JP2000204077A

JP2000204077A - ジアリ―ルアミン

Info

Publication number: JP2000204077A
Application number: JP11053564A
Authority: JP
Inventors: Douglas Barrett Stephen; スティーブン・ダグラス・バレット; James Bridges Alexander; アレグザンダー・ジェイムズ・ブリッジェス; Tekuru Hale; ヘイル・テクル
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1999-01-13
Filing date: 1999-03-02
Publication date: 2000-07-25
Also published as: UA72239C2; ZA200105219B

Abstract

(57)【要約】【課題】新規ベンゾヘテロアリール化合物、これらの
化合物を製造および使用する方法、ならびにこれらの化
合物を含有する組成物の提供。【解決手段】このベンゾヘテロアリール化合物は、次
の式（Ｉ）【化１】（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ₁〜Ｒ₄は特許請求の範囲請求項１に
記載の意味を有する）で表わされ、増殖性疾患治療剤と
して有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、ベンゾヘテロアリールのような
ジアリールアミンに関するものである。

【０００２】

【発明の背景】ＭＥＫ酵素は、例えば免疫調節、炎症お
よび増殖性疾患、例えば癌および再狭窄に関係する二重
特異性（dual specificity）キナーゼである。増殖性疾
患は、細胞内シグナル伝達系またはある種の蛋白質のシ
グナル伝達（signal transduction）機構における欠陥
によって起こる。欠陥は、固有の活性またはシグナル伝
達カスケードにおける１種または２種以上のシグナル伝
達蛋白質の細胞の濃度の変化を包含する。細胞は、それ
自体の受容体に結合する増殖因子を産生し、結果として
連続的に増殖を刺激する自己分泌ループを生ずることが
できる。細胞内シグナル伝達蛋白質の突然変異また過剰
発現は、細胞内における偽マイトジェンシグナルを導き
うる。もっとも普通の突然変異の若干は、ＧＴＰに結合
したときに活性化され、ＧＤＰに結合したときに不活化
されるＧ−蛋白質であるＲａｓとして知られている蛋白
質をコード化する遺伝子において起こる。上述した増殖
因子受容体および多くの他のマイトジェン受容体は、活
性化されたときに、ＧＤＰ−結合した状態からＧＴＰ−
結合した状態に変換されるＲａｓをもたらす。このシグ
ナルは、大部分細胞型における増殖に対して絶対の必要
条件である。このシグナル伝達系における、特にＲａｓ
−ＧＴＰ複合体の失活における欠陥は、癌において共通
であり、Ｒａｓが慢性的に活性である下流へのシグナル
伝達カスケードをもたらす。

【０００３】活性化されたＲａｓは、次いでセリン／ト
レオニンキナーゼのカスケードの活性化をもたらす。そ
れ自体の活性化に対して活性なＲａｓ−ＧＴＰを必要と
することが知られているキナーゼの群の一つは、Ｒａｆ
ファミリーである。これらは、次いでＭＥＫ（例えばＭ
ＥＫ₁およびＭＥＫ₂）を活性化し、それからＭＡＰキナ
ーゼ、ＥＲＫ(ＥＲＫ₁およびＥＲＫ₂)を活性化する。マ
イトジェンによるＭＡＰキナーゼの活性化は、増殖に対
して必須であると思われ；このキナーゼの構成活性化は
細胞のトランスフォーメーションを誘発するのに十分で
ある。例えば慢性の負のＲａｆ−１蛋白質の使用による
下流Ｒａｓシグナル伝達の遮断は、細胞表面受容体から
誘発されるかまたは発癌性のＲａｓ突然変異体から誘発
される有糸分裂誘発を完全に阻害することができる。Ｒ
ａｓはそれ自体蛋白質キナーゼではないが、それは多分
燐酸化機構によってＲａｆおよび他のキナーゼの活性化
に関与する。一度活性化されると、Ｒａｆおよび他のキ
ナーゼは、ＭＥＫ−１の場合における２個の非常に隣接
したセリン基Ｓ²¹⁸およびＳ²²²に対してＭＥＫを燐酸化
する。これは、キナーゼとしてのＭＥＫの活性化に対し
て必要条件である。ＭＥＫは、次いで単一のアミノ酸に
よって分離されたチロシン、Ｙ¹⁸⁵およびトレオニン
基、Ｔ¹⁸³の両方に対してＭＡＰキナーゼを燐酸化す
る。この二重の燐酸化は、ＭＡＰキナーゼを少なくとも
１００倍活性化する。それから、活性化されたＭＡＰキ
ナーゼは、いくつかの転写因子および他のキナーゼを包
含する多数の蛋白質の燐酸化を触媒することができる。
これらのＭＡＰキナーゼ燐酸化の多くは、キナーゼ、転
写因子または他の細胞蛋白質のような標的蛋白質を有糸
分裂誘発的に活性化する。Ｒａｆ−１およびＭＥＫＫの
ほかに、他のキナーゼがＭＥＫを活性化し、ＭＥＫそれ
自体がシグナルインテグレーティングキナーゼであると
思われる。現在の理解は、ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼの
燐酸化に対して非常に特異的であるということである。
事実、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ以外のＭＥＫに対する基
質は現在まで証明されておらずそしてＭＥＫは、ＭＡＰ
キナーゼ燐酸化配列に基づくペプチドを燐酸化しないか
またはさらに変性したＭＡＰキナーゼを燐酸化しない。
ＭＥＫはまた燐酸化する前のＭＡＰキナーゼと強力に関
係しており、ＭＥＫによるＭＡＰキナーゼの燐酸化は、
２種の蛋白質間の先の強力な相互作用を必要とする。Ｍ
ＥＫのこの必要条件および異常な特異性は、おそらくＡ
ＴＰ結合部位の普通の遮断によるよりもむしろアロステ
リック機構により操作されるＭＥＫの選択的阻害剤を見
出すことができるということは、他の蛋白質キナーゼに
対する作用の機構において十分な相違を有していること
を示唆している。

【０００４】

【発明の概要】本発明は、式（Ｉ）

【化３】を有する化合物に関するものである。

【０００５】上記式において、Ｗは、式(ｉ)〜(xiii)

【化４】の１種である。Ｘ_１はＯ、ＳまたはＮＲ_Fである。Ｘ_２
は、ＯＨ、ＳＨまたはＮＨＲ_Eである。Ｒ_EおよびＲ_Fの
それぞれは、ＨまたはＣ_1-4アルキルである。Ｒ₁および
Ｒ₂のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＮＯ₂、Ｂｒおよ
びＣｌから選択されたものである。Ｒ₃は、ＨおよびＦ
から選択されたものである。Ｒ₄は、Ｈ、ＣｌまたはＣ
Ｈ₃である。Ｒ₅は、ＨまたはＣ_1-4アルキルである。上
述したそれぞれの炭化水素基は、場合によっては、独立
してハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（アミノ）スル
ホニルおよびＮＯ₂から選択された１〜３個の置換分に
よって置換されていてもよい。上述したそれぞれの複素
環式基は、場合によっては、独立してハロゲン、Ｃ₁ _-4
アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-4アルケニル、Ｃ
_3-4アルキニル、フェニル、ヒドロキシル、アミノ、
（アミノ）スルホニルおよびＮＯ₂から選択された１〜
３個の置換分によって置換されていてもよく、そしてそ
れぞれの置換分アルキル、シクロアルキル、アルケニ
ル、アルキニルまたはフェニルは、場合によっては、独
立してハロゲン、Ｃ_1-2アルキル、ヒドロキシル、アミ
ノおよびＮＯ₂から選択された１〜２個の置換分によっ
て置換されていてもよい。

【０００６】本発明は、また、開示した化合物の医薬的
に許容し得る塩またはＣ_1-8エステルを包含する。例え
ば、開示したアルコール化合物は、ヒドロキシ基のＨを
−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ_1-7アシル基で置換することによって得ら
れる構造を有するエステルを形成することができる。本
発明は、また、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）医
薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物に関するも
のである。

【０００７】さらに、本発明は、増殖性疾患、例えば
癌、再狭窄、乾癬、自己免疫疾患およびアテローム性動
脈硬化症を治療する方法に関するものである。本発明の
他の態様は、固形または造血性のＭＥＫ−関連（ラス−
関連を包含する）癌を治療する方法を包含する。癌の例
は、結腸直腸癌、頸癌、乳癌、卵巣癌、脳癌、急性白血
病、胃癌、非−小細胞肺（non-small cell lung）癌、
膵臓癌および肺癌を包含する。本発明の他の態様は、異
種移植片（器官または骨髄移植）拒絶、変形性関節症、
慢性関節リウマチ、嚢胞性線維症、糖尿病（糖尿病性網
膜症を包含する）、肝腫、心臓肥大、発作（例えば、急
性ホーカル虚血性発作および全脳虚血）、心不全、敗血
症性ショック、喘息およびアルツハイマー病の症状を治
療または軽減する方法を包含する。本発明の化合物は、
また、ＨＩＶ、肝炎（Ｂ）ウイルス（ＨＢＶ）、ヒトの
乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、レオウイルス、サイトメガ
ロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バーウイル
ス（ＥＢＶ）のようなウイルス感染を治療する抗ウイル
ス剤として有用である。これらの方法は、開示した化合
物またはその医薬組成物の医薬的に有効な量を、このよ
うな治療を必要とするかまたはこのような疾患または状
態にかかった患者に投与する工程を包含する。

【０００８】また、本発明は、方法がさらに放射線療法
または化学療法、例えばタキサンまたはビンカアルカロ
イドのような有糸分裂阻害剤を使用することを包含する
癌の治療方法のような組み合わせ治療方法に関するもの
である。化学療法または放射線療法は、患者の要求によ
って、開示した化合物の投与前、投与時または投与後に
行うことができる。本発明は、また、本明細書に開示し
た合成方法を特徴とする。本発明の他の態様は、以下の
説明および実施例、および特許請求の範囲に示される通
りである。

【０００９】

【発明の詳述】本発明は、ジアリールアミン化合物、そ
の医薬組成物、およびこのような化合物および組成物を
使用する方法に関するものである。本発明の一態様によ
れば、化合物は、ＭＥＫ阻害剤である。ＭＥＫ阻害アッ
セイは、米国特許第５,５２５,６２５号の第６欄３６行
〜第７欄４行に記載されているＭＡＰキナーゼ経路の阻
害剤に対するインビトロカスケードアッセイおよび同特
許の第７欄４〜２７行に記載されているインビトロＭＥ
Ｋアッセイを包含する。これらの特許の全体の開示を参
照として本明細書に組み入れる（また、以下の実施例２
〜７参照）。全細胞アッセイは、実施例５において以下
に記載する通りである。

【００１０】Ａ．用語ある種の用語は、本明細書を通じて以下の通り定義され
る。アルキル基は、遊離原子価を有する脂肪族基（すな
わち、水素および炭素原子を含有するヒドロカルビルま
たは炭化水素基構造）を包含する。アルキル基は、直鎖
状および分枝鎖状の構造を包含するものであることは明
らかである。例としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、２,３−ジメチルプ
ロピル、ヘキシル、２,３−ジメチルヘキシル、１,１−
ジメチルペンチル、ヘプチルおよびオクチルを包含す
る。シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
およびシクロオクチルが含まれる。

【００１１】アルキル基は、独立してハロゲン（弗素、
塩素、臭素または沃素）、ヒドロキシ、アミノ、アルコ
キシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアル
キル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオ
キシ、複素環式基および（複素環式基）オキシから選択
された１個、２個、３個またはそれ以上の置換分により
置換されていてもよい。具体的な例としては、フルオロ
メチル、ヒドロキシエチル、２,３−ジヒドロキシエチ
ル、（２−または３−フラニル）メチル、シクロプロピ
ルメチル、ベンジルオキシエチル、（３−ピリジニル）
メチル、（２−または３−フラニル）メチル、（２−チ
エニル）エチル、ヒドロキシプロピル、アミノシクロヘ
キシル、２−ジメチルアミノブチル、メトキシメチル、
Ｎ−ピリジニルエチル、ジエチルアミノエチルおよびシ
クロブチルメチルが含まれる。

