ES2249060T3 - Diarilaminas sustituidas con 1-heterociclo. - Google Patents
Diarilaminas sustituidas con 1-heterociclo.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): W es una de las siguientes fórmulas (i)-(xvi): X es NH; X1 es O S o NRF; X2 es OH, SH o NHRE; cada uno de RE y RF es H o alquilo C1-4; cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre H, F, NO2, Br y Cl; R1 también puede ser SO2NRGRH, o R1 y R2 junto con el anillo de benceno al que están unidos constituyen un indol, isoindol, benzofurano. benzotiofeno, indazol, bencimidazol o benzotiazol; R3 es H o F; cada uno de RG, RH y R4 se selecciona independientemente entre H, Cl y CH3; R5 es H o alquilo C3-4; y donde cada radical hidrocarburo anterior está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo y NO2; y donde cada radical heterocíclico anterior está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C3-4, cicloalquilo C3-6, alquenilo C3-4, alquinilo C3-4, fenilo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo y NO2, donde cada sustituyente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o fenilo está a su vez opcionalmente sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre
Description
Diarilaminas sustituidas con
1-heterociclo.
Esta invención se refiere a diarilaminas tales
como diarilaminas sustituidas con 1-heterociclo.
Las enzimas MEK son quinasas de especificidad
dual implicadas en, por ejemplo, inmunomodulación, inflamación y
enfermedades proliferativas tales como cáncer y reestenosis.
Las enfermedades proliferativas son provocadas
por un defecto en el sistema de señalización intracelular, o en el
mecanismo de transducción de señal de ciertas proteínas. Los
defectos incluyen un cambio en la actividad intrínseca o en la
concentración celular de una o más proteínas de señalización en la
cascada de señalización. La célula puede producir un factor de
crecimiento que se une a sus propios receptores, dando como
resultado un bucle autocrino, que estimula continuamente la
proliferación. Las mutaciones o la sobreexpresión de las proteínas
de señalización intracelular pueden conducir a señales mitogénicas
falsas dentro de la célula. Algunas de las mutaciones más comunes se
producen en genes que codifican la proteína conocida como Ras, una
proteína G que se activa cuando se une a GTP, y que se inactiva
cuando se une a GDP. Los receptores del factor de crecimiento
mencionados anteriormente, y muchos otros receptores mitogénicos,
cuando se activan, conducen a que Ras pase del estado unido a GDP al
estado unido a GTP. Esta señal es un pre-requisito
absoluto para la proliferación en la mayoría de los tipos celulares.
Los defectos en este sistema de señalización, especialmente en la
desactivación del complejo Ras-GTP, son comunes en
cánceres, y conducen a la cascada de señalización por debajo de Ras
activado crónicamente.
Ras activado conduce a su vez a la activación de
una cascada de serina/treonina quinasas. Uno de los grupos de
quinasas conocido por requerir un Ras-GTP activo
para su propia activación es la familia Raf. E sta activa a su vez
MEK (por ejemplo, MEK_{1} y MEK_{2}) que después activa la MAP
quinasa, ERK (ERK_{1} y ERK_{2}). La activación de la MAP
quinasa por mitógenos parece ser esencial para la proliferación; la
activación constitutiva de esta quinasa es suficiente para inducir
la transformación celular. El bloqueo de la señalización de Ras
corriente abajo, por ejemplo mediante el uso de una proteína
Raf-1 negativa dominante, puede inhibir
completamente la mitogénesis, ya sea inducida desde los receptores
de la superficie celular o desde los mutantes de Ras oncogénicos.
Aunque Ras no es una proteína quinasa en sí misma, ésta participa
en la activación de Raf y otras quinasas, probablemente a través de
un mecanismo de fosforilación. Una vez activada, Raf y otras
quinasas fosforilan MEK en dos restos de serina muy adyacentes,
S^{218} y S^{222} en el caso de MEK-1, que son
el pre-requisito para la activación de MEK como
quinasa. A su vez, MEK fosforila la MAP quinasa tanto en un resto
tirosina, Y^{185}, como en un resto treonina, T^{183},
separados por un único aminoácido. Esta doble fosforilación activa
la MAP quinasa al menos 100 veces. Después, la MAP quinasa activada
puede catalizar la fosforilación de un gran número de proteínas,
incluyendo varios factores de transcripción y otras quinasas. Muchas
de estas fosforilaciones de MAP quinasa se activan mitogénicamente
para la proteína diana, tal como una quinasa, un factor de
transcripción u otra proteína celular. Además de
Raf-1 y de MEKK, otras quinasas activan MEK, y MEK
parece ser en sí misma una quinasa que integra señal. Actualmente se
entiende que MEK es altamente específica para la fosforilación de
MAP quinasa. De hecho, hasta la fecha no se ha demostrado ningún
sustrato para MEK diferente de la MAP quinasa, ERK, y MEK no
fosforila los péptidos basados en la secuencia de fosforilación de
MAP quinasa, o incluso fosforila la MAP quinasa desnaturalizada. MEK
también parece asociarse fuertemente con la MAP quinasa antes de
fosforilarla, lo que sugiere que la fosforilación de la MAP quinasa
por MEK puede requerir una fuerte interacción previa entre las dos
proteínas. Tanto este requerimiento como la especificidad inusual de
MEK sugieren que puede tener suficientes diferencias en su mecanismo
de acción con otras proteínas quinasas como para que puedan
encontrarse inhibidores selectivos de MEK, que funcionan
posiblemente a través de mecanismos alostéricos en lugar de a través
del bloqueo normal del sitio de unión al ATP.
El documento WO 98/37881 se refiere a algunos
inhibidores de MEK usados para tratar o prevenir el choque
séptico.
La invención se refiere a un compuesto que tiene
la fórmula (I) mostrada a continuación:
W es una de las siguientes fórmulas
(i)-(xvi):
X es NH;
X_{1} es O S o NR_{F}. X_{2} es OH, SH o
NHR_{E}. Cada uno de R_{E} y R_{F} es H o alquilo
C_{1-4}; cada uno de R_{1} y R_{2} se
selecciona independientemente entre H, F, NO_{2}, Br y Cl;
R_{1} también puede ser SO_{2}NR_{G}R_{H} o R_{1} y
R_{2} junto con el anillo de benceno al que están unidos
constituyen un indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, indazol,
bencimidazol o benzotiazol. R_{3} se selecciona entre H y F; cada
uno de R_{G}, R_{H} y R_{4} se selecciona independientemente
entre H, Cl y CH_{3}, R_{5} es H o alquilo
C_{3-4}. Cada radical hidrocarburo anterior está
opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre halo, hidroxilo, amino,
(amino)sulfonilo y NO_{2}. Cada radical heterocíclico
anterior está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo
C_{3-4}, cicloalquilo C_{3-6},
alquenilo C_{3-4}, alquinilo
C_{3-4}, fenilo, hidroxilo, amino,
(amino)sulfonilo y NO_{2}, donde cada sustituyente alquilo,
cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o fenilo está a su vez
opcionalmente sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes
seleccionados independientemente entre halo, alquilo
C_{1-2}, hidroxilo, amino y NO_{2}. La invención
también se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable o éster
C_{1-8} de un compuesto descrito. Por ejemplo,
los compuestos de alcohol descritos pueden formar ésteres que
tienen la estructura obtenida reemplazando el H de un grupo
hidroxilo con un grupo -C(=O)-acilo
C_{1-7}.
La invención también se refiere a una composición
farmacéutica que incluye (a) un compuesto de fórmula (I) y (b) un
vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también se
refiere al uso de compuestos para la fabricación de una composición
farmacéutica para tratar enfermedades proliferativas, tales como
cáncer, reestenosis, psoriasis, enfermedad autoinmune y
aterosclerosis. Otros aspectos de la invención incluyen usos para
tratar cánceres relacionados con MEK (incluyendo los relacionados
con ras), sólidos o hematopoyéticos. Los ejemplos de cánceres
incluyen cáncer colorrectal, cervical, de mana, de ovario, de
cerebro, leucemia aguda, gástrico, de pulmón de células no pequeñas,
pancreático y renal. Otros aspectos de la invención incluyen usos
para tratar o reducir los síntomas de rechazo del xenoinjerto
(célula(s), piel, extremidades, órganos o transplante de
médula ósea), osteoartritis, artritis reumatoide, fibrosis quística,
complicaciones de la diabetes (incluyendo retinopatía diabética y
nefropatía diabética), hepatomegalia, cardiomegalia, apoplejía (tal
como apoplejía isquémica focal aguda e isquemia cerebral global),
insuficiencia cardiaca, choque séptico, asma y enfermedad de
Alzheimer. Los compuestos de la invención también son útiles como
agentes antivirales para tratar infecciones virales tales como VIH,
virus de hepatitis (B) (HBV), virus de papiloma humano (HPV),
citomegalovirus (CMV) y virus de Epstein-Barr (EBV).
Estos usos incluyen la etapa de administrar a un paciente en
necesidad de tal tratamiento, o que padece tal enfermedad o
afección, una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto
descrito o de una composición farmacéutica del mismo.
La invención también se refiere a usos para
tratar el cáncer en combinación con una terapia seleccionada entre
terapia de radiación y quimioterapia, por ejemplo, con inhibidores
mitóticos tales como taxano o un vinca alcaloide. Los ejemplos de
inhibidores mitóticos incluyen paclitaxel, docetaxel, vincristina,
vinblastina, vinorelbina y vinflunina. Otras combinaciones
terapéuticas incluyen un inhibidor de MEK de la invención y un
agente anticancerígeno tal como cisplantina,
5-fluorouracil o
5-fluoro-2-4(1H,3H)-pirimidindiona
(5FU), flutamina y gemcitabina.
La quimioterapia o terapia de radiación puede
administrarse antes, simultáneamente, o después de la
administración de un compuesto descrito de acuerdo con las
necesidades del paciente.
La invención también se refiere a intermedios
sintéticos y a procedimientos descritos en este documento.
Otros aspectos de la invención se proporcionan en
la descripción, ejemplos y reivindicaciones que se muestran a
continuación.
La invención se refiere a compuestos diarilamina,
a composiciones farmacéuticas de los mismos y al uso de tales
compuestos y composiciones.
De acuerdo con un aspecto de la invención, los
compuestos son inhibidores de MEK. Los ensayos de inhibición de MEK
incluyen el ensayo de cascada in vitro para inhibidores de la
ruta de la quinasa MAP descritos en la columna 6, línea 36 a
columna 7, línea 4 de la Patente de Estados Unidos Nº 5.525.625 y
el ensayo de MEK in vitro en la columna 7, líneas
4-27 de la misma patente, cuya descripción completa
se incorpora en este documento como referencia (véanse también los
Ejemplos 9-12 mostrados a continuación).
A continuación se definen ciertos términos y su
uso a lo largo de esta descripción.
Los grupos alquilo incluyen grupos alifáticos (es
decir, estructuras de radicales hidrocarbilo o hidrocarburo que
contienen átomos de hidrógeno y carbono) con una valencia libre. Se
entiende que los grupos alquilo incluyen estructuras de cadena
lineal y ramificada. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, n-butilo, isobutilo,
t-butilo, pentilo, isopentilo,
2,3-dimetilpropilo, hexilo,
2,3-dimetilhexilo,
1,1-dimetilpentilo, heptilo y octilo. Los grupos
cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Los grupos alquilo pueden estar sustituidos con
1, 2, 3 o más sustituyentes que se seleccionan independientemente
entre halo (fluoro, cloro, bromo o yodo), hidroxi, amino, alcoxi,
alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, ariloxi,
arilalquiloxi, un radical heterocíclico y (radical
heterocíclico)oxi. Los ejemplos específicos incluyen
fluorometilo, hidroxietilo, 2,3-dihidroxietilo,
(2- ó 3-furanil)metilo,
ciclopropilmetilo, benciloxietilo,
(3-piridinil)metilo, (2- ó
3-furanil)metilo,
(2-tienil)etilo, hidroxipropilo,
aminociclohexilo, 2-dimetilaminobutilo,
metoximetilo, N-piridiniletilo,
dietilaminoetilo y ciclobutilmetilo.
