UA72239C2 - Substituted 1-heterocyclic diarylamines - Google Patents
Substituted 1-heterocyclic diarylamines Download PDFInfo
- Publication number
- UA72239C2 UA72239C2 UA2001085705A UA2001085705A UA72239C2 UA 72239 C2 UA72239 C2 UA 72239C2 UA 2001085705 A UA2001085705 A UA 2001085705A UA 2001085705 A UA2001085705 A UA 2001085705A UA 72239 C2 UA72239 C2 UA 72239C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- iodo
- phenyl
- methylphenylamino
- fluoro
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- -1 hydrocarbon radical Chemical class 0.000 claims description 225
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 claims description 24
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- FLWVAHBGRKYNEE-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanyl-3h-oxadiazole Chemical compound SN1NC=CO1 FLWVAHBGRKYNEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 4
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 3
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004983 autoimmune atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 claims description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 2
- 229940121849 Mitotic inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims 2
- MACMNSLOLFMQKL-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanyltriazole Chemical compound SN1C=CN=N1 MACMNSLOLFMQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LEHZBHSKVAXLCR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-3-thiol Chemical compound SC=1C=CNC=1 LEHZBHSKVAXLCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 125000005266 diarylamine group Chemical group 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 15
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 13
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 10
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 10
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 7
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 7
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 description 3
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 3
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 3
- XRNCNLRJMNWXRG-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methylanilino)benzoic acid Chemical compound CC1=CC(I)=CC=C1NC1=C(F)C(F)=CC=C1C(O)=O XRNCNLRJMNWXRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100023266 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 3
- 101710146529 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 3
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 3
- 125000005027 hydroxyaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSVLNNGNWIIQNS-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methylanilino)benzohydrazide Chemical compound CC1=CC(I)=CC=C1NC1=C(F)C(F)=CC=C1C(=O)NN GSVLNNGNWIIQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 4-oxopentanoate Chemical compound CC(=O)CCC([O-])=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005001 aminoaryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000005020 hydroxyalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005016 hydroxyalkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005350 hydroxycycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-ylazanide Chemical compound [Li+].CC(C)[NH-] NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000595 mu-metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N (e)-4-methoxybut-2-enoic acid Chemical compound COC\C=C\C(O)=O ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- YHJKHZZDSUVMJC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-7-(4-methoxyphenyl)hepta-2,5-dien-4-one Chemical compound COC1=CC=C(CC=[C-]C(=O)C=CC(Cl)(Cl)Cl)C=C1 YHJKHZZDSUVMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEASJVYPHMYPJM-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrotriazol-5-one Chemical compound OC1=CNN=N1 QEASJVYPHMYPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATPQHBQUXWELOE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxysulfanyl-2,4-dinitrobenzene Chemical compound OSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O ATPQHBQUXWELOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-M 2,4,6-trimethylbenzoate Chemical compound CC1=CC(C)=C(C([O-])=O)C(C)=C1 FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- YURLCYGZYWDCHL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichloro-4-methylphenoxy)acetic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1 YURLCYGZYWDCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYYAMZMDZWXHHA-UHFFFAOYSA-N 2-(dibromomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(Br)Br TYYAMZMDZWXHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEESBXODYBPTFM-UHFFFAOYSA-N 2-(methylsulfanylmethoxy)ethyl hydrogen carbonate Chemical compound CSCOCCOC(O)=O NEESBXODYBPTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGYNXZIYXGSEJH-UHFFFAOYSA-N 2-(methylsulfanylmethoxymethyl)benzoic acid Chemical compound CSCOCC1=CC=CC=C1C(O)=O JGYNXZIYXGSEJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- XTRFZKJEMAVUIK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-dichloro-4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC(Cl)=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1 XTRFZKJEMAVUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJRMHFPTLFNSTA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2,2-diphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UJRMHFPTLFNSTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHHKMWMIKILKQW-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C=O SHHKMWMIKILKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-M 2-iodobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1I CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 2-trityloxyacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000000499 3-oxazolines Chemical class 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LUSBSXBCBWSASU-UHFFFAOYSA-N 3h-oxadiazol-2-amine Chemical compound NN1NC=CO1 LUSBSXBCBWSASU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBARRNXCKBFUEN-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-5h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound N=1C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 UBARRNXCKBFUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XREISYNSVZXXJD-UHFFFAOYSA-N 4-(methylsulfanylmethoxymethyl)benzoic acid Chemical compound CSCOCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 XREISYNSVZXXJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAKYASSDAXQKKY-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxy-3-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC=C1O BAKYASSDAXQKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 4-azidobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCN=[N+]=[N-] WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- BGKLFAQCHHCZRZ-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-2-methylaniline Chemical compound CC1=CC(I)=CC=C1N BGKLFAQCHHCZRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHKJLJHJTQRHSA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-nitropentanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)(C)CCC(O)=O KHKJLJHJTQRHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 4-phenylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)[O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HULDRQRKKXRXBI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O HULDRQRKKXRXBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000008822 Ankylosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000209202 Bromus secalinus Species 0.000 description 1
- 101710117545 C protein Proteins 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100287724 Caenorhabditis elegans shk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 241001247437 Cerbera odollam Species 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000616562 Danio rerio Sonic hedgehog protein A Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108030004793 Dual-specificity kinases Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol-phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OCC(O)CO XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101001073409 Homo sapiens Retrotransposon-derived protein PEG10 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000001702 Intracellular Signaling Peptides and Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010068964 Intracellular Signaling Peptides and Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010023198 Joint ankylosis Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001291 MAP Kinase Kinase Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108060006687 MAP kinase kinase kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000005723 MEK inhibition Effects 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N Monomethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001079606 Paches Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001111421 Pannus Species 0.000 description 1
- 102000014750 Phosphorylase Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010064071 Phosphorylase Kinase Proteins 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100035844 Retrotransposon-derived protein PEG10 Human genes 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000801924 Sena Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101100516870 Streptomyces actuosus nosM gene Proteins 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026430 Transcription elongation factor A protein 1 Human genes 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005021 aminoalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005014 aminoalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005124 aminocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- HAUXSVQKDKQHTF-UHFFFAOYSA-N carbon monoxide;chromium Chemical compound [Cr].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-] HAUXSVQKDKQHTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 229940058352 levulinate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002906 medical waste Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M methoxyacetate Chemical compound COCC([O-])=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NYEBKUUITGFJAK-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethanethioic s-acid Chemical compound CSC(O)=S NYEBKUUITGFJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000002580 nephropathic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000003085 retinopathic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 1
- XRHTXGZDSHADFB-UHFFFAOYSA-N stannyloxystannane Chemical class [SnH3]O[SnH3] XRHTXGZDSHADFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 230000005641 tunneling Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Description
Винахід стосується діариламінів, таких як заміщені 1-гетероциклічні діариламіни.The invention relates to diarylamines, such as substituted 1-heterocyclic diarylamines.
МЕК ензими являють собою кінази двоїстої специфіки, залучені, наприклад, у імуномодуляцію, запалення і захворювання, зв'язані з проліферацією, такі як рак і рестеноз.MEK enzymes are dual-specificity kinases involved, for example, in immunomodulation, inflammation, and diseases associated with proliferation, such as cancer and restenosis.
Захворювання, зв'язані з проліферацією, обумовлені дефектом у внутрішньоклітинній сигнальній системі чи в механізмі сигнальної трансдукції деяких білків. Дефекти включають зміну або внутрішньої активності, або клітинної концентрації одного чи декількох сигнальних білків у сигнальному каскаді. Клітина може продукувати фактор росту, який підкоряє її власні рецептори, у результаті утворюється автокринична петля, яка продовжує стимуляцію проліферації. Мутації або надмірне вираження внутрішньоклітинних сигнальних білків може призвести до помилкових мітогенних сигналів усередині клітини. Деякі з загальних мутацій приводять до генного кодування білка, відомому як Нав, С-білок, який активований, коли зв'язаний з СТР і інактивований, коли зв'язаний з СОР. Вищезгадані рецептори фактору росту і інші мітогенні рецептори, коли вони активовані, приводять до Нах перетворення від (4ОР-зв'язаного положення до СТР-зв'язаного положення. Цей сигнал є абсолютною передумовою для проліферації в більшості типів клітин. Дефекти в такій сигнальній системі, особливо в деактивованому Навз-СЯТР комплексі, присутні звичайно при раку і приводять до сигнального каскаду нижче постійно активованого Нав.Diseases associated with proliferation are caused by a defect in the intracellular signaling system or in the signal transduction mechanism of some proteins. The defects involve a change in either the intrinsic activity or the cellular concentration of one or more signaling proteins in the signaling cascade. A cell can produce a growth factor that binds its own receptors, resulting in an autocrine loop that continues to stimulate proliferation. Mutations or overexpression of intracellular signaling proteins can lead to aberrant mitogenic signals within the cell. Some of the common mutations result in the gene encoding a protein known as Nav, a C-protein that is activated when bound to STR and inactivated when bound to CRP. The above-mentioned growth factor receptors and other mitogenic receptors, when activated, cause Nax to switch from the (4OR-bound position to the STR-bound position. This signal is an absolute prerequisite for proliferation in most cell types. Defects in such a signaling system , especially in the deactivated Navz-SYATR complex, are usually present in cancer and lead to a signaling cascade below the constantly activated Nav.
Активований Наз приводить у свою чергу до активації каскаду серин/треонін кіназ. Одна з груп кіназ, відома тим, що потребує активного Наз-СТР для своєї власної активації, є Наї-сімейством. Вони у свою чергу активують МЕК (наприклад, МЕК; і МЕК»), які потім активують МАР кіназу, ЕНК (ЕАК; і ЕВК»). Активація МАР кінази мітогенами виявляється суттєвою для проліферації; значна активація цієї кінази є достатньою, щоб викликати клітинну трансформацію. Блокада спадного Назв сигналу, наприклад при використанні домінантного негативного Наї-1 білка, може цілком інгібувати мітогенез, породжений або з рецепторів поверхні клітин, або з пухлинородинних Ва: мутантів. Хоча Ваз не містить у собі протеїн - кіназу, він бере участь в активації Ваї і інших кіназ, найбільше ймовірно через механізм фосфорилування. Один раз проактивовані Наї і інші кінази фосфорилують МЕК на два близько розташованих залишки серину 5218 і 5222 у випадку МЕК-1, що є необхідною умовою для активації МЕК як кінази. МЕК у свою чергу фосфорилує МАР кіназу на тирозин У85 ії залишок треоніну Т'83, розділені однією амінокислотою. Це подвійне фосфорилування активує МАР. кіназу принаймні в 100 разів. Активована МАР кіназа може потім каталізувати фосфорилування великої кількості білків, включаючи деяке число факторів транскрипції чи інших кіназ. Сукупність цих фосфорилувань МАР кіназ є мітогенно активною для чутливих білків, таких як кіназа, фактор транскрипції чи інший клітинний білок. На доповнення до Наї-1ї і МЕКК, інші кінази активують МЕК, і МЕК сам по собі, виявляється сигнальною інтегруючою кіназою. Сучасне розуміння полягає в тому, що МЕК виявляє високу специфічність для фосфорилування МАР кінази. Фактично не один субстрат для МЕК не відрізняється від МАР кінази, дотепер це було показано на ЕВК, і МЕК не фосфорилує білки, основані на послідовно фосфорилованій МАР кіназі, або навіть фосфорилує денатуровану МАР кіназу. МЕК також виявляється міцно зв'язаним з МАР кіназою перш ніж фосфорилує її; вважають, що фосфорилування МАР кінази МЕК може потребувати попередньої сильної взаємодії між двома білками. Можливо, обидві ці вимоги і незвичайна специфічність МЕК припускають можливість існування достатніх розходжень в їх механізмах дії стосовно інших білкових кіназ, які селективно інгібують МЕК, ймовірно що діючі через алостеричні механізми, а не через звичайну блокаду АТР з'єднувального сайта.Activated Naz in turn leads to the activation of the cascade of serine/threonine kinases. One group of kinases known to require active Naz-STR for its own activation is the Nai family. They in turn activate MEK (for example, MEK; and MEK"), which then activate MAP kinase, ENK (EAK; and EVK"). Activation of MAP kinase by mitogens appears to be essential for proliferation; significant activation of this kinase is sufficient to induce cellular transformation. Blockade of the descending Nazv signal, for example, when using the dominant negative Nai-1 protein, can completely inhibit mitogenesis generated either from cell surface receptors or from tumor-prone Ba: mutants. Although Vaz does not contain a protein kinase, it participates in the activation of Vai and other kinases, most likely through the mechanism of phosphorylation. Once activated, Nai and other kinases phosphorylate MEK on two closely spaced serine residues 5218 and 5222 in the case of MEK-1, which is a prerequisite for activation of MEK as a kinase. MEK, in turn, phosphorylates MAP kinase on tyrosine U85 and threonine residue T'83, separated by one amino acid. This dual phosphorylation activates MAP. kinase at least 100-fold. Activated MAP kinase can then catalyze the phosphorylation of a large number of proteins, including a number of transcription factors or other kinases. The sum of these MAP kinase phosphorylations is mitogenically active for sensitive proteins, such as a kinase, transcription factor, or other cellular protein. In addition to Nai-1 and MEKK, other kinases activate MEK, and MEK itself appears to be a signal integrating kinase. Current understanding is that MEK exhibits high specificity for MAP kinase phosphorylation. In fact, more than one substrate for MEK does not differ from MAP kinase, so far it has been shown for EVK, and MEK does not phosphorylate proteins based on sequentially phosphorylated MAP kinase, or even phosphorylate denatured MAP kinase. MEK also appears to be tightly bound to MAP kinase before phosphorylating it; believe that MAP kinase MEK phosphorylation may require a prior strong interaction between the two proteins. Perhaps both of these requirements and the unusual specificity of MEK suggest the possibility of the existence of sufficient differences in their mechanisms of action in relation to other protein kinases that selectively inhibit MEK, probably acting through allosteric mechanisms, and not through the usual ATP blockade of the binding site.
Винахід стосується сполуки нижченаведеної формули (1): м в, "паThe invention relates to the compound of the following formula (1): m in, "pa
ВIN
(0)(0)
МУ - одна з наступних формул (і)-(хіїї): х-Мн-MU - one of the following formulas (i)-(khiii): x-Mn-
Хом знай Кз з ни ж Ма І о; НН оHom know Kz with us Ma I o; NN about
Мб М хусх, ник, о зв вом,Mb M khush, nick, o zv vom,
Ф в ооо з св -- ж Мен МН хни Кам бут я Шк: бух х А ие «о їх їв о 2 свй очам Кк З. Й -К х хі х хі Я СжкчF v ooo z sv -- zh Men MN hny Kam but i Shk: buh kh A ie "o ih ate o 2 svy cham Kk Z. Y -K х хи х хи I Szhkch
Кк у з я Ба Її Ше В те їхо о) баввKk u z i Ba Her She V te iho o) bavv
Хі - О, 5 чи МАЕ.Hi - O, 5 or MAE.
Хо - ОН, 5Н чи МНЕ. Кожне з Ре і Не - Н чи Сі-4-алкіл; кожне з Ві і Аг незалежно обрані з Н, Е, МО», Ві і СІ;Ho - HE, 5H or ME. Each of Re and He is H or C-4-alkyl; each of Vi and Ag is independently chosen from H, E, MO", Vi and SI;
Ві також може бути 5О2МАеВн, чи Ні і Аг разом з бензольним кільцем, до якого вони приєднані, складають індол, ізоіндол, бензофуран, бензотіофен, індазол, бензімідазол чи бензтіоазол. Нз - обраний з Н і Е; Кожний зBi can also be 5O2MAeVn, or Ni and Ag together with the benzene ring to which they are attached make up indole, isoindole, benzofuran, benzothiophene, indazole, benzimidazole, or benzthioazole. Nz - selected from H and E; Each of
Вс, Ан і Ва незалежно обраний з Н, СІ ії СНз. Нв - Н чи Сі-4-алкіл. Кожен вуглеводневий описаний вище радикал необов'язково заміщений 1-3 замісниками, обраними незалежно з групи галоген, гідроксил, аміно,Vs, An and Va are independently chosen from H, SI and SNz. Hv - H or C-4-alkyl. Each hydrocarbon radical described above is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group of halogen, hydroxyl, amino,
(аміно)сульфоніл і МО». Кожен описаний вище гетероциклічний радикал необов'язково заміщений 1-3 замісниками, обраними незалежно з групи галоген, Сі-«-алкіл, Сз---циклоалкіл, Сз-4--алкеніл, Сз-4-алкініл, феніл, гідроксил, аміно, (аміно)сульфоніл і МО», де кожен замісник алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл чи феніл у свою чергу необов'язково заміщені 1-2 замісниками, обраними незалежно з групи галоген, Сі-г-алкіл, гідроксил, аміно ії МО». Винахід також стосується фармацевтично прийнятної солі чи Сі1---ефіру досліджуваної сполуки.(amino)sulfonyl and MO". Each heterocyclic radical described above is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group halogen, C1-4-alkyl, C3--cycloalkyl, C3-4-alkenyl, C3-4-alkynyl, phenyl, hydroxyl, amino , (amino)sulfonyl and MO", where each alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl or phenyl substituent, in turn, is optionally substituted by 1-2 substituents independently selected from the group of halogen, C-C-alkyl, hydroxyl, amino and MO ". The invention also relates to a pharmaceutically acceptable salt or C1---ester of the compound under investigation.
Наприклад досліджувані спиртові сполуки можуть утворювати ефіри, що мають структуру одержувану шляхом заміщення водню з гідроксильної групи на -С(О)Сі-7-ацильну групу.For example, the investigated alcohol compounds can form ethers having a structure obtained by replacing hydrogen from the hydroxyl group with a -C(O)Si-7-acyl group.
Винахід також стосується фармацевтичної композиції що включає (а) бензогетероцикл і (бр) фармацевтично прийнятний носій.The invention also relates to a pharmaceutical composition comprising (a) a benzoheterocycle and (br) a pharmaceutically acceptable carrier.
Далі винахід стосується способу лікування проліферативних захворювань, таких як рак, рестеноз, псоріаз, аутоїмунна хвороба й атеросклероз. Інші аспекти винаходу включають способи лікування МЕК-обумовленихх (включаючи газ-обумовлені) ракових захворювань, або солідного, або кровотворного. Приклади раку включають рак прямої кишки (колоректальний рак), рак шийки матки (цервікальний рак), рак молочної залози, рак яєчників, рак мозку, гостра лейкемія, рак шлунка, недрібноклітинний рак легені, рак підшлункової залози і рак нирки. Подальші аспекти винаходу включають способи лікування або зниження симптомів відторгнення ксенотрансплантатів (клітини(ток), органа, кінцівки, чи шкіри трансплантата кісткового мозку), остеоартритів, ревматоїдних артритів, кістозних фіброзів, ускладнених діабетів (включаючи ретинопатичний діабет і нефропатичний діабет), гепатомегалії (збільшення печінки), кардіомегалії, інсульту (такого як гострий осередковий ішемічний інсульт і велика церебральна ішемія), серцевої недостатності, септичного шоку, астми, хвороби Альцгеймера. Сполуки за винаходом є також придатними в якості антивірусних агентів для лікування вірусних інфекцій, таких як НІМ, гепатит (В) вірус (НВУ), людська вірусна папілома (НРУ), цитомегаловірус (СМУ), вірус Епштейна-Барра. Ці способи включають етап уведення пацієнту, що потребує такого лікування чи страждає від такого захворювання чи стану, фармацевтично ефективної кількості сполуки, що заявляється, або фармацевтичної композиції на його основі. Переважно, у вищеописаних способах лікування, сполука за винаходом являє собою селективний МЕК інгібітор.Further, the invention relates to a method of treating proliferative diseases such as cancer, restenosis, psoriasis, autoimmune disease and atherosclerosis. Other aspects of the invention include methods of treating MEK-induced (including gas-induced) cancers, either solid or hematopoietic. Examples of cancers include rectal cancer (colorectal cancer), cervical cancer (cervical cancer), breast cancer, ovarian cancer, brain cancer, acute leukemia, stomach cancer, non-small cell lung cancer, pancreatic cancer, and kidney cancer. Further aspects of the invention include methods of treating or reducing the symptoms of rejection of xenografts (cell(s), organ, limb, or bone marrow transplant skin), osteoarthritis, rheumatoid arthritis, cystic fibrosis, complicated diabetes (including retinopathic diabetes and nephropathic diabetes), hepatomegaly (increased liver), cardiomegaly, stroke (such as acute focal ischemic stroke and large cerebral ischemia), heart failure, septic shock, asthma, Alzheimer's disease. The compounds of the invention are also suitable as antiviral agents for the treatment of viral infections such as NIM, hepatitis (B) virus (HVV), human papillomavirus (HPV), cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus. These methods include the step of administering to a patient in need of such treatment or suffering from such a disease or condition a pharmaceutically effective amount of the claimed compound or a pharmaceutical composition based thereon. Preferably, in the above-described methods of treatment, the compound according to the invention is a selective MEK inhibitor.
Винаходи також стосуються способів комбінованої терапії, таких як спосіб лікування раку, що включає проведення рентгенотерапії чи хіміотерапії, наприклад, з використанням мітотичних інгібіторів, таких як таксан чи вінка алкалоїд. Приклади мітотичних інгібіторів включають паклітаксел, доцетаксел, вінкрістин, вінбластин, вінорельбін і вінфлунін. Інші терапевтичні комбінації включають МЕК інгібітор за даним винаходом й антиканцерогенний агент, такий як цісплатина, 5-фторурацил чи 5-фтор-2-4(1Н,ЗН)-піримідиндіон (5 ЕМ), флютамід і гемцитабін.The inventions also relate to methods of combined therapy, such as a method of treating cancer that includes radiation therapy or chemotherapy, for example, using mitotic inhibitors such as a taxane or vinca alkaloid. Examples of mitotic inhibitors include paclitaxel, docetaxel, vincristine, vinblastine, vinorelbine and vinflunine. Other therapeutic combinations include a MEK inhibitor of the present invention and an anticancer agent such as cisplatin, 5-fluorouracil or 5-fluoro-2-4(1H,3H)-pyrimidinedione (5 EM), flutamide, and gemcitabine.
Хіміотерапія або рентгенотерапія можуть бути проведені до, одночасно чи після введення сполуки, що заявляється, відповідно до потреб пацієнта.Chemotherapy or X-ray therapy may be administered prior to, concurrently with, or subsequent to the administration of the claimed compound according to the patient's needs.
Винахід також характеризує синтетичні способи і синтетичні проміжні засоби, розкриті тут.The invention also features the synthetic methods and synthetic intermediates disclosed herein.
Інші аспекти винаходу наводяться нижче в описі, прикладах і домаганнях.Other aspects of the invention are set forth below in the description, examples, and claims.
Винахід стосується сполук діариламіну, фармацевтичних композицій на їх основі і способів використання таких сполук і композицій.The invention relates to diarylamine compounds, pharmaceutical compositions based on them and methods of using such compounds and compositions.
Відповідно до першого аспекту винаходу, сполуки являють собою МЕК інгібітори. Аналіз МЕК інгібування включає каскадний аналіз для інгібіторів МАР кіназ шляхом, описаним зі стовпчика 6, рядок 36, до стовпчика 7, рядок 4 у патенті США Мое5,525,625 і МЕК аналіз іп міго у стовпчику 7, рядка 4-27 цього ж патенту, повне розкриття якого наводиться як посилання (див. також нижченаведені приклади 9-12).According to the first aspect of the invention, the compounds are MEK inhibitors. The MEK inhibition assay includes the cascade assay for MAP kinase inhibitors by the pathway described from column 6, line 36, to column 7, line 4 in US Pat. the disclosure of which is incorporated by reference (see also Examples 9-12 below).
А. ТерміниA. Terms
Деякі терміни визначаються нижче при їхньому вживанні в межах даного опису.Certain terms are defined below as they are used in this specification.
Алкільні групи включають аліфатичні групи (тобто вуглеводневі структури радикалів, що містять атоми водню і вуглецю) з вільною валентністю. Алкільні групи передбачають включення прямих ланцюжків і розгалужених структур. Приклади включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, н-бутил, ізобутил, трет- бутил, пентил, ізопентил, 2,3-диметилпропіл, гексил, 2,3-диметилгексил, 1,1-диметилпентил, гептил і октил.Alkyl groups include aliphatic groups (that is, hydrocarbon structures of radicals containing hydrogen and carbon atoms) with free valency. Alkyl groups involve the inclusion of straight chains and branched structures. Examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2,3-dimethylpropyl, hexyl, 2,3-dimethylhexyl, 1,1-dimethylpentyl, heptyl and octyl.
Циклоалкільні групи включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил.Cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
Алкільні групи можуть бути заміщені 1,2,3 чи більш замісниками, які незалежно обрані з групи, що включає галоген (фтор, хлор, бром чи йод), гідрокси, аміно, алкокси, алкіламіно, діалкіламіно, циклоалкіл, арил, арилокси, арилалкілокси, гетероциклічний радикал і (гетероциклічний радикал)окси. Конкретні приклади включають фторметил, гідроксиетил, 2,3-дигідроксиетил, (2- чи 3-фураніл)етил, циклопропілметил, бензил оксиетил, (З-піридиніл)метил, (2- чи З-фураніл)метил, (2-тієніл)етил, гідроксипропіл, аміноциклогексил, 2- диметиламінобутил, метоксиметил, М-піридинілетил, діетіламіноетил і циклобутилметил.Alkyl groups may be substituted with 1,2,3 or more substituents independently selected from the group consisting of halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), hydroxy, amino, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, cycloalkyl, aryl, aryloxy, arylalkyloxy , heterocyclic radical and (heterocyclic radical)oxy. Specific examples include fluoromethyl, hydroxyethyl, 2,3-dihydroxyethyl, (2- or 3-furanyl)ethyl, cyclopropylmethyl, benzyl oxyethyl, (3-pyridinyl)methyl, (2- or 3-furanyl)methyl, (2-thienyl) ethyl, hydroxypropyl, aminocyclohexyl, 2-dimethylaminobutyl, methoxymethyl, M-pyridinylethyl, diethylaminoethyl and cyclobutylmethyl.
Алкенільні групи аналогічні алкільним групам, але мають, принаймні, один подвійний зв'язок (два сполучених 5р7 атоми вуглецю). У залежності від місця розташування подвійного зв'язку і замісників, якщо вони є, геометрія подвійного зв'язку може бути такою, що замісники знаходяться з протилежного (Е) чи з одного боку (7) від подвійного зв'язку -ціс чи транс ізомери. Подібним чином алкінільні групи мають, принаймні, один потрійний зв'язок (два сполучених 5р атоми вуглецю). Ненасичені алкенільні чи алкінільні групи можуть мати одну чи більш подвійних чи потрійних зв'язків, відповідно, чи їх комбінацію; подібно алкільним групам ненасичені групи можуть являти собою прямі чи розгалужені ланцюжки, і вони можуть мати замісники як описано вище для алкільних груп, і як буде розкрито в прикладах. Приклади алкенілів, алкінілів і заміщених форм включають ціс-2-бутеніл, транс-2-бутеніл, 3-бутиніл, З-феніл-2-пропініл, 3-(2'-фторфеніл)-2-пропініл, 3- метил(5-феніл)-4-пентиніл, 2-гідрокси-2-пропініл, 2-метил-2-пропініл, 2-пропеніл, 4-гідрокси-З-бутиніл, 3-(3- фторфеніл)-2-пропініл і 2-метил-2-пропеніл. У формулі (І) алкенільні й алкінільні групи можуть бути, наприклад, Сог-4 чи Со-в, переважно Сз-4 чи Сз-в8.Alkenyl groups are similar to alkyl groups, but have at least one double bond (two conjugated 5p7 carbon atoms). Depending on the location of the double bond and the substituents, if any, the geometry of the double bond can be such that the substituents are on the opposite side (E) or on the same side (7) of the double bond - cis or trans isomers . Similarly, alkynyl groups have at least one triple bond (two conjugated 5p carbon atoms). Unsaturated alkenyl or alkynyl groups may have one or more double or triple bonds, respectively, or a combination thereof; like alkyl groups, unsaturated groups may be straight or branched chain and may have substituents as described above for alkyl groups and as will be disclosed in the examples. Examples of alkenyl, alkynyl and substituted forms include cis-2-butenyl, trans-2-butenyl, 3-butynyl, 3-phenyl-2-propynyl, 3-(2'-fluorophenyl)-2-propynyl, 3-methyl(5 -phenyl)-4-pentynyl, 2-hydroxy-2-propynyl, 2-methyl-2-propynyl, 2-propenyl, 4-hydroxy-3-butynyl, 3-(3-fluorophenyl)-2-propynyl and 2- methyl-2-propenyl. In formula (I), alkenyl and alkynyl groups can be, for example, Сог-4 or Со-в, preferably Сз-4 or Сз-в8.