【００１２】アルケニル基は、少なくとも１個の二重結
合（２個の隣接ＳＰ²炭素原子）を有する以外は、アル
キル基に類似している。二重結合および置換分（存在す
る場合）の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、
エントゲーゲン（Ｅ）またはツザンメン（Ｚ）、シスま
たはトランスであることができる。同様に、アルキニル
基は、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素
原子）を有している。不飽和のアルケニルまたはアルキ
ニル基は、それぞれ１個または２個以上の二重結合また
は三重結合またはその混合を有することができる。アル
キル基と同様に、不飽和基は、直鎖状または分枝鎖状で
あることができそしてこれらは、アルキルに対して上述
したようにおよび実施例による開示により記載したよう
に置換されていてもよい。アルケニル、アルキニルおよ
び置換された形態の例としては、シス−２−ブテニル、
トランス−２−ブテニル、３−ブチニル、３−フェニル
−２−プロピニル、３−（２′−フルオロフェニル）−
２−プロピニル、３−メチル（５−フェニル）−４−ペ
ンチニル、２−ヒドロキシ−２−プロピニル、２−メチ
ル−２−プロピニル、２−プロペニル、４−ヒドロキシ
−３−ブチニル、３−（３−フルオロフェニル）−２−
プロピニルおよび２−メチル−２−プロペニルが含まれ
る。式（Ｉ）において、アルケニルおよびアルキニル基
は、例えばＣ _2-4またはＣ_2-8、好ましくはＣ_3-4または
Ｃ_3-8であることができる。

【００１３】置換された炭化水素基のより一般的な形態
は、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒド
ロキシアルキニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロ
キシアリール、および接頭語のアミノ−、ハロ−（例え
ばフルオロ−、クロロ−またはブロモ−）、ニトロ−、
アルキル−、フェニル−、シクロアルキル−などまたは
置換分の組み合わせに相当する形態を包含する。それ故
に、式（Ｉ）によれば、置換されたアルキルは、ヒドロ
キシアルキル、アミノアルキル、ニトロアルキル、ハロ
アルキル、アルキルアルキル（分枝鎖状のアルキル、例
えばメチルペンチル）、（シクロアルキル）アルキル、
フェニルアルキル、アルコキシ、アルキルアミノアルキ
ル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、ア
リールオキシアルキル、アリールアルキルオキシアルキ
ル、（複素環式基）アルキル、および（複素環式基）オ
キシアルキルを包含する。すなわち、Ｒ₁は、ヒドロキ
シアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキ
ニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアリー
ル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキ
ニル、アミノシクロアルキル、アミノアリール、アルキ
ルアルケニル、（アルキルアリール）アルキル、（ハロ
アリール）アルキル、（ヒドロキシアリール）アルキニ
ルなどを包含する。同様に、Ｒ_Aは、ヒドロキシアルキ
ルおよびアミノアリールを包含しそしてＲ_Bは、ヒドロ
キシアルキル、アミノアルキル、およびヒドロキシアル
キル（複素環式基）アルキルなどを包含する。

【００１４】ヘテロアリールに限定されるものではない
が含まれる複素環式基は、フリル、オキサゾリル、イソ
キサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピロリル、イ
ミダゾリル、１,３,４−トリアゾリル、テトラゾリル、
ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル
およびこれらの非芳香族の同等基を包含する。複素環式
基の他の例としては、ピペリジル、キノリル、イソチア
ゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、
テトラヒドロフリル、テトラヒドロピロリル、ピロリジ
ニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾチ
オフラニルおよびオクタヒドロベンゾフラニルが含まれ
る。

【００１５】Ｂ．化合物本発明の態様は、発明の概要の項において式（Ｉ）で示
された開示化合物に関するものである。本発明の実施態
様は、（ａ）Ｒ₁が臭素または塩素であり；（ｂ）Ｒ₂が
弗素であり；（ｃ）Ｒ₃がＨであり；（ｄ）Ｒ₂およびＲ
₃のそれぞれがＨであり；（ｅ）Ｒ₂およびＲ₃のそれぞ
れが弗素であり；（ｆ）Ｒ₁が臭素であり；（ｇ）Ｒ₁、
Ｒ₂およびＲ₃のそれぞれが弗素であり；（ｈ）Ｒ₂がニ
トロであり；（ｉ）Ｒ₃がＨであり；（ｊ）Ｒ₄が塩素で
あり；（ｋ）Ｒ₄がメチルであり；（ｌ）Ｒ₅がＨであ
り；（ｍ）Ｒ₅がＣＨ₃であり；（ｎ）Ｘ₁がＯまたはＳ
であり；（ｏ）Ｘ₁がＮＨまたはＮＣＨ₃であり；（ｐ）
Ｘ₂がＯＨ、ＳＨまたはＮＨ₂であり；（ｑ）Ｘ₂がＯＨ
であり；（ｒ）Ｘ₂がＮＨＲ_Eであり；（ｓ）Ｒ₄がＨで
あり；（ｔ）Ｒ ₄が塩素またはメチルであり；またはこ
れらの組み合わせである化合物を包含する。好ましく
は、複素環式基上の置換分の１個がアルケニルまたはア
ルキニル基である場合は、二重結合または三重結合は、
それぞれ、それがヘテロ原子である場合の結合の点に隣
接していない。例えば、このような状態においては、置
換分は、好ましくはプロプ−２−イニルまたはブト−２
もしくは３−エニルであり、そしてやや好適にはプロプ
−１−イニルまたはブト−１−エニルである。

【００１６】化合物の例としては、〔５−フルオロ−２
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル〕−
（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−アミン；
〔２,３−ジフルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−フェニル〕−（４−ヨード−２−メチル−フ
ェニル）−アミン；（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ル）−〔２,３,４−トリフルオロ−６−（１Ｈ−テトラ
ゾ−ル−５−イル）−フェニル〕−アミン；〔４−ブロ
モ−２,３−ジフルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−フェニル〕−（４−ヨード−２−メチル−
フェニル）−アミン；〔５−フルオロ−４−ニトロ−２
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル〕−
（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−アミン；〔２
−（４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロ−オキサゾール
−２−イル）−５−フルオロ−フェニル〕−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニル）−アミン；〔６−（４,４
−ジメチル−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イ
ル）−２,３−ジフルオロ−フェニル〕−（４−ヨード
−２−メチル−フェニル）−アミン；〔６−（４,４−
ジメチル−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イ
ル）−２,３,４−トリフルオロ−フェニル〕−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニル）−アミン；〔４−ブロモ
−６−（４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロ−オキサゾ
ール−２−イル）−２,３−ジフルオロ−フェニル〕−
（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−アミン；〔２
−（４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロ−オキサゾール
−２−イル）−５−フルオロ−４−ニトロ−フェニル〕
−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−アミン；５
−〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フ
ェニルアミノ）−フェニル〕−〔１,３,４〕チアジアゾ
ール−２−オール；５−〔３,４−ジフルオロ−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニ
ル〕−〔１,３,４〕チアジアゾール−２−オール；５−
〔３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−フェニル〕−〔１,３,４〕チ
アジアゾール−２−オール；５−〔５−ブロモ−３,４
−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−フェニル〕−〔１,３,４〕チアジアゾール
−２−オール；５−〔４−フルオロ−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニ
ル〕−〔１,３,４〕チアジアゾール−２−オール；５−
〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−フェニル〕−〔１,３,４〕オキサジアゾ
ール−２−オール；５−〔３,４−ジフルオロ−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニ
ル〕−〔１,３,４〕オキサジアゾール−２−オール；５
−〔３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−〔１,３,４〕
オキサジアゾール−２−オール；５−〔５−ブロモ−
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−フェニル〕−〔１,３,４〕オキサジ
アゾール−２−オール；５−〔４−フルオロ−２−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
−フェニル〕−〔１,３,４〕オキサジアゾール−２−オ
ール；５−〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−フェニル〕−４Ｈ−〔１,２,
４〕トリアゾール−３−オール；５−〔３,４−ジフル
オロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−フェニル〕−４Ｈ−〔１,２,４〕トリアゾール−
３−オール；５−〔３,４,５−トリフルオロ−２−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕
−４Ｈ−〔１,２,４〕トリアゾール−３−オール；５−
〔５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−４Ｈ−
〔１,２,４〕トリアゾール−３−オール;および５−
〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル〕−４Ｈ−〔１,
２,４〕トリアゾール−３−オールが含まれる。

【００１７】さらに例としては、５−〔４−フルオロ−
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フ
ェニル〕−〔１,３,４〕チアジアゾール−２−イルアミ
ン；５−〔３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−〔１,３,
４〕チアジアゾール−２−イルアミン；５−〔３,４,５
−トリフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−フェニル〕−〔１,３,４〕チアジアゾー
ル−２−イルアミン；５−〔５−ブロモ−３,４−ジフ
ルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−フェニル〕−〔１,３,４〕チアジアゾール−２−
イルアミン;５−〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニ
ル〕−〔１,３,４〕チアジアゾール−２−イルアミン；
５−〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−フェニル〕−〔１,３,４〕オキサジ
アゾール−２−イルアミン；５−〔３,４−ジフルオロ
−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
フェニル〕−〔１,３,４〕オキサジアゾール−２−イル
アミン；５−〔３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−
〔１,３,４〕オキサジアゾール−２−イルアミン；５−
〔５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−〔１,
３,４〕オキサジアゾール−２−イルアミン；５−〔４
−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−５−ニトロ−フェニル〕−〔１,３,４〕オキ
サジアゾール−２−イルアミン；５−〔４−フルオロ−
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フ
ェニル〕−４Ｈ−〔１,２,４〕トリアゾール−３−イル
アミン；５−〔３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル−４Ｈ−
〔１,２,４〕トリアゾール−３−イルアミン；５−
〔３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−フェニル〕−４Ｈ−〔１,２,
４〕トリアゾール−３−イルアミン；５−〔５−ブロモ
−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−フェニル〕−４Ｈ−〔１,２,４〕
トリアゾール−３−イルアミン；５−〔４−フルオロ−
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−フェニル〕−４Ｈ−〔１,２,４〕トリアゾー
ル−３−イルアミン；５−〔４−フルオロ−２−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミン）−フェニル〕−
〔１,３,４〕チアジアゾール−２−チオール；５−
〔３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−フェニル〕−〔１,３,４〕チアジ
アゾール−２−チオール；５−〔３,４,５−トリフルオ
ロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−フェニル〕−〔１,３,４〕チアジアゾール−２−チオ
ール；５−〔５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニ
ル〕−〔１,３,４〕チアジアゾール−２−チオール；５
−〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フ
ェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル〕−〔１,３,
４〕チアジアゾール−２−チオール；５−〔４−フルオ
ロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−フェニル〕−〔１,３,４〕オキサジアゾール−２−チ
オール；５−〔３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−〔１,
３,４〕オキサジアゾール−２−チオール；５−〔３,
４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−フェニル〕−〔１,３,４〕オキサ
ジアゾール−２−チオール；５−〔５−ブロモ−３,４
−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−フェニル〕−〔１,３,４〕オキサジアゾー
ル−２−チオール;５−〔４−フルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フ
ェニル〕−〔１,３,４〕オキサジアゾール−２−チオー
ル；５−〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−フェニル〕−４Ｈ−〔１,２,
４〕トリアゾール−３−チオール；５−〔３,４−ジフ
ルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−フェニル〕−４Ｈ−〔１,２,４〕トリアゾール−
３−チオール；５−〔３,４,５−トリフルオロ−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニ
ル〕−４Ｈ−〔１,２,４〕トリアゾール−３−チオー
ル；５−〔５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕
−４Ｈ−〔１,２,４〕トリアゾール−３−チオール；お
よび５−〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル〕−４Ｈ
−〔１,２,４〕トリアゾール−３−チオールが含まれ
る。

【００１８】追加的な例は、５−〔４−フルオロ−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニ
ル〕−イソチアゾール−３−オール；５−〔３,４−ジ
フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−フェニル〕−イソチアゾール−３−オール；５
−〔３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−イソチアゾー
ル−３−オール；５−〔５−ブロモ−３,４−ジフルオ
ロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−フェニル〕−イソチアゾール−３−オール；５−〔４
−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−５−ニトロ−フェニル〕−イソチアゾール−
３−オール；５−〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−イソキサ
ゾール−３−オール；５−〔３,４−ジフルオロ−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニ
ル〕−イソキサゾール−３−オール；５−〔３,４,５−
トリフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−フェニル−イソキサゾール−３−オール；
５−〔５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−イ
ソキサゾール−３−オール；５−〔４−フルオロ−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニ
トロ−フェニル〕−イソキサゾール−３−オール；５−
〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−フェニル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−オ
ール；５−〔３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−オール；５−〔３,４,５−トリフルオロ
−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
フェニル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；５−〔５
−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−オール；５−〔４−フルオロ−２−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−
フェニル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；４−〔４
−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−フェニル〕−イソチアゾール−３−オール；
４−〔３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−フェニル〕−イソチアゾール
−３−オール；４−〔３,４,５−トリフルオロ−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニ
ル〕−イソチアゾール−３−オール；４−〔５−ブロモ
−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−フェニル〕−イソチアゾール−３
−オール；４−〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル〕
−イソチアゾール−３−オール；４−〔４−フルオロ−
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フ
ェニル〕−イソキサゾール−３−オール；４−〔３,４
−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−フェニル〕−イソキサゾール−３−オー
ル；４−〔３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−イソキ
サゾール−３−オール；４−〔５−ブロモ−３,４−ジ
フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−フェニル〕−イソキサゾール−３−オール；４
−〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フ
ェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル〕−イソキサゾ
ール−３−オール；４−〔４−フルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；４−〔３,
４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−フェニル〕−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−３−オール；１−メチル−４−〔３,４,５−トリ
フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−フェニル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−〔５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；および４−
〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル〕−１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−３−オールである。