Los grupos alquenilo son análogos a los grupos
alquilo, pero tienen al menos un doble enlace (dos átomos de carbono
sp^{2} adyacentes). Dependiendo de la posición del doble enlace y
de los sustituyentes, si los hay, la geometría del doble puede ser
entgegen (E) o zusammen (Z), cis o
trans. De igual forma, los grupos alquinilo tienen al menos
un triple enlace (dos átomos de carbono sp adyacentes). Los grupos
alquenilo o alquinilo insaturados pueden tener uno o más dobles o
triples enlaces, respectivamente o una mezcla de los mismos; como
los grupos alquilo, los grupos insaturados pueden ser de cadena
lineal o ramificada, y pueden estar sustituidos tanto como se ha
descrito anteriormente para los grupos alquilo como a lo largo la
descripción como ejemplo. Los ejemplos de alquenilos, alquinilos y
de las formas sustituidas incluyen
cis-2-butenilo,
trans-2-butenilo,
3-butinilo,
3-fenil-2-propinilo,
3-(2'-fluorofenil)-2-propinilo),
3-metil(5-fenil)-4-pentinilo,
2-hidroxi-2-propinilo,
2-metil-2-propinilo,
2-propenilo,
4-hidroxi-3-butinilo,
3-(3-fluorofenil)-2-propinilo
y
2-metil-2-propenilo.
En la fórmula (I), los alquenilos y alquinilos pueden ser por
ejemplo C_{2-4} o C_{2-8}, y
preferiblemente son C_{3-4} o
C_{3-8}.
Las formas más generales de radicales
hidrocarburo sustituidos incluyen hidroxialquilo, hidroxialquenilo,
hidroxialquinilo, hidroxicicloalquilo, hidroxiarilo y las formas
correspondientes para los prefijos amino-, halo- (por
ejemplo, fluoro-, cloro- o bromo-), nitro-, alquil-,
fenil-, cicloalquil- y así sucesivamente o combinaciones
de sustituyentes. Por lo tanto, acuerdo con la fórmula (I), los
alquilos sustituidos incluyen hidroxialquilo, aminoalquilo,
nitroalquilo, haloalquilo, alquilalquilo (alquilos ramificados,
tales como metilpentilo), (cicloalquil)alquilo,
fenilalquilo, alcoxi, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo,
arilalquilo, ariloxialquilo. arilalquiloxialquilo. (radical
heterocíclico)alquilo y (radical
heterocíclico)oxialquilo. De esta manera, R_{1} incluye
hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo,
hidroxicicloalquilo, hidroxiarilo, aminoalquilo, aminoalquenilo,
aminoalquinilo, aminocicloalquilo, aminoarilo, alquilalquenilo,
(alquilaril)alquilo, (haloaril)alquilo,
(hidroxiaril)alquinilo, etc. De igual forma, R_{A} incluye
hidroxialquilo y aminoarilo y R_{B} incluye hidroxialquilo,
aminoalquilo e hidroxialquil(radical
heterocíclico)alquilo.
Los radicales heterocíclicos, que incluyen, pero
sin limitación, heteroarilos, incluyen: furilo, oxazolilo.
isoxazolilo, tiofenilo, tiazolilo, pirrolilo. imidazolilo,
1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, indolilo y sus homólogos no aromáticos.
Otros ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen piperidilo,
quinolilo, isotiazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo,
tetrahidrofurilo, tetrahidropirrolilo, pirrolidinilo,
octahidroindolilo, octahidrobenzotiofuranilo y
octahidrobenzofuranilo.
Los inhibidores selectivos de MEK 1 o MEK 2 son
aquellos compuestos que inhiben las enzimas MEK 1 o MEK 2,
respectivamente, sin inhibir sustancialmente otras enzima tales
como MKK3, PKG, Cdk2A, fosforilasa quinasa, EGF y las quinasas del
receptor de PDGF, y C-src. En general, un inhibidor
selectivo de MEK 1 o MEK 2 tiene una CI_{50} para MEK 1 o MEK 2
que es de al menos una cincuentava (1/50) parte de su CI_{50}
para una de las demás enzimas mencionadas anteriormente.
Preferiblemente, un inhibidor selectivo tiene una CI_{50} que es
de al menos 1/100, más preferiblemente 1/500, y aún más
preferiblemente 1/1000, 1/5000 o menos de su CI_{50} o una o más
de las enzimas mencionadas anteriormente.
Un aspecto de la invención se refiere a los
compuestos descritos mostrados en la fórmula (1) en la sección
Sumario.
Las realizaciones de la invención incluyen
compuestos en los que: (a) R_{1} es bromo o cloro- (b)
R_{2} es fluoro; (c) R_{3} es H; (d) cada uno de R_{2} y
R_{3} es H; (e) cada uno de R_{2} y R_{3} es fluoro; (f)
R_{1} es bromo; (g) cada uno de R_{1}, R_{2} y R_{3} es
fluoro; (h) R_{2} es nitro; (i) R_{3} es H; j) R_{4} es
cloro; (k) R_{4} es metilo; (l) R_{5} es H; (m) R_{5} es
CH_{3}; (n) X_{1} es O o S; (o) X_{1} es NH o NCH_{3}; (p)
X_{2} es OH. SH o NH_{2}; (q) X_{2} es OH; (r) X_{2} es
NHR_{E}; (s) R_{4} es H; (t) R_{4} es cloro o metilo; o
combinaciones de los mismos.
Preferiblemente, cuando uno de los sustituyentes
en un radical heterocíclico es un grupo alquenilo o alquinilo, el
doble o triple enlace, respectivamente, no es adyacente al punto de
unión cuando es un heteroátomo. Por ejemplo, en tal situación, el
sustituyente es preferiblemente
prop-2-inilo o
but-2 ó 3-enilo, y menos
preferiblemente prop-1-inilo o
but-1-enilo.
Los ejemplos de compuestos incluyen:
[5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina;
[2,3-difluoro-6-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina;
(4-yodo-2-metil-fenil)-[2,3,4-trifluoro-6-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amina;
[4-bromo-2,3-difluoro-6-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina;
[5-fluoro-4-nitro-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina;[2-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-5-fluoro-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina;
[6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-2,3-difluoro-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina;
[6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-2,3,4-trifluoro-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina;
[4-bromo-6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-2,3-difluoro-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina;
[2-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-5-fluoro-4-nitro-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ol;
5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ol;
5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ol;
5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol;
5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil[1,3,4]oxadiazol-2-ol;
5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol;
5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ol;
5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ol;
5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ol;
5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ol;
y
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ol.
Otros ejemplos incluyen:
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina;
5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina;
5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina;
5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina-5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina;
5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina;
5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ilamina;
5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazo-3-ilamina;
5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ilamina;
5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ilamina;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ilamina;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-tiol;
5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-tiol;
5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-tiol;
5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-tiol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-tiol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-tiol;
5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-tiol;
5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-tiol;
5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-
[1,3,4]oxadiazol-2-tiol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-tiol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol;
5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol;
5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol;
5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol;
o
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]isotiazol-3-ol;
5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil-isotiazol-3-ol;
5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isotiazol-3-ol;
5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isotiazol-3-ol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-isotiazol-3-ol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isoxazol-3-ol;
5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isoxazol-3-ol;
5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil)-isoxazol-3-ol;
5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isoxazol-3-ol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-isoxazol-3-ol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-pirazol-3-ol;
5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-pirazol-3-ol;
5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-pirazol-3-ol;
5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-pirazol-3-ol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-1H-pirazol-3-ol;
4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isotiazol-3-ol;
4-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isotiazol-3-ol;
4-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isotiazol-3-ol;
4-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isotiazol-3-ol;
4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-isotiazol-3-ol;
4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isoxazol-3-ol;
4-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isoxazol-3-ol;
4-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino-fenil]-isoxazol-3-ol;
4-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isoxazol-3-ol;
4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-isoxazol-3-ol;
4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1-metil-1H-pirazol-3-ol;
4-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1-metil-1H-pirazol-3-ol;
1-metil-4-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-pirazol-3-ol;
4-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1-metil-1H-pirazol-3-ol;
y
4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-1-metil-1H-pirazol-3-ol.
La invención también se refiere a compuestos
tales como:
5-[2-(2-amino-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-fenil]-1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ol;
5-[2-(2-amino-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ol;
5-[2-(2-amino-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-fenil)-1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ol;
5-[2-(2-amino-4-yodo-fenilamino)-5-bromo-3,4-difluoro-fenil]-1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ol;
5-[2-(2-amino-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-5-nitro-fenil]-1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ol;
5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ol;
3-metil-5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-3H-[1,2,3]triazol-4-ol;
5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ol;
4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2-metil-2H-pirazol-3-ol;
4-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2-metil-2H-pirazol-3-ol;
2-metil-4-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2H-pirazol-3-ol;
4-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2-metil-2H-pirazol-3-ol;
4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-2-metil-2H-pirazol-3-ol;
1-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4-metil-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4-metil-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1-metil-4-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4-metil-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-4-metil-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol;
1-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol;
1-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol;
1-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol;
y
1-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol.
Otros ejemplos de la invención incluyen
3-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2H-isoxazol-5-ona;
3-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2H-isoxazol-5-ona;
3-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2H-isoxazol-5-ona;
3-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2H-isoxazol-5-ona;
3-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-2H-isoxazol-5-ona;
[5-fluoro-2-(2-oxo-2,3-dihidro-2I>4_-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina;
[2,3-difluoro-6-(2-oxo-2,3-dihidro-2I>4_-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina;
(4-yodo-2-metil-fenil)-[2,3,4-trifluoro-6-(2-oxo-2,3-dihidro-2I>4_-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il)-fenil]-amina;
[4-bromo-2,3-difluoro-6-(2-oxo-2,3-dihidro-2l>4_-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina;
[5-fluoro-4-nitro-2-(2-oxo-2,3-dihidro-2l>4_-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina;
4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-isoxazol-5-ona;
4-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-isoxazol-5-ona;
4-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-isoxazol-5-ona;
4-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-isoxazoI-5-ona;
y
4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-4H-isoxazol-5-ona.
