JP5002077B2 - 新規3−ヒドロキシ−5−アリールイソチアゾール誘導体 - Google Patents
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Description
【0001】
本発明は、GPR40(G Protein−coupled Receptor 40)の機能を調節する化合物、とりわけ、式(I)で表される3−ヒドロキシ−5−アリールイソチアゾール環を持つことを特徴とする化合物またはその塩またはそれらの溶媒和物、または当該化合物を有効成分として含有する医薬組成物、またはGPR40が関与する疾患、とりわけ糖尿病の予防及び/または治療剤、もしくはインスリン分泌促進剤に関する。
【背景技術】
【0002】
糖尿病は1型糖尿病(インスリン依存型糖尿病)と2型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病)に分類され、予備軍と言える境界型糖尿病(耐糖能障害)も近年重要視されている。1型糖尿病は、血糖調節ホルモンであるインスリンがほとんどまたは全く産出されない事を特徴とする。2型糖尿病は、末梢のインスリン抵抗性の惹起とインスリン分泌不全を特徴とする。境界型糖尿病は、耐糖能異常(IGT)や空腹時血糖異常(IFG)を示す病態であり、2型糖尿病への進行や糖尿病合併症のリスクがある疾患である。
このような糖尿病は、複数の病因が起因となり発症する。一般的に、空腹時・食後または経口糖負荷試験時の高い血漿中グルコース濃度、あるいは慢性的な高血糖に特徴付けられる疾病であり、慢性的な高血糖の制御は、臨床における糖尿病の管理及び治療に重要である。特に、2型糖尿病や境界型糖尿病において、膵β細胞からのインスリン分泌低下は急激な食後高血糖を引き起こす。耐糖能異常においてこのような食後高血糖を抑制することが、糖尿病のみならず高血圧や心血管疾患の発症ならびに進展抑制に重要であることが、国際的な大規模臨床試験において示されている(JAMA,290,486−494(2003)(非特許文献1))。これらの知見を受けて、2007年に国際糖尿病連合から新しい糖尿病治療ガイドライン(食後血糖値管理ガイドライン)が発表されており、1型及び2型糖尿病患者において、糖尿病改善や合併症のリスク軽減のために、食後血糖値の管理が重要と推奨されている。実際、糖尿病食後過血糖改善薬であるαグルコシダーゼ阻害剤(ボグリボース)において、「耐糖能異常における2型糖尿病の発症抑制」を対象とした適応拡大が日本において承認されており、糖尿病の予防剤としての使用が許可されている。以上のように、近年、糖尿病や境界型糖尿病において、食後血糖値の管理を標的とした非薬物療法および薬物療法の必要性が認識されている。
糖尿病の治療法は食事・運動療法が中心となるが、これらで改善されない場合は薬物療法が必要となる。糖尿病の予防・治療剤には様々な薬物があるが、とりわけインスリン分泌促進剤として、膵β細胞を刺激してインスリン分泌を促進するスルホニル尿素剤(グリベンクラミドやグリメピリド等)や速攻型インスリン分泌促進剤(ミチグリニド等)が挙げられる。しかし、これらの薬剤は投与無効(一次無効・二次無効)や低血糖誘発作用等の副作用が知られている。新規インスリン分泌促進剤として、膵β細胞でのグルコース応答性インスリン分泌を促進させるホルモンであるGLP−1(グルカゴン様ペプチド1)のアナログ(エキセナチド、リラグルチド等)があるが、注射での投与が必要であり、一過性の胃腸管障害の副作用が知られている。内因性GLP−1の分解を抑制するDPP−IV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害薬(シタグリプチン、ビルダグリプチン等)もインスリン分泌促進剤であるが、上咽頭炎や頭痛、感染症が副作用として知られている。αグルコシダーゼ阻害剤(アカルボース、ボグリボース等)は糖質の分解・消化を阻害することで食後血糖値の急激な上昇を制限するが、食事直前の服用が必須であり、膨満感・下痢などの副作用や重篤な肝障害を来す例があることが知られている。ビグアナイド剤(メトホルミン、ブホルミン等)はインスリン感受性を増加させ高血糖を改善するインスリン抵抗性改善剤であるが、乳酸アシドーシスや吐き気・嘔吐などの副作用を誘発しうることが知られている。チアゾリジンジオン誘導体(ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等)はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γ作動薬であり、脂肪組織や肝臓・骨格筋のインスリン感受性を増加させ、慢性的な高血糖を改善するが、浮腫や体重増加・更には重篤な副作用である肝障害を引き起こす傾向がある事が知られている。これらの薬物の副作用は常に発生するものではないが、いまだ治療の満足度が充分とは言い難い。従って、上記のような従来の予防・治療剤の持つ問題点や副作用の少ない薬物、とりわけ経口投与可能な薬物であり、低血糖を誘導せずに食後高血糖を抑制する、インスリン分泌促進剤が求められている。
【0003】
脂肪酸は、肝臓や骨格筋におけるインスリン利用や膵臓からのグルコース応答性インスリン分泌、あるいは脂肪組織における脂肪蓄積に伴う炎症化において、重要な役割を果たしている。血漿中の脂肪酸レベルの上昇と糖尿病やメタボリックシンドローム、肥満・肥満症との間には、強い連関があることが知られている。
GPR40はG蛋白質共役型受容体の一つであり、遊離脂肪酸受容体(Free fatty acids receptor:FFAR)ファミリーに属し、炭素数6〜22の飽和脂肪酸や不飽和脂肪酸によって活性化される。GPR40は膵臓のβ細胞で高発現しており、脂肪酸によるインスリン分泌に関わることが報告されている(Nature,422,173−176(2003)(非特許文献2))。近年では、GPR40アゴニスト作用を有する非脂肪酸性の低分子化合物が見出されており、インスリン感受性増強剤であるチアゾリジンジオン類や脂質低下薬であるMEDICA16などにもアゴニスト作用があると報告されている(Biochem.Biophys.Res.Comm.,301,406−410(2003)(非特許文献3))。
GPR40ノックアウトマウスから単離した膵ランゲルハンス島では、正常マウスの場合と比べて、脂肪酸によるグルコース応答性インスリン分泌促進作用は減弱する。従って、脂肪酸と同様にGPR40アゴニスト作用を有する物質は、膵臓におけるグルコース応答性インスリン分泌促進作用に基づき、食後高血糖の抑制作用を有することが期待される。よって、GPR40アゴニスト作用を有する物質は、糖尿病や境界型糖尿病の予防・治療剤として有用であると考えられている。
【0004】
近年、インスリン分泌促進剤や糖尿病治療剤としてGPR40活性化作用を有する化合物の研究が進められている。例えば、GPR40アゴニスト作用を有する化合物に関する技術として、WO2004/041266号パンフレット(特許文献1)、WO2005/086661号パンフレット(特許文献2)、WO2007/123225号パンフレット(特許文献3)、WO2008/001931号パンフレット(特許文献4)、WO2009/054390号パンフレット(特許文献5)、WO2009/054423号パンフレット(特許文献6)、が挙げられる。しかしながら、3−ヒドロキシ−5−アリールイソチアゾリル基を有する化合物については開示も示唆もない。
3−ヒドロキシ−5−アリールイソチアゾリル基を有する化合物に関する技術としては、WO2005/035551号パンフレット(特許文献7)が挙げられるが、当該特許文献の化合物はPTP1B(Protein tyrosine phosphatase 1B)阻害作用を有する化合物であり、本願発明の化合物とは基本的な構造が異なっている。またWO2000/042029号パンフレット(特許文献8)にも3−ヒドロキシ−5−アリールイソチアゾリル基を有する化合物が報告されているが、当該特許文献の化合物はMEK(MAP kinase kinase)阻害作用を有し、側鎖に特定の置換基を有する化合物である。
WO2008/066131号パンフレット(特許文献9)、WO2009/147990号パンフレット(特許文献10)には、GPR120(G Protein−coupled Receptor 120)アゴニスト作用を有する化合物として、3−ヒドロキシ−5−アリールイソキサゾリル基を有する化合物が開示されているが、本願発明のようなGPR40アゴニスト作用や3−ヒドロキシ−5−アリールイソチアゾリル基を有する化合物については開示も示唆もない。
【0005】
さて、医薬品開発においては、目的とする薬理活性のみでなく、吸収、分布、代謝、排泄等の各種の面で厳しいクライテリアを満たすことが要求される。例えば、薬物相互作用、脱感受性ないし耐性、経口投与時の消化管吸収、小腸内への移行速度、吸収速度と初回通過効果、臓器バリアー、蛋白結合、薬物代謝酵素の誘導や阻害、排泄経路や体内クリアランス、適用方法(適用部位、方法、目的)等において種々の検討課題が要求され、これらを満たすものはなかなか見出されない。
GPR40アゴニスト作用を有する化合物の報告例は複数あるが、いまだ上市されるには至っていない。このアゴニストについても、上記の医薬品開発上の総合的課題は常に生じるであろう。より具体的には、例えば、代謝安定性が低く経口投与による全身曝露が困難であること、吸収性や持続性等の薬物動態が良好ではない、あるいは不整脈を起こす危険性があるhERG(human ether-a-go-go related gene)チャネルの阻害活性を示すこと、薬物代謝酵素(例えば、シトクロムP450等)の誘導あるいは阻害活性を示すことなど、有用性や安全性の課題があり、これらの問題を極力解決し、且つ有効性の高い化合物が求められていくのである。
加えて、GPR40アゴニストについては、先述した糖尿病(とりわけ2型糖尿病もしくは境界型糖尿病)の予防または治療に使用されている従来の薬物より、前出のような問題点や副作用の少ない化合物が求められているのである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】
WO2004/041266号パンフレット
【特許文献2】
WO2005/086661号パンフレット
【特許文献3】
WO2007/123225号パンフレット
【特許文献4】
WO2008/001931号パンフレット
【特許文献5】
WO2009/054390号パンフレット
【特許文献6】
WO2009/054423号パンフレット
【特許文献7】
WO2005/035551号パンフレット
【特許文献8】
WO2000/042029号パンフレット
【特許文献9】
WO2008/066131号パンフレット
【特許文献10】
WO2009/147990号パンフレット
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】
JAMA,290,486−494(2003)
【非特許文献2】
Nature,422,173−176(2003)
【非特許文献3】
Biochem.Biophys.Res.Comm.,301,406−410(2003)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
上述した糖尿病に対する医療状況に鑑み、GPR40を活性化することにより、インスリン分泌とりわけグルコース応答性インスリン分泌を促進し、血糖値を低下させる作用とりわけ食後高血糖を抑制する作用を示す予防・治療薬が求められている。
とりわけ、経口投与が可能であり、安全性が高く、有効性に優れ、他のFFARファミリーや類似受容体に対する選択性の高いGPR40活性化剤、インスリン分泌促進剤、あるいはGPR40が関与する疾患の予防及び/または治療剤(とりわけ糖尿病、肥満の予防及び/または治療剤)が求められている。
【0009】
特に、前述した従来技術における問題点のような取り組むべき課題がある。より具体的に言えば、糖尿病の予防・治療剤として、スルホニル尿素剤や速攻型インスリン分泌促進剤における投与無効(一次無効・二次無効)や低血糖誘発作用の副作用など;GLP−1アナログにおける一過性の胃腸管障害など;DPP−IV阻害薬における上咽頭炎や頭痛、感染症の副作用など;αグルコシダーゼ阻害剤における膨満感・下痢などの副作用や重篤な肝障害を引き起こすことなど;ビグアナイド剤における乳酸アシドーシスや吐き気・嘔吐の副作用など;チアゾリジンジオン誘導体における浮腫や体重増加、重篤な肝障害を引き起こすことなど、取組むべき課題がある。さらに、溶解性、代謝安定性の改善、吸収性の向上、薬物動態の改善、hERG阻害作用の低減、薬物代謝酵素(例えば、シトクロムP450等)の誘導あるいは阻害作用の低減などの取組むべき課題がある。そして、これらの課題の少なくとも1つ以上を克服し、ヒトを含む哺乳動物に対して経口投与可能な薬剤、とりわけ臨床上使い勝手の良い、インスリン分泌促進剤やGPR40が関与する疾患の予防及び/または治療剤(とりわけ糖尿病、肥満の予防及び/または治療剤)が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく、安全性が高く、及び/または有効性に優れたGPR40の機能を調節する化合物を得るべく、鋭意研究を重ねてきた結果、式(I)で表される3−ヒドロキシ−5−アリールイソチアゾール誘導体が、GPR40アゴニスト作用を有することを見出した。本発明化合物は、優れたグルコース応答性のインスリン分泌促進作用を有し、強力な糖負荷時の血糖上昇抑制作用を有する。
【発明の効果】
【0011】
本発明は、式(I)で表される3−ヒドロキシ−5−アリールイソチアゾール環を持つことを特徴とする化合物またはその塩またはそれらの溶媒和物、及び、該化合物またはそれらの製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物である。
本発明化合物は、GPR40アゴニスト作用を有する化合物、またはGPR40を活性化することにより、インスリン分泌とりわけグルコース応答性インスリン分泌を促進し、血糖値を低下させる作用とりわけ食後高血糖を抑制する作用を有する。本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、経口投与可能であり、インスリン分泌促進剤や、GPR40が関与する疾患、とりわけ糖尿病(とりわけ2型糖尿病もしくは境界型糖尿病)、肥満・肥満症の予防及び/または治療剤として期待される。
また、本発明化合物群は、溶解性が良好であること、代謝安定性が高いこと、優れた経口吸収性をもつこと、あるいはhERGチャネルの阻害作用が少ないこと、などの少なくとも一つ以上の特徴も有することから有用性が高い。
発明を実施するための形態
[0012]
本発明は、以下の態様に示される式(I)で表される3−ヒドロキシ−5−アリールイソチアゾール環を持つことを特徴とする化合物またはその塩またはそれらの溶媒和物、及び、それらを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物、GPR40活性化剤である。
【0013】
[本発明の態様]
[1] 本発明の態様[1]
本発明の第1の態様は、
下記式(I)
【化7】
(式中、nは1の整数を表し;pは0〜4の整数を表し;jは0〜3の整数を表し;kは0〜2の整数を表し;
環Aは、Lで1〜5個置換されていてもよいC6〜14アリール基、またはLで1〜5個置換されていてもよい3〜14員のヘテロ環基を表し;
環Bはベンゼン環、ピリジン環、またはピリミジン環を表し;
Xは酸素原子、硫黄原子または−NR7−を表し;
R1は、各々独立に、ハロゲン原子、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基及びシアノ基から任意に選ばれる基を表し;R2は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C2〜6アルキニル基、C1〜6アルコキシル基またはシアノ基を表し;
R3、R4、R5、R6、R7は、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基及びC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基を表し;
Lは、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜10アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜10アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜10アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜10アルコキシル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜10アルケニルオキシ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜10アルキニルオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環オキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、−SH、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、または基:−NRbRcを表し;
Raは、C1〜6アルキル基及びハロゲン化C1〜6アルキル基から任意に選ばれる基を表し;
Rb、Rcは、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C2〜6アルキニル基、C2〜7アルカノイル基(当該アルカノイル基は、−OHもしくはC1〜6アルコキシル基で置換されていてもよい)、C1〜6アルキルスルホニル基、アリールカルボニル基及びヘテロ環カルボニル基から任意に選ばれる基を表し、Rb、Rcはそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子(当該窒素原子は、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基で置換されていてもよい)から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよく、当該環状基はさらに置換基RIIで1〜5個置換されていてもよい、を
表し;
以上の置換基RIは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)、基:−NRb1Rc1及び非芳香族ヘテロ環オキシ基から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基RIIは、同一または互いに異なって、上記の置換基RI及びC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基を表し;
Rd、Reは、各々独立に、水素原子もしくはC1〜6アルキル基を表し;
Rb1、Rc1は、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基及びC1〜6アルキルスルホニル基から任意に選ばれる基を表し、Rb1、Rc1はそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子(当該窒素原子は、C1〜6アルキル基で置換されていても良い)から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよい、を表す)
で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物である。
【0014】
以下に、上記態様[1]の上記式(I)中の各基について具体的に説明する。
本発明の化合物に関する説明において、例えば「C1〜6」とは、構成炭素原子数が1から6であることを示し、特に断らない限り、直鎖、分枝鎖または環状の基の炭素原子数を表す。当該構成炭素原子数には、環状の基が置換した直鎖もしくは分枝鎖の基、または直鎖もしくは分枝鎖の基が置換した環状の基を含む基の総炭素原子数も含まれる。従って、鎖状の基については「構成炭素原子数が1ないし6の直鎖または分枝鎖」を意味する。また、環状の基については「環の構成炭素員数が1ないし6の環状基」を意味する。鎖状の基と環状の基を含む基については「総炭素原子数が1ないし6の基」を意味する。
[0015]
「アルキル基」とは、直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキル基を表す。例えば「C1〜6アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、1,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、1−シクロプロピルエチル、2−シクロプロピルエチル、2−シクロブチルエチル、2−メチルシクロプロピル等が挙げられる。「C1〜10アルキル基」としては、前記「C1〜6アルキル基」として挙げた基に加えて、ヘプチル、1−メチルヘキシル、オクチル、2−エチルヘキシル、1,1−ジメチルヘキシル、ノニル、デシル、シクロヘプチル、シクロヘキシルメチル、2−シクロヘキシルエチル、4−メチルシクロヘキシル、4,4−ジメチルシクロヘキシル、3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル等が挙げられる。
【0016】
「アルケニル基」とは、直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルケニル基を表す。例えば「C2〜6アルケニル基」としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、2−メチルアリル、ブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、ヘキセニル、1−シクロプロペン−1−イル、2−シクロプロペン−1−イル、1−シクロブテン−1−イル、1−シクロペンテン−1−イル、2−シクロペンテン−1−イル、3−シクロペンテン−1−イル、1−シクロヘキセン−1−イル、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イル、2,4−シクロペンタジエン−1−イル、2,5−シクロヘキサジエン−1−イル等が挙げられる。「C1〜10アルケニル基」としては、前記「C1〜6アルケニル基」として挙げた基に加えて、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、1−シクロヘプテン−1−イル、1−シクロヘキセン−1−イルメチル、4−メチル−1−シクロヘキセン−1−イル、4,4−ジメチル−1−シクロヘキセン−1−イル、3,3,5,5−テトラメチル−1−シクロヘキセン−1−イル等が挙げられる。
「アルキニル基」とは、直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキニル基を表す。例えば「C2〜6アルキニル基」としては、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。「C1〜10アルキニル基」としては、前記「C1〜6アルキニル基」として挙げた基に加えて、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。
【0017】
「アルコキシル基」とは、直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルコキシル基を表すが、包括的にはRO−(RはC1〜6アルコキシル基においては上述に列記されたC1〜6アルキル基を表す)で表される基である。例えば「C1〜6アルコキシル基」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、tert−ペンチルオキシ、1−メチルブトキシ、2−メチルブトキシ、1,2−ジメチルプロポキシ、1−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、1−メチルペンチルオキシ、2−メチルペンチルオキシ、3−メチルペンチルオキシ、1,1−ジメチルブチルオキシ、1,2−ジメチルブチルオキシ、2,2−ジメチルブチルオキシ、1,3−ジメチルブチルオキシ、2,3−ジメチルブチルオキシ、3,3−ジメチルブトキシ、1−エチルブチルオキシ、2−エチルブチルオキシ、1,1,2−トリメチルプロピルオキシ、1,2,2−トリメチルプロピルオキシ、1−エチル−1−メチルプロピルオキシ、1−エチル−2−メチルプロピルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、1−シクロプロピルエトキシ、2−シクロプロピルエトキシ、2−シクロブチルエトキシ、2−メチルシクロプロピルオキシ等が挙げられる。「C1〜10アルコキシル基」としては、前記「C1〜6アルコキシル基」として挙げた基に加えて、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、2−エチルヘキシルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロヘキシルメトキシ、2−シクロヘキシルエトキシ、4−メチルシクロヘキシルオキシ、4,4−ジメチルシクロヘキシルオキシ、3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
「アルケニルオキシ基」とは、前記「アルケニル基」が酸素原子に置換した基であり、直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルケニルオキシ基を表す。例えば「C2〜6アルケニルオキシ基」としては、ビニルオキシ、アリルオキシ、イソプロペニルオキシ、2−メチルアリルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、イソペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、1−シクロプロペン−1−イルオキシ、2−シクロプロペン−1−イルオキシ、1−シクロブテン−1−イルオキシ、1−シクロペンテン−1−イルオキシ、2−シクロペンテン−1−イルオキシ、3−シクロペンテン−1−イルオキシ、1−シクロヘキセン−1−イルオキシ、2−シクロヘキセン−1−イルオキシ、3−シクロヘキセン−1−イルオキシ、2,4−シクロペンタジエン−1−イルオキシ、2,5−シクロヘキサジエン−1−イルオキシ等が挙げられる。「C2〜10アルケニルオキシ基」としては、前記「C2〜6アルケニルオキシ基」として挙げた基に加えて、ヘプテニルオキシ、オクテニルオキシ、ノネニルオキシ、デセニルオキシ、1−シクロヘプテン−1−イルオキシ、1−シクロヘキセン−1−イルメトキシ、4−メチル−1−シクロヘキセン−1−イルオキシ、4,4−ジメチル−1−シクロヘキセン−1−イルオキシ、3,3,5,5−テトラメチル−1−シクロヘキセン−1−イルオキシ等が挙げられる。
「アルキニルオキシ基」とは、前記「アルキニル基」が酸素原子に置換した基であり、直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキニルオキシ基を表す。例えば「C2〜6アルキニルオキシ基」としては、エチニルオキシ、1−プロピニルオキシ、2−プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ等が挙げられる。「C2〜10アルキニルオキシ基」としては、前記「C2〜6アルキニルオキシ基」として挙げた基に加えて、ヘプチニルオキシ、オクチニルオキシ、ノニニルオキシ、デシニルオキシ等が挙げられる。
【0018】
「アリール基」とは、単環式もしくは縮環式のC6〜14アリール基、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、アンスリル、フェナンスリル、アセナフチル等、或いは(1−、2−、4−もしくは5−)インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル等の部分的に水素化された縮合アリール基等が挙げられる。ここで部分的に水素化されたアリール基とは、部分的水素化された縮合環から任意の水素原子を除いてできる1価の基を意味し、縮合環の芳香環部分の水素原子あるいは水素化された部分の水素原子のどちらが除かれてもよい。例えば、テトラヒドロナフチルであれば、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(−1−イル、−2−イル、−3−イル、−4−イル、−5−イル、−6−イル、−7−イル、−8−イル)などが含まれる。
【0019】
「へテロ環基」とは、ヘテロアリール基、飽和もしくは不飽和の非芳香族のヘテロ環基が挙げられる。これらの環は、炭素原子以外にN、O、Sから任意に選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子(好ましくは1〜4個)を含む3〜14員環、好ましくは3〜12員環の単環もしくは縮合環を有する環から任意の水素原子を除いてできる1価の基を意味する。
「ヘテロアリール基」としては、単環式もしくは縮環式のものがあるが、単環式のヘテロアリール基としては、環員数5〜7のものが好ましく、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、2H−1,2,3−チアジアジニル、4H−1,2,4−チアジアジニル、6H−1,3,4−チアジアジニル、1,4−ジアゼピニル、1,4−オキサゼピニル等が挙げられる。
【0020】
また、縮環式のヘテロアリール基としては、環員数8〜12のものが好ましく、これには上記の5〜7員のヘテロ環と、単環のアリール基もしくは単環のヘテロアリール基が、縮合して形成された縮合環から、任意の水素原子を除いてできる1価の基などが含まれる。当該任意の水素原子は縮合したいずれの環から除かれてもよい。
具体的には、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、1,2−ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1,2−ベンゾイソチアゾリル、1H−ベンズイミダゾリル、1H−インダゾリル、1H−ベンゾトリアゾリル、2,1,3−ベンゾチアジアジニル、クロメニル、イソクロメニル、4H−1,4−ベンゾオキサジニル、4H−1,4−ベンゾチアジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾオキサゼピニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアンスレニル、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル、インドリジニル、チエノ[3,2−c]ピリジル、チアゾロ[5,4−c]ピリジル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,5−a]ピリミジニル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジニル、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジル、1,2,4−トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニル等が挙げられる。
また、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、クロマニル、イソクロマニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、1,3−ベンゾジオキサニル、1,4−ベンゾジオキサニル、1,3−ベンゾジオキソリル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロへプタ [b]ピリジルなどの部分的に水素化された縮環式へテロアリール基等も挙げられる。ここで部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基等とは、環員数8〜12のものが好ましく、これは5〜7員のヘテロ環と、単環のアリール基もしくは単環のヘテロアリール基が、縮合して形成された縮合環において、部分的に水素化された環から、任意の水素原子を除いてできる1価の基を意味する。当該任意の水素原子は、アリール基、ヘテロ環部分の水素原子あるいは水素化された部分の水素原子のどちらが除かれてもよい。例えば、テトラヒドロキノリルであれば、5,6,7,8−テトラヒドロキノリルあるいは1,2,3,4−テトラヒドロキノリルなどが含まれる。これらの基には、任意の水素原子を除く位置により、例えば、5,6,7,8−テトラヒドロキノリルであれば、−2−イル、−3−イル、−4−イル、−5−イル、−6−イル、−7−イル、−8−イルなどが例示され、1,2,3,4−テトラヒドロキノリルであれば、例えば、−1−イル、−2−イル、−3−イル、−4−イル、−5−イル、−6−イル、−7−イル、−8−イルなどが例示される。
【0021】
「非芳香族ヘテロ環基」としては、3〜8員の飽和もしくは不飽和非芳香族のヘテロ環基が含まれ、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル(オキサニル)、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、オキセパニル等が挙げられ、当該環から任意の水素原子を除いてできる1価の基を意味する。
「非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)」としては、前記「非芳香族ヘテロ環基」に挙げられた基に加えて、当該環状基に前記「C1〜6アルキル基」が任意の位置に置換した基が挙げられる。例えば、メチルアジリジニル、メチルアゼチジニル、メチルオキシラニル、メチルオキセタニル、メチルチエタニル、メチルピロリジニル、メチルテトラヒドロフリル、メチルチオラニル、メチルピラゾリニル、メチルピラゾリジニル、メチルピペリジニル、メチルテトラヒドロピラニル、メチルピペラジニル、メチルオキサゾリニル、メチルイソキサゾリニル、メチルオキサゾリジニル、メチルイソキサゾリジニル、メチルチアゾリニル、メチルイソチアゾリニル、メチルチアゾリジニル、メチルイソチアゾリジニル、メチルオキサジアゾリニル、メチルオキサジアゾリジニル、メチルモルホリニル、メチルチオモルホリニル、メチルキヌクリジニル、メチルオキセパニル等が挙げらる。
【0022】
「アラルキル基」とは、前記「アリール基」が「C1〜6アルキル基」の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基に置換した基であり、例えば、ベンジル、フェネチル、3−フェニルプロピル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、2−(1−ナフチル)エチル、2−(2−ナフチル)エチル、1−インダニルメチル、2−インダニルメチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルメチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルメチル等が挙げられる。
【0023】
「ヘテロアリールアルキル基」とは、前記「ヘテロアリール基」が「C1〜6アルキル基」の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基に置換した基であり、例えば、ピロリルメチル、フリルメチル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、1,2,3−トリアゾリルメチル、1,2,4−トリアゾリルメチル、1,2,3−オキサジアゾリルメチル、1,2,4−オキサジアゾリルメチル、1,3,4−オキサジアゾリルメチル、フラザニルメチル、1,2,3−チアジアゾリルメチル、1,2,4−チアジアゾリルメチル、1,3,4−チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、1,2,3−トリアジニルメチル、1,2,4−トリアジニルメチル、1,3,5−トリアジニルメチル、2H−1,2,3−チアジアジニルメチル、4H−1,2,4−チアジアジニルメチル、6H−1,3,4−チアジアジニルメチル、1,4−ジアゼピニルメチル、1,4−オキサゼピニルメチル等の「単環式のヘテロアリール基」が置換した例、及び
インドリルメチル、イソインドリルメチル、ベンゾフラニルメチル、イソベンゾフラニルメチル、ベンゾチエニルメチル、イソベンゾチエニルメチル、ベンゾオキサゾリルメチル、1,2−ベンゾイソキサゾリルメチル、ベンゾチアゾリルメチル、1,2−ベンゾイソチアゾリルメチル、1H−ベンズイミダゾリルメチル、1H−インダゾリルメチル、1H−ベンゾトリアゾリルメチル、2,1,3−ベンゾチアジアジニルメチル、クロメニルメチル、イソクロメニルメチル、4H−1,4−ベンゾオキサジニルメチル、4H−1,4−ベンゾチアジニルメチル、キノリルメチル、イソキノリルメチル、シンノリニルメチル、キナゾリニルメチル、キノキサリニルメチル、フタラジニルメチル、ベンゾオキサゼピニルメチル、ベンゾアゼピニルメチル、ベンゾジアゼピニルメチル、ナフチリジニルメチル、プリニルメチル、プテリジニルメチル、カルバゾリルメチル、カルボリニルメチル、アクリジニルメチル、フェノキサジニルメチル、フェノチアジニルメチル、フェナジニルメチル、フェノキサチイニルメチル、チアンスレニルメチル、フェナンスリジニルメチル、フェナンスロリニルメチル、インドリジニルメチル、チエノ[3,2−c]ピリジルメチル、チアゾロ[5,4−c]ピリジルメチル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニルメチル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジルメチル、イミダゾ[1,2−a]ピリジルメチル、イミダゾ[1,5−a]ピリジルメチル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニルメチル、イミダゾ[1,5−a]ピリミジニルメチル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジルメチル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジニルメチル、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジルメチル、1,2,4−トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニルメチル、インドリニルメチル、ジヒドロベンゾフラニルメチル、クロマニルメチル、テトラヒドロキノリルメチル、テトラヒドロイソキノリルメチル、1,4−ベンゾジオキサニルメチル、1,3−ベンゾジオキソリルメチル等の「縮環式のヘテロアリール基」が置換した例が挙げられる。
【0024】
「アリールオキシ基」とは、前記「アリール基」が酸素原子に置換した基であり、例えば、フェノキシ、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシ、2−アンスリルオキシ、フェナンスリルオキシ、1−インダニルオキシ、2−インダニルオキシ、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−8−イルオキシ等が挙げられる。
【0025】
「ヘテロアリールオキシ基」とは、前記「ヘテロアリール基」が酸素原子に置換した基であり、例えば、ピロリルオキシ、フリルオキシ、チエニルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、(2−、3−もしくは4−)ピリジルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、インドリルオキシ、キノリルオキシ、イソキノリルオキシ、インドリニルオキシ、ジヒドロベンゾフラニルオキシ、クロマニルオキシ、テトラヒドロキノリルオキシ、テトラヒドロイソキノリルオキシ、1,4−ベンゾジオキサニルオキシ、1,3−ベンゾジオキソリルオキシ等が挙げられる。
【0026】
「アラルキルオキシ基」とは、前記「アラルキル基」が酸素原子に置換した基であり、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、3−フェニルプロポキシ、1−ナフチルメトキシ、2−ナフチルメトキシ、2−(1−ナフチル)エトキシ、2−(2−ナフチル)エトキシ、1−インダニルメトキシ、2−インダニルメトキシ、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルメトキシ、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルメトキシ等が挙げられる。
【0027】
「ヘテロアリールアルキルオキシ基」とは、前記「ヘテロアリールアルキル基」が酸素原子に置換した基であり、例えば、ピロリルメトキシ、フリルメトキシ、チエニルメトキシ、イミダゾリルメトキシ、ピラゾリルメトキシ、オキサゾリルメトキシ、イソキサゾリルメトキシ、チアゾリルメトキシ、イソチアゾリルメトキシ、1,2,3−トリアゾリルメトキシ、1,2,4−トリアゾリルメトキシ、1,2,3−オキサジアゾリルメトキシ、1,2,4−オキサジアゾリルメトキシ、1,3,4−オキサジアゾリルメトキシ、フラザニルメトキシ、1,2,3−チアジアゾリルメトキシ、1,2,4−チアジアゾリルメトキシ、1,3,4−チアジアゾリルメトキシ、テトラゾリルメトキシ、ピリジルメトキシ、ピリダジニルメトキシ、ピリミジニルメトキシ、ピラジニルメトキシ、1,2,3−トリアジニルメトキシ、1,2,4−トリアジニルメトキシ、1,3,5−トリアジニルメトキシ、2H−1,2,3−チアジアジニルメトキシ、4H−1,2,4−チアジアジニルメトキシ、6H−1,3,4−チアジアジニルメトキシ、1,4−ジアゼピニルメトキシ、1,4−オキサゼピニルメトキシ等の「単環式のヘテロアリールアルキル基」が置換した例、及び
インドリルメトキシ、イソインドリルメトキシ、ベンゾフラニルメトキシ、イソベンゾフラニルメトキシ、ベンゾチエニルメトキシ、イソベンゾチエニルメトキシ、ベンゾオキサゾリルメトキシ、1,2−ベンゾイソキサゾリルメトキシ、ベンゾチアゾリルメトキシ、1,2−ベンゾイソチアゾリルメトキシ、1H−ベンズイミダゾリルメトキシ、1H−インダゾリルメトキシ、1H−ベンゾトリアゾリルメトキシ、2,1,3−ベンゾチアジアジニルメトキシ、クロメニルメトキシ、イソクロメニルメトキシ、4H−1,4−ベンゾオキサジニルメトキシ、4H−1,4−ベンゾチアジニルメトキシ、キノリルメトキシ、イソキノリルメトキシ、シンノリニルメトキシ、キナゾリニルメトキシ、キノキサリニルメトキシ、フタラジニルメトキシ、ベンゾオキサゼピニルメトキシ、ベンゾアゼピニルメトキシ、ベンゾジアゼピニルメトキシ、ナフチリジニルメトキシ、プリニルメトキシ、プテリジニルメトキシ、カルバゾリルメトキシ、カルボリニルメトキシ、アクリジニルメトキシ、フェノキサジニルメトキシ、フェノチアジニルメトキシ、フェナジニルメトキシ、フェノキサチイニルメトキシ、チアンスレニルメトキシ、フェナンスリジニルメトキシ、フェナンスロリニルメトキシ、インドリジニルメトキシ、チエノ[3,2−c]ピリジルメトキシ、チアゾロ[5,4−c]ピリジルメトキシ、ピロロ[1,2−b]ピリダジニルメトキシ、ピラゾロ[1,5−a]ピリジルメトキシ、イミダゾ[1,2−a]ピリジルメトキシ、イミダゾ[1,5−a]ピリジルメトキシ、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニルメトキシ、イミダゾ[1,5−a]ピリミジニルメトキシ、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジルメトキシ、1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジニルメトキシ、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジルメトキシ、1,2,4−トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニルメトキシ、インドリニルメトキシ、ジヒドロベンゾフラニルメトキシ、クロマニルメトキシ、テトラヒドロキノリルメトキシ、テトラヒドロイソキノリルメトキシ、1,4−ベンゾジオキサニルメトキシ、1,3−ベンゾジオキソリルメトキシ等の一部水素化されていてもよい「縮環式のヘテロアリールアルキル基」が置換した例が挙げられる。
「非芳香族ヘテロ環オキシ基」とは、前記「非芳香族ヘテロ環基」が酸素原子に置換した基であり、例えば、3〜8員の飽和もしくは不飽和非芳香族のヘテロ環オキシ基が含まれ、例えば、アジリジニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキシラニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピラゾリニルオキシ、ピラゾリジニルオキシ、(1−、2−、3−もしくは4−)ピペリジニルオキシ、ジヒドロピラニルオキシ、(2−、3−もしくは4−)テトラヒドロピラニルオキシ((2−、3−もしくは4−)オキサニルオキシ)、テトラヒドロチオピラニルオキシ、ピペラジニルオキシ、ジオキサニルオキシ、オキサゾリニルオキシ、イソキサゾリニルオキシ、オキサゾリジニルオキシ、イソキサゾリジニルオキシ、チアゾリニルオキシ、イソチアゾリニルオキシ、チアゾリジニルオキシ、イソチアゾリジニルオキシ、オキサジアゾリニルオキシ、オキサジアゾリジニルオキシ、モルホリニルオキシ、チオモルホリニルオキシ、キヌクリジニルオキシ、オキセパニルオキシ等が挙げられる。
【0028】
「ハロゲン原子」の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【0029】
「ハロゲン化C1〜6アルキル基」とは、前記「C1〜6アルキル基」が1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されている基を表す。例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
【0030】
「C2〜7アルカノイル基(当該アルカノイル基は、−OHもしくはC1〜6アルコキシル基で置換されていてもよい)」とは、−OHもしくはC1〜6アルコキシル基で置換されていてもよい「C2〜7の直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキルカルボニル基」を意味し、R−CO−(Rは−OHもしくはC1〜6アルコキシル基で置換されていてもよい前記「C1〜6アルキル基」)として表されるが、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロプロピルメチルカルボニル、2−メチルシクロプロピルカルボニル、ヒドロキシアセチル、メトキシアセチル等が挙げられる。
【0031】
「アリールカルボニル基」とは、前記「アリール基」にカルボニル基が結合した基、例えば、ベンゾイル、ナフチルカルボニル等のC6〜14アリールカルボニルが挙げられる。
【0032】
「ヘテロ環カルボニル基」とは、「ヘテロサイクリックカルボニル基」を意味し、前記「へテロ環基」(例えば、ヘテロアリール基、飽和もしくは不飽和の非芳香族のヘテロ環基等)にカルボニル基が結合した基、例えば、ピロリルカルボニル、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、1,2,3−トリアゾリルカルボニル、1,2,4−トリアゾリルカルボニル、1,2,3−オキサジアゾリルカルボニル、1,2,4−オキサジアゾリルカルボニル、1,3,4−オキサジアゾリルカルボニル、フラザニルカルボニル、1,2,3−チアジアゾリルカルボニル、1,2,4−チアジアゾリルカルボニル、1,3,4−チアジアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、1,2,3−トリアジニルカルボニル、1,2,4−トリアジニルカルボニル、1,3,5−トリアジニルカルボニル、2H−1,2,3−チアジアジニルカルボニル、4H−1,2,4−チアジアジニルカルボニル、6H−1,3,4−チアジアジニルカルボニル、1,4−ジアゼピニルカルボニル、1,4−オキサゼピニルカルボニル等の「単環式へテロアリール基」が結合したカルボニル基;
インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、イソベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、ベンゾオキサゾリルカルボニル、1,2−ベンゾイソキサゾリルカルボニル、ベンゾチアゾリルカルボニル、1,2−ベンゾイソチアゾリルカルボニル、1H−ベンズイミダゾリルカルボニル、1H−インダゾリルカルボニル、1H−ベンゾトリアゾリルカルボニル、2,1,3−ベンゾチアジアジニルカルボニル、クロメニルカルボニル、イソクロメニルカルボニル、4H−1,4−ベンゾオキサジニルカルボニル、4H−1,4−ベンゾチアジニルカルボニル、キノリルカルボニル、イソキノリルカルボニル、シンノリニルカルボニル、キナゾリニルカルボニル、キノキサリニルカルボニル、フタラジニルカルボニル、ベンゾオキサゼピニルカルボニル、ベンゾアゼピニルカルボニル、ベンゾジアゼピニルカルボニル、ナフチリジニルカルボニル、プリニルカルボニル、プテリジニルカルボニル、カルバゾリルカルボニル、カルボリニルカルボニル、アクリジニルカルボニル、フェノキサジニルカルボニル、フェノチアジニルカルボニル、フェナジニルカルボニル、フェノキサチイニルカルボニル、チアンスレニルカルボニル、フェナンスリジニルカルボニル、フェナンスロリニルカルボニル、インドリジニルカルボニル、チエノ[3,2−c]ピリジルカルボニル、チアゾロ[5,4−c]ピリジルカルボニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニルカルボニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジルカルボニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジルカルボニル、イミダゾ[1,5−a]ピリジルカルボニル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニルカルボニル、イミダゾ[1,5−a]ピリミジニルカルボニル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジルカルボニル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジニルカルボニル、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジルカルボニル、1,2,4−トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニルカルボニル、インドリニルカルボニル、ジヒドロベンゾフラニルカルボニル、クロマニルカルボニル、テトラヒドロキノリルカルボニル、テトラヒドロイソキノリルカルボニル、1,4−ベンゾジオキサニルカルボニル、1,3−ベンゾジオキソリルカルボニル等の一部水素化されていてもよい「縮環式ヘテロアリール基」が結合したカルボニル基、及び
アジリジニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル等の「飽和もしくは不飽和非芳香族のヘテロ環基」が結合したカルボニル基等が挙げられる。
【0033】
「基:−S(O)iRa」において、iは0〜2の整数を表し、Raとは、C1〜6アルキル基及びハロゲン化C1〜6アルキル基から任意に選ばれる基を表す。iが0の際には、「C1〜6アルキルチオ基」または「ハロゲン化C1〜6アルキルチオ基」が、iが1の際には、「C1〜6アルキルスルフィニル基」または「ハロゲン化C1〜6アルキルスルフィニル基」が、iが2の際には、「C1〜6アルキルスルホニル基」または「ハロゲン化C1〜6アルキルスルホニル基」が挙げられる。
「C1〜6アルキルチオ基」とは、炭素原子数1ないし6の直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキルチオ基を意味し、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、tert−ペンチルチオ、1−メチルブチルチオ、2−メチルブチルチオ、1,2−ジメチルプロピルチオ、1−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、1−メチルペンチルチオ、2−メチルペンチルチオ、3−メチルペンチルチオ、1,1−ジメチルブチルチオ、1,2−ジメチルブチルチオ、2,2−ジメチルブチルチオ、1,3−ジメチルブチルチオ、2,3−ジメチルブチルチオ、3,3−ジメチルブチルチオ、1−エチルブチルチオ、2−エチルブチルチオ、1,1,2−トリメチルプロピルチオ、1,2,2−トリメチルプロピルチオ、1−エチル−1−メチルプロピルチオ、1−エチル−2−メチルプロピルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロプロピルメチルチオ、シクロブチルメチルチオ、シクロペンチルメチルチオ、1−シクロプロピルエチルチオ、2−シクロプロピルエチルチオ、2−シクロブチルエチルチオ、2−メチルシクロプロピルチオ等が挙げられる。「ハロゲン化C1〜6アルキルチオ基」とは、前記「C1〜6アルキルチオ基」が1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されている基を表し、例えば、トリフルオロメチルチオ等が挙げられる。
「C1〜6アルキルスルフィニル基」とは、炭素原子数1ないし6の直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキルスルフィニル基を意味し、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、シクロプロピルスルフィニル、シクロプロピルメチルスルフィニル、2−メチルシクロプロピルスルフィニル等が挙げられる。「ハロゲン化C1〜6アルキルスルフィニル基」とは、前記「C1〜6アルキルスルフィニル基」が1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されている基を表し、例えば、トリフルオロメチルスルフィニル等が挙げられる。
「C1〜6アルキルスルホニル基」とは、炭素原子数1ないし6の直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキルスルホニル基を意味し、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、シクロプロピルメチルスルホニル、2−メチルシクロプロピルスルホニル等が挙げられる。「ハロゲン化C1〜6アルキルスルホニル基」とは、前記「C1〜6アルキルスルホニル基」が1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されている基を表し、例えば、トリフルオロメチルスルホニル等が挙げられる。
「基:−SO2NRdRe」において、Rd及びReは、各々独立に、水素原子もしくはC1〜6アルキル基を表し、スルファモイル基の窒素原子上の一つ又は二つの水素原子が前記「C1〜6アルキル基」で置換されていてもよいスルファモイル基を意味する。具体的には、例えばスルファモイル基、メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基、シクロプロピルスルファモイル基、ブチルスルファモイル基、イソブチルスルファモイル基、ペンチルスルファモイル基、イソペンチルスルファモイル基、ヘキシルスルファモイル基、イソヘキシルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジプロピルスルファモイル基、ジ−イソプロピルスルファモイル基、ジブチルスルファモイル基、ジペンチルスルファモイル基、エチルメチルスルファモイル基、メチルプロピルスルファモイル基、エチルプロピルスルファモイル基、ブチルメチルスルファモイル基、ブチルエチルスルファモイル基、ブチルプロピルスルファモイル基等が挙げられる。
「基:−CONRdRe」において、Rd及びReは、各々独立に、水素原子もしくはC1〜6アルキル基を表し、カルバモイル基の窒素原子上の一つ又は二つの水素原子が前記「C1〜6アルキル基」で置換されていてもよいカルバモイル基を意味する。具体的には、例えばカルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、イソブチルカルバモイル基、ペンチルカルバモイル基、イソペンチルカルバモイル基、ヘキシルカルバモイル基、イソヘキシルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、ジ−イソプロピルカルバモイル基、ジブチルカルバモイル基、ジペンチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、エチルプロピルカルバモイル基、ブチルメチルカルバモイル基、ブチルエチルカルバモイル基、ブチルプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
【0034】
「基:−NRbRc」において、Rb、Rcとは、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C2〜6アルキニル基、C2〜7アルカノイル基(当該アルカノイル基は、−OHもしくはC1〜6アルコキシル基で置換されていてもよい)、C1〜6アルキルスルホニル基、アリールカルボニル基及びヘテロ環カルボニル基から任意に選ばれる基を表し、Rb、Rcはそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子(当該窒素原子は、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基で置換されていてもよい)から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよく、当該環状基はさらに置換基RIIで1〜5個置換されていてもよい。例えば、「基:−NRbRc」として、アミノ、「モノ/ジC1〜6アルキルアミノ」、「ハロゲン化モノ/ジC1〜6アルキルアミノ」、「モノ/ジC2〜6アルケニルアミノ」、「モノ/ジC2〜6アルキニルアミノ」、「−OHもしくはC1〜6アルコキシルで置換されていてもよいC2〜7アルカノイルアミノ」、「C1〜6アルキルスルホニルアミノ」、「アリールカルボニルアミノ」または「ヘテロ環カルボニルアミノ」等が挙げられる。
「基:−NRb1Rc1」において、Rb1、Rc1とは、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基及びC1〜6アルキルスルホニル基から任意に選ばれる基を表し、Rb1、Rc1はそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子(当該窒素原子は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよい、を表す。例えば、「基:−NRb1Rc1」として、アミノ、「モノ/ジC1〜6アルキルアミノ」、「C2〜7アルカノイルアミノ」または「C1〜6アルキルスルホニルアミノ」等が挙げられる。
「モノ/ジC1〜6アルキルアミノ」とは、アミノ基の一つ又は二つの水素原子が直鎖、分枝鎖もしくは環状の「C1〜6アルキル基」で置換されたアミノ基を意味する。具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、1−シクロプロピルメチルアミノ、1−シクロブチルメチルアミノ、1−シクロペンチルメチルアミノ、1−シクロヘキシルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、エチルメチルアミノ、プロピルメチルアミノ、プロピルエチルアミノ、ブチルメチルアミノ、ブチルエチルアミノ、ブチルプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、N−シクロブチル−N−メチルアミノ、N−シクロペンチル−N−メチルアミノ、N−シクロヘキシル−N−メチルアミノ等が挙げられる。