【００１９】本発明はまた、５−〔２−（２−アミノ−
４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−フェニ
ル〕−１−メチル−１Ｈ−〔１,２,３〕トリアゾール−
４−オール；５−〔２−（２−アミノ−４−ヨード−フ
ェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−フェニル〕−１
−メチル−１Ｈ−〔１,２,３〕トリアゾール−４−オー
ル;５−〔２−（２−アミノ−４−ヨード−フェニルア
ミノ）−３,４,５−トリフルオロ−フェニル〕−１−メ
チル−１Ｈ−〔１,２,３〕トリアゾール−４−オール；
５−〔２−（２−アミノ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−フェニル〕−
１−メチル−１Ｈ−〔１,２,３〕トリアゾール−４−オ
ール；５−〔２−（２−アミノ−４−ヨード−フェニル
アミノ）−４−フルオロ−５−ニトロ−フェニル〕−１
−メチル−１Ｈ−〔１,２,３〕トリアゾール−４−オー
ル；５−〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−フェニル〕−３−メチル−３Ｈ
−〔１,２,３〕トリアゾール−４−オール；５−〔３,
４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−フェニル〕−３−メチル−３Ｈ−〔１,
２,３〕トリアゾール−４−オール;３−メチル−５−
〔３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−フェニル〕−３Ｈ−〔１,２,
３〕トリアゾール−４−オール；５−〔５−ブロモ−
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−フェニル〕−３−メチル−３Ｈ−
〔１,２,３〕トリアゾール−４−オール；５−〔４−フ
ルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−５−ニトロ−フェニル〕−３−メチル−３Ｈ−
〔１,２,３〕トリアゾール−４−オール；４−〔４−フ
ルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−フェニル〕−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３
−オール；４−〔３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−２−
メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−オール；２−メチル−
４−〔３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−２Ｈ−ピラ
ゾール−３−オール；４−〔５−ブロモ−３,４−ジフ
ルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−フェニル〕−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３
−オール；４−〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル〕
−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−オール；１−
〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−フェニル〕−４−メチル−１,４−ジヒ
ドロ−テトラゾール−５−オン；１−〔３,４−ジフル
オロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−フェニル〕−４−メチル−１,４−ジヒドロ−テ
トラゾール−５−オン；１−メチル−４−〔３,４,５−
トリフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−フェニル〕−１,４−ジヒドロ−テトラゾ
ール−５−オン；１−〔５−ブロモ−３,４−ジフルオ
ロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−フェニル〕−４−メチル−１,４−ジヒドロ−テトラ
ゾール−５−オン；１−〔４−フルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フ
ェニル〕−４−メチル−１,４−ジヒドロ−テトラゾー
ル−５−オン；１−〔４−フルオロ−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−１Ｈ−
〔１,２,３〕トリアゾール−４−オール；１−〔３,４
−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−フェニル〕−１Ｈ−〔１,２,３〕トリアゾ
ール−４−オール；１−〔３,４,５−トリフルオロ−２
−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェ
ニル〕−１Ｈ−〔１,２,３〕トリアゾール−４−オー
ル；１−〔５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕
−１Ｈ−〔１,２,３〕トリアゾール−４−オール;およ
び１−〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル〕−１Ｈ−
〔１,２,３〕トリアゾール−４−オールのような化合物
を特徴とする。

【００２０】さらに、本発明の例としては、３−〔４−
フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−フェニル〕−２Ｈ−イソキサゾール−５−オ
ン；３−〔３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−２Ｈ−イソ
キサゾール−５−オン；３−〔３,４,５−トリフルオロ
−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
フェニル〕−２Ｈ−イソキサゾール−５−オン；３−
〔５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル−２Ｈ−イ
ソキサゾール−５−オン；３−〔４−フルオロ−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニ
トロ−フェニル〕−２Ｈ−イソキサゾール−５−オン；
〔５−フルオロ−２−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ
−２１＞４_−〔１,２,３,５〕オキサチアジアゾール−
４−イル）−フェニル〕−（４−ヨード−２−メチル−
フェニル）−アミン；〔２,３−ジフルオロ−６−（２
−オキソ−２,３−ジヒドロ−２１＞４_−〔１,２,３,
５〕オキサチアジアゾール−４−イル）−フェニル〕−
（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−アミン；（４
−ヨード−２−メチル−フェニル）−〔２,３,４−トリ
フルオロ−６−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−２１
＞４_−〔１,２,３,５〕オキサチアゾール−４−イル）
−フェニル〕−アミン；〔４−ブロモ−２,３−ジフル
オロ−６−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−２１＞４_
−〔１,２,３,５〕オキサチアジアゾール−４−イル）
−フェニル〕−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）
−アミン；〔５−フルオロ−４−ニトロ−２−（２−オ
キソ−２,３−ジヒドロ−２１＞４_−〔１,２,３,５〕
オキサチアジアゾール−４−イル）−フェニル〕−（４
−ヨード−２−メチル−フェニル）−アミン；４−〔４
−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−フェニル〕−４Ｈ−イソキサゾール−５−オ
ン；４−〔３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−４Ｈ−イソ
キサゾール−５−オン；４−〔３,４,５−トリフルオロ
−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
フェニル〕−４Ｈ−イソキサゾール−５−オン；４−
〔５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−４Ｈ−
イソキサゾール−５−オン；および４−〔４−フルオロ
−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
５−ニトローフェニル〕−４Ｈ−イソキサゾール−５−
オンが含まれる。

【００２１】Ｃ．合成開示した化合物は、スキーム１〜５またはその同様な変
形方法によって合成することができる。これらの合成方
法は、さらに以下の実施例１において説明される。

【００２２】

【化５】

【００２３】

【化６】

【００２４】

【化７】

【００２５】

【化８】

【００２６】

【化９】

【００２７】Ｄ．使用開示した組成物は、発明の概要の項において記載したよ
うな疾患または状態、ならびにＭＥＫカスケードによっ
て調節される疾患または状態に対する予防的および治療
的処置に有用である。疾患の例は、発作、心不全、変形
性関節症、慢性関節リウマチ、器官移植拒絶および卵
巣、肺、膵臓、脳、前立腺および結腸直腸腫瘍のような
種々の腫瘍を包含する。

【００２８】１．使用量当業者は、年令、体重、総体的健康状態、治療を必要と
する疼痛の型および他の投薬の存在のような因子を考慮
して、既知の方法によって、患者に対する適当な使用量
を決定することができる。一般に、有効な量は、１日に
つき体重１kg当たり０.１〜１０００mg、好適には体重
１kg当たり１〜３００mgの間にありそして１日当たりの
使用量は、普通の体重の成人患者に対して１０〜５００
０mgの間にある。１００mg、２００mg、３００mgまたは
４００mgの商業的に入手できるカプセル剤または他の処
方物（例えば、液体およびフィルム−被覆した錠剤）
を、開示した方法によって投与することができる。

【００２９】２．処方物投与単位形態は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒
剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、およ
び個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填し
た非経口用溶液を包含する。投与単位形態は、また、皮
下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の
投与方法に適応させることもできる。投与方法は、経口
的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮下
的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的
（点滴、散剤、軟膏、ゲルまたはクリーム）投与および
吸入（口腔内または鼻スプレー）を包含する。

【００３０】非経口的処方物は、医薬的に許容し得る水
性またはそ非水性溶液、分散液、懸濁液、乳濁液および
これらを製造するための滅菌粉末を包含する。担体の例
は、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール)、植物油および注射でき
る有機エステル、例えばオレイン酸エチルを包含する。
流動性は、レシチン、界面活性剤のようなコーティング
の使用によってまたは適当な粒子の大きさを維持するこ
とによって維持することができる。固体の投与形態に対
する担体は、（ａ）充填剤または増量剤、（ｂ）結合
剤、（ｃ）保湿剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）溶液遅延剤、
（ｆ）吸収促進剤、（ｇ）吸着剤、（ｈ）滑沢剤、
（ｉ）緩衝剤および（ｊ）噴射剤を包含する。組成物
は、また、補助剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤およ
び分散剤；抗菌剤、例えばパラベン、クロロブタノー
ル、フェノールおよびソルビン酸；等張剤、例えば糖ま
たは塩化ナトリウム；吸収−延長剤、例えばモノステア
リン酸アルミニウムおよびゼラチン；および吸収−増強
剤を含有することもできる。

【００３１】３．関連した化合物本発明は、開示した化合物および開示した化合物の密接
に関連した医薬的に許容し得る形態、例えばその塩、エ
ステル、アミド、水和または溶媒和形態；マスクされた
または保護された形態；およびラセミ混合物またはエナ
ンチオマー的にまたは光学的に純粋な形態を提供する。

【００３２】医薬的に許容し得る塩、エステルおよびア
ミドは、合理的な利点／リスク比内にあり、薬理学的に
有効でありそして不当な毒性、刺激またはアレルギー応
答なしに患者の組織と接触させるのに適当であるカルボ
キシレート塩(例えば、Ｃ_1-8アルキル、シクロアルキ
ル、アリール、ヘフロアリール、非芳香族複素環式）、
アミノ酸付加塩、エステルおよびアミドを包含する。代
表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸
塩、硝酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸
塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、
硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシレート、ク
エン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、
酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネ
ート、ラクチオビオネートおよびラウリルスルホン酸塩
を包含する。これらは、アルカリ金属およびアルカリ土
類金属陽イオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシ
ウムおよびマグネシウム、ならびに非毒性のアンモニウ
ム、第４級アンモニウム、およびアミン陽イオン、例え
ばテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチ
ルアミンおよびエチルアミンを包含することができる。
例えば、参照として本明細書に組み入れるS.M. Berge
等、“Pharmaceutical Salts"，J. Pharm. Sci., 197
7，66：1-19参照。本発明の代表的な医薬的に許容し得
るアミドは、アンモニア、第１級Ｃ_1-6アルキルアミン
および第２級ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミンから誘導され
たものである。第２級アミンは、少なくとも１個の窒素
原子および場合によっては１〜２個の追加的なヘテロ原
子を含有する５−または６−員の複素環式またはヘテロ
芳香族環部分を包含する。好ましいアミドは、アンモニ
ア、Ｃ_1-3アルキル第１級アミンおよびジ（Ｃ_1-2アルキ
ル）アミンから誘導される。本発明の代表的な医薬的に
許容し得るエステルは、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_5-7シクロア
ルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ_1-6）アルキルエ
ステルを包含する。好ましいエステルは、メチルエステ
ルを包含する。

【００３３】本発明は、また、保護基によってマスクさ
れた１個または２個以上の官能基（例えばヒドロキシ
ル、アミノまたはカルボキシル）を有する開示された化
合物を包含する。これらのマスクされたまたは保護され
た化合物の若干は、医薬的に許容することができそして
他の化合物は、中間体として有用である。本明細書にお
いて開示された合成中間体および方法およびそれらのわ
ずかの改変もまた本発明の範囲内にある。

【００３４】ヒドロキシル保護基ヒドロキシル保護基は、エーテル、エステルおよび１,
２−および１,３−ジオールに対する保護を包含する。
エーテル保護基は、メチル、置換されたメチルエーテ
ル、置換されたエチルエーテル、置換されたベンジルエ
ーテル、シリルエーテルおよび他の官能基へのシリルエ
ーテルの変換を包含する。