Otros compuestos, en los que R_{1} también
puede ser SO_{2}NR_{G}R_{H}, o R_{1} y R_{2} junto con el
anillo de benceno al que están unidos constituyen un indol,
isoindol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, bencimidazol o
benzotioazol, incluyen los siguientes grupos:
Grupo
1
(1)
2-Fluoro-5-(5-hidroxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida;
(2)
4-(2-Cloro-yodo-fenilamino)-2-fluoro-5-(5-hidroxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-metil-bencenosulfonamida
(3)
2,3-Difluoro-5-(5-hidroxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N,N-dimetil-bencenosulfonamida
(4)
4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-(5-hidroxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-metil-N-(3-morfolin-4-il-propil)-bencenosulfonamida
(5)
2-Fluoro-5-(5-hidroxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(4-yodo-fenilamino)-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-bencenosulfonamida
(6)
N-(2-Dimetilamino-etil)-2-fluoro-5-(5-hidroxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(4-yodo-fenilamino)-N-metil-bencenosulfonamida
Grupo
2
(1)
5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(2)
5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-bencenosulfonamida
(3)
5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,3-difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(4)
5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-bencenosulfonamida
(5)
5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(6)
4-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluoro-5-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
Grupo
2b
(1)
5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(2)
5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-N-metil-N-(3-morfolin-4-il-propil)-bencenosulfonamida
(3)
5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,3-difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(4)
5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(5)
5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-bencenosulfonamida
(6)
5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-N-(3-piperidin-1-il-propil)-bencenosulfonamida
Grupo
3
(1)
2-Fluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-il)-bencenosulfonamida
(2)
2-Fluoro-5-(4-yodo-fenilamino)-4-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-il)-bencenosulfonamida
(3)
2,3-Difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-il)-bencenosulfonamida
(4)
2-Fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-5-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-il)-bencenosulfonamida
(5)
4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-il)-bencenosulfonamida
(6)
4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-5-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-il)-bencenosulfonamida
Grupo
4
(1)
2-Fluoro-5-(5-hidroxi-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(2)
2-Fluoro-4-(5-hidroxi-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(3)
2,3-Difluoro-5-(5-hidroxi-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(4)
2-Fluoro-5-(5-hidroxi-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(5)
4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-(5-hidroxi-1,3,4-tiadiazol-2-il)-bencenosulfonamida
(6)
4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-5-(5-hidroxi-1,3,4-tiadiazol-2-il)-bencenosulfonamida
Grupo
5
(1)
5-(5-Amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(2)
4-(5-Amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(4-yodo-fenilamino)-2-mercapto-bencenosulfonamida
(3)
5-(5-Amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,3-difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(4)
5-(5-Amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(5)
5-(5-Amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-bencenosulfonamida
(6)
5-(5-Amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-bencenosulfonamida
Grupo
6
(1)
2-Fluoro-5-(5-hidroxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(2)
2-Fluoro-4-(5-hidroxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(3)
2,3-Difluoro-5-(5-hidroxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(4)
5-[4-(2-Dimetilamino-etil)-5-hidroxi-4H-1,2,4-triazol-3-il]-2-fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(5)
4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-(5-hidroxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-bencenosulfonamida
(6)
4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-5-(5-hidroxi-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-bencenosulfonamida
Grupo
7
(1)
5-(5-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(2)
4-(5-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluoro-5-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(3)
5-(5-Amino-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2,3-difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(4)
5-[5-Amino-4-(3-dimetilamino-propil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-2-fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(5)
5-(5-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-bencenosulfonamida
(6)
5-(5-Amino-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-bencenosulfonamida.
Grupo
8
(1)
2-Fluoro-5-(3-hidroxi-isoxazol-5-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(2)
2-Fluoro-4-(3-hidroxi-isoxazol-5-il)-5-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(3)
2,3-Difluoro-5-(3-hidroxi-isoxazol-5-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(4)
2-Fluoro-5-(3-hidroxi-isoxazol-5-il)-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(5)
4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-(3-hidroxi-isoxazol-5-il)-bencenosulfonamida
(6)
4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-5-(3-hidroxi-isoxazol-5-il)-bencenosulfonamida
Grupo
9
(1)
5-(3-Amino-isoxazol-5-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(2)
4-(3-Amino-isoxazol-5-il)-2-bromo-5-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(3)
5-(3-Amino-isoxazol-5-il)-2,3-difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(4)
5-(3-Amino-isoxazol-5-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(5)
5-(3-Amino-isoxazol-5-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-bencenosulfonamida
(6)
5-(3-Amino-isoxazol-5-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-bencenosulfonamida
\newpage
Grupo
10
(1)
2-Fluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(3-mercapto-isoxazol-5-il)-bencenosulfonamida
(2)
4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-5-(3-mercapto-isoxazol-5-il)-bencenosulfonamida
(3)
2,3-Difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(3-mercapto-isoxazol-5-il)-bencenosulfonamida
(4)
4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-(3-mercapto-isoxazol-5-il)-bencenosulfonamida
(5)
2-Fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-5-(3-mercapto-isoxazol-5-il)-bencenosulfonamida
(6)
2-Bromo-5-(4-yodo-fenilamino)-4-(3-mercapto-isoxazol-5-il)-bencenosulfonamida
Grupo
11
(1)
2-Fluoro-5-(3-hidroxi-isoxazol-4-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(2)
4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-5-(3-hidroxi-isoxazol-4-il)-bencenosulfonamida
(3)
2,3-Difluoro-5-(3-hidroxi-isoxazol-4-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(4)
4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-(3-hidroxi-isoxazoI-4-il)-bencenosulfonamida
(5)
2-Fluoro-5-(3-hidroxi-isoxazol-4-il)-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(6)
2-Bromo-4-(3-hidroxi-isoxazol-4-il)-5-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
Grupo
12
(1)
5-(3-Amino-isoxazol-4-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(2)
5-(3-Amino-isoxazol-4-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-bencenosulfonamida
(3)
5-(3-Amino-isoxazol-4-il)-2,3-difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(4)
5-(3-Amino-isoxazol-4-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-bencenosulfonamida
(5)
5-(3-Amino-isoxazol-4-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(6)
4-(3-Amino-isoxazol-4-il)-2-cloro-5-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
Grupo
13
(1)
5-(3-Amino-isoxazol-4-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(2)
5-(3-Amino-isoxazol-4-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-bencenosulfonamida
(3)
5-(3-Amino-isoxazol-4-il)-2,3-difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(4)
5-(3-Amino-isoxazol-4-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-bencenosulfonamida
(5)
5-(3-Amino-isoxazol-4-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(6)
4-(3-Amino-isoxazol-4-il)-2-cloro-5-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
Grupo
14
(1)
5-(2-Amino-5H-pirrol-3-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(2)
5-(2-Amino-5H-pirrol-3-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-bencenosulfonamida
(3)
5-(2-Amino-5H-pirrol-3-il)-2,3-difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(4)
5-(2-Amino-5H-pirrol-3-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-bencenosulfonamida
(5)
5-(2-Amino-5H-pirrol-3-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(6)
4-(2-Amino-5H-pirrol-3-il)-2-cloro-5-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
Grupo
15
(1)
2-Fluoro-5-(5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(2)
4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-5-(5-hidroxi-1H-pirazol-4-il)-bencenosulfonamida
(3)
2,3-Difluoro-5-(5-hidroxi-1H-pirazol-4-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(4)
4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-(5-hidroxi-1H-pirazol-4-il)-bencenosulfonamida
(5)
2-Fluoro-5-{5-hidroxi-1-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-1H-pirazol-4-il}-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(6)
2-Fluoro-4-(5-hidroxi-1H-pirazol-4-il)-5-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
Grupo
16
(1)
2-Fluoro-5-(5-hidroxi-3-metil-3H-1,2,3-triazol-4-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(2)
4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-5-(5-hidroxi-3H-1,2,3-triazol-4-il)-bencenosulfonamida
(3)
2,3-Difluoro-5-(5-hidroxi-3H-1,2,3-triazol-4-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(4)
4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-(5-hidroxi-3H-1,2,3-triazol-4-il)-bencenosulfonamida
(5)
2-Fluoro-5-(5-hidroxi-3H-1,2,3-triazol-4-il)-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(6)
2-Fluoro-5-{5-hidroxi-3-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-3H-1,2,3-triazol-4-il}-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
Grupo
17
(1)
2-Fluoro-5-(5-hidroxi-3-metil-3H-1,2,3-triazol-4-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(2)
4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-5-(5-hidroxi-3H-1,2,3-triazol-4-il)-bencenosulfonamida
(3)
2,3-Difluoro-5-(5-hidroxi-3H-1,2,3-triazol-4-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(4)
4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-(5-hidroxi-3H-1,2,3-triazol-4-il)-bencenosulfonamida
(5)
2-Fluoro-5-(5-hidroxi-3H-1,2,3-triazol-4-il)-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(6)
2-Fluoro-5-{5-hidroxi-3-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-3H-1,2,3-triazol-4-il}-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
Grupo
18
(1)
2-Fluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il)-bencenosulfonamida
(2)
4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-5-(5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il)-bencenosulfonamida
(3)
2,3-Difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il)-bencenosulfonamida
(4)
4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-(5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il)-bencenosulfonamida
(5)
2-Fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-5-(5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il)-bencenosulfonamida
(6)
2,6-Difluoro-3-(4-yodo-fenilamino)-4-(5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il)-bencenosulfonamida
Grupo
19
(1)
2-Fluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il)-bencenosulfonamida
(2)
4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-5-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il)-bencenosulfonamida
(3)
2,3-Difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il)-bencenosulfonamida
(4)
4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-(5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il)-bencenosulfonamida
(5)
5-[4-(2-Dimetilamino-etil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il]-2-fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(6)
2-Fluoro-5-(4-yodo-fenilamino)-4-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il)-bencenosulfonamida
Grupo
20
(1)
2-Fluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)-bencenosulfonamida
(2)
4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)-bencenosulfonamida
(3)
2,3-Difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)-bencenosulfonamida
(4)
4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)-bencenosulfonamida
(5)
2-Fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)-bencenosulfonamida
(6)
2-Fluoro-5-(4-yodo-fenilamino)-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)-bencenosulfonamida
Grupo
21
(1)
2-Fluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)-bencenosulfonamida
(2)
2,6-Difluoro-3-(4-yodo-fenilamino)-4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)-bencenosulfonamida
(3)
2,3-Difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)-bencenosulfonamida
(4)
2-Fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-5-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)-bencenosulfonamida
(5)
4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)-bencenosulfonamida
(6)
4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-N-metil-5-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)-bencenosulfonamida
Grupo
22
(1)
2-Fluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(5-oxo-2,5-dihidro-isoxazol-3-il)-bencenosulfonamida
(2)
2,6-Difluoro-3-(4-yodo-fenilamino)-4-(5-oxo-2,5-dihidro-isoxazol-3-il)-bencenosulfonamida
(3)
2,3-Difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(5-oxo-2,5-dihidro-isoxazol-3-il)-bencenosulfonamida
(4)
2-Fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-5-(5-oxo-2,5-dihidro-isoxazol-3-il)-bencenosulfonamida
(5)
4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-(5-oxo-2,5-dihidro-isoxazol-3-il)-bencenosulfonamida
(6)
4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-5-(5-oxo-2,5-dihidro-isoxazol-3-il)-bencenosulfonamida
Grupo
23
(1)
5-[6-(4-Yodo-2-metil-fenilamino)-1H-bencimidazol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(2)
5-[6-(4-Yodo-fenilamino)-benzofuran-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(3)
5-[7-Fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoxazol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(4)
5-[5-(4-Yodo-fenilamino)-benzofuran-6-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(5)
5-[6-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-7-fluoro-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(6)
5-[6-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
Grupo
24
(1)
5-[2-Amino-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-bencimidazol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(2)
5-[6-(4-Yodo-fenilamino)-benzo[b]tiofen-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(3)
5-[7-Fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzotiazol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(4)
5-[5-(4-Yodo-fenilamino)-benzo[b]tiofen-6-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(5)
5-[6-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-7-fluoro-1,3-dihidro-benzo[c]tiofen-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(6)
5-[6-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-2\textdollarI>4_-2,1,3-benzotiadiazol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
Grupo
25
(1)
5-[2-Amino-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzotiazol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(2)
5-[6-(4-Yodo-fenilamino)-1H-indol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(3)
5-[7-Fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzotiazol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(4)
5-[5-(4-Yodo-fenilamino)-1H-indol-6-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(5)
5-[6-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(6)
5-[5-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-1H-indazol-6-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
Grupo
26
(1)
5-[2-Amino-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzotiazol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(2)
5-[6-(4-Yodo-fenilamino)-1H-indol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(3)
5-[7-Fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoxazol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(4)
5-[5-(4-Yodo-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(5)
5-[6-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(6)
5-[5-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-1H-indazol-6-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
Los compuestos descritos pueden sintetizarse de
acuerdo con los Esquemas 1-25 o variantes análogas
de los mismos. Estas estrategias sintéticas se ilustran además en
los Ejemplos 1-8 mostrados más adelante. El
disolvente entre los compuestos 4 y 5 del Esquema 1 es tolueno
(PhMe).
