DE69926914T2 - 1-heterozyklus-substituierte diarylaminen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Diarylamine, wie 1-heterocyclussubstituierte Diarylamine.
  • HINTERGRUND
  • MEK-Enzyme sind Kinasen zweifacher Spezifität, die an beispielsweise Immunmodulation, Entzündung und proliferativen Erkrankungen, wie Krebs und Restenose, beteiligt sind.
  • Proliferative Erkrankungen sind durch einen Defekt des intrazellulären Signalisierungssystems oder des Signalübertragungsmechanismus bestimmter Proteine verursacht. Defekte umfassen eine Änderung von entweder der intrinsischen Aktivität oder der zellulären Konzentration von einem oder mehreren Signalisierungsproteinen in der Signalisierungskaskade. Die Zelle kann einen Wachstumsfaktor, der an ihre eigenen Rezeptoren bindet, produzieren, was zu einer autokrinen Schleife führt, die die Proliferation kontinuierlich stimuliert. Mutationen oder eine Überexpression intrazellulärer Signalisierungsproteine kann zu falschen Mitogensignalen in der Zelle führen. Einige der häufigsten Mutationen erfolgen in Genen mit Codierung für das als Ras bekannte Protein, ein G-Protein, das bei Bindung an GTP aktiviert wird und bei Bindung an GDP inaktiviert wird. Die im vorhergehenden genannten Wachstumsfaktorrezeptoren und viele andere Mitogenrezeptoren führen bei Aktivierung dazu, dass Ras von dem GDP-gebundenen Zustand in den GTP-gebundenen Zustand umgewandelt wird. Dieses Signal ist eine absolute Vorbedingung für die Proliferation in den meisten Zellarten. Defekte in diesem Signalisierungssystem, insbesondere bei der Deaktivierung des Ras-GTP-Komplexes, sind bei Krebsarten häufig und führen dazu, dass die Signalisierungskaskade unter Ras chronisch aktiviert ist.
  • Aktiviertes Ras führt wiederum zur Aktivierung einer Kaskade von Serin/Threonin-Kinasen. Eine der Gruppen von Kinasen, von der bekannt ist, dass sie zu deren eigener Aktivierung ein aktives Ras-GTP benötigt, ist die Raf-Familie. Diese aktiviert wiederum MEK (beispielsweise MEK1 und MEK2), die dann MAP-Kinase, ERK (ERK1 und ERK2) aktiviert. Die Aktivierung von MAP-Kinase durch Mitogene scheint für eine Proliferation essentiell zu sein; die konstitutive Aktivierung dieser Kinasen ist zur Induktion von zellulärer Transformation ausreichend. Die Blockade der stromabwärtigen Ras-Signalisierung durch beispielsweise die Verwendung eines dominanten negativen RAF-1-Proteins kann eine Mitogenese ungeachtet dessen, ob sie von Zelloberflächenrezeptoren oder von onkogenen Ras-Mutanten induziert wurde, vollständig hemmen. Obwohl Ras nicht selbst eine Proteinkinase ist, nimmt es an der Aktivierung von Raf und anderen Kinasen, sehr wahrscheinlich über einen Phosphorylierungsmechanismus, teil. Bei Aktivierung phosphorylieren Raf und andere Kinasen MEK an zwei eng benachbarten Serinresten, S218 und S222 im Falle von MEK-1, was die Vorbedingung zur Aktivierung von MEK als Kinase ist. MEK wiederum phosphoryliert MAP-Kinase an sowohl einem Tyrosin-, Y185, als auch einem Threoninrest, T183, die durch eine einzige Aminosäure getrennt sind. Diese doppelte Phosphorylierung aktiviert MAP-Kinase mindestens hundertfach. Aktivierte MAP-Kinase kann dann die Phosphorylierung einer großen Zahl von Proteinen, die mehrere Transkriptionsfaktoren und andere Kinasen umfassen, katalysieren. Viele dieser MAP-Kinase-Phosphorylierungen aktivieren mitogen in Bezug auf das Zielprotein, wie eine Kinase, einen Transkriptionsfaktor oder ein anderes Zellprotein. Zusätzlich zu Raf-1 und MEK aktivieren andere Kinasen MEK, und MEK selbst scheint eine ein Signal inte grierende Kinase zu sein. Die derzeitige Erkenntnis ist, dass MEK für die Phosphorylierung von MAP-Kinase hochspezifisch ist. Tatsächlich wurde bisher kein Substrat für MEK außer MAP-Kinase, ERK, aufgezeigt, und MEK phosphoryliert keine Peptide auf der Basis der MAP-Kinase-Phosphorylierungssequenz oder auch denaturierte MAP-Kinase. MEK scheint auch stark mit MAP-Kinase vor der Phosphorylierung derselben in Verbindung zu stehen, was nahe legt, dass die Phosphorylierung von MAP-Kinase durch MEK eine vorherige starke Wechselwirkung zwischen den zwei Proteinen erfordern kann. Sowohl diese Anforderung als auch die ungewöhnliche Spezifität von MEK legen nahe, dass ein ausreichender Unterschied im Hinblick auf deren Wirkmechanismus gegenüber anderen Proteinkinasen bestehen kann, dass selektive Inhibitoren von MEK, die möglicherweise über allostere Mechanismen statt durch die übliche Blockade der ATP-Bindungsstelle wirken, gefunden werden können.
  • Die WO 98/37881 betrifft einige MEK-Inhibitoren, die zur Behandlung oder Prävention von septischem Schock verwendet werden.
  • ZUSAMMENFASSUNG
  • Gegenstand der Erfindung ist eine Verbindung der folgenden Formel (I)
    Figure 00030001
    worin:
    W eine der im folgenden angegebenen Formeln (i)–(xvi) bedeutet;
    Figure 00040001
    X NH bedeutet;
    X1 O, S oder NRF bedeutet ;
    X2 OH, SH oder NHRE bedeutet;
    RE und RF jeweils H oder C1-4-Alkyl bedeuten;
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander aus H, F, NO2, Br und Cl ausgewählt sind;
    R1 auch SO2NRGRH bedeuten kann oder R1 und R2 zusammen mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, ein Indol, Isoindol, Benzofuran, Benzothiophen, Indazol, Benzimidazol oder Benzthiazol bilden;
    R3 aus H und F ausgewählt ist;
    RG, RH und R4 jeweils unabhängig voneinander aus H, Cl und CH3 ausgewählt sind;
    R5 H oder C3-4-Alkyl bedeutet. Jeder der obigen Kohlenwasserstoffreste ist optional mit zwischen 1 und 3 Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxyl, Amino, (Amino)sulfonyl und NO2 ausgewählt sind.
  • Jeder obige heterocyclische Rest ist optional mit zwischen 1 und 3 Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander aus Halogen, C3-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-4-Alkenyl, C3-4-Alkinyl, Phenyl, Hydroxyl, Amino, (Amino)sulfonyl und NO2 ausgewählt sind, wobei jeder Substituent Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Phenyl wiederum optional mit zwischen 1 und 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, C1-2-Alkyl, Hydroxyl, Amino und NO2 ausgewählt sind.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder ein pharmazeutisch akzeptabler C1-8-Ester einer offenbarten Verbindung. Beispielsweise können die offenbarten Alkoholverbindungen Ester mit einer Struktur, die durch Ersetzen des H einer Hydroxylgruppe durch eine -C(=O)C1-7-Acylgruppe erhalten wird, bilden.
  • Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die (a) eine Verbindung der Formel (I) und (b) einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindungen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von proliferativen Erkrankungen, wie Krebs, Restenose, Psoriasis, eine Autoimmunerkrankung und Atherosklerose.
  • Andere Aspekte der Erfindung umfassen Verwendungsmöglichkeiten zur Behandlung von mit MEK in Verbindung stehenden (einschließlich von mit Ras in Verbindung stehenden) Krebsarten, wobei dies feste oder hämopoetische sind. Beispiele für Krebsarten umfassen kolorektales Karzinom, Gebärmutterhalskrebs, Brustkrebs, Eierstockkrebs, einen Hirntumor, akute Leukämie, Magenkrebs, nicht-kleinzelligen Lungenkrebs, Pankreaskrebs und Nierenkrebs. Weitere Aspekte der Erfindung umfassen Verwendungsmöglichkeiten zur Behandlung oder Verringerung der Symptome einer Xenotransplantatabstoßung (eines Zell-, Haut-, Gliedmaßen-, Organ- oder Knochenmarktransplantats), von Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Mukoviszidose, Diabeteskomplikationen (einßschließlich von diabetischer Retinopathie und diabetischer Nephropathie), Hepatomegalie, Kardiomegalie, einem Schlaganfall (wie akuter fokaler ischämischer Schlaganfall und global zerebrale Ischämie), Herzinsuffizienz, septischem Schock, Asthma und Alzheimer-Krankheit. Verbindungen der Erfindung sind auch als antivirale Mittel zur Behandlung von Virusinfektionen, wie HIV, Hepatitis (B)-Virus (HBV), humanes Papillomvirus (HPV), Zytomegalovirus (CMV) und Epstein-Barr-Virus (EPV), verwendbar. Diese Verwendungsmöglichkeiten umfassen die Stufe der Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer offenbarten Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung derselben an einen Patienten, der eine derartige Behandlung benötigt oder an einer derartigen Krankheit oder einem derartigen Zustand leidet.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch Verwendungsmöglichkeiten zur Behandlung von Krebs in Kombination mit einer Therapie, die aus Stahlentherapie und Chemotherapie ausgewählt ist, beispielsweise mit Mitoseinhibitoren, wie Taxan oder ein Vincaalkaloid. Beispiele für Mitoseinhibitoren umfassen Paclitaxel, Docetaxel, Vincristin, Vinblastin, Vinorelbin und Vinflunin. Andere therapeutische Kombinationen umfassen einen MEK-Inhibitor gemäß der Erfindung und ein Antikrebsmittel, wie Cisplatin, 5-Fluoruracil oder 5-Fluor-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (5FU), Flutamid und Gemcitabin.
  • Die Chemotherapie oder Strahlentherapie kann vor, gleichzeitig mit oder nach der Verabreichung einer offenbarten Verbindung entsprechend den Bedürfnissen des Patienten verabreicht werden.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch Synthesezwischenprodukte und Verfahren, die hier offenbart sind.
  • Andere Aspekte der Erfindung sind in der Beschreibung, den Beispielen und den Ansprüchen, die folgen, angegeben.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
  • Gegenstand der Erfindung sind Diarylaminverbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen derselben und die Verwendung dieser Verbindungen und Zusammensetzungen.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung sind die Verbindungen MEK-Inhibitoren. Tests der MEK-Hemmung umfassen den In-vitro-Kaskadentest für Inhibitoren des MAP-Kinasepfads gemäß der Beschreibung in Spalte 6, Zeile 36 bis Spalte 7, Zeile 4 des US-Patents 5 525 625, und den In-vitro-MEK-Test in Spalte 7, Zeile 4–27 des gleichen Patents, dessen gesamte Offenbarung als Bezug aufgenommen ist (siehe auch die folgenden Beispiele 9–12).
  • A. Ausdrücke
  • Bestimmte Ausdrücke sind im folgenden und durch deren Verwendung in dieser gesamten Offenbarung definiert.
  • Alkylgruppen umfassen aliphatische (d.h. Hydrocarbyl- oder Kohlenwasserstoffreststrukturen, die Wasserstoff- und Kohlenstoffatome enthalten) mit einer freien Valenz. Alkylgruppen sollen so verstanden werden, dass sie geradkettige und verzweigte Strukturen umfassen. Beispiele umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, 2,3-Dimethylpropyl, Hexyl, 2,3-Dimethylhexyl, 1,1-Dimethylpentyl, Heptyl und Octyl.
  • Cycloalkylgruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
  • Alkylgruppen können mit 1, 2, 3 oder mehr Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander aus Halogen (Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Hydroxy, Amino, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Cyclalkyl, Aryl, Aryloxy, Arylalkyloxy, einem heterocyclischen Rest und (Heterocyclusrest)oxy ausgewählt sind. Spezielle Beispiele umfassen Fluormethyl, Hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxyethyl, (2- oder 3-Furanyl)methyl, Cyclopropylmethyl, Benzyloxyethyl, (3-Pyridinyl)methyl, (2- oder 3-Furanyl)methyl, (2-Thienyl)ethyl, Hydroxypropyl, Aminocyclohexyl, 2-Dimethylaminobutyl, Methoxymethyl, N-Pyridinylethyl, Diethylaminoethyl und Cyclobutylmethyl.
  • Alkenylgruppen sind analog zu Alkylgruppen, weisen jedoch mindestens eine Doppelbindung (zwei benachbarte sp2-Kohlenstoffatome) auf. In Abhängigkeit von der Position einer Doppelbindung und von ggf. Substituenten kann die Geometrie der Doppelbindung entgegen (E) oder zusammen (Z), cis oder trans sein. In ähnlicher Weise besitzen Alkinylgruppen mindestens eine Dreifachbindung (zwei benachbarte sp-Kohlenstoffatome). Ungesättigte Alkenyl- oder Alinylgruppen können eine oder mehrere Doppel- bzw. Dreifachbindungen oder ein Gemisch derselben besitzen; wie Alkylgruppen können ungesättigte Gruppen geradkettig oder verzweigt sein und sie können wie sowohl oben für Alkylgruppen als auch in der gesamten Offenbarung durch Beispiele beschrieben substituiert sein. Beispiele für Alkenyle, Alkinyle und substituierte Formen umfassen cis-2-Butenyl, trans-2-Butenyl, 3-Butinyl, 3-Phenyl-2-propinyl, 3-(2'-Fluorphenyl)-2-propinyl, 3-Methyl-(5-phenyl)-4-pentinyl, 2-Hydroxy-2-propinyl, 2-Methyl-2-propinyl, 2-Propenyl, 4-Hydroxy-3-butinyl, 3-(3-Fluorphenyl)-2-propinyl und 2-Methyl-2- propenyl. In der Formel (I) können Alkenyle und Alkinyle beispielsweise C2-4 oder C2-8 und vorzugsweise C3-4 oder C3-8 sein.
