE, G4gE, G5gE, 2OEGgEgEgE, 2OEG 및 G5gEgE로부터 선택된 하나 또는 하나 초과의 조합이고, X는 C₁₇-C₂₀ 1산 또는 2산 지질, 또는 아세틸 기를 표시한다. 일부 구현예, X-L-에서, 식중 L은 gE, GGGGG, GGEEE, G2E3, G3gEgE, 2OEGgEgE, OEGgEgE, GGPAPAP, 2OEGgE, 3OEGgEgE, G4gE, G5gE, 2OEGgEgEgE, 2OEG 및 G5gEgE로부터 선택된 하나 또는 하나 초과의 조합이고, X는 C18 2산을 표시한다.

대안적으로, 일부 구현예에서, (R)은 X-L-를 표시하고, 식중 L은 gE, GGGGG, GGEEE, G2E3, G3gEgE, 2OEGgEgE, OEGgEgE, GGPAPAP, 2OEGgE, 3OEGgEgE, G4gE, G5gE, 2OEGgEgEgE, 2OEG 및 G5gEgE로부터 선택된 링커를 표시하고, X는 C₁₇-C₂₀ 선형 포화 디카르복실산을 표시한다.

다양한 구현예에서, 화학식들 (I) 내지 (V)의 GIP 수용체 작용제 펩티드의 예들의 각각에서 A14와 A30 사이, 또는 A14 내지 A21, 또는 A14 또는 A21에서 적어도 하나의 아미노산은 Lys(R)이고, 식중 (R)은 X-L-를 표시하고, 식중 L은 2가 링커 L을 표시하고, 식중 L은 2OEGgEgE, OEGgEgE, 2OEGgE, 3OEGgEgE, G5gEgE, 2OEGgEgEgE, 2OEG, 또는 G5gEgE를 표시한다. 일부 관련된 구현예에서, (R)은 X-L-를 표시하고, 식중 L은 결합 또는 2가 치환기 그룹을 표시하고, X는 임의로 치환된 탄화수소 기, 또는 이의 염을 표시한다. 다양한 L 모이어티 예시에 관련된 다양한 구현예에서, (R)은 X-L을 표시하고, 식중 L은 상기 논의되고 X는 C₁₇-C₂₂ 1산, 또는 C₁₇-C₂₂ 2산 또는 아세틸 기이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, X는 (Hepda:C17 2산), (Oda:C18 2산), 또는 (Eda:C20 2산)이다. 다양한 구현예에서, 화학식들 (I) 내지 (V)의 예시적 GIP 수용체 작용제 펩티드는 A14와 A30 사이, 또는 A14 내지 A21, 예를 들어, 펩티드의 아미노산 위치 A14, 또는 A17, A18, A20, A21, AA26, A29, 또는 A30에 위치된 적어도 하나의 Lys 아미노산을 갖는 펩티드를 포함한다. Lys(R) 잔기의 (R) 치환기 부문은 X-L-를 표시하고, 식중 L은 2가 링커 L을 표시하고, 예를 들어, L은 gE, GGGGG, GGEEE, G2E3, G3gEgE, 2OEGgEgE, OEGgEgE, GGPAPAP, 2OEGgE, 3OEGgEgE, G4gE, G5gE, 2OEGgEgEgE, 2OEG 및 G5gEgE를 표시하고 X는 C₁₇-C₂₂ 1산, 또는 C₁₇-C₂₂ 2산 또는 아세틸 기, 예를 들어, C₁₇ 1산 또는 C₁₇ 2산 또는 C₁₈ 1산 또는 C₁₈ 2산 또는 C₂₀ 1산 또는 C₂₀ 2산이다. 다양한 구현예에서, 화학식들 (I) 내지 (V)의 예시적 GIP 수용체 작용제 펩티드는 A14와 A30 사이, 또는 A14 내지 A21, 또는 A14 또는 A21에서 위치된 적어도 하나의 Lys 아미노산을 포함하고, 식중 (R)은 X-L-를 표시하고, 식중 L은 2가 링커 L을 표시하고, 식중 L은 2 x γGlu-2 x OEG (miniPEG)를 표시하고, X는 C₁₈ 1산 또는 C₁₈ 2산이다.

일부 구현예에서, (R)은 X-L-를 표시하고, 식중 L은 PEG 및/또는 아미노산을 포함하거나 PEG 및/또는 하나 이상의 아미노산, 예를 들어, Gly_2-10- 링커로 이루어지는 2가 링커를 표시하고, X는 치환기 그룹을 표시한다. 알려진 PEG 링커, 아미노산 링커 또는 이들의 조합은, Lys를 치환기 그룹에 결합시킬 수 있는 한, 2가 링커의 실례적 예로서 사용될 수 있다. 대안적으로, 일부 구현예에서, R은 X-L-를 표시하고, 식중 L은 결합 또는 2가 치환기 그룹을 표시하고, X는 임의로 치환된 탄화수소 기, 또는 이의 염을 표시한다. 알려진 2가 치환기 그룹은, 비제한적으로, 사용될 수 있는 알킬렌 기, 카르보닐 기, 옥시카르보닐 기, 이미노 기, 알킬이미노 기, 술포닐 기, 옥시 기, 술피드 기, 에스테르 결합, 아미드 결합, 카르보네이트 결합 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, L은 (PEG3)2-, Abu-, (Gly)_(2-10)-, gGlu_(1-3)-, 또는 이들의 조합을 표시한다. 일부 구현예에서, L은 (PEG3)2-gGlu-를 표시한다. 일부 예에서, L은 Abu-gGlu-를 표시한다. 다른 예에서, L은 (Gly)₅-gGlu-, 또는 (Gly)₆-gGlu-를 표시한다. 일부 구현예에서, L은 약 2 내지 약 10개 결합된 글리신, 또는 약 2 내지 약 7개 결합된 글리신을 갖는 글리신 펩티드를 표시한다. 일부 예에서, L은 (Gly)_5-6-, 또는 (Gly)₅-, GGGGG-, 또는 GGGGG-gGlu-를 표시한다. 일부 예에서, L은 gE, GGGGG, GGEEE, G2E3, G3gEgE, 2OEGgEgE, OEGgEgE, GGPAPAP, 2OEGgE, 3OEGgEgE, G4gE, G5gE, 2OEGgEgEgE, 2OEG 및 G5gEgE를 표시한다.

일부 구현예에서, L은 (PEG3)2-를 표시한다. 일부 구현예에서, L은 (Gly)_2-10-, 예를 들어, (Gly)_(5-6)을 표시한다. 일부 추가 구현예에서, L은 기들의 조합, 예컨대 글리신 펩티드: Gly_2-10에 결합된 하나 이상의 PEG 분자를 표시하고 예를 들어, L은 (PEG3)2-(Gly)_5-6-, 또는 (PEG3)2-(Gly)₅-일 수 있다.

일부 구현예에서, 아미노산에 부착된 (R) 기, 예를 들어, Lys 잔기는 X-L-를 표시하고, 식중 L은 PEG 및/또는 하나 이상의 아미노산을 포함하거나 PEG 및/또는 하나 이상의 아미노산으로 이루어지는 2가 링커를 표시하고, X는 치환기 그룹을 표시한다. 알려진 PEG 링커, 아미노산 링커 또는 이들의 조합은 Lys 잔기를 치환기 그룹에 결합시킬 수 있는 한 2가 링커로서 사용될 수 있다. 대안적으로, R은 X-L-를 표시하고, 식중 L은 결합 또는 2가 치환기 그룹을 표시하고, X는 임의로 치환된 탄화수소 기, 또는 이의 염을 표시한다. 비제한적으로, 알킬렌 기, 카르보닐 기, 옥시카르보닐 기, 이미노 기, 알킬이미노 기, 술포닐 기, 옥시 기, 술피드 기, 에스테르 결합, 아미드 결합, 카르보네이트 결합 또는 이들의 조합을 포함하는 알려진 2가 치환기 그룹은 사용될 수 있다. 일부 예에서, (R)은 X-L-를 표시하고, 식중 L은 1개 또는 2개 내지 9개-결합된 글리신(들) 또는 단일 결합을 포함하는 글리신 링커인

로부터 선택된 하나 또는 하나 초과의 조합이고, X는 C₁₇-C₂₂1산 또는 2산, 또는 아세틸 기를 표시한다. 일부 구현예에서, 링커 L은 적어도 하나의 아미노산, 또는 변형된 아미노산의 측쇄에 커플링 또는 공유적으로 결합될 수 있고 예를 들어, GIP 수용체 작용제 펩티드의 Lys 잔기는 치환기 그룹에 공유적으로 부착된다. 한 구현예에서, 선택적 GIP 수용체 작용제 펩티드는 (R) 기에 공유적으로 부착되고, 여기서 (R) 기는 친수성 중합체이고, Lys(R) 잔기는 A14 내지 A30 범위의 아미노산 위치에 위치된다. 한 구현예에서, 선택적 GIP 수용체 작용제 펩티드는 친수성 중합체에 공유적으로 부착되고, 예를 들어, 친수성 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 분자 또는 이의 변이체이다.

일부 구현예에서, 링커 L은 PEG 분자, 예를 들어, 약 5 내지 30 kDa의 중량 평균 분자량을 갖는 PEG3(n), PEG(2)(n), 또는 mPEG이다. 일부 구현예에서, L은 PEG3(n), PEG(2)(n), gGlu(n), D-gGlu(n), AMBZ(n), GABA(n), G(x), NpipAc(n), Tra(n), eLya(n)의 임의의 조합일 수 있고, 식중 n = 1 내지 5 및 x = 1 내지 10임. 예시적 PEG 링커는, 예를 들어, A14 내지 A30 중 하나 이상에, 예를 들어, 아미노산 위치: A14, A17, A18, A20, A21, AA26, A29, 또는 A30에 위치된 치환된 Lys 잔기에서 (R) 기의 부분으로서 사용될 수 있고, 여기서 MPEG 링커는 하기 추가의 MPEG 링커들 중 하나 이상을 포함할 수 있다:

일부 구현예에서, Cys 아미노산에 치환기 X 커플링에 사용될 수 있는 예시적 MPEG 링커는 약 5 내지 30 kDa의 중량 평균 분자량을 갖는 MPEG 분자를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, Cys 측쇄에 부착을 위한 실례적 PEG 링커는

을 포함할 수 있다.

다양한 예에서, R은 X-L-를 표시하고, 식중 X-L-는 Hepda-GGGG-(Hepda:C17 2산), Hepda-GGGGG-, Hepda-GGGGGG-, Oda-GGGG-(Oda:C18 2산), Oda-GGGGG-, Oda-GGGGGG-, Eda-GGGG-(Eda:C20 2산), Eda-GGGGG-, Eda-GGGGGG-, Eda-GGGGGGGGG-를 표시한다.

대안적으로, (R) 기는 X-L-를 표시하고, 식중 L은 5개 또는 6개-결합된 글리신을 포함하는 글리신 링커를 표시하고, X는 C₁₇-C₂₀선형 포화 디카르복실산을 표시한다.

대안적으로, (R) 기는 X-L-를 표시하고, 식중 L은 결합 또는 2가 치환기 그룹을 표시하고, X는 C₁₇-C₂₂ 지방산, 또는 C₁₇-C₂₂ 아실화된 지방산 또는 C₁₇-C₂₂ 디카르복실산, 또는 이의 염을 표시한다. 일부 구현예에서, X는 팔미토일 기를 Lys 잔기, 예를 들어, GIP 수용체 작용제 펩티드에서 Lys 레시드의 엡실론 아민 측기에 부가하는데 사용된 팔미트산 지방산을 표시한다.

다른 구현예에서, GIP 수용체 작용제 펩티드는 1개, 또는 2개 변형된 리신 잔기, 즉 Lys(R)를 갖고, 식중 (R) 기는 X-L-를 표시하고, 식중 L은 3, 4, 5 또는 6개-결합된 글리신을 포함하는 글리신 링커를 표시하고, X는 C₁₇-C₂₂ 선형 포화 디카르복실산을 표시한다. 한 구현예에서, 아실 기는 C₁₇ 내지 C₂₂ 지방 아실 기, 예를 들어 팔미토일 또는 미리스토일 지방 아실 기를 표시한다.

한 구현예에서, GIP 수용체 작용제 펩티드는 (R) 기에 공유적으로 부착되고, 여기서 (R) 기는 A14 내지 A30 범위의 임의의 아미노산 위치에서 친수성 중합체이다. 한 구현예에서, GIP 수용체 작용제 펩티드는 아미노산 위치, A14, A17, A18, A20, A21, AA26, A29, 또는 A30, 또는 이들의 조합에서, 예를 들어, 위치 A14 내지 A30 또는 A14 내지 A21에서 친수성 중합체에 공유적으로 부착된다. 예를 들어, 친수성 중합체는 GIP 수용체 작용제 펩티드의 Lys 잔기의 측쇄에 부착될 수 있다. 한 구현예에서, 친수성 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 (mPEG)이다. mPEG 중합체는 또한 글리신 링커, 즉 (Gly)_(2-8)-에, 또는 하나 이상의 gGlu- 잔기, 예를 들어, gGlu_(1-3)-에 추가로 접합될 수 있다. 일부 예에서, mPEG는 약 1,000 돌턴 내지 약 60,000 돌턴, 예컨대 약 5,000 돌턴 내지 약 40,000 돌턴, 또는 약 1,000 돌턴, 또는 5,000 돌턴, 또는 10,000 돌턴, 또는 12,000 돌턴, 또는 14,000 돌턴 내지 약 20,000 돌턴의 중량 평균 분자량을 갖는다.

일부 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜 (mPEG) 중합체를 반응성 아민 또는 술프하이드릴 기에 접합시키는 방법은 당업계에서 잘 알려진다. 예를 들어, mPEG는 아민-반응성 peg화된 가교제를 사용하여 리신 아민 측쇄에 접합될 수 있다. 비스(숙신이미딜)펜타(에틸렌 글리콜) 스페이서 아암은 mPEG 스페이서 아암의 양쪽 말단에서 N-하이드록시-숙신이미드 (NHS) 에스테르를 함유하는 동종이관능성, 아민-대-아민 가교제로서 사용될 수 있다. PEG 스페이서 아암을 함유하는 아민-반응성 가교제. 비스-숙신이미드 에스테르-활성화 mPEG 화합물은 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드에서 일차 아민 (-NH₂) 사이 가교에 사용될 수 있다. mPEG 스페이서의 어느 한쪽 말단에서 N-하이드록시숙신이미드 에스테르 (NHS) 기는 pH 7-9에 리신 및 N-말단 아미노 기와 특이적으로 및 효율적으로 반응하여 안정한 아미드 결합을 형성한다. PEG 스페이서의 어느 한쪽 말단에서 말레이미드 기를 함유하는 기타 동종이관능성, 술프하이드릴-반응성 가교제는 GIP 수용체 작용제 펩티드의 Cys 아미노산에 PEG를 커플링시키는데 사용될 수 있다. 이종이관능성 가교 스페이서 아암은 2개 상이한 반응성 기가 연결 기, 예를 들면 아민 기 및 술프하이드릴 기로서 사용되는 경우 또한 사용될 수 있다. PEG 스페이서 아암을 함유하는 술프하이드릴-반응성 가교제는 GIP 수용체 작용제 펩티드에 PEG 중합체를 커플링시키는데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 비스말레이미드-활성화 PEG 화합물은 단백질 및 기타 티올 분자에서 술프하이드릴 (-SH) 기들 사이 가교에 사용될 수 있다. PEG 스페이서의 어느 한쪽 말단에서 말레이미드 기는 pH 6.5-7.5에 환원된 술프하이드릴과 특이적으로 및 효율적으로 반응하여 안정한 티오에테르 결합을 형성할 수 있다. 다른 구현예에서, GIP 수용체 작용제 펩티드에 PEG 분자의 직접 커플링은 당업계에서 알려진 방법을 사용하여 성취될 수 있다. 예를 들어, 펩티드가 한쪽 말단에서 반응성 또는 표적화가능한 작용기를 함유하는 PEG 화합물을 필요로 하는 PEG 기로 공유적으로 변형될 수 있는 잘 알려진 기법. 표면 일차 아민이 풍부한 펩티드를 PEG 화하는 가장 간단한 방법은 한쪽 말단에 NHS 에스테르 기, 예를 들어, 메틸-(PEG)n-NHS 에스테르를 함유하는 PEG 화합물을 사용하는 것이다. 유사한 방식으로, 메틸-(PEG)n-말레이미드 (식중 n은 20-300일 수 있음)는 본 개시내용의 Cys 함유 펩티드에 PEG 분자를 커플링시키는데 사용될 수 있다. 1,000 돌턴 내지 20,000 돌턴 또는 그 이상 범위의 다양한 길이의 폴리에틸렌 글리콜 중합체의 접합에 대하여 당업계에서 알려진 방법은 1.Hermanson, G.T. (2013). 3rd Edition. Bioconjugate Techniques, Academic Press, Veronese, F. and Harris, J.M. Eds. (2002). Peptide and protein PEGylation. Advanced Drug Delivery Review 54(4), 453-609, Zalipsky, S., 등, "Use of Functionalized Poly(Ethylene Glycols) for Modification of Polypeptides" in Polyethylene Glycol Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications, J. M. Harris, Plenus Press, 뉴욕 (1992)에서, 그리고 Zalipsky (1995) Advanced Drug Reviews 16:157-182에서 제공되고 이들 참고문헌의 모두의 개시내용은 이로써 이들 전체가 참고로 편입된다.

다양한 구현예에서, 아미노산 A14와 A30 사이, 예를 들어, 아미노산 위치 A14, A17, A18, A20, A21, AA26, A29, 또는 A30에서 위치된 지질화된 Lys(R) 잔기를 가진 본원에 개시된 GIP 수용체 작용제 펩티드는, 당업계에서 GIPR 작용제 펩티드와 비교된 때, 향상된 제거 반감기, 혈청내 48 시간 후 남은 %, 및 다양한 배지에서의 용해도를 갖는 GIPR 작용제 펩티드를 제공한다. 일부 구현예에서, 지질화된 리신 잔기의 위치, GIPR 펩티드의 서열 및 Lys 잔기 상의 (R) 치환기에서 사용된 지질의 길이는 GIPR 펩티드의 개선된 반감기 및 용해도에서 역할을 하여, GIPR 작용제 펩티드가 항구토 활성을 필요로 하는 대상체에게 주당 1회 (Q1W), 예를 들어, 4 내지 7 일당 1회, 또는 4 내지 5 일당 1회, 또는 4 일에 1회, 또는 5 일에 1회, 또는 6 일에 1회, 또는 7 일에 1회, 또는 8 일에 1회, 또는 9 일에 1회, 또는 10 일에 1회 치료적으로 효과적 방식으로 투약될 수 있도록 한다. 향상된 제거 반감기, 혈청내 48 시간 후 남은 %, 및 다양한 배지에서의 용해도는 본 개시내용의 실시예 섹션에서 실례된다.

다양한 구현예에서, 구역질 및/또는 토하기를 포함하는 구토를 치료하기 위해 Q1W, 또는 주당 1회 투약, 예를 들어, 4 내지 6 일, 또는 5 내지 8 일, 또는 6 내지 7 일에 1회 투약에 적합한 본원에 개시된 GIP 수용체 작용제 펩티드는 40 내지 160 시간 범위의, 또는 예를 들어, 50 내지 140 시간 범위의 인간 혈청내 인간 정맥내 제거 T1/2 수명을 갖는다. 다양한 구현예에서, 구역질 및/또는 토하기를 포함하는 구토를 치료하기 위해 Q1W 투약, 또는 주당 1회 투약에 적합한 본원에 개시된 GIP 수용체 작용제 펩티드는 10 mg/mL 초과, 또는 15 mg/mL 초과, 또는 20 mg/mL 초과, 또는 30 mg/mL 초과, 또는 40 mg/mL 초과, 또는 50 mg/mL 초과, 또는 60 mg/mL 초과, 또는 75 mg/mL 초과, 또는 100 mg/mL 초과, 또는 125 mg/mL 초과의 용해도 (예를 들어, 37℃에 수행된 pH 7.4에서 인산염 완충액을 사용하는 용해 테스트에서 테스트된 경우); 및 40 내지 160 시간 범위, 또는 예를 들어, 50 내지 150 시간, 또는 90 내지 145 시간 범위의 인간 혈청내 인간 정맥내 제거 T1/2 수명을 갖는다. 다양한 구현예에서, 포유동물, 예를 들어, 인간에서 구역질 및/또는 토하기를 포함하는 구토를 치료하기 위해 Q1W 투약, 또는 또는 주당 1회 투약, 예를 들어, 4 내지 6 일에 1회 투약, 또는 5 내지 8 일, 또는 6 내지 7 일 투약에 적합한 본원에 개시된 GIP 수용체 작용제 펩티드는 15 mg/mL, 또는 그 이상의 용해도; 및 50 내지 160 시간 범위, 또는 예를 들어, 60 내지 160 시간 범위의 인간 정맥내 제거 T1/2 수명을 갖는다. 다양한 구현예에서, 본 개시내용의 GIPR 작용제 펩티드는 하기 실시예의 방법으로 결정된 경우에 60 시간 내지 160 시간 범위의 인간내 제거 T1/2 수명, 및 25 mg/mL 초과, 예를 들어, 30 mg/mL 초과, 또는 40 mg/mL 초과, 또는 45 mg/mL 초과, 또는 50 mg/mL 초과 또는 그 이상의 용해도를 갖는다.

다양한 구현예에서, 포유동물, 예를 들어, 인간에서 구역질 및/또는 토하기를 포함하는 구토를 치료하기 위해 Q1W 투약, 또는 주당 1회 투약, 예를 들어, 4 내지 6 일에 1회 투약, 또는 5 내지 8 일, 또는 6 내지 7 일 투약에 적합한 본원에 개시된 GIP 수용체 작용제 펩티드는 하기 실시예의 방법60 시간 내지 160 시간 범위의 인간내 제거 T1/2 수명, 및 25 mg/mL 초과,으로 결정된 경우에 15 내지 100 mg/mL, 또는 그 이상의 용해도; 및 100 내지 150 시간 범위의 인간 정맥내 제거 T1/2 수명, 그리고 30 내지 32 또는 39개 아미노산의 아미노산 서열 길이, 14, 17, 21, 또는 30의 아미노산 위치에서 위치된 치환된 (Lys(R) 리신 잔기, C18 2산으로서 특징으로 하는 지질 및 2OEGgEgE 또는 GGGGG로부터 선택된 링커를 갖는다.

GIPR 펩티드의 용해도는 인산염 완충액에서 용해 이어서 액체 크로마토그래피, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그리 (HPLC)를 사용하는 정량화에 의해 결정될 수 있다. 실례적 방법이 제공된다. GIPr 작용제 펩티드의 용해도의 결정을 위하여, 3 mg의 펩티드는 작은 유리 바이알에서 계량된다. 100μL의 200mM 인산염 완충액 pH 7.4는 첨가되고 바이알은 최대 1 분 동안 필요한 경우 초음파처리/와동된다. 육안 검사는 수행되고, 샘플이 완전히 용해된다면, 용해도는 30mg/mL로서 기록된다. 불용성 물질이 튜브에서 관찰된다면 100 μL의 완충액의 첨가 및 혼합하기는 완전한 용해까지 반복된다. 펩티드가 500 μL의 완충액에 가용성이지 않으면, < 6mg/mL 용해도로서 표지된다. 용해도는 40℃에서 유지되고, 용리액 A가 수중 0.05% TFA이고, B가 0.6ml/분 유속으로 아세토니트릴중 0.035% TFA인 Kinetex 컬럼 형태 Phenomenex® (2.6μm EVO C18 100 Å, LC 컬럼 50 x 3.0 mm)가 있는 Agilent 1200 시스템에서 0.2μm 필터로 여과 후 RP-HPLC에 의해 확인될 수 있다. 구배는 5분에 걸쳐 20 내지 70이었고, 컬럼은 그 다음 90% B에서 1분 동안 세정된다. 215nm에서 UV 모니터링은 펩티드 농도를 모니터링하는데 사용되었다. 표준은 또한 동일한 크로마토그래피적 실험에서 실행되어, 215 nm에서 표준 측정값을 수득할 수 있고, 이로부터 표준 곡선은 계산될 수 있고 가용성 펩티드 농도는 표준 곡선에서 외삽될 수 있다.

다양한 구현예에서, GIP 수용체 작용제 펩티드로서 표시된 경우에, 본원에 개시된, 예를 들어, 약제, 조성물의 제조에서 사용된 대로, 또는 병태, 또는 장애의 예방 및/또는 치료에서 사용을 위하여, 또는 본원에 개시된 대로 예방 및/또는 치료의 방법에서 GIP 수용체 작용제 펩티드는 화학식들 (I), (II), (III), (IV), 및 (V) 중 어느 하나에서 제공된 대로 아미노산 서열을 갖는다.

다양한 구현예에서, Q1W, 또는 주당 1회, 4 내지 7 일당 1회, 또는 4 내지 5 일당 1회, 또는 4 일에 1회, 또는 5 일에 1회, 또는 6 일에 1회, 또는 7 일에 1회, 또는 8 일에 1회, 또는 9 일에 1회, 또는 10 일에 1회 투약함으로써 구토가 있거나 구토의 하나 이상의 증상을 나타내는 대상체의 치료적으로 효과적 치료에, 또는 구토를 예방하기 위한 사용에 필요한 적절한 약동학 및 약력학을 갖는 적합한 GIPR 작용제 펩티드는 하기 아미노산 서열 및 지질-링커 특징을 갖는다:

다양한 구현예에서, 화학식들 (I), (II), (III), (IV), 및 (V) 중 어느 하나에서 정의된 대로 구조를 갖는 예시적 GIP 수용체 작용제 펩티드는 도 1에서 제공된다.