\newpage
Esquema
1
\newpage
Esquema
2
\newpage
Esquema
3
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Esquema
4
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\newpage
Esquema
5
Esquema
6
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Esquema
7
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Esquema
8
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\newpage
Esquema
9
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Esquema
10
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Esquema
11
Esquema
12
\newpage
Esquema
13
Esquema
14
Esquema
15
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Esquema
16
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Esquema
17
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\newpage
Esquema
18
Esquema
19
\newpage
Esquema
20
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\newpage
Esquema
21
Esquema
22
\newpage
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Esquema
23
\newpage
Esquema
24
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
25
Los compuestos descritos son útiles como
tratamientos profilácticos y terapéuticos para las enfermedades o
afecciones proporcionadas en la sección Sumario, así como para las
enfermedades y afecciones moduladas por la cascada de MEK. Los
ejemplos incluyen apoplejía, insuficiencia cardíaca, osteoartritis,
artritis reumatoide, rechazo de transplante de órganos y diversos
tumores tales como de ovario, pulmón, pancreático, cerebral,
prostático y colorrectal.
Los especialistas en la técnica podrán
determinar, de acuerdo con procedimientos conocidos, la dosificación
apropiada para un paciente, teniendo en cuenta factores tales como
la edad, el peso, la salud general, el tipo de dolor que requiere
tratamiento y la presencia de otras medicaciones. En general, una
cantidad eficaz estará entre 0,1 y 1000 mg/kg al día,
preferiblemente entre 1 y 300 mg/kg de peso corporal, y las
dosificaciones diarias serán de entre 10 y 5000 mg para un sujeto
adulto de peso normal. Pueden administrarse de acuerdo con los
procedimientos descritos cápsulas u otras formulaciones disponibles
en el mercado (tales como líquidos y comprimidos recubiertos de
película) de 100 mg, 200 mg, 300 mg, o 400 mg.
Las formas de unidad de dosificación incluyen
comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, soluciones y
suspensiones orales acuosas y no acuosas, y soluciones parenterales
envasadas en recipientes adaptados para la subdivisión en dosis
individuales. Las formas de unidad de dosificación también pueden
adaptarse para diversos procedimientos de administración, incluyendo
formulaciones de liberación controlada, tales como implantes. Los
procedimientos de administración incluyen oral, parenteral
(intravenosa, intramuscular, subcutánea), intracisternal,
intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (gotas, polvos,
pomadas, geles o crema) y por inhalación (un pulverizador bucal o
nasal).
Las formulaciones parenterales incluyen
soluciones acuosas o no acuosas farmacéuticamente aceptables,
dispersión, suspensiones, emulsiones y polvos estériles para su
preparación. Los ejemplos de vehículo incluyen agua, etanol,
polioles (propilenglicol, polietilenglicol), aceites vegetales, y
ésteres orgánicos inyectables tales como oelato de etilo. La
fluidez puede mantenerse mediante el uso de un recubrimiento tal
como lecitina, un tensioactivo, o manteniendo el tamaño de
partícula apropiado. Los vehículos para formas sólidas de
dosificación incluyen (a) cargas o extensores, (b) aglutinantes,(c)
humectantes, (d) agentes disgregantes, (e) retardadores de la
solución, (f) aceleradores de la absorción, (g) adsorbantes, (h)
lubricantes, (i) agentes tamponantes, y (j) propulsores.
Las composiciones también pueden contener
adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes,
emulsionantes y de dispersión; agentes antimicrobianos tales como
parabenos, clorobuantol, fenol y ácido sórbico; agentes isotónicos
tales como azúcar o cloruro sódico; agentes que prolongan la
absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina; y agentes
que mejoran la absorción.
La invención proporciona los compuestos descritos
e muy relacionados, formas farmacéuticamente aceptables de los
compuestos deseados, tales como sales, ésteres, amidas, hidratos o
formas solvatadas de los mismos; formas enmascaradas o protegidas; y
mezclas racémicas, o formas enantiomérica u ópticamente puras.
Las sales, ésteres y amidas farmacéuticamente
aceptables incluyen sales carboxilato (por ejemplo, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o
heterociclilo no aromático), sales de adición de aminoácidos,
ésteres y amidas que están dentro de una relación de
beneficio/riesgo razonable, farmacológicamente eficaces y adecuados
para el contacto con los tejidos de los pacientes sin provocar
toxicidad excesiva, irritación o respuesta alérgica. Las sales
representativas incluyen bromhidrato, clorhidrato, sulfato,
bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato,
estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato,
citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato,
mesilato, glucoheptonato, lactiobionato y laurilsulfonato. Éstas
pueden incluir cationes de metales alcalinos y alcalinotérreos
tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, así como cationes de
amonio no tóxico, de amonio cuaternario y de amina tales como
tetrametilamonio, metilamina, trimetilamina y etilamina. Véase, por
ejemplo, S. M. Berge y col., "Pharmaceutical Salts", J.
Pharm. Sci., 1977, 66: 1-19 que se incorpora en
este documento como referencia. Las amidas farmacéuticamente
aceptables representativas de la invención incluyen las obtenidas de
amoniaco, alquil C_{1-8}-aminas
primarias y di(alquil
C_{1-6})-aminas secundarias. Las
aminas primarias incluyen restos de anillo heterocíclico o
heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contienen al menos un átomo
de nitrógeno y opcionalmente entre 1 y 2 heteroátomos más. Las
amidas preferidas se obtienen de amoniaco, alquil
C_{1-3}-aminas primarias y
di(alquil C_{1-2})aminas. Los
ésteres farmacéuticamente aceptables representativos de la
invención incluyen alquil C_{1-7}, cicloalquil
C_{5-7}, fenil y fenil-alquil
(C_{1-6})-ésteres. Los ésteres preferidos incluyen
ésteres metílicos.
La invención también incluye los compuestos
descritos que tienen uno o más grupos funcionales (Por ejemplo,
hidroxilo, amino o carboxilo) enmascarados con un grupo protector.
Algunos de estos compuestos enmascarados o protegidos son
farmacéuticamente aceptables; otros serán útiles como intermedios.
Los intermedios sintéticos y los procedimientos descritos en este
documento, y las modificaciones secundarias de los mismos, también
están dentro del alcance de la invención.
Los grupos protectores de hidroxilo incluyen:
éteres, ésteres y protección para 1,2- y
1,3-dioles. Los grupos protectores de éter incluyen:
metilo, éteres metílicos sustituidos, éteres etílicos sustituidos,
éteres bencílicos sustituidos, éteres silílicos y la conversión de
éteres silílicos en otros grupos funcionales.
Los éteres metílicos sustituidos incluyen:
metoximetilo, metiltiometilo,
t-butiltiometilo,
(fenildimetilsilil)metoximetilo, benciloximetilo,
p-etoxibenciloximetilo,
(4-metoxifenoxi)metilo, guaiacolmetilo,
t-butoximetilo,
4-penteniloximetilo, siloximetilo,
2-metoxietoximetilo,
2,2,2-tricloroetoximetilo,
bis(2-cloro-etoxi)metilo,
2-(trimetilsilil)etoximetilo, tetrahidropiranilo,
3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo,
1-metoxiciclohexilo,
4-metoxitetrahidropiranilo,
4-metoxitetrahidrotiopiranilo,
S,S-dióxido de
4-metoxitetrahidrotiopiranilo,
1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo,
1,4-dioxan-2-ilo,
tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofuranilo y
2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-etanbenzofuran-2-ilo.
Los éteres etílicos sustituidos incluyen:
1-etoxietilo,
1-(2-cloroetoxi)etilo,
1-metil-1-metoxietilo,
1-metil-1-benciloxietilo,
1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo,
2,2,2-tricloroetilo,
2-trimetilsililetilo. 2-(fenilselenil)etilo,
t-butilo, alilo,
p-clorofenilo,
p-metoxifenilo,
2,4-dinitrofenilo y bencilo.
Los éteres bencílicos sustituidos incluyen:
p-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo,
o-nitrobencilo,
p-nitrobencilo,
p-halobencilo,
2,6-diclorobencilo,
p-cianobencilo,
p-fenilbencilo, 2- y
4-picolilo, N-oxido de
3-metil-2-picolilo,
difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo,
5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo,
\alpha-naftildifenilmetilo,
p-metoxifenildifenilmetilo,
di(p-metoxifenil)fenilmetilo,
tri-(p-metoxifenil)metilo,
4-(4'-bromofenaciloxi)fenildifenilmetilo,
4,4',4''-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo,
4,4',4''-tris(levulinoiloxifenil)metilo,
4,4',4''-tris(benzoiloxifenil)metilo,
3-(imidazol-1-ilmetil)bis(4',4''-dimetoxifenil)-metilo,
1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo,
9-antrilo,
9-(9-fenil)xantenilo,
9-(9-fenil-10-oxo)antrilo,
1,3-benzoditiolan-2-ilo
y S,S-dióxido de bencisotiazolilo.
Los éteres silílicos incluyen: trimetilsililo,
trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo,
dietilisopropilsililo, dimetiltexilsililo,
t-butildimetilsililo,
t-butildifenilsililo, tribencilsililo,
tri-p-xililsililo,
trifenilsililo, difenilmetilsililo y
t-butilmetoxifenilsililo.
Los grupos protectores de ésteres incluyen:
ésteres, carbonatos, escisión asistida, ésteres variados y
sulfonatos.
Los ejemplos de ésteres protectores incluyen:
formiato, formiato de benzoílo, cloroacetato, dicloroacetato,
tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato,
trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato,
p-clorofenoxiacetato,
p-P-fenilacetato,
3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato
(levulinato), 4,4-(etilenditio)pentanoato, pivaloato,
adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato,
benzoato, p-fenilbenzoato y
2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato).
Los carbonatos incluyen: metilo,
9-fluorenilmetilo, etilo,
2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo,
2-(fenilsulfonil)etilo, 2-(trifenilfosfonio)etilo,
isobutilo, vinilo, alilo, p-nitrofenilo,
bencilo, p-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo,
o-nitrobencilo,
p-nitrobencilo,
S-benciltiocarbonato,
4-etoxi-1-naftilo y
metilditiocarbonato.
Los ejemplos de grupos protectores de escisión
asistida incluyen: 2-yodobenzoato,
4-azido-butirato,
4-nitro-4-metilpentanoato,
o-(dibromometil)benzoato,
2-formilbencensulfonato, carbonato de
2-(metiltiometoxi)etilo,
4-(metiltiometoximetil)benzoato y
2-(metiltiometoximetil)benzoato.
Además de las clases anteriores, los ésteres
variados incluyen:
2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato,
2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato,
2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato,
acetato de clorodifenilo, isobutirato, monosuccinoato,
(E)-2-metil-2-butenoato
(tigloato), o-(metoxicarbonil)benzoato,
p-P-benzoato,
\alpha-naftoato, nitrato,
alquil-N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato,
N-fenilcarbamato, borato,
dimetilfosfintioílo y 2,4-dinitrofenilsulfenato.
Los sulfatos protectores incluyen: sulfato,
metanosulfonato(mesilato), bencilsulfonato y tosilato.
La protección para grupos 1,2 y
1,3-dioles incluye: acetales y cetales cíclicos,
ortoésteres cíclicos y derivados de sililo.
