UA72239C2

UA72239C2 - Substituted 1-heterocyclic diarylamines

Info

Publication number: UA72239C2
Application number: UA2001085705A
Authority: UA
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1999-01-13
Filing date: 1999-12-21
Publication date: 2005-02-15
Also published as: ZA200105219B; JP2000204077A

Description

Винахід стосується діариламінів, таких як заміщені 1-гетероциклічні діариламіни.

МЕК ензими являють собою кінази двоїстої специфіки, залучені, наприклад, у імуномодуляцію, запалення і захворювання, зв'язані з проліферацією, такі як рак і рестеноз.

Захворювання, зв'язані з проліферацією, обумовлені дефектом у внутрішньоклітинній сигнальній системі чи в механізмі сигнальної трансдукції деяких білків. Дефекти включають зміну або внутрішньої активності, або клітинної концентрації одного чи декількох сигнальних білків у сигнальному каскаді. Клітина може продукувати фактор росту, який підкоряє її власні рецептори, у результаті утворюється автокринична петля, яка продовжує стимуляцію проліферації. Мутації або надмірне вираження внутрішньоклітинних сигнальних білків може призвести до помилкових мітогенних сигналів усередині клітини. Деякі з загальних мутацій приводять до генного кодування білка, відомому як Нав, С-білок, який активований, коли зв'язаний з СТР і інактивований, коли зв'язаний з СОР. Вищезгадані рецептори фактору росту і інші мітогенні рецептори, коли вони активовані, приводять до Нах перетворення від (4ОР-зв'язаного положення до СТР-зв'язаного положення. Цей сигнал є абсолютною передумовою для проліферації в більшості типів клітин. Дефекти в такій сигнальній системі, особливо в деактивованому Навз-СЯТР комплексі, присутні звичайно при раку і приводять до сигнального каскаду нижче постійно активованого Нав.

Активований Наз приводить у свою чергу до активації каскаду серин/треонін кіназ. Одна з груп кіназ, відома тим, що потребує активного Наз-СТР для своєї власної активації, є Наї-сімейством. Вони у свою чергу активують МЕК (наприклад, МЕК; і МЕК»), які потім активують МАР кіназу, ЕНК (ЕАК; і ЕВК»). Активація МАР кінази мітогенами виявляється суттєвою для проліферації; значна активація цієї кінази є достатньою, щоб викликати клітинну трансформацію. Блокада спадного Назв сигналу, наприклад при використанні домінантного негативного Наї-1 білка, може цілком інгібувати мітогенез, породжений або з рецепторів поверхні клітин, або з пухлинородинних Ва: мутантів. Хоча Ваз не містить у собі протеїн - кіназу, він бере участь в активації Ваї і інших кіназ, найбільше ймовірно через механізм фосфорилування. Один раз проактивовані Наї і інші кінази фосфорилують МЕК на два близько розташованих залишки серину 5218 і 5222 у випадку МЕК-1, що є необхідною умовою для активації МЕК як кінази. МЕК у свою чергу фосфорилує МАР кіназу на тирозин У85 ії залишок треоніну Т'83, розділені однією амінокислотою. Це подвійне фосфорилування активує МАР. кіназу принаймні в 100 разів. Активована МАР кіназа може потім каталізувати фосфорилування великої кількості білків, включаючи деяке число факторів транскрипції чи інших кіназ. Сукупність цих фосфорилувань МАР кіназ є мітогенно активною для чутливих білків, таких як кіназа, фактор транскрипції чи інший клітинний білок. На доповнення до Наї-1ї і МЕКК, інші кінази активують МЕК, і МЕК сам по собі, виявляється сигнальною інтегруючою кіназою. Сучасне розуміння полягає в тому, що МЕК виявляє високу специфічність для фосфорилування МАР кінази. Фактично не один субстрат для МЕК не відрізняється від МАР кінази, дотепер це було показано на ЕВК, і МЕК не фосфорилує білки, основані на послідовно фосфорилованій МАР кіназі, або навіть фосфорилує денатуровану МАР кіназу. МЕК також виявляється міцно зв'язаним з МАР кіназою перш ніж фосфорилує її; вважають, що фосфорилування МАР кінази МЕК може потребувати попередньої сильної взаємодії між двома білками. Можливо, обидві ці вимоги і незвичайна специфічність МЕК припускають можливість існування достатніх розходжень в їх механізмах дії стосовно інших білкових кіназ, які селективно інгібують МЕК, ймовірно що діючі через алостеричні механізми, а не через звичайну блокаду АТР з'єднувального сайта.

Винахід стосується сполуки нижченаведеної формули (1): м в, "па

В

(0)

МУ - одна з наступних формул (і)-(хіїї): х-Мн-

Хом знай Кз з ни ж Ма І о; НН о

Мб М хусх, ник, о зв вом,

Ф в ооо з св -- ж Мен МН хни Кам бут я Шк: бух х А ие «о їх їв о 2 свй очам Кк З. Й -К х хі х хі Я Сжкч

Кк у з я Ба Її Ше В те їхо о) бавв

Хі - О, 5 чи МАЕ.

Хо - ОН, 5Н чи МНЕ. Кожне з Ре і Не - Н чи Сі-4-алкіл; кожне з Ві і Аг незалежно обрані з Н, Е, МО», Ві і СІ;

Ві також може бути 5О2МАеВн, чи Ні і Аг разом з бензольним кільцем, до якого вони приєднані, складають індол, ізоіндол, бензофуран, бензотіофен, індазол, бензімідазол чи бензтіоазол. Нз - обраний з Н і Е; Кожний з

Вс, Ан і Ва незалежно обраний з Н, СІ ії СНз. Нв - Н чи Сі-4-алкіл. Кожен вуглеводневий описаний вище радикал необов'язково заміщений 1-3 замісниками, обраними незалежно з групи галоген, гідроксил, аміно,

(аміно)сульфоніл і МО». Кожен описаний вище гетероциклічний радикал необов'язково заміщений 1-3 замісниками, обраними незалежно з групи галоген, Сі-«-алкіл, Сз---циклоалкіл, Сз-4--алкеніл, Сз-4-алкініл, феніл, гідроксил, аміно, (аміно)сульфоніл і МО», де кожен замісник алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл чи феніл у свою чергу необов'язково заміщені 1-2 замісниками, обраними незалежно з групи галоген, Сі-г-алкіл, гідроксил, аміно ії МО». Винахід також стосується фармацевтично прийнятної солі чи Сі1---ефіру досліджуваної сполуки.

Наприклад досліджувані спиртові сполуки можуть утворювати ефіри, що мають структуру одержувану шляхом заміщення водню з гідроксильної групи на -С(О)Сі-7-ацильну групу.

Винахід також стосується фармацевтичної композиції що включає (а) бензогетероцикл і (бр) фармацевтично прийнятний носій.

Далі винахід стосується способу лікування проліферативних захворювань, таких як рак, рестеноз, псоріаз, аутоїмунна хвороба й атеросклероз. Інші аспекти винаходу включають способи лікування МЕК-обумовленихх (включаючи газ-обумовлені) ракових захворювань, або солідного, або кровотворного. Приклади раку включають рак прямої кишки (колоректальний рак), рак шийки матки (цервікальний рак), рак молочної залози, рак яєчників, рак мозку, гостра лейкемія, рак шлунка, недрібноклітинний рак легені, рак підшлункової залози і рак нирки. Подальші аспекти винаходу включають способи лікування або зниження симптомів відторгнення ксенотрансплантатів (клітини(ток), органа, кінцівки, чи шкіри трансплантата кісткового мозку), остеоартритів, ревматоїдних артритів, кістозних фіброзів, ускладнених діабетів (включаючи ретинопатичний діабет і нефропатичний діабет), гепатомегалії (збільшення печінки), кардіомегалії, інсульту (такого як гострий осередковий ішемічний інсульт і велика церебральна ішемія), серцевої недостатності, септичного шоку, астми, хвороби Альцгеймера. Сполуки за винаходом є також придатними в якості антивірусних агентів для лікування вірусних інфекцій, таких як НІМ, гепатит (В) вірус (НВУ), людська вірусна папілома (НРУ), цитомегаловірус (СМУ), вірус Епштейна-Барра. Ці способи включають етап уведення пацієнту, що потребує такого лікування чи страждає від такого захворювання чи стану, фармацевтично ефективної кількості сполуки, що заявляється, або фармацевтичної композиції на його основі. Переважно, у вищеописаних способах лікування, сполука за винаходом являє собою селективний МЕК інгібітор.

Винаходи також стосуються способів комбінованої терапії, таких як спосіб лікування раку, що включає проведення рентгенотерапії чи хіміотерапії, наприклад, з використанням мітотичних інгібіторів, таких як таксан чи вінка алкалоїд. Приклади мітотичних інгібіторів включають паклітаксел, доцетаксел, вінкрістин, вінбластин, вінорельбін і вінфлунін. Інші терапевтичні комбінації включають МЕК інгібітор за даним винаходом й антиканцерогенний агент, такий як цісплатина, 5-фторурацил чи 5-фтор-2-4(1Н,ЗН)-піримідиндіон (5 ЕМ), флютамід і гемцитабін.

Хіміотерапія або рентгенотерапія можуть бути проведені до, одночасно чи після введення сполуки, що заявляється, відповідно до потреб пацієнта.

Винахід також характеризує синтетичні способи і синтетичні проміжні засоби, розкриті тут.

Інші аспекти винаходу наводяться нижче в описі, прикладах і домаганнях.

Винахід стосується сполук діариламіну, фармацевтичних композицій на їх основі і способів використання таких сполук і композицій.

Відповідно до першого аспекту винаходу, сполуки являють собою МЕК інгібітори. Аналіз МЕК інгібування включає каскадний аналіз для інгібіторів МАР кіназ шляхом, описаним зі стовпчика 6, рядок 36, до стовпчика 7, рядок 4 у патенті США Мое5,525,625 і МЕК аналіз іп міго у стовпчику 7, рядка 4-27 цього ж патенту, повне розкриття якого наводиться як посилання (див. також нижченаведені приклади 9-12).

А. Терміни

Деякі терміни визначаються нижче при їхньому вживанні в межах даного опису.

Алкільні групи включають аліфатичні групи (тобто вуглеводневі структури радикалів, що містять атоми водню і вуглецю) з вільною валентністю. Алкільні групи передбачають включення прямих ланцюжків і розгалужених структур. Приклади включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, н-бутил, ізобутил, трет- бутил, пентил, ізопентил, 2,3-диметилпропіл, гексил, 2,3-диметилгексил, 1,1-диметилпентил, гептил і октил.

Циклоалкільні групи включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил.

Алкільні групи можуть бути заміщені 1,2,3 чи більш замісниками, які незалежно обрані з групи, що включає галоген (фтор, хлор, бром чи йод), гідрокси, аміно, алкокси, алкіламіно, діалкіламіно, циклоалкіл, арил, арилокси, арилалкілокси, гетероциклічний радикал і (гетероциклічний радикал)окси. Конкретні приклади включають фторметил, гідроксиетил, 2,3-дигідроксиетил, (2- чи 3-фураніл)етил, циклопропілметил, бензил оксиетил, (З-піридиніл)метил, (2- чи З-фураніл)метил, (2-тієніл)етил, гідроксипропіл, аміноциклогексил, 2- диметиламінобутил, метоксиметил, М-піридинілетил, діетіламіноетил і циклобутилметил.

Алкенільні групи аналогічні алкільним групам, але мають, принаймні, один подвійний зв'язок (два сполучених 5р7 атоми вуглецю). У залежності від місця розташування подвійного зв'язку і замісників, якщо вони є, геометрія подвійного зв'язку може бути такою, що замісники знаходяться з протилежного (Е) чи з одного боку (7) від подвійного зв'язку -ціс чи транс ізомери. Подібним чином алкінільні групи мають, принаймні, один потрійний зв'язок (два сполучених 5р атоми вуглецю). Ненасичені алкенільні чи алкінільні групи можуть мати одну чи більш подвійних чи потрійних зв'язків, відповідно, чи їх комбінацію; подібно алкільним групам ненасичені групи можуть являти собою прямі чи розгалужені ланцюжки, і вони можуть мати замісники як описано вище для алкільних груп, і як буде розкрито в прикладах. Приклади алкенілів, алкінілів і заміщених форм включають ціс-2-бутеніл, транс-2-бутеніл, 3-бутиніл, З-феніл-2-пропініл, 3-(2'-фторфеніл)-2-пропініл, 3- метил(5-феніл)-4-пентиніл, 2-гідрокси-2-пропініл, 2-метил-2-пропініл, 2-пропеніл, 4-гідрокси-З-бутиніл, 3-(3- фторфеніл)-2-пропініл і 2-метил-2-пропеніл. У формулі (І) алкенільні й алкінільні групи можуть бути, наприклад, Сог-4 чи Со-в, переважно Сз-4 чи Сз-в8.

Найбільш загальні формули заміщених вуглеводневих радикалів включають гідроксиалкіл, гідроксиалкеніл, гідроксиалкініл, гідроксициклоалкіл, гідроксиарил і відповідні форми приєднаних аміно-, галоген- (наприклад, фтор-, хлор- чи бром-), нітро-, алкіл-, феніл-, циклоалкіл- і т.д., чи комбінацій замісників.

Тому, відповідно до формули (І), заміщені алкіли включають гідроксиалкіл, аміноалкіл, нітроалкіл, галогеналкіл, алкілалкіл (розгалужені алкіли, такі як метилпентил), (циклоалкіл)алкіл, фенілалкіл, алкокси, алкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл, арилалкіл, арилоксиалкіл, арилалкілоксиалкіл, (гетероциклічний радикал)алкіл і (гетероциклічний радикал)оксиалкіл. Так Ві включає гідроксиалкіл, гідроксиалкеніл, гідроксиалкініл, гідроксициклоалкіл, гідроксиарил, аміноалкіл, аміноалкеніл, аміноалкініл, аміноциклоалкіл, аміноарил, алкілалкеніл, (алкіларил)алкіл, (галогеноарил)алкіл, (гідроксиарил)алкініл і так далі. Подібним чином, Ні включає гідроксиалкіл і аміноарил, Ав включає гідроксиалкіл і аміноалкіл. (« гідроксиалкіл(гетероциклічний радикал)алкіл.

Гетероциклічні радикали, які включають гетероарил, але не обмежені їм, включають: фурил, оксазоліл, ізоксазоліл, тіофеніл, тіазоліл, піроліл, імідазоліл, 1,3,4-триазоліл, тетразоліл, піридиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл і їх неароматичні аналоги. Подальші приклади гетероциклічних радикалів включають піперидил, хіноліл, ізотіазоліл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, тетрагідрофурил, тетрагідропіроліл, піролідиніл, октагідроіндоліл, октагідробензотіофураніл і октагідробензофураніл.

Селективні інгібітори МЕКІ! чи МЕК2 являють собою такі сполуки, які інгібують відповідно МЕК!І чи МЕК2 ензими, без істотного інгібування інших ензимів, таких як МККЗ, РКС, СакгА, фосфорилазу кіназу, ЕСЕ і РОСЕ рецепторні кінази і С-вгое. Загалом селективні МЕКІ чи МЕКЗ2 інгібітори мають ІСхо для МЕК!І і МЕК2, що становить, принаймні, одну п'ятидесяту (1/50) від ЇС5хо для одного з перерахованих вище інших ензимів.

Переважно, селективний інгібітор має показник ІСво, який становить, принаймні, 1/100, краще 1/500 і ще краще 1/1000, 1/5000 чи менш, ніж показник ІСзо чи для одного, чи для більшого числа перерахованих вище ензимів.

Б. Сполуки

Один вид сполук, розкритих відповідно до ознак винаходу, відображений у формулі (І) у розділі СУТЬ

ВИНАХОДУ.

Варіанти реалізації винаходу включають сполуки, де: (а) Ві - бром чи хлор; (Б) А» - фтор; (с) Аз-Н; (й) кожний з Р» і Аз-Н; (є) кожний із Р» і Аз - фтор; (Ї) А - бром; (9) кожний з Ві, В» і Аз - Р; (п) В» - нітро; (ї) Аз-Н; (|)

Ва - хлор; (К) Ве - метил; (І) Ве-Н; (т) В5-СНвз; (п) Х1-О чи 5; (0) Хі-МН чи МОН; (р) Х2-ОН, 5Н чи МНе; (4) Х2-ОН; (г) Хо-МНАЕ; чи (з) Ва-Н; (І) Ва-хлор чи метил; або їх комбінації.

