KR20010101203A - Ｍｅｋ 저해제의 이식 조직 거부를 예방하기 위한 용도 - Google Patents

Ｍｅｋ 저해제의 이식 조직 거부를 예방하기 위한 용도 Download PDF

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KR20010101203A
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리차드 불 길버트슨
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로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인
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Abstract

본 발명은 선택성 MEK 저해제, 바람직하게는 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 장기, 세포, 수족, 및 조직의 이식 조직 거부를 예방 또는 유지하기 위한 방법을 제공한다.

Description

ＭＥＫ 저해제의 이식 조직 거부를 예방하기 위한 용도 {Use of a MEK Inhibitor for Preventing Transplant Rejection}
장기 및 수족 이식은 장기에 병이 걸리거나, 또는 장기 기능 또는 수족이 상실된 사고 또는 기타 외상의 희생자인 포유동물을 치료하기 위한 일반적인 방법이 되었다. 통상적으로 이식되는 장기는 간, 신장, 췌장 및 폐를 포함한다. 피부, 골수, 및 소장과 같은 기타 유형의 이식 또한 일반적이다. 수족 이식은 손가락, 발가락, 및 팔과 같은 보다 큰 수족을 포함한다.
이식 조직 거부는 포유동물 환자에서의 체액성 면역 및 세포-매개 면역 반응 둘다, 또는 지연형 과민증 반응을 포함한다. 그 결과, 거부 반응을 억제 또는 적어도 완화시키기 위하여 환자에게 면역 억제제가 투여된다. 몇몇 면역 억제제가 현재 임상적으로 사용될 수 있으나, 각각은 부작용을 수반한다. 예를 들면, 시클로스포린은 IL-2 (인터류킨-2), IL-3, IL-4, IL-5, IFN-δ, 및 아마도 기타 림포카인을 포함하는 몇몇 시토카인의 T-세포 생산을 저해하는 환상 펩티드이다. 시클로스포린은 동종이계간의 신장, 간, 및 심장 이식 조직에 있어서의 장기 거부를 예방하기 위하여 광범위하게 사용된다. 시클로스포린은 종종 기타 면역 억제제, 예컨대 코르티코스테로이드 또는 아자티오프린과 조합하여 사용된다. 시클로스포린에 수반되는 바람직하지않은 부작용은 중독성 신장증, 간세포독성, 심각한 신장 기능 장해, 진전, 조모증, 및 고혈압을 포함한다.
또 다른 면역 억제제는 동종이계간의 신장 이식을 받은 환자에게 빈번하게 사용되는 미코페놀산의 2-모르폴리노에틸 에스테르인 미코페놀레이트 모페틸이다. 이 약품은 종종 시클로스포린 및 코르티코스테로이드를 포함하는 기타 면역 억제제와 조합하여 사용된다. 시클로스포린과 마찬가지로, 미코페놀레이트 모페틸은 부작용을 야기할 수 있는데, 가장 주목할만한 것은, 임파종 및 특히, 피부와 연관된 기타 악성 종양에 걸릴 위험이 증가된다는 것이다. 태아 발육에 대한 부작용도 또한 주목된다.
상기한 바와 같은 견지에서, 이식 조직 거부를 치료 또는 예방하는데 유용할뿐만 아니라 현존하는 치료법에 수반되는 것보다 부작용이 없는 면역 억제제가 계속 요구되어 왔다. 본 발명에 따르면, MEK 저해제인 화합물이 포유동물의 이식 조직 거부를 예방하는데 유용하다. 또한, 이들 강력한 면역 억제제는 부작용이 보다 적거나 없다. 본 발명에 따라서 투여되는 화합물은 미국 특허 제 5,525,625 호 및 제 WO 98/37881 호에 기술되어 있으며, 이 두 문헌은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다.
발명의 요약
본 발명은 포유동물에 있어서 이식된 장기, 조직 및 수족의 거부를 예방하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 면역 억제 유효량의 선택성 MEK 저해제를 이식을 받은 또는 이식을 받을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 투여되는 MEK 저해제는 미국 특허 제 5,525,625 호에 기술되어 있는 바와 같이 "98059"로도 공지되어 있는, 2-(2-아미노-3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-[1]벤조피란이다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 투여되는 면역 억제제는 하기 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 페닐 아민 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드, 또는 프로드러그이다.
화학식 (Ⅰ)에서, R1은 수소, 히드록시, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, 또는 CN이다. R2는 수소이다. R3, R4및 R5는 수소, 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 니트로, CN 및 -(O 또는 NH)m-(CH2)n-R9로부터 독립적으로 선택된다. R9는 수소, 히드록시, COOH 또는 NR10R11이고; n 은 0-4이고; m 은 0 또는 1이다. 각각의 R10및 R11은 독립적으로 수소 및 C1-C8알킬로부터 선택되거나, 그들이 부착되는 질소와 함께, O, S, NH, 또는 N-(C1-C8알킬)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3-10원 환상 고리를 형성할 수 있다. Z는 COOR7, 테트라졸일, CONR6R7, CONHNR10R11, 또는 CH2OR7이다. R6및 R7은 독립적으로 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, (CO)-C1-C8알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C10시클로알킬, 또는 C3-C10(O, S, NH, 또는 N 알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 시클로알킬)이거나; R6및 R7은 그들이 부착되는 질소와 함께 O, S, NH, 또는 N 알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3-10원 환상 고리를 형성한다. 화학식 (Ⅰ)에서, 임의의 상기 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 알키닐 기는 비치환되거나 할로, 히드록시, C1-C6알콕시, 아미노, 니트로, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, C3-C6시클로알킬, 페닐, 페녹시, C3-C5헤테로아릴, 또는 C3-C5헤테로아릴옥시로 치환될 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 바람직한 실시태양은: (a) R1은 수소, 메틸, 메톡시, 불소, 염소, 또는 브롬이고; (b) R2는 수소이며; (c) R3, R4및 R5는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 메톡시, 또는 니트로이고; (d) R10및 R11은 독립적으로 수소 또는 메틸이며; (e) Z 는 COOR7, 테트라졸일, CONR6R7, CONHNR10R11, 또는CH2OR7이고; R6및 R7은 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 헤테로아릴, 또는 O, S, 또는 NH로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 C3-C5시클로알킬이거나; R6및 R7은 그들이 부착되는 질소와 함께 O, NH, 또는 N-알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5-6 원 환상 고리를 형성하며; 여기에서 임의의 상기 알킬 또는 아릴기는 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 또는 헤테로아릴옥시에 의해 치환될 수 있고 (예컨대 합성 중간체 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐); (f) Z 는 COOR7이며; (g) R7은 H, 펜타플루오로페닐, 또는 테트라졸일이고; (h) R3, R4및 R5는 독립적으로 H, 불소, 또는 염소이며; (i) R4는 불소이고; (j) R3, R4및 R5중 두개는 불소이고; 또는 (k) 상기한 바의 조합인 구조를 갖는다. 화학식 (Ⅰ)의 바람직한 실시태양에서, R1은 메틸, 불소, 염소, 또는 브롬이다.