Найбільш загальні формули заміщених вуглеводневих радикалів включають гідроксиалкіл, гідроксиалкеніл, гідроксиалкініл, гідроксициклоалкіл, гідроксиарил і відповідні форми приєднаних аміно-, галоген- (наприклад, фтор-, хлор- чи бром-), нітро-, алкіл-, феніл-, циклоалкіл- і т.д., чи комбінацій замісників.The most common formulas for substituted hydrocarbon radicals include hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkynyl, hydroxycycloalkyl, hydroxyaryl, and corresponding forms of attached amino-, halogen- (e.g., fluoro-, chloro-, or bromo-), nitro-, alkyl-, phenyl-, cycloalkyl-, and etc., or combinations of substituents.
Тому, відповідно до формули (І), заміщені алкіли включають гідроксиалкіл, аміноалкіл, нітроалкіл, галогеналкіл, алкілалкіл (розгалужені алкіли, такі як метилпентил), (циклоалкіл)алкіл, фенілалкіл, алкокси, алкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл, арилалкіл, арилоксиалкіл, арилалкілоксиалкіл, (гетероциклічний радикал)алкіл і (гетероциклічний радикал)оксиалкіл. Так Ві включає гідроксиалкіл, гідроксиалкеніл, гідроксиалкініл, гідроксициклоалкіл, гідроксиарил, аміноалкіл, аміноалкеніл, аміноалкініл, аміноциклоалкіл, аміноарил, алкілалкеніл, (алкіларил)алкіл, (галогеноарил)алкіл, (гідроксиарил)алкініл і так далі. Подібним чином, Ні включає гідроксиалкіл і аміноарил, Ав включає гідроксиалкіл і аміноалкіл. (« гідроксиалкіл(гетероциклічний радикал)алкіл.Therefore, according to formula (I), substituted alkyls include hydroxyalkyl, aminoalkyl, nitroalkyl, haloalkyl, alkylalkyl (branched alkyls such as methylpentyl), (cycloalkyl)alkyl, phenylalkyl, alkoxy, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkyloxyalkyl, ( heterocyclic radical)alkyl and (heterocyclic radical)oxyalkyl. So B includes hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkynyl, hydroxycycloalkyl, hydroxyaryl, aminoalkyl, aminoalkenyl, aminoalkynyl, aminocycloalkyl, aminoaryl, alkylalkenyl, (alkylaryl)alkyl, (halogenoaryl)alkyl, (hydroxyaryl)alkynyl, and so on. Similarly, Ni includes hydroxyalkyl and aminoaryl, Av includes hydroxyalkyl and aminoalkyl. (« hydroxyalkyl (heterocyclic radical) alkyl.
Гетероциклічні радикали, які включають гетероарил, але не обмежені їм, включають: фурил, оксазоліл, ізоксазоліл, тіофеніл, тіазоліл, піроліл, імідазоліл, 1,3,4-триазоліл, тетразоліл, піридиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл і їх неароматичні аналоги. Подальші приклади гетероциклічних радикалів включають піперидил, хіноліл, ізотіазоліл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, тетрагідрофурил, тетрагідропіроліл, піролідиніл, октагідроіндоліл, октагідробензотіофураніл і октагідробензофураніл.Heterocyclic radicals that include, but are not limited to, heteroaryl include: furyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiophenyl, thiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, 1,3,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, and non-aromatic analogs thereof. Further examples of heterocyclic radicals include piperidyl, quinolyl, isothiazolyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyrrolyl, pyrrolidinyl, octahydroindolyl, octahydrobenzothiofuranyl, and octahydrobenzofuranyl.
Селективні інгібітори МЕКІ! чи МЕК2 являють собою такі сполуки, які інгібують відповідно МЕК!І чи МЕК2 ензими, без істотного інгібування інших ензимів, таких як МККЗ, РКС, СакгА, фосфорилазу кіназу, ЕСЕ і РОСЕ рецепторні кінази і С-вгое. Загалом селективні МЕКІ чи МЕКЗ2 інгібітори мають ІСхо для МЕК!І і МЕК2, що становить, принаймні, одну п'ятидесяту (1/50) від ЇС5хо для одного з перерахованих вище інших ензимів.Selective MEKI inhibitors! or MEK2 are compounds that inhibit, respectively, MEK!I or MEK2 enzymes, without significant inhibition of other enzymes, such as MKKZ, PKS, SakgA, phosphorylase kinase, ESE and ROSE receptor kinases and C-vgoe. In general, selective MEKI or MEKZ2 inhibitors have ICs for MEK!I and MEK2 that are at least one fiftieth (1/50) of ICs for one of the other enzymes listed above.
Переважно, селективний інгібітор має показник ІСво, який становить, принаймні, 1/100, краще 1/500 і ще краще 1/1000, 1/5000 чи менш, ніж показник ІСзо чи для одного, чи для більшого числа перерахованих вище ензимів.Preferably, the selective inhibitor has an IC value that is at least 1/100, preferably 1/500, and even more preferably 1/1000, 1/5000 or less than the IC value for either one or more of the enzymes listed above.
Б. СполукиB. Compounds
Один вид сполук, розкритих відповідно до ознак винаходу, відображений у формулі (І) у розділі СУТЬOne type of compounds disclosed in accordance with the features of the invention is shown in formula (I) in the SUMMARY section
ВИНАХОДУ.THE INVENTION.
Варіанти реалізації винаходу включають сполуки, де: (а) Ві - бром чи хлор; (Б) А» - фтор; (с) Аз-Н; (й) кожний з Р» і Аз-Н; (є) кожний із Р» і Аз - фтор; (Ї) А - бром; (9) кожний з Ві, В» і Аз - Р; (п) В» - нітро; (ї) Аз-Н; (|)Variants of implementation of the invention include compounds where: (a) Vibromine or chlorine; (B) A» - fluorine; (c) Az-N; (y) each of P» and Az-H; (e) each of P» and Az is fluorine; (Y) A - bromine; (9) each of Vi, B" and Az - P; (n) B" - nitro; (i) Az-N; (|)
Ва - хлор; (К) Ве - метил; (І) Ве-Н; (т) В5-СНвз; (п) Х1-О чи 5; (0) Хі-МН чи МОН; (р) Х2-ОН, 5Н чи МНе; (4) Х2-ОН; (г) Хо-МНАЕ; чи (з) Ва-Н; (І) Ва-хлор чи метил; або їх комбінації.Ba - chlorine; (K) Ve - methyl; (I) Ve-H; (t) B5-SNvz; (n) X1-O or 5; (0) Chi-MH or MON; (p) X2-OH, 5H or MNe; (4) X2-OH; (d) Ho-MNAE; or (from) Va-N; (I) Va-chloro or methyl; or combinations thereof.
Переважно, коли один із замісників у гетероциклічному радикалі був алкенільною чи алкінільною групою, з подвійним чи потрійним зв'язком, відповідно, з несміжною точкою приєднання, у випадку , якщо це гетероатом.Preferably, when one of the substituents in the heterocyclic radical was an alkenyl or alkynyl group, with a double or triple bond, respectively, with a non-adjacent point of attachment, in the case that it is a heteroatom.
Наприклад, у такому випадку замісник являє собою переважно проп-2-ініл чи бут-2 чи З-еніл, і менш переважно проп-1-ініл чи бут-1-еніл.For example, in this case, the substituent is preferably prop-2-inyl or but-2 or 3-enyl, and less preferably prop-1-inyl or but-1-enyl.
Приклади сполук включають: (5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-іл)-феніл|-(4-йод-2-метил-феніл)-амін; (2,3-дифтор- 6-(1Н-тетразол-5-іл)-феніл|-(4-йод-2-метил-феніл)-амін;. (4-йод-2-метил-феніл)-(2,3,4-трифтор-6-(1Н-тетразол- 5-іл)-феніл|-амін;. (4-бром-2,3-дифтор-6-(1Н-тетразол-5-іл)-феніл|-(4-йод-2-метил-феніл)-амін; (5-фтор-4-нітро- 2-(1Н-тетразол-5-іл)-феніл|-(4-йод-2-метил-феніл)-амін; (2-(4,4-диметил-4,5-дигідро-оксазол-2-іл)-5-фтор- феніл|-(4-йод-2-метил-феніл)-амін; І6-(4,4-диметил-4,5-дигідро-оксазол-2-іл)-2,3-дифтор-феніл|-(4-йод-2- метил-феніл)-амін; (6-(4,4-диметил-4,5-дигідро-оксазол-2-іл)-2,3,4-трифтор-феніл)|-(4-йод-2-метил-феніл)-амін;Examples of compounds include: (5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl|-(4-iodo-2-methyl-phenyl)-amine; (2,3-difluoro-6-(1H- Tetrazol-5-yl)-phenyl|-(4-iodo-2-methyl-phenyl)-amine;.(4-iodo-2-methyl-phenyl)-(2,3,4-trifluoro-6-(1H -tetrazol-5-yl)-phenyl|-amine;.(4-bromo-2,3-difluoro-6-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl|-(4-iodo-2-methyl-phenyl )-amine; (5-fluoro-4-nitro-2-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl|-(4-iodo-2-methyl-phenyl)-amine; (2-(4,4- dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-5-fluoro-phenyl|-(4-iodo-2-methyl-phenyl)-amine; I6-(4,4-dimethyl-4,5-dihydro -oxazol-2-yl)-2,3-difluoro-phenyl|-(4-iodo-2-methyl-phenyl)-amine; (6-(4,4-dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2 -yl)-2,3,4-trifluoro-phenyl)|-(4-iodo-2-methyl-phenyl)-amine;
І4-бром-6-(4,4-диметил-4,5-дигідро-оксазол-2-іл)-2,3-дифтор-феніл|-(4-йод-2-метил-феніл)-амін; (2-(4,4- диметил-4,5-дигідро-оксазол-2-іл)-5-фтор-4-нітро-феніл|-(4-йод-2-метил-феніл)-амін; 5-І4-фтор-2-(4-йод-2- метил-феніл-аміно)-феніл|)-(/1,3,4|гіадіазол-2-ол; 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-14-bromo-6-(4,4-dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-2,3-difluoro-phenyl|-(4-iodo-2-methyl-phenyl)-amine; (2-(4,4-dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-5-fluoro-4-nitro-phenyl|-(4-iodo-2-methyl-phenyl)-amine; 5- 14-fluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenyl-amino)-phenyl|)-(/1,3,4|hiadiazol-2-ol; 5-13,4-difluoro-2-(4 -iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-
І1,3,Агіадіазол-2-ол; 5-|І3,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-(1,3,4|тіадіазол-2-ол; 5-(5-бром-3,4- дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніліІ-1,3,4тіадіазол-д-ол; / 5-(4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5- нітро-феніл|-1,3 4|гіадіазол-2-ол; / 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-І1,3,4|-оксадіазол-2-ол; -5-I1,3, Agiadiazol-2-ol; 5-|I3,4,5-trifluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-(1,3,4|thiadiazol-2-ol; 5-(5-bromo-3, 4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl-1,3,4-thiadiazol-d-ol; / 5-(4-fluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino) )-5-nitro-phenyl|-1,3 4|hiadiazol-2-ol; / 5-I4-fluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-I1,3,4| -oxadiazol-2-ol; -5-
ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-1,3,4|оксадіазол-2-ол; 5-ІЗ,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метил- феніламіно)-феніл/|-(1,3,4оксадіазол-2-ол; 5-І5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-13,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-1,3,4|oxadiazol-2-ol; 5-13,4,5-trifluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl/|-(1,3,4oxadiazol-2-ol; 5-15-bromo-3,4-difluoro -2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-
П1,3,оксадіазол-2-ол; / 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-нітро-феніл|-(1,3,оксадіазол-2-ол; / 5-|4- фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-4Н-/И1,2,4|триазол-3-ол; 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил- феніламіно)-феніл|-4Н-(1,2,4)гриазол-З3-ол; 5-ІЗ,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-4Н-P1,3,oxadiazol-2-ol; / 5-I4-fluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl|-(1,3,oxadiazol-2-ol; / 5-|4- fluoro-2-( 4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-4H-/1,2,4|triazol-3-ol; 5-13,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino) -phenyl|-4H-(1,2,4)griazol-3-ol; 5-13,4,5-trifluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-4H-
І1,2,А)Їгриазол-3З-ол;. 5-(5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-4Н-И1,2,4|гриазол-З-ол і 5-|4- фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-нітро-феніл|-4Н-(1,2,4|гриазол-3-ол.I1,2,A) Hygriazol-3Z-ol;. 5-(5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-4H-Y1,2,4|griazol-3-ol and 5-|4- fluoro -2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl|-4H-(1,2,4|griazol-3-ol.
Наступні приклади включають: 5-(4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-(1,3,4)гіадіазол-2-іламін; 5-The following examples include: 5-(4-fluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-(1,3,4)hiadiazol-2-ylamine; 5-
ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-(/1,3,4|гіадіазол-2-іламін; 5-І3,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метил- феніламіно)-феніл|-(1,3,4|гіадіазол-2-іламін; 5-ІБ-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-13,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-(/1,3,4|hiadiazol-2-ylamine; 5-13,4,5-trifluoro-2-( 4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-(1,3,4|hiadiazol-2-ylamine; 5-IB-bromo-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl- phenylamino)-phenyl|-
П1,3,Агіадіазол-2-іламін; 5-(4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-нітро-феніл|-(1,3,4Ігіадіазол-2-іламін; 5-|4- фтор-2-4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-(І1,3,4)-оксадіазол-2-іламін; 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил- феніламіно)-фенілі-(1,3,44-2-іламін; 5-І3,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-1,3,4оксадіазол-2- іламін; 5-(5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніліІ-(1,3,оксадіазол-2-іламін; 5-І4-фтор-2-(4- йод-2-метил-феніламіно)-5-нітро-феніл|-(1,3 оксадіазол-2-іламін; 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)- феніл|-4Н-(11,2,4)гриазол-3-іламін; 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-4Н-1И1,2,4)гриазол-3- іламін; 5-ІЗ,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-4Н-/1,2,4|гриазол-3-іламін; 5-ІБ-бром-3,4- дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-фенілІ|-4Н-/1,2,4|гриазол-з-іламін; 5-4-фтор-2-(4-йод-2-метил- феніламіно)-5-нітро-феніл|-4Н-(11,2,4|гриазол-з-іламін; 5-(4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-P1,3, Agiadiazol-2-ylamine; 5-(4-fluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl|-(1,3,4Hyadiazol-2-ylamine; 5-|4- fluoro-2-4- iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-(11,3,4)-oxadiazol-2-ylamine; 5-13,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl- (1,3,44-2-ylamine; 5-I3,4,5-trifluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-1,3,4oxadiazol-2-ylamine; 5- (5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenylI-(1,3,oxadiazol-2-ylamine; 5-I4-fluoro-2-(4-iodo -2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl|-(1,3 oxadiazol-2-ylamine; 5-I4-fluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-4H- (11,2,4)griazol-3-ylamine; 5-13,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-4H-1H1,2,4)griazol-3- ylamine; 5-III,4,5-trifluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-4H-/1,2,4|griazol-3-ylamine; 5-IB-bromo- 3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl I|-4H-/1,2,4|griazol-z-ylamine; 5-4-fluoro-2-(4-iodo -2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl|-4H-(11,2,4|griazol-z-ylamine; 5-(4-fluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino) -phenyl|-
И,3,А гіадіазол-2-тіол; 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл/|-(1,3,4Чгіадіазол-2-тіол; 5-І3,4,5- трифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-(1,3,4|гіадіазол-2-тіол; 5-І5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил- феніламіно)-феніл|-5-(4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-нітрофеніл|-/1,3,4|гіадіазол-2-тіол; 5-(4-фтор-2- (4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-(1,3,4|гіадіазол-2-тіол; 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-I,3,A hyadiazole-2-thiol; 5-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl/|-(1,3,4Hhiadiazole-2-thiol; 5-H3,4,5-trifluoro-2-( 4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-(1,3,4|hiadiazole-2-thiol; 5-I5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl- phenylamino)-phenyl|-5-(4-fluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-5-nitrophenyl|-/1,3,4|hiadiazole-2-thiol; 5-(4- fluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-(1,3,4|hiadiazole-2-thiol; 5-13,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl) -phenylamino)-phenyl|-
І1,9,4|оксадіазол-2-тіол; /5-ІЗ3,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл(|-1,3,4|оксадіазол-2-тіол; 5-(5- бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-(1,3,оксадіазол-2-тіол; 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метил- феніламіно)-5-нітрофеніл/|-(1,3,оксадіазол-2-тіол; 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-4Н-I1,9,4|oxadiazole-2-thiol; /5-3,4,5-trifluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl(|-1,3,4|oxadiazole-2-thiol; 5-(5-bromo-3, 4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-(1,3,oxadiazole-2-thiol; 5-I4-fluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino) )-5-nitrophenyl/|-(1,3,oxadiazole-2-thiol; 5-I4-fluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-4H-
П1,2,Агриазол-З-тіол; /5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-А4Н-11,2,гриазол-З-тіол; / 5-І3,4,5- трифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл| АН-01,2,4|гриазол-З3-тіол; 5-І5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-P1,2, Agriazole-3-thiol; /5-13,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-А4Н-11,2,griazol-3-thiol; / 5-I3,4,5-trifluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl| AN-01,2,4|griazol-3-thiol; 5-I5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-
метил-феніламіно)-феніл|-4Н-(/1,2,4|гриазол-З3-тіол і 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-нітрофеніл|-4Н-methyl-phenylamino)-phenyl|-4H-(/1,2,4|griazole-3-thiol and 5-I4-fluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-5-nitrophenyl|-4H -
П,2,Агриазол-З-тіол.P,2,Agriazole-Z-thiol.
Додаткові приклади являють собою 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-ізотіазол-З-ол; 5-(3,4- дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-ізотіазол-З-ол; // 5-ІЗ3,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)- феніл|-ізотіазол-З-ол; 5-(5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-ізотіазол-З-ол; 5-І4-фтор-2- (4-йод-2-метил-феніламіно)-5-нітрофеніл|-ізотіазол-3-ол; 5-(4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|- ізоксазол-3-ол; 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-ізоксазол-3-ол; 5-ІЗ,4,5-трифтор-2-4-йод-2- метил-феніламіно)-феніл|-ізоксазол-3З-ол; 5-ІБ-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|- ізоксазол-З-ол; / 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-нітрофеніл|-ізоксазол-З-ол; / 5-(4-фтор-2-(4-йод-2- метил-феніламіно)-феніл|-1Н-піразол-3З-ол; 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-1Н-піразол-3- ол; 5-І3,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-1Н-піразол-З-ол; 5-(5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2- метил-феніл-аміно)-феніл|-1Н-піразол-З-ол;. 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-нітрофеніл|)|-1 Н-піразол-Additional examples are 5-14-fluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-isothiazol-3-ol; 5-(3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-isothiazol-3-ol; // 5-3,4,5-trifluoro-2-(4-iodo) -2-methyl-phenylamino)-phenyl|-isothiazol-3-ol; 5-(5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-isothiazole-3 -ol; 5-I4-fluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-5-nitrophenyl|-isothiazol-3-ol; 5-(4-fluoro-2-(4-iodo-2- methyl-phenylamino)-phenyl|-isoxazol-3-ol; 5-13,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-isoxazol-3-ol; 5-13,4 ,5-trifluoro-2-4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-isoxazol-33-ol; 5-1B-bromo-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl- phenylamino)-phenyl|-isoxazol-3-ol; / 5-I4-fluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-5-nitrophenyl|-isoxazol-3-ol; / 5-(4- fluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-1H-pyrazol-33-ol; 5-13,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl |-1H-pyrazol-3-ol; 5-I3,4,5-trifluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-1H-pyrazol-3-ol; 5-(5- bromo-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenyl-amino)-phenyl|-1H-pyrazol-3-ol; 5-14-fluoro-2-(4-iodo-2 -methyl-phenylamino)-5-nitrophenyl|)|-1 H-pyrazole-
З-ол; 4-І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-ізотіазол-3-ол; 4-І3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил- феніламіно)-феніл|-ізотіазол-3-ол; 4-І3,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-ізотіазол-З-ол; 4-(5- бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-ізотіазол-З-ол;. 4-(4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-Z-ol; 4-14-fluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-isothiazol-3-ol; 4-I3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-isothiazol-3-ol; 4-I3,4,5-trifluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-isothiazol-3-ol; 4-(5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-isothiazol-3-ol; 4-(4-fluoro-2-(4-iodo) -2-methyl-phenylamino)-
Б-нітрофеніліізотіазол-З-ол; 4-І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-ізоксазол-3-ол; 4-І3,4-дифтор-2-(4- йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-ізоксазол-3-ол; 4-ІІ3,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|- ізоксазол-З-ол;. 4-І5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-ізоксазол-3З-ол;. 4-І(4-фтор-2-(4-йод- 2-метил-феніламіно)-5-нітро-феніл|-ізоксазол-З-ол; / 4-І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-1-метил- 1Н-піразол-З-ол; / 4-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-1-метил-1Н-піразол-З-ол; / 1-метил-4-B-nitrophenylisothiazol-Z-ol; 4-14-fluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-isoxazol-3-ol; 4-I3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-isoxazol-3-ol; 4-II3,4,5-trifluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|- isoxazol-3-ol;. 4-N5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-isoxazol-33-ol;. 4-I(4-fluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl|-isoxazol-3-ol; / 4-I4-fluoro-2-(4-iodo-2 -methyl-phenylamino)-phenyl|-1-methyl-1H-pyrazol-3-ol; / 4-13,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-1-methyl -1H-pyrazol-3-ol; / 1-methyl-4-
ІЗ,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|)|-1 Н-піразол-3-ол; 4- |5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил- феніламіно)-феніл|-1-метил-1 Н-піразол-3-ол і 4-(4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніл-аміно)-5-нітро-феніл|-1-метил- 1Н-піразол-3-ол.13,4,5-trifluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|)|-1H-pyrazol-3-ol; 4-|5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-1-methyl-1H-pyrazol-3-ol and 4-(4-fluoro- 2-(4-iodo-2-methyl-phenyl-amino)-5-nitro-phenyl|-1-methyl-1H-pyrazol-3-ol.
Винахід також стосується наступних сполук, таких як: 5-І(2-(2-аміно-4-йод-феніламіно)-4-фтор-феніл|-1- метил-1Н-/1,2,3|триазол-4-ол; 5-(2-(2-аміно-4-йод-феніл-аміно)-3,4-дифтор-феніл|-1-метил-1Н-11,2,3|гриазол-4- ол; 5-(2-(2-аміно-4-йод-феніламіно)-3,4,5-трифтор-феніл|-1-метил-1 Н-/1,2,3Ігриазол-4-ол;. 5-(2-(2-аміно-4-йод- феніламіно)-5-бром-3,4-дифтор-феніл|-1-метил-1Н-(1,2,3)|гриазол-4-ол; 5-(2-(2-аміно-4-йод-феніламіно)-4- фтор-5-нітрофеніл|-1-метил-1Н-(1,2,3|Ігриазол-4-ол; / 5-(І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-З-метил-The invention also relates to the following compounds, such as: 5-I(2-(2-amino-4-iodo-phenylamino)-4-fluoro-phenyl|-1-methyl-1H-/1,2,3|triazole-4 -ol; 5-(2-(2-amino-4-iodo-phenyl-amino)-3,4-difluoro-phenyl|-1-methyl-1H-11,2,3|griazol-4-ol; 5 -(2-(2-amino-4-iodo-phenylamino)-3,4,5-trifluoro-phenyl|-1-methyl-1 H-/1,2,3-triazol-4-ol;. 5-(2 -(2-amino-4-iodo-phenylamino)-5-bromo-3,4-difluoro-phenyl|-1-methyl-1H-(1,2,3)|griazol-4-ol; 5-(2 -(2-amino-4-iodo-phenylamino)-4-fluoro-5-nitrophenyl|-1-methyl-1H-(1,2,3|Hygriazol-4-ol; / 5-(I4-fluoro-2 -(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-3-methyl-
ЗН-П,2,3|Ігриазол-4-ол; 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-3-метил-ЗН-(1,2,3|гриазол-4-ол; 3- метил-5-І3,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-ЗН-(1,2,3)|гриазол-4-ол; 5-(І5-бром-3,4-дифтор-2- (4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-3-метил-ЗН-(1,2,3)|Ігриазол-4-ол; 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніл-аміно)-5- нітро-феніл|-3З-метил-ЗН-/1,2,3)|гриазол-4-ол; 4-(4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніл-аміно)-феніл|-2-метил-2нН- пірозол-3-ол; 4-І3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-2-метил-2Н-пірозол-3-ол; 2-метил-4-|(3,4,5- трифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-2Н-пірозол-3-ол; 4-І5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил- феніламіно)-феніл|-2-метил-2Н-піразол-З-ол; 4-І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-нітро-феніл|-2-метил- 2Н-пірозол-3З-ол; /1-(4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-4-метил-1,4-дигідро-тетразол-5-он; /-1-І|3,4- дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-4-метил-1,4-дигідро-тетразол-5-он; /1-метил-4-ІЗ,4,5-трифтор-2- (4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-1,4-дигідро-тетразол-5-он; 1-І5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил- феніламіно)-феніл|-4-метил-1,4-дигідро-тетразол-5-он; 1-(4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-нітро-феніл|- 4-метил-1,4-дигідро-тетразол-б5-он; 1. -І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніламіні|-1 Н-(1,2,3| триазол-4- ол; 1-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-1Н-(11,2,3|триазол-4-ол; 1-ІЗ,4,5-трифтор-2-(4-йод-2- метил-феніламіно)-феніл|-1Н-(П1,2,3|гриазол-4-ол; 1-(5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|- 1Н-011,2,3)гриазол-4-ол і 1-І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-нітро-феніл|-1 Н-1,2,3|гриазол-4-ол.ZN-P,2,3|Hygriazol-4-ol; 5-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-3-methyl-ZH-(1,2,3|griazol-4-ol; 3-methyl-5- I3,4,5-trifluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-ZH-(1,2,3)|griazol-4-ol; 5-(I5-bromo-3, 4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-3-methyl-ZH-(1,2,3)|Hygriazol-4-ol; 5-I4-fluoro-2-( 4-iodo-2-methyl-phenyl-amino)-5-nitro-phenyl|-33-methyl-ZH-/1,2,3)|griazol-4-ol; 4-(4-fluoro-2-( 4-iodo-2-methyl-phenyl-amino)-phenyl|-2-methyl-2nH-pyrazol-3-ol; 4-I3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)- phenyl|-2-methyl-2H-pyrazol-3-ol; 2-methyl-4-|(3,4,5-trifluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-2H- pyrazol-3-ol; 4-I5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-2-methyl-2H-pyrazol-3-ol; 4-I4 -fluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl|-2-methyl-2H-pyrazol-3Z-ol; /1-(4-fluoro-2-(4-iodo) -2-methyl-phenylamino)-phenyl|-4-methyl-1,4-dihydro-tetrazol-5-one; /-1-I|3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl- phenylamino)-phenyl|-4-methyl-1,4-dihydro-tetrazol-5-one; /1-methyl-4-3,4,5-trifluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino) -phenyl|-1,4-dihydro-tetrazole- 5-on; 1-N5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-4-methyl-1,4-dihydro-tetrazol-5-one; 1-(4-fluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl|- 4-methyl-1,4-dihydro-tetrazol-b5-one; 1. -I4-fluoro -2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenylamino|-1 H-(1,2,3| triazol-4-ol; 1-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2 -methyl-phenylamino)-phenyl|-1H-(11,2,3|triazol-4-ol; 1-3,4,5-trifluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl| -1H-(P1,2,3|griazol-4-ol; 1-(5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl)|- 1H-011, 2,3)griazol-4-ol and 1-I4-fluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl|-1 H-1,2,3|griazol-4- ol.