「ハロゲン化モノ/ジC1〜6アルキルアミノ」とは、前記「モノ/ジC1〜6アルキルアミノ」が1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されている基を表す。例えば、トリフルオロメチルアミノ等が挙げられる。
「モノ/ジC2〜6アルケニルアミノ」とは、アミノ基の一つ又は二つの水素原子が直鎖、分枝鎖もしくは環状の「C2〜6アルケニル基」で置換されたアミノ基を意味する。具体的には、ビニルアミノ、アリルアミノ、イソプロペニルアミノ、2−メチルアリルアミノ、ブテニルアミノ、ペンテニルアミノ、ヘキセニルアミノ、1−シクロプロペン−1−イルアミノ、2−シクロプロペン−1−イルアミノ、1−シクロブテン−1−イルアミノ、1−シクロペンテン−1−イルアミノ、2−シクロペンテン−1−イルアミノ、3−シクロペンテン−1−イルアミノ、1−シクロヘキセン−1−イルアミノ、2−シクロヘキセン−1−イルアミノ、3−シクロヘキセン−1−イルアミノ、2,4−シクロペンタジエン−1−イルアミノ、2,5−シクロヘキサジエン−1−イルアミノ、ジビニルアミノ、ジアリルアミノ、ジイソプロペニルアミノ、ジ(2−メチルアリル)アミノ、ジブテニルアミノ、ジペンテニルアミノ、ジヘキセニルアミノ、ジ(1−シクロプロペン−1−イル)アミノ、ジ(2−シクロプロペン−1−イル)アミノ、ジ(1−シクロブテン−1−イル)アミノ、ジ(1−シクロペンテン−1−イル)アミノ、ジ(2−シクロペンテン−1−イル)アミノ、ジ(3−シクロペンテン−1−イル)アミノ、ジ(1−シクロヘキセン−1−イル)アミノ、ジ(2−シクロヘキセン−1−イル)アミノ、ジ(3−シクロヘキセン−1−イル)アミノ、ジ(2,4−シクロペンタジエン−1−イル)アミノ、ジ(2,5−シクロヘキサジエン−1−イル)アミノ等が挙げられる。
「モノ/ジC2〜6アルキニルアミノ」とは、アミノ基の一つ又は二つの水素原子が直鎖、分枝鎖もしくは環状の「C2〜6アルキニル基」で置換されたアミノ基を意味する。具体的には、エチニルアミノ、1−プロピニルアミノ、2−プロピニルアミノ、ブチニルアミノ、ペンチニルアミノ、ヘキシニルアミノ、ジエチニルアミノ、ジ(1−プロピニル)アミノ、ジ(2−プロピニル)アミノ、ジブチニルアミノ、ジペンチニルアミノ、ジヘキシニルアミノ等が挙げられる。
「−OHもしくはC1〜6アルコキシルで置換されていてもよいC2〜7アルカノイルアミノ」とは、アミノ基の水素原子が直鎖、分枝鎖もしくは環状の「C2〜7アルカノイル基(当該アルカノイル基は、−OHもしくはC1〜6アルコキシル基で置換されていてもよい)」で置換されたアミノ基を意味する。具体的には、アセトアミド、プロピオンアミド、ブチルアミド、イソブチルアミド、バレルアミド、イソバレルアミド、ピバルアミド、ヘキサンアミド、ヘプタンアミド、シクロプロパンカルボキサミド、シクロブタンカルボキサミド、シクロペンタンカルボキサミド、シクロヘキサンカルボキサミド、2−メチルシクロプロパンカルボキサミド、ヒドロキシアセチルアミノ、メトキシアセチルアミノ等が挙げられる。
「C1〜6アルキルスルホニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子が炭素原子数1ないし6の直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキルスルホニル基で置換されたアミノ基を意味する。具体的には、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、シクロプロピルスルホニルアミノ、シクロプロピルメチルスルホニルアミノ、2−メチルシクロプロピルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「アリールカルボニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子が前記「アリールカルボニル基」で置換されたアミノ基を意味する。具体的には、ベンズアミド、ナフトアミド等のC6〜14アリールカルボニルアミノが挙げられる。
「ヘテロ環カルボニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子が前記「ヘテロ環カルボニル基」で置換されたアミノ基を意味する。具体的には、ピロールカルボキサミド、フランカルボキサミド、チオフェンカルボキサミド、イミダゾールカルボキサミド、ピラゾールカルボキサミド、ピリジンカルボキサミド、インドールカルボキサミド、キノリンカルボキサミド、ピペリジンカルボキサミド等が挙げられる。
【0035】
「Rb、Rcはそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく」または「Rb1、Rc1はそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく」における3〜8員の環状基の例としては、具体的には、前記「非芳香族ヘテロ環基」の中の3〜8員の飽和もしくは不飽和非芳香族のヘテロ環基のうち、炭素原子以外に窒素原子を含む環から、窒素原子に結合する水素原子を除いてできる1価の環状基を意味する。例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、2−オキソピロリジニル等が挙げられる。Rb、RcまたはRb1、Rc1において「当該環状基の環内の炭素原子1個が、酸素原子もしくは硫黄原子、またはカルボニル基で置換された場合」としての環状基とは、上記環状基のうち、例えば、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、2−オキソピロリジニル等が挙げられる。
Rb、Rcにおいて「当該窒素原子が置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基で置換された場合」としての当該環状基は、例えば、4−メチルピペラジン−1−イル、4−エチルピぺラジン−1−イル、4−プロピルピペラジン−1−イル、4−トリフルオロメチルピペラジン−1−イル等が挙げられる。
Rb1、Rc1において「当該窒素原子がC1〜6アルキル基で置換された場合」としての当該環状基は、例えば、4−メチルピペラジン−1−イル、4−エチルピぺラジン−1−イル、4−プロピルピペラジン−1−イル等が挙げられる。
Rb、Rcにおいて「当該環状基がさらに置換基RIIで1〜5個置換された場合」としての当該環状基は、例えば、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル等が挙げられる。
【0036】
「置換基RI」とは、ハロゲン原子、−OH、シアノ、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該へテロ環基は、C1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)、基:−NRb1Rc1及び非芳香族ヘテロ環オキシ基から任意に選ばれる基を表す。
「置換基RII」とは、「置換基RI」と同じ基、及びC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基を表す。
ここで、Rd、Reは、各々独立に、水素原子もしくはC1〜6アルキル基を表し、Rb1、Rc1は、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基及びC1〜6アルキルスルホニル基から任意に選ばれる基を表し、Rb1、Rc1はそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子(当該窒素原子は、C1〜6アルキル基で置換されていても良い)から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよい、を表す。
【0037】
「置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基」とは、「ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)、基:−NRb1Rc1及び非芳香族ヘテロ環オキシ基から任意に選ばれる基で1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基」を表し、具体例としては、以下のものが挙げられる。
例えば、「ハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基」とは、前記「C1〜6アルキル基」に加えて、当該アルキル基が1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されている基を表す。具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルに加え、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
例えば、「−OHで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基」とは、前記「C1〜6アルキル基」に加えて、当該アルキル基が1〜5個のヒドロキシルで任意に置換されている基を表し、置換位置において数多くの位置異性体が存在する。具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルに加え、例えば、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシ−1−プロピル、2−ヒドロキシ−1−プロピル、1−ヒドロキシ−1−プロピル、2,3−ジヒドロキシ−1−プロピル、1−ヒドロキシ−1−メチル−1−エチル、2−ヒドロキシ−1−メチル−1−エチル、4−ヒドロキシ−1−ブチル、3−ヒドロキシ−1−ブチル、2−ヒドロキシ−1−ブチル、1−ヒドロキシ−1−ブチル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロピル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−1−エチル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、5−ヒドロキシ−1−ペンチル、4−ヒドロキシ−1−ペンチル、3−ヒドロキシ−1−ペンチル、2−ヒドロキシ−1−ペンチル、1−ヒドロキシ−1−ペンチル、4−ヒドロキシ−3−メチルブチル、4−ヒドロキシ−2−メチルブチル、4−ヒドロキシ−1−メチルブチル、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル、3−ヒドロキシ−2−メチルブチル、3−ヒドロキシ−1−メチルブチル、2−ヒドロキシ−3−メチルブチル、2−ヒドロキシ−2−メチルブチル、2−ヒドロキシ−1−メチルブチル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル、3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルプロピル、3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル、6−ヒドロキシ−1−ヘキシル、4−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−1−ブチル、4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−ブチル、2−ヒドロキシシクロプロピル、4−ヒドロキシシクロヘキシル等が挙げられる。
例えば、「C1〜6アルコキシル基で1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基」とは、前記「C1〜6アルキル基」に加えて、当該アルキル基が1〜5個の前記「C1〜6アルコキシル基」で任意に置換されている基を表し、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルに加え、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル等が挙げられる。
例えば、「ハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基で1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基」とは、前記「C1〜6アルキル基」や前記「C1〜6アルコキシル基で1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基」に加えて、1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されている前記「C1〜6アルコキシル基」で当該アルキル基が任意に1〜5個置換されている基を表し、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピルに加え、例えば、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシエチル、トリフルオロメトキシプロピル等が挙げられる。
また、当該アルキル基がハロゲン原子、−OH、シアノ、またはC1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基もしくは基:−NRbRcで1〜5個置換されていてもよい)の2種類以上から選ばれる基で2〜5個置換されていてもよい。例えば、2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル、3−ヒドロキシ−2−メトキシプロピルなどの、1個の−OHと1個のC1〜6アルコキシル基で置換されているC1〜6アルキル基等が挙げられる。
【0038】
同様に、「置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基」とは、前記「C2〜6アルケニル基」に加えて、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で1〜5個置換されていてもよい)、基:−NRb1Rc1及び非芳香族ヘテロ環オキシ基から任意に選ばれる基で当該アルケニル基が任意に1〜5個置換されている基を表す。具体的には、ビニル、アリル、イソプロペニル、2−メチルアリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルに加え、例えば、トリフルオロビニル、2−ヒドロキシビニル、2−メトキシビニル、2−トリフルオロメトキシビニル等が挙げられる。
「置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基」とは、前記「C2〜6アルキニル基」に加えて、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で1〜5個置換されていてもよい)、基:−NRb1Rc1及び非芳香族ヘテロ環オキシ基から任意に選ばれる基で当該アルキニル基が任意に1〜5個置換されている基を表す。具体的には、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルに加え、例えば、フルオロエチニル、2−ヒドロキシエチニル、2−メトキシエチニル、2−トリフルオロメトキシエチニル等が挙げられる。
【0039】
「置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基」とは、前記「C1〜6アルコキシル基」に加えて、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で1〜5個置換されていてもよい)、基:−NRb1Rc1及び非芳香族ヘテロ環オキシ基から任意に選ばれる基で当該アルコキシル基が任意に1〜5個置換されている基を表す。具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシに加え、例えば、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、3−ヒドロキシブトキシ、3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ、2,3−ジヒドロキシプロポキシ、3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ、3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2メチルプロポキシ、2−メトキシエトキシ、2−エトキシエトキシ、2−トリフルオロメトキシエトキシ、2−メトキシ−3−ヒドロキシプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−メトキシプロポキシ等が挙げられる。
【0040】
「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基」とは、前記「アリール基」の任意の水素原子が1〜5個の置換基RIIで置換されていてもよい基を表す。すなわち、前記「アリール基」に加えて、「ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)、基:−NRb1Rc1、非芳香族ヘテロ環オキシ基及びC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基で1〜5個置換されているアリール基」を表す。
具体的には、前記「アリール基」に加えて、例えば「1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されているアリール基」「1〜5個の前記「C1〜6アルコキシル基」(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に置換されていてもよい)から任意に選ばれる基で1〜5個置換されているアリール基」「1〜5個の前記「C1〜6アルキル基」(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に置換されていてもよい)から任意に選ばれる基で1〜5個置換されているアリール基」等が挙げられる。より好ましくは、例えば「1〜2個の前記「C1〜6アルキル基」で任意に置換されているアリール基」等が挙げられる。
また、当該アリール基がハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で1〜5個置換されていてもよい)、基:−NRb1Rc1、非芳香族ヘテロ環オキシ基及びC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で1〜5個置換されていてもよい)の2種類以上から選ばれる基で2〜5個置換されていてもよい。具体的には、例えば、「1〜2個の前記「C1〜6アルキル基」及び1〜2個の前記「C1〜6アルコキシル基」(当該C1〜6アルコキシル基はハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で1〜5個置換されていてもよい)で任意に置換されているアリール基」等が挙げられる。より好ましくは、例えば「1〜2個の前記「C1〜6アルキル基」及び1個の前記「C1〜6アルコキシル基」(当該C1〜6アルコキシル基は−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)もしくは基:−NRb1Rc1で1〜2個置換されていてもよい)で任意に置換されているアリール基」等が挙げられる。
「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基」として、より具体的には、例えば、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルに加え、(2−、3−もしくは4−)フルオロフェニル、(2−、3−もしくは4−)クロロフェニル、(2−、3−もしくは4−)ヒドロキシフェニル、(2−、3−もしくは4−)メトキシフェニル、(2−、3−もしくは4−)エトキシフェニル、(2−、3−もしくは4−)プロポキシフェニル、(2−、3−もしくは4−)イソプロポキシフェニル、(2−、3−もしくは4−)トリフルオロメトキシフェニル、(2−、3−もしくは4−)メチルフェニル、(2−、3−もしくは4−)トリフルオロメチルフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、(2,6−、2,5−、2,4−もしくは2,3−)ジメチルフェニル、3,5−ジトリフルオロメチルフェニル、4−メトキシ−2−メチルフェニル、4−メトキシ−(2,6−、2,5−もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル、3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−ヒドロキシエトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−((2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−((2S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−ヒドロキシブトキシ)−2−メチルフェニル、4−((3S)−3−ヒドロキシブトキシ)−2−メチルフェニル、4−((3R)−3−ヒドロキシブトキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシブトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−((3S)−3−ヒドロキシブトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−((3R)−3−ヒドロキシブトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−アミノプロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−アミノプロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−エトキシ−エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−エトキシ−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−メチルスルホニル−エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−メチルスルホニル−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−((1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−2−メチルフェニル、4−((1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル、4−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル、4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−アセチルアミノ−プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−アセチルアミノ−プロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−カルバモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−カルバモイル−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−カルバモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−カルバモイル−プロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−メチルカルバモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−メチルカルバモイル−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−メチルカルバモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−メチルカルバモイル−プロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−ジメチルカルバモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−ジメチルカルバモイル−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−スルファモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−スルファモイル−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−スルファモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−スルファモイル−プロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−メチルスルファモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−メチルスルファモイル−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−メチルスルファモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−メチルスルファモイル−プロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−ジメチルスルファモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−ジメチルスルファモイル−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、4−((2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−3−フルオロ−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、4−((2S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−3−フルオロ−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシブトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシブトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−アミノプロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−アミノプロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−エトキシ−エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−エトキシ−エトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−メチルスルホニル−エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−メチルスルホニル−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−((1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−((1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−アセチルアミノ−プロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−アセチルアミノ−プロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−カルバモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−カルバモイル−エトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−カルバモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−カルバモイル−プロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−メチルカルバモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−メチルカルバモイル−エトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−メチルカルバモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−メチルカルバモイル−プロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−エトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−スルファモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−スルファモイル−エトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−スルファモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−スルファモイル−プロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−メチルスルファモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−メチルスルファモイル−エトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−メチルスルファモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−メチルスルファモイル−プロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−エトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、4−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシブトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシブトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−アミノプロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−アミノプロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−エトキシ−エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−エトキシ−エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−メチルスルホニル−エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−メチルスルホニル−エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−((1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−((1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−アセチルアミノ−プロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−アセチルアミノ−プロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−カルバモイル−エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−カルバモイル−エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−カルバモイル−プロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−カルバモイル−プロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−メチルカルバモイル−エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−メチルカルバモイル−エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−メチルカルバモイル−プロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−メチルカルバモイル−プロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−ジメチルカルバモイル−エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−ジメチルカルバモイル−エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−スルファモイル−エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−スルファモイル−エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−スルファモイル−プロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−スルファモイル−プロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−メチルスルファモイル−エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−メチルスルファモイル−エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−メチルスルファモイル−プロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−メチルスルファモイル−プロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−ジメチルスルファモイル−エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−ジメチルスルファモイル−エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、(4−,5−,6−もしくは7−)フルオロ−1−インダニル、(4−,5−,6−もしくは7−)クロロ−1−インダニル、(4−,5−,6−もしくは7−)ブロモ−1−インダニル、(4−,5−,6−もしくは7−)トリフルオロメチル−1−インダニル、(4−,5−,6−もしくは7−)フルオロ−2−インダニル、(4−,5−,6−もしくは7−)クロロ−2−インダニル、(4−,5−,6−もしくは7−)ブロモ−2−インダニル、(4−,5−,6−もしくは7−)トリフルオロメチル−2−インダニル等が挙げられる。
【0041】
「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基」とは、前記「ヘテロ環基」の任意の水素原子が1〜5個の置換基RIIで置換されていてもよい基を表す。すなわち、前記「ヘテロ環基」として例示した、無置換の「ヘテロアリール基」並びに「非芳香族ヘテロ環基」(これらの環は、炭素原子以外にN、O、Sから任意に選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子(好ましくは1〜4個)を含む3〜14員環、好ましくは3〜12員環の単環もしくは縮合環を有する環から任意の水素原子を除いてできる1価の基)に加えて、「ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)、基:−NRb1Rc1、非芳香族ヘテロ環オキシ基及びC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基で1〜5個置換されているヘテロ環基」を表す。
具体的には、前記「ヘテロ環基」に加えて、例えば「1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されているヘテロ環基」「1〜5個の前記「C1〜6アルコキシル基」(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に置換されていてもよい)から任意に選ばれる基で1〜5個置換されているヘテロ環基」「1〜5個の前記「C1〜6アルキル基」(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に置換されていてもよい)から任意に選ばれる基で1〜5個置換されているヘテロ環基」等が挙げられる。より具体的には、「1〜5個の前記「C1〜6アルキル基」(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に置換されていてもよい)から任意に選ばれる基で1〜5個置換されているヘテロアリール基」「1〜5個の前記「C1〜6アルコキシル基」(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に置換されていてもよい)から任意に選ばれる基で1〜5個置換されているヘテロアリール基」等が挙げられる。より好ましくは、例えば「1〜2個の前記「C1〜6アルキル基」で任意に置換されているヘテロアリール基」等が挙げられる。
また、当該ヘテロ環基がハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で1〜5個置換されていてもよい)、及びC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で1〜5個置換されていてもよい)の2種類以上から選ばれる基で2〜5個置換されていてもよい。具体的には、例えば、「1〜2個の前記「C1〜6アルキル基」及び1〜2個の前記「C1〜6アルコキシル基」(当該C1〜6アルコキシル基はハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で1〜5個置換されていてもよい)で任意に置換されているヘテロ環基」等が挙げられる。より好ましくは、例えば「1〜2個の前記「C1〜6アルキル基」及び1個の前記「C1〜6アルコキシル基」(当該C1〜6アルコキシル基は−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)もしくは基:−NRb1Rc1で1〜2個置換されていてもよい)で任意に置換されているヘテロアリール基」等が挙げられる。
「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基」における「ヘテロアリール基」としては、単環式もしくは縮環式のものがあるが、単環式のヘテロアリール基としては、環員数5〜7のものが好ましく、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、2H−1,2,3−チアジアジニル、4H−1,2,4−チアジアジニル、6H−1,3,4−チアジアジニル、1,4−ジアゼピニル、1,4−オキサゼピニル等の前記「ヘテロアリール基」の定義にて記載した基等が挙げられる。また、縮環式のヘテロアリール基としては、環員数8〜12のものが好ましく、これには上記の5〜7員のヘテロ環が単環のアリール基(例えばベンゼン環等)もしくは単環のヘテロアリール基と縮合して形成された縮合環から任意の水素原子を除いてできる1価の基などが含まれる。当該任意の水素原子は縮合したいずれの環から除かれてもよい。具体的には、例えば、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、1,2−ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1,2−ベンゾイソチアゾリル、1H−ベンズイミダゾリル、1H−インダゾリル、1H−ベンゾトリアゾリル、2,1,3−ベンゾチアジアジニル、クロメニル、イソクロメニル、4H−1,4−ベンゾオキサジニル、4H−1,4−ベンゾチアジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾオキサゼピニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアンスレニル、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル、インドリジニル、チエノ[3,2−c]ピリジル、チアゾロ[5,4−c]ピリジル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,5−a]ピリミジニル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジニル、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジル、1,2,4−トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニル等の前記「ヘテロアリール基」の定義にて記載した基等が挙げられる。また、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、クロマニル、イソクロマニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、1,4−ベンゾジオキサニル、1,3−ベンゾジオキソリル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロへプタ [b]ピリジルなどの部分的に水素化された縮環式へテロアリール基等も挙げられる。ここで部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基等とは、環員数8〜12のものが好ましく、これは5〜7員のヘテロ環が単環のアリール基(例えばベンゼン環等)もしくは単環のヘテロアリール基と縮合して形成された縮合環が部分的に水素化された環から、任意の水素原子を除いてできる1価の基を意味し、アリール基、ヘテロ環部分の水素原子あるいは水素化された部分の水素原子のどちらが除かれてもよい。例えば、テトラヒドロキノリルであれば、5,6,7,8−テトラヒドロキノリルあるいは1,2,3,4−テトラヒドロキノリルなどが含まれる。これらの基には、任意の水素原子を除く位置により、例えば、5,6,7,8−テトラヒドロキノリルであれば、−2−イル、−3−イル、−4−イル、−5−イル、−6−イル、−7−イル、−8−イルなどが例示され、1,2,3,4−テトラヒドロキノリルであれば、例えば、−1−イル、−2−イル、−3−イル、−4−イル、−5−イル、−6−イル、−7−イル、−8−イルなどが例示される。
「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基」における「非芳香族ヘテロ環基」としては、3〜8員の飽和もしくは不飽和非芳香族のヘテロ環基が含まれ、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル(オキサニル)、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、オキセパニル等が挙げられ、当該環から任意の水素原子を除いてできる1価の基を意味する。
「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基」として、より具体的には、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、1,3−ベンゾジオキサニル、1,4−ベンゾジオキサニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル(オキサニル)等が挙げられ、更に具体的には、2−ピロリル、3−ピロリル、2−フリル、3−フリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル、1,4−ベンゾジオキサジン−2−イル、1,4−ベンゾジオキサジン−3−イル、1,4−ベンゾジオキサジン−5−イル、1,4−ベンゾジオキサジン−6−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−2-イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル、4−テトラヒドロピラニル(4−オキサニル)などが含まれる。これら当該基の任意の水素原子が1〜5個のRIIで置換されていてもよい。より具体的には、例えば、1−メチルピラゾール−4−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、(2−、4−、5−もしくは6−)フルオロピリジン−3−イル、(2−、4−、5−もしくは6−)クロロピリジン−3−イル、(2−、4−、5−もしくは6−)ヒドロキシピリジン−3−イル、(2−、4−、5−もしくは6−)メトキシピリジン−3−イル、(2−、4−、5−もしくは6−)メチルピリジン−3−イル、(2−、4−、5−もしくは6−)トリフルオロメチルピリジン−3−イル、(2,4−、2,5−、2,6−、4,5−、4,6−もしくは5,6−)ジメチルピリジン−3−イル、(2,4−、2,5−、2,6−、4,5−、4,6−もしくは5,6−)ジメトキシピリジン−3−イル、6−メトキシ−(2−、4−もしくは5−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−ヒドロキシエトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシプロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−((2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−((2S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジル−3−イル、6−((3S)−3−ヒドロキシブトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジル−3−イル、6−((3R)−3−ヒドロキシブトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジル−3−イル、6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシブトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−エトキシエトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−メチルスルホニルエトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−((1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−ヒドロキシエトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシプロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシブトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−エトキシエトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−メチルスルホニルエトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−((1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−(2−もしくは4−)メトキシピリジン−3−イル、6−(2−アミノエトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−アミノエトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−アミノプロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−アミノプロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−アセチルアミノ−プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−アセチルアミノ−プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−カルバモイル−エトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−カルバモイル−エトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−カルバモイル−プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−カルバモイル−プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−メチルカルバモイル−エトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−メチルカルバモイル−エトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−メチルカルバモイル−プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−メチルカルバモイル−プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−ジメチルカルバモイル−エトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−ジメチルカルバモイル−エトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−スルファモイル−エトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−スルファモイル−エトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−スルファモイル−プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−スルファモイル−プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−メチルスルファモイル−エトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−メチルスルファモイル−エトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−メチルスルファモイル−プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−メチルスルファモイル−プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−ジメチルスルファモイル−エトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−ジメチルスルファモイル−エトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(1−ピペリジニル)ピリジン−3−イル、(2−もしくは4−)メトキシピリミジン−5−イル、2−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−ヒドロキシブトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−エトキシエトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−メチルスルホニルエトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−((1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−ヒドロキシエトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−ヒドロキシブトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−((2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−((2S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−((3S)−3−ヒドロキシブトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、6−((3R)−3−ヒドロキシブトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−エトキシエトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−メチルスルホニルエトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−((1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、6−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−アミノエトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−アミノエトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−アミノプロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−アミノプロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−アセチルアミノ−プロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−アセチルアミノ−プロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−カルバモイル−エトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−カルバモイル−エトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−カルバモイル−プロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−カルバモイル−プロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−メチルカルバモイル−エトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−メチルカルバモイル−エトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−メチルカルバモイル−プロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−メチルカルバモイル−プロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−ジメチルカルバモイル−エトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−ジメチルカルバモイル−エトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−スルファモイル−エトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−スルファモイル−エトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−スルファモイル−プロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−スルファモイル−プロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−メチルスルファモイル−エトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−メチルスルファモイル−エトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−メチルスルファモイル−プロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−メチルスルファモイル−プロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−ジメチルスルファモイル−エトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−ジメチルスルファモイル−エトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、(2−、4−、5−、6−、7−もしくは8−)メチルキノリン−3−イル、6−(1−ピペリジニル)ピリジン−3−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、等が挙げられる。
【0042】
「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基」とは、前記「アラルキル基」の任意の水素原子が1〜5個の置換基RIIで置換されていてもよい基を表す。すなわち、前記「アラルキル基」として例示した無置換の各基に加えて、「ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)、基:−NRb1Rc1、非芳香族ヘテロ環オキシ基及びC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基で1〜5個置換されているアラルキル基」を表し、アラルキル基の置換基はアリール部またはアルキル部のどちらに置換されていてもよい。例えば、無置換のベンジル、フェネチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチルに加え、例えば、(2−、3−もしくは4−)フルオロベンジル、(2−、3−もしくは4−)クロロベンジル、(2−、3−もしくは4−)ヒドロキシベンジル、(2−、3−もしくは4−)メトキシベンジル、(2−、3−もしくは4−)トリフルオロメトキシベンジル、(2−、3−もしくは4−)メチルベンジル、(2−、3−もしくは4−)トリフルオロメチルベンジル、(2,6−、2,5−、2,4−もしくは2,3−)ジメチルベンジル、3,5−ジトリフルオロメチルベンジル、4−(2−ヒドロキシエトキシ)−2,6−ジメチルベンジル、4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2,6−ジメチルベンジル、4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルベンジル等が挙げられる。
