TR201807861T4 - Kanser tedavisinde kullanım için bileşikler yapmak için yeni işlem. - Google Patents

Abstract

Burada açıklanmakta olan bir formül I bileşiğinin üretilmesi için bir işlemdir. Formül I'in bileşiği bir MEK inhibitörüdür ve dolayısıyla kanseri tedavi etmek için kullanılabilir.

Description

TARIFNAME KANSER TEDAVISINDE KULLANIM IÇIN BILESIKLER YAPMAK IÇIN YENI ISLEM Rüçhan Hakki rüçhan olarak talep eder.

Bulusun Alani Bulus, kanser gibi hyerprofiferatif hastaliklarin tedavisi için yararli olan MEK'yi inhibe eden bazi bilesiklerin yapilmasi için bir isleme iliskindir. Bu tür bilesikler Bulusun Arka Plani Abl kinaz inhibisyonu gibi, MEKl (M APK / E RKK inase) inhibisyonu, anormal ERK / MAPK yolagi sinyallemesinin neden oldugu kanserlerin tedavi edilmesi için ümit vaat eden bir stratejiyi temsil etmektedir (Solit ve digerleri, 2006; Wellbrock ve arkadaslari, 2004). MEK-ERK sinyal transdüksiyon kaskadi, büyüme faktörleri, sitokinler ve hormonlara yanit olarak hücre büyümesini, çogalmasini, farklilasmasini ve apoptosisi düzenleyen korunmus bir yoldur. Bu yol, insan tümörlerinde siklikla yukari regüle veya mutasyona ugramis olan Ras'in asagi akisinda çalisir. MEK Ras fonksiyonunun kritik bir efektördür. ERK / MAPK yolu tüm tümörlerin % 30'unda artmistir ve K-Ras ve B-RaFta onkojenik aktive edici mutasyonlar tüm kanserlerin Davies ve arkadaslari, 2002; Malumbres ve Barbacid, 2003). Insan kanserlerinin büyük bir kismi, malign melanomlarin % 66'si (B-RaI), % ve % 4'lük (B- Raf) pankreatik kanserler, % 50'sinde kolorektal kanser (kolon, özellikle, K-Ras:% , B-Raf:% 15),% 20 (K-Ras) akciger kanseri,% 27 (B-Raf) papiller ve anaplastik tiroid kanseri ve % endometriod yumurtalik kanserleri, lim ve Raf mutasyonlarini aktive eden liman. ERK yolunun inhibisyonu ve özellikle MEK kinaz aktivitesinin inhibisyonu, büyük ölçüde, hücre-hücre temasi ve motilitesinin azalmasinin yani sira vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ekspresyonunun asagi-regülasyonuna bagli olarak anti-metastatik ve anti-anjiyogenik etkilere yol açar.

Ayrica, dominant negatif MEK veya ERK'nin ifadesi, hücre kültüründe ve insan tümör ksenograftinin in Vivo primer ve metastatik büyümesinde görülen mutant Ras'in dönüstürme yetenegini azaltmistir. Bu nedenle, MEK-ERK sinyal transdüksiyon yolagi terapötik için hedefe uygun bir yoldur. MEK`yi hedef alan müdahale ve bilesikler önemli terapötik potansiyel sunmaktadir.

Buna göre, kanser tedavisi için MEK'yi inhibe eden bilesiklerin ve bu gibi bilesiklerin yapilmasi için islemlerin tanimlanmasi için sürekli bir ihtiyaç vardir.

Bulusun Özeti Burada formül I: R4 ÜH E11 R3`-L ,2 ,Nm M R1 `R2 R5” %533:: ' bilesiklerini yapmak için bir islem saglanmistir burada: Halka A, her biri bagimsiz olarak hidrojen, halo, (Ci-C8) alkil, halo (Cl-C8) alkil, hidroksi, (Cl-C6) alkoksi ve halo (Cl-C6) alkoksi ile seçilen R6, R7, R8 ve R9'dan seçilen bir, iki, üç veya dört grup ile istege bagli olarak ikame edilen bir arilen veya heteroarildir; X, alkil, halo, halo (Cl-C8) alkil veya halo (Cl-C6) alkoksidir; R1, R2, R3 ve R4'ün her biri bagimsiz olarak hidrojen, (Cl-C8) alkil veya halo (C1- C8) alkildir; R5, hidrojen, halo veya (Cl-C8) alkildir, formül IIa-l'e ait bir bilesigin, formül I'in bir bilesigini temin etmek üzere formül II- l'in bir bilesigi ile temas ettirilmesini içerir, burada X ve R5 yukarida tanimlandigi gibidir ve bu formülde, RIO, F, Br, Cl, I'dir veya -OSOZ-CF3 dir ve Rll H veya koruyucu bir gruptur.

Bulusun ayrintili açiklamasi Kisaltmalar ve Tanimlar Asagidaki kisaltmalar ve terimler, belirtilen anlamlara sahiptir: Kisaltma Anlami Ac: Asetil Boc: Tert-butoksikarbonil Br: Genis ° C: Derece Santigrat calcd: hesaplanmis CBZ: KarboBenZoksi : benziloksikarbonil Dd: Çiftlerin Duble ddd :Çiftler iki katina Duble dt: Üçlü Duble DMF: N, N -Dimetilformamid DMSO: Dimetil sülfoksit Dppf: 1,1'-bis (difenilfosfano) ferrosen EA: Elemental Analizi Eq: Esdegeri Fmoc: Florenilmetiloksikarbonil H veya hr: saat HPLC: Yüksek basinçli sivi kromatografisi H2: Hidrojen LiHMDS: Lityum bis (trimetilsilil) azit M: Molar veya molarite M: Multiplet MHZ: Megahertz (frekans) Min: Dakika mL: Mililitre Mp: erime noktasi m / z: kütle sarj orani pL: Mikrolitre M01: M01 MS: Kütle spektral analizi N22 Azot N: Normal veya normal nM: Nanomolar NMR: Nükleer manyetik rezonans spektroskopisi Pd / C: Karbon üzerinde Palladyum Q :Quartet RT: Oda sicakligi S :Singlet Soln: Solüsyon S / C: Substrat / katalizör orani t veya tr: Triplet/üçlü THF: Tetrahidrofuran TLC: Ince tabaka kromatografisi v / v :Birime hacim sembolü tek bir bag anlamina gelir, "=" bir çift bag anlamina gelir.

Kimyasal yapilar tasvir edildigi veya tarif edildigi zaman, aksi açikça belirtilmedikçe, tüm karbonlarin, dörtlü bir degere uymasi için hidrojen ikamesine sahip oldugu varsayilmaktadir. Örnegin, asagidaki semanin sol tarafindaki yapida, ima edilen dokuz hidrojeni vardir. Dokuz hidrojenin sag yapisinda tasvir edilmistir. Bazen bir yapinin içindeki belirli bir atom, formül (I) formunda, bir hidrojen veya hidrojen (örnegin, açikça tanimlanmis hidrojen), örnegin, -CH2CH2- gibi bir hidrojene sahip olarak tarif edilir. Bu konuda siradan bilgiye sahip kisilerce anlasilacagi gibi, söz konusu açiklayici teknikler, kimya sanayinde, karmasik yapilarin tanimlanmasina kolaylik ve basitlik saglamak için yaygindir.

Bir "R" grubu, örnegin formülde oldugu gibi bir halka sisteminde I'yüzer" olarak tasvir edilirse, daha sonra, aksi belirtilmedikçe, bir "R" ikame edicisi halka sisteminin herhangi bir atomu üzerinde yer alabilir, kararli bir yapi olusturuldugu sürece resmedilmis, zimni veya açikça tanimlanmis bir hidrojenin halka atomlarindan birinden ikame edildigi varsayilir.

Bir "R" grubu, örnegin formüllerde oldugu gibi, birlesik bir halka sistemi üzerinde yüzen olarak tasvir edilirse, daha sonra, aksi belirtilmedikçe, bir "R" ikamesi, sabit bir yapi olusturuldugu sürece, tasvir edilen bir hidrojenin (örnegin yukaridaki formülde -NH-), ima edilen hidrojenin (örnegin, yukaridaki formülde oldugu gibi, hidrojenlerin gösterilmedigi, ancak mevcut oldugu anlasilan] veya halka atomlarindan birinden açikça tanimlanmis hidrojenin (örnegin, yukaridaki formülde, 'Z', CH'ye esittir) ikame edildigi varsayilarak, kaynasmis halka sisteminin herhangi bir atomunda yer alabilir.