Переважно, коли один із замісників у гетероциклічному радикалі був алкенільною чи алкінільною групою, з подвійним чи потрійним зв'язком, відповідно, з несміжною точкою приєднання, у випадку , якщо це гетероатом.

Наприклад, у такому випадку замісник являє собою переважно проп-2-ініл чи бут-2 чи З-еніл, і менш переважно проп-1-ініл чи бут-1-еніл.

Приклади сполук включають: (5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-іл)-феніл|-(4-йод-2-метил-феніл)-амін; (2,3-дифтор- 6-(1Н-тетразол-5-іл)-феніл|-(4-йод-2-метил-феніл)-амін;. (4-йод-2-метил-феніл)-(2,3,4-трифтор-6-(1Н-тетразол- 5-іл)-феніл|-амін;. (4-бром-2,3-дифтор-6-(1Н-тетразол-5-іл)-феніл|-(4-йод-2-метил-феніл)-амін; (5-фтор-4-нітро- 2-(1Н-тетразол-5-іл)-феніл|-(4-йод-2-метил-феніл)-амін; (2-(4,4-диметил-4,5-дигідро-оксазол-2-іл)-5-фтор- феніл|-(4-йод-2-метил-феніл)-амін; І6-(4,4-диметил-4,5-дигідро-оксазол-2-іл)-2,3-дифтор-феніл|-(4-йод-2- метил-феніл)-амін; (6-(4,4-диметил-4,5-дигідро-оксазол-2-іл)-2,3,4-трифтор-феніл)|-(4-йод-2-метил-феніл)-амін;

І4-бром-6-(4,4-диметил-4,5-дигідро-оксазол-2-іл)-2,3-дифтор-феніл|-(4-йод-2-метил-феніл)-амін; (2-(4,4- диметил-4,5-дигідро-оксазол-2-іл)-5-фтор-4-нітро-феніл|-(4-йод-2-метил-феніл)-амін; 5-І4-фтор-2-(4-йод-2- метил-феніл-аміно)-феніл|)-(/1,3,4|гіадіазол-2-ол; 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-

ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-1,3,4|оксадіазол-2-ол; 5-ІЗ,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метил- феніламіно)-феніл/|-(1,3,4оксадіазол-2-ол; 5-І5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-

П1,3,оксадіазол-2-ол; / 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-нітро-феніл|-(1,3,оксадіазол-2-ол; / 5-|4- фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-4Н-/И1,2,4|триазол-3-ол; 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил- феніламіно)-феніл|-4Н-(1,2,4)гриазол-З3-ол; 5-ІЗ,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-4Н-

Наступні приклади включають: 5-(4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-(1,3,4)гіадіазол-2-іламін; 5-

ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-(/1,3,4|гіадіазол-2-іламін; 5-І3,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метил- феніламіно)-феніл|-(1,3,4|гіадіазол-2-іламін; 5-ІБ-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-

П1,3,Агіадіазол-2-іламін; 5-(4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-нітро-феніл|-(1,3,4Ігіадіазол-2-іламін; 5-|4- фтор-2-4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-(І1,3,4)-оксадіазол-2-іламін; 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил- феніламіно)-фенілі-(1,3,44-2-іламін; 5-І3,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-1,3,4оксадіазол-2- іламін; 5-(5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніліІ-(1,3,оксадіазол-2-іламін; 5-І4-фтор-2-(4- йод-2-метил-феніламіно)-5-нітро-феніл|-(1,3 оксадіазол-2-іламін; 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)- феніл|-4Н-(11,2,4)гриазол-3-іламін; 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-4Н-1И1,2,4)гриазол-3- іламін; 5-ІЗ,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-4Н-/1,2,4|гриазол-3-іламін; 5-ІБ-бром-3,4- дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-фенілІ|-4Н-/1,2,4|гриазол-з-іламін; 5-4-фтор-2-(4-йод-2-метил- феніламіно)-5-нітро-феніл|-4Н-(11,2,4|гриазол-з-іламін; 5-(4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-

И,3,А гіадіазол-2-тіол; 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл/|-(1,3,4Чгіадіазол-2-тіол; 5-І3,4,5- трифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-(1,3,4|гіадіазол-2-тіол; 5-І5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил- феніламіно)-феніл|-5-(4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-нітрофеніл|-/1,3,4|гіадіазол-2-тіол; 5-(4-фтор-2- (4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-(1,3,4|гіадіазол-2-тіол; 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-

І1,9,4|оксадіазол-2-тіол; /5-ІЗ3,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл(|-1,3,4|оксадіазол-2-тіол; 5-(5- бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-(1,3,оксадіазол-2-тіол; 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метил- феніламіно)-5-нітрофеніл/|-(1,3,оксадіазол-2-тіол; 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-4Н-

П1,2,Агриазол-З-тіол; /5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-А4Н-11,2,гриазол-З-тіол; / 5-І3,4,5- трифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл| АН-01,2,4|гриазол-З3-тіол; 5-І5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-

метил-феніламіно)-феніл|-4Н-(/1,2,4|гриазол-З3-тіол і 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-нітрофеніл|-4Н-

П,2,Агриазол-З-тіол.

Додаткові приклади являють собою 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-ізотіазол-З-ол; 5-(3,4- дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-ізотіазол-З-ол; // 5-ІЗ3,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)- феніл|-ізотіазол-З-ол; 5-(5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-ізотіазол-З-ол; 5-І4-фтор-2- (4-йод-2-метил-феніламіно)-5-нітрофеніл|-ізотіазол-3-ол; 5-(4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|- ізоксазол-3-ол; 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-ізоксазол-3-ол; 5-ІЗ,4,5-трифтор-2-4-йод-2- метил-феніламіно)-феніл|-ізоксазол-3З-ол; 5-ІБ-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|- ізоксазол-З-ол; / 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-нітрофеніл|-ізоксазол-З-ол; / 5-(4-фтор-2-(4-йод-2- метил-феніламіно)-феніл|-1Н-піразол-3З-ол; 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-1Н-піразол-3- ол; 5-І3,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-1Н-піразол-З-ол; 5-(5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2- метил-феніл-аміно)-феніл|-1Н-піразол-З-ол;. 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-нітрофеніл|)|-1 Н-піразол-

З-ол; 4-І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-ізотіазол-3-ол; 4-І3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил- феніламіно)-феніл|-ізотіазол-3-ол; 4-І3,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-ізотіазол-З-ол; 4-(5- бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-ізотіазол-З-ол;. 4-(4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-

Б-нітрофеніліізотіазол-З-ол; 4-І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-ізоксазол-3-ол; 4-І3,4-дифтор-2-(4- йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-ізоксазол-3-ол; 4-ІІ3,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|- ізоксазол-З-ол;. 4-І5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-ізоксазол-3З-ол;. 4-І(4-фтор-2-(4-йод- 2-метил-феніламіно)-5-нітро-феніл|-ізоксазол-З-ол; / 4-І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-1-метил- 1Н-піразол-З-ол; / 4-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-1-метил-1Н-піразол-З-ол; / 1-метил-4-

Винахід також стосується наступних сполук, таких як: 5-І(2-(2-аміно-4-йод-феніламіно)-4-фтор-феніл|-1- метил-1Н-/1,2,3|триазол-4-ол; 5-(2-(2-аміно-4-йод-феніл-аміно)-3,4-дифтор-феніл|-1-метил-1Н-11,2,3|гриазол-4- ол; 5-(2-(2-аміно-4-йод-феніламіно)-3,4,5-трифтор-феніл|-1-метил-1 Н-/1,2,3Ігриазол-4-ол;. 5-(2-(2-аміно-4-йод- феніламіно)-5-бром-3,4-дифтор-феніл|-1-метил-1Н-(1,2,3)|гриазол-4-ол; 5-(2-(2-аміно-4-йод-феніламіно)-4- фтор-5-нітрофеніл|-1-метил-1Н-(1,2,3|Ігриазол-4-ол; / 5-(І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-З-метил-

ЗН-П,2,3|Ігриазол-4-ол; 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-3-метил-ЗН-(1,2,3|гриазол-4-ол; 3- метил-5-І3,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-ЗН-(1,2,3)|гриазол-4-ол; 5-(І5-бром-3,4-дифтор-2- (4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-3-метил-ЗН-(1,2,3)|Ігриазол-4-ол; 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніл-аміно)-5- нітро-феніл|-3З-метил-ЗН-/1,2,3)|гриазол-4-ол; 4-(4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніл-аміно)-феніл|-2-метил-2нН- пірозол-3-ол; 4-І3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-2-метил-2Н-пірозол-3-ол; 2-метил-4-|(3,4,5- трифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-2Н-пірозол-3-ол; 4-І5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил- феніламіно)-феніл|-2-метил-2Н-піразол-З-ол; 4-І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-нітро-феніл|-2-метил- 2Н-пірозол-3З-ол; /1-(4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-4-метил-1,4-дигідро-тетразол-5-он; /-1-І|3,4- дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-4-метил-1,4-дигідро-тетразол-5-он; /1-метил-4-ІЗ,4,5-трифтор-2- (4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-1,4-дигідро-тетразол-5-он; 1-І5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил- феніламіно)-феніл|-4-метил-1,4-дигідро-тетразол-5-он; 1-(4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-нітро-феніл|- 4-метил-1,4-дигідро-тетразол-б5-он; 1. -І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніламіні|-1 Н-(1,2,3| триазол-4- ол; 1-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-1Н-(11,2,3|триазол-4-ол; 1-ІЗ,4,5-трифтор-2-(4-йод-2- метил-феніламіно)-феніл|-1Н-(П1,2,3|гриазол-4-ол; 1-(5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|- 1Н-011,2,3)гриазол-4-ол і 1-І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-нітро-феніл|-1 Н-1,2,3|гриазол-4-ол.

Подальші приклади за винаходом включають: 3-І4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-2Н- ізоксазол-5-он; 3-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-2Н-ізоксазол-5-он; 3-І3,4,5-трифтор-2-(4- йод-2-метил феніламіно)-феніл)|-2Н-ізоксазол-5-он; 3-І5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)- феніл|-2Н-ізоксазол-5-он;. 3-(4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-нітро-феніл)|-2Н-ізоксазол-5-он; І5-фтор-2- (2-оксо-2,3-дигідро-(1,2,3,5|оксатіадіазол-4-іл)-феніл|-(4-йод-2-метил-феніл)-амін; (2,3-дифтор-6-(2-оксо-2,3- дипдро-І1,2,3,5|оксатіадіазол-4-іл)-феніл|-(4-йод-2-метил-фент)-амін; (4-йод-2-метил-феніл)-(2,3,4-трифтор-6- (2-оксо-2,3-дигідро-(1,2,3,5|оксатіадіазол-4-іл)-фенілі|-амін; І4-бром-2,3-дифтор-6-(2-оксо-2,3-дигідро-

П1,2,3,5|оксатіадіазол-4-іл)-феніл|-(4-йод-2-метил-феніл)-амін; І5-фтор-4-нітро-2-(2-оксо-2,3-дигідро-

П1,2,3,5|оксатіадіазол-4-іл)-феніл|-(4-йод-2-метил-феніл)-амін; 4-(4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|- 4Н-ізоксазол-б5-он; 4-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-4Н-ізоксазол-5-он; 4-І3,4,5-трифтор-2- (4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-4Н-ізоксазол-5-он; 4-(Б-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)- феніл|-4Н-ізоксазол-5-он; і 4-І(4-фтор-2-(4-йод-2-метил-феніл-аміно)-5-нітро-феніл|-4Н-ізоксазол-5-он.

Подальші сполуки, де Ві може також бути 502МАсВАн , чи Ві і Аг разом з бензольним кільцем, до якого вони приєднані, складають індол, ізоіїндол, бензофуран, бензотіофен, індазол, бензімідазол чи бензтіоазол включають наступні групи.

Група 1 (1) 2-фтор-5-(5-гідрокси-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-4--4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (2) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-5-(5-гідрокси-113,4-оксадіазол-2-іл)-М-метил-бензосульфонамід (3) 2,3-дифтор-5-(5-гідрокси-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-4-(4-йод-2-метил-фентаміно)-М,М-диметил- бензосульфонамід (4). 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-5-(5-гідрокси-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-М-метил-М-(З-морфолін-4- іл-пропіл)у-бензосульфонамід (5) 2-фтор-5-(5-гідрокси-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-4--4-йод-феніламіно)-М-І(2-(2-метокси-етокси)-етилі|- бензосульфонамід (6) М-(2-диметіламіно-етил)-2-фтор-5-(5-гідрокси-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-4--4-йод-феніламіно)-М-метил- бензосульфонамід

Група2

(1) 5-(5-аміно-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-фтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (2) 5-(5-аміно-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-бензосульфонамід (3) 5-(5-аміно-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2,3-дифтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (4) 5-(5-аміно-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-бензосульфонамід (5) 5-(5-аміно-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (6) 4-(5-аміно-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-фтор-5-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід

Група 265 (1) 5-(5-аміно-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-фтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (2) 5-(5-аміно-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)-М-метил-М-(З-морфолін-4-іл-пропіл)- бензосульфонамід (3) 5-(5-аміно-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2,3-дифтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (4) 5-(5-аміно-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (5). 5-(5-аміно-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-М-|3-(4-метил-піперазин-1 -іл)- пропіл|-бсензосульфонамід (6) 5-(5-аміно-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-М-(З-піперидин-1-іл-пропіл)- бензосульфонамід

Група З (1) 2-фтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-(5-меркапто-1,3,4-оксадіазол-2-іл)у-бензосульфонамід (2) 2-фтор-5-(4-йод-феніламіно)-4-(5-меркапто-1,3,4-оксадіазол-2-іл)у-бензосульфонамід (3) 2,3-дифтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-(5-меркапто-1,3,4-оксадіазол-2-іл)у-бензосульфонамід (4) 2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)-5-(5-меркапто-1,3,4-оксадіазол-2-іл)у-бензосульфонамід (5) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-5-(5-меркапто-1,3,4-оксадіазол-2-іл)у-бензосульфонамід (6) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-5-(5-меркапто-1,3,4-оксадіазол-2-іл)у-бензосульфонамід

Група 4 (1) 2-фтор-5-(5-гідрокси-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (2) 2-фтор-4-(5-гідрокси-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-5-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (3) 2,3-дифтор-5-(5-гідрокси-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-4--4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (4) 2-фтор-5-(5-гідрокси-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-4-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (5) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-5-(5-гідрокси-1,3,4-тіадіазол-2-іл)у-бензосульфонамід (6) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-5-(5-гідрокси-1,3,4-тіадіазол-2-іл)у-бензосульфонамід

Група 5 (1) 5-(5-аміно-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-2-фтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (2) 4-(5-аміно-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-5-(4-йод-феніламіно)-2-меркапто-бензосульфонамід (3) 5-(5-аміно-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-2,3-дифтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (4) 5-(5-аміно-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (5) 5-(5-аміно-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-бензосульфонамід (6) 5-(5-аміно-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-бензосульфонамід

Група 6 (1) 2-фтор-5-(5-гідрокси-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (2) 2-фтор-4-(5-гідрокси-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-5-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (3) 2,3-дифтор-5-(5-гідрокси-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (4) 5-І4-(2-диметіламіно-етил)-5-гідрокси-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл|-2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)- бензосульфонамід (5) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-5-(5-гідрокси-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)у-бензосульфонамід (6) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-5-(5-гідрокси-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)у-бензосульфонамід

Група 7 (1) 5-(5-аміно-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-фтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (2) 4-(5-аміно-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-фтор-5-(4-йод-феніламіно)- бензосульфонамід (3) 5-(5-аміно-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2,3-дифтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (4) 5-(5-аміно-4-(3-диметиламіно-пропіл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)- бензосульфонамід (5) 5-(5-аміно-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-бензосульфонамід (6) 5-(5-аміно-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-бензосульфонамід