【0043】
「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基」とは、前記「ヘテロアリールアルキル基」の任意の水素原子が1〜5個の置換基RIIで置換されていてもよい基を表す。すなわち、前記「ヘテロアリールアルキル基」として例示した無置換の基に加えて、「ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)、基:−NRb1Rc1、非芳香族ヘテロ環オキシ基及びC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基で1〜5個置換されているヘテロアリールアルキル基」を表し、ヘテロアリールアルキル基の置換基は、ヘテロアリール部またはアルキル部のどちらに置換されていてもよい。例えば、無置換のピロリルメチル、フリルメチル、ピリジルメチル、キノリルメチルに加え、例えば、(2−、4−、5−もしくは6−)クロロピリジン−3−イルメチル、(2−、4−、5−もしくは6−)ヒドロキシピリジン−3−イルメチル、(2−、4−、5−もしくは6−)メトキシピリジン−3−イルメチル、(2−、4−、5−もしくは6−)メチルピリジン−3−イルメチル、(2,4−、2,5−、2,6−、4,5−もしくは4,6−)ジメチルピリジン−3−イルメチル、6−(2−ヒドロキシエトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イルメチル、6−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イルメチル、6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イルメチル等が挙げられる。
【0044】
「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基」とは、前記「アリールオキシ基」の任意の水素原子が1〜5個の置換基RIIで置換されていてもよい基を表す。すなわち、前記「アリールオキシ基」として挙げた無置換の基に加えて、「ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)、基:−NRb1Rc1、非芳香族ヘテロ環オキシ基及びC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基で1〜5個置換されているアリールオキシ基」を表す。例えば、無置換のフェノキシ、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシ、1−インダニルオキシ、2−インダニルオキシに加え、例えば、(2−、3−もしくは4−)フルオロフェノキシ、(2−、3−もしくは4−)クロロフェノキシ、(2−、3−もしくは4−)ヒドロキシフェノキシ、(2−、3−もしくは4−)メトキシフェノキシ、(2−、3−もしくは4−)トリフルオロメトキシフェノキシ、(2−、3−もしくは4−)メチルフェノキシ、(2−、3−もしくは4−)トリフルオロメチルフェノキシ、(2,6−、2,5−、2,4−もしくは2,3−)ジメチルフェノキシ、4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェノキシ、4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)フェノキシ、4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)フェノキシ、4−(2−ヒドロキシエトキシ)−2,6−ジメチルフェノキシ、4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2,6−ジメチルフェノキシ、4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェノキシ等が挙げられる。
【0045】
「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基」とは、前記「ヘテロアリールオキシ基」の任意の水素原子が1〜5個の置換基RIIで置換されていてもよい基を表す。すなわち、前記「ヘテロアリールオキシ基」として挙げた無置換の基に加えて、「ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)、基:−NRb1Rc1、非芳香族ヘテロ環オキシ基及びC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基で1〜5個置換されているヘテロアリールオキシ基」を表す。例えば、ピロリルオキシ、フリルオキシ、(2−、3−もしくは4−)ピリジルオキシ、キノリルオキシに加え、例えば、(2−、4−、5−もしくは6−)クロロピリジン−3−イルオキシ、(2−もしくは3−)クロロピリジン−4−イルオキシ、(2−、4−、5−もしくは6−)ヒドロキシピリジン−3−イルオキシ、(2−もしくは3−)ヒドロキシピリジン−4−イルオキシ、(2−、4−、5−もしくは6−)メトキシピリジン−3−イルオキシ、(2−もしくは3−)メトキシピリジン−4−イルオキシ、(2−、4−、5−もしくは6−)メチルピリジン−3−イルオキシ、(2−もしくは3−)メチルピリジン−4−イルオキシ、(2,4−、2,5−、2,6−、4,5−もしくは4,6−)ジメチルピリジン−3−イルオキシ、(2,3−、2,5−、2,6−もしくは3,5−)ジメチルピリジン−4−イルオキシ、6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−3−イルオキシ、6−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−3−イルオキシ、6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリジン−3−イルオキシ、6−(2−ヒドロキシエトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イルオキシ、6−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イルオキシ、6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イルオキシ等が挙げられる。
「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環オキシ基」とは、前記「非芳香族ヘテロ環オキシ基」の任意の水素原子が1〜5個の置換基RIIで置換されていてもよい基を表す。すなわち、前記「非芳香族ヘテロ環オキシ基」として挙げた無置換の基に加えて、「ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)、基:−NRb1Rc1、非芳香族ヘテロ環オキシ基及びC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基で1〜5個置換されている非芳香族ヘテロ環オキシ基」を表す。例えば、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよい3〜8員の飽和もしくは不飽和非芳香族のヘテロ環オキシ基が含まれ、例えば、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、ピペリジニルオキシ、ジヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ(オキサニルオキシ)に加え、例えば、(2−もしくは3−)フルオロオキサン−4−イルオキシ、(2−もしくは3−)クロロオキサン−4−イルオキシ、(2−もしくは3−)ヒドロキシオキサン−4−イルオキシ、(2−もしくは3−)メトキシオキサン−4−イルオキシ、(2−もしくは3−)トリフルオロメトキシオキサン−4−イルオキシ、(2−もしくは3−)メチルオキサン−4−イルオキシ、(2−もしくは3−)トリフルオロメチルオキサン−4−イルオキシ、(2,3−、2,5−、2,6−もしくは3,5−)ジメチルオキサン−4−イルオキシ、1−メチルピペリジン−4−イルオキシ、(1,2−もしくは1,3−)ジメチルピペリジン−4−イルオキシ等が挙げられる。
【0046】
「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基」とは、前記「アラルキルオキシ基」の任意の水素原子が1〜5個の置換基RIIで置換されていてもよい基を表す。すなわち、前記「アラルキルオキシ基」として挙げた無置換の基に加えて、「ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)、基:−NRb1Rc1、非芳香族ヘテロ環オキシ基及びC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基で1〜5個置換されているアラルキルオキシ基」を表し、当該アラルキルオキシ基の置換基はアリール部またはアルキル部のどちらに置換されていてもよい。例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、1−ナフチルメトキシ、2−ナフチルメトキシに加え、例えば、(2−、3−もしくは4−)フルオロベンジルオキシ、(2−、3−もしくは4−)クロロベンジルオキシ、(2−、3−もしくは4−)ヒドロキシベンジルオキシ、(2−、3−もしくは4−)メトキシベンジルオキシ、(2−、3−もしくは4−)トリフルオロメトキシベンジルオキシ、(2−、3−もしくは4−)メチルベンジルオキシ、(2−、3−もしくは4−)トリフルオロメチルベンジルオキシ、(2−、3−もしくは4−)メトキシフェネチルオキシ、(2,6−、2,5−、2,4−もしくは2,3−)ジメチルベンジルオキシ、4−(2−ヒドロキシエトキシ)−2,6−ジメチルベンジルオキシ、4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2,6−ジメチルベンジルオキシ、4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルベンジルオキシ等が挙げられる。
【0047】
「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基」とは、前記「ヘテロアリールアルキルオキシ基」の任意の水素原子が1〜5個の置換基RIIで置換されていてもよい基を表す。すなわち、前記「ヘテロアリールアルキルオキシ基」として挙げた無置換の基に加えて、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)、基:−NRb1Rc1、非芳香族ヘテロ環オキシ基及びC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基で1〜5個置換されているヘテロアリールアルキルオキシ基」を表し、当該ヘテロアリールアルキルオキシ基の置換基はヘテロアリール部またはアルキル部のどちらに置換されていてもよい。具体的には、ピロリルメトキシ、フリルメトキシ、ピリジルメトキシ、キノリルメトキシに加え、例えば、(2−、4−、5−もしくは6−)クロロピリジン−3−イルメトキシ、(2−、4−、5−もしくは6−)ヒドロキシピリジン−3−イルメトキシ、(2−、4−、5−もしくは6−)メトキシピリジン−3−イルメトキシ、(2−、4−、5−もしくは6−)メチルピリジン−3−イルメトキシ、(2,4−、2,5−、2,6−、4,5−もしくは4,6−)ジメチルピリジン−3−イルメトキシ、6−(2−ヒドロキシエトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イルメトキシ、6−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イルメトキシ、6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イルメトキシ等が挙げられる。
【0048】
上記式(I)の化合物において、3−ヒドロキシ−イソチアゾリル基はプロトン互変異性により3(2H)−イソチアゾロニル基になり得る基であり、生じる互変異性体は上記式(I)に包含される。この構造は、式(I)で表される化合物が固体状態、もしくは液体に溶解している状態に応じて、その存在比は変化しうる。
【化2】
なお、本明細書における任意の構造式における任意の特定の互変異性体型の記載は、その型に限定されることを意図しておらず、互変異性体セット全体の代表であることを意図するものである。
具体的には、例えば、実施例1の化合物において、5−(4−((3−フェノキシフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オールと記載した化合物名であれば、その互変異性体である5−(4−((3−フェノキシフェニル)メトキシ)フェニル)−3(2H)−イソチアゾロンも当該実施例1の化合物である。
【0049】
[1−1] 上記態様[1]の前記式(I)の化合物において、
Lは、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜10アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜10アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜10アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜10アルコキシル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜10アルケニルオキシ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜10アルキニルオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環オキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、−SH、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、または基:−NRbRcを表し;
以上の置換基RI、置換基RII、i、Ra、Rb、Rcは、前記態様[1]に記載の定義と同じ定義を表す。
【0050】
[1−1−a] 好ましくは、Lは、ハロゲン原子、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜10アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜10アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜10アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜10アルコキシル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜10アルケニルオキシ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜10アルキニルオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環オキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、または基:−NRbRc(以上の置換基RI、置換基RIIは、前記態様[1]に記載の定義と同じ定義を表す)が挙げられる。
【0051】
[1−1−b] より好ましくは、Lは、ハロゲン原子、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜10アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜10アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜10アルコキシル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜10アルケニルオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環オキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、または基:−NRbRc(以上の置換基RI、置換基RIIは、前記態様[1]に記載の定義と同じ定義を表す)が挙げられる。
【0052】
[1−1−c] 更に好ましくは、Lは、ハロゲン原子、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜10アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜10アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜10アルコキシル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜10アルケニルオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環オキシ基、または置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基(以上の置換基RI、置換基RIIは、前記態様[1]に記載の定義と同じ定義を表す)が挙げられる。
【0053】
[1−1−d] 特に好ましくは、Lは、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜10アルキル基(当該C1〜10アルキル基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC1〜4アルコキシル基で任意に1〜5個置換されていてもよい)、C1〜10アルケニル基(当該C1〜10アルケニル基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC1〜4アルコキシル基で任意に1〜5個置換されていてもよい)、C1〜10アルコキシル基(当該C1〜10アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC1〜4アルコキシル基で任意に1〜5個置換されていてもよい)、C1〜10アルケニルオキシ基(当該C1〜10アルケニルオキシ基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC1〜4アルコキシル基で任意に1〜5個置換されていてもよい)、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいアリール基、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環オキシ基、または置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基(以上の置換基RIIaは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜4アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)、基:−NRb1Rc1、非芳香族ヘテロ環オキシ基及びC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜4アルコキシル基もしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基を表す)が挙げられる。置換基RIIaによる置換は、1〜3個であることが好ましい。
より具体的には、Lは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、4,4−ジメチルシクロヘキシル、ビニル、アリル、1−シクロヘキセン−1−イル、4,4−ジメチル−1−シクロヘキセン−1−イル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロヘキシルオキシ、ビニルオキシ、アリルオキシ、ペンテニルオキシ、イソペンテニルオキシ、フェニル、(2−、3−もしくは4−)フルオロフェニル、(2−、3−もしくは4−)クロロフェニル、(2−、3−もしくは4−)ヒドロキシフェニル、(2−、3−もしくは4−)メトキシフェニル、(2−、3−もしくは4−)エトキシフェニル、(2−、3−もしくは4−)プロポキシフェニル、(2−、3−もしくは4−)イソプロポキシフェニル、(2−、3−もしくは4−)トリフルオロメトキシフェニル、(2−、3−もしくは4−)メチルフェニル、(2−、3−もしくは4−)トリフルオロメチルフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、(2,6−、2,5−、2,4−もしくは2,3−)ジメチルフェニル、3,5−ジトリフルオロメチルフェニル、4−メトキシ−2−メチルフェニル、4−メトキシ−(2,6−、2,5−もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル、3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−ヒドロキシエトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−((2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−((2S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−ヒドロキシブトキシ)−2−メチルフェニル、4−((3S)−3−ヒドロキシブトキシ)−2−メチルフェニル、4−((3R)−3−ヒドロキシブトキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシブトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−((3S)−3−ヒドロキシブトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−((3R)−3−ヒドロキシブトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−アミノプロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−アミノプロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−エトキシ−エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−エトキシ−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−メチルスルホニル−エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−メチルスルホニル−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−((1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−2−メチルフェニル、4−((1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル、4−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル、4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−アセチルアミノ−プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−アセチルアミノ−プロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−カルバモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−カルバモイル−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−カルバモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−カルバモイル−プロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−メチルカルバモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−メチルカルバモイル−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−メチルカルバモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−メチルカルバモイル−プロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−ジメチルカルバモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−ジメチルカルバモイル−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−スルファモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−スルファモイル−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−スルファモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−スルファモイル−プロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−メチルスルファモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−メチルスルファモイル−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−メチルスルファモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−メチルスルファモイル−プロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−ジメチルスルファモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−ジメチルスルファモイル−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、4−((2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−3−フルオロ−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、4−((2S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−3−フルオロ−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシブトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシブトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−アミノプロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−アミノプロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−エトキシ−エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−エトキシ−エトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−メチルスルホニル−エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−メチルスルホニル−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−((1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−((1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−アセチルアミノ−プロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−アセチルアミノ−プロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−カルバモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−カルバモイル−エトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−カルバモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−カルバモイル−プロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−メチルカルバモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−メチルカルバモイル−エトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−メチルカルバモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−メチルカルバモイル−プロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−エトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−スルファモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−スルファモイル−エトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−スルファモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−スルファモイル−プロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−メチルスルファモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−メチルスルファモイル−エトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−メチルスルファモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−メチルスルファモイル−プロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−エトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、4−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシブトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシブトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−アミノプロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−アミノプロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−エトキシ−エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−エトキシ−エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−メチルスルホニル−エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−メチルスルホニル−エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−((1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−((1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−アセチルアミノ−プロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−アセチルアミノ−プロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−カルバモイル−エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−カルバモイル−エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−カルバモイル−プロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−カルバモイル−プロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−メチルカルバモイル−エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−メチルカルバモイル−エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−メチルカルバモイル−プロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−メチルカルバモイル−プロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−ジメチルカルバモイル−エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−ジメチルカルバモイル−エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−スルファモイル−エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−スルファモイル−エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−スルファモイル−プロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−スルファモイル−プロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−メチルスルファモイル−エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−メチルスルファモイル−エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−メチルスルファモイル−プロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−メチルスルファモイル−プロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−ジメチルスルファモイル−エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−ジメチルスルファモイル−エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、(4−,5−,6−もしくは7−)フルオロ−1−インダニル、(4−,5−,6−もしくは7−)クロロ−1−インダニル、(4−,5−,6−もしくは7−)ブロモ−1−インダニル、(4−,5−,6−もしくは7−)トリフルオロメチル−1−インダニル、(4−,5−,6−もしくは7−)フルオロ−2−インダニル、(4−,5−,6−もしくは7−)クロロ−2−インダニル、(4−,5−,6−もしくは7−)ブロモ−2−インダニル、(4−,5−,6−もしくは7−)トリフルオロメチル−2−インダニル、1−メチルピラゾール−4−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、(2、3−もしくは4−)ピリジル、(2−、4−、5−もしくは6−)フルオロピリジン−3−イル、(2−、4−、5−もしくは6−)クロロピリジン−3−イル、(2−、4−、5−もしくは6−)ヒドロキシピリジン−3−イル、(2−、4−、5−もしくは6−)メトキシピリジン−3−イル、(2−、4−、5−もしくは6−)メチルピリジン−3−イル、(2−、4−、5−もしくは6−)トリフルオロメチルピリジン−3−イル、(2,4−、2,5−、2,6−、4,5−、4,6−もしくは5,6−)ジメチルピリジン−3−イル、(2,4−、2,5−、2,6−、4,5−、4,6−もしくは5,6−)ジメトキシピリジン−3−イル、6−メトキシ−(2−、4−もしくは5−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−ヒドロキシエトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシプロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−((2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−((2S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジル−3−イル、6−((3S)−3−ヒドロキシブトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジル−3−イル、6−((3R)−3−ヒドロキシブトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジル−3−イル、6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシブトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−エトキシエトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−メチルスルホニルエトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−((1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−ヒドロキシエトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシプロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシブトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−エトキシエトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−メチルスルホニルエトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−((1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−(2−もしくは4−)メトキシピリジン−3−イル、6−(2−アミノエトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−アミノエトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−アミノプロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−アミノプロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−アセチルアミノ−プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、、6−(3−アセチルアミノ−プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−カルバモイル−エトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−カルバモイル−エトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−カルバモイル−プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−カルバモイル−プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−メチルカルバモイル−エトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−メチルカルバモイル−エトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−メチルカルバモイル−プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−メチルカルバモイル−プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−ジメチルカルバモイル−エトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−ジメチルカルバモイル−エトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−スルファモイル−エトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−スルファモイル−エトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−スルファモイル−プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−スルファモイル−プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−メチルスルファモイル−エトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−メチルスルファモイル−エトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−メチルスルファモイル−プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−メチルスルファモイル−プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−ジメチルスルファモイル−エトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−ジメチルスルファモイル−エトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(1−ピペリジニル)ピリジン−3−イル、(2、4−もしくは5−)ピリミジニル、(2−もしくは4−)メトキシピリミジン−5−イル、2−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−ヒドロキシブトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−エトキシエトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−メチルスルホニルエトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−((1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−ヒドロキシエトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−ヒドロキシブトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−((2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−((2S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−((3S)−3−ヒドロキシブトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、6−((3R)−3−ヒドロキシブトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−エトキシエトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−メチルスルホニルエトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−((1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、6−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−アミノエトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−アミノエトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−アミノプロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−アミノプロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−アセチルアミノ−プロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−アセチルアミノ−プロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−カルバモイル−エトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−カルバモイル−エトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−カルバモイル−プロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−カルバモイル−プロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−メチルカルバモイル−エトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−メチルカルバモイル−エトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−メチルカルバモイル−プロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−メチルカルバモイル−プロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−ジメチルカルバモイル−エトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−ジメチルカルバモイル−エトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−スルファモイル−エトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−スルファモイル−エトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−スルファモイル−プロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−スルファモイル−プロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−メチルスルファモイル−エトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−メチルスルファモイル−エトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−メチルスルファモイル−プロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−メチルスルファモイル−プロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−ジメチルスルファモイル−エトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−ジメチルスルファモイル−エトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、(2−、4−、5−、6−、7−もしくは8−)メチルキノリン−3−イル、6−(1−ピペリジニル)ピリジン−3−イル、5−ピ・潟~ジニル、6−インドリル、3−キノリル、1,4−ベンゾジオキサン−6−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル、4−オキサニル、ベンジル、フェノキシ、(2−、3−もしくは4−)メトキシフェノキシ、(2−、3−もしくは4−)メチルフェノキシ、(2,6−、2,5−、2,4−もしくは2,3−)ジメチルフェノキシ、(2−、3−もしくは4−)ピリジルオキシ、(2−、4−、5−もしくは6−)メトキシピリジン−3−イルオキシ、(2−もしくは3−)メトキシピリジン−4−イルオキシ、(2−、4−、5−もしくは6−)メチルピリジン−3−イルオキシ、(2−もしくは3−)メチルピリジン−4−イルオキシ、オキサン−4−イルオキシ、1−メチルピペリジン−4−イルオキシ、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、(2−、3−もしくは4−)メトキシベンジルオキシ、(2−、3−もしくは4−)トリフルオロメチルベンジルオキシ、(2−、3−もしくは4−)メトキシフェネチルオキシ等である。
【0054】
[1−2] 上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、R1は、各々独立に、ハロゲン原子、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基及びシアノ基から任意に選ばれる基(以上の置換基RIは、同一または互いに異なって、上記の置換基RIと同じ定義を表す)を表す。
[1−2−a] 好ましくは、R1は、ハロゲン原子、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基またはシアノ基(置換基RIは、同一または互いに異なって、上記の置換基RIと同じ定義を表す)が挙げられる。
[1−2−b] より好ましくは、R1は、ハロゲン原子、ハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜4アルキル基、ハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜4アルコキシル基またはシアノ基が挙げられ、より具体的には、R1は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ等である。
【0055】
[1−3] 上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、R2は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C2〜6アルキニル基、C1〜6アルコキシ基またはシアノ基を表す。
[1−3−a] 好ましくは、R2は、水素原子またはハロゲン原子が挙げられ、より具体的には、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
【0056】
[1−4] 上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、R3、R4、R5、R6、R7は、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基及びC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基を表す。好ましくは、R3、R4、R5、R6、R7は、水素原子またはC1〜4アルキル基が挙げられる。
[1−4−a] R3、R4、R5、R6、R7は、水素原子であることがより好ましい。
【0057】
[1−5] 上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、Xは酸素原子、硫黄原子または−NR7−(R7は、上記のR7と同じ定義を表す)を表す。
[1−5−a] Xは、酸素原子または−NH−であることが好ましい。
[1−5−b] Xは、酸素原子であることがより好ましい。
【0058】
[1−6] 上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、jは0〜3の整数を表し、kは0〜2の整数を表す。好ましくは、jは0、1または2であり、kは0または1である。より好ましくは、jは0または1であり、kは0である。
[0059]
[1−7] 上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、環Bはベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環を表し、環Bはベンゼン環またはピリジン環であることが好ましい。より好ましくはベンゼン環である。
[0060]
[1−8] 上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、pは0〜4の整数を表し、pは0または1であることが好ましい。
[1−9] 上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、nは1の整数を表す。
[0061]
[1−10] 上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、環AはLで1〜5個置換されていてもよいC6〜14アリール基、またはLで1〜5個置換されていてもよい3〜14員のヘテロ環基を表す。
[1−10−a] 環Aは、Lで1〜5個置換されていてもよいフェニル、Lで1〜5個置換されていてもよい部分的に水素化された縮合アリール基、Lで1〜5個置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール基、Lで1〜5個置換されていてもよい部分的に水素化された8〜12員の縮環式ヘテロアリール基、またはLで1〜5個置換されていてもよい3〜8員の非芳香族ヘテロ環基であることが好ましい。具体的には、例えば、フェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、1,3−ベンゾジオキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル等が挙げられ、これらはLで1〜5個置換されていてもよい。
[1−10−b] より好ましくは、環Aは、Lで1〜5個置換されていてもよいフェニル、Lで1〜5個置換されていてもよいインダニル、Lで1〜5個置換されていてもよいテトラヒドロナフチル、Lで1〜5個置換されていてもよいピリジル、Lで1〜5個置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、Lで1〜5個置換されていてもよいクロマニル、Lで1〜5個置換されていてもよい1,3−ベンゾジオキサニル、Lで1〜5個置換されていてもよいピロリジニル、またはLで1〜5個置換されていてもよいピペリジニルであることが好ましい。
【0062】
[1−10−c] 前記式(I)における環Aとして、好ましくは、下記部分構造式(A)
【化3】
(式中、q、rは各々独立に0〜4の整数を表し;sは0〜2の整数を表し;環A'はベンゼン環、ピリジン環、またはピリミジン環を表し;Vは結合手または酸素原子を表し;
R8は、各々独立に、置換基RIIIで1〜5個置換されたC1〜6アルコキシル基、または非芳香族ヘテロ環オキシ基を表し;置換基RIIIは、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表し、Raは前記式(I)のRaと同じ定義を表す)、基:−SO2NRdRe(Rd、Reは、前記式(I)のRd、Reと同じ定義を表す)、基:−CONRdRe(Rd、Reは、前記式(I)のRd、Reと同じ定義を表す)及び基:−NRb1Rc1(Rb1、Rc1は、前記式(I)のRb1、Rc1と同じ定義を表す)から任意に選ばれる基を表し;
R9、R10は、各々独立に、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC1〜6アルコキシル基で任意に1〜5個置換されていてもよい)またはC1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子で任意に1〜5個置換されていてもよい)を表す)で表される。上記式(A)における環A'−V−及びR10の結合位置は、ベンゼン環内の取りうる任意の位置であり、R8及びR9の結合位置は環A'内の取りうる任意の位置である。
式(A)として、好ましくは、以下の式(A1)または式(A2)
【化4】
(式中、q、r、s、環A'、R8、R9及びR10の各々の定義は、上記式(A)と同じであり、破線及び3、4の数字もしくは3'、4'の数字は、環A'、環A'−O−またはR8の結合位置を表す)が挙げられる。
ここで上記式(A1)における環A'の結合位置は、フェニル基の結合手の位置(Xを含むリンカー部との結合位置)を1位とした場合、3位または4位であることが好ましく、3位であることがより好ましい。また、上記式(A1)におけるR8の結合位置は、環A'におけるフェニル基との結合位置を1'位とした場合、3'位または4'位であることが好ましい。
また、上記式(A2)における環A'−O−の結合位置は、フェニル基の結合手の位置(Xを含むリンカー部との結合位置)を1位とした場合、3位または4位であることが好ましく、3位であることがより好ましい。また、上記式(A2)におけるR8の結合位置は、環A'におけるフェニル基−O−との結合位置を1'位とした場合、3'位または4'位であることが好ましい。
【0063】
[1−10−c−1] 式(A)として、より具体的には、上記部分構造式(A1)であることが好ましい。
[1−10−c−2] 式(A)として、より具体的には、上記部分構造式(A1)において、sが0または1であることがより好ましい。
[1−10−c−3] 式(A)として、より好ましくは、上記式(A1)においてsが1である場合には、以下の式(A1a)または式(A1b)、sが0である場合には、以下の式(A1c)