Gösterilen örnekte, "R" grubu, kaynasmis halka sisteminin 5 üyeli veya 6 üyeli halkasinda bulunabilir. "R" grubu, Örnegin formülde oldugu gibi, doymus karbon içeren bir halka sistemi üzerinde mevcut oldugu zaman tasvir edildigi zaman, burada, bu örnekte "y" birden fazla olabilir; her biri, halihazirda resmedilmis, zimni veya açikça tanimlanmis bir sekilde tanimlanmis bir hidrojenin yerini alir; daha sonra, aksi sekilde tanimlanmadikça, elde edilen yapinin stabil oldugu yerde, iki "R" ayni karbon üzerinde bulunabilir. Basit bir örnek, R'nin bir metil grubu oldugu zaman, tasvir edilen halkanin bir karbonu üzerinde (bir "halka" karbon) bir geminal dimetil bulunabilir. Baska bir örnekte, bu karbon da dahil olmak üzere, ayni karbon üzerindeki iki R, bir halka olusturabilir, böylece, asagidaki formüle göre tasvir edilen halka ile bir spirosiklik halka (bir "spirosiklil" grubu) yapisi yaratir. heksil ve heptil gibi bir ila sekiz karbon atomlu bir dalli veya düz hidrokarbon zincirini belirtir. (Cl-C6) alkil tercih edilir. bir (Cl-C6) alkil grubudur. Alkoksi gruplarinin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, metoksi, etoksi, izopropoksi ve benzeri yer alir. gibi (Ci-C6) alkoksidir. az birinin aromatik oldugu, alti ila on dört üyeli, tek veya iki karbosiklik bir halka anlamina gelir. Aksi belirtilmedikçe, grubun valansi, izin veren radikal, degerlilik kurallari içindeki herhangi bir halkada yer alabilir. Temsili örnekler arasinda fenil, naftil ve indanil ve benzeri yer alir. burada monosiklik halka aromatiktir ve bisiklik halka içindeki halkalardan en az biri aromatiktir. Temsili örnekler arasinda fenilen, naftilen ve indanilen ve benzeri yer halka karbonlu tek bir doymus karbosiklik halkayi belirtir. Sikloalkil istege bagli olarak bir veya daha fazla ikame edici ile, tercihen bir, iki veya üç ikame edici ile ikame edilebilir. Tercihen, sikloalkil ikame edicisi, (Cl-C6) alkil, hidroksi, (Ci-C6) alkoksi, halo (Ci-C6) alkil, halo (C1-C6) alkoksi, halo, amino, mono- ve di (C1-C6) alkilazi, hetero (Ci-C6) alkil, asil, aril ve heteroarildir. bir -C (0) -ORC grubu anlamina gelir. seçilen bir veya daha fazla, tercihen bir, iki, üç veya dört halka heteroatomu içeren 5 ila 14 halka atomunun bir monosiklik, kaynasik bisiklik veya kaynasik trisiklik, monovalent radikali anlamina gelir ve kalan halka atomlari karbonludur, burada bir monosiklik radikal içeren halka aromatiktir ve burada bir bisiklik veya trisiklik radikali içeren kaynasmis halkalardan en az biri aromatiktir. Bir bisiklik veya trisiklik radikal içeren herhangi bir aromatik olmayan halkanin bir veya iki halka karbon atomu bir -C (0) -, -C (S) - veya -C (= NH) - grubu ile degistirilebilir. RX, hidrojen, alkil, hidroksi, alkoksi, asil veya alkilsülfonildir. Aksi belirtilmedikçe, degerlik, heteroaril grubunun herhangi bir halkasinin herhangi bir atomunda, izin veren degerlik kurallarinda bulunabilir. Özellikle, degerlik noktasi nitrojen üzerinde oldugunda, Rx yoktur. Daha spesifik olarak, heteroaril terimi, bunlarla sinirli olmamak üzere, 1,2,4-triazolil, 1,3,5-triazolil, fitalimidil, piridinil, pirrolil, imidazolil, tienil, dihidro-lH-indol-S-il ve benzerleri dahil), izoindolil, indolinil, izoindolinil, benzimidazolil, benzodioksol-4-il, benzofuranil, sinolinil, indolizinil, naftiridin-3-il, fitalazin-3-il, fitalazin-4-il, pteridinil, purinil, kinazolinil, kuinoksalinil, tetrazoil, pirazolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, benzoksazolil, kinolinil, izokinolinil, tetrahidroizokinolinil (örnegin, tetrahidroizokinolin-4-il veya tetrahidroizokinolin-6-il ve benzerleri dahil), pirrolo il ve benzeri), benzopiranil, tiyazolil, izotiazolil, tiadiazolil, benzotiazolil, benzotiyenil ve türevleri f veya N-oksit veya bunun korunmus bir türevini içerir. olarak seçilen bir veya daha fazla, tercihen bir, iki, üç veya dört halka heteroatomu içeren 5 ila 14 halka atomlu bir monosiklik, kaynasik bisiklik veya kaynasik trisiklik, iki degerlikli bir radikal anlamina gelir ve kalan halka atomlari karbondur, burada bir monosiklik radikal içeren halka aromatiktir ve burada bir bisiklik veya trisiklik radikali içeren kaynasmis halkalardan en az biri aromatiktir. Bir bisiklik veya trisiklik radikal içeren herhangi bir aromatik olmayan halkanin bir veya iki halka karbon atomu bir -C (0) -, -C (S) - veya -C (= NH) - grubu ile degistirilebilir. R19, hidrojen, alkil veya alkenildir. Aksi belirtilmedikçe, valanslar, heteroarilen grubunun herhangi bir halkasinin herhangi bir atomunda, izin veren degerlik kurallari üzerinde bulunabilir. Özellikle, degerlik noktasi nitrojen üzerinde oldugunda, Rx yoktur. Daha spesifik olarak, heteroaril terimi, bunlarla sinirli olmamak üzere, tiyen-diil, benzo [d] izoksazol-diil, benzo [d] izotiazol-diil, lH-indazol-diil (istege bagli olarak R 19 ile Nl konumunda ikame edilir), benzo [d] oksazol-diil, benzo [d] tiazol-diil, l H-benzo [d] imidazol-diil (istege bagli olarak Rl9 ile Nl pozisyonunda ikame edilmis), l H-benzo imidazo [1,2-a] piridin-diil, sinnolin-diil, kinolin-diil, piridin-diil, l-oksido- piridin- diil, [1, 2,4] triazolo [4,3-a] piridin-diil ve 2,3-dihidroimidazo [1,2-a] piridin-diil ve benzerleridir. substrattan farkli bir fazda hareket eden bir geçis metali hidrojenasyon katalizörünü belirtir. Özellikle geçis metali hidrojenasyon katalizörü kati fazdadir. "Destek", sadece yüzey alaninin arttirilmasi için metalin yayildigi bir yüzey olabilir. Destekler, yüksek yüzey alanina, en yaygin olarak alüminaya veya çesitli karbon türlerine sahip gözenekli malzemelerdir. Desteklerin diger örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, silikon dioksit, titanyum dioksit, kalsiyum karbonat, baryum sülfat, diyatomeli toprak ve kil bulunur. Baska bir destek yoksa metalin kendisi de destek olarak hareket edebilir. Daha spesifik olarak "heterojen geçis metali hidrojenasyon katalizörü" terimi, bunlarla sinirli olmamak üzere, bir Raney katalizörü, Pd / C, Pd (OH) 2 / C, Pd (OAC) -poliüre mavisi kapsülleri (NP Pd (0) Encat TM 30), Au / TiOZ, Rh/ C, Ru / A1203, lr / CaC03 ve Pt/ C veya bunlarin bir karisimini içerir. NP Pd (O) Encat TM 30, poliüre matris içinde mikrokapsüllenmis Palladyum (0) olup, Sigma Aldrich'den Ürün Numarasi 653667 olarak temin edilebilir. Bu katalizör, suda yaklasik 2 nm boyutunda palladyumun yüzde 45'lik bir karisimi olarak mevcuttur, tipik olarak 0.4 mmol / g Pd (0) (kuru bazda) içerir, burada birim agirlik su agirligini bir düzenlemede, "heterojen geçis metali hidrojenasyon katalizörü", sülfür ile önceden islemden geçirilmemistir. hidrürlerin alkali metal tuzlari gibi bir pKa> 13 ile konjugat bazlarini belirtir, özellikle güçlü bazlar lityum, sodyum, potasyum, rubidyum veya sezyum tuzlari, karbanyon, alkoksitler, amidler, hidroksitler ve hidritleri kasteder. Bulusa göre daha özel olarak kuvvetli baz, sodyum, potasyum veya lityum amid veya fenillityumu özellikle butillityum, t-butillityum, lityum diizopropilamid, lityum bis (trimetilsilil) amid, lityum dietilamid, potasyum-butoksit, lityum t-bütoksit, sodyum amit ve sodyum hidriti ifade eder. Daha da özellikle, güçlü baz, bütillityum, lityum diizopropilamit, lityum bis (trimetilsilil) amid veya lityum dietilamiddir. gelir. Kuvvetli asitler, bunlarla sinirli olmamakla birlikte sunlari içerir: sülfürik asit fosforik asit (H3PO4) ve bunlarin kombinasyonlaridir. Özellikle, güçlü asit H2SO4 veya hidrohalojenik asittir, burada X "Br veya Cl'dir. Özellikle güçlü asit HCl'dir. Özellikle su içindeki HCl konsantrasyonu % 10 ila % 90, daha özel olarak % 20 ila % 40, daha da özellikle % 37 araligindadir.

”Amino koruyucu gruplar", bir Ci-CGalkoksikarbonil, C3-C65ikloalkiloksikarbonil, feniloksikarbonil veya toluensülfonil gibi bir asit veya baz kararsiz amino koruma gruplarini ifade eder. Özellikle "amino koruyucu gruplar" in örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamakla birlikte tert-bütoksikarbonil (Boc), benziloksikarbonil (Cbz), p-Toluenesülfonil (Ts) ve florenilmetiloksikarbonil (FMoc) yer alir. Özellikle ve Theodora W. Greene, Greene'in Organik Sentezde Koruyucu Gruplari, 4. Baski (2006)). Özellikle, yukaridaki tanimlarin verildigi terimler için Örneklerde spesifik olarak örneklendirilenler bulunmaktadir.

Burada tarif edilen reaksiyonlarin her biri için "Verim", teorik verimin bir yüzdesi olarak ifade edilir.

Burada açiklanan ve / veya talep edilen islem adimlarindan veya sekanslarindan herhangi biri, inert gaz atmosferi altinda, daha özel olarak argon veya nitrojen altinda gerçeklestirilebilir. Ek olarak, mevcut bulusun yöntemleri, yari sürekli veya sürekli islemler olarak, daha tercihen sürekli süreçler olarak gerçeklestirilebilir.

Ayrica, burada tarif edilen islem asamalarinin ve sekanslarin birçogu teleskoplanabilir.

Bulusun düzenlemeleri Mevcut bulus, formül IIa-l'e ait bir bilesigin, formül II-l'e ait bir bilesik ile temas ettirilmesini içeren, X ve R5'in yukarida tanimlandigi gibi oldugu ve bu formülde, R formülünün bir bilesiginin hazirlanmasi için bir islem saglar, burada R '0 F, C1, Br, I veya -OSOZ-CF3'tür ve diger degiskenler daha önce tanimlandigi gibidir.

Bir düzenlemede, formül IIa-l*e ait bir bilesikte X ve R5'in her biri bagimsiz olarak F, Cl, Br veya I'dir. Baska bir düzenekte X, F'dir ve R5, I'dir.

Bir düzenekte formül II-l'e ait bilesik, formül II-2'ye ait bilesiktir; burada Rll H veya koruyucu bir gruptur ve A Halkasi istege bagli olarak her biri bagimsiz olarak halo, (Cl-C8) alkil, (Ci-C6) alkoksi ve halo (Ci-C6) alkoksi arasindan seçilen R6, R7, R8 ve R9'dan seçilen bir, iki, üç veya dört grup ile ikame Bu bulusun özel bir düzenlemesinde, Halka A fenil veya piridildir. Daha özel olarak, Ring A, her biri bagimsiz olarak F, Cl, Br, I, alkil, haloalkil, alkoksi veya haloalkoksi olan R12a ve Rl2b ile ikameli fenildir.

Baska bir düzenlemede, formül lI-l'e ait bilesik, formül Il-3'e ait bilesiktir; R1Za/Q/ burada R1 1 daha önce tanimlandigi gibidir ve RIO, F, C1, Br, I veya OSOZCFS'tür ve R12a ve R12b'nin her biri bagimsiz olarak F, C1, Br, I, alkil, haloalkil, alkoksi veya haloalkoksidir.

Formül II-l, II-2 veya II-3'e ait bilesigin bir düzenlemesinde, RIO, F, Cl, Br veya I'dir ve R12a ve R12b'nin her biri bagimsiz olarak F, Cl, Br, I, alkil, haloalkil, alkoksi veya haloalkoksidir.

Formül II-l, II-2 veya II-3'e ait bilesigin bir baska düzenlemesinde, RlO, F`dir ve R12a ve R12b'nin her biri bagimsiz olarak F, Cl, I, alkil veya alkoksidir.

Baska bir düzenlemede, formül II-l, II-2 veya II-3'e ait bilesik, RIO, F ve R12a ve R12b'nin her biri bagimsiz olarak F, Cl, [ veya alkildir.

Bir düzenlemede, bu bulus, asagidaki formüle sahip bir formül II bilesiginin, asagida tarif edilen bir formül II bilesigi ile temas ettirilmesini içeren bir formül I 'bilesiginin hazirlanmasi için bir islem saglar.

Baska bir düzenekte mevcut bulus, formül 1 'in bir bilesiginin, bir formül ll bilesiginin güçlü bir baz varliginda temas ettirilmesini içeren bir formül I' bilesiginin hazirlanmasi için bir islem saglar. Özel bir düzenlemede, kuvvetli baz, butillityum, t- bütillityum, lityum, sodyum veya mono veya bis ikameli alkil veya aromatik aminlerin ve sililalkil veya sililaromatik aminlerin potasyum tuzlarindan olusan gruptan seçilir.