바람직한 실시태양의 예는 하기 화학식 (Ⅰ) 화합물 표로부터 선택된 MEK 저해제를 포함하는 방법들을 포함한다.
화학식 (Ⅰ) 화합물 표
[4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일)-페닐-(4-요오도-2-메틸-페닐)-아민
(4-요오도-2-메틸-페닐)-[2-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]아민
[4-니트로-2-(1H-테트라졸-5-일)-페닐-(4-요오도-2-메틸-페닐)-아민
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산
3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산
5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산
나트륨 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조에이트
5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤조산
4-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산
5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산
5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산
2,3,5-트리플루오로-4-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산
2-(4-요오도-페닐아미노)-5-메톡시-벤조산
5-메틸-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤조산
2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-4-플루오로-벤조산
2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-5-니트로-벤조산
2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산
5-클로로-N-(2-히드록시에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-벤즈아미드
N-에틸-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N,N-디메틸-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(1H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드
5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N,N-디메틸-벤즈아미드
[5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조일아미노]-아세트산
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-프로필-벤즈아미드
5-브로모-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N,N-디에틸-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
4-플루오로-N-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N,N-디에틸-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드
N-부틸-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-N,N-디에틸-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N,N-디메틸-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-(2,3-디히드록시-프로필)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-(2,3-디히드록시-프로필)-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드
4-플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-N-(3-디메틸아미노-프로필)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-2-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드
N-(3-디메틸아미노-프로필)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-벤질-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-티오펜-2-일-에틸)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드
2-(4-브로모-2-일메틸-페닐아미노)-N-(3-디메틸아미노-프로필)-3,4-디플루오로-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드
2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드
2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-프로필)-벤즈아미드
2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-페네틸-벤즈아미드
2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-티오펜-2-일-에틸)-벤즈아미드
2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드
2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-페네틸-벤즈아미드
2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
5-클로로-N-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-플루오로-N-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-피리딘-4-일 메틸-벤즈아미드
5-브로모-N-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-N-(2-디에틸아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-[5-니트로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-메타논
5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
5-브로모-N-(2-디에틸아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-{2-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-{2-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드
5-브로모-2-(4-요오도-2-에틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
5-클로로-N-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-{2-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-N-(3-히드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-N-(3-디에틸아미노-2-히드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
5-브로모-N-(3-히드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드
N-{2-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드
5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
5-클로로-N-(3-디에틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-N-(2-디이소프로필아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페라진-1-일-에틸)-벤즈아미드
N-(2-디에틸아미노-에틸)-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-N-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-(3-히드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드
5-플루오로-N-(3-히드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-(3-디에틸아미노-프로필)-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-(3-디에틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드
5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드
[5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-(2 또는 3-히드록시-피롤리딘-1-일)-메타논
5-브로모-N-(2-디이소프로필아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드
[5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일)-메타논
N-(3-디에틸아미노-2-히드록시-프로필)-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-시클로프로필-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-벤질옥시-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-벤질옥시-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(4-술파모일-벤질)-벤즈아미드
5-브로모-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-(2-히드록시-에틸)-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-에틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-5-니트로-N-페닐-벤즈아미드
5-클로로-N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드
N-알릴-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-벤질옥시-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-술파모일-벤질)-벤즈아미드
N-알릴-5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드
5-브로모-N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드
5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-술파모일-벤질)-벤즈아미드
5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-술파모일-벤질)-벤즈아미드
N-알릴-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(4-술파모일-벤질)-벤즈아미드
N-알릴-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드
N-시클로프로필-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드
N-벤질옥시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드
N-시클로헥실-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-알릴-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-5-니트로-벤즈아미드
5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드
N-시클로헥실-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-N-시클로헥실-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드
5-브로모-N-시클로헥실-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드
N-시클로헥실-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드
N-벤질옥시-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-벤질옥시-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-5-니트로-N-페닐-벤즈아미드
5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드
N-(2-히드록시-에틸)-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-알릴-5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드
N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드
5-플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-시클로프로필-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-술파모일-벤질)-벤즈아미드
N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드
N-알릴-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-벤질옥시-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-알릴-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-술파모일-벤질)-벤즈아미드
5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드
N-알릴-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤질 알콜
[5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-메탄올
[2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-페닐]-메탄올
[5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-메탄올
N-알릴-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드.
또다른 바람직한 실시태양에서, MEK 저해제는 하기 화학식 Ⅱ의 화합물이다.
상기 화학식 (Ⅱ)에서, R1a는 수소, 히드록시, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, 또는 CN 이다. R2a는 수소이다. 각각의 R3a, R4a, 및 R5a는 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 니트로, CN, 및 (O 또는 NH)m-(CH2)n-R9a로부터 선택된다. R9a는 수소, 히드록시, CO2H 또는 NR10aR11a이고; n은 0-4이며; m은 0 또는 1이다. 각각의 R10a및 R11a는 독립적으로 수소 또는 C1-C8알킬이거나, 그들이 부착되는 질소와 함께 O, S, NH, 또는 N-(C1-C8알킬)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3- 내지 10-원 환상 고리를 형성할 수 있다. R6a는 수소, C1-C8알킬, (CO)-(C1-C8알킬), 아릴, 아르알킬, 또는 C3-C10시클로알킬이다. R7a는 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C10(시클로알킬 또는 O, S, 또는 NR9a로부터 선택된 헤테로 원자를 임의로 함유하는 시클로알킬)이다. 화학식 (Ⅱ)에서, 임의의 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로시클릭 및 알키닐 기는 비치환되거나 할로, 히드록시, C1-C6알콕시, 아미노, 니트로, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, C3-C6시클로알킬, 페닐, 페녹시, C3-C5헤테로아릴, 또는 C3-C5헤테로아릴옥시에 의해 치환될 수 있고; 또는 R6a및 R7a는 그들이 부착되는 N과 함께, O, S, 또는 NR10aR11a로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5- 내지 10-원 환상 고리를 형성할 수 있다. 본 발명은 또한 교시된 화합물 각각의 제약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 포함한다.