【化5】
(式中、q、r、R8、R9及びR10の各々の定義は、前記式(A)と同じであり、G1、G2、G3、G4は基:=CH−、基:=CR9−または窒素原子(但し、G1が窒素原子の場合にはG2及びG3は基:=CH−または基:=CR9−である)である)が挙げられる。
式(A1a)、式(A1b)または式(A1c)において、フェニル基の結合手の位置(Xを含むリンカー部との結合位置)を1位とした場合、R10は2位、4位、5位及び6位に結合することができる。また、R9の結合位置はG1またはG4を含む環内の取りうる任意の位置である。
前記式(A)として、式(A1a)または式(A1c)であることが更に好ましい。
[1−10−c−4] 上記式(A1a)において、G1は基:=CH−または基:=CR9−であり、G2及びG3は各々独立に基:=CH−、基:=CR9−または窒素原子であることが好ましい。また、G1及びG3が各々独立に基:=CH−または基:=CR9−であり、G2が基:=CH−、基:=CR9−または窒素原子であることがより好ましい。
また、上記式(A1c)において、G1は基:=CH−または基:=CR9−であり、G2及びG3は各々独立に基:=CH−、基:=CR9−または窒素原子であることが好ましい。また、G1及びG3が各々独立に基:=CH−または基:=CR9−であり、G2が基:=CH−、基:=CR9−または窒素原子であることがより好ましい。
[1−10−c−5] 式(A1a)、式(A1b)または式(A1c)において、rが0ではない場合のR10の結合位置は、少なくとも一つは2位であることが好ましく、rが1である場合のR10の結合位置は、2位であることが好ましい。
[1−10−c−6] 式(A1a)において、G1を含む環において、フェニル基の3位との結合位置を1'位とした場合、qが1である際のR9の結合位置は、2'位(但しG1が窒素原子である場合を除く)または6'位であることが好ましい。また、qが2である際のR9の結合位置は、2'位及び6'位、2'位及び5'位、または5'位及び6'位であることが好ましく(但し、結合位置が窒素原子である場合を除く)、より好ましくは2'位及び6'位である。
また、式(A1c)において、G1を含む環において、フェニル基の3位との結合位置を1'位とした場合、qが1である際のR9の結合位置は、2'位(但しG1が窒素原子である場合を除く)または6'位であることが好ましい。また、qが2である際のR9の結合位置は、2'位及び6'位、2'位及び5'位、2'位及び4'位、4'位及び6'位、または5'位及び6'位であることが好ましく(但し、結合位置が窒素原子である場合を除く)、より好ましくは2'位及び6'位である。
[1−10−c−7] 式(A1a)において、rが0または1であることが好ましく、rが1の場合はR10の結合位置は2位であることが好ましい。また、G1が基:=CH−または基:=CR9−、G2が基:=CH−または窒素原子、G3が基:=CH−であり、qが1または2である場合には、R9の結合位置は2'位及び/または6'位であることがより好ましい。
また、式(A1c)において、rが0または1であることが好ましく、rが1の場合はR10の結合位置は2位であることが好ましい。また、G1が基:=CH−または基:=CR9−、G2が基:=CH−または窒素原子、G3が基:=CH−であり、qが1または2である場合には、R9の結合位置は2'位及び/または6'位であることがより好ましい。
【0064】
[1−10−c−8] 式(A)において、R8は、好ましくは、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReまたは基:−NRb1Rc1から任意に選ばれる基で1〜5個置換されていてもよい)、または非芳香族ヘテロ環オキシ基が挙げられ、Rb1、Rc1は、各々独立に、水素原子、C2〜7アルカノイル基、C1〜6アルキルスルホニル基及びC1〜6アルキル基から任意に選ばれる基を表し、Rb1、Rc1はそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子1個がカルボニル基で置き換えられていてもよい。
より好ましくは、R8は、−OH、エトキシ、メチルスルホニル、スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、−NH2、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、2−オキソ−1−ピロリジニルまたは3−メチルオキセタン−3−イルで1〜5個置換されたC1〜6アルコキシル基、及び(1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ、が挙げられる。
−OH、エトキシ、メチルスルホニル、スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、−NH2、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、2−オキソ−1−ピロリジニルまたは3−メチルオキセタン−3−イルの置換数は、1〜2であることが好ましい。
より具体的には、R8は、2−ヒドロキシエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、3−ヒドロキシブトキシ、3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ、2,3−ジヒドロキシプロポキシ、(2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ、(2S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ、(3S)−3−ヒドロキシブトキシ、(3R)−3−ヒドロキシブトキシ、3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ、3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ、2−アミノエトキシ、3−アミノプロポキシ、2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ、3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ、2−エトキシエトキシ、2−メチルスルホニルエトキシ、3−メチルスルホニル−プロポキシ、(1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ、(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ、(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ、2−アセチルアミノ−エトキシ、2−アセチルアミノ−エトキシ、3−アセチルアミノ−プロポキシ、2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ、3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ、2−カルバモイル−エトキシ、3−カルバモイル−プロポキシ、2−メチルカルバモイル−エトキシ、3−メチルカルバモイル−プロポキシ、2−ジメチルカルバモイル−エトキシ、3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ、2−スルファモイル−エトキシ、3−スルファモイル−プロポキシ、2−メチルスルファモイル−エトキシ、3−メチルスルファモイル−プロポキシ、2−ジメチルスルファモイル−エトキシ、3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ等である。
[1−10−c−9] 式(A)において、R9、R10は、好ましくは、各々独立に、ハロゲン原子、ハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜4アルキル基、またはハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜4アルコキシル基が挙げられる。より具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ等である。より好ましくは、R9はフッ素原子、メチルまたはメトキシであり、R10はメチルが挙げられる。
[1−10−c−10] 前記式(A)における、下記部分構造式(A')
【化6】
(式中、q、s、環A'、V、R8及びR9の各々の定義は、前記式(A)と同じである)の好ましい態様は、Vが結合手の場合は、前記態様[1−1−d]に記載のLの好ましい態様のうち、ベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環を有する基と同じものが挙げられる。Vが酸素原子の場合は、前記態様[1−1−d]に記載のLの好ましい態様のうち、ベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環を有する基が酸素原子に置換した基が挙げられる。
[1−10−c−11] 式(A)、式(A1)、式(A2)において、qは1、2または3であることが好ましく、sは0または1であることが好ましい。
[1−10−c−12] 式(A)、式(A1)、式(A2)、式(A1a)、式(A1b)、式(A1c)において、rは0または1であることが好ましい。
【0065】
[1−10−d] 前記式(I)における環Aとして、好ましくは、下記部分構造式(AA)
【化7】
(式中、fは0〜2の整数を表し;gは1〜4の整数を表し;q1は0〜4の整数を表し;r1は0〜2の整数を表し;
環A''はベンゼン環またはピリジン環を表し;
Tは、−CH2−、酸素原子、−S(O)i−(iは0〜2の整数を表す)または−NR7(R7は、前記式(I)のR7と同じ定義を表す)−を表し;
R12は、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基、−SH、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表し、Raは、前記式(I)のRaと同じ定義を表す)、または基:−NRbRc(Rb、Rcは、前記式(I)のRb、Rcと同じ定義を表す)を表し;
R11は、前記式(I)のLに相当し、Lと同じ定義を表し;
以上の置換基RIの定義は、前記式(I)と同じである)で表される。
式(AA)として、より具体的には、以下の式(AA')
【化8】
(式中、f、g、r1、環A''、T、R11及びR12の各々の定義は、上記式(AA)と同じであり、q、s、環A'、V、R8及びR9の各々の定義は、上記態様[1−10−c]に記載の上記式(A)と同じであり、q1−1は0〜3の整数を表す)が挙げられる。
式(AA)として、より具体的には、以下の式(AA1)または式(AA2)
【化9】
(式中、q1、r1、R11及びR12の各々の定義は、上記式(AA)と同じであり、g'は1または2の整数を表す)が挙げられる。
[1−10−d−1] 式(AA)として、より具体的には、式(AA1)で表されることが好ましい。
[1−10−d−2] 式(AA)として、より具体的には、g'が1である式(AA1)で表されることがより好ましい。
[1−10−d−3] 上記式(AA)のTを含む縮合環におけるXを含むリンカー部の結合位置は、Tを含む環内の取りうる任意の位置であるが、上記式(AA1)においてg'が1である際には、以下の式(AA1a)または式(AA1b)
【化10】
(式中、q1、r1、R11及びR12の各々の定義は、前記式(AA)と同じである)が挙げられる。式(AA1a)において、Xを含むリンカー部の結合位置を1位とした場合、R11は4位、5位、6位及び7位に結合することができ、R12は1位、2位及び3位に結合することができる。式(AA1b)においては、Xを含むリンカー部の結合位置を2位とした場合、R11は4位、5位、6位及び7位に結合することができ、R12は1位、2位及び3位に結合することができる。式(AA)として、より具体的には、式(AA1a)で表されることが好ましい。
[1−10−d−4] 式(AA1a)におけるR11の置換位置は4位または5位であることが好ましく、より好ましくは4位である。
[1−10−d−5] 式(AA)におけるR11の定義及び好ましい態様は、前記態様[1−1]に記載のLの定義と同じである。また、R11の具体例としては、前記態様[1−1]に記載のLの具体例と同じものが挙げられる。
また、R11の具体例としては、下記部分構造式(A')
【化11】
(式中、q、s、環A'、V、R8及びR9の各々の定義は、前記式(A)と同じである)が挙げられる。式(A')のより具体的なものとして、Vが結合手の場合は、前記態様[1−1−d]に記載のLの具体的な基のうち、ベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環を有する基と同じものが挙げられる。Vが酸素原子の場合は、前記態様[1−1−d]に記載のLの具体的な基のうち、ベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環を有する基が、酸素原子に置換した基が挙げられる。
[1−10−d−6] 式(AA)において、R12は、好ましくは、ハロゲン原子、またはハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜4アルキル基が挙げられる。より具体的には、R12は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル等である。
[1−10−d−7] 式(AA)、式(AA1)、式(AA2)、式(AA1a)、式(AA1b)において、q1は0、1または2であることが好ましく、より好ましくは1または2である。更に好ましくは、1である。式(AA')において、q1−1は0または1であることが好ましく、より好ましくは0である。
[1−10−d−8] 式(AA)、式(AA')、式(AA1)、式(AA2)、式(AA1a)、式(AA1b)において、r1は0または1であることが好ましく、より好ましくは0である。
【0066】
[1−11] 前記式(I)の環Bにおけるイソチアゾリル基及びR1の置換基は、下記部分構造式(B)
【化12】
(式中、n、p、環B、R1及びR2の各々の定義は、前記式(I)と同じである)中、Xを含むリンカー部との結合位置を1位とした場合、2位、3位、4位、5位及び6位に結合することができる。
式(B)として、好ましくは、以下の式(B1)または式(B2)
【化13】
(式中、n、p、環B、R1及びR2の各々の定義は、前記式(I)と同じである)が挙げられる。Xを含むリンカー部との結合位置を1位とした場合、式(B1)においては、R1は2位、3位、5位及び6位に結合することができ、式(B2)においては、R1は2位、4位、5位及び6位に結合することができる。
【0067】
[1−11−a] 式(B)として、式(B1)であることが好ましい。
[1−11−b] 式(B)として、より好ましくは、以下の式(B1a)または式(B1b)
【化14】
(式中、n、p、R1及びR2の各々の定義は、前記式(I)と同じである)が挙げられる。
ここで式(B1a)及び式(B1b)において、R1は、ハロゲン原子、ハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜4アルキル基、ハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜4アルコキシル基またはシアノ基が好ましく、より具体的には、R1は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノであることが好ましい。pは0または1であることが好ましい。
また、式(B1a)及び式(B1b)において、R2は、水素原子またはハロゲン原子が好ましく、より具体的には、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。nは1である。
[1−11−c] 式(B)として、更に好ましくは、式(B1a)が挙げられる。
[0068]
[1−12] j、k、X、R3、R4、R5及びR6の組み合わせでは、前記式(I)において、環A及び環Bに結合しているXを含むリンカー部は、下記部分構造式(C)
[化15]
(式中、j、k、X、R3、R4、R5及びR6の各々の定義は、前記式(I)と同じであり、●は環Aとの結合手を表す)で表される。
式(C)として、好ましくは、以下の式(c1)〜式(c6)が具体例として挙げられる。
[化16]
[1−12−a] 式(C)として、より好ましくは、式(c1)、式(c2)、式(c4)または式(c5)である。
[1−12−b] 環Aが単環の場合、式(C)として、より好ましくは式(c2)または式(c5)であり、更に好ましくは式(c2)である。
[1−12−c] 環Aが前記式(AA)の場合、式(C)として、より好ましくは式(c1)または式(c4)であり、更に好ましくは式(c1)である。
【0069】
[1−13] 前記態様[1]の前記式(I)の化合物において、好ましい化合物は、下記式(II)
【化8】
(式中、n、p、j、k、環B、X、R1、R2、R3、R4、R5及びR6の定義は前記式(I)と同じであり、q、r、s、環A’、V、R8、R9及びR10の定義は前記態様[1−10−c]に記載の前記式(A)と同じである)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物である。
より具体的には、n、p、q、r、s、j、k、環A’、環B、X、V、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10の定義及び好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−12]のいずれかに記載の定義と同じである。
[1−13−a] 上記態様[1−13]の上記式(II)の化合物において、下記式(
II)
【化9】
の部分構造式(A)(波線の左側部分)、部分構造式(B)(波線の右側部分)、部分構造式(C)(二つの波線の内側部分)に挙げられる各基を適宜組み合わせて得られる化合物は、適宜製造することが可能である。より具体的には、部分構造式(A)は前記態様[1−10−c]及び[1−10−c−3]に記載の式(A1)、式(A2)、式(A1a)、式(A1b)及び式(A1c)から任意に選ばれる基を表し、部分構造式(B)は前記態様[1−11]及び[1−11−b]に記載の式(B1)、式(B2)、式(B1a)及び式(B1b)から任意に選ばれる基を表し、部分構造式(C)は前記態様[1−12]に記載の式(c1)〜式(c6)から任意に選ばれる基として表すことができ、これら各式の任意の組み合わせは、本発明の式(I)または式(II)で表される化合物の一部を構成する。
[1−13−a−1] 上記態様[1−13]の上記式(II)の化合物において、好ましくは、部分構造式(A)は式(A1a)、式(A1b)または式(A1c)であり、部分構造式(B)は式(B1a)または式(B1b)であり、部分構造式(C)は式(c2)または式(c5)である。より好ましくは、部分構造式(A)は式(A1a)または式(A1c)であり、部分構造式(B)は式(B1a)であり、部分構造式(C)は式(c2)である。これら各式の任意の組み合わせは、本発明の式(I)または式(II)の好ましい化合物の一部を構成する。
【0070】
[1−13−b] 上記態様[1−13]の上記式(II)の化合物において、下記式(II−A)
【化19】
(式中、n、p、環B、R1及びR2の定義は式(I)と同じであり、q、r、s、環A'、R8、R9及びR10の定義は前記態様[1−10−c]に記載の前記式(A)と同じであり、破線の定義は前記態様[1−10−c]に記載の前記式(A1)と同じであり、Eは前記態様[1−12]に記載の前記式(C)の具体例として示された式(c1)〜式(c6)から任意に選ばれる基を表す)であることがより好ましい。
より具体的には、n、p、q、r、s、環A'、環B、R1、R2、R8、R9、R10、Eの定義及び好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−12]のいずれかに記載の定義と同じである。
【0071】
[1−13−c] 上記態様[1−13]の上記式(II)の化合物において、下記式(II−B)
【化20】
(式中、n、p、R1及びR2の定義は式(I)と同じであり、q、r、R8、R9及びR10の定義は前記態様[1−10−c]に記載の前記式(A)と同じであり、G2の定義は前記態様[1−10−c−3]に記載の前記式(A1a)と同じである)であることがさらに好ましい。
より具体的には、n、p、q、r、R1、R2、R8、R9、R10、G2の定義及び好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−12]のいずれかに記載の定義と同じである。
[1−13−c−1] 上記式(II−B)において、rは0または1であり、R10はC1〜4アルキル基であることが好ましい。また、qは1、2または3であり、R9は、各々独立に、ハロゲン原子またはC1〜4アルキル基であることが好ましい。R8は、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、−OH、エトキシ、メチルスルホニル、スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、−NH2、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、2−オキソ−1−ピロリジニルまたは3−メチルオキセタン−3−イルで1〜5個置換されている)または(1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ基が好ましい。G2は基:=CH−または窒素原子であるのが好ましい。
また、rは0または1であり、R10はメチル基であり、qは1、2または3であり、R9は各々独立にフッ素原子またはメチル基であり、R8は、C2〜6アルコキシル基(当該C2〜6アルコキシル基は、−OH、エトキシ、メチルスルホニル、−NH2、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、2−オキソ−1−ピロリジニルまたは3−メチルオキセタン−3−イルで1〜2個置換されている)または(1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ基であり、G2は基:=CH−または窒素原子であるのがより好ましい。
また、R8が、2−ヒドロキシエトキシ基、3−ヒドロキシプロポキシ基、3−ヒドロキシブトキシ基、3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ基、2,3−ジヒドロキシプロポキシ基、3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ基、2−エトキシエトキシ基、3−(メチルスルホニル)プロポキシ基、3-アミノプロポキシ基、3-アセチルアミノプロポキシ基、3-メチルスルホニルアミノプロポキシ基、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ基、3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ基、(3−メチル−3−オキセタニル)メトキシ基または(1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ基であるものが特に好ましい。
[1−13−d] 上記態様[1−13]の上記式(II)の化合物において、下記式(II−C)
【化21】
(式中、n、p、R1及びR2の定義は式(I)と同じであり、q、r、R9及びR10の定義は前記態様[1−10−c]に記載の前記式(A)と同じであり、G2の定義は前記態様[1−10−c−3]に記載の前記式(A1a)と同じである)であることがさらに好ましい。
具体的には、n、p、q、r、R1、R2、R9、R10、G2の定義及び好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−12]のいずれかに記載の定義と同じである。
[1−13−d−1] 上記式(II−C)において、rは0または1であり、R10はC1〜4アルキル基であることが好ましい。また、qは1または2であり、R9はC1〜4アルキル基であることが好ましい。
【0072】
[1−14] 前記態様[1]の前記式(I)の化合物において、好ましい化合物は、下記式(III)
【化10】
(式中、n、p、j、k、環B、X、R1、R2、R3、R4、R5及びR6の定義は前
記式(I)と同じであり、f、g、q1、r1、環A’’、T、R11及びR12の定義は前記態様[1−10−d]に記載の前記式(AA)と同じである)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物である。
より具体的には、n、f、g、p、q1、r1、j、k、環A’’、環B、X、T、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12の定義及び好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−12]のいずれかに記載の定義と同じである。
[1−14−a] 上記態様[1−14]の上記式(III)の化合物において、下記式(III)
【化11】
の部分構造式(AA)(波線の左側部分)、部分構造式(B)(波線の右側部分)、部分構造式(C)(二つの波線の内側部分)に挙げられる各基を適宜組み合わせて得られる化合物は、適宜製造することが可能である。より具体的には、部分構造式(AA)は前記態様[1−10−d]及び[1−10−d−3]に記載の式(AA1)、式(AA2)、式(AA1a)及び式(AA1b)から任意に選ばれる基を表し、部分構造式(B)は前記態様[1−11]及び[1−11−b]に記載の式(B1)、式(B2)、式(B1a)及び式(B1b)から任意に選ばれる基を表し、部分構造式(C)は前記態様[1−12]に記載の式(c1)〜式(c6)から任意に選ばれる基として表すことができ、これら各式の任意の組み合わせは、本発明の式(I)または式(III)で表される化合物の一部を構成する。
[1−14−a−1] 上記態様[1−14]の上記式(III)の化合物において、好ましくは、部分構造式(AA)は式(AA1a)または式(AA1b)であり、部分構造式(B)は式(B1a)または式(B1b)であり、部分構造式(C)は式(c1)または式(c4)である。より好ましくは、部分構造式(AA)は式(AA1a)であり、部分構造式(B)は式(B1a)であり、部分構造式(C)は式(c1)である。これら各式の任意の組み合わせは、本発明の式(I)または式(III)の好ましい化合物の一部を構成する。
【0073】
[1−14−b] 上記態様[1−14]の上記式(III)の化合物において、下記式(III−A)
【化24】
(式中、n、p、R1及びR2の定義は前記式(I)と同じであり、q1、r1、R11及びR12の定義は前記態様[1−10−d]に記載の前記式(AA)と同じであり、g'の定義は前記態様[1−10−d]に記載の前記式(AA1)と同じであり、Eは前記態様[1−12]に記載の前記式(C)の具体例として示された式(c1)〜式(c6)から任意に選ばれる基を表す)であることがより好ましい。
より具体的には、n、g'、p、q1、r1、R1、R2、R11、R12、Eの定義及び好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−12]のいずれかに記載の定義と同じである。
[1−14−c] 上記態様[1−14]の上記式(III)の化合物において、下記式(III−B)
【化25】
(式中、n、p、R1及びR2の定義は前記式(I)と同じであり、q1、r1、R11及びR12の定義は前記態様[1−10−d]に記載の前記式(AA)と同じである)であることがさらに好ましい。
より具体的には、n、p、q1、r1、R1、R2、R11、R12の定義及び好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−12]のいずれかに記載の定義と同じである。
尚、R11の特に好ましい態様としては、[1−1−d]に記載の特に好ましいLの態様と同じものを挙げることができる。
[1−14−c−1] 上記式(III−B)において、r1は0であることが好ましい。また、q1は1〜2の整数であり、R11はハロゲン原子、シアノ基、C1〜10アルキル基(当該C1〜10アルキル基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC1〜4アルコキシル基で任意に1〜5個置換されていてもよい)、C1〜10アルケニル基(当該C1〜10アルケニル基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC1〜4アルコキシル基で任意に1〜5個置換されていてもよい)、C1〜10アルコキシル基(当該C1〜10アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC1〜4アルコキシル基で任意に1〜5個置換されていてもよい)、C1〜10アルケニルオキシ基(当該C1〜10アルケニルオキシ基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC1〜4アルコキシル基で任意に1〜5個置換されていてもよい)、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいアリール基、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環オキシ基、または置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基(以上の置換基RIIaは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜4アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)、基:−NRb1Rc1、非芳香族ヘテロ環オキシ基及びC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜4アルコキシル基もしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基を表す)であることが好ましい。
【0074】
[1−15] 以上、本発明の態様[1−1]〜[1−14]までの各々及びその好ましい態様を、更には置換基の定義を適宜組み合わせることにより、前記態様[1]の前記式(I)で表される化合物の好ましい態様を任意に形成しうる。
【0075】
[1−16] 前記態様[1]の前記式(I)の化合物において、好ましい化合物として、以下のものが例示される。
5−(4−((3−フェノキシフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール(実施例1);
5−(4−((3−フェノキシフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−
オール 1−オキシド(実施例2);
5−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール(実施例3);
5−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(実施例4);
5−(4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール(実施例5);
5−(4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(実施例6);
5−(4−((3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール(実施例7);
5−(4−((3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(実施例8);
5−(4−((3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1,1−ジオキシド(実施例9);
5−(4−((3−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(実施例10);
5−(4−((3−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(実施例11);
5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(実施例12);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール
1−オキシド(実施例13);
5−(4−((3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(実施例14);
5−(4−((3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例15);
5−(4−((3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(B)(実施例16);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(2−エトキシエトキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例17);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(2−エトキシエトキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例18);
5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(2−エトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例19);
5−(4−((3−(6−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例20);
5−(4−((3−(4,6−ジメチル−2−(2−エトキシエトキシ)ピリミジン−5−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例21);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(2−エトキシエトキシ)−3−フルオロフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例22);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール
1−オキシド(A)(実施例23);
5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例24);
5−(4−((3−(2−メチル−6−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例25);
5−(4−((3−(4,6−ジメチル−2−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)ピリミジン−5−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例26);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−3−フルオロ−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例27);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例28);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例29);
5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例30);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール
1−オキシド(A)(実施例31);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例32);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例33);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例34);
5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例35);
5−(4−((3−(2−メチル−6−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例36);
5−(4−((3−(4,6−ジメチル−2−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリミジン−5−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例37);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−3−フルオロ−4−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例38);
5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−
3−オール 1−オキシド(A)(実施例39);
5−(4−((3−(2−メチル−6−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例40);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例41);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−((3−メチル−3−オキセタニル)メトキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例42);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−3−フルオロ−4−((3−メチル−3−オキセタニル)メトキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例43);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例44);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール
1−オキシド(A)(実施例45);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−((3−メチル−3−オキセタニル)メトキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例46);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例47);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例48);
5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(3−ヒドロキシプロポキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例49);
5−(4−((3−(2−メチル−6−(3−ヒドロキシプロポキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例50);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例51);
5−(4−((3−(2−メチル−6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例52);
5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例53);
5−(4−((3−(4,6−ジメチル−2−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−5−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール
1−オキシド(A)(実施例54);
5−(4−((3−(4−((2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例55);
5−(4−((3−(4−((2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2,6−
ジメチルフェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例56);
5−(4−((3−(6−((2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例57);
5−(4−((3−(2−((2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例58);
5−(4−((3−(4−((2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2,6−ジメチル−3−フルオロフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例59);
5−(4−((3−(6−((2S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例60);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−((3S)−3−ヒドロキシブトキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例61);
5−(4−((3−(2−メチル−6−((3S)−3−ヒドロキシブトキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例62)
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−((3R)−3−ヒドロキシブトキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例63);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−((3R)−3−ヒドロキシブトキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例64);
5−(4−((3−(2−メチル−6−((3R)−3−ヒドロキシブトキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例65);
5−(4−((1R)−4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例66);
5−(4−((1S)−4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例67);
5−(4−(4−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例68);
5−(4−(4−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例69);
N−[3−[4−[3−[[4−(3−ヒドロキシ−1−オキソ−イソチアゾール−5−イル)フェノキシ]メチル]フェニル]−3,5−ジメチルフェノキシ]プロピル]アセトアミド(A)(実施例70);
N−[3−[5−[3−[[4−(3−ヒドロキシ−1−オキソ−イソチアゾール−5−イル)フェノキシ]メチル]−2−メチルフェニル]−6−メチルピリジン−2−イル]オキシプロピル]アセトアミド(A)(実施例71);
N−[3−[4−[3−[[4−(3−ヒドロキシ−1−オキソ−イソチアゾール−5−イル)フェノキシ]メチル]フェニル]−3,5−ジメチルフェノキシ]プロピル]メタンスルホンアミド(A)(実施例72);
5−[4−[[3−[2,5−ジメチル−4−(3−メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例73);
5−[4−[[3−[2,5−ジメチル−6−(3−メチルスルホニルプロポキシ)ピ
リジン−3−イル]フェニル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例74);
5−[4−[[3−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,5−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例75);
5−[4−[[3−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例76);
2−[[4−[3−[[4−(3−ヒドロキシ−1−オキソ−イソチアゾール−5−イル)フェノキシ]メチル]フェニル]−3,5−ジメチルフェノキシ]メチル]プロパン−1,3−ジオール(A)(実施例77);
5−[4−[[3−[4−(3−アミノプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例78);
5−[2−クロロ−4−[[3−[2,4−ジメチル−6−(3−メチルスルホニルプロポキシ)ピリジン−3−イル]フェニル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例79);
1−オキソ−5−[4−[[7−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]オキシ]フェニル]−1,2−チアゾル−3−オール(A)(実施例80);
5−[4−[[8−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例81);
5−[4−[(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−5−イル)メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例82);
5−[4−[[7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例83);
5−[4−[(2,6−ジメチルフェニル)メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例84);
5−[4−[(5,5,8,8−テトラメチル−6,7−ジヒドロナフタレン−2−イル)メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例85);
5−[4−[(2,3−ジクロロフェニル)メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例86);
5−[4−[(1R)−1−(3−クロロフェニル)エトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例87);
5−[4−[(1R)−1−(3−ブロモフェニル)エトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例88);
5−[4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例89);
5−[4−[(1S)−1−(3−ブロモフェニル)エトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例90);
5−[4−[(3−ブロモ−2−メチルフェニル)メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例91);
5−[4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例92);
5−[4−[[3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)フェニル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例93);
5−[4−[[3−(2,6−ジメチルフェニル)−2−メトキシフェニル]メトキシ
]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例94);
5−[4−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イルメトキシ)フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例95);
5−[4−[[(3S)−1−(2,6−ジメチルフェニル)ピペリジン−3−イル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例96);
5−[4−[[(3R)−1−(2,6−ジメチルフェニル)ピペリジン−3−イル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例97);
5−[4−[[3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェノキシ]メチル]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例98);
5−[4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(実施例99);
5−[4−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(実施例100);
5−[4−[(3−ブロモフェニル)メチルアミノ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(実施例101);
5−[4−[(3−ブロモフェニル)メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例102);
5−[4−[(3−ブロモフェノキシ)メチル]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(実施例103);
5−[3−[(3−ブロモフェニル)メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(実施例104);
5−[4−[(2R)−1−(3−プロパン−2−イルオキシフェニル)プロパン−2−イル]オキシフェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(実施例105);
5−[4−[2−(3−フェノキシフェニル)エトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(実施例106);
5−[4−[[(1R)−4−(2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例107);
5−[4−[[(1R)−4−(シクロヘキセン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例108);
5−[4−[[(1R)−4−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例109);
5−[4−[[(1R)−4−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例110);
5−[4−[[(1R)−4−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例111);
5−[4−[[(1R)−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)トリフルオロ酢酸塩(実施例112);
5−[4−[[(1R)−4−(2−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)トリフルオロ酢酸塩(実施例113);
5−[4−[[(1R)−4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例114);
5−[4−[[(1R)−4−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例115);
5−[4−[[(1R)−4−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール
1−オキシド(A)(実施例116);
5−[4−[[(1R)−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例117);
5−[4−[[(1R)−4−(6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例118);
5−[4−[[(1R)−4−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)トリフルオロ酢酸塩(実施例119);
5−[4−[[(1R)−4−(4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例120);
5−[4−[[(1R)−4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例121);
5−[4−[[(1R)−4−(ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)トリフルオロ酢酸塩(実施例122);
5−[4−[[(1R)−4−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例123);
5−[4−[(4−フェノキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例124);
5−[4−[[4−(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例125);
5−[4−[[4−(2−メトキシピリジン−4−イル)オキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例126);
5−[4−[(4−ピリジン−4−イルオキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例127);
5−[4−[[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例128);
5−[4−[(4−フェニルメトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例129);
5−[4−[[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例130);
5−[4−[(4−シクロヘキシルオキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−
イル)オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例131);
5−[4−[[4−(オキサン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例132);
5−[4−[[4−(2−エトキシエトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例133);
[5−[4−[[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]−1−オキソ−イソチアゾール−3−イル]オキシナトリウム塩(実施例134);
5−[4−[[(1R)−4−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例135);
5−[4−[[(1R)−4−[6−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例136);
5−[4−[[(1R)−4−[2−メチル−6−(3−メチルスルホニルプロポキシ)ピリジン−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例137);
5−[4−[[(1R)−4−[2,6−ジメチル−4−(3−メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例138);
5−[4−[[(1R)−4−[4−(2−エトキシエトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例139);
5−[4−[[(1R)−4−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例140);
5−[4−[(3−ブロモフェニル)メトキシメチル]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(実施例141);
5−(4−((1R)−4−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例142);
5−(4−((1R)−4−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例143);
5−[4−[[(1R)−4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)(実施例144);
或いは製薬学的に許容されるその塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物、あるいは当該化合物の光学異性体、または当該異性体の製薬学的に許容される塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該異性体の製薬学的に許容される溶媒和物が挙げられる。
【0076】
[2] 本発明の第2の態様は、上記式(I)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩、または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物を含有する、医薬組成物である。
【0077】
[3] 本発明の第3の態様は、上記式(I)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩、または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、GPR40が関与する疾患の予防及び/または治療剤である。
【0078】
[3−1] 具体的には、上記式(I)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩、または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、糖尿病[より具体的には、1型糖尿病(インスリン依存型糖尿病)、2型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病)もしくは境界型糖尿病(耐糖能異常(IGT)及び/または空腹時血糖異常(IFG))のいずれかまたは全て]、もしくは肥満・肥満症等のそれぞれの疾患の予防及び/または治療剤である。耐糖能異常における2型糖尿病の発症抑制剤等もその例である。スルホニル尿素剤二次無効糖尿病の治療剤も例として挙げられ、スルホニル尿素剤(グリベンクラミド、グリメピリド等)や速攻型インスリン分泌促進剤(ミチグリニド等)の投与によっても充分な血糖低下作用が得られない(投与無効)糖尿病患者においても、インスリン分泌効果や血糖低下作用が得られる。