Daha özel bir düzenlemede, güçlü baz, diizopropil amin, bis (trimetilsilil) amin, dietilamin ve dimetilaminin lityum, sodyum veya potasyum tuzlarindan olusan gruptan seçilir.

Baska bir düzenlemede, güçlü baz bis (trimetilsilil) aminin lityum, sodyum ve potasyum tuzlarindan olusan gruptan seçilir.

Baska bir düzenlemede, güçlü baz, lityum diizopropilamit, lityum bis (trimetilsilil) amid ve lityum dietilamidden olusan gruptan seçilir. Daha özel olarak, baz, lityum bis (trimetilsilil) amiddir.

Teknikde tecrübeli bir kisi, bu ve diger düzenlemelerde, güçlü bazin ticari olarak elde edilebilecegini ya da geleneksel metotlarm yerinde üretilebildigini anlayacaktir.

Bir formül II bilesiginin bir formül Ha bilesigi ile reaksiyonu tipik olarak bir çözücü varliginda gerçeklestirilir. Tipik olarak, çözücü eter benzeri bir çözücüden (öm., Tetrahidrofuran, diizopropil eter, t-bütilmetil eter, dibütil eter, dimetil asetal, dioksan veya 2-metil tetrahidrofuran (2-MeTHF)) olusan gruptan; bir aromatik çözücü (örn., tolueii veya t-butil-benzen), bir alifatik hidrokarbon çözücü (örn., heksanlar, heptanlar veya pentan); doymus bir alisiklik hidrokarbon çözücü (ör., sikloheksan veya siklopentan); ve polar bir aprotik çözücü (örn., dimetilformamid veya dimetil sülfoksit) veya bunlarin bir karisimindan seçilir. Tercih edilen çözücüler toluen ve tetrahidrofuran içerir. Özel bir düzenlemede, çözücü, tetrahidrofurandir.

Formül Ila'nin bilesigi genellikle ticari olarak temin edilebilir veya teknikte uzman kisilerce iyi bilinen yöntemler kullanilarak kolaylikla hazirlanabilir. Örnegin, formül (CASRN) 29632-74-4) olarak temin edilebilir.

Tipik bir prosedürde, lityum bis (trimetilsilil) amid (LIHMDS) gibi kuvvetli bir baz, formül II-l'e ait bir bilesik ve 2-flor0-4-iy0d0 anilin gibi bir bilesik gibi bir karisima THF gibi uygun bir eter benzeri çözücü içinde ilave edilir. Reaksiyon karisimi tipik olarak sulu asit, tipik olarak sulu sülfürik asit veya hidroklorik asit ile söndürülür ve daha sonra formül 1 'in bir bilesigi gibi bir formül I bilesigini temin etmek üzere geleneksel yöntemlere göre islenir.

Baska bir yönüyle bu bulus, formül III'e ait bir bilesigin korumasinin kaldirilmasini içeren bir formül II bilesiginin hazirlanmasi için bir islem saglar.

Bir düzenlemede korumanin kaldirilmasi, H2 in kullanilarak heterojen bir hidrojenasyon geçis metali katalizörü varliginda veya MeCN veya Na / NH3 varliginda kloroetil kloroformat ile isleme tabi tutularak uygun bir çözücü içinde gerçeklestirilir. Tercihen, korumanin kaldirilmasi, HCI ya da asetik asit ya da bunlarin bir karisimi gibi bir organik asit varliginda reaksiyonu hizlandiran katalitik hidrojenoliz ile gerçeklesir. Daha özel olarak, korumanin kaldirilmasi, uygun bir çözücü varliginda ve hidroklorik asit veya asetik asit veya bunun bir karisimi gibi bir asit varliginda hidrojenoliz yoluyla gerçeklestirilir. En özellikle, korumanin kaldirilmasi HCl ve asetik asit varliginda gerçeklestirilir.

Heterojen hidrojenasyon geçis metali katalizörü, teknikte bilinen herhangi bir katalizör olabilir. Katalist tipik olarak bir Raney katalizörü, Pd/C, Pd(OH)2/C, Pd(OAc)2 poliüre mikrokapsulleri (NP Pd(0) EncatTM 30), Au/TiOZ, Rh/C, Ru/A1203, Ir/CaCO3, ve Pt/C veya bunlarin bir karisimindan olusan gruptan seçilen heterojen bir geçis metali katalizörüdür.. NP Pd (0) Encat TM 30, poliüre matrisinde mikrokapsüllenmis Palladyum (0) olup, Sigma Aldrich'den Ürün Numarasi 653667 olarak temin edilebilir.

Daha özel olarak, hidrojenasyon katalizörü, bir Raney katalizörü, Pd / C, Pd (OH)2 / C, Au /T102, Rh / C, Ru / Al203, Ir / CaC03 ve Pt / C'den veya bunlarin bir karisimindan olusan gruptan seçilir. Daha özel olarak, hidrojenasyon katalizörü Pd / C, Pd (OH)2 / C, Au /Ti02, Rh / C, Ra-Ni veya Pt / C'dir. En özellikle, hidrojenasyon katalizörü Pd / C veya Ra-Ni'dir. Palladyum, formül Ill'e ait bilesik ile ilgili olarak ör.

Katalitik hidrojenoliz için katalizör yüklemesi tipik olarak agirlikça % 0.1 ila % `dir. Daha tipik olarak, katalitik hidrojenoliz için katalizör yüklemesi tipik olarak agirlikça % 5 ila % 15`tir.

Belirtildigi gibi, katalitik hidrojenoliz uygun bir çözücü varliginda gerçeklestirilebilir.

Uygun çözücüler arasinda alkoller (örnegin, metanol veya etanol), eterler (örn.

Tetrahidrofuran, diizopropil eter, t-butilmetil eter, dibutil eter, dimetil asetal veya dioksan), ester (örn., Etil asetat), aromatik hidrokarbonlar (Örn., Toluen veya t-butil - benzen), alifatik hidrokarbonlar (örnegin heksanlar, heptanlar veya pentan), doymus alisiklik hidrokarbonlar (örnegin siklohekzan veya siklopentan) ve aprotik polar çözücüler (örnegin dimetilformamid veya dimetil sülfoksit) ve bir mineral veya organik asit ortak katalizörü) tek basina ya da bir karisim olarak, bulunur. Daha özel olarak, çözücü istege bagli olarak su varliginda toluen, etil asetat veya tetrahidrofuran veya bunlarin bir karisimidir. Özel bir düzenlemede, çözücü bir tetrahidrofuran ve etil asetat karisimidir. Baska bir özel düzenlemede, çözücü tolüendir.

Katalitik hidrojenoliz tipik olarak 0 ila 50 ° C arasindaki bir sicaklikta gerçeklestirilir.

Daha tipik olarak korumanin kaldirilmasi 10 ila 40 ° C arasindaki bir sicaklikta gerçeklestirilir. Özel bir düzenlemede, sicaklik 15 ila 25 ° C arasindadir.

Tipik olarak, H2 en az 0.1 bar basinçta ve daha tercihen 0.1 ila 100 bar arasinda bir basinçta eklenmistir. Daha özel olarak, HZ, 0.2 bar ila 30 bar arasindaki bir basinçta ilave edildi ve daha özel olarak, H2, 1 ila 10 bar arasinda bir basinçta ilave edildi.

Tercih edilen bir düzenlemede H2, yaklasik 2 barlik bir basinçta eklenmistir.

Baska bir yönüyle bu bulus, formül IV'e ait bir bilesigin, formül IVa'ya ait bir bilesik ile temas ettirilmesini içeren, formül III'e ait bir bilesigin hazirlanmasi için bir yöntem Formül IVa'ya ait bilesik (CASRN 157373-08-5) genel olarak ticari kaynaklardan temin edilebilir veya uzman bir kisi tarafindan kolaylikla hazirlanabilir. Örnegin, formül [Va bilesigi, piridin, dimetilformamit, trietil amin veya diizopropiletil amin gibi bir katalizör varliginda tionil klorür veya oksalil klorür veya benzerleri kullanilarak karsilik gelen karboksilik asitten (CASRN 61079-72-9) hazirlanabilir.

Baska bir düzenekte mevcut bulus, formül IV'e ait bir bilesigin, formül IV'ün bir bilesigi ile bir bazin varliginda temas ettirilmesini içeren bir formül III bilesiginin hazirlanmasi için bir islem saglar.

Bulusun özel bir düzenlemesinde, baz, tercihen bir alkali veya alkali toprak metal hidroksit, fosfat veya karbonat olan bir inorganik bazdir. Daha özel olarak, inorganik baz, LiOH, NaOH, KOH, CsOH, NH40H, RbOH, Mg (OH)2, Ca (OH)2, Ba (OH)2, Özel bir düzenlemede, baz K3PO4, K2C03 veya KOH'dir. Daha özel bir düzenlemede, baz K3PO4, KgCOg veya KOH'dir. Baz genellikle su içinde bir karisim olarak kullanilir.

Bir düzenlemede, reaksiyon, bazin varliginda uygun bir çözücü içinde gerçeklestirilir.

Bir düzenlemede, çözücü bir eter (öm. Tctrahidrofuran, diizopropil eter, t-bütilmetil eter, dibutil eter, dimetil asetal veya dioksan, 2-MeTHF); metanol veya etanol veya benzerleri gibi bir alkol; toluen; veya bunlarin bir karisimini içeren gruptan seçilir. Özel bir düzenlemede, çözücü tolüendir. Baska bir özel düzenlemede, çözücü bir tetrahidrofuran ve su karisimidir. Reaksiyon tipik olarak yaklasik 10 ila 20 ° C'lik bir sicaklikta gerçeklestirilir.

Bir formül IVa bilesiginin hazirlanmasi için bir islem, formül IVb'ye ait bir bilesigin, piridin, dimetilformamit, trietil amin veya diizopropiletil amin gibi bir katalizör varliginda, oksalil klorit, tionil klorür veya benzerleri ile reaksiyona sokulmasini içerebilir.

Bilesik IVb ila IVa'nin dönüsümü, piridin veya dimetilformamid varliginda, özellikle eser miktarda piridin varliginda gerçeklestirilebilir, daha özel olarak, yaklasik 0.001 ila 0.02 esdeger piridin kullanilir, özellikle yaklasik 0,005 piridin esdeger kullanilir.

Baska bir yönünde mevcut bulus, formül V'in bir bilesiginin korumasinin kaldirilmasini içeren, formül IV`ün bir bilesiginin hazirlanmasi için bir islem saglar. burada PG bir amino koruma grubudur. Bir düzenlemede, amino koruma grubu bir FMoc, CBz veya BOC koruma grubudur. Özel bir düzenlemede, amino koruyucu grup bir BOC koruma grubudur.

Formül V'e ait bir bilesigin korumasinin kaldirilmasi, bir alkol (öm., Metanol veya etanol), bir eter benzeri çözücü (örn. Tetrahidrofuran, diizopropil eter, t-bütilmetil eter, dibutil gibi) bir çözücü, eter, dimetil asetal veya dioksan), ester benzeri çözücü (örn., etil asetat), aromatik çözücü (örn., toluen veya t-butil-benzen), bir alifatik hidrokarbon çözücü (örnegin heksanlar, heptanlar veya pentan), doymus bir alisiklik hidrokarbon çözücü (örnegin sikloheksan veya siklopentan), tercihen metanol, etanol, izopropanol, tert-bütanol, tetrahidrofuran, 2-metiltetrahidr0furan varliginda, bir aprotik polar çözücüler (örnegin dimetilformamit) veya dimetil sülfoksit ve bir mineral veya organik ortak katalizör, toluen veya dimetilformamit ve hidroklorik asit veya asetik asit varliginda gerçeklestirilebilir.