  • Allgemeinere Formen substituierter Kohlenwasserstoffreste umfassen Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Hydroxyalkinyl, Hydroxycycloalkyl, Hydroxyaryl und entsprechende Formen für die Vorsilben Amino-, Halo- (beispielsweise Fluor-, Chlor- oder Brom-), Nitro-, Alkyl-, Phenyl-, Cycloalkyl- usw. oder Kombinationen von Substituenten. Entsprechend der Formel (I) umfassen daher substituierte Alkyle Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Nitroalkyl, Halogenalkyl, Alkylalkyl (verzweigte Alkyle, wie Methylpentyl), (Cycloalkyl)alkyl, Phenylalkyl, Alkoxy, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Arylalkyl, Aryloxyalkyl, Arylalkyloxyalkyl, (Heterocyclusrest)alkyl und (Heterocyclusrest)oxyalkyl. R1 umfasst daher Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Hydroxyalkinyl, Hydroxycycloalkyl, Hydroxyaryl, Aminoalkyl, Aminoalkenyl, Aminoalkinyl, Aminocycloalkyl, Aminoaryl, Alkylalkenyl, (Alkylaryl)alkyl, (Halogenaryl)alkyl, (Hydroxyaryl)alkinyl und dgl. In ähnlicher Weise umfasst RA Hydroxyalkyl und Aminoaryl und RB Hydroxyalkyl, Aminoalkyl und Hydroxyalkyl(heterocyclusrest)alkyl.
  • Heterocyclische Reste, die Heteroaryle umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, umfassen: Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl und deren nichtaromatische Gegenstücke. Weitere Beispiele für heterocyclische Reste umfassen Piperidyl, Chinolyl, Isothiazolyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyrrolyl, Pyrrolidinyl, Octahydroindolyl, Octahydrobenzothiofuranyl und Octahydrobenzofuranyl.
  • Selektive MEK-1- oder MEK-2-Inhibitoren sind die Verbindungen, die die MEK-1- bzw. MEK-2-Enzyme hemmen, ohne andere Enzyme, wie MKK3, PKC, Cdk2A, Phosphorylasekinase, EGF und PDGF-Rezeptorkinasen und C-src, wesentlich zu hemmen. Allgemein weist ein selektiver MEK-1- oder MEK-2-Inhibitor einen IC50-Wert für MEK 1 oder MEK 2 auf, der mindestens ein Fünfzigstel (1/50) von dessen IC50-Wert für eines der oben genannten anderen Enzyme beträgt. Vorzugsweise besitzt ein selektiver Inhibitor einen IC50-Wert, der mindestens 1/100, vorzugsweise 1/500 und noch besser 1/1000, 1/5000 oder weniger von dessen IC50 für eines oder mehrere der oben genannten Enzyme beträgt.
  • B. Verbindungen
  • Gegenstand eines Aspekts der Erfindung sind die offenbarten Verbindungen, die in der Formel (I) in dem Abschnitt Zusammenfassung angegeben sind.
  • Ausführungsformen der Erfindung umfassen Verbindungen, worin: (a) R1 Brom oder Chlor bedeutet; (b) R2 Fluor bedeutet; (c) R3 H bedeutet; (d) jeder Rest von R2 und R3 H bedeutet ; (e) jeder Rest von R2 und R3 Fluor bedeutet ; (f) R1 Brom bedeutet; (g) jeder Rest von R1, R2 und R3 Fluor bedeutet; (h) R2 Nitro bedeutet; (i) R3 H bedeutet; (j) R4 Chlor bedeutet; (k) R4 Methyl bedeutet; (1) R5 H bedeutet; (m) R5 CH3 bedeutet; (n) X1 O der S bedeutet; (o) X1 NH oder NCH3 bedeutet; (p) X2OH, SH oder NH2 bedeutet; (q) X2OH bedeutet; (r) X2NHRE bedeutet; (s) R4 H bedeutet; (t) R4 Chlor oder Methyl bedeutet; oder Kombinationen derselben.
  • Vorzugsweise ist, wenn einer der Substituenten an einem heterocyclischen Rest eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe ist, die Doppel- bzw. Dreifachbindung nicht dem Befestigungspunkt, wenn er ein Heteroatom ist, benachbart. Beispiels weise ist der Substituent in einer derartigen Situation vorzugsweise Prop-2-inyl oder But-2- oder -3-enyl und weniger günstig Prop-1-inyl oder But-1-enyl.
  • Beispiele für Verbindungen umfassen: [5-Fluor-2-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-(4-iod-2-methyl-phenyl)-amin; [2,3-Difluor-6-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-(4-iod-2-methyl-phenyl)-amin; (4-Iod-2-methyl-phenyl)-[2,3,4-trifluor-6-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-amin; (4-Brom-2,3-difluor-6-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-(4-iod-2-methyl-phenyl)-amin; [5-Fluor-4-nitro-2-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-(4-iod-2-methyl-phenyl)-amin; [2-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-5-fluor-phenyl]-(4-iod-2-methyl-phenyl)-amin; [6-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-2,3-difluor-phenyl]-(4-iod-2-methyl-phenyl)-amin; [6-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-2,3,4-trifluor-phenyl]-(4-iod-2-methyl-phenyl)-amin; [4-Brom-6-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-2,3-difluor-phenyl]-(4-iod-2-methyl-phenyl)-amin; [2-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-5-fluor-4-nitrophenyl]-(4-iod-2-methyl-phenyl)-amin; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ol; 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ol; 5-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ol; 5-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ol; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ol; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol; 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol; 5-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol; 5-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl- phenylamino)-phenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-ol; 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-ol; 5-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-ol; 5-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-ol; und 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-ol.
  • Weitere Beispiele umfassen: 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamin; 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamin; 5-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamin; 5-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamin; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamin; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ylamin; 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ylamin; 5-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ylamin; 5-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ylamin; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ylamin; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-ylamin; 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-ylamin; 5-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-ylamin; 5-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-ylamin; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-ylamin; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-thiol; 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-thiol; 5-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]- [1,3,4]thiadiazol-2-thiol; 5-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-thiol; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-thiol; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-thiol; 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-thiol; 5-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-thiol; 5-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-thiol; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-thiol; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-thiol; 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-thiol; 5-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-thiol; 5-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-thiol; oder 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-thiol; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-isothiazol-3-ol; 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-isothiazol-3-ol; 5-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-isothiazol-3-ol; 5-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-isothiazol-3-ol; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-isothiazol-3-ol; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-isoxazol-3-ol; 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-isoxazol-3-ol; 5-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-isoxazol-3-ol; 5-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-isoxazol-3-ol; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-isoxazol-3-ol; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-1H-pyrazol-3-ol; 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-1H-pyrazol-3-ol; 5-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-1H-pyrazol-3-ol; 5-[5- Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-1H-pyrazol-3-ol; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-1H-pyrazol-3-ol; 4-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-isothiazol-3-ol; 4-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-isothiazol-3-ol; 4-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-isothiazol-3-ol; 4-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-isothiazol-3-ol; 4-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-isothiazol-3-ol; 4-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-isoxazol-3-ol; 4-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-isoxazol-3-ol; 4-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-isoxazol-3-ol; 4-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-isoxazol-3-ol; 4-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-isoxazol-3-ol; 4-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-1-methyl-1H-pyrazol-3-ol; 4-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-1-methyl-1H-pyrazol-3-ol; 1-Methyl-4-[3,4,5-trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-1H-pyrazol-3-ol; 4-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-1-methyl-1H-pyrazol-3-ol; und 4-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-1-methyl-1H-pyrazol-3-ol.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen wie: 5-[2-(2-Amino-4-iod-phenylamino)-4-fluor-phenyl]-1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; 5-[2-(2-Amino-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-phenyl]-1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; 5-[2-(2-Amino-4-iod-phenylamino)-3,4,5-trifluor-phenyl]-1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; 5-[2-(2-Amino-4-iod-phenylamino)-5-brom-3,4-difluor-phenyl]-1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; 5-[2-(2-Amino-4-iod-phenylamino)-4-fluor-5-nitro-phenyl]-1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-3-methyl-3H-[1,2,3]triazol-4-ol; 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]- 3-methyl-3H-[1,2,3]triazol-4-ol; 3-Methyl-5-[3,4,5-trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-3H-[1,2,3]triazol-4-ol; 5-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-3-methyl-3H-[1,2,3]triazol-4-ol; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-3-methyl-3H-[1,2,3]triazol-4-ol; 4-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-2-methyl-2H-pyrazol-3-ol; 4-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-2-methyl-2H-pyrazol-3-ol; 2-Methyl-4-[3,4,5-trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-2H-pyrazol-3-ol; 4-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-2-methyl-2H-pyrazol-3-ol; 4-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-2-methyl-2H-pyrazol-3-ol; 1-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4-methyl-1,4-dihydro-tetrazol-5-on; 1-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4-methyl-1,4-dihydro-tetrazol-5-on; 1-Methyl-4-[3,4,5-trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-1,4-dihydro-tetrazol-5-on; 1-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4-methyl-1,4-dihydro-tetrazol-5-on; 1-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-4-methyl-1,4-dihydro-tetrazol-5-on; 1-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; 1-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; 1-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; 1-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; und 1-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol.
  • Weitere Beispiele der Erfindung umfassen: 3-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-2H-isoxazol-5-on; 3-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-2H-isoxazol-5-on; 3-[3,4,5-trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-2H-isoxazol-5-on; 3-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2- methyl-phenylamino)-phenyl]-2H-isoxazol-5-on; 3-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-2H-isoxazol-5-on; [5-Fluor-2-(2-oxo-2,3-dihydro-2l>4_-[1,2,3,5]oxathiadiazol-4-yl)-phenyl)-(4-iod-2-methyl-phenyl)-amin; [2,3-Difluor-6-(2-oxo-2,3-dihydro-2l>4_-[1,2,3,5]oxathiadiazol-4-yl)-phenyl]-(4-iod-2-methyl-phenyl)-amin; (4-Iod-2-methyl-phenyl)-[2,3,4-trifluor-6-(2-oxo-2,3-dihydro-2l>4_-[1,2,3,5]oxathiadiazol-4-yl)-phenyl]-amin; [4-Brom-2,3-difluor-6-(2-oxo-2,3-dihydro-2l>4_-[1,2,3,5]oxathiadiazol-4-yl)-phenyl)-(4-iod-2-methyl-phenyl)-amin; [5-Fluor-4-nitro-2-(2-oxo-2,3-dihydro-2l>4_-[1,2,3,5]oxathiadiazol-4-yl)-phenyl]-(4-iod-2-methyl-phenyl)-amin; 4-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4H-isoxazol-5-on; 4-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4H-isoxazol-5-on; 4-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4H-isoxazol-5-on; 4-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4H-isoxazol-5-on; und 4-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-4H-isoxazol-5-on.