화학식 (Ⅱ)의 바람직한 실시태양은: (a) R1a는 H, 메틸, 불소, 또는 염소이고; (b) R2a는 H이며; R3a, R4a, 및 R5a는 각각 H, Cl, 니트로, 또는 F이고; (c) R6a는 H이고; (d) R7a는 메틸, 에틸, 2-프로페닐, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로프로필메틸, 또는 시클로프로필에틸이며; (e) 4' 위치는 Br 보다는 I이고; (f) R4a는 4위치에서, CO-N-R6a-OR7a에 대하여는 파라이고, 가교 질소에 대하여는 메타인 F이며; (f) R3a또는 R5a는 F이고; (g) 적어도 하나의 R3a, R4a, 및 R5a는 F이며; (h) R1a는 메틸 또는 염소이고; 또는 (i) 상기한 바의 조합인 구조들이다.
보다 바람직한 실시태양에서 MEK 저해제는 하기 화학식 (Ⅱ) 화합물 표에서선택된 화합물이다.
화학식 (Ⅱ) 화합물 표
4-플루오로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(메톡시)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-페녹시에톡시)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-티에닐메톡시)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로프-2-에닐옥시)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로펜톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-푸릴메톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-에톡시-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-2-에닐옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(1-메틸프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-페닐프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-5-페닐펜트-2-엔-4-이닐옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로폭시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로부틸옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-티에닐메톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-메틸-프로프-2-에닐옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-페녹시에톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-2-에닐옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-3-이닐옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로펜틸옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-(2-플루오로페닐)-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(n-프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-N-(푸란-3-일메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-N-(부트-2-에닐옥시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-N-부톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-펜트-2-엔-4-이닐옥시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-벤질)-N-[5-(3-메톡시-페닐)-3-메틸-펜트-2-엔-4-이닐옥시]-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-[3-(3-메톡시-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(티오펜-2-일메톡시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(피리딘-3-일메톡시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-(2-플루오로페닐)-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(에톡시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(이소프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-3-이닐옥시)-벤즈아미드
5-클로로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메톡시-벤즈아미드
4-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-페닐메톡시-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-페닐메톡시-벤즈아미드
5-플루오로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-페닐메톡시-벤즈아미드
5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(테트라히드로피란-2-일옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-페닐프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-푸릴메톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-티에닐메톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-3-이닐옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-메틸-프로프-2-에닐옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-2-에닐옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(메톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(에톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로부톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(이소프로폭시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-페녹시에톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(n-프로폭시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(1-메틸-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-(3-플루오로페닐)-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(4,4-디메틸펜트-2-이닐옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로펜톡시)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드
N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-히드록시-벤즈아미드
2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-4-니트로-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-히드록시-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-히드록시-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-히드록시-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-4-메틸-벤즈아미드
2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-히드록시-벤즈아미드
2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-5-클로로-3,4-디플루오로-N-히드록시-벤즈아미드
2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-4-니트로-벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-히드록시-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-히드록시-벤즈아미드
2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-히드록시-벤즈아미드
2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-히드록시-벤즈아미드
N-시클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드
N-시클로프로필메톡시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤즈아미드
N-시클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드
N-시클로프로필메톡시-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-4-니트로-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-에톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-에톡시-4-니트로-벤즈아미드
2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드
2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-5-클로로-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드
2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-4-니트로-벤즈아미드
N-시클로프로필메톡시-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드
N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-4-플루오로-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드
2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-4-플루오로-벤즈아미드
2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드.
본 발명의 가장 바람직한 실시태양에 있어서, 하기에서 선택되는 화합물을 환자 (즉, 포유동물)에게 이식 조직 거부를 예방 또는 치료하는데 유효한 양으로 투여한다:
2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로벤즈아미드 (PD184352); 2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-히드록시-4-플루오로벤즈아미드 (PD170611); 2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-히드록시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드 (PD171984); 2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드 (PD177168); 2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-시클로부틸메톡시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드 (PD180841); 2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드 (PD 184161); 2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-히드록시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드 (PD184386); 2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로부틸메톡시-3,4-디플루오로벤즈아미드 (PD185625); 2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-히드록시-4-플루오로벤즈아미드 (PD185848); 2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-히드록시-3,4-디플루오로벤즈아미드 (PD188563); 2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로벤즈아미드 (PD198306); 및 2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-4-플루오로벤즈아미드 (PD 203311); 및 이의 벤조산 유도체. 예를 들면, PD 198306의 벤조산 유도체는 2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로벤조산이다.
추가의 바람직한 화합물은 2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-5-클로로-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로벤즈아미드 (PD297189), 2-(4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-5-클로로-3,4-디플루오로벤즈아미드 (PD 297190), 2-(4-요오도페닐아미노)-5-클로로-3,4-디플루오로벤조산(PD 296711), 2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-5-클로로-3,4-디플루오로벤조산 (PD 296770), 5-클로로-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤조산 (PD 296767); 및 5-클로로-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드 (PD 298127)을 포함한다.
본 발명에 따른 또 다른 바람직한 방법은 이식을 받은, 또는 이식을 받기 직전의 포유동물에게 2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로벤즈아미드인 면역억제제를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에 따른 또 다른 바람직한 방법은 2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로벤즈아미드인 화합물을 사용하는 것이다.
본 발명은 또한 합성 방법 및 합성 중간체를 제공한다.
본 발명의 기타 특징 및 잇점은 하기 상세한 설명, 실시예 및 청구의 범위에 명백하다.
본 발명은 장기, 조직, 세포, 또는 수족 이식을 받은 포유동물의 이식 조직 거부를 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 이 방법은 유효량의 MEK 저해제, 이상적으로는 페닐 아민 유도체를 투여하는 것을 포함한다.
도 1은 2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로벤즈아미드 (PD 184352)의 콘카나발린 A (Con A)로 자극된 인간 말초 혈액 단핵 세포 중에서의 인터류킨-2 (IL-2)의 세포성 생산을 저해하는 투여량 반응 성능을 보여준다.
도 2는 PD 184352의 항-CD3 + 항-CD28로 자극된 인간 말초 혈액 단핵 세포 중에서의 IL-2의 세포성 생산을 저해하는 투여량 반응 성능을 보여준다.
도 3은 PD 184352의 Con-A로 자극된 세포 중에서의 인터페론-δ (IFN-δ)의 세포성 생산을 저해하는 투여량 반응 성능을 보여준다.
도 4는 PD 184352의 3중 수소화 티미딘 (3H-TDR)의 흡수에 의해 측정되는 인간 혼합 림프구 반응 (MLR)을 억제하는 성능을 보여준다.
도 5는 PD 184352의 Con-A 유도 T-세포 증식을 저해하는 투여량 반응 성능을 보여준다.
도 6은 PD 184352의 피토헤마글루티닌 (PHA)에 의해 유도된 T-세포 증식을 저해하는 투여량 반응 성능을 보여준다.
도 7은 PD 184352의 세포 중 독성이 없음을 보여준다.