Belirli bir düzenlemede korumanin kaldirilmasi, güçlü bir mineral veya organik asit, özellikle tritloroasetik asit, methansülfonik asit, p-toleransensülfonik asit, Lewis asitleri, özellikle trialkilsilil iyodürler, trimetilsilil halojenürler, boron trifororit dietil eterat, çinko halidler, kalay halojenürler veya bir inorganik asit varliginda bir çözücü içinde gerçeklestirilir. Daha özel olarak asit, sülfürik asit, HBr veya HCl'dir. Yaygin kosullar arasinda HCl / dioksan, trifloroasetik asit / metilen klorür bulunur. Bir düzenlemede korumanin kaldirilmasi, sulu HC] ve toluen içeren heterojen bir karisim içinde gerçeklestirilir.

Baska bir yönüyle bu bulus, formül VI'ya ait bir bilesigin hazirlanmasi için, burada PG, formül VI'ya ait bir bilesigin indirgenmesini içeren, bir amino koruma grubu olan bir islem sunmaktadir.

Bir düzenlemede, reaksiyon bir indirgeyici madde varliginda gerçeklesir. Indirgeyici madde, borohidridlerden olusan gruptan seçilebilir. Özellikle indirgeyici madde NaBH4, NaBH (OAc)3 ve NaBHgCN'den olusan gruptan seçilir. Daha tercihen, indirgeyici madde tipik indirgeyici aminasyon prosedürlerinde kullanilan kosullar altinda NaBH3CN veya NaBH4 ve LiCN, NaCN veya KCN'dir. Tipik bir indirgeyici aminasyon prosedürü, bir amin ve bir karbonil bilesiginin, NaBH4, LiBH4, NaBH3CN, Zn (BH4)2, sodyum triasetoksiborohidrit gibi bir kompleks metal hidrid hafif asidik kosullar altinda, veya 1-5 arasi bir pH degerinde, daha sonra metal hidrit ile indirgenen ara iminyum tuzu olusumunu hizlandiran uygun bir metal hidridin veya boran / piridinin mevcudiyetinde, ara iminyum tuzunun olusumunu tesvik eden, uygun bir sekilde birlestirilmesi ile ilgilidir. Daha tercihen, indirgeyici madde NaBH3CN'dir.

Formül V'e ait bir bilesigin hazirlanmasi, bir alkol çözücü (örn., Metanol veya etanol) gibi bir çözücü, eter benzeri bir çözücü (öm. Tetrahidrofuran, diizopropil eter, t- butilmetil eter, dibütil eter, dimetil asetal veya dioksan), ester benzeri çözücü (örn., etil asetat), aromatik çözücü (örn., tolüen veya t-bütil-benzen), bir alifatik hidrokarbon çözücü (örnegin heksanlar, heptanlar veya pentan), doymus bir alisiklik tercihan metanol, etanol, izopropanol, tert-butanol, tetrahidrofuran, 2-metiltetrahidr0furan varliginda, hidrokarbon çözücü (örn., sikloheksan veya siklopentan), bir aprotik polar çözücüler (örn., dimetilformamit) veya dimetil sülfoksit ve bir mineral veya organik ortak katalizör toluen veya dimetilformamid varliginda gerçeklesebilir.

Baska bir açidan mevcut bulus, formül VII`ye ait bir bilesigin (CASRN 106565-71-3) formül VIIa'ya ait bir bilesik ile reaksiyona sokulmasini içeren, formül VI'ya ait bir bilesigin hazirlanmasina yönelik bir islem saglar; burada PG Fmoc, Cbz veya Boc veya benzeri gibi bir amino koruyucu gruptur.

Formül VIIa'nin bilesigi genel olarak ticari kaynaklardan elde edilebilir veya teknikte uzman kisilerce iyi bilinen yöntemler kullanilarak kolayca hazirlanir. (Bakiniz, örnegin, Rice, K. ve dig. Med. Chem. Lett. 2012, 3, 416 ve Podlech, J. ve Seebach, D.

Helv. Chim. Açta 1995, 1238). Örnegin, bilesik Formül VIIa'nin PG`si olan BOC, Sigma Aldrich'den l-Boc-azetidinon (tert-bütil 3-okso-l-azetidinkarboksilat, CASRN 398489-26-4) seklinde ticari olarak temin edilebilir. Benzer sekilde, formül Vll'ye ait bilesik genel olarak ticari kaynaklardan elde edilebilir veya teknikte uzman kisilerce iyi bilinen yöntemler kullanilarak kolayca hazirlanir. (Bakiniz, örnegin, R. R. Guz ve bilesik, (3S, SR, 8aS) -3-fenil-hekzahidro-oksazolo [3,2-a] piridin-karbonitril (CAS Reg. No. 106565-71-3) olarak Sigma Aldrich'den ticari olarak temin edilebilir.

Bir düzenlemede, reaksiyon bir bazin varliginda uygun bir çözücü içinde gerçeklestirilir. Bir düzenlemede, çözücü, tetrahidrofuran, diizopropil eter, t-bütilmetil eter, dibütil eter, dimetil asetal, dioksan veya 2-MeTHF veya bunlarin karisimlari gibi tek basina veya bir polar aprotik çözücü ile, l,3-Dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2 (1 H) - pirimidinon (DMPU) gibi, birlikte kullanilan eterler arasindan seçilen polar bir aprotik çözücüdür. Özel bir düzenlemede, çözücü, DMPU ile kombinasyon halinde kullanilan THF'dir.

Bu ve diger düzenlemelerde, baz, mono veya bis ikameli alkil veya aromatik aminlerin ve sililalkil veya sililaromatik aminlerin lityum, sodyum veya potasyum tuzlari gibi bir amin bazdir. Özel bir düzenlemede, güçlü baz, diizopropil amin, bis (trimetilsilil) amin, dietilamin ve dimetilaminin lityum, sodyum veya potasyum tuzlarindan olusan gruptan seçilir. Baska bir düzenlemede, güçlü baz bis (trimetilsilil) aminin lityum, sodyum ve potasyum tuzlarindan olusan gruptan seçilir. Daha özel olarak, güçlü baz, lityum diizopropilamit, lityum bis (trimetilsilil) amid ve lityum dietilamidden olusan gruptan seçilir. Daha özel olarak, baz, lityum diizopropilamittir.

Reaksiyon tipik olarak düsük sicaklikta gerçeklestirilir. Bir düzenlemede, reaksiyon sicakligi yaklasik 0 ila -80 ° C'dir. Baska bir düzenlemede, reaksiyon sicakligi yaklasik -20 ila -80 ° C'dir. Daha tercih edilen bir düzenlemede, reaksiyon sicakligi yaklasik -50 ila -80 ° C'dir. Tercih edilen baska bir düzenlemede, reaksiyon sicakligi yaklasik -70 ila -80 ° C'dir.

Baska bir düzenekte mevcut bulus, asagidaki asamalari içeren formül V'in bir bilesiginin hazirlanmasi için bir islem saglar: 1) formül VII'ye ait bir bilesigin, formül VI'ya ait bir bilesik saglamak üzere, daha önce tarif edildigi gibi bir formül VHa bilesigi ile reaksiyona sokulmasi; 2) daha önce tarif edildigi gibi bir formül VI bilesiginin bir formül X bilesigini temin etmek üzere indirgeyiei bir madde ile indirgenmesi.

Fr; ~ " ' - 4' Mi' `1 -. ,ml- Bir düzenlemede, 1 ila 2 adim adimlari, teleskoplanabilir.

Baska bir düzenekte mevcut bulus, asagidaki adimlari içeren formül IV bilesiginin hazirlanmasi için bir islem saglar: 1) formül VII'ye ait bir bilesigin, formül VI'ya ait bir bilesik saglamak üzere, daha önce tarif edildigi gibi bir formül Vlla bilesigi ile reaksiyona sokulmasi; 2) daha önce tarif edildigi gibi bir formül V bilesiginin saglanmasi için bir formül VI bilesiginin indirgeyici bir madde ile indirgenmesi; ve3) daha önce açiklandigi gibi formül IV'e ait bir bilesigin azetidini] halkasinin, formül 43 | › (i | I Ha** ,l, .Oh "'N'” '-._ CH Özellikle, 1 ila 3 arasindaki adimlarin herhangi bir kombinasyonu veya tüm adimlar teleskoplanabilir. Daha özel olarak 2 ve 3 numarali adimlar teleskoplanmistir.

Baska bir düzenekte mevcut bulus, asagidaki basamaklari içeren formül III'e ait bilesigin hazirlanmasi için bir islem saglar: 1) formül VII'ye ait bir bilesigin, formül VI'ya ait bir bilesik saglamak üzere, daha önce tarif edildigi gibi bir formül Vlla bilesigi ile reaksiyona sokulmasi; 2) daha önce tarif edildigi gibi bir formül V bilesiginin saglanmasi için bir formül VI bilesiginin indirgeyici bir madde ile indirgenmesi; 3) daha önce tarif edildigi gibi formül IV'ün bir bilesiginin azetidinil halkasinin korumasinin, formül IV'ün bir bilesigini temin etmek üzere korumasi; *1 - . . -H 4) formül IV'e ait bir bilesigin, daha önce tarif edildigi gibi formül IVa'ya ait bir bilesik verecek sekilde formül IVa'ya ait bir bilesik ile reaksiyona sokulmasi. Özellikle, 1 ila 4 arasi adimlarin herhangi bir kombinasyonu veya tüm adimlar teleskoplanabilir. Daha özel olarak 2 ila 4 arasi adimlar teleskoplanmistir.

Baska bir düzenekte mevcut bulus, asagidaki basamaklari içeren formül II'ye ait bilesigin hazirlanmasi için bir islem saglar: 1) daha önce tarif edildigi gibi bir formül VII bilesiginin bir formül VIIa bilesigi ile reaksiyona sokulmasi; 2) daha önce tarif edildigi gibi bir formül VI bilesiginin bir formül V bilesigini temin etmek üzere indirgeyici bir madde ile indirgenmesi; 3) daha önce tarif edildigi gibi formül IV'ün bir bilesiginin azetidinil halkasinin korumasinin, formül IV'ün bir bilesigini temin etmek üzere korumasi; 4) formül IV'e ait bir bilesigin, daha önce tarif edildigi gibi formül IVa'ya ait bir bilesik ile reaksiyona sokulmasi; 1\ I\-" Il ) daha önce tarif edildigi gibi bir formül II bilesiginin temin edilmesi için formül III'e ait bir bilesigin hidrojenasyonu. ”. hi:: l il 1 ila 5 arasindaki adimlarin herhangi bir kombinasyonu veya tüm adimlar teleskoplanabilir. Daha özel olarak 2 ila 5 arasindaki adimlar teleskoplanmistir.