  • Weitere Verbindungen, worin R1 auch SO2NRGRH sein kann oder R1 und R2 zusammen mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, ein Indol, Isoindol, Benzofuran, Benzothiophen, Indazol, Benzimidazol oder Benzthiazol bilden, umfassen die folgenden Gruppen:
  • Gruppe 1
    • (1) 2-Fluor-5-(5-hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (2) 4-(2-(Chlor-4-iod-phenylamino)-2-fluor-5-(5-hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-methyl-benzolsulfonamid
    • (3) 2,3-Difluor-5-(5-hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino-N,N-dimethyl-benzolsulfonamid
    • (4) 4-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-2,3-difluor-5-(5- hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-methyl-N-(3-morpholin-4-yl-propyl)-benzolsulfonamid
    • (5) 2-Fluor-5-(5-hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(4-iodphenylamino)-N-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-benzolsulfonamid
    • (6) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-2-fluor-5-(5-hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(4-iod-phenylamino)-N-methyl-benzolsulfonamid
  • Gruppe 2
    • (1) 5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (2) 5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-2-fluor-benzolsulfonamid
    • (3) 5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,3-difluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (4) 5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-2,3-difluor-benzolsulfonamid
    • (5) 5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluor-4-(4-iod-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (6) 4-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluor-5-(4-iod-phenylamino)-benzolsulfonamid
  • Gruppe 2b
    • (1) 5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (2) 5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluor-4-(4-iod-phenylamino)-N-methyl-N-(3-morpholin-4-yl-propyl)-benzolsulfonamid
    • (3) 5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,3-difluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (4) 5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluor-4-(4-iod-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (5) 5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-2,3-difluor-N-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]-benzolsulfonamid
    • (6) 5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-2-fluor-N-(3-piperidin-1-yl-proyl)-benzolsulfonamid
  • Gruppe 3
    • (1) 2-Fluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-benzolsulfonamid
    • (2) 2-Fluor-5-(4-iod-phenylamino)-4-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-benzolsulfonamid
    • (3) 2,3-Difluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-benzolsulfonamid
    • (4) 2-Fluor-4-(4-iod-phenylamino)-5-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-benzolsulfonamid
    • (5) 4-(2-Chlor-4-(4-iod-phenylamino)-2,3-difluor-5-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-benzolsulfonamid
    • (6) 4-(2-Chlor-4-(4-iod-phenylamino)-2-fluor-5-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-benzolsulfonamid
  • Gruppe 4
    • (1) 2-Fluor-5-(5-hydroxy-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (2) 2-Fluor-4-(5-hydroxy-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5-(4-iod-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (3) 2,3-Difluor-5-(5-hydroxy-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (4) 2-Fluor-5-(5-hydroxy-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-(4-iod-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (5) 4-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-2,3-difluor-5-(5-hydroxy-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-benzolsulfonamid
    • (6) 4-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-2-fluor-5-(5-hydroxy- 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-benzolsulfonamid
  • Gruppe 5
    • (1) 5-(5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2-fluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (2) 4-(5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5-(4-iod-phenylamino)-2-mercapto-benzolsulfonamid
    • (3) 5-(5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2,3-difluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (4) 5-(5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2-fluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (5) 5-(5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-2,3-difluor-benzolsulfonamid
    • (6) 5-(5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-2-fluor-benzolsulfonamid
  • Gruppe 6
    • (1) 2-Fluor-5-(5-hydroxy-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (2) 2-Fluor-4-(5-hydroxy-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-(4-iod-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (3) 2,3-Difluor-5-(5-hydroxy-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (4) 5-[4-(2-Dimethylamino-ethyl)-5-hydroxy-4H-1,2,4-triazol-3-yl]-2-fluor-4-(4-iod-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (5) 4-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-2,3-difluor-5-(5-hydroxy-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-benzolsulfonamid
    • (6) 4-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-2-fluor-5-(5-hydroxy-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-benzolsulfonamid
  • Gruppe 7
    • (1) 5-(5-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-fluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (2) 4-(5-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-fluor-5-(4-iod-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (3) 5-(5-Amino-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2,3-difluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (4) 5-[5-Amino-4-(3-dimethylamino-propyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]-2-fluor-4-(4-iod-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (5) 5-(5-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-2,3-difluor-benzolsulfonamid
    • (6) 5-(5-Amino-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-2-fluor-benzolsulfonamid
  • Gruppe 8
    • (1) 2-Fluor-5-(3-hydroxy-isoxazol-5-yl)-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (2) 2-Fluor-4-(3-hydroxy-isoxazol-5-yl)-5-(4-iod-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (3) 2,3-Difluor-5-(3-hydroxy-isoxazol-5-yl)-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (4) 2-Fluor-5-(3-hydroxy-isoxazol-5-yl)-4-(4-iod-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (5) 4-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-2,3-difluor-5-(3-hydroxy-isoxazol-5-yl)-benzolsulfonamid
    • (6) 4-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-2-fluor-5-(3-hydroxy-isoxazol-5-yl)-benzolsulfonamid
  • Gruppe 9
    • (1) 5-(3-Amino-isoxazol-5-yl)-2-fluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (2) 4-(3-Amino-isoxazol-5-yl)-2-brom-5-(4-iod-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (3) 5-(3-Amino-isoxazol-5-yl)-2,3-difluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (4) 5-(3-Amino-isoxazol-5-yl)-2-fluor-4-(4-iod-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (5) 5-(3-Amino-isoxazol-5-yl)-4-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-2,3-difluor-benzolsulfonamid
    • (6) 5-(3-Amino-isoxazol-5-yl)-4-(2-ch1or-4-iod-phenylamino)-2-fluor-benzolsulfonamid
  • Gruppe 10
    • (1) 2-Fluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-(3-mercapto-isoxazol-5-yl)-benzolsulfonamid
    • (2) 4-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-2-fluor-5-(3-mercapto-isoxazol-5-yl)-benzolsulfonamid
    • (3) 2,3-Difluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-(3-mercapto-isoxazol-5-yl)-benzolsulfonamid
    • (4) 4-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-2,3-difluor-5-(3-mercapto-isoxazol-5-yl)-benzolsulfonamid
    • (5) 2-Fluor-4-(4-iod-phenylamino)-5-(3-mercapto-isoxazol-5-yl)-benzolsulfonamid
    • (6) 2-Brom-5-(4-iod-phenylamino)-4-(3-mercapto-isoxazol-5-yl)-benzolsulfonamid
  • Gruppe 11
    • (1) 2-Fluor-5-(3-hydroxy-isoxazol-4-yl)-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (2) 4-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-2-fluor-5-(3-hydroxy-isoxazol-4-yl)-benzolsulfonamid
    • (3) 2,3-Difluor-5-(3-hydroxy-isoxazol-4-yl)-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (4) 4-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-2,3-difluor-5-(3-hydroxy-isoxazol-4-yl)-benzolsulfonamid
    • (5) 2-Fluor-5-(3-hydroxy-isoxazol-4-yl)-4-(4-iod- phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (6) 2-Brom-4-(3-hydroxy-isoxazol-4-yl)-5-(4-iod-phenylamino)-benzolsulfonamid
  • Gruppe 12
    • (1) 5-(3-Amino-isoxazol-4-yl)-2-fluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (2) 5-(3-Amino-isoxazol-4-yl)-4-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-2-fluor-benzolsulfonamid
    • (3) 5-(3-Amino-isoxazol-4-yl)-2,3-difluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (4) 5-(3-Amino-isoxazol-4-yl)-4-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-2,3-difluor-benzolsulfonamid
    • (5) 5-(3-Amino-isoxazol-4-yl)-2-fluor-4-(4-iod-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (6) 4-(3-Amino-isoxazol-4-yl)-2-chlor-5-(4-iod-phenylamino)-benzolsulfonamid
  • Gruppe 13
    • (1) 5-(3-Amino-isoxazol-4-yl)-2-fluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (2) 5-(3-Amino-isoxazol-4-yl)-4-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-2-fluor-benzolsulfonamid
    • (3) 5-(3-Amino-isoxazol-4-yl)-2,3-difluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (4) 5-(3-Amino-isoxazol-4-yl)-4-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-2,3-difluor-benzolsulfonamid
    • (5) 5-(3-Amino-isoxazol-4-yl)-2-fluor-4-(4-iod-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (6) 4-(3-Amino-isoxazol-4-yl)-2-chlor-5-(4-iod-phenylamino)-benzolsulfonamid
  • Gruppe 14
    • (1) 5-(2-Amino-SH-pyrrol-3-yl)-2-fluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (2) 5-(2-Amino-5H-pyrrol-3-yl)-4-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-2-fluor-benzolsulfonamid
    • (3) 5-(2-Amino-5H-pyrrol-3-yl)-2,3-difluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (4) 5-(2-Amino-5H-pyrrol-3-yl)-4-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-2,3-difluor-benzolsulfonamid
    • (5) 5-(2-Amino-5H-pyrrol-3-yl)-2-fluor-4-(4-iod-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (6) 4-(2-Amino-5H-pyrrol-3-yl)-2-chlor-5-(4-iod-phenylamino)-benzolsulfonamid
  • Gruppe 15
    • (1) 2-Fluor-5-(5-hydroxy-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (2) 4-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-2-fluor-5-(5-hydroxy-1H-pyrazol-4-yl)-benzolsulfonamid
    • (3) 2,3-Difluor-5-(5-hydroxy-1H-pyrazol-4-yl)-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (4) 4-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-2,3-difluor-5-(5-hydroxy-1H-pyrazol-4-yl)-benzolsulfonamid
    • (5) 2-Fluor-5-{5-hydroxy-1-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]-1H-pyrazol-4-yl}-4-(4-iod-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (6) 2-Fluor-4-(5-hydroxy-1H-pyrazol-4-yl)-5-(4-iod-phenylamino)-benzolsulfonamid
  • Gruppe 16
    • (1) 2-Fluor-5-(5-hydroxy-3-methyl-3H-1,2,3-triazol-4-yl)-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (2) 4-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-2-fluor-5-(5-hydroxy-3H- 1,2,3-triazol-4-yl)-benzolsulfonamid
    • (3) 2,3-Difluor-5-(5-hydroxy-3H-1,2,3-triazol-4-yl)-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (4) 4-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-2,3-difluor-5-(5-hydroxy-3H-1,2,3-triazol-4-yl)-benzolsulfonamid
    • (5) 2-Fluor-5-(5-hydroxy-3H-1,2,3-triazol-4-yl)-4-(4-iod-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (6) 2-Fluor-5-{5-hydroxy-3-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-3H-1,2,3-triazol-4-yl}-4-(4-iod-phenylamino)-benzolsulfonamid
  • Gruppe 17
    • (1) 2-Fluor-5-(5-hydroxy-3-methyl-3H-1,2,3-triazol-4-yl)-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (2) 4-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-2-fluor-5-(5-hydroxy-3H-1,2,3-triazol-4-yl)-benzolsulfonamid
    • (3) 2,3-Difluor-5-(5-hydroxy-3H-1,2,3-triazol-4-yl)-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (4) 4-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-2,3-difluor-5-(5-hydroxy-3H-1,2,3-triazol-4-yl)-benzolsulfonamid
    • (5) 2-Fluor-5-(5-hydroxy-3H-1,2,3-triazol-4-yl)-4-(4-iod-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (6) 2-Fluor-5-{5-hydroxy-3-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-3H-1,2,3-triazol-4-yl}-4-(4-iod-phenylamino)-benzolsulfonamid
  • Gruppe 18
    • (1) 2-Fluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-(5-oxo-4,5-dihydro-tetrazol-1-yl)-benzolsulfonamid
    • (2) 4-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-2-fluor-5-(5-oxo-4,5-dihydro-tetrazol-1-yl)-benzolsulfonamid
    • (3) 2,3-Difluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-(5-oxo-4,5-dihydro-tetrazol-1-yl)-benzolsulfonamid
    • (4) 4-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-2,3-difluor-5-(5-oxo-4,5-dihydro-tetrazol-1-yl)-benzolsulfonamid
    • (5) 2-Fluor-4-(4-iod-phenylamino)-5-(5-oxo-4,5-dihydro-tetrazol-1-yl)-benzolsulfonamid
    • (6) 2,6-Difluor-3-(4-iod-phenylamino)-4-(5-oxo-4,5-dihydro-tetrazol-1-yl)-benzolsulfonamid
  • Gruppe 19
    • (1) 2-Fluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-(4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-tetrazol-1-yl)-benzolsulfonamid
    • (2) 4-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-2-fluor-5-(4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-tetrazol-1-yl)-benzolsulfonamid
    • (3) 2,3-Difluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-(5-oxo-4,5-dihydro-tetrazol-1-yl)-benzolsulfonamid
    • (4) 4-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-2,3-difluor-5-(5-oxo-4,5-dihydro-tetrazol-1-yl)-benzolsulfonamid
    • (5) 5-[4-(2-Dimethylyamino-ethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-tetrazol-1-yl]-2-fluor-4-(4-iod-phenylamino)-benzolsulfonamid
    • (6) 2-Fluor-5-(4-iod-phenylamino)-4-(4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-tetrazol-1-yl)-benzolsulfonamid
  • Gruppe 20
    • (1) 2-Fluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-(2-oxo-2,3-dihydro-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)-benzolsulfonamid
    • (2) 4-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-2-fluor-5-(2-oxo-2,3-dihydro-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)-benzolsulfonamid
    • (3) 2,3-Difluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-(2-oxo-2,3-dihydro-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)-benzolsulfonamid
    • (4) 4-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-2,3-difluor-5-(2-oxo-2,3-dihydro-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)-benzolsulfonamid
    • (5) 2-Fluor-4-(4-iod-phenylamino)-5-(2-oxo-2,3-dihydro-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)-benzolsulfonamid
    • (6) 2-Fluor-5-(4-iod-phenylamino)-4-(2-oxo-2,3-dihydro-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)-benzolsulfonamid
  • Gruppe 21
    • (1) 2-Fluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)-benzolsulfonamid
    • (2) 2,6-Difluor-3-(4-iod-phenylamino)-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)-benzolsulfonamid
    • (3) 2,3-Difluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)-benzolsulfonamid
    • (4) 2-Fluor-4-(4-iod-phenylamino)-5-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)-benzolsulfonamid
    • (5) 4-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-2,3-difluor-5-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)-benzolsulfonamid
    • (6) 4-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-2-fluor-N-methyl-5-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)-benzolsulfonamid
  • Gruppe 22
    • (1) 2-Fluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-(5-oxo-2,5-dihydro-isoxazol-3-yl)-benzolsulfonamid
    • (2) 2,6-Difluor-3-(4-iod-phenylamino)-4-(5-oxo-2,5-dihydro-isoxazol-3-yl)-benzolsulfonamid
    • (3) 2,3-Difluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-(5-oxo-2,5-dihydro-isoxazol-3-yl)-benzolsulfonamid
    • (4) 2-Fluor-4-(4-iod-phenylamino)-5-(5-oxo-2,5-dihydro-isoxazol-3-yl)-benzolsulfonamid
    • (5) 4-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-2,3-difluor-5-(5-oxo-2,5-dihydro-isoxazol-3-yl)-benzolsulfonamid
    • (6) 4-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-2-fluor-5-(5-oxo-2,5- dihydro-isoxazol-3-yl)-benzolsulfonamid
  • Gruppe 23
    • (1) 5-[6-(4-Iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
    • (2) 5-[6-(4-Iod-phenylamino)-benzofuran-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
    • (3) 5-[7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzoxazol-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
    • (4) 5-[5-(4-Iod-phenylamino)-benzofuran-6-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
    • (5) 5-[6-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-7-fluor-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
    • (6) 5-[6-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
  • Gruppe 24
    • (1) 5-[2-Amino-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
    • (2) 5-[6-(4-Iod-phenylamino)-benzo[b]thiophen-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
    • (3) 5-[7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzothiazol-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
    • (4) 5-[5-(4-Iod-phenylamino)-benzo[b]thiophen-6-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
    • (5) 5-[6-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-7-fluor-1,3-dihydro-isobenzo[c]thiophen-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
    • (6) 5-[6-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-2$l>4-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
  • Gruppe 25
    • (1) 5-[2-Amino-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)- benzothiazol-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
    • (2) 5-[6-(4-Iod-phenylamino)-1H-indol-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
    • (3) 5-[7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzothiazol-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
    • (4) 5-[5-(4-Iod-phenylamino)-1H-indol-6-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
    • (5) 5-[6-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-7-fluor-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
    • (6) 5-[5-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-1H-indazol-6-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
  • Gruppe 26
    • (1) 5-[2-Amino-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzothiazol-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
    • (2) 5-(6-(4-Iod-phenylamino)-1H-indol-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
    • (3) 5-[7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzoxazol-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
    • (4) 5-[5-(4-Iod-phenylamino)-benzoxazol-6-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
    • (5) 5-[6-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-7-fluor-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
    • (6) 5-[5-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-1H-indazol-6-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
  • C. Synthese
  • Die offenbarten Verbindungen können gemäß den Reaktionsschemata 1–25 oder analogen Varianten derselben synthetisiert werden. Diese Synthesestrategien sind in den folgenden Beispielen 1–8 in weiteren Beispielen angegeben. Das Lösemittel zwischen den Verbindungen 4 und 5 in Reaktionsschema 1 ist Toluol (PhMe).