B. GIPR 작용제 펩티드 합성

GIP 수용체 작용제 펩티드는 재조합으로 합성될 수 있거나 당업계에서 알려진 펩티드 합성 방법에 따라 생산될 수 있다. 펩티드 합성 방법은, 예를 들어, 고상 합성 공정 및 액상 합성 공정 중 임의의 것일 수 있다. 즉, 목적 GIP 수용체 작용제 펩티드는 GIP 수용체 작용제 펩티드를 구성할 수 있는 부분적 펩티드 또는 아미노산, 및 원하는 서열에 따른 (2개 이상의 아미노산에 의해 구성될 수 있는) 남은 부문의 축합을 반복함으로써 생산될 수 있다. 원하는 서열을 갖는 생성물이 보호 기를 갖는 경우, 목적 GIP 수용체 작용제 펩티드는 보호 기를 제거함으로써 생산될 수 있다. 알려지게 되는 보호 기의 축합 방법 및 제거 방법의 예는 하기 (1) 내지 (5)에 기재된 방법을 포함한다.

(1) M. Bodanszky and M.A. Ondetti: Peptide synthesis, Interscience Publishers, 뉴욕 (1966)

(2) Schroeder and Luebke: The Peptide, Academic Press, 뉴욕 (1965)

(3) Nobuo Izumiya, 등: Peptide Gosei-no-Kiso to Jikken (Basics and experiments of peptide synthesis), Maruzen Co. (1975) 출판

(4) Haruaki Yajima and Shunpei Sakakibara: Seikagaku Jikken Koza (Biochemical Experiment) 1, Tanpakushitsu no Kagaku (Chemistry of Proteins) IV, 205 (1977)

(5) Haruaki Yajima, ed.: Zoku Iyakuhin no Kaihatsu (A sequel to Development of Pharmaceuticals), Vol. 14, peptide synthesis, Hirokawa Shoten 출판.

반응 후, GIP 수용체 작용제 펩티드는 종래의 정제 방법, 예컨대 이들의 조합으로 용매 추출, 증류, 컬럼 크로마토그래피, 액체 크로마토그래피, 재결정화, 등을 사용하여 정제 및 단리될 수 있다. 상기-언급된 방법에 의해 수득된 펩티드가 유리 형태인 경우, 알려진 방법에 의해 적합한 염으로 전환될 수 있고; 반대로, 펩티드가 염의 형태로 수득되는 경우, 염은 알려진 방법에 의해 유리 형태 또는 기타 염으로 전환될 수 있다.

출발 화합물은 또한 염일 수 있다. 그러한 염의 예는 하기 언급된 예시된 선택적 GIPr 작용제의 염으로서 예시된 것들을 포함한다.

보호된 아미노산 또는 펩티드의 축합을 위하여, 트리스포스포늄 염, 테트라메틸우로늄 염, 카르보디이미드 및 기타 등등을 포함하는, 펩티드 합성에 사용가능한 다양한 활성화 시약은 사용될 수 있다. 트리스포스포늄 염의 예는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리지노)포스포늄헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 브로모트리스(피롤리지노)포스포늄헥사플루오로포스페이트 (PyBroP), 7-아자벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리지노)포스포늄헥사플루오로포스페이트 (PyAOP)를 포함하고, 테트라메틸우로늄 염의 예는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트 (TBTU), 2-(5-노르보르난-2,3-디카르복시이미드)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트 (TNTU), O-(N-숙신이미딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트 (TSTU)를 포함하고, 카르보디이미드의 예는 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드 (DCC), N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (DIPCDI), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI·HCl) 및 기타 등등을 포함한다. 이들을 사용하는 축합의 경우, 라세미화 억제제 [예를 들면, N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복실산 이미드 (HONB), 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt), 3,4-디하이드로-3-하이드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진 (HOOBt), 에틸 2-시아노-2-(하이드록시이미노)아세테이트 (Oxyma) 등]의 첨가는 예이다. 축합에 사용되기 위한 용매는 펩티드 축합 반응에 유용한 것으로 알려진 것들로부터 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 산 아미드 예컨대 무수 또는 함수 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 및 기타 등등, 할로겐화된 탄화수소 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 및 기타 등등, 알코올 예컨대 트리플루오로에탄올, 페놀 및 기타 등등, 술폭시드 예컨대 디메틸술폭시드 및 기타 등등, 3차 아민 예컨대 피리딘 및 기타 등등, 에테르 예컨대 디옥산, 테트라하이드로푸란 및 기타 등등, 니트릴 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴 및 기타 등등, 에스테르 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 기타 등등, 이들의 적절한 혼합물 및 기타 등등은 사용될 수 있다. 반응 온도는 펩티드 결합 반응에 유용한 것으로 알려진 범위로부터 적절하게 선택되고, 약 -20℃ 내지 90℃의 범위로부터 정상적으로 선택된다. 활성화된 아미노산 유도체는 1.5 내지 6 배 과량으로 정상적으로 사용된다. 고상 합성에서, 닌하이드린 반응을 사용하는 테스트가 축합이 불충분함을 드러내는 경우, 충분한 축합은 보호 기의 제거 없이 축합 반응을 반복함으로써 실행될 수 있다. 축합이 반응을 반복한 후조차 아직 불충분하면, 미반응된 아미노산은 후속 반응에 관한 영향이 피해질 수 있도록 아세트산 무수물, 아세틸이미다졸 또는 기타 등등으로 아실화될 수 있다.

출발 아미노산의 아미노 기에 대한 보호 기의 예는 벤질옥시카르보닐 (Z), tert-부톡시카르보닐 (Boc), tert-펜틸옥시카르보닐, 이소보르닐옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-클로로벤질옥시카르보닐 (Cl-Z), 2-브로모벤질옥시카르보닐 (Br-Z), 아다만틸옥시카르보닐, 트리플루오로아세틸, 프탈로일, 포르밀, 2-니트로페닐술페닐, 디페닐포스피노티오일, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc), 트리틸 및 기타 등등을 포함한다.

출발 아미노산에 대한 카르복실-보호 기의 예는, 상기-언급된 C_1-6 알킬 기, C_3-10 사이클로알킬 기, C_7-14 아르알킬 기 이외에, 아릴, 2-아다만틸, 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 4-클로로벤질, 펜아실 및 벤질옥시카르보닐하이드라지드, tert-부톡시카르보닐하이드라지드, 트리틸하이드라지드 및 기타 등등을 포함한다.

세린 또는 트레오닌의 하이드록실 기는, 예를 들어, 에스테르화 또는 에테르화에 의해 보호될 수 있다. 에스테르화에 적합한 기의 예는 저급 (C_2-4) 알카노일 기 예컨대 아세틸 기 및 기타 등등, 아로일 기 예컨대 벤조일 기 및 기타 등등, 그리고 기타 등등, 그리고 유기 산에서 유래된 기 및 기타 등등을 포함한다. 이밖에도, 에테르화에 적합한 기의 예는 벤질, 테트라하이드로피라닐, tert-부틸(Bu^t), 트리틸 (Trt) 및 기타 등등을 포함한다.

티로신의 페놀성 하이드록실 기에 대한 보호 기의 예는 Bzl, 2,6-디클로로벤질, 2-니트로벤질, Br-Z, tert-부틸 및 기타 등등을 포함한다.

히스티딘의 이미다졸에 대한 보호 기의 예는 p-톨루엔술포닐 (Tos), 4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠술포닐 (Mtr), 디니트로페닐 (DNP), 벤질옥시메틸 (Bom), tert-부톡시메틸 (Bum), Boc, Trt, Fmoc 및 기타 등등을 포함한다.

아르기닌의 구아니디노 기에 대한 보호 기의 예는 Tos, Z, 4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠술포닐 (Mtr), p-메톡시벤젠술포닐 (MBS), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-술포닐 (Pmc), 메시틸렌-2-술포닐 (Mts), 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조푸란-5-술포닐 (Pbf), Boc, Z, NO₂ 및 기타 등등을 포함한다.

리신의 측쇄 아미노 기에 대한 보호 기의 예는 Z, Cl-Z, 트리플루오로아세틸, Boc, Fmoc, Trt, Mtr, 4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴일 (Dde) 및 기타 등등을 포함한다.

트립토판의 인돌릴에 대한 보호 기의 예는 포르밀 (For), Z, Boc, Mts, Mtr 및 기타 등등을 포함한다.

아스파라긴 및 글루타민에 대한 보호 기의 예는 Trt, 크산틸 (Xan), 4,4'-디메톡시벤즈하이드릴 (Mbh), 2,4,6-트리메톡시벤질 (Tmob) 및 기타 등등을 포함한다.

출발 물질에서 활성화된 카르복실 기의 예는 상응하는 산 무수물, 아지드, 활성 에스테르 [알코올을 가진 에스테르 (예를 들면, 펜타클로로페놀, 2,4,5-트리클로로페놀, 2,4-디니트로페놀, 시아노메틸알코올, 파라니트로페놀, HONB, N-하이드록시숙시미드, 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt))] 및 기타 등등을 포함한다. 출발 물질에서 활성화된 아미노 기의 예는 상응하는 인 아미드를 포함한다.

보호 기를 삭제 (제거)하는 방법의 예는 촉매 예컨대 Pd-블랙 또는 Pd-카본의 존재 하에 수소 스트림에서 촉매적 환원; 무수 불화수소, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 트리플루오로아세트산 (TFA), 트리메틸실릴 브로미드 (TMSBr), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트, 테트라플루오로붕산, 트리스(트리플루오로)붕산, 삼브롬화붕소, 또는 이들의 혼합물 용액을 이용한 산 처리; 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피페리딘, 피페라진 또는 기타 등등을 사용한 염기 처리; 및 액체 암모니아 중 나트륨을 이용한 환원, 및 기타 등등을 포함한다. 상기-기재된 산 처리에 의한 제거 반응은 -20℃ 내지 40℃의 온도에서 보통 실시되고; 산 처리는 양이온 스캐빈저 예컨대 아니솔, 페놀, 티오아니솔, 메타크레졸 및 파라크레졸; 디메틸술피드, 1,4-부탄디티올, 1,2-에탄디티올, 트리이소프로필실란 및 기타 등등을 첨가함으로써 효율적으로 수행된다. 또한, 히스티딘의 이미다졸의 보호 기로서 사용된 2,4-디니트로페닐 기는 티오페놀 처리에 의해 제거되고; 트립토판의 인돌의 보호 기로서 사용된 포르밀 기는 1,2-에탄디티올, 1,4-부탄디티올, 또는 기타 등등의 존재 하에 산 처리, 뿐만 아니라 묽은 수산화나트륨, 희석 암모니아, 또는 기타 등등으로 알칼리 처리에 의한 탈보호로 제거된다.

출발 물질 및 보호 기의 반응, 보호 기의 제거, 반응에서 연루된 작용기의 활성화 및 기타 등등에 연루되지 않아야 하는 작용기의 보호는 알려진 보호 기 및 알려진 수단으로부터 적절하게 선택될 수 있다.

펩티드의 아미드의 제조 방법에서, 아미드 합성을 위한 수지를 사용하여 고상 합성에 의해 형성되거나, 카르복시 말단 아미노산의 α-카르복실 기는 아미드화되고, 펩티드 쇄는 아미노 기 측을 향하여 원하는 쇄 길이로 연장되고, 그 이후 펩티드 쇄의 N-말단 α-아미노 기에 대한 보호 기만 제거된 펩티드 그리고 펩티드 쇄의 C-말단 카르복실 기에 대한 보호 기만 제거된 펩티드는 제조되고, 양쪽 펩티드는 상기 기재된 혼합된 용매에서 축합된다. 축합 반응에 대한 상세의 경우, 상기와 동일한 것이 적용한다. 축합에 의해 수득된 보호된 펩티드가 정제된 후, 모든 보호 기는 상기-기재된 방법에 의해 제거되어 원하는 미정제 폴리펩티드를 산출할 수 있다. 다양한 공공으로 알려진 정제 수단을 사용하여 이 미정제 펩티드를 정제하고, 주요 분획을 냉동-건조시킴으로써, 펩티드의 원하는 아미드는 제조될 수 있다.

GIP 수용체 작용제 펩티드가 배위 이성질체 예컨대 거울상이성질체, 부분입체이성질체 등, 형태이성질체 또는 기타 등등으로서 존재하는 경우, 이들은 GIP 수용체 작용제 펩티드의 설명 내에서 또한 포괄되고 각각은 그 자체로 알려진 수단에 의해 또는 요구에 따라 상기 분리 및 정제 방법에 의해 단리될 수 있다. 이밖에도, GIP 수용체 작용제 펩티드가 라세미체의 형태인 경우, 종래의 광학 분해능에 의해 S- 및 R-형태로 분리될 수 있다.

GIP 수용체 작용제 펩티드가 입체이성질체를 포함하는 경우, 양쪽 이성질체 단독 및 각 이성질체의 혼합물은 GIP 수용체 작용제 펩티드의 의미 내에서 또한 포괄된다. GIP 수용체 작용제 펩티드는 그 자체로 알려진 방법에 따라 그리고 치환기 및 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 화학적으로 변형될 수 있다. 예를 들어, 화학적으로 변형된 GIP 수용체 작용제 펩티드는 GIP 수용체 작용제 펩티드의 Cys 잔기, Asp 잔기, Glu 잔기, Lys 잔기 및 기타 등등에 치환기를 도입하고/거나 폴리에틸렌 글리콜을 접합적으로 결합시킴으로써 생산될 수 있다. 추가적으로, GIP 수용체 작용제 펩티드의 아미노산과 치환기 및 폴리에틸렌 글리콜 사이 링커 구조가 있을 수 있다.

치환기 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)에 의해 변형된 GIP 수용체 작용제 펩티드는 예를 들어, 치료적으로 및 진단적으로 중요한 펩티드의 생물학적 활성 촉진시키기, 혈액 순환 시간 연장시키기, 제거에 대한 저항성, 면역원성 감소시키기, 용해도 향상시키기, 그리고 대사에 대한 저항성 향상시키기에 관련된 하나 이상의 효과를 생산한다.

PEG의 분자량은 특히 제한되지 않고 정상적으로 약 1 K 내지 약 1000 K 돌턴, 또는 약 10 K 내지 약 100 K 돌턴, 또는 약 20 K 내지 약 60 K 돌턴이다.

(R) 치환기를 첨가함으로써 본 개시내용의 선택적 GIPr 작용제 변형시키기는 알려진 산화 반응 및 환원 반응에 기반하여 (R) 치환기를 도입함으로써 실행될 수 있다.

당업계에서 잘 알려진 방법은 PEG에 의해 GIP 수용체 작용제 펩티드를 변형시키는 방법으로서 사용될 수 있고, 예를 들어, 상기 나열된 예시적 방법 이외에, 하기 기재된 방법은 사용될 수 있다.

(1) 활성 에스테르를 갖는 PEG화 시약 (예를 들면, SUNBRIGHT MEGC-30TS (상표명), NOF Corp.)은 GIP 수용체 작용제 펩티드의 아미노 기에 결합된다.

(2) 알데히드를 갖는 PEG화 시약 (예를 들면, SUNBRIGHT ME-300AL (상표명), NOF Corp.)은 GIP 수용체 작용제 펩티드의 아미노 기에 결합된다.

(3) 2가 가교 시약 (예를 들면, GMBS (Dojindo Laboratories), EMCS (Dojindo Laboratories), KMUS (Dojindo Laboratories), SMCC (Pierce))은 GIP 수용체 작용제 펩티드의 아미노산, (예를 들어, Lys 및/또는 Cys)에 결합되고, 여기에 티올 기를 갖는 PEG화 시약 (예를 들면, SUNBRIGHT ME-300-SH (상표명), NOF Corp.)은 그 다음 결합된다.

(4) 티올 기는 SH-도입 제제 (예를 들면, D-시스테인 잔기, L-시스테인 잔기, 트라우트 시약)를 통해서 GIP 수용체 작용제 펩티드에 도입되고, 이 티올 기는 말레이미드 기를 갖는 PEG화 시약 (예를 들면, SUNBRIGHT ME-300MA (상표명), NOF Corp.)과 반응된다.

(5) 티올 기는 SH-도입 제제 (예를 들면, D-시스테인 잔기, L-시스테인 잔기, 트라우트 시약)를 통해서 GIP 수용체 작용제 펩티드에 도입되고, 이 티올 기는 요오도아세트아미드 기를 갖는 PEG화 시약 (예를 들면, SUNBRIGHT ME-300IA (상표명), NOF Corp.)과 반응된다.

(6) ω-아미노카르복실산, α-아미노산 또는 기타 등등은 GIP 수용체 작용제 펩티드의 N-말단 아미노 기에 링커로서 도입되고, 이 링커에서 유래된 아미노 기는 활성 에스테르를 갖는 PEG화 시약 (예를 들면, SUNBRIGHT MEGC-30TS (상표명), NOF Corp.)과 반응된다.

(7) ω-아미노카르복실산, α-아미노산 또는 기타 등등은 GIP 수용체 작용제 펩티드의 N-말단 아미노 기에 링커로서 도입되고, 이 링커에서 유래된 아미노 기는 알데히드 기를 갖는 PEG화 시약 (예를 들면, SUNBRIGHT ME-300AL (상표명), NOF Corp.)과 반응된다.

이밖에도, GIP 수용체 작용제 펩티드는 용매화물 (예를 들면, 수화물) 또는 비-용매화물 (예를 들면, 비-수화물)일 수 있다.

GIP 수용체 작용제 펩티드는 동위원소 (예를 들면, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I) 또는 기타 등등으로 표지될 수 있다.

더욱이, GIP 수용체 작용제 펩티드는 ¹H이 ²H(D)로 전환되는 중수소 전환 형태일 수 있다.

일부 구현예에서, 동위원소로 표지되거나 치환된 GIP 수용체 작용제 펩티드는, 예를 들어, 양전자 방출 단층촬영 (PET)에 사용을 위한 추적자 (PET 추적자)로서 사용될 수 있고, 의학적 진단의 분야 및 기타 등등에서 유용하다.

본원에 언급된 GIP 수용체 작용제 펩티드의 경우, 종래의 펩티드 표기에 따라 왼쪽 끝은 N-말단 (아미노 말단)이고 오른쪽 끝은 C-말단 (카르복실 말단)이다. 펩티드의 C-말단은 아미드 (-CONH₂), 카르복실 기 (-COOH), 카르복실레이트 (-COO^-), 알킬아미드 (-CONHR^a), 및 에스테르 (-COOR^a) 중 임의의 것일 수 있다. 일부 엠보딤츠에서, 펩티드의 C-말단은 아미드 (-CONH₂)이다.

본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드는 염 형태일 수 있다. 그러한 염의 예는 금속 염, 암모늄 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염, 및 기타 등등을 포함한다.

금속 염의 예는 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 및 기타 등등; 알칼리토 금속 염 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 및 기타 등등; 알루미늄 염 및 기타 등등을 포함한다.

유기 염기와의 염의 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 사이클로헥실아민, 디사이클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 및 기타 등등과의 염을 포함한다.

무기 산과의 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 및 기타 등등과의 염을 포함한다.

유기 산과의 염의 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 및 기타 등등과의 염을 포함한다.

염기성 아미노산과의 염의 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴 및 기타 등등과의 염을 포함한다. 산성 아미노산과의 염의 예는 아스파르트산, 글루탐산 및 기타 등등과의 염을 포함한다.

상기-언급된 염들 중에서, 약학적으로 허용가능한 염이 관심이다. 예를 들어, 화합물이 산성 작용기를 갖는 경우, 무기 염 예컨대 알칼리 금속 염 (예를 들면, 나트륨 염, 칼륨 염 등), 알칼리토 금속 염 (예를 들면, 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등.) 및 기타 등등, 암모늄 염 등, 그리고 화합물이 염기성 작용기를 갖는 경우, 예를 들어, 무기 산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 및 기타 등등과의 염, 또는 유기 산 예컨대 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 기타 등등은 사용될 수 있다.

일부 구현예에서, GIP 수용체 작용제 펩티드는 본 개시내용의 질환, 예를 들어, 당뇨병, 비만 및/또는 구토를 치료 또는 예방하기 위해 전구약물 형태로 합성 및/또는 사용될 수 있다. 전구약물은 생체에서 생리학적 조건 하에 효소, 위산, 등으로 인한 반응을 사용하여 GIP 수용체 작용제 펩티드로 전환되는 화합물, 즉, 효소에 따라 산화, 환원, 가수분해, 등을 사용하여 GIP 수용체 작용제 펩티드로 전환되는 화합물; 위산으로 인한 가수분해 등에 의해 GIP 수용체 작용제 펩티드로 전환되는 폴리펩티드, 등을 의미한다.

GIP 수용체 작용제 펩티드의 전구약물의 예는 GIP 수용체 작용제 펩티드의 아미노 기가 아실화, 알킬화 또는 인산화되는 화합물 (예를 들면, GIP 수용체 작용제 펩티드의 아미노 기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라하이드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 또는 tert-부틸화되는 화합물, 및 기타 등등); GIP 수용체 작용제 펩티드의 하이드록시 기가 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산화되는 화합물 (예를 들면, GIP 수용체 작용제 펩티드의 하이드록시 기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화되는 화합물); GIP 수용체 작용제 펩티드의 카르복시 기가 에스테르화 또는 아미드화되는 화합물 (예를 들면, GIP 수용체 작용제 펩티드의 카르복시 기가 C_1-6 알킬 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 사이클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 또는 메틸아미드화되는 화합물) 및 기타 등등을 포함할 수 있다. 그 중에서도, GIP 수용체 작용제 펩티드의 카르복시 기가 C_1-6 알킬 예컨대 메틸, 에틸, tert-부틸 또는 기타 등등으로 에스테르화되는 화합물은 사용될 수 있다. 이들 화합물, 펩티드 및 폴리펩티드는 그 자체로 알려진 방법에 의해 GIP 수용체 작용제 펩티드로부터 생산될 수 있다.

GIP 수용체 작용제 펩티드의 전구약물은 또한 생리학적 조건 하에 GIP 수용체 작용제 펩티드로 전환되는 것, 예컨대 IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol. 7, Design of Molecules, p. 163-198, HIROKAWA SHOTEN (1990) 출판에서 기재된 것들일 수 있다.

본 명세서에서, 전구약물은 염을 형성할 수 있다. 그와 같은 염의 예는 GIP 수용체 작용제 펩티드의 염으로서 예시된 것들을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드는 결정으로서 합성 및/또는 사용될 수 있다. 단수 결정 형태 또는 복수 결정 형태의 혼합물을 갖는 결정은 GIP 수용체 작용제 펩티드의 예로 또한 포괄된다. 결정은 그 자체로 알려진 결정화 방법에 따라 GIP 수용체 작용제 펩티드를 결정화시킴으로써 생산될 수 있다.

이밖에도, GIP 수용체 작용제 펩티드는 약학적으로 허용가능한 공결정 또는 공결정 염일 수 있다. 여기에서, 공결정 또는 공결정 염은, 상이한 물리적 특성들 (예를 들면, 구조, 융점, 융해열, 흡습성, 용해도, 안정성 등)을 각각 갖는, 실온에서 고체인 2개 이상의 특정한 서브스턴스로 이루어지는 결정질 서브스턴스를 의미한다. 공결정 및 공결정 염은 그 자체로 알려진 공결정화에 의해 생산될 수 있다.

본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드의 결정은 물리화학적 특성들 (예를 들면, 융점, 용해도, 안정성) 및 생물학적 특성들 (예를 들면, 약동학 (흡수, 분포, 대사, 배설), 효능 발현)에서 우수하고, 그래서 약제로서 극히 유용하다.

일부 구현예에서, GIP 수용체 작용제 펩티드 및/또는 이의 전구약물 (이후 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드로서 때때로 약술됨)은 GIP 수용체 활성화 작용을 갖고, 기타 수용체 예컨대 GLP1R보다 GIP 수용체의 작용제로서 선택성을 가질 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 생체내 높은 GIP 수용체 선택적 활성화 작용을 갖는다.

C. GIP 매개된 병태, 질환, 및 장애의 예방 및 치료 방법

GIP는 인크레틴이라고 하는 위장 호르몬이고 췌장으로부터 인슐린 분비에서 촉진하는 작용을 갖는다. 인크레틴은 포도당 대사에 밀접하게 관련되고 그래서 GIP 수용체 활성화 작용을 갖는 화합물은 당뇨병 및 비만을 포함하는 비정상 포도당 대사에 관련된 증상 예방하기 및 치료하기에 유용하다. 추가적으로, 본 개시내용의 화합물은 GIP 수용체 선택적 활성화 작용을 갖고 최후야에서 GABA성 뉴런을 활성화시킴으로써 토하기를 억제시킨다.

더욱 구체적으로, 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드는 혈당강하 작용, 항구토 작용, 및 기타 등등을 갖는다.

본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드는 높은 화학적 안정성 및 생체내 효과의 우수한 지속성을 갖는다.

본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드는 GIP 수용체 활성제로서 사용될 수 있다.