Подальші приклади за винаходом включають: 3-І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-2Н- ізоксазол-5-он; 3-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-2Н-ізоксазол-5-он; 3-І3,4,5-трифтор-2-(4- йод-2-метил феніламіно)-феніл)|-2Н-ізоксазол-5-он; 3-І5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)- феніл|-2Н-ізоксазол-5-он;. 3-(4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-нітро-феніл)|-2Н-ізоксазол-5-он; І5-фтор-2- (2-оксо-2,3-дигідро-(1,2,3,5|оксатіадіазол-4-іл)-феніл|-(4-йод-2-метил-феніл)-амін; (2,3-дифтор-6-(2-оксо-2,3- дипдро-І1,2,3,5|оксатіадіазол-4-іл)-феніл|-(4-йод-2-метил-фент)-амін; (4-йод-2-метил-феніл)-(2,3,4-трифтор-6- (2-оксо-2,3-дигідро-(1,2,3,5|оксатіадіазол-4-іл)-фенілі|-амін; І4-бром-2,3-дифтор-6-(2-оксо-2,3-дигідро-Further examples according to the invention include: 3-14-fluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-2H-isoxazol-5-one; 3-13,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-2H-isoxazol-5-one; 3-I3,4,5-trifluoro-2-(4-iodo-2-methyl phenylamino)-phenyl)|-2H-isoxazol-5-one; 3-15-bromo-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-2H-isoxazol-5-one;. 3-(4-fluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl)|-2H-isoxazol-5-one; 15-fluoro-2-(2-oxo-2,3-dihydro-(1,2,3,5|oxathiadiazol-4-yl)-phenyl|-(4-iodo-2-methyl-phenyl)-amine; (2,3-difluoro-6-(2-oxo-2,3-diphydro-1,2,3,5|oxathiadiazol-4-yl)-phenyl|-(4-iodo-2-methyl-phent)- amine; (4-iodo-2-methyl-phenyl)-(2,3,4-trifluoro-6-(2-oxo-2,3-dihydro-(1,2,3,5|oxathiadiazol-4-yl )-phenyl|-amine; 14-bromo-2,3-difluoro-6-(2-oxo-2,3-dihydro-
П1,2,3,5|оксатіадіазол-4-іл)-феніл|-(4-йод-2-метил-феніл)-амін; І5-фтор-4-нітро-2-(2-оксо-2,3-дигідро-P1,2,3,5|oxathiadiazol-4-yl)-phenyl|-(4-iodo-2-methyl-phenyl)-amine; 15-fluoro-4-nitro-2-(2-oxo-2,3-dihydro-
П1,2,3,5|оксатіадіазол-4-іл)-феніл|-(4-йод-2-метил-феніл)-амін; 4-(4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|- 4Н-ізоксазол-б5-он; 4-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-4Н-ізоксазол-5-он; 4-І3,4,5-трифтор-2- (4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-4Н-ізоксазол-5-он; 4-(Б-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)- феніл|-4Н-ізоксазол-5-он; і 4-І(4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніл-аміно)-5-нітро-феніл|-4Н-ізоксазол-5-он.P1,2,3,5|oxathiadiazol-4-yl)-phenyl|-(4-iodo-2-methyl-phenyl)-amine; 4-(4-fluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|- 4H-isoxazol-b5-one; 4-13,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl) -phenylamino)-phenyl|-4H-isoxazol-5-one; 4-I3,4,5-trifluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-4H-isoxazol-5-one; 4-(B-bromo-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-4H-isoxazol-5-one; and 4-I(4-fluoro-2-( 4-iodo-2-methyl-phenyl-amino)-5-nitro-phenyl|-4H-isoxazol-5-one.
Подальші сполуки, де Ві може також бути 502МАсВАн , чи Ві і Аг разом з бензольним кільцем, до якого вони приєднані, складають індол, ізоіїндол, бензофуран, бензотіофен, індазол, бензімідазол чи бензтіоазол включають наступні групи.Further compounds where Bi may also be 502MasVan , or Bi and Ag together with the benzene ring to which they are attached constitute indole, isoiindole, benzofuran, benzothiophene, indazole, benzimidazole or benzthioazole include the following groups.
Група 1 (1) 2-фтор-5-(5-гідрокси-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-4--4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (2) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-5-(5-гідрокси-113,4-оксадіазол-2-іл)-М-метил-бензосульфонамід (3) 2,3-дифтор-5-(5-гідрокси-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-4-(4-йод-2-метил-фентаміно)-М,М-диметил- бензосульфонамід (4). 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-5-(5-гідрокси-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-М-метил-М-(З-морфолін-4- іл-пропіл)у-бензосульфонамід (5) 2-фтор-5-(5-гідрокси-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-4--4-йод-феніламіно)-М-І(2-(2-метокси-етокси)-етилі|- бензосульфонамід (6) М-(2-диметіламіно-етил)-2-фтор-5-(5-гідрокси-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-4--4-йод-феніламіно)-М-метил- бензосульфонамідGroup 1 (1) 2-fluoro-5-(5-hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4--4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzosulfonamide (2) 4-( 2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2-fluoro-5-(5-hydroxy-113,4-oxadiazol-2-yl)-M-methyl-benzosulfonamide (3) 2,3-difluoro-5-( 5-hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(4-iodo-2-methyl-phentamino)-M,M-dimethyl-benzosulfonamide (4). 4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2,3-difluoro-5-(5-hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-M-methyl-M-(3-morpholine -4-yl-propyl)-benzosulfonamide (5) 2-fluoro-5-(5-hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4--4-iodo-phenylamino)-M-I (2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl|-benzosulfonamide (6) M-(2-dimethylamino-ethyl)-2-fluoro-5-(5-hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl) )-4--4-iodo-phenylamino)-M-methyl-benzosulfonamide
Група2Group2
(1) 5-(5-аміно-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-фтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (2) 5-(5-аміно-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-бензосульфонамід (3) 5-(5-аміно-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2,3-дифтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (4) 5-(5-аміно-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-бензосульфонамід (5) 5-(5-аміно-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (6) 4-(5-аміно-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-фтор-5-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід(1) 5-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluoro-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzosulfonamide (2) 5-(5- amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2-fluoro-benzosulfonamide (3) 5-(5-amino-1,3,4- oxadiazol-2-yl)-2,3-difluoro-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzosulfonamide (4) 5-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2,3-difluoro-benzosulfonamide (5) 5-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluoro-4 -(4-iodo-phenylamino)-benzosulfonamide (6) 4-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluoro-5-(4-iodo-phenylamino)-benzosulfonamide
Група 265 (1) 5-(5-аміно-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-фтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (2) 5-(5-аміно-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)-М-метил-М-(З-морфолін-4-іл-пропіл)- бензосульфонамід (3) 5-(5-аміно-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2,3-дифтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (4) 5-(5-аміно-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (5). 5-(5-аміно-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-М-|3-(4-метил-піперазин-1 -іл)- пропіл|-бсензосульфонамід (6) 5-(5-аміно-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-М-(З-піперидин-1-іл-пропіл)- бензосульфонамідGroup 265 (1) 5-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluoro-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzosulfonamide (2) 5-( 5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluoro-4-(4-iodo-phenylamino)-M-methyl-M-(3-morpholin-4-yl-propyl)-benzosulfonamide (3) 5-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,3-difluoro-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzosulfonamide (4) 5-( 5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluoro-4-(4-iodo-phenylamino)-benzosulfonamide (5). 5-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2,3-difluoro-M-|3-(4-methyl- piperazin-1-yl)-propyl|-benzenesulfonamide (6) 5-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2- fluoro-M-(3-piperidin-1-yl-propyl)-benzosulfonamide
Група З (1) 2-фтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-(5-меркапто-1,3,4-оксадіазол-2-іл)у-бензосульфонамід (2) 2-фтор-5-(4-йод-феніламіно)-4-(5-меркапто-1,3,4-оксадіазол-2-іл)у-бензосульфонамід (3) 2,3-дифтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-(5-меркапто-1,3,4-оксадіазол-2-іл)у-бензосульфонамід (4) 2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)-5-(5-меркапто-1,3,4-оксадіазол-2-іл)у-бензосульфонамід (5) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-5-(5-меркапто-1,3,4-оксадіазол-2-іл)у-бензосульфонамід (6) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-5-(5-меркапто-1,3,4-оксадіазол-2-іл)у-бензосульфонамідGroup C (1) 2-fluoro-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-5-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-yl)y-benzosulfonamide (2) 2- fluoro-5-(4-iodo-phenylamino)-4-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-benzosulfonamide (3) 2,3-difluoro-4-(4-iodo- 2-methyl-phenylamino)-5-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-yl)y-benzosulfonamide (4) 2-fluoro-4-(4-iodo-phenylamino)-5-(5 -mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-yl)y-benzosulfonamide (5) 4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2,3-difluoro-5-(5-mercapto-1, 3,4-oxadiazol-2-yl)y-benzosulfonamide (6) 4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2-fluoro-5-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazole-2 -yl)y-benzosulfonamide
Група 4 (1) 2-фтор-5-(5-гідрокси-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (2) 2-фтор-4-(5-гідрокси-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-5-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (3) 2,3-дифтор-5-(5-гідрокси-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-4--4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (4) 2-фтор-5-(5-гідрокси-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-4-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (5) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-5-(5-гідрокси-1,3,4-тіадіазол-2-іл)у-бензосульфонамід (6) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-5-(5-гідрокси-1,3,4-тіадіазол-2-іл)у-бензосульфонамідGroup 4 (1) 2-fluoro-5-(5-hydroxy-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzosulfonamide (2) 2-fluoro -4-(5-hydroxy-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5-(4-iodo-phenylamino)-benzosulfonamide (3) 2,3-difluoro-5-(5-hydroxy-1, 3,4-thiadiazol-2-yl)-4--4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzosulfonamide (4) 2-fluoro-5-(5-hydroxy-1,3,4-thiadiazole-2- yl)-4-(4-iodo-phenylamino)-benzosulfonamide (5) 4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2,3-difluoro-5-(5-hydroxy-1,3,4- Thiadiazol-2-yl)y-benzosulfonamide (6) 4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2-fluoro-5-(5-hydroxy-1,3,4-thiadiazol-2-yl)y -benzosulfonamide
Група 5 (1) 5-(5-аміно-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-2-фтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (2) 4-(5-аміно-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-5-(4-йод-феніламіно)-2-меркапто-бензосульфонамід (3) 5-(5-аміно-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-2,3-дифтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (4) 5-(5-аміно-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (5) 5-(5-аміно-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-бензосульфонамід (6) 5-(5-аміно-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-бензосульфонамідGroup 5 (1) 5-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2-fluoro-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzosulfonamide (2) 4-( 5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5-(4-iodo-phenylamino)-2-mercapto-benzosulfonamide (3) 5-(5-amino-1,3,4-thiadiazol- 2-yl)-2,3-difluoro-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzosulfonamide (4) 5-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2 -fluoro-4-(4-iodo-phenylamino)-benzosulfonamide (5) 5-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino) -2,3-difluoro-benzosulfonamide (6) 5-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2-fluoro-benzosulfonamide
Група 6 (1) 2-фтор-5-(5-гідрокси-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (2) 2-фтор-4-(5-гідрокси-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-5-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (3) 2,3-дифтор-5-(5-гідрокси-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (4) 5-І4-(2-диметіламіно-етил)-5-гідрокси-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл|-2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)- бензосульфонамід (5) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-5-(5-гідрокси-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)у-бензосульфонамід (6) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-5-(5-гідрокси-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)у-бензосульфонамідGroup 6 (1) 2-fluoro-5-(5-hydroxy-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzosulfonamide (2) 2 -fluoro-4-(5-hydroxy-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-(4-iodo-phenylamino)-benzosulfonamide (3) 2,3-difluoro-5-(5- hydroxy-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzosulfonamide (4) 5-I4-(2-dimethylamino-ethyl)-5-hydroxy -4H-1,2,4-triazol-3-yl|-2-fluoro-4-(4-iodo-phenylamino)-benzosulfonamide (5) 4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2, 3-difluoro-5-(5-hydroxy-4H-1,2,4-triazol-3-yl)y-benzosulfonamide (6) 4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2-fluoro-5 -(5-hydroxy-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)y-benzosulfonamide
Група 7 (1) 5-(5-аміно-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-фтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (2) 4-(5-аміно-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-фтор-5-(4-йод-феніламіно)- бензосульфонамід (3) 5-(5-аміно-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2,3-дифтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (4) 5-(5-аміно-4-(3-диметиламіно-пропіл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)- бензосульфонамід (5) 5-(5-аміно-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-бензосульфонамід (6) 5-(5-аміно-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-бензосульфонамідGroup 7 (1) 5-(5-amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-fluoro-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzosulfonamide (2) 4 -(5-amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-fluoro-5-(4-iodo-phenylamino)-benzosulfonamide (3) 5-(5-amino-4-methyl- 4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2,3-difluoro-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzosulfonamide (4) 5-(5-amino-4-(3 -dimethylamino-propyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-fluoro-4-(4-iodo-phenylamino)-benzosulfonamide (5) 5-(5-amino-4H-1, 2,4-triazol-3-yl)-4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2,3-difluoro-benzosulfonamide (6) 5-(5-amino-4-methyl-4H-1, 2,4-triazol-3-yl)-4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2-fluoro-benzosulfonamide
Група 8 (1) 2-фтор-5-(З-гідрокси-ізоксазол-5-іл)-4--4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (2) 2-фтор-4-(З-гідрокси-ізоксазол-5-іл)-5-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (3) 2,3-дифтор-5-(З-гідрокси-ізоксазол-5-іл)-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (4) 2-фтор-5-(З-гідрокси-ізоксазол-5-іл)-4--4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (5) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-5-(3-гідрокси-ізоксазол-5-іл)у-бензосульфонамід (6) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-5-(3-гідрокси-ізоксазол-5-іл)у-бензосульфонамідGroup 8 (1) 2-fluoro-5-(3-hydroxy-isoxazol-5-yl)-4--4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzosulfonamide (2) 2-fluoro-4-(3- hydroxy-isoxazol-5-yl)-5-(4-iodo-phenylamino)-benzosulfonamide (3) 2,3-difluoro-5-(3-hydroxy-isoxazol-5-yl)-4-(4-iodo- 2-methyl-phenylamino)-benzosulfonamide (4) 2-fluoro-5-(3-hydroxy-isoxazol-5-yl)-4--4-iodo-phenylamino)-benzosulfonamide (5) 4-(2-chloro- 4-iodo-phenylamino)-2,3-difluoro-5-(3-hydroxy-isoxazol-5-yl)y-benzosulfonamide (6) 4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2-fluoro- 5-(3-hydroxy-isoxazol-5-yl)-benzosulfonamide
Група 9 (1) 5-(З-аміно-ізоксазол-5-іл)-2-фтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (2) 4-(3З-аміно-ізоксазол-5-іл)-2-бром-5-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (3) 5-(З-аміно-ізоксазол-5-іл)-2,3-дифтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (4) 5-(3З-аміно-ізоксазол-5-іл)-2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (5) 5-(3З-аміно-ізоксазол-5-іл)-4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-бензосульфонамід (6) 5-(З-аміно-ізоксазол-5-іл)-4-(2-хлор-4-йод-фенілааміно)-2-фтор-бензосульфонамідGroup 9 (1) 5-(3-amino-isoxazol-5-yl)-2-fluoro-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzosulfonamide (2) 4-(33-amino-isoxazol- 5-yl)-2-bromo-5-(4-iodo-phenylamino)-benzosulfonamide (3) 5-(3-amino-isoxazol-5-yl)-2,3-difluoro-4-(4-iodo- 2-methyl-phenylamino)-benzosulfonamide (4) 5-(3Z-amino-isoxazol-5-yl)-2-fluoro-4-(4-iodo-phenylamino)-benzosulfonamide (5) 5-(3Z-amino- isoxazol-5-yl)-4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2,3-difluoro-benzosulfonamide (6) 5-(3-amino-isoxazol-5-yl)-4-(2- chloro-4-iodo-phenylamino)-2-fluoro-benzosulfonamide
Група 10 (1) 2-фтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-(З-меркапто-ізоксазол-5-іл)у-бензосульфонамід (2) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-5-(3-меркапто-ізоксазол-5-іл)-бензосульфонамідGroup 10 (1) 2-fluoro-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-5-(3-mercapto-isoxazol-5-yl)y-benzosulfonamide (2) 4-(2-chloro-4 -iodo-phenylamino)-2-fluoro-5-(3-mercapto-isoxazol-5-yl)-benzosulfonamide
(3) 2,3-дифтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-(З-меркапто-ізоксазол-5-іл)у-бензосульфонамід (4) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-5-(3-меркапто-ізоксазол-5-іл)у-бензосульфонамід (5) 2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)-5-(З-меркапто-ізоксазол-б5-іл)у-бензосульфонамід (6) 2-бром-5-(4-йод-феніламіно)-4-(З-меркапто-ізоксазол-5-іл)у-бензосульфонамід(3) 2,3-difluoro-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-5-(3-mercapto-isoxazol-5-yl)y-benzosulfonamide (4) 4-(2-chloro-4 -iodo-phenylamino)-2,3-difluoro-5-(3-mercapto-isoxazol-5-yl)y-benzosulfonamide (5) 2-fluoro-4-(4-iodo-phenylamino)-5-(Z- mercapto-isoxazol-b5-yl)y-benzosulfonamide (6) 2-bromo-5-(4-iodo-phenylamino)-4-(3-mercapto-isoxazol-5-yl)y-benzosulfonamide
Група 11 (1) 2-фтор-5-(З-гідрокси-ізоксазол-4-іл)-4--4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (2) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-5-(3-гідрокси-ізоксазол-4-іл)у-бензосульфонамід (3) 2,3-дифтор-5-(З-гідрокси-ізоксазол-4-іл)-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (4) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-5-(3-гідрокси-ізоксазол-4-іл)у-бензосульфонамід (5) 2-фтор-5-(3-гідрокси-ізоксазол-4-іл)-4--4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (6) 2-бром-4-(3-гідрокси-ізоксазол-4-іл)-5-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамідGroup 11 (1) 2-fluoro-5-(3-hydroxy-isoxazol-4-yl)-4--4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzosulfonamide (2) 4-(2-chloro-4- iodo-phenylamino)-2-fluoro-5-(3-hydroxy-isoxazol-4-yl)-benzosulfonamide (3) 2,3-difluoro-5-(3-hydroxy-isoxazol-4-yl)-4- (4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzosulfonamide (4) 4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2,3-difluoro-5-(3-hydroxy-isoxazol-4-yl) -benzosulfonamide (5) 2-fluoro-5-(3-hydroxy-isoxazol-4-yl)-4--4-iodo-phenylamino)-benzosulfonamide (6) 2-bromo-4-(3-hydroxy-isoxazol- 4-yl)-5-(4-iodo-phenylamino)-benzosulfonamide
Група 12 (1) 5-(З-аміно-ізоксазол-4-іл)-2-фтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)- бензосульфонамід (2) 5-(З-аміно-ізоксазол-4-іл)-4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-бензосульфонамід (3) 5-(З-аміно-ізоксазол-4-іл)-2,3-дифтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (4) 5-(3З-аміно-ізоксазол-4-іл)-4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-бензосульфонамід (5) 5-(З-аміно-ізоксазол-4-іл)-2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (6) 4-(3З-аміно-ізоксазол-4-іл)-2-хлор-5-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамідGroup 12 (1) 5-(3-amino-isoxazol-4-yl)-2-fluoro-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzosulfonamide (2) 5-(3-amino-isoxazol- 4-yl)-4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2-fluoro-benzosulfonamide (3) 5-(3-amino-isoxazol-4-yl)-2,3-difluoro-4-( 4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzosulfonamide (4) 5-(3Z-amino-isoxazol-4-yl)-4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2,3-difluoro-benzosulfonamide (5) 5-(3-amino-isoxazol-4-yl)-2-fluoro-4-(4-iodo-phenylamino)-benzosulfonamide (6) 4-(33-amino-isoxazol-4-yl)-2 -chloro-5-(4-iodo-phenylamino)-benzosulfonamide
Група 13 (1) 5-(З-аміно-ізоксазол-4-іл)-2-фтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (2) 5-(З-аміно-ізоксазол-4-іл)-4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-бензосульфонамід (3) 5-(З-аміно-ізоксазол-4-іл)-2,3-дифтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (4) 5-(3З-аміно-ізоксазол-4-іл)-4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-бензосульфонамід (5) 5-(З-аміно-ізоксазол-4-іл)-2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (6) 4-(3З-аміно-ізоксазол-4-іл)-2-хлор-5-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамідGroup 13 (1) 5-(3-amino-isoxazol-4-yl)-2-fluoro-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzosulfonamide (2) 5-(3-amino-isoxazol- 4-yl)-4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2-fluoro-benzosulfonamide (3) 5-(3-amino-isoxazol-4-yl)-2,3-difluoro-4-( 4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzosulfonamide (4) 5-(3Z-amino-isoxazol-4-yl)-4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2,3-difluoro-benzosulfonamide (5) 5-(3-amino-isoxazol-4-yl)-2-fluoro-4-(4-iodo-phenylamino)-benzosulfonamide (6) 4-(33-amino-isoxazol-4-yl)-2 -chloro-5-(4-iodo-phenylamino)-benzosulfonamide
Група 14 (1) 5-(2-аміно-5Н-пірол-3-іл)-2-фтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (2) 5-(2-аміно-5Н-пірол-3-іл)-4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-бензосульфонамід (3) 5-(2-аміно-5Н-пірол-3-іл)-2,3-дифтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (4) 5-(2-аміно-5Н-пірол-3-іл)-4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-бензосульфонамід (5) 5-(2-аміно-5Н-пірол-3-іл)-2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (6) 4-(2-аміно-5Н-пірол-3-іл)-2-хлор-5-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамідGroup 14 (1) 5-(2-amino-5H-pyrrol-3-yl)-2-fluoro-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzosulfonamide (2) 5-(2-amino- 5H-pyrrol-3-yl)-4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2-fluoro-benzosulfonamide (3) 5-(2-amino-5H-pyrrol-3-yl)-2,3 -difluoro-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzosulfonamide (4) 5-(2-amino-5H-pyrrol-3-yl)-4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino) -2,3-difluoro-benzosulfonamide (5) 5-(2-amino-5H-pyrrol-3-yl)-2-fluoro-4-(4-iodo-phenylamino)-benzosulfonamide (6) 4-(2- amino-5H-pyrrol-3-yl)-2-chloro-5-(4-iodo-phenylamino)-benzosulfonamide
Група 15 (1) 2-фтор-5-(5-гідрокси-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (2) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-5-(5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)у-бензосульфонамід (3) 2,3-дифтор-5-(5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (4) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-5-(5-гідрокси-1 Н-піразол-4-іл)у-бензосульфонамід (5) 2-фтор-5-(5-гідрокси-1-(3-(4-метил-піперазин-1-іл)-пропіл)|-1 Н-піразол-4-ілу-4-(4-йод-феніламіно)- бензосульфонамід (6) 2-фтор-4-(5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-5-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамідGroup 15 (1) 2-fluoro-5-(5-hydroxy-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzosulfonamide (2) 4- (2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2-fluoro-5-(5-hydroxy-1H-pyrazol-4-yl)y-benzosulfonamide (3) 2,3-difluoro-5-(5-hydroxy- 1H-pyrazol-4-yl)-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzosulfonamide (4) 4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2,3-difluoro-5-( 5-hydroxy-1H-pyrazol-4-yl)y-benzosulfonamide (5) 2-fluoro-5-(5-hydroxy-1-(3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl)| -1 H-pyrazol-4-yl-4-(4-iodo-phenylamino)-benzosulfonamide (6) 2-fluoro-4-(5-hydroxy-1H-pyrazol-4-yl)-5-(4-iodo -phenylamino)-benzosulfonamide
Група 16 (1) 2-фтор-5-(5-гідрокси-3З-метил-ЗІН-1,2,3-триазол-4-іл)-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (2) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-5-(5-гідрокси-ЗН-1,2,3-триазол-4-іл)-бензосульфонамід (3) 2,3-дифтор-5-(5-гідрокси-ЗН-1,2,3-триазол-4-іл)-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (4) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-5-(5-гідрокси-ЗН-1,2,3-триазол-4-іл)-бензосульфонамід (5) 2-фтор-5-(5-гідрокси-ЗН-1,2,3-триазол-4-іл)-4-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (6) 2-фтор-5-15-гідрокси-3-(2-(2-метокси-етокси)-етил|-ЗН-1,2,3-триазол-4-іл)-4-(4-йод-феніламіно)- бензосульфонамідGroup 16 (1) 2-fluoro-5-(5-hydroxy-33-methyl-ZIN-1,2,3-triazol-4-yl)-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzosulfonamide (2) 4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2-fluoro-5-(5-hydroxy-ZH-1,2,3-triazol-4-yl)-benzosulfonamide (3) 2,3 -difluoro-5-(5-hydroxy-ZH-1,2,3-triazol-4-yl)-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzosulfonamide (4) 4-(2-chloro- 4-iodo-phenylamino)-2,3-difluoro-5-(5-hydroxy-ZH-1,2,3-triazol-4-yl)-benzosulfonamide (5) 2-fluoro-5-(5-hydroxy- ZH-1,2,3-triazol-4-yl)-4-(4-iodo-phenylamino)-benzosulfonamide (6) 2-fluoro-5-15-hydroxy-3-(2-(2-methoxy-ethoxy) )-ethyl|-ZH-1,2,3-triazol-4-yl)-4-(4-iodo-phenylamino)-benzosulfonamide