Група 8 (1) 2-фтор-5-(З-гідрокси-ізоксазол-5-іл)-4--4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (2) 2-фтор-4-(З-гідрокси-ізоксазол-5-іл)-5-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (3) 2,3-дифтор-5-(З-гідрокси-ізоксазол-5-іл)-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (4) 2-фтор-5-(З-гідрокси-ізоксазол-5-іл)-4--4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (5) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-5-(3-гідрокси-ізоксазол-5-іл)у-бензосульфонамід (6) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-5-(3-гідрокси-ізоксазол-5-іл)у-бензосульфонамід

Група 9 (1) 5-(З-аміно-ізоксазол-5-іл)-2-фтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (2) 4-(3З-аміно-ізоксазол-5-іл)-2-бром-5-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (3) 5-(З-аміно-ізоксазол-5-іл)-2,3-дифтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (4) 5-(3З-аміно-ізоксазол-5-іл)-2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (5) 5-(3З-аміно-ізоксазол-5-іл)-4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-бензосульфонамід (6) 5-(З-аміно-ізоксазол-5-іл)-4-(2-хлор-4-йод-фенілааміно)-2-фтор-бензосульфонамід

Група 10 (1) 2-фтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-(З-меркапто-ізоксазол-5-іл)у-бензосульфонамід (2) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-5-(3-меркапто-ізоксазол-5-іл)-бензосульфонамід

(3) 2,3-дифтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-(З-меркапто-ізоксазол-5-іл)у-бензосульфонамід (4) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-5-(3-меркапто-ізоксазол-5-іл)у-бензосульфонамід (5) 2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)-5-(З-меркапто-ізоксазол-б5-іл)у-бензосульфонамід (6) 2-бром-5-(4-йод-феніламіно)-4-(З-меркапто-ізоксазол-5-іл)у-бензосульфонамід

Група 11 (1) 2-фтор-5-(З-гідрокси-ізоксазол-4-іл)-4--4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (2) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-5-(3-гідрокси-ізоксазол-4-іл)у-бензосульфонамід (3) 2,3-дифтор-5-(З-гідрокси-ізоксазол-4-іл)-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (4) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-5-(3-гідрокси-ізоксазол-4-іл)у-бензосульфонамід (5) 2-фтор-5-(3-гідрокси-ізоксазол-4-іл)-4--4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (6) 2-бром-4-(3-гідрокси-ізоксазол-4-іл)-5-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід

Група 12 (1) 5-(З-аміно-ізоксазол-4-іл)-2-фтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)- бензосульфонамід (2) 5-(З-аміно-ізоксазол-4-іл)-4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-бензосульфонамід (3) 5-(З-аміно-ізоксазол-4-іл)-2,3-дифтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (4) 5-(3З-аміно-ізоксазол-4-іл)-4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-бензосульфонамід (5) 5-(З-аміно-ізоксазол-4-іл)-2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (6) 4-(3З-аміно-ізоксазол-4-іл)-2-хлор-5-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід

Група 13 (1) 5-(З-аміно-ізоксазол-4-іл)-2-фтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (2) 5-(З-аміно-ізоксазол-4-іл)-4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-бензосульфонамід (3) 5-(З-аміно-ізоксазол-4-іл)-2,3-дифтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (4) 5-(3З-аміно-ізоксазол-4-іл)-4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-бензосульфонамід (5) 5-(З-аміно-ізоксазол-4-іл)-2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (6) 4-(3З-аміно-ізоксазол-4-іл)-2-хлор-5-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід

Група 14 (1) 5-(2-аміно-5Н-пірол-3-іл)-2-фтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (2) 5-(2-аміно-5Н-пірол-3-іл)-4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-бензосульфонамід (3) 5-(2-аміно-5Н-пірол-3-іл)-2,3-дифтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (4) 5-(2-аміно-5Н-пірол-3-іл)-4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-бензосульфонамід (5) 5-(2-аміно-5Н-пірол-3-іл)-2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (6) 4-(2-аміно-5Н-пірол-3-іл)-2-хлор-5-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід

Група 15 (1) 2-фтор-5-(5-гідрокси-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (2) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-5-(5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)у-бензосульфонамід (3) 2,3-дифтор-5-(5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (4) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-5-(5-гідрокси-1 Н-піразол-4-іл)у-бензосульфонамід (5) 2-фтор-5-(5-гідрокси-1-(3-(4-метил-піперазин-1-іл)-пропіл)|-1 Н-піразол-4-ілу-4-(4-йод-феніламіно)- бензосульфонамід (6) 2-фтор-4-(5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-5-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід

Група 16 (1) 2-фтор-5-(5-гідрокси-3З-метил-ЗІН-1,2,3-триазол-4-іл)-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (2) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-5-(5-гідрокси-ЗН-1,2,3-триазол-4-іл)-бензосульфонамід (3) 2,3-дифтор-5-(5-гідрокси-ЗН-1,2,3-триазол-4-іл)-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (4) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-5-(5-гідрокси-ЗН-1,2,3-триазол-4-іл)-бензосульфонамід (5) 2-фтор-5-(5-гідрокси-ЗН-1,2,3-триазол-4-іл)-4-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (6) 2-фтор-5-15-гідрокси-3-(2-(2-метокси-етокси)-етил|-ЗН-1,2,3-триазол-4-іл)-4-(4-йод-феніламіно)- бензосульфонамід

Група 17 (1) 2-фтор-5-(5-гідрокси-3З-метил-ЗІН-1,2,3-триазол-4-іл)-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (2) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-5-(5-гідрокси-ЗН-1,2,3-триазол-4-іл)-бензосульфонамід (3) 2,3-Дифтор-5-(5-гідрокси-ЗІН-1,2,3-триазол-4-іл)-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензосульфонамід (4) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-5-(5-гідрокси-ЗН-1,2,3-триазол-4-іл)-бензосульфонамід (5) 2-фтор-5-(5-гідрокси-ЗН-1,2,3-триазол-4-іл)-4-(4-йод-феніламіно)-бензосульфонамід (6) 2-фтор-5-15-гідрокси-3-(2-(2-метокси-етокси)-етил|-ЗН-1,2,3-триазол-4-іл)-4-(4-йод-феніламіно)- бензосульфонамід

Група 18 (1) 2-фтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-(5-оксо-4,5-дигідро-тетразол-1-іл)у-бензосульфонамід (2) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-5-(5-оксо-4,5-дигідро-тетразол-1-іл)у-бензосульфонамід (3) 2,3-дифтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-(5-оксо-4,5-дигідро-тетразол-1-іл)у-бензосульфонамід (4) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-5-(5-оксо-4,5-дигідро-тетразол-1-іл)-бензосульфонамід (5) 2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)-5-(5-оксо-4,5-дигідро-тетразол-1-іл)у-бензосульфонамід (6) 2,6-дифтор-3-(4-йод-феніламіно)-4-(5-оксо-4,5-дигідро-тетразол-1-іл)у-бензосульфонамід

Група 19 (1) 2-фтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-(4-метил-5-оксо-4 5-дигідро-тетразол-1-іл)-бензосульфонамід (2) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-тетразол-1-іл)-бензосульфонамід (3) 2,3-дифтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-(5-оксо-4,5-дигідро-тетразол-1-іл)у-бензосульфонамід (4) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-5-(5-оксо-4,5-дигідро-тетразол-1-іл)-бензосульфонамід (5) 5-|І4-(2-диметіламіно-етил)-5-оксо-4,5-дигідро-тетразол-1-іл|-2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)- бензосульфонамід

(6) 2-фтор-5-(4-йод-феніламіно)-4-(4-метил-5-оксо-4 5-дигідро-тетразол-1-іл)-бензосульфонамід

Група 20 (1) 2-фтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-(2-оксо-2,3-дигідро-1,2,3,5-оксатіадіазол-4-іл)- бензосульфонамід (2) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-5-(2-оксо-2,3-дигідро-1,2,3,5-оксатіадіазол-4-іл)у-бензосульфонамід (3) 2,3-дифтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-(2-оксо-2,3-дигідро-1,2,3,5-оксатіадіазол-4-іл)- бензосульфонамід (4) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-5-(2-оксо-2,3-дигідро-1,2,3,5-оксатіадіазол-4-іл)- бензосульфонамід (5) 2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)-5-(2-оксо-2,3-дигідро-1,2,3,5-оксатіадіазол-4-іл)у-бензосульфонамід (6) 2-фтор-5-(4-йод-феніламіно)-4-(2-оксо-2,3-дигідро-1,2,315-оксатіадіазол-4-іл)у-бензосульфонамід

Група 21 (1) 2-фтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,2,3,5-оксатіадіазол-4-іл)- бензосульфонамід (2) 2,6-дифтор-3-(4-йод-феніламіно)-4-(З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,2,3,5-оксатіадіазол-4-іл)- бензосульфонамід (3) 2,3-дифтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,2,3,5-оксатіадіазол-4-іл)- бензосульфонамід (4) 2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)-5-(З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,2,3,5-оксатіадіазол-4-іл)- бензосульфонамід (5) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-5-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,2,3,5-оксатіадіазол-4-іл)- бензосульфонамід (6) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-Мм-метил-5-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,2,3,5-оксатіадіазол-4-іл)- бензосульфонамід

Група 22 (1) 2-фтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-(5-оксо-2,5-дигідро-ізоксазол-3-іл)у-бензосульфонамід (2) 2,6-дифтор-3-(4-йод-феніламіно)-4-(5-оксо-2,5-дигідро-ізоксазол-3-іл)у-бензосульфонамід (3) 2,3-дифтор-4-(4-йод-2-метил-феніламіно)-5-(5-оксо-2і5-дигідро-ізоксазол-З-іл)у-бензосульфонамід (4) 2-фтор-4-(4-йод-феніламіно)-5-(5-оксо-2,5-дигідро-ізоксазол-З-іл)у-бензосульфонамід (5) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2,3-дифтор-5-(5-оксо-2,5-дигідро-ізоксазол-3-іл)у-бензосульфонамід (6) 4-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-фтор-5-(5-оксо-2,5-дигідро-ізоксазол-3-іл)у-бензосульфонамід

Група 23 (1) 5-І6-(4-йод-2-метил-феніламіно)-1 Н-бензімідазол-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (2) 5-І6-(4-йод-феніламіно)-бензофуран-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (3) 5-І(7-фтор-6-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензоксазол-5-ілІ|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (4) 5-І5-(4-йод-феніламіно)-бензофуран-б-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (5) 5-І6-(2-хлор-4-йшод-феніламіно)-7-фтор-1,3-дигідро-ізобензофуран-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (6) 5-(6-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-1-метил-1Н-бензімідазол-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол

Група 24 (1) 5-(2-аміно-6-(4-йод-2-метил-феніламіно)-1Н-бензімідазол-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (2) 5-І6-(4-йод-феніламіно)-бензо(б|гіофен-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (3) 5-(7-фтор-6-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензотіазол-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (4) 5-І5-(4-йод-феніламіно)-бензо(б|гіофен-б-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (5) 5-І6-(2-хлор-4-йшод-феніламіно)-7-фтор-1,3-дигідро-бензої|с|тіофен-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (6) 5-І6-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-2,1,3-бензотіадіазол-5-ілІ|-1,3,4-оксадіазол-2-ол

Група 25 (1) 5-(2-аміно-6-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензотіазол-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (2) 5-І6-(4-йод-феніламіно)-1Н-індол-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (3) 5-(7-фтор-6-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензотіазол-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (4) 5-І5-(4-йод-феніламіно)-1Н-індол-б-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (5) 5-І6-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-7-фтор-2,3-дигідро-1 Н-ізоіндол-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (6) 5-І5-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-1Н-індазол-б-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол

Група 26 (1) 5-(2-аміно-6-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензотіазол-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (2) 5-І6-(4-йод-феніламіно)-1Н-індол-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (3) 5-(7-фтор-6-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензоксазол-5-ілІ|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (4) 5-І5-(4-йод-феніламіно)-бензоксазол-б-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (5) 5-І6-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-7-фтор-2,3-дигідро-1 Н-ізоіндол-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол (6) 5-І5-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-1Н-індазол-б-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-ол

С. Синтез

Вищезазначені сполуки можуть бути синтезовані відповідно до схем 1-25 чи їх аналогічних варіантів. Ці стратегії синтезу пояснюються далі в нижченаведених прикладах 1-8. Розчинник при синтезі зі сполуки 4 у сполуку 5 за схемою 1 являє собою толуол (фенілметан).

Схема ї

Ха «й

В на В

ВОДІ о Му мно нов ій т В і г и и Кк к і

М аб Хв дах Мур сорйош-е сро -- со

ТЕ тд, ; ВКоа МА ск, ак, « 7 ху т

Я г В,

М! ц ра Ше: - з

Зурев Я о на ей СИ 7-5

Ма с га з о я х

Ей І

КК СО к в» , шле і

Ж Кк. з но ме і у 7 Ріна ит МВ, в Й а і ї І | й у, н ні за в й о ву яз А У ду в г » 2 а т їм Ху ше е ща е й їі с хоян. ВС Ко і р Її, ща : ві й ке я; 1 кг ї Ся ' І 1 З 8 «

Схема 2 к - ри о МН в б ка шМн я но 1 тори М Б нн: Х ню СО

У ду Ар Піридян А пат,

В Во т її

І он

Ге! Ки кя я. Там аж З що В унпжест т тстасна 7

А щ БМВ Й

В; шк 1 їй й І я ву ї ях те

Із Із ї и: й во ок, й МН

КІ і ця чх ТММ; и Ми рові ой ЗИ й вон ці Ї ві То ї «А, і 1 я: В; 14 15 моги Нама За в й й ОСЬ Осн а. оку

С во че КК я: к. Мов ве зд. й виб ще й нх ! Ї з на а; Б 1 7 т Іі я, : 18 їх у зв

Схема З а АХ ук мом ох лом 7 мч 1. АСОМ 15ось ' КоОАЮН я лквон й ши шо з. в; В, кі в, З конц ОН в, в, 3 ОН ок; Ві шо Кк в ї.МмНЖН, в; ю м пох 2 ? на К м нн, / Ж нати Ск он 7 он

Г-Дщй еф в н-е

НО дя ЖД Ме Ма,нно вк Ма мн нан Я ; в

Е т мов ж І но в. ю її в" жк хх ША ок в, І ра в Се е 2 Кх м 25 м нсинОю

МНН; 2 мою

РУВОР н нричио

ЕК щ носМ кг яз МН, її

Р бхвма 4 я й я Ба: М вату о Ша ше Хай т

Мій аа Е КеА, Ха і нн оп о Що

В; я с Я ПВА Чтв, 1

Кх й їх. з 2 75

І Її І зи РСУРОК 1. РО УРОС, де в ер

Май ба ЗВО дин,

Ся ЩЕ а ї Я я в ев ан ях Си о 28 ї ст. Кк 1.сну чали Я з Км, І

Я Ше

М ГУ ги МН. з 5 Код чит з в ві щі МО нти М, КД я пеетеотонтнтнн тт НН НКТКкчото, а в.

Й а ЕК

Ї пив 7 г ди що ; е в

Би КУ

Схема 5

Нео а ра: Й о Мун мно м БУК се й А г т ій н й сдодиї ви смбов реч; ще ! З го ї ни п Го снення -я М «КА Виоуне Пклжюю ей "в, од «о є ті

Кк Кк В

З 37 23 2 е й

НУ а «М два о ЕІ АК но як т

КоойАК зве, ІЧ .