【００３５】置換されたメチルエーテル置換されたメチルエーテルは、メトキシメチル、メチル
チオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチ
ルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ
−エトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェ
ノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔ−ブトキシ
メチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチ
ル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロ
ロエトキシメチル、ビス（２−クロロ−エトキシ）メチ
ル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラ
ヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロ−ピラニル、
テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシ
ル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシ
テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロ
チオピラニルＳ,Ｓ−ジオキシド、１−〔（２−クロロ
−４−メチル）フェニル〕−４−メトキシピペリジン−
４−イル、１,４−ジオキサン−２−イル、テトラヒド
ロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、および２,３,
３ａ,４,５,６,７,７ａ−オクタヒドロ−７,８,８−ト
リメチル−４,７−エタノベンゾフラン−２−イルを包
含する。

【００３６】置換されたエチルエーテル置換されたエチルエーテルは、１−エトキシエチル、１
−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メ
トキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチ
ル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエ
チル、２,２,２−トリクロロエチル、２−トリメチルシ
リエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチ
ル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニ
ル、２,４−ジニトロフェニル、およびベンジルを包含
する。

【００３７】置換されたベンジルエーテル置換されたベンジルエーテルは、ｐ−メトキシベンジ
ル、３,４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２,６−
ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニル
ベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−
ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ,ｐ′−
ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリ
フェニルメチル、α−ナフチルジフェニル−メチル、ｐ
−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキ
シフェニル）フェニルメチル、トリ−（ｐ−メトキシフ
ェニル）メチル、４−（４′−ブロモフェナシルオキ
シ）フェニルジフェニルメチル、４,４′,４″−トリス
（４,５−ジクロロフタルイミド−フェニル）メチル、
４,４′,４″−トリス（レブリノイルオキシ−フェニ
ル）メチル、４,４′,４″トリス（ベンゾイルオキシ−
フェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−ビス（４′,４″−ジメトキシフェニル）−メチ
ル、１,１−ビス（４−メトキシフェニル）−１′−ピ
レニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）
キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）ア
ントリル、１,３−ベンゾジチオラン−２−イル、およ
びベンズイソチアゾリルＳ,Ｓ−ジオキシドを包含す
る。

【００３８】シリルエーテルシリルエーテルは、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシ
リル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシル
シリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェ
ニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリル
シリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリ
ル、およびｔ−ブチルメトキシ−フェニルシリルを包含
する。

【００３９】エステルエステル保護基は、エステル、カーボネート、補助開裂
（assisted cleavage)、種々雑多なエステルおよびスル
ホン酸エステルを包含する。エステル保護エステルの例は、ホルメート、ベンゾイルホルメー
ト、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテー
ト、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、
メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテー
ト、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセ
テート、ｐ−Ｐ−フェニルアセテート、３−フェニルプ
ロピオネート、４−オキソペンタノエート(レブリネー
ト）、４,４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピ
バロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メ
トキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベン
ゾエート、および２,４,６−トリメチルベンゾエート
（メシトエート）を包含する。

【００４０】カーボネートカーボネートは、メチル、９−フルオレニルメチル、エ
チル、２,２,２−トリクロロエチル、２−（トリメチル
シリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、
２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、
ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ｏ−
ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチ
オカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、および
メチルジチオカーボネートを包含する。

【００４１】補助開裂補助開裂保護基の例は、２−ヨードベンゾエート、４−
アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエ
ート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホル
ミルベンゼン−スルホネート、２−（メチルチオメトキ
シ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシメ
チル）ベンゾエート、および２−（メチルチオメトキシ
メチル）ベンゾエートを包含する。

【００４２】種々雑多なエステル上述したクラスに加えて、種々雑多なエステルは、２,
６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２,
６−ジクロロ−４−（１,１,３,３−テトラメチルブチ
ル）フェノキシアセテート、２,４−ビス（１,１−ジメ
チルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニ
ルアセテート、イソブチレート、モノサクシノエート、
（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエー
ト）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−
Ｐ−ベンゾエート、α−ナフトエート、ナイトレート、
アルキルＮ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル−ホスホロジ
アミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ボレート、ジ
メチルホスフィノチオイル、および２,４−ジニトロフ
ェニルスルフェネートを包含する。スルホネート保護サルフェートは、サルフェート、メタンスルホネー
ト（メシレート）、ベンジルスルホネートおよびトシレ
ートを包含する。

【００４３】１,２−および１,３−ジオールに対する保
護１,２−および１,３−ジオール基に対する保護は、環状
アセタールおよびケタール、環状オルトエステルおよび
シリル誘導体を包含する。環状アセタールおよびケタール環状アセタールおよびケタールは、メチレン、エチリデ
ン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデ
ン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２,２,２−
トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデ
ン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シク
ロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリ
デン、２,４−ジメトキシベンジリデン、３,４−ジメト
キシベンジリデン、および２−ニトロベンジリデンを包
含する。

【００４４】環状オルトエステル環状オルトエステルは、メトキシメチレン、エトキシメ
チレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデ
ン、１−エトキシエチリデン、１,２−ジメトキシエチ
リデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアミノ）ベンジリデン誘導体、および２−オキサシ
クロペンチリデンを包含する。

【００４５】カルボキシル基に対する保護エステルエステル保護基は、エステル、置換されたメチルエステ
ル、２−置換されたエチルエステル、置換されたベンジ
ルエステル、シリルエステル、活性化されたエステル、
種々雑多な誘導体、およびスタニルエステルを包含す
る。

【００４６】置換されたメチルエステル置換されたメチルエステルは、９−フルオレニルメチ
ル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロ
ピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメ
チル、２−(トリメチルシリル)エトキシ−メチル、ベン
ジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシ
ル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、
カルボキサミドメチル、およびＮ−フタルイミドメチル
を包含する。

【００４７】２−置換されたエチルエステル２−置換されたエチルエステルは、２,２,２−トリクロ
ロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−
（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、
１,３−ジチアニル−２−メチル、２（ｐ−ニトロフェ
ニルスルフェニル）−エチル、２−（ｐ−トルエンスル
ホニル）エチル、２−(２′−ピリジル)エチル、２−
（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フ
ェニルエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、アリル、３−ブテン−１−イル、４−（トリメ
チルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α
−メチルシンナミル、フェニル、ｐ−（ｍ−メチルメル
カプト）−フェニル、およびベンジルを包含する。

【００４８】置換されたベンジルエステル置換されたベンジルエステルは、トリフェニルメチル、
ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチ
ル、９−アントリルメチル、２−（９,１０−ジオキ
ソ）アントリルメチル、５−ジベンゾ−スベリル、１−
ピレニルメチル,２−(トリフルオロメチル)−６−クロ
ミルメチル、２,４,６−トリメチル−ベンジル、ｐ−ブ
ロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、２,６−ジメトキシベンジ
ル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホ
ベンジル、ピペロニル、および４−Ｐ−ベンジルを包含
する。シリルエステルシリルエステルは、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチル
シリル、フェニルジメチルシリル、およびジ−ｔ−ブチ
ルメチルシリルを包含する。

【００４９】種々雑多な誘導体種々雑多な誘導体は、オキサゾール、２−アルキル−
１,３−オキサゾリン、４−アルキル−５−オキソ−１,
３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−１,
３−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基、およ
びペンタアミノコバルト（III）複合体を包含する。スタニルエステルスタニルエステルの例は、トリエチルスタニルおよびト
リ−ｎ−ブチルスタニルを包含する。

【００５０】アミドおよびヒドラジドアミドは、Ｎ,Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、５,６−ジヒドロフェナントリジニル、ｏ−ニト
ロアニリド、Ｎ−７−ニトロインドリル、Ｎ−８−ニト
ロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、およびｐ−
Ｐ−ベンゼンスルホンアミドを包含する。ヒドラジド
は、Ｎ−フェニル、Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルおよび他
のジアルキルヒドラジドを包含する。

【００５１】アミノ基に対する保護カルバメートカルバメートは、カルバメート、置換されたエチル、補
助開裂、光分解開裂、尿素型誘導体、および種々雑多な
カルバメートを包含する。カルバメートカルバメートは、メチルおよびエチル、９−フルオレニ
ルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９
−（２,７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２,７−ジ
−ｔ−ブチル−〔９−（１０,１０−ジオキソ−１０,１
０,１０,１０−テトラヒドロ−チオキサンチル）メチ
ル、および４−メトキシフェナシルを包含する。

【００５２】置換されたエチル置換されたエチル保護基は、２,２,２−トリクロロエチ
ル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチ
ル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、
１,１−ジメチル−２−ハロエチル、１,１−ジメチル−
２,２−ジブロモエチル、１,１−ジメチル−２,２,２−
トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリ
ル）エチル、１−（３,５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）
−１−メチルエチル、２−（２′−および４′−ピリジ
ル）エチル、２−（Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキ
サミド）−エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビ
ニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、
４−ニトロシンナミル、キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペ
リジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル，ｐ
−クロロベンジル、２,４−ジクロロベンジル、４−メ
チルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル、お
よびジフェニルメチルを包含する。

【００５３】補助開裂補助開裂による保護は、２−メチルチオエチル、２−メ
チルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）エチル、〔２−（１,３−ジチアニル)〕メチル、４
−メチルチオフェニル、２,４−ジメチル−チオフェニ
ル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニ
オイソプロピル、１,１−ジメチル−２−シアノエチ
ル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−(ジ
ヒドロキシボリル)ベンジル、５−ベンズイソキサゾリ
ル−メチル、および２−（トリフルオロメチル）−６−
クロモニルメチルを包含する。

【００５４】光分解開裂光分解開裂法は、ｍ−ニトロフェニル、３,５−ジメト
キシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３,４−ジメトキ
シ−６−ニトロベンジル、およびフェニル（ｏ−ニトロ
フェニル）メチルのような基を使用する。尿素型誘導体尿素型誘導体の例は、フェノチアジニル−(１０)−カル
ボニル誘導体、Ｎ′−ｐ−トルエンスルホニルアミノカ
ルボニル、およびＮ′−フェニルアミノチオカルボニル
を包含する。

【００５５】種々雑多なカルバメート上述したほかに、種々雑多なカルバメートは、ｔ−アミ
ル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジ
ル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、
シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシ−ベンジル、
ジイソプロピルメチル、２,２−ジメトキシ−カルボニ
ルビニル、ｏ−（Ｎ,Ｎ−ジメチル−カルボキサミド）
−ベンジル、１,１−ジメチル−３（Ｎ,Ｎ−ジメチルカ
ルボキサミド）プロピル、１,１−ジメチル−プロピニ
ル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、
２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニ
コチニル、ｐ（ｐ′−メトキシフェニル−アゾ）ベンジ
ル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシ
ル、１−メチル−１−シクロプロピル−メチル、１−メ
チル−（３,５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メ
チル−１（ｐ−ヘニルアゾフェニル）−エチル、１−メ
チル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピ
リジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベン
ジル、２,４,６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（ト
リメチルアンモニウム）ベンジル、および２,４,６−ト
リメチルベンジルを包含する。

【００５６】アミドアミドアミドは、Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロア
セチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロア
セチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロ
ピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジル−カル
ボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、
Ｎ−ベンゾイル、およびＮ−ｐ−フェニルベンゾイルを
包含する。

【００５７】補助開裂補助開裂基は、Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−
ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、
（Ｎ′−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセ
チル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニ
ル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ
−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオ
ニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノ
キシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３
−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナ
モイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニト
ロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベ
ンゾイル、および４,５−ジフェニル−３−オキサゾリ
ン−２−オンを包含する。

【００５８】環状イミド誘導体環状イミド誘導体は、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアサ
クシノイル、Ｎ−２,３−ジフェニル−マレオイル、Ｎ
−２,５−ジメチルピロリル、Ｎ−１,１,４,４−テトラ
メチル−ジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換
された１,３−ジメチル−１,３,５−トリアザシクロヘ
キサン−２−オン、５−置換された１,３−ジベンジル
−１,３,５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、およ
び１−置換された３,５−ジニトロ−４−ピリドニルを
包含する。

【００５９】特別な−ＮＨ保護基 −ＮＨに対する保護基は、Ｎ−アルキルおよびＮ−アリ
ールアミン、イミン誘導体、エナミン誘導体、およびＮ
−ヘテロ原子誘導体（例えばＮ−金属、Ｎ−Ｎ、Ｎ−
Ｐ、Ｎ−Ｓｉ、およびＮ−Ｓ）、Ｎ−スルフェニル、お
よびＮ−スルホニルを包含する。