본 개시내용에서, GIP 수용체 활성제 (GIP 수용체 작용제)는 GIP 수용체 활성화 작용을 갖는 제제를 의미한다. 추가적으로, GIP 수용체 선택적 활성제 (GIP 수용체 펩티드 작용제)는 구체적으로 GLP-1 수용체에 대한 EC₅₀ 보다 1/10 이하, 또는 1/100 이하, 또는 1/1000 이하, 또는 1/10000 이하 배의 GIP 수용체에 대한 EC₅₀을 갖는 제제를 의미한다.

본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드는 이의 독성 (예를 들면, 급성 독성, 만성 독성, 유전적 독성, 생식 독성, 심장 독성, 발암성)이 낮고, 약간의 부작용을 보여주고, 하기 언급된 다양한 질환 및 기타 등등의 예방 또는 치료를 위한 제제로서 포유동물 (예를 들면, 인간, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 마우스, 랫트)에게 안전하게 투여될 수 있다.

본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드는, GIP 수용체에서 상기-언급된 활성화 작용 덕분에, 당뇨병 및 비만을 포함하는 다양한 질환의 치료 또는 예방을 위한 제제로서 사용될 수 있다. 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드는, 예를 들어, 증상성 비만, 단순 비만에 기초한 비만, 비만과 연관된 질환 상태 또는 질환, 섭식 장애, 당뇨병 (예를 들면, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만 당뇨병), 고지혈증 (예를 들면, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 고 LDL-콜레스테롤 혈증, 저 HDL-콜레스테롤혈증, 식후 고지혈증), 고혈압, 심부전, 당뇨병성 합병증 [예를 들면, 신경병증, 신장병증, 망막병증, 당뇨병성 심근병증, 백내장, 거대혈관병증, 골감소증, 고삼투압성 당뇨병성 혼수, 감염성 질환 (예를 들면, 호흡기 감염, 요로 감염, 위장관 감염, 진피 연조직 감염, 하지 감염), 당뇨병성 괴저, 구강건조증, 난청, 뇌혈관 장애, 말초 혈액 순환 장애], 대사 증후군 (고중성지방혈증, (TG), 저 HDL 콜레스테롤(HDL-C)혈증, 고혈압, 복부 비만 및 내당능 장애로부터 선택된 3개 이상을 갖는 질환 상태), 근감소증 및 기타 등등의 예방 또는 치료를 위한 제제로서 사용될 수 있다.

증상성 비만의 예는 내분비 비만 (예를 들면, 쿠싱 증후군, 갑상선 기능 저하증, 인슐린종, 비만 제2형 당뇨병, 가성 부갑상선 기능 저하증, 생식선 기능 저하증), 중심 비만 (예를 들면, 시상 하부 비만, 전두엽 증후군, 클라인-레빈 증후군), 유전성 비만 (예를 들면, 프래더-윌리 증후군, 로렌스-문-비들리 증후군), 약물-유도 비만 (예를 들면, 스테로이드, 페노티아진, 인슐린, 술포닐우레아 (SU) 제제, β-차단제-유도 비만) 및 기타 등등을 포함한다.

비만과 연관된 질환 상태 또는 질환의 예는 포도당 내성 장애, 당뇨병 (특히 제2형 당뇨병 (T2DM), 비만 당뇨병), 지질 대사 이상 (상기-언급된 고지혈증과 동의어), 고혈압, 심부전, 고요산혈증.통풍, 지방간 (비-알코올성 지방간염 포함), 관상동맥 심장 질환 (심근경색, 협심증), 뇌경색 (뇌혈전증, 일과성 뇌허혈 발작), 뼈/관절 질환 (무릎 골관절염, 고관절 골관절염, 기형 척추염, 요통), 수면 무호흡 증후군/픽윅 증후군, 월경 장애 (생리 주기 이상, 월경 흐름 및 주기 이상, 무월경, 월경 이상 증상), 대사 증후군 및 기타 등등을 포함한다.

새로운 진단적 기준은 당뇨병의 진단적 기준에 대해 1999년에 일본 당뇨병 학회에 의해 보고되었다.

이 보고서에 따르면, 당뇨병은 126 mg/dl 이상의 공복 혈당 수준 (정맥 혈장내 포도당 농도), 75 g 경구 포도당 내성 테스트 (75 g OGTT)에서 200 mg/dl 이상의 2-시간 값 (정맥 혈장내 포도당 농도), 및 200 mg/dl 이상의 수시 혈당 수준 (정맥 혈장내 포도당 농도) 중 임의의 것을 충족하는 상태를 지칭한다. 또한, 상기-언급된 당뇨병에 적용하지 않는, 그리고 "110 mg/dl 미만 공복 혈당 수준 (정맥 혈장내 포도당 농도) 또는 75 g 경구 포도당 내성 테스트 (75 g OGTT)에서 140 mg/dl 미만 2-시간 값 (정맥 혈장내 포도당 농도)" (정상형)를 나타내는 상태가 아닌 상태는 "경계선 유형"이라고 한다.

게다가, 새로운 진단적 기준은 1997년에 미국 당뇨병 협회 (ADA)에 의해 그리고 당뇨병의 진단적 기준에 대해 1998년에 세계 보건 기구 (WHO)에 의해 보고되었다.

이들 보고서에 따르면, 당뇨병은 126 mg/dl 이상의 공복 혈당 수준 (정맥 혈장내 포도당 농도) 및 75 g 경구 포도당 내성 테스트에서 200 mg/dl 이상의 2-시간 값 (정맥 혈장내 포도당 농도)을 충족하는 상태를 지칭한다.

상기-언급된 보고서에 따르면, 내당능 장애는 126 mg/dl 미만의 공복 혈당 수준 (정맥 혈장내 포도당 농도) 및 75 g 경구 포도당 내성 테스트에서 140 mg/dl 이상 200 mg/dl 미만의 2-시간 값 (정맥 혈장내 포도당 농도)을 충족하는 상태를 지칭한다. ADA의 보고서에 따르면, 110 mg/dl 이상 126 mg/dl 미만의 공복 혈당 수준 (정맥 혈장내 포도당 농도)을 나타내는 상태는 IFG (손상된 공복 포도당)라고 한다. 다른 한편, WHO의 보고서에 따르면, 75 g 경구 포도당 내성 테스트에서 140 mg/dl 미만의 2-시간 값 (정맥 혈장내 포도당 농도)을 나타내는 IFG (손상된 공복 포도당)의 상태는 IFG (손상된 공복 혈당증)라고 한다.

본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드는 또한 상기-언급된 새로운 진단적 기준, 경계선 유형 당뇨병, 내당능 장애, IFG (손상된 공복 포도당) 및 IFG (손상된 공복 혈당증)에 따라 결정된 당뇨병의 예방 또는 치료를 위한 제제로서 사용될 수 있다. 더욱이, 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드는 경계선 유형, 내당능 장애, IFG (손상된 공복 포도당) 또는 IFG (손상된 공복 혈당증)의 당뇨병으로의 진행을 예방할 수 있다.

본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드는 대사 증후군의 예방 또는 치료를 위한 제제로서 또한 유용하다. 심혈관 질환의 발병률은, 독신 생활방식-관련 질환을 가진 환자들과 비교하여, 대사 증후군 환자에서 상당히 높다. 그래서, 대사 증후군의 예방 또는 치료는 심혈관계 질환을 예방하기 위하여 매우 중요하다.

대사 증후군의 진단적 기준은 1999년에 WHO에 의해 그리고 2001년에 NCEP에 의해 공표되었다. WHO의 진단적 기준에 따르면, 요건으로서 고인슐린혈증 또는 비정상 포도당 내성 그리고 내장비만, 이상지질혈증 (높은 TG 또는 낮은 HDL) 및 고혈압 중 2가지 이상을 갖는 개인은 대사 증후군을 갖는 것으로 진단된다 (World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, 제네바, 1999). 미국에서 국립 콜레스테롤 교육 프로그램의 성인 치료 패널 III (허혈성 심장 질환의 지침)의 진단적 기준에 따르면, 내장 비만, 고중성지방혈증, 저 HDL-콜레스테롤혈증, 고혈압 및 비정상 포도당 내성 중 3가지 이상을 가진 개인은 대사 증후군을 갖는 것으로서 진단된다 (National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001).

더욱 구체적으로, 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드는 항구토 작용을 갖고, 본원에 개시된 다양한 자극물과 연관된 경우, 예를 들어, 대상체가 주기적 토하기 증후군을 갖거나 케모테르파우틱 약물, 예를 들어, 구토 잠재성이 있는 화학치료적 약물, 예컨대 백금계 화학치료제 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴, 및 카르보플라틴; 이리노테칸 및 암의 치료에서 사용된 기타 토포 이소머라제 억제제 투여되는 경우 구역질, 및/또는 토하기의 발생의 횟수 및 중증도를 억제 또는 감소시킬 수 있다. 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드는 높은 화학적 안정성 및 생체내 효과의 우수한 지속성을 갖는다.

본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드는 GIP 수용체 활성제로서 사용될 수 있다. 본 개시내용에서, GIP 수용체 활성제 (GIP 수용체 작용제)는 GIP 수용체 활성화 작용을 갖는 제제를 의미한다. 추가적으로, GIP 수용체 선택적 활성제 (즉 본원에 사용된 경우에 GIP 수용체 작용제)는 구체적으로 GLP-1 수용체에 대한 EC₅₀ 보다 1/1000 이하, 또는 1/10000 이하의 GIP 수용체에 대한 EC₅₀을 갖는 제제를 의미하거나, 다시 말해서 EC₅₀ GLP1R/EC₅₀ GIPR의 비는 10 초과, 100 초과, 또는 1,000 초과, 또는 10,000 초과, 또는 100 내지 1,000,000 또는 그 이상이다.

본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드는 낮은 독성 (예를 들면, 급성 독성, 만성 독성, 유전적 독성, 생식 독성, 심장 독성, 발암성)을 갖고, 약간의 부작용을 보여주고, 구토의 예방 또는 치료를 위한 제제로서 포유동물 (예를 들면, 인간, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 마우스, 랫트)에 안전하게 투여될 수 있다.

"치료"는, 본원에 개시된 GIP 수용체 작용제 펩티드 중 적어도 하나를 투여함으로써 구토 치료하기의 맥락에서, 양쪽 예방성 치료 및 대상체가 구토를 경험한 후 구토의 치료를 포함한다. 예방성 치료는 대상체가 구토를 경험하기 전, 예컨대 대상체가 구역질을 경험하는 때 GIP 수용체 작용제 펩티드의 투여, 뿐만 아니라 대상체가 서브스턴스, 제제, 또는 이벤트에 노출되기 전, 또는 구토를 경험하는 대상체를 초래하거나 초래할 가능성이 있는 병태에 대상체가 걸리기 전 GIP 수용체 작용제 펩티드의 투여를 포함한다. 본원에 사용된 경우에, "치료적으로 유효량"은 원하는 생물학적 반응을 이끌어내는데 충분한 GIP 수용체 작용제 펩티드의 양을 지칭한다. 본 개시내용에서, 원하는 생물학적 반응은 당뇨병 및 비만을 포함하는, 대상체에서, 예를 들어, 치료를 필요로 하는 대상체에서 비정상 포도당 대사 치료하기 및/또는 예방하기, 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 구토의 예방 및/또는 치료이다.

본 발명의 화합물은 상기-언급된 다양한 질환 (예를 들면, 심혈관계 이벤트 예컨대 심근경색 및 기타 등등)의 진행의 이차 예방 또는 억제에 또한 사용될 수 있다. 이밖에도, 본 발명의 화합물은 섭식 억제제 및 감량 제제로서 또한 유용하다. 본 발명의 화합물은 다이어트 요법 (예를 들면, 당뇨병을 위한 다이어트 요법), 및 운동 요법과 조합으로 또한 사용될 수 있다. 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드는 당뇨병 및/또는 비만, 당뇨병 및/또는 비만, 구토에 관련된 병태생리학적 병태, 예를 들어, 대상체가 구토, 예컨대 구역질 및/또는 토하기를 경험하거나 경험하려고 할 때 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 다양한 구현예에서, 대상체, 예를 들어, 포유동물, 예를 들어, 인간, 비-인간 영장류, 유인원, 원숭이, 실험실 포유동물 예를 들어, 마우스, 랫트, 토끼, 기니아-피그, 흰담비, 길들여진 포유동물, 예컨대 반려 포유동물, 개, 고양이 및 말, 그리고 농장 포유동물, 예컨대 소, 돼지, 양 및 염소는 순수하게 예로서, 그러나 완전한 목록이 되는 의도 없이, 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드로 치료될 수 있다. 이들 경우들의 각각에서, 본 개시내용의 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에서 당뇨병, 비만, 또는 구토를 치료 또는 예방하기 위해, 당뇨병, 비만, 또는 구토를 감소 또는 억제시키기 위해, 당뇨병, 비만, 또는 구토와 연관된 증상을 감소 또는 억제시키기 위해, 또는 당뇨병, 비만, 또는 구토, 예를 들어, 구역질 및/또는 토하기와 연관된 병리학적 병태 또는 증상을 감소 또는 억제시키기 위해 제공된다.

구토를 예방 또는 치료하기 위해, 약학적 조성물에서 본 화합물들 중 하나 이상의 유효량은 치료를 필요로 하는 (본원에 호환적으로 사용된) 대상체/환자에게 투여된다. 대상체는 어느 한쪽 대상체에 의한 토하기의 관찰을 통해서, 또는 (인간 대상체의 경우에) 대상체의 구토의 자가-보고를 통해서 본 GIP 수용체 작용제 펩티드를 이용한 치료를 필요로 하는 것으로 결정된다. 환자는 또 다른 의학적 병태로 인한 또는 구토와 연관된 것으로 알려진 제제에 노출, 예컨대 바이러스 또는 박테리아 또는 화학적 제제 또는 방사선에 의한 감염으로 인한 구토를 환자가 경험할 위험에 있음을 사정함으로써 예방적 요법을 필요로 하는 것으로 결정된다.

본 GIP 수용체 작용제 펩티드는 화학요법, 방사선, 독소, 바이러스성 또는 박테리아성 감염, 임신, 전정 장애 (예를 들면 멀미, 어지럼, 현기증 및 메니에르병), 수술, 통증, 오피오이드 사용 및 금단, 편두통, 및 두개내압 변동에 의해 유도된 구토를 포함하는 급성, 지연성 또는 예기성 구토의 요법에서 유익하다. 본 발명의 용도는 방사선에 의해 유도된 구토의 요법에서, 예를 들어 암 또는 방사선 병의 치료 동안, 그리고 수술 후 구역질 및 토하기의 치료에서 특히 유익하다. 가장 특히, 본 발명의 용도는 암 화학요법에 통상적으로 사용된 것들을 포함하는 항신생물성 (세포독성) 제제에 의해 유도된 구토, 다른 약리학적 제제, 예를 들어, 알파-2 아드레날린수용체 길항제, 예컨대 요힘빈, MK-912 및 MK-467, 및 유형 IV 환식 뉴클레오티드 포스포디에스테라제 (PDE4) 억제제, 예컨대 RS14203, CT-2450 및 롤리프람에 의해 유도된 구토의 요법에서 유익하다.

화학치료적 제제의 특정한 예는, 예를 들어, D. J. Stewart in Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances, ed. J. Kucharczyk 등, CRC Press Inc., Boca Raton, Fla., USA, 1991, 177-203 페이지, 특히 188 페이지에 기재된다. 흔히 사용된 화학치료적 제제는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 사이클로포스파미드, 다카르바진 (DTIC), 닥티노마이신, 메클로레타민 (질소 머스타드), 스트렙토조신, 사이클로포스파미드, 카르무스틴 (BCNU), 이리노테칸, 및 기타 토포이소머라제 억제제, 로무스틴 (CCNU), 독소루비신 (아드리아마이신), 다우노루비신, 프로카르바진, 미토마이신, 사이타라빈, 에토포시드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 블레오마이신, 파클리탁셀 및 클로람부실 (R. J. Gralle 등 in Cancer Treatment Reports, 1984, 68, 163-172)을 포함한다. 다른 화학적 제제, 예컨대 독소 소만 또는 사린, 또는 오피오드 약물 활용 및/또는 금단, 예를 들면 모르핀, 헤로인, 옥시코돈, 및 기타 등등으로 인한 구토는 또한 예방 및/또는 치료될 수 있다.

본 화합물은 환자에서 구토와 연관된 증상 및/또는 기저 병인을 치료 또는 예방하는데 충분한 수량으로 환자에게 투여된다. 바람직한 구현예에서, GIP 수용체 작용제 펩티드는 구토를 유발시킬 가능성이 있는 제제, 예컨대 상기 기재된 화학치료적 제제들 중 하나 이상의 투여에 앞서 투여된다. 본 GIP 수용체 작용제 펩티드는 그러한 제제들과 조합하여, 어느 한쪽 물리적 조합으로 또는 조합 요법으로 본 화합물 및 제제들의 연속적인 (임의의 순서로) 투여를 통해서 또한 투여될 수 있다. 본 발명이 구토를 앓는 임의의 포유동물에서 유용하여도, 바람직한 대상체는 인간이다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 선택적 GIPr 작용제는 대상체가 당뇨병 및/또는 비만에 대하여 동시에 치료중인 때 구토를 치료하기 위해 투여될 수 있다. 몇몇 알려진 항-당뇨병성 약제, 예를 들어 메트포르민 (Glucophage, Glumetza, 기타), 술포닐우레아, 메글리티니드, 티아졸리딘디온, DPP-4 억제제, SGLT2 억제제, 및 GLP-1 수용체 작용제가 구토를 유발하는 것으로 알려진다. 일부 구현예에서, 대상체에서, 예를 들어 치료를 필요로 하는 대상체에서 구토를 치료하는 방법은 GIP 수용체 작용제 펩티드의 유효량을 제2형 진성 당뇨병을 갖지 않는 대상체 또는 구토를 경험하면서 제2형 진성 당뇨병을 치료하기 위해 약제를 복용하지 않는 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

구역질은 토하기로 이어질 수 있는 목구멍 및 위 뒤쪽의 주관적인 불쾌한 느낌이다. 비제한적으로: 속이 울렁거림, 욕지기, 또는 배탈을 포함하는 구역질을 설명하는 많은 단어가 있다. 구역질은 동시에 발생하는 다른 증상, 예컨대 증가된 타액 (침), 현기증, 어지러움, 삼키기 어려움, 피부 온도 변화, 및 빠른 심박수가 있을 수 있다. 토하기는 또한 "구토하기"로서 설명된다. 사람이 토하는 경우, 사람의 위 근육은 수축 (쥐어짜기)되어 위의 내용물을 그들의 입을 통해서 밀어낸다. 사람은 메스꺼움을 느낄 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 구역질하기는 사람의 위에서 아무것도 꺼내지 않고 토하려고 할 때이다. 구역질하기를 설명하는데 사용된 다른 단어는 구토반응 또는 헛구역질이다. 구역질 및 토하기는 종종 동시에 발생하지만, 이들은 상호 배타적일 수 있거나 상호 연관될 수 있는 2가지 상이한 병태일 수 있다. 일부 화학요법 약물은 다른 것보다 구역질 및 토하기를 유발할 가능성이 더 크다. 의사는 그들의 구토유발 잠재성 (약물이 구역질 또는 토하기를 유발할 가능성)에 따라 화학요법 약물을 높음, 보통, 낮음, 또는 최소 위험으로서 분류한다.

다양한 구현예에서, GIPR 작용제 펩티드 화합물은 구토 및 구토 관련된 증상에 대해 치료 및 예방성 치료를 제공하기 위해 주당 1회 (본원에 호환적으로 사용되는 QW 또는 Q1W) 투약될 수 있다. 특히, 본 개시내용의 GIPR 작용제 펩티드 화합물은 화학요법-유도 구역질 및 토하기 (CINV), 만성 원인불명 구역질 및/또는 토하기, 주기적 토하기 증후군 (CVS), 및 위마비와 연관된 구역질 및/또는 토하기를 우선적으로 치료하는데 사용될 수 있다. 주기적 토하기 증후군은 성인에서 점진적으로 인식되고 있는 만성 기능성 위장 장애이다. 에피소드성 구역질 및 토하기를 특징으로 하고 상당한 이환율과 연관된다.

암을 가진 환자들의 추정된 80%는 화학요법-유도 구역질 및 토하기 (CINV)를 경험할 것이다. 용어 CINV는 식욕 감퇴를 수반하고 유체 및 칼로리의 감소된 경구 섭취를 초래할 수 있는 구토 및 구역질을 포함한다. 5가지 상이한 유형의 CINV는 정의되었고 급성, 지연성, 돌발성, 예기성, 및 불응성 CINV를 포함한다.

예시적 엠보디엔트에서, 본 개시내용은, 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적으로 유효량으로 본 개시내용의 하나 이상의 GIPR 작용제 펩티드 화합물, 예를 들어, 화합물 84, 45, 50, 41, 72, 및 27로부터 선택된 GIPR 작용제 펩티드 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 화학요법-유도 구역질 및 토하기 (CINV), 만성 원인불명 구역질 및/또는 토하기, 주기적 토하기 증후군 (CVS), 및 위마비와 연관된 구역질 및/또는 토하기에 대하여 예방성 치료 또는 유지 요법을 제공한다.

본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드는, 예를 들어, 하기 (1) 내지 (10)에 기재된 임상 병리학적 병태 또는 원인에 의해 유발된 토하기 및/또는 구역질에 대하여 예방적/치료적 제제, 즉 예방성 치료 또는 유지 요법으로서 사용될 수 있다. 추가적으로, 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드는 만성 원인불명 구역질 및 토하기에 대하여 예방적/치료적 제제로서 사용될 수 있다. 토하기 또는 구역질은 또한 입을 통해서 위의 내용물을 내뿜고 싶은 임박한 불쾌한 감각 예컨대 욕지기 및 구역질하기를 포함하고, 자율신경계 증상 예컨대 얼굴 창백, 식은땀, 타액성 분비, 빈맥, 및 설사에 의해 또한 수반될 수 있다. 토하기는 또한 급성 토하기, 연장된 토하기, 및 예기성 토하기를 포함한다.

(7) 오피오이드 금단;

(8) 만성 원인불명 구역질 및 토하기에 의해 유발된 토하기 및 구역질;

(9) 전정 장애 예컨대 구역 또는 현기증; 및

구토, 또는 구역질, 또는 토하기의 이들 원인은 완전한 것을 의미하지 않는다. 기타 병태, 활동, 부작용은 구토, 예를 들어, 구역질 및/또는 토하기를 유발할 수 있다. 구역질은 당업계에 알려진 방식으로, 예컨대 시각 아날로그 척도 (VAS)의 사용을 통해서 측정될 수 있다.

D. 제형

본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드를 함유하는 약제는 낮은 독성을 보여주고 약학적 제조물의 생산 방법으로서 일반적으로 사용된 그 자체로 알려진 방법 (예를 들면, 일본 약전에 기재된 방법)에 따라 약리학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 또는 단독으로 본 개시내용의 화합물을 사용하여 수득되고, 약학적 제조물, 예를 들어, 정제 (당의정, 필름-코팅정, 설하정, 구강내 붕괴정 포함), 분말제, 과립제, 캡슐 (연질 캡슐, 마이크로캡슐 포함), 액체, 트로키, 시럽, 유제, 현탁제, 주사제 (예를 들면, 피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제 등), 외용 제조물 (예를 들면, 경비 제조물, 진피 제조물, 연고), 좌약 (예를 들면, 직장 좌약, 질 좌약), 펠렛, 비강 제조물, 폐 제조물 (흡입제), 수혈제 및 기타 등등으로서 경구로 또는 비경구로 안전하게 투여된다 (예를 들어, 국부로, 직장으로, 정맥내로 투여된다).

이들 제조물은 제어된 방출 제조물 예컨대 속방성 제조물, 서방성 제조물 및 기타 등등 (예를 들면, 서방성 마이크로캡슐)일 수 있다. 약학적 제조물에서 본 개시내용의 화합물의 함량은 전체 제조물의 약 0.01 - 약 100 wt%이다.

상기-언급된 약학적으로 허용가능한 담체는 제조 물질로서 통상적으로 사용된 다양한 유기 또는 무기 담체 물질, 예를 들어, 고체 제조물의 경우 부형제, 윤활제, 결합 제제 및 붕해제; 또는 액체 제조물의 경우 용매, 가용화 제제, 현탁 제제, 등장성 제제, 완충 제제, 진정 제제 및 기타 등등에 의해 예시될 수 있다. 추가로, 필요에 따라, 일반 첨가제 예컨대 방부제, 산화방지제, 착색제, 감미 제제, 흡착 제제, 습윤 제제 및 기타 등등은 적합한 양으로 적절하게 또한 사용될 수 있다.

부형제의 예는 락토스, 수크로스, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정질 셀룰로스, 경질 무수 규산 및 기타 등등을 포함한다.

윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이달 실리카 및 기타 등등을 포함한다.

결합 제제의 예는 결정질 셀룰로스, 수크로스, D-만니톨, 덱스트린, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로스, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 및 기타 등등을 포함한다.

붕해제의 예는 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸 전분 나트륨, L-하이드록시프로필셀룰로스 및 기타 등등을 포함한다.

용매의 예는 주사용수, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참기름, 옥수수유, 올리브유 및 기타 등등을 포함한다.

가용화 제제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 및 기타 등등을 포함한다.