なお、血糖値と疾病のかかわりにおいて、糖尿病は、空腹時血糖値が126mg/dl以上または随時血糖値もしくは75g経口ブドウ糖負荷試験(OGTT)2時間値が200mg/dl以上を示す事を特徴とする。境界型糖尿病(耐糖能障害とも言う)とは、空腹時血糖値が110mg/dl以上126mg/dl未満である空腹時血糖異常(IFG)、及び/または、75gOGTT2時間値が140mg/dl以上200mg/dl未満である耐糖能異常(IGT)をさす。
インスリン抵抗性とは、生体においてインスリンが血糖を降下させることが出来なくなった病態を指し、臨床において定量グルコースクランプ法やHOMA−IRにより評価される。インスリン抵抗性は高インスリン血症をきたし、高血圧症・冠動脈疾患のリスクとなることが知られている。
また”肥満症”とは、「肥満に起因ないし関連する健康障害を合併するか、その合併が予測される場合で、医学的に減量を必要とする病態」と日本肥満学会により定義されている。ここで定義される”肥満”とは、BMI(身体質量指数、kg/m2)により評価される。一般的にBMIが25以上を肥満と診断する。治療の成果として、BMIを軽減することが挙げられる。
【0079】
[4] 本発明の第4の態様は、上記式(I)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩、または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、インスリン分泌促進剤である。
【0080】
[5] 本発明の第5の態様は、上記式(I)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩、または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物の1つ以上からなるGPR40活性化剤である。
【0081】
第2ないし第5の態様、並びにそれらの好ましい態様において、上記式(I)におけるより好ましい置換基またはそれらの組み合わせは、第1の態様に記載されている説明に準ずる。
【0082】
上記本発明の[1]〜[5]のそれぞれに記載の各態様において、GPR40アゴニスト作用を適宜選択した方法(例えば、後述の薬理実験例1(ヒト由来GPR40に対するアゴニスト作用))で測定した場合、EC50値で、3μM以下が好ましく、より好ましくは1μM以下、更に好ましくは300nM以下、特に好ましくは100nM以下である化合物を用いることが好ましい。
【0083】
[6] 本発明の第6の態様は、
下記式(VI)
【化26】
(式中、p、j、k、環A、環B、R1、R3、R4、R5 及びR6の定義は前記式(I)と同じである)で表される化合物を、反応に関与しない溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で水硫化ナトリウム、硫化水素ガス等のチオール(SH)源と反応させた後、得られたチオール付加体を、ハロゲン存在下で、さらに塩基存在下あるいは非存在下、反応に関与しない溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、
下記式(I)−a
【化27】
(式中、p、j、k、環A、環B、R1、R3、R4、R5 及びR6の定義は前記式(I)と同じである)で表される化合物を製造し、必要に応じて、
式(I)−aで表される化合物を、過酸化水素水、m−クロロ過安息香酸(MCPBA)、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、およびtert−ブチルヒドロペルオキシド(TBHP)等の過酸または過酸化物の存在下、反応に関与しない溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、下記式(I)−b
【化28】
(式中、p、j、k、環A、環B、R1、R3、R4、R5 及びR6の定義は前記式(I)と同じであり、mは1または2の整数を表す)で表される化合物を得ることを特徴とするか、
前記式(I)−aで表される化合物のフェノール性の水酸基を、アルコキシアルキル基、アリールメチル基、シリル基、アルカノイル基、アロイル基、アルキルカルボニル基およびアリールメチルカルボニル基から選ばれる基でP2として保護し、下記式(B−VI)
【化29】
(式中、p、j、k、環A、環B、R1、R3、R4、R5 及びR6の定義は前記式(I)と同じであり、P2はアルコキシアルキル基、アリールメチル基、シリル基、アルカノイル基、アロイル基、アルキルカルボニル基およびアリールメチルカルボニル基から選ばれる基を表す)で表される化合物を得て、
ハロゲン化剤および塩基の存在下、反応に関与しない溶媒中、−78℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、必要に応じて、対応するシアノ化剤、パラジウム触媒、ホスフィン系試薬および塩基の存在下、またはホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等存在下、反応に関与しない溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、
下記式(D−I)
【化30】
(式中、p、j、k、環A、環B、R1、R2、R3、R4、R5 及びR6、P2はアルコキシアルキル基、アリールメチル基、シリル基、アルカノイル基、アロイル基、アルキルカルボニル基およびアリールメチルカルボニル基から選ばれる基を表す)で表される化合物を製造し、必要に応じて、式(D−I)で表される化合物の硫黄原子の酸化反応を、過酸化水素水、m−クロロ過安息香酸(MCPBA)、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、およびtert−ブチルヒドロペルオキシド(TBHP)等の過酸または過酸化物の存在下、反応に関与しない溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で行い、
下記式(D−II)
【化31】
(式中、p、j、k、環A、環B、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びP2は前記式と同じであり、mは1または2の整数を表す)で表される化合物を製造し、
式(D−I)で表される化合物、もしくは式(D−II)で表される化合物の保護基P2の脱保護反応を行うことを特徴とする、
下記式(I)
【化32】
(式中、p、j、k、n、環A、環B、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記式と同じである)で表される化合物の製造方法である。
【0084】
[7] 本発明の第7の態様は、
下記式(C−I)
【化33】
(式中、p、j、k、n、環A、環B、R1、R3、R4、R5及びR6は前記式(I)と同じであり、Wは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたはトリフルオロボレート塩である)で表される化合物と、
下記式(C−II)
【化34】
(式中、n及びR2は前記式(I)と同じであり、Yはハロゲン原子である)で表される化合物とを、
パラジウム触媒、ホスフィン系試薬及び塩基の存在下、またはホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等の存在下、反応に関与しない溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行うことを特徴とする、下記式(I)
[化35]
(式中、p、j、k、n、環A、環B、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記式と同じである)で表される化合物の製造方法である。
【0085】
[8] 本発明の第8の態様は、下記式(I−I)
【化12】
(式中、R2は前記式(I)と同じであり、Yはハロゲン原子であり、mは1の整数である。但し、Y及びR2が塩素原子である場合を除く)で表される化合物、
または製薬学的に許容されるその塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物、及び当該化合物の光学異性体、または当該異性体の製薬学的に許容される塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該異性体の製薬学的に許容される溶媒和物である。
前記式(I−I)において、mが1の時、式(I−I)の化合物には、光学異性体が存在する。また、当該酸素原子の不斉の他に、本発明化合物の式(I)で表される化合物の分子内の他の部分で不斉(例えば、不斉炭素の存在等)である場合、当該化合物にはジアステレオマーが存在する。
【0086】
前記本発明の態様において、「治療剤」とは疾患もしくは症状の治療だけでなく、疾患もしくは症状の改善も含むものとする。
以上の全ての態様において、「化合物」の文言を用いるとき、「その製薬学的に許容される塩」についても言及するものとする。また、本発明化合物は不斉炭素を有する場合があり、本発明化合物には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。また、上記式(I)の化合物には、立体障害による軸不斉を有することがあり、軸不斉(軸性キラリティー)により生じる異性体も上記式(I)に包含される。かかる立体異性体の単離、精製は、優先晶出やカラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成を通じて当業者が通常の技術により為し得ることができる。
【0087】
本発明の式(I)で表される化合物は、置換基の種類によって、酸付加塩を形成する場合や塩基との塩を形成する場合がある。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸等の鉱酸類;蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸、マンデル酸等の脂肪族モノカルボン酸、安息香酸、サリチル酸等の芳香族モノカルボン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、フマル酸、マレイン酸、りんご酸、酒石酸等の脂肪族ジカルボン酸、くえん酸等の脂肪族トリカルボン酸、桂皮酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、サリチル酸、N−アセチルシステインなどの有機カルボン酸類;メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸等の脂肪族スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸などの有機スルホン酸類;アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類等との酸付加塩、及びリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどのアルカリ金属、マグネシウム、カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属等の金属との塩(例えば、モノ塩の他、二ナトリウム塩、二カリウム塩も含む)、アルミニウム、鉄、銅、ニッケル、コバルト、亜鉛などの金属との塩、メチルアミン、エチルアミン、t−ブチルアミン、t−オクチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、リシン、アルギニン、オルニチン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン、グルコサミン、フェニルグリシンアルキルエステル、グアニジン、等の有機塩基との塩や、グリシン塩、ヒスチジン塩、コリン塩、またはアンモニウム塩等が挙げられる。
これらの塩は常法,例えば、当量の本発明化合物と所望の酸あるいは塩基等を含む溶液を混合し、所望の塩をろ取するか溶媒を留去して集めることにより得ることができる。また、本発明化合物またはその塩は、水、エタノール、グリセロールなどの溶媒と溶媒和物を形成しうる。
また、本発明化合物の塩には、モノ塩およびジ塩が含まれる。或いは本発明化合物は側鎖の置換基によっては、酸付加塩と塩基の塩の両方を同時に形成しうる。更に本発明は、本発明の式(I)で表される化合物の水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形のもの等も含まれる。尚、当然ながら本発明は、後述実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、本発明の式(I)で示される化合物または製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
また、本発明化合物は、同位元素(例えば、3H、14C、35S等)などで標識されていてもよい。
【0088】
[本発明化合物の製造方法]
以下に、本発明の式(I)で表される化合物の製造方法について説明する。
本発明の式(I)で表される化合物、その塩およびそれらの溶媒和物は、既知の一般的化学的な製造方法の組み合わせにより製造することができ、以下に代表的な製造方法を説明する。
以下の製造方法の各々の式中における環A、環A'、環A''、環B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、X、V、T、f、g、n、p、q、q1、q1−1、r、r1、s、j、kの定義は、特に断らない限り、前記第1の態様に記載された式(I)、式(II)、式(III)、式(A)、式(AA)、式(AA')の各々の定義と同一である。
製造方法中におけるmの定義は、1または2の整数である。
製造方法中におけるg−1の定義は、1〜3の整数である。
製造方法中におけるR'の定義は、特に断らない限り、メチル基、エチル基等の低級アルキル基である。
製造方法中におけるR''の定義は、特に断らない限り、水素原子、水酸基、またはメトキシ基、エトキシ基等の低級アルコキシ基である。
製造方法中におけるYの定義は、特に断らない限り、ハロゲン原子である。
製造方法中におけるZの定義は、特に断らない限り、水酸基、ハロゲン原子、またはメタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基のごときスルホニルオキシ基である。
製造方法中におけるWの定義は、特に断らない限り、ボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリフルオロボレート塩である。
製造方法中におけるW1、W2の定義は、特に断らない限り、W1が水酸基、ハロゲン原子、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の場合、W2はボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリフルオロボレート塩であり、W1がボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリフルオロボレート塩の場合、W2は水酸基、ハロゲン原子、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。
【0089】
製造方法中におけるP1の定義は、特に断らない限り、水酸基(−OH)、チオール基(−SH)、またはイミノ基(‐NH‐)の保護基を表す。当該水酸基の保護基の例としては、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基のごときアルコキシアルキル基;ベンジル基、トリフェニルメチル基のごときアリールメチル基;トリエチルシリル基、t‐ブチルジメチルシリル基のごときシリル基;アセチル基のごときアルカノイル基;ベンゾイル基のごときアロイル基;メトキシカルボニル基のごときアルキルカルボニル基;ベンジルオキシカルボニル基のごときアリールメチルカルボニル基である。当該チオール基の保護基の例としては、ベンジル基、トリフェニルメチル基のごときアリールメチル基;アセチル基、ピバロイル基のごときアルカノイル基;ベンゾイル基のごときアロイル基である。当該イミノ基の保護基の例としては、アセチル基のごときアルカノイル基;メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、t‐ブトキシカルボニル基のごときアルコキシカルボニル基;ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基のごときアリールメトキシカルボニル基;ベンジル基、トリフェニルメチル基のごときアリールメチル基;またはベンゾイル基のごときアロイル基である。
【0090】
製造方法中におけるP2の定義は、特に断らない限り、フェノール性水酸基の保護基を表す。当該保護基の例としては、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基のごときアルコキシアルキル基;ベンジル基のごときアリールメチル基;トリメチルシリル基、t‐ブチルジメチルシリル基のごときシリル基;アセチル基、ピバロイル基のごときアルカノイル基;ベンゾイル基のごときアロイル基;メトキシカルボニル基のごときアルキルカルボニル基;ベンジルオキシカルボニル基のごときアリールメチルカルボニル基である。
製造方法中におけるP3の定義は、特に断らない限り、イミノ基(‐NH‐)の保護基を表す。当該保護基の例としては、ベンジル基、トリフェニルメチル基のごときアリールメチル基;メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基のごときアルコキシアルキル基;tert−ブチル基のごときアルキル基;アセチル基のごときアルカノイル基;メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、t‐ブトキシカルボニル基のごときアルコキシカルボニル基;ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基のごときアリールメトキシカルボニル基;ベンゾイル基のごときアロイル基である。
【0091】
これら保護基の脱保護の方法は、保護される反応性基(水酸基、チオール基、またはイミノ基)および採用された保護基の化学的性質により異なり、例えば、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基もしくはアロイル基のようなアシル型保護基では、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属等の適当な塩基を用いることにより加水分解し脱保護できる。また、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基のようなアルコキシアルキル型保護基、t‐ブトキシカルボニル基もしくはパラメトキシベンジルオキシカルボニル基のような置換メトキシカルボニル型保護基、およびトリエチルシリル基、t‐ブチルジメチルシリル基のようなシリル型保護基は、適当な酸、例えば酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸あるいはこれらの組み合わせにより除去できる。またシリル型保護基は、適当なフッ素イオン(F-)発生試薬、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素等でも除去できる。また、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基のごときアリールメトキシカルボニル基ならびにベンジル基のごときアリールメチル基は、パラジウム炭素触媒を用いる加水素分解により除去できる。また、ベンジル基は、液体アンモニア中、金属ナトリウムを用いるバーチ還元により除去できる。トリフェニルメチル基は、適当な酸、例えば酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸あるいはこれらの組み合わせにより除去できる。また、液体アンモニア中、金属ナトリウムを用いるバーチ還元により除去することができ、パラジウム炭素触媒を用いる加水素分解により除去することもできる。
【0092】
なお、本発明の式(I)で表される化合物を製造する際に、水酸基、アミノ基、カルボキシル基等の反応性基がある場合には、各反応工程においてこれらの基を適宜保護し、適当な段階で当該保護基を除去することもできる。こうした保護基の導入・除去の方法は、保護される基あるいは保護基の種類により適宜行われるが、例えば、グリーン(Greene)らの[プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis) 第4版、2007年、ジョン ウィリー アンド サンズ(John Wiley & Sons)]の成書に記載の方法により行うことができる。
以下の各製造工程において、Xが硫黄原子である場合には、当該硫黄原子は、各工程の中間体のその他の官能基に応じて、適宜中間体を選択もしくは適宜官能基を保護した上で、酸化反応を行うことができる。当該中間体を用い、文献公知の方法、例えば[実験化学講座 第4版 20 有機合成V 酸化反応、276‐280頁、1992年、丸善]に記載された方法に準じて、反応にかける化合物の存在下、過酸化水素水、m−クロロ過安息香酸(MCPBA)、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、オキソン(登録商標)(DuPont)およびtert−ブチルヒドロペルオキシド(TBHP)等の過酸または過酸化物の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、およびアセトニトリル、メタノール、アセトン、水等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、当該酸化物を製造することができる。この酸化反応において酸化剤の選択、試薬の当量、反応温度、反応時間、溶媒等を適宜選択することによりスルホキシド、およびスルホンの作り分けが可能であり、またこれらスルホキシドおよびスルホンはカラムクロマトグラフィーなどの一般的手法において分離することができる。
また、必要となる出発原料は、市販されているか、あるいは市販品から有機化学的一般的製造方法により容易に得ることが出来る。
【0093】
製造方法中の反応条件については、特に断らない限り、以下の如きとする。反応温度は、−78℃から溶媒が還流する温度の範囲であり、反応時間は、反応が十分進行する時間である。また、反応に関与しない溶媒とは、例えばトルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、水、メタノール、N,N‐ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、1,3‐ジメチル‐2‐イミダゾリジノンなどの極性溶媒、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基性溶媒、クロロホルム、塩化メチレン、1,2‐ジクロロエタンに代表されるハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒であるが、反応条件により適宜選択される。塩基とは、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、N,N‐ジアルキルアニリン、リチウムジイソプロピルアミド等の有機塩基であり、酸とは、塩酸、硫酸等の鉱酸、メタンスルホン酸、p‐トルエンスルホン酸等の有機酸である。ただし、上記に記載したものに必ずしも限定されるわけではない。
以下に製造方法を説明するが、本発明はこの方法に何ら限定されるものではない。
【0094】
本発明の式(I)で表される化合物は、式(VI)で表される化合物から得ることができる。
【化37】
(1)以下に本発明の式(I)で表される化合物の製造方法を示す。
【0095】
<製造方法A>
<前記式(I)において、R2=Hの場合>
【化38】
<工程1>
式(VI)で表される化合物からイソチアゾール閉環反応を行う。式(VI)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[新編 ヘテロ環化合物 応用編、41‐57頁、2004年、講談社]、[ケミッシェ・ベリヒテ(Chemische Berichte)、94、2950、1961年]、または[ケミッシェ・ベリヒテ(Chemische Berichte)、96、944、1963年]に記載された方法に準じて、メタノール、エタノール、水等の反応に関与しない溶媒、またはその混合溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で水硫化ナトリウム、硫化水素ガス等のチオール(SH)源と反応させた後、得られるチオール付加体を、ヨウ素、臭素等のハロゲン存在下で、さらにピリジン、炭酸カリウム等の塩基存在下あるいは非存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、水等の反応に関与しない溶媒、またはその混合溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(I)−aで表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(I)−aで表される化合物の硫黄原子の酸化反応を行う。式(I)−aで表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[実験化学講座 第4版 20 有機合成V 酸化反応、276‐280頁、1992年、丸善]に記載された方法に準じて、過酸化水素水、m−クロロ過安息香酸(MCPBA)、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、オキソン(登録商標)(DuPont)またはtert−ブチルヒドロペルオキシド(TBHP)等の過酸または過酸化物の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、もしくはアセトニトリル、水等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、またはこれらの混合溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(I)−bで表される化合物を製造することができる。
(製造方法A)において、式(I)−aで表される化合物、式(I)−bで表される化合物は、式(I)で表される化合物に包含される。
【0096】
<製造方法B>
<前記式(I)において、R2=Hの場合>
【化39】
<工程1>
式(B−I)で表される化合物からイソチアゾール閉環反応を行う。式(B−I)で表される化合物(自体公知もしくは後述の(製造方法E)で示されるように公知の化合物から容易に製造可能であり、例えば、後述実施例1の工程2の化合物を適宜保護して得られる化合物)を用い、(製造方法A)<工程1>と同様の方法で反応を行い、式(B−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(B−II)で表される化合物の保護基P2による保護反応を行う。式(B−II)で表される化合物に、保護基P2を保護基の種類に応じた方法で反応させることにより、式(B−III)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(B−III)で表される化合物の保護基P1の脱保護反応を行う。式(B−III)で表される化合物を用い、保護基P1を保護基の種類に応じた方法で脱保護することにより、式(B−IV)で表される化合物(例えば、後述実施例8の工程2の化合物)を製造することができる。
【0097】
<工程4>
式(B−IV)で表される化合物と式(B−V)で表される化合物の置換反応を行う。
<Z≠水酸基の場合>
式(B−IV)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、[実験化学講座 第4版 20 有機合成II アルコール・アミン、187‐200頁および284‐292頁、1992年、丸善]および[実験化学講座 第4版 20 有機合成VI ヘテロ元素・典型金属元素化合物、319‐350頁、1992年、丸善]に記載された方法に準じて、式(B−V)で表される化合物の存在下、トリエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下または非存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N‐ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、またはこれらの混合溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で置換反応を行い、式(B−VI)で表される化合物を製造することができる。
<Z=水酸基、X≠−NR7−、k=0の場合>
式(B−IV)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、[ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)、51(23)、7640‐7644、2008年]に記載された方法に準じて、式(B−V)で表される化合物の存在下、トリフェニルホスフィンなどの有機リン化合物、及びアゾジカルボン酸エステル、アゾジカルボン酸アミドなどのアゾ化合物の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N‐ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、またはこれらの混合溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で光延反応を行うことにより、式(B−VI)で表される化合物(例えば、後述実施例4−1、8−3等の化合物)を製造することができる。
なお、本工程で用いられる式(B−V)で表される化合物は、自体公知、もしくは後述の(製造方法N)、(製造方法O)、(製造方法P)および(製造方法Q)で示されるように、文献公知の方法に準じて対応する公知の化合物から製造することができる。例えば、[WO2005/063729号パンフレット 参考例2、3など]、[WO2008/001931号パンフレット 反応式2、参考例15‐19など]及び[WO2009/054423号パンフレット 製造例12、24、37など]に記載された方法に準じて、対応する化合物から製造することができ、後述参考例2、参考例3、実施例10−3、実施例124−2等の化合物を適宜保護して得られる化合物等が挙げられる。
【0098】
<n≠0の場合>
<工程5>
式(B−VI)で表される化合物の硫黄原子の酸化反応を行う。式(B−VI)で表される化合物を用い、(製造方法A)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(B−VII)で表される化合物を製造することができる。
<工程6>
式(B−VII)で表される化合物の保護基P2の脱保護反応を行う。式(B−VII)で表される化合物を用い、保護基P2を保護基の種類に応じた方法で脱保護することにより、式(I)で表される化合物を製造することができる。
<n=0の場合>
<工程7>
式(B−VI)で表される化合物の保護基P2の脱保護反応を行う。式(B−VI)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程6>と同様の方法で反応を行い、式(I)で表される化合物を製造することができる。
【0099】
<製造方法C>
【化40】
式(C−I)で表される化合物と式(C−II)で表される化合物の置換反応を行う。式(C−I)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[実験化学講座 第5版 18 有機化合物の合成 VI −金属を用いる有機合成−、327‐352頁、2004年、丸善]、および[ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)、48(20)、6326‐6339、2005年]に記載された方法に準じて、式(C−II)で表される化合物の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、トリス(tert−ブチル)ホスフィン、トリス(o−トリル)ホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリイソプロピルビフェニル等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム等の有機または無機塩基存在下、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(I)で表される化合物を製造することができる。またはホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等を用いて、同様な方法にて製造することができる。
また本工程で用いられる式(C−II)は、n=0の場合は後述の式(G−III)で表される化合物であり、n≠0の場合は後述の式(I−I)で表される化合物である。
【0100】
<製造方法D>
<前記式(I)において、R2≠水素原子の場合>
【化41】
<工程1>
式(B−VI)で表される化合物のイソチアゾール環上への置換反応を行う。
<R2=ハロゲン原子の場合>
式(B−VI)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[WO1997/031906号パンフレット 実施例68]に記載された方法に準じて、対応するハロゲン化剤、例えばN−フルオロジベンゼンスルホンイミド、N−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、またはN−ヨードスクシンイミド等の存在下、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ソジウムビス(トリメチルシリル)アミド、ポタシウムビス(トリメチルシリル)アミド等の塩基存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、もしくはN,N‐ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、またはこれらの混合溶媒中、−78℃から溶媒が還流する温度で反応を行うことにより、式(D−I)で表される化合物を製造することができる。
<R2=シアノ基の場合>
(製造方法D)<工程1><R2=ハロゲン原子の場合>で得られる式(D−I)で表される化合物(R2=I,Br)を用い、文献公知の方法、例えば[テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)、40(47)、8193−8195、1999年]に記載された方法に準じて、対応するシアノ化剤、例えばシアン化亜鉛、フェロシアン化カリウム等の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、トリス(tert−ブチル)ホスフィン、トリス(o−トリル)ホスフィン等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム等の有機または無機塩基存在下、またはホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等存在下、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(D−I)で表される化合物を製造することができる。
【0101】
<n≠0の場合>
<工程2>
式(D−I)で表される化合物の硫黄原子の酸化反応を行う。式(D−I)で表される化合物を用い、(製造方法A)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(D−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(D−II)で表される化合物の保護基P2の脱保護反応を行う。式(D−II)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程6>と同様の方法で反応を行い、式(I)で表される化合物を製造することができる。
<n=0の場合>
<工程4>
式(D−I)で表される化合物の保護基P2の脱保護反応を行う。式(D−I)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程6>と同様の方法で反応を行い、式(I)で表される化合物を製造することができる。
【0102】
(2)次に、式(VI)、式(B−I)および式(B−II)で表される化合物の製造方法を示す。
式(VI)および式(B−I)で表される化合物は以下の方法で製造可能である。
【0103】
<製造方法E>
【化42】
<工程1>
式(E−I)で表される化合物のアルキニル化反応を行う。自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(E−I)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[実験化学講座 第4版 19 有機合成I 炭化水素・ハロゲン化合物、318−335頁、1992年、丸善]および[WO2008/066131号パンフレット 参考例1]に記載された方法に準じて、対応するプロピオール酸エステル、例えばプロピオール酸メチル、プロピオール酸エチル等と、酸化銅(II)の存在下、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(E−II)で表される化合物(例えば、後述参考例1の化合物を適宜保護して得られる化合物)を製造することができる。
あるいは対応するプロピオール酸のオルトエステル、例えば3,3,3−トリエトキシプロピン、または対応するプロピオール酸エステル、例えばプロピオール酸メチル、プロピオール酸エチル等の存在下、ヨウ化銅(I)または臭化亜鉛の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、トリス(tert−ブチル)ホスフィン、トリス(o−トリル)ホスフィン等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム、炭酸カリウム等の有機または無機塩基存在下、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(E−II)で表される化合物を製造することもできる。
【0104】
<工程2>
式(E−II)で表される化合物の加水分解反応を行う。式(E−II)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[実験化学講座 第4版 22 有機合成IV 酸・アミノ酸・ペプチド、1−43頁、1992年、丸善]などに記載された方法に準じて、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、水、およびメタノール、エタノール、2−プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(E−III)(例えば、後述実施例1の工程1の化合物を適宜保護して得られる化合物)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(E−III)で表される化合物のアミド化反応を行う。式(E−III)で表される化合物とアンモニア水またはアンモニアガスを用い、文献公知の方法、例えば[実験化学講座 第4版 22 有機合成IV 酸・アミノ酸・ペプチド、191−309頁、1992年、丸善]等に記載された方法に準じて、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3'−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、ベンゾトリアゾール−1−イロキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト(BOP試薬)、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィニッククロリド(BOP−Cl)、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェイト(CIP)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMTMM)等の縮合剤の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、またはこれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下または非存在下、0℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式(B−I)で表される化合物を製造することができる。また、 式(E−III)で表される化合物を酸クロライドに変換した場合、[実験化学講座 第4版 22 有機合成IV 酸・アミノ酸・ペプチド、144−146頁、1992年、丸善]等に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、またはこれらの混合溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式(B−I)で表される化合物を製造することができる。
<工程4>
式(B−I)で表される化合物の保護基P1の脱保護反応を行う。式(B−I)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(E−IV)で表される化合物を製造することができる。
<工程5>
式(E−IV)で表される化合物と式(B−V)で表される化合物の置換反応を行う。式(E−IV)で表される化合物と式(B−V)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程4>と同様の方法で反応を行い、式(VI)で表される化合物を製造することができる。
【0105】
また、式(VI)で表される化合物は以下の方法でも製造可能である。
【0106】
<製造方法F>
【化43】
<工程1>
式(F−I)で表される化合物と式(B−V)で表される化合物の置換反応を行う。自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(F−I)で表される化合物と式(B−V)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程4>と同様の方法で反応を行い、式(F−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(F−II)で表される化合物のアルキニル化反応を行う。式(F−II)で表される化合物を用い、(製造方法E)<工程1>と同様の方法で反応を行い、式(F−III)(例えば、後述実施例3の工程1の化合物)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(F−III)で表される化合物の加水分解反応を行う。式(F−III)で表される化合物を用い、(製造方法E)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(F−IV)で表される化合物(例えば、後述実施例3−2、5−1、7−1の化合物)を製造することができる。
<工程4>
式(F−IV)で表される化合物のアミド化反応を行う。式(F−IV)で表される化合物を用い、(製造方法E)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(VI)で表される化合物を製造することができる。
【0107】
また、式(B−II)で表される化合物は以下の方法でも製造可能である。
【0108】
<製造方法G>
【化44】
<工程1>
式(G−I)で表される化合物のホウ素化反応を行う。
<W=ボロン酸エステルの場合>
自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(G−I)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(The Journal of Organic Chemistry)、60、7508‐2665、1995年]に記載された方法に準じて、ビス(ピナコラート)ジボロン、ビス(ネオペンチルグリコラート)ジボロン等のジボロンエステル存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下、トリフェニルホスフィン、トリス(tert−ブチル)ホスフィン、トリス(o−トリル)ホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、酢酸カリウム等の有機または無機塩基存在下または非存在下、またはホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等存在下または非存在下、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、1,4−ジオキサン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(G−II)で表されるボロン酸エステルを製造することができる。
<W=ボロン酸の場合>
式(G−I)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[ケミッシェ・ベリヒテ(Chemische Berichte)、42、3090、1909年]に記載された方法に準じて、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム等のアルキルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリド等のグリニャール(Grignard)試薬、または金属マグネシウムの存在下、トリメチルボレート、トリイソプロピルボレート等のトリアルキルボレートを加え、−78℃から室温で反応を行った後、塩酸、硫酸等の酸を加え、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(G−II)で表されるボロン酸を製造することができる。
<W=トリフルオロボレート塩の場合>
(製造方法G)<工程1><W=ボロン酸エステルまたはボロン酸の場合>で得られる式(G−II)で表される化合物(W=ボロン酸エステルまたはボロン酸)を用い、文献公知の方法、例えば[ケミカル・レビューズ(Chemical Reviews)、108、288‐325、2008年]に記載された方法に準じて、ジフッ化水素カリウム(KHF2)存在下、メタノール、エタノール、水等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(G−II)で表されるトリフルオロボレート塩を製造することができる。
<W=ボロン酸 N−メチルイミノ二酢酸(MIDA)エステルの場合>
(製造方法G)<工程1><W=ボロン酸の場合>で得られる式(G−II)で表される化合物(W=ボロン酸)を用い、文献公知の方法、例えば[ジャーナル・オブ・オルガノメタリック ケミストリー(Journal of Organometallic Chemistry)、307(1)、1‐6、1986年]に記載された方法に準じて、N−メチルイミノ二酢酸(MIDA)の存在下、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはジメチルスルホキシド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(G−II)で表されるボロン酸 N−メチルイミノ二酢酸(MIDA)エステルを製造することができる。
<工程2>
式(G−II)で表される化合物と式(G−III)で表される化合物との置換反応を行う。式(G−II)で表される化合物と自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(G−III)で表される化合物を用い、(製造方法C)と同様の方法で反応を行い、式(B−II)で表される化合物を製造することができる。
【0109】
(3)次に、式(C−I)で表される化合物の製造方法を示す。
【0110】
<製造方法H>
【化45】
<工程1>
式(H−I)で表される化合物と式(B−V)で表される化合物の置換反応を行う。自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(H−I)で表される化合物と式(B−V)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程4>と同様の方法で反応を行い、式(H−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(H−II)で表される化合物のホウ素化反応を行う。式(H−II)で表される化合物を用い、(製造方法G)<工程1>と同様の方法で反応を行い、式(C−I)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(H−I)で表される化合物のホウ素化反応を行う。式(H−I)で表される化合物を用い、(製造方法G)<工程1>と同様の方法で反応を行い、式(H−III)で表される化合物を製造することができる。
<工程4>
式(H−III)で表される化合物と式(B−V)で表される化合物の置換反応を行う。式(H−III)で表される化合物と式(B−V)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程4>と同様の方法で反応を行い、式(C−I)で表される化合物を製造することができる。
【0111】
(4)次に、式(C−II)で表される化合物の製造方法を示す。
【0112】
<製造方法I>
<前記式(C−II)において、nが1または2の場合>
【化46】
式(G−III)で表される化合物の硫黄原子の酸化反応を行う。式(G−III)で表される化合物を用い、(製造方法A)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(I−I)で表される化合物を製造することができる。
【0113】
(製造方法I)において、式(I−I)で表される化合物は、式(C−II)で表される化合物に包含される。
前記式(I−I)において、mが1の時、式(I−I)の化合物には、光学異性体が存在する。当該異性体については、カラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成を通じて当業者が通常の技術により当該エナンチオマーを得ることができる。例えば、後述する実施例15の工程1のように、分取クロマトグラフィーを用いて、各々のエナンチオマーを得ることができる。
【0114】
(5)式(I)−bで表される化合物は以下の方法でも製造可能である。
【0115】
<製造方法J>
<前記式(I)−bにおいて、X=酸素原子の場合>
【化47】
<工程1>
式(E−IV)で表される化合物からイソチアゾール閉環反応を行う。式(E−IV)で表される化合物を用い、(製造方法A)<工程1>と同様の方法で反応を行い、式(J−I)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(J−I)で表される化合物の硫黄原子の酸化反応を行う。式(J−I)で表される化合物を用い、(製造方法A)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(J−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(J−II)で表される化合物の保護基P3による保護反応を行う。式(J−II)で表される化合物に、保護基P3を保護基の種類に応じた方法で反応させることにより、式(J−III)で表される化合物を製造することができる。
<工程4>
式(J−III)で表される化合物と式(B−V)で表される化合物の置換反応を行う。(J−III)で表される化合物と式(B−V)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程4>と同様の方法で反応を行い、式(J−IV)で表される化合物を製造することができる。
<工程5>
式(J−IV)で表される化合物の保護基P3の脱保護反応を行う。式(J−IV)で表される化合物を用い、保護基P3を保護基の種類に応じた方法で脱保護することにより、式(I)−bで表される化合物を製造することができる。
【0116】
<製造方法K>
<前記式(I)−bにおいて、環Aが下記部分構造式(A)
【化48】
であり、X=酸素原子の場合>
【化49】
<工程1>
式(H−III)で表される化合物と式(K−I)で表される化合物の置換反応を行う。自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(H−III)で表される化合物と式(K−I)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程4>と同様の方法で反応を行い、式(K−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(K−II)で表される化合物と式(I−I)で表される化合物との置換反応を行う。式(K−II)で表される化合物と式(I−I)で表される化合物を用い、(製造方法C)と同様の方法で反応を行い、式(K−III)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(K−III)で表される化合物と式(K−IV)で表される化合物との置換反応を行う。
<V=結合手の場合>
式(K−III)で表される化合物と式(K−IV)で表される化合物を用い、(製造方法C)と同様の方法で反応を行い、式(II)−bで表される化合物を製造することができる。
<V=酸素原子の場合>
式(K−III)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)、49、1851−1855、2008年]に記載された方法に準じて、式(K−IV)で表される化合物の存在下、ヨウ化銅(I)、臭化銅(I)、塩化銅(I)、酸化銅(I)などの銅触媒、リン酸カリウム、炭酸カリウム、tert−ブトキシナトリウム等の塩基、および1−ブチルイミダゾール、1−メチルイミダゾール、2,2'−ビピリジンなどの添加物存在下、トルエン、キシレン、1,4−ジオキサン、N−メチルピロリドン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(II)−bで表される化合物を製造することができる。
また別の文献公知の方法、例えば[ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ(Journal of the American Chemical Society)、121、4369‐4378、1999年]に記載された方法に準じて、式(K−III)および式(K−IV)で表される化合物の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒、(2−ビフェニル)ジ−(tert−ブチル)ホスフィン、2−ジ−(tert−ブチル)−2'−(N、N−ジメチルアミノ)ビフェニル、2−ジシクロヘキシル−2'−(N、N−ジメチルアミノ)ビフェニル等のホスフィン系試薬、およびリン酸カリウム、水素化ナトリウム、tert−ブトキシナトリウム等の塩基存在下、ジクロロメタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(II)−bで表される化合物を製造することもできる。
なお、本工程で用いられる式(K−IV)で表される化合物は、自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である。具体的には、文献公知の方法、例えば[WO2005/063729号パンフレット 参考例1など]、[WO2008/001931号パンフレット 反応式2<工程4A>、参考例1,54など]及び[WO2009/054423号パンフレット 製造例37など]に記載された方法に準じて、対応する化合物から対応するハロゲン誘導体を製造することができ、(製造方法G)<工程1>と同様の方法でハロゲン誘導体のホウ素化反応を行うことで、式(K−IV)で表される化合物を製造することができる。
【0117】
<製造方法L>
<前記式(I)−bにおいて、環Aが下記部分構造式(AA')
【化50】
であり、X=酸素原子の場合>
【化51】
<工程1>
式(H−III)で表される化合物と式(L−I)で表される化合物の置換反応を行う。自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(H−III)で表される化合物と式(L−I)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程4>と同様の方法で反応を行い、式(L−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(L−II)で表される化合物と式(I−I)で表される化合物との置換反応を行う。式(L−II)で表される化合物と式(I−I)で表される化合物を用い、(製造方法C)と同様の方法で反応を行い、式(L−III)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(L−III)で表される化合物と式(K−IV)で表される化合物との置換反応を行う。式(L−III)で表される化合物と式(K−IV)で表される化合物を用い、(製造方法K)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(III)a−bで表される化合物を製造することができる。
なお、式(L−I)で表される化合物には、Zを含むリンカー部とTを含む環上の炭素原子との結合によって当該炭素原子が不斉炭素となる場合に光学異性体が存在する。当該異性体は自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能であり、カラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成を通じて当業者が通常の技術により当該エナンチオマーを得ることができる。例えば、光学分割カラムによって異性体を分離し、[Agric.Biol.Chem.,46(10),2579−2585,1982]に準じて絶対配置を決めることができる。また、[WO2009/157418号パンフレット 実施例51、実施例52]に記載された方法に準じて、当該エナンチオマーを得ることが可能である。
このようなエナンチオマーを用いることで、式(L−II)、式(L−III)、式(III)a−bの各々のエナンチオマー(例えば、後述実施例66、実施例107の化合物)を製造することができる。
【0118】
(6)式(E−IV)で表される化合物は以下の方法でも製造可能である。
【0119】
<製造方法M>
<前記式(E−IV)において、X=酸素原子の場合>
【化52】
式(F−I)で表される化合物のアルキニル化反応を行う。自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(F−I)で表される化合物とプロピオール酸アミドを用い、(製造方法E)<工程1>と同様の方法で反応を行い、式(E−IV)で表される化合物を製造することができる。
【0120】