【００６０】Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミンＮ−アルキルおよびＮ−アリールアミンは、Ｎ−メチ
ル、Ｎ−アリル、−〔２−（トリメチルシリル）エトキ
シル〕−メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−
（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピ
ロリン−３−イル）、第４級アンモニウム塩、Ｎ−ベン
ジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５
−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−
(４−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、Ｎ−９−フ
ェニルフルオレニル、Ｎ−２,７−ジクロロ−９−フル
オレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、およびＮ
−２−ピコリルアミンＮ′−オキシドを包含する。

【００６１】イミン誘導体イミン誘導体は、Ｎ−１,１−ジメチルチオメチレン、
Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ
−ジフェニルメチレン、Ｎ−〔(２−ピリジル)メシチ
ル〕メチレン、Ｎ−（Ｎ′,Ｎ′−ジメチルアミノメチ
レン）、Ｎ,Ｎ′−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジリデン、Ｎ−サリシリデン、Ｎ−５−クロロサリ
シリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニ
ル）フェニル−メチレン、およびＮ−シクロヘキシリデ
ンを包含する。エナミン誘導体エナミン誘導体の例は、Ｎ−（５,５−ジメチル−３−
オキソ−１−シクロヘキセニル）である。

【００６２】Ｎ−ヘテロ原子誘導体Ｎ−金属誘導体は、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニル
ボリン酸誘導体、Ｎ−〔フェニル（ペンタカルボニルク
ロミウム−または−タングステン）〕カルベニル、およ
びＮ−銅またはＮ−亜鉛キレートを包含する。Ｎ,Ｎ−
誘導体の例は、Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロンおよびＮ−オ
キシドを包含する。Ｎ−Ｐ誘導体の例は、Ｎ−ジフェニ
ルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−
ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリ
ル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、およびＮ−ジフェニル
ホスホリルを包含する。Ｎ−スルフェニル誘導体の例
は、Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼ
ンスルフェニル、Ｎ−２,４−ジニトロベンゼンスルフ
ェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−
２−ニトロ−４−メトキシ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ
−トリフェニルメチルスルフェニル、およびＮ−３−ニ
トロピリジンスルフェニルを包含する。Ｎ−スルホニル
誘導体は、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼン
スルホニル、Ｎ−２,３,６−トリメチル−４−メトキシ
ベンゼンスルホニル、Ｎ−２,４,６−トリメトキシベン
ゼンスルホニル、Ｎ−２,６−ジメチル−４−メトキシ
−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスル
ホニル、Ｎ−２,３,５,６−テトラメチル−４−メトキ
シベンゼン−スルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンス
ルホニル、Ｎ−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニ
ル、Ｎ−２,６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスル
ホニル、Ｎ−２,２,５,７,８−ペンタメチルクロマン−
６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリ
メチル−シリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセ
ンスルホニル、Ｎ−４−（４′,８′−ジメトキシナフ
チルメチル）−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスル
ホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、およびＮ
−フェナシルスルホニルを包含する。

【００６３】マスクされているまたは保護されている開
示した化合物は、インビボで代謝またはさもなければ変
換されて、例えば代謝中に短期的に開示した化合物を生
ずるプロドラッグであることができる。この変換は、血
液のような体液または酸の作用または肝臓、胃腸または
他の酵素との接触から生ずる加水分解または酸化である
ことができる。本発明の特徴を、さらに以下の実施例に
よって説明する。

【００６４】Ｅ．実施例実施例１〔４−クロロ−２−〔４,４−ジメチル−４,５−ジヒド
ロ−オキサゾール−２−イル）−フェニル〕−〔４−ヨ
ード−２−メチルフェニル）−アミン（１８）〔スキーム２、Ｒ₁＝Ｃl，Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ，Ｒ₄＝ＣＨ₃）ａ) ５−クロロ−２−メトキシ安息香酸１６（14.8ｇ，
0.0793モル）およびＳＯＣl₂〔28.31ｇ，14.97ml，0.15
84モル）の混合物を２時間環流し、そして過剰のＳＯＣ
l₂を除去して白色の残留物を得た。固体を、ＣＨ₂Ｃl₂
に溶解し、そして氷浴で冷却したＣＨ₂Ｃl₂中の２−ア
ミノ−２−メチル−１−プロパノール〔13.98ｇ，14.97
ml，0.1584モル）の溶液に加えた。氷浴を除去し、そし
て室温で３時間撹拌した後に、白色の固体が沈殿した。
沈殿物を、漏過により分離し捨てた。漏液を濃縮して密
な無色の油を得た。ＳＯＣl₂（17.4ml）をこの油に滴加
した。発熱反応が起こり、自由に流動する溶液を得た。
３０分撹拌した後に、反応混合物をＥｔ₂Ｏ（200ml）に
添加した。油が析出した。Ｅｔ₂Ｏ層を傾瀉により分離
し捨てた。油状残留物を、最少量の水に溶解し、水性２
０％ＮａＯＨで塩基性となし、そしてＥｔ₂Ｏで抽出し
た。Ｅｔ₂Ｏ層を、乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）し、そして濃縮し
て黄褐色の油として１７を得た。収量１４.６３ｇ（７
７％）。ｂ) ＬＤＡ（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液の５ｍｌ）を、−
７８℃のＴＨＦ（１５ｍｌ）中の４−ヨード−２−メチ
ルアニリン（2.33ｇ，0.010モル）の溶液に加えた。混
合物を、−７８℃で３０分撹拌した。これに、ＴＨＦ
（１５ml）中の１７（1.199ｇ，0.005モル）の溶液を加
えた。混合物を１６時間撹拌して、それを室温まで加温
した。反応混合物を水性ＮＨ₄ＣｌでクエンチしＥｔ₂Ｏ
で抽出した。Ｅｔ₂Ｏ層を、乾燥（ＭｇＳＯ₄）濃縮し
て、褐色の油として粗製の１８を得た。この油を、シリ
カカラムクロマトグラフィー上で精製した。ＣＨ₂Ｃｌ₂
で溶離して、褐色の油として純粋な１８の１．７ｇ（７
７％）を得た。油４０９ｍｇをＥｔ₂Ｏに溶解しＥｔ₂Ｏ
−ＨＣｌで処理して、薄い黄色の固体沈殿としてＨＣｌ
塩を得た。収量３５６.４ｍｇ（８１％）。融点３２４
〜３３０℃。分析値：C₁₈H₁₈N₂OClI・HCl.0.5H₂Oに対する計算／実測
値：Ｃ 44.47／44.32；Ｈ 4.15／3.94；Ｎ 5.76／5.6
6。

【００６５】実施例２ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤に対するカスケードアッセ
イミエリン塩基性蛋白質（ＭＢＰ）への³²Ｐの取り込み
を、ｐ４４ＭＡＰキナーゼを含有するグルタチオンＳ−
トランスフェラーゼ融合蛋白質（ＧＳＴ−ＭＡＰＫ）お
よびｐ４５ＭＥＫを含有するグルタチオンＳ−トランス
フェラーゼ融合蛋白質(ＧＳＴ−ＭＥＫ)の存在下におい
てアッセイする。アッセイ溶液は、１００μlの最終容
量中に２０mMのＨＥＰＥＳ（pH７.４)、１０mMのＭｇＣ
ｌ₂、１mMのＭｎＣｌ₂、１mMのＥＧＴＡ、５０μMの
〔γ−³²Ｐ〕ＡＴＰ、１０μgのＧＳＴ−ＭＥＫ、０.５
μgのＧＳＴ−ＭＡＰＫおよび４０μgのＭＢＰを含有す
る。反応は、２０分後に、トリクロロ酢酸の添加によっ
て停止し、そしてＧＦ／Ｃフィルターマットを通して濾
過する。フィルターマット上に保持された³²Ｐを、１２
０Ｓ Betaplateを使用して測定する。化合物は、１０μ
Mにおいて、³²Ｐの取り込みを阻害する能力について評
価する。化合物がＧＳＴ−ＭＥＫまたはＧＳＴ−ＭＡＰ
Ｋを阻害するかどうかを確かめるために、２つの追加の
プロトコールを使用する。第一のプロトコールにおいて
は、化合物を、ＧＳＴ−ＭＥＫを含有する管に加え、次
いでＧＳＴ−ＭＡＰＫ、ＭＢＰおよび〔γ−³²Ｐ〕ＡＴ
Ｐを加える。第二のプロトコールにおいては、化合物
を、ＧＳＴ−ＭＥＫおよびＧＳＴ−ＭＡＰＫの両方を含
有する管に加え、次いでＭＢＰおよび〔γ−³²Ｐ〕ＡＴ
Ｐを加える。両方のプロトコールにおいて活性を示す化
合物は、ＭＡＰＫ阻害剤としてスコアーし、一方におい
て、第一のプロトコールのみにおいて活性を示す化合物
は、ＭＥＫ阻害剤としてスコアーする。

【００６６】実施例３インビトロＭＡＰキナーゼアッセイ阻害活性は、直接的なアッセイにおいて確認することが
できる。ＭＡＰキナーゼにおいては、５０mMのトリス
（pH７.５）、１０μMのＭｇＣｌ₂、２μMのＥＧＴＡお
よび１０μMの〔γ−³²Ｐ〕ＡＴＰを含有する５０μlの
最終容量中において、ＧＳＴ−ＭＡＰＫ１μgを、ＭＢ
Ｐ４０μgと一緒に、３０℃で１５分インキュベートす
る。反応をLaemmli ＳＤＳサンプル緩衝液の添加によっ
て停止し、そして燐酸化されたＭＢＰを、１０％ポリア
クリルアミドゲル上の電気泳動によって分割する。ＭＢ
Ｐ中に取り込まれた放射能を、オートラジオグラフィー
および取り出したバンドのシンチレーション計数の両方
によって測定する。

【００６７】実施例４インビトロＭＥＫアッセイ直接的なＭＥＫ活性の評価においては、ＧＳＴ−ＭＥ
Ｋ、１０μgを、７１位におけるアラニンへのリシンの
突然変異を有するｐ４４ＭＡＰキナーゼを含有するグル
タチオンＳ−トランスフェラーゼ融合蛋白質（ＧＳＴ−
ＭＡＰＫ−ＫＡ）５μgと一緒にインキュベートする。
この突然変異は、ＭＡＰＫのキナーゼ活性を除去し、添
加したＭＥＫに帰するキナーゼ活性のみが残る。５０mM
のトリス（pH７.５）、１０μMのＭｇＣｌ₂、２μMのＥ
ＧＴＡおよび１０μMの〔γ−³²Ｐ〕ＡＴＰを含有する
５０μlの最終容量中において、３０℃で１５分インキ
ュベートする。反応は、Laemmli ＳＤＳサンプル緩衝液
の添加によって停止する。燐酸化されたＧＳＴ−ＭＡＰ
Ｋ−ＫＡを、１０％ポリアクリルアミドゲル上の電気泳
動によって分割する。ＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡに取り込
まれた放射能を、オートラジオグラフィーおよび取り出
したバンドの次のシンチレーション計数によって測定し
た。さらに、２１８および２２２位におけるグルタメー
トへのセリンの突然変異を含有する人工的に活性化され
たＭＥＫ（ＧＳＴ−ＭＥＫ−２Ｅ）を使用する。これら
の２個の部位が燐酸化されたときに、ＭＥＫ活性が増加
される。これらの部位の燐酸化は、グルタメートへのセ
リン残基の突然変異によって擬態される。このアッセイ
においては、ＧＳＴ−ＭＥＫ−２Ｅ５μgを、上述した
反応緩衝液中において、ＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡ５μg
と一緒に、３０℃で１５分インキュベートする。反応
は、上述したように終結させそして分析する。

【００６８】実施例５全細胞ＭＡＰキナーゼアッセイ化合物が全細胞におけるＭＡＰキナーゼの活性化を遮断
するかどうかを測定するために、次のプロトコールを使
用する。細胞をマルチ−ウエルプレート中で平面培養
し、密集増殖させる。細胞を、一夜血清奪取（serum-de
prived）する。細胞を、所望の濃度の化合物またはビヒ
クル（ＤＭＳＯ）に３０分さらし次いで増殖因子、例え
ばＰＤＧＦ(１００ng／ml)を加える。増殖因子による５
分の処理後に、細胞をＰＢＳで洗浄し、７０mMのＮａＣ
ｌ、１０mMのＨＥＰＥＳ(pH７.４）、５０mMのグリセロ
ールホスフェートおよび１％のトライトンＸ−１００か
らなる緩衝液中で溶解する。溶解液を、１０分間の１
３,０００×ｇにおける遠心分離によって清澄化する。
得られた上澄液５ミクログラムを、５０mMのトリス（pH
７.４)、１０mMのＭｇＣｌ₂、２mMのＥＧＴＡおよび３
０μMの〔γ−³²Ｐ〕ＡＴＰを含有する２５μlの最終容
量中において、微小管結合蛋白質−２（Ｍａｐ２）１０
μgと一緒に３０℃で１５分インキュベートする。反応
は、Laermmliサンプル緩衝液の添加によって終結する。
燐酸化されたＭａｐ２を、７.５％アクリルアミドゲル
上で分割しそして取り込まれた放射能を取り出されたバ
ンドのシンチレーション計数によって測定する。