Baska bir düzenekte mevcut bulus, asagidaki adimlari içeren bir formül I 'bilesiginin hazirlanmasi için bir islem saglar: 1) formül VII'ye ait bir bilesigin, formül VI'ya ait bir bilesik saglamak üzere, daha önce tarif edildigi gibi bir formül VHa bilesigi ile reaksiyona sokulmasi; V” \"I 2) daha önce tarif edildigi gibi bir formül V bilesiginin saglanmasi için bir formül VI bilesiginin indirgeyici bir madde ile indirgenmesi; 3) daha önce tarif edildigi gibi formül IV'ün bir bilesiginin azetidinil halkasinin korumasinin, formül IV'ün bir bilesigini temin etmek üzere korumasi; 51,` .\ . "1.0,, IIN..:_ . i_ 4) formül IV`e ait bir bilesigin, daha önce tarif edildigi gibi formül IVa'ya ait bir bilesik ile reaksiyona sokulmasi; 2%.. !V III5) daha önce tarif edildigi gibi bir formül III bilesiginin bir formül H bilesigini temin etmek üzere hidrojenasyonu; 6) formül I'in bir bilesigini temin etmek üzere, daha önce tarif edildigi gibi bir formül Özellikle, 1 ila 6 arasindaki adimlarin herhangi bir kombinasyonu veya tüm adimlar teleskoplanabilir. Daha özel olarak, 2 ila 5 arasindaki adimlar teleskoplanmistir.

Baska bir düzenekte mevcut bulus, asagidaki adimlari içeren formül I 'bilesiginin hazirlanmasi için bir islem saglar: (a) daha önce tarif edildigi gibi bir formül lIl bilesiginin bir formül Il bilesigini temin etmek üzere hidrojenasyonu; (b) formül I'e ait bir bilesigin, daha önce tarif edildigi gibi bir formül IIa bilesigi verecek sekilde bir formül IIa bilesigi ile reaksiyona sokulmasi. Özellikle, (a) ve (b) adimlari teleskoplanabilir.

Baska bir düzenekte mevcut bulus, asagidaki adimlari içeren formül I 'bilesiginin hazirlanmasi için bir islem saglar: (a) formül IV'e ait bir bilesigin, daha önce tarif edildigi gibi formül IVa'ya ait bir bilesik ile reaksiyona sokulmasi; (b) daha Önce tarif edildigi gibi bir formül II bilesiginin temin edilmesi için formül 1) 1 Nu-: i IÜ” Ü N '- (c) formül I'in bir bilesigini temin etmek üzere, daha önce tarif edildigi gibi bir formül Özellikle, (a) ila (0) adimlarinin veya tüm adimlarin herhangi bir kombinasyonu teleskoplanabilir. Daha özel olarak (a) ve (b) adimlari teleskoplanmistir.

Baska bir düzenekte mevcut bulus, asagidaki adimlari içeren formül I 'bilesiginin hazirlanmasi için bir islem saglar: (a) daha önce açiklandigi gibi formül IV'e ait bir bilesigin azetidinil halkasinin, formül IV'ün bir bilesigini temin etmek üzere korumasinin kaldirilmasi; (b) formül IV'e ait bir bilesigin, daha önce tarif edildigi gibi formül IVa'ya ait bir bilesik ile reaksiyona sokulmasi; (0) daha önce tarif edildigi gibi bir formül III bilesiginin bir formül II bilesigini temin (d) formül I'in bir bilesigini saglamak için daha önce tarif edildigi gibi bir formül II bilesiginin bir formül Ha bilesigi ile reaksiyona sokulmasi. Özellikle a) ila d) adimlarinin herhangi bir kombinasyonu veya tüm adimlar teleskoplanabilir. Daha özel olarak (a) ve (c) adimlari teleskoplanmistir.

Baska bir düzenekte mevcut bulus, asagidaki adimlari içeren formül l 'bilesiginin hazirlanmasi için bir islem saglar: a) daha önce tarif edildigi gibi bir formül VI bilesiginin bir indirgeyici madde ile reaksiyona sokulmasi; b) daha önce tarif edildigi gibi formül V`in bir bilesiginiii azetidinil halkasinin korumasinin kaldirilmasi; o) daha önce tarif edildigi gibi formül IV'e ait bir bilesigin formül IVa'ya ait bir bilesik ile reaksiyona sokulmasi; e) daha Önce tarif edildigi gibi formül I 'in bir bilesigini temin etmek üzere formül l› 4] I Özellikle, (a) ila (6) adimlarinin veya tüm adimlarin herhangi bir kombinasyonu teleskoplanabilir. Daha özel olarak (21) ila ((1) adimlari teleskoplanmistir.

Bu bulusun bir baska yönü, formül VI'ya ait bir bilesik sunmaktadir; burada PG bir Ci-C6alk0ksikarb0nil, C3-Cösikloalkiloksikarbonil, feniloksikarbonil veya toluensülfonil grubudur. Bir düzenlemede, PG, tert-bütiloksikarbonildir (Boc).

Mevcut bulusun baska bir yönü, formül V'in bir bilesigini saglar: pg' `ou k/OH burada PG bir Ci-Cöalkoksikarbonil, C3-Cösikloalkiloksikarbonil, feniloksikarbonil veya toluensülfonil grubudur. Bir düzenlemede, PG, tert-bütiloksikarbonildir (Boc).

Mevcut bulusun baska bir yönü, formül IV'ün bir bilesigini saglar.

Mevcut bulusun bir baska yönü, bir formül III bilesigi saglar.

O N/j "sk/OH 111 Mevcut bulusun baska bir yönü, bir formül II bilesigi saglar.

Ek Düzenlemeler Mevcut bulus ayrica asagidaki ek düzenlemeleri de içerir.

Düzenleme 1. Formül I'in bir bilesigini yapmak için bir islem: R3 R4 OH“ A, her biri bagimsiz olarak hidrojen, halo, (Cl-CS) alkil, halo (Cl-CS) alkil, hidroksi, (Cl-C6) alkoksi ve halo (Ci-C6) alkoksi arasindan seçilen R6, R7, R8 ve R9 arasindan seçilen bir, iki, üç veya dört grup ile istege bagli olarak ikame edilen bir arilen veya heteroarildir; X, alkil, halo, halo (Cl-C8) alkil veya halo (Cl-C6) alkoksidir; R1, R2, R3 ve R4'ün her biri bagimsiz olarak hidrojen, (Cl-C8) alkil veya halo (C1- C8) alkildir; R5, hidrojen, halo veya (Cl-C8) alkildir, X ve R5'in yukarida tanimlandigi gibi oldugu ve IIa-l formülüne sahip bir bilesigin oldugu II-l formülüne sahip bir bilesigin temas ettirilmesi, burada RIO, F, Br, Cl veya -OSOZ-CF3'tür ve Rll, bir formül I bilesigini temin etmek için güçlü bir bazin varliginda H veya koruyucu bir gruptur.

Düzenleme 2. Yapi 1 veya 2'nin herhangi birinin islemi olup, burada formül Il'ye ait bir bilesikte X ve R5, bagimsiz olarak F, Cl, Br veya I'dir.

Düzenleme 3. X'in F ve R5`in I oldugu, 1'den 3'e kadar olan düzenlemelerden herhangi birinin islemi.

Düzenleme 4. Formül II-l'e ait bilesigin, formül II-2'ye ait bilesik oldugu, 1 ila 3 arasindaki istemlerden herhangi birine ait islem, burada A Halkasi istege bagli olarak R6, R7, R8 ve R9'dan seçilen bir, iki, üç veya dört grup ile ikame edilir, her biri bagimsiz olarak halo, (Ci-C8) alkil, halo (Cl-CS) alkil, (Ci-C6) alkoksi ve halo (Ci-C6) alkoksiden seçilir.

Düzenleme 5. Formül II-l'e ait bilesigin, formül II-3'e ait bilesik oldugu, 1 ila 4 arasindaki düzenlemelerden herhangi birine ait islem, burada Rll daha önce tanimlandigi gibidir; RIO, F, Cl, Br, 1 veya OSOZCF3; ve R12a ve R12b'nin her biri bagimsiz olarak F, Cl, Br, I, alkil, haloalkil, alkoksi veya haloalkoksidir.

Düzenleme 6. Formül II-3'e ait bilesik içindeki R10'un F, Cl, Br veya I ve R12a ve RlZb'nin her birinin bagimsiz olarak F, Cl, Br, alkil, haloalkil, alkoksi veya haloalkoksi oldugu düzenleme 5`e ait islem.

Düzenleme 7. Formül Il-3'e ait bilesikteki R10'un F ve R12a ve R12b'nin her birinin bagimsiz olarak F, Cl, alkil veya alkoksi oldugu, 1 ila 6 arasindaki istemlerden herhangi birine ait islem.

Düzenleme 8. Istem 1-7'nin herhangi birinin islemi olup, buradaki güçlü baz, butillityum, t-butillityum, lityum, sodyum veya mono veya bis-ikameli alkil veya aromatik aminlerin potasyum tuzlarindan ve sililalkil veya sililaromatik aminlerden olusan gruptan seçilir.

Düzenleme 9. Kuvvetli bazin, diizopropil amin, bis (trimetilsilil) amin, dietilamin ve dimetilaminin lityum, sodyum veya potasyum tuzlarindan olusan gruptan seçildigi, l- 8 arasindaki istemlerden herhangi birine ait islem.

Düzenleme 10. Kuvvetli bazin lityum bis (trimetilsilil) amid oldugu, 1 ila 9 arasindaki düzeneklerin herhangi birinin islemi.

Düzenleme 11. Reaksiyonun, tetrahidrofuran olan bir çözücü varliginda gerçeklestirildigi, 1 ila 10 arasindaki düzeneklerin herhangi birinin islemi.

Düzenleme 12. 1 ila 11 arasindaki düzenlemelerden herhangi birinin islemi olup, Formül lIa-l'e ait bilesik, formül IIa'ya ait bir bilesiktir; Formül II-l'e ait bilesik, formül I'in bir bilesigidir; ve formül I bilesigi bir formül I 'bilesigidin Düzenleme 13. Formül H'ye ait bir bilesigin hazirlanmasini için, formül III'e ait bir bilesigin korumasinin kaldirilmasini içeren bir islem, Il: Il burada korumanin kaldirilmasi, heterojen bir geçis metali hidrojenasyon katalizörünün mevcudiyetinde H2 kullanilarak hidrojenasyon veya MeCN veya Na / NH3 varliginda kloroetil klorofonnat ile isleme tabi tutmayi içerir.

Düzenleme 14. Heterojen geçis metali hidrojenasyon katalizörünün bir Raney katalizörü, Pd / C, Pd (OH) 2 / C, Pd (OAC)2, Au / TiOz, Rh'den olusan gruptan seçildigi, yapi l3'ün islemi. / C, Ru / A1203, Ir/ CaCO3, Pt / C ve Palladyum (0) poliizea matriksinde mikrokapsüllenmis olarak % 40 paladyum karisiminda paladyumun yaklasik 2 nm büyüklügünde suda, 0.4 mmol / g Pd (0) birim agirligin su agirligini (NP Pd (0) Encat TM 30) veya bunun bir karisimini içerdigi (kuru baz).

Düzenleme 15. Heterojen geçis metali hidrojenasyon katalizörünün Pd / C oldugu düzenleme 14'ün islemi.