현탁 제제의 예는 계면활성제 예컨대 스테아릴 트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세린 모노스테아레이트 및 기타 등등; 친수성 중합체 예컨대 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 기타 등등; 그리고 기타 등등을 포함한다.

등장성 제제의 예는 포도당, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨 및 기타 등등을 포함한다.

완충 제제의 예는 완충액 용액 예컨대 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 및 기타 등등을 포함한다.

진정 제제의 예는 벤질 알코올 및 기타 등등을 포함한다.

방부제의 예는 파라하이드록시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데하이드로아세트산, 소르브산 및 기타 등등을 포함한다.

항산화제의 예는 아황산염, 아스코르브산, α-토코페롤 및 기타 등등을 포함한다.

착색제의 예는 수용성 식품 콜타르 염료 (예를 들면, 식품 염료 예컨대 푸드 레드 2번 및 3번, 푸드 옐로우 4번 및 5번, 푸드 블루 1번 및 2번, 및 기타 등등), 수불용성 레이크 염료 (예를 들면, 전술한 수용성 식품 콜타르 염료의 알루미늄 염), 천연 염료 (예를 들면, β-카로텐, 클로로필, 적색 산화철) 및 기타 등등을 포함한다.

감미 제제의 예는 사카린 나트륨, 글리시리진산이칼륨, 아스파르탐, 스테비아 및 기타 등등을 포함한다.

흡착물의 예는 다공성 전분, 칼슘 실리케이트 (상표명: Florite RE), 마그네슘 알루미노 메타실리케이트 (상표명: Neusilin) 및 경질 무수 규산 (상표명: Sylysia)을 포함한다.

습윤 제제의 예는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌라우릴 에테르를 포함한다.

경구 제조물의 생산 동안, 코팅은 맛, 장용성 특성 또는 내구성의 차폐를 목적으로 필요에 따라 적용될 수 있다.

코팅에 사용되어야 하는 코팅 베이스의 예는 당 코팅 베이스, 수성 필름 코팅 베이스, 장용성 필름 코팅 베이스 및 서방성 필름 코팅 베이스를 포함한다.

당 코팅 베이스로서, 수크로스가 사용된다. 더욱이, 탈크, 침전된 탄산칼슘, 젤라틴, 아라비아검, 풀루란, 카르나우바 왁스 및 기타 등등으로부터 선택된 하나 이상의 종류는 조합하여 사용될 수 있다.

수성 필름 코팅 베이스의 예는 셀룰로스 중합체 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 메틸하이드록시에틸 셀룰로스 등; 합성 중합체 예컨대 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E [Eudragit E (상표명)], 폴리비닐피롤리돈 등; 및 다당류 예컨대 풀루란 등을 포함한다.

장용성 필름 코팅 베이스의 예는 셀룰로스 중합체 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 등; 아크릴성 중합체 예컨대 메타크릴산 공중합체 L [Eudragit L(상표명)], 메타크릴산 공중합체 LD [Eudragit L-30D55 (상표명)], 메타크릴산 공중합체 S [Eudragit S(상표명)] 등; 및 자연 발생 서브스턴스 예컨대 셸락 등을 포함한다.

서방성 필름 코팅 베이스의 예는 셀룰로스 중합체 예컨대 에틸 셀룰로스 등; 및 아크릴성 중합체 예컨대 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS [Eudragit RS (상표명)], 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 현탁물 [Eudragit NE (상표명)] 등을 포함한다.

상기-언급된 코팅 베이스는 적절한 비율로 이의 2종 이상과 혼합한 후 사용될 수 있다. 코팅의 경우, 예를 들어, 차광 제제 예컨대 산화티탄, 적색 산화철 및 기타 등등은 사용될 수 있다.

E. 투여

대상체에게 투여되어야 하는 GIP 수용체 작용제 펩티드를 함유하는 조성물 또는 약제의 치료적으로 유효량 또는 용량은 환자의 연령, 성 및 체중, 그리고 환자의 현재 의학적 병태에 따라 달라질 것이다. 숙련된 기술자는 원하는 생물학적 반응을 달성하기 위해 이들 및 기타 인자에 의존하여 적절한 투약량을 결정할 수 있을 것이다.

본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드의 투약량은 투여의 대상체, 증상, 투여 방법 및 기타 등등에 따라 적절하게 결정된다. 예를 들어, 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드가 구토를 유발할 가능성이 있는 행위에 참여하기에 앞서 또는 인간 대상체 (대략 60kg의 체중)에서 구토의 발병 후 대상체에게 경구로 투여되는 경우, 본 개시내용의 화합물의 1일 용량은 약 0.01 내지 100 mg, 약 1.0 내지 50 mg, 또는 약 1.0 내지 20 mg이다. 본 개시내용의 화합물이 비만 또는 당뇨병 환자 또는 위마비 (체중 60 kg)에게 비경구로 투여되는 경우, 본 개시내용의 화합물의 1일 용량은 약 0.001 내지 30 mg, 약 0.01 내지 20 mg, 또는 약 0.1 내지 10 mg이다. 이들 양은 하루에 약 1 내지 몇몇 부문들로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 구토를 예방 및/또는 치료하기 위한 GIP 수용체 작용제 펩티드의 치료적으로 유효량은 약 0.01 내지 0.5 mg/kg/일, 0.1 내지 5 mg/kg/일, 5 내지 10 mg/kg/일, 10 내지 20 mg/kg/일, 20 내지 50 mg/kg/일, 10 내지 100 mg/kg/일, 10 내지 120 mg/kg/일, 50 내지 100 mg/kg/일, 100 내지 200 mg/kg/일, 200 내지 300 mg/kg/일, 300 내지 400 mg/kg/일, 400 내지 500 mg/kg/일, 500 내지 600 mg/kg/일, 600 내지 700 mg/kg/일, 700 내지 800 mg/kg/일, 800 내지 900 mg/kg/일 또는 900 내지 1000 mg/kg/일 범위일 수 있다.

본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드는, 예를 들어, 주당 (QW), 또는 4 일에, 5 일에, 6 일에, 7 일에 1회, 주당, 격주에, 3 주에, 매달에, 2 개월에, 3 개월에, 4 개월에, 5 개월에 또는 6 개월에 2회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드는 1 내지 5 주, 1 내지 5 개월, 또는 1 내지 5 년 동안 주당 1 내지 2 회, 또는 10 일당 1 내지 2 회 대상체에게 투여될 수 있다.

본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드는, 예를 들어, 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드의 작용 (항구토 작용) 촉진시키기, 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드의 용량 감소시키기, 및 기타 등등의 목적을 위하여, 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드에 불리하게 영향을 미치지 않는 또 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다.

본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드와 조합하여 사용될 수 있는 약물 (이후 때때로 동반 약물로 약술됨)의 예는 항-비만 제제, 당뇨병에 대한 치료적 제제, 당뇨병성 합병증에 대한 치료적 제제, 고지혈증에 대한 치료적 제제, 항고혈압 제제, 이뇨제, 화학요법제, 면역치료제, 항-염증성 약물, 항혈전성 제제, 골다공증에 대한 치료적 제제, 비타민, 항치매 약물, 발기부전 약물, 빈뇨 또는 요실금에 대한 치료적 약물, 배뇨곤란에 대한 치료적 제제, 중심 D2 수용체 길항제, 위장운동촉진 제제, 항히스타민제, 무스카린 수용체 길항제, 세로토닌 5HT3 수용체 길항제, 소마토스타틴 유사체, 코르티코스테로이드, 벤조디아제핀 항불안제, NK-1 수용체 길항제, 고칼슘혈증 치료적 약물 및 기타 등등을 포함한다. 동반 약물의 구체적 예는 하기 언급된 것들을 포함한다.

항-비만 제제의 예는 모노아민 흡수 억제제 (예를 들면, 펜터민, 시부트라민, 마진돌, 플루옥세틴, 테소펜신), 세로토닌 2C 수용체 작용제 (예를 들면, 로카세린), 세로토닌 6 수용체 길항제, 히스타민 H3 수용체 조절제, GABA 조절제 (예를 들면, 토피라메이트), 신경펩티드 Y 길항제 (예를 들면, 벨네페리트), 칸나비노이드 수용체 길항제 (예를 들면, 리모나반트, 타라나반트), 그렐린 길항제, 그렐린 수용체 길항제, 그렐린아실화 효소 억제제, 오피오이드 수용체 길항제 (예를 들면, GSK-1521498), 오렉신 수용체 길항제, 멜라노코르틴 4 수용체 작용제, 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 억제제 (예를 들면, AZD-4017), 췌장 리파제 억제제 (예를 들면, 오를리스타트, 세틸리스타트), β3 작용제 (예를 들면, N-5984), 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1 (DGAT1) 억제제, 아세틸CoA 카르복실라제 (ACC) 억제제, 스테아로일-CoA 불포화 효소 억제제, 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질 억제제 (예를 들면, R-256918), Na-포도당 공동수송체 억제제 (예를 들면, JNJ-28431754, 레모글리플로진), NFκ 억제성 (예를 들면, HE-3286), PPAR 작용제 (예를 들면, GFT-505, DRF-11605), 포스포티로신 포스파타제 억제제 (예를 들면, 바나듐산나트륨, 트로두스퀘민), GPR119 작용제 (예를 들면, PSN-821, MBX-2982, APD597), 글루코키나제 활성제 (예를 들면, AZD-1656), 렙틴, 렙틴 유도체 (예를 들면, 메트렐렙틴), CNTF (모양체 신경영양 인자), BDNF (뇌-유래 신경영양 인자), 콜레시스토키닌 작용제, 아밀린 제조물 (예를 들면, 프람린티드, AC-2307), 신경펩티드 Y 작용제 (예를 들면, PYY3-36, PYY3-36의 유도체, 오비넵티드, TM-30339, TM-30335), 옥신토모듈린 제조물: FGF21 제조물 (예를 들면, 소 또는 돼지의 췌장에서 추출된 동물 FGF21 제조물; 대장균 또는 효모를 사용하여 유전적으로 합성된 인간 FGF21 제조물; FGF21의 단편 또는 유도체), 식욕부진 제제 (예를 들면, P-57), GLP-1 수용체 작용제, GLP-1 수용체/GIP 수용체 공작용제, 글루카곤 수용체/GLP-1 수용체/GIP 수용체 삼중작용제, 및 기타 등등을 포함한다.

여기에서, 당뇨병에 대한 치료적 제제로서, 예를 들어, 인슐린 제조물 (예를 들면, 소 또는 돼지의 췌장에서 추출된 동물 인슐린 제조물; 대장균 또는 효모를 사용하여 유전적으로 합성된 인간 인슐린 제조물; 아연 인슐린; 프로타민 아연 인슐린; 인슐린의 단편 또는 유도체 (예를 들면, INS-1), 경구 인슐린 제조물), 인슐린 감작제 (예를 들면, 피오글리타존 또는 이의 염 (예를 들면, 염산염), 로시글리타존 또는 이의 염 (예를 들면, 말레에이트), 메타글리다센, AMG-131, 발라글리타존, MBX-2044, 리보글리타존, 알레글리타자르, 치글리타자르, 로베글리타존, PLX-204, PN-2034, GFT-505, THR-0921, WO007/013694, WO2007/018314, WO2008/093639 또는 WO2008/099794에 기재된 화합물), α-글루코시다제 억제제 (예를 들면, 보글리보스, 아카르보스, 미글리톨, 에미글리테이트), 비구아니드 (예를 들면, 메트포르민, 부포르민 또는 이의 염 (예를 들면, 염산염, 푸마레이트, 숙시네이트)), 인슐린 분비촉진제 (예를 들면, 술포닐우레아 (예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부졸), 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드 또는 이들의 칼슘 염 수화물), 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제 (예를 들면, 알로글립틴 또는 이의 염 (예를 들면, 벤조에이트), 빌다글립틴, 시타글립틴, 삭사글립틴, BI1356, GRC8200, MP-513, PF-00734200, PHX1149, SK-0403, ALS2-0426, TA-6666, TS-021, KRP-104, 트렐라글립틴 또는 이의 염 (예를 들면, 숙시네이트)), β3 작용제 (예를 들면, N-5984), GPR40 작용제 (예를 들면, 파시글리팜 또는 이의 수화물, WO2004/041266, WO2004/106276, WO2005/063729, WO2005/063725, WO2005/087710, WO2005/095338, WO2007/013689 또는 WO2008/001931에 기재된 화합물), SGLT2 (나트륨-포도당 공동수송체 2) 억제제 (예를 들면, 다파글리플로진, AVE2268, TS-033, YM543, TA-7284, 레모글리플로진, ASP1941), SGLT1 억제제, 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 억제제 (예를 들면, BVT-3498, INCB-13739), 아디포넥틴 또는 이의 작용제, IKK 억제제 (예를 들면, AS-2868), 렙틴 내성 개선 약물, 소마토스타틴 수용체 작용제, 글루코키나제 활성제 (예를 들면, 피라글리아틴, AZD1656, AZD6370, TTP-355, WO006/112549, WO007/028135, WO008/047821, WO008/050821, WO008/136428 또는 WO008/156757에 기재된 화합물), GPR119 작용제 (예를 들면, PSN821, MBX-2982, APD597), FGF21, FGF 유사체, ACC2 억제제, GLP-1 수용체 작용제, GLP-1 수용체/GIP 수용체 공작용제, 글루카곤 수용체/GLP-1 수용체/GIP 수용체 삼중작용제, 및 기타 등등은 언급될 수 있다.

포함할 수 있는 당뇨병성 합병증에 대한 치료적 제제로서, 알도스 환원효소 억제제 (예를 들면, 톨레스타트, 에팔레스타트, 조폴레스타트, 피다레스타트, CT-112, 라니레스타트 (AS-3201), 리도레스타트), 신경영양 인자 및 이의 증가 제제 (예를 들면, NGF, NT-3, BDNF, WO01/14372에 기재된 신경영양 생산/분비 촉진 제제 (예를 들면, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸), WO2004/039365에 기재된 화합물), PKC 억제제 (예를 들면, 루복시스타우린 메실레이트), AGE 억제제 (예를 들면, ALT946, N-펜아실티아졸륨 브로미드 (ALT766), EXO-226, 피리도린, 피리독사민), GABA 수용체 작용제 (예를 들면, 가바펜틴, 프레가발린), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 (예를 들면, 둘록세틴), 나트륨 채널 억제제 (예를 들면, 라코사미드), 활성 산소 스캐빈저 (예를 들면, 티옥트산), 대뇌 혈관확장제 (예를 들면, 티아푸리드, 멕실레틴), 소마토스타틴 수용체 작용제 (예를 들면, BIM23190), 아폽토시스 신호 조절 키나제-1 (ASK-1) 억제제, GLP-1 수용체 작용제, GLP-1 수용체/GIP 수용체 공작용제, 글루카곤 수용체/GLP-1 수용체/GIP 수용체 삼중작용제, 및 기타 등등은 언급될 수 있다.

고지혈증에 대한 치료적 제제로서, HMG-CoA 환원효소 억제제 (예를 들면, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴 또는 이들의 염 (예를 들어, 나트륨 염, 칼슘 염)), 스쿠알렌 신타제 억제제 (예를 들면, WO97/10224에 기재된 화합물, 예를 들어, N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산), 피브레이트 화합물 (예를 들면, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트), 음이온 교환 수지 (예를 들면, 콜레스티라민), 프로부콜, 니코틴산 약물 (예를 들면, 니코몰, 니세리트롤, 니아스판), 에틸 이코사펜테이트, 피토스테롤 (예를 들면, 소이스테롤, 감마 오리자놀 (γ-오리자놀)), 콜레스테롤 흡수 억제제 (예를 들면, 제치아), CETP 억제제 (예를 들면, 달세트라핍, 아나세트라핍), ω-3 지방산 제조물 (예를 들면, ω-3-지방산 에틸 에스테르 90 (ω-3-산 에틸 에스테르 90)) 및 기타 등등은 언급될 수 있다.

항고혈압성 제제의 예는 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예를 들면, 캅토프릴, 에날라프릴, 델라프릴 등), 안지오텐신 II 길항제 (예를 들면, 칸데사르탄 실렉세틸, 칸데사르탄, 로사르탄, 로사르탄 칼륨, 에프로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 올메사르탄, 올메사르탄 메독소밀, 아질사르탄, 아질사르탄 메독소밀, 등.), 칼슘 길항제 (예를 들면, 마니디핀, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀, 프로테놀, 실니디핀, 등), β 차단제 (예를 들면, 메토프롤롤, 아테놀롤, 프로프라놀롤, 카르베딜롤, 핀돌롤, 등), 클로니딘 및 기타 등등을 포함한다.

이뇨제로서, 예를 들어, 크산틴 유도체 (예를 들면, 테오브로민 나트륨 살리실레이트, 테오브로민 칼슘 살리실레이트 및 기타 등등), 티아지드 제조물 (예를 들면, 에티아지드, 사이클로펜티아지드, 트리클로로메티아지드, 하이드로클로로티아지드, 하이드로플루메티아지드, 벤질하이드로클로로티아지드, 펜플루티아지드, 폴리5티아지드, 메티클로티아지드 및 기타 등등), 항알도스테론 제조물 (예를 들면, 스피로노락톤, 트리암테렌 및 기타 등등), 탄산 탈수효소 억제제 (예를 들면, 아세타졸라미드 및 기타 등등), 클로로벤젠술폰아미드 제제 (예를 들면, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드 및 기타 등등), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드 및 기타 등등은 언급될 수 있다.

화학치료제의 예는 알킬화 제제 (예를 들면, 사이클로포스파미드, 이포스파미드), 항대사물질 (예를 들면, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실), 항암 항생제 (예를 들면, 미토마이신, 아드리아마이신), 식물-유래 항암 제제 (예를 들면, 빈크리스틴, 빈데신, 탁솔), 시스플라틴, 카르보플라틴, 및 에토포시드 및 기타 등등을 포함한다. 그 중에서도, 5-플루오로우라실 유도체 푸르툴론 또는 네오푸르툴론 또는 기타 등등은 예이다. 또한 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드를 포함하는 조성물은 하기 항-암 제제: 시스플라틴, 카르보플라틴. 옥살리플라틴, 사이클로포스파미드, 다카르바진 (DTIC), 닥티노마이신, 메클로레타민 (질소 머스타드), 스트렙토조신, 사이클로포스파미드, 카르무스틴 (BCNU), 로무스틴 (CCNU), 독소루비신 (아드리아마이신), 다우노루비신, 프로카르바진, 미토마이신, 사이타라빈, 에토포시드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 블레오마이신, 파클리탁셀 및 클로람부실의 투여 이전, 이후 또는 도중 투여될 수 있다.

면역치료제의 예는 미생물성 또는 박테리아성 성분 (예를 들면, 무라밀 디펩티드 유도체, 피치바닐), 면역향상 활성을 갖는 다당류 (예를 들면, 렌티난, 시조피란, 크레스틴), 유전 공학적 접근법에 의해 수득된 사이토카인 (예를 들면, 인터페론, 인터류킨 (IL)), 콜로니-자극 인자 (예를 들면, 과립구 콜로니-자극 인자, 에리트로포이에틴) 및 기타 등등을 포함한다. 그 중에서도, 인터류킨 예컨대 IL-1, IL-2, IL-12 및 기타 등등은 일부 예이다.

항-염증성 약물의 예는 비스테로이드성 항-염증성 약물 예컨대 아스피린, 아세트아미노펜, 인도메타신 및 기타 등등을 포함한다.

항혈전성 제제로서, 예를 들어, 헤파린 (예를 들면, 헤파린 나트륨, 헤파린 칼슘, 에녹사파린 나트륨, 달테파린 나트륨), 와파린 (예를 들면, 와파린 칼륨), 항-트롬빈 약물 (예를 들면, 아라가트로반, 다비가트란), FXa 억제제 (예를 들면, 리바록사반, 아픽사반, 에독사반, YM150, WO02/06234, WO2004/048363, WO2005/030740, WO2005/058823 또는 WO2005/113504에 기재된 화합물), 혈전용해성 제제 (예를 들면, 우로키나제, 티소키나제, 알테플라제, 나테플라제, 몬테플라제, 파미테플라제), 혈소판 응집 억제제 (예를 들면, 티클로피딘 염산염, 클로피도그렐, 프라수그렐, E5555, SHC530348, 실로스타졸, 에틸 아이코사펜테이트, 베라프로스트 나트륨, 사르포그렐레이트 염산염) 및 기타 등등은 언급될 수 있다.

골다공증에 대한 치료적 제제의 예는 알파칼시돌, 칼시트리올, 엘카토닌, 칼시토닌 살몬, 에스트리올, 이프리플라본, 파미드로네이트 이나트륨, 알렌드로네이트 나트륨 수화물, 인카드로네이트 이나트륨, 리세드로네이트 이나트륨 및 기타 등등을 포함한다.

비타민의 예는 비타민 B1, 비타민 B12 및 기타 등등을 포함한다.

항치매 약물의 예는 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 및 기타 등등을 포함한다.

발기부전 약물의 예는 아포모르핀, 실데나필 시트레이트 및 기타 등등을 포함한다.

빈뇨 또는 요실금에 대한 치료적 약물의 예는 플라복세이트 염산염, 옥시부티닌 염산염, 프로피베린 염산염 및 기타 등등을 포함한다.

배뇨곤란에 대한 치료적 제제의 예는 아세틸콜린 에스테라제 억제제 (예를 들면, 디스티그민) 및 기타 등등을 포함한다.

중심 D2 수용체 길항제의 예는 전형적 향정신성 약물 (프로클로르페라진, 할로페리돌, 클로르프로마진, 및 기타 등등), 세로토닌 도파민 길항제 (페로스피론, 리스페리돈, 및 기타 등등), 다작용 수용체 표적된 항정신병 약물 (올란자핀 및 기타 등등)을 포함한다.

위장운동촉진 제제의 예는 말초 D2 수용체 길항제 (메토클로프라미드, 돔페리돈 및 기타 등등) 및 5HT4 수용체 작용제 (모사프리드 및 기타 등등)를 포함한다.

항히스타민제의 예는 하이드록시진, 디펜하이드라민, 및 클로르페니라민을 포함한다.

무스카린성 수용체 길항제의 예는 중심 무스카린성 수용체 길항제 (스코폴라민 및 기타 등등) 및 말초 무스카린성 수용체 길항제 (부틸스코폴라민 및 기타 등등)를 포함한다.

세로토닌 5HT3 수용체 길항제의 예는 그라니세트론, 온단세트론, 아자세트론, 인디세트론, 팔로노세트론, 및 라모세트론을 포함한다.

소마토스타틴 유사체의 예는 옥트레오티드를 포함한다.

코르티코스테로이드의 예는 덱사메타손, 베타메타손, 및 메틸프레드니솔론을 포함한다.

벤조디아제핀 항불안제의 예는 로라제팜 및 알프라졸람을 포함하고, NK-1 수용체 길항제의 예는 아프레피탄트 및 포사프레피탄트를 포함하고, 고칼슘혈증 치료적 약물의 예는 비스포스포네이트를 포함한다.

더욱이, 어느 한쪽 동물 모델에서 또는 임상적으로 악액질-호전 작용이 있는 것으로 확인된 약물, 즉, 사이클로옥시게나제 억제제 (예를 들면, 인도메타신), 프로게스테론 유도체 (예를 들면, 메게스트롤 아세테이트), 글루코코르티코이드 (예를 들면, 덱사메타손), 메토클로프라미드 약물, 테트라하이드로칸나비놀 약물, 지방 대사 개선을 위한 제제 (예를 들면, 에이코사펜타엔산), 성장 호르몬, IGF-1, 또는 악액질-유도 인자 TNF-α, LIF, IL-6 또는 온코스타틴 M에 대한 항체 또는 기타 등등은 본 개시내용의 화합물과 조합하여 또한 사용될 수 있다.

대안적으로, 당화 억제제 (예를 들면, ALT-711), 신경 재생-촉진 약물 (예를 들면, Y-128, VX853, 프로사프티드), 항우울제 (예를 들면, 데시프라민, 아미트립틸린, 이미프라민), 항간질성 약물 (예를 들면, 라모트리진, 트릴렙탈, 케프라, 조네그란, 프레가발린, 하르코세리드, 카르바마제핀), 항부정맥 약물 (예를 들면, 멕실레틴), 아세틸콜린 수용체 리간드 (예를 들면, ABT-594), 엔도텔린 수용체 길항제 (예를 들면, ABT-627), 모노아민 흡수 억제제 (예를 들면, 트라마돌), 마약성 진통제 (예를 들면, 모르핀), GABA 수용체 작용제 (예를 들면, 가바펜틴, 가바펜틴의 MR 제조물), α2 수용체 작용제 (예를 들면, 클로니딘), 국소 진통제 (예를 들면, 캡사이신), 항불안 약물 (예를 들면, 벤조티아핀), 포스포디에스테라제 억제제 (예를 들면, 실데나필), 도파민 수용체 작용제 (예를 들면, 아포모르핀), 미다졸람, 케토코나졸 또는 기타 등등을 본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.

본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드의 투여 시간 및 동반 약물의 것은 제한되지 않고, 이들은 투여 대상체에 동시에 또는 시차화된 방식으로 투여될 수 있다.