【００６９】実施例６³ Ｈ−チミジン取り込み細胞を、マルチ−ウエルプレート中で平面培養し密集近
くまで増殖させる。それから、培地を除去しそして１％
の牛血清アルブミンを含有する増殖培地で置換する。２
４時間の血清飢餓後に、試験化合物および特異性増殖因
子を加えインキュベーションをさらに２４時間つづけ
る。最後の２時間の間に、³Ｈ−チミジンを培地に加え
る。インキュベーションを終結するために、培地を除去
し、そして細胞層を氷冷燐酸塩緩衝生理食塩水溶液で２
回洗浄する。最後の洗浄後に、氷冷５％トリクロロ酢酸
を加え細胞を室温で１５分インキュベートする。それか
ら、トリクロロ酢酸溶液を除去し細胞層を蒸溜水で３回
洗浄する。最後の洗浄後に、細胞層を２％のドデシル硫
酸ナトリウムの添加によって可溶化する。この溶液の放
射能を、シンチレーション計数によって測定する。これ
は、阻害剤がインスリンの有糸分裂誘発および代謝作用
の間で選択的であることを証明する。一般に、選択的阻
害剤は、非選択的阻害剤よりも低い毒性を示す。

【００７０】実施例７単層増殖細胞を、１０〜２０,０００細胞／mlにおいて、マルチ
−ウエルプレート中に入れた。接種の４８時間後に、試
験化合物を細胞増殖培地に加えインキュベーションをさ
らに２日間つづけた。それから、細胞をトリプシンとの
インキュベーションによってウエルから除去しコールタ
ーカウンターにより計数する。

【００７１】実施例８軟質寒天中における増殖０.３％の寒天を含有する増殖培地を使用して、細胞
を、５〜１０,０００細胞／皿において３５mmの皿に接
種する。冷却して寒天を固化した後、細胞を３７℃のイ
ンキュベーターに移す。７〜１０日の増殖後に、可視コ
ロニーを、解剖顕微鏡を用いて手動で計数する。

【００７２】実施例９マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎マウスにおけるII型コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）
は、慢性関節リウマチと共通の多くの病理学的、免疫学
的および遺伝学的特徴を有している関節炎の実験モデル
である。この疾患は、フロイント完全アジュバントにお
いて皮内的に排出される関節軟骨の主な成分であるII型
コラーゲン１００μgによるＯＢＡ／１マウスの免疫化
によって誘発される。この疾患の感受性は、クラスII
ＭＨＣ遺伝子座によって調節され、これは、ＨＬＡ−Ｄ
Ｒ４と慢性関節リウマチとの関係に類似している。１０
０％までの足幅増加によって特徴づけられる進行性およ
び炎症性の関節炎は、免疫化された大多数のマウスにお
いて出現する。試験化合物は、１日につき体重１kg当た
り２０、６０、１００および２００mgのような範囲の量
でマウスに投与する。試験の期間は、４０、６０または
８０日のような数週間〜数ケ月の範囲にすることができ
る。紅斑および浮腫（段階１）から関節の歪曲（段階
２）、関節の強直（段階３）への疾患の進行を評価する
ために、臨床的スコアリング指数を使用する。疾患は、
動物の１本またはすベての足に影響を及ぼし、結果とし
てそれぞれのマウスに対して１２の可能な全スコアリン
グを与えるように変化することができる。関節炎性の関
節の組織病理学は、滑膜炎、パンヌス形成および軟骨お
よび骨の侵食を示す。ＣＩＡに感受性であるすべてのマ
ウス種は、II型コラーゲンに対する高い抗体応答動物で
ありＣIIに対する著しい細胞応答がある。

【００７３】実施例１０ＳＣＷ誘発単関節の関節炎関節炎は、僅かな変化を行ってSchwab等〔Infection an
d immunity 59：4436-4442 (1991)〕に記載のように誘
発される。０日目に、右の脛距骨（tibiotalar)関節に
関節内的に注射することによって、超音波処理したＳＣ
Ｗ６μg〔Dulbecco's PBS (DPBS）１０μl中の〕をラ
ットに与える。２１日目に、静脈内的に投与されたＳＣ
Ｗ１００μg（２５０μl）によって、ＤＴＨを開始す
る。経口的な化合物の研究においては、化合物をビヒク
ル（０.５％のヒドロキシプロピル−メチルセルロース
／０.２％のTween 80）に懸濁し、超音波処理し、ＳＣ
Ｗによる再活性化の１時間前に始めて、１日当たり２回
投与(１０ml／kg容量)する。化合物は、２０、３０、６
０、１００、２００および３００mg／kg／日のような１
０〜５００mg／kg／日の間の量で投与される。浮腫測定
は、２１日目の再活性化前の感作した後足の基準容量を
測定し、これらを２２、２３、２４および２５日目にお
けるようなその後の時間点における容量と比較すること
によって得られる。足の容量は、水銀体積変動記録法に
よって測定される。

【００７４】実施例１１マウス耳−心臓移植モデル Fey T.A.等〔J. Pharm. and Toxic. Meth. 39：9-17 (1
998)〕は、マウスおよびラットの耳の耳介に、分断され
た新生児の心臓の移植片を移植する方法を記載してい
る。化合物は、無水のエタノール、水中の０.２％のヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコ
ール、クレモフォールおよびデキストロース、または他
の溶剤または懸濁ビヒクルの組み合わせを含有する溶液
に溶解する。マウスには、移植の日(０日目)から１３日
目までまたは移植片が拒絶されるまで、１日当たり１、
２または３回経口的にまたは腹腔内的に投薬する。ラッ
トには、０日目から１３日目まで１日当たり１、２また
は３回投薬する。それぞれの動物を麻酔し、切開を受容
動物の耳の根元において行って背側の表皮および真皮の
みを切る。この切開を頭に平行に軟骨の方へ広げそして
ラットに対する穴あけ器具またはマウスに対する挿入器
具を収容するために十分に広げる。生後６０時間未満の
新生児のマウスまたはラットの子供を麻酔し、頸部脱臼
する。心臓を胸部から除去し、生理食塩水ですすぎ、小
刀で縦方向に２分し、そして滅菌した生理食塩水ですす
ぐ。供与動物の心臓のフラグメントを、挿入器具により
予め形成したトンネルに入れ、そして空気または残留液
体を、軽い加圧によりトンネルから圧出する。縫い合わ
せ、接着結合、包帯または抗生物質による処理は不要で
ある。麻酔することなく、移植片を立体鏡の解剖顕微鏡
によって１０〜２０倍の倍率で検査する。移植片が目に
見えて搏動していない受容動物は麻酔しそして耳介また
は直接移植片におかれたGrass Ｅ２白金皮下ピン微小電
極およびタコグラフを使用して電気活性の存在について
評価することができる。移植片は、１０日、２０日、３
０日またはそれ以上の日数の間１日当たり１〜４回検査
することができる。移植拒絶の症状を軽減する試験化合
物の能力は、シクロスポリン、タクロリムスまたは経口
的に投与されるレフルオノミドのような比較対照化合物
と比較することができる。

【００７５】実施例１２ヒトのＰＢＭＣ蛋白質抽出液中の燐酸化ＥＲＫ１／ＥＲ
Ｋ２のウエスタンブロット分析溶解緩衝液およびプロテアーゼ阻害剤の調製液これらの成分を加え４℃で貯蔵する。原料量最終濃度ＮａＣｌ２.４５４ｇ７０mM β−グリセロールホスフェート５.４ｇ５０mM １ＭＨＥＰＥＳ５ml １０mM トライトンＸ−１００５ml １％ｄｄＨ₂Ｏ５００mlにするのに十分な量次の原溶液を製造しそして溶解緩衝液に加える前に推薦
された条件下で貯蔵する。次の溶液は、溶解工程の直前
に溶解緩衝液に加えなければならない。この溶液は、時
間より３０分以上早く製造してはならず使用するまで４
℃で貯蔵しなければならない。

【００７６】原料量最終濃度貯蔵１．Ｎａ₃ＶＯ₄ ３.６７８ｇ１００mM ４℃ ｄｄＨ₂Ｏ２００ml ２．ＰＭＳＦ１７.４mg １００mM −２０℃ ＥｔＯＨ１ml ３週毎に新しい原溶液を調製し光から保護して貯蔵する。３．ロイペプチン５mg １mg／ml −２０℃ ｄｄＨ₂Ｏ５ml ３種の成分を、２５mlの溶解緩衝溶液に加える。

【００７７】最終濃度原溶液量１mM Ｎａ₃ＶＯ₄ １００mM ２５０μl １μM ＰＭＳＦ１００mM ｄｄＨ₂Ｏ中で１：１００、次いで、２５μlを溶解緩衝液に加える。１mMロイペプチン１mg／ml １１.９μl

【００７８】非粘着細胞を１５mlのコニカル管（氷上
の）に集め、４℃で５分間８００rpmで遠心分離して細
胞をペレット化する。溶解緩衝液２５０μlをそれぞれ
のウエルに加える（それぞれのウエルには、１０×１０
⁶の細胞を供給した）。反復してピペットで上下させて
プレート上の細胞を溶解する。一旦非粘着細胞がペレッ
ト化されたら、上澄液を吸引分離しペレットを相当する
ウエルからの溶解緩衝液で再懸濁する。非粘着細胞ペレ
ットを移し変える前に緩衝液を反復してピペットにより
導入し細胞が溶解され完全に組織培養皿から除去される
ことを確実にする。管の中のピペットの容積のすべての
細胞を溶解する。試料を４℃で１５分２５００×ｇで遠
心分離する。上澄液を、キャップを有する微小遠心分離
管に集め−８０℃でさらに使用されるまで貯蔵する。

【００７９】ゲル電気泳動１００mlの１０Ｘトリス／グリシン／ＳＤＳ緩衝液（No
vex LC 2675）をｄｄＨ₂Ｏで１Ｌにうすめる。Novexか
らの１.０または１.５mmの１０％トリスグリシンプレ−
キャストゲルを使用する。使用されたゲルの厚さ(１.０
または１.５mm)は、１ウエル当たり負荷される試料の容
量に依存する。次の表は、利用できるゲルの収容能力を
示す。ウエルの数ゲルの厚さ最大のウエル容量１０１.０ml ２５μl １５１.０mm １５μl １０１.５mm ３７μl １５１.５mm ２５μl

【００８０】ゲルポーチを開きそしてゲルカセットを取
り出す。テープを底部から離脱しそしてくし（comb）を
注意深く引き出す。ウエルを１Ｘトリス／グリシン／Ｓ
ＤＳランニング緩衝液ですすぐ。カセットのウエル側が
緩衝液コアに面するように、ゲルをMini-Cell中で配向
する。このコアをランニング緩衝液で満たし、漏れをチ
ェックする。ゲルを１００Ｖにおいて１５分予備通電(p
re-run）する。適当な容量の蛋白質およびNovexトリス
−グリシンＳＤＳ試料緩衝液(ＬＣ２６７６)を加える
ことによって試料を製造する。１レーン当たり試料の少
なくとも１０μlを負荷することが最も理想的である。
必要な容量を計算するために、３つのレーンに１レーン
当たり５μgを負荷するのに必要な蛋白質の量を測定す
る。一旦これが測定されたら、適当な容量の蛋白質試料
をエペンドルフ管(eppendorf tube)にアリコートし、そ
して等容量の２Ｘトリス−グリシンＳＤＳ緩衝液を加え
る。全体の容量を、１レーン当たり負荷される試料の容
量を測定するために、３で割る。試料を９５℃で５分加
熱する。１０μlの分子量マーカー（Benchmark Prestai
ned Protein Ladder；Gibco BRL 10748-010）を、標準
レーンに負荷する。ゲルを１２５Ｖ（一定の電圧）また
はそれ未満において約９０分または青色の染色前面がゲ
ルの底部に達するまで通電する。