도 8은 몇몇 MEK 저해제의 MLR, IFN-감마, 및 IL-2에 대한 저해 활성, 및 상기 화합물의 PHA 및 Con A-유도 증식을 독성 (MTT)이 거의 없이 저해하는 성능을 보여준다. 시험된 화합물은 PD 184352;
2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-히드록시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드 (PD 171984);
2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드 (PD177168);
2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드 (PD 184161); 및
2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-히드록시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드 (PD184386)이었다.
도 9는 몇몇 페닐 아민 화합물의 롤리프람 및 덱사메타손 (Dex)와 비교한 상대적인 IL-2 억제 활성을 보여준다.
도 10은 몇몇 페닐 아민, 롤리프람, 및 덱사메타손의 IFN-δ의 생산을 억제하는 비교 활성을 보여준다.
도 11은 몇몇 페닐 아민 MEK 저해제의 덱사메타손과 비교한 인간 MLR 억제 활성을 보여준다.
도 12는 몇몇 페닐 아민 MEK 저해제의 덱사메타손과 비교한 인간 T-세포 증식을 억제하는 활성을 보여준다.
도 13은 몇몇 페닐 아민 MEK 저해제에 의해 인간 MTT 시험에서 야기된 세포 사멸 백분율을 보여준다.
본 발명은 포유동물에서의 이식 조직에 대한 거부의 예방과, 이식 조직의 조절 및 유지를 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 이식을 받은 또는 이식을 받기로 되어있는 포유동물에게 면역 억제 유효량의 선택성 MEK 저해제를 이식된 장기, 수족, 세포(들), 또는 조직의 거부를 예방 또는 억제하기 위하여 투여하는 것으로 수행된다. 예를 들면, 방법은 제 WO 98/37881 호에 기재된 페닐 아민 MEK 저해제를 투여하는 것으로 수행된다. 이들은 선택성 MEK 저해제인데, 즉 기타 효소를 실질적으로 저해하지 않고 MEK 1 및 MEK 2를 저해한다. 이 방법은 신장, 간, 폐 및 수족 이식 조직의 거부를 예방 및 억제하는데 이상적으로 적합하다.
본 발명에 따라서 치료되는 포유동물은 장기, 조직, 수족, 또는 세포 이식을 받은, 또는 그러한 이식을 받기 직전의 환자이다. 의학 분야의 숙련인이라면 외부의 장기, 수족, 세포 또는 조직의 거부를 예방 또는 억제하기 위한 면역 억제제를 필요로 하는 개개의 환자를 용이하게 판정할 수 있다.
본 발명의 화합물은 MEK 저해제이다. MEK 저해제는 미국 특허 제 5,525,625 호의 컬럼 6, 35 행에서부터 기재되어 있는 "Enzyme Assay"라는 표제의 분석에서 시험시 MEK 저해를 나타내는 화합물이다. 미국 특허 제 5,525,625 호의 전체 내용을 본 명세서에서 참고문헌으로 인용한다. MEK 저해제의 한 에는 2-(2-아미노-3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-[1]벤조피란이다. 특히 화합물이 미국 특허 제 5,525,625 호의 컬럼 6, 36행에서부터 컬럼 7, 4행까지 기재되어 있는 "Cascade Assay for Inhibitors of the MAP Kinase Pathway"라는 표제의 분석에서 활성을 나타내고 및(또는) 상기 특허의 컬럼 7, 4행 내지 27행에 기재되어 있는 "In Vitro MEK Assay"이라는 표제의 분석에서 활성을 나타낸다면 그 화합물은 MEK 저해제이다.
A. 용어
본 명세서에서 사용되는 용어의 몇몇을 본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 그의 용도와 함께 하기에 정의한다.
여기에서 사용되는 용어 "아릴" 은 5 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 방향족 고리 부분을 의미한다. 전형적인 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 및 플루오레닐을 포함한다. 아릴은 불소, 염소, 브롬, 요오드, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있다. 전형적인 치환된 아릴기는 3-플루오로페닐, 3,5-디메톡시페닐, 4-니트로나프틸, 2-메틸-4-클로로-7-아미노플루오레닐 등을 포함한다.
용어 "아릴옥시"는 산소 원자를 통해 결합된 아릴기, 예를 들면 페녹시, 3-브로모페녹시, 나프틸옥시, 및 4-메틸-1-플루오레닐옥시를 의미한다.
"헤테로아릴"은 4 내지 11개의 탄소 원자 및 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 방향족 고리 부분을 의미한다. 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸일, 이미다졸일, 트리아졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 크산테닐, 피로닐, 인돌일, 피리미딜, 나프티리딜, 피리딜, 벤즈이미다졸일, 및 트리아지닐을 포함한다. 헤테로아릴 기는 비치환되거나 불소, 염소, 브롬, 요오드, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 치환될 수 있다. 치환된 헤테로아릴 기의 예는 클로로피라닐, 메틸티에닐, 플루오로피리딜, 아미노-1,4-벤즈이속사지닐, 니트로이소퀴놀리닐, 및 히드록시인돌일을 포함한다.
헤테로아릴 기는 산소를 통해 결합하여 헤테로아릴옥시 기, 예를 들면 티에닐옥시, 이소티아졸일옥시, 벤조푸라닐옥시, 피리딜옥시, 및 4-메틸이소퀴놀리닐옥시를 형성할 수 있다.
용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 지방족 기를 의미한다. 전형적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 2,3-디메틸헥실 및 1,1-디메틸펜틸을 포함한다. 알킬 기는 비치환되거나 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴옥시에 의해 치환될 수 있으며, 이들 용어는 여기에서 정의되는 바와 같다. 전형적인 치환된 알킬 기는 클로로메틸, 3-히드록시프로필, 2-디메틸아미노부틸, 및 2-(히드록시메틸아미노)에틸을 포함한다. 아릴 및 아릴옥시 치환 알킬 기의 예는 페닐메틸, 2-페닐에틸, 3-클로로페닐메틸, 1,1-디메틸-3-(2-니트로페녹시)부틸, 및 3,4,5-트리플루오로나프틸메틸을 포함한다. 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시 기에 의해 치환된 알킬 기의 예는 티에닐메틸, 2-푸릴에틸, 6-푸릴옥시옥틸, 4-메틸퀴놀릴옥시메틸, 및6-이소티아졸일헥실을 포함한다. 시클로알킬 치환 알킬 기는 시클로프로필메틸, 2-시클로헥실에틸, 피페리딜-2-메틸, 2-(피페리딘-1-일)-에틸, 3-(모르폴린-4-일)프로필을 포함한다.