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00290001
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00300001
  • Reaktionsschema 3
    Figure 00310001
  • Reaktionsschema 4
    Figure 00320001
  • Reaktionsschema 5
    Figure 00330001
  • Reaktionsschema 6
    Figure 00340001
  • Reaktionsschema 7
    Figure 00350001
  • Reaktionsschema 8
    Figure 00360001
  • Reaktionsschema 9
    Figure 00370001
  • Reaktionsschema 10
    Figure 00380001
  • Reaktionsschema 11
    Figure 00390001
  • Reaktionsschema 12
    Figure 00400001
  • Reaktionsschema 13
    Figure 00410001
  • Reaktionsschema 14
    Figure 00420001
  • Reaktionsschema 15
    Figure 00430001
  • Reaktionsschema 16
    Figure 00440001
  • Reaktionsschema 17
    Figure 00450001
  • Reaktionsschema 18
    Figure 00460001
  • Reaktionsschema 19
    Figure 00470001
  • Reaktionsschema 20
    Figure 00480001
  • Reaktionsschema 21
    Figure 00490001
  • Reaktionsschema 22
    Figure 00500001
  • Alternative Synthese:
    Figure 00500002
  • Reaktionsschema 23
    Figure 00510001
  • Reaktionsschema 24
    Figure 00520001
  • Alternative Synthese:
    Figure 00520002
  • Reaktionsschema 25
    Figure 00530001
  • D. Verwendungsmöglichkeiten
  • Die offenbarten Zusammensetzungen sind als sowohl prophylaktische als auch therapeutische Behandlungen für Erkrankungen oder Zustände, die in dem Abschnitt Zusammenfassung angegeben sind, sowie Erkrankungen oder Zustände, die durch die MEK-Kaskade moduliert werden, verwendbar. Beispiele umfassen Schlaganfall, Herzinsuffizienz, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Organtransplantatabstoßung und eine Vielzahl von Tumoren, wie Eierstockkrebs, Lungenkrebs, Pankreaskrebs, einen Hirntumor, Prostatakrebs und kolorektales Karzinom.
  • 1. Dosierungen
  • Der Fachmann kann gemäß bekannten Verfahren die passende Dosierung für einen Patienten unter Berücksichtigung von Faktoren, wie Alter, Gewicht, allgemeiner Gesundheitszustand, Schmerzart, die eine Behandlung benötigt, und das Vorhandensein anderer Medikationen, bestimmen. Allgemein beträgt eine wirksame Menge zwischen 0,1 und 1000 mg/kg pro Tag, vorzugsweise zwischen 1 und 300 mg/kg Körpergewicht, und Tagesdosen betragen zwischen 10 und 5000 mg für ein erwachsenes Subjekt von normalem Gewicht. Im Handel erhältliche Kapseln oder andere Formulierungen (wie Flüssigkeiten und filmüberzogene Tabletten) von 100 mg, 200 mg, 300 mg oder 400 mg können gemäß den offenbarten Verfahren verabreicht werden.
  • 2. Formulierungen
  • Dosierungseinheitsformen umfassen Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, wässrige und nichtwässige orale Lösungen und Suspensionen und parenterale Lösungen, die in Behältern, die zur Unterteilung in individuelle Dosen angepasst sind, abgepackt sind. Dosierungseinheitsformen können auch für verschiedene Verabreichungsverfahren angepasst werden, die Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung, wie subkutane Implantate, umfassen. Verabreichungsverfahren umfassen orale, rektale, parenterale (intravenöse, intramuskuläre, subkutane), intrazisternale, intravaginale, intraperitoneale, intravesikale, lokale (Tropfen, Pulver, Salben, Gele oder Creme) Verabreichung und Verabreichung durch Inhalation (ein Mund- oder Nasenspray).
  • Parenterale Formulierungen umfassen pharmazeutisch akzeptable wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen, Emulsionen und sterile Pulver zur Herstellung derselben. Beispiele für Träger umfassen Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglykol, Polyethylenglykol), pflanzliche Öle und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Die Fluidität kann durch die Verwendung einer Beschichtung, wie Lecithin, eines grenzflächenaktiven Mittels oder das Aufrechterhalten einer geeigneten Teilchengröße beibehalten werden. Träger für feste Dosierungsformen umfassen (a) Füllstoffe oder Streckmittel, (b) Bindemittel, (c) Feuchthaltemittel, (d) den Zerfall fördernde Mittel, (e) Lösungsverzögerungsmittel, (f) Absorptionsbeschleuniger, (g) Adsorbentien, (h) Gleitmittel, (i) Puffermittel und (j) Treibmittel.
  • Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie Konservierungsmittel, Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Dispensiermittel; antimikrobielle Mittel, wie Parabene, Chlorbutanol, Phenol und Sorbinsäure; isotonische Mittel, wie Zucker oder Natriumchlorid; die Absorption verlängernde Mittel, wie Aluminiummonostearat und Gelatine; und die Absorption verstärkende Mittel enthalten.
  • 3. Verwandte Verbindungen
  • Die Erfindung stellt die offenbarten Verbindungen und nahe verwandte, pharmazeutisch akzeptable Formen der offenbarten Verbindungen, wie Salze, Ester, Amide, Hydrate oder solvatisierte Formen derselben; maskierte oder geschützte Formen; und racemische Gemische oder enantiomerenreine oder optisch reine Formen bereit.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze, Ester und Amide umfassen Carboxylatsalze (beispielsweise C1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder nichtaromatische Heterocyclyl), Aminosäureadditionssalze, -ester und -amide, die mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis behaftet, pharmakologisch wirksam und zum Kontakt mit den Geweben von Patienten ohne unzulässige Toxizität, Irritation oder allergische Reaktion geeignet sind. Repräsentative Salze umfassen Hydrobromid, Hydrochlorid, Sulfat, Bisulfat, Nitrat, Acetat, Oxalat, Valerat, Oleat, Palmitat, Stearat, Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Citrat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Naphthylat, Mesylat, Glucoheptonat, Lactiobionat und Laurylsulfat. Diese können Alkalimetall- und Erdalkalimetallkationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, sowie nichttoxische Ammonium-, quaternäre Ammonium- und Aminkationen, wie Tetramethylammonium, Methylamin, Trimethylamin und Ethylamin, umfassen. Siehe beispielsweise S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1–19, das hier als Bezug aufgenommen ist. Repräsentative pharmazeutisch akzeptable Amide gemäß der Erfindung umfassen die von Ammoniak, primären C1-6-Alkylaminen und sekundären Di(C1-6-alkyl)aminen abgeleiteten. Sekundäre Amine umfassen 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder heteroaromatische Ringeinheiten, die mindestens ein Stickstoffatom und optional zwischen 1 und 2 weitere Heteroatome umfassen. Bevorzugte Amide sind von Ammoniak, primären C1-3-Alkylaminen und Di(C1-2-alkyl)aminen abgeleitet. Repräsentative pharmazeutisch akzeptable Ester gemäß der Erfindung umfassen C1-7-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- und Phenyl(C1-6-alkyl)ester. Bevorzugte Ester umfassen Methyletter.
  • Die Erfindung umfasst auch offenbarte Verbindungen mit einer oder mehreren funktionellen Gruppen (beispielsweise Hydroxyl, Amino oder Carboxyl), die durch eine Schutzgruppe maskiert sind. Einige dieser maskierten oder geschützten Verbindungen sind pharmazeutisch akzeptabel; andere sind als Zwischenprodukte verwendbar. Synthesezwischenprodukte und hier offenbarte Verfahren und geringe Modifikationen derselben liegen ebenfalls innerhalb des Umfangs der Erfindung.
  • HYDROXYLSCHUTZGRUPPEN
  • Hydroxylschutzgruppen umfassen: Ether, Ester und Schutz für 1,2- und 1,3-Diole. Die Etherschutzgruppen umfassen:
    Methyl-, substituierte Methylether, substituierte Ethylether, substituierte Benzylether, Silylether und die Umwandlung von Silylethern in andere funktionelle Gruppen.
  • Substituierte Methylether
  • Substituierte Methylether umfassen: Methoxymethyl, Methylthiomethyl, tert-Butylthiomethyl, (Phenyldimethylsilyl)methoxymethyl, Benzyloxymethyl, p-Ethoxybenzyloxymethyl, (4-Methoxyphenoxy)methyl, Guajacolmethyl, tert-Butoxymethyl, 4-Pentenyloxymethyl, Siloxymethyl, 2-Methoxyethoxymethyl, 2,2,2-Trichlorethoxymethyl, Bis(2-chlorethoxy)methyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl, Tetrahydropyranyl, 3-Bromtetrahydro-pyranyl, Tetrahydrothiopyra nyl, 1-Methoxycyclohexyl, 4-Methoxytetrahydropyranyl, 4-Methoxytetrahydrothiopyranyl, 4-Methoxytetrahydrothiopyranyl-S,S-dioxido, 1-[(2-Chlor-4-methyl)phenyl]-4-methoxypiperidin-4-yl, 1,4-Dioxan-2-yl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiofuranyl und 2,3,3a,4,5,6,7,7a-Octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-ethanobenzofuran-2-yl.
  • Substituierte Ethylether
  • Substituierte Ethylether umfassen: 1-Ethoxyethyl, 1-(2-Chlorethoxy)ethyl, 1-Methyl-1-methoxyethyl, 1-Methyl-1-benzyloxyethyl, 1-Methyl-1-benzyloxy-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Trimethylsilylethyl, 2-(Phenylselenyl)ethyl, tert-Butyl, Allyl, p-Chlorphenyl, p-Methoxyphenyl, 2,4-Dinitrophenyl und Benzyl.
  • Substituierte Benzylether
  • Substituierte Benzylether umfassen: p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Halogenbenzyl, 2,6-Dichlorbenzyl, p-Cyanobenzyl, p-Phenylbenzyl, 2- und 4-Picolyl, 3-Methyl-2-picolyl-N-oxido, Diphenylmethyl, p,p'-Dinitrobenzydryl, 5-Dibenzosuberyl, Triphenylmethyl, α-Naphthyldiphenylmethyl, p-Methoxyphenyldiphenylmethyl, Di(p-methoxyphenyl)phenylmethyl, Tri(p-methoxyphenyl)methyl, 4-(4'-Bromphenacyloxy)phenyldiphenylmethyl, 4,4',4''-Tris(4,5-dichlorphthalimidophenyl)methyl, 4,4',4''-Tris(lävulinoyloxyphenyl)methyl, 4,4',4''-Tris(benzoyloxyphenyl)methyl, 3-(Imidazol-1-ylmethyl)bis(4',4''-dimethoxyphenyl)-methyl, 1,1-Bis(4-methoxyphenyl)-1'-pyrenylmethyl, 9-Anthryl, 9-(9-Phenyl)xanthenyl, 9-(9-Phenyl-10-oxo)anthryl, 1,3-Benzodithiolan-2-yl und Benzisothiazolyl-S,S-dioxido.
  • Siylether
  • Silylether umfassen: Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Dimethylisopropylsilyl, Diethylisopropylsilyl, Dimethylthexylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Tribenzylsilyl, Tri-p-xylylsilyl, Triphenylsilyl, Diphenylmethylsilyl und tert-Butylmethoxyphenylsilyl.
  • ESTER
  • Esterschutzgruppen umfassen: Ester, Carbonate, gestützte Spaltung, verschiedene Ester und Sulfonate.
  • Ester
  • Beispiele für Schutzester umfassen: Formiat, Benzoylformiat, Acetat, Chloracetat, Dichloracetat, Trichloracetat, Trifluoracetat, Methoxyacetat, Triphenylmethoxyacetat, Phenoxyacetat, p-Chlorphenoxyacetat, p-P-Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, 4-Oxopentanoat (Lävulinat), 4,4-(Ethylendithio)pentanoat, Pivaloat, Adamantoat, Crotonat, 4-Methoxycrotonat, Benzoat, p-Phenylbenzoat und 2,4,6-Trimethylbenzoat (Mesitoat).
  • Carbonate
  • Carbonate umfassen: Methyl, 9-Fluorenylmethyl, Ethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl, 2-(Phenylsulfonyl)ethyl, 2-(Triphenylphosphonio)ethyl, Isobutyl, Vinyl, Allyl, p-Nitrophenyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, S-Benzylthiocarbonat, 4-Ethoxy-1-naphthyl und Methyldithiocarbonat.
  • Gestützte Spaltung
  • Beispiele für Schutzgruppen mit gestützter Spaltung umfassen: 2-Iodbenzoat, 4-Azidobutyrat, 4-Nitro-4-methylpentanoat, o-(Dibrommethyl)benzoat, 2-Formylbenzolsulfonat, 2-(Methylthiomethoxy)ethylcarbonat, 4-(Methylthiomethoxymethyl)benzoat und 2-(Methylthiomethoxymethyl)benzoat.
  • Verschiedene Ester
  • Zusätzlich zu den obigen Klassen umfassen verschiedene Ester: 2,6-Dichlor-4-methylphenoxyacetat, 2,6-Dichlor-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)phenoxyacetat, 2,4-Bis(1,1-dimethylpropyl)phenoxyacetat, Chlordiphenylacetat, Isobutyrat, Monosuccinoat, (E)-2-Methyl-2-butenoat (Tigloat), o-(Methoxycarbonyl)benzoat, p-P-Benzoat, α-Naphthoat, Nitrat, Alkyl-N,N,N',N'-tetramethylphosphorodiamidat, N-Phenylcarbamat, Borat, Dimethylphosphinothioyl und 2,4-Dinitrophenylsulfenat.