Група 17 (1) 2-фтор-5-(5-гідрокси-3З-метил-ЗІН-1,2,3-триазол-4-іл)-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (2) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-5-(5-гідрокси-ЗН-1,2,3-триазол-4-іл)-бензосульфонамід (3) 2,3-Дифтор-5-(5-гідрокси-ЗІН-1,2,3-триазол-4-іл)-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (4) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-5-(5-гідрокси-ЗН-1,2,3-триазол-4-іл)-бензосульфонамід (5) 2-фтор-5-(5-гідрокси-ЗН-1,2,3-триазол-4-іл)-4-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (6) 2-фтор-5-15-гідрокси-3-(2-(2-метокси-етокси)-етил|-ЗН-1,2,3-триазол-4-іл)-4-(4-йод-феніламіно)- бензосульфонамідGroup 17 (1) 2-fluoro-5-(5-hydroxy-33-methyl-ZIN-1,2,3-triazol-4-yl)-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzosulfonamide (2) 4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2-fluoro-5-(5-hydroxy-ZH-1,2,3-triazol-4-yl)-benzosulfonamide (3) 2,3 -Difluoro-5-(5-hydroxy-ZIN-1,2,3-triazol-4-yl)-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzosulfonamide (4) 4-(2-chloro- 4-iodo-phenylamino)-2,3-difluoro-5-(5-hydroxy-ZH-1,2,3-triazol-4-yl)-benzosulfonamide (5) 2-fluoro-5-(5-hydroxy- ZH-1,2,3-triazol-4-yl)-4-(4-iodo-phenylamino)-benzosulfonamide (6) 2-fluoro-5-15-hydroxy-3-(2-(2-methoxy-ethoxy) )-ethyl|-ZH-1,2,3-triazol-4-yl)-4-(4-iodo-phenylamino)-benzosulfonamide
Група 18 (1) 2-фтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-(5-оксо-4,5-дигідро-тетразол-1-іл)у-бензосульфонамід (2) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-5-(5-оксо-4,5-дигідро-тетразол-1-іл)у-бензосульфонамід (3) 2,3-дифтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-(5-оксо-4,5-дигідро-тетразол-1-іл)у-бензосульфонамід (4) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-5-(5-оксо-4,5-дигідро-тетразол-1-іл)-бензосульфонамід (5) 2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)-5-(5-оксо-4,5-дигідро-тетразол-1-іл)у-бензосульфонамід (6) 2,6-дифтор-3-(4-йод-феніламіно)-4-(5-оксо-4,5-дигідро-тетразол-1-іл)у-бензосульфонамідGroup 18 (1) 2-fluoro-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-5-(5-oxo-4,5-dihydro-tetrazol-1-yl)y-benzosulfonamide (2) 4- (2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2-fluoro-5-(5-oxo-4,5-dihydro-tetrazol-1-yl)y-benzosulfonamide (3) 2,3-difluoro-4-( 4-iodo-2-methyl-phenylamino)-5-(5-oxo-4,5-dihydro-tetrazol-1-yl)-benzosulfonamide (4) 4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)- 2,3-difluoro-5-(5-oxo-4,5-dihydro-tetrazol-1-yl)-benzosulfonamide (5) 2-fluoro-4-(4-iodo-phenylamino)-5-(5-oxo -4,5-dihydro-tetrazol-1-yl)y-benzosulfonamide (6) 2,6-difluoro-3-(4-iodo-phenylamino)-4-(5-oxo-4,5-dihydro-tetrazole- 1-yl)y-benzosulfonamide
Група 19 (1) 2-фтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-(4-метил-5-оксо-4 5-дигідро-тетразол-1-іл)-бензосульфонамід (2) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-тетразол-1-іл)-бензосульфонамід (3) 2,3-дифтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-(5-оксо-4,5-дигідро-тетразол-1-іл)у-бензосульфонамід (4) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-5-(5-оксо-4,5-дигідро-тетразол-1-іл)-бензосульфонамід (5) 5-|І4-(2-диметіламіно-етил)-5-оксо-4,5-дигідро-тетразол-1-іл|-2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)- бензосульфонамідGroup 19 (1) 2-fluoro-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-5-(4-methyl-5-oxo-4 5-dihydro-tetrazol-1-yl)-benzosulfonamide (2) 4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2-fluoro-5-(4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-tetrazol-1-yl)-benzosulfonamide (3) 2,3- difluoro-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-5-(5-oxo-4,5-dihydro-tetrazol-1-yl)y-benzosulfonamide (4) 4-(2-chloro-4- iodo-phenylamino)-2,3-difluoro-5-(5-oxo-4,5-dihydro-tetrazol-1-yl)-benzosulfonamide (5) 5-|I4-(2-dimethylamino-ethyl)-5- oxo-4,5-dihydro-tetrazol-1-yl|-2-fluoro-4-(4-iodo-phenylamino)-benzosulfonamide
(6) 2-фтор-5-(4-йод-феніламіно)-4-(4-метил-5-оксо-4 5-дигідро-тетразол-1-іл)-бензосульфонамід(6) 2-fluoro-5-(4-iodo-phenylamino)-4-(4-methyl-5-oxo-4 5-dihydro-tetrazol-1-yl)-benzosulfonamide
Група 20 (1) 2-фтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-(2-оксо-2,3-дигідро-1,2,3,5-оксатіадіазол-4-іл)- бензосульфонамід (2) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-5-(2-оксо-2,3-дигідро-1,2,3,5-оксатіадіазол-4-іл)у-бензосульфонамід (3) 2,3-дифтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-(2-оксо-2,3-дигідро-1,2,3,5-оксатіадіазол-4-іл)- бензосульфонамід (4) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-5-(2-оксо-2,3-дигідро-1,2,3,5-оксатіадіазол-4-іл)- бензосульфонамід (5) 2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)-5-(2-оксо-2,3-дигідро-1,2,3,5-оксатіадіазол-4-іл)у-бензосульфонамід (6) 2-фтор-5-(4-йод-феніламіно)-4-(2-оксо-2,3-дигідро-1,2,315-оксатіадіазол-4-іл)у-бензосульфонамідGroup 20 (1) 2-fluoro-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-5-(2-oxo-2,3-dihydro-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl) - benzosulfonamide (2) 4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2-fluoro-5-(2-oxo-2,3-dihydro-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl) y-benzosulfonamide (3) 2,3-difluoro-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-5-(2-oxo-2,3-dihydro-1,2,3,5-oxathiadiazole-4 -yl)-benzosulfonamide (4) 4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2,3-difluoro-5-(2-oxo-2,3-dihydro-1,2,3,5-oxathiadiazole -4-yl)-benzosulfonamide (5) 2-fluoro-4-(4-iodo-phenylamino)-5-(2-oxo-2,3-dihydro-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl )u-benzosulfonamide (6) 2-fluoro-5-(4-iodo-phenylamino)-4-(2-oxo-2,3-dihydro-1,2,315-oxathiadiazol-4-yl)u-benzosulfonamide
Група 21 (1) 2-фтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,2,3,5-оксатіадіазол-4-іл)- бензосульфонамід (2) 2,6-дифтор-3-(4-йод-феніламіно)-4-(З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,2,3,5-оксатіадіазол-4-іл)- бензосульфонамід (3) 2,3-дифтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,2,3,5-оксатіадіазол-4-іл)- бензосульфонамід (4) 2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)-5-(З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,2,3,5-оксатіадіазол-4-іл)- бензосульфонамід (5) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-5-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,2,3,5-оксатіадіазол-4-іл)- бензосульфонамід (6) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-Мм-метил-5-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,2,3,5-оксатіадіазол-4-іл)- бензосульфонамідGroup 21 (1) 2-fluoro-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-5-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,2,3,5-oxathiadiazole- 4-yl)-benzosulfonamide (2) 2,6-difluoro-3-(4-iodo-phenylamino)-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,2,3,5- oxathiadiazol-4-yl)-benzosulfonamide (3) 2,3-difluoro-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-5-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1, 2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)-benzosulfonamide (4) 2-fluoro-4-(4-iodo-phenylamino)-5-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1, 2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)-benzosulfonamide (5) 4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2,3-difluoro-5-(3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)-benzosulfonamide (6) 4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2-fluoro-Mm-methyl-5-(3- methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)-benzosulfonamide
Група 22 (1) 2-фтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-(5-оксо-2,5-дигідро-ізоксазол-3-іл)у-бензосульфонамід (2) 2,6-дифтор-3-(4-йод-феніламіно)-4-(5-оксо-2,5-дигідро-ізоксазол-3-іл)у-бензосульфонамід (3) 2,3-дифтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-(5-оксо-2і5-дигідро-ізоксазол-З-іл)у-бензосульфонамід (4) 2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)-5-(5-оксо-2,5-дигідро-ізоксазол-З-іл)у-бензосульфонамід (5) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-5-(5-оксо-2,5-дигідро-ізоксазол-3-іл)у-бензосульфонамід (6) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-5-(5-оксо-2,5-дигідро-ізоксазол-3-іл)у-бензосульфонамідGroup 22 (1) 2-fluoro-4-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-5-(5-oxo-2,5-dihydro-isoxazol-3-yl)y-benzosulfonamide (2) 2, 6-difluoro-3-(4-iodo-phenylamino)-4-(5-oxo-2,5-dihydro-isoxazol-3-yl)y-benzosulfonamide (3) 2,3-difluoro-4-(4- iodo-2-methyl-phenylamino)-5-(5-oxo-2i5-dihydro-isoxazol-3-yl)y-benzosulfonamide (4) 2-fluoro-4-(4-iodo-phenylamino)-5-(5 -oxo-2,5-dihydro-isoxazol-3-yl)y-benzosulfonamide (5) 4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2,3-difluoro-5-(5-oxo-2, 5-dihydro-isoxazol-3-yl)-benzosulfonamide (6) 4-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2-fluoro-5-(5-oxo-2,5-dihydro-isoxazole-3 -yl)y-benzosulfonamide
Група 23 (1) 5-І6-(4-йод-2-метил-феніламіно)-1 Н-бензімідазол-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (2) 5-І6-(4-йод-феніламіно)-бензофуран-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (3) 5-І(7-фтор-6-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензоксазол-5-ілІ|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (4) 5-І5-(4-йод-феніламіно)-бензофуран-б-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (5) 5-І6-(2-хлор-4-йшод-феніламіно)-7-фтор-1,3-дигідро-ізобензофуран-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (6) 5-(6-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-1-метил-1Н-бензімідазол-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-олGroup 23 (1) 5-I6-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-yl|-1,3,4-oxadiazol-2-ol (2) 5-I6-( 4-iodo-phenylamino)-benzofuran-5-yl|-1,3,4-oxadiazol-2-ol (3) 5-I(7-fluoro-6-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)- benzoxazol-5-ylI|-1,3,4-oxadiazol-2-ol (4) 5-I5-(4-iodo-phenylamino)-benzofuran-b-yl|-1,3,4-oxadiazol-2- ol (5) 5-I6-(2-chloro-4-isodo-phenylamino)-7-fluoro-1,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl|-1,3,4-oxadiazol-2-ol (6 ) 5-(6-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl|-1,3,4-oxadiazol-2-ol
Група 24 (1) 5-(2-аміно-6-(4-йод-2-метил-феніламіно)-1Н-бензімідазол-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (2) 5-І6-(4-йод-феніламіно)-бензо(б|гіофен-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (3) 5-(7-фтор-6-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензотіазол-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (4) 5-І5-(4-йод-феніламіно)-бензо(б|гіофен-б-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (5) 5-І6-(2-хлор-4-йшод-феніламіно)-7-фтор-1,3-дигідро-бензої|с|тіофен-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (6) 5-І6-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-2,1,3-бензотіадіазол-5-ілІ|-1,3,4-оксадіазол-2-олGroup 24 (1) 5-(2-amino-6-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-yl|-1,3,4-oxadiazol-2-ol (2) 5 -I6-(4-iodo-phenylamino)-benzo(b|giophen-5-yl|-1,3,4-oxadiazol-2-ol (3) 5-(7-fluoro-6-(4-iodo- 2-methyl-phenylamino)-benzothiazol-5-yl|-1,3,4-oxadiazol-2-ol (4) 5-I5-(4-iodo-phenylamino)-benzo(b|giophen-b-yl| -1,3,4-oxadiazol-2-ol (5) 5-I6-(2-chloro-4-isodo-phenylamino)-7-fluoro-1,3-dihydro-benzoyl|c|thiophen-5-yl |-1,3,4-oxadiazol-2-ol (6) 5-I6-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-2,1,3- benzothiadiazol-5-yl-1,3,4-oxadiazol-2-ol
Група 25 (1) 5-(2-аміно-6-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензотіазол-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (2) 5-І6-(4-йод-феніламіно)-1Н-індол-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (3) 5-(7-фтор-6-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензотіазол-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (4) 5-І5-(4-йод-феніламіно)-1Н-індол-б-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (5) 5-І6-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-7-фтор-2,3-дигідро-1 Н-ізоіндол-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (6) 5-І5-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-1Н-індазол-б-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-олGroup 25 (1) 5-(2-amino-6-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzothiazol-5-yl|-1,3,4-oxadiazol-2-ol (2) 5-I6 -(4-iodo-phenylamino)-1H-indol-5-yl|-1,3,4-oxadiazol-2-ol (3) 5-(7-fluoro-6-(4-iodo-2-methyl- phenylamino)-benzothiazol-5-yl|-1,3,4-oxadiazol-2-ol (4) 5-I5-(4-iodo-phenylamino)-1H-indole-b-yl|-1,3,4 -oxadiazol-2-ol (5) 5-I6-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl|-1,3,4 -oxadiazol-2-ol (6) 5-I5-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-1H-indazol-b-yl|-1,3,4-oxadiazol-2-ol
Група 26 (1) 5-(2-аміно-6-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензотіазол-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (2) 5-І6-(4-йод-феніламіно)-1Н-індол-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (3) 5-(7-фтор-6-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензоксазол-5-ілІ|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (4) 5-І5-(4-йод-феніламіно)-бензоксазол-б-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (5) 5-І6-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-7-фтор-2,3-дигідро-1 Н-ізоіндол-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (6) 5-І5-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-1Н-індазол-б-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-олGroup 26 (1) 5-(2-amino-6-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzothiazol-5-yl|-1,3,4-oxadiazol-2-ol (2) 5-I6 -(4-iodo-phenylamino)-1H-indol-5-yl|-1,3,4-oxadiazol-2-ol (3) 5-(7-fluoro-6-(4-iodo-2-methyl- phenylamino)-benzoxazol-5-yl|-1,3,4-oxadiazol-2-ol (4) 5-I5-(4-iodo-phenylamino)-benzoxazol-b-yl|-1,3,4-oxadiazole -2-ol (5) 5-I6-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl|-1,3,4-oxadiazole -2-ol (6) 5-I5-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-1H-indazol-b-yl|-1,3,4-oxadiazol-2-ol
С. СинтезS. Synthesis
Вищезазначені сполуки можуть бути синтезовані відповідно до схем 1-25 чи їх аналогічних варіантів. Ці стратегії синтезу пояснюються далі в нижченаведених прикладах 1-8. Розчинник при синтезі зі сполуки 4 у сполуку 5 за схемою 1 являє собою толуол (фенілметан).The above-mentioned compounds can be synthesized according to schemes 1-25 or their similar variants. These synthesis strategies are further explained in Examples 1-8 below. The solvent in the synthesis from compound 4 to compound 5 according to Scheme 1 is toluene (phenylmethane).
Схема їThe scheme of
Ха «йHa "y
В на ВB on B
ВОДІ о Му мно нов ій т В і г и и Кк к іVODI o Mu mno nov i t V i g i i Kk k i
М аб Хв дах Мур сорйош-е сро -- соMab Khv dah Mur soryosh-e sro -- so
ТЕ тд, ; ВКоа МА ск, ак, « 7 ху тTE td, ; Vkoa MA sk, ak, « 7 hu t
Я г В,I Mr. V,
М! ц ра Ше: - зM! ts ra She: - with
Зурев Я о на ей СИ 7-5Zurev Ya o na ey SY 7-5
Ма с га з о я хMa s ha z o i h
Ей ІHey I
КК СО к в» , шле іKK SO k v", sends and
Ж Кк. з но ме і у 7 Ріна ит МВ, в Й а і ї І | й у, н ні за в й о ву яз А У ду в г » 2 а т їм Ху ше е ща е й їі с хоян. ВС Ко і р Її, ща : ві й ке я; 1 кг ї Ся ' І 1 З 8 «Zh Kk. with no me and in 7 Rina and MV, in J a and i I | y y, n ni za v y o vyaz A U du v g » 2 and t im Hu she e shcha e yii s hoyan. VS Ko and r Her, shcha: vi and ke I; 1 kg i Xia ' I 1 Z 8 «
Схема 2 к - ри о МН в б ка шМн я но 1 тори М Б нн: Х ню СОScheme 2 k - ry o MN v b ka shMn i no 1 tori M B nn: X nyu SO
У ду Ар Піридян А пат,In du Ar Piridyan A pat,
В Во т їїIn Vo t her
І онAnd he
Ге! Ки кя я. Там аж З що В унпжест т тстасна 7Gee! Who is I? There is already Z that V unpgest t tstasna 7
А щ БМВ ЙAnd BMW Y
В; шк 1 їй й І я ву ї ях теIN; shk 1 her and And I vu i yah te
Із Із ї и: й во ок, й МНFrom Iz i i: i vo ok, i MN
КІ і ця чх ТММ; и Ми рові ой ЗИ й вон ці Ї ві То ї «А, і 1 я: В; 14 15 моги Нама За в й й ОСЬ Осн а. окуKI and this chh TMM; y We ditch oi ZY y von tsi І vi To і "A, and 1 I: B; 14 15 mogi Nama Za v i i OSN Osn a. eye
С во че КК я: к. Мов ве зд. й виб ще й нх ! Ї з на а; Б 1 7 т Іі я, : 18 їх у звS soche KK i: k. Mov ve zd. and choose more and nh! It is from on a; B 1 7 t Ii i, : 18 of them in zv
Схема З а АХ ук мом ох лом 7 мч 1. АСОМ 15ось ' КоОАЮН я лквон й ши шо з. в; В, кі в, З конц ОН в, в, 3 ОН ок; Ві шо Кк в ї.МмНЖН, в; ю м пох 2 ? на К м нн, / Ж нати Ск он 7 онScheme Z a AH uk mom oh lom 7 mch 1. ASOM 15os ' KoOAYUN i lkvon y shi sho z. in; In, ki in, Z conc OH in, in, 3 OH ok; Vi sho Kk in i.MmNZHN, in; yu m poh 2 ? on K m nn, / Married Sk on 7 on
Г-Дщй еф в н-еG-Dshchy ef in n-e
НО дя ЖД Ме Ма,нно вк Ма мн нан Я ; вBUT дя ЖД Me Ma,nno vk Ma mn nan I ; in
Е т мов ж І но в. ю її в" жк хх ША ок в, І ра в Се е 2 Кх м 25 м нсинОюIt's like I'm new. yu her v" zhk xx ША ok v, I ra v Se e 2 Khx m 25 m nsinOyu
МНН; 2 моюINN; 2 my
РУВОР н нричиоRUVOR n nrychio
ЕК щ носМ кг яз МН, їїEC sh nosM kg yaz MN, her
Р бхвма 4 я й я Ба: М вату о Ша ше Хай тR bhvma 4 i and i Ba: M vatu o Sha she Hai t
Мій аа Е КеА, Ха і нн оп о ЩоMy aa E KeA, Ha and nn op o What
В; я с Я ПВА Чтв, 1IN; I with I PVA Thursday, 1
Кх й їх. з 2 75Kh and them. with 2 75
І Її І зи РСУРОК 1. РО УРОС, де в ерI Her I zi RSUROK 1. RO UROS, where in er
Май ба ЗВО дин,Mai ba ZVO din,
Ся ЩЕ а ї Я я в ев ан ях Си о 28 ї ст. Кк 1.сну чали Я з Км, ІXia SCHE a yi Ya i ev an yah Si o 28 th century. Kk 1. I slept with Km, I
Я ШеI am She
М ГУ ги МН. з 5 Код чит з в ві щі МО нти М, КД я пеетеотонтнтнн тт НН НКТКкчото, а в.М ГУ гы МН. with 5 Code of cheats with the news of MO nty M, KD i peeteotontntnn tt NN NKTKkchoto, and v.
Й а ЕКAnd EC
Ї пив 7 г ди що ; е вI drank for 7 days and what; e in
Би КУWould KU
Схема 5Scheme 5
Нео а ра: Й о Мун мно м БУК се й А г т ій н й сдодиї ви смбов реч; ще ! З го ї ни п Го снення -я М «КА Виоуне Пклжюю ей "в, од «о є тіNeo a ra: Y o Mun mno m BUK se y A g t iy n y sdodiy vy smbov thing; more ! I'm sorry, I'm sorry, I'm sorry.
Кк Кк ВKk Kk V
З 37 23 2 е йFrom 37 23 2 e y
НУ а «М два о ЕІ АК но як тNU a "M two o EI AK but as t
КоойАК зве, ІЧ .KooyAK zve, IR .
Б Ж й и чиB Ж и и чи
ЯК оеноюсюєснсн ниHOW we use it
Що Бо сіюридинізнисю 5 й ви в; я й ї 3 3: вої ху в м ро м, їх ГУ бах о ок конц. НО НК : ї пттететтттттодж. нення ЇWhat Because siyuridiniznysyu 5 and you in; i and i 3 3: voi hu v m ro m, their GU bah o ok conc. BUT NK: i pttetettttttoj. Nenia Y
Нв що МК. я ю» іNv that MK. I am" and
Ме ке з: бMe ke with: b
Схема 6 кі соон "о Тен, таScheme 6 ki soon "o Ten, ta
Е іAnd
Ша ко к1 вз АНМО5 ді ВЗ ' кг ткSha ko k1 vz ANMO5 di VZ ' kg tk
Мо исосіь г ка ропи які (г пдослон 1 д3 1 (3)зосі,Mo isosiy g karopy which (g pdoslon 1 d3 1 (3)zosi,
Кк:Ck:
Схема? раScheme? ra
ТОН я М сосни я г ек Я че сTON I M pines I g ek I che s
Ж оо-е т з "з вн ді А оп бий я в ягZ oo-e t z "z vn di A op biy i v yag
Я о я вх но ЕД й ср -Ей яI oh I enter but ED and sr -Hey I
Ммнумн,у-яоя І го Її сю, Х Н А ч ї чMmnumn,u-yaoya I go Her syu, Kh N A ch i h
Н и і ої о, ев яз ка он неоN i i oi o, evyaz ka on neo
Рось ч пилтак би деRos h saw where
КД а ахKD and ah
І щи « Ева Хе: 4 паI shchi "Eva He: 4 pa
Схема В соон уй шооно ке пок ев, ві г ї. як мати ти в ви НИ і пр сна лю нор сани я я о і КК в паче ве с - и т сн. с і 7 гасу, хіокн,Ру- вою і ен, І ж рр срср вия да и вату чт нг вScheme V soon uy shoono ke pok ev, vi g yi. as mother you in you NI and pr sna lyu norsany i i o i KK in pache ve s - i t sn. s and 7 kerosene, hiokn, Ruvoi and en, I zh rr srsr vya da and watu cht ng v
Резгакт Луукескх рай ; й 1 Бозгемт ПвуссенаRezgakt Luukeskh ray ; and 1 Bozgemt Pwussen
Кенлоя ра зу еитет! ху рай ' Голуси й ж вн зн ак Ве й ще Шк ве й г зе» си и ї Е Еш ді «тру Ї ве ся -е сов т М:Kenloya ra zu eitet! hu ray ' Voices and the same vn sign Ve and also Shk ve and g ze" si and yi E Esh di "tru Y ve sya -e sov t M:
Схема 8 яScheme 8 i
СОН нн А щі на й і й Кк ди КА, ма щіSON nn A shchi na y i y Kk di KA, ma shchi
А як рі ра в знов ви ні Кк: в,And how often do you not Kk: in,
В Гн і Ма ав вих Я са як пе ксосв; В ій ро- "йIn Gn and Maav vyh I am like pe xosv; In her ro- "y
Г-у знанстукн, гай с в Х З а і ок, Аня ол и, я я ка ве НИ ВВ М ! но нгG-u znanstukn, gai s v X Z a i ok, Anya ol y, I i ka ve NI VV M ! but ng
Ї неоснеснумI will not sleep
І і Кип'ятікка 8 меAnd Kypyatikka 8 months
З ій г ша і | КЕ.With iy g sha and | KE.
УМ ва: З доUM va: Z to
Схема 10 паScheme 10 pa
СОН ни соон ва с | К: вхDREAM ni soon wa s | K: entrance
Ї ж ян т кз НМО5 ді | 3 й 2 1534It is the same as that of NMO5 di | 3 and 2 1534
Мн,Mn,
М со дк на на зио ва мначн, Іі вВісчмансо (га. г ву й З пиM so dk na na zyo va mnachn, Ii vVischmanso (ha. g vu y Z pi
І Діоксан, кімн. т. - Ба т ха | ві Кз І 2 ві уж 2)нсі 5нAnd Dioxane, room t. - Ba t ha | in Kz I 2 in already 2)nsi 5n
М-- -M-- -
Сх Е ва ві ої коSh E va vi oi ko
Сена 11 ве оон НА А свон вда чи ху ї Н п о ї ша яхSena 11 ve oon NA A swon vda chi hu i N p o i sha yah
Й ак Нр тор яю я зда с вх я нн, не соосі т ДИ, й тео, нитпят вквогуюнідану зим ке енююнво, А А |. кі пеню й і ї з МюсННОН а: г я в ду м р я ї ОТ в З о ве вY ak Nr tor yayu i zada s vh i nn, not soosi t DY, y teo, nitpyat vkvoguyunidanu zim ke enyuyunvo, A A |. ki penyu y i yi with MusNNON a: g ia v dm ry y OT v Z o ve v
ГІ ших іх спря хи ва ї а я ва й язГИ ших их приха хи ва и я ва и яз
Схема 12 со, ро за й й пай (пРРНуСВ пли ї як. ств Л.ЙThe scheme of 12 so, ro za y y pai (pRRNuSV ply i yak. stv L.Y
Ж і2ю-Во, і я св Тк ссбсЯк яв ко з но сором, т - й шен інмов ро; | ннІчнен, и З дяZh i2yu-Vo, and I sv Tk ssbsYak yav ko z no sorom, t - y shen inmov ro; | nnIchnen, and Z dya
З і с і о вн в | яWith and with and about vn in | I
У к2In k2
Схема 13 ві х г на тон вксзю ра гScheme 13 in x g per tone vxsyu ra g
А -Е ї ке й бор МихA -E i ke i bor Mich
Є їй в АХ БОThere is her in AH BO
Е Я мен а сив ве зву анмов ї г сон м їн не ге С і со Дщя КУ я в. ше и ГОE I men a siv ve zvu anmov y g son m yn ne ge S i so Dschya KU i v. and GO
Я Дорн Її ї -- ї ї . Й . ек . пе сет зов тва шани т яв нг нг ці вI'm Dorn Her y -- y y . Y. ec. pe set zov tva shany t yav ng ng tsi v
Не ибВх в. во--- шо. ще 7 сю Оз мн нн и СТ вв 1 н ві -й а ват ще зггвнх ТТ до ЗNot ibVkh in wh--- what 7 more syu Oz mn nn and ST vv 1 n vi -y a wat more zggvnh TT to Z
ЯК А и ри т осо. во ою з -HOW A i ry t oso. in oyu with -
Схема 14 соан . сон - ї оон з - НН. 8 | ня 4 ій Її і ЩЙ на у М у ря АКВА да. БІScheme 14 soan. son - i oon z - NN. 8 | nya 4 iy Her and Shchy na u M urya AQUA da. BI
Й ні нен ек Ві - ОК ей КК яялтуротяз сани ї в. Ей в тю т в От ся яті я ві о Совс;н, ов в Я А В й В хх ве, в" у зонд р щі ШІ ще я ї таз а тою весниY ni nen ek Vi - OK ey KK yayalturotiaz sany i v. Hey in tyu t v Ot sya yati i vi o Sovs;n, ov v I A V y V xx ve, in" u sond r schi SHI still i i taz a that spring
Кк а я ще А й ц кн, сш ши ШК х ї Н т плоютнеяівия со С З що осв ші тт яз неакн ка язKk a i still A i ts kn, ssh shi ShK h i N t ployutneyaiviya so S Z that osv shi ttyaz neakn ka yaz
Схемз 13 оон ї оон яSchemz 13 он и он я
Со 4 1 к ва Н Й Її пу Й а вуєSo 4 1 k va N Y Her pu Y a vue
Її І са От НІ Й ера ерHer I sa Ot NI Y era er
Ва ка ан нео сно й Кі "ві й к нин м кеVa ka an neo sno and Ki "vi and k nin m ke
Ї р АЙ ть ие ак ее ГА ж яр заду тY r AY t ie ak ee GA zh yar zadu t
І . 2 іннаненивон 7 ї ов у в. . су ве п -ш ва: а зAnd. 2 innanenivon 7th ov in the village. . su ve p -sh va: a z
ВIN
Схема 16 пеScheme 16 pe
ТОН ни сооН явTON ni sooN yav
Е й пен ві кі інмрб ВІ яз !E and pen vi ki inmrb VI yaz!
Ка яWhat am I
Ос Ве сн,соОвІ Ка каOs Ve sn, soOvI Ka ka
Й 1 ОА Зх К нт сю зве | ро т КЗ І ' ВЗ І 2 2 «нн,Y 1 OA Zh K nt syu zve | ro t KZ I ' VZ I 2 2 "nn,
БОС. в, те ООС. Мем й нанурме і в, Й п- ---- ж в Кз йо! тк 3 І кі 2BOSS. in, that OOS. Mem and nanurme and in, And p- ---- well in Kz yo! tk 3 and ki 2
Й кAnd k
Алкі няAlcoholism
Ге) на кілувани но-х й ва ко йо в 3 ! Кк КЗ І к2 ноGe) on kiled no-h and wa ko yo in 3 ! Kk KZ I k2 no
І Апкілування мем ! ноги ГУAnd Upcycling memes! legs of GU
В1 коїB1 bunks
Кк :Ck:
Схема і? ве гай НА сита се Н де ї би Я пи в: шт рова пт й жк Є ра яр МНМо ді й ву кі НІ о, он "в-о гScheme and? ve gai NA sita se N dei ibi I piv v: sh trova pt y zhk Ye ra yar MNMo di y vuki NI o, he "v-o g
НА. М не В мвонно 2 пси он ІЙ й в восьми з Н ве песнттнннннтннтїрн пар шок тин Н Я. НON. M ne V mvonno 2 psy on IY and in eight with N ve pesnttnnnnntnntirn par shock tin N Ya. N
Ї у Ї з, г г у я Шк т " ! шо ою ек вина ожІ у І з, г г у я Shk t " ! sho oyu ek wine ozh
Кк до о, 5-0 ? ї я МДKk to o, 5-0? I am an MD
Ахігуяднна Кк т в4 нн а»Ahiguiadnna Kk t v4 nn a»
СОЄUnion of Soviet Socialist Republics
ВІТ У КЗ сани ноVIT U KZ sani no
Схема 8 явScheme 8
СО ни А оон йSO we A oon y
В 7 пити т, Ї птхе й че і птотляткнятя тр НН Най вл св анмезо ді із са 1 це дг омIn 7 piti t, Yi pthe y che i ptotlyatknyatya tr NN Nai vl sv anmezo di iz sa 1 ce dg om
К дя сце ноло Сечомкнах де ра ще вена -Е г Її коВІвн і «ЩАK dya sce nolo Sechomknah de ra schen vena -E g Her coVIvn and "SHHA
КОР м ншKOR m nsh
Уві ий ді7 т дз висUvi iy di7 t dz vys
НN
ВІ кіVI ki
І пасомеонінуо х оно:And pasomeoninuo x ono:
НаOn
У .In
Ман.Man.