Б Ж й и чи

ЯК оеноюсюєснсн ни

Що Бо сіюридинізнисю 5 й ви в; я й ї 3 3: вої ху в м ро м, їх ГУ бах о ок конц. НО НК : ї пттететтттттодж. нення Ї

Нв що МК. я ю» і

Ме ке з: б

Схема 6 кі соон "о Тен, та

Е і

Ша ко к1 вз АНМО5 ді ВЗ ' кг тк

Мо исосіь г ка ропи які (г пдослон 1 д3 1 (3)зосі,

Кк:

Схема? ра

ТОН я М сосни я г ек Я че с

Ж оо-е т з "з вн ді А оп бий я в яг

Я о я вх но ЕД й ср -Ей я

Ммнумн,у-яоя І го Її сю, Х Н А ч ї ч

Н и і ої о, ев яз ка он нео

Рось ч пилтак би де

КД а ах

І щи « Ева Хе: 4 па

Схема В соон уй шооно ке пок ев, ві г ї. як мати ти в ви НИ і пр сна лю нор сани я я о і КК в паче ве с - и т сн. с і 7 гасу, хіокн,Ру- вою і ен, І ж рр срср вия да и вату чт нг в

Резгакт Луукескх рай ; й 1 Бозгемт Пвуссена

Кенлоя ра зу еитет! ху рай ' Голуси й ж вн зн ак Ве й ще Шк ве й г зе» си и ї Е Еш ді «тру Ї ве ся -е сов т М:

Схема 8 я

СОН нн А щі на й і й Кк ди КА, ма щі

А як рі ра в знов ви ні Кк: в,

В Гн і Ма ав вих Я са як пе ксосв; В ій ро- "й

Г-у знанстукн, гай с в Х З а і ок, Аня ол и, я я ка ве НИ ВВ М ! но нг

Ї неоснеснум

І і Кип'ятікка 8 ме

З ій г ша і | КЕ.

УМ ва: З до

Схема 10 па

СОН ни соон ва с | К: вх

Ї ж ян т кз НМО5 ді | 3 й 2 1534

Мн,

М со дк на на зио ва мначн, Іі вВісчмансо (га. г ву й З пи

І Діоксан, кімн. т. - Ба т ха | ві Кз І 2 ві уж 2)нсі 5н

М-- -

Сх Е ва ві ої ко

Сена 11 ве оон НА А свон вда чи ху ї Н п о ї ша ях

Й ак Нр тор яю я зда с вх я нн, не соосі т ДИ, й тео, нитпят вквогуюнідану зим ке енююнво, А А |. кі пеню й і ї з МюсННОН а: г я в ду м р я ї ОТ в З о ве в

ГІ ших іх спря хи ва ї а я ва й яз

Схема 12 со, ро за й й пай (пРРНуСВ пли ї як. ств Л.Й

Ж і2ю-Во, і я св Тк ссбсЯк яв ко з но сором, т - й шен інмов ро; | ннІчнен, и З дя

З і с і о вн в | я

У к2

Схема 13 ві х г на тон вксзю ра г

А -Е ї ке й бор Мих

Є їй в АХ БО

Е Я мен а сив ве зву анмов ї г сон м їн не ге С і со Дщя КУ я в. ше и ГО

Я Дорн Її ї -- ї ї . Й . ек . пе сет зов тва шани т яв нг нг ці в

Не ибВх в. во--- шо. ще 7 сю Оз мн нн и СТ вв 1 н ві -й а ват ще зггвнх ТТ до З

ЯК А и ри т осо. во ою з -

Схема 14 соан . сон - ї оон з - НН. 8 | ня 4 ій Її і ЩЙ на у М у ря АКВА да. БІ

Й ні нен ек Ві - ОК ей КК яялтуротяз сани ї в. Ей в тю т в От ся яті я ві о Совс;н, ов в Я А В й В хх ве, в" у зонд р щі ШІ ще я ї таз а тою весни

Кк а я ще А й ц кн, сш ши ШК х ї Н т плоютнеяівия со С З що осв ші тт яз неакн ка яз

Схемз 13 оон ї оон я

Со 4 1 к ва Н Й Її пу Й а вує

Її І са От НІ Й ера ер

Ва ка ан нео сно й Кі "ві й к нин м ке

Ї р АЙ ть ие ак ее ГА ж яр заду т

І . 2 іннаненивон 7 ї ов у в. . су ве п -ш ва: а з

В

Схема 16 пе

ТОН ни сооН яв

Е й пен ві кі інмрб ВІ яз !

Ка я

Ос Ве сн,соОвІ Ка ка

Й 1 ОА Зх К нт сю зве | ро т КЗ І ' ВЗ І 2 2 «нн,

БОС. в, те ООС. Мем й нанурме і в, Й п- ---- ж в Кз йо! тк 3 І кі 2

Й к

Алкі ня

Ге) на кілувани но-х й ва ко йо в 3 ! Кк КЗ І к2 но

І Апкілування мем ! ноги ГУ

В1 кої

Кк :

Схема і? ве гай НА сита се Н де ї би Я пи в: шт рова пт й жк Є ра яр МНМо ді й ву кі НІ о, он "в-о г

НА. М не В мвонно 2 пси он ІЙ й в восьми з Н ве песнттнннннтннтїрн пар шок тин Н Я. Н

Ї у Ї з, г г у я Шк т " ! шо ою ек вина ож

Кк до о, 5-0 ? ї я МД

Ахігуяднна Кк т в4 нн а»

СОЄ

ВІТ У КЗ сани но

Схема 8 яв

СО ни А оон й

В 7 пити т, Ї птхе й че і птотляткнятя тр НН Най вл св анмезо ді із са 1 це дг ом

К дя сце ноло Сечомкнах де ра ще вена -Е г Її коВІвн і «ЩА

КОР м нш

Уві ий ді7 т дз вис

Н

ВІ кі

І пасомеонінуо х оно:

На

У .

Ман.

Ми Б де рак Ж

ШІ в ли ве а яг бхрма 1 ва с й ; М НК. Ах ск да пс ЩІ КОДИ: ШЕ

ЇЇ | я дО р зе в як т пон рі щі Й Й

І й кі пох кі й ЗД ке ? КІ б 9,

НА ший у-о нниомне: й й НИ кобонискуон ї ІЧ Ще сювосв Мор пе

Метт пит гою ки «-ВУнх і Кг Т і Я пови и деко ий ВІ т в

Ві т і: «ла й ск ї і

ВІ ні ви та аа

Й Кк:

Схема 2О «вок, сосн - я Ту дк ше Пувевусв Її в імірх Ї "Щі ро сова ви пан и ї Ж зви, я Г. А т Е зо Я з вий ЯЗ ошепстодивні ву вах піду ян "й ла А на, мео,

Ка а копа З ве спумсниюн я а м я-- і й домвічавкя Ї т я ре зу реч витра соль па ду й

ВІ ; ї. кг тва сх: ЦПЕРРАЛИ,М девнатне і дтивєньон зуен зних нас ре ва З вовнН нн о ці ірина ний ; й ага - Я Го «о яті З Її да т дз но, - ет 3. вах нанноде а в -я А ше - --е "дії саке я

Схема 51 срвон ве і й М сих соя ва си п у і Й і

Ї я Є я щ й - Кк

Ц : т ! ! ї се питна -К, ше во інно ная -д3 - - й Кк: ре

Мет Мік, в Пі кО,е" ри ; де внноєт чи? т ї і і ннмнивон й писося рі ще чн я: реал я чи птн ннтнтнсоже ран ли и С

КОМНЕ шу в са ві" ою як, з т ва їек я кн камні Не їі у ге Х виве я ве яз шк: не

Схема ле ва мо, Кк Й ї ом и, мех тк Ії я КО 1 Й М, ра за НІ фу ги цу

Я 1: ру ра жи зу па тд а КОЮ ра м М и и и о на р ДІ й І ния 81 ї іх род ка "3 т и в ка -Е х, яв ще ШИ

ПИ . щ ка би М б Ствсво А й сте Дорн др ма ян ду чать я в ме весь кг в-ї Ку

КО кА

М Онода о в -яе АЙ Ах МА ви во й ц ви у: Ії я ї "в я в в - К. я юНОМа) м. в їй М -- де й обнееху Мои ОМ м. А си. Її

Ї і нн Се, я ож і ке їж, г Як ги, ій вер ду чт нан на т бхема 23 вк я ; Мн. ча ко. ; Н ся шк і р Е ша їе е Ї АХ М. ре ра І А бли М и вк - КО КО

От ж: нших І ВЕ У ра нм ї АД Я шоя сет дух ша я ТО вимову ТЕСТЯ ЩА не яг ва як ії

ЗУ. Моя в Її ї т

І н х ї і ї нефоєвуюк, гг пою ас з стеж і |; Я й ГИ і

ТМ ям зва ве ясна ша нг пі

Щ-в в-к й М пох іх Лек зе кпоснво, Я де ОВК; ї "Й у пре рня і ; оди жи Ту шо Вище і ї і ее де ра чо я зва сини Ь кі о я-Й ок . Й те М. «ис

М. исзо як ментол я їх коіпунанья ї н ВІ ра - а й (4 Н З ршршшеОоащве виду ЕЕ з т Зв й і . - м я

Схвиз Я ря

ТВ вав сна, в

К ит ем, Гай мя

Іще петннняяк ОО в я -я3 ІНШЕ ді тя в ая

І -. й /в, щі ше НЄ доесенна шо пиття я -7 ї тя

КосервюомвК он. МН, н, сно г

Щ секція щ нат у бе пенемнахтнни ГТ ;

Н опоповловоннвн сн Ж йо: сумна Кі ре я ек яз с яз МВ, р р. ке

Ко нот ен р рі В ! моно по спававван ний т Бе б тд мимо НІ Н ї Я

ВА ту Я, де

Схема 22 ща сосн нут, Пі те в СА, Її Кі

ШІя ни М НА НН СЯ ля яз їнмо5 дії в я і я ве о двом -ф2 ї Б о їн . Кору яз явно да осрмввот,у | й) пи в З Ан ня обои ит Же Ї Ї БО ї й: 1 з: . НІ Н : Ї Ї |! дА ди у т, не и а НН ! в кг

Д. Використання

Сполуки, що заявляються, придатні як для профілактики, так і для терапевтичного лікування захворювань чи станів, як зазначено в розділі СУТЬ ВИНАХОДУ, а також захворювань чи станів модульованих МЕК каскадом. Приклади включають інсульт, серцеву недостатність, остеоартрит, ревматоїдний артрит, відторгнення органічного трансплантата і різні пухлини, такі як пухлина яєчника, легені, підшлункової залози, мозку, простатиту і прямої кишки. 1. Дози

Фахівці в даній області здатні визначити відповідно до відомих методів придатну дозу для пацієнтів, приймаючи в розрахунок такі фактори як вік, вага, загальний стан здоров'я, симптоми, що вимагають лікування, і використання інших препаратів. В основному ефективну кількість становить від 0,1 до 1000мг/кг/день, переважно 1-30Омг/кг ваги тіла, і щоденні дози становлять від 10 до 5000мг для дорослої людини з нормальною вагою. Доступні в торгівлі капсули чи інші форми (такі як рідини чи таблетки, покриті плівкою) вагою 100мг, 200мг, З0Омг чи 400мг можуть уводитися відповідно до розкритих способів. 2. Сполуки

Форми одиничних доз включають таблетки, капсули, драже, порошки, гранули, водні і неводні пероральні розчини і суспензії і парентеральні розчини, розфасовані в ємності, адаптовані для розподілу на окремі дози.

Форми одиничних доз можуть також бути адаптовані для різних способів уведення, включаючи форми з контрольованим вивільненням, такі як підшкірні імплантати. Способи уведення включають пероральне, ректальне, парентеральне (внутрішньовенне, внутрішньом'язове, підшкірне), внутрішньопорожнинне, внутрішньовагінальне, внутрішньочеревне, внутрішньоміхурове, місцеве (краплі, порошки, мазі, гелі чи крем) введення й інгаляцію (розпилення в рот чи у ніс).

Парентеральні форми включають фармацевтично прийнятні водні чи неводні розчини, дисперсії, суспензії, емульсії і стерильні порошки для їх приготування. Приклади носіїв включають воду, етанол, поліоли (пропіленгліколь, поліетиленгліколь), рослинні масла і прийнятні для введення органічні ефіри, такі як етилолеат. Плинність може бути підтримана використанням оболонки, такої як лецитин, ПАВ чи підтримуванням придатних розмірів частинки. Носії для твердих лікарських форм включають а) наповнювачі чи заповнювачі, б) зв'язуючі, в) зволожувач, г) дезінтегрувальні агенти, д) сповільнювачі розчинення, е) прискорювачі абсорбції, ж) адсорбенти, з) мастила, ї) буферні агенти і к) пропеленти.

Композиції можуть також містити допоміжні речовини, такі як консервуючі, змочувальні, емульгуючі й розпушуючі агенти; антимікробні агенти, такі як парабени, хлорбутанол, фенол і сорбінова кислота; ізотонічні агенти, такі як цукор чи хлорид натрію; агенти, що пролонгують абсорбцію, такі як моностеарат алюмінію і желатин; і агенти, що підсилюють абсорбцію. 3. Споріднені сполуки

Винахід охоплює досліджувані сполуки і споріднені близькі фармацевтично прийнятні форми цих сполук, таких як солі, ефіри, аміди, гідрати чи їх сольватні форми; приховані чи протекторні форми; і рацемічні суміші чи енантіомери, або оптично чисті форми.

Фармацевтично прийнятні солі, ефіри й аміди включають солі карбонових кислот (наприклад, Сі-в-алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил чи неароматичні гетероцикли), амінокислотно-адитивні солі, ефіри й аміди, які при прийнятному співвідношенні вигода/ризик є фармакологічно ефективними і придатними для контакту з тканинами пацієнтів без надмірної токсичності, подразнення чи алергійної реакції. Представлені солі включають гідробромід, гідрохлорид, сульфат, бісульфат, нітрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмітат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюгогептонат, лактіобіонат і лаурилсульфонат. Сюди можуть бути включені лужні метали і лужноземельні катіони, такі як натрій, калій, кальцій і магній, також як нетоксичний амоній, четвертинний амоній і катіони аміну (органічні аміни), такі як тетраметиламоній, метіламін, триметіламін і етіламін. Дивися, наприклад, 5.М.Вегде, еї а!І., «Рпапгтасешіса! Зайб5», 9У.Рпапт. сі, 1977, 66:1-19, який включений тут як посилання. Представлені у винаході фармацевтично прийнятні аміди включають їх похідні з аміаку, первинні

Сі-в-алкіламіни і вторинні ди(Сі-с-алкіл)аміни. Вторинні аміни включають 5- чи б-членні гетероциклічні чи гетероароматичні кільця, що містять, принаймні, один атом азоту і необов'язково 1 чи 2 додаткових гетероатома. Кращі аміди являють собою похідні з аміаку, первинні Сі-з-алкіламіни, і ди(Сі--алкіл)аміни.

Представлені у винаході фармацевтично прийнятні ефіри включають Сі-7-алкіл, С5-7-циклоалкіл, феніл і феніл(Сі-в)алкілові ефіри. Кращі ефіри такі, що включають метилові ефіри.

Винахід також включає досліджувані сполуки, що мають одну чи декілька функціональних груп (наприклад, гідроксил, аміно чи карбоксил), замаскованих шляхом захисної групи. Деякі з цих замаскованих чи захищених сполук є фармацевтично прийнятними, інші будуть придатні в якості проміжних сполук. Синтезовані проміжні сполуки і процеси, що розкриваються тут, і їх основні модифікації, також включені в межі винаходу.

ЗАХИСНІ ГІДРОКСИЛЬНІ ГРУПИ

Захисні гідроксильні групи включають: прості і складні ефіри і захист для 1,2- і 1,3-діолів. Ефірні захисні групи включають: метил, заміщені метилові ефіри, заміщені етилові ефіри, заміщені бензилові ефіри, силілові ефіри і силілові ефіри, перетворені в інші функціональні групи.

Заміщені метилові ефіри

Заміщені метилові ефіри включають: метоксиметил, метилтіометил, трет-бутилтіометил, (фенілдиметилсиліл)метоксиметил, бензилоксиметил, п-етокси-бензилоксиметил, (4-метоксифенокси)метил, гваяколметил, трет-бутоксиметил, 4-пентенілоксиметил, силоксиметил, 2-метоксиетоксиметил, 2,2,2- трихлоретоксиметил, біс(2-хлоретокси)метил, 2-(триметилсиліл)етоксиметил, тетрагідропіраніл, З-бромтетра- гідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, 1-метоксициклогексил, 4-метокситетрагідропіраніл, 4- метокситетрагідротіопіраніл, 4-метокситетрагідротіопіраніл з,З-діоксид, 1-(2-(хлор-4-метил)феніл|-4- метоксипіперидин-4-іл, 1,4-діоксан-2-іл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофураніл і 2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагідро- 7,8,8-триметил-4,7-етанобензофуран-2-іл.