  • Sulfonate
  • Schutzsulfate umfassen: Sulfat, Methansulfonat (Mesylat), Benzylsulfonat und Tosylat.
  • SCHUTZ FÜR 1,2- UND 1,3-DIOLE
  • Der Schutz für 1,2- und 1,3-Diolgruppen umfasst: cyclische Acetale und Ketale, cyclische Orthoester und Silylderivate.
  • Cyclische Acetale und Ketale
  • Cyclische Acetale und Ketale umfassen: Methylen, Ethyliden, 1-tert-Butylethyliden, 1-Phenylethyliden, (4-Methoxyphenyl)ethyliden, 2,2,2-Trichlorethyliden, Acetonid (Isopropyliden), Cyclopentyliden, Cyclohexyliden, Cycloheptyliden, Benzyliden, p-Methoxybenzyliden, 2,4-Dimethoxybenzyliden, 3,4-Dimethoxybenzyliden und 2-Nitrobenzyliden.
  • Cyclische Orthoester
  • Cyclische Orthoester umfassen: Methoxymethylen, Ethoxymethylen, Dimethoxymethylen, 1-Methoxyethyliden, 1-Ethoxyethyliden, 1,2-Dimethoxyethyliden, α-Methoxybenzyliden, ein 1-(N,N-Dimethylamino)ethylidenderivat, α-(N,N-Dimethylamino)benzylidenderivat und 2-Oxacyclopentyliden.
  • SCHUTZ FÜR DIE CARBOXYLGRUPPE
  • ESTER
  • Esterschutzgruppen umfassen: Ester, substituierte Methylester, 2-substituierte Ethylester, substituierte Benzylester, Silylester, aktivierte Ester, verschiedene Derivate und Stannylester.
  • Substituierte Methylester
  • Substituierte Methylester umfassen: 9-Fluorenylmethyl, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Methoxyethoxymethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxy-methyl, Benzyloxymethyl, Phenacyl, p-Bromphenacyl, α-Methylphenacyl, p-Methoxyphenacyl, Carboxamidomethyl und N-Phthalimidomethyl.
  • 2-substituierte Ethylester
  • 2-substituierte Ethylester umfassen: 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Halogenethyl, 2-Chloralkyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl, 2-Methylthioethyl, 1,3-Dithianyl-2-methyl, 2-(p-Nitrophenylsulfenyl)ethyl, 2-(p-Toluolsulfonyl)ethyl, 2-(2'-Pyridyl)ethyl, 2-(Diphenylphosphino)ethyl, 1-Methyl-1-phenyl ethyl, tert-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Allyl, 3-Buten-1-yl, 4-(Trimethylsilyl)-2-buten-1-yl, Cinnamyl, α-Methylcinnamyl, Phenyl, p-(Methylmercapto)phenyl und Benzyl.
  • Substituierte Benzylester
  • Substituierte Benzylester umfassen: Triphenylmethyl, Diphenylmethyl, Bis(o-nitrophenyl)methyl, 9-Anthrylmethyl, 2-(9,10-Dioxo)anthrylmethyl, 5-Dibenzosuberyl, 1-Pyrenylmethyl, 2-(Trifluormethyl)-6-chromylmethyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, p-Brombenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, 2,6-Dimethoxybenzyl, 4-(Methylsulfonyl)benzyl, 4-Sulfobenzyl, Piperonyl und 4-P-Benzyl.
  • Silylester
  • Silylester umfassen: Trimethylsilyl, Triethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, Phenyldimethylsilyl und Di-tert-butylmethylsilyl.
  • Verschiedene Derivate
  • Verschiedene Derivate umfassen: Oxazole, 2-Alkyl-1,3-oxazoline, 4-Alkyl-5-oxo-1,3-oxazolidine, 5-Alkyl-4-oxo-1,3-dioxolane, Orthoester, eine Phenylgruppe und einen Pentaaminocobalt(III)-Komplex.
  • Stannylester
  • Beispiele für Stannylester umfassen: Triethylstannyl und Tri-n-butylstannyl.
  • AMIDE UND HYDRAZIDE
  • Amide umfassen: N,N-Dimethyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 5,6-Dihydrophenanthridinyl, o-Nitroanilide, N-7-Nitroindo-lyl, N-8-Nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolyl und p-P-Benzolsulfonamide. Hydrazide umfassen: N-Phenyl, N,N'-Diisopropyl und andere Dialkylhydrazide.
  • SCHUTZ FÜR DIE AMINOGRUPPE
  • CARBAMATE
  • Carbamate umfassen: Carbamate, substituiertes Ethyl, gestützte Spaltung, photolytische Spaltung, Derivate des Harnstofftyps und verschiedene Carbamate.
  • Carbamate
  • Carbamate umfassen: Methyl und Ethyl, 9-Fluorenylmethyl, 9-(2-Sulfo)fluorenylmethyl, 9-(2,7-Dibrom)fluorenylmethyl, 2,7-Di-tert-butyl-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahydrothioxanthyl)]methyl und 4-Methoxyphenacyl.
  • Substituiertes Ethyl
  • Substituierte Ethylschutzgruppen umfassen: 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Trimethylsilylethyl, 2-Phenylethyl, 1-(1-Adamantyl)-1-methylethyl, 1,1-Dimethyl-2-halogenethyl, 1,1-Dimethyl-2,2-dibromethyl, 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethyl, 1-Methyl-1-(4-biphenylyl)ethyl, 1-(3,5-Di-tert-butylphenyl)-1-methylethyl, 2-(2'- und 4'-pyridyl)ethyl, 2-(N,N-Cyclohexylcarboxamido)ethyl, tert-Butyl, 1-Adamantyl, Vinyl, Allyl, 1-Isopropylallyl, Connamyl, 4-Nitrocinnamyl, Chinolyl, N-Hydroxypiperidinyl, Alkyldithio, Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Brombenzyl, p-Chlorbenzyl, 2,4-Dichlorbenzyl, 4-Methylsulfinylbenzyl, 9-Anthrylmethyl und Diphenylmethyl.
  • Gestützte Spaltung
  • Schutz über gestützte Spaltung umfasst: 2-Methylthioethyl, 2-Methylsulfonylethyl, 2-(p-Toluolsulfonyl)ethyl, [2-(1,3-Dithianyl)]methyl, 4-Methylthiophenyl, 2,4-Dimethylthiophenyl, 2-Phosphonioethyl, 2-Triphenylphosphonioisopropyl, 1,1-Dimethyl-2-cyanoethyl, n-Chlor-p-acyloxybenzyl, p-(Dihydroxyboryl)benzyl, 5-Benzisoxazolyl-methyl und 2-(Trifluormethyl)-6-chromonylmethyl.
  • Photolytische Spaltung
  • Verfahren der photolytischen Spaltung verwenden Gruppen wie: m-Nitrophenol, 3,5-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, 3,4-Dimethoxy-6-nitrobenzyl und Phenyl(o-nitrophenyl)methyl.
  • Derivate des Harnstofftyps
  • Beispiele für Derivate des Harnstofftyps umfassen: ein Phenothiazinyl-(10)-carbonylderivat, N'-p-Toluolsulfonylaminocarbonyl und N'-Phenylaminothiocarbonyl.
  • Verschiedene Carbamate
  • Zusätzlich zu dem obigen umfassen verschiedene Carbamate:
    tert-Amyl, S-Benzylthiocarbamat, p-Cyanobenzyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclopropylmethyl, p-Decyloxybenzyl, Diisopropylmethyl, 2,2-Dimethoxycarbonylvinyl, o-(N,N-Dimethyl-carboxamido)benzyl, 1,1-Dimethyl-3-(N,N-dimethylcarboxamido)propyl, 1,1-Dimethylpropinyl, Di(2-pyridyl)methyl, 2-Furanylmethyl, 2-Iodethyl, Isobornyl, Isobutyl, Isonicotinyl, p-(p'-Methoxyphenylazo)benzyl, 1-Methylcyclobutyl, 1-Methylcyclohexyl, 1-Methyl-1-cyclopropyl-methyl, 1-Methyl-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl, 1- Methyl-1-(p-phenylazophenyl)ethyl, 1-Methyl-1-phenylethyl, 1-Methyl-1-(4-pyridyl)ethyl, Phenyl, p-(Phenylazo)benzyl, 2,4,6-Tri-tert-butylphenyl, 4-(Trimethylammonium)benzyl und 2,4,6-Trimethylbenzyl.
  • AMIDE
  • Amide
  • Amide umfassen: N-Formyl, N-Acetyl, N-Chloracetyl, N-Trichloracetyl, N-Trifluoracetyl, N-Phenylacetyl, N-3-Phenylpropionyl, N-Picolinoyl, N-3-Pyridylcarboxamid, ein N-Benzoylphenylalanylderivat, N-Benzoyl und N-p-Phenylbenzoyl.
  • Gestützte Spaltung
  • Gruppen für gestützte Spaltung umfassen: N-o-Nitrophenylacetyl, N-o-Nitrophenoxyacetyl, N-Acetoacetyl, (N'-Dithiobenzyloxycarbonylamino)acetyl, N-3-(p-Hydroxyphenyl)propionyl, N-3-(o-Nitrophenyl)propionyl, N-2-Methyl-2-(o-nitrophenoxy)propionyl, N-2-Methyl-2-(o-phenylazophenoxy)propionyl, N-4-Chlorbutyryl, N-3-Methyl-3-nitrobutyryl, N-o-Nitrocinnamoyl, ein N-Acetylmethioninderivat, N-o-Nitrobenzoyl, N-o-(Benzoyloxymethyl)benzoyl und 4,5-Diphenyl-3-oxazolin-2-on.
  • Cyclische Imidderivate
  • Cyclische Imidderivate umfassen: N-Phthalimid, N-Dithiasuccinoyl, N-2,3-Diphenyl-maleoyl, N-2,5-Dimethylpyrrolyl, ein N-1,1,4,4-Tetramethyldisilylazacyclopentanaddukt, 5-substituiertes 1,3-Dimethyl-1,3,5-triazacyclohexan-2-on, 5-substituiertes 1,3-Dibenzyl-1,3,5-triazacyclohexan-2-on und 1-substituiertes 3,5-Dinitro-4-pyridonyl.
  • SPEZIELLE -NH-SCHUTZGRUPPEN
  • Schutzgruppen für -NH umfassen: N-Alkyl- und N-Arylamine, Iminderivate, Enaminderivate und N-Heteroatomderivate (wie N-Metal, N-N, N-P, N-Si und N-S), N-Sulfenyl und N-Sulfonyl.
  • N-Alkyl- und N-Arylamine
  • N-Alkyl- und N-Arylamine umfassen: N-Methyl, N-Allyl, N-[2-(Trimethylsilyl)ethoxyl]methyl, N-3-Acetoxypropyl, N-(1-Isopropyl-4-nitro-2-oxo-3-pyrrolin-3-yl), quaternäre Ammoniumsalze, N-Benzyl, N-Di(4-methoxyphenyl)methyl, N-5-Dibenzosuberyl, N-Triphenylmethyl, N-(4-Methoxyphenyl)diphenylmethyl, N-9-Phenylfluorenyl, N-2,7-Dichlor-9-fluorenylmethylen, N-Ferrocenylmethyl und N-2-Picolylamin-N'-oxid.
  • Iminderivate
  • Iminderivate umfassen: N-1,1-Dimethylthiomethylen, N-Benzyliden, N-p-Methoxybenzyliden, N-Diphenylmethylen, N-[(2-Pyridyl)mesityl]methylen, N-(N',N'-Dimethylaminomethylen), N,N'-Isopropyliden, N-p-Nitrobenzyliden, N-Salicyliden, N-5-Chlorsalicyliden, N-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)phenylmethylen und N-Cyclohexyliden.
  • Enaminderivat
  • Ein Beispiel für ein Enaminderivat ist N-(5,5-Dimethyl-3-oxo-1-cyclohexenyl).
  • N-Heteroatomderivate
  • N-Metallderivate umfassen: N-Boranderivate, ein N-Diphenylborinsäurederivat, N-[Phenyl(pentacarbonylchrom oder wolfram)]carbenyl und ein N-Kupfer- oder N-Zinkchelat. Beispiele für N-N-Derivate umfassen: N-Nitro, N-Nitroso und N-Oxid. Beispiele für N-P-Derivate umfassen: N-Diphenylphosphinyl, N-Dimethylthiophosphinyl, N-Diphenylthiophosphinyl, N-Dialkylphosphoryl, N-Dibenzylphosphoryl und N-Diphenylphosphoryl. Beispiele für N-Sulfenylderivate umfassen: N-Benzolsulfenyl, N-o-Nitrobenzolsulfenyl, N-2,4-Dinitrobenzolsulfenyl, N-Pentachlorbenzolsulfenyl, N-2-Nitro-4-methoxy-benzolsulfenyl, N-Triphenylmethylsulfenyl und N-3-Nitropyridinsulfenyl. N-Sulfonylderivate umfassen: N-p-Toluolsulfonyl, N-Benzolsulfonyl, N-2,3,6-Trimethyl-4-methoxybenzolsulfonyl, N-2,4,6-Trimethoxybenzolsulfonyl, N-2,6-Dimethyl-4-methoxy-benzolsulfonyl, N-Pentamethylbenzolsulfonyl, N-2,3,5,6-Tetramethyl-4-methoxybenzolsulfonyl, N-4-Methoxybenzolsulfonyl, N-2,4,6-Trimethylbenzolsulfonyl, N-2,6-Dimethoxy-4-methylbenzolsulfonyl, N-2,2,5,7,8-Pentamethylchroman-6-sulfonyl, N-Methansulfonyl, N-β-Trimethylsilylethansulfonyl, N-9-Anthracensulfonyl, N-4-(4',8'-Dimethoxynaphthylmethyl)benzolsulfonyl, N-Benzylsulfonyl, N-Trifluormethylsulfonyl und N-Phenacylsulfonyl.