Ми Б де рак ЖWe B de cancer Zh
ШІ в ли ве а яг бхрма 1 ва с й ; М НК. Ах ск да пс ЩІ КОДИ: ШЕSHI v ly ve a yag bhrma 1 va s y ; M NK. Ah sk da ps SCHI KODI: SHE
ЇЇ | я дО р зе в як т пон рі щі Й ЙHER | I do not know how to do it
І й кі пох кі й ЗД ке ? КІ б 9,And ki poh ki and ZD ke? KI b 9,
НА ший у-о нниомне: й й НИ кобонискуон ї ІЧ Ще сювосв Мор пеNA shiy u-o nnyomne: y y NI koboniskuon y ІХ More syuvosv Mor pe
Метт пит гою ки «-ВУнх і Кг Т і Я пови и деко ий ВІ т вMatt asks "-VUnh and Kg T and I povi and some VI tv
Ві т і: «ла й ск ї іVi t i: "la sk yi i
ВІ ні ви та ааVI no you and aa
Й Кк:And Kk:
Схема 2О «вок, сосн - я Ту дк ше Пувевусв Її в імірх Ї "Щі ро сова ви пан и ї Ж зви, я Г. А т Е зо Я з вий ЯЗ ошепстодивні ву вах піду ян "й ла А на, мео,Scheme 2O "vok, sosn - I Tu dkshe Puvevusv Her in imirh Y "Schi ro sova vy pan i y Ž zvy, I G. A t E zo I z vyy YZ oshepstodivni vu vah pidu yan "y la A na, meo ,
Ка а копа З ве спумсниюн я а м я-- і й домвічавкя Ї т я ре зу реч витра соль па ду йKa a kopa Z ve spumsniyun ia a m ia-- and domvichavkya Y t ia re zu rech vitra sol pa du y
ВІ ; ї. кг тва сх: ЦПЕРРАЛИ,М девнатне і дтивєньон зуен зних нас ре ва З вовнН нн о ці ірина ний ; й ага - Я Го «о яті З Її да т дз но, - ет 3. вах нанноде а в -я А ше - --е "дії саке яVI; eat kg tva skh: TSPERRALY, M devnatne and dtivenyon zuen znih nas reva Z vovnN nn o tsi irina ny ; y aga - I Go "o yati Z Her da t dz no, - et 3. vah nannode a v -ya A she - --e "action sake I
Схема 51 срвон ве і й М сих соя ва си п у і Й іScheme 51 srvon ve i y M sih soya va sy p u i Y i
Ї я Є я щ й - КкYes, yes, yes, yes - Kk
Ц : т ! ! ї се питна -К, ше во інно ная -д3 - - й Кк: реTs: t! ! i se pitna -K, she vo inno naya -d3 - - and Kk: re
Мет Мік, в Пі кО,е" ри ; де внноєт чи? т ї і і ннмнивон й писося рі ще чн я: реал я чи птн ннтнтнсоже ран ли и СMet Mick, in Pi kO,e" ry; where vnnoet chi? t i i nmnnivon and pisosya ri still chn i: real i ptn nntntnsozhe ran li i S
КОМНЕ шу в са ві" ою як, з т ва їек я кн камні Не їі у ге Х виве я ве яз шк: неКОМНЕ шу в са ви" ой как, з тва иек я кн мани No и и у ге X vyve я вяз шк: no
Схема ле ва мо, Кк Й ї ом и, мех тк Ії я КО 1 Й М, ра за НІ фу ги цуDiagram left, Kk Y i om y, meh tk Ii y KO 1 Y M, ra za NI fu gi tsu
Я 1: ру ра жи зу па тд а КОЮ ра м М и и и о на р ДІ й І ния 81 ї іх род ка "3 т и в ка -Е х, яв ще ШИI 1: ru ra zhi zu pa td a KOYU ra m M i i i o na r DI y I nia 81 i ih row ka "3 t i v ka -E x, yav sHE
ПИ . щ ка би М б Ствсво А й сте Дорн др ма ян ду чать я в ме весь кг в-ї КуPI. Sh ka bi M b Stvsvo A i ste Dorn dr ma yan du chat i v me all kg v-i Ku
КО кАKO kA
М Онода о в -яе АЙ Ах МА ви во й ц ви у: Ії я ї "в я в в - К. я юНОМа) м. в їй М -- де й обнееху Мои ОМ м. А си. ЇїM Onoda o v -yae AY Ah MA vy voy y ts vy y: Iii y y "v y vy v - K. y yuNOMa) m. in her M -- where and obneehu My OM m. A sy. Her
Ї і нн Се, я ож і ке їж, г Як ги, ій вер ду чт нан на т бхема 23 вк я ; Мн. ча ко. ; Н ся шк і р Е ша їе е Ї АХ М. ре ра І А бли М и вк - КО КОY i nn Se, I ozhi i ke eat, g Yak gi, iy ver du cht nan na t bhema 23 vk i ; Mn. cha ko ; N sya sh i r E sha ie e Y AH M. re ra I A bly M y vk - KO KO
От ж: нших І ВЕ У ра нм ї АД Я шоя сет дух ша я ТО вимову ТЕСТЯ ЩА не яг ва як іїSo: nshikh I VE U ra nm yi AD Ya shoya set duh sha ya TO pronunciation TESTYA SCHA ne yag va yak ii
ЗУ. Моя в Її ї тZU. Mine in Her etc
І н х ї і ї нефоєвуюк, гг пою ас з стеж і |; Я й ГИ іI'm not a fan, I'm singing from the tracks; I and GI and
ТМ ям зва ве ясна ша нг піTM yam zva ve yasna sha ng pi
Щ-в в-к й М пох іх Лек зе кпоснво, Я де ОВК; ї "Й у пре рня і ; оди жи Ту шо Вище і ї і ее де ра чо я зва сини Ь кі о я-Й ок . Й те М. «исSh-v v-k y M poh ih Lek ze kposnvo, Ya de OVK; "Y u pre rnya i ; go and live Tu sho Vyshche i i i ee de ra cho i zva syny b ki o i-Y ok . And te M. "is
М. исзо як ментол я їх коіпунанья ї н ВІ ра - а й (4 Н З ршршшеОоащве виду ЕЕ з т Зв й і . - м яM. iszo as menthol i ih koipunanya i n VI ra - a y (4 N Z rshrshsheOoashve vidu EE z t Zv y i. - m ya
Схвиз Я ряShviz Ya rya
ТВ вав сна, вTV vav sleep, v
К ит ем, Гай мяLet's go, Hay mia
Іще петннняяк ОО в я -я3 ІНШЕ ді тя в аяThere is also a stain like OO in ya -ya3 ANOTHER di tya in aya
І -. й /в, щі ше НЄ доесенна шо пиття я -7 ї тяAnd -. y /v, shche she NE pre-ausenna sho drinking I -7 th ty
КосервюомвК он. МН, н, сно гKoservyuomvK on. MN, n, sno g
Щ секція щ нат у бе пенемнахтнни ГТ ;Sh section sh nat in be penemnakhtnny GT;
Н опоповловоннвн сн Ж йо: сумна Кі ре я ек яз с яз МВ, р р. кеN opopovlovonnvn sn Jyo: sad Kyreya ekyaz syaz MV, r r. ke
Ко нот ен р рі В ! моно по спававван ний т Бе б тд мимо НІ Н ї ЯKo not en r ri V ! mono po spavavvan ny t Be b td past NI N y I
ВА ту Я, деVA that I, where
Схема 22 ща сосн нут, Пі те в СА, Її КіScheme 22 scha son nut, Pi te in SA, Her Ki
ШІя ни М НА НН СЯ ля яз їнмо5 дії в я і я ве о двом -ф2 ї Б о їн . Кору яз явно да осрмввот,у | й) пи в З Ан ня обои ит Же Ї Ї БО ї й: 1 з: . НІ Н : Ї Ї |! дА ди у т, не и а НН ! в кгSHIA ny M NA NN SYA la yaz ynmo5 action in I and I ve o two -f2 y B o yin . Koru yaz clearly yes osrmvvot, in | y) pi in Z An nya oboi yt Zhe Y Y BO y y: 1 z: . NO N : Y Y |! Yes, yes, no, no! in kg
Д. ВикористанняD. Use
Сполуки, що заявляються, придатні як для профілактики, так і для терапевтичного лікування захворювань чи станів, як зазначено в розділі СУТЬ ВИНАХОДУ, а також захворювань чи станів модульованих МЕК каскадом. Приклади включають інсульт, серцеву недостатність, остеоартрит, ревматоїдний артрит, відторгнення органічного трансплантата і різні пухлини, такі як пухлина яєчника, легені, підшлункової залози, мозку, простатиту і прямої кишки. 1. ДозиThe claimed compounds are useful for both the prevention and therapeutic treatment of diseases or conditions as set forth in the SUMMARY OF THE INVENTION section, as well as diseases or conditions modulated by the MEK cascade. Examples include stroke, heart failure, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, organ transplant rejection, and various tumors such as ovarian, lung, pancreatic, brain, prostatitis, and rectal tumors. 1. Doses
Фахівці в даній області здатні визначити відповідно до відомих методів придатну дозу для пацієнтів, приймаючи в розрахунок такі фактори як вік, вага, загальний стан здоров'я, симптоми, що вимагають лікування, і використання інших препаратів. В основному ефективну кількість становить від 0,1 до 1000мг/кг/день, переважно 1-30Омг/кг ваги тіла, і щоденні дози становлять від 10 до 5000мг для дорослої людини з нормальною вагою. Доступні в торгівлі капсули чи інші форми (такі як рідини чи таблетки, покриті плівкою) вагою 100мг, 200мг, З0Омг чи 400мг можуть уводитися відповідно до розкритих способів. 2. СполукиSpecialists in this field are able to determine, according to known methods, a suitable dose for patients, taking into account such factors as age, weight, general health, symptoms requiring treatment, and the use of other drugs. A generally effective amount is 0.1 to 1000mg/kg/day, preferably 1-30mg/kg of body weight, and daily doses are 10 to 5000mg for an adult of normal weight. Commercially available capsules or other forms (such as liquids or film-coated tablets) weighing 100 mg, 200 mg, 30 mg, or 400 mg may be administered according to the disclosed methods. 2. Compounds
Форми одиничних доз включають таблетки, капсули, драже, порошки, гранули, водні і неводні пероральні розчини і суспензії і парентеральні розчини, розфасовані в ємності, адаптовані для розподілу на окремі дози.Unit dosage forms include tablets, capsules, dragees, powders, granules, aqueous and non-aqueous oral solutions and suspensions, and parenteral solutions packaged in containers adapted for dispensing into individual doses.
Форми одиничних доз можуть також бути адаптовані для різних способів уведення, включаючи форми з контрольованим вивільненням, такі як підшкірні імплантати. Способи уведення включають пероральне, ректальне, парентеральне (внутрішньовенне, внутрішньом'язове, підшкірне), внутрішньопорожнинне, внутрішньовагінальне, внутрішньочеревне, внутрішньоміхурове, місцеве (краплі, порошки, мазі, гелі чи крем) введення й інгаляцію (розпилення в рот чи у ніс).Unit dosage forms can also be adapted for various routes of administration, including controlled release forms such as subcutaneous implants. Routes of administration include oral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular, subcutaneous), intracavitary, intravaginal, intraabdominal, intravesical, topical (drops, powders, ointments, gels, or creams), and inhalation (spraying into the mouth or nose).
Парентеральні форми включають фармацевтично прийнятні водні чи неводні розчини, дисперсії, суспензії, емульсії і стерильні порошки для їх приготування. Приклади носіїв включають воду, етанол, поліоли (пропіленгліколь, поліетиленгліколь), рослинні масла і прийнятні для введення органічні ефіри, такі як етилолеат. Плинність може бути підтримана використанням оболонки, такої як лецитин, ПАВ чи підтримуванням придатних розмірів частинки. Носії для твердих лікарських форм включають а) наповнювачі чи заповнювачі, б) зв'язуючі, в) зволожувач, г) дезінтегрувальні агенти, д) сповільнювачі розчинення, е) прискорювачі абсорбції, ж) адсорбенти, з) мастила, ї) буферні агенти і к) пропеленти.Parenteral forms include pharmaceutically acceptable aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions, emulsions and sterile powders for their preparation. Examples of carriers include water, ethanol, polyols (propylene glycol, polyethylene glycol), vegetable oils, and acceptable for administration organic ethers such as ethyl oleate. Fluidity can be supported by the use of a coating such as lecithin, a surfactant or by maintaining suitable particle sizes. Carriers for solid dosage forms include a) fillers or fillers, b) binders, c) wetting agents, d) disintegrating agents, e) dissolution retarders, f) absorption accelerators, g) adsorbents, h) lubricants, i) buffering agents and k) propellants.
Композиції можуть також містити допоміжні речовини, такі як консервуючі, змочувальні, емульгуючі й розпушуючі агенти; антимікробні агенти, такі як парабени, хлорбутанол, фенол і сорбінова кислота; ізотонічні агенти, такі як цукор чи хлорид натрію; агенти, що пролонгують абсорбцію, такі як моностеарат алюмінію і желатин; і агенти, що підсилюють абсорбцію. 3. Споріднені сполукиCompositions may also contain auxiliary substances, such as preservatives, wetting, emulsifying and disintegrating agents; antimicrobial agents such as parabens, chlorobutanol, phenol and sorbic acid; isotonic agents such as sugar or sodium chloride; agents that prolong absorption, such as aluminum monostearate and gelatin; and absorption enhancing agents. 3. Related compounds
Винахід охоплює досліджувані сполуки і споріднені близькі фармацевтично прийнятні форми цих сполук, таких як солі, ефіри, аміди, гідрати чи їх сольватні форми; приховані чи протекторні форми; і рацемічні суміші чи енантіомери, або оптично чисті форми.The invention covers the investigated compounds and closely related pharmaceutically acceptable forms of these compounds, such as salts, ethers, amides, hydrates or their solvated forms; hidden or protective forms; and racemic mixtures or enantiomers, or optically pure forms.
Фармацевтично прийнятні солі, ефіри й аміди включають солі карбонових кислот (наприклад, Сі-в-алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил чи неароматичні гетероцикли), амінокислотно-адитивні солі, ефіри й аміди, які при прийнятному співвідношенні вигода/ризик є фармакологічно ефективними і придатними для контакту з тканинами пацієнтів без надмірної токсичності, подразнення чи алергійної реакції. Представлені солі включають гідробромід, гідрохлорид, сульфат, бісульфат, нітрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмітат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюгогептонат, лактіобіонат і лаурилсульфонат. Сюди можуть бути включені лужні метали і лужноземельні катіони, такі як натрій, калій, кальцій і магній, також як нетоксичний амоній, четвертинний амоній і катіони аміну (органічні аміни), такі як тетраметиламоній, метіламін, триметіламін і етіламін. Дивися, наприклад, 5.М.Вегде, еї а!І., «Рпапгтасешіса! Зайб5», 9У.Рпапт. сі, 1977, 66:1-19, який включений тут як посилання. Представлені у винаході фармацевтично прийнятні аміди включають їх похідні з аміаку, первинніPharmaceutically acceptable salts, esters, and amides include salts of carboxylic acids (eg, C1-C6 alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or nonaromatic heterocycles), amino acid addition salts, esters, and amides that are pharmacologically effective with an acceptable benefit/risk ratio and suitable for contact with patient tissues without excessive toxicity, irritation or allergic reaction. Salts represented include hydrobromide, hydrochloride, sulfate, bisulfate, nitrate, acetate, oxalate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mesylate , glucoheptonate, lacthiobionate and lauryl sulfonate. This may include alkali metals and alkaline earth cations such as sodium, potassium, calcium and magnesium, as well as non-toxic ammonium, quaternary ammonium and amine cations (organic amines) such as tetramethylammonium, methylamine, trimethylamine and ethylamine. See, for example, 5.M.Vegde, ei a!I., "Rpagptaseshisa! Zaib5", 9U.Rpapt. si, 1977, 66:1-19, which is incorporated herein by reference. Presented in the invention pharmaceutically acceptable amides include their derivatives from ammonia, primary
Сі-в-алкіламіни і вторинні ди(Сі-с-алкіл)аміни. Вторинні аміни включають 5- чи б-членні гетероциклічні чи гетероароматичні кільця, що містять, принаймні, один атом азоту і необов'язково 1 чи 2 додаткових гетероатома. Кращі аміди являють собою похідні з аміаку, первинні Сі-з-алкіламіни, і ди(Сі--алкіл)аміни.C-C-alkylamines and secondary di(Ci-C-alkyl)amines. Secondary amines include 5- or b-membered heterocyclic or heteroaromatic rings containing at least one nitrogen atom and optionally 1 or 2 additional heteroatoms. The best amides are ammonia derivatives, primary C1-3 alkylamines, and di(C1-3 alkyl)amines.
Представлені у винаході фармацевтично прийнятні ефіри включають Сі-7-алкіл, С5-7-циклоалкіл, феніл і феніл(Сі-в)алкілові ефіри. Кращі ефіри такі, що включають метилові ефіри.Presented in the invention pharmaceutically acceptable ethers include C-7-alkyl, C5-7-cycloalkyl, phenyl and phenyl(Ci-c) alkyl ethers. Preferred esters include methyl esters.
Винахід також включає досліджувані сполуки, що мають одну чи декілька функціональних груп (наприклад, гідроксил, аміно чи карбоксил), замаскованих шляхом захисної групи. Деякі з цих замаскованих чи захищених сполук є фармацевтично прийнятними, інші будуть придатні в якості проміжних сполук. Синтезовані проміжні сполуки і процеси, що розкриваються тут, і їх основні модифікації, також включені в межі винаходу.The invention also includes test compounds having one or more functional groups (eg, hydroxyl, amino, or carboxyl) masked by a protective group. Some of these masked or protected compounds are pharmaceutically acceptable, others will be useful as intermediates. The synthesized intermediates and processes disclosed herein, and major modifications thereof, are also included within the scope of the invention.
ЗАХИСНІ ГІДРОКСИЛЬНІ ГРУПИPROTECTIVE HYDROXY GROUPS
Захисні гідроксильні групи включають: прості і складні ефіри і захист для 1,2- і 1,3-діолів. Ефірні захисні групи включають: метил, заміщені метилові ефіри, заміщені етилові ефіри, заміщені бензилові ефіри, силілові ефіри і силілові ефіри, перетворені в інші функціональні групи.Protective hydroxyl groups include: simple and complex esters and protection for 1,2- and 1,3-diols. Ester protecting groups include: methyl, substituted methyl ethers, substituted ethyl ethers, substituted benzyl ethers, silyl ethers and silyl ethers converted to other functional groups.
Заміщені метилові ефіриSubstituted methyl ethers
Заміщені метилові ефіри включають: метоксиметил, метилтіометил, трет-бутилтіометил, (фенілдиметилсиліл)метоксиметил, бензилоксиметил, п-етокси-бензилоксиметил, (4-метоксифенокси)метил, гваяколметил, трет-бутоксиметил, 4-пентенілоксиметил, силоксиметил, 2-метоксиетоксиметил, 2,2,2- трихлоретоксиметил, біс(2-хлоретокси)метил, 2-(триметилсиліл)етоксиметил, тетрагідропіраніл, З-бромтетра- гідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, 1-метоксициклогексил, 4-метокситетрагідропіраніл, 4- метокситетрагідротіопіраніл, 4-метокситетрагідротіопіраніл з,З-діоксид, 1-(2-(хлор-4-метил)феніл|-4- метоксипіперидин-4-іл, 1,4-діоксан-2-іл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофураніл і 2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагідро- 7,8,8-триметил-4,7-етанобензофуран-2-іл.Substituted methyl esters include: methoxymethyl, methylthiomethyl, tert-butylthiomethyl, (phenyldimethylsilyl)methoxymethyl, benzyloxymethyl, p-ethoxy-benzyloxymethyl, (4-methoxyphenoxy)methyl, guaiacolmethyl, tert-butoxymethyl, 4-pentenyloxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, . -dioxide, 1-(2-(chloro-4-methyl)phenyl|-4-methoxypiperidin-4-yl, 1,4-dioxan-2-yl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiofuranyl and 2,3,3a,4,5, 6,7,7a-octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-ethanobenzofuran-2-yl.
Заміщені етилові ефіриSubstituted ethyl ethers
Заміщені етилові ефіри включають: 1-етоксиетил, 1-(2-хлоретокси)етил, 1-метил-1-метоксиметил, 1- метил-1-бензилоксиетил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторетил, 2,2,2-трихлоретил, 2-триметилсилілетил, 2- (фенілселеніл)етил, трет-бутил, аліл, п-хлорфеніл, п-метоксифеніл, 2,4-динітрофеніл і бензил.Substituted ethyl ethers include: 1-ethoxyethyl, 1-(2-chloroethoxy)ethyl, 1-methyl-1-methoxymethyl, 1-methyl-1-benzyloxyethyl, 1-methyl-1-benzyloxy-2-fluoroethyl, 2,2, 2-trichloroethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2-(phenylselenyl)ethyl, tert-butyl, allyl, p-chlorophenyl, p-methoxyphenyl, 2,4-dinitrophenyl and benzyl.
Заміщені бензилові ефіриSubstituted benzyl ethers
Заміщені бензилові ефіри включають: п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нітробензил, п- нітробензил, п-галогенбензил, 2,6-дихлорбензил, п-ціанобензил, п-фенілбензил, 2- і 4-піколіл, З-метил-2- піколіл М-окси, дифенілметил, п,пі-динітробензідрил, 5-дибензосубірил, трифенілметил, а- нафтилдифенілметил, п-метоксифенілдифенілметил, ди(п-метоксифеніл)фенілметил, три-(п- метоксифеніл)метил, 4-(4-бромфенацилокси)фенілдифенілметил, 4,4 4"-тріс(4,5- дихлорфталімідофеніл)метил, 4,4"4"-тріс(левуліноїлоксифеніл)метил, 4,4,4"-тріс(бензоїлоксифеніл)метил, 3- (імідазол-1-ілметил)біс(4",4"-диметоксифеніл)-метил, 1,1-біс(4-метоксифеніл)-1-піреніл-метил, 9-антрил, 9-(9- феніл)ксантеніл, 9-(9-феніл-10-оксо)антрил, 1,3-бензодитіолан-2-іл і бензісотіазоліл 5,5-діокси.Substituted benzyl ethers include: p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-halobenzyl, 2,6-dichlorobenzyl, p-cyanobenzyl, p-phenylbenzyl, 2- and 4-picolyl, Z- methyl-2-picolyl M-oxy, diphenylmethyl, p,pi-dinitrobenzidryl, 5-dibenzosubiryl, triphenylmethyl, a-naphthyldiphenylmethyl, p-methoxyphenyldiphenylmethyl, di(p-methoxyphenyl)phenylmethyl, tri-(p-methoxyphenyl)methyl, 4- (4-bromophenacyloxy)phenyldiphenylmethyl, 4,4 4"-tris(4,5-dichlorophthalimidophenyl)methyl, 4,4"4"-tris(levulinoyloxyphenyl)methyl, 4,4,4"-tris(benzoyloxyphenyl)methyl, 3 - (imidazol-1-ylmethyl)bis(4",4"-dimethoxyphenyl)-methyl, 1,1-bis(4-methoxyphenyl)-1-pyrenyl-methyl, 9-anthryl, 9-(9-phenyl)xanthenyl , 9-(9-phenyl-10-oxo)anthryl, 1,3-benzodithiolan-2-yl, and benzisothiazolyl 5,5-dioxy.
Силілові ефіриSilyl ethers
Силілові ефіри включають: триметилсиліл, триетилсиліл, триізопропілсиліл, диметилізопропілсиліл, діетилізопропілсиліл, диметилгексилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл, трибензилсиліл, три-п-ксилілсиліл, трифенілсиліл, дифенілметилсиліл і трет-бутилметокси-фенілсиліл.Silyl ethers include: trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, dimethylisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, dimethylhexylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, triphenylsilyl, diphenylmethylsilyl, and tert-butylmethoxy-phenylsilyl.
ЕФІРИAIRS
Захисні ефірні групи включають: складні ефіри, карбонати, допоміжні продукти для розщеплення, змішані ефіри і сульфонати.Protective ester groups include: esters, carbonates, cleavage aids, mixed esters, and sulfonates.
Складні ефіриComplex ethers
Приклади захисних ефірів включають: форміат, бензоїлформіат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенілметоксиацетат, феноксиацетат, п- хлорфеноксиацетат, п-Р-фенілацетат, З-фенілпропіонат, 4-оксопентаноат (левулінат), 4, А- (етилендитіо)пентаноат, півалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, п-фенілбензоат і 2,4,6- триметилбензоат(мезитолат).Examples of protective esters include: formate, benzoyl formate, acetate, chloroacetate, dichloroacetate, trichloroacetate, trifluoroacetate, methoxyacetate, triphenylmethoxyacetate, phenoxyacetate, p-chlorophenoxyacetate, p-P-phenylacetate, 3-phenylpropionate, 4-oxopentanoate (levulinate), 4, A- (ethylenedithio)pentanoate, pivaloate, adamanthoate, crotonate, 4-methoxycrotonate, benzoate, p-phenylbenzoate and 2,4,6-trimethylbenzoate (mesitolate).
КарбонатиCarbonates
Карбонати включають: метил, 9-фторенілметил, етил, 2,2,2-трихлоретил, 2-(триметилсиліл)етил, 2- (фенілсульфоніл)етил, 2-(трифенілфосфоніо)етил, ізобутил, вініл, аліл, п-нітрофеніл, бензил, п- метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нітробензил, п-нітробензил, 5-бензилтіокарбонат, 4-етокси-1-нафтил і метилдитіокарбонат.Carbonates include: methyl, 9-fluoroenylmethyl, ethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, 2-(phenylsulfonyl)ethyl, 2-(triphenylphosphonio)ethyl, isobutyl, vinyl, allyl, p-nitrophenyl, benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, 5-benzylthiocarbonate, 4-ethoxy-1-naphthyl and methyldithiocarbonate.
Допоміжні продукти для розщепленняAuxiliary products for cleavage
Приклади допоміжних продуктів для розщеплення захисних груп включають: 2-йодбензоат, 4-азідо- бутират, 4-нітро-4-метилпентаноат, о-(дибромметил)бензоат, 2-формілбензол-сульфонат, 2- (метилтіометокси)етил карбонат, 4-(метилтіометокси-метил)бензоат і 2-(метилтіометоксиметил)бензоат.Examples of auxiliaries for deprotection include: 2-iodobenzoate, 4-azidobutyrate, 4-nitro-4-methylpentanoate, o-(dibromomethyl)benzoate, 2-formylbenzenesulfonate, 2-(methylthiomethoxy)ethyl carbonate, 4- (methylthiomethoxy-methyl)benzoate and 2-(methylthiomethoxymethyl)benzoate.