Los acetales y cetales cíclicos incluyen:
metileno, etilideno,
1-t-butiletilideno,
1-feniletilideno,
(4-metoxifenil)etilideno,
2,2,2-tricloroetilideno, acetonido (isopropilideno),
ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno, bencilideno,
p-metoxibencilideno,
2,4-dimetoxibencilideno,
3,4-dimetoxibencilideno y
2-nitrobencilideno.
Los ortoésteres cíclicos incluyen:
metoximetileno, etoximetileno, dimetoximetileno,
1-metoxietilideno, 1-etoxietilidina,
1,2-dimetoxietilideno,
\alpha-metoxibencilideno, derivado de
1-(N,N-dimetilamino)etilideno,
derivado de
\alpha-(N,N-dimetilamino)bencilideno
y 2-oxaciclopentilideno.
Los grupos protectores de éster incluyen:
ésteres, ésteres metílicos sustituidos, ésteres etílicos
2-sustituidos, ésteres bencílicos sustituidos,
ésteres silílicos, ésteres activados, derivados variados y ésteres
de estannilo.
Los ésteres metílicos sustituidos incluyen:
9-fluorenilmetilo, metoximetilo, metiltiometilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranoílo, metoxietoximetilo,
2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, fenacilo,
p-bromofenacilo,
\alpha-metilfenacilo,
p-metoxifenacilo, carboxamidometilo y
N-ftalimidometilo.
Los ésteres etílicos
2-sustituidos incluyen:
2,2,2-tricloroetilo, 2-haloetilo,
1-cloroalquilo, 2-(trimetilsilil)etilo,
2-metiltioetilo,
1,3-ditianil-2-metilo,
2-(p-nitrofenilsulfenil)-etilo,
2-(p-toluenosulfonil)etilo,
2-(2'-piridil)etilo,
2-(difenilfosfino)etilo,
1-metil-1-feniletilo,
t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo,
3-buten-1-ilo,
4-(trimetilsilil)-2-buten-1-ilo,
cinamilo, \alpha-metilcinamilo, fenilo,
p-(metilmercapto)-fenilo y bencilo.
Los ésteres bencílicos sustituidos incluyen:
trifenilmetilo, difenilmetilo,
bis(o-nitrofenil)metilo,
9-antrilmetilo,
2-(9,10-dioxo)antrilmetilo,
5-dibenzo-suberilo,
1-pirenilmetilo,
2-(trifluorometil)-6-cromilmetilo,
2,4,6-trimetilbencilo,
p-bromobencilo,
o-nitrobencilo,
p-nitrobencilo,
p-metoxibencilo,
2,6-dimetoxibencilo,
4-(metilsulfinil)bencilo, 4-sulfobencilo,
piperonilo y 4-P-bencilo
Los ésteres silílicos incluyen: trimetilsililo,
trietilsililo, t-butildimetilsililo,
t-propildimetilsililo, fenildimetilsililo y
di-t-butilmetilsililo.
Los derivados variados incluyen: oxazoles,
2-alquil-1,3-oxazolinas,
4-alquil-5-oxo-1,3-oxazolidinas,
5-alquil-4-oxo-1,3-dioxolanos,
ortoésteres, grupo fenilo y complejo de pentaaminocobalto
(III).
Los ejemplos de ésteres de estannilo incluyen:
trimetilestannilo y
tri-n-butilestannilo.
Las amidas incluyen:
N,N-dimetilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
5,6-dihidrofenantridinilo,
o-nitroamidas,
N-7-nitroindolilo,
N-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolilo
y p-P-bencensulfonamidas. Las
hidrazidas incluyen: N-fenilo,
N,N'-diisopropilo y otras
dialquilhidrazidas.
Los carbamatos incluyen: carbamatos, etilo
sustituido, escisión asistida, escisión fotolítica, derivados de
tipo urea y carbamatos variados.
Los carbamatos incluyen: metilo y etilo,
9-fluorenilmetilo,
9-(2-sulfo)fluorenilmetilo,
9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo,
2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidro-tioxantil)]metilo
y 4-metoxifenacilo.
Los grupos protectores de etilo sustituido
incluyen: 2,2,2-tricloroetilo,
2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo,
1-(1-adamantil)-1-metiletilo,
1,1-dimetil-2-haloetilo,
1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo,
1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo,
1-metil-1-(4-bifenilil)etilo,
1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletilo,
2-(2'- y 4'-piridil)etilo,
2-(N,N-biciclohexilcarboxamido)-etilo,
t-butilo, 1-adamantilo,
vinilo, alilo, 1-isopropilalilo, conamilo,
4-nitrocinamilo, quinolilo,
N-hidroxipiperidinilo, alquilditio, bencilo,
p-metoxibencilo,
p-nitrobencilo,
p-bromobencilo,
p-clorobencilo,
2,4-diclorobencilo,
4-metilsulfinilbenzilo,
9-antrilmetilo y difenilmetilo.
La protección mediante escisión asistida incluye:
2-metiltioetilo,
2-metilsulfoniletilo,
2-(p-toluenosulfonil)etilo,
[2-(1,3-ditianil)]-metilo,
4-metiltiofenilo,
2,4-dimetiltiofenilo,
2-fosfonioetilo,
2-trifenilfosfonioisopropilo,
1,1-dimetil-2-cianoetilo,
m-cloro-p-aciloxibencilo,
p-(dihidroxiboril)bencilo,
5-benzisoxazolilmetilo y
2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo.
Los procedimientos de escisión protolítica usan
grupos tales como: m-nitrofenilo,
3,5-dimetoxibencilo,
o-nitrobencilo,
3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo
y fenil(o-nitrofenil)metilo.
Los ejemplos de derivados de tipo urea incluyen:
derivado de fenotiazinil-(10)-carbonilo,
N'-p-toluenosulfonilaminocarbonilo
y N'-fenilaminotiocarbonilo.
Además de los anteriores, los carbamatos variados
incluyen: t-amilo, tiocarbamato de
S-bencilo,
p-cianobencilo, ciclobutilo, ciclohexilo,
ciclopentilo, ciclopropilmetilo,
p-deciloxibencilo, diisopropilmetilo,
2,2-dimetoxicarbonilvinilo,
o-(N,N-dimetil-carboxamido)-bencilo,
1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propilo,
1,1-dimetil-propinilo,
di-(2-piridil)metilo,
2-furanilmetilo, 2-yodoetilo,
isobornilo, isobutilo, isonicotinilo,
p(p'-metoxifenilazo)bencilo,
1-metilciclobutilo,
1-metilciclohexilo,
1-metil-1-ciclopropil-metilo,
1-metil-(3,5-dimetoxifenil)etilo,
1-metil-1-(fenilazofenil)-etilo,
1-metil-1-feniletilo,
1-metil-1-(4-piridil)etilo,
fenilo, p-(fenilazo)bencilo,
2,4,6-tri-t-butilfenilo.
4-(trimetilamonio)bencilo y
2,4,6-trimetilbencilo.
Las amidas incluyen:
N-formilo, N-acetilo,
N-cloroacetilo,
N-tricloroacetilo,
N-trifluoroacetilo,
N-fenilacetilo,
N-3-fenilpropionilo,
N-picolinoilo,
N-3-piridil-carboxamida,
derivado de N-benzoilfenilalanilo,
N-benzoílo y
N-p-fenilbenzoílo.
Los grupos de escisión asistida incluyen:
N-o-nitrofenilacetilo,
N-o-nitrofenoxiacetilo,
N-acetoacetilo,
(N'-ditiobenciloxicarbonilamino)acetilo,
N-3-(p-hidroxfenil)propionilo,
N-3-(o-nitrofenil)propionilo,
N-2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propionilo,
N-2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propionilo,
N-4-clorobutirilo,
N-3-metil-3-nitrobutirilo,
N-o-nitrocinamoílo,
derivado de N-acetilmetionina,
N-o-nitrobenzoílo,
N-o-(benzoíloximetil)benzoílo y
4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona.
Los derivados de imida cíclicos incluyen:
N-ftalimida,
N-ditiasuccinoílo,
N-2,3-difenilmaleoílo,
N-2,5-dimetilpirrolilo,
aducto de
N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano,
1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona
5-sustituida,
1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona
5-sustituida y
3,5-dinitro-4-piridonilo
1-sustituido.
Los grupos protectores para -NH
incluyen: N-alquilo y
N-arilaminas, derivados de imina, derivados
de enamina y derivados de N-heteroátomos
(tales como N-metal, N-N,
N-P. N-Si y N-S),
N-sulfenilo y
N-sulfonilo.
Las N-alquil y
N-arilaminas incluyen:
N-metilo, N-alilo,
N-[2-(trimetilsilil)etoxi]-metilo,
N-3-acetoxipropilo,
N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-ilo),
sales de amonio cuaternario, N-bencilo,
N-di(4-metoxifenil)metilo,
N-5-dibenzosuberilo,
N-trifenilmetilo,
N-(4-metoxifenil)difenilmetilo,
N-9-fenilfluorenilo,
N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetileno,
N-ferrocenilmetilo y N'-óxido de
N-2-picolilamina.
Los derivados de imina incluyen:
N-1,1-dimetiltiometileno,
N-bencilideno,
N-p-metoxibencilideno,
N-difenilmetileno,
N-[(2-piridil)mesitil]metileno,N-(N',N'-dimetilaminometileno),
N,N'-isopropilideno,
N-p-nitrobencilideno,
N-salicilideno,
N-5-clorosalicilideno,
N-(5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetileno
y N-ciclohexilideno.
Un ejemplo de un derivado de enamina es
N-(5,5-dimetil-3-oxo-1-ciclohexenilo).
Los derivados de N-metal
incluyen: derivados de N-borano, derivados de
ácido N-difenilbórico,
N-[fenil(pentacarbonilcromio-
o-tungsten)]carbenilo y quelato de
N-cobre o N-cinc. Los
ejemplos de derivados de N-N incluyen:
N-nitro, N-nitroso y
N-óxido. Los ejemplos de derivados de N-P
incluyen: N-difenilfosfinilo,
N-dimetiltiofosfinilo,
N-difeniltiofosfinilo,
N-dialquilfosforilo,
N-dibencilfosforilo y
N-difenilfosforilo.
Los ejemplos de derivados de
N-sulfenilo incluyen:
N-bencenosulfenilo,
N-o-nitrobencenosulfenilo,
N-2,4-dinitrobencenosulfenilo,
N-pentaclorobencenosulfenilo,
N-2-nitro-4-metoxi-bencenosulfenilo,
N-trifenilmetilsulfenilo y
N-3-nitropiridinsulfenilo.
Los derivados de N-sulfonilo incluyen:
N-p-toluenosulfonilo,
N-bencensulfonilo,
N-2,3,6-trimetil-4-metoxibencensulfonilo,
N-2,4,6-trimetoxibencensulfonilo,
N-2,6-dimetil-4-metoxibencensulfonilo.
N-pentametilbencensulfonilo.
N-2,3,5,5-tetrametil-4-metoxibencensulfonilo,
N-4-metoxibencenosulfonilo,
N-2,4,6-trimetilbencensulfonilo,
N-2,6-dimetoxi-4-metilbencensulfonilo,
N-2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo,
N-metansulfonilo,
N-\beta-trimetilsililetanosulfonilo,
N-9-antracenosulfonilo,
N-4-(4',8'-dimetoxinaftilmetil)-bencenosulfonilo,
N-bencilsulfonilo,
N-trifluorometilsulfonilo y
N-fenacilsulfonilo.
Los compuestos descritos que se enmascaran o
protegen pueden ser profármacos, compuestos metabolizados o
transformados de otra forma in vivo, produciendo un compuesto
descrito, por ejemplo, metabolismo durante la transición. Esta
transformación puede ser una hidrólisis u oxidación que resulta del
contacto con un fluido corporal tal como la sangre, o la acción de
ácidos o de enzimas hepáticas, gastrointestinales u otras.