그러한 투여 모드의 예는 하기를 포함한다:

(1) 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드 및 동반 약물을 동시에 처리함으로써 수득된 단일 제조물의 투여, (2) 동일한 투여 루트에 의해, 별도로 생산된, 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드 및 동반 약물의 제조물의 2가지 종류의 동시 투여, (3) 시차화된 방식으로 동일한 투여 루트에 의해, 별도로 생산된, 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드 및 동반 약물의 제조물의 2가지 종류의 투여, (4) 상이한 투여 루트에 의해, 별도로 생산된, 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드 및 동반 약물의 제조물의 2가지 종류의 동시 투여, (5) 시차화된 방식으로 상이한 투여 루트에 의해, 별도로 생산된, 본 개시내용의 화합물 및 동반 약물의 제조물의 2가지 종류의 투여 (예를 들면, 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드 및 동반 약물의 순서로, 또는 반대 순서로 투여) 및 기타 등등.

동반 약물의 용량은 임상 상황에서 이용된 용량에 기초하여 적절하게 결정될 수 있다. 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드 및 동반 약물의 혼합 비는 투여 대상체, 증상, 투여 방법, 표적 질환, 조합 및 기타 등등에 의존하여 적절하게 결정될 수 있다. 투여의 대상체가 인간인 경우, 예를 들어, 동반 약물은 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드의 1 중량부에 대해 0.01 내지 100 중량부로 사용될 수 있다.

본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드 및 동반 약물을 조합함으로써: (1) 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 동반 약물의 용량은 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 동반 약물의 단일 투여와 비교해서 감소될 수 있고,

(2) 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드와 조합하여 사용되어야 하는 약물은 환자들의 병태 (경미, 심각한 및 기타 등등)에 의존하여 선택될 수 있고,

(3) 치료의 기간은 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드의 상이한 작용 및 기전을 갖는 동반 약물을 선택함으로써 더 오래 설정될 수 있고,

(4) 지속된 치료 효과는 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드의 것들로부터 상이한 작용 및 기전을 갖는 동반 약물을 선택함으로써 설계될 수 있고,

(5) 상승작용적 효과는 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드 및 동반 약물의 조합된 사용에 의해 제공될 수 있고, 기타 등등은 달성될 수 있다.

F. 실시예

본 명세서에서 사용된 약어는 하기 (표 2)를 의미한다. 본원에 기재된 경우에 용어 예컨대 α-MePhe 및 기타 등등에서 하이픈은 생략될 수 있고, 생략의 이벤트는 또한 동일한 의미를 표시한다.

본 명세서에서 사용된 아미노산 서열에서, 왼쪽 말단은 N 말단을 표시하고 오른쪽 말단은 C 말단을 표시한다.

표 2. 본 개시내용에서 흔히 사용된 약어.

Cys. PEG에 사용된 PEG 링커 = 5 내지 30 kDa PEG

본 명세서에서, 염기, 아미노산, 등이 그들의 코드에 의해 표기되는 경우, 이들은 IUPAC-IUB 생화학적 명명법 위원회에 따른 통상적인 코드 또는 당업계에서 일반적인 코드에 기반되고, 그 예는 하기 나타난다. 광학 이성질체를 가질 수 있는 아미노산의 경우, L-형태는 달리 지시되지 않는 한 표시된다 (예를 들면, "Ala"는 Ala의 L-형태이다). 이밖에도, "D-"는 D-형태를 의미하고 (예를 들면, "D-Ala"는 Ala의 D-형태이고), "DL-"은 D-형태 및 L-형태의 라세미체를 의미한다 (예를 들면, "DL-Ala"는 Ala의 DL 라세미체이다).

본 개시내용은 단순히 구현예이고 제한적으로 해석되지 않아야 하는 하기 참조예, 실시예, 시험예 및 제형예를 참조함으로써 하기에서 상세히 설명된다. 이밖에도, 본 개시내용은 발명의 범위에서 이탈 없이 수정될 수 있다.

하기 실시예에서 용어 "실온"은 일반적으로 약 10℃ 내지 약 35℃의 범위를 나타낸다. "%"에 관하여, 수율은 mol/mol%이고, 크로마토그래피에 사용된 용매는 부피%이고 기타 "%"는 중량%이다.

NMP: 메틸피롤리돈

THF: 테트라하이드로푸란

DMF: N,N-디메틸포름아미드

WSC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염

DCC: N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드

DIPCDI: N,N'-디이소프로필카르보디이미드

HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸 일수화물

Oxyma: 에틸 2-시아노-2-(하이드록시이미노)아세테이트

실시예 1. 합성 계획

GIP 수용체 작용제 펩티드를 합성하기 위한 예시적 방법은 예를 들어 162페이지 내지 213페이지 범위에서 2018년 3월 30일에 출원된 출원인의 국제 PCT 출원 번호 PCT/JP2018/013540에 개시되고, 그 개시내용은 그 전체가 참조로 본원에 구체적으로 편입된다.

실시예 2. 본 개시내용의 선택적 GIP 수용체 작용제 펩티드의 합성. 화합물 번호 72; 서열번호: 73

펩티드 화합물 72는 표준 Fmoc 화학을 사용하여 합성되었다.

1. 수지 제조: 1-클로로-2-[클로로-페닐-(p-톨릴)메틸]벤젠 (35 mmol, 1.00 eq)은 DCM (600 mL)내 DIEA (27.2 g, 210 mmol, 36.6 mL, 6.0 eq) 및 FMOC-GLY-OH (10.4 g, 35 mmol, 1.00 eq) 첨가되었다. 혼합물은 20℃에서 2 시간 동안 N₂로 교반되었고, 그 다음 MeOH (70.0 mL) 첨가되었고 또 다른 30 분 동안 N₂로 교반되었다. 수지는 DMF (900 mL x 5)로 세정되었다. 그 다음 DMF (600 mL)내 20% 피페리딘은 첨가되었고 혼합물은 20℃에서 15 분 동안 (5 분+10 분) N₂로 교반되었다. 그 다음 수지는 DMF (900 mL x 5)로 세정되었고 혼합물은 여과되어 수지를 수득하였다.

2. 커플링: DMF (400 mL)내 FMOC-ARG(PBF)-OH (68.1 g, 105 mmol, 3.00 eq), HBTU (37.8 g, 99.8 mmol, 2.85 eq) 및 DIEA (27.2 g, 210 mmol, 36.6 mL, 6.0 eq)의 용액은 수지에 첨가되었고 20℃에서 30 분 동안 N₂로 교반되었다. 수지는 그 다음 DMF (900 mL x 5)로 세정되었다.

3. 탈보호: DMF (600 mL)내 20% 피페리딘은 수지에 첨가되었고 혼합물은 20℃에서 15 분 동안 (5 분+10 분) N₂로 교반되었다. 수지는 DMF (900 mL x 5)로 세정되었고 여과되어 수지를 수득하였다.

4. 다음 아미노산 커플링을 위하여 단계 2 내지 3을 반복한다.

5. 3% H₂N·NH₂/DMF를 첨가하고 30 분 동안 (10 분+20 분) 700 mL에서 반응시킨다. 배수하고 DMF (900 mL)로 5회 세정시킨다.

6. 모든 기타 아미노산: 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-오산, 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-오산, FMOC-GLU-OTBU, FMOC-GLU-OTBU, 18-(tert-부톡시)-18-옥소옥타데칸산에 대하여 단계 2 및 3을 반복한다.

펩티드 절단 및 정제:

1. 커플링 후, 수지는 5 회 동안 DMF (900 mL)로 세정되었다. 마지막 단계 후, 수지는 4 회 동안 MeOH (500 mL)로 세정되었고, 진공 하에 건조되었다. 그 다음 펩티드 수지 (270 g)는 20℃에서 2.5 시간 동안 절단 칵테일 (2.5 L, 92.5% TFA/ 2.5% 3-메르캅토프로피온산/ 2.5% TIS/ 2.5% H₂O)로 처리되었다. 절단 칵테일은 약 900 mL로 감압 하에 농축되었다. 그 다음 잔류물은 차가운 이소프로필 에테르 (9.0 L)로 침전되었고, 여과되었고 이소프로필 에테르 (500 mL)로 2 회 세정되었다. 미정제 펩티드를 진공 하에 2 시간 동안 건조시켜 150 g.을 얻었고 LCMS (EW15791-26-P1A1, Rt = 1.586 분)는 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다.

2. 미정제 펩티드는 분취형-HPLC (A: H₂O내 0.075% TFA, B: ACN)에 의해 정제되었고 그 다음 분취형-HPLC (A: H₂O내 0.5% HOAc, B: ACN)에 의해 두번째 정제되어 백색 고체로서 수득된 펩티드 화합물 72 (15.89 g, 3.46 mmol, 9.87% 수율, 96.79% 순도, HOAC)를 제공하였고, LCMS (Rt = 1.567 분) 및 HPLC(Rt = 10.095 분)에 의해 확인되었다.

정제 조건:

실시예 3. 본 개시내용의 선택적 GIP 수용체 작용제 펩티드의 합성. 화합물 번호 293; 서열번호: 294

펩티드 화합물 293은 표준 Fmoc 화학을 사용하여 합성되었다.

1. 수지 제조: DMF (50 mL)내 링크 아민 MBHA 수지 (1.20 mmol, 1.00 eq, 6.00 g, Sub 0.20 mmol/g)는 20oC에서 2 시간 동안 N₂로 교반되었다. 그 다음 DMF (80 mL)내 20% 피페리딘은 첨가되었고 혼합물은 20oC에서 15 분 동안 N₂로 교반되었다. 그 다음 혼합물은 여과되어 수지를 수득하였다. 수지는 DMF (80 mL*5)로 세정되었고 여과되어 수지를 수득하였다.

2. 커플링: DMF (50 mL)내 FMOC-SER(TBU)-OH (3.00 eq) 및 HBTU (2.85 eq), DIEA (6.00 eq)의 용액은 수지에 첨가되었고 20℃에서 30 분 동안 N₂로 교반되었다. 수지는 그 다음 DMF (80 mL*3)로 세정되었다.

3. 탈보호: DMF (80 mL)내 20% 피페리딘은 수지에 첨가되었고 혼합물은 20℃에서 15 분 동안 N₂로 교반되었다. 수지는 DMF (80 mL*5)로 세정되었고 여과되어 수지를 수득하였다.

4. 하기 아미노산: (1-38)의 커플링을 위하여 단계 2 내지 3을 반복한다

5. DMF (50 mL)내 DIEA (10.00 eq) 및 Boc2O (10.00 eq)의 용액에는 수지에 첨가되었고 20℃에서 1 시간 동안 N₂로 교반되었다. 그 다음 수지는 DMF (80 mL*3)로 세정되었다.

6. 3% N₂H₄·H₂O/DMF를 첨가하고 20 분 동안 반응시키고 그 다음 이것을 1회 더 반복한다. 배수하고 DMF (80 mL*5)로 세정시킨다.

7. 하기 아미노산: (1-4)의 커플링을 위하여 단계 2 내지 3을 반복한다

8. 커플링: DMF (50 mL)내 18-(tert-부톡시)-18-옥소옥타데칸산 (2.00 eq) 및 HOBt (2.00 eq), DIC (2.00 eq)의 용액은 수지에 첨가되었고 20℃에서 12 시간 동안 N₂로 교반되었다. 수지는 그 다음 DMF (80 mL*3)로 세정되었다.

9. 커플링 반응은 닌하이드린 색채 반응에 의해 모니터링되었다.

펩티드 절단 및 정제:

1. 수지는 MeOH (80 mL*3)로 세정되었고 진공 하에 건조되어 12 g 펩티드 수지를 수득하였다. 그 다음 100 mL의 절단 완충액 (90% TFA/ 3% 3-메르캅토프로피온산/ 3% TIS/ 4% H2O)은 20℃에서 측쇄보호된 펩티드 수지를 함유하는 플라스크에 첨가되었고 혼합물은 2 시간 동안 진탕되었다. 펩티드는 차가운 이소프로필 에테르 (1000 mL)로 침전되었고 원심분리되었다 (3000 rpm으로 3 분). 펩티드 침전물을 이소프로필 에테르로 2회 더 세정시킨다. 미정제 펩티드를 진공에서 2 시간 동안 건조시킨다.

2. 미정제 펩티드는 분취형-HPLC (A: H2O내 0.075% TFA, B: ACN)에 의해 정제되었고 그 다음 분취형-HPLC (A: H2O내 0.5% HOAc, B: ACN)에 의해 두번째 정제되어 백색 고체로서 수득된 펩티드 화합물 293 (423.7 mg, 95.73% 순도, HOAC)을 제공하였고, LCMS (Rt = 1.605 분) 및 HPLC에 의해 확인되었다.

정제 조건:

실시예 4. 본 개시내용의 선택적 GIP 수용체 작용제 펩티드의 합성. 화합물 번호 45; 서열번호: 46

펩티드 화합물 45는 표준 Fmoc 화학을 사용하여 합성되었다.

1. 수지 제조: 2-CTC 수지 (800 mg, 0.400 mmol, 1.00 eq, Sub 0.50 mmol/g)는 DCM (5.00 mL)내 Fmoc- Ser(tBu)-OH (153 mg, 0.400 mmol, 1.00 eq) 및 DIEA (207 mg, 1.60 mmol, 0.279 mL, 4.00 eq) 첨가되었다. 혼합물은 25℃에서 2 시간 동안 N₂로 교반되었고, 그 다음 MeOH (0.800 mL) 첨가되었고 또 다른 30 분 동안 N₂로 교반되었다. 수지는 DMF (30.0 mL * 5)로 세정되었다. 그 다음 DMF (30.0 mL)내 20% 피페리딘은 첨가되었고 혼합물은 25℃에서 15 분 동안 N₂로 교반되었다. 그 다음 혼합물은 여과되어 수지를 수득하였다. 수지는 DMF (30.0 mL * 5)로 세정되었고 여과되어 수지를 수득하였다.

2. 커플링: DMF (5.00 mL)내 Fmoc-Pro-OH (4.5 mg 1.20 mmol, 3.00 eq), DIEA (310 mg, 2.40 mmol, 0.418 mL, 6.00 eq) 및 HBTU (432 mg, 1.14 mmol, 2.85 eq)의 용액은 수지에 첨가되었고 25℃에서 30 분 동안 N₂로 교반되었다. 수지는 그 다음 DMF (30.0 mL * 5)로 세정되었다..

3. 탈보호: DMF (30.0 mL)내 20% 피페리딘은 수지에 첨가되었고 혼합물은 25℃에서 15 분 동안 N₂로 교반되었다.

4. 하기 아미노산: (1-37)의 커플링을 위하여 단계 2 및 3을 반복한다:

5. 커플링: 30 분 동안 Boc2O/DIPEA/DMF (10/5/85) 30.0 mL, 그 다음 수지는 DMF (30.0 mL * 5)로 세정되었다.

6. 탈보호: Dde는 30 분 동안 하이드라진 수화물/DMF (3/97) 30.0 mL로 처리되었고, 그 다음 수지는 DMF (30.0 mL * 5)로 세정되었다.

7. 하기 아미노산: (1-3)의 커플링을 위하여 단계 2 및 3을 반복한다:

펩티드 절단 및 정제:

1. 수지는 MeOH (30.0 mL*3)로 세정되었고 진공 하에 건조되어 3.20 g 펩티드 수지를 수득하였다. 그 다음 32.0 mL의 절단 완충액 (92.5% TFA/2.5% 3-메르캅토프로피온산/2.5% TIS/2.5% H2O)은 25 ℃에서 측쇄 보호된 펩티드 수지를 함유하는 플라스크에 첨가되었고 혼합물은 2.5 시간 동안 진탕되었다. 펩티드는 차가운 이소프로필 에테르 (200 mL)로 침전되었고 원심분리되었다 (3000 rpm으로 3 분). 펩티드 침전물을 tert-부틸 메틸 에테르로 2 회 더 (200 mL) 세정시킨다. 미정제 펩티드를 진공에서 2 시간 동안 건조시켜 미정제 펩티드 (1.40 g)를 제공한다.

2. 미정제 펩티드는 분취형-HPLC (TFA 조건; A: H2O내 0.075% TFA, B:CH3CN)에 의해 정제되어 펩티드를 제공하였고, 그 다음 펩티드 화합물 45는 분취형-HPLC (HOAC 조건; A: H2O내 0.5% HOAC, B: ACN)에 의해 정제되어 백색 고체로서 수득된 최종 생성물 펩티드 화합물 45 (181 mg, 99.21% 순도, HOAC)를 제공하였다.

정제 조건:

실시예 5. 본 개시내용의 선택적 GIP 수용체 작용제 펩티드의 합성. 화합물 번호 27; 서열번호: 28

펩티드 화합물 27은 표준 Fmoc 화학을 사용하여 합성되었다.

1. 수지 제조: DMF (50 mL)내 링크 아민 MBHA 수지 (1.20 mmol, 1.00 eq, 6.00 g, Sub 0.20 mmol/g)는 20℃에서 2 시간 동안 N₂로 교반되었다. 그 다음 DMF (80 mL)내 20% 피페리딘은 첨가되었고 혼합물은 20℃에서 15 분 동안 N₂로 교반되었다. 그 다음 혼합물은 여과되어 수지를 수득하였다. 수지는 DMF (80 mL*5)로 세정되었고 여과되어 수지를 수득하였다.

6. 3% N₂H₄·H₂O/DMF를 첨가하고 20 분 동안 반응시키고 그 다음 이것을 1 회 더 반복한다. 배수하고 DMF (80 mL*5)로 세정시킨다.

7. 커플링: DMF (50 mL)내 18-(tert-부톡시)-18-옥소옥타데칸산 (2.00 eq) 및 HOBt (2.00 eq), DIC (2.00 eq)의 용액은 수지에 첨가되었고 20℃에서 12 시간 동안 N₂로 교반되었다. 수지는 그 다음 DMF (80 mL*3)로 세정되었다.

8. 커플링 반응은 닌하이드린 색채 반응에 의해 모니터링되었다.

펩티드 절단 및 정제:

1. 수지는 MeOH (80 mL*3)로 세정되었고 진공 하에 건조되어 12 g 펩티드 수지를 수득하였다. 그 다음 100 mL의 절단 완충액 (90% TFA/ 3% 3-메르캅토프로피온산/ 3% TIS/ 4% H2O)은 20℃에서 측쇄보호된 펩티드 수지를 함유하는 플라스크에 첨가되었고 혼합물은 2 시간 동안 진탕되었다. 펩티드는 차가운 이소프로필 에테르 (1000 mL)로 침전되었고 원심분리되었다 (3000 rpm으로 3 분). 펩티드 침전물을 이소프로필 에테르로 2 회 더 세정시킨다. 미정제 펩티드를 진공에서 2 시간 동안 건조시킨다.

2. 미정제 펩티드는 분취형-HPLC (A: H2O내 0.075% TFA, B: ACN)에 의해 정제되었고 그 다음 분취형-HPLC (A: H2O내 0.5% HOAc, B: ACN)에 의해 두번째 정제되어 백색 고체로서 수득된 펩티드 화합물 27 (267.3 mg, 97.25% 순도, HOAC)을 제공하였고, LCMS (Rt = 1.637 분) 및 HPLC에 의해 확인되었다.

정제 조건:

실시예 6. 본 개시내용의 선택적 GIP 수용체 작용제 펩티드의 합성. 화합물 번호 50; 서열번호: 51

펩티드 화합물 50은 표준 Fmoc 화학을 사용하여 합성되었다.

1. 수지 제조: DMF (20 mL)내 링크 아민 MBHA 수지 (0.6 mmol, 1.00 eq, 1.88g, Sub 0.32 mmol/g)는 20℃에서 2 시간 동안 N₂로 교반되었다. 그 다음 DMF (20 mL)내 20% 피페리딘은 첨가되었고 혼합물은 20℃에서 15 분 동안 N₂로 교반되었다. 그 다음 혼합물은 여과되어 수지를 수득하였다. 수지는 DMF (20 mL*5)로 세정되었고 여과되어 수지를 수득하였다.

2. 커플링: DMF (10 mL)내 FMOC-SER(TBU)-OH (3.00 eq) 및 HBTU (2.85 eq), DIEA (6.00 eq)의 용액은 수지에 첨가되었고 20℃에서 40 분 동안 N₂로 교반되었다. 수지는 그 다음 DMF (20 mL*5)로 세정되었다.

3. 탈보호: DMF (20 mL)내 20% 피페리딘은 수지에 첨가되었고 혼합물은 20℃에서 15 분 동안 N₂로 교반되었다. 수지는 DMF (20 mL*5)로 세정되었고 여과되어 수지를 수득하였다.

5. DMF (17 mL)내 DIEA (1 mL) 및 Boc2O (2 mL)의 용액에는 수지에 첨가되었고 20℃에서 1 시간 동안 N₂로 교반되었다. 그 다음 수지는 DMF (30 mL*3)로 세정되었다.

6. 3% N₂H₄·H₂O/DMF를 첨가하고 20 분 동안 반응시키고 그 다음 이것을 1 회 더 반복한다. 배수하고 DMF (30 mL*5)로 세정시킨다.

7. 하기 아미노산: (1-2)의 커플링을 위하여 단계 2 내지 3을 반복한다

8. 커플링: DMF (15 mL)내 18-(tert-부톡시)-18-옥소헥사데칸산 (3.00 eq) 및 DIEA (6.00 eq), HBTU (2.85 eq)의 용액은 수지에 첨가되었고 20℃에서 1시간 동안 N₂로 교반되었다. 수지는 그 다음 DMF (30 mL*3)로 세정되었다.

펩티드 절단 및 정제:

1. 커플링 후, 수지는 5 회 동안 DMF로 세정되었다. 마지막 단계 후, 수지는 3 회 동안 MeOH로 세정되었고, 진공 하에 건조되었다. 그 다음 펩티드 수지 (4g)는 2.5 시간 동안 절단 칵테일 (40mL, 92.5% TFA/ 2.5% 3-메르캅토프로피온산/ 2.5% TIS/ 2.5% H2O)로 처리되었다. 펩티드는 감압 하에 농축되었고 차가운 이소프로필 에테르로 침전되었고, 여과되었고 이소프로필 에테르로 2 회 세정되어 1.5g 잔류물을 제공하였다.

2. 미정제 펩티드는 분취형-HPLC (A: H2O내 0.075% TFA, B: ACN)에 의해 정제되었고 그 다음 분취형-HPLC (A: H2O내 0.5% HOAc, B: ACN)에 의해 두번째 정제되어 백색 고체로서 수득된 펩티드 화합물 50 (88mg, 98.60% 순도, HOAC)을 제공하였고, LCMS (Rt =1.630 분) 및 HPLC (Rt=13.029 분)에 의해 확인되었다.

정제 조건:

실시예 7. 본 개시내용의 선택적 GIP 수용체 작용제 펩티드의 합성. 화합물 번호 41; 서열번호: 42

펩티드 화합물 41은 표준 Fmoc 화학을 사용하여 합성되었다.

1. 수지 제조: 2-CTC 수지 (800 mg, 0.400 mmol, 1.00 eq, Sub 0.50 mmol/g)는 DCM (5.00 mL)내 Fmoc-Gly-OH (119 mg, 0.400 mmol, 1.00 eq) 및 DIEA (207 mg, 1.60 mmol, 0.279 mL, 4.00 eq) 첨가되었다. 혼합물은 25℃에서 2 시간 동안 N₂로 교반되었고, 그 다음 MeOH (0.800 mL) 첨가되었고 또 다른 30 분 동안 N₂로 교반되었다. 수지는 DMF (30.0 mL * 5)로 세정되었다. 그 다음 DMF (30.0 mL)내 20% 피페리딘은 첨가되었고 혼합물은 25℃에서 15 분 동안 N₂로 교반되었다. 그 다음 혼합물은 여과되어 수지를 수득하였다. 수지는 DMF (30.0 mL * 5)로 세정되었고 여과되어 수지를 수득하였다.

2. 커플링: DMF (5.00 mL)내 Fmoc-Lys(Boc)-OH (562 mg 1.20 mmol, 3.00 eq), DIEA (310 mg, 2.40 mmol, 0.418 mL, 6.00 eq) 및 HBTU (432 mg, 1.14 mmol, 2.85 eq)의 용액은 수지에 첨가되었고 25℃에서 30 분 동안 N₂로 교반되었다. 수지는 그 다음 DMF (30.0 mL * 5)로 세정되었다.

4. 하기 아미노산: (1-29)의 커플링을 위하여 단계 2 및 3을 반복한다:

7. 하기 아미노산: (1-5)의 커플링을 위하여 단계 2 및 3을 반복한다:

펩티드 절단 및 정제:

1. 수지는 MeOH (30.0 mL*3)로 세정되었고 진공 하에 건조되어 3.00 g 펩티드 수지를 수득하였다. 그 다음 30.0 mL의 절단 완충액(92.5% TFA/2.5% 3-메르캅토프로피온산/2.5% TIS/2.5% H2O)은 25℃에서 측쇄 보호된 펩티드 수지를 함유하는 플라스크에 첨가되었고 혼합물은 2.5 시간 동안 진탕되었다. 펩티드는 차가운 이소프로필 에테르 (200 mL)로 침전되었고 원심분리되었다 (3000 rpm으로 3 분). 펩티드 침전물을 tert-부틸 메틸 에테르로 2 회 더 (200 mL) 세정시킨다. 미정제 펩티드를 진공에서 2 시간 동안 건조시켜 미정제 펩티드 (1.20 g)를 제공한다.