Змішані ефіриMixed ethers
На доповнення до наведених вище класів змішані ефіри включають: 2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор-4-(1,1,3,3-тетраметил-бутил)феноксиацетат, 2,А-біс(1,1-диметилпропіл)феноксиацетат, хлордифенілацетат, ізобутират, моносукцинат, (Е)-2-метил-2-бутенат(тіглоат), о-(метоксикарбоніл)бензоат, п-In addition to the above classes, mixed esters include: 2,6-dichloro-4-methylphenoxyacetate, 2,6-dichloro-4-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)phenoxyacetate, 2,A-bis(1 ,1-dimethylpropyl)phenoxyacetate, chlorodiphenylacetate, isobutyrate, monosuccinate, (E)-2-methyl-2-butenate (tigloate), o-(methoxycarbonyl)benzoate, p-
Р-бензоат, а-нафтолат, нітрат, алкіл М,М,М',М'-тетраметилфосфородіамідат, М-фенілкарбамат, борат, диметилфосфіно-тіоїл і 2,4-динітрофенілсульфенат.P-benzoate, α-naphtholate, nitrate, alkyl M,M,M',M'-tetramethylphosphorodiamidate, M-phenylcarbamate, borate, dimethylphosphino-thioyl and 2,4-dinitrophenylsulfenate.
СульфонатиSulfonates
Захисні сульфати включають: сульфат, метансульфонат(мезилат), бензилсульфонат і тозилат.Protective sulfates include: sulfate, methanesulfonate (mesylate), benzylsulfonate, and tosylate.
ЗАХИСТ ДЛЯ 1.2- і 1,3-ДІОЛІВPROTECTION FOR 1,2- and 1,3-DIOLS
Захист для 1,2- і 1,3-діолів включає: циклічні ацетали і кетали, циклічні орто ефіри і похідні силілу.Protection for 1,2- and 1,3-diols includes: cyclic acetals and ketals, cyclic ortho ethers and silyl derivatives.
Циклічні ацетали і кетали.Cyclic acetals and ketals.
Циклічні ацетали і кетали включають: метилен, етиліден, 1-трет-бутилетиліден, 1-фенілетиліден, (4- метоксифеніл)етиліден, 2,2,2-трихлоретиліден, ацетонід(ізопропіліден), циклопентиліден, циклогексиліден, циклогептиліден, бензиліден, п-метоксибензиліден, 2,4-диметоксибензиліден, 3,4-диметоксибензиліден і 2- нітробензиліден.Cyclic acetals and ketals include: methylene, ethylidene, 1-tert-butylethylidene, 1-phenylethylidene, (4-methoxyphenyl)ethylidene, 2,2,2-trichloroethylidene, acetonide (isopropylidene), cyclopentylidene, cyclohexylidene, cycloheptylidene, benzylidene, p- methoxybenzylidene, 2,4-dimethoxybenzylidene, 3,4-dimethoxybenzylidene and 2-nitrobenzylidene.
Циклічні орто ефіриCyclic ortho ethers
Циклічні орто ефіри включають: метоксиметилен, етоксиметилен, диметоксиметилен, 1-метоксиетиліден, 1-етоксиметиліден, 1,2-диметоксиетиліден, а-метоксибензиліден, похідну 1-(М,М-диметіламіно)етилідену, похідну а-(М,М-диметіламіно)бензилідену і 2-оксациклопентиліден.Cyclic ortho ethers include: methoxymethylene, ethoxymethylene, dimethoxymethylene, 1-methoxyethylidene, 1-ethoxymethylidene, 1,2-dimethoxyethylidene, α-methoxybenzylidene, 1-(M,M-dimethylamino)ethylidene derivative, α-(M,M-dimethylamino) derivative )benzylidene and 2-oxacyclopentylidene.
ЗАХИСТ ДЛЯ КАРБОКСИЛЬНОЇ ГРУПИPROTECTION FOR THE CARBOXYLIC GROUP
ЕФІРИAIRS
Захисні ефірні групи включають: складні ефіри, заміщені метилові ефіри, 2-заміщені етилові ефіри, заміщені бензилові ефіри, силілові ефіри, активовані ефіри, змішані похідні й ефіри олов'яної кислоти.Protective ester groups include: esters, substituted methyl esters, 2-substituted ethyl esters, substituted benzyl ethers, silyl ethers, activated esters, mixed derivatives and esters of stannous acid.
Заміщені метилові ефіриSubstituted methyl ethers
Заміщені метилові ефіри включають: 9-флуоренілметил, метоксиметил, метилтіометил, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, метоксиетоксиметил, 2-(триметилсиліл)етоксиметил, бензилоксиметил, фенацил, п- бромфенацил, а-метилфенасил, п-метоксифенацил, карбоксамідометил і М-фталімідометил. 2-заміщені етилові ефіри 2-заміщені етилові ефіри включають: 2,2,2--рихлоретил, 2-галогенетил, 2-хлоралкіл, 2- (триметилсиліл)етил, 2-метилтіоетил, 1,3-дитіаніл-2-метил, 2(п-нітрофенілсульфеніл)-етил, 2-(п- толуолсульфоніл)етил, 2-(2'-піридил)іетил, 2-(дифенілфосфіно)етил, 1-метил-і-фенілетил, трет-бутил, циклопентил, циклогексил, аліл, З-бутен-1-іл, 4-«-триметилсиліл)-2-бутен-1-іл, цінаміл, а-метилцінаміл, феніл, п-(метилмеркапто)-феніл і бензил.Substituted methyl esters include: 9-fluorenylmethyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, methoxyethoxymethyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, benzyloxymethyl, phenacyl, p-bromophenacyl, a-methylphenacyl, p-methoxyphenacyl, carboxamidomethyl, and M-phthalimidomethyl. 2-substituted ethyl ethers 2-substituted ethyl ethers include: 2,2,2-richloroethyl, 2-haloethyl, 2-chloroalkyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, 2-methylthioethyl, 1,3-dithianyl-2-methyl, 2(p-nitrophenylsulfenyl)-ethyl, 2-(p-toluenesulfonyl)ethyl, 2-(2'-pyridyl)ethyl, 2-(diphenylphosphino)ethyl, 1-methyl-i-phenylethyl, tert-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl , allyl, 3-buten-1-yl, 4-(trimethylsilyl)-2-buten-1-yl, cinnamyl, α-methylcinnamyl, phenyl, p-(methylmercapto)-phenyl and benzyl.
Заміщені бензилові ефіри.Substituted benzyl ethers.
Заміщені бензилові ефіри включають: трифенілметил, дифенілметил, біс(о-нітрофеніл)метил, 9- антрилметил, /2-(9,10-діоксо)дантрилметил, 5-дибензосуберил, 1-піренілметил, 2-(трифторметил)-6- хромілметил, 2,4,6-триметилбензил, п-бромбензил, о-нітробензил, п-нітробензил, п-метоксибензил, 2,6- диметоксибензил, 4-(метилсульфініл) бензил, 4-сульфобензил, піпероніл і 4-Р-бензил.Substituted benzyl ethers include: triphenylmethyl, diphenylmethyl, bis(o-nitrophenyl)methyl, 9-anthrylmethyl, /2-(9,10-dioxo)danthrylmethyl, 5-dibenzosuberyl, 1-pyrenylmethyl, 2-(trifluoromethyl)-6-chromylmethyl , 2,4,6-trimethylbenzyl, p-bromobenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, 2,6-dimethoxybenzyl, 4-(methylsulfinyl)benzyl, 4-sulfobenzyl, piperonyl and 4-P-benzyl.
Силілові ефіриSilyl ethers
Силілові ефіри включають: триметилсиліл, триетилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, ізопропілдиметилсиліл, фенілдиметилсиліл і ди-трет-бутилметилсиліл.Silyl ethers include: trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, phenyldimethylsilyl, and di-tert-butylmethylsilyl.
Змішані похідніMixed derivatives
Змішані похідні включають: оксазоли, 2-алкіл-1,3-оксазоліни, 4-алкіл-5-оксо-1,3-оксазолідини, 5-алкіл-4- оксо-1,3-діоксалани, орто ефіри, фенільну групу і комплекс пентааміно Соц).Mixed derivatives include: oxazoles, 2-alkyl-1,3-oxazolines, 4-alkyl-5-oxo-1,3-oxazolidines, 5-alkyl-4-oxo-1,3-dioxalanes, ortho ethers, phenyl group and complex pentaamino Soc).
Станнілові ефіри (ефіри олов'яної кислоти)Stannyl esters (stannic acid esters)
Приклади станнілових ефірів включають: триетилстаннін і три-н-бутилстанніл.Examples of stannyl ethers include: triethylstannin and tri-n-butylstannyl.
АМІДИ І ГІДРАЗИДИAMIDES AND HYDRAZIDES
Аміди включають: М,М-диметил, піролідиніл, піперидиніл, 5,6-дигідрофенантридиніл, о-нітроаніліди, М-7- нітроіндоліл, М-8-нітро-1,2,3,4-тетрагідрохіноліл і п-Р-бензолсульфоаміди. Гідразиди включають: М-феніл,Amides include: M,M-dimethyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, 5,6-dihydrophenanthridinyl, o-nitroanilides, M-7-nitroindolyl, M-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinolyl, and p-P-benzenesulfonamides . Hydrazides include: M-phenyl,
М,М'-діїзопропіл і інші діалкілові гідразиди.M,M'-diisopropyl and other dialkyl hydrazides.
ЗАХИСТ ДЛЯ АМІНО ГРУПИPROTECTION FOR THE AMINO GROUP
КАРБАМАТИCARBAMATES
Карбамати включають: карбамати, заміщений етил, допоміжні продукти для розщеплення, фотолітичні продукти для розщеплення, похідні типу сечовини і змішані карбамати.Carbamates include: carbamates, substituted ethyl, cleavage auxiliaries, photolytic cleavage products, urea-type derivatives, and mixed carbamates.
КарбаматиCarbamates
Карбамати включають: метил і етил, 9-флуоренілметил, 9-(2-сульфо)флуоренілметил, 9-(2,7- дибром)флуоренілметил, 2,7-ди-трет-бутил-(9-(10,10-діоксо-10,10,10,10-тетрагідро-тіоксантил)| метил і 4- метоксифенацил.Carbamates include: methyl and ethyl, 9-fluorenylmethyl, 9-(2-sulfo)fluorenylmethyl, 9-(2,7-dibromo)fluorenylmethyl, 2,7-di-tert-butyl-(9-(10,10-dioxo -10,10,10,10-tetrahydro-thioxanthyl)|methyl and 4-methoxyphenacyl.
Заміщений етилSubstituted ethyl
Заміщені етильні захисні групи включають: 2,2,2-трихлоетил, 2-триметилсилілетил, 2-фенілетил, 1-(1- адамантил)-1-метилетил, 1,1-диметил-2-галогенетил, 1,1-диметил-2,2-диброметил, 1,1-диметил-2,2,2- трихлоретил, 1-метил-1-(4-біфеніліл)етил, 1-(3,5-ди-трет-бутилфеніл)-1-метилетил, 2-(2'- і 4"-піридил)етил, 2- (М,М'-ізоциклогексилкарбоксамідо)-етил, трет-бутил, 1-адамантил, вініл, аліл, 1-ізопропілаліл, конаміл, 4- нітроцінаміл, хіноліл, М-гідроксипіперидиніл, алкілдитіо, бензил, п-метоксибензил, п-нітробензил, п- бромбензил, п-хлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 4-метилеульфінілбензил, 9-антрилметил і дифенілметил.Substituted ethyl protecting groups include: 2,2,2-trichloroethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2-phenylethyl, 1-(1-adamantyl)-1-methylethyl, 1,1-dimethyl-2-haloethyl, 1,1-dimethyl- 2,2-dibromethyl, 1,1-dimethyl-2,2,2-trichloroethyl, 1-methyl-1-(4-biphenylyl)ethyl, 1-(3,5-di-tert-butylphenyl)-1-methylethyl , 2-(2'- and 4"-pyridyl)ethyl, 2- (M,M'-isocyclohexylcarboxamido)-ethyl, tert-butyl, 1-adamantyl, vinyl, allyl, 1-isopropylallyl, conamyl, 4- nitrocinnamyl, quinolyl, M-hydroxypiperidinyl, alkyldithio, benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, p-bromobenzyl, p-chlorobenzyl, 2,4-dichlorobenzyl, 4-methylulfinylbenzyl, 9-anthrylmethyl and diphenylmethyl.
Допоміжні продукти для розщепленняAuxiliary products for cleavage
Захист за допомогою допоміжних продуктів для розщеплення включає: 2-метилтіоетил, 2- метилсульфонілетил, 2-(п-толуолсульфоніл)етил, (2-(1,3-дитіанілуУ|їметил, 4-метилтіофеніл, 2,4-диметил- тіофеніл, 2-фосфонійетил, 2-трифенілфосфонійізопропіл, 1,1-диметил-2-ціаноетил, м-хлор-п-ацилоксибензил, п-(дигідроксиборил)бензил, 5-бензізоксазолілметил і 2-(трифторметил)-6б-хромонілметил.Protection by cleavage aids includes: 2-methylthioethyl, 2-methylsulfonylethyl, 2-(p-toluenesulfonyl)ethyl, (2-(1,3-dithianyl)methyl, 4-methylthiophenyl, 2,4-dimethylthiophenyl, 2-phosphoniethyl, 2-triphenylphosphoniisopropyl, 1,1-dimethyl-2-cyanoethyl, m-chloro-p-acyloxybenzyl, p-(dihydroxyboryl)benzyl, 5-benzisoxazolylmethyl and 2-(trifluoromethyl)-6b-chromonylmethyl.
Фотолітичні продукти для розщепленняPhotolytic cleavage products
Способи фотолітичного розщеплення використовують групи, такі як: м-нітофеніл, 3,5-диметоксибензил, о- нітробензил, 3,4-диметокси-6б-нітробензил і феніл(о-нітрофеніл) метил.Methods of photolytic cleavage use groups such as: m-nitophenyl, 3,5-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, 3,4-dimethoxy-6b-nitrobenzyl and phenyl(o-nitrophenyl) methyl.
Похідні типу сечовиниDerivatives of the urea type
Приклади похідних типу сечовини включають: похідну фенотіазиніл-(10)-карбонілу, /- М'-п- толуолсульфоніламінокарбоніл і М'-феніламінотіокарбоніл.Examples of urea-type derivatives include: phenothiazinyl-(10)-carbonyl derivative, /- M'-p-toluenesulfonylaminocarbonyl and M'-phenylaminothiocarbonyl.
Змішані карбаматиMixed carbamates
На додаток до описаного вище, змішані карбамати включають: трет-аміл, 5-бензил тіокарбамат, п- ціанбензил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопропілметил, п-дециклокси-бензил, дізопропілметил, 2,2-диметоксикарбонілвініл, 0о-(М,М-диметил-карбоксамідо)-бензил, 1,1-диметил-3-(М,М- диметилкарбоксамідо)пропіл, 1,1-диметил-пропініл, ди(2-піридил)у метил, 2-фуранілметил, 2-йодетил, ізоборніл, ізобутил, ізонікотиніл, п(п'-метоксифеніл-азо)бензил, 1-метилциклобутил, 1-метилцикпогексил, 1- метил-1-циклопропілметил, 1-метил-(3,5-диметоксифеніл)етил, 1-метил-і (п-фенілазофеніл)-етил, 1-метил-1- фенілетил, 1-метил-1-(4-піридил)етил, феніл, п-(фенілазо)бензил, 2,4,6-три-трет-бутилфеніл, -(4- (триметиламоній)-бензил і 2,4,6-триметилбензил.In addition to those described above, mixed carbamates include: tert-amyl, 5-benzyl thiocarbamate, p-cyanobenzyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentyl, cyclopropylmethyl, p-decyclooxybenzyl, isopropylmethyl, 2,2-dimethoxycarbonylvinyl, O-(M, M-dimethyl-carboxamido)-benzyl, 1,1-dimethyl-3-(M,M-dimethylcarboxamido)propyl, 1,1-dimethyl-propynyl, di(2-pyridyl)methyl, 2-furanylmethyl, 2-iodoethyl , isobornyl, isobutyl, isonicotinyl, p(p'-methoxyphenyl-azo)benzyl, 1-methylcyclobutyl, 1-methylcyclohexyl, 1-methyl-1-cyclopropylmethyl, 1-methyl-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl, 1-methyl -i (p-phenylazophenyl)-ethyl, 1-methyl-1-phenylethyl, 1-methyl-1-(4-pyridyl)ethyl, phenyl, p-(phenylazo)benzyl, 2,4,6-tri-tert- butylphenyl, -(4-(trimethylammonium)-benzyl and 2,4,6-trimethylbenzyl.
АмідиAmides
Аміди включають: М-форміл, М-ацетил, М-хлорацетил, М-трихлорацетил, М-трифторацетил, М- фенілацетил, М-3-фенілпропіоніл, М-піколіноїл, М-З-піридилкарбоксамід, похідну М-бензоїлфенілаланіл, М- бензоїл і М-п-фенілбензоїл.Amides include: M-formyl, M-acetyl, M-chloroacetyl, M-trichloroacetyl, M-trifluoroacetyl, M-phenylacetyl, M-3-phenylpropionyl, M-picolinoyl, M-3-pyridylcarboxamide, M-benzoylphenylalanyl derivative, M- benzoyl and M-p-phenylbenzoyl.
Допоміжні продукти для розщеплення.Auxiliary products for cleavage.
Групи допоміжних продуктів для розщеплення включають: М-о-нітрофенілацетил, МІ-о- нітрофеноксиацетил, М-ацетоацетил, (М'-дитіобензилоксикарбоніламіно)ацетил, М-3-(п- гідроксифеніл)пропіоніл, М-3-(о-нітрофеніл)пропіоніл, М-2-метил-2-(о-нітрофенокси) пропіоніл, М-2-метил-2-(0- фентазофенокси)пропіонт, М-4-хлорбутирил, М-З-метил-З-нітробутирил, М-о-цінамоїл, похідну /-М- ацетилметіоніну, М-о-нітробензоїл, М-о-(бензоїлоксиметил)бензоїл і 4,5-дифеніл-3-оксазолін-2-он.Groups of cleavage byproducts include: M-o-nitrophenylacetyl, MI-o-nitrophenoxyacetyl, M-acetoacetyl, (M'-dithiobenzyloxycarbonylamino)acetyl, M-3-(p-hydroxyphenyl)propionyl, M-3-(o-nitrophenyl) )propionyl, M-2-methyl-2-(o-nitrophenoxy) propionyl, M-2-methyl-2-(0-phentazophenoxy)propiont, M-4-chlorobutyryl, M-3-methyl-3-nitrobutyryl, M -o-cinnamoyl, a derivative of /-M-acetylmethionine, M-o-nitrobenzoyl, M-o-(benzoyloxymethyl)benzoyl and 4,5-diphenyl-3-oxazolin-2-one.
Похідні циклічних імідівDerivatives of cyclic imides
Похідні циклічних імідів включають: М-фталімід, М-дитіасукциноїл, М-2,3-дифеніл-малеоїл, М-2,5- диметилпіроліл, адукт М-1,1,4,4-тетраметилдисилілазациклопентану, 5 -заміщений 1,3-диметил-1,3,5- триазациклогексан-2-он, 5-заміщений 1,3-дибензил-1,3,5-триазацикло-гексан-2-он і 1-заміщений 3,5-динітро-4- піридоніл.Derivatives of cyclic imides include: M-phthalimide, M-dithiasuccinoyl, M-2,3-diphenyl-maleoyl, M-2,5-dimethylpyrrolyl, M-1,1,4,4-tetramethyldisilylazacyclopentane adduct, 5-substituted 1,3 -dimethyl-1,3,5-triazacyclohexan-2-one, 5-substituted 1,3-dibenzyl-1,3,5-triazacyclo-hexan-2-one and 1-substituted 3,5-dinitro-4-pyridonyl .
Захисні групи для -МН включають: М-алкіл і М-арил аміни, похідні імінів, похідні енамінів і похідні з М- гетероатомом (такі як М-метал, М-М, М-Р, М-5і ії М-5), М-сульфеніл і М-сульфоніл.Protecting groups for -MH include: M-alkyl and M-aryl amines, imine derivatives, enamine derivatives, and derivatives with an M-heteroatom (such as M-metal, M-M, M-P, M-5i and M-5) , M-sulfenyl and M-sulfonyl.
М-алкіл і М-арил аміни.M-alkyl and M-aryl amines.
М-алкіл і М-арил аміни включають: М-метил, М-аліл, М-(2-(триметилсиліл)етоксил|-метил, /-М-3- ацетоксипропіл, М-(1-ізопропіл-4-нітро-2-оксо-З-піролін-З-іл)у, четвертинні амонієві солі, М-бензил, М-ди(4- метоксифеніл)метил, М-5-дибензосуберил, М-трифенілметил, М-(4-метоксифеніл)удифенілметил, - М-9- фенілфлуореніл, М-2,7-дихлор-9-флуоренілметилен, М-фероценілметил і М-2-піколіламін М'-оксид.M-alkyl and M-aryl amines include: M-methyl, M-allyl, M-(2-(trimethylsilyl)ethoxyl|-methyl, /-M-3- acetoxypropyl, M-(1-isopropyl-4-nitro- 2-oxo-3-pyrroline-3-yl), quaternary ammonium salts, M-benzyl, M-di(4-methoxyphenyl)methyl, M-5-dibenzosuberyl, M-triphenylmethyl, M-(4-methoxyphenyl)udiphenylmethyl , - M-9-phenylfluorenyl, M-2,7-dichloro-9-fluorenylmethylene, M-ferrocenylmethyl and M-2-picolylamine M'-oxide.
Похідні імінівDerivatives of imines
Похідні імінів включають: М-1,1-диметилтіометилен, М-бензиліден, М-п-метоксибензиліден, /-М- дифенілметилен, М-|(2-піридил)мезитил|Іметилен, М-(М,М'-диметиламінометилен), М,М'-ізопропіліден, М-п- нітробензиліден, М-саліциліден, М-5-хлорсаліциліден, /М-(5-хлор-2-гідроксифеніл)-фенілметилен і М- циклогексиліден.Derivatives of imines include: M-1,1-dimethylthiomethylene, M-benzylidene, M-p-methoxybenzylidene, /-M-diphenylmethylene, M-|(2-pyridyl)mesityl|imethylene, M-(M,M'-dimethylaminomethylene) , M,M'-isopropylidene, M-p-nitrobenzylidene, M-salicylidene, M-5-chlorosalicylidene, /M-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-phenylmethylene and M-cyclohexylidene.
Похідні енамінів Прикладом похідної енаміну є М-(5,5-диметил-3З-оксо-1-циклогексент).Derivatives of enamines An example of an enamine derivative is M-(5,5-dimethyl-33-oxo-1-cyclohexene).
Похідні, що містять М-гетеро атомDerivatives containing an M-hetero atom
М-метал похідні включають: похідні М-борану, похідну М-дифенілборинової кислоти, /-М-M-metal derivatives include: M-borane derivatives, M-diphenylboronic acid derivative, /-M-
Іфеніл(пентакарбонілхром- чи вольфрам)| карбеніл і М-мідь чи М-цинк хелат. Приклади М,М-похідних включають: М-нітро, М-нітрозо і М-оксид. Приклади М-Р похідних включають: М-дифенілфосфініл, М- диметилтіофосфініл, М-дифенілтіофосфініл, М-діалкіл фосфорил, М-дибензил фосфорил і /М- дифенілфосфорил. Приклади М-сульфеніл похідних включають: М-бензолсульфеніл, МІ-о- нітробензолсульфеніл, М-2,4-динітробензол-сульфеніл, М-пентахлорбензолсульфеніл, М-2-нітро-4-метокси- бензолсульфеніл, М-трифенілметилсульфеніл і М-З-нітропіридинсульфеніл. М-сульфоніл похідні включають:Ifenyl (pentacarbonylchromium or tungsten)| carbenyl and M-copper or M-zinc chelate. Examples of M,M-derivatives include: M-nitro, M-nitroso, and M-oxide. Examples of M-P derivatives include: M-diphenylphosphinyl, M-dimethylthiophosphinyl, M-diphenylthiophosphinyl, M-dialkyl phosphoryl, M-dibenzyl phosphoryl and /M-diphenylphosphoryl. Examples of M-sulfenyl derivatives include: M-benzenesulfenyl, M-o-nitrobenzenesulfenyl, M-2,4-dinitrobenzenesulfenyl, M-pentachlorobenzenesulfenyl, M-2-nitro-4-methoxybenzenesulfenyl, M-triphenylmethylsulfenyl and M-Z -nitropyridinesulfenyl. M-sulfonyl derivatives include:
М-п-толуолсульфоніл, М-бензолсульфоніл, М-2,3,6-триметил-4-метоксибензол-сульфоніл, М-2,4,6- триметоксибензолсульфоніл, М-2,6-диметил-4-метоксибензолсульфонт, М-пентаметилбензолсульфоніл,M-p-toluenesulfonyl, M-benzenesulfonyl, M-2,3,6-trimethyl-4-methoxybenzenesulfonyl, M-2,4,6-trimethoxybenzenesulfonyl, M-2,6-dimethyl-4-methoxybenzenesulfonate, M- pentamethylbenzenesulfonyl,
М,2,3,5,6--тетраметил-4-метоксибензолсульфоніл, М-4-метоксибензолсульфоніл, М-2,4,6- триметилбензолсульфоніл, М-2,6-диметокси-4-метил бензол сульфоніл, М-2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6- сульфоніл, М-метансульфоніл, М-Д-триметилсилілетансульфоніл, М-9-антраценсульфоніл, /-М-4-(48- диметоксинафтил-метил)-бензолсульфоніл, М-бензилсульфоніл, М-трифторметилсульфоніл і М- фенацилсульфоніл.M,2,3,5,6-tetramethyl-4-methoxybenzenesulfonyl, M-4-methoxybenzenesulfonyl, M-2,4,6- trimethylbenzenesulfonyl, M-2,6-dimethoxy-4-methyl benzene sulfonyl, M-2 . , M-trifluoromethylsulfonyl and M-phenacylsulfonyl.
Досліджувані сполуки, які замасковані чи захищені, можуть бути проліками, сполуками, засвоєними чи іншим способом трансформованими іп мімо у кінцеву досліджувану сполуку, наприклад, швидкоплинно в ході метаболізму. Трансформація може бути здійснена гідролізом чи окисненням, у результаті контакту з рідиною в організмі, такою як кров, або в результаті дії кислот чи ферментів печінки, шлунку і кишечнику чи інших ферментів.Test compounds that are masked or protected may be prodrugs, compounds that are absorbed or otherwise transformed into the final test compound, for example, rapidly through metabolism. The transformation can be effected by hydrolysis or oxidation, by contact with a body fluid such as blood, or by the action of acids or enzymes of the liver, stomach and intestines, or other enzymes.
Ознаки винаходу далі описуються в прикладах, наведених нижче.Features of the invention are further described in the examples below.
Приклад 1 4-хлор-2-(4,4-диметил-4,5-дигідро-оксазол-2-іл)-феніл|-(4-йод-2-метил-феніл)-амін (18)Example 1 4-chloro-2-(4,4-dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-phenyl|-(4-iodo-2-methyl-phenyl)-amine (18)
(Схема 2, К-СІ, В2-АзеН, КА-СНз) а). Суміш з 5-хлор-2-метоксибензойної кислоти 16 (14,8г, 0,0793моль) і 5БОСІ» (28,31г, 14,97мл, 0,1584моль) кип'ятять протягом 2 годин і надлишок 5ОСІ»2 видаляється у вигляді білого осаду, що випав.(Scheme 2, K-SI, B2-AzeH, KA-CH3) a). A mixture of 5-chloro-2-methoxybenzoic acid 16 (14.8 g, 0.0793 mol) and 5BOCI" (28.31 g, 14.97 ml, 0.1584 mol) is boiled for 2 hours and the excess of 5OBCI"2 is removed as white precipitate that fell out.
Тверду речовину розчиняють у СНеоСі» і додають у розчин 2-аміно-2-метил-1-пропанолу (13,98г, 14,97мл, 0,1584моль) у СНосСі», охолодженому в крижаній бані. Крижану баню забирають і після перемішування при кімнатній температурі протягом З годин випадає білий осад. Осад відокремлюють фільтрацією і видаляють.The solid is dissolved in SNeoSi» and added to a solution of 2-amino-2-methyl-1-propanol (13.98g, 14.97ml, 0.1584mol) in SNeoSi» cooled in an ice bath. The ice bath is removed, and after stirring at room temperature for 3 hours, a white precipitate falls out. The sediment is separated by filtration and removed.
Фільтрат концентрують до жирного безбарвного масла. ОСІ» (17,4мл) додають до масла по краплях.The filtrate is concentrated to a fatty, colorless oil. OSI" (17.4 ml) is added to the oil drop by drop.