Заміщені етилові ефіри

Заміщені етилові ефіри включають: 1-етоксиетил, 1-(2-хлоретокси)етил, 1-метил-1-метоксиметил, 1- метил-1-бензилоксиетил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторетил, 2,2,2-трихлоретил, 2-триметилсилілетил, 2- (фенілселеніл)етил, трет-бутил, аліл, п-хлорфеніл, п-метоксифеніл, 2,4-динітрофеніл і бензил.

Заміщені бензилові ефіри

Заміщені бензилові ефіри включають: п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нітробензил, п- нітробензил, п-галогенбензил, 2,6-дихлорбензил, п-ціанобензил, п-фенілбензил, 2- і 4-піколіл, З-метил-2- піколіл М-окси, дифенілметил, п,пі-динітробензідрил, 5-дибензосубірил, трифенілметил, а- нафтилдифенілметил, п-метоксифенілдифенілметил, ди(п-метоксифеніл)фенілметил, три-(п- метоксифеніл)метил, 4-(4-бромфенацилокси)фенілдифенілметил, 4,4 4"-тріс(4,5- дихлорфталімідофеніл)метил, 4,4"4"-тріс(левуліноїлоксифеніл)метил, 4,4,4"-тріс(бензоїлоксифеніл)метил, 3- (імідазол-1-ілметил)біс(4",4"-диметоксифеніл)-метил, 1,1-біс(4-метоксифеніл)-1-піреніл-метил, 9-антрил, 9-(9- феніл)ксантеніл, 9-(9-феніл-10-оксо)антрил, 1,3-бензодитіолан-2-іл і бензісотіазоліл 5,5-діокси.

Силілові ефіри

Силілові ефіри включають: триметилсиліл, триетилсиліл, триізопропілсиліл, диметилізопропілсиліл, діетилізопропілсиліл, диметилгексилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл, трибензилсиліл, три-п-ксилілсиліл, трифенілсиліл, дифенілметилсиліл і трет-бутилметокси-фенілсиліл.

ЕФІРИ

Захисні ефірні групи включають: складні ефіри, карбонати, допоміжні продукти для розщеплення, змішані ефіри і сульфонати.

Складні ефіри

Приклади захисних ефірів включають: форміат, бензоїлформіат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенілметоксиацетат, феноксиацетат, п- хлорфеноксиацетат, п-Р-фенілацетат, З-фенілпропіонат, 4-оксопентаноат (левулінат), 4, А- (етилендитіо)пентаноат, півалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, п-фенілбензоат і 2,4,6- триметилбензоат(мезитолат).

Карбонати

Карбонати включають: метил, 9-фторенілметил, етил, 2,2,2-трихлоретил, 2-(триметилсиліл)етил, 2- (фенілсульфоніл)етил, 2-(трифенілфосфоніо)етил, ізобутил, вініл, аліл, п-нітрофеніл, бензил, п- метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нітробензил, п-нітробензил, 5-бензилтіокарбонат, 4-етокси-1-нафтил і метилдитіокарбонат.

Допоміжні продукти для розщеплення

Приклади допоміжних продуктів для розщеплення захисних груп включають: 2-йодбензоат, 4-азідо- бутират, 4-нітро-4-метилпентаноат, о-(дибромметил)бензоат, 2-формілбензол-сульфонат, 2- (метилтіометокси)етил карбонат, 4-(метилтіометокси-метил)бензоат і 2-(метилтіометоксиметил)бензоат.

Змішані ефіри

На доповнення до наведених вище класів змішані ефіри включають: 2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор-4-(1,1,3,3-тетраметил-бутил)феноксиацетат, 2,А-біс(1,1-диметилпропіл)феноксиацетат, хлордифенілацетат, ізобутират, моносукцинат, (Е)-2-метил-2-бутенат(тіглоат), о-(метоксикарбоніл)бензоат, п-

Р-бензоат, а-нафтолат, нітрат, алкіл М,М,М',М'-тетраметилфосфородіамідат, М-фенілкарбамат, борат, диметилфосфіно-тіоїл і 2,4-динітрофенілсульфенат.

Сульфонати

Захисні сульфати включають: сульфат, метансульфонат(мезилат), бензилсульфонат і тозилат.

ЗАХИСТ ДЛЯ 1.2- і 1,3-ДІОЛІВ

Захист для 1,2- і 1,3-діолів включає: циклічні ацетали і кетали, циклічні орто ефіри і похідні силілу.

Циклічні ацетали і кетали.

Циклічні ацетали і кетали включають: метилен, етиліден, 1-трет-бутилетиліден, 1-фенілетиліден, (4- метоксифеніл)етиліден, 2,2,2-трихлоретиліден, ацетонід(ізопропіліден), циклопентиліден, циклогексиліден, циклогептиліден, бензиліден, п-метоксибензиліден, 2,4-диметоксибензиліден, 3,4-диметоксибензиліден і 2- нітробензиліден.

Циклічні орто ефіри

Циклічні орто ефіри включають: метоксиметилен, етоксиметилен, диметоксиметилен, 1-метоксиетиліден, 1-етоксиметиліден, 1,2-диметоксиетиліден, а-метоксибензиліден, похідну 1-(М,М-диметіламіно)етилідену, похідну а-(М,М-диметіламіно)бензилідену і 2-оксациклопентиліден.

ЗАХИСТ ДЛЯ КАРБОКСИЛЬНОЇ ГРУПИ

ЕФІРИ

Захисні ефірні групи включають: складні ефіри, заміщені метилові ефіри, 2-заміщені етилові ефіри, заміщені бензилові ефіри, силілові ефіри, активовані ефіри, змішані похідні й ефіри олов'яної кислоти.

Заміщені метилові ефіри

Заміщені метилові ефіри включають: 9-флуоренілметил, метоксиметил, метилтіометил, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, метоксиетоксиметил, 2-(триметилсиліл)етоксиметил, бензилоксиметил, фенацил, п- бромфенацил, а-метилфенасил, п-метоксифенацил, карбоксамідометил і М-фталімідометил. 2-заміщені етилові ефіри 2-заміщені етилові ефіри включають: 2,2,2--рихлоретил, 2-галогенетил, 2-хлоралкіл, 2- (триметилсиліл)етил, 2-метилтіоетил, 1,3-дитіаніл-2-метил, 2(п-нітрофенілсульфеніл)-етил, 2-(п- толуолсульфоніл)етил, 2-(2'-піридил)іетил, 2-(дифенілфосфіно)етил, 1-метил-і-фенілетил, трет-бутил, циклопентил, циклогексил, аліл, З-бутен-1-іл, 4-«-триметилсиліл)-2-бутен-1-іл, цінаміл, а-метилцінаміл, феніл, п-(метилмеркапто)-феніл і бензил.

Заміщені бензилові ефіри.

Заміщені бензилові ефіри включають: трифенілметил, дифенілметил, біс(о-нітрофеніл)метил, 9- антрилметил, /2-(9,10-діоксо)дантрилметил, 5-дибензосуберил, 1-піренілметил, 2-(трифторметил)-6- хромілметил, 2,4,6-триметилбензил, п-бромбензил, о-нітробензил, п-нітробензил, п-метоксибензил, 2,6- диметоксибензил, 4-(метилсульфініл) бензил, 4-сульфобензил, піпероніл і 4-Р-бензил.

Силілові ефіри

Силілові ефіри включають: триметилсиліл, триетилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, ізопропілдиметилсиліл, фенілдиметилсиліл і ди-трет-бутилметилсиліл.

Змішані похідні

Змішані похідні включають: оксазоли, 2-алкіл-1,3-оксазоліни, 4-алкіл-5-оксо-1,3-оксазолідини, 5-алкіл-4- оксо-1,3-діоксалани, орто ефіри, фенільну групу і комплекс пентааміно Соц).

Станнілові ефіри (ефіри олов'яної кислоти)

Приклади станнілових ефірів включають: триетилстаннін і три-н-бутилстанніл.

АМІДИ І ГІДРАЗИДИ

Аміди включають: М,М-диметил, піролідиніл, піперидиніл, 5,6-дигідрофенантридиніл, о-нітроаніліди, М-7- нітроіндоліл, М-8-нітро-1,2,3,4-тетрагідрохіноліл і п-Р-бензолсульфоаміди. Гідразиди включають: М-феніл,

М,М'-діїзопропіл і інші діалкілові гідразиди.

ЗАХИСТ ДЛЯ АМІНО ГРУПИ

КАРБАМАТИ

Карбамати включають: карбамати, заміщений етил, допоміжні продукти для розщеплення, фотолітичні продукти для розщеплення, похідні типу сечовини і змішані карбамати.

Карбамати

Карбамати включають: метил і етил, 9-флуоренілметил, 9-(2-сульфо)флуоренілметил, 9-(2,7- дибром)флуоренілметил, 2,7-ди-трет-бутил-(9-(10,10-діоксо-10,10,10,10-тетрагідро-тіоксантил)| метил і 4- метоксифенацил.

Заміщений етил

Заміщені етильні захисні групи включають: 2,2,2-трихлоетил, 2-триметилсилілетил, 2-фенілетил, 1-(1- адамантил)-1-метилетил, 1,1-диметил-2-галогенетил, 1,1-диметил-2,2-диброметил, 1,1-диметил-2,2,2- трихлоретил, 1-метил-1-(4-біфеніліл)етил, 1-(3,5-ди-трет-бутилфеніл)-1-метилетил, 2-(2'- і 4"-піридил)етил, 2- (М,М'-ізоциклогексилкарбоксамідо)-етил, трет-бутил, 1-адамантил, вініл, аліл, 1-ізопропілаліл, конаміл, 4- нітроцінаміл, хіноліл, М-гідроксипіперидиніл, алкілдитіо, бензил, п-метоксибензил, п-нітробензил, п- бромбензил, п-хлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 4-метилеульфінілбензил, 9-антрилметил і дифенілметил.

Допоміжні продукти для розщеплення

Захист за допомогою допоміжних продуктів для розщеплення включає: 2-метилтіоетил, 2- метилсульфонілетил, 2-(п-толуолсульфоніл)етил, (2-(1,3-дитіанілуУ|їметил, 4-метилтіофеніл, 2,4-диметил- тіофеніл, 2-фосфонійетил, 2-трифенілфосфонійізопропіл, 1,1-диметил-2-ціаноетил, м-хлор-п-ацилоксибензил, п-(дигідроксиборил)бензил, 5-бензізоксазолілметил і 2-(трифторметил)-6б-хромонілметил.

Фотолітичні продукти для розщеплення

Способи фотолітичного розщеплення використовують групи, такі як: м-нітофеніл, 3,5-диметоксибензил, о- нітробензил, 3,4-диметокси-6б-нітробензил і феніл(о-нітрофеніл) метил.

Похідні типу сечовини

Приклади похідних типу сечовини включають: похідну фенотіазиніл-(10)-карбонілу, /- М'-п- толуолсульфоніламінокарбоніл і М'-феніламінотіокарбоніл.

Змішані карбамати

На додаток до описаного вище, змішані карбамати включають: трет-аміл, 5-бензил тіокарбамат, п- ціанбензил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопропілметил, п-дециклокси-бензил, дізопропілметил, 2,2-диметоксикарбонілвініл, 0о-(М,М-диметил-карбоксамідо)-бензил, 1,1-диметил-3-(М,М- диметилкарбоксамідо)пропіл, 1,1-диметил-пропініл, ди(2-піридил)у метил, 2-фуранілметил, 2-йодетил, ізоборніл, ізобутил, ізонікотиніл, п(п'-метоксифеніл-азо)бензил, 1-метилциклобутил, 1-метилцикпогексил, 1- метил-1-циклопропілметил, 1-метил-(3,5-диметоксифеніл)етил, 1-метил-і (п-фенілазофеніл)-етил, 1-метил-1- фенілетил, 1-метил-1-(4-піридил)етил, феніл, п-(фенілазо)бензил, 2,4,6-три-трет-бутилфеніл, -(4- (триметиламоній)-бензил і 2,4,6-триметилбензил.

Аміди

Аміди включають: М-форміл, М-ацетил, М-хлорацетил, М-трихлорацетил, М-трифторацетил, М- фенілацетил, М-3-фенілпропіоніл, М-піколіноїл, М-З-піридилкарбоксамід, похідну М-бензоїлфенілаланіл, М- бензоїл і М-п-фенілбензоїл.

Допоміжні продукти для розщеплення.

Групи допоміжних продуктів для розщеплення включають: М-о-нітрофенілацетил, МІ-о- нітрофеноксиацетил, М-ацетоацетил, (М'-дитіобензилоксикарбоніламіно)ацетил, М-3-(п- гідроксифеніл)пропіоніл, М-3-(о-нітрофеніл)пропіоніл, М-2-метил-2-(о-нітрофенокси) пропіоніл, М-2-метил-2-(0- фентазофенокси)пропіонт, М-4-хлорбутирил, М-З-метил-З-нітробутирил, М-о-цінамоїл, похідну /-М- ацетилметіоніну, М-о-нітробензоїл, М-о-(бензоїлоксиметил)бензоїл і 4,5-дифеніл-3-оксазолін-2-он.

Похідні циклічних імідів

Похідні циклічних імідів включають: М-фталімід, М-дитіасукциноїл, М-2,3-дифеніл-малеоїл, М-2,5- диметилпіроліл, адукт М-1,1,4,4-тетраметилдисилілазациклопентану, 5 -заміщений 1,3-диметил-1,3,5- триазациклогексан-2-он, 5-заміщений 1,3-дибензил-1,3,5-триазацикло-гексан-2-он і 1-заміщений 3,5-динітро-4- піридоніл.

Захисні групи для -МН включають: М-алкіл і М-арил аміни, похідні імінів, похідні енамінів і похідні з М- гетероатомом (такі як М-метал, М-М, М-Р, М-5і ії М-5), М-сульфеніл і М-сульфоніл.

М-алкіл і М-арил аміни.

М-алкіл і М-арил аміни включають: М-метил, М-аліл, М-(2-(триметилсиліл)етоксил|-метил, /-М-3- ацетоксипропіл, М-(1-ізопропіл-4-нітро-2-оксо-З-піролін-З-іл)у, четвертинні амонієві солі, М-бензил, М-ди(4- метоксифеніл)метил, М-5-дибензосуберил, М-трифенілметил, М-(4-метоксифеніл)удифенілметил, - М-9- фенілфлуореніл, М-2,7-дихлор-9-флуоренілметилен, М-фероценілметил і М-2-піколіламін М'-оксид.

Похідні імінів

Похідні імінів включають: М-1,1-диметилтіометилен, М-бензиліден, М-п-метоксибензиліден, /-М- дифенілметилен, М-|(2-піридил)мезитил|Іметилен, М-(М,М'-диметиламінометилен), М,М'-ізопропіліден, М-п- нітробензиліден, М-саліциліден, М-5-хлорсаліциліден, /М-(5-хлор-2-гідроксифеніл)-фенілметилен і М- циклогексиліден.

Похідні енамінів Прикладом похідної енаміну є М-(5,5-диметил-3З-оксо-1-циклогексент).

Похідні, що містять М-гетеро атом

М-метал похідні включають: похідні М-борану, похідну М-дифенілборинової кислоти, /-М-

Іфеніл(пентакарбонілхром- чи вольфрам)| карбеніл і М-мідь чи М-цинк хелат. Приклади М,М-похідних включають: М-нітро, М-нітрозо і М-оксид. Приклади М-Р похідних включають: М-дифенілфосфініл, М- диметилтіофосфініл, М-дифенілтіофосфініл, М-діалкіл фосфорил, М-дибензил фосфорил і /М- дифенілфосфорил. Приклади М-сульфеніл похідних включають: М-бензолсульфеніл, МІ-о- нітробензолсульфеніл, М-2,4-динітробензол-сульфеніл, М-пентахлорбензолсульфеніл, М-2-нітро-4-метокси- бензолсульфеніл, М-трифенілметилсульфеніл і М-З-нітропіридинсульфеніл. М-сульфоніл похідні включають:

М-п-толуолсульфоніл, М-бензолсульфоніл, М-2,3,6-триметил-4-метоксибензол-сульфоніл, М-2,4,6- триметоксибензолсульфоніл, М-2,6-диметил-4-метоксибензолсульфонт, М-пентаметилбензолсульфоніл,

М,2,3,5,6--тетраметил-4-метоксибензолсульфоніл, М-4-метоксибензолсульфоніл, М-2,4,6- триметилбензолсульфоніл, М-2,6-диметокси-4-метил бензол сульфоніл, М-2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6- сульфоніл, М-метансульфоніл, М-Д-триметилсилілетансульфоніл, М-9-антраценсульфоніл, /-М-4-(48- диметоксинафтил-метил)-бензолсульфоніл, М-бензилсульфоніл, М-трифторметилсульфоніл і М- фенацилсульфоніл.