Las características de la invención se describen
además en los ejemplos mostrados a continuación.
[4-Cloro-2-(4,4-Dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina
(18) (Esquema 2, R_{1} = Cl, R_{2} = R_{3} = H, R_{4} =
CH_{3})
a) Una mezcla del ácido
5-cloro-2-metoxibenzoico
16 (14,8 g, 0,0793 mol) y SOCl_{2} (28,31 g, 14,97 ml, 0,1584 mol)
se calentó a reflujo durante 2 horas y el exceso de SOCl_{2} se
retiró, dejando un residuo blanco. El sólido se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} y se añadió a una solución de
2-amino-2-metil-1-propanol
(13,98 g, 14,97 ml, 0,1584 mol) en CH_{2}Cl_{2} enfriado con un
baño de hielo. El baño de hielo se retiró y después de agitar
temperatura ambiente durante 3 horas, precipitó un sólido blanco. El
precipitado se separó por filtración y se desechó. El filtrado se
concentró, dejando un aceite incoloro pegajoso. Al aceite se le
añadió gota a gota SOCl_{2} (17,4 ml). Tuvo lugar una reacción
exotérmica, dando como resultado una solución de flujo libre.
Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se
vertió en Et_{2}O (200 ml). Se separó un aceite. La fase de
Et_{2}O se retiró por decantación y se desechó. El residuo oleoso
se disolvió en una cantidad mínima de agua, se basificó con NaOH
acuoso al 20% y se extrajo con Et_{2}O. La fase de Et_{2}O se
secó (K_{2}CO_{3}) y se concentró, dando 17 en forma de un
aceite castaño. Rendimiento 14,63 g (77%).
b) Se añadió LDA (5 ml de una solución 2,0 M en
THF) a una solución de
4-yodo-2-metilanilina
(2,33 g, 0,010 mol) en THF (15 ml) a -78ºC. La mezcla se
agitó a-78ºC durante 30 minutos. A esto se le añadió
una solución de 17 (1,199 g, 0,005 mol) en THF (15 ml). La mezcla se
agitó durante 16 horas según se calentaba a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se inactivó con NH_{4}Cl acuoso y se extrajo
con Et_{2}O. La fase de Et_{2}O se secó (MgSO_{4}) y se
concentró, dando el compuesto 18 bruto en forma de un aceite pardo.
El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre sílice. La
elución con CH_{2}Cl_{2} dio 1,7 g (77%) del compuesto 18 puro
en forma de un aceite pardo. Se disolvieron cuatrocientos nueve
miligramos del aceite en Et_{2}O y se trataron con
Et_{2}O-HCl, dando la sal HCl en forma de un
precipitado sólido amarillo claro. Rendimiento 356,4 mg (81%); p.f.
324-330ºC; Anal. Calc./encontrado para
C_{18}H_{18}N_{2}OCII\cdotHCl\cdot0,5H_{2}O: C.
44,47/44,32; H, 4,15/3,94; N. 5,76/5,66.
Se suspendieron
[2,3-difluoro-6-ciano-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina
(1,11 g, 3 mmol), azida sódica (0,255 g, 3,9 mmol) y clorhidrato de
trietilamina (0,537 g, 3,9 mmol) en 10 ml de tolueno y se agitaron a
100ºC durante 12 horas. La mezcla se concentró y el residuo se
purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo/metanol
(10/1), dando el producto en forma de un sólido de tipo espumoso.
Rendimiento: -50%
p.f.: 83,4-88,7ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta/ppm
7,69 (1H, m, Fenil-H); 7,42 (1H, s,
Fenil-H); 7,27 (1H, m, Fenil-H);
6,91 (1H, dd, J = 16,2 Hz, 8,3 Hz, Fenil-H); 6,40
(1H, dd, Fenil-H); 2,28 (3H, s, CH_{3})
Una solución de ácido
3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico
(1,17 g, 3 mmol), cloruro de oxalilo (0,457 g, 3,6 mmol) en 30 ml de
diclorometano se trató con 2 gotas de dimetilformamida, se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas y después se concentró. El
residuo se disolvió en 25 ml de diclorometano, después la solución
se añadió gota a gota a una solución de 2
amino-2-metil-1-propanol
(0,623 g, 7 mmol) en 25 ml de diclorometano a 0ºC y después se agitó
a temperatura ambiente durante 12 horas, el precipitado se retiró
por filtración y el filtrado se lavó con agua, bicarbonato sódico
acuoso al 5%, HCl 1 N y salmuera y se secó con sulfato sódico. La
concentración dio el producto bruto; después se resuspendió en 25 ml
de cloroformo y después se añadió cloruro de tionilo a 0ºC y se
agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, después se concentró
y el residuo se disolvió en 30 ml de diclorometano, se añadió HCl 1
N para ajustar el valor del pH a 11, se separó y se extrajo con
cloroformo y se secó con sulfato sódico. Se concentró y después se
procesó en una columna con hexanos/diclorometano (20/1), dando el
compuesto en forma de un cristal blanco. Rendimiento: 65%
p.f.: 103,7-104,4ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 Hz):/ppm 10,2 (1H,
s, NH), 7,48-7,58 (1H, m, Fenil-H);
7,48 (1H, s, Fenil-H); 7,38 (1H, d, J = 8,5 Hz,
Fenil-H), 6,66-6,72 (1H, m,
Fenil-H); 6,58 (1H, t, J = 8,0 Hz,
Fenil-H); 4,01 (2H, s, -CH_{2}-); 2,31 (3H, s,
Fenil-CH_{3}); 1,32 (6H, s,
-C(CH_{3})_{2}-)
Se disolvió ácido
3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico
(5 g) en 100 ml de metanol, se añadieron 5 gotas de ácido sulfúrico
concentrado y se calentó a reflujo durante 4 días. Se procesó en una
columna con hexanos/diclorometano, dando el producto en forma de un
sólido blanquecino, rendimiento: 50%.
p.f.: 90,1-90,4ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 Hz): /ppm 8,92 (1H,
s, NH). 7,75-7,78 (1H, m,
Fenil-H); 7,49 (1H, s, Fenil-H);
7,38 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz, Fenil-H),
6,66-6,73 (1H, m, Fenil-H);
6,56-6,50 (1H, m, Fenil-H); 3,88
(3H, s, -OCH_{3}); 2,30 (3H, s,
Fenil-CH_{3})
Se añadió nitrato de aminoguanidina (1,65 g, 12
mmol) a una solución de metóxido sódico (0,648 g, 12 mmol) en
metanol (12 ml) a 0ºC, después se añadió éster metílico del ácido
3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico
en forma de una solución en metanol y se calentó a reflujo durante
20 horas, se concentró y se procesó en una columna con
hexanos/acetato de etilo, dando el producto en forma de un cristal
blanco. Rendimiento: 60%
p.f.: 191,7-192,0ºC
^{1}H RMN (DMSO, 400 Hz): /ppm 9,45 (1H, s,
-NH-); 7,79 (1 H, t, J = 7,3 Hz, Fenil-H); 7,51 (1H,
s, Fenil-H); 7,35 (1H, d, J = 10,1 Hz,
Fenil-H); 7,05-7,11 (1H, m,
Fenil-H); 6,44-6,48 (1H, m,
Fenil-H); 6,32 (2H, s, -NH_{2}), 2,32 (3H, s,
CH_{3})
A una solución de hidrazida del ácido
3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico
(0,806 g, 2 mmol) en 5 ml de dioxano se le añadió bromuro de
cianógeno (0,212 g, 2 mmol) seguido de una solución de bicarbonato
sódico (0,17 g, 2 mmol) en 5 ml de agua. La mezcla resultante se
agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se
concentró y el residuo se procesó en una columna con hexanos/acetato
de etilo (3/1), dando el producto que se recristalizó en acetato de
etilo/hexanos, proporcionando un cristal amarillo pálido.
Rendimiento: 58%
p.f.: 183,7-184,0ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 Hz): /ppm 8,87 (1H,
s, -NH-); 7,52 (1H, s, Fenil-H);
7,45-7,49 (1H, m, Fenil-H); 7,40
(1H, d, J = 8,3 Hz, Fenil-H);
6,77-6,83 (1H, m, Fenil-H);
6,60-6,63 (1H, m, Fenil-H);
5,02(2H, s, -NH_{2}), 2,36 (3H, s, CH_{3}).
Una solución de ácido
3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico
(3,9 g. 0,01 mol) y cloruro de oxalilo (1,90 g. 0,015 mol) en 40 ml
de diclorometano se trató con 2 gotas de dimetilformamida y se agitó
a temperatura ambiente durante 3 horas antes de la concentración. El
residuo se disolvió en 10 ml de tetrahidrofurano, se añadió a una
solución de tiosemicarbazida (2,0 g, 0,022 mol) en 50 ml de
tetrahidrofurano a 0ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 14
horas. Se concentró y se procesó en cromatografía en columna con
hexanos/acetato de etilo (1/1), dando el producto en forma de un
sólido amarillo. 2,91 g. Rendimiento: 63%
p.f.: 159,5-160,0ºC
^{1}H RMN (DMSO, 400 Hz): /ppm 10,58 (1H, s,
-NH-); 9,28 (1H, s, -NH-); 8,83 (1H, s -NH-)-
7,95 (1H, s. Fenil-H); 7,12-7,75
(2H, m, NH_{2}); 7,51 (1H, s, Fenil-H); 7,37 (1H,
dd, J = 8,6 Hz, 1,7 Hz, Fenil-H); 7,16(1H,
dd, J = 17 Hz, 9,0 Hz, Fenil-H);
6,40-6,50 (1H, m, Fenil-H); 5,02
(2H, s, -NH_{2}), 2,00 (3H, s, CH_{3})
Se disolvió
2-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoil]hidrazincarbotioamida
(1,386 g, 3 mmol) en 15 ml de metanol anhidro y se añadieron en una
porción 2,5 ml de metóxido sódico (al 25% en peso en metanol) a
0ºC. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 17 horas
antes de la concentración. Se procesó en una columna con
hexanos/acetato de etilo, dando el producto en forma de un cristal
de agujas blanco. Rendimiento: 40%
p.f.: 196,5 (desc.)
^{1}H RMN (DMSO, 400 Hz): /ppm 13,87 (1H, s,
-NH-); 13,80 (1H, s, -NH-); 8,16 (1H, s, -NH-);
7,61-7,65 (1H, m, Fenil-H); 7,48
(1H, s, Fenil-H); 7,32 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz,
Fenil-H); 7,24 (1H, dd, J = 16,4 Hz, 9,5 Hz,
Fenil-H); 6,42-6,46 (1H, m,
Fenil-H); 5,02 (2H, s, -NH_{2}), 2,20 (3H, s,
CH_{3}).
Se suspendió hidrazida del ácido
3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico
(146 mg, 0,36 mmol) en 7 ml de EtOH absoluto y se añadieron 2 ml de
HC(OEt)_{3} junto con aproximadamente 3 mg de
pTsOH. La reacción se calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió y se
concentró en un rotavapor. La reacción se purificó (SiO_{2}, 4:1
de Hexano/EtOAc), proporcionando 117 mg (79%) de
(2,3-difluoro-6-[1.3.4]oxadiazol-2-il-fenil)-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina
en forma de un polvo amarillo.
P.f. = 144,4-145,5ºC.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,89
(s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1 H),
7,38 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1 H), 6,83 (m, 1H). 6,14 (dd, J = 8,5,
5,9 Hz, 1 H), 2,37 (s, 3 H).