2. 미정제 펩티드는 분취형-HPLC (TFA 조건; A: H2O내 0.075% TFA, B:CH3CN)에 의해 정제되어 펩티드를 제공하였고, 그 다음 펩티드는 분취형-HPLC (HOAC 조건; A: H2O내 0.5% HOAC, B: ACN)에 의해 정제되어 백색 고체로서 수득된 최종 생성물 펩티드 화합물 41 (120 mg, 96.8% 순도, HOAC)을 제공하였다.

정제 조건:

실시예 8. 본 개시내용의 선택적 GIP 수용체 작용제 펩티드의 합성. 화합물 번호 294; 서열번호: 295

펩티드 화합물 294는 표준 Fmoc 화학을 사용하여 합성되었다.

1. 수지 제조: 2-CTC 수지 (1.20 g, 0.600 mmol, 1.00 eq, Sub 0.50 mmol/g) 는 DCM (10 mL)내 FMOC-GLY-OH (179 mg, 0.600 mmol, 1.00 eq) 및 DIEA (310 mg, 2.40 mmol, 0.40 mL, 4.00 eq) 첨가되었다. 혼합물은 25℃에서 2 시간 동안 N₂로 교반되었고, 그 다음 MeOH (1.20 mL) 첨가되었고, 또 다른 30 분 동안 N₂로 교반되었다. 수지는 DMF (20 mL * 5)로 세정되었다. 그 다음 DMF (20 mL)내 20% 피페리딘은 첨가되었고 혼합물은 25℃에서 15 분 동안 N₂로 교반되었다. 그 다음 혼합물은 여과되어 수지를 수득하였다. 수지는 DMF (20 mL * 5)로 세정되었고 여과되어 수지를 수득하였다.

2. 커플링: DMF (10 mL)내 FMOC-ARG(PBF)-OH (1.17g 1.80 mmol, 3.00 eq), DIEA (465 mg, 3.60 mmol, 0.60 mL, 6.00 eq) 및 HBTU (646 mg, 1.71 mmol, 2.85 eq)의 용액은 수지에 첨가되었고 25℃에서 35 분 동안 N₂로 교반되었다. 수지는 그 다음 DMF (20 mL * 5)로 세정되었다.

3. 탈보호: DMF (20 mL)내 20% 피페리딘은 수지에 첨가되었고 및 혼합물은 25℃에서 15 분 동안 N₂로 교반되었다.

4. 하기 아미노산: (1-29)의 커플링을 위하여 단계 2 내지 3을 반복한다

5. DMF (34 mL)내 DIEA (2 mL) 및 Boc2O (4 mL)의 용액에는 수지에 첨가되었고 20℃에서 1 시간 동안 N₂로 교반되었다. 그 다음 수지는 DMF (30 mL*3)로 세정되었다.

펩티드 절단 및 정제:

1. 커플링 후, 수지는 5 회 동안 DMF로 세정되었다. 마지막 단계 후, 수지는 3 회 동안 MeOH로 세정되었고, 진공 하에 건조되었다. 그 다음 펩티드 수지 (3.8 g)는 2.5 시간 동안 절단 칵테일 (40 mL, 92.5% TFA/ 2.5% 3-메르캅토프로피온산/ 2.5% TIS/ 2.5% H2O)로 처리되었다. 펩티드는 감압 하에 농축되었고 차가운 이소프로필 에테르로 침전되었고, 여과되었고 이소프로필 에테르로 2 회 세정되어 1.4 g 잔류물을 제공하였다.

2. 미정제 펩티드는 분취형-HPLC (A: H2O내 0.075% TFA, B: ACN)에 의해 정제되었고 그 다음 분취형-HPLC (A: H2O내 0.5% HOAc, B: ACN)에 의해 두번째 정제되어 백색 고체로서 수득된 화합물 294 (287.2 mg, 98.74% 순도, HOAC)를 제공하였고, LCMS (Rt =1.605 분) 및 HPLC (Rt =11.541 분)에 의해 확인되었다.

정제 조건:

하기 표 3은 실시예 1-8에 기재된 방법에 따라 만들어진 예시적 GIP 수용체 작용제 펩티드를 열거한다.

생물학적 실시예

약물 또는 화학요법 유도된 구토로부터 포함하는, 다양한 자극물에 의해 유발된, 구토, 토하기 및 구역질의 억제를 위한 검정인, GIP 및 GLP 수용체 결합 검정을 수행하는 방법은 213페이지 내지 255페이지 범위에서 2018년 3월 30일에 출원된 출원인의 국제 PCT 출원 번호 PCT/JP2018/013540에 구체적으로 기재되고, 그들 전체가 참조로 본원에 구체적으로 편입된다.

실시예 9. 세포내 cAMP 축적을 측정함으로써 인간 GIPR 및 인간 GLP1R에 관한 펩티드 작용제 활성의 평가

GIPR 검정

N-말단 FLAG 태그가 있는 GenBank 수탁 번호 NM_000164와 동일한 서열을 가진 전장 인간 GIPR을 과발현하는 HEK-293T 세포는 Multispan, Inc (Hayward, CA)로부터 구매된다. 세포는 제조업체의 프로토콜에 따라 10% 태아 소 혈청 및 1 μg/mL 푸로마이신이 있는 DMEM에서 배양되고 검정 준비 세포로서 사용되도록 냉동된 분취량으로 보관된다. 검정의 당일에, 세포는 냉동 보관소에서 제거되고, 1x 크렙 링거 완충액 (Zenbio, Research Triangle Park, NC)에서 2 회 세정되고, 1x 크렙 링거 완충액에서 4 x 10⁵ 세포/mL의 농도로 재-현탁된다. 3 x 10^-10 내지 5.08 x 10^-15 M의 최종 농도 범위에 미치는 100% DMSO내 50 nL의 테스트 화합물은 저 부피, 백색, 384-웰 폴리프로필렌 플레이트 (Corning, Tewksbury, MA)에 청각적으로 분배되고, 이어서 10 μL의 총 부피로 웰당 4 x 10³ 세포가 부가된다. 세포는 1 시간 동안 실온에서 어둠 속에 테스트 화합물로 인큐베이션되고, cAMP 축적은 제조업체의 프로토콜에 따라 Cisbio HiRange cAMP 검정 키트 (Bedford, MA)를 사용하여 측정된다. 용해/검출 완충액에 희석된 항-cAMP 항체 및 d2-cAMP 추적자 시약은 어둠 속에 1 시간 동안 인큐베이션되고, 결과는 Envision 플레이트 판독기 (Perkin Elmer, Waltham, MA)에서 측정된다. 데이터는 1 nM GIP를 100% 활성으로서, 및 DMSO 단독을 0% 활성으로서 사용하여 정규화된다.

N-말단 FLAG 태그가 있는 GenBank 수탁 번호 NM_002062와 동일한 서열을 가진 전장 인간 GLP-1R을 과발현하는 HEK-293T 세포는 Multispan, Inc (Hayward, CA)로부터 구매될 수 있다. 세포는 제조업체의 프로토콜에 따라 10% 태아 소 혈청 및 1 μg/mL 푸로마이신이 있는 DMEM에서 배양되고 검정 준비 세포로서 사용되도록 냉동된 분취량으로 보관된다. 검정의 당일에, 세포는 냉동 보관소에서 제거되고, 1x 크렙 링거 완충액 (Zenbio, Research Triangle Park, NC)에서 2 회 세정되고, 1x 크렙 링거 완충액에서 4 x 10⁵ 세포/mL의 농도로 재-현탁된다. 1 x 10^-6 내지 1.69 x 10^-11 M의 최종 농도 범위에 미치는 100% DMSO내 50 nL의 테스트 화합물은 저 부피, 백색, 384-웰 폴리프로필렌 플레이트 (Corning, Tewksbury, MA)에 청각적으로 분배되고, 이어서 10 μL의 총 부피로 웰당 4 x 10³ 세포가 부가된다. 세포는 1 시간 동안 실온에서 어둠 속에 테스트 화합물로 인큐베이션되고, cAMP 축적은 제조업체의 프로토콜에 따라 Cisbio HiRange cAMP 검정 키트 (Bedford, MA)를 사용하여 측정된다. 용해/검출 완충액에 희석된 항-cAMP 항체 및 d2-cAMP 추적자 시약은 어둠 속에 1 시간 동안 인큐베이션되고, 결과는 Envision 플레이트 판독기 (Perkin Elmer, Waltham, MA)에서 측정된다. 데이터는 1 nM GLP-1을 100% 활성으로서, 및 DMSO 단독을 0% 활성으로서 사용하여 정규화된다.

표 4는 본 개시내용의 GIPR 작용제 펩티드의 선택적 결합 활성을 제공한다. 보여질 수 있듯이, 여기에 제공된 펩티드 화합물은 약 800 내지 약 10,000,000 범위의 인간 GLP1R cAMP EC₅₀/인간 GIPR cAMP EC₅₀ 비를 갖고, 그래서 놀랍게도 선택적 GIPR 작용제 결합 활성을 나타낸다. GIPR 작용제 펩티드 화합물들의 대부분은 1,000 초과, 또는 5,000 초과, 또는 10,000 초과, 또는 50,000 초과, 또는 100,000 초과, 또는 500,000 초과의 인간 GLP1R cAMP EC₅₀/인간 GIPR cAMP EC₅₀ 비를 표시한다.

실시예 10. 경구 포도당 내성 테스트

경구 포도당 내성 테스트 (OGTT)는 5 ml/kg으로 투약된 50% 덱스트로스 용액과 C57BL/6J 마우스를 사용하여 실시되었다. 0.1nmol/kg, 0.3nmmol/kg, 3 nmol/kg 또는 10nmol/kg의 테스트하기 농도는 펩티드에 의존하여 선택되었다. 각 펩티드 또는 비히클 (대조군 그룹)은 포도당 로딩 전에 (달리 표시되지 않는 한) 24 시간 피하로 투여되었고 혈당은 포도당 투약 후 0, 15, 30, 및 60 분에 측정되었다. 화합물의 작용은 하기 계산식에 의해 계산되었고 AUC를 사용하여 60 분 동안 측정된 경우에 포도당에서 % 감소로서 표현되었다.

% 억제 = (1 - (AUC cpd- AUC 나이브 / AUC veh- AUC 나이브)) x 100. 결과는 표 5에 나타난다. 표 5에 나타난 대로, 본 발명의 화합물이 경구 포도당 로딩에 의해 유발된 혈당 수준에서의 증가를 억제한다는 것이 검증된다.

표 5에 나타난 대로, 본 개시내용의 GIPR 작용제 펩티드 화합물은 경구 포도당 로딩에 의해 유발된 혈당 수준에서의 증가를 억제시킨다.

실시예 11: 개에서 PYY-1119-유도 토하기

신경펩티드 Y2 수용체 (Y2R) 작용제 화합물 PYY-1119 (4-이미다졸카르보닐-Ser-D-Hyp-Iva-Pya(4)-Cha-Leu(Me)-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Cha-NH2) (10 μg/kg [약 5 nmol/kg], s.c.) 유도된 구토에 관한 본 개시내용의 GIPR 작용제 화합물의 단일 피하 투여의 효과는 개에서 평가되었다. 본 개시내용의 GIPR 작용제 펩티드 화합물 또는 비히클 (0.09% [w/v] Tween 80/10% DMSO/PBS)은 숫컷 비글 개 (10 개월령)에 3-10nmol/kg으로 피하로 (sc) 투여되었고, 이어서 투여후 표에서 1 시간 또는 특정된 시간에 Y2R 작용제 ((4-이미다졸카르보닐-Ser-D-Hyp-Iva-Pya(4)-Cha-Leu(Me)-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Cha-NH2), 10 μg/kg), 10 μg/kg)로 sc 주사되었다. 구토 에피소드는 (맹검된 분석에 의해) 투여 후 2 시간 동안 계수되었다.

표 6은 화합물이 PYY-1119-유도 구토 증상을 억제시켰음을 보여준다. 하기 표에서, 결과는 (1- (펩티드 화합물을 이용한 구토 에피소드의 횟수 / 비히클을 이용한 구토 에피소드의 횟수)) X 100으로서 계산된, PYY-1119의 투약후 시간(초)로, 나타난 펩티드 화합물의 용량 (nmol/kg)에서 퍼센트 억제 (%)로서 나타난다.

표 6에 나타난 대로, 본 발명의 펩티드 화합물이 개에서 토하기의 증상을 포함하는 PYY-1119 유도된 구토를 억제시켰음이 검증된다.

실시예 12: 흰담비에서 토하기 억제 테스트

1. 모르핀-유도 급성 구토 모델에서 피하로 투여된 GIP 수용체 작용제 펩티드의 효과.

항구토 효과를 평가하기 위해, 자연적 인간 GIP 이외 GIP 수용체 작용제 펩티드는 모르핀 투여 24시간 전 숫컷 흰담비에 피하로 투여된다. 모르핀 투여 최대 60 분 후, 흰담비의 병태는 복부 수축 움직임, 토하기 행동, 혀로 핥는 행동, 그리고 안절부절 못하는 행동의 빈도와 시점을 기록하기 위해 모니터링된다. 0.3 내지 10 nmol/kg으로 투약된 본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드 화합물은 흰담비에서 모르핀 (0.6 mg/kg, s.c.)-유도 구토를 약화시켰다.

GIP 수용체 작용제 펩티드는 비히클 (0.09 w/v% tween 80/10% DMSO/염수), 각각에 용해되어, 테스트 용액을 제조한다. 0.5 mg/kg의 테스트 용액 및 비히클은 흰담비 (각 그룹에서 4 마리)에게, 각각 피하로 투여된다. 투여 후 4 또는 24 시간의 각각의 시간에, 0.6 mg/kg의 모르핀은 피하로 투여된다. 모르핀 투여 최대 60 분 후, 흰담비의 병태는 구토하지 않았던 동물의 수, 구토 에피소드의 횟수, 구토 에피소드를 관찰하기 위한 미누르테스로의 잠복기, 만일 있다면 관찰된 구토의 지속기간을 기록하기 위해 모니터링된다.

상기 실시예로부터의 결과는 펩티드 화합물72, 84, 및 50이 모르핀으로 투약된 흰담비에서 토하기의 빈도를 포함하는, 구토의 빈도를 완전히 억제시키기에 효과적임을 명확하게 실례한다.

실시예 13: 개에서 아포모르핀-유도 구토 증상의 아포모르핀 (ApoM) 테스트하기 관찰 프로토콜

개는 각 아포모르핀 도전 1 일 전에 관찰 케이지 (700 mm W × 700 mm D × 700 mm H [W × D × H], 음식 없음)로 옮겨진다. 개는 전자 저울을 사용함으로써 칭량되고 그 다음 테스트 펩티드 화합물 및 비히클은 피하 루트를 통해 투여될 것이다. 아포모르핀은 투여 후 8 시간에 도전되고 구토 이벤트는 비디오 녹화에 의해 1 시간 동안 모니터링될 것이다. 두번째 아포모르핀 도전은 투여 후 72 시간일 것이고 구토 이벤트는 동일한 프로토콜에 의해 기록될 것이다. 구토 증상은 비디오 카메라를 사용하여 연속적으로 녹화되고 블루레이 디스크에 저장된다. 증상의 관찰은 구역질하기 (복부의 율동적 수축) 및 토하기 (구토물의 제거 또는 유사한 행동 포함하는, 토하기 행동)를 포함한다. 이외에도, 구역질하기 및 토하기의 조합은 구토로서 정의되고, 이들 증상의 각각의 에피소드 횟수, 잠복기 (모르핀 투여부터 첫번째 구토 증상의 시작까지 경과된 시간), 지속기간 (구토의 첫번째와 최종 에피소드의 시작 사이 경과된 시간), 및 빈도 (구토를 나타내는 동물의 수/실험 동물의 수)는 계산된다. 구토 증상이 표시되지 않는 경우의 잠복기는 관찰의 끝에 최대 값 (아포모르핀 도전의 경우 1 시간)으로서 채택된다. 구토 증상의 지속기간이 1 분 미만인 경우, 지속기간은 편의상 1 분으로서 기록된다. 표 8은 ApoM 테스트하기의 결과를 나타낸다:

상기 예로부터의 결과는 화합물 36, 45, 50, 및 85가 아포모르핀으로 투약된 흰담비에서 구토 이벤트의 빈도 억제시키기 (≥70% 억제)에서 효과적임을 명확하게 실례한다.

실시예 14: 혈청 반감기　및 48 시간에 남은 백분율

혈청 반감기 분석

인간 혈장 (혼합된 성별: 나트륨 헤파린은 항-응고제로서 사용되고; pH 7.4로 사전-조정됨 - NB 대안적 종은 사용될 수 있음)은 각 테스트 펩티드 (500 nM)로 스파이킹되고 37℃에서 48 시간 동안 5% CO₂ 환경에·cn=3) 인큐베이션된다. 분취량은 0. 1, 2, 4, 7, 24 및 46 시간에 채집되고 분석에 앞서 20% 포름산을 이용하여 pH 3으로 pH 조정된다. 적절한 양성 대조군 화합물은 무혈장 대조군에 더하여 병렬로 인큐베이션될 것이고, 0 및 8 시간에 샘플링될 것이다. 모든 샘플은 10 분 동안 2000g 및 4℃에 원심분리에 앞서 내부 표준을 함유하는 빙-냉 아세토니트릴/메탄올 (4: 1 (v/v))로 처리될 것이고 LC-MS/MS 분석 처리될 것이다.

샘플 분석

샘플은 적절한 액체 크로마토그래피 (LC) 시스템에 커플링된 6500 (또는 등가) 삼중 사중극자 질량 분석기 (AB Sciex)를 사용하여 LC-MS/MS에 의해 분석된다. 단백질 결합 및 안정성 값은 화합물 최적화 이후 다중 반응 모니터링 (MRM) 파라미터를 사용하여 피크 면적 비율을 통해 결정된다. 다중 반응 모니터링 (MRM)은 특정된 전구체 펩티드-대-단편 이온 전이의 스크리닝에 기반하여 펩티드를 선택적으로 검출하고 정량화하는데 사용될 수 있는 표적된 질량 분석법 (MS)의 고도로 민감성 방법이다.

표 9는 화합물의 혈청 반감기　및 48 시간에 남은 백분율의 결과를 나타낸다:

표 9는 본 개시내용의 GIPR 작용제 펩티드의 약동학적 활성에 관련된 데이터 지점의 2개 세트를 제공한다. 본 개시내용의 GIPR 작용제 펩티드의 사용을 위한 최적 값은 1회 주간 투약의 경우 > 48 시간의 혈청 T1/2 (반감기) 사이 범위이다. 표 9에서 보여질 수 있듯이, 혈청내 T1/2이 48 시간 이상에 접근하는 경우, 48 시간 후 남은 양은 90%를 초과하고, 이는 펩티드가 5 내지 7 일의 지속기간 동안 이의 약리학적 활성을 발휘하는데 이용가능함을 나타낸다.

실시예 15: 인간 및 개 PPB

인간 혈장 단백질 결합 (PPB)

스톡 용액

스톡 용액: (1000 μM)의 펩티드는 DMSO에서 제조된다.

혈장 단백질 결합 (PPB) 분석

인간 혈장 (혼합된 성별; 항-응고제로서 K2-EDTA 함유하고; pH 7.4로 사전-조정됨 - NB 대안적 종은 사용될 수 있음)은 각 테스트 펩티드 (1000 nmol/L)로 개별적으로 스파이킹되고, 분석을 위하여 샘플링되고 그 다음 30 분 동안 수조에서 37℃에 인큐베이션된다 (n=4). 인큐베이션 기간 이후, 혈장은 분석을 위하여 샘플링되고, 그 다음 초원심분리 튜브로 옮겨지고 -450,000g 및 4℃에서 3 시간 동안 원심분리되고 (n=3), 그 후 상청액은 분석을 위하여 샘플링된다. 상청액의 추가의 분취량은 원심분리 기간의 끝에 채집되어 총 단백질 농도를 결정한다. 인큐베이션된 혈장의 분취량은 4℃에서 3 시간 동안 보관될 것이고 그 다음 분석을 위하여 샘플링될 것이다. 샘플링의 지점에서, 모든 샘플은 매트릭스-매칭되고, 내부 표준을 함유하는 빙-냉 아세토니트릴/메탄올 (4:1 (vfv))로 처리되고, 10 분 동안 al 2000g 및 4℃ 원심분리되고 LC-MS/MS 분석에 앞서 보관된다. 적절한 양성 대조군 화합물 대조군은 인큐베이션될 것이고 병렬로 원심분리될 것이고; 대조군 혈장은 또한 원심분리되어 매트릭스-매칭을 위한 샘플을 생성한다. 혈장내 미결합된 분획 (Fu_혈장) 값은, 피크 면적 응답 비율을 통해 결정된, 혈장내 분석물 반응의 상청액에서의 분석물 반응과 비교에 의해 결정된다.

혈장 안정성 분석

인간 혈장 (혼합된 성별: 나트륨 헤파린은 항-응고제로서 사용되고; pH 7.4로 사전-조정됨 - NB 대안적 종은 사용될 수 있음)은 각 테스트 펩티드 (500 nM)로 스파이킹되고 37℃에서 48 시간 동안 5% CO₂ 환경에·cn=3) 인큐베이션된다. 분취량은 0. 1, 2, 4, 7, 24 및 46 시간에 채집되고 분석에 앞서 20% 포름산을 사용하여 pH 3으로 pH 조정된다. 적절한 양성 대조군 화합물은 무혈장 대조군에 더하여 병렬로 인큐베이션될 것이고, 0 및 8 시간에 샘플링될 것이다. 모든 샘플은 10 분 동안 2000g 및 4℃에 원심분리에 앞서 내부 표준을 함유하는 빙-냉 아세토니트릴/메탄올 (4: 1 (v/v))로 처리될 것이고 LC-MS/MS 분석으로 처리될 것이다.

샘플 분석

하기 제시된 개 PPB 값은 인간 PPB 샘플에 대하여 기재된 대로 본질적으로 수득되고, 차이는 개 혈청이 인간 혈청 대신에 사용되는 것이다. 표 10은 결합된 퍼센트와 비교하여 백분율로서 표현된 미결합된 분획으로서 (Fu,혈장)의 값으로 제공된다.즉 값이 0.0123이면, 미결합된 분획은 (0.0123/100)%이고, 이는 1.23%의 펩티드가 미결합되고 98.77%가 혈장에서 결합된다는 것이다. 개 PPB 프로토콜을 수행하는 방법 및 분석 그리고 결과는 인간 PPB 프로토콜 및 분석에 대하여 본원에 언급된 것과 동일하다.

표 10은 개 PBB 및 인간 PBB의 결과를 나타낸다:

표 10에서 보여질 수 있듯이, 본 개시내용의 GIPR 작용제 펩티드는, 약 0.1% 내지 약 0.4% 범위인, 항구토 활성에 대하여 인간 혈청내 미결합된 또는 활성 약물의 퍼센트를 제공한다. GIPR 작용제 펩티드희 효능은 혈장내 미결합된 약물의 양에 대한 노출, 즉 유리 펩티드가 주변 조직으로 침투하는 분율에 관련될 것이다. 혈장내 결합된 펩티드는 다양한 제거 공정에 의해 제거된 유리 펩티드의 저장소 역할을 또한 할 수 있어서 작용의 지속기간을 연장할 수 있다. 이들 GIPR 작용제 펩티드는 또한 인간에서 결합 중인 약물의 높은 분율 예를 들어, (99.9% 내지 98.9%)로 인해, 작용의 지속기간이 더 긴 기간 동안 연장될 수 있음을 입증한다. 본 개시내용의 GIPR 작용제 펩티드는 미결합된 0.5% 미만 사이 인간 대상체에게 주간 1회 투약에 대하여 혈장 단백질에 미결합된 것의 최적 범위를 제공한다. 약 0.1% 내지 약 0.5%의 유리 분획을 갖는 본 개시내용의 GIPR 작용제 펩티드가 바람직한 pK 프로파일을 갖는 펩티드로 해석하여, 과도한 축적을 방지하기 위한 적절한 흡수 및 원하는 제거를 나타내는 것으로 여겨진다. 표 10에서 몇몇 화합물은 인간 혈장에서 최적 유리 미결합된 펩티드, 예를 들어 주당 1회 (QW) 투약에 적합한 화합물 8, 11, 15, 16, 27, 41, 50, 72, 84, 293 및 294를 입증한다.

실시예 16: 화합물의 용해도

용해도 측정 pH 7.4

GIPR 작용제 화합물의 용해도

3 mg의 펩티드는 작은 유리 바이알에서 칭량된다. 100uL의 200mM 인산염 완충액 pH 7.4는 첨가되고 바이알은 필요한 경우 최대 1 분 동안 초음파처리/와동된다. 육안 검사는 수행되고, 샘플이 완전히 분해되면, 용해도는 30mg/mL로서 기록된다. 불용성 물질이 튜브에서 관찰되면 100uL의 완충액의 부가 및 혼합은 완전한 용해까지 반복된다. 펩티드가 500uL의 완충액에 가용성이 아니면, < 6mg/mL 용해도로서 표지된다. 용해도는 40℃에서 유지되고, 0.6ml/분의 유속으로 용리액 A가 수중 0.05% TFA이고, B가 아세토니트릴중 0.035% TFA인 Kinetex 컬럼 형태 Phenomenex® (2.6μm EVO C18 100 Å, LC 컬럼 50 x 3.0 mm)가 있는 Agilent 1200 시스템에서 0.2μm 필터로 여과 후 RP-HPLC에 의해 확인될 수 있다. 구배는 5 분 동안 20 내지 70이었고, 컬럼은 그 다음 1분 동안 90% B에서 세정된다. 215nm에서 UV 모니터링은 펩티드 농도를 모니터링하는데 사용되었다.