"알케닐"은 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 사슬을 의미한다. 예는 부트-2-에틸, 2-메틸-프로프-2-에닐, 1,1-디메틸-4-헥스-4-에닐, 3-에틸-4-메틸-펜트-2-에닐, 및 3-이소프로필-펜트-4-에닐을 포함한다. 알케닐 기는 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 또는 헤테로일옥시에 의해 치환될 수 있으며, 예를 들면, 2-브로모에테닐, 3-히드록시-2-부테닐, 1-아미노에테닐, 3-페닐프로프-2-에닐, 6-티에틸-헥스-2-에닐, 2-푸릴옥시-부트-2-에닐, 및 4-나프틸옥시-헥스-2-에닐이다.
"알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 사슬을 의미한다. 전형적인 알키닐 기는 프로프-2-이닐, 2-메틸-헥스-5-이닐, 3,4-디메틸-헥스-5-이닐, 및 2-에틸-부트-3-이닐을 포함한다. 알키닐 기는 알킬 및 알케닐 기와 같이 예를 들면, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴옥시에 의해 치환될 수 있으며, 예를 들면 4-(2-플루오로페닐)-부트-3-이닐, 3-메틸-5-티에닐펜트-4-이닐, 3-페녹시-헥스-4-이닐, 및 2-푸릴옥시-3-메틸-헥스-4-이닐이다.
알케닐 및 알키닐 기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 각각 가질 수 있거나, 이중 및 삼중 결합의 조합을 가질 수 있다. 예를 들면, 이중 결합 및삼중 결합 모두를 갖는 전형적인 기는 헥스-2-엔-4-이닐, 3-메틸-5-페닐펜트-2-엔-4-이닐, 및 3-티에닐옥시-헥스-3-엔-5-이닐을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 비방향족 고리 또는 융합 고리를 의미한다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 바이시클로헵틸, 아다만틸, 및 시클로헥실을 포함한다. 고리는 임의적으로 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있다. 상기 기는 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피롤릴, 옥타히드로벤조푸라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥타히드로인돌일, 및 옥타히드로벤조티오푸라닐을 포함한다. 시클로알킬 기는 알킬 및 알케닐 기와 동일한 치환기, 예를 들면 할로, 히드록시, 아릴, 및 헤테로아릴옥시로 치환될 수 있다. 예는 3-히드록시시클로헥실, 2-아미노시클로프로필, 2-페닐피롤리디닐, 및 3-티에닐모르폴린-1-일을 포함한다.
용어 "유지"는 포유동물이 포유동물 몸체 내로 또는 몸체 상으로 이식된 세포, 장기, 수족, 또는 조직을 거부하려는 경향을 억제하는 것을 의미한다. 이 방법은 거부를 예방 또는 억제하는데 유효한 양의 선택성 MEK 저해제를 투여하는 것으로 수행된다.
용어 "환자"는 인간을 포함한 동물을 의미한다. 환자의 예는 인간, 소, 개, 고양이, 염소, 양, 말, 및 돼지를 포함한다.
선택성 MEK 1 또는 MEK 2 저해제는, MKK3, PKC, Cdk2A, 포스포릴라제 키나제, EGF, 및 PDGF 수용기 키나제, 및 C-src와 같은 기타 효소를 실질적으로 저해하지 않고, MEK 1 또는 MEK 2 효소를 저해하는 화합물이다. 일반적으로 선택성 MEK1 또는 MEK 2 저해제는 상기 기타 효소 중 하나에 대한 IC50의 적어도 1/50인 MEK 1 또는 MEK 2에 대한 IC50을 갖는다. 바람직하게, 선택성 저해제는 상기 효소의 하나 이상의 IC50의 적어도 1/100, 보다 바람직하게는 적어도 1/500, 및 보다 바람직하게는 적어도 1/1000, 1/5000의 IC50을 갖는다.
B. 투여 및 제제화
본 방법의 MEK 저해제는 환자에게 제약학적으로 허용 가능한 조성물의 일부로서 투여될 수 있다. 조성물은 인간 및 동물에게, 경구, 직장내, 비경구 (정맥내, 근육내, 또는 피하), 지망막하조내, 질내, 복강내, 방광내, 국소적 (분말, 연고, 또는 점적제)으로, 또는 구강 또는 비내 분무제로서 투여될 수 있다.
비경구 주사에 적절한 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유탁액, 및 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 복원하기 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적절한 수성 및 비수성 운반제, 희석제, 용매, 또는 담체의 예는, 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 그리세롤, 등), 적절한 이의 혼합물, 식물성 오일 (예컨대 올리브 오일), 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 옥토에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅을 사용하여, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기를 유지하여, 그리고 계면활성제를 사용하여 유지할 수 있다.
이들 조성물은 또한 보조제, 예컨대 보존, 습윤, 유화 및 조제제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 여러 항균 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보장될 수 있다. 등장제, 예를 들면, 당, 염화 나트륨 등을 포함하는 것이 또한 바람직하다. 주사 가능한 제약학적 형태의 지연된 흡수는 흡수를 지연하는 약품, 예를 들면 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용함으로써 달성될 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함한다. 상기 고체 투여 형태에 있어서, 활성 화합물은 적어도 하나의 통상의 비활성 부형제 (또는 운반제), 예컨대 구연산 나트륨, 또는 인산 이칼슘, 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨, 및 실릭산, (b) 결합제, 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로오스, 및 아라비아 고무, (c) 연석제, 예를 들면 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들면, 한천, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합 규산염, 탄산 나트륨, (e) 용액 응결 지연제, 예를 들면 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 사차 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예를 들면 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡수제, 예를 들면 카올린 및 벤토나이트, 및 (i) 윤활제, 예를 들면 탈크, 스테아린산 칼슘, 스테아린산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 또는 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제, 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 형태의 고체 조성물이 또한 락토스 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 중에 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당제, 캡슐, 환제, 및 과립과 같은 고체 투여 형태는 코팅 및 외피, 예컨대 장용피 및 기타 당업계에 공지되어 있는 것으로 제조될 수 있다. 이들은 유백제를 함유할 수 있고, 또한 장관 중의 특정 부분에서 지연된 방식으로 활성 화합물 또는 화합물들은 방출할 수 있는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 봉매 조성물은 중합체 물질 및 왁스이다. 활성 화합물은 또한, 적절하다면 1종이상의 상기 부형제와의, 미소-캡슐화 형태일 수 있다.
경구 투여용의 액체 투여 형태는 제약학적으로 허용 가능한 유탁액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물에 첨가하여, 액체 투여 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 예컨대 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 특히 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 싹 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 및 참깨 오일, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
상기 비활성 희석제에 첨가하여, 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 향료를 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물에 첨가하여, 현탁화제, 예를 들면, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미소결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 또는 이들 물질의혼합물 등을 함유할 수 있다.