Відбувається екзотермічна реакція з одержанням вільного поточного розчину. Після перемішування протягом хвилин реакційну суміш виливають в ЕСО (діетиловий ефір) (200мл). При цьому виділяється масло. ШарAn exothermic reaction occurs with the formation of a free flowing solution. After stirring for minutes, the reaction mixture was poured into ESO (diethyl ether) (200 ml). At the same time, oil is released. Layer
ЕБО (ефірний шар) відокремлюють декантацією і видаляють. Маслянистий залишок розчиняють у мінімальній кількості води, переводять в основну форму водним 2095 Маон і екстрагують ЕТО. Ефірний шар сушать (КСО) і концетрують до одержання речовини 17 у вигляді коричневого масла. Вихід 14,63г (77905). р) мл ЛДА (літій діїізопропіл-амід) у 2М розчині ТГФ (тетрагідрофурану) додають до розчину 4-йод-2- метиланіліну (2,33г, 0,01Омоль) у ТГФ (15мл) при -78"С. Суміш охолоджують при -78"С протягом 30 хвилин. До неї додають розчин речовини 17 (1,199г, О0,005моль) у ТГФ (15мл). Суміш перемішують протягом 16 годин, і за цей час вона нагрівається до кімнатної температури. Реакційну суміш гасять (нейтралізують) водним МНАСІ і екстрагують ЕБО. Ефірний шар сушать (Мд5ЗО4) і концентрують до одержання сирого продукту 18 у вигляді коричневого масла. Масло очищають на хроматографічній колонці з кремнеземом. Елюювання з СНосСі» дає чистий продукт 1,7г (77905) - речовина 18 у вигляді коричневого масла. 409млг масла розчиняють у ЕСО і обробляють сумішшю ЕЮ2-НСІ, що дає солянокислу сіль у вигляді ясно-жовтого твердого осаду. Вихід 356,4мг (8195), т.пл. 324-330".EBO (ether layer) is separated by decantation and removed. The oily residue is dissolved in a minimum amount of water, converted to the basic form with aqueous 2095 Mahon and extracted with ETO. The ether layer was dried (KSO) and concentrated to obtain substance 17 in the form of a brown oil. Output 14.63g (77905). p) ml of LDA (lithium isopropyl amide) in a 2M solution of THF (tetrahydrofuran) is added to a solution of 4-iodo-2-methylaniline (2.33 g, 0.01 mol) in THF (15 ml) at -78"C. The mixture is cooled at -78"C for 30 minutes. A solution of substance 17 (1.199g, O0.005mol) in THF (15ml) is added to it. The mixture is stirred for 16 hours, during which time it warms to room temperature. The reaction mixture is quenched (neutralized) with aqueous MNASI and extracted with EBO. The ether layer was dried (Md5ZO4) and concentrated to obtain crude product 18 as a brown oil. The oil is purified on a chromatographic column with silica. Elution with CH2Cl3 gives pure product 1.7 g (77905) - substance 18 in the form of a brown oil. 409 ml of oil is dissolved in ESO and treated with a mixture of ЕЮ2-HCI, which gives a hydrochloric acid salt in the form of a light yellow solid precipitate. Yield 356.4 mg (8195), t.pl. 324-330".
Розрахунковий склад/знайдено для СівНівМгОСІ:- НСІ-О,5Н2гО: С, 4447/4432; Н, 4,15/3,94; М, 5,76/5,66.Calculated composition/found for SivNivMgOSI:- NSI-O,5H2gO: С, 4447/4432; H, 4.15/3.94; M, 5.76/5.66.
Приклад 2Example 2
І2,3-дифтор-6-(1 Н-тетразол-5-іл)-фенілі (4-йод-2-метил-феніл)-амін12,3-difluoro-6-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl (4-iodo-2-methyl-phenyl)-amine
М-: см г Мн н оо (СонедзМ.ної НM-: sm g Mn n oo (SonedzM.noi N
Ї Е І толуоліки! Ї в !And toluene! Eat in!
І2,3-дифтор-6-ціан-феніл|-(4-йод-2-метил-феніл)-амін (1,11г, Зммоль), азид натрію (0,255г, 3З,9ммоль) і гідрохлорид триетіламіну (0,537г, З 9Уммоль) суспедують у 10мл толуолу і перемішують при 1007С протягом 12 годин. Суміш концентрують і залишок очищають на хроматографічній колонці з елюентом етилацетат/метанол (10/1) до одержання піноподібного твердого продукту. Вихід приблизно 5095, т.пл. 83,4-88,7"С. І"Н ЯМР (СОСІз, 400ГцЦ) б/м.д. 7,69 (1Н, м, феніл-Н); 7,42 (1Н, с, феніл-Н); 7,21 (1Н, м, феніл-Н); 6,91 (1Н, дд, 9-16 2Гц, 8,3Гц, феніл-Н); 6,40 (1Н, дд, феніл-Н); 2,28 (ЗН, с, СН»).12,3-difluoro-6-cyano-phenyl|-(4-iodo-2-methyl-phenyl)-amine (1.11 g, 3 mmol), sodium azide (0.255 g, 33.9 mmol) and triethylamine hydrochloride (0.537 g , with 9Ummol) are suspended in 10 ml of toluene and stirred at 1007C for 12 hours. The mixture is concentrated and the residue is purified on a chromatographic column with an eluent of ethyl acetate/methanol (10/1) to obtain a foamy solid product. Output is approximately 5095, t.pl. 83.4-88.7"S. I"N NMR (SOSIz, 400Hz) b/m.d. 7.69 (1H, m, phenyl-H); 7.42 (1H, c, phenyl-H); 7.21 (1H, m, phenyl-H); 6.91 (1H, dd, 9-16 2Hz, 8.3Hz, phenyl-H); 6.40 (1H, dd, phenyl-H); 2.28 (ZN, s, SN").
Приклад ЗExample C
І6-(4,4-диметил-4,5-дигідро-оксазол-2-іл)-2,3-дифтор-феніл|-(4-йод-2-метил-феніл)-амін соон, УI6-(4,4-dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-2,3-difluoro-phenyl|-(4-iodo-2-methyl-phenyl)-amine soon, U
М (о (сосв, Н с є (2) 2-аміно-2-метил-1-пропанол сою.M (o (sosv), H c is (2) 2-amino-2-methyl-1-propanol.
Е ІE. I
Е Е !Eh!
ЕIS
Розчин 3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензойної кислоти (1,17г, Зммоль), оксаліл хлориду (0,457г, З,бммоль) у ЗОмл дихлорметану обробляють 2 краплями диметилформаміду, перемішують при кімнатній температурі протягом З годин і потім концентрують. Залишок розчиняють у 25мл дихлорметану, потім розчин додають по краплях у розчин 2-аміно-2-метил-1-пропанол (0,623г, 7ммоль) у 25мл дихлорметану при 0"С, потім перемішують при кімнатній температурі протягом 12 годин, фільтрують від осаду, фільтрат промивають водою, 595 водним бікарбонатом натрію, 1М НС, соляним розчином, сушать сульфатом натрію.A solution of 3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzoic acid (1.17 g, 3 mmol), oxalyl chloride (0.457 g, 3 mmol) in 30 ml of dichloromethane is treated with 2 drops of dimethylformamide, mixed at room temperature for 3 hours and then concentrate. The residue is dissolved in 25 ml of dichloromethane, then the solution is added dropwise to a solution of 2-amino-2-methyl-1-propanol (0.623 g, 7 mmol) in 25 ml of dichloromethane at 0"C, then stirred at room temperature for 12 hours, filtered from the sediment , the filtrate is washed with water, 595 aqueous sodium bicarbonate, 1M HCl, saline solution, dried with sodium sulfate.
Концентрування дає сирий продукт, який знову суспендують у 25мл хлороформу, потім при 0"С додають тіоніл хлорид і перемішують при кімнатній температурі протягом 15 годин, потім концентрують і залишок розчиняють у ЗОмл дихлорметану, додається 1М НСІ, щоб довести рН до величини 11, відокремлюють і екстрагують хлороформом, сушать сульфатом натрію. Концентрують і потім пропускають крізь колонку з елюентом гексан/дихлорметан (20/1) до одержання сполуки у вигляді білих кристалів. Вихід 6595,т.пл. 103,7-104,426.Concentration gives the crude product, which is resuspended in 25 ml of chloroform, then at 0"C thionyl chloride is added and stirred at room temperature for 15 hours, then concentrated and the residue is dissolved in 30 ml of dichloromethane, 1 M HCl is added to bring the pH to 11, separated and extracted with chloroform, dried with sodium sulfate, concentrated and then passed through a column with hexane/dichloromethane (20/1) as eluent to give the compound as white crystals, yield 6595, mp 103.7-104.426.
ІН ЯМР (СОСІз, 400ГЦ) б/м.д.10,2 (1Н, с, МН); 7,48-7,58 (1Н, м, феніл-Н); 7,48 (1Н, с, феніл-Н); 7,38 (1Н, д, у-8,5Гц, феніл-Н); 6,66-6,72 (1Н, м, феніл-Н); 6,58 (1Н, т, У-8,0Гц, феніл-Н); 4,01 (2Н, с, -СН»е-); 2,31 (ЗН, с, феніл-СН3»); 1,32 (6Н, с, -3(СНз)2-).IN NMR (SOSIz, 400 Hz) b/m.d. 10.2 (1H, s, MH); 7.48-7.58 (1H, m, phenyl-H); 7.48 (1H, c, phenyl-H); 7.38 (1H, d, y-8.5Hz, phenyl-H); 6.66-6.72 (1H, m, phenyl-H); 6.58 (1H, t, U-8.0Hz, phenyl-H); 4.01 (2H, c, -CH»e-); 2.31 (ZN, c, phenyl-CH3"); 1.32 (6H, c, -3(CH3)2-).
Приклад 4Example 4
Метиловий ефір 3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензойні кислоти оон о ь н й шо нівоиснюН ЙMethyl ether 3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzoic acids
Е | 77 со І й Е 3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензойну кислоту (5г) розчиняють у 100мл метанолу і до розчину додають 5 крапель концентрованої сірчаної кислоти, кип'ятять протягом 4 днів. Розчин пропускають крізь колонку з елюентом гексан/дихлорметан до одержання твердого продукту білого кольору, вихід 5090, т.пл. 90,1-90,426.E | 77 so I and E 3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzoic acid (5 g) is dissolved in 100 ml of methanol and 5 drops of concentrated sulfuric acid are added to the solution, boiled for 4 days . The solution is passed through a column with eluent hexane/dichloromethane to obtain a white solid product, yield 5090, m.p. 90.1-90.426.
ІН ЯМР (СОСІ», 400Гц) б/м.д. 8,92 (1Н, с, МН); 7,75-7,78 (1Н, м, феніл-Н); 7,49 (1Н, с, феніл-Н); 7,38 (1Н,IN NMR (SOSI", 400Hz) b/m.d. 8.92 (1Н, с, МН); 7.75-7.78 (1H, m, phenyl-H); 7.49 (1H, c, phenyl-H); 7.38 (1H,
дд, У-28,5Гц, 2,0Гц, феніл-Нн); 6,66-6,73 (1Н, м, феніл-Н); 6,56-6,60 (1Н, м, феніл-Н); 3,88 (ЗН, с, -ОСНз; 2,30 (ЗН, с, феніл-СНЗз).dd, U-28.5Hz, 2.0Hz, phenyl-Hn); 6.66-6.73 (1H, m, phenyl-H); 6.56-6.60 (1H, m, phenyl-H); 3.88 (ZN, c, -OSHz; 2.30 (ZN, c, phenyl-CHZz).
Приклад 5 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|4Н-(1,2,4|гриазол-3-іламін нм 005 умExample 5 5-13,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|4H-(1,2,4|griazol-3-ylamine nm 005 um
МУ МН ав аміногуанідик нітрат гу спр ж М с кмаоснусн,он ІMU MN av aminoguanidik nitrate gu spr zh M s kmaosnusn,on I
Й ! і й акAnd! and ac
ЕIS
ЕIS
Аміногуанідин нітрат (1,65г, 12ммоль) додають до розчину метоксиду натрію (0,648г, 12ммоль) у метанолі (12мл) при 0"С, потім додають метиловий ефір 3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензойної кислоти у вигляді метанольного розчину і суміш кип'ятять протягом 20 годин, концентрують, пропускають крізь колонку з елюентом гексан/етилацетат до одержання білого кристалічного продукту. Вихід 6095, т.пл. 191,7-192,076.Aminoguanidine nitrate (1.65g, 12mmol) is added to a solution of sodium methoxide (0.648g, 12mmol) in methanol (12ml) at 0"C, then 3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl) methyl ether is added -phenylamino)-benzoic acid in the form of a methanol solution and the mixture is boiled for 20 hours, concentrated, passed through a column with eluent hexane/ethyl acetate to obtain a white crystalline product. Yield 6095, mp 191.7-192.076.
ІН ЯМР (ДМСО, 400Гіц) б/м.д. 9,45 (1Н, с, -МН-), 7,79 (1Н, т, 9У-7,3Гц, феніл-Н); 7,51 (1Н, с, феніл-Н); 7,35 (1Н, д, У-10,1Гц, феніл-Н); 7,05-7,11 (1Н, м, феніл-Н); 6,44-6,48 (1Н, м, феніл-Н); 6,32 (2Н, с, -МНе-); 2,32 (ЗН, с,IN NMR (DMSO, 400 Hz) b/m.d. 9.45 (1H, s, -MH-), 7.79 (1H, t, 9U-7.3Hz, phenyl-H); 7.51 (1H, c, phenyl-H); 7.35 (1H, d, U-10.1Hz, phenyl-H); 7.05-7.11 (1H, m, phenyl-H); 6.44-6.48 (1H, m, phenyl-H); 6.32 (2Н, с, -МНе-); 2.32 (ZN, p,
СН»).SN").
Приклад 6 513,4-дифтор-2-(4-йод'2-метил-феніламіно)-фенілІ-1 З, АТоксадіазол-2-іламін 2 (о) чн, умExample 6 513,4-difluoro-2-(4-iodo'2-methyl-phenylamino)-phenylI-1Z, AToxadiazol-2-ylamine 2 (o) chn, um
Н ОМ сою. ВГСМІМансо, (водні КкN OM soy. VGSMIManso, (water Kk
Дюксан, кімн. т.Duquesne, room t.
Е І!Oh and!
Е й !Eh!
ЕIS
До розчину гідразиду 3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензойної кислоти (0,806г, 2ммоль) у 5мл діоксану додають ціан бромід (0,212г, 2ммоль), розчинений у бікарбонаті натрію (0,17г, 2ммоль) у 5мл води.Cyan bromide (0.212 g, 2 mmol) dissolved in sodium bicarbonate (0 ,17g, 2mmol) in 5ml of water.
Отриману суміш перемішують протягом 18 годин при кімнатній температурі. Розчин концентрують, і залишок пропускають крізь колонку з елюентом гексан/етилацетат (3/1) до одержання продукту, який після перекристалізації з етилацетату/гексану дає кристали блідо-жовтого кольору. Вихід 5895, т.пл. 183,7-184,076.The resulting mixture is stirred for 18 hours at room temperature. The solution is concentrated, and the residue is passed through a column with eluent hexane/ethyl acetate (3/1) to obtain the product, which after recrystallization from ethyl acetate/hexane gives pale yellow crystals. Exit 5895, t.pl. 183.7-184.076.
ІН ЯМР (СОС І», 400Гц) б/м.д, 8,87 (1Н, с, -МН-); 7,52 (1Н, с, феніл-Н); 7,45-7,49 (1Н, м, феніл-Н); 7,40 (1Н, д, У-8,3Гц, феніл-Н); 6,77-6,83 (1Н, м, феніл-Н); 6,60-6,63 (1Н, м, феніл-Н); 5,02 (2Н, с,-МН»); 2,36 (ЗН, с СН).IN NMR (SOS I", 400Hz) b/m.d, 8.87 (1Н, с, -МН-); 7.52 (1H, c, phenyl-H); 7.45-7.49 (1H, m, phenyl-H); 7.40 (1H, d, U-8.3Hz, phenyl-H); 6.77-6.83 (1H, m, phenyl-H); 6.60-6.63 (1H, m, phenyl-H); 5.02 (2Н, с,-МН»); 2.36 (ZH, with CH).
Приклад 7 2-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензоїлі|гіразинкарботіамід соон МExample 7 2-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzoyl|gyrazinecarbothiamide soon M
М (о (сосі, ву й н ть, НM (o (sosi, vu y n t, N
Е шани ! р оHey respects! r o
Е жльаAlas
Е -IS -
Розчин 3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензойної кислоти (3,9г, 0,01моль), оксалілу хлориду (1,90г, 0,015моль) у 40мл дихлорметану обробляють 2 краплями диметилформаміду, і перед концентруванням перемішують при кімнатній температурі протягом З годин. Залишок розчиняють у т1О0мл тетрагідрофурану і додають до розчину тіосемікарбазіду (2,0г, 0,022моль) у 5О0мл тетрагідрофурану при температурі 0"С, перемішують при кімнатній температурі протягом 14 годин. Концентрують і пропускають крізь хроматографічну колонку з елюентом гексан/етилацетат (1/1) до одержання 2,91г твердого жовтого продукту.A solution of 3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzoic acid (3.9 g, 0.01 mol), oxalyl chloride (1.90 g, 0.015 mol) in 40 ml of dichloromethane is treated with 2 drops of dimethylformamide , and stirred at room temperature for 3 hours before concentration. The residue is dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and added to a solution of thiosemicarbazide (2.0 g, 0.022 mol) in 500 ml of tetrahydrofuran at a temperature of 0"C, stirred at room temperature for 14 hours. Concentrate and pass through a chromatographic column with the eluent hexane/ethyl acetate (1/1 ) to obtain 2.91 g of solid yellow product.
Вихід 6395.Exit 6395.
ІН ЯМР (ДМСО, 400Гцу) б/м.д. 10,58 (1Н, с, -МН-); 9,28 (1Н, с, -МН-); 8,83 (1Н, с, -МН-); 7,95 (1Н, с, феніл-Н); 7,12-7,75 (2Н, м, МН»); 7,51 (1Н, с, феніл-Н); 7,37 (1Н, дд, У-8,6Гц, 1,7Гц, феніл-Н); 7,16 (1Н, дд, 9У-17 Гц, 9,О0Гц, феніл-Н); 6,40-6,50 (1Н, м, феніл-Н); 5,02 (2Н, с, -МН»г); 2,00 (ЗН, с, СНЗ).IN NMR (DMSO, 400Hz) b/m.d. 10.58 (1Н, с, -МН-); 9.28 (1Н, с, -МН-); 8.83 (1Н, с, -МН-); 7.95 (1H, c, phenyl-H); 7.12-7.75 (2Н, m, МН»); 7.51 (1H, c, phenyl-H); 7.37 (1H, dd, Y-8.6Hz, 1.7Hz, phenyl-H); 7.16 (1H, dd, 9U-17 Hz, 9.00 Hz, phenyl-H); 6.40-6.50 (1H, m, phenyl-H); 5.02 (2H, s, -MH»g); 2.00 (ZN, s, SNZ).
Приклад 8 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-4Н-(1,2,4|гриазол-З3-тіол ь ЕExample 8 5-13,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-4H-(1,2,4|griazole-3-thiol) E
Е І о ві книмуниМ и ; Н СО изоснаснон Н ни и. и Геї и7стик г НВ 2-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензоїлігідразинкарботіоамід (1,386г, Зммоль) розчиняють у 15мл безводного метанолу, додають при 0"С за один прийом 2,5мл метоксиду натрію (25ваг.9о у метанолі).E I o vi knymuniM i ; НСО isosnasonon Ни и и. 2-IZ,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzoylhydrazinecarbothioamide (1.386 g, Zmmol) is dissolved in 15 ml of anhydrous methanol, added at 0"C in one dose 2, 5ml of sodium methoxide (25g.9o in methanol).
Перед концентруванням отриману суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 17 годин.Before concentration, the resulting mixture is heated under reflux for 17 hours.
Пропускають крізь колонку з елюентом гексан/етилацетат до одержання продукту у вигляді білих голчастих кристалів. Вихід 4095, т.пл. 196,57С (з розк.).Pass through a column with eluent hexane/ethyl acetate to obtain the product in the form of white needle crystals. Exit 4095, t.pl. 196.57C (with calculation).
ІН ЯМР (ДМСО, 400ГцЦ) б/м.д.13,87 (1Н, с, -МН-); 13,80 (1Н, с, -МН-); 8,16 (1Н, с-МН-); 7,61-7,65 (1Н, м, феніл-Н); 7,48 (1Н, с, феніл-Н); 7,32 (1Н, дд, уУ-8,6Гц, 2,2Гц, феніл-Н); 7,24 (1Н, дд, 9У-16,4Гц, 9,5Гуц, феніл-Н); 6,42-6,46 (1Н, м, феніл-Н); 5,02 (2Н, с, -МН»); 2,20 (ЗН, с, СН).IN NMR (DMSO, 400 Hz) b/m.d. 13.87 (1Н, с, -МН-); 13.80 (1Н, с, -МН-); 8.16 (1H, c-MH-); 7.61-7.65 (1H, m, phenyl-H); 7.48 (1H, c, phenyl-H); 7.32 (1H, dd, uU-8.6Hz, 2.2Hz, phenyl-H); 7.24 (1H, dd, 9U-16.4 Hz, 9.5 Hz, phenyl-H); 6.42-6.46 (1H, m, phenyl-H); 5.02 (2Н, с, -МН»); 2.20 (ZN, c, CH).
Приклад 9 (2,3-дифтор-6-11,3,4|оксадіазол-2-іл-феніл)-(4-йод-2-метил-феніл)-амінExample 9 (2,3-difluoro-6-11,3,4|oxadiazol-2-yl-phenyl)-(4-iodo-2-methyl-phenyl)-amine
М МеM Me
М в) ЧІM c) CHI
Со І НС(ОЕО» | МSo I NS (OEO" | M
МЕ РОН, ЕНME RON, EN
Е І Е ІE I E I
Е ЕE E
Гідразид 3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензойної кислоти (146мг, 0,3бммоль) суспендують у 7мл абсолютного етанолу і 2мл НС(ОЕ)з додають разом із приблизно Змг рТ5онН (п-толуолсульфокислота).3,4-Difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzoic acid hydrazide (146 mg, 0.3 mmol) is suspended in 7 ml of absolute ethanol and 2 ml of HC(OE)z is added along with about 3 mg of rT5onH (n -toluenesulfonic acid).
Реакційну суміш нагрівають до кипіння протягом З годин, охолоджують і концентрують у роторному випарнику.The reaction mixture is heated to boiling for 3 hours, cooled and concentrated in a rotary evaporator.
Реакційну суміш очищають (5102, 4:1 гек-сан/етилацетат) до одержання 117мг (7995) (2,3-дифтор-6-The reaction mixture was purified (5102, 4:1 hexane/ethyl acetate) to obtain 117 mg (7995) (2,3-difluoro-6-
И,3,оксадіазол-2-іл-феніл)-(4-йод-2-метил-феніл)-аміну у вигляді жовтого порошку.I,3,oxadiazol-2-yl-phenyl)-(4-iodo-2-methyl-phenyl)-amine in the form of a yellow powder.
Т.кип. 144,4-145,576.T.kip 144.4-145.576.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) б 8,89 (с, 1Н); 8,44 (с, 1Н); 7,66 (м, 1Н); 7,52 (д, 951,7Гц, 1Н); 7,38 (дд, 9-8,5, 1,9Гц, 1); 6,83 (м, 1Н); 6,14 (дд, 928,5, 5,9Гц, 1Н); 2,37 (с, ЗН).IN NMR (400 MHz, SOSIz) b 8.89 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 7.66 (m, 1H); 7.52 (d, 951.7Hz, 1H); 7.38 (dd, 9-8.5, 1.9 Hz, 1); 6.83 (m, 1H); 6.14 (dd, 928.5, 5.9Hz, 1H); 2.37 (c, ZN).
Приклад 10 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-(1,3,оксадіазол-2-тіолExample 10 5-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-(1,3,oxadiazole-2-thiol)
М МихM Mich
Її о кавіHer about coffee
М св, Кон МM. St., Kon M
Е ! сни Е 1IS ! dreams E 1
Е ЕE E
Гідразид 3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензойної кислоти (170мг, 0,42ммоль) суспендуют у 7мл абсолютного етанолу і охолоджують до 0"С. До нього додають дисульфід вуглецю (сірковуглець) (74мг, 0,97ммоль), а потім 24мг (0,42ммоль) порошкоподібного КОН. Реакційну суміш перемішують протягом 1 години при 0"С, протягом 1 години при кімнатній температурі, і кип'ятять протягом З годин до одержання гомогенної реакційної суміші. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, при якій формується осад. Потім додають воду і реакційну суміш розбавляють 5мл етилацетату. Щоб підкислити водний шар (рн-г2) додають 1М НС. Водний шар З рази екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушать над3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-benzoic acid hydrazide (170 mg, 0.42 mmol) is suspended in 7 ml of absolute ethanol and cooled to 0"C. Carbon disulfide (carbon disulfide) is added to it (74 mg, 0.97 mmol), followed by 24 mg (0.42 mmol) of powdered KOH. The reaction mixture was stirred for 1 hour at 0°C, for 1 hour at room temperature, and boiled for 3 hours until a homogeneous reaction mixture was obtained. The reaction mixture is cooled to room temperature, at which a precipitate forms. Then water is added and the reaction mixture is diluted with 5 ml of ethyl acetate. To acidify the aqueous layer (pH-g2) add 1 M of HC. The aqueous layer is extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers are dried over
Маг25О4 і концентрують до одержання Обмг (5195) 5-І3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|- 1,9 «оксадіазол-2-тіолу у вигляді жовтого порошку. Т пл. 231,8-232,870. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз,) б 7,62 (м, 2Н); 7,47 (с, 1Н); 7,30 (комплекс м, 2Н); 6,44 (дд, 9У-8,0, 4,5Гц, 1Н); 2,19 (с, ЗН).Mag25O4 and concentrate to obtain Obmg (5195) 5-I3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamino)-phenyl|-1,9-oxadiazole-2-thiol in the form of a yellow powder. T square 231.8-232.870. "H NMR (400 MHz, SOCI3,) b 7.62 (m, 2H); 7.47 (s, 1H); 7.30 (complex m, 2H); 6.44 (dd, 9U-8.0, 4.5Hz, 1H); 2.19 (s, ЗН).
Приклад 11Example 11
Каскадний аналіз інгібіторів МАР кіназиCascade analysis of MAP kinase inhibitors
Впровадження ЗР у мієлін-основний білок (МВР) аналізують у присутності глутатіону З-трансферази химерного білка, що містить р4А4МАР кіназу (З5Т-МАРК) і глутатіону 5-трансферази химерного білка, що містить раБМЕК (о5Т-МЕК). Розчин для аналізу містить 20ММ НЕРЕБ, рнН7,4,10мМ Масі», 1мМ ЕСТА, 50мкМThe introduction of ZR into myelin basic protein (MBP) is analyzed in the presence of glutathione 3-transferase of a chimeric protein containing p4A4MAP kinase (Z5T-MAPK) and glutathione 5-transferase of a chimeric protein containing raBMEK (o5T-MEK). The solution for analysis contains 20 MM NEREB, pH 7.4, 10 mM Masi", 1 mM ESTA, 50 µM
ІМ-З2РІАТР, 1О0мкг С5Т-МЕК, 0,5мкг О5Т-МАРК і 40мкг МВР у загальному об'ємі 100мкл. Реакції зупиняють після 20 хвилин шляхом додавання трихлороцтової кислоти і фільтрують крізь шар СОБ/С фільтра. ЗР, затриманий на фільтрувальному шарі, визначають з використанням приладу 1205 Веїаріаїє. Сполуки оцінюють при 10мкМ по можливості інгібувати впровадження З2Р.IM-Z2RIATR, 100 µg of C5T-MEK, 0.5 µg of O5T-MARK and 40 µg of MVR in a total volume of 100 µl. Reactions are stopped after 20 minutes by adding trichloroacetic acid and filtered through a SOB/C filter layer. ZR, retained on the filter layer, is determined using the 1205 Veilariae device. The compounds are evaluated at 10 μM for the possibility of inhibiting the introduction of Z2R.