Досліджувані сполуки, які замасковані чи захищені, можуть бути проліками, сполуками, засвоєними чи іншим способом трансформованими іп мімо у кінцеву досліджувану сполуку, наприклад, швидкоплинно в ході метаболізму. Трансформація може бути здійснена гідролізом чи окисненням, у результаті контакту з рідиною в організмі, такою як кров, або в результаті дії кислот чи ферментів печінки, шлунку і кишечнику чи інших ферментів.

Ознаки винаходу далі описуються в прикладах, наведених нижче.

Приклад 1 4-хлор-2-(4,4-диметил-4,5-дигідро-оксазол-2-іл)-феніл|-(4-йод-2-метил-феніл)-амін (18)

(Схема 2, К-СІ, В2-АзеН, КА-СНз) а). Суміш з 5-хлор-2-метоксибензойної кислоти 16 (14,8г, 0,0793моль) і 5БОСІ» (28,31г, 14,97мл, 0,1584моль) кип'ятять протягом 2 годин і надлишок 5ОСІ»2 видаляється у вигляді білого осаду, що випав.

Тверду речовину розчиняють у СНеоСі» і додають у розчин 2-аміно-2-метил-1-пропанолу (13,98г, 14,97мл, 0,1584моль) у СНосСі», охолодженому в крижаній бані. Крижану баню забирають і після перемішування при кімнатній температурі протягом З годин випадає білий осад. Осад відокремлюють фільтрацією і видаляють.

Фільтрат концентрують до жирного безбарвного масла. ОСІ» (17,4мл) додають до масла по краплях.

Відбувається екзотермічна реакція з одержанням вільного поточного розчину. Після перемішування протягом хвилин реакційну суміш виливають в ЕСО (діетиловий ефір) (200мл). При цьому виділяється масло. Шар

ЕБО (ефірний шар) відокремлюють декантацією і видаляють. Маслянистий залишок розчиняють у мінімальній кількості води, переводять в основну форму водним 2095 Маон і екстрагують ЕТО. Ефірний шар сушать (КСО) і концетрують до одержання речовини 17 у вигляді коричневого масла. Вихід 14,63г (77905). р) мл ЛДА (літій діїізопропіл-амід) у 2М розчині ТГФ (тетрагідрофурану) додають до розчину 4-йод-2- метиланіліну (2,33г, 0,01Омоль) у ТГФ (15мл) при -78"С. Суміш охолоджують при -78"С протягом 30 хвилин. До неї додають розчин речовини 17 (1,199г, О0,005моль) у ТГФ (15мл). Суміш перемішують протягом 16 годин, і за цей час вона нагрівається до кімнатної температури. Реакційну суміш гасять (нейтралізують) водним МНАСІ і екстрагують ЕБО. Ефірний шар сушать (Мд5ЗО4) і концентрують до одержання сирого продукту 18 у вигляді коричневого масла. Масло очищають на хроматографічній колонці з кремнеземом. Елюювання з СНосСі» дає чистий продукт 1,7г (77905) - речовина 18 у вигляді коричневого масла. 409млг масла розчиняють у ЕСО і обробляють сумішшю ЕЮ2-НСІ, що дає солянокислу сіль у вигляді ясно-жовтого твердого осаду. Вихід 356,4мг (8195), т.пл. 324-330".

Розрахунковий склад/знайдено для СівНівМгОСІ:- НСІ-О,5Н2гО: С, 4447/4432; Н, 4,15/3,94; М, 5,76/5,66.

Приклад 2

І2,3-дифтор-6-(1 Н-тетразол-5-іл)-фенілі (4-йод-2-метил-феніл)-амін

М-: см г Мн н оо (СонедзМ.ної Н

Ї Е І толуоліки! Ї в !

І2,3-дифтор-6-ціан-феніл|-(4-йод-2-метил-феніл)-амін (1,11г, Зммоль), азид натрію (0,255г, 3З,9ммоль) і гідрохлорид триетіламіну (0,537г, З 9Уммоль) суспедують у 10мл толуолу і перемішують при 1007С протягом 12 годин. Суміш концентрують і залишок очищають на хроматографічній колонці з елюентом етилацетат/метанол (10/1) до одержання піноподібного твердого продукту. Вихід приблизно 5095, т.пл. 83,4-88,7"С. І"Н ЯМР (СОСІз, 400ГцЦ) б/м.д. 7,69 (1Н, м, феніл-Н); 7,42 (1Н, с, феніл-Н); 7,21 (1Н, м, феніл-Н); 6,91 (1Н, дд, 9-16 2Гц, 8,3Гц, феніл-Н); 6,40 (1Н, дд, феніл-Н); 2,28 (ЗН, с, СН»).

Приклад З

І6-(4,4-диметил-4,5-дигідро-оксазол-2-іл)-2,3-дифтор-феніл|-(4-йод-2-метил-феніл)-амін соон, У

М (о (сосв, Н с є (2) 2-аміно-2-метил-1-пропанол сою.

Е І

Е Е !

Е

Розчин 3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензойної кислоти (1,17г, Зммоль), оксаліл хлориду (0,457г, З,бммоль) у ЗОмл дихлорметану обробляють 2 краплями диметилформаміду, перемішують при кімнатній температурі протягом З годин і потім концентрують. Залишок розчиняють у 25мл дихлорметану, потім розчин додають по краплях у розчин 2-аміно-2-метил-1-пропанол (0,623г, 7ммоль) у 25мл дихлорметану при 0"С, потім перемішують при кімнатній температурі протягом 12 годин, фільтрують від осаду, фільтрат промивають водою, 595 водним бікарбонатом натрію, 1М НС, соляним розчином, сушать сульфатом натрію.

Концентрування дає сирий продукт, який знову суспендують у 25мл хлороформу, потім при 0"С додають тіоніл хлорид і перемішують при кімнатній температурі протягом 15 годин, потім концентрують і залишок розчиняють у ЗОмл дихлорметану, додається 1М НСІ, щоб довести рН до величини 11, відокремлюють і екстрагують хлороформом, сушать сульфатом натрію. Концентрують і потім пропускають крізь колонку з елюентом гексан/дихлорметан (20/1) до одержання сполуки у вигляді білих кристалів. Вихід 6595,т.пл. 103,7-104,426.

ІН ЯМР (СОСІз, 400ГЦ) б/м.д.10,2 (1Н, с, МН); 7,48-7,58 (1Н, м, феніл-Н); 7,48 (1Н, с, феніл-Н); 7,38 (1Н, д, у-8,5Гц, феніл-Н); 6,66-6,72 (1Н, м, феніл-Н); 6,58 (1Н, т, У-8,0Гц, феніл-Н); 4,01 (2Н, с, -СН»е-); 2,31 (ЗН, с, феніл-СН3»); 1,32 (6Н, с, -3(СНз)2-).

Приклад 4

Метиловий ефір 3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензойні кислоти оон о ь н й шо нівоиснюН Й

Е | 77 со І й Е 3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензойну кислоту (5г) розчиняють у 100мл метанолу і до розчину додають 5 крапель концентрованої сірчаної кислоти, кип'ятять протягом 4 днів. Розчин пропускають крізь колонку з елюентом гексан/дихлорметан до одержання твердого продукту білого кольору, вихід 5090, т.пл. 90,1-90,426.

ІН ЯМР (СОСІ», 400Гц) б/м.д. 8,92 (1Н, с, МН); 7,75-7,78 (1Н, м, феніл-Н); 7,49 (1Н, с, феніл-Н); 7,38 (1Н,

дд, У-28,5Гц, 2,0Гц, феніл-Нн); 6,66-6,73 (1Н, м, феніл-Н); 6,56-6,60 (1Н, м, феніл-Н); 3,88 (ЗН, с, -ОСНз; 2,30 (ЗН, с, феніл-СНЗз).

Приклад 5 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|4Н-(1,2,4|гриазол-3-іламін нм 005 ум

МУ МН ав аміногуанідик нітрат гу спр ж М с кмаоснусн,он І

Й ! і й ак

Е

Аміногуанідин нітрат (1,65г, 12ммоль) додають до розчину метоксиду натрію (0,648г, 12ммоль) у метанолі (12мл) при 0"С, потім додають метиловий ефір 3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензойної кислоти у вигляді метанольного розчину і суміш кип'ятять протягом 20 годин, концентрують, пропускають крізь колонку з елюентом гексан/етилацетат до одержання білого кристалічного продукту. Вихід 6095, т.пл. 191,7-192,076.

ІН ЯМР (ДМСО, 400Гіц) б/м.д. 9,45 (1Н, с, -МН-), 7,79 (1Н, т, 9У-7,3Гц, феніл-Н); 7,51 (1Н, с, феніл-Н); 7,35 (1Н, д, У-10,1Гц, феніл-Н); 7,05-7,11 (1Н, м, феніл-Н); 6,44-6,48 (1Н, м, феніл-Н); 6,32 (2Н, с, -МНе-); 2,32 (ЗН, с,

СН»).

Приклад 6 513,4-дифтор-2-(4-йод'2-метил-феніламіно)-фенілІ-1 З, АТоксадіазол-2-іламін 2 (о) чн, ум

Н ОМ сою. ВГСМІМансо, (водні Кк

Дюксан, кімн. т.

Е І!

Е й !

Е

До розчину гідразиду 3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензойної кислоти (0,806г, 2ммоль) у 5мл діоксану додають ціан бромід (0,212г, 2ммоль), розчинений у бікарбонаті натрію (0,17г, 2ммоль) у 5мл води.

Отриману суміш перемішують протягом 18 годин при кімнатній температурі. Розчин концентрують, і залишок пропускають крізь колонку з елюентом гексан/етилацетат (3/1) до одержання продукту, який після перекристалізації з етилацетату/гексану дає кристали блідо-жовтого кольору. Вихід 5895, т.пл. 183,7-184,076.

ІН ЯМР (СОС І», 400Гц) б/м.д, 8,87 (1Н, с, -МН-); 7,52 (1Н, с, феніл-Н); 7,45-7,49 (1Н, м, феніл-Н); 7,40 (1Н, д, У-8,3Гц, феніл-Н); 6,77-6,83 (1Н, м, феніл-Н); 6,60-6,63 (1Н, м, феніл-Н); 5,02 (2Н, с,-МН»); 2,36 (ЗН, с СН).

Приклад 7 2-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензоїлі|гіразинкарботіамід соон М

М (о (сосі, ву й н ть, Н

Е шани ! р о

Е жльа

Е -

Розчин 3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензойної кислоти (3,9г, 0,01моль), оксалілу хлориду (1,90г, 0,015моль) у 40мл дихлорметану обробляють 2 краплями диметилформаміду, і перед концентруванням перемішують при кімнатній температурі протягом З годин. Залишок розчиняють у т1О0мл тетрагідрофурану і додають до розчину тіосемікарбазіду (2,0г, 0,022моль) у 5О0мл тетрагідрофурану при температурі 0"С, перемішують при кімнатній температурі протягом 14 годин. Концентрують і пропускають крізь хроматографічну колонку з елюентом гексан/етилацетат (1/1) до одержання 2,91г твердого жовтого продукту.

Вихід 6395.

ІН ЯМР (ДМСО, 400Гцу) б/м.д. 10,58 (1Н, с, -МН-); 9,28 (1Н, с, -МН-); 8,83 (1Н, с, -МН-); 7,95 (1Н, с, феніл-Н); 7,12-7,75 (2Н, м, МН»); 7,51 (1Н, с, феніл-Н); 7,37 (1Н, дд, У-8,6Гц, 1,7Гц, феніл-Н); 7,16 (1Н, дд, 9У-17 Гц, 9,О0Гц, феніл-Н); 6,40-6,50 (1Н, м, феніл-Н); 5,02 (2Н, с, -МН»г); 2,00 (ЗН, с, СНЗ).

Приклад 8 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-4Н-(1,2,4|гриазол-З3-тіол ь Е

Е І о ві книмуниМ и ; Н СО изоснаснон Н ни и. и Геї и7стик г НВ 2-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензоїлігідразинкарботіоамід (1,386г, Зммоль) розчиняють у 15мл безводного метанолу, додають при 0"С за один прийом 2,5мл метоксиду натрію (25ваг.9о у метанолі).

Перед концентруванням отриману суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 17 годин.

Пропускають крізь колонку з елюентом гексан/етилацетат до одержання продукту у вигляді білих голчастих кристалів. Вихід 4095, т.пл. 196,57С (з розк.).

ІН ЯМР (ДМСО, 400ГцЦ) б/м.д.13,87 (1Н, с, -МН-); 13,80 (1Н, с, -МН-); 8,16 (1Н, с-МН-); 7,61-7,65 (1Н, м, феніл-Н); 7,48 (1Н, с, феніл-Н); 7,32 (1Н, дд, уУ-8,6Гц, 2,2Гц, феніл-Н); 7,24 (1Н, дд, 9У-16,4Гц, 9,5Гуц, феніл-Н); 6,42-6,46 (1Н, м, феніл-Н); 5,02 (2Н, с, -МН»); 2,20 (ЗН, с, СН).

Приклад 9 (2,3-дифтор-6-11,3,4|оксадіазол-2-іл-феніл)-(4-йод-2-метил-феніл)-амін

М Ме

М в) ЧІ

Со І НС(ОЕО» | М

МЕ РОН, ЕН

Е І Е І

Е Е

Гідразид 3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензойної кислоти (146мг, 0,3бммоль) суспендують у 7мл абсолютного етанолу і 2мл НС(ОЕ)з додають разом із приблизно Змг рТ5онН (п-толуолсульфокислота).

Реакційну суміш нагрівають до кипіння протягом З годин, охолоджують і концентрують у роторному випарнику.

Реакційну суміш очищають (5102, 4:1 гек-сан/етилацетат) до одержання 117мг (7995) (2,3-дифтор-6-

И,3,оксадіазол-2-іл-феніл)-(4-йод-2-метил-феніл)-аміну у вигляді жовтого порошку.

Т.кип. 144,4-145,576.

ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) б 8,89 (с, 1Н); 8,44 (с, 1Н); 7,66 (м, 1Н); 7,52 (д, 951,7Гц, 1Н); 7,38 (дд, 9-8,5, 1,9Гц, 1); 6,83 (м, 1Н); 6,14 (дд, 928,5, 5,9Гц, 1Н); 2,37 (с, ЗН).

Приклад 10 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|-(1,3,оксадіазол-2-тіол

М Мих

Її о каві

М св, Кон М

Е ! сни Е 1

Е Е

Гідразид 3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-бензойної кислоти (170мг, 0,42ммоль) суспендуют у 7мл абсолютного етанолу і охолоджують до 0"С. До нього додають дисульфід вуглецю (сірковуглець) (74мг, 0,97ммоль), а потім 24мг (0,42ммоль) порошкоподібного КОН. Реакційну суміш перемішують протягом 1 години при 0"С, протягом 1 години при кімнатній температурі, і кип'ятять протягом З годин до одержання гомогенної реакційної суміші. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, при якій формується осад. Потім додають воду і реакційну суміш розбавляють 5мл етилацетату. Щоб підкислити водний шар (рн-г2) додають 1М НС. Водний шар З рази екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушать над

Маг25О4 і концентрують до одержання Обмг (5195) 5-І3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метил-феніламіно)-феніл|- 1,9 «оксадіазол-2-тіолу у вигляді жовтого порошку. Т пл. 231,8-232,870. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз,) б 7,62 (м, 2Н); 7,47 (с, 1Н); 7,30 (комплекс м, 2Н); 6,44 (дд, 9У-8,0, 4,5Гц, 1Н); 2,19 (с, ЗН).