표 11은 pH 7.4에서 인산염 완충액내 화합물의 용해도의 결과를 나타낸다:

표 11에 나타난 대로, 테스트된 GIPR 작용제 펩티드들 중 몇몇은 15 mg/mL 및 그 이상의 생리학적 완충액 (pH 7.4에서 인산염 완충액)에서 높은 용해도를 입증한다. 화합물 1 내지 180, 293, 및 294는, 주당 1 회 또는 QW 투약을 촉진시키는 부피로 투약에 바람직한 화합물인, pH 7.4에서 인산염 완충액내 용해도 15 mg/mL 이상을 나타낸다. 화합물 및 243 내지 292는 15 mg/mL 미만의 용해도를 갖고, 예를 들어 15 mg/mL 미만, 또는 10mg/mL 내지 15 mg/mL는 덜 바람직하고, 실시예 16에 기재된 대로 10mg/mL 미만 용해도를 갖는 펩티드 화합물은 QW 투약에 적합한 GIPR 작용제 펩티드에서 제외된다. 일부 구현예에서, 실시예 16에 기재된 대로 15mg/mL 미만 용해도를 갖는 본 개시내용의 GIPR 작용제 펩티드 화합물은 QW 투약에 적합한 GIPR 작용제 펩티드에서 제외된다.

실시예 17: 선택적 GIP 수용체 작용제 펩티드의 약동학 (PK) 및 약력학 (PD) 연구의 개요

약동학 (PK)은 IV 및 SC 투약 후 반감기를 결정하기 위해 개에서 실행되었다. 펩티드는 3nmol/mL의 농도로 10%DMSO/0.09% 폴리소르베이트/PBS pH 7.4에 용해되었고 동물은 1mL/kg SC 또는 IV의 부피로 투약되었다. 혈액 샘플은 IV 투약의 경우 0, 0.033, 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 168, 336 시간에 그리고 SC 투약의 경우 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 168, 336 시간에 수집되었고, EDTA-K2는 항응고제로서 사용되었다. 펩티드의 혈장 농도는 LCMS를 사용하여 측정되었다. T1/2 및 MRT를 포함하는 지질화된 펩티드 약동학의 상대성장 스케일링은 개 및 미니 피그에 대한 그리고 인간에 대한 설치류의 경우 당업계에서 알려진다. 하나의 실례적 구현예에서, 지질화된 펩티드는 개에서 s.c. 투약 이후 MRT = 145 시간을 갖는 것으로 나타났고 인간에서 QW 투약된다. 예를 들어, Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutide. Knudsen, L. B.; Lau, J. Frontiers in Endocrinology, 2019, vol 10, Article 155 참조.

표 12는 선택적 화합물의 PK 및 PD 데이터를 나타낸다:

표 12에 상기 나타난 대로, 펩티드 화합물 45, 15, 84, 50, 41, 72, 27, 293, 및 294 모두는 주당 1회 투약 (QW)을 위하여 최적 노출을 제공하는 예시적 약동학적 활성을 입증한다. 표 12에 나타난 대로, 3 nmol/kg으로 투약된 경우 57 내지 115 시간 범위의 IV T12 수명 범위의 IV T1/2 수명 (개에 대하여 제공된 데이터). 비교해서, 화합물 번호 16은 주당 1회 투약의 경우 59 시간의 허용불가능하게 짧은 평균 체류 시간 (MRT)을 입증한다. 본 개시내용의 GIPR 아지오니스트 화합물은 실시예 17에 나타난 조건 하에 테스트된 때 표 12에 나타난 대로 MRT가 60 시간 초과, 또는 70 시간 초과, 또는 80 시간 초과인 경우 주당 1회 QW 투약에 치료적으로 효과적이다.

제형예 1

(1) 화합물 10 10.0 mg

(2) 락토스 70.0 mg

(3) 옥수수전분 50.0 mg

(4) 가용성 전분 7.0 mg

(5) 마그네슘 스테아레이트 3.0 mg

화합물 10 (10.0 mg) 및 마그네슘 스테아레이트 (3.0 mg)는 수성 가용성 전분 용액 (0.07 mL) (가용성 전분으로서 7.0 mg)으로 과립화되고, 건조되고 락토스 (70.0 mg) 및 옥수수전분 (50.0 mg)과 혼합된다. 혼합물은 압축되어 정제를 제공한다.

제형예 2

(1) 화합물 5 5.0 mg

(2) 염화나트륨 20.0 mg

(3) 증류수 총량 2 mL

화합물 5 (5.0 mg) 및 염화나트륨 (20.0 mg)은 증류수에 용해되고, 물은 총 2.0 ml가 되도록 첨가된다. 용액은 여과되고, 무균 조건 하에 2 ml 앰풀에 채워진다. 앰풀은 멸균되고 단단히 밀봉되어 주사를 위한 용액을 제공한다.

본 개시내용의 GIP 수용체 작용제 펩티드는 우수한 GIP 수용체 선택적 작용제 활성을 갖고, GIP 수용체 활성과 연관된 것에 의해 유발된 구토 및 병태, 예를 들어, 구토 및 토하기 또는 구역질 및 기타 등등과 연관된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약물로서 유용하다. 일 구현예에서, 선택적 GIP 수용체 작용제 펩티드는 약물 또는 약제로서, 또는 GIP 수용체 활성과 연관된 것에 의해 유발된 구토 및 병태, 예를 들어 주기적 토하기 증후군, 및 본원에 예시된 경우에 화학치료적 또는 항-암 제제의 투여와 연관된 구역질 및/또는 토하기의 예방 또는 치료에서 사용에 유용하다.

[서열 목록을 위한 자유 텍스트]

서열번호: 1: 자연적 인간 GIP (1-42 펩티드)

서열번호: 2 내지 295 합성 펩티드 (화학식들 (I) 내지 (V)

기타 구현예

본 발명이 이의 상세한 설명과 함께 설명되었지만, 상기 설명이 첨부된 청구항의 범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 실례하기 위한 것임이 이해되어야 한다. 다른 측면, 이점, 및 수정은 청구항의 범위 내에 있다.

SEQUENCE LISTING <110> TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED <120> QW DOSING OF GIP RECEPTOR AGONIST PEPTIDE COMPOUNDS AND USES THEREOF <130> PT38-9056WO <140> PCT/JP2021/014422 <141> 2021-03-25 <150> 62/994,721 <151> 2020-03-25 <160> 339 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 42 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 35 40 <210> 2 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgE-C18DA <400> 2 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 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Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 8 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg 20 25 30 <210> 9 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C17DA <400> 9 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg 20 25 30 <210> 10 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C17DA <400> 10 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg 20 25 30 <210> 11 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgE-C17DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 11 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser 20 25 30 <210> 12 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic 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of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C17DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 15 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 16 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C17DA <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 16 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 17 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source 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<223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <400> 20 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa His Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Xaa Arg 20 25 30 <210> 21 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5gE-C17DA <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 21 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa His Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 22 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <400> 22 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser 35 <210> 23 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5gE-C17DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 23 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 24 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgE-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 24 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 25 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5gE-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 25 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 26 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgE-C17DA <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 26 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Xaa Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 27 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 27 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 28 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <400> 28 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Xaa Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 29 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 29 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 30 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C17DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 30 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 31 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C17DA <400> 31 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser 35 <210> 32 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C17DA <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 32 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Xaa Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser 35 <210> 33 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C17DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 33 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser 35 <210> 34 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C17DA <400> 34 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Xaa Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser 35 <210> 35 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5gEgE-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 35 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 36 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <400> 36 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 37 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> 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Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly 20 25 30 <210> 41 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C20DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 41 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 42 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <400> 42 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly 20 25 30 <210> 43 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <400> 43 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Gly 20 25 30 <210> 44 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 44 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 45 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 45 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 46 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 46 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 47 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 47 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu 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Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 49 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 50 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 50 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Xaa Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 51 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 51 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 52 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 52 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 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Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Gly 20 25 30 <210> 55 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 55 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 56 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <400> 56 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Xaa Arg Gly 20 25 30 <210> 57 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <400> 57 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Xaa Arg Gly 20 25 30 <210> 58 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial 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<223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 61 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Ser 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Gly 20 25 30 <210> 62 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <400> 62 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Xaa Gly 20 25 30 <210> 63 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <400> 63 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Xaa Arg Gly 20 25 30 <210> 64 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 64 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 65 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source 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Lys is connected to the sequence G5-C20DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 68 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 69 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C20DA <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 69 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Xaa Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 70 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial 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MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <400> 73 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 74 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 74 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Xaa Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 75 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic 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<221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 80 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Ser 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly 20 25 30 <210> 81 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G4gE-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 81 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly 20 25 30 <210> 82 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Lys(Ac) <400> 82 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Xaa Gly 20 25 30 <210> 83 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 83 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Gln Gly 20 25 30 <210> 84 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> 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MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgE-C18DA <400> 92 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 93 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence OEGgEOEGgE-C18DA <400> 93 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 94 <211> 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Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C17DA <400> 95 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 96 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C17DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 96 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 97 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 97 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 98 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <400> 98 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 99 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C17DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 99 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 100 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C20DA <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 100 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Xaa Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 101 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 101 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Xaa Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 102 <211> 39 <212> PRT <213> 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(20)..(20) <223> Aib <400> 103 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Xaa Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 104 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence GGPAPAP-C18DA <400> 104 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 105 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence GGPAPAPgE-C18DA <400> 105 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 106 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence GGPAPAP-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 106 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 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(21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <400> 108 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 109 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 109 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 110 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial 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Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly 20 25 30 <210> 112 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C20DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 112 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Gly 20 25 30 <210> 113 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C20DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 113 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 114 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 114 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Gly 20 25 30 <210> 115 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 115 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Gly 20 25 30 <210> 116 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 116 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 117 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic 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2OEGgEgE-C18DA <400> 124 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Lys Asp Arg 1 5 10 15 Ala Glu Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 125 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <400> 125 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Lys Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Gly 20 25 30 <210> 126 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C17DA <400> 126 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Gly 20 25 30 <210> 127 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C17DA <400> 127 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Gly 20 25 30 <210> 128 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" 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wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 139 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 140 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 140 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 141 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial 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Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 35 40 <210> 189 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgE-C18DA <400> 189 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys 1 5 10 15 Xaa His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 35 40 <210> 190 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgE-C18DA <400> 190 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Xaa Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 35 40 <210> 191 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgE-C18DA <400> 191 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Xaa Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 192 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgE-C18DA <400> 192 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa His Gln Gln Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Xaa 20 25 30 <210> 193 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C17DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 193 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser 20 25 30 <210> 194 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence gEgEgE-C17DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 194 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys 20 25 30 <210> 195 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <400> 195 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 196 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of 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2OEGgEgE-C18 (stea) <400> 203 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 204 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18 (stea) <400> 204 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly 20 25 30 <210> 205 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <400> 205 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 206 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <400> 206 Tyr Gly Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 207 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <400> 207 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Ala Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 208 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence OEGgEgE-C18DA <400> 208 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 209 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgE-C18DA <400> 209 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 210 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 3OEGgEgE-C18DA <400> 210 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 211 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5gEgE-C18DA <400> 211 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 212 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic 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Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 214 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <400> 214 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 215 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <400> 215 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Arg 1 5 10 15 Ala Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 216 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <400> 216 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Ala Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 217 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <400> 217 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Ala Ala Gln Ala Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 218 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> d-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <400> 218 Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Lys Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 219 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> 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25 30 <210> 221 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <400> 221 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 222 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <400> 222 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 223 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <400> 223 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 224 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 224 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 225 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 225 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 226 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial 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Leu Asp Arg 1 5 10 15 Ile Xaa Gln Ala Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 230 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 230 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Ile Xaa Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 231 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgE-C18DA <400> 231 Tyr 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(20)..(20) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgE-C18DA <400> 248 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Ile His Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys 20 25 30 <210> 249 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgE-C18DA <400> 249 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Ile His Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Xaa 20 25 30 <210> 250 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgE-C18DA <400> 250 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Xaa 20 25 30 <210> 251 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 251 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg 20 25 30 <210> 252 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 252 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg 20 25 30 <210> 253 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgE-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 253 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Ile Ala Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg 20 25 30 <210> 254 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) 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Gln Arg Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Arg 35 40 <210> 282 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 282 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Lys 1 5 10 15 Xaa His Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asn Trp Lys His Asn 35 <210> 283 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5K-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 283 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Leu Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa His Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Arg 35 40 <210> 284 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G4KG-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 284 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Leu Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa His Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Arg 35 40 <210> 285 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 285 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 286 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C18DA <400> 286 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Ile Ala Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Pro Ser 20 25 30 Ser Gly <210> 287 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <400> 287 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Ile Ala Gln Gln Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 288 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <400> 288 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Ile Xaa Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Pro Ser 20 25 30 Ser Gly <210> 289 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C18DA <400> 289 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Pro Ser 20 25 30 Ser Gly <210> 290 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence GGPAPAP-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 290 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly 20 25 30 <210> 291 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 291 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Gly 20 25 30 <210> 292 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 292 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Ala Ala Gln Xaa Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 293 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence G5-C18DA <400> 293 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Ile Ala Gln Gln Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 294 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 294 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Xaa Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 295 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence GGGGG-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 295 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 296 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> /replace="Aib" or "D-Ala" or "Gly" or "Pro" <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> /replace="Leu" <220> <221> VARIANT <222> (13)..(13) <223> /replace="Aib" <220> <221> VARIANT <222> (14)..(14) <223> /replace="Aib" or "Ile" or "Nle" <220> <221> VARIANT <222> (16)..(16) <223> /replace="Ser" or "Lys" <220> <221> VARIANT <222> 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2OEGgE, 3OEGgEgE, G5gEgE, 2OEGgEgEgE, 2OEG or G5gEgE" <220> <221> VARIANT <222> (16)..(16) <223> /replace="Ser" or "Lys" <220> <221> VARIANT <222> (17)..(17) <223> /replace="Aib" or "Ile" or "Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE, OEGgEgE, 2OEGgE, 3OEGgEgE, G5gEgE, 2OEGgEgEgE, 2OEG or G5gEgE" <220> <221> VARIANT <222> (18)..(18) <223> /replace="His" or "Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE, OEGgEgE, 2OEGgE, 3OEGgEgE, G5gEgE, 2OEGgEgEgE, 2OEG or G5gEgE" <220> <221> VARIANT <222> (19)..(19) <223> /replace="Ala" <220> <221> VARIANT <222> (20)..(20) <223> /replace="Aib" or "Arg" or "Ala" <220> <221> VARIANT <222> (21)..(21) <223> /replace="Asn" or "Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE, OEGgEgE, 2OEGgE, 3OEGgEgE, G5gEgE, 2OEGgEgEgE, 2OEG or G5gEgE" <220> <221> VARIANT <222> (24)..(24) <223> /replace="Gln" or "Glu" <220> <221> VARIANT <222> (29)..(29) <223> /replace="Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE, OEGgEgE, 2OEGgE, 3OEGgEgE, G5gEgE, 2OEGgEgEgE, 2OEG or G5gEgE" <220> <221> VARIANT <222> (30)..(30) <223> /replace="Lys" or "Ser" or "Gln" or "Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE, OEGgEgE, 2OEGgE, 3OEGgEgE, G5gEgE, 2OEGgEgEgE, 2OEG or G5gEgE" <220> <221> VARIANT <222> (31)..(31) <223> /replace="Pro" or " " <220> <221> VARIANT <222> (32)..(32) <223> /replace="Lys" or "Pro" or "Gly" or " " <220> <221> VARIANT <222> (33)..(33) <223> /replace="Lys" or "Gly" or " " <220> <221> VARIANT <222> (34)..(34) <223> /replace="Asn" or " " <220> <221> VARIANT <222> (35)..(35) <223> /replace="Asp" or "Ser" or "Asn" or " " <220> <221> VARIANT <222> (36)..(36) <223> /replace="Trp" or " " <220> <221> VARIANT <222> (37)..(37) <223> /replace="Lys" or " " <220> <221> VARIANT <222> (38)..(38) <223> /replace="His" or " " <220> <221> VARIANT <222> (39)..(39) <223> /replace="Asn" or " " <220> <221> VARIANT <222> (40)..(40) <223> /replace=" " <220> <221> VARIANT <222> (41)..(41) <223> /replace=" " <220> <221> VARIANT <222> (42)..(42) <223> /replace=" " <220> <221> SITE <222> (1)..(42) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 297 Tyr Gly Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Ala Ala Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Ile Thr Gln 35 40 <210> 298 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> gamma-Glu <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> gamma-Glu <400> 298 Gly Gly Gly Gly Gly Xaa Xaa 1 5 <210> 299 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> VARIANT <222> (13)..(13) <223> /replace="Aib" or "Lys" <220> <221> VARIANT <222> (14)..(14) <223> /replace="Aib" or "Lys" or "Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgE, 2OEGgEgE, G4gE, GGGGG, G5gE, G5gEgE, G6, gEgEgE, OEGgEgE, OEGgEOEGgE, GGPAPAP or GGPAPAPgE" <220> <221> SITE <222> (14)..(14) <223> /note="Each sequence connected to the side chain of Lys may be linked to one of the following lipids: C17-C22 monoacid or C17-C22 diacid" <220> <221> VARIANT <222> (16)..(16) <223> /replace="Ser" or "Lys" <220> <221> VARIANT <222> (17)..(17) <223> /replace="Aib" or "Ile" or "Glu" or "Lys" or "Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgE, 2OEGgEgE, G4gE, GGGGG, G5gE, G5gEgE, G6, gEgEgE, OEGgEgE, OEGgEOEGgE, GGPAPAP or GGPAPAPgE" <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> /note="Each sequence connected to the side chain of Lys may be linked to one of the following lipids: C17-C22 monoacid or C17-C22 diacid" <220> <221> VARIANT <222> (18)..(18) <223> /replace="His" or "Glu" or "Lys" or "Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgE, 2OEGgEgE, G4gE, GGGGG, G5gE, G5gEgE, G6, gEgEgE, OEGgEgE, OEGgEOEGgE, GGPAPAP or GGPAPAPgE" <220> <221> SITE <222> (18)..(18) <223> /note="Each sequence connected to the side chain of Lys may be linked to one of the following lipids: C17-C22 monoacid or C17-C22 diacid" <220> <221> VARIANT <222> (19)..(19) <223> /replace="Ala" <220> <221> VARIANT <222> (20)..(20) <223> /replace="Aib" or "Gln" or "Arg" or "Lys" <220> <221> VARIANT <222> (21)..(21) <223> /replace="Asn" or "Lys" or "Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgE, 2OEGgEgE, G4gE, GGGGG, G5gE, G5gEgE, G6, gEgEgE, OEGgEgE, OEGgEOEGgE, GGPAPAP or GGPAPAPgE" <220> <221> SITE <222> (21)..(21) <223> /note="Each sequence connected to the side chain of Lys may be linked to one of the following lipids: C17-C22 monoacid or C17-C22 diacid" <220> <221> VARIANT <222> (24)..(24) <223> /replace="Glu" <220> <221> VARIANT <222> (29)..(29) <223> /replace="Lys" or "Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgE, 2OEGgEgE, G4gE, GGGGG, G5gE, G5gEgE, G6, gEgEgE, OEGgEgE, OEGgEOEGgE, GGPAPAP or GGPAPAPgE" <220> <221> SITE <222> (29)..(29) <223> /note="Each sequence connected to the side chain of Lys may be linked to one of the following lipids: C17-C22 monoacid or C17-C22 diacid" <220> <221> VARIANT <222> (30)..(30) <223> /replace="Ser" or "Gln" or "Lys" or "Lys(Ac)" or "Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgE, 2OEGgEgE, G4gE, GGGGG, G5gE, G5gEgE, G6, gEgEgE, OEGgEgE, OEGgEOEGgE, GGPAPAP, or GGPAPAPgE" <220> <221> SITE <222> (30)..(30) <223> /note="Each sequence connected to the side chain of Lys may be linked to one of the following lipids: C17-C22 monoacid or C17-C22 diacid" <220> <221> VARIANT <222> (31)..(31) <223> /replace="Pro" or " " <220> <221> VARIANT <222> (32)..(32) <223> /replace="Gly" or " " <220> <221> VARIANT <222> (33)..(33) <223> /replace="Gly" or " " <220> <221> VARIANT <222> (34)..(34) <223> /replace=" " <220> <221> VARIANT <222> (35)..(35) <223> /replace="Ser" or " " <220> <221> VARIANT <222> (36)..(36) <223> /replace=" " <220> <221> VARIANT <222> (37)..(37) <223> /replace=" " <220> <221> VARIANT <222> (38)..(38) <223> /replace=" " <220> <221> VARIANT <222> (39)..(39) <223> /replace=" " <220> <221> SITE <222> (1)..(39) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 299 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Ala Ala Gln Ala Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 300 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> gamma-Glu <400> 300 Gly Gly Gly Gly Xaa 1 5 <210> 301 <211> 5 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connected to the side chain of Lys may be linked to the lipid C18 diacid" <220> <221> VARIANT <222> (17)..(17) <223> /replace="Aib" or "Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE or GGGGG" <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> /note="Each sequence connected to the side chain of Lys may be linked to the lipid C18 diacid" <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> VARIANT <222> (21)..(21) <223> /replace="Asn" or "Lys" or "Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE or GGGGG" <220> <221> SITE <222> (21)..(21) <223> /note="Each sequence connected to the side chain of Lys may be linked to the lipid C18 diacid" <220> <221> VARIANT <222> (30)..(30) <223> /replace="Ser" or "Lys" or "Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE or GGGGG" <220> <221> SITE <222> (30)..(30) <223> /note="Each sequence connected to the side chain of Lys may be linked to the lipid C18 diacid" <220> <221> VARIANT <222> (31)..(31) <223> /replace="Pro" <220> <221> VARIANT <222> (32)..(32) <223> /replace="Gly" or " " <220> <221> VARIANT <222> (33)..(33) <223> /replace=" " <220> <221> VARIANT <222> (34)..(34) <223> /replace=" " <220> <221> VARIANT <222> (35)..(35) <223> /replace=" " <220> <221> VARIANT <222> (36)..(36) <223> /replace=" " <220> <221> VARIANT <222> (37)..(37) <223> /replace=" " <220> <221> VARIANT <222> (38)..(38) <223> /replace=" " <220> <221> VARIANT <222> (39)..(39) <223> /replace=" " <220> <221> SITE <222> (1)..(39) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 308 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Lys Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 309 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" 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<220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18 diacid <400> 316 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly 20 25 30 <210> 317 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18 diacid <400> 317 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Val Asn Trp 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<222> (30)..(30) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18 diacid <400> 319 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Xaa Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 320 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18 diacid <400> 320 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Xaa Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 321 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18 diacid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 321 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Xaa Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 322 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18 diacid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 322 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 323 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> /replace="Aib" or "D-Ala" <220> <221> VARIANT <222> (13)..(13) <223> /replace="Aib" <220> <221> VARIANT <222> (14)..(14) <223> /replace="Aib" or "Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the gE, GGGGG, GGEEE, G2E3, G3gEgE, 2OEGgEgE, OEGgEgE, GGPAPAP, 2OEGgE, 3OEGgEgE, G4gE, G5gE, 2OEGgEgEgE, 2OEG or G5gEgE <220> <221> VARIANT <222> (16)..(16) <223> /replace="Ser" or "Lys" <220> <221> VARIANT <222> (17)..(17) <223> /replace="Aib" or "Ala" or "Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the gE, GGGGG, GGEEE, G2E3, G3gEgE, 2OEGgEgE, OEGgEgE, GGPAPAP, 2OEGgE, 3OEGgEgE, G4gE, G5gE, 2OEGgEgEgE, 2OEG or G5gEgE" <220> <221> VARIANT <222> (18)..(18) <223> /replace="Ala" or "Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the gE, GGGGG, GGEEE, G2E3, G3gEgE, 2OEGgEgE, OEGgEgE, GGPAPAP, 2OEGgE, 3OEGgEgE, G4gE, G5gE, 2OEGgEgEgE, 2OEG or G5gEgE" <220> <221> VARIANT <222> (19)..(19) <223> /replace="Ala" <220> <221> VARIANT <222> (20)..(20) <223> /replace="Aib" or "Arg" or "Ala" <220> <221> VARIANT <222> (21)..(21) <223> /replace="Asn" or "Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the gE, GGGGG, GGEEE, G2E3, G3gEgE, 2OEGgEgE, OEGgEgE, GGPAPAP, 2OEGgE, 3OEGgEgE, G4gE, G5gE, 2OEGgEgEgE, 2OEG or G5gEgE" <220> <221> VARIANT <222> (24)..(24) <223> /replace="Glu" <220> <221> VARIANT <222> (29)..(29) <223> /replace="Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the gE, GGGGG, GGEEE, G2E3, G3gEgE, 2OEGgEgE, OEGgEgE, GGPAPAP, 2OEGgE, 3OEGgEgE, G4gE, G5gE, 2OEGgEgEgE, 2OEG or G5gEgE" <220> <221> VARIANT <222> (30)..(30) <223> /replace="Lys" or "Ser" or "Gln" or "Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the gE, GGGGG, GGEEE, G2E3, G3gEgE, 2OEGgEgE, OEGgEgE, GGPAPAP, 2OEGgE, 3OEGgEgE, G4gE, G5gE, 2OEGgEgEgE, 2OEG or G5gEgE" <220> <221> VARIANT <222> (31)..(31) <223> /replace="Pro" or " " <220> <221> VARIANT <222> (32)..(32) <223> /replace="Gly" or "Lys" or " " <220> <221> VARIANT <222> (33)..(33) <223> /replace="Lys" or "Gly" or " " <220> <221> VARIANT <222> (34)..(34) <223> /replace="Asn" or " " <220> <221> VARIANT <222> (35)..(35) <223> /replace="Asp" or "Ser" or "Asn" or " " <220> <221> VARIANT <222> (36)..(36) <223> /replace="Trp" or " " <220> <221> VARIANT <222> (37)..(37) <223> /replace="Lys" or " " <220> <221> VARIANT <222> (38)..(38) <223> /replace="His" or " " <220> <221> VARIANT <222> (39)..(39) <223> /replace="Asn" or " " <220> <221> SITE <222> (1)..(39) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 323 Tyr Gly Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 324 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> SITE <222> (1)..(8) <223> /note="This sequence may encompass 2-8 residues" <400> 324 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 <210> 325 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 325 Gly Gly Glu Glu Glu 1 5 <210> 326 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> gamma-Glu <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> gamma-Glu <400> 326 Gly Gly Gly Xaa Xaa 1 5 <210> 327 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> gamma-Glu <400> 327 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Xaa 1 5 <210> 328 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> SITE <222> (1)..(6) <223> /note="This sequence may encompass 5-6 residues" <400> 328 Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 <210> 329 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> SITE <222> (1)..(9) <223> /note="This sequence may encompass 1-9 residues" <400> 329 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 <210> 330 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(5) <223> gamma-Glu <220> <221> SITE <222> (1)..(5) <223> /note="This sequence may encompass 1-5 residues" <400> 330 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 331 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> SITE <222> (1)..(10) <223> /note="This sequence may encompass 1-10 residues" <400> 331 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 10 <210> 332 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 332 Gly Gly Gly Gly 1 <210> 333 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 333 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 <210> 334 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> SITE <222> (1)..(6) <223> /note="This sequence may encompass 3-6 residues" <400> 334 Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 <210> 335 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> gamma-Glu <400> 335 Gly Gly Gly Gly Gly Xaa 1 5 <210> 336 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence 2OEGgEgE-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 336 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Xaa Gln Xaa Asn Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Ser Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 337 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys, wherein the side chain of Lys is connected to the sequence GGGGG-C18DA <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Aib <400> 337 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Xaa Asp Arg 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly 20 25 30 <210> 338 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> gamma-Glu <400> 338 Xaa Gly Gly Gly 1 <210> 339 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> epsilon-Lys <400> 339 Xaa Gly Gly Gly 1