Se suspendió hidrazida del ácido
3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico
(170 mg, 0,42 mmol) en 7 ml de EtOH absoluto y se enfrió a 0ºC. Se
añadió disulfuro de carbono (74 mg, 0,97 mmol) seguido de 24 mg
(0,42 mmol) de KOH en polvo. La reacción se agitó durante 1 h a
0ºC, durante 1 h a ta y calentó a reflujo durante 3 h,
proporcionando una reacción homogénea. La reacción se enfrió a ta,
momento en el que se formó un precipitado. Se añadió agua y la
reacción se diluyó con 5 ml de EtOAc. Se añadió HCl 1 N para
acidificar la fase acuosa (pH = 2). La fase acuosa se extrajo con
EtOAc (3 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron, obteniendo 96 mg (51%) de
5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-tiol
en forma de un polvo amarillo.
P.f. = 231,8-232,8ºC.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,62
(m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,30 (m complejo, 2H), 6,44 (dd, J = 8,0, 4,5
Hz, 1H), 2,19 (s, 3H).
La incorporación de ^{32}P en la proteína
básica de mielina (MBP) se ensaya en presencia de una proteína de
fusión de glutatión S-transferasa que contiene
p44MAP quinasa (GST-MAPK) y una proteína de fusión
de glutatión S-transferasa que contiene p45MEK
(GST-MEK). La solución del ensayo contiene HEPES 20
mM, pH 7,4, MgCl_{2} 10 mM, MnCl_{2} 1 mM, EGTA 1 mM,
[\gamma-^{32}P] ATP 50 \muM, 10 \mug de
GST-MEK, 0,5 \mug de GST-MAPK y
40\mug de MBP en un volumen final de 100 \mul. Las reacciones
se interrumpieron después de 20 minutos mediante la adición de
ácido tricloroacético y se filtraron a través de una maya de filtro
GF/C. El ^{32}P retenido en la maya de filtro se determina usando
una placa 120S Betaplate. Los compuestos se evalúan a 10 \muM con
respecto a la capacidad para inhibir la incorporación de
^{32}P.
Para determinar si los compuestos inhiben
GST-MEK o GST MAPK, se emplean dos protocolos
adicionales. En el primer protocolo, los compuestos se añaden a
tubos que contienen GST-MEK, seguido de la adición
de GST-MAPK, MBP y
[\gamma-^{32}P]ATP. En el segundo
protocolo, los compuestos se añaden a los tubos que contienen tanto
GST-MEK como GST-MAPK, seguido de
MBP y [\gamma-^{32}P]ATP.
Los compuestos que muestran actividad en ambos
protocolos se evalúan como inhibidores de MAPK, mientras que los
compuestos que muestran actividad en sólo el primer protocolo se
evalúan como inhibidores de MEK.
La actividad inhibidora puede confirmarse en
ensayos directos. Para MAP quinasa, se incuba 1 \mug de
GST-MAPK con 40 \mug de MBP durante 15 minutos a
30ºC en un volumen final de 50 \mul que contiene Tris 50 Mm (pH
7,5), MgCl_{2} 10 \muM, EGTA 2 \muM y
[\gamma-^{32}P]ATP 10 \muM. La
reacción se interrumpe por la adición de muestra SDS de Laemmli y
MBP fosforilado se resuelve por electroforesis en un gel de
poliacrilamina al 10%. La radiactividad incorporada en MBP de
determina por auto-radiografía y el recuento por
escintilacion de las bandas eliminadas.
Para la evaluación directa de la actividad de
MEK, se incuban 10 \mug de GTS-MEK_{1}con 5
\mug de una proteína de fusión de glutatión
S-transferasa que contiene p44MAP quinasa con una
lisina para la mutación de alanina en la posición 71
(GTS-MAPK-KA). Esta mutación elimina
la actividad de quinasa de MAPK, de forma que sólo se atribuye la
actividad de quinasa a los restos de MEK añadidos. Las incubaciones
son de 15 minutos a 30ºC en un volumen final de 50 \mul que
contiene Tris 50 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 10 \muM, EGTA 2 \muM,
y [\gamma-^{32}P]ATP 10 \muM. La
reacción se interrumpe por la adición de tampón de muestra SDS de
Laemmli. GST-MAPK-KA fosforilado se
resuelve por electroforesis en un gel de poliacrilamida al 10%. La
radiactividad incorporada en
GST-MAPK-KA se determina por auto
radiografía, y posterior recuento por escintilacion de las bandas
eliminadas. Además, se usa una MEK activada de forma artificial que
contiene mutaciones de serina a glutamato en las posiciones 218 y
222 (GTS-MEK-2E). Cuando estos dos
sitios se fosforilan, la actividad de MEK aumenta. La fosforilación
de estos sitios puede imitarse mediante la mutación de los restos
de serina a glutamato. Para este ensayo, se incuban 5 \mug de
GST-MEK-2E con 5 \mug de
GST-MAPK-KA durante 15 minutos a
30ºC en el mismo tampón de reacción que se ha descrito
anteriormente. Las reacciones se finalizan y se analizan como
anteriormente.
Para determinar si los compuestos bloquean la
activación de MAP quinasa en células enteras, se usa el siguiente
protocolo. Las células se cultivan en placas de múltiples pocillos y
se cultivan hasta la confluencia. A las células se les priva de
suero durante una noche. Las células se exponen a concentraciones
deseadas de compuesto o vehículo (DMSO) durante 30minutos, seguido
de la adición de un factor de crecimiento, por ejemplo, PDGF (100
ng/ml). Después de un tratamiento de 5 minutos con el factor de
crecimiento, las células se lavan con PBS, y se lisan en un tampón
compuesto por NaCl 70 mM, HEPES 10 mM (pH 7,4), fosfato de glicerol
50 mM y Triton X-100 al 1%. Los lisados se aclaran
por centrifugación a 13.000 x g durante 10 minutos. Se incuban
cinco microgramos de los sobrenadantes resultantes con 10 \mug de
la proteína 2 asociada a microtúbulo (Map2) durante 15 minutos a
30ºC en un volumen final de 25 \mul que contiene Tris 50 mM (pH
7,4), MgCl_{2} 10 mM, EGTA 2 mM y
[\gamma-^{32}P]ATP 30 \muM. Las
reacciones se finalizan por la adicción de tampón de muestra de
Laemmli. Map2 fosofrilado se resuelve en geles de acrilamida al
7,5% y la radiactividad incorporada se determina por recuento por
escintilación de bandas eliminadas.
Las células se cultivan en placas de múltiples
pocillos hasta de 10 a 20.000 células/ml. Cuarenta y ocho horas
después de la siembra, los compuestos de ensayo se añaden al medio
de crecimiento celular y la incubación se continúa durante dos días
más. Después, las células se retiran de los pocillos por incubación
con tripsina y se enumeran con un contador Coulter.
Las células se siembran en placas de 35 mm hasta
de 5 a 10.000 células/palca usando un medio de crecimiento que
contiene agar al 0,3%. Después de enfriar hasta solidificar el agar,
las células se transfieren a un incubador a 37ºC. Después de un
crecimiento de 7 a 10 días, las colonias visibles se enumeran
manualmente con la ayuda de un microscopio de disección.
La artritis inducida por colágenos de tipo II
(CIA) en ratones es un modelo experimental de artritis que tiene un
número de características patológicas, inmunológicas y genéticas en
común con la artritis reumatoide. La enfermedad esta inducida por la
inmunización de ratones DBA/1 con 100 \mug de colágeno de tipo II,
que es un componente muy importante del cartílago de la
articulación, suministrado por vía intradérmica en adyuvante
completo de Freund. La susceptibilidad de la enfermedad se regula
por el locus del gen del MHC de clase II, que es análogo a
la asociación de la artritis reumatoide con
HLA-DR4.
En la mayoría de los ratones inmunizados se
desarrolla una artritis progresiva e inflamatoria, caracterizada por
un aumento del ancho de la pata de hasta el 100%. Se administra un
compuesto de ensayo a ratones en un intervalo de cantidades, tales
como 20, 60, 100 y 200 mg/kg de peso corporal/día. La duración del
ensayo puede ser de varias semanas hasta unos meses, tal como 40, 60
u 80 días. Se usa un índice de puntuación clínica para evaluar la
progresión de la enfermedad de eritema y edema (fase 1), distorsión
de la articulación (fase 2), a anquilosis de la articulación (fase
3). La enfermedad es variable en sentido de que puede afectar a una
o a todas las patas de un animal, dando lugar a una posible
puntuación total de 12 para cada ratón. La histopatología de una
articulación artrítica revela sinovitis, formación de
pannus y erosiones del cartílago y del hueso. Todas las cepas
de ratón que son susceptibles a CIA presentan una alta respuesta de
anticuerpos al colágeno de tipo II, y existe una respuesta celular
marcada a CII.
La artritis se induce como describe por Schwab, y
col., Infection and Immunity, 59:4436-4442
(1991), con modificadores menores. Los ratas reciben 6 \mug de SCW
sonicado [en 10 \mul de PBS de Dulbecco (DPBS)] mediante una
inyección intraarticular en la articulación tibiotalar derecha el
día 0. El día 21, el DTH se inicia con 100 \mug de SCW (250
\mul) administrado i.v. Para los estudios del compuesto oral, los
compuestos se suspenden en vehiculo
(hidroxipropil-meticelulosa al 0,5%/Tween 80 al
0,2%), se sonican y se administran dos veces al día (un volumen de
10 ml/kg) comenzando una hora antes de la reactivación con SCW. Los
compuestos se administran en cantidades entre 10 y 500 mg/kg de
peso corporal/día, tal como 20, 30, 60, 100, 200 y 300 mg/kg/día.
Las mediciones del edema se obtienen determinando los volúmenes de
medición inicial de la pata trasera sensibilizada antes de la
reactivación el día 21, y comparándolos con los volúmenes en
períodos de tiempo posteriores tales como el día 22, 23, 24 y 25. El
volumen de la pata se determina por pletismografía con
mercurio.
Fey, T.A. y Col describen procedimientos para
trasplantar injertos cardíacos neonatales de un fragmento de corazón
en el pabellón de la oreja de ratones y ratas ( J. Pharm. and
Toxic. Meth. 39:9-17 (1998)). Los compuestos se
disuelven en soluciones que contienen combinaciones de etanol
absoluto, hidroxipropil meticelulosa al 0,2% en agua,
propilenglicol, cremofor y dextrosa, u otro disolvente o vehiculo
de suspensión. A los ratones se les administra una dosis por vía
oral o intravenosa una, dos o tres veces diarias desde el día del
trasplante (día 0) hasta el día 13 o hasta que los injertos han sido
rechazados. A las ratas se les administra una dosis una, dos o tres
veces diariamente desde el día 0 hasta el día 13. Cada animal está
anestesiado y se le realiza una incisión en la base de la oreja del
receptor cortando sólo la epidermis dorsal y la dermis. La incisión
se abre y se extiende hacia abajo hasta el cartílago paralelo a la
cabeza, se ensancha lo suficiente como para acomodar el túnel
apropiado para una rata o herramienta de inserción para un ratón. Un
ratón neonatal o cría de rata de menos de 6 horas de edad se
anestesia y se disloca cervicalmente. El corazón se retira del
pecho, se aclara con solución salina, se bisecciona
longitudinalmente con un escalpelo y se aclara con solución salina.
El fragmento del corazón del donador se coloca en un túnel realizado
con la herramienta de inserción y se saca aire o fluido residual de
forma suave desde el túnel con una presión ligera. No se requiere
sutura, unión adhesiva, vendaje o tratamiento con antibióticos.
Los implantes se examinan a un aumento de
10-20 veces con un microscopio de disección
estereoscópica sin anestesia. Los receptores cuyos injertos no están
visiblemente lesionados pueden anestesiarse y evaluarse con
respecto a la presencia de actividad eléctrica usando
microelectrodos de aguja subdérmicos de platino Grass
E-2. Los implantes pueden
examinarse1-4 veces al día durante 10, 20, 30 o mas
días. La capacidad de un compuesto de ensayo para mejorar los
síntomas del de rechazo de trasplante puede compararse con un
compuesto de control tal como ciclosporina, tacrolimus o
lefluonomida administrada por vía oral.