Приклад 11

Каскадний аналіз інгібіторів МАР кінази

Впровадження ЗР у мієлін-основний білок (МВР) аналізують у присутності глутатіону З-трансферази химерного білка, що містить р4А4МАР кіназу (З5Т-МАРК) і глутатіону 5-трансферази химерного білка, що містить раБМЕК (о5Т-МЕК). Розчин для аналізу містить 20ММ НЕРЕБ, рнН7,4,10мМ Масі», 1мМ ЕСТА, 50мкМ

ІМ-З2РІАТР, 1О0мкг С5Т-МЕК, 0,5мкг О5Т-МАРК і 40мкг МВР у загальному об'ємі 100мкл. Реакції зупиняють після 20 хвилин шляхом додавання трихлороцтової кислоти і фільтрують крізь шар СОБ/С фільтра. ЗР, затриманий на фільтрувальному шарі, визначають з використанням приладу 1205 Веїаріаїє. Сполуки оцінюють при 10мкМ по можливості інгібувати впровадження З2Р.

Щоб переконатися чи дійсно сполуки інгібують 55Т-МЕК і 55Т-МАРК, застосовують два додаткових протоколи (аналізу) У першому аналізі сполуки додають у пробірки, що містять 55Т-МЕК з наступним додаванням СЗТ-МАРК, МВР і у-2РІАТР. В другому аналізі компоненти додають у пробірки, що містять як

С5Т-МЕК, так і С5Т-МАРК, з наступним додаванням МВР і (у-2РІ АТР.

Сполуки, які показують активність в обох аналізах визнають МАРК-інгібіторами, у той час як сполуки, що показують активність тільки в першому аналізі визнають МЕК інгібіторами.

Приклад 12

Аналіз МАР кінази іп міго

Інгібуюча активність може бути підтверджена в прямому аналізі Для МАР кінази, їмкг 5Т-МАРК інкубують з 40мкг МВР протягом 15 хвилин при температурі 30"С в загальному об'ємі 5О0мкл, що містить ЗХ0ММ тріс (рН7,5), 10мкМ Масі», 2мкМ ЕСТА і 10мкМ Гу-2РІ|АТР. Реакцію зупиняють шляхом додавання модельного буфера 505 Леммлі, і фосфорилований МВР розчиняють за допомогою електрофореза на 1095 поліакриламідному гелі. Радіоактивність включену в МВР, визначають як авторадіографічно, так і сцинтиляційним розрахунком виділеного діапазону.

Приклад 13

Аналіз МЕК іп міго

Для визначення прямої активності МЕК, їОмкг 55Т-МЕК інкубують з 5мкг глутатіону 5-трансферази химерного білка, що містить р44МАР кіназу з лізином, до мутації аланіну в позиції 71 (55Т-МАРК-КА). Ця мутація виключає кіназну активність МАРК, оскільки кіназна активність залишається приписаною до доданого

МЕК. Ікубування здійснюють протягом 15 хвилин при температурі 30"С в загальному об'ємі 50мкл, що містить 5ОММ тріс (рН7,5), 10мкМ МосСіг, 2мкМ ЕСТА і 10мкМ |у-2РІ|ІАТР. Реакцію зупиняють шляхом додавання модельного буфера 505 Леммлі. Фосфорилований МВР розчиняють за допомогою електрофореза на 1095 поліакриламідному гелі. Радіоктивність, включену в з5Т-МАРК-КА, визначають як авторадіографічно, так і наступним сцинтиляційним розрахунком виділеного діапазону. На додаток використовують штучно активований МЕК, що містить серин, до мутацій глутамату в позиціях 218 і 222 (55Т-МЕК-2Е). Коли ці два сайта фосфориловані, активність МЕК зростає. Фосфорилування цих двох сайтів може бути імітовано мутаціями залишків серину до глутамату. Для цього аналізу Змкг З5Т-МЕК-2Е інкубують з 5мкг З5Т-МАРК-КА протягом 15 хвилин при температурі 309С в тім же реакційному буфері, як описано вище. Реакцію завершують, і аналіз проводять аналогічно описаному вище.

Приклад 14

Аналіз МАР кінази здорових клітин

Щоб визначити, чи блокують сполуки активацію МАР кінази в здорових клітинах, використовують наступний аналіз. Клітини поміщають у багатолункові пробірки (чашки Петрі) і вирощують їх до злиття. З клітин видаляють сироватку протягом ночі. Клітини протягом 30 хвилин піддають впливу необхідних концентрацій сполуки або розчинника (ДМСО), з наступним додаванням фактора росту, наприклад, РОСЕ (10Онг/мл). Після хвилинної обробки фактором росту, клітини промивають РВ5 і лізують у буфері, що містить 70мМ масі, 10О0мл НЕРЕЗ (рН7 4), 50мММ гліцеринфосфату і 195 Тритон Х-100. Лізати просвітлюють центрифугуванням при 13.000х9д за 10 хвилин. 5мкг отриманого супернатанту інкубують з 10мкг асоційованого протеїну-2 (Марг2) протягом 15 хвилин при температурі 30"С в загальному об'ємі 25мкл, що містить 50мМ тріс (рН 7,4), 10МмМ

МаСсіІг, 2ММ ЕСТА і зомкМ Гу-2Р|АТР. Реакцію зупиняють шляхом додавання модельного буфера 505 Леммлі.

Фосфорилований Мар2 розчиняють на 7,590 поліакриламідному гелі і загальну радіоктивність визначають сцинтиляційним розрахунком виділеного діапазону.

Приклад 15

Вирощування моношару

Клітини поміщають у багатолункові пробірки (чашки Петрі) від 10000 до 2000Оклітин/мл. Через 48 годин після їх посіву, додають досліджувані сполуки до середовища клітинного росту і продовжують інкубацію протягом двох додаткових днів. Потім клітини видаляють із гнізд при інкубуванні з трипсином і підраховують лічильником Коултера.

Приклад 16

Вирощування на м'якому агарі

Клітини висівають у З5мл чашки від 5000 до 10000Оклітин/чашку, що використовують середовище росту, що містить 0,395 агару. Після заморожування агару до твердого стану клітини переносять в інкубатор при температурі 37"С. Після вирощування протягом 7-10 днів видимі колонії підраховують вручну за допомогою препарувального мікроскопа.

Приклад 17

Індукований колагеном артрит у мишей

Індукований колагеном артрит (СІА) типу Ії у мишей є експериментальною моделлю артриту, який має ряд патологічних, імунологічних і генетичних ознак, загальних з ревматоїдними артритами. Це захворювання викликане імунізацією ОВА/1 мишей 10Омкг колагену типу Ії, який є основним компонентом суглобного хряща, уведеного підшкірно допоміжним комплектом Фреунда. Сприйнятливість до хвороби регулюють через локус гена класу Ії МНС, який аналогічний асоціації ревматоїдних артритів з НСА-ОН4.

Прогресуючі і запальні артрити розвиваються в більшості імунізованих мишей, і характеризуються приростом ширини лапи до 10095. Випробувану сполуку вводять мишам у різних кількостях, таких як 20, 60, 100 ї 200мг/кг ваги тіла в день. Тривалість випробувань може становити від декількох тижнів до декількох місяців, наприклад, 40, 60 чи 80 днів. Для оцінки розвитку хвороби від еритеми і набряку (фаза 1), об'єднаної дисторзії (фаза 2), до об'єднаного анкілозу (фаза 3) використовують клінічний розрахунковий індекс. Хвороба протікає так, що може впливати на одну чи на всі лапи у тварин, у зв'язку з цим загальна можлива сума балів для кожної миші - 12. Гістологія артритного суглобу виявляє сіновіт, утворення панусу й ерозію хряща і кістки.

Усі деформації в мишей, які сприйнятливі до СІА, мають високу реакцію антитіла стосовно колагену типу || Її має місце явний клітинний відгук до СІЇ.

Приклад 18

ЗСМУ-індуковані моносуглобові артрити

Артрити індукують, як описано в Ззспулар, еї аї., ІпТесіоп апа Іттипйу, 59: 4436-4442(1991), з незначними модифікаціями. Пацюки одержують бмкг диспергованої ультразвуком ЗСМУ (у 1Омкл реактиву ЮОпірессо

РВБ(ОРВ5)) шляхом внутрішньосуглобної Ін'єкції в суглоб правої гомілки в 0-ої день. На 21-ий день ОТН ініціюють 100мкг ЗСМУ (250мкл), що вводиться з підвищенням. Для вивчення сполуки для перорального введення, сполуки суспендують у розчиннику (0,595 гідроксипропіл-метилцелюлоза/0,295 Твін 80), диспергують ультразвуком і вводять щодня два рази в день (1Омл/кг на масу (тіла)) починаючи за 1 годину до реактивації з

ЗСМУ. Сполуки вводять у кількостях від 10 до 500мг/кг ваги тіла/день, наприклад по 20, 30, 60, 100, 200 і

ЗбОмг/кг/день. Вимірювання набряку одержують при визначенні розмірів базових ліній сенсибілізованої задньої лапи перед реактивацією на 21 день і порівнянні їх з розмірами більш пізніх тимчасових точок, наприклад 22, 23, 24 і 25 день. Розміри лапи визначають за допомогою ртутної плетизмографії.

Приклад 19

Модель пересадження вухо-серце в миші.

Ееу Т.А і ін. описують метод трансплантації неонатальних серцевих трансплантатів у вушну раковину мишей і пацюків (У.РПпапт. Ап Тохіс. Мей. 39 9-17(1988)). Сполуки розчиняють у розчині, що містить комбінації абсолютного метанолу, 0,295 гідроксипропіл метилцелюлози у воді, пропіленгліколю, кремофору і декстрози чи іншого розчинника або суспендуючого розріджувача. Мишам уводять дози перорально чи внутрішньочеревинно один раз, два рази чи три рази в день щодня з дня трансплантації (0-ої день) до 13-го дня або до того часу, коли трансплантат буде вилучений. Пацюкам дози вводять один раз, два рази чи три рази в день щодня, від 0-го до 13-го дня. Кожну тварину анестезують і виконують надріз в основі прийомного вуха, розрізаючи тільки дорсальний епідерміс і дерміс. Надріз поширюють униз до хряща паралельно серцю і досить широко, щоб застосувати відповідний тунельний інструмент для пацюка або інструмент, що вставляється, для миші. Новонароджене дитинча миші чи пацюка віком менш ніж 60 годин анестезують і піддають цервікальному зміщенню. Серце видаляють із грудей, промивають фізіологічним розчином,

розрізають навпіл у подовжньому напрямку скальпелем і промивають стерильним розчином. Фрагмент донорського серця поміщають у підготовлений попередньо тунель із вставленим інструментом, і акуратно вичавлюють під невеликим тиском з тунелю повітря чи залишкову рідину. Накладати шов, адгезивний бандаж, бандаж чи лікування антибіотиками не потрібно.

Імплантати перевіряють при 10-20-разовому збільшенні на стереоскопічному мікроскопі для анатомування, без анестезії. Реципієнти, чиї трансплантати не мають явних ушкоджень, можуть бути анестезовані й оцінені на наявність електричної активності з використанням контактних підшкірних платинових мікроелектродів Сгаз5 Е-2, встановлених або у вушній раковині, або безпосередньо в трансплантаті, і тахографа. Імплантати можуть бути перевірені 1-4 рази на день на 10, 20, 30 чи далі дні. Здатність досліджуваної сполуки до покращання симптомів відторгнення трансплантатів може бути порівняна з контрольними сполукам, такими як циклоспорин, такролімус чи перорально введений лефлуономід.

Приклад 20

Індукована яєчним альбуміном еозинофелія в мишей

Жіночі особини мишей С57В8І/6 отримані з лабораторії Джексона (Бар Харбор, Мен). Усі тварини одержують їжу і воду за своїм бажанням. Мишам підвищують чутливість одиничною підшкірною ін'єкцією ОМА (ступінь М, фірма бідта Спетіса! Сотрапу, Сан-Луїс, Міссурі), адсорбованою на галунах, (10мкг ОМАж9мг галунів у 200мкл фізіологічного розчину) чи контрольному розріджувачі (9мг галунів у 200мкл фізіологічного розчину) на 0-ої день. На 14 день мишей стимулюють 12 хвилинною інгаляцією аерозолю, що містить 1,595

ОМА (вага/обсяг) у фізіологічному розчині, отриманому в розпилювачі (генератор малих частинок, модель

ЗРАСІ-2; фірма ІСМ РПагптасешісаі5, Коста Меса, Каліфорнія). Групам по 8 мишей дозовано вводять пероральний розчин (0,595 гідроксипропілметилцелюлоза/0,259о Твін-80) чи випробувана сполука по 10, 30 чи 100мг/кг у пероральному розчині, 200мкл на мишу перорально. Дозоване введення проводять один раз на день, починаючи з 7 чи 13 дня, і продовжують 16 днів.

Для визначення легеневої еозинофіли, через три дні після першого введення ОМА у вигляді аерозолю (17- ий день) мишей анестезують за допомогою внутрішньочеревинної ін'єкції анестетику (Кетамін/Ацепромазин/Ксілазин) і виділяють і канюлюють трахеї. Легені і верхні дихальні шляхи промивають двічі О0,5мл холодного РВ5 (фосфатно-сольовий буфер). Порцію (200мкл) бронхоальвеолярної промивної рідини (ВАГ) перераховують з використанням лічильника Коултера модель 281 (фірма Сошкег ЕІесігопісв,

Хіеле, Флорида). Залишкову ВАЇ рідину потім центрифугують З00Охуд протягом 5 хвилин і клітини ресуспендують у їмл НВ55 (Сірсо ВЕ), що містить 0,590 ембріональної сироватки теляти (НусСіопе) і 10мМмМ

НЕРЕБЗ (Сірсо ВКІ). Суспензію клітин центрифугують у цітоспині (фірма Зпапдоп БЗошнвегт Іпзігитепів,

Сьюіклі, Пенсільванія) і підфарбовують за допомогою приладу Рій Оціс (фірма Атегісап Зсіепійіс Ргодисів,

МакГрей Парк, Іллінойс) для того, щоб відрізняти ВАЇ лейкоцити у підмножинах нейтрофілів, еозинофілів, моноцитів і лімфоцитів. Кількість еозинофілів у ВАГ. рідини визначають як збільшення відсотка еозинофілів стосовно загальної кількості клітин.

З описаного вище і прикладів, а також з домагань, наведених нижче випливає, що суттєві переваги винаходу є очевидними. Об'єм винаходу також включає різні модифікації й адаптації в межах знань звичайних фахівців. Приклади включають досліджувану сполуку модифіковану шляхом додавань або переносу захисної групи, чи ефіру, фармацевтичної солі, гідрату, кислоти чи аміду досліджуваної сполуки. Публікації, процитовані тут, включені в якості посилання в їх повноті.

Claims

1. Сполука формули (1):

М я. Кк, КЕ, І Не (). де Х - -МН-, МУ - одна з наступних формул (і)-(хіїї): х Хо М-МВ, Ме ВМ- 5 ; 57 Х Й 2-х "ух Ми І 2 () й (ї) (т) нн (Ф) о-М (Ф)

М. З -ї М- у о зи ТН (м) (х) (м) 6) х " 2 073 М зд мит мо М. ще (мії) (М) | (хх ММ ММ, ху вн Исх ух сх 2 2 2 (х) (хі) (хії) х но о ід я 9 Зк и Хі, кт х, т (хіїї) (хім) (ху) У о п )-9 У ца "М (хмі) (хмії), Хі - О, 5 чи МАЕ; Хо - ОН, 5Н чи МНЕ; кожний з РЕ і Ве - Н чи Сі-4-алкіл; кожний з Ві і А?» незалежно вибраний з Н, Е, МО», Вг і СІ; Ві також може бути 502МАсВн, чи Кі і Аг разом з бензольним кільцем, до якого вони приєднані, складають індол, ізоіндол і бензофуран, бензотіофен, індазол, бензімідазол чи бензтіоазол; Аз - Н чи Е; кожний з Ве, Вн і Ва вибраний незалежно з Н, СІ і СНз; В5- Н чи Сз.«-алкіл; і де кожен згаданий вище вуглеводневий радикал необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно з галоген, гідроксил, аміно, (аміно)сульфоніл і МО»; і де кожен згаданий вище гетероциклічний радикал необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно з галоген, Сз-4-алкіл, Сз-6є-циклоалкіл, Сз-4- алкеніл, Сз-4-алкініл, феніл, гідроксил, аміно, (аміно)сульфоніл і МО», де кожен заміщений алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл чи феніл у свою чергу необов'язково заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно з галоген, Сі--алкіл, гідроксил, аміно і МО»; чи його фармацевтично прийнятна сіль чи Сі-зестер.