직장 투여용 조성물은 바람직하게는 좌약이며, 이는 본 발명의 화합물을 상온에서는 고체이나 체온에서는 액체여서, 항문 또는 질강에서 용해되어 활성 화합물을 방출시키는, 적절한 비-자극성 부형제 또는 운반제, 예컨대 코코넛 버터, 폴리에틸렌글리콜, 또는 좌약 왁스와 함께 혼합함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 투여용 투여 형태는 연고, 분말, 분무제 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에서 생리학적으로 허용 가능한 운반제와 혼합되고 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제를 필요로 할 수 있다. 안 제제, 안 연고, 분말 및 용액도 또한 본 발명의 영역내이다.
본 발명의 화합물은 환자에게 1일에 약 0.1 내지 1000㎎의 범위의 투여 수준으로 투여될 수 있다. 체중 약 70㎏의 보통 성인에 대하여, 1일에 체중 1㎏에 대하여 0.01 내지 약 100㎎의 범위의 투여량이 바람직하다. 그러나 사용되는 특정 투여량은 변화될 수 있다. 예를 들면, 투여량은 환자의 필요량, 치료될 증상의 정도, 및 사용되는 화합물의 약리학적 활성 등을 포함하는 여러 요인에 좌우될 수 있다. 특정 환자에 대한 최적 투여량의 결정은 당업계 숙련인에게 공지되어 있다.
본 방법의 화합물은 제약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드, 또는 프로드러그로서 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "제약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그"는 사운드 의학 판정의 범위내이고, 부적절한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 환자의 조직과 접촉하기에 적절하고, 이익/위험 비율이 합당하고, 그들의 의도하는 용도에 유효한, 본 발명의 화합물의 카르복실레이트 염, 아미노산 부가 염, 에스테르, 아미드 ,및 프로드러그와, 적절하다면 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형을 지칭한다. 용어 "염"은 본 발명의 화합물의 비교적 무독성인, 무기 및 유기 산 부가 염을 지칭한다. 이들 염은 본 발명의 최종 분리 및 정제 단계 도중에 자체 제조될 수 있거나, 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적절한 유기 또는 무기 산과 반응시킨 다음 이렇게 형성된 염을 분리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 바이술페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발러레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트 및 라우릴술포네이트 염 등을 포함한다. 이들은 알칼리 및 알칼리토금속, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 기재로하는 양이온, 및 이로 제한되는 것은 아니나 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하는 무독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온을 포함할 수 있다. (예를 들면, 에스. 엠. 버지 (S. M. Berge) 등의 문헌 ["Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. , 1977;66: 1-19]을 참조하며 이는 본 명세서 중에 참고문헌으로 인용된다.)
본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용가능한, 무독성의 에스테르의 예는 알킬 기가 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6알킬 에스테르를 포함한다. 허용 가능한 에스테르는 또한 C5-C7시클로알킬 에스테르 및 아르알킬 에스테르, 예컨대 이로 제한되는 것은 아닌 벤질을 포함한다. C1-C4알킬 에스테르가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 에스테르는 통상적인 방법에 따라서 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용 가능한, 무독성 아미드의 예는 암모니아, 알킬 기가 직쇄 또는 분지쇄인 1차 C1-C6알킬 아민 및 2차 C1-C6디알킬 아민으로부터 유도된 아미드를 포함한다. 2차 아민의 경우에 아민은 또한 하나의 질소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클의 형태일 수 있다. 암모니아, C1-C3알킬 1차 아민 및 C1-C2디알킬 2차 아민으로부터 유도된 아미드가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 아미드는 통상적인 방법에 따라서 제조될 수 있다.
용어 "프로드러그"는 생체내에서, 예를 들면 혈액 중의 가수분해에 의해 빠르게 변형되어 상기 화학식의 모 화합물을 형성하는 화합물을 지칭한다. 전체적인 설명이 티. 히구찌 (T. Higuchi) 및 브이. 스텔라 (V. Stella)의 문헌 ["Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, A.C.S. Symposium Series], 및 에드워드 비. 로쉐 (Edward B. Roche) 편집의 문헌 [ Bioversible Carriers in Drug Design , American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있으며, 이 두 문헌은 본 명세서 중에 참고 문헌으로 인용된다.
또한, 본 발명의 화합물은 비용매화 및 제약학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등으로의 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 용매화 형태는 본 발명의 목적을 위하여 비용매화 형태와 동등한 것으로 여겨진다.
본 발명의 화합물의 약간은 키랄 중심의 존재에 의하여 여러 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체 및 라세미 혼합물을 포함하는, 이의 혼합물도 본 발명의 일부인 것으로 여겨진다.
C. 합성
하기 예는 본 발명의 특정 실시태양을 설명하기 위한 것이지 청구의 범위를 포함하는 본 명세서의 영역을 어떤 식으로도 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 명세서의 우선권 주장일 이후에, 관련 합성법 및 MEK 저해 데이타가 또한 제 WO 99/01421 호 및 제 WO 99/01426 호에 공고되었으며, 이는 참고문헌으로 인용된다.
화학식 (Ⅰ)의 2-(4-브로모 및 4-요오도 페닐아미노)-벤조산 유도체는 상업적으로 구입 가능한 출발 물질로부터 유기 화학 숙련인에게 공지된 합성 방법학을 이용하여 제조될 수 있다. 전형적인 합성은 4-브로모 또는 4-요오도 아닐린을 2-위치에 이탈 기를 갖는 벤조산과 반응시킴으로써 수행되어 2-(페닐아미노)-벤조산이 수득된다. 이 반응을 반응식 1에 도시한다.
상기 반응식에서, L은 이탈기, 예를 들면 불소와 같은 할로이다.
아닐린 및 벤조산 유도체의 반응은 일반적으로 벤조산을 동몰량의 또는 과량의 아닐린과 비반응성 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 톨루엔 중에서, 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드, n-부틸 리튬, 나트륨 히드라이드, 트리에틸아민, 및 허니그의 염기 (Hunig's base) 존재하에 혼합함으로써 수행된다. 반응은 일반적으로 약 -78℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행되며, 통상적으로 약 2시간 내지 약 4일 이내에 완결된다. 생성물은 용매를, 예를 들면 감압 증발에 의해 제거함으로써 분리되고, 원한다면 크로마토그래피, 결정화, 또는 증류에 의해 더 정제될 수 있다.