(7)さらに、以下に本発明の式(B−V)で表される化合物の製造方法をより詳細に示す。代表例として、上記部分構造式(A)を有する式(Ba−V)、および上記部分構造式(AA')を有する式(Bb−V)で表される化合物の製造方法を示す。
【0121】
<製造方法N>
【化53】
式(N−I)で表される化合物のベンゼン環上への置換反応を行う。
<V=結合手の場合>
自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(N−I)で表される化合物と式(N−II)で表される化合物を用い、(製造方法C)と同様の方法で反応を行い、式(Ba−V)で表される化合物を製造することができる。
<V=酸素原子の場合>
式(N−I)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[テトラへドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)、44、3863‐3865、2003年]に記載された方法に準じて、式(N−II)で表される化合物の存在下、酢酸銅(II)、トリフルオロ酢酸銅(II)などの銅触媒、およびトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、ジクロロメタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(Ba−V)で表される化合物を製造することができる。
なお、本工程で用いられる式(N−II)で表される化合物は、自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である。具体的には、文献公知の方法、例えば[WO2005/063729号パンフレット 参考例1など]、[WO2008/001931号パンフレット 反応式2<工程4A>、参考例1,54など]及び[WO2009/054423号パンフレット 製造例37など]に記載された方法に準じて、対応する化合物から対応するハロゲン誘導体を製造することができる。また、(製造方法G)<工程1>と同様の方法でハロゲン誘導体のホウ素化反応を行うことで、ボロン酸誘導体を製造することができる。
【0122】
<製造方法O>
<前記式(Ba−V)において、j=1、R3,R4=H、Z=OHの場合>
【化54】
<工程1>
式(O−I)で表される化合物のベンゼン環上への置換反応を行う。
<V=結合手の場合>
自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(O−I)で表される化合物と、式(N−II)で表される化合物を用い、(製造方法N)<V=結合手の場合>と同様の方法で反応を行い、式(O−II)で表される化合物を製造することができる。
<V=酸素原子の場合>
式(O−I)で表される化合物と式(N−II)で表される化合物を用い、(製造方法N)<V=酸素原子の場合>と同様の方法で反応を行い、式(O−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(O−II)で表される化合物の還元反応を行う。式(O−II)で表される化合物を用い文献公知の方法、例えば[実験化学講座 第4版 26 有機合成VIII 不斉合成・還元・糖・標識化合物、234−245頁、1992年、丸善]等に記載された方法に準じて、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAH)、水素化リチウムアルミニウム(LAH)、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、ボラン−テトラヒドロフラン(BH3・THF)、ボラン−ジメチルスルフィド(BH3・Me2S)等の存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(Ba−V)−Oの化合物を製造することができる。
また、式(Ba−V)−Oで表される化合物は、文献公知の方法、例えば[WO2005/063729号パンフレット 参考例2、3など]、[WO2008/001931号パンフレット 反応式2、参考例15‐19など]及び[WO2009/054423号パンフレット 製造例12、24、37など]に記載された方法に準じて、対応する化合物から製造することもできる。
【0123】
<製造方法P>
【化55】
式(P−I)で表される化合物の環A''上への置換反応を行う。
<V=結合手の場合>
自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(P−I)で表される化合物と、式(N−II)で表される化合物を用い、(製造方法N)<V=結合手の場合>と同様の方法で反応を行い、式(Bb−V)で表される化合物を製造することができる。
<V=酸素原子の場合>
式(P−I)で表される化合物と式(N−II)で表される化合物を用い、(製造方法N)<V=酸素原子の場合>と同様の方法で反応を行い、式(Bb−V)で表される化合物を製造することができる。
【0124】
<製造方法Q>
<前記式(Bb−V)において、j=0、Z=OHの場合>
【化56】
<工程1>
式(Q−I)で表される化合物の環A''上への置換反応を行う。
<V=結合手の場合>
自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(Q−I)で表される化合物と、式(N−II)で表される化合物を用い、(製造方法N)<V=結合手の場合>と同様の方法で反応を行い、式(Q−II)で表される化合物を製造することができる。
<V=酸素原子の場合>
式(Q−I)で表される化合物と式(N−II)で表される化合物を用い、(製造方法N)<V=酸素原子の場合>と同様の方法で反応を行い、式(Q−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(Q−II)で表される化合物の還元反応を行う。式(Q−II)で表される化合物を用い、(製造方法N)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(Bb−V)−Qで表される化合物を製造することができる。
また、式(Bb−V)−Qで表される化合物は、文献公知の方法、例えば[WO2005/063729号パンフレット 参考例2、3など]、[WO2008/001931号パンフレット 反応式2、参考例15‐19など]及び[WO2009/054423号パンフレット 製造例12、24、37など]に記載された方法に準じて、対応する化合物から製造することもできる。
【0125】
(8)式(C−I)で表される化合物は以下の方法でも製造可能である。
【0126】
<製造方法R>
<前記式(C−I)において、環Aが前記部分構造式(A)であり、j=1、k=0、R3,R4=H、X=NR7の場合>
【化57】
式(R−I)で表される化合物の還元的アミノ化反応を行う。式(R−I)で表される化合物(式(R−I)で表される化合物は式(O−II)で表される化合物に包含され、前記(製造方法O)<工程1>で示されるように、公知の化合物から容易に製造可能である)と式(R−II)で表される化合物(自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である)を用い、文献公知の方法、例えば[ザ・ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー(The Journal of Organic Chemistry)、61、3849−3862、1996年]に記載された方法に準じて、水素化トリアセトキシホウ素化ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤存在下、触媒量の酢酸の存在下あるいは非存在下、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応することにより式(Ca−I)で表される化合物を製造することができる。
【0127】
<製造方法S>
<前記式(C−I)において、環Aが下記部分構造式(AA)
【化58】
であり、j,k=0、X=NHの場合>
【化59】
式(S−I)で表される化合物の還元的アミノ化反応を行う。式(S−I)で表される化合物(自体公知もしくは前記(製造方法Q)<工程1>等で示されるように、公知の化合物から容易に製造可能である)と式(S−II)で表される化合物(自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である)を用い、(製造方法R)と同様の方法で反応を行い、式(Cb−I)で表される化合物を製造することができる。
【0128】
[本発明化合物を含有する併用剤]
本発明化合物や医薬組成物は、医療現場で行われている一般的な方法で、他の薬物もしくは薬剤と併用することも可能である。特にGPR40アゴニスト仲介状態の予防・進行遅延・治療における使用、中でも糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病、境界型糖尿病(耐糖能異常(IGT)及び/または空腹時血糖異常(IFG)))、インスリン抵抗性、高インスリン血症、肥満・肥満症、もしくはこれらに起因ないし関連する各種疾患からなる群から選択される少なくとも1つの疾患において使用するものである。
例えば、インスリン抵抗性改善薬・糖尿病薬としては、1)PPARγ作動薬(具体的には、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ネトグリタゾン等)、2)ビグアナイド剤(具体的には、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン等)、3)スルホニル尿素剤(具体的には、トルブタミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、グリメピリド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド等)、4)速効型インスリン分泌促進剤(具体的には、ナテグリニド、ミチグリニド、レパグリニド等)5)αグルコシダーゼ阻害剤(具体的には、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、カミグリボース、アジポシン、エミグリテート、プラジミシン−Q、サルボスタチン等)、6)インスリンまたはインスリン誘導体(具体的には、インスリン亜鉛懸濁液、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、レギュラーインスリン、NPHインスリン、インスリングラルギン、インスリンデテミル、混合型インスリン等)、7)GLP−1及びGLP−1作動薬(具体的には、エキセナチド、リラグルチド、リクシセナチド、タスポグルチド等)、8)DPP−IV阻害剤(具体的には、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、テネリグリプチン、NVP−DPP−728等)、9)α2拮抗薬(具体的には、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン等)、10)SGLT2阻害剤、等が挙げられる。また、上記の二成分以上を含む配合薬(具体的には、ピオグリタゾン/メトホルミン、ピオグリタゾン/グリメピリド等)も挙げられる。
その他、脂質低下薬・脂質異常症治療剤が挙げられる。例えば、1)ω3脂肪酸類(具体的には、イコサペント酸エチル(EPA−E製剤)、ドコサヘキサエン酸(DHA)等)、2)HMG−CoA還元酵素阻害剤(具体的には、アトルバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン等)3)HMG−CoA合成酵素阻害剤、4)コレステロール吸収阻害剤(具体的には、エゼチミブ)、5)アシル−CoA・コレステロールアシル転移酵素(ACAT)阻害剤、6)CETP阻害剤、7)スクアレン合成酵素阻害剤、8)抗酸化剤(具体的には、プロブコール等)、9)PPARα作動薬(具体的には、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ゲムフィブロジル、KRP−101等)、10)PPARδ作動薬、11)LXR作動薬、12)FXR作動薬(具体的には、INT−747等)、13)MTTP阻害剤、14)スクアレンエポシダーゼ阻害剤、15)胆汁酸吸収阻害剤(具体的には、コレスチラミン、コレスチポール等)等が挙げられる。
その他、抗肥満薬が挙げられる。具体的には、1)CB−1受容体拮抗薬(具体的には、リモナバン、SR−147778、BAY−65−2520等)2)モノアミン再取り込み阻害剤(具体的には、シブトラミン、マジンドール等)、3)セロトニン再取り込み阻害剤(具体的には、フルオキセチン、パロキセチン等)4)リパーゼ阻害剤(具体的には、オルリスタット、セチリスタット等)5)ニューロペプチドY(NPY)受容体拮抗薬(具体的には、S−2367等)6)ペプチドYY(PYY)受容体拮抗薬、7)アドレナリンβ3受容体作動薬(具体的には、KRP−204、TRK−380/TAC−301等)等が挙げられる。
他の薬物と併用して用いるだけではなく、他の治療法と合わせて治療を行うことも可能である。例えば、体重コントロール・運動療法・食事療法による生活習慣の改善や放射線療法等が挙げられる。
糖尿病、肥満以外のGPR40が関与する疾患には、それぞれの領域で使用されている薬物との併用が可能である。
好ましくは、併用剤は、PPARγ作動薬(より好ましくはピオグリタゾン、ロシグリタゾン)、ビグアナイド剤(より好ましくはメトホルミン、ブホルミン)、スルホニル尿素剤(より好ましくはグリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド)、速効型インスリン分泌促進剤(より好ましくはナテグリニド、ミチグリニド)、αグルコシダーゼ阻害剤(より好ましくはアカルボース、ボグリボース、ミグリトール)、インスリンまたはインスリン誘導体、DPP−IV阻害剤(より好ましくはシタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン)等が挙げられる。
上記疾患に対して既存薬と併用することにより、既存薬の投薬量を下げることが可能であり、既存薬の副作用を軽減することが可能となる。もちろん、当該薬物を用いた併用方法は、上記疾患に限定されるものではなく、且つ併用される薬物は上記に例示した化合物に限定されない。
本発明化合物と併用される薬物とを組み合わせて使用する場合は、別々の製剤であっても、合剤であっても良い。また、別々の製剤においては、両者を同時に服用することも、時間をずらして投与することも可能である。
【0129】
[本発明の予防・治療剤の製剤化]
本発明の医薬は、医薬組成物の形態で投与される。
本発明の医薬組成物は、本発明の式(I)または式(II)で表される化合物の少なくとも一つ以上を含んでいればよく、医薬上許容される添加剤と組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤(例;乳糖、白糖、マンニット、結晶セルロース、ケイ酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、結合剤(例;セルロース類(ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC))、結晶セルロース、糖類(乳糖、マンニット、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール)、デンプン類(トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、α化デンプン、デキストリン、ポリビニルピロリドン(PVP)、マクロゴール、ポリビニルアルコール(PVA))、滑沢剤(例;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルボキシメチルセルロース)、崩壊剤(例;デンプン類(トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン)、被膜剤(例;セルロース類(ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC))、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、メタクリル酸コポリマーLD)、可塑剤(例;クエン酸トリエチル、マクロゴール)、隠蔽剤(例;酸化チタン)、着色剤、香味剤、防腐剤(例;塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル)、等張化剤(例;グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ブドウ糖)、pH調節剤(例;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液などの緩衝液)、安定化剤(例;糖、糖アルコール、キサンタンガム)、分散剤、酸化防止剤(例;アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、dl−α−トコフェロール)、緩衝剤、保存剤(例;パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム)、芳香剤(例;バニリン、l−メントール、ローズ油)、溶解補助剤(例;ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールアミン)、吸収促進剤(例;グリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、アシルカルニチン類、リモネン)、ゲル化剤、懸濁化剤、または乳化剤、一般的に用いられる適当な添加剤または溶媒の類を、本発明の化合物と適宜組み合わせて種々の剤形とすることが出来る。
【0130】
種々の剤形とは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、エアゾール剤、吸入剤、軟膏剤、貼付剤、坐剤、注射剤、トローチ剤、液剤、酒精剤、懸濁剤、エキス剤、エリキシル剤等があげられる。また、経口、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、静脈内投与、動脈内投与、神経周囲投与、硬膜外投与、硬膜下腔内投与、脳室内投与、直腸内投与、吸入等により患者に投与し得る。
本発明化合物の投与量は、通常成人1日当たり0.005mg〜3.0g、好ましくは0.05mg〜2.5g、より好ましくは0.1mg〜1.5gであるが、症状あるいは投与経路に応じて適宜増減できる。
全量を1回あるいは2−6回に分割して経口または非経口投与することや、点滴静注等、連続投与することも可能である。
なお、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【0131】
[薬理実験例]
以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
以下の薬理実施例1ないし7は、本発明の化合物の有効性を試験する方法を提供する。
【0132】
薬理実験例1:ヒト由来GPR40に対するアゴニスト作用
ヒト由来GPR40を安定発現したCHO細胞株を用いて被検化合物のアゴニスト作用を決定した。本細胞株を4×104cells/100μL/wellでクリアボトム96穴プレートに播種し,10%牛胎児血清、100U/mLペニシリン、0.1mg/mLストレプトマイシン、400μg/mLジェネティシンを含むハムF−12培地を用い、CO2培養器にて一晩培養した。蛍光カルシウム指示試薬としてCalcium−4アッセイキット(モレキュラーデバイス)を用いた。カルシウム指示試薬溶液100mLに対し77mg/mLプロベネシド(インビトロジェン)を1mL加え、等量の20mM HEPES含有ハンクス平衡塩溶液(HBSS)と混合させた溶液(ローディング溶液)を調製した。培養液を除いた細胞に200μLのローディング溶液を加えてCO2培養器にて1時間培養した。被検化合物は20mM HEPES含有HBSSで希釈し、細胞に50μLずつ添加するとともにCa2+ 濃度の変動を細胞内イオン測定装置で測定した。蛍光強度変化の用量反応曲線から被検化合物のEC50値を算出した。EC50値が0.3μM未満の本発明化合物をAとして、またEC50値が0.3μM以上3μM未満の本発明化合物をBとして、表1に示した。
【表1】
【0133】
薬理実験例2:マウス経口糖負荷試験
一晩絶食させた雄性C57BL/6Jマウスを用いて、被検化合物の糖負荷後における血糖上昇抑制作用を検討する。被検化合物は、溶媒(例えば0.5%カルボキシメチルセルロースなど)で懸濁させ、グルコース負荷前に経口投与する。対照群には溶媒のみを投与する。採血は、化合物投与前(前採血)、化合物投与後グルコース負荷直前、グルコース負荷、15,30,60,120分後に行い、採取した血液で血糖値を測定する。本発明化合物の好ましい化合物は3〜10mg/Kgの用量で経口投与することにより、血糖上昇抑制作用を有する。
【0134】
薬理実験例3:溶解性試験
(1)DMSO析出溶解性(Kinetic Solubility)
本発明化合物の10mMのDMSO 溶液を最終濃度100μMとなるように50mMリン酸緩衝液(pH7.4)に添加する。その溶液を室温で1.5時間、600rpmにて撹拌しながらインキュベーションした後、フィルタープレート(4μm、MultiScreen Solubilityフィルタープレート(Millipore))でろ過し、プレートリーダー(Powerscan HT(大日本製薬))を用いて、ろ液の吸光度を最大吸収波長で測定する。同時に、試験化合物の既知濃度(1、3、10、30、100μM)を添加したDMSO溶液を検量線標準溶液として各々の標準溶液吸光度を測定し、検量線を作成する。ろ液および標準溶液の吸光度値より化合物の溶解度(μM)を算出する。
(2)結晶溶解性(Thermodynamic Solubility)
本発明化合物を1mg/mLとなるように水に添加する。その溶液を37℃で24時間静置した後、遠心分離する。得られた上清をHPLCにて分析し、最大吸収波長にてピークを検出し、ピーク面積を測定する。同様に試験化合物の既知濃度(0.03、0.1、0.3、1、3、10μg/mL)を添加したDMSO溶液を検量線標準溶液として各々のピーク面積を測定し、検量線のピーク面積より化合物の溶解度(μg/mL)を算出する。
【0135】
薬理実験例4:代謝安定性試験
本発明化合物の10mMのDMSO 溶液を最終濃度1μMとなるように肝ミクロソーム溶液(ヒト、マウス;XenoTech)、NADPH生成溶液(β−NADP、Glucose−6−Phosphate、G−6−PDH(Y)、MgCl2を含む水)に添加する。その溶液を37℃で20分間インキュベートした後、アセトニトリルで反応停止する。反応液をフィルタープレート(MultiScreenHTS−HVプレート(Millipore))で遠心ろ過し、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーを用いて、ろ液中の試験化合物を測定する。同様に反応時間0分のサンプルをコントロールとして測定し、ミクロソーム反応サンプルとコントロールの比より、分解率(%)を算出する。
【0136】
薬理実験例5:パッチクランプ法によるhERG阻害試験
hERG(human ether−a−go−go related gene)チャネルに対する作用を全自動パッチクランプシステム(Patchliner(Nanion))を用いて測定する。細胞(hERG−HEK(Upstate))のhERG IKr電流を確認するため、膜電位を−80mVに保持して定期的に脱分極パルスを加える。発生した電流が安定した後、試験化合物を添加する。試験化合物のhERGチャネルに対する作用は、40mV、0.5秒間の脱分極パルスに続く−40mV、0.5秒間の再分極パルスによって誘導されるテール電流の変化によって確認する。刺激は10秒に1回の頻度で行う。測定は室温で行う。hERGチャネル阻害率は、試験化合物適用前の最大テール電流に対する適用2分後のテール電流の減少率(抑制率)として算出する。
この抑制率を算出することにより、薬物によるQT延長とそれに続く致死的な副作用(心室頻拍や突然死など)を誘発する可能性が示される。
【0137】
薬理実験例6:ファーマコキネティクス試験(マウスカセットPK)
本発明化合物を7あるいは8週齢の雄性C57BL/6J Jclに1mg/kg(投与溶媒は、DMSO:Tween80:超純水=1:1:8、10mL/kg)で経口単回投与した後、0.25、0.5、1、2時間後に腹大静脈より採血する。血液を遠心分離(3000rpm、15分間、4℃)して得られた血漿を用いて、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーにて、血漿中の試験化合物を測定する。同様に試験化合物の既知濃度(0.01、0.02、0.05、0.1、0.2、0.5、1μg/mL)を添加した標準溶液を測定し、作成した検量線より血漿中濃度(μg/mL)を算出し、最高血漿中濃度をCmax(μg/mL)とする。
【0138】
薬理実験例7:安全性試験
本発明化合物をマウスまたはラットに単回で経口投与し、死亡例は認められず、目立った行動異常も観察されないことにより、本発明化合物の安全性が示される。
【0139】
以上の結果より、本発明化合物は、優れたGPR40アゴニスト作用を有することが示され、正常マウスを用いた単回経口糖負荷試験において血糖上昇抑制作用を示した。また、安全性試験において何ら異常が認められず、本発明の低い毒性が示される。
更に、本発明化合物は、上記の試験を行うことにより、溶解性、代謝安定性、薬物動態、hERGチャネル阻害作用の回避等の1つの点において良好であることが確認される。
従って、本発明化合物は、GPR40アゴニストとして、インスリン分泌促進薬や、糖尿病(とりわけ、2型糖尿病もしくは境界型糖尿病)や肥満・肥満症の予防及び/または治療剤に用いることが期待される。
【0140】
[製剤例]
以下に、本発明の医薬組成物の例を挙げる。
製剤例1 錠剤
実施例2の化合物 100g
乳糖 137g
結晶セルロース 30g
ヒドロキシプロピルセルロース 15g
カルボキシメチルスターチナトリウム 15g
ステアリン酸マグネシウム 3g
上記成分を秤量した後,均一に混合する。この混合物を打錠して重量150mgの錠剤とする。
【0141】
製剤例2 フィルムコーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 9g
マクロゴール6000 1g
酸化チタン 2g
上記成分を秤量した後,ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール6000を水に溶解、酸化チタンを分散させる。この液を、製剤例1の錠剤300gにフィルムコーティングし、フィルムコート錠を得る。
【0142】
製剤例3 カプセル剤
実施例6の化合物 50g
乳糖 435g
ステアリン酸マグネシウム 15g
上記成分を秤量した後、均一に混合する。混合物をカプセル封入器にて適当なハードカプセルに重量300mgずつ充填し、カプセル剤とする。
【0143】
製剤例4 カプセル剤
実施例8の化合物 100g
乳糖 63g
トウモロコシデンプン 25g
ヒドロキシプロピルセルロース 10g
タルク 2g
上記成分を秤量した後、実施例8の化合物、乳糖、トウモロコシデンプンを均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒を製造する。この顆粒にタルクを均一に混合し,適当なハードカプセルに重量200mgずつ充填し,カプセル剤とする。
【0144】
製剤例5 散剤
実施例11の化合物 200g
乳糖 790g
ステアリン酸マグネシウム 10g
上記成分をそれぞれ秤量した後、均一に混合し、20%散剤とする。
【0145】
製剤例6 顆粒剤、細粒剤
実施例13の化合物 100g
乳糖 200g
結晶セルロース 100g
部分α化デンプン 50g
ヒドロキシプロピルセルロース 50g
上記成分を秤量した後、実施例13の化合物、乳糖、結晶セルロース,部分α化デンプンを加えて均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)の水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒又は細粒を製造する。この顆粒又は細粒を乾燥し、顆粒剤又は細粒剤とする。
【実施例】
【0146】
次に、本発明をさらに詳細に説明するために実施例をあげるが、本発明はこれに限定されるものではない。
核磁気共鳴スペクトル(NMR)の測定には、ジェオールJNM−ECX400(JEOL JNM−ECX400)FT−NMR(日本電子(株)製)、ジェオールJNM−ECX300(JEOL JNM−ECX300)FT−NMR(日本電子(株)製)、ジェオールJNM−EX270(JEOL JNM−EX270)FT−NMR(日本電子(株)製)を用いた。LC −MassはWaters FractionLynx MSシステム(Waters製)を用い、カラムはWaters製、SunFireカラム(4.6mm×5cm、5μm)を用いた。移動相は、メタノール:0.05%酢酸水溶液=1:9(0分)〜10:0(5分)〜10:0(7分)、またはメタノール:0.05%トリフルオロ酢酸水溶液=1:9(0分)〜10:0(5分)〜10:0(7分)のグラジエント条件を用いた。分取系には化合物により適宜変更したグラジエント条件を用いた。本発明においては、光学異性混合物の分取クロマトグラフィーにおいて、溶出時間の早いエナンチオマーを(A)、溶出時間の遅いエナンチオマーを(B)として表す。
【0147】
(参考例1)
3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−プロピオール酸エチルの合成
[WO2008/066131号パンフレット 参考例1]に記載された方法に準じて、4−ヨードフェノール(33.0g)より、標記化合物(10.5g)を淡黄色固体として得た。
【0148】
(参考例2)
3−(2,6−ジメチルフェニル)ベンジルクロリドの合成
[WO2004/041266号パンフレット 参考例200]に記載された方法に準じて合成した3−(2,6−ジメチルフェニル)ベンジルアルコール(51.9g)に、塩化チオニル(130mL)を少しずつ加えた後、3時間加熱還流した。反応液を氷冷したメタノール中に少しずつ滴下し(内温15℃以下)、得られた混合液を飽和重曹水でpH8程度に調整した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=70:1)で精製し、標記化合物(36.1g)を無色オイルとして得た。
【0149】
(参考例3)
2−((3−ブロモ−2−メチルフェニル)メトキシ)テトラヒドロ−2H−ピランの合成
3−ブロモ−2−メチルベンジルアルコール(7.80g)のジクロロメタン(78.0mL)懸濁液に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(7.08mL)、ピリジニウムp−トルエンスルホナート(0.97g)を順次加え、室温で1.5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜95:5)で精製し、標記化合物(11.6g)を無色オイルとして得た。
【0150】
(参考例4)
4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)フェノールの合成
4−ヒドロキシフェニルボロン酸(15.0g)と2,2−ジメチル−1,3−ジオール(11.4g)のトルエン(100mL)溶液を、6時間30分加熱還流した(ディーン−スターク装置使用)。放冷放置後、析出物を濾取して減圧下溶媒を留去して標記化合物(21.6g)を淡灰色固体として得た。
【0151】
(参考例5)
4−(5−ブロモ−4,6−ジメチルピリジン−2−イルオキシ)−2−メチルブタン−2−オールの合成
[WO2009/054423号パンフレット製造例37]に記載された方法に準じて、5−ブロモ−4,6−ジメチル−2−ヒドロキシピリジン(1.50g)と、4−メチルベンゼンスルホン酸3−ヒドロキシ−3−メチルブチル(2.11g)より、標記化合物(1.50g)を無色オイルとして得た。
【0152】
(参考例6)
4−ヒドロキシフェニルボロン酸 N−メチルイミノ二酢酸エステルの合成
4−ヒドロキシフェニルボロン酸(10.3g)、N−メチルイミノ二酢酸(11.0g)のジメチルスルホキシド(37mL)−トルエン(333mL)の懸濁液を、1.5時間加熱還流した。トルエンを減圧留去後、反応液を水(400mL)に注ぎ、1.5時間撹拌した。析出物を濾取し、水洗後、減圧乾燥して標記化合物(16.4g)を灰白色固体として得た。
【0153】
(実施例1)
5−(4−((3−フェノキシフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オールの合成
<工程1>3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−プロピオール酸の合成
(参考例1)で得られた化合物(1.00g)のエタノール(5.0mL)−水(5.0mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.49g)を加え、60℃〜80℃で3時間撹拌した。反応液に1規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物(0.85g)をベージュ色固体として得た。
<工程2>3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−プロピオール酸アミドの合成
(実施例1)<工程1>で得られた化合物(0.20g)のテトラヒドロフラン(3.0mL)溶液に、1,1'−カルボニルジイミダゾール(0.24g)を加え、室温で1時間撹拌した後、28%アンモニア水溶液(1.0mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで2回(NH−シリカゲル:溶出液;酢酸エチル:メタノール=100:0〜0:100、およびシリカゲル:溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=70:30〜0:100)精製し、標記化合物(45mg)を白色固体として得た。
【0154】
<工程3>3−(4−((3−フェノキシフェニル)メトキシ)フェニル)プロピオール酸アミドの合成
(実施例1)<工程2>で得られた化合物(40mg)、3−フェノキシベンジルアルコール(65μL)、およびトリフェニルホスフィン(98mg)のテトラヒドロフラン(1.0mL)溶液に、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル(2.2Mトルエン溶液)(0.17mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=60:40〜20:80)で精製して、標記化合物の粗生成物(75mg)を得た。
【0155】
<工程4>5−(4−((3−フェノキシフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オールの合成
(実施例1)<工程3>で得られた化合物(70mg)のエタノール(3.0mL)溶液に水流化ナトリウムn水和物(34mg)を加え、窒素置換後、3時間加熱還流した。反応液に1規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣のエタノール(2.0mL)溶液に、炭酸カリウム(85mg)、ヨウ素(52mg)を順次加え、室温で2時間撹拌した。反応液に1規定塩酸水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液を順次加え、室温で2時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=67:33)で精製して、標記化合物の粗生成物(20mg)を得た。
【0156】
(実施例2)
5−(4−((3−フェノキシフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシドの合成
(実施例1)<工程4>で得られた化合物(20mg)のジクロロメタン(1.0mL)懸濁液に、m−クロロ過安息香酸(含量65%)(18mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィーで3回(1回目/溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=67:33、2回目/溶出液;酢酸エチル:メタノール=80:20(NH−シリカゲル)、および3回目/溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=67:33)精製して、標記化合物(1.3mg)を淡黄色固体として得た。
【0157】
(実施例3)
5−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オールの合成
<工程1>3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−プロピオール酸エチルの合成
(参考例1)で得られた化合物(1.00g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10.0mL)溶液に、ベンジルブロミド(0.69mL)、炭酸カリウム(1.60g)を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜80:20)で精製して、標記化合物(1.44g)を白色固体として得た。
<工程2>3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−プロピオール酸の合成
(実施例3)<工程1>で得られた化合物(1.0g)のエタノール(5.0mL)−水(5.0mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.18g)を加え、室温で1時間、50℃で30分間撹拌した。反応液に1規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物(0.87g)を白色固体として得た。
【0158】
<工程3>3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−プロピオール酸アミドの合成
(実施例3)<工程2>で得られた化合物(0.72g)のテトラヒドロフラン(15.0mL)溶液に、トリエチルアミン(0.44mL)を加えた。氷冷下、クロロぎ酸エチル(0.30mL)を加え、15分間撹拌した後、28%アンモニア水溶液(1.50mL)を加え、更に氷冷下、5分間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、1規定塩酸水溶液、1規定水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物(0.64g)を白色固体として得た。
<工程4>5−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オールの合成
水流化ナトリウムn水和物(0.33g)のエタノール(3.0mL)懸濁液に、(実施例3)<工程3>で得られた化合物(0.50g)を加え、2時間加熱還流した。反応液に1規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣のエタノール(2.0mL)懸濁液に、炭酸カリウム(0.83g)、ヨウ素(0.51g)を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応液に1規定塩酸水溶液、亜硫酸ナトリウム水溶液を順次加え、室温で撹拌した後、析出物を濾取して標記化合物(0.35g)を黄色固体として得た。
【0159】
(実施例4)
5−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシドの合成
<工程1>5−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)イソチアゾールの合成
(実施例3)<工程4>で得られた化合物(0.10g)、およびイミダゾール(36mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)懸濁液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(80mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和重曹水、および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜70:30)で精製して、標記化合物(0.10g)を淡黄色固体として得た。
<工程2>5−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシドの合成
(実施例4)<工程1>で得られた化合物(40mg)のジクロロメタン(4.0mL)懸濁液に、氷冷下、m−クロロ過安息香酸(含量65%)(35mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物(29mg)を淡黄色固体として得た。
【0160】
(実施例5)
5−(4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オールの合成
<工程1>3−(4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2−プロピオール酸の合成
(参考例1)で得られた化合物(0.20g)、5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール(0.27g)、およびトリフェニルホスフィン(0.41g)のテトラヒドロフラン(2.0mL)溶液に、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル(2.2Mトルエン溶液)(0.72mL)を加え、室温で6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜90:10)で精製して、標記化合物のエチルエステル体(0.33g)を得た。このエチルエステル体のエタノール(2.5mL)−水(2.5mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(49mg)を加え、60℃〜80℃で3時間加熱撹拌した。反応液に1規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物(0.18g)を薄茶色固体として得た。
<工程2>3−(4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2−プロピオール酸アミドの合成
(実施例1)<工程2>の方法に従い、(実施例5)<工程1>で得られた化合物(0.18g)より、標記化合物(75mg)を淡黄色固体として得た。
<工程3>5−(4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)イソチアゾール−3−オールの合成
(実施例1)<工程4>の方法に従い、(実施例5)<工程2>で得られた化合物(70mg)より、標記化合物(20mg)を得た。
【0161】
(実施例6)
5−(4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシドの合成
(実施例2)の方法に従い、(実施例5)<工程3>で得られた化合物(20mg)より、標記化合物(4.0mg)を淡黄色固体として得た。
【0162】
(実施例7)
5−(4−((3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オールの合成
<工程1>3−(4−((3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)−2−プロピオール酸の合成
(参考例1)で得られた化合物(0.50g)と(参考例2)で得られた化合物(0.61g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10.0mL)溶液に、炭酸カリウム(0.40g)、ヨウ化カリウム(44mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣のメタノール(15.0mL)−水(15.0mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.12g)を加え、6時間加熱還流した。反応液に1規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をn−ヘキサン−酢酸エチルでトリチュレートして、標記化合物(0.49g)を乳黄色固体として得た。
<工程2>3−(4−((3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)−2−プロピオール酸アミドの合成
(実施例7)<工程1>で得られた化合物(0.20g)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に、オキサリルクロリド(96μL)、N,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を順次加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣のテトラヒドロフラン(3.0mL)溶液を、氷冷下、28%アンモニア水溶液(1.0mL)に滴下後、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物(60mg)を白色固体として得た。
<工程3>3−(4−((3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オールの合成
(実施例7)<工程2>で得られた化合物(115mg)のエタノール(2.0mL)溶液に水流化ナトリウムn水和物(250mg)を加え、2時間加熱還流した。反応液に1規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣(130mg)の半量(65mg)のエタノール(2.0mL)溶液に、炭酸カリウム(69mg)、ヨウ素(55mg)を順次加え、室温で2時間撹拌した。反応液に1規定塩酸水溶液、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を順次加え、室温で2時間撹拌した後、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルでトリチュレートして、標記化合物(30mg)を淡黄色固体として得た。
【0163】
(実施例8)
5−(4−((3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシドの合成
[方法A]
(実施例2)の方法に従い、(実施例7)<工程3>で得られた化合物(20mg)より、標記化合物(7.0mg)を淡黄色固体として得た。
[方法B]
<工程1>5−クロロ−3−(メトキシメトキシ)イソチアゾールの合成
5−クロロ−イソチアゾール−3−オール(5.00g)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に、1,8− ジアザビシクロ [5.4.0]ウンデカ −7−エン(8.42g)を加え、氷冷下、クロロメチルメチルエーテル(4.45g)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液を内温10℃以下で滴下し、滴下後室温まで昇温して10分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物(6.15g)を褐色オイルとして得た。
<工程2>4−(3−(メトキシメトキシ)イソチアゾール−5−イル)フェノールの合成
(実施例8)[方法B]<工程1>で得られた化合物(4.00g)、4−ヒドロキシフェニルボロン酸(4.61g)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(1.30g)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル(SPhos;0.91g)の1,4−ジオキサン(220mL)懸濁液に、3Mリン酸カリウム水溶液(22.3mL)を加え、窒素雰囲気下、100℃で2時間加熱撹拌した。反応液に2規定塩酸水溶液を加えpH3〜4に調整後、酢酸エチルで抽出した(途中、析出した不溶物をセライト濾過して除去)。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、ジクロロメタンでトリチュレートして、標記化合物(0.80g)を淡黄色固体として得た。
<工程3>5−(4−((3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソチアゾールの合成
(実施例7)<工程1>の方法に従い、(実施例8)[方法B]<工程2>で得られた化合物(0.40g)と、(参考例2)で得られた化合物(0.47g)より、標記化合物(0.75g)を無色オイルとして得た。
<工程4>5−(4−((3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシドの合成
(実施例2)の方法に従い、(実施例8)[方法B]<工程3>で得られた化合物(0.73g)より、標記化合物(96mg)を淡黄色固体として得た。
【0164】
(実施例9)
5−(4−((3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1,1−ジオキシドの合成
(実施例7)<工程3>で得られた化合物(30mg)のジクロロメタン(3.0mL)懸濁液に、m−クロロ過安息香酸(含量65%)(60mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(7.0mg)を淡黄色固体として得た。
【0165】
(実施例10)
5−(4−((3−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシドの合成
<工程1>5,5−ジメチル−2−(2−メチル−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボリナンの合成
(参考例3)で得られた化合物(2.57g)とビス(ネオペンチルグリコレート)ジボロン(2.65g)の1,4−ジオキサン(45mL)溶液に、酢酸カリウム(2.65g)、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(0.74g)を加え、脱気後、1時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜90:10)で精製し、標記化合物(2.21g)を無色オイルとして得た。
<工程2>4−(5−ブロモ−4−メチルピリジン−2−イルオキシ)−2−メチルブタン−2−オールの合成
水素化ナトリウム(ミネラルオイル約40%添加、0.23g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)懸濁液に、氷冷下、5−ブロモ−2−ヒドロキシ−4−メチルピリジン(1.00g)を加え、30分間撹拌後、4−メチルベンゼンスルホン酸3−ヒドロキシ−3−メチルブチル(1.51g)を加え、60℃で4時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=50:50〜33:67)で精製し、標記化合物(0.92g)を淡黄色オイルとして得た。
<工程3>(3−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メタノールの合成
(実施例10)<工程1>で得られた化合物(2.32g)と(実施例10)<工程2>で得られた化合物(2.00g)のトルエン(20mL)溶液に、酢酸パラジウム(82mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル(SPhos;0.30g)、7.3Mリン酸カリウム水溶液(3.0mL)を順次加え、30分間加熱還流した。反応液に酢酸(40mL)、水(10mL)を加え、更に2時間加熱還流した。反応液を分液後、有機層をセライト濾過した後、ろ液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=70:30〜50:50〜40:60)で精製し、標記化合物(0.48g)を無色オイルとして得た。
水層は1規定水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=70:30〜50:50〜40:60)で精製し、標記化合物(0.89g)を無色オイルとして得た。
あわせて標記化合物(1.37g)を無色オイルとして得た。
<工程4>4−(5−(3−((4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)フェノキシ)メチル)−2−メチルフェニル)−4−メチルピリジン−2−イルオキシ)−2−メチルブタン−2−オールの合成
(実施例10)<工程3>で得られた化合物(89mg)、(参考例4)で得られた化合物(49mg)、トリ−n−ブチルホスフィン(86mg)のテトラヒドロフラン(2.0mL)溶液に、氷冷下、1,1'−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)(73mg)を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、標記化合物の粗生成物(59mg)を無色オイルとして得た。
<工程5>5−クロロ−イソチアゾール−3−オール 1−オキシドの合成
5−クロロ−イソチアゾール−3−オール(31.8g)のジクロロメタン(640mL)懸濁液に、氷冷下、m−クロロ過安息香酸(含量65%)(60.7g)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮。残渣にジクロロメタンを加え、析出物を濾別した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=67:33〜60:40)で精製して、標記化合物(26.0g)を白色固体として得た。
<工程6>5−(4−((3−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシドの合成
(実施例10)<工程4>で得られた化合物(56mg)、(実施例10)<工程5>で得られた化合物(17mg)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(6.5mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル(SPhos;4.6mg)、リン酸カリウム(71mg)の1,4−ジオキサン(4.0mL)−水(0.20mL)懸濁液を、100℃で2時間加熱撹拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール=50:50:5)で2回精製し、標記化合物(6.0mg)を淡黄色固体として得た。
【0166】
(実施例11)
5−(4−((3−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシドの合成
<工程1>4−(5−ブロモ−6−メチルピリジン−2−イルオキシ)−2−メチルブタン−2−オールの合成
(実施例10)<工程2>の方法に従い、5−ブロモ−2−ヒドロキシ−6−メチルピリジン(1.0g)より、標記化合物(1.3g)を淡黄色オイルとして得た。
<工程2>(3−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メタノールの合成
(実施例10)<工程3>の方法に従い、(実施例11)<工程1>で得られた化合物(2.00g)と、(実施例10)<工程1>で得られた化合物(2.32g)より、標記化合物(1.46g)を無色オイルとして得た。
<工程3>4−(5−(3−((4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)フェノキシ)メチル)−2−メチルフェニル)−6−メチルピリジン−2−イルオキシ)−2−メチルブタン−2−オールの合成
(実施例10)<工程4>の方法に従い、(実施例11)<工程2>で得られた化合物(0.23g)と、(参考例4)で得られた化合物(0.13g)より、標記化合物(0.10g)を無色オイルとして得た。
<工程4>5−(4−((3−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシドの合成
(実施例10)<工程6>の方法に従い、(実施例11)<工程3>で得られた化合物(0.10g)と、(実施例10)<工程5>で得られた化合物(31mg)より、標記化合物(23mg)を淡黄色固体として得た。
【0167】
(実施例12)
5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシドの合成
<工程1>(3−(2,4−ジメチル−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メタノールの合成
(実施例10)<工程3>の方法に従い、(参考例5)で得られた化合物(2.00g)と(実施例10)<工程1>で得られた化合物(2.21g)より、標記化合物(1.63g)を無色オイルとして得た。
<工程2>4−(5−(3−((4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)フェノキシ)メチル)−2−メチルフェニル)−4,6−ジメチルピリジン−2−イルオキシ)−2−メチルブタン−2−オールの合成
(実施例10)<工程4>の方法に従い、(実施例12)<工程1>で得られた化合物(96mg)と、(参考例4)で得られた化合物(60mg)より、標記化合物(43mg)を無色オイルとして得た。
<工程3>5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシドの合成
(実施例10)<工程6>の方法に従い、(実施例11)<工程2>で得られた化合物(41mg)と、(実施例10)<工程5>で得られた化合物(12mg)より、標記化合物(14mg)を淡黄色固体として得た。
【0168】
(実施例13)
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシドの合成
<工程1>3−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−2−メチル安息香酸メチルの合成
(実施例10)<工程1>の方法に従い、3−ブロモ−2−メチル安息香酸メチル(1.0g)より、標記化合物(0.96g)を淡橙色オイルとして得た。
<工程2>4−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−メチルブタン−2−オールの合成
(実施例10)<工程2>の方法に従い、4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(3.60g)と、4−メチルベンゼンスルホン酸3−ヒドロキシ−3−メチルブチル(5.09g)より、標記化合物(5.24g)を無色オイルとして得た。
<工程3>3−(2,6−ジメチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)フェニル)−2−メチル安息香酸メチルの合成
(実施例10)<工程3>の方法に従い、(実施例13)<工程1>で得られた化合物(0.46g)と(実施例13)<工程2>で得られた化合物(0.50g)より、標記化合物(0.62g)を茶色オイルとして得た。
<工程4>(3−(2,6−ジメチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メタノールの合成