【００８１】転移（transfer）４０mlの２５Ｘトリス−グリシン転移緩衝液(Novex LC
3675)を、ｄｄＨ₂Ｏで１Ｌにうすめる。ゲルをカセット
から除去し穏やかに振盪しながら、１Ｘ転移緩衝液中で
１０分すすぐ。ニトロセルロースおよび濾紙(Novex LC
2001）を、１Ｘ転移緩衝液中で１０分予備湿潤する。ブ
ロッティングパッド（Novex EI 9052）を、１Ｘ転移緩
衝液中で飽和するまで浸漬する。緩衝液中で絞ることに
よって、空気ポケットおよび気泡を除去する。ブロット
モジュールを組み立てる。コアを１Ｘ転移緩衝液で満た
し、漏れをチェックする。外部の室を転移緩衝液で満た
す。２５０mA max（一定の電流）において１時間１５分
転移する。

【００８２】実施例１３ネズミのオボアルブミン誘発好酸球増加雌のＣ５７ＢＬ／６マウスを、Jackson Laboratory(Bar
Harbor, ME)から得た。すべての動物に、食物および水
を自由に与えた。マウスを０日目に、みょうばんに吸着
させたＯＶＡ（グレードＶ、Sigma Chemical Company,
St. Louis, MO)（生理食塩水２００μl中のＯＶＡ１０
μg＋みょうばん９mg）またはビヒクル比較対照（生理
食塩水２００μl中のみょうばん９mg）１回の腹腔内注
射によって感作する。１４日目に、マウスを、噴霧器
（小粒子発生機、モデルSPAG-2；ICN Pharmaceuticals,
Costa Mesa, CA）により製造された生理食塩水中の１.
５（重量／容量）％のＯＶＡからなるエアゾルの１２分
の吸入によって挑戦する。８匹のマウスの群に経口ビヒ
クル（０.５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース
／０.２５％のTween 80）または経口ビヒクル中の１
０、３０または１００mg／kgの試験化合物（１匹のマウ
ス当たり２００μl、経口的）を投与する。投与は、７
日目または１３日に始めて１６日目まで延長して１日当
たり１回投与する。肺の好酸球増加を測定するために、
はじめのＯＶＡエアゾル挑戦(１７日目)の３日後に、マ
ウスを麻酔薬（ケタミン／アセプロマジン／キシラジ
ン）の腹腔内注射によって麻酔し、気管を露出しカニュ
ーレを挿入する。肺および上部気道を冷ＰＢＳ０.５ml
で２回洗浄する。気管支肺胞洗浄(ＢＡＬ)液体の一部
（２００μl）を、コールターカウンターモデルＺＢ１
(Coulter Electronics, Hialeah，FL）を使用して計数
する。それから、残留するＢＡＬ液体を、３００×ｇで
５分遠心分離し、細胞を０.５％のウシ胎仔血清(HyClon
e）および１０mM ＨＥＰＥＳ（Gibco BRL）を含有する
ＨＢＳＳ（Gibco BRL）１ml中で再懸濁する。この細胞
懸濁液を、サイトスピン（Shandon Southern Instrumen
ts, Sewickley, PA)中で遠心分離し、Diff Quick（Amer
ican Scientific Products, McGraw Park, IL)によって
染色してＢＡＬ白血球を好中球、好酸球、単球またはリ
ンパ球サブセットに分ける。ＢＡＬ液体中の好酸球の数
は、好酸球の％に全細胞数を乗ずることによって測定さ
れる。

【００８３】Ｆ．他の態様上記の開示および実施例および特許請求の範囲から、本
発明の特徴は容易に理解される。また、本発明の範囲
は、当業者の知識内の種々の変形を包含する。実施例
は、保護基の添加または除去によって変形された化合
物、または開示した化合物のエステル、医薬的塩、水和
物、酸、またはアミドを包含する。引用された文献は、
全体において参照によって本明細書中に加入する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/41 Ａ６１Ｋ 31/41 31/433 ６０４ 31/4164 31/415 ６０６ 31/421 31/42 ６０１Ｃ０７Ｄ 249/06 ５０１Ｃ０７Ｄ 249/06 ５０１ 249/12 ５０１ 249/12 ５０１ 257/04 257/04 Ｅ 263/10 263/10 285/13 291/04 285/135 285/12 Ｃ 285/125 Ｅ 291/04 Ｄ (72)発明者アレグザンダー・ジェイムズ・ブリッジェスアメリカ合衆国ミシガン州48176．セイライン．テクスタイルロード3301 (72)発明者ヘイル・テクルアメリカ合衆国ミシガン州48108．アンアーバー．ターンベリ3048 Ｆターム(参考） 4C036 AD08 AD17 AD19 AD27 AD30 4C056 AA01 AB01 AB02 AC02 AC07 AD01 AE02 AE03 AF01 BA03 BA11 BB01 BB04 BC01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC36 BC60 BC69 BC71 BC85 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA16 ZA33 ZA36 ZA45 ZA66 ZA75 ZA81 ZA89 ZA96 ZB07 ZB08 ZB11 ZB15 ZB26 ZB27 ZB33 ZB35 ZC20 ZC35 ZC41 ZC55 ZC75