  • Offenbarte Verbindungen, die maskiert oder geschützt sind, können Prodrugs, Verbindungen, die in vivo metabolisiert oder in anderer Weise umgewandelt werden, wobei eine offenbarte Verbindung beispielsweise transient während der Metabolisierung erhalten wird, sein. Diese Umwandlung kann eine Hydrolyse oder Oxidation sein, die sich aufgrund des Kontakts mit einer Körperflüssigkeit, wie Blut, oder der Wirkung von Säuren oder Leber-, gastrointestinalen oder sonstigen Enzymen ergibt.
  • Merkmale der Erfindung werden in den folgenden Beispielen weiter beschrieben.
  • E. BEISPIELE
  • BEISPIEL 1
  • [4-(Chlor-2-(4,4-dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-phenyl]-(4-iod-2-methylphenyl)amin (18) (Reaktionsschema 2, R1 = Cl , R2 = R3 = H, R4 = CH3)
    • a) Ein Gemisch aus 5-Chlor-2-methoxybenzoesäure 16 (14,8 g, 0,0793 mol) und SOCl2 (28,31 g, 14,97 ml, 0,1584 mol) wurde 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt und überschüssiges SOCl2 wurde entfernt, wobei ein weißer Rückstand zurückblieb. Der Feststoff wurde in CH2Cl2 gelöst und zu einer mit einem Eisbad gekühlten Lösung von 2-Amino-2-methyl-1-propanol (13,98 g, 14,97 ml, 0,1584 mol) in CH2Cl2 gegeben. Das Eisbad wurde entfernt und nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur fiel ein weißer Feststoff aus. Der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und verworfen. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei ein dickes farbloses Öl zurückblieb. SOCl2 (17,4 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Eine exotherme Reaktion fand statt, die zu einer freifließenden Lösung führte. Nach 30-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch in Et2O (200 ml) gegossen. Ein Öl trennte sich ab. Die Et2O-Schicht wurde durch Dekantieren entfernt und verworfen. Der ölige Rückstand wurde in einer minimalen Menge Wasser gelöst, mit wässriger 20%-iger NaOH basisch gemacht und mit Et2O extrahiert. Die Et2O-Schicht wurde getrocknet (K2CO3) und eingeengt, wobei 17 als lohfarbenes Öl erhalten wurde. Ausbeute 14,63 g (77%).
    • b) LDA (5 ml einer 2,0 M Lösung in THF) wurde zu einer Lösung von 4-Iod-2-methylanilin (2,33 g, 0,010 mol) in THF (15 ml) bei –78°C gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei –78°C gerührt. Dazu wurde eine Lösung von 17 (1,199 g, 0,005 mol) in THF (15 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 16 h gerührt, während es sich auf Raumtemperatur erwärmte. Das Reaktionsgemisch wurde mit wässriger NH4Cl-Lösung gequencht und mit Et2O extrahiert. Die Et2O-Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei rohes 18 als braunes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde auf einer Silica-Säulenchromatographie gereinigt. Elution mit CH2Cl2 ergab reine 1,7 g (77%) von 18 als braunes Öl. 409 mg des Öls wurden in Et2O gelöst und mit Et2O-HCl behandelt, wobei das HCl-Salz als hellgelber fester Niederschlag erhalten wurde. Ausbeute 356,4 mg (81%); Fp 324–330°C; Anal. berechnet/gefunden für C18H18N20ClI·HCl·0,5H2O: C, 44,47/44,32; H, 4,15/3,94; N, 5,76/5,66.
  • BEISPIEL 2 [2,3-Difluor-6-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]-(4-iod-2-methylphenyl)amin
    Figure 00690001
  • [2,3-Difluor-6-cyano-phenyl]-(4-iod-2-methyl-phenyl)amin (1,11 g, 3 mmol) und Natriumazid (0,255 g, 3,9 mmol) und Triethylaminhydrochlorid (0,537 g, 3,9 mmol) wurden alle in 10 ml Toluol suspendiert und 12 h bei 100°C gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Ethylacetat/Methanol (10/1) gereinigt, wobei das Produkt als schaumähnlicher Feststoff erhalten wurde. Ausbeute: ~50%
    Fp: 83,4–88,7°C
    1H-NMR (CDCl3, 400 Hz): δ/ppm 7,69 (1H, m, Phenyl-H); 7,42 (1H, 2, Phenyl-H); 7,27 (1H, m, Phenyl-H); 6,91 (1H, dd, J = 16,2 Hz, 8,3 Hz, Phenyl-H); 6,40 (1H, dd, Phenyl-H); 2,28 (3H, s, CH3)
  • BEISPIEL 3 [6-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-2,3-difluorphenyl)-(4-iod-2-methylphenyl)amin
    Figure 00700001
  • Eine Lösung von 3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)benzoesäure (1,17 g, 3 mmol), Oxalylchlorid (0,457 g, 3,6 mmol) in 30 ml Dichlormethan wurde mit zwei Tropfen Dimethylformamid behandelt, 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in 25 ml Dichlormethan gelöst, dann wurde die Lösung tropfenweise zu einer Lösung von 2-Amino-2-methyl-1-propanol (0,623 g, 7 mmol) in 25 ml Dichlormethan bei 0°C gegeben, dann wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt, der Niederschlag abfiltriert, die Filtration mit Wasser, 5%-iger wässriger Natriumbicarbonatlösung, 1 N HCl, Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet. Einengen ergab das rohe Produkt, das dann in 25 ml Chloroform resuspendiert wurde und dann bei 0°C mit Thionylchlorid versetzt und 15 h bei Raumtemperatur gerührt, dann eingeengt wurde, und der Rückstand wurde in 30 ml Dichlormethan gelöst, 1 N HCl wurde zur Einstellung des pH-Werts auf 11 zugegeben, dann wurde getrennt und mit Chloroform extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde eingeengt und dann wurde eine Säulenchromatographie mit Hexanen/Dichlormethan (20/1) durchgeführt, wobei die Verbindung als weiße Kristalle erhalten wurde. Ausbeute: 65%
    Fp: 103,7–104,4°C
    1H-NMR (CDCl3, 400 Hz): /ppm 10,1 (1H, s, NH), 7,48–7,58 (1H, M, Phenyl-H); 7,48 (1H, s, Phenyl-H); 7,38 (1H, d, J = 8,5 Hz, Phenyl-H); 6,66–6,72 (1H, m, Phenyl-H); 6,58 (1H, t, J = 8,0 Hz, Phenyl-H) ; 4,01 (2H, s, -CH 2-) ; 2,31 (3H, s, Phenyl-CH3) ; 1,32 (6H, s, -C(CH 3)2-)
  • BEISPIEL 4 3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)benzoesäure-methylester
    Figure 00710001
  • 3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)benzoesäure (5 g) wurde in 100 ml Methanol gelöst und 5 Topfen konzentrierte Schwefelsäure wurden zugesetzt und es wurde 4 Tage unter Rückflusskühlung erhitzt. Säulenchromatographie mit Hexanen/Dichlormethan wurde durchgeführt, wobei das Produkt als weißer Feststoff erhalten wurde. Ausbeute: 50%
    Fp: 90,1–90,4°C
    1H-NMR (CDCl3, 400 Hz): /ppm 8,92 (1H, s, NH), 7,75–7,78 (1H, m, Phenyl-H); 7,49 (1H, s, Phenyl-H); 7,38 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz, Phenyl-H), 6,66–6,73 (1H, m, Phenyl-H); 6,56–5,60 (1H, m, Phenyl-H); 3,88 (3H, s, -OCH 3); 2,30 (3H, s, Phenyl -CH 3)
  • BEISPIEL 5 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)phenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-ylamin
    Figure 00720001
  • Amimoguanidinnitrat (1,65 g, 12 mmol) wurde zu einer Lösung von Natriummethoxid (0,648 g, 12 mmol) in Methanol (12 ml) bei 0°C gegeben, und dann wurde 3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)benzoesäuremethylester als Methanollösung zugegeben und es wurde 20 h unter Rückflusskühlung erhitzt, eingeengt und Säulenchromatographie mit Hexanen/Ethylacetat durchgeführt, wobei das Produkt als weiße Kristalle erhalten wurde. Ausbeute: 60%
    Fp: 191,7–192,0°C
    1H-NMR (DMSO, 400 Hz): /ppm 9,45 (1H, s, -NH-); 7,79 (1H, t, J = 7,3 Hz, Phenyl-H); 7,51 (1H, s, Phenyl-H); 7,35 (1H, d, J = 10,1 Hz, Phenyl-H); 7,05–7,11 (1H, m, Phenyl-H); 6,44–6,48 (1H, m, Phenyl-H); 6,32 (2H, s, -NH2), 2,32 (3H, s, CH3)
  • BEISPIEL 6 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)phenyl]-[1,2,4]oxadiazol-2-ylamin
    Figure 00730001
  • Zu einer Lösung von 3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenyl-amino)benzoesäurehydrazid (0,806 g, 2 mmol) in 5 ml Dioxan wurde Bromcyan (0,212 g, 2 mmol) und anschließend eine Lösung von Natriumbicarbonat (0,17 g, 2 mmol) in 5 ml Wasser gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie mit Hexanen/Ethylacetat (3/1) unterzogen, wobei das Produkt erhalten wurde, das aus Ethylacetat/Hexanen umkristallisiert wurde, wobei blassgelbe Kristalle erhalten wurden. Ausbeute: 58%
    Fp: 183,7–184,0°C
    1H-NMR (CDCl3, 400 Hz): /ppm 8,87 (1H, s, -NH-); 7,52 (1H, s, Phenyl-H); 7,45–7,49 (1H, m, Phenyl-H); 7,40 (1H, d, J = 8,3 Hz, Phenyl-H); 6,77–6,83 (1H, m, Phenyl-H); 6,60–6,63 (1H, m, Phenyl-H) ; 5,02 (2H, s, -NH2) , 2, 36 (3H, s, CH3)
  • BEISPIEL 7 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)benzoyl]hydrazincarbothioamid
    Figure 00740001
  • Eine Lösung von 3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)benzoesäure (3,9 g, 0,01 mol), Oxalylchlorid (1,90 g, 0,015 mol) in 40 ml Dichlormethan wurde mit 2 Tropfen Dimethylformamid behandelt, 3 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor sie eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu einer Lösung von Thiosemicarbazid (2,0 g, 0,022 mol) in 50 ml Tetrahydrofuran bei 0°C gegeben, 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Einengen und Durchführen einer Säulenchromatographie mit Hexanen/Ethylacetat (1/1) ergaben das Produkt als gelben Feststoff, 2,91 g. Ausbeute: 63%
    Fp: 159,5-160,0 °C
    1H-NMR (DMSO, 400 Hz): /ppm 10,58 (1H, s, -NH-); 9,28 (1H, s, -NH-); 8,83 (1H, s, -NH-); 7,95 (1H, s, Phenyl-H); 7,12–7,75 (2H, m, NH2); 7,51 (1H, s, Phenyl-H); 7,37 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 1,7 Hz, Phenyl-H); 7,16 (1H, dd, J = 17 Hz, 9,0 Hz, Phenyl-H); 6,40–6,50 (1H, m, Phenyl-H); 5,02 (2H, s, -NH2), 2,00 (3H, s, CH3)
  • BEISPIEL 8 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)phenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-thiol
    Figure 00750001
  • 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)benzoyl]hydrazincarbothioamid (1,386 g, 3 mmol) wurde in 15 ml wasserfreiem Methanol gelöst und mit 2,5 ml Natriummethoxid (25 Gew.-% in Methanol) bei 0°C in einer Portion versetzt. Das gebildete Gemisch wurde 17 h unter Refluxieren erhitzt, bevor es eingeengt wurde. Säulenchromatographie mit Hexanen/Ethylacetat ergab das Produkt als nadelförmige weiße Kristalle. Ausbeute: 40%
    Fp: 196,5 (Zers.)
    1H-NMR (DMSO, 400 Hz): /ppm 13,87 (1H, s, -NH-); 13,80 (1H, s, -NH-); 8,16 (1H, s, -NH-); 7,61–7,65 (1H, m, Phenyl-H); 7,48 (1H, s, Phenyl-H); 7,32 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz, Phenyl-H); 7,24 (1H, dd, J = 16,4 Hz, 9,5 Hz, Phenyl-H); 6,42–6,46 (1H, m, Phenyl-H); 5,02 (2H, s, -NH2), 2,20 (3H, s, CH3)
  • BEISPIEL 9 (2,3-Difluor-6-[1,3,4]oxadiazol-2-yl-phenyl)-(4-iod-2-methyl-phenyl)amin
    Figure 00760001
  • 3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)benzoesäurehydrazid (146 mg, 0,36 mmol) wurde in 7 ml absolutem EtOH suspendiert und 2 ml HC(OEt)3 wurde zusammen mit etwa 3 mg pTsOH zugesetzt. Die Reaktion wurde 3 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, gekühlt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Reaktionsgemisch wurde gereinigt (SiO2, 4:1 Hexan/EtOAc), wobei 117 mg (79%) (2,3-Difluor-6-[1,3,4]oxadiazol-2-yl-phenyl)-(4-iod-2-methyl-phenyl)amin als gelbes Pulver erhalten wurde.
    Fp = 144,4–145,5°C. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,89 (s, 1H), 8, 44 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,14 (dd, J = 8,5, 5,9 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H).
  • BEISPIEL 10 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)phenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-thiol
    Figure 00760002
  • 3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)benzoesäurehydrazid (170 mg, 0,42 mmol) wurde in 7 ml absolutem EtOH suspendiert und auf 0°C gekühlt, Schwefelkohlenstoff (74 mg, 0,97 mmol) und anschließend 24 mg (0,42 mmol) pulverförmiges KOH wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0°C, 1 h bei Raumtemperatur gerührt und 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt, wobei ein homogenes Reaktionsgemisch erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, wobei sich an diesem Punkt ein Niederschlag bildete. Wasser wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml EtOAc verdünnt. 1 N HCl wurde zum Ansäuern der wässrigen Schicht (pH = 2) zugegeben. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei 96 mg (51%) 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)phenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-thiol als gelbes Pulver erhalten wurden. Fp = 231,8–232,8°C. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,30 (komplexes m, 2H), 6,44 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H) .