2. Сполука за п. 1, де Ві являє собою бром чи хлор.

3. Сполука за п. 1, де Рг являє собою фтор.

4. Сполука за п. 1, де Аз являє собою Н.

5. Сполука за п. 4, де Р» і Аз являє собою Н.

6. Сполука за п. 1, де кожний з Р» і Аз являють собою фтор.

7. Сполука за п. 6, де КК: являє собою бром.

8. Сполука за п. 6, де Кі являє собою фтор.

9. Сполука за п. 1, де В» являє собою нітро.

10. Сполука за п. 1, де Ва являє собою Н.

11. Сполука за п. 1, де Ва являє собою хлор.

12. Сполука за п. 1, де Ва являє собою метил.

13. Сполука за п. 1, де Н5 являє собою Н.

14. Сполука за п. 1, де Н5 являє собою СНз.

15. Сполука за п. 1, де Хі являє собою О чи 5.

16. Сполука за п. 1, де Хі являє собою МН чи МСН»з.

17. Сполука за п. 1, де Хо являє собою ОН, 5Н чи МН».

18. Сполука за п. 1, де Х? являє собою МНСН»з чи ОН.

19. Сполука за п. 1, що має структуру: І5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-іл)-феніл|-(4-йод-2-метилфеніл)-амін; (2,3- дифтор-6-(1Н-тетразол-5-іл)-феніл|-(4-йод-2-метилфеніл)-амін; (4-йод-2-метилфеніл)-(2,3,4-трифтор-6-(1 Н- тетразол-5-іл)-феніл|-амін;. (4-бром-2,3-дифтор-6-(1Н-тетразол-5-іл)-фенілІ-(4-йод-2-метилфеніл)-амін; (5-фтор-4- нітро-2-(1Н-тетразол-5-іл)-феніл|-(4-йод-2-метилфеніл)-амін; (2-(4,4-диметил-4,5-дигідрооксазол-2-іл)-5- фторфеніл|-(4-йод-2-метилфеніл)-амін; І6-(4,4-диметил-4,5-дигідрооксазол-2-іл)-2,3-дифторфеніл|-(4-йод-2- метилфеніл)-амін; |6-(4,4-диметил-4,5-дигідрооксазол-2-іл)-2,3,4-трифторфеніл|-(4-йод-2-метилфеніл)-амін; (|4- бром-6-(4,4-диметил-4,5-дигідрооксазол-2-іл)-2,3-дифторфеніл|-(4-йод-2-метилфеніл)-амін; (2-(4,4-диметил-4,5- дигідрооксазол-2-іл)-5-фтор-4-нітрофеніл|-(4-йод-2-метилфеніл)-амін; 5-М-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)- феніліІ-1,3,Агіадіазол-2-ол; 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|і-(1,3,4Ітіадіазол-2-ол; 5-І3,4,5- трифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл/|-(/1,3,4|гіадіазол-2-ол; 5-І5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2- метилфеніламіно)-феніл|-1,3,Агіадіазол-2-ол; 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-5-нітрофеніл|- 1,3,4гіадіазол-2-ол; / 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл)|-(1,3,4|-оксадіазол-2-ол; 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4- йод-2-метилфеніламіно)-феніл/|-(1,3,оксадіазол-2-ол; 5-ІЗ,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|- І1,3,4|оксадіазол-д-ол; / 5-І5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-фенілі-(1,3,оксадіазол-д-ол; / 5-(4- фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-5-нітрофеніл/|-(1,3,4|оксадіазол-2-ол; / 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)- феніл|-4Н-11,2,4Ігриазол-3-ол;. 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-4Н-(/1,2,4|гриазол-3-ол; 5-|3,4,5- трифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-4Н-П1,2,АІгриазол-3-ол; 5-І5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2- метилфеніламіно)-феніл|-4Н-(И1,2,4|гриазол-З-ол; або 5-І(4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-5-нітрофеніл|-4Н- П1,2,4Їгриазол-З3-ол.

20. Сполука за п. 1, що має структуру: 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|і-(1,3,4|гіадіазол-2-іламін; 5- ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-(1,3,4|гіадіазол-2-іламін; 5-ІЗ,4,5-трифтор-2-(4-йод-2- метилфеніламіно)-феніл|-/1,3,4|гіадіазол-2-іламін; 5-І5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|- П1,3,4Їгіадіазол-2-іламін;. 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-5-нітрофенілІ-1,3,4|гіадіазол-2-іламін; 5-І4-фтор- 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-(1,3,4|-оксадіазол-2-іламін; 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)- феніліІ-1,3,4|оксадіазол-2-іламін; 5-ІЗ,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл/|-(1,3,оксадіазол-2-іламін; 5-І5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|і-(1,3,оксадіазол-2-іламін; 5-І4-фтор-2-(4-йод-2- метилфеніламіно)-5-нітрофеніл|-1,3 Аоксадіазол-2-іламін; 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-4Н- І1,2,4Ігриазол-З3-іламін; 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл)|-4Н-(1,2,4|гриазол-З-іламін; 5-І3,4,5- трифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-4Н-(/1,2,4|гриазол-3-іламін; 5-І5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2- метилфеніламіно)-феніл|-4Н-(1,2,Агриазол-3-іламін; 5-4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-5-нітрофеніл|-4Н- П1,2,4)гриазол-З-іламін; 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|і-(1,3,4)тіадіазол-2-тіол; 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4- йод-2-метилфеніламіно)-феніл/і-(1,3,4Чгіадіазол-2-тіол; 5-ІЗ,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|- І1,3,АІгіадіазол-2-тіол; 5-І5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-фенілі-(1,3,4Ігіадіазол-2-тіол; 5-І(4-фтор- 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-5-нітрофеніл|-(1,3,4|гіадіазол-2-тіол; 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|- І1,3,4|оксадіазол-2-тіол; / 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл/|-(1,3,4| оксадіазол-2-тіол; 5-І|3,4,5- трифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-(1,3,оксадіазол-2-тіол; 5-ІБ-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2- метилфеніламіно)-феніл|-/1,3,оксадіазол-2-тіол; 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-5-нітрофеніл|- 11,3,оксадіазол-2-тіол;. 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-4Н-(/1,2,4)триазол-З-тіол; 5-ІЗ,4-дифтор-2- (4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-4Н-(1,2,А)гриазол-З-тіол; 5-І3,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|- АН-(1,2,4|гриазол-З-тіол;. 5-І5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-4Н-1П1,2,4|гриазол-3-тіол чи 5- І4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-5-нітрофеніл|-4Н-(П1,2,4)|гриазол-З-тіол.

21. Сполука за п. 1, що має структуру: 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-ізотіазол-З-ол; 5-|3,4- дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|)-ізотіазол-З-ол;. 5-ІЗ,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|- ізотіазол-З-ол; / 5-І5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-ізотіазол-З-ол; / 5-(І4-фтор-2-(4-йод-2- метилфеніламіно)-5-нітрофеніл|-ізотіазол-З-ол; 5-(4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-ізоксазол-3-ол; 5- ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-ізоксазол-З-ол; / 5-ІЗ3,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)- феніл|-ізоксазол-З-ол; 5-|І5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-ізоксазол-З-ол; 5-|І4-фтор-2-(4- йод-2-метилфеніламіно)-5-нітрофеніл|-ізоксазол-3-ол; 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|)-1 Н-піразол- З-ол; 5-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|)|-1 Н-піразол-3-ол; 5-ІЗ,4,5-трифтор-2-(4-йод-2- метилфеніламіно)-феніл|-1 Н-піразол-З-ол;. 5-|І5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-1 Н-піразол- З-ол; 5-(4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-5-нітрофеніл|-1 Н-піразол-3-ол; 4-І4-фтор-2-(4-йод-2- метилфеніламіно)-феніл|-ізотіазол-З-ол; / 4-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-ізотіазол-З-ол; / 4- ІЗ,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-ізотіазол-3-ол; 4-І5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2- метилфеніламіно)-феніл|-ізотіазол-3-ол; 4-І4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-5-нітрофеніл|-ізотіазол-3З-ол; 4-|4- фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-ізоксазол-З-ол; 4-І3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|- ізоксазол-З-ол; 4-(3,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-ізоксазол-З-ол; 4-(5-бром-3,4-дифтор-2-(4- йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-ізоксазол-3-ол;. 4-І(4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-5-нітрофеніл|-ізоксазол-3- ол; 4-І4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-1-метил-1Н-піразол-3-ол; 4-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2- метилфеніламіно)-феніл|-1-метил-1 Н-піразол-3-ол; 1-метил-4-ІЗ,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)- феніл|-1Н-піразол-3-ол;. 4-(5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-1-метил-1Н-піразол-3-ол чи 4- І4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-5-нітрофеніл|-1-метил-1Н-піразол-3-ол.

22. Сполука за п. 1, що має структуру: 5-І(2-(2-аміно-4-йодфеніламіно)-4-фторфеніл|-1-метил-1Н-/1,2,3)|гриазол-4- ол; 5-(2-(2-аміно-4-йподфеніламіно)-3,4-дифторфеніл|-їІметил-1Н-ГП1,2,3|гриазол-4-ол; 5-(2-(2-аміно-4-

йодфеніламіно)-3,4,5-трифторфеніл|-1-метил-1Н-1И1,2,З|гриазол-4-ол; 5-(2-(2-аміно-4-йодфеніламіно)-5-бром-3,4- дифторфеніл|-1-метил-1Н-(1,2,3)|Ігриазол-4-ол; 5-(2-(2-аміно-4-йодфеніламіно)-4-фтор-5-нітрофеніл|-1-метил-1 Н- І1,2,ЗІ|Ігриазол-4-ол; 5-(4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-3-метил-ЗН-(1,2,3|триазол-4-ол; 5-|ІЗ,4-дифтор- 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-З3-метил-ЗН-/И1,2,З|гриазол-4-ол; З-метил-5-ІЗ,4,5-трифтор-2-(4-йод-2- метилфеніламіно)-феніл|-ЗН-П1,2,3)|гриазол-4-ол; 5-(І5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-3- метил-ЗН-/1,2,3|гтриазол-4-ол; 5-І4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-5-нітрофеніл|-3-метил-ЗН-/1,2,З|гриазол-4- ол; 4-І(4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-2-метил-2Н-пірозол-3-ол; 4-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2- метилфеніламіно)-феніл|-2-метил-2Н-пірозол-3-ол; 2-метил-4-ІЗ,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)- феніл|-2Н-пірозол-3-ол;. 4-І5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-2-метил-2Н-піразол-3З-ол; 4-|4- фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-5-нітрофеніл|-2-метил-2Н-пірозол-3-ол; 1-(4-фтор-2-(4-йод-2- метилфеніламіно)-феніл|-4-метил-1,4-дигідро-тетразол-б5-он; /1-І3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|- 4-метил-1,4-дигідротетразол-5-он; 1-метил-4-ІЗ,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|)-1,4- дигідротетразол-5-он; /1-(5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-4-метил-1,4-дигідротетразол-5- он; 1-(4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-5-нітрофеніл|-4-метил-1,4-дигідротетразол-б-он;. 1-І4-фтор-2-(4-йод-2- метилфеніламіно)-феніл|-1 Н-П1,2,3)|гриазол-4-ол; 1-І3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-1 Н- І1,2,3)Ігриазол-4-ол; 1-І3,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-1Н-(1И1,2,З|гриазол-4-ол; 1-|І5-бром-3,4- дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-1 Н-1,2,3|триазол-4-ол чи 1-І4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-5- нітрофеніл|-1Н-(/1,2,3|гриазол-4-ол.

23. Сполука за п. 1, що має структуру: 3-(4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-2Н-ізоксазол-5-он; 3-|3,4- дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-2Н-ізоксазол-5-он; 3-ІЗ,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)- феніл|-2Н-ізоксазол-5-он; 3-І5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-2Н-ізоксазол-5-он; 3-І4-фтор- 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-5-нітрофеніл|-2 Н-ізоксазол-5-он; (5-фтор-2-(2-оксо-2,3-дигідро-(1,2,3,5|оксатіадіазол- 4-іл)-феніл|-(4-йод-2-метилфеніл)-амін; (2,3-дифтор-6-(2-оксо-2,3-дигідро-(1,2,3,5|оксатіадіазол-4-іл)-феніл|-(4- йод-2-метилфеніл)-амін; (4-йод-2-метилфеніл)-І2,3,4-трифтор-6-(2-оксо-2,3-дигідро-(1,2,3,5|оксатіадіазол-4-іл)- феніл| -амін; І4-бром-2,3-дифтор-6-(2-оксо-2,3-дигідро-(1,2,3,5|оксатіадіазол-4-іл)-феніл|-(4-йод-2-метилфеніл)- амін; /(5-фтор-4-нітро-2-(2-оксо-2,3-дигідро-(1,2,3,5|оксатіадіазол-4-іл)-феніл|-(4-йод-2-метилфеніл)-амін; - 4-(4- фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-4Н-ізоксазол-б-он; / 4-ІЗ,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|- 4Н-ізоксазол-5-он; 4-І3,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-4Н-ізоксазол-5-он; 4-|І5-бром-3,4-дифтор- 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-феніл|-4Н-ізоксазол-б-он чи / 4-(4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-5-нітрофеніл|- 4Н-ізоксазол-5-он.

24. Фармацевтична композиція, що включає сполуку за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій.

25. Спосіб лікування проліферативного захворювання, що включає введення пацієнту, що потребує такого лікування, фармацевтично ефективної кількості композиції, що включає сполуку за п. 1.

26. Спосіб за п. 25, де назване проліферативне захворювання вибране з псоріазу, рестенозу, автоімунної хвороби й атеросклерозу.

27. Спосіб лікування раку, що включає введення пацієнту, що потребує такого лікування, фармацевтично ефективної кількості композиції, що включає сполуку за п. 1.

28. Спосіб за п. 27, де названий рак є МЕК обумовленим.

29. Спосіб за п. 27, де названий рак являє собою рак мозку, рак молочної залози, рак легені, рак яєчників, рак передміхурової залози, рак нирки і колоректальний рак.

30. Спосіб лікування або покращення наслідків інсульту чи серцевої недостатності, що включає введення пацієнту, що потребує такого лікування, фармацевтично ефективної кількості композиції, що включає сполуку за п. 1.

31. Спосіб лікування або зниження симптомів відторгнення ксенотрансплантату, що включає введення в трансплантат органу, кінцівки, шкіри чи кісткового мозку пацієнта фармацевтично ефективної кількості композиції, що включає сполуку за п. 1.

32. Спосіб лікування остеоартритів чи ревматоїдних артритів, чи вірусної інфекції, чи кістозних фіброзів, чи гепатомегалії, чи кардіомегалії, чи хвороби Альцгеймера, чи ускладнених діабетів, чи септичного шоку, чи астми, що включає введення пацієнту, що потребує такого лікування, фармацевтично ефективної кількості композиції, що включає сполуку за п. 1.

33. Спосіб за п. 32, де названа інфекція являє собою інфекцію НІМ.

34. Спосіб лікування раку, що включає (а) уведення пацієнту, що потребує такого лікування, фармацевтично ефективної кількості композиції, що включає сполуку за п. 1 і (Б) проведення терапії, вибраної з променевої терапії і хіміотерапії.

35. Спосіб за п. 34, де названа хіміотерапія включає мітотичний інгібітор.

36. Спосіб за п. 35, де названа хіміотерапія включає мітотичний інгібітор, вибраний з паклітакселу, доцетакселу, вінкристину, вінбластину, вінорельбіну і вінфлуніну.