Düzenleme 16. Formül I' “in bilesiginin hazirlanmasi için bir islem olup, asagidaki adimlari içerir: 1) formül VII'ye ait bir bilesigin, formül VI'ya ait bir bilesik verecek sekilde formül VIIa'ya ait bir bilesik ile reaksiyona sokulmasi; VII \`I 2) formül VI'ya ait bir bilesigin, formül V'e ait bir bilesik verecek sekilde borohidridlerden olusan gruptan seçilen bir indirgeyici madde ile indirgenmesi: VI \4`3) formül IV'ün bir bilesigini temin etmek üzere formül V`in bir bilesiginin azetidinil halkasinin korumasinin bozulmasi; 4) formül [V'e ait bir bilesigin, formül lIl'e ait bir bilesik verecek sekilde formül ) formül II'ye ait bir bilesigin saglanmasi için formül III'e ait bir bilesigin hidrojenasyonu; 6) formül I`in bir bilesigini temin etmek üzere formül II'ye ait bir bilesigin formül IIa'ya ait bir bilesik ile reaksiyona sokulmasi.

Düzenleme 17. Formül 1 'e ait bir bilesigin elde edilmesi için bir formül IIa bilesiginin ve formül IIa'ya ait bir bilesigin, güçlü bir baz varliginda temas ettirilmesini içeren, formül I' bilesiginin hazirlanmasi için bir islem: Düzenleme 18. Düzenleme `l7'nin islemi olup, ayrica formül Il'ye ait bir bilesik elde etmek için formül III'e ait bir bilesigin hidrojenasyon asamasini içerir: Düzenleme 19. Düzenleme 18'in islemi olup, ayrica formül IV'e ait bir bilesigin, formül III'e ait bir bilesik verecek sekilde formül IVa'ya ait bir bilesik ile reaksiyona sokulmasi adimini içerir: i'v Düzenleme 20. Düzenleme 19'un islemi olup, ayrica formül V'in bir bilesiginin azetidinil halkasinin korumasinin kaldirilmasi asamasini içerir: Düzenleme 21. Düzenleme 20'nin islemi olup, ayrica formül VI'ya ait bir bilesigin, formül V`e ait bir bilesik verecek sekilde borohidridlerden olusan gruptan seçilen bir indirgeme ajani ile indirgenmesini içerir: Düzenleme 22. Düzenleme 21'in islemi olup ayrica formül VII'nin bir bilesiginin bir formül VII bilesigi ile tepkimeye sokulmasini içerir: NCQOP_, m Ho .O PG (am/j CN:\`/ Bu bulusa ait bilesikler, asagida tarif edilen sentetik prosedürlerle hazirlanabilir. Bu bilesiklerin hazirlanmasinda kullanilan baslangiç materyalleri ve reaktifler ya Sigma Aldrich Chemical C0. (Milwaukee, Wis.) ya da Bachem (Torrance, CA) gibi ticari tedarikçilerden temin edilebilir ya da asagidaki referanslarda belirtilen prosedürleri takiben sanatta kalifiye olmus kisilerce bilinen yöntemlerle hazirlanir: Fieser ve Fieser'in Organik Sentez için Reaktifleri, Cilt ; Rodd'nin Karbon Bilesikleri Kimyasi, 1-5 ve Ek Hacimler (Elsevier Science Publishers, 1989); Organik Reaksiyonlar, Cilt , Mart Ileri Organik Kimyasi, (John Wiley ve Sons, 4. basim) ve Larock'un Kapsamli Organik Dönüsümleri (VCH Publishers Inc. 1989). Bu semalar, bu bulusa ait bilesiklerin sentezlenebildigi bazi metotlarin sadece açiklayici örnekleridir ve bu semalar için modifikasyon yapilabilir ve bu açiklamaya deginilen teknikte uzman kisilerce önerilecektir. Baslangiç materyalleri ve reaksiyon ara maddeleri, filtrasyon, damitma, kristalizasyon, kromatografi ve benzerleri dahil ancak bunlarla sinirli olmamak üzere geleneksel teknikler kullanilarak istenirse izole edilebilir ve saflastinlabilir. Bu malzemeler, fiziksel sabitler ve spektral veriler dahil olmak üzere geleneksel araçlar kullanilarak karakterize edilebilir.

Aksi belirtilmedikçe, burada açiklanan reaksiyonlar atmosferik basinçta ve yaklasik - 78 ° C ila yaklasik 150 ° C arasinda, daha tercihen yaklasik 0 ° C ila yaklasik 125 ° C arasinda ve en çok tercihen oda (veya ortam) sicakligi, ör., yaklasik 20 ° C lik bir sicaklik araliginda gerçeklestirilir. Aksi belirtilmedikçe (bir hidrojenasyon durumunda oldugu gibi), tüm reaksiyonlar bir nitrojen atmosferi altinda gerçeklestirilir.

Burada açiklanan ve talep edilen bilesikler, yapilarinda asimetrik karbon atomlarina veya kuaternize nitrojen atomlarina sahiptir ve burada tek stereoizomerler, rasematlar ve enantiomerlerin ve diastereomerlerin karisimlari olarak burada tarif edilen sentezler yoluyla hazirlanabilir. Bilesikler ayrica geometrik izomerler olarak da mevcut olabilir. Tüm bu tekli stereoizomerler, rasematlar ve bunlarin karisimlari ve geometrik izomerler, bu bulusun kapsami dahilindedir.

Bulusun bazi bilesikleri tautomerler olarak mevcut olabilir. Örnegin, bir keton veya aldehit mevcut oldugunda, molekül enol formunda mevcut olabilir; bir amidin mevcut oldugu yerde, molekül imidik asit olarak mevcut olabilir; ve bir enamin mevcut oldugunda, molekül bir imin olarak mevcut olabilir. Bütün bu tatomerler bulusun kapsami dahilindedir.

Rasemik karisimlardan veya stereoizomerlerin rasemik olmayan karisimlarindan tekli stereoizomerlerin hazirlanmasi ve / veya ayrilmasi ve ayrilmasi için yöntemler, teknikte iyi bilinmektedir. Örnegin, optik olarak aktif (R) - ve (S) - izomerleri, kiral sintonlar veya kira] reaktifler kullanilarak hazirlanabilir veya geleneksel teknikler kullanilarak çözülebilir. Enantiomerler (R- ve S-izomerler), teknikte uzman kisilerce bilinen yöntemlerle, örnegin: kristallestirme ile ayrilabilen diastereomerik tuzlarin veya komplekslerin olusumuyla; örnegin kristallestirme ile ayrilabilen diastereomerik türevlerin olusturulmasi yoluyla; bir enantiyomerin enantiyomere özgü bir reaktif ile seçici reaksiyonu, örnegin enzimatik oksidasyon veya indirgeme, ardindan modifiye ve modifiye edilmemis enantiomerlerin ayrilmasi; veya kiral bir ortamda, örnegin bir kiral ligandi olan veya bir kiral çözücü varliginda silika gibi bir siral destek üzerinde gaz-sivi veya sivi kromatografisi ile çözülebilir. Istenilen bir enantiyomerin yukarida açiklanan ayirma prosedürlerinden biri ile baska bir kimyasal varliga dönüstürüldügü durumda, istenen enantiyomerik formu serbest birakmak için baska bir adimin gerekli olabilecegi takdir edilecektir. Alternatif olarak, spesifik enantiyomerler, optik olarak aktif reaktifler, substratlar, katalizörler veya çözücüler kullanilarak asimetrik sentez ile veya asimetrik transformasyon ile enantiyomere digerine dönüstürülerek sentezlenebilir. Belirli bir enantiyomerle zenginlestirilmis bir enantiyomerler karisimi için, ana bilesen enantiyomeri, yeniden kristallestirme ile daha fazla zenginlestirilebilir (verimdeki eszamanli kayip ile).

Ek olarak, bu bulusun bilesikleri, su, etanol ve benzerleri gibi farmasötik olarak kabul edilebilir çözücülerle çözülmemis formlarda ve solvatlanmamis formlarda mevcut olabilir. Genel olarak, solvatli formlar, mevcut bulusun amaçlari için çözülmemis Mevcut bulusun yöntemleri, yari sürekli veya sürekli islemler olarak, daha tercihen sürekli süreçler olarak gerçeklestirilebilir.

Mevcut bulus, aksi belirtilmedikçe yukarida tarif edildigi gibi, bir çözücü veya iki veya daha fazla çözücünün bir karisimi varliginda gerçeklestirilebilir. Özellikle çözücü, eter benzeri bir çözücü (örn. Tetrahidrofuran, metiltetrahidrofuran, diizopropil eter, t-bütilmetil eter veya dibütil eter) gibi bir sulu veya organik bir çözücüdür, alifatik hidrokarbon çözücü (örnegin heksan, heptan veya pentan), doymus alisiklik hidrokarbon çözücü (örnegin sikloheksan veya siklopentan) veya aromatik çözücü (örn., tolüen, 0- m- veya p-ksilen veya t-butil-benzen) veya bunlarin karisimidir.

Sentetik yolunun burada açik bir sekilde açiklanmayan baslangiç materyalleri ve reaktifleri genellikle ticari kaynaklardan elde edilebilir veya teknikte uzman kisilerce iyi bilinen yöntemler kullanilarak kolayca hazirlanir.

Genel olarak, bu düzenlemede kullanilan isimlendirme, IUPAC sistematik isimlendirmesinin olusturulmasi için bir Beilstein Enstitüsü bilgisayar sistemi olan AUTONOM TM 2000'e dayanmaktadir. Burada gösterilen kimyasal yapilar, MDL 1518 TM 2.5 sürümü SP5 kullanilarak hazirlandi. Buradaki yapilarda bir karbon, oksijen veya azot atomu 'uzerinde görünen herhangi bir açik degerlik, bir hidrojen atomunun varligini gösterir.

Formül I'e ait bilesikler, özellikle formül I 'bilesigi, genel olarak Sema 1'de tasvir edildigi gibi hazirlanabilir. Ticari olarak temin edilebilir (3S, 5R, 8aS) -3-fenil- hekzahidro-oksazolo [32- Ticari olarak mevcut tert-buti1-3-okso-l-azetidinkarboksilat VII ile birlikte, baz varliginda bilesik VI, bilesik Vl'yi temin eder. Bilesik VI, asit varliginda sodyum siyanoborohidrid gibi bir hidrit indirgeyici ajan ile muamele edilir, ardindan bilesik V saglamak için sulu sodyum hidroksit ile isleme tabi tutulur. Asit kullanilarak V'nin korumasinin kaldirilmasi, III saglamak için katalitik miktarda piridin varliginda asit klorür IVa'ya baglanan IV bilesigini verir. III'ün hidrojenasyonu, piperidin türevi II'dir. Son olarak, II'nin 2-Iloro-4-iyodo anilin IIa ile birlestirilmesi, istenen bilesigi temin eder. i=iii›\ _x D ii-:ji [ -ci I H? . r i '-,..~ii ,NUH HNn (H :- "mji Asagidaki örnekler, daha fazla gösterim amaciyla verilmistir ve talep edilen bulusun kapsamini sinirlandirmasi amaçlanmamistir. 3 - ((35, SR, 8aS) -5-Cyano-3-fenil-hekzahidro-oksazolo [3,2-a] piridin-S-il) -3- hidroksi-azetidin- l -karboksilik asit tert -butil esterin sentezi li'v' I I 2 _ v. I I "J" I dakika karistirildi. Karisim daha sonra -70 ila -80 ° C'ye sogutuldu ve lityum diizopropilamid (heptan, THF ve etilbenzen içinde % 28 solven) (35.2 g, 92 mmol, 1.05 esd.) -70 ila -80 ° C arasinda iç sicaklik korunurken, 30 dakika zarfinda ilave edildi. Ekleme tamamlandiktan sonra, karisim 2 saat daha -70 ila -80 ° C'de karistirildi, ardindan bir 3-okso-azetidin-l-karboksilik asit teit-butil ester (16.2 g, 94.6 mmol, 1.08 esdeger) çözeltisi, -70 ila -80 ° C arasinda iç sicaklik korunurken 30 dakika boyunca THF (164 g) içinde dozlandi. Tam dozajdan sonra, reaksiyon karisimi -70 ila -80 ° C'de 1 saat karistirildi. g, 87.6 mmol, 1.0 esd.) çözeltisi hazirlanmis ve 0 ° C'ye sogutulmustur. Reaksiyon karisimi, iç sicakligi 10 ° C'nin altinda tutarak, 30 dakika zarfinda söndürme karisimina dozlandi. Reaksiyon karisiminin sisesi, THF (26.7 g) ile durulanmis ve durulama, söndürülmüs karisim ile birlestirilmistir. 5 dakika boyunca 20 dakika kuvvetlice karistirildiktan sonra çalkalama durduruldu ve tabakalar ayrilmaya birakildi. Alt sulu faz atildi. Organik faza etil asetat (61.8 g) ve deiyonize su (68.5 g) eklendi. 10 dakika boyunca 5 ° C`de kuvvetlice karistirildiktan sonra çalkalama durduruldu, tabakalar ayrilmaya birakildi ve alt sulu faz atildi. Yikama prosedürü deiyonize su ile bir kez tekrarlandi (68.5 g).