  • BEISPIEL 11
  • Kaskadentest für Inhibitoren des MAP-Kinase-Pfads
  • Der Einbau von 32P in Myelin Basic Protein (MBP) wird in Gegenwart eines Glutathion-S-Transferase-Fusionsproteins, das p44MAP-Kinase enthält, (GST-MAPK) und eines Glutathion-S-Transferase-Fusionsproteins, das p45MEK enthält, (GST-MEK) getestet. Die Testlösung enthält 20 mM HEPES, pH-Wert 7,4, 10 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 1 mM EGTA, 50 μM [γ-32P]ATP, 10 μg GST-MEK, 0,5 μg GST-MAPK und 40 μg MBP in einem Endvolumen von 100 μl. Die Reaktionen werden nach 20 min durch Zugabe von Trichloressigsäure gestoppt und über eine GF/C Filtermatte filtriert. Auf der Filtermatte zurückgehaltenes 32P wird unter Verwendung einer 120S Betaplate bestimmt. Die Verbindungen werden mit 10 μM auf die Fähigkeit zur Hemmung des Einbaus von 32P getestet.
  • Um festzustellen, ob Verbindungen GST-MEK oder GST-MAPK hemmen, werden zwei weitere Protokolle verwendet. Im ersten Protokoll werden Verbindungen zu Röhrchen, die GST-MEK enthalten, gegeben und anschließend erfolgt die Zugabe von GST-MAPK, MBP und [γ-32P]ATP. Im zweiten Protokoll werden Verbindungen zu Röhrchen, die sowohl GST-MEK als auch GST-MAPK enthalten, gegeben und anschließend erfolgt die Zugabe von MBP und [γ-32P]ATP.
  • Verbindungen, die Aktivitäten in beiden Protokollen zeigen, werden als MAPK-Inhibitoren eingestuft, während Verbindungen, die Aktivität in nur dem ersten Protokoll zeigen, als MEK-Inhibitoren eingestuft werden.
  • BEISPIEL 12
  • In-vitro-MAP-Kinasetest
  • Hemmaktivität kann in direkten Tests festgestellt werden. Für MAP-Kinase wird 1 μg GST-MAPK mit 40 μg MBP 15 min bei 30°C in einem Endvolumen von 50 μl, das 50 mM Tris (pH-Wert 7,5), 10 μM MgCl2, 2 μM EGTA und 10 μM [γ-32P]ATP enthält, inkubiert. Die Reaktion wird durch Zugabe von Laemmli-SDS-Probenpuffer gestoppt und phosphoryliertes MBP wird durch Elektrophorese auf einem 10% Polyacrylamidgel aufgetrennt. Die in MBP eingebaute Radioaktivität wird durch sowohl Autoradiographie als auch Szintillationszählung ausgeschnittener Banden bestimmt.
  • BEISPIEL 13
  • In-vitro-MEK-Test
  • Zur Bewertung direkter MEK-Aktivität wird 10 μg GST-MEK1 mit 5 μg eines Glutathion-S-Transferase-Fusionsproteins, das p44MAP-Kinase mit einer Mutation von Lysin zu Alanin an Position 71 enthält, (GST-MAPK-KA) inkubiert. Diese Mutation eliminiert die Kinaseaktivität von MAPK, weshalb nur durch die zugesetzte MEK beigetragene Kinaseaktivität verbleibt. Die Inkubationen erfolgen 15 min bei 30°C in einem Endvolumen von 50 μl, das 50 mM Tris (pH-Wert 7,5), 10 μM MgCl2, 2 μM EGTA und 10 μM [γ-32P] ATP enthält. Die Reaktion wird durch Zugabe von Laemmli-SDS-Probenpuffer gestoppt. Phosphoryliertes GST-MAPK-KA wird durch Elektrophorese auf einem 10% Polyacrylamidgel aufgetrennt. In GST-MAPK-KA eingebaute Radioaktivität wird durch Autoradiographie und anschließende Szintillationszählung ausgeschnittener Banden bestimmt. Außerdem wird eine künstlich aktivierte MEK, die Mutationen von Serin zu Glutamat an den Positionen 218 und 222 enthält, (GST-MEK-2E) verwendet. Wenn diese zwei Stellen phosphoryliert sind, ist die MEK-Aktivität erhöht. Die Phosphorylierung dieser Stellen kann durch eine Mutation der Serinreste zu Glutamat nachgeahmt werden. Für diesen Test wird 5 μg GST-MEK-2E mit 5 μg GST-MAPK-KA 15 min bei 30°C in dem gleichen Reaktionspuffer wie oben beschrieben inkubiert. Die Reaktionen werden wie oben beendet und analysiert.
  • BEISPIEL 14
  • MAP-Kinasetest ganzer Zellen
  • Um zu bestimmen, ob Verbindungen die Aktivierung von MAP-Kinase in ganzen Zellen blockieren, wird das folgende Protokoll verwendet. Zellen werden in Mehrfachvertiefungenplatten ausplattiert und bis zur Konfluenz wachsen gelassen. Den Zellen wird über Nacht Serum entzogen. Auf die Zellen werden die gewünschten Konzentrationen von Verbindung oder Vehikel (DMSO) 30 min einwirken gelassen, und anschließend wird ein Wachstumsfaktor, beispielsweise PDFG (100 ng/ml), zugegeben. Nach 5-minütiger Behandlung mit dem Wachstumsfaktor werden die Zellen mit PBS gewaschen und in einem Puffer, der aus 70 mM NaCl, 10 mM HEPES (pH-Wert 7,4), 50 mM Glycerinphosphat und 1% Triton X-100 besteht, lysiert. Die Lysate werden durch Zentrifugation mit 13000 × g während 10 min geklärt. 5 μg der gebildeten Überstände werden mit 10 μg von Microtubuli-assoziiertem Protein 2 (Map2) 15 min bei 30°C in einem Endvolumen von 25 μl, das 50 mM Tris (pH-Wert 7,4), 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA und 30 μM [γ-32P]ATP enthält, inkubiert. Die Reaktionen werden durch Zugabe von Laemmli-Probenpuffer beendet. Phosphoryliertes Map2 wird auf 7,5% Acrylamidgelen aufgetrennt und die eingebaute Radioaktivität wird durch Szintillationszählung ausgeschnittener Banden bestimmt.
  • BEISPIEL 15
  • Wachstum von Monoschichten
  • Die Zellen werden in Mehrfachvertiefungenplatten mit 10 bis 20000 Zellen/ml ausplattiert. 48 h nach dem Aussäen werden Testverbindungen zu dem Zellwachstumsmedium gegeben und die Inkubation wird 2 weitere Tage fortgesetzt. Die Zellen werden dann durch Inkubation mit Trypsin aus den Vertiefungen entfernt und mit einem Coulter Counter gezählt.
  • BEISPIEL 16
  • Wachstum in Weichagar
  • Die Zellen werden in 35-mm-Schalen mit 5 bis 10000 Zellen/Schale unter Verwendung von 0,3% Agar enthaltendem Wachstumsmedium gesät. Nach Abkühlen zur Verfestigung des Agars werden die Zellen in einen Inkubator von 37°C übertragen. Nach 7 bis 10 Tagen Wachstum werden sichtbare Kolonien mit Hilfe eines Sektionsmikroskops manuell gezählt.
  • BEISPIEL 17
  • Kollageninduzierte Arthritis bei Mäusen
  • Typ-II-Kollagen-induzierte Arthritis (CIA) bei Mäusen ist ein experimentelles Modell für Arthritis, die eine Zahl von mit rheumatoider Arthritis gemeinsamen pathologischen, immunologischen und genetischen Merkmalen aufweist. Die Erkrankung wird durch Immunisierung von DBA/l-Mäusen mit 100 μg Typ-II-Kollagen, das eine Hauptkomponente von Gelenkknorpel ist, das intradermal in komplettem Freundschem Adjuvans gegeben wird, induziert. Die Empfindlichkeit für die Erkrankung wird durch den Klasse-II-MHC-Genlokus reguliert, was analog zur Verbindung von rheumatoider Arthritis mit HLA-DR4 ist.
  • Eine progressive und entzündliche Arthritis entwickelt sich bei der Mehrzahl der immunisierten Mäuse, die durch eine Zunahme der Pfotenbreite von bis zu 100% gekennzeichnet ist. Eine Testverbindung wird Mäusen in einem Bereich von Mengen, beispielsweise 20, 60, 100 und 200 mg/kg Körpergewicht/Tag, verabreicht. Die Dauer des Tests kann mehrere Wochen bis einige Monate, beispielsweise 40, 60 oder 80 Tage, betragen. Ein klinischer Bewertungsindex wird zur Feststellung des Fortschreitens der Erkrankung von einem Erythem und Ödem (Stufe 1) zu Gelenkdistorsion (Stufe 2) und Gelenkankylosis (Stufe 3) verwendet. Die Erkrankung ist insofern variabel, als sie eine oder alle Pfoten bei einem Tier betreffen kann, was zu einer insgesamt möglichen Punktezahl von 12 für jede Maus führt. Die Histopathologie eines arthritischen Gelenks zeigt Synovitis, Pannusbildung und Knorpel- und Knochenerosionen. Alle Mausstämme, die für CIA empfindlich sind, reagieren stark mit Antikörperbildung auf Typ-II-Kollagen, und es besteht eine deutliche Zellreaktion auf CII.
  • BEISPIEL 18
  • SCW-induzierte monoartikuläre Arthritis
  • Arthritis wird gemäß der Beschreibung bei Schwab et al., Infection and Immunity, 59: 4436–4442 (1991) mit geringen Modifikationen induziert. Ratten erhalten 6 μg ultraschall-behandeltes SCW [in 10 μl Dulbecco-PBS (DPBS)] durch intraartikuläre Injektion in das rechte tibiotalare Gelenk am Tag 0. Am Tag 21 wird die DTH mit i.v. verabreichten 100 μg SCW (250 μl) initiiert. Für orale Verbindungsuntersuchungen werden Verbindungen in Vehikel (0,5% Hydroxypropylmethylcellulose/0,2% Tween 80) suspendiert, ultraschallbehandelt und zweimal täglich (10 ml/kg Volumen) verabreicht, wobei 1 h vor der Reaktivierung mit SCW begonnen wird. Die Verbindungen werden in Mengen zwischen 10 und 500 mg/kg Körpergewicht/Tag, beispielsweise 20, 30, 60, 100, 200 und 300 mg/kg/Tag, verabreicht. Ödemmessungen werden durch Bestimmen der Grundlinienvolumina der sensibilisierten Hinterpfote vor der Reaktivierung am Tag 21 und Vergleich derselben mit Volumina zu anschließenden Zeitpunkten, beispielsweise am Tag 22, 23, 24 und 25, erhalten. Das Pfotenvolumen wird durch Quecksilber-Plethysmographie bestimmt.
  • BEISPIEL 19
  • Maus-Ohr/Herz-Transplantat-Modell
  • T. A. Fey et al. beschreiben Verfahren zur Transplantation von Herztransplantaten gespaltener Herzen von Neugeborenen in die Ohrmuschel von Mäusen und Ratten (J. Pharm. and Toxic. Meth. 39: 9–17 (1998)). Die Verbindungen werden in Lösungen, die Kombinationen von absolutem Ethanol, 0,2% Hydroxypropylmethylcellulose in Wasser, Propylenglykol, Cremophor und Dextrose oder einem anderen Lösemittel oder Suspendiervehikel enthalten, gelöst. Die Mäuse erhalten eine orale oder intraperitoneale Dosisgabe einmal, zweimal oder dreimal täglich ab dem Tag der Transplantation (Tag 0) bis zum Tag 13 oder bis die Transplantate abgestoßen wurden. Die Ratten erhalten einmal, zweimal oder dreimal täglich ab dem Tag 0 bis zum Tag 13 eine Dosisgabe. Jedes Tier wird anästhesiert und ein Einschnitt erfolgt an der Basis des Empfängerohrs, wobei nur die dorsale Epidermis und Dermis geschnitten werden. Der Einschnitt wird aufgespreizt und bis zum Knorpel parallel zum Kopf und ausreichend breit, um eine passende Tunnelbildung für eine Ratte oder ein Insertionswerkzeug für eine Maus aufzunehmen, ausgedehnt. Ein Maus- oder Rattenneugeborenes eines Alters von weniger als 60 Stunden wird anästhesiert und eine Zervixdislokation wird durchgeführt. Das Herz wird aus der Brust entfernt, mit Kochsalzlösung gewaschen, longitudinal mit einem Skalpell in zwei Teile geschnitten und mit steriler Kochsalzlösung gespült. Das Spenderherzfragment wird in den vorgeformten Tunnel mit dem Insertionswerkzeug platziert und Luft oder verbliebene Flüssigkeit wird mit leichtem Druck sanft aus dem Tunnel gedrückt. Keine Nahtbildung, Klebverbindung, Bandagierung oder Behandlung mit Antibiotika ist erforderlich.
  • Die Implantate werden mit 10–20facher Vergrößerung mit einem stereoskopischen Sektionsmikroskop ohne Anästhesie geprüft. Empfänger, deren Transplantate nicht sichtbar schlagen, können anästhesiert und auf das Vorhandensein elektrischer Aktivität unter Verwendung von Grass E2 subdermalen Platin-Stiftmikroelektroden, die entweder in der Ohrmuschel oder direkt in dem Transplantat platziert werden, und eines Tachographen bewertet werden. Implantate können 1- bis 4-mal am Tag während 10, 20, 30 oder mehr Tagen geprüft werden. Die Fähigkeit einer Testverbindung zur Verbesserung der Symptome einer Transplantatabstoßung können mit einer Kontrollverbindung, wie Cyclosporin, Tacrolimus oder oral verabreichtem Lefluonomid, verglichen werden.