2-(페닐아미노)-벤조산 (예를 들면, R7이 수소인 화학식Ⅰ)은 유기 또는 무기 염기, 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, 탄산 칼슘, 또는 수산화 나트륨과 반응되어 제약학적으로 허용 가능한 염이 생성될 수 있다. 유리 산은 또한 화학식 HOR7(여기에서, R7은 수소이외의 것, 예를 들면 메틸이다)의 알콜과 반응되어 상응하는 에스테르가 생성될 수 있다. 벤조산과 알콜의 반응은 커플링제의 존재하에 수행될 수 있다. 전형적인 커플링제는 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (EEDQ), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 브로모-트리스(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrOP), 및 (벤조트리아졸일옥시)트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP)를 포함한다. 페닐아미노 벤조산 및 알콜 유도체는 통상적으로 대략 동몰량으로 비반응성 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 또는 크실렌 중에서 혼합되고 동몰량의 커플링제가 첨가된다. 바람직하다면 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기가 첨가되어 산 스캐빈져로서 작용할 수 있다. 커플링 반응은 일반적으로 약 10분 내지 2시간내에 완결되고, 생성물은 반응 용매를, 예를 들면 감압 증발에 의해 제거함으로써 용이하게 분리될 수 있고, 크로마토그래피 또는 아세톤, 디에틸 에테르, 또는 에탄올과 같은 용매로부터의 재결정화와 같은 표준 방법에 의해 생성물을 정제할 수 있다.
Z가 CONR6R7인 화학식 (Ⅰ)의 본 발명의 벤즈아미드는 상기 벤조산을 화학식 HNR6R7의 아민과 반응시킴으로써 용이하게 제조된다. 반응은 대략 동몰량의 벤조산 및 아민을 비반응성 유기 용매 중에서 커플링제의 존재하에 반응시킴으로써 수행된다. 전형적인 용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 및 크실렌이다. 전형적인 커플링제는 DCC, EEDQ, PyBrOP, 및 PyBOP를 포함한다. 반응은 약 0℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행될 때 일반적으로 약 10분 내지 약 2 시간 후에 완결된다. 생성물 아미드는 반응 용매를, 예를 들면 증발에 의해 제거함으로써 용이하게 분리될 수 있고, 그 후의 정제는 통상적인 방법, 예컨대 크로마토그래피, 결정화, 또는 증류에 의해 수행될 수 있다. 히드라지드 (Z=CONHNR10R11)는 벤조산과 화학식 H2HNR10R11의 히드라진과 유사하게 커플링함으로써 제조된다.
Z가 CH2OR6이고 R6이 수소인 화학식 (Ⅰ)의 화합물인, 본 발명의 벤질 알콜은 상응하는 벤조산을 하기 반응식 2에 따라서 환원함으로써 용이하게 제조된다.
통상적으로 사용되는 전형적인 환원제는 테트라히드로푸란 중의 보란을 포함한다. 환원은 통상적으로 비반응성 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 수행되며, 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도에서 수행될 때 일반적으로 약 2 시간 내지 약 24 시간 내에 완결된다.
하기 상세한 실시예는 본 발명에 의해 제공되는 특정 화합물을 기술한다.
실시예 1
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)벤조산
5mL의 테트라히드로푸란 중에 3.16g (0.0133mol)의 2-아미노-5-요오도톨루엔을 포함하는 교반되는 용액에 -78℃에서 테트라히드로푸란/헵탄/에틸벤젠 (알드리치 (Aldrich)) 용액 중의 2.0M 리튬 디이소프로필아미드 10mL (0.020mol)를 첨가했다. 생성 녹색 현탁액을 15분간 강하게 교반한 후에, 10mL의 테트라히드로푸란 중의 1.00g (0.00632 mol)의 용액을 첨가했다. 반응 온도를 실온까지 천천히 상승시킨다음, 이 온도에서 2일간 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축했다. 수성 HCl (10%)를 농축물에 첨가하고, 용액을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 상을 건조 (MgSO4)하고 증기욕 상에서 비등시켜 부피를 줄이고 실온으로 냉각했다. 회백색 섬유를 진공 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고, 진공-오븐 건조 (76℃; ca. 10mmHg)하여 1.10g (47%)의 목적 물질을 수득했다;
mp 224-229.5℃;
1H NMR (400 MHz; DMSO): δ9.72 (s,1H), 7.97 (dd,1H,J=7.0, 8.7Hz), 7.70 (d, 1H,J=1.5Hz), 7.57 (dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 7.17 (d,1H,J=8.2Hz), 6.61-6.53 (m,2H), 2.18 (s,3H);
13C NMR (100 MHz; DMSO): δ169.87, 167.60, 165.12, 150.17, 150.05, 139.83, 138.49, 136.07, 135.31, 135.20, 135.07, 125.60, 109.32, 105.09,104.87, 99,72, 99.46, 89.43, 17.52;
19F NMR (376 MHz; DMSO): δ-104.00 내지 -104.07 (m);
IR (KBr) 1670 (C=O 스트레치) cm-1;
MS (CI) M+1=372.
C14H11FINO2에 대한 분석 계산치:
C, 45.31; H, 2.99; N 3.77.
실측치: C, 45.21; H 2.77; N, 3.64.
실시예 2-30
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 화학식 (Ⅰ)의 하기 벤조산 및 이의 염을 제조했다.
실시예 No. 화합물 MP℃
2 3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아 206-210
미노)-벤조산
3 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 240.5-244.5
-벤조산
4 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸- 259.5-262
페닐아미노)-벤조산
5 5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)- 255-260
벤조산
6 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 234-238
벤조산
7 나트륨 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아 310-320 DEC
미노)-벤조에이트
8 5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 239.5-240
벤조산
9 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-5-니트로- 289-293
벤조산
10 4-플루오로-2-(3-플루오로-4-요오도-2-메틸- 233-235
페닐아미노)-벤조산
11 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로- 264-267
벤조산
12 2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-5-니트 256-258
로-벤조산
13 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-4-플루오로 218.5-220
-벤조산
14 2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-5-니트로 285-288 DEC
-벤조산
15 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루 230-234
오로-벤조산
16 3-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 218-221
-벤조산
17 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메톡시-페닐 230-233
아미노)-벤조산
18 4-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 245-255 DEC
벤조산
19 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 218-223
20 5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 243-46
벤조산
21 5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 241-245
22 2,3,5-트리플루오로-4-(4-요오도-2-메틸-페닐아미 218-222
노)-벤조산
23 4-플루오로-2-(3-클로로-4-요오도-2-메틸-페닐아미 248-252.5
노)-벤조산
24 2-(4-요오도-페닐아미노)-5-메톡시-벤조산 208-211
25 3-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-벤조산 232-233
26 2-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 179-182
27 4-플루오로-2-(2,3-디메틸-4-요오도-2-메틸-페닐아미 258-261
노)벤조산
28 5-메틸-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 209.5-211
29 2-클로로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 171-175
30 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤조산 251-263
실시예 31
5-클로로-N-(2-히드록시에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5mL의 1:1 (v/v) 테트라히드로푸란-디클로로메탄 용액 중의 0.1020g (0.2632mmol)의 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산, 0.1mL (1.7mmol)의 에탄올아민, 및 0.05mL (0.29mmol)의 디이소프로필에틸아민을 포함하는 교반되는 용액에 0.15g (0.29mmol)의 고체 PyBOP 분말을 직접 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 조 잔류물을 에테르 (50mL) 및 10% 수성 염산 (50mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 10% 수성 수산화 나트륨 (50mL)으로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고 진공하에서 농축하여 황갈색 오일을 수득하고 이를 헥산-에테르로부터 결정화하여 0.0831g (73%)의 녹황색 분말을 수득했다; mp 120-121℃;
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ9.11 (s,1H), 7.56 (d,1H,J=1.4Hz), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H, J=8.9, 2.4Hz), 7.00 (t,2H,J=9.6Hz), 6.55 (br t,1H), 3.86 (t,2H, J=5.0Hz), 3.61 (dd, 2H, J=10.1, 5.5Hz), 2.23 (s, 3H), 1.56 (br s, 1H);
IR (KBr) 3297 (O-H 스트레치), 1627 (C=O 스트레치)cm-1;
MS (CI) M+1=431.