Organik faz azaltilmis basinç altinda (ceket sicakligi yaklasik 40-45 ° C, basinç = 200-180 mbar) konsantre edilerek toplam hacim yaklasik 120 mL damitik toplana kadar sarimsi bir çözelti elde edildi. Vakum birakildi ve 10 dakika boyunca heptan (102.0 g) eklendi. Indirgenmis basinç altinda damitma, (hacim sicakligi yaklasik 35- sabit tutulmasi için sürdürüldü. 10 dakika damitmadan sonra, kalin, karistirilabilir bir süspansiyon elde edildi. Vakum birakildi ve izopropanol (10.2 g) 35 ° C'de 15 dakika boyunca eklendi. Süspansiyon 45 ° C'de isitildi ve 30 dakika karistirildi. Daha sonra, süspansiyon 2 saat boyunca 0 ° C'ye kadar sogutuldu ve 1 saat 0 ° C'de tutuldu.

Süspansiyon bir cam filtre üzerinde filtrelendi. Sise ve filtre keki önceden sogutulmus (yaklasik 5 ° C) heptan (46.6 g) ile durulanmis ve islak kek, hafifçe bej renkli kristaller halinde baslik bilesigi verecek sekilde sabit agirlik elde edilene kadar 40 ° C sicaklikta indirgenmis basinç altinda gece boyunca kurutulmustur. HPLC safligi: % 3-Hidroksi-3 - [(S) -1 - ((S) -2-hidroksi-l-pehil-etil) -piperidin-Z-il] azetidin-l- karboksilik asittert-butil esterin sentezi ROL" N `I liui; \ 7 I' . *Vw-Ü* a] piridin-5-il) -3-hidroksi-azetidin-1- karboksilik asit tert-butil ester (12.0 g, 30.0 karisimi 30 ° C'ye isitildi ve iki saat içinde yavas yavas EtOH (20 mL) içindeki sicak edilen karisim daha sonra 3 saat daha 70 ila 75 ° C`de karistirildi. Tam reaksiyondan sonra, karisim 23 ° C'ye sogutuldu ve yavas yavas 30 dakika içinde toluen ( ve sulu NaOH (60 gr, % 10 -W / W) karisimi haline getirildi ve 15 dakika karistirildi.

Reaksiyon sisesi söndürülmüs karisim ile durulandi. Tabakalar ayrildi ve organik faz tolüen (30 mL) ile yikandi. Birlestirilen organik fazlar, 80 mL (70.82 g) sarimtirak bir ürün çözeltisi elde edilene kadar vakum altinda (35 ila 40 ° C ceket sicakliginda 200 ila 85 mbar) konsantre edildi. HPLC safligi: % 97.6 alan.

Analitik amaçlar için, ürün çözeltisi, döner buharlastiricida tamamen konsantre edildi, EtOH ile islendi ve tekrar tamamen konsantre edildi ve 19.2 g köpüklü bir ürün elde edildi. Tortu, bir etil asetat (30 mL) ve MeOH (15 mL) karisimi içinde çözülmüs ve elüent olarak etil asetat kullanilarak 120 g silika jeli üzerinde akitma kromatografisi ile saflastirilmistir. Her biri 100 mL'lik 6 fraksiyondan 3 ila 5 fraksiyonlar birlestirildi ve döner buharlastiricida vakum altinda tamamen konsantre edildi ve sonuçta 146 gr renksiz köpük elde edildi. Bu kalinti en az bir heptan / etil asetat 2: l (hacim / hacim) karisimi içinde çözülmüs ve eluent olarak heptan / etil asetat 2: 1 (hacim / hacim) kullanilarak 190 g silika jel üzerinde flas kromatografisi ile sailastirilmistir. birlestirildi, döner buharlastiricida vakum altinda tamamen buharlastirildi (banyo sicakligi 35 ° C, basinç Z 20 mbar) ve tortu, renksiz bir kati halinde baslik bilesigi verecek sekilde sabit agirlikta, 35 ° C'de ve vakum altinda gece boyunca kurutuldu. Mp. (DSC): ekstrapole edilmis tepe noktasi: 220.9 ° C (ekzotermik ayrisma ile birlikte erime). lH- 3 - [(S) -1 - ((S) -2-Hidr0ksi-l-fenil-etil) -piperidin-Z-il] -azetidin-3-01 di hidrokloridin sentezi 130:' r` '- 15,.. *1* J› 3-hidr0ksi-3 - [(S) -1 - ((S) -2-hidr0ksi-l-fenil-etil) -piperidin-Z-il] azetidin-l- karboksilik asittert-butil esterin bir çözeltisi Toluen içinde (69.8 g, 29.6 mmol, 1.0 esdeger) ve 10 dakika karistirildi. Elde edilen bifazik karisim 30 dakika içinde 50 ° C'ye isitildi ve 4 saat 50 ° C'de karistirmaya devam edildi. Tam dönüsten sonra, karisim oda sicakligina kadar sogutuldu ve fazlarin ayrilmasina izin verildi. Sulu faz tolüen (36 mL) ile yikandi ve fazlarin ayrilmasina izin verildi, sonuçta 44.2 g sarimtirak sulu bir ürün çözeltisi elde edildi. HPLC safligi: % 96.3 -alan. {3-Hidr0ksi-3 - [(S) -1 - ((S) -2-hidroksi-1-fenil-etil) -piperidin-2-il] -azetidin-l-i1} - (2,3,4 -trifloro-fenil) -metanon: süspanse edildi ve piridin ( ile islendi. Elde edilen süspansiyon 60 ila 70 ° C`ye isitildi, bunun üzerine karisim berrak bir sarimtirak çözeltiye dönüstü. Bu sicaklikta, 156 dakika boyunca yavas yavas oksalil klorür (94.4 g, 729 mmol, 1.3 esd.) Eklenmistir. Ekleme tamamlandiktan sonra, karisim tamamlanincaya kadar 10 dakika karistirmaya devam edildi. Toluen (, vakum altinda damitma yoluyla kismen uzaklastirilmistir (ceket sicakligi: 60 ila 70 ° C, basinç: 200 ila 100 mbar). Çözelti oda sicakligina sogutuldu, sonuçta Ng altinda saklanan 636 g sarimsi ve hafif bulanik bir çözelti elde edildi. {3-Hidroksi-3 - [(S) -1 - ((S) -2-hidroksi-l-fenil-etil) -piperidin-2-il] -azetidin-l-il} - (2,3,4 trifluoro-fenil) -metanon: 3 - [(S) -1 - ((S) -2-hidroksi-l-fenil-etil) -piperidin-2-il] -azetidin-3-ol di hidroklorürün sulu çözeltisi (43.5 g) EtOH (24 mL) ile muamele edildi ve oda sicakliginda 10 dakika karistirildi. Bu karisima, 10 ila 20 ° C'lik bir parti sicakliginda 14 dakika içinde Çözeltisi ilave edildi ve karisim 15 ° C'de 15 dakika karistirildi. (pH 119). Bu çözeltiye, yukarida tarif edilen 2,3,4-Trifloro-benzoi] klorür çözeltisinin 34 grami bir parti sicakliginda kuvvetle karistirarak eklenmistir. Damlatma hunisi toluen (1.2 mi) ile durulandi ve bifazik karisim oda sicakliginda 60 dakika karistirildi. Tabakalar ayrilmaya birakildi ve sulu faz atildi. Organik faz, su (42 g) içerisinde bir sodyum dakika karistirildi. Tabakalar ayrilmaya birakildi ve organik faz sulu sodyum klorit (30 g,% 10 -W / W) ile yikandi. Döner buharlastiricida (banyo sicakligi 50 ° C, basinç <200 mbar), organik faz yaklasik % 30'luk bir hacme konsantre edildi. Kalinti EtOH (23 mL) içine alindi ve 5 dakika boyunca 40 ila 50 ° C'de karistirildi. Çözelti tekrar döner buharlastiricida (banyo sicakligi 50 ° C, basinç 200 mbardan az, 17 m1 damitilmis) konsantre edildi ve çok viskoz bir yag elde edildi. Tortu tekrar EtOH (23 mL) içine alindi ve 10 dakika karistirildi ve tekrar hedef hacme (53 mL, 46.06 g) ulasmak için EtOH (12 mL) ile seyreltildi. HPLC safligi: % 85.0 -alan.

Analitik amaçlar için, ürün çözeltisi (90 mL) süzüldü ve filtre artigi EtOH (15 ml) ile yikandi. Döner buharlastiricida (banyo sicakligi 40 ° C, basinç <150 mbar), çözelti tamamen konsantre edildi ve tortu MTBE (40 mL) içine alindi, daha sonra tekrar tamamen konsantre edildi, daha sonra bir etil asetat karisimi içine alindi. (29 mL) ve heptan (40 mL), daha sonra tamamen konsantre edildi, daha sonra tekrar bir MTBE (20 mL) ve heptan (50 mL) karisimina alindi ve tekrar tamamen konsantre edildi, sonuçta köpüklü bir kati madde (32.5 g) elde edildi. Kati kalinti (32.0 g) etil asetat (20 mL) içinde çözülmüs ve elüsyon maddesi olarak etil asetat kullanilarak silika jeli (150 g) üzerinde flas kromatografi ile saflastirilmistir. 200 mL'lik bir ön islemden sonra, 6 fraksiyon ( birlestirildi ve tamamen döner buharlastiricida (banyo sicakligi: 40 ° C, basinç 2 20 mbar) konsantre edildi ve 28.0 g hafif sarimsi bir yag elde edildi.