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはＣ_1-8
エステル。上記式において、Ｗは、式(ｉ)〜(xiii) 【化２】の１種であり；Ｘ_１はＯ、ＳまたはＮＲ_Fであり；Ｘ_２
は、ＯＨ、ＳＨまたはＮＨＲ_Eであり；Ｒ_EおよびＲ_Fの
それぞれは、ＨまたはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₁および
Ｒ₂のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＮＯ₂、Ｂｒおよ
びＣｌから選択されたものであり；Ｒ₃は、ＨまたはＦ
であり；Ｒ₄は、Ｈ,ＣｌまたはＣＨ₃であり；Ｒ₅は、Ｈ
またはＣ_3-4アルキルであり；そして上述したそれぞれ
の炭化水素基は、場合によっては、独立してハロゲン、
ヒドロキシル、アミノ、（アミノ）スルホニルおよびＮ
Ｏ₂から選択された１〜３個の置換分によって置換され
ていてもよく；そして上述したそれぞれの複素環式基
は、場合によっては、独立してハロゲン、Ｃ_3- ₄アルキ
ル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-4アルケニル、Ｃ_3-4ア
ルキニル、フェニル、ヒドロキシル、アミノ、（アミ
ノ）スルホニルおよびＮＯ₂から選択された１〜３個の
置換分によって置換されていてもよく、そしてそれぞれ
の置換分アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アル
キニルまたはフェニルは、場合によっては、独立してハ
ロゲン、Ｃ_1-2アルキル、ヒドロキシル、アミノおよび
ＮＯ₂から選択された１〜２個の置換分によって置換さ
れていてもよい。
【請求項２】Ｒ₁が臭素または塩素である請求項１記
載の化合物。
【請求項３】Ｒ₂が弗素である請求項１記載の化合
物。
【請求項４】Ｒ₃がＨである請求項１記載の化合物。
【請求項５】Ｒ₂およびＲ₃のそれぞれがＨである請求
項４の化合物。
【請求項６】Ｒ₂およびＲ₃のそれぞれが弗素である請
求項１記載の化合物。
【請求項７】Ｒ₁が臭素である請求項６記載の化合
物。
【請求項８】Ｒ₁が弗素である請求項６記載の化合
物。
【請求項９】Ｒ₂がニトロである請求項１の化合物。
【請求項１０】Ｒ₃がＨである請求項８記載の化合
物。
【請求項１１】Ｒ₄が塩素である請求項１記載の化合
物。
【請求項１２】Ｒ₄がメチルである請求項１記載の化
合物。
【請求項１３】Ｒ₅がＨである請求項１記載の化合
物。
【請求項１４】Ｒ₅がＣＨ₃である請求項１記載の化合
物。
【請求項１５】Ｘ₁がＯまたはＳである請求項１記載
の化合物。
【請求項１６】Ｘ₁がＮＨまたはＮＣＨ₃である請求項
１記載の化合物。
【請求項１７】Ｘ₂がＯＨ、ＳＨまたはＮＨ₂である請
求項１記載の化合物。
【請求項１８】Ｘ₂がＮＨＣＨ₃またはＯＨである請求
項１記載の化合物。
【請求項１９】請求項１記載の化合物および医薬的に
許容し得る担体からなる医薬組成物。
【請求項２０】構造：〔５−フルオロ−２−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−フェニル〕−（４−ヨード
−２−メチル−フェニル）−アミン；〔２,３−ジフル
オロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニ
ル〕−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−アミ
ン；（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−〔２,３,
４−トリフルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イ
ル）−フェニル〕−アミン；〔４−ブロモ−２,３−ジ
フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フ
ェニル〕−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−ア
ミン；〔５−フルオロ−４−ニトロ−２−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−フェニル〕−（４−ヨード−２
−メチル−フェニル）−アミン；〔２−（４,４−ジメ
チル−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−
５−フルオロ−フェニル〕−（４−ヨード−２−メチル
−フェニル）−アミン；〔６−（４,４−ジメチル−４,
５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−２,３−ジ
フルオロ−フェニル〕−（４−ヨード−２−メチル−フ
ェニル）−アミン；〔６−（４,４−ジメチル−４,５−
ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−２,３,４−トリ
フルオロ−フェニル〕−（４−ヨード−２−メチル−フ
ェニル）−アミン；〔４−ブロモ−６−（４,４−ジメ
チル−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−
２,３−ジフルオロ−フェニル〕−（４−ヨード−２−
メチル−フェニル）−アミン；〔２−（４,４−ジメチ
ル−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−５
−フルオロ−４−ニトロ−フェニル〕−（４−ヨード−
２−メチル−フェニル）−アミン；５−〔４−フルオロ
−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
フェニル〕−〔１,３,４〕チアジアゾール−２−オー
ル；５−〔３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−〔１,３,
４〕チアジアゾール−２−オール；５−〔３,４,５−ト
リフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−フェニル〕−〔１,３,４〕チアジアゾール−
２−オール；５−〔５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フ
ェニル〕−〔１,３,４〕チアジアゾール−２−オール；
５−〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル〕−〔１,３,
４〕チアジアゾール−２−オール；５−〔４−フルオロ
−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
フェニル〕−〔１,３,４〕オキサジアゾール−２−オー
ル；５−〔３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−〔１,３,
４〕オキサジアゾール−２−オール；５−〔３,４,５−
トリフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−フェニル〕−〔１,３,４〕オキサジアゾー
ル−２−オール；５−〔５−ブロモ−３,４−ジフルオ
ロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−フェニル〕−〔１,３,４〕オキサジアゾール−２−オ
ール；５−〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル〕−
〔１,３,４〕オキサジアゾール−２−オール；５−〔４
−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−フェニル〕−４Ｈ−〔１,２,４〕トリアゾー
ル−３−オール；５−〔３,４−ジフルオロ−２−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕
−４Ｈ−〔１,２,４〕トリアゾール−３−オール；５−
〔３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−フェニル〕−４Ｈ−〔１,２,
４〕トリアゾール−３−オール；５−〔５−ブロモ−
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−フェニル〕−４Ｈ−〔１,２,４〕ト
リアゾール−３−オール；または５−〔４−フルオロ−
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−フェニル〕−４Ｈ−〔１,２,４〕トリアゾー
ル−３−オールを有する請求項１記載の化合物。
【請求項２１】構造：５−〔４−フルオロ−２−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕
−〔１,３,４〕チアジアゾール−２−イルアミン；５−
〔３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−フェニル〕−〔１,３,４〕チアジ
アゾール−２−イルアミン；５−〔３,４,５−トリフル
オロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−フェニル〕−〔１,３,４〕チアジアゾール−２−
イルアミン；５−〔５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フ
ェニル〕−〔１,３,４〕チアジアゾール−２−イルアミ
ン；５−〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル〕−
〔１,３,４〕チアジアゾール−２−イルアミン；５−
〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−フェニル〕−〔１,３,４〕オキサジアゾ
ール−２−イルアミン；５−〔３,４−ジフルオロ−２
−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェ
ニル〕−〔１,３,４〕オキサジアゾール−２−イルアミ
ン；５−〔３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−〔１,
３,４〕オキサジアゾール−２−イルアミン；５−〔５
−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−〔１,３,
４〕オキサジアゾール−２−イルアミン；５−〔４−フ
ルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−５−ニトロ−フェニル〕−〔１,３,４〕オキサジ
アゾール−２−イルアミン；５−〔４−フルオロ−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニ
ル〕−４Ｈ−〔１,２,４〕トリアゾール−３−イルアミ
ン；５−〔３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−フェニル−４Ｈ−〔１,
２,４〕トリアゾール−３−イルアミン；５−〔３,４,
５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フ
ェニルアミノ）−フェニル〕−４Ｈ−〔１,２,４〕トリ
アゾール−３−イルアミン；５−〔５−ブロモ−３,４
−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−フェニル〕−４Ｈ−〔１,２,４〕トリアゾ
ール−３−イルアミン；５−〔４−フルオロ−２−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
−フェニル〕−４Ｈ−〔１,２,４〕トリアゾール−３−
イルアミン；５−〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミン）−フェニル〕−〔１,３,
４〕チアジアゾール−２−チオール；５−〔３,４−ジ
フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−フェニル〕−〔１,３,４〕チアジアゾール−２
−チオール；５−〔３,４,５−トリフルオロ−２−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕
−〔１,３,４〕チアジアゾール−２−チオール；５−
〔５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−〔１,
３,４〕チアジアゾール−２−チオール；５−〔４−フ
ルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−５−ニトロ−フェニル〕−〔１,３,４〕チアジア
ゾール−２−チオール；５−〔４−フルオロ−２−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕
−〔１,３,４〕オキサジアゾール−２−チオール；５−
〔３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−フェニル〕−〔１,３,４〕オキサ
ジアゾール−２−チオール；５−〔３,４,５−トリフル
オロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−フェニル〕−〔１,３,４〕オキサジアゾール−２
−チオール；５−〔５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フ
ェニル〕−〔１,３,４〕オキサジアゾール−２−チオー
ル；５−〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル〕−
〔１,３,４〕オキサジアゾール−２−チオール；５−
〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−フェニル〕−４Ｈ−〔１,２,４〕トリア
ゾール−３−チオール；５−〔３,４−ジフルオロ−２
−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェ
ニル〕−４Ｈ−〔１,２,４〕トリアゾール−３−チオー
ル；５−〔３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−４Ｈ−
〔１,２,４〕トリアゾール−３−チオール；５−〔５−
ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−４Ｈ−〔１,
２,４〕トリアゾール−３−チオール；または５−〔４
−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−５−ニトロ−フェニル〕−４Ｈ−〔１,２,
４〕トリアゾール−３−チオールを有する請求項１記載
の化合物。
【請求項２２】構造：５−〔４−フルオロ−２−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕
−イソチアゾール−３−オール；５−〔３,４−ジフル
オロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−フェニル〕−イソチアゾール−３−オール；５−
〔３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−フェニル〕−イソチアゾール
−３−オール；５−〔５−ブロモ−３,４−ジフルオロ
−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
フェニル〕−イソチアゾール−３−オール；５−〔４−
フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−５−ニトロ−フェニル〕−イソチアゾール−３
−オール；５−〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−イソキサゾ
ール−３−オール；５−〔３,４−ジフルオロ−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニ
ル〕−イソキサゾール−３−オール；５−〔３,４,５−
トリフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−フェニル−イソキサゾール−３−オール；
５−〔５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−イ
ソキサゾール−３−オール；５−〔４−フルオロ−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニ
トロ−フェニル〕−イソキサゾール−３−オール；５−
〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−フェニル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−オ
ール；５−〔３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−オール；５−〔３,４,５−トリフルオロ
−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
フェニル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；５−〔５
−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−オール；５−〔４−フルオロ−２−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−
フェニル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；４−〔４
−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−フェニル〕−イソチアゾール−３−オール；
４−〔３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−フェニル〕−イソチアゾール
−３−オール；４−〔３,４,５−トリフルオロ−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニ
ル〕−イソチアゾール−３−オール；４−〔５−ブロモ
−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−フェニル〕−イソチアゾール−３
−オール；４−〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル〕
−イソチアゾール−３−オール；４−〔４−フルオロ−
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フ
ェニル〕−イソキサゾール−３−オール；４−〔３,４
−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−フェニル〕−イソキサゾール−３−オー
ル；４−〔３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−イソキ
サゾール−３−オール；４−〔５−ブロモ−３,４−ジ
フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−フェニル〕−イソキサゾール−３−オール；４
−〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フ
ェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル〕−イソキサゾ
ール−３−オール；４−〔４−フルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；４−〔３,
４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−フェニル〕−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−３−オール；１−メチル−４−〔３,４,５−トリ
フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−フェニル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−〔５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；または４−
〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル〕−１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−３−オールを有する請求項１記載の
化合物。
【請求項２３】構造：５−〔２−（２−アミノ−４−
ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−フェニル〕
−１−メチル−１Ｈ−〔１,２,３〕トリアゾール−４−
オール；５−〔２−（２−アミノ−４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−３,４−ジフルオロ−フェニル〕−１−メ
チル−１Ｈ−〔１,２,３〕トリアゾール−４−オール；
５−〔２−（２−アミノ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−３,４,５−トリフルオロ−フェニル〕−１−メチ
ル−１Ｈ−〔１,２,３〕トリアゾール−４−オール；５
−〔２−（２−アミノ−４−ヨード−フェニルアミノ）
−５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−フェニル〕−１−
メチル−１Ｈ−〔１,２,３〕トリアゾール−４−オー
ル；５−〔２−（２−アミノ−４−ヨード−フェニルア
ミノ）−４−フルオロ−５−ニトロ−フェニル〕−１−
メチル−１Ｈ−〔１,２,３〕トリアゾール−４−オー
ル；５−〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−フェニル〕−３−メチル−３Ｈ
−〔１,２,３〕トリアゾール−４−オール；５−〔３,
４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−フェニル〕−３−メチル−３Ｈ−〔１,
２,３〕トリアゾール−４−オール；３−メチル−５−
〔３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−フェニル〕−３Ｈ−〔１,２,
３〕トリアゾール−４−オール；５−〔５−ブロモ−
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−フェニル〕−３−メチル−３Ｈ−
〔１,２,３〕トリアゾール−４−オール；５−〔４−フ
ルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−５−ニトロ−フェニル〕−３−メチル−３Ｈ−
〔１,２,３〕トリアゾール−４−オール；４−〔４−フ
ルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−フェニル〕−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３
−オール；４−〔３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−２−
メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−オール；２−メチル−
４−〔３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−２Ｈ−ピラ
ゾール−３−オール；４−〔５−ブロモ−３,４−ジフ
ルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−フェニル〕−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３
−オール；４−〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル〕
−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−オール；１−
〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−フェニル〕−４−メチル−１,４−ジヒ
ドロ−テトラゾール−５−オン；１−〔３,４−ジフル
オロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−フェニル〕−４−メチル−１,４−ジヒドロ−テ
トラゾール−５−オン；１−メチル−４−〔３,４,５−
トリフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−フェニル〕−１,４−ジヒドロ−テトラゾ
ール−５−オン；１−〔５−ブロモ−３,４−ジフルオ
ロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−フェニル〕−４−メチル−１,４−ジヒドロ−テトラ
ゾール−５−オン；１−〔４−フルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フ
ェニル〕−４−メチル−１,４−ジヒドロ−テトラゾー
ル−５−オン；１−〔４−フルオロ−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−１Ｈ−
〔１,２,３〕トリアゾール−４−オール；１−〔３,４
−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−フェニル〕−１Ｈ−〔１,２,３〕トリアゾ
ール−４−オール；１−〔３,４,５−トリフルオロ−２
−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェ
ニル〕−１Ｈ−〔１,２,３〕トリアゾール−４−オー
ル；１−〔５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕
−１Ｈ−〔１,２,３〕トリアゾール−４−オール；また
は１−〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル〕−１Ｈ−
〔１,２,３〕トリアゾール−４−オールを有する請求項
１記載の化合物。
【請求項２４】構造：３−〔４−フルオロ−２−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕
−２Ｈ−イソキサゾール−５−オン；３−〔３,４−ジ
フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−フェニル〕−２Ｈ−イソキサゾール−５−オ
ン；３−〔３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−２Ｈ−
イソキサゾール−５−オン；３−〔５−ブロモ−３,４
−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−フェニル−２Ｈ−イソキサゾール−５−オ
ン；３−〔４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル〕−２Ｈ
−イソキサゾール−５−オン；〔５−フルオロ−２−
（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−２１＞４_−〔１,２,
３,５〕オキサチアジアゾール−４−イル）−フェニ
ル〕−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−アミ
ン；〔２,３−ジフルオロ−６−（２−オキソ−２,３−
ジヒドロ−２１＞４_−〔１,２,３,５〕オキサチアジア
ゾール−４−イル）−フェニル〕−（４−ヨード−２−
メチル−フェニル）−アミン；（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニル）−〔２,３,４−トリフルオロ−６−（２
−オキソ−２,３−ジヒドロ−２１＞４_−〔１,２,３,
５〕オキサチアジアゾール−４−イル）−フェニル〕−
アミン；〔４−ブロモ−２,３−ジフルオロ−６−（２
−オキソ−２,３−ジヒドロ−２１＞４_−〔１,２,３,
５〕オキサチアジアゾール−４−イル）−フェニル〕−
（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−アミン；〔５
−フルオロ−４−ニトロ−２−（２−オキソ−２,３−
ジヒドロ−２１＞４_−〔１,２,３,５〕オキサチアジア
ゾール−４−イル）−フェニル〕−（４−ヨード−２−
メチル−フェニル）−アミン；４−〔４−フルオロ−２
−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェ
ニル〕−４Ｈ−イソキサゾール−５−オン；４−〔３,
４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−フェニル〕−４Ｈ−イソキサゾール−５
−オン；４−〔３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル〕−４
Ｈ−イソキサゾール−５−オン；４−〔５−ブロモ−
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−フェニル〕−４Ｈ−イソキサゾール
−５−オン；または４−〔４−フルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトローフ
ェニル〕−４Ｈ−イソキサゾール−５−オンを有する請
求項１記載の化合物。
【請求項２５】請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、増殖性疾患の治療を必要とす
る患者に投与することからなる増殖性疾患を治療する方
法。
【請求項２６】増殖性疾患が乾癬、再狭窄、自己免疫
疾患およびアテローム性動脈硬化症から選択されたもの
である請求項２５記載の方法。
【請求項２７】請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、癌の治療を必要とする患者に
投与することからなる癌を治療する方法。
【請求項２８】癌がＭＥＫ−関連の癌である請求項２
７記載の方法。
【請求項２９】癌が、脳、乳房、肺、卵巣、膵臓、前
立腺または結腸直腸癌である請求項２７記載の方法。
【請求項３０】請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、発作の続発症の治療を必要と
する患者に投与することからなる発作の続発症を治療ま
たは軽減する方法。
【請求項３１】請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、心不全の続発症の治療を必要
とする患者に投与することからなる心不全の続発症を治
療または軽減する方法。
【請求項３２】請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、器官移植また骨髄移植患者に
投与することからなる異種移植片拒絶の症状を治療また
は軽減する方法。
【請求項３３】請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、変形性関節症の治療を必要と
する患者に投与することからなる変形性関節症を治療す
る方法。
【請求項３４】請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、慢性関節リウマチの治療を必
要とする患者に投与することからなる慢性関節リウマチ
を治療する方法。
【請求項３５】請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、嚢胞性繊維症の治療を必要と
する患者に投与することからなる嚢胞性繊維症を治療す
る方法。
【請求項３６】請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、肝腫の治療を必要とする患者
に投与することからなる肝腫を治療する方法。
【請求項３７】請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、心臓肥大の治療を必要とする
患者に投与することからなる心臓肥大を治療する方法。
【請求項３８】請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、アルツハイマー病の治療を必
要とする患者に投与することからなるアルツハイマー病
を治療する方法。
【請求項３９】請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、糖尿病の治療を必要とする患
者に投与することからなる糖尿病を治療する方法。
【請求項４０】請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、敗血症性ショックの治療を必
要とする患者に投与することからなる敗血症性ショック
を治療する方法。
【請求項４１】請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、ウイルス感染の治療を必要と
する患者に投与することからなるウイルス感染を治療す
る方法。
【請求項４２】感染がＨＩＶの感染である請求項４１
記載の方法。
【請求項４３】 (ａ)請求項１記載の化合物を含有する
組成物の医薬的に有効な量を癌の治療を必要とする患者
に投与し；そして(ｂ)放射線療法および化学療法から選
択された治療を行なうことからなる癌を治療する方法。
【請求項４４】化学療法が有糸分裂阻害剤からなる請
求項４３記載の方法。