Se obtienen ratones C57BL/6 hembra del
laboratorio Jackson (Bar Harbor, ME). A todos los animales se les
da comida y agua ad libitum. Los ratones se sensibilizan con una
única inyección i.p. de OVA (grade V, Sigma Chemical Company St.
Louis, MO) adsorbida sobre alumbre, (10 \mug de OVA + 9 mg de
alumbre en 200 \mul de solución salina) o control de vehículo (9
mg de alumbre en 200 \mul de solución salina) en el día 0. El día
14, los ratones son expuestos con 12 minutos de inhalación en un
aerosol compuesto por OVA al 1,5% (peso/volumen) en solución salina
producida por un nebulizador (generador de partículas pequeñas,
modelo, SPAG-2; ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa,
CA). A grupos de ocho ratones se les administra una dosis con
vehículo oral (hidroxipropilmetilcelulosa al
0,5%/TWEEN-80 al 0,25%) o un compuesto de ensayo a
10, 30 ó 100 mg/kg en vehículo oral, 200 \mul por ratón p.o. La
dosificación se realiza una vez al día empezando el día 7 o el día
13, y prolongando hasta el día 16.
Para la determinación de eosinofilia pulmonar,
tres días después de la primera exposición al aerosol de OVA (día
17), los ratones son anestesiados con una inyección i.p. de
anestesia (quetamina/acepromazina/xilazina) y la traquea se deja al
descubierto y se canula. Los pulmones y las vías respiratorias
superiores se lavan dos veces con 0,5 ml de PBS frío. Se enumera una
porción (200 \mul) del fluido de lavado broncoalveolar (BAL)
usando un contador Colter modelo ZB1 (Coulter Electronics, Hialech,
FL). Después, el fluido BAL restante se centrifuga a 300 x g durante
5 minutos, y las células se resuspenden en 1 ml de HBSS (Gibco BRL)
que contiene suero de ternero fetal al 0,5% (HyClone) y HEPES 10 mM
(Gibco BRL). La suspensión celular se centrifuga en un cytospin
(Shandon Southern Instruments, Sewickley, PA) y se tiñe mediante
Diff Quick (American Scientific Products, McGraw Park, IL) para
diferenciar los leucocitos de BAL en subconjuntos de neutrófilos,
eosinófilos, monocitos y linfocitos. El número de eosinófilos en el
fluido BAL se determina multiplicando el porcentaje de eosinófilos
por el recuento total de células.
A partir de la descripción y ejemplos anteriores,
y de las reivindicaciones que se muestran a continuación, las
características esenciales de la invención son fácilmente evidentes.
Los ejemplos incluyen un compuesto descrito modificado por la
adición o retirada de un grupo protector, o un éster, sal
farmacéutica, hidrato, ácido o amida de un compuesto descrito.
Claims (45)
1. Un compuesto de fórmula (I):
W es una de las siguientes fórmulas
(i)-(xvi):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
X es NH;
X_{1} es O S o NR_{F};
X_{2} es OH, SH o NHR_{E};
cada uno de R_{E} y R_{F} es H o alquilo
C_{1-4};
cada uno de R_{1} y R_{2} se selecciona
independientemente entre H, F, NO_{2}, Br y Cl; R_{1} también
puede ser SO_{2}NR_{G}R_{H}, o R_{1} y R_{2} junto con el
anillo de benceno al que están unidos constituyen un indol,
isoindol, benzofurano. benzotiofeno, indazol, bencimidazol o
benzotiazol;
R_{3} es H o F;
cada uno de R_{G}, R_{H} y R_{4} se
selecciona independientemente entre H, Cl y CH_{3};
R_{5} es H o alquilo C_{3-4};
y
donde cada radical hidrocarburo anterior está
opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre halo, hidroxilo, amino,
(amino)sulfonilo y NO_{2}; y
donde cada radical heterocíclico anterior está
opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre halo, alquilo C_{3-4},
cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo
C_{3-4}, alquinilo C_{3-4},
fenilo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo y NO_{2}, donde
cada sustituyente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o
fenilo está a su vez opcionalmente sustituido con entre 1 y 2
sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo
C_{1-2}, hidroxilo, amino y NO_{2}.
o una sal o éster C_{1-8}
farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{1} es bromo o cloro.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{2} es fluoro.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{3} es H.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que cada uno de R_{2} y R_{3} es H.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
cada uno de R_{2} y R_{3} es fluoro.
7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que
R_{1} es bromo.
8. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que
R_{1} es fluoro.
9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{2} es nitro.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en el que R_{3} es H.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R_{4} es cloro.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R_{4} es metilo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R_{5} es H.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R_{5} es CH_{3}.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que X_{1} es O o S.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que X_{1} es NH o NCH_{3}.
17. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que X_{2} es OH, SH o NH_{2}.
18. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que X_{2} es NHCH_{3} u OH.
19. Un compuesto de la reivindicación 1, que
tiene una estructura:
[5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina;
[2,3-difluoro-6-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina;
(4-yodo-2-metil-fenil)-[2.3.4-trifluoro-6-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amina;
[4-bromo-2,3-difluoro-6-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina;
[5-fluoro-4-nitro-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina;[2-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-5-fluoro-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina;
[6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-2,3-difluoro-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina;
[6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-2,3,4-trifluoro-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina;
[4-bromo-6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-2,3-difluoro-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina;
[2-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-5-fluoro-4-nitro-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ol;
5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ol;
5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ol;
5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol;
5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil[1,3,4]oxadiazol-2-ol;
5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol;
5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ol;
5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ol;
5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ol;
5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ol;
o
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ol.
20. Un compuesto de la reivindicación 1, que
tiene una estructura:
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina;
5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina;
5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina;
5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina-5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina;
5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina;
5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ilamina;
5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazo-3-ilamina;
5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ilamina;
5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ilamina;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ilamina;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-tiol;
5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-tiol;
5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-tiol;
5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-tiol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-tiol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-tiol;
5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-tiol;
5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-tiol;
5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-tiol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-tiol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol;
5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-
[1,2,4]triazol-3-tiol;
5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol;
5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol;
o
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol.
21. Un compuesto de la reivindicación 1, que
tiene una estructura:
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]isotiazol-3-ol;
5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil-isotiazol-3-ol;
5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isotiazol-3-ol;
5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isotiazol-3-ol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-isotiazol-3-ol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isoxazol-3-ol;
5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isoxazol-3-ol;
5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil)-isoxazol-3-ol;
5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isoxazol-3-ol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-isoxazol-3-ol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-pirazol-3-ol;
5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-pirazol-3-ol;
5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-pirazol-3-ol;
5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-pirazol-3-ol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-1H-pirazol-3-ol;
4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isotiazol-3-ol;
4-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isotiazol-3-ol;
4-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isotiazol-3-ol;
4-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isotiazol-3-ol;
4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-isotiazol-3-ol;
4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isoxazol-3-ol;
4-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isoxazol-3-ol;
4-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino-fenil]-isoxazol-3-ol;
4-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isoxazol-3-ol;
4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-isoxazol-3-ol;
4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1-metil-1H-pirazol-3-ol;
4-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1-metil-1H-pirazol-3-ol;
1-metil-4-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-pirazol-3-ol;
4-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1-metil-1H-pirazol-3-ol;
o
4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-1-metil-1H-pirazol-3-ol.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que tiene una estructura:
5-[2-(2-amino-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-fenil]-1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ol;
5-[2-(2-amino-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-1-metil-1H-
[1,2,3]triazol-4-ol;
5-[2-(2-amino-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-fenil)-1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ol;
5-[2-(2-amino-4-yodo-fenilamino)-5-bromo-3,4-difluoro-fenil]-1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ol;
5-[2-(2-amino-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-5-nitro-fenil]-1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ol;
5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ol;
3-metil-5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-3H-[1,2,3]triazol-4-ol;
5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ol;
4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2-metil-2H-pirazol-3-ol;
4-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2-metil-2H-pirazol-3-ol;
2-metil-4-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2H-pirazol-3-ol;
4-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2-metil-2H-pirazol-3-ol;
4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-2-metil-2H-pirazol-3-ol;
1-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4-metil-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4-metil-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1-metil-4-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4-metil-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-4-metil-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol;
1-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol;
1-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol;
1-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol;
o
1-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol.
23. Un compuesto de la reivindicación 1, que
tiene una estructura:
3-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2H-isoxazol-5-ona;
3-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2H-isoxazol-5-ona;
3-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2H-isoxazol-5-ona;
3-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2H-isoxazol-5-ona;
3-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-2H-isoxazol-5-ona;
[5-fluoro-2-(2-oxo-2,3-dihidro-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina;
[2,3-difluoro-6-(2-oxo-2,3-dihidro-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina;
(4-yodo-2-metil-fenil)-[2,3,4-trifluoro-6-(2-oxo-2,3-dihidro-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il)-fenil]-amina;
[4-bromo-2,3-difluoro-6-(2-oxo-2,3-dihidro[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina;
[5-fluoro-4-nitro-2-(2-oxo-2,3-dihidro-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina;
4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-isoxazol-5-ona;
4-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-isoxazol-5-ona;
4-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-isoxazol-5-ona;
4-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-isoxazoI-5-ona;
o
4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-4H-isoxazol-5-ona.
24. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
23 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
25. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de
una composición farmacéutica para tratar una enfermedad
proliferativa.
26. El uso de la reivindicación 25, en el que
dicha enfermedad proliferativa se selecciona entre psoriasis,
reestenosis, enfermedad autoinmune y arteriosclerosis.
27. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de
una composición farmacéutica para tratar el cáncer.
28. El uso de la reivindicación 27, en el que
dicho cáncer está relacionado con MEK.
29. El uso de la reivindicación 27, en el que
dicho cáncer es cáncer de cerebro, mama, pulmón, ovario,
pancreático, de la próstata, renal o colorrectal.
30. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de
una composición farmacéutica para tratar, o mejorar las secuelas de
una apoplejía.
31. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de
una composición farmacéutica para tratar, o mejorar las secuelas de
insuficiencia cardíaca.
32. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de una
composición farmacéutica para tratar o reducir los síntomas del
rechazo de xenoinjerto, después de un transplante de órgano,
transplante de un miembro, transplante de piel, transplante de
célula(s) o transplante de médula ósea.
33. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de
una composición farmacéutica para tratar la osteoartritis.
34. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de
una composición farmacéutica para tratar la artritis
reumatoide.
35. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de
una composición farmacéutica para tratar la fibrosis quística.
36. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de
una composición farmacéutica para tratar hepatomegalia.
37. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de
una composición farmacéutica para tratar cardiomegalia.
38. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de
una composición farmacéutica para tratar la enfermedad de
Alzheimer.
39. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de
una composición farmacéutica para tratar una complicación de
diabetes.
40. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de
una composición farmacéutica para tratar choque séptico.
41. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de
una composición farmacéutica para tratar una infección viral.
42. El uso de la reivindicación 41, en el que
dicha infección es una infección de VIH.
43. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de
una composición farmacéutica para tratar cáncer en combinación con
una terapia seleccionada entre terapia de radiación y
quimioterapia.
44. El uso de la reivindicación 43, en el que
dicha quimioterapia comprende un inhibidor mitótico.
45. El uso de la reivindicación 44, en el que
dicho inhibidor mitótico se selecciona entre paclitaxel, docetaxel,
vincristina, vinblastina, vinorelbina y vinflunina.
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