Oda sicakliginda yagli tortu diklorometan (20 mL) içine alindi, heptan ( ile seyreltildi ve tekrar döner buharlastirici içinde tamamen konsantre hale getirildi, ardindan kalinti MTBE (20 mL) içinde çözüldü ve tekrar tamamen uzaklastirildi. döner buharlastiricida çözücü kauçuk benzeri bir köpükle sonuçlanir. Bu köpük, tolüen (30 mL, oda sicakligi) içinde çözülmüs ve 20 dakika boyunca damla damla, huni oda sicakliginda heptan ( damla damla damla eklenmis, bunun üzerine ürün çökelmeye baslamistir. Damlama hunisi tolüen (4 mL) ile durulandi ve süspansiyon 1 saat süreyle oda sicakliginda karistirildi. Katilar süzüldü ve reaktör ve filtre keki, iki kez süzüntü ve daha sonra heptan (15 mL) ile durulandi. Vakum altinda kurutularak 35 ° C'de vakum altinda kurutularak 17.88 gr renksiz bir kati elde edildi.

HPLC safligi:% 97.0 -alan, artik çözücüler: toluen (% ve heptan (% 2.3 -W / w). Mp (görsel olarak): Tbasiangiç: 55 - 73 ° C (ekzotermik ayrisma ile birlikte erime).

((S) -3-Hidroksi-3-piperidin-Z-il-azetidin-l-il) - (2,3,4-trif10r0-feni1) -metanon hidroklorürün sentezi mmol, 1.0 esdeger içinde {3-hidroksi- 3 - [(S) -1 - ((S) -2-hidr0ksi-l-fenil-etil) - piperidin-Z-il] -azetidin-l-il} - (2,3,4-trif10rofenil) -metanon solüsyonu ile dolduruldu.

Karisim EtOH (13 mL), Asetik asit ( ve sulu hidroklorik asit (2.5 ml,% 37 -w / w, 30 mmol, 1.0 esd.) ile muamele edildi. Otoklav, inert hale getirildi, 2 bar H2 ile basinçlandi ve reaksiyon, 12 saat 25 ° C'de 2 bar H2 basinçta gerçeklestirildi. Basinç otoklavdan serbest birakildi ve süspansiyon MeOH (25 mL) ile islendi ve 30 dakika karistirildi ve filtre kagidi üzerinde argon korumasi altinda filtre edildi. Otoklav ve filtre kalintisi MeOH (4 mL) ile durulandi.

Birlestirilen süzüntüler, indirgenmis basinç altinda, baslangiç hacminin yaklasik % -30'una kadar buharlastirilmistir. Tortu, 30 ila 35 ° C'de izopropanol ( ile islendi, 1 saat karistirildi, 20 ila 25 ° C'ye kadar sogutuldu ve su (0.58 g) ve sulu hidroklorik asit ( ile islendi. Elde edilen süspansiyon, yaklasik 22 mL'lik bir hacme ulasilana kadar 25 ila 35 ° C'de vakum altinda konsantre edildi ve 25 ila 35 ° C'de MTBE (31 mL) ilave edildi. Son süspansiyon 5 ila 10 ° C'ye sogutuldu, 1 saat karistirildi ve daha sonra süzüldü. Filtre keki, soguk MTBE (12 mL) ile durulandi ve renksiz bir kati halinde basliktaki bilesigi (5.08 g) vermek üzere agirlik sabitligi elde edilene kadar 35 ° C'de vakum altinda kurutuldu. HPLC saIligi: % : Tbasiungiçz 246.3 o C, ekstrapolasyonlu tepe noktasi: 248.8 ° C (ekzotermik ayrisma ile birlikte erime). 'H 1.64 (m, 2H). MS (El): m / z : 315 (serbest bazin [M + H] +,% lOO'ü). azetidin-l-il) - metanon'in sentezi hidroklorürün ( ve 2- flouro-4-iyodo-anilin (11.1 g, 47 mmol, 1.1 esd.), THF içindeki bir LiHMDS çözeltisi dozlandi. Karistirmaya 2 saat devam edildi. Tam dönüsümden sonra, karisim 25 2.75 esd.) Karisimina dozlanmis ve 1 saat karistirilmistir. Tabakalar ayrilmaya birakildi ve organik faz bir su (60 mL) ve tolüen (96 mL) karisimi ile yikandi.

Organik faz, vakum altinda, yaklasik 150 mL'lik bir hacme konsantre edildi. Toluen ( ilave edildi ve tortusal THF, 55 ° C'lik ceket sicakliginda ve 84 mbar'lik bir basinçta destilasyonla çikarildi ve sürekli bir tolüen ( dozlama ile parti hacmi sabit tutularak, ürünün yavas yavas çökelmesiyle sonuçlandi. Parti sicakligi daha sonra 2 saat içinde 10 ° C'ye düsürüldü ve süspansiyon 10 ° C'de gece boyunca karistirildi. Ürün süzüldü ve kek soguk tolüen ( ile çalkalandi. Gece boyunca ° C'de vakum altinda kurutularak, agirlik sabitligi renksiz bir ürün olarak basliktaki bilesigi (: Tbusianglç: 166.7 ° C, ekstrapolasyonlu pik: : 8 8.28 - Diger Düzenlemeler Anlatilagelen açiklama, açiklik ve anlayis amaciyla, örnekleme ve örnek yoluyla bazi detaylarda açiklanmistir. Bulus, çesitli spesifik ve tercih edilen düzenlemelere ve tekniklere referansla tarif edilmistir. Fakat, bulusun kapsami içerisinde kalirken birçok varyasyon ve modifikasyonun yapilabilecegi anlasilmalidir. Bu nedenle, yukaridaki tarifnamenin açiklayici ve sinirlandirici olmamasini amaçladigi anlasilmalidir.

Bu nedenle, bulusun kapsami, yukaridaki tarife deginilerek degil, bunun yerine asagidaki ekli istemlere referansla belirlenmelidir.

Claims (22)

ISTEMLER

1. Formül I'in bir bilesigini yapmak için bir islem olup: 5 burada: A, her biri bagimsiz olarak hidrojen, halo, (Cl-C8) alkil, halo (Cl-C8) alkil, hidroksi, (Ci-C6) alkoksi ve halo (Ci-C6) alkoksi ile seçilen R6, R7, R8 ve R9`dan seçilen bir, iki, üç veya dört grup ile istege bagli olarak ikame edilen bir arilen veya heteroarildir; 10 X, alkil, halo, halo (Cl-C8) alkil veya halo (Cl-C6) alkoksidir; R1, R2, R3 ve R4'ün her biri bagimsiz olarak hidrojen, (Cl-C8) alkil veya halo (C1- C8) alkildir; R5, hidrojen, halo veya (Cl-C8) alkildir, 15 formül IIa-l'e ait bir bilesigin, formül I'in bir bilesigini temin etmek üzere formül II- 1'in bir bilesigi ile temas ettirilmesini içerir, burada X ve R5 yukarida tanimlandigi gibidir ve bu formülde, RIO, F, Br, Cl, I'dir veya -OSOZ-CF3 dir ve R1] H veya koruyucu bir gruptur:

2. Istem l'e göre islem olup, söz konusu islem, formül (11) 'ye ait bir bilesigin, formül hazirlanmasi için bir islemdir:

3. Istem 2'ye ait islem olup, kuvvetli bazin, butillityum, t-bütillityum, lityum, sodyum veya mono veya bis ikameli alkil veya aromatik aminlerin ve sililalkil veya sililaromatik aminlerin potasyum tuzlarmdan olusan gruptan seçildigi kuvvetli bir baz

4. Istem 2'ye göre bir islem olup, burada, Formül II'ye sahip olan söz konusu bilesik, formül II'ye ait bir bilesik verecek sekilde formül III'e ait bir bilesigin hidrojenasyonu ile hazirlanir:

5. Istem 4'e göre bir islem olup, burada sözü edilen Formül III bilesimi, formül IV'e ait bir bilesigin, formül IV'e ait bir bilesik verecek sekilde formül IVa'ya ait bir bilesik ile reaksiyona sokulmasiyla hazirlanir:

6. Istem 5'e göre bir islem olup, burada sözü edilen Formül IV bilesimi, formül IV'e ait bilesigi temin etmek üzere, PG'nin bir amino koruma grubu oldugu, formül V'in bir bilesiginin azetidinil halkasinin korumasinin kaldirilmasiyla hazirlanir:

7. Istem 6`ya göre islem olup, bahsedilen Formül V bilesigi, formül V'in bilesigini temin etmek üzere, borohidridlerden olusan gruptan seçilen bir indirgeyici madde ile bir formül VI bilesiginin indirgenmesiyle hazirlanir:

8. Formül II'ye ait bir bilesigin hazirlanmasi için, formül III'e ait bir bilesigin korumasinin kaldirilmasini içeren bir islem: 15

9. Bir formül IVa bilesiginin formül IV'e ait bir bilesik ile temas ettirilmesini içeren, formül III'e ait bir bilesigin hazirlanmasi için bir islem:

10. Formül IV`ün bir bilesiginin korumasinin kaldirilmasini içeren formül IV'e ait bir bilesigin hazirlanmasi için bir islem olup: burada PG bir amino koruma grubudur.

11. Formül V'in bir bilesiginin hazirlanmasi için bir islem olup, burada PG formül VI'ya ait bir bilesigin indirgenmesini içeren bir amino koruyucu gruptur:

12. Bir bilesigin hazirlanmasi için bir islem olup: (i) formül VII'ye ait bir bilesigin formül VIIa'ya ait bir bilesik ile reaksiyona sokulmasini içerir: burada PG bir amino koruma grubudur.

13. Istem 12`ye göre islem olup, ayrica: (ii) formül V'in bir bilesigini saglamak için formül VI'ya ait bir bilesigin, borohidridlerden olusan gruptan seçilen bir indirgeyici madde ile indirgenmesini 5 içerir:

14. Istem 13'e göre islem olup, ayrica: (iii) formül IV'e ait bir bilesigin saglanmasi için formül V'in bir bilesiginin azetidinil 10 halkasinm korumasinm kaldirilmasini içerir:

15. Istem 14`e göre islem olup, ayrica: (iv) formül IV'e ait bir bilesigin, formül III'e ait bir bilesik verecek sekilde formül 15 IVa'ya ait bir bilesik ile reaksiyona sokulmasini içerir:

16. Istem 15'e göre islem olup ayrica: (v) formül II'ye ait bir bilesik verecek sekilde formül HI'e ait bir bilesigin 20 hidrojenasyonunu içerir:

17. Ayrica asagidakileri içeren istem 16'ya göre islem: 5 (vi) formül I'in bir bilesigini temin etmek üzere formül II'ye ait bir bilesigin formül

18. Bir bilesik: 10 Q (VI): F (11); dir, burada PG bir Ci-C6alk0ksikarb0nil, C3-Cösikloalkiloksikarbonil, feniloksikarbonil veya toluensülfonil grubudur.

19. Bir bilesik: PGN "sk/OH ve burada PG, tert-bütoksikarbonil (Boc), benziloksikarbonil (Cbz), p-Toluenesülfonil (Ts) ve florenilmoksikarbonil (FMOC) *dan olusan gruptan seçilir.

20. Istem 18'e göre bir bilesik olup, burada bahsedilen bilesik: F (11) dir.

21. Istem 18`e göre bir bilesik olup, burada bahsedilen bilesik: 0 N `cak/OH

22. Istem 18`e göre bir bilesik olup, burada bahsedilen bilesik: HN/j "ck/OH