Щоб переконатися чи дійсно сполуки інгібують 55Т-МЕК і 55Т-МАРК, застосовують два додаткових протоколи (аналізу) У першому аналізі сполуки додають у пробірки, що містять 55Т-МЕК з наступним додаванням СЗТ-МАРК, МВР і у-2РІАТР. В другому аналізі компоненти додають у пробірки, що містять якIn order to verify whether the compounds really inhibit 55T-MEK and 55T-MARK, two additional protocols (analysis) are used. In the first analysis, the compounds are added to test tubes containing 55T-MEK followed by the addition of NWT-MARK, MVR and y-2RIATR. In the second analysis, the components are added to tubes containing as
С5Т-МЕК, так і С5Т-МАРК, з наступним додаванням МВР і (у-2РІ АТР.C5T-MEK and C5T-MARK, with the subsequent addition of MVR and (u-2RI ATR.
Сполуки, які показують активність в обох аналізах визнають МАРК-інгібіторами, у той час як сполуки, що показують активність тільки в першому аналізі визнають МЕК інгібіторами.Compounds that show activity in both assays are recognized as MAPK inhibitors, while compounds that show activity only in the first assay are recognized as MEK inhibitors.
Приклад 12Example 12
Аналіз МАР кінази іп мігоAnalysis of MAP kinase ip migo
Інгібуюча активність може бути підтверджена в прямому аналізі Для МАР кінази, їмкг 5Т-МАРК інкубують з 40мкг МВР протягом 15 хвилин при температурі 30"С в загальному об'ємі 5О0мкл, що містить ЗХ0ММ тріс (рН7,5), 10мкМ Масі», 2мкМ ЕСТА і 10мкМ Гу-2РІ|АТР. Реакцію зупиняють шляхом додавання модельного буфера 505 Леммлі, і фосфорилований МВР розчиняють за допомогою електрофореза на 1095 поліакриламідному гелі. Радіоактивність включену в МВР, визначають як авторадіографічно, так і сцинтиляційним розрахунком виділеного діапазону.Inhibitory activity can be confirmed in a direct assay. For MAR kinase, 1 kg of 5T-MARK is incubated with 40 μg of MVR for 15 minutes at a temperature of 30"C in a total volume of 500 μl, containing 300 μl Tris (pH7.5), 10 μM Masi", 2 μM ESTA and 10 μM Hu-2RI|ATP. The reaction is stopped by adding 505 Laemmli model buffer, and phosphorylated MVR is resolved by electrophoresis on a 1095 polyacrylamide gel. Radioactivity incorporated into MVR is determined both autoradiographically and by scintillation counting of the selected band.
Приклад 13Example 13
Аналіз МЕК іп мігоAnalysis of MEK ip migo
Для визначення прямої активності МЕК, їОмкг 55Т-МЕК інкубують з 5мкг глутатіону 5-трансферази химерного білка, що містить р44МАР кіназу з лізином, до мутації аланіну в позиції 71 (55Т-МАРК-КА). Ця мутація виключає кіназну активність МАРК, оскільки кіназна активність залишається приписаною до доданогоTo determine the direct activity of MEK, 100 μg of 55T-MEK is incubated with 5 μg of glutathione 5-transferase of a chimeric protein containing p44MAP kinase with lysine, until the alanine mutation in position 71 (55T-MARK-KA). This mutation eliminates the kinase activity of MAPK, as the kinase activity remains attributed to the addn
МЕК. Ікубування здійснюють протягом 15 хвилин при температурі 30"С в загальному об'ємі 50мкл, що містить 5ОММ тріс (рН7,5), 10мкМ МосСіг, 2мкМ ЕСТА і 10мкМ |у-2РІ|ІАТР. Реакцію зупиняють шляхом додавання модельного буфера 505 Леммлі. Фосфорилований МВР розчиняють за допомогою електрофореза на 1095 поліакриламідному гелі. Радіоктивність, включену в з5Т-МАРК-КА, визначають як авторадіографічно, так і наступним сцинтиляційним розрахунком виділеного діапазону. На додаток використовують штучно активований МЕК, що містить серин, до мутацій глутамату в позиціях 218 і 222 (55Т-МЕК-2Е). Коли ці два сайта фосфориловані, активність МЕК зростає. Фосфорилування цих двох сайтів може бути імітовано мутаціями залишків серину до глутамату. Для цього аналізу Змкг З5Т-МЕК-2Е інкубують з 5мкг З5Т-МАРК-КА протягом 15 хвилин при температурі 309С в тім же реакційному буфері, як описано вище. Реакцію завершують, і аналіз проводять аналогічно описаному вище.MEC. Incubation is carried out for 15 minutes at a temperature of 30"C in a total volume of 50 μl containing 5 mM Tris (pH7.5), 10 μM Mossig, 2 μM ESTA, and 10 μM |u-2RI|IATR. The reaction is stopped by adding model buffer 505 Laemmli. Phosphorylated MVR is resolved by electrophoresis on a 1095 polyacrylamide gel. The radioactivity incorporated into z5T-MARK-KA is determined both autoradiographically and by subsequent scintillation calculation of the selected range. In addition, artificially activated MEK containing serine is used to mutate glutamate at positions 218 and 222 (55T-MEK-2E). When these two sites are phosphorylated, MEK activity increases. Phosphorylation of these two sites can be mimicked by mutations of serine residues to glutamate. For this assay, Zmkg З5T-MEK-2E is incubated with 5 μg of Z5T-MARK-KA for 15 minutes at 30°C in the same reaction buffer as described above.The reaction is terminated and the analysis is carried out as described above.
Приклад 14Example 14
Аналіз МАР кінази здорових клітинMAR kinase analysis of healthy cells
Щоб визначити, чи блокують сполуки активацію МАР кінази в здорових клітинах, використовують наступний аналіз. Клітини поміщають у багатолункові пробірки (чашки Петрі) і вирощують їх до злиття. З клітин видаляють сироватку протягом ночі. Клітини протягом 30 хвилин піддають впливу необхідних концентрацій сполуки або розчинника (ДМСО), з наступним додаванням фактора росту, наприклад, РОСЕ (10Онг/мл). Після хвилинної обробки фактором росту, клітини промивають РВ5 і лізують у буфері, що містить 70мМ масі, 10О0мл НЕРЕЗ (рН7 4), 50мММ гліцеринфосфату і 195 Тритон Х-100. Лізати просвітлюють центрифугуванням при 13.000х9д за 10 хвилин. 5мкг отриманого супернатанту інкубують з 10мкг асоційованого протеїну-2 (Марг2) протягом 15 хвилин при температурі 30"С в загальному об'ємі 25мкл, що містить 50мМ тріс (рН 7,4), 10МмМTo determine whether compounds block activation of MAP kinase in healthy cells, the following assay is used. Cells are placed in multiwell tubes (Petri dishes) and grown until confluent. Serum is removed from the cells overnight. Cells are exposed to the required concentrations of the compound or solvent (DMSO) for 30 minutes, followed by the addition of a growth factor, for example, ROSE (10 ng/ml). After a minute treatment with the growth factor, the cells are washed with PB5 and lysed in a buffer containing 70mM mass, 10O0ml NEREZ (pH7 4), 50mM glycerol phosphate and 195 Triton X-100. Lysates are clarified by centrifugation at 13,000x9d for 10 minutes. 5 μg of the obtained supernatant is incubated with 10 μg of associated protein-2 (Marg2) for 15 minutes at a temperature of 30"C in a total volume of 25 μl containing 50 mM Tris (pH 7.4), 10 mM
МаСсіІг, 2ММ ЕСТА і зомкМ Гу-2Р|АТР. Реакцію зупиняють шляхом додавання модельного буфера 505 Леммлі.MaSsiIg, 2MM ESTA and zomkM Gu-2R|ATR. The reaction is stopped by adding 505 Laemmli model buffer.
Фосфорилований Мар2 розчиняють на 7,590 поліакриламідному гелі і загальну радіоктивність визначають сцинтиляційним розрахунком виділеного діапазону.Phosphorylated Mar2 is dissolved on a 7,590 polyacrylamide gel and the total radioactivity is determined by scintillation calculation of the selected range.
Приклад 15Example 15
Вирощування моношаруGrowing a monolayer
Клітини поміщають у багатолункові пробірки (чашки Петрі) від 10000 до 2000Оклітин/мл. Через 48 годин після їх посіву, додають досліджувані сполуки до середовища клітинного росту і продовжують інкубацію протягом двох додаткових днів. Потім клітини видаляють із гнізд при інкубуванні з трипсином і підраховують лічильником Коултера.Cells are placed in multiwell test tubes (Petri dishes) from 10,000 to 2,000 cells/ml. 48 hours after their seeding, test compounds are added to the cell growth medium and incubation is continued for two additional days. The cells are then removed from the nests by incubation with trypsin and counted with a Coulter counter.
Приклад 16Example 16
Вирощування на м'якому агаріCultivation on soft agar
Клітини висівають у З5мл чашки від 5000 до 10000Оклітин/чашку, що використовують середовище росту, що містить 0,395 агару. Після заморожування агару до твердого стану клітини переносять в інкубатор при температурі 37"С. Після вирощування протягом 7-10 днів видимі колонії підраховують вручну за допомогою препарувального мікроскопа.Cells are seeded in 35 ml dishes from 5,000 to 10,000 cells/dish using a growth medium containing 0.395 agar. After freezing the agar to a solid state, the cells are transferred to an incubator at a temperature of 37"C. After growing for 7-10 days, visible colonies are counted manually using a dissecting microscope.
Приклад 17Example 17
Індукований колагеном артрит у мишейCollagen-induced arthritis in mice
Індукований колагеном артрит (СІА) типу Ії у мишей є експериментальною моделлю артриту, який має ряд патологічних, імунологічних і генетичних ознак, загальних з ревматоїдними артритами. Це захворювання викликане імунізацією ОВА/1 мишей 10Омкг колагену типу Ії, який є основним компонентом суглобного хряща, уведеного підшкірно допоміжним комплектом Фреунда. Сприйнятливість до хвороби регулюють через локус гена класу Ії МНС, який аналогічний асоціації ревматоїдних артритів з НСА-ОН4.Collagen-induced arthritis (CIA) type II in mice is an experimental model of arthritis that shares a number of pathological, immunological and genetic features common to rheumatoid arthritis. This disease is caused by immunization of OVA/1 mice with 10 µg of type II collagen, which is the main component of articular cartilage, injected subcutaneously with Freund's adjuvant kit. Susceptibility to the disease is regulated through the MHC class II gene locus, which is similar to the association of rheumatoid arthritis with NSA-OH4.
Прогресуючі і запальні артрити розвиваються в більшості імунізованих мишей, і характеризуються приростом ширини лапи до 10095. Випробувану сполуку вводять мишам у різних кількостях, таких як 20, 60, 100 ї 200мг/кг ваги тіла в день. Тривалість випробувань може становити від декількох тижнів до декількох місяців, наприклад, 40, 60 чи 80 днів. Для оцінки розвитку хвороби від еритеми і набряку (фаза 1), об'єднаної дисторзії (фаза 2), до об'єднаного анкілозу (фаза 3) використовують клінічний розрахунковий індекс. Хвороба протікає так, що може впливати на одну чи на всі лапи у тварин, у зв'язку з цим загальна можлива сума балів для кожної миші - 12. Гістологія артритного суглобу виявляє сіновіт, утворення панусу й ерозію хряща і кістки.Progressive and inflammatory arthritis develops in most of the immunized mice, and is characterized by an increase in paw width up to 10095. The test compound is administered to mice in various amounts, such as 20, 60, 100, and 200 mg/kg body weight per day. The duration of the trials can be from several weeks to several months, for example, 40, 60 or 80 days. To assess the development of the disease from erythema and edema (phase 1), combined distortion (phase 2), to combined ankylosis (phase 3), a clinical calculation index is used. The disease progresses in such a way that it can affect one or all paws in animals, therefore the total possible sum of points for each mouse is 12. Histology of an arthritic joint reveals synovitis, pannus formation and erosion of cartilage and bone.
Усі деформації в мишей, які сприйнятливі до СІА, мають високу реакцію антитіла стосовно колагену типу || Її має місце явний клітинний відгук до СІЇ.All deformities in mice that are susceptible to SIA have a high antibody response to collagen type || It takes place a clear cellular response to SII.
Приклад 18Example 18
ЗСМУ-індуковані моносуглобові артритиZSMU-induced monoarticular arthritis
Артрити індукують, як описано в Ззспулар, еї аї., ІпТесіоп апа Іттипйу, 59: 4436-4442(1991), з незначними модифікаціями. Пацюки одержують бмкг диспергованої ультразвуком ЗСМУ (у 1Омкл реактиву ЮОпірессоArthritis is induced as described in Zzspular, et al., IpTesiop apa Ittipyu, 59: 4436-4442(1991), with minor modifications. Rats receive bmkg of ultrasound-dispersed ZSMU (in 1 omcl of the Juopiresso reagent
РВБ(ОРВ5)) шляхом внутрішньосуглобної Ін'єкції в суглоб правої гомілки в 0-ої день. На 21-ий день ОТН ініціюють 100мкг ЗСМУ (250мкл), що вводиться з підвищенням. Для вивчення сполуки для перорального введення, сполуки суспендують у розчиннику (0,595 гідроксипропіл-метилцелюлоза/0,295 Твін 80), диспергують ультразвуком і вводять щодня два рази в день (1Омл/кг на масу (тіла)) починаючи за 1 годину до реактивації зRVB (ORV5)) by intra-articular injection into the joint of the right lower leg on the 0th day. On the 21st day of OTN, 100 μg of ZSMU (250 μl) are initiated, which is introduced with an increase. For the oral compound study, the compounds are suspended in a solvent (0.595 hydroxypropyl methylcellulose/0.295 Tween 80), dispersed by ultrasound, and administered daily twice daily (1 Oml/kg body weight) starting 1 hour before reactivation with
ЗСМУ. Сполуки вводять у кількостях від 10 до 500мг/кг ваги тіла/день, наприклад по 20, 30, 60, 100, 200 іZSMU The compounds are administered in amounts from 10 to 500 mg/kg body weight/day, for example 20, 30, 60, 100, 200 and
ЗбОмг/кг/день. Вимірювання набряку одержують при визначенні розмірів базових ліній сенсибілізованої задньої лапи перед реактивацією на 21 день і порівнянні їх з розмірами більш пізніх тимчасових точок, наприклад 22, 23, 24 і 25 день. Розміри лапи визначають за допомогою ртутної плетизмографії.ZbOmg/kg/day. Swelling measurements are obtained by determining baseline measurements of the sensitized hindpaw prior to reactivation on day 21 and comparing them to measurements at later time points, such as day 22, 23, 24, and 25. Paw sizes are determined using mercury plethysmography.
Приклад 19Example 19
Модель пересадження вухо-серце в миші.Mouse ear-heart transplantation model.
Ееу Т.А і ін. описують метод трансплантації неонатальних серцевих трансплантатів у вушну раковину мишей і пацюків (У.РПпапт. Ап Тохіс. Мей. 39 9-17(1988)). Сполуки розчиняють у розчині, що містить комбінації абсолютного метанолу, 0,295 гідроксипропіл метилцелюлози у воді, пропіленгліколю, кремофору і декстрози чи іншого розчинника або суспендуючого розріджувача. Мишам уводять дози перорально чи внутрішньочеревинно один раз, два рази чи три рази в день щодня з дня трансплантації (0-ої день) до 13-го дня або до того часу, коли трансплантат буде вилучений. Пацюкам дози вводять один раз, два рази чи три рази в день щодня, від 0-го до 13-го дня. Кожну тварину анестезують і виконують надріз в основі прийомного вуха, розрізаючи тільки дорсальний епідерміс і дерміс. Надріз поширюють униз до хряща паралельно серцю і досить широко, щоб застосувати відповідний тунельний інструмент для пацюка або інструмент, що вставляється, для миші. Новонароджене дитинча миші чи пацюка віком менш ніж 60 годин анестезують і піддають цервікальному зміщенню. Серце видаляють із грудей, промивають фізіологічним розчином,Eeu TA and others. describe the method of transplanting neonatal heart grafts into the auricle of mice and rats (U.RPpapt. Ap Tohis. May. 39 9-17 (1988)). The compounds are dissolved in a solution containing a combination of absolute methanol, 0.295 hydroxypropyl methylcellulose in water, propylene glycol, cremophor, and dextrose or other solvent or suspending diluent. Mice are dosed orally or intraperitoneally once, twice, or three times daily from the day of transplantation (day 0) until day 13 or until the graft is removed. Rats were dosed once, twice, or three times daily, from day 0 to day 13. Each animal is anesthetized and an incision is made at the base of the recipient ear, cutting only the dorsal epidermis and dermis. The incision is extended down to the cartilage parallel to the heart and wide enough to apply the appropriate tunneling instrument for the rat or the insertion instrument for the mouse. A newborn mouse or rat pup less than 60 hours old is anesthetized and subjected to cervical displacement. The heart is removed from the chest, washed with saline,
розрізають навпіл у подовжньому напрямку скальпелем і промивають стерильним розчином. Фрагмент донорського серця поміщають у підготовлений попередньо тунель із вставленим інструментом, і акуратно вичавлюють під невеликим тиском з тунелю повітря чи залишкову рідину. Накладати шов, адгезивний бандаж, бандаж чи лікування антибіотиками не потрібно.cut in half lengthwise with a scalpel and wash with a sterile solution. A fragment of the donor heart is placed in a previously prepared tunnel with an inserted instrument, and air or residual fluid is gently squeezed out of the tunnel under slight pressure. No suture, adhesive bandage, bandage, or antibiotic treatment is required.
Імплантати перевіряють при 10-20-разовому збільшенні на стереоскопічному мікроскопі для анатомування, без анестезії. Реципієнти, чиї трансплантати не мають явних ушкоджень, можуть бути анестезовані й оцінені на наявність електричної активності з використанням контактних підшкірних платинових мікроелектродів Сгаз5 Е-2, встановлених або у вушній раковині, або безпосередньо в трансплантаті, і тахографа. Імплантати можуть бути перевірені 1-4 рази на день на 10, 20, 30 чи далі дні. Здатність досліджуваної сполуки до покращання симптомів відторгнення трансплантатів може бути порівняна з контрольними сполукам, такими як циклоспорин, такролімус чи перорально введений лефлуономід.Implants are checked at 10-20 times magnification on a stereoscopic dissecting microscope, without anesthesia. Recipients whose grafts have no obvious damage can be anesthetized and assessed for electrical activity using Sgaz5 E-2 contact subcutaneous platinum microelectrodes placed either in the auricle or directly in the graft and a tachograph. Implants can be checked 1-4 times a day for 10, 20, 30 or more days. The ability of the test compound to improve the symptoms of transplant rejection can be compared to control compounds such as cyclosporine, tacrolimus, or orally administered leflunomide.
Приклад 20Example 20
Індукована яєчним альбуміном еозинофелія в мишейEgg albumin-induced eosinophilia in mice
Жіночі особини мишей С57В8І/6 отримані з лабораторії Джексона (Бар Харбор, Мен). Усі тварини одержують їжу і воду за своїм бажанням. Мишам підвищують чутливість одиничною підшкірною ін'єкцією ОМА (ступінь М, фірма бідта Спетіса! Сотрапу, Сан-Луїс, Міссурі), адсорбованою на галунах, (10мкг ОМАж9мг галунів у 200мкл фізіологічного розчину) чи контрольному розріджувачі (9мг галунів у 200мкл фізіологічного розчину) на 0-ої день. На 14 день мишей стимулюють 12 хвилинною інгаляцією аерозолю, що містить 1,595Female C57B8I/6 mice were obtained from The Jackson Laboratory (Bar Harbor, Maine). All animals receive food and water at will. Mice are sensitized with a single subcutaneous injection of OMA (Grade M, Bidt Spetis! Sotrapu, San Luis, MO) adsorbed on alum (10 μg of OMA and 9 mg of alum in 200 μl of saline) or control diluent (9 mg of alum in 200 μl of saline). on the 0th day. On day 14, mice are stimulated with a 12-minute inhalation of an aerosol containing 1.595
ОМА (вага/обсяг) у фізіологічному розчині, отриманому в розпилювачі (генератор малих частинок, модельOMA (weight/volume) in saline obtained in a nebulizer (small particle generator, model
ЗРАСІ-2; фірма ІСМ РПагптасешісаі5, Коста Меса, Каліфорнія). Групам по 8 мишей дозовано вводять пероральний розчин (0,595 гідроксипропілметилцелюлоза/0,259о Твін-80) чи випробувана сполука по 10, 30 чи 100мг/кг у пероральному розчині, 200мкл на мишу перорально. Дозоване введення проводять один раз на день, починаючи з 7 чи 13 дня, і продовжують 16 днів.ZRASI-2; firm ISM RPagptaseshisai5, Costa Mesa, California). Groups of 8 mice are dosed with an oral solution (0.595 hydroxypropyl methylcellulose/0.259o Tween-80) or the tested compound at 10, 30, or 100 mg/kg in an oral solution, 200 μl per mouse orally. Dosed administration is carried out once a day, starting from the 7th or 13th day, and continues for 16 days.
Для визначення легеневої еозинофіли, через три дні після першого введення ОМА у вигляді аерозолю (17- ий день) мишей анестезують за допомогою внутрішньочеревинної ін'єкції анестетику (Кетамін/Ацепромазин/Ксілазин) і виділяють і канюлюють трахеї. Легені і верхні дихальні шляхи промивають двічі О0,5мл холодного РВ5 (фосфатно-сольовий буфер). Порцію (200мкл) бронхоальвеолярної промивної рідини (ВАГ) перераховують з використанням лічильника Коултера модель 281 (фірма Сошкег ЕІесігопісв,To determine pulmonary eosinophils, three days after the first administration of OMA in the form of an aerosol (17th day), mice are anesthetized with the help of an intraperitoneal injection of an anesthetic (Ketamine/Acepromazine/Xylazine) and the tracheas are isolated and cannulated. The lungs and upper respiratory tract are washed twice with 0.5 ml of cold PB5 (phosphate-salt buffer). A portion (200 μl) of bronchoalveolar lavage fluid (BAL) is counted using a Coulter counter, model 281 (Soshkeg Eiesigopisv company,
Хіеле, Флорида). Залишкову ВАЇ рідину потім центрифугують З00Охуд протягом 5 хвилин і клітини ресуспендують у їмл НВ55 (Сірсо ВЕ), що містить 0,590 ембріональної сироватки теляти (НусСіопе) і 10мМмМHiele, Florida). The remaining HCV fluid is then centrifuged at 300°C for 5 minutes and the cells are resuspended in 1ml HB55 (Sirso VE) containing 0.590 fetal calf serum (NusSiope) and 10 mM
НЕРЕБЗ (Сірсо ВКІ). Суспензію клітин центрифугують у цітоспині (фірма Зпапдоп БЗошнвегт Іпзігитепів,NEREBZ (Sirso VKI). The cell suspension is centrifuged in a cytospin (the company Zpapdop BZoshnvegt Ipzigitepiv,
Сьюіклі, Пенсільванія) і підфарбовують за допомогою приладу Рій Оціс (фірма Атегісап Зсіепійіс Ргодисів,Sewickley, Pennsylvania) and tinted using the Rio Ocis device (Ategisap Zsiepiyis Rhodisiv,
МакГрей Парк, Іллінойс) для того, щоб відрізняти ВАЇ лейкоцити у підмножинах нейтрофілів, еозинофілів, моноцитів і лімфоцитів. Кількість еозинофілів у ВАГ. рідини визначають як збільшення відсотка еозинофілів стосовно загальної кількості клітин.McGray Park, IL) to distinguish WAI leukocytes into neutrophil, eosinophil, monocyte, and lymphocyte subsets. The number of eosinophils in VAG. fluid is defined as an increase in the percentage of eosinophils in relation to the total number of cells.
З описаного вище і прикладів, а також з домагань, наведених нижче випливає, що суттєві переваги винаходу є очевидними. Об'єм винаходу також включає різні модифікації й адаптації в межах знань звичайних фахівців. Приклади включають досліджувану сполуку модифіковану шляхом додавань або переносу захисної групи, чи ефіру, фармацевтичної солі, гідрату, кислоти чи аміду досліджуваної сполуки. Публікації, процитовані тут, включені в якості посилання в їх повноті.From the above and the examples, as well as from the claims below, it follows that the essential advantages of the invention are obvious. The scope of the invention also includes various modifications and adaptations within the limits of the ordinary skill in the art. Examples include a test compound modified by adding or transferring a protective group, or an ester, pharmaceutical salt, hydrate, acid, or amide of the test compound. The publications cited herein are incorporated by reference in their entirety.
Claims (36)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11587599P | 1999-01-13 | 1999-01-13 | |
PCT/US1999/030416 WO2000042029A1 (en) | 1999-01-13 | 1999-12-21 | 1-heterocycle substituted diarylamines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA72239C2 true UA72239C2 (en) | 2005-02-15 |
Family
ID=22363910
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2001085705A UA72239C2 (en) | 1999-01-13 | 1999-12-21 | Substituted 1-heterocyclic diarylamines |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2000204077A (en) |
UA (1) | UA72239C2 (en) |
ZA (1) | ZA200105219B (en) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT1454903E (en) * | 2001-12-11 | 2010-11-09 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Thiadiazoline derivatives for treating cancer |
KR100984573B1 (en) * | 2002-03-13 | 2010-09-30 | 어레이 바이오파마 인크. | N3 Alkylated Benzimidazole Derivatives as MEK Inhibitors |
AU2004230799B2 (en) | 2003-04-18 | 2010-03-18 | Fujifilm Corporation | Mitotic kinesin inhibitor |
US7910611B2 (en) | 2005-06-24 | 2011-03-22 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Therapeutic agent for restenosis |
WO2010068738A1 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors |
MA33952B1 (en) * | 2009-12-25 | 2013-01-02 | Mochida Pharmacal Co Ltd | NEW 3-HYDROXY-5-ARYLISOTHIAZOLE DERIVATIVE |
BR112012021411A2 (en) | 2010-02-25 | 2017-04-18 | Dana Farber Cancer Inst Inc | braf mutations that confer resistance to braf inhibitors. |
EA030276B1 (en) | 2010-03-09 | 2018-07-31 | Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. | Methods of identifying patients suffering from cancer and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy |
KR20140021624A (en) | 2011-04-27 | 2014-02-20 | 모찌다 세이야쿠 가부시끼가이샤 | Novel 3-hydroxyisothiazole 1-oxide derivative |
US20150141470A1 (en) | 2012-05-08 | 2015-05-21 | The Broad Institute, Inc. | Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy |
-
1999
- 1999-03-02 JP JP11053564A patent/JP2000204077A/en not_active Abandoned
- 1999-12-21 UA UA2001085705A patent/UA72239C2/en unknown
-
2001
- 2001-06-25 ZA ZA200105219A patent/ZA200105219B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA200105219B (en) | 2002-09-25 |
JP2000204077A (en) | 2000-07-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2249060T3 (en) | DIARILAMINS REPLACED WITH 1-HETEROCICLE. | |
EP1144372B1 (en) | Sulphohydroxamic acids and sulphohydroxamates and their use as mek inhibitors | |
ES2247859T3 (en) | BENZOHETEROCICLOS AND ITS USE AS MEK INHIBITORS. | |
US6506798B1 (en) | 4-Arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective MEK inhibitors | |
EP1144371B1 (en) | Benzenesulphonamide derivatives and their use as mek inhibitors | |
EP1150950A2 (en) | Anthranilic acid derivatives | |
WO2000041994A1 (en) | 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors | |
AU5785900A (en) | Method for treating chronic pain using mek inhibitors | |
UA72239C2 (en) | Substituted 1-heterocyclic diarylamines | |
JP2000204079A (en) | Diarylamine | |
JP2000212141A (en) | Diarylamine | |
JP2001055376A (en) | Diaryl amine | |
JP2000204075A (en) | Diarylamine | |
JP2000212157A (en) | Diarylamine | |
MXPA01006659A (en) | 1-heterocycle substituted diarylamines | |
MXPA01004180A (en) | 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors | |
UA71597C2 (en) | Benzoheterocycles and use thereof as mek inhibitors | |
MXPA01006568A (en) | Benzoheterocycles and their use as mek inhibitors |