Claims

화학식 (I) P¹-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-A9-Tyr-Ser-Ile-A13-A14-Asp-A16-A17-A18-Gln-A20-A21-Phe-Val-A24-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-A41-A42-P²로 표시된 GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
식중,
P¹ 은 화학식
-R^A1,
-CO-R^A1,
-CO-OR^A1,
-CO-COR^A1,
-SO-R^A1,
-SO₂-R^A1,
-SO₂-OR^A1,
-CO-NR^A2R^A3,
-SO₂-NR^A2R^A3,
-C(=NR^A1)-NR^A2R^A3,
으로 표시된 기를 표시하거나,
부재이고,
식중 R^A1, R^A2, 및 R^A3은 각각 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 탄화수소 기, 또는 임의로 치환된 복소환식 기를 표시하고;
P²는 -NH₂ 또는 -OH를 표시하고;
A2: Aib, D-Ala, Ala, Gly, 또는 Pro를 표시하고;
A9: Asp 또는 Leu를 표시하고;
A13: Aib, 또는 Ala를 표시하고;
A14: Leu, Aib, Ile, 또는 Nle를 표시하고;
A16: Arg, Ser, 또는 Lys를 표시하고;
A17: Aib, Ala, 또는 Ile를 표시하고;
A18: Ala, His, 또는 Lys를 표시하고;
A19: Gln, 또는 Ala를 표시하고;
A20: Aib, Gln, 또는 Ala를 표시하고;
A21: Asp, Asn, 또는 Lys를 표시하고;
A24: Asn, Gln, 또는 Glu를 표시하고;
A30: Arg, Ser, Gln, 또는 Lys를 표시하고;
A31: Gly, Pro, 또는 결실을 표시하고;
A32: Ser, Lys, Pro, Gly, 또는 결실을 표시하고;
A33: Ser, Lys, Gly, 또는 결실을 표시하고;
A34: Gly, Asn, 또는 결실을 표시하고;
A35: Ala, Asp, Ser, Asn, 또는 결실을 표시하고;
A36: Pro, Trp, 또는 결실을 표시하고;
A37: Pro, Lys, 또는 결실을 표시하고;
A38: Pro, His, 또는 결실을 표시하고;
A39: Ser, Asn, 또는 결실을 표시하고;
A40: Ile, 또는 결실을 표시하고;
A41: Thr, 또는 결실을 표시하고;
A42: Gln, 또는 결실을 표시함.
제 1 항에 있어서, A31이 Gly이고, A32 내지 A42가 결실이거나; A32가 Gly이고, A 33 내지 A42가 결실인, GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서, A31이 Pro이고 A32가 Gly이고, A33 내지 A42가 결실인, GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, P²가 OH인, GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 (II) P¹-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-A13-A14-Asp-A16-A17-A18-A19-A20-A21-Phe-Val-A24-Trp-Leu-Leu-Ala-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-A41-A42-P²로 표시된 GIP 수용체 작용제 펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
식중,
P¹은 화학식
-R^A1,
-CO-R^A1,
-CO-OR^A1,
-CO-COR^A1,
-SO-R^A1,
-SO₂-R^A1,
-SO₂-OR^A1,
-CO-NR^A2R^A3,
-SO₂-NR^A2R^A3, 또는
-C(=NR^A1)-NR^A2R^A3
으로 표시된 기를 표시하고,
식중 R^A1, R^A2, 및 R^A3은 각각 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 탄화수소 기, 또는 임의로 치환된 복소환식 기를 표시하고;
P²는 -NH₂ 또는 -OH를 표시하고;
A2: Aib, D-Ala, 또는 Gly를 표시하고;
A13: Aib, 또는 Ala를 표시하고;
A14: Leu, Aib, Ile, Nle, 또는 Lys(R)를 표시하고;
A16: Arg, Ser, 또는 Lys를 표시하고;
A17: Aib, Ala, Ile, 또는 Lys(R)를 표시하고;
A18: Ala, His, 또는 Lys(R)를 표시하고;
A19: Gln 또는 Ala를 표시하고;
A20: Aib, Gln, Arg, 또는 Ala를 표시하고;
A21: Asp, Asn, 또는 Lys(R)를 표시하고;
A24: Asn, Gln, 또는 Glu를 표시하고;
A29: Gln, 또는 Lys(R)를 표시하고
A30: Arg, Lys, Ser, Gln, 또는 Lys(R)를 표시하고;
A31: Gly, Pro, 또는 결실을 표시하고;
A32: Ser, Lys, Pro, Gly, 또는 결실을 표시하고;
A33: Ser, Lys, Gly, 또는 결실을 표시하고;
A34: Gly, Asn, 또는 결실을 표시하고;
A35: Ala, Asp, Ser, Asn, 또는 결실을 표시하고;
A36: Pro, Trp, 또는 결실을 표시하고;
A37: Pro, Lys, 또는 결실을 표시하고;
A38: Pro, His, 또는 결실을 표시하고;
A39: Ser, Asn, 또는 결실을 표시하고;
A40: Ile, 또는 결실을 표시하고;
A41: Thr, 또는 결실을 표시하고;
A42: Gln, 또는 결실을 표시하고,
식중 잔기 Lys(R)에서, 상기 (R) 부문은 X-L-를 표시하고, 식중 L은 링커를 표시하고, 2OEGgEgE, OEGgEgE, 2OEGgE, 3OEGgEgE, G5gEgE, 2OEGgEgEgE, 2OEG 및 G5gEgE로 이루어지는 하기 군으로부터 선택되고; X는 지질을 표시함.
화학식 (IV): P¹-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-A13-A14-Asp-A16-A17-A18-A19-A20-A21-Phe-Val-A24-Trp-Leu-Leu-Ala-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-P²로 표시된 GIP 수용체 작용제 펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
식중,
P¹은 H 또는 C_1-6 알킬을 표시하고;
P²는 -NH₂ 또는 -OH를 표시하고;
A13: Aib, Ala, 또는 Lys를 표시하고;
A14: Leu, Aib, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;
A16: Arg, Ser, 또는 Lys를 표시하고;
A17: Aib, Ala, Ile, Glu, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;
A18: Ala, His, Glu, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;
A19: Gln 또는 Ala를 표시하고;
A20: Aib, Ala, Gln, Arg, 또는 Lys를 표시하고;
A21: Asp, Asn, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;
A24: Asn 또는 Glu를 표시하고;
A29: Gln, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;
A30: Arg, Ser, Gln, Lys, Lys(Ac), 또는 Lys(R)를 표시하고;
A31: Gly, Pro, 또는 결실을 표시하고;
A32: Ser, Gly, 또는 결실을 표시하고;
A33: Ser, Gly, 또는 결실을 표시하고;
A34: Gly 또는 결실을 표시하고;
A35: Ala, Ser, 또는 결실을 표시하고;
A36: Pro 또는 결실을 표시하고;
A37: Pro 또는 결실을 표시하고;
A38: Pro 또는 결실을 표시하고;
A39: Ser 또는 결실을 표시하고;
식중 잔기 Lys(R)에서, 상기 (R) 부문은 X-L-를 표시하고, 식중 L은 링커를 표시하고 2OEGgE, 2OEGgEgE, G4gE, GGGGG, G5gE, G5gEgE, G6, gEgEgE, OEGgEgE, OEGgEOEGgE, GGPAPAP, 및 GGPAPAPgE로 이루어지는 군으로부터 선택되고; X는 C₁₇-C₂₂ 1산 또는 C₁₇-C₂₂ 2산을 표시함.
제 6 항에 있어서,
A17: Aib, Ala, Ile, Glu, 또는 Lys(R)를 표시하고;
A18: Ala, His, Glu, 또는 Lys(R)를 표시하고;
A21: Asp, Asn, 또는 Lys(R)를 표시하고;
A29: Gln 또는 Lys(R)를 표시하는, GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 6 항에 있어서,
A13: Aib 또는 Ala를 표시하고;
A14: Leu, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;
A16: Arg를 표시하고;
A17: Aib, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;
A18: Ala, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;
A20: Aib를 표시하고;
A29: Gln을 표시하고;
A30: Arg, Ser, 또는 Lys를 표시하고;
A31: Gly 또는 Pro를 표시하고;
A33: Ser 또는 결실을 표시하고;
A35: Ala 또는 결실을 표시하고;
L이 2OEGgE, 2OEGgEgE, OEGgEgE, OEGgEOEGgE, G5, GGPAPAP, 및 GGPAPAPgE로 이루어지는 군으로부터 선택되는, GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 8 항에 있어서,
A14: Leu 또는 Lys(R)를 표시하고;
A17: Aib 또는 Lys(R)를 표시하고;
A18: Ala 또는 Lys(R)를 표시하고;
A21: Asp, Asn, 또는 Lys(R)를 표시하는, GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 5 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지질 X가 C₁₇-C₂₀ 1산 또는 C₁₇-C₂₀ 2산인, GIPR 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 10 항에 있어서, 상기 지질 X가 C₁₈ 2산인, GIPR 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
제 5 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커 L이 2OEGgEgE 또는 GGGGG인, GIPR 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, (R)이 2OEGgEgE-C₁₈ 2산 또는 GGGGG-C₁₈ 2산인, GIPR 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 5 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드가 아미노산 위치 A14에서 Lys(R) 아미노산 잔기를 갖고 (R)이 GGGGG-C₁₈ 2산인, GIPR 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 5 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드가 아미노산 위치 A18 또는 A21에서 Lys(R) 아미노산 잔기를 갖고 (R)이 2OEGgEgE-C18 2산인, GIPR 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 화학식 (V): Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-A13-A14-Asp-Arg-A17-Ala-Gln-Aib-A21-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-P²로 표시된 GIPR 작용제 펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
식중,
P²는 -NH₂ 또는 -OH를 표시하고;
A13: Aib 또는 Ala를 표시하고;
A14: Leu, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;
A17: Aib, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;
A21: Asp, Asn, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;
A30: Arg, Ser, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하고;
A31: Gly 또는 Pro를 표시하고;
A32: Ser, Gly, 또는 결실을 표시하고;
A33: Ser 또는 결실을 표시하고;
A34: Gly 또는 결실을 표시하고;
A35: Ala 또는 결실을 표시하고;
A36: Pro 또는 결실을 표시하고;
A37: Pro 또는 결실을 표시하고;
A38: Pro 또는 결실을 표시하고;
A39: Ser 또는 결실을 표시하고,
식중 L은 2OEGgEgE 또는 GGGGG이고; X는 C₁₈ 2산을 표시함.
제 16 항에 있어서,
A14: Leu 또는 Lys(R)를 표시하고;
A17: Aib 또는 Lys(R)를 표시하고;
A21: Asp, Asn, 또는 Lys(R)를 표시하고;
A30: Arg, Ser, Lys, 또는 Lys(R)를 표시하는,
GIPR 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 화학식:
Me-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-A-Km-D-R-Aib-A-Q-Aib-D-F-V-N-W-L-L-A-Q-S-P-G-OH;
Me-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-A-Km-D-R-Aib-A-Q-Aib-N-F-V-N-W-L-L-A-Q-S-P-S-S-G-A-P-P-P-S-OH;
Me-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-A-L-D-R-Km-A-Q-Aib-D-F-V-N-W-L-L-A-Q-S-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH₂;
Me-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-A-L-D-R-Aib-A-Q-Aib-Km-F-V-N-W-L-L-A-Q-K-G-OH;
Me-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-Aib-L-D-R-Aib-A-Q-Aib-Km-F-V-N-W-L-L-A-Q-R-G-OH;
Me-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-Aib-L-D-R-Aib-A-Q-Aib-N-F-V-N-W-L-L-A-Q-Km-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH₂
로 표시된, GIPR 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 18 항에 있어서, 화학식: Me-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-A-Km-D-R-Aib-A-Q-Aib-D-F-V-N-W-L-L-A-Q-S-P-G-OH로 표시되며; 식중 Km은 Lys-GGGGG-C₁₈ 2산인, GIPR 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 18 항에 있어서, 화학식: Me-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-A-Km-D-R-Aib-A-Q-Aib-N-F-V-N-W-L-L-A-Q-S-P-S-S-G-A-P-P-P-S-OH로 표시되며; 식중 Km은 Lys-GGGGG-C₁₈ 2산인, GIPR 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 18 항에 있어서, 화학식: Me-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-A-L-D-R-Km-A-Q-Aib-D-F-V-N-W-L-L-A-Q-S-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH₂로 표시되며; 식중 Km은 Lys-GGGGG-C₁₈ 2산인, GIPR 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 18 항에 있어서, 화학식: Me-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-A-L-D-R-Aib-A-Q-Aib-Km-F-V-N-W-L-L-A-Q-K-G-OH로 표시되며; 식중 Km은 Lys-2OEGgEgE-C₁₈ 2산인, GIPR 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 18 항에 있어서, 화학식: Me-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-Aib-L-D-R-Aib-A-Q-Aib-Km-F-V-N-W-L-L-A-Q-R-G-OH로 표시되며; 식중 Km은 Lys-2OEGgEgE-C₁₈ 2산인, GIPR 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 18 항에 있어서, 화학식: Me-Y-Aib-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-Aib-L-D-R-Aib-A-Q-Aib-N-F-V-N-W-L-L-A-Q-Km-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH₂로 표시되며; 식중 Km은 Lys-2OEGgEgE-C₁₈ 2산인, GIPR 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GIP 수용체 작용제 펩티드가 10 초과, 또는 100 초과, 또는 1,000 초과, 또는 100,000 초과의 (GLP1R EC50 / GIPR EC50)의 비로서 표현된 선택비를 갖는, GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GIP 수용체 작용제 펩티드가 50 시간 초과의 인간 IV 제거 T1/2 수명을 갖는, GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 7 항 및 제 9 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GIP 수용체 작용제 펩티드가 15 mg/mL 이상의 용해도를 갖는, GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 GIP 수용체 작용제 펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약제.
제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 GIP 수용체 작용제 펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약학적 조성물.
단일요법으로서 구토를 치료하기 위해 투여되는, 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제 28 항에 따른 약제, 또는 제 29 항에 따른 약학적 조성물.
Q1W, 또는 4 내지 7 일당 1회, 또는 4 내지 5 일당 1회, 또는 4 일에 1회, 또는 5 일에 1회, 또는 6 일에 1회, 또는 7 일에 1회, 또는 8 일에 1회, 또는 9 일에 1회, 또는 10 일에 1회 투여되는, 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제 28 항에 따른 약제, 또는 제 29 항에 따른 약학적 조성물.
제 28 항에 있어서, GIP 수용체의 활성제인, 약제.
제 32 항에 있어서, 토하기 또는 구역질에 대한 억제제인, 약제.
토하기 또는 구역질에 대한 억제제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 GIP 수용체 작용제 펩티드, 또는 이의 염, 또는 제 28 항에 따른 약제, 또는 제 29 항에 따른 약학적 조성물의 용도.
토하기 또는 구역질 억제하기에서 사용을 위한, 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 GIP 수용체 작용제 펩티드, 또는 이의 염, 또는 제 28 항에 따른 약제, 또는 제 29 항에 따른 약학적 조성물.
대상체에서 구토를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 펩티드, 또는 이의 염, 또는 제 28 항에 따른 약제, 또는 제 29 항에 따른 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제 36 항에 있어서, 상기 구토가 구역질 및/또는 토하기인, 방법.
상기 구토, 토하기 또는 상기 구역질이 하기 (1) 내지 (10)으로부터 선택된 하나 이상의 병태 또는 원인에 의해 유발되는, 제 33 항에 따른 약제, 제 34 항에 따른 용도, 제 35 항에 따른 펩티드, 약제, 또는 약학적 조성물, 또는 제 37 항에 따른 방법:
(1) 토하기 또는 구역질에 의해 수반된 질환 예컨대 위마비, 위장관 운동저하, 복막염, 복부 종양, 변비, 위장관 폐쇄, 만성 가성 장폐색, 기능성 소화불량, 화학요법-유도 구역질 및 토하기 (CINV), 만성 원인불명 구역질 및/또는 토하기, 주기적 토하기 증후군 (CVS), 위마비와 연관된 구역질 및/또는 토하기, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 간염, 고칼륨혈증, 뇌부종, 두개내 병변, 대사 장애, 감염에 의해 유발된 위염, 수술후 질환, 심근경색, 편두통, 두개내 고혈압, 및 두개내 저혈압 (예를 들면, 고산병);
(2) 화학치료적 약물 예컨대 (i) 알킬화 제제 (예를 들면, 사이클로포스파미드, 카르무스틴, 로무스틴, 클로람부실, 스트렙토조신, 다카르바진, 이포스파미드, 테모졸로미드, 부술판, 벤다무스틴, 및 멜팔란), 세포독성 항생제 (예를 들면, 닥티노마이신, 독소루비신, 미토마이신-C, 블레오마이신, 에피루비신, 악티노마이신 D, 암루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 및 피라루비신), 항대사 제제 (예를 들면, 사이타라빈, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 에노시타빈, 및 클로파라빈), 빈카 알칼로이드 (예를 들면, 에토포시드, 빈블라스틴, 및 빈크리스틴), 기타 화학치료적 제제 예컨대 시스플라틴, 프로카르바진, 하이드록시우레아, 아자시티딘, 이리노테칸, 인터페론 α, 인터루킨-2, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴, 및 미리플라틴; (ii) 오피오이드 진통제 (예를 들면, 모르핀); (iii) 도파민 수용체 D1D2 작용제 (예를 들면, 아포모르핀); (iv) 대마초 및 대마초 오조 증후군을 포함한 칸나비노이드 제품에 의해 유도된 토하기 및/또는 구역질;
(3) 암을 치료하는데 사용된 흉부, 복부, 또는 기타 등등에 방사선 병 또는 방사선 요법에 의해 유발된 토하기 또는 구역질;
(4) 유독 서브스턴스 또는 독소에 의해 유발된 토하기 또는 구역질;
(5) 임신 오조증을 포함한 임신에 의해 유발된 토하기 및 구역질; 및
(6) 전정 장애 예컨대 멀미 또는 현기증에 의해 유발된 토하기 및 구역질
(7) 오피오이드 금단;
(8) 임신 오조증을 포함한 임신;
(9) 전정 장애 예컨대 멀미 또는 현기증; 또는
(10) 국소, 전신, 급성 또는 만성 통증을 유발하는 신체적 부상.
제 36 항에 있어서, 상기 구토가 화학요법-유도 구역질 및 토하기 (CINV), 만성 원인불명 구역질 및/또는 토하기, 주기적 토하기 증후군 (CVS), 및 위마비와 연관된 구역질 및/또는 토하기의 결과인, 방법.
제 36 항에 있어서, 상기 대상체가 비-유형 2 진성 당뇨병 대상체인, 방법.
제 36 항에 있어서, 상기 구토가 지연성 구토 또는 예기성 구토인, 방법.
제 36 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 구토가 대상체에서 불안 또는 진정 유도하기 없이 대상체에서 치료되는, 방법.
제 36 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 구토가 혈장 포도당 수준이 공복 수준보다 높은 때 글루카곤 분비의 억제 유도하기 없이 대상체에서 치료되는, 방법.
제 36 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 구토가 실질적으로 GLP-1 수용체 활성화하기 없이 대상체에서 치료되는, 방법.
제 43 항 또는 제 44 항에 있어서, 구토가 GLP-1 수용체 작용제의 동시, 사후, 또는 사전 투여 없이 대상체에서 치료되는, 방법.
제 36 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 구토가 대사 증후군 장애를 제어하기 위해 약제를 복용하지 않는 대상체에서 치료되는, 방법.
제 36 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 구토가 대사 증후군 장애를 제어하기 위해 약제를 복용하는 대상체에서 치료되는, 방법.
제 47 항에 있어서, 상기 대사 증후군 장애가 유형 2 진성 당뇨병 또는 비만인, 방법.
제 36 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구토가 주기적 토하기 증후군, 또는 화학요법과 연관된 구역질 또는 토하기에 의해 유발되거나 이를 유발시키는, 방법.
제 38 항 또는 제 49 항에 있어서, 상기 화학요법 또는 화학치료적 제제가 (i) 알킬화 제제 (예를 들면, 사이클로포스파미드, 카르무스틴, 로무스틴, 클로람부실, 스트렙토조신, 다카르바진, 이포스파미드, 테모졸로미드, 부술판, 벤다무스틴, 및 멜팔란), 세포독성 항생제 (예를 들면, 닥티노마이신, 독소루비신, 미토마이신-C, 블레오마이신, 에피루비신, 악티노마이신 D, 암루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 및 피라루비신), 항대사 제제 (예를 들면, 사이타라빈, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 에노시타빈, 및 클로파라빈), 빈카 알칼로이드 (예를 들면, 에토포시드, 빈블라스틴, 및 빈크리스틴), 기타 화학치료적 제제 예컨대 시스플라틴, 프로카르바진, 하이드록시우레아, 아자시티딘, 이리노테칸, 인터페론 α, 인터루킨-2, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴, 및 미리플라틴; (ii) 오피오이드 진통제 (예를 들면, 모르핀); (iii) 도파민 수용체 D1D2 작용제 (예를 들면, 아포모르핀); (iv) 대마초 및 대마초 오조 증후군을 포함한 칸나비노이드 제품을 포함하는, 방법
제 36 항에 있어서, 상기 대상체가 유형 2 진성 당뇨병을 갖는, 방법.
제 36 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 약제가 피하로, 정맥내로, 근육내로, 복강내로, 경구로 또는 흡입을 통해 투여되는, 방법.
제 36 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 투여된 GIP 수용체 작용제 펩티드의 유효량이 약 0.01 내지 0.5 mg/kg/일, 0.1 내지 5 mg/kg/일, 5 내지 10 mg/kg/일, 10 내지 20 mg/kg/일, 20 내지 50 mg/kg/일, 10 내지 100 mg/kg/일, 10 내지 120 mg/kg/일, 50 내지 100 mg/kg/일, 100 내지 200 mg/kg/일, 200 내지 300 mg/kg/일, 300 내지 400 mg/kg/일, 400 내지 500 mg/kg/일, 500 내지 600 mg/kg/일, 600 내지 700 mg/kg/일, 700 내지 800 mg/kg/일, 800 내지 900 mg/kg/일 또는 900 내지 1000 mg/kg/일인, 방법.
제 36 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 방법.
제 36 항 내지 제 54 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 약제가 상기 대상체가 상기 질환-상태를 발달시키기 이전, 도중, 또는 이후 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
제 36 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 약제가 상기 대상체에게 주당 1회, 또는 5 내지 7 일당 1회, 또는 월당 4 내지 6회 투여되는, 방법.
제 36 항 내지 제 56 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GIP 수용체 작용제 펩티드 또는 약제가 상기 대상체에게 1 내지 5 주, 1 내지 5 개월, 또는 1 내지 5 년 동안 투여되는, 방법.