C16H16ClIN2O2에 대한 분석 계산치:
C, 44.62; H, 3.74; N 6.50.
실측치: C, 44.63; H, 3.67; N, 6.30.
실시예 32-48
실시예 31의 일반적인 방법에 따라서, 상응하는 벤조산과 상응하는 아민을 반응시켜서 하기의 벤즈아미드를 제조했다.
실시예 No. 화합물 MP℃
32 4-메톡시-N-(4-메톡시-페닐)-3-니트로-벤즈아미드 153.5-156
33 4-플루오로-2-(4-요오도-메틸)-페닐아미노)-벤즈아 158
미드
34 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메 102.5-104.5
틸-벤즈아미드
35 N-에틸-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 90-91
-벤즈아미드
36 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N,N- 오일
디메틸-벤즈아미드
37 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N- 285-288 DEC
(1H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드
38 5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈 180-182
아미드
39 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N,N- 137-138
디메틸-벤즈아미드
40 [5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조일 170-173
아미노]-아세트산
41 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N- 69-71
프로필-벤즈아미드
42 5-브로모-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸- 132-133.4
페닐아미노)-벤즈아미드
43 N,N-디에틸-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아 오일
미노)-벤즈아미드
44 4-플루오로-N-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진 122-124
-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)
-벤즈아미드
45 N,N-디에틸-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5- 91-93
니트로-벤즈아미드
46 N-부틸-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 97-99
벤즈아미드
47 5-클로로-N,N-디에틸-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 118-120
-벤즈아미드
48 5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N,N- 142.5-144
디메틸-벤즈아미드
실시예 49
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤질 알콜
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 (0.50g, 1.35mmol)을 테트라히드로푸란 용액 중의 냉 1.0M 보레인-테트라히드로푸란 복합물 6mL (6mmol) 에 용해시켰다. 반응 혼합물을 질소 대기하에서 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응을 80mL의 메탄올로 종결시켰다. 진공 농축으로 투명한 황갈색 오일을 수득하고 이를 MPLC에 의해 정제하였다. 디클로로메탄으로 용출하여 0.4285g (89%)의 백색 고체를 수득했다; mp 99-100.5℃;
1H NMR (400 MHz; DMSO): δ7.57 (d,1H,J=1.7Hz), 7.45 (dd,1H,J=8.4, 1.9Hz), 7.39 (s, 1H), 7.29 (t, 1H, J=7.5Hz), 6.89 (d,1H,J=8.4Hz), 6.67-6.60 (m,1H), 5.47 (t,1H,J=5.5Hz), 4.49 (d,2H,5.1Hz),2.14 (s,3H);
IR (KBr) 3372 (O-H 스트레치) cm-1;
MS (CI) M+1=358.
C14H13FINO에 대한 분석 계산치:
C, 47.08; H, 3.67; N 3.92.
실측치: C, 47.17; H 3.75; N, 3.72.
실시예 50-52
실시예 49의 일반적인 방법에 따라서, 하기 벤질 알콜을 제조했다.
실시예 No. 화합물 MP℃
50 [5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]- 82-85
메탄올
51 [2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-페닐]- 126.5-128.5
메탄올
52 [5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]- 60.5-63.5
메탄올
화학식 (Ⅰ)의 본 발명의 몇몇 화합물을 조합 합성 기술을 사용하여 제조했다. 일반적인 방법은 하기와 같다:
금속 블록 (block) 중의 0.8-mL 오토샘플러 바이알 (autosampler vial)에 DMF 중 산의 0.5M 용액 40μL및 40μL의 시약 아민 (허니그의 염기 중 2M 용액 및 DMF 중 아민 중 1M)을 첨가했다. PyBrop의 0.5M 용액을 신선하게 제조하고 50μL를 오토샘플러 바이알에 첨가했다. 24시간 동안 반응시켰다.
반응 혼합물을 2-드램 (dram) 바이알에 이동하고 2mL의 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기 층을 3mL의 증류수로 세척하고 수 층을 다시 2mL의 아세테이트로세척했다. 합한 유기 층을 개방 연기 후드 중에서 건조도까지 증발시켰다.
잔류물을 2mL의 수 중 50% 아세토니트릴에 취하고 세미-prep 역상 컬럼에 주입했다 (10mm x 25cm, 5μM 구형 실리카, C-18로 유도된 기공 크기 115A, 샘플은 선형 램프에 의해 4.7mL/분으로 100% 아세토니트릴로 8.5분간 용출되었다. 100% 아세토니트릴로의 용출은 8분간 계속되었다.). 분획을 214nM에서 모니터링하여 수집했다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 예비칭량한 바이알로 이동시키고, 증발시킨 다음, 다시 칭량하여 수득량을 결정했다.
실시예 53-206
화학식 Ⅰ의 하기 화합물을 조합한 방법에 의해 제조했다:
실시예 No. 화합물 MS M-H
53 5-브로모-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에틸)- 510
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
54 N-(2,3-디히드록시-프로필)-3,4-디플루오로-2-(4- 462
요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
55 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐 577
아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
56 3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도- 432
2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
57 N-(2,3-디히드록시-프로필)-4-플루오로-2-(4-요오도 444
-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
58 3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-프로필)-2-(4-요오도 446
-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
59 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요요도-2-메틸-페닐아 564
미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
60 5-브로모-3,4,-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아 571
미노)-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드
61 4-플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸- 414
페닐아미노)-벤즈아미드
62 5-브로모-N-(3-디메틸아미노-프로필)-3,4,-디플루오로 551
-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
63 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미 580
노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
64 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N- 501
(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
65 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N- 485
(2-피롤리딘-1-일)-벤즈아미드
66 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N- 493
(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드
67 N-(3-디메틸아미노-프로필)-3,4-디플루오로-2-(4- 473
요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
68 N-벤질-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 460
벤즈아미드
69 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N- 384
(2-히드록시-에틸)-벤즈아미드
70 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