  • BEISPIEL 20
  • Ovalbumin-induzierte Eosinophilie bei Mäusen
  • Weibliche C57BL/6-Mäuse werden von Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME) erhalten. Alle Tiere erhalten Nahrung und Wasser nach Belieben. Die Mäuse werden mit einer einzigen i.p.-Injektion von OVA (Qualität V, Sigma Chemical Company, St. Louis, MO), das an Alaun adsorbiert ist, (10 μg OVA + 9 mg Alaun in 200 μl Kochsalzlösung) oder Vehikelkontrolle (9 mg Alaun in 200 μl Kochsalzlösung) am Tag 0 sensibilisiert. Am Tag 14 werden die Tiere mit einer 12-min-Inhalation eines Aerosols, das aus 1,5% OVA (Gewicht/Volumen) in Kochsalzlösung, das durch eine Vernebelungsvorrichtung (Small Particle Generator, Modell SPAG-2, ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA) produziert wurde, herausgefordert. Gruppen von acht Mäusen erhalten eine Dosisgabe mit oralem Vehikel (0,5% Hydroxypropylmethylcellulose/0,25% TWEEN-80) oder einer Testverbindung mit 10, 30 oder 100 mg/kg in einem oralen Vehikel, 200 μl pro Maus p.o. Die Dosisgabe wird einmal pro Tag durchgeführt, wobei am Tag 7 oder Tag 13 begonnen und dies bis zum Tag 16 durchgeführt wird.
  • Zur Bestimmung von pulmonaler Eosinophilie werden die Mäuse drei Tage nach der ersten OVA-Aerosolexposition (Tag 17) mit einer i.p.-Injektion eines Anästhetikums (Ketamin/Acepromazin/Xylazin) anästhesiert, und die Trachea wird freigelegt und mit einer Kanüle versehen. Die Lungen und oberen Luftwege werden zweimal mit 0,5 ml kalter PBS gespült. Eine Portion (200 μl) der bronchoalveolaren Lavage (BAL)-Flüssigkeit wird unter Verwendung eines Coulter Counter Modell ZB1 (Coulter Electronics, Hialeah, FL) gezählt. Die verbliebene BAL-Flüssigkeit wird dann mit 300 × g 5 min zen trifugiert, und die Zellen werden in 1 ml HBSS (Gibco BRL), die 0,5% fetales Kälberserum (HyClone) enthält, und 10 mM HEPES (Gibco BRL) resuspendiert. Die Zellsuspension wird in einer Cytospin (Shandon Southern Instruments, Sewickley, PA) zentrifugiert und mittels Diff Quick (American Scientific Products, McGraw Park, IL) angefärbt, um BAL-Leukocyten in Neutrophilen-, Eosinophilen-, Monocyten- oder Lymphocytenteilklassen zu differenzieren. Die Zahl der Eosinophile in der BAL-Flüssigkeit wird durch Multiplikation des Prozentsatzes von Eosinophilen durch die Gesamtzellzahl bestimmt.
  • Aus der obigen Offenbarung und den Beispielen und den folgenden Ansprüchen werden die wesentlichen Merkmale der Erfindung ohne weiteres klar. Die Beispiele umfassen eine offenbarte Verbindung, die durch Zugabe oder Entfernung einer Schutzgruppe modifiziert ist, oder einen Ester, ein pharmazeutisches Salz, Hydrat, eine Säure oder ein Amid einer offenbarten Verbindung.

Claims (45)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00860001
    worin: W eine der im folgenden angegebenen Formeln (i)–(xvi) bedeutet;
    Figure 00860002
    X NH bedeutet; X1 O, S oder NRF bedeutet; X2 OH, SH oder NHRE bedeutet; RE und RF jeweils H oder C1-4-Alkyl bedeuten; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander aus H, F, NO2, Br und Cl ausgewählt sind; R1 auch SO2NRGRH bedeuten kann oder R1 und R2 zusammen mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, ein Indol, Isoindol, Benzofuran, Benzothiophen, Indazol, Benzimidazol oder Benzthiazol bilden; R3 H oder F bedeutet; RG, RH und R4 jeweils unabhängig voneinander aus H, Cl und CH3 ausgewählt sind; R5 H oder C3-4-Alkyl bedeutet ; und wobei jeder der obigen Kohlenwasserstoffreste optional mit zwischen 1 und 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxyl, Amino, (Amino)sulfonyl und NO2 ausgewählt sind; und wobei jeder obige heterocyclische Rest optional mit zwischen 1 und 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, C3-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-4-Alkenyl, C3-4-Alkinyl, Phenyl, Hydroxyl, Amino, (Amino)sulfonyl und NO2 ausgewählt sind, wobei jeder Substituent Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Phenyl wiederum optional mit zwischen 1 und 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, C1-2-Alkyl, Hydroxyl, Amino und NO2 ausgewählt sind; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder ein pharmazeutisch akzeptabler C1-8-Ester derselben.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Brom oder Chlor ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 Fluor ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 H ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R2 und R3 jeweils H sind.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 und R3 jeweils Fluor sind.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R1 Brom ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 6, worin R1 Fluor ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 Nitro ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 8, worin R3 H ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, worin R4 Chlor ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, worin R4 Methyl ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, worin R5 H ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, worin R5CH3 ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, worin X1 O oder S ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, worin X1 NH oder NCH3 ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, worin X2 OH, SH oder NH2 ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, worin X2 NHCH3 oder OH ist.
  19. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur: [5-Fluor-2-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-(4-iod-2-methyl-phenyl)- amin; [2,3-Difluor-6-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-(4-iod-2-methyl-phenyl)-amin; (4-Iod-2-methyl-phenyl)-[2,3,4-trifluor-6-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-amin; (4-Brom-2,3-difluor-6-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-(4-iod-2-methyl-phenyl)-amin; [5-Fluor-4-nitro-2-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-(4-iod-2-methyl-phenyl)-amin; [2-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-5-fluorphenyl)-(4-iod-2-methyl-phenyl)-amin; [6-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-2,3-difluor-phenyl](4-iod-2-methyl-phenyl)-amin; [6-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-2,3,4-trifluor-phenyl]-(4-iod-2-methyl-phenyl)-amin; [4-Brom-6-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-2,3-difluor-phenyl]-(4-iod-2-methyl-phenyl)-amin; [2-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-5-fluor-4-nitro-phenyl]-(4-iod-2-methylphenyl)-amin; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ol; 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ol; 5-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ol; 5-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ol; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ol; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol; 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol; 5-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol; 5-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-ol; 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-ol; 5-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4H- [1,2,4]triazol-3-ol; 5-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-ol; oder 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-ol.
  20. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur: 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamin; 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamin; 5-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamin; 5-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamin; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamin; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ylamin; 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ylamin; 5-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ylamin; 5-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ylamin; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ylamin; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-ylamin; 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)phenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-ylamin; 5-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-ylamin; 5-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-ylamin; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-ylamin; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-thiol; 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-thiol; 5-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)- phenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-thiol; 5-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-thiol; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-thiol; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-thiol; 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-thiol; 5-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4)oxadiazol-2-thiol; 5-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-thiol; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-thiol; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-thiol; 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-thiol; 5-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-thiol; 5-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-thiol; oder 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-thiol.
  21. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur: 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-isothiazol-3-ol; 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl)-isothiazol-3-ol; 5-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-isothiazol-3-ol; 5-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-isothiazol-3-ol; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-isothiazol-3-ol; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-isoxazol-3-ol; 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-isoxazol-3-ol; 5-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-isoxazol-3-ol; 5-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod- 2-methyl-phenylamino)-phenyl]-isoxazol-3-ol; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-isoxazol-3-ol; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-1H-pyrazol-3-ol; 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-1H-pyrazol-3-ol; 5-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-1H-pyrazol-3-ol; 5-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-1H-pyrazol-3-ol; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-1H-pyrazol-3-ol; 4-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-isothiazol-3-ol; 4-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-isothiazol-3-ol; 4-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-isothiazol-3-ol; 4-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-isothiazol-3-ol; 4-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-isothiazol-3-ol; 4-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methylphenylamino)-phenyl]-isoxazol-3-ol; 4-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-isoxazol-3-ol; 4-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-isoxazol-3-ol; 4-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-isoxazol-3-ol; 4-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-isoxazol-3-ol; 4-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-1-methyl-1H-pyrazol-3-ol; 4-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-1-methyl-1H-pyrazol-3-ol; 1-Methyl-4-[3,4,5-trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-1H-pyrazol-3-ol; 4-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-1-methyl-1H-pyrazol-3-ol; oder 4-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-1-methyl-1H-pyrazol-3-ol.
  22. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur: 5-[2-(2-Amino-4-iod-phenylamino)-4-fluor-phenyl]-1-methyl-1H- [1,2,3]triazol-4-ol; 5-[2-(2-Amino-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-phenyl]-1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; 5-[2-(2-Amino-4-iod-phenylamino)-3,4,5-trifluor-phenyl]-1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; 5-[2-(2-Amino-4-iod-phenylamino)-5-brom-3,4-difluor-phenyl]-1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; 5-[2-(2-Amino-4-iod-phenylamino)-4-fluor-5-nitro-phenyl]-1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-3-methyl-3H-[1,2,3]triazol-4-ol; 5-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-3-methyl-3H-[1,2,3]triazol-4-ol; 3-Methyl-5-[3,4,5-trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-3H-[1,2,3]triazol-4-ol; 5-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-3-methyl-3H-[1,2,3]triazol-4-ol; 5-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-3-methyl-3H-[1,2,3]triazol-4-ol; 4-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-2-methyl-2H-pyrazol-3-ol; 4-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-2-methyl-2H-pyrazol-3-ol; 2-Methyl-4-[3,4,5-trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-2H-pyrazol-3-ol; 4-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-2-methyl-2H-pyrazol-3-ol; 4-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-2-methyl-2H-pyrazol-3-ol; 1-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4-methyl-1,4-dihydro-tetrazol-5-on; 1-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4-methyl-1,4-dihydro-tetrazol-5-on; 1-Methyl-4-[3,4,5-trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-1,4-dihydro-tetrazol-5-on; 1-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4-methyl-1,4-dihydro-tetrazol-5-on; 1-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-4-methyl-1,4-dihydro-tetrazol-5-on; 1-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; 1-[3,4- Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; 1-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; 1-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; oder 1-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-1H-[1,2,3)triazol-4-ol.
  23. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur: 3-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-2H-isoxazol-5-on; 3-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-2H-isoxazol-5-on; 3-[3,4,5-trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-2H-isoxazol-5-on; 3-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-2H-isoxazol-5-on; 3-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-2H-isoxazol-5-on; [5-Fluor-2-(2-oxo-2,3-dihydro-[1,2,3,5]oxathiadiazol-4-yl)-phenyl]-(4-iod-2-methyl-phenyl)-amin; [2,3-Difluor-6-(2-oxo-2,3-dihydro-[1,2,3,5]oxathiadiazol-4-yl)-phenyl]-(4-iod-2-methyl-phenyl)-amin; (4-Iod-2-methyl-phenyl)-[2,3,4-trifluor-6-(2-oxo-2,3-dihydro-[1,2,3,5]oxathiadiazol-4-yl)-phenyl]-amin; [4-Brom-2,3-difluor-6-(2-oxo-2,3-dihydro-[1,2,3,5]oxathiadiazol-4-yl)-phenyl]-(4-iod-2-methyl-phenyl)-amin; [5-Fluor-9-nitro-2-(2-oxo-2,3-dihydro-[1,2,3,5]oxathiadiazol-4-yl)-phenyl]-(4-iod-2-methyl-phenyl)-amin; 4-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4H-isoxazol-5-on; 4-[3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4H-isoxazol-5-on; 4-[3,4,5-Trifluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4H-isoxazol-5-on; 4-[5-Brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-phenyl]-4H-isoxazol-5-on; oder 4-[4-Fluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-nitro-phenyl]-4H-isoxazol-5-on.
  24. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  25. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer proliferativen Erkrankung.
  26. Verwendung nach Anspruch 25, wobei die proliferative Erkrankung aus Psoriasis, Restenose, einer Autoimmunerkrankung und Atherosklerose ausgewählt ist.
  27. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Krebs.
  28. Verwendung nach Anspruch 27, wobei der Krebs mit MEK in Verbindung steht.
  29. Verwendung nach Anspruch 27, wobei der Krebs Gehirn-, Brust-, Lungen-, Eierstock-, Pankreas-, Prostata-, Nieren- oder kolorektaler Krebs ist.
  30. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Verbesserung der Folgen eines Schlaganfalls.
  31. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Verbesserung der Folgen von Herzinsuffizienz.
  32. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Verringerung der Symptome einer Xenotransplantatabstoßung in der Folge einer Organtransplantation, Gliedmaßentransplantation, Hauttransplantation, Zelltransplantation oder Knochenmarktransplantation.
  33. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Osteoarthritis.
  34. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von rheumatoider Arthritis.
  35. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von zystischer Fibrose.
  36. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Hepatomegalie.
  37. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Kardiomegalie.
  38. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit.
  39. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Diabeteskomplikation.
  40. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von septischem Schock.
  41. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Virusinfektion.
  42. Verwendung nach Anspruch 41, wobei die Infektion eine HIV-Infektion ist.
  43. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Krebs in Kombination mit einer Therapie, die aus Strahlentherapie und Chemotherapie ausgewählt ist.
  44. Verwendung nach Anspruch 43, wobei die Chemotherapie einen Mitoseinhibitor umfasst.
  45. Verwendung nach Anspruch 44, wobei der Mitoseinhibitor aus Paclitaxel, Docetaxel, Vincristin, Vinblastin, Vinorelbin und Vinflunin ausgewählt ist.
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