水素化リチウムアルミニウム(64mg)のテトラヒドロフラン(8.0mL)懸濁液に、氷冷下、(実施例13)<工程3>で得られた化合物(0.60g)のテトラヒドロフラン(2.0mL)溶液を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に1規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物(0.48g)を淡灰色固体として得た。
<工程5>4−(4−(3−((4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)フェノキシ)メチル)−2−メチルフェニル)−3,5−ジメチルフェニルオキシ)−2−メチルブタン−2−オールの合成
(実施例10)<工程4>の方法に従い、(実施例13)<工程4>で得られた化合物(0.23g)と、(参考例4)で得られた化合物(0.17g)より、標記化合物の粗生成物(0.11g)を淡黄色固体として得た。
<工程6>5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシドの合成
(実施例10)<工程6>の方法に従い、(実施例13)<工程5>で得られた化合物(0.11g)と、(実施例10)<工程5>で得られた化合物(65mg)より、標記化合物(18mg)を白色固体として得た。
【0169】
(実施例14)
5−(4−((3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシドの光学分割
(実施例8)で得られた化合物(50mg)を分取クロマトグラフィー(カラム:(株)ダイセル化学工業製 CHIRALPAK IC (2.0cm×25cm)、溶出液;アセトニトリル:酢酸=100:0.1(v/v)、流速:8mL/分、UV:330nm検出、カラム温度:40℃)を用いて光学分割を行うことで、標記化合物の各エナンチオマーを得た。
第一分画(25mg、淡黄色固体、>99%ee、リテンションタイム5.3分(エナンチオマーA:実施例14−(A))。
第二分画(25mg、淡黄色固体、>99%ee、リテンションタイム7.1分(エナンチオマーB:実施例14−(B))。
光学純度とリテンションタイムは、下記条件で決定した。(カラム:(株)ダイセル化学工業製 CHIRALPAK IC (0.46cm×25cm)、溶出液;アセトニトリル:酢酸=100:0.1(V/V)、流速:1.0mL/分、UV:330nm検出、カラム温度:40℃)。
【0170】
(実施例15)
5−(4−((3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
<工程1>(Rac)−5−クロロ−イソチアゾール−3−オール 1−オキシドの光学分割
(実施例10)<工程5>で得られた化合物(30.5g)を分取クロマトグラフィー(カラム:(株)ダイセル化学工業製 CHIRALPAK AS−H(5cm×25cm)、溶出液;二酸化炭素:メタノール=86:14(V/V)、流速:200g/秒、UV:238nm検出、室温)を用いて光学分割を行うことで、標記化合物の各エナンチオマーを得た。
第一分画(14.7g、白色固体、>99%ee、リテンションタイム4.8分(エナンチオマーA:実施例15−1(A))。
第二分画(14.1g、白色固体、>98%ee、リテンションタイム5.3分(エナンチオマーB:実施例15−1(B))。
光学純度とリテンションタイムは、下記条件で決定した。(カラム:(株)ダイセル化学工業製 CHIRALPAK AD−H (0.46cm×25cm)、溶出液;メタノール:酢酸=100:0.1(V/V)、流速:1.0mL/分、UV:282nm検出、カラム温度:40℃)。
<工程2>2−(4−((3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)−5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナンの合成
(実施例10)<工程4>の方法に準じて、3−(2,6−ジメチルフェニル)ベンジルアルコール(1.00g)と、(参考例4)で得られた化合物(0.97g)より、標記化合物(1.02g)を黄色オイルとして得た。
<工程3>5−(4−((3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
(実施例10)<工程6>の方法に従い、(実施例15)<工程1>で得られたエナンチオマーA(実施例15−1(A))(45mg)と、(実施例15)<工程2>で得られた化合物(0.10g)より、標記化合物(55mg)を白色固体として得た。
標記化合物は、(実施例14)で得られたエナンチオマーA(実施例14−(A))と、キラルカラムでのリテンションタイムが一致した。
以下、(実施例15)<工程1>で得られたエナンチオマーA(実施例15−1(A))を用いて合成した化合物は,化合物名の後ろに(A), (実施例15)<工程1>で得られたエナンチオマーB(実施例15−1(B))を用いて合成した化合物は,化合物名の後ろに(B)と記す。
【0171】
(実施例16)
5−(4−((3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(B)の合成
(実施例10)<工程6>の方法に従い、(実施例15)<工程1>で得られたエナンチオマーB(実施例15−1(B))(45mg)と、(実施例15)<工程2>で得られた化合物(0.10g)より、標記化合物(58mg)を白色固体として得た。
標記化合物は、(実施例14)で得られたエナンチオマーB(実施例14−(B))と、キラルカラムでのリテンションタイムが一致した。
【0172】
(実施例17)
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(2−エトキシエトキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
<工程1>1−ブロモ−2,6−ジメチル−4−(2−エトキシエトキシ)ベンゼンの合成
[WO2005/063729号パンフレット 参考例31]に記載された方法に準じて、4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(10.0g)と2−クロロエチル エチルエーテル(5.94mL)より、標記化合物(12.8g)を無色オイルとして得た。
<工程2>(3−(2,6−ジメチル−4−(2−エトキシエトキシ)フェニル)フェニル)メタノールの合成
(実施例17)<工程1>で得られた化合物(6.40g)と、3−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(3.56g)の1,4−ジオキサン(70mL)−水(7mL)混合溶液に、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(1.35g)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル(SPhos;1.92g)、リン酸カリウム一水和物(10.8g)を順次加え、100℃で4時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜75:25)で精製し、標記化合物(4.13g)を無色オイルとして得た。
<工程3>4−((3−(2,6−ジメチル−4−(2−エトキシエトキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニルボロン酸 N−メチルイミノ二酢酸エステルの合成
(実施例10)<工程4>の方法に従い、(実施例17)<工程2>で得られた化合物(1.50g)と、(参考例6)で得られた化合物(1.49g)より、標記化合物(2.37g)を白色アモルファス固体として得た。
<工程4>5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(2−エトキシエトキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
(実施例17)<工程3>で得られた化合物(0.20g)の1,4−ジオキサン(3.7mL)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.1mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に(実施例15)<工程1>で得られたエナンチオマーA(実施例15−1(A))(74mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル(SPhos;31mg)、酢酸パラジウム(8.4mg)を順次加え、90℃で3時間加熱撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をLC/MSにて分取精製し、標記化合物(9.2mg)を淡黄色アモルファス固体として得た。
【0173】
以下の(実施例18)から(実施例43)までの化合物を、(実施例17)と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で、各々対応する市販の原料もしくは公知の化合物から合成した原料から、対応する置換フェニルボロン酸エステルを経由して合成した。
(実施例18)
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(2−エトキシエトキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例19)
5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(2−エトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例20)
5−(4−((3−(6−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例21)
5−(4−((3−(4,6−ジメチル−2−(2−エトキシエトキシ)ピリミジン−5−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例22)
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(2−エトキシエトキシ)−3−フルオロフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例23)
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例24)
5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例25)
5−(4−((3−(2−メチル−6−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例26)
5−(4−((3−(4,6−ジメチル−2−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)ピリミジン−5−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例27)
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−3−フルオロ−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例28)
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例29)
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例30)
5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例31)
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例32)
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例33)
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例34)
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例35)
5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例36)
5−(4−((3−(2−メチル−6−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例37)
5−(4−((3−(4,6−ジメチル−2−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリミジン−5−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例38)
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−3−フルオロ−4−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例39)
5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例40)
5−(4−((3−(2−メチル−6−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例41)
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例42)
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−((3−メチル−3−オキセタニル)メトキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例43)
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−3−フルオロ−4−((3−メチル−3−オキセタニル)メトキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
【0174】
(実施例44)
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
<工程1>(3−(2,6−ジメチル−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)フェニル)メタノールの合成
(実施例17)<工程2>の方法に従い、[WO2005/063729号パンフレット]に記載された方法に準じて合成した1−ブロモ−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2,6−ジメチルベンゼン(15.0g)より、標記化合物(10.4g)を橙色固体として得た。
<工程2>4−((3−(2,6−ジメチル−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニルボロン酸 N−メチルイミノ二酢酸エステルの合成
(実施例17)<工程3>の方法に従い、(実施例44)<工程1>で得られた化合物(0.20g)より、標記化合物(0.24g)を淡黄色アモルファス固体として得た。
<工程3>4−((3−(2,6−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)フェニル)メトキシ)フェニルボロン酸 N−メチルイミノ二酢酸エステルの合成
(実施例44)<工程2>で得られた化合物(4.18g)のテトラヒドロフラン(70mL)溶液に、氷冷下、1規定フッ化テトラブチルアンモニウム−テトラヒドロフラン溶液(14.6mL)を加え、氷冷下30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=33:67〜20:80)で精製し、標記化合物(1.06g)をベージュ色アモルファス固体として得た。
<工程4>4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニルボロン酸 N−メチルイミノ二酢酸エステルの合成
(実施例17)<工程1>の方法に準じて、(実施例44)<工程3>で得られた化合物(0.20g)と、[WO2007/018314号パンフレット]に記載された方法に準じて合成した3−(メチルスルホニル)プロピル 4−メチルベンゼンスルホネート(0.14g)より、標記化合物(79mg)を白色固体として得た。
<工程5>5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
(実施例17)<工程4>の方法に従い、(実施例44)<工程4>で得られた化合物(76mg)より、標記化合物(15mg)をベージュ色固体として得た。
【0175】
以下の(実施例45)から(実施例46)の化合物を、(実施例44)と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で、各々対応する市販の原料もしくは公知の化合物から合成した原料から、対応する置換フェニルボロン酸エステルを経由して合成した。
(実施例45)
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例46)
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−((3−メチル−3−オキセタニル)メトキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
【0176】
(実施例47)
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
<工程1>1−ブロモ−4−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)−2,6−ジメチルベンゼンの合成
(実施例17)<工程1>の方法に準じて、4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(4.00g)と、3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピルブロミド(5.55g)より、標記化合物(7.60g)を無色オイルとして得た。
<工程2>(3−(2,6−ジメチル−4−(3−(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシフェニル)フェニル)メタノールの合成
(実施例10)<工程4>の方法に従い、(実施例47)<工程1>で得られた化合物(3.60g)より、標記化合物(1.34g)を茶色オイルとして得た。
<工程3>4−((3−(4−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メトキシ)フェニルボロン酸 N−メチルイミノ二酢酸エステルの合成
(実施例17)<工程3>の方法に従い、(実施例47)<工程2>で得られた化合物(1.20g)より、標記化合物(1.21g)を淡黄色アモルファス固体として得た。
<工程4>5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
(実施例47)<工程3>で得られた化合物(0.20g)の1,4−ジオキサン(3.2mL)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.9mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に(実施例15)<工程1>で得られたエナンチオマーA(実施例15−1(A))(62mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル(SPhos;26mg)、酢酸パラジウム(7.1mg)を順次加え、100℃で2時間加熱撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をエタノール(5.0mL)−テトラヒドロフラン(5.0mL)に溶解し、濃塩酸(4.1mL)を加え、室温で8時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え弱酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をLC/MSにて分取精製し、標記化合物(23mg)を淡黄色アモルファス固体として得た。
【0177】
以下の(実施例48)から(実施例62)の化合物を、(実施例47)と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で、各々対応する市販の原料もしくは公知の化合物から合成した原料から、対応する置換フェニルボロン酸エステルを経由して合成した。
(実施例48)
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例49)
5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(3−ヒドロキシプロポキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例50)
5−(4−((3−(2−メチル−6−(3−ヒドロキシプロポキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例51)
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例52)
5−(4−((3−(2−メチル−6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例53)
5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例54)
5−(4−((3−(4,6−ジメチル−2−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−5−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例55)
5−(4−((3−(4−((2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例56)
5−(4−((3−(4−((2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例57)
5−(4−((3−(6−((2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例58)
5−(4−((3−(2−((2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例59)
5−(4−((3−(4−((2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2,6−ジメチル−3−フルオロフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例60)
5−(4−((3−(6−((2S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例61)
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−((3S)−3−ヒドロキシブトキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例62)
5−(4−((3−(2−メチル−6−((3S)−3−ヒドロキシブトキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
【0178】
(実施例63)
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−((3R)−3−ヒドロキシブトキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
<工程1>(3R)−3−アセトキシブトキシ 4−メチルベンゼンスルホネートの合成
[テトラヘドロン:アシンメトリー(Tetrahedron: Asymmetry)、5(1)、117−118、1994年]の方法に準じて合成した(3R)−3−ヒドロキシブトキシ 4−メチルベンゼンスルホネート(35.0g)より、常法に従い水酸基をアセチル化して、標記化合物(15.6g)を黄色オイルとして得た。
<工程2>4−((3R)−3−アセトキシブトキシ)−1−ブロモ−2,6−ジメチルベンゼンの合成
(実施例17)<工程1>の方法に準じて、4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(5.00g)と、(実施例63)<工程1>で得られた化合物(7.83g)より、標記化合物(4.09g)を無色オイルとして得た。
<工程3>(3−(4−((3R)−3−アセトキシブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メタノールの合成
(実施例10)<工程4>の方法に従い、(実施例63)<工程2>で得られた化合物(2.00g)より、標記化合物(1.36g)を茶色オイルとして得た。
<工程4>4−((3−(4−((3R)−3−アセトキシブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メトキシ)フェニルボロン酸 N−メチルイミノ二酢酸エステルの合成
(実施例17)<工程3>の方法に従い、(実施例63)<工程3>で得られた化合物(1.20g)より、標記化合物(1.83g)を白色固体として得た。
<工程5>5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−((3R)−3−ヒドロキシブトキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
(実施例63)<工程4>で得られた化合物(0.40g)の1,4−ジオキサン(7.0mL)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.1mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に(実施例15)<工程1>で得られたエナンチオマーA(実施例15−1(A))(137mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル(SPhos;57mg)、酢酸パラジウム(39mg)を順次加え、100℃で2時間加熱撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をエタノール(5.0mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(4.9mL)を加え、室温で8時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え弱酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をLC/MSにて分取精製し、標記化合物(29mg)を淡黄色アモルファス固体として得た。
【0179】
以下の(実施例64)から(実施例65)の化合物を、(実施例63)と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で、各々対応する市販の原料もしくは公知の化合物から合成した原料から、対応する置換フェニルボロン酸エステルを経由して合成した。
(実施例64)
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−((3R)−3−ヒドロキシブトキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例65)
5−(4−((3−(2−メチル−6−((3R)−3−ヒドロキシブトキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
【0180】
(実施例66)
5−(4−((1R)−4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
<工程1>4−((1R)−4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニルボロン酸 N−メチルイミノ二酢酸エステルの合成
(実施例17)<工程3>の方法に従い、市販もしくは公知の方法によって得られる(1R)−4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール(153mg)より、標記化合物(178mg)をアモルファス固体として得た。
<工程2>5−(4−((1R)−4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
(実施例17)<工程4>の方法に従い、(実施例66)<工程1>で得られた化合物(178mg)より、標記化合物(25mg)をアモルファス固体として得た。
【0181】
以下の(実施例67)から(実施例69)までの化合物を、(実施例66)と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、各々対応する市販の原料もしくは公知の化合物から合成した原料から、対応する置換フェニルボロン酸エステルを経由して合成した。
(実施例67)
5−(4−((1S)−4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例68)
5−(4−(4−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例69)
5−(4−(4−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
【0182】
以下の(実施例70)から(実施例76)までの化合物を、(実施例17)と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で、各々対応する市販の原料もしくは公知の化合物から合成した原料から、対応する置換フェニルボロン酸エステルを経由して合成した。
(実施例70)
N-[3-[4-[3-[[4-(3-ヒドロキシ-1-オキソ-イソチアゾール-5-イル)フェノキシ]メチル]フェニル]-3,5-ジメチルフェノキシ]プロピル]アセトアミド(A)
(実施例71)
N-[3-[5-[3-[[4-(3-ヒドロキシ-1-オキソ-イソチアゾール-5-イル)フェノキシ]メチル]-2-メチルフェニル]-6-メチルピリジン-2-イル]オキシプロピル]アセトアミド(A)
(実施例72)
N-[3-[4-[3-[[4-(3-ヒドロキシ-1-オキソ-イソチアゾール-5-イル)フェノキシ]メチル]フェニル]-3,5-ジメチルフェノキシ]プロピル]メタンスルホンアミド(A)
(実施例73)
5-[4-[[3-[2,5-ジメチル-4-(3-メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例74)
5-[4-[[3-[2,5-ジメチル-6-(3-メチルスルホニルプロポキシ)ピリジン-3-イル]フェニル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例75)
5-[4-[[3-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,5-ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例76)
5-[4-[[3-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,6-ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
【0183】
以下の(実施例77)から(実施例78)までの化合物を、(実施例47)と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で、各々対応する市販の原料もしくは公知の化合物から合成した原料から、対応する置換フェニルボロン酸エステルを経由して合成した。
(実施例77)
2-[[4-[3-[[4-(3-ヒドロキシ-1-オキソ-イソチアゾール-5-イル)フェノキシ]メチル]フェニル]-3,5-ジメチルフェノキシ]メチル]プロパン-1,3-ジオール(A)
(実施例78)
5-[4-[[3-[4-(3-アミノプロポキシ)-2,6-ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
【0184】
(実施例79)
5-[2-クロロ-4-[[3-[2,4-ジメチル-6-(3-メチルスルホニルプロポキシ)ピリジン-3-イル]フェニル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
<工程1>3-[3-(ブロモメチル)フェニル]-2,4-ジメチル-6-(3-メチルスルホニルプロポキシ)ピリジンの合成
(参考例5)及び(実施例11)<工程2>の方法に準じて合成した、[3-[2,4-ジメチル-6-(3-メチルスルホニルプロポキシ)ピリジン-3-イル]フェニル]メタノール(0.30g)と四臭化炭素(0.34g)を塩化メチレン(1.8ml)に溶解して、トリフェニルホスフィン(0.34g)の塩化メチレン(0.9ml)溶液を加えて、室温下3時間かくはんした。反応液を減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で精製し、標記化合物(0.21g)を無色液体として得た。
<工程2>[2-クロロ-4-[[3-[2,4-ジメチル-6-(3-メチルスルホニルプロポキシ)ピリジン-3-イル]フェニル]メトキシ]フェニル]ボロン酸の合成
後述(実施例100)<工程2>の方法に従い、(実施例79)<工程1>で得られた化合物(0.19g)より、標記化合物(84mg)をベージュ色アモルファスとして得た。
<工程3>5-[2-クロロ-4-[[3-[2,4-ジメチル-6-(3-メチルスルホニルプロポキシ)ピリジン-3-イル]フェニル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
後述(実施例100)<工程2>の方法に従い、(実施例79)<工程2>で得られた化合物(70mg)より、標記化合物(11mg)を淡黄色固体として得た。
【0185】
(実施例80)
1-オキソ-5-[4-[[7-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ]フェニル]-1,2-チアゾル-3-オール(A)の合成
<工程1>6-メチル-2-[4-[[7-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ]フェニル]-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオンの合成
(実施例17)<工程3>の方法に従い、[WO2009/157418号パンフレット 実施例47]に記載された方法に準じて合成した7−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−オール(0.30g)より標記化合物(0.15g)をアモルファスとして得た。
<工程2>1-オキソ-5-[4-[[7-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ]フェニル]-1,2-チアゾル-3-オールの合成
(実施例17)<工程4>の方法に従い、(実施例80)<工程1>で得られた化合物(0.15mg)より、標記化合物(59mg)を淡黄色固体として得た。
【0186】
以下の(実施例81)から(実施例99)までの化合物を、(実施例80)と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で、各々対応する市販の原料もしくは公知の化合物から合成した原料から、対応する置換フェニルボロン酸エステルを経由して合成した。
(実施例81)
5-[4-[[8-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]オキシ]フェニル] イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例82)
5-[4-[(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-5-イル)メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例83)
5-[4-[[7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]オキシ]フェニル] イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例84)
5-[4-[(2,6-ジメチルフェニル)メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例85)
5-[4-[(5,5,8,8-テトラメチル-6,7-ジヒドロナフタレン-2-イル)メトキシ]フェニル] イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例86)
5-[4-[(2,3-ジクロロフェニル)メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例87)
5-[4-[(1R)-1-(3-クロロフェニル)エトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例88)
5-[4-[(1R)-1-(3-ブロモフェニル)エトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例89)
5-[4-[(3-クロロフェニル)メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例90)
5-[4-[(1S)-1-(3-ブロモフェニル)エトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例91)
5-[4-[(3-ブロモ-2-メチルフェニル)メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例92)
5-[4-[2-(4-メトキシフェニル)エトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例93)
5-[4-[[3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例94)
5-[4-[[3-(2,6-ジメチルフェニル)-2-メトキシフェニル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例95)
5-[4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イルメトキシ)フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例96)
5-[4-[[(3S)-1-(2,6-ジメチルフェニル)ピペリジン-3-イル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例97)
5-[4-[[(3R)-1-(2,6-ジメチルフェニル)ピペリジン-3-イル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例98)
5-[4-[[3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシフェノキシ]メチル]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例99)
5-[4-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]フェニル] イソチアゾール−3−オール 1−オキシド
【0187】
(実施例100)
5-[4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシドの合成
<工程1>[4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]ボロン酸の合成
2−クロロ−1−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.95g)、(4−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.66g)、炭酸カリウム(1.65g)のDMSO(5.0mL)溶液を、130℃で20時間加熱撹拌した。反応液を放冷後、反応液を氷水浴中にあけ、10%塩酸にてpHが2程度になるように調整した後、酢酸エチルで抽出。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜50:50)で精製し、標記化合物(0.20g)を白色固体として得た。
<工程2>5-[4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシドの合成
(実施例100)<工程1>で得られた化合物(0.10g)、(実施例10)<工程5>で得られた化合物(53mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(14.5mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリイソプロピルビフェニル(XPhos;30mg)に1,4−ジオキサン(3.0mL)を加えて、炭酸カリウム(87mg)を水(1.5ml)に溶かした溶液を加え、90℃で1時間加熱撹拌した。放冷後、反応液に1M塩酸を加え、pHを2程度とし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=30:70)で精製し、標記化合物(95mg)を黄色固体として得た。
【0188】
(実施例101)
5-[4-[(3-ブロモフェニル)メチルアミノ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシドの合成
<工程1>N-[(3-ブロモフェニル)メチル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリンの合成
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(1.0g)、3−ブロモベンズアルデヒド(0.93g)をメタノール(15ml)に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.2g)を加えて、室温下2時間かくはんした。3−ブロモベンズアルデヒド(0.17g)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.6g)を追加してさらに1.5時間かくはんした。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=30:1〜10:1)で精製し、標記化合物(0.67g)を無色オイルとして得た。
<工程2>N-[(3-ブロモフェニル)メチル]-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
(実施例101)<工程1>で得られた化合物(0.20g)をテトラヒドロフラン(5.0ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.14ml)、N,N−ジメチルアミノピリジン(6.3mg)、二炭酸ジtert−ブチル(0.14g)を加えて、室温下1.5時間かくはんした。その後、40℃で30分かくはん、さらにN,N−ジメチルアミノピリジン(63mg)追加して、1時間加熱還流した後、二炭酸ジtert−ブチル(0.14g)を加えて、トリエチルアミン(0.14ml)を加えて4.5時間加熱還流した後、二炭酸ジtert−ブチル(0.14g)を加えて、さらに2.5時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=97:3)で精製し、標記化合物(0.22g)を無色オイルとして得た。
<工程3>5-[4-[(3-ブロモフェニル)メチルアミノ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシドの合成
(実施例101)<工程2>で得られた化合物(50mg)のTHF(0.5ml)、水(0.25ml)溶液に水素化二フッ素カリウム(24mg)を加えて、室温下4時間かくはんした。反応液を減圧下溶媒を留去して得られた残渣を1,4−ジオキサン(2.0mL)、水(1.0ml)に溶解して、(実施例10)<工程5>で得られた化合物(23mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル(SPhos;4.2mg)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(2.9mg)を順次加え、脱気した後、2時間加熱還流した。放冷後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を塩化メチレン(1.0mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(39μL)を加え、室温で3.5時間撹拌した。さらに反応液にトリフルオロ酢酸(0.39mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒を留去して得られた残渣をLC/MSにて分取精製し、標記化合物(14mg)を黄色固体として得た。
【0189】
(実施例102)
5-[4-[(3-ブロモフェニル)メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
<工程1>2-[4-[(3-ブロモフェニル)メトキシ]フェニル]-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオンの合成
3−ブロモベンジルブロマイド(0.60g)と(参考例6)の化合物(0.50g)をジメチルホルムアミド(5.0ml)に溶解して、炭酸カリウム(0.83g)を加えて、80度で6時間加熱撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(0.30g)を無色アモルファスとして得た。
<工程2>5-[4-[(3-ブロモフェニル)メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
(実施例17)<工程4>の方法に従い、(実施例102)<工程1>で得られた化合物(0.30g)より、標記化合物(0.20g)を淡黄色固体として得た。
【0190】
(実施例103)
5-[4-[(3-ブロモフェノキシ)メチル]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシドの合成
<工程1>[4-[(3-ブロモフェノキシ)メチル]フェニル]ボロン酸の合成
3−ブロモフェノール(0.50g)をアセトンに溶解して、炭酸カリウム(1.49g)、ヨウ化カリウム(14mg)、4−ブロモメチルフェニルボロン酸(0.62g)を加えて、3時間加熱還流した。放冷後、反応液に水を加えて、2M塩酸を加えてpHを2〜3とし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(0.45g)を無色固体として得た。
<工程2>5-[4-[(3-ブロモフェノキシ)メチル]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシドの合成
(実施例100)<工程2>の方法に従い、(実施例103)<工程1>で得られた化合物(0.21g)より、標記化合物(80mg)を淡橙色固体として得た。
【0191】
以下の(実施例104)の化合物を、(実施例103)と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で、対応する市販の原料から、対応する置換フェニルボロン酸を経由して合成した。
(実施例104)
5-[3-[(3-ブロモフェニル)メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド
【0192】
(実施例105)
5-[4-[(2R)-1-(3-プロパン-2-イルオキシフェニル)プロパン-2-イル]オキシフェニル] イソチアゾール−3−オール 1−オキシドの合成
<工程1>5-(4-ヒドロキシフェニル)-1,2-チアゾル-3-オールの合成
(実施例1)<工程4>の方法に従い、(実施例1)<工程2>で得られた化合物(10g)より、標記化合物(7.8g)をベージュ色固体として得た。
<工程2>5-(4-ヒドロキシフェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
(実施例105)<工程1>で得られた化合物(1.0g)をアセトン(20ml)、水(10ml)にけんだくさせ、OXONE(登録商標)(3.2g)を加えて、50℃で1時間加熱撹拌した。析出した固体をろ過し、ろ液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液をKIでんぷん紙を用いて反応しなくなるまで加えた。溶媒を半分程度まで減圧下留去して析出した固体をろ過減圧乾燥して表記化合物(0.90g)をベージュ色固体として得た。
<工程3>5-(4-ヒドロキシフェニル)-1-オキソ-2-トリチル-1,2-チアゾル-3-オンの合成
(実施例105)<工程2>で得られた化合物(5.0g)、モレキュラーシーブス4A(10g)、トリフェニルメチルクロライド(26.7g)にジメチルホルムアミド(20ml)、ジイソプロピルエチルアミン(9.0ml)を加えて、室温下で1時間かくはんした。反応液をセライトろ過してろ液に酢酸エチル及び水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をメタノールにけんだくさせ不溶物をろ過、得られたろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を含む混合物(2.0g)を淡黄色固体として得た。
<工程4>1-オキソ-5-[4-[2-(3-フェノキシフェニル)エトキシ]フェニル]-2-トリチル-1,2-チアゾル-3-オンの合成
(実施例10)<工程4>の方法に準じて、(実施例105)<工程3>で得られた化合物(0.56g)と [WO2009/147990号パンフレット実施例20]に記載された (S)-1-(3-イソプロポキシフェニル)プロパン−2−オール(0.20g)より、標記化合物(0.31g)をベージュ色固体として得た。
<工程5>5-[4-[(2R)-1-(3-プロパン-2-イルオキシフェニル)プロパン-2-イル]オキシフェニル] イソチアゾール−3−オール 1−オキシドの合成
(実施例105)<工程4>で得られた化合物(0.31g)を酢酸エチル(4.0ml)に溶解して、4規定塩酸酢酸エチル溶液(4.0ml)を加えて、室温下14時間かくはんした。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をジエチルエーテルにて再沈澱して、表記化合物(0.13g)を白色固体として得た。
【0193】
以下の(実施例106)の化合物を、(実施例105)と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で合成した。
(実施例106)
5-[4-[2-(3-フェノキシフェニル)エトキシ]フェニル] イソチアゾール−3−オール 1−オキシド
【0194】
(実施例107)
5-[4-[[(1R)-4-(2,6-ジメチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
(実施例66)で得られた化合物(50mg)、2,6−ジメチルフェニルボロン酸(53mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(7.0mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリイソプロピルビフェニル(XPhos;12mg)に1,4−ジオキサン(1.0mL)を加えて、炭酸カリウム(34mg)を水(0.5ml)に溶かした溶液を加え、100℃で4時間加熱撹拌した。放冷後、反応液に1M塩酸を加え、pHを2程度とし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をLC/MSにて分取精製し、標記化合物(21mg)を無色固体として得た。
【0195】
以下の(実施例108)から(実施例123)までの化合物を、(実施例107)と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で、各々対応するボロン酸を原料として合成した。
(実施例108)
5-[4-[[(1R)-4-(シクロヘキセン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例109)
5-[4-[[(1R)-4-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例110)
5-[4-[[(1R)-4-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル] イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例111)
5-[4-[[(1R)-4-ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル] イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例112)
5-[4-[[(1R)-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)トリフルオロ酢酸塩
(実施例113)
5-[4-[[(1R)-4-(2-メチルピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)トリフルオロ酢酸塩
(実施例114)
5-[4-[[(1R)-4-(2-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例115)
5-[4-[[(1R)-4-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例116)
5-[4-[[(1R)-4-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例117)
5-[4-[[(1R)-4-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル] イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例118)
5-[4-[[(1R)-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル] イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例119)
5-[4-[[(1R)-4-(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)トリフルオロ酢酸塩
(実施例120)
5-[4-[[(1R)-4-(4,4-ジメチルシクロヘキセン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例121)
5-[4-[[(1R)-4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例122)
5-[4-[[(1R)-4-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル] イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)トリフルオロ酢酸塩
(実施例123)
5-[4-[[(1R)-4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
【0196】
(実施例124)
5-[4-[(4-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ]フェニル] イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
<工程1>4-フェノキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの合成
フェニルボロン酸(1.0g)、4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(1.0g)に塩化メチレン(67ml)を加えて、酢酸銅(II)(1.4g)、モレキュラーシーブス4A(1.9g)、トリエチルアミン(4.7ml)を加えて、酸素雰囲気化室温で19時間かくはんした。反応液をセライトろ過して、酢酸エチルで洗浄した。得られたろ液に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて、再びセライトろ過し、得られたろ液を分液して、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.1g)を橙色固体として得た。
<工程2>4-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オールの合成
(実施例124)<工程1>で得られた化合物(1.03g)をメタノール(9ml)にけんだくさせ、水素化ホウ素ナトリウム(87mg)を加え、1.5時間室温でかくはんした。反応液を減圧下半量程度まで濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物(1.1g)を黄色オイルとして得た。
<工程3>6-メチル-2-[4-[(4-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ]フェニル]-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオンの合成
(実施例10)<工程4>の方法に準じて、(実施例124)<工程2>で得られた化合物(1.0g)より、標記化合物を含む混合物(0.20g)をアモルファスとして得た。
<工程4>5-[4-[(4-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ]フェニル] イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
(実施例17)<工程4>の方法に準じて、(実施例124)<工程3>で得られた化合物(0.20g)より、標記化合物(17mg)をアモルファスとして得た。
【0197】
以下の(実施例125)から(実施例127)までの化合物を、(実施例124)と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で、各々対応する市販の原料もしくは公知の化合物から合成した原料から、対応する置換フェニルボロン酸エステルを経由して合成した。
(実施例125)
5-[4-[[4-(2-メチルピリジン-3-イル)オキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例126)
5-[4-[[4-(2-メトキシピリジン-4-イル)オキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例127)
5-[4-[(4-ピリジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ]フェニル] イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
【0198】
(実施例128)
5-[4-[[3-(2-メトキシピリジン-3-イル)フェニル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
(実施例107)の方法に準じて、(実施例102)で得られた化合物(50mg)より、標記化合物(4mg)を淡黄色固体として得た。
【0199】
(実施例129)
5-[4-[(4-フェニルメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ]フェニル] イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
<工程1>4-フェニルメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オールの合成
60%水素化ナトリウム(0.18g)のジメチルホルムアミド(22ml)けんだく液に4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(1.0g)を加えて室温下1時間かくはんした後、80℃でベンジルブロマイド(1.3g)のDMF(15ml)溶液を滴下して、同温度で30分加熱撹拌した。さらに水素化ナトリウム(0.09g)、ベンジルブロマイド(0.30g)を追加して2時間加熱撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、4-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(1.2g)を白色固体として得た。得られた白色固体を(実施例124)<工程2>の方法に準じて反応を実施することで、標記化合物(1.1g)を白色固体として得た。
<工程2>6-メチル-2-[4-[(4-フェニルメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ]フェニル]-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオンの合成
(実施例124)<工程2>及び<工程3>の方法に準じて、(実施例129)<工程1>で得られた化合物(1.0g)より、標記化合物(1.1g)をベージュ色アモルファスとして得た。
<工程3>5-[4-[(4-フェニルメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ]フェニル] イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
(実施例17)<工程4>の方法に準じて、(実施例129)<工程2>で得られた化合物(0.10g)より、標記化合物(28mg)をアモルファスとして得た。
【0200】
以下の(実施例130)から(実施例133)までの化合物を、(実施例129)と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で、各々対応する市販の原料もしくは公知の化合物から合成した原料から、対応する置換フェニルボロン酸エステルを経由して合成した。
(実施例130)
5-[4-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル] イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例131)
5-[4-[(4-シクロヘキシルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例132)
5-[4-[[4-(オキサン-4-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例133)
5-[4-[[4-(2-エトキシエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
【0201】
(実施例134)
[5-[4-[[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル]-1-オキソ-イソチアゾール-3-イル]オキシナトリウム塩の合成
<工程1>6-メチル-2-[4-[[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル]-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオンの合成
(実施例129)<工程1>及び<工程2>の方法に準じて、(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1,4-ジオール(1.0g)より、標記化合物(0.55g)を淡褐色固体として得た。
<工程2>[5-[4-[[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル]-1-オキソ-イソチアゾール-3-イル]オキシナトリウムの合成
(実施例17)<工程3>で得られた化合物(0.20g)の1,4−ジオキサン(3.7mL)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.1mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に(実施例15)<工程1>で得られたエナンチオマーA(実施例15−1(A))(74mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル(SPhos;31mg)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(26mg)を順次加え、90℃で3時間加熱撹拌した。反応液に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、減圧下溶媒を留去した後、水を加えて析出した固体をろ取した。得られた固体をエタノール及び酢酸エチルで洗浄して、得られた固体を酢酸エチルにけんだくさせ、超音波を当てた後、溶けない固体をろ過、得られた固体を酢酸エチルで洗浄、減圧乾燥して、標記化合物(0.10g)をナトリウム塩として淡褐色固体として得た。
【0202】
(実施例135)
5-[4-[[(1R)-4-[6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2-メチルピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
<工程1>4-[5-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]オキシ-2-メチルブタン-2-オールの合成
(実施例11)<工程3>の方法に準じて、(実施例11)<工程1>の化合物(0.3g)より、標記化合物(0.3g)を無色オイルとして得た。
<工程2>5-[4-[[(1R)-4-[6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2-メチルピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
(実施例107)の方法に準じて、(実施例135)<工程1>の化合物(49mg)と(実施例66)の化合物(50mg)より、標記化合物(12mg)を無色アモルファスとして得た。
【0203】
以下の(実施例136)から(実施例140)までの化合物を、(実施例135)と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で、各々対応する市販の原料もしくは公知の化合物から合成した原料から、対応する置換フェニルボロン酸エステルを経由して合成した。
(実施例136)
5-[4-[[(1R)-4-[6-(2-エトキシエトキシ)-2-メチルピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例137)
5-[4-[[(1R)-4-[2-メチル-6-(3-メチルスルホニルプロポキシ)ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例138)
5-[4-[[(1R)-4-[2,6-ジメチル-4-(3-メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例139)
5-[4-[[(1R)-4-[4-(2-エトキシエトキシ)-2,6-ジメチルフェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
(実施例140)
5-[4-[[(1R)-4-[6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)- 2,6-ジメチルフェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
【0204】
(実施例141)
5-[4-[(3-ブロモフェニル)メトキシメチル]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシドの合成
<工程1>[4-[(3-ブロモフェニル)メトキシメチル]フェニル]ボロン酸の合成
(実施例129)<工程1>の方法に準じて、(3-ブロモフェニル)メタノール(0.50g)と(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸(0.69)より、標記化合物(0.25g)を無色固体として得た。
<工程2>5-[4-[(3-ブロモフェニル)メトキシメチル]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシドの合成
(実施例100)<工程2>の方法に準じて、(実施例141)<工程1>の化合物(0.12g)より、標記化合物(7.8mg)を淡黄色固体として得た。
【0205】
(実施例142)
5−(4−((1R)−4−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
(実施例66)の方法に従い、[WO2009/157418号パンフレット 実施例51]に記載された方法に準じて合成した(1S)−4−トリフルオロメチルインダン−1−オールより合成した。
【0206】
(実施例143)
5−(4−((1R)−4−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
(実施例66)の方法に従い、[WO2009/157418号パンフレット 実施例52]に記載された方法に準じて合成した(1S)−4−クロロインダン−1−オールより合成した。
【0207】
(実施例144)
5-[4-[[(1R)-4-(6−フルオロピリジン−3−イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
(実施例107)の方法に従い合成した
尚、上記の全ての実施例において、実施例15−1(A)のエナンチオマー(A)に換えて、実施例15−1(B)のエナンチオマー(B)を用いることで、対応する実施例化合物のエナンチオマー(B)も製造することが可能である。
【0208】
上記の(実施例1)から(実施例144)で合成した最終化合物の構造を以下の図(構造式1ないし5及び表2ないし4)に示す。これら実施例最終化合物のLC/MSデータ及びNMRデータ(無印:400MHz NMR、*印:300MHz NMR、**印:270MHz NMR)も以下の表(表8ないし11および表16ないし18)に示す。また、各実施例で合成した中間体化合物および参考例化合物の構造を以下の図(構造式6ないし10及び表5ないし7)に、中間体化合物および参考例化合物のLC/MSデータ、中間体化合物および参考例化合物のNMRデータ(無印:400MHz NMR、*印:300MHz NMR、**印:270MHz NMR)も、以下の表(表12ないし15、表19ないし22)に示す。なお中間体化合物については、例えば、(実施例1)<工程1>で得られた化合物を(実施例1−1)のように表記した。
【0209】
【化60】
【0210】
【表2】
【表3】
【表4】
【化61】
【化62】
【化63】
【化64】
【0211】
【化65】
【化66】
【0212】
【表5】
【表6】
【表7】
【化67】
【化68】
【化69】
【0213】
【表8】
【表9】
【表10】
【表11】
【0214】
【表12】
【表13】
【表14】
【表15】
【0215】
【表16】
【表17】
【表18】
【0216】
【表19】
【表20】
【表21】
【表22】
Claims (35)
- 下記式(I)
環Aは、Lで1〜5個置換されていてもよいC6〜14アリール基、またはLで1〜5個置換されていてもよい3〜14員のヘテロ環基を表し;
環Bはベンゼン環、ピリジン環、またはピリミジン環を表し;
Xは酸素原子、硫黄原子または−NR7−を表し;
R1は、各々独立に、ハロゲン原子、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基及びシアノ基から任意に選ばれる基を表し;R2は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C2〜6アルキニル基、C1〜6アルコキシル基またはシアノ基を表し;
R3、R4、R5、R6、R7は、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基及びC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基を表し;
Lは、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜10アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜1
0アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜10アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜10アルコキシル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜10アルケニルオキシ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜10アルキニルオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環オキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、−SH、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、または基:−NRbRcを表し;
Raは、C1〜6アルキル基及びハロゲン化C1〜6アルキル基から任意に選ばれる基を表し;
Rb、Rcは、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C2〜6アルキニル基、C2〜7アルカノイル基(当該アルカノイル基は、−OHもしくはC1〜6アルコキシル基で置換されていてもよい)、C1〜6アルキルスルホニル基、アリールカルボニル基及びヘテロ環カルボニル基から任意に選ばれる基を表し、Rb、Rcはそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子(当該窒素原子は、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基で置換されていてもよい)から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよく、当該環状基はさらに置換基RIIで1〜5個置換されていてもよい、を表し;
以上の置換基RIは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)、基:−NRb1Rc1及び非芳香族ヘテロ環オキシ基から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基RIIは、同一または互いに異なって、上記の置換基RI及びC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基を表し;
Rd、Reは、各々独立に、水素原子もしくはC1〜6アルキル基を表し;
Rb1、Rc1は、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基及びC1〜6アルキルスルホニル基から任意に選ばれる基を表し、Rb1、Rc1はそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子(当該窒素原子は、C1〜6アルキル基で置換されていても良い)から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよい、を表す)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物。 - 下記式(II)
q、rは各々独立に0〜4の整数を表し;sは0〜2の整数を表し;環A’はベンゼン環、ピリジン環、またはピリミジン環を表し;Vは結合手または酸素原子を表し;
R8は、各々独立に、置換基RIIIで1〜5個置換されたC1〜6アルコキシル基又は非芳香族ヘテロ環オキシ基を表し;置換基RIIIは、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表し、Raは前記と同じ定義を表す)、基:−SO2NRdRe(Rd、Reは、前記と同じ定義を表す)、基:−CONRdRe(Rd、Reは、前記と同じ定義を表す)及び基:−NRb1Rc1(Rb1、Rc1は、前記と同じ定義を表す)から任意に選ばれる基を表し;
R9、R10は、各々独立に、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC1〜6アルコキシル基で任意に1〜5個置換されていてもよい)またはC1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子で任意に1〜5個置換されていてもよい)を表す)で表される請求項1記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物。 - rは0または1であり、R10はC1〜4アルキル基であり、qは1、2または3であり、R9は、各々独立に、ハロゲン原子またはC1〜4アルキル基であり、R8は、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、−OH、エトキシ、メチルスルホ
ニル、スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、−NH2、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、2−オキソ−1−ピロリジニルまたは3−メチルオキセタン−3−イルで1〜5個置換されている)又は(1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ基であり、G2は基:=CH−または窒素原子である請求項3記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物。 - rは0または1であり、R10はメチル基であり、qは1、2または3であり、R9は各々独立にフッ素原子またはメチル基であり、R8は、C2〜6アルコキシル基(当該C2〜6アルコキシル基は、−OH、エトキシ、メチルスルホニル、−NH2、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、2−オキソ−1−ピロリジニルまたは3−メチルオキセタン−3−イルで1〜2個置換されている)または(1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ基であり、G2は基:=CH−または窒素原子である請求項4記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物。
- R8が、2−ヒドロキシエトキシ基、3−ヒドロキシプロポキシ基、3−ヒドロキシブトキシ基、3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ基、2,3−ジヒドロキシプロポキシ基、3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ基、2−エトキシエトキシ基、3−(メチルスルホニル)プロポキシ基、3−アミノプロポキシ基、3−アセチルアミノプロポキシ基、3−メチルスルホニルアミノプロポキシ基、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ基、3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ基、(3−メチル−3−オキセタニル)メトキシ基または(1,1−ジオキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ基である請求項5記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物。
- 下記式(III)
環A’’はベンゼン環またはピリジン環を表し;
Tは、−CH2−、酸素原子、−S(O)i−(iは0〜2の整数を表す)または−NR7(R7は、前記式(I)のR7と同じ定義を表す)−を表し;
R12は、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基、−SH、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表し、Raは、前記式(I)のRaと同じ定義を表す)
、または基:−NRbRc(Rb、Rcは、前記式(I)のRb、Rcと同じ定義を表す)を表し;
R11は、前記式(I)のLと同じ定義を表し;
以上の置換基RIの定義は、前記式(I)と同じである)で表される請求項1記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物。 - r1は0であり、q1は1〜2の整数であり、R11はハロゲン原子、シアノ基、C1〜10アルキル基(当該C1〜10アルキル基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC1〜4アルコキシル基で任意に1〜5個置換されていてもよい)、C1〜10アルケニル基(当該C1〜10アルケニル基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC1〜4アルコキシル基で任意に1〜5個置換されていてもよい)、C1〜10アルコキシル基(当該C1〜10アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC1〜4アルコキシル基で任意に1〜5個置換されていてもよい)、C1〜10アルケニルオキシ基(当該C1〜10アルケニルオキシ基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC1〜4アルコキシル基で任意に1〜5個置換されていてもよい)、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいアリール基、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環オキシ基、または置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基(以上の置換基RIIaは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜4アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)、基:−NRb1Rc1、非芳香族ヘテロ環オキシ基及びC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜4アルコキシル基もしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基を表す)である請求項8記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物。
- 請求項1ないし9の何れか1項に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩、または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物を含有する、医薬組成物。
- 請求項1ないし9の何れか1項に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩、または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、GPR40が関与する疾患の予防及び/または治療剤。
- 請求項1ないし9の何れか1項に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩、または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、インスリン分泌促進剤。
- 請求項1ないし9の何れか1項に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩、または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物の1つ以上からなるGPR40活性化剤。
- 5−(4−((3−フェノキシフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド;
5−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド;
5−(4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド;
5−(4−((3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド;
5−(4−((3−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド;
5−(4−((3−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド;
5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド;
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール
1−オキシド;
5−(4−((3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド;
5−(4−((3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(B);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(2−エトキシエトキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(2−エトキシエトキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(2−エトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(6−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(4,6−ジメチル−2−(2−エトキシエトキシ)ピリミジン−5−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(2−エトキシエトキシ)−3−フルオロフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2−メチル−6−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(4,6−ジメチル−2−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)ピリミジン−5−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−3−フルオロ−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2−メチル−6−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(4,6−ジメチル−2−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリミジン−5−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−3−フルオロ−4−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2−メチル−6−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−((3−メチル−3−オキセタニル)メトキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−3−フルオロ−4−((3−メチル−3−オキセタニル)メトキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−((3−メチル−3−オキセタニル)メトキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(3−ヒドロキシプロポキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2−メチル−6−(3−ヒドロキシプロポキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2−メチル−6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(4,6−ジメチル−2−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−5−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(4−((2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(4−((2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(6−((2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2−((2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(4−((2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2,6−ジメチル−3−フルオロフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(6−((2S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−((3S)−3−ヒドロキシブトキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2−メチル−6−((3S)−3−ヒドロキシブトキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−((3R)−3−ヒドロキシブトキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−((3R)−3−ヒドロキシブトキシ)フェニル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2−メチル−6−((3R)−3−ヒドロキシブトキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((1R)−4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((1S)−4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−(4−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−(4−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
N−[3−[4−[3−[[4−(3−ヒドロキシ−1−オキソ−イソチアゾール−5−イル)フェノキシ]メチル]フェニル]−3,5−ジメチルフェノキシ]プロピル]アセトアミド(A);
N−[3−[5−[3−[[4−(3−ヒドロキシ−1−オキソ−イソチアゾール−5−イル)フェノキシ]メチル]−2−メチルフェニル]−6−メチルピリジン−2−イル]オキシプロピル]アセトアミド(A);
N−[3−[4−[3−[[4−(3−ヒドロキシ−1−オキソ−イソチアゾール−5−イル)フェノキシ]メチル]フェニル]−3,5−ジメチルフェノキシ]プロピル]メタンスルホンアミド(A);
5−[4−[[3−[2,5−ジメチル−4−(3−メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[3−[2,5−ジメチル−6−(3−メチルスルホニルプロポキシ)ピリジン−3−イル]フェニル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[3−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,5−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[3−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
2−[[4−[3−[[4−(3−ヒドロキシ−1−オキソ−イソチアゾール−5−イル)フェノキシ]メチル]フェニル]−3,5−ジメチルフェノキシ]メチル]プロパン−1,3−ジオール(A);
5−[4−[[3−[4−(3−アミノプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[2−クロロ−4−[[3−[2,4−ジメチル−6−(3−メチルスルホニルプロポキシ)ピリジン−3−イル]フェニル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
1−オキソ−5−[4−[[7−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]オキシ]フェニル]−1,2−チアゾル−3−オール(A);
5−[4−[[8−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−5−イル)メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[(2,6−ジメチルフェニル)メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[(5,5,8,8−テトラメチル−6,7−ジヒドロナフタレン−2−イル)メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[(2,3−ジクロロフェニル)メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[(1R)−1−(3−クロロフェニル)エトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[(1R)−1−(3−ブロモフェニル)エトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[(1S)−1−(3−ブロモフェニル)エトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[(3−ブロモ−2−メチルフェニル)メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)フェニル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[3−(2,6−ジメチルフェニル)−2−メトキシフェニル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イルメトキシ)フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[(3S)−1−(2,6−ジメチルフェニル)ピペリジン−3−イル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[(3R)−1−(2,6−ジメチルフェニル)ピペリジン−3−イル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェノキシ]メチル]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド;
5−[4−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド;
5−[4−[(3−ブロモフェニル)メチルアミノ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド;
5−[4−[(3−ブロモフェニル)メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[(3−ブロモフェノキシ)メチル]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド;
5−[3−[(3−ブロモフェニル)メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド;
5−[4−[(2R)−1−(3−プロパン−2−イルオキシフェニル)プロパン−2−イル]オキシフェニル] イソチアゾール−3−オール 1−オキシド;
5−[4−[2−(3−フェノキシフェニル)エトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド;
5−[4−[[(1R)−4−(2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[(1R)−4−(シクロヘキセン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[(1R)−4−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[(1R)−4−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[(1R)−4−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[(1R)−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)トリフルオロ酢酸塩;
5−[4−[[(1R)−4−(2−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)トリフルオロ酢酸塩;
5−[4−[[(1R)−4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[(1R)−4−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[(1R)−4−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[(1R)−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル] イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[(1R)−4−(6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[(1R)−4−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)トリフルオロ酢酸塩;
5−[4−[[(1R)−4−(4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[(1R)−4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[(1R)−4−(ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)トリフルオロ酢酸塩;
5−[4−[[(1R)−4−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[(4−フェノキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[4−(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[4−(2−メトキシピリジン−4−イル)オキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[(4−ピリジン−4−イルオキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[3−(2−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[(4−フェニルメトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ]フェニル] イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル] イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[(4−シクロヘキシルオキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[4−(オキサン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[4−(2−エトキシエトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
[5−[4−[[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]−1−オキソ−イソチアゾール−3−イル]オキシナトリウム塩;
5−[4−[[(1R)−4−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[(1R)−4−[6−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[(1R)−4−[2−メチル−6−(3−メチルスルホニルプロポキシ)ピリジン−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[(1R)−4−[2,6−ジメチル−4−(3−メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[(1R)−4−[4−(2−エトキシエトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[(1R)−4−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)− 2,6−ジメチルフェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[(3−ブロモフェニル)メトキシメチル]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド;
5−(4−((1R)−4−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((1R)−4−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)または
5−[4−[[(1R)−4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)
または製薬学的に許容されるその塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物、及び当該化合物の光学異性体、または当該異性体の製薬学的に許容される塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該異性体の製薬学的に許容される溶媒和物。 - 5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(2−エトキシエトキシ)フェニル)フ
ェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−3−フルオロ−4−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−3−フルオロ−4−((3−メチル−3−オキセタニル)メトキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(3−ヒドロキシプロポキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(4−((2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2,6−ジメチル−3−フルオロフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−((3R)−3−ヒドロキシブトキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
N−[3−[4−[3−[[4−(3−ヒドロキシ−1−オキソ−イソチアゾール−5−イル)フェノキシ]メチル]フェニル]−3,5−ジメチルフェノキシ]プロピル]メタンスルホンアミド(A);
5−[4−[[3−[4−(3−アミノプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[(1R)−4−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)トリフルオロ酢酸塩;
5−[4−[[(1R)−4−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
5−[4−[[(1R)−4−[6−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);および
5−[4−[[(1R)−4−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A);
または製薬学的に許容されるその塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物、及び当該化合物の光学異性体、または当該異性体の製薬学的に許容される塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該異性体の製薬学的に許容される溶媒和物。 - 前記化合物が5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(2−エトキシエトキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)または製薬学的に許容されるその塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物、及び当該化合物の光学異性体、ま
たは当該異性体の製薬学的に許容される塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該異性体の製薬学的に許容される溶媒和物である、請求項16記載の化合物。 - 前記化合物が5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)または製薬学的に許容されるその塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物、及び当該化合物の光学異性体、または当該異性体の製薬学的に許容される塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該異性体の製薬学的に許容される溶媒和物である、請求項16記載の化合物。
- 前記化合物が5−(4−((3−(2,6−ジメチル−3−フルオロ−4−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシドまたは製薬学的に許容されるその塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物、及び当該化合物の光学異性体、または当該異性体の製薬学的に許容される塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該異性体の製薬学的に許容される溶媒和物である、請求項16記載の化合物。
- 前記化合物が5−(4−((3−(2,6−ジメチル−3−フルオロ−4−((3−メチル−3−オキセタニル)メトキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)または製薬学的に許容されるその塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物、及び当該化合物の光学異性体、または当該異性体の製薬学的に許容される塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該異性体の製薬学的に許容される溶媒和物である、請求項16記載の化合物。
- 前記化合物が5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール
1−オキシド(A)または製薬学的に許容されるその塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物、及び当該化合物の光学異性体、または当該異性体の製薬学的に許容される塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該異性体の製薬学的に許容される溶媒和物である、請求項16記載の化合物。 - 前記化合物が5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)または製薬学的に許容されるその塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物、及び当該化合物の光学異性体、または当該異性体の製薬学的に許容される塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該異性体の製薬学的に許容される溶媒和物である、請求項16記載の化合物。
- 前記化合物が5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(3−ヒドロキシプロポキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール
1−オキシド(A)または製薬学的に許容されるその塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物、及び当該化合物の光学異性体、または当該異性体の製薬学的に許容される塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該異性体の製薬学的に許容される溶媒和物である、請求項16記載の化合物。 - 前記化合物が5−(4−((3−(4−((2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ
)−2,6−ジメチル−3−フルオロフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)または製薬学的に許容されるその塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物、及び当該化合物の光学異性体、または当該異性体の製薬学的に許容される塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該異性体の製薬学的に許容される溶媒和物である、請求項16記載の化合物。 - 前記化合物が5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−((3R)−3−ヒドロキシブトキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)または製薬学的に許容されるその塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物、及び当該化合物の光学異性体、または当該異性体の製薬学的に許容される塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該異性体の製薬学的に許容される溶媒和物である、請求項16記載の化合物。
- 前記化合物がN−[3−[4−[3−[[4−(3−ヒドロキシ−1−オキソ−イソチアゾール−5−イル)フェノキシ]メチル]フェニル]−3,5−ジメチルフェノキシ]プロピル]メタンスルホンアミド(A)または製薬学的に許容されるその塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物、及び当該化合物の光学異性体、または当該異性体の製薬学的に許容される塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該異性体の製薬学的に許容される溶媒和物である、請求項16記載の化合物。
- 前記化合物が5−[4−[[3−[4−(3−アミノプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)または製薬学的に許容されるその塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物、及び当該化合物の光学異性体、または当該異性体の製薬学的に許容される塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該異性体の製薬学的に許容される溶媒和物である、請求項16記載の化合物。
- 前記化合物が5−[4−[[(1R)−4−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)トリフルオロ酢酸塩または製薬学的に許容されるその塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物、及び当該化合物の光学異性体、または当該異性体の製薬学的に許容される塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該異性体の製薬学的に許容される溶媒和物である、請求項16記載の化合物。
- 前記化合物が5−[4−[[(1R)−4−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)または製薬学的に許容されるその塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物、及び当該化合物の光学異性体、または当該異性体の製薬学的に許容される塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該異性体の製薬学的に許容される溶媒和物である、請求項16記載の化合物。
- 前記化合物が5−[4−[[(1R)−4−[6−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フ
ェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)または製薬学的に許容されるその塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物、及び当該化合物の光学異性体、または当該異性体の製薬学的に許容される塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該異性体の製薬学的に許容される溶媒和物である、請求項16記載の化合物。 - 前記化合物が5−[4−[[(1R)−4−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)または製薬学的に許容されるその塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物、及び当該化合物の光学異性体、または当該異性体の製薬学的に許容される塩、または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物または当該異性体の製薬学的に許容される溶媒和物である、請求項16記載の化合物。
- 請求項16記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩、または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物を含有する医薬組成物。
- 請求項1ないし9の何れか1項に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩、または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物、並びに、PPARγ作動薬、ビグアナイド剤、スルホニル尿素剤、速効型インスリン分泌促進剤、αグルコシダーゼ阻害剤、インスリンまたはインスリン誘導体、GLP−1及びGLP−1作動薬、DPP−IV阻害剤、α2拮抗薬、SGLT2阻害剤、ω3脂肪酸類、HMG−CoA還元酵素阻害剤、HMG−CoA合成酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、アシル−CoA・コレステロールアシル転移酵素(ACAT)阻害剤、CETP阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、抗酸化剤、PPARα作動薬、PPARδ作動薬、LXR作動薬、FXR作動薬、MTTP阻害剤、スクアレンエポシダーゼ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、CB−1受容体拮抗薬、モノアミン再取り込み阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、リパーゼ阻害剤、ニューロペプチドY(NPY)受容体拮抗薬、ペプチドYY(PYY)受容体拮抗薬及びアドレナリンβ3受容体作動薬からなる群より選択される薬剤を含有することを特徴とする医薬組成物。
- 前記DPP−IV阻害剤がシタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、およびテネリグリプチン、または製薬学的に許容されるそれらの塩から選ばれる、請求項33記載の医薬組成物。
- 前記DPP−IV阻害剤がシタグリプチン、または製薬学的に許容されるその塩である、請求項33記載の医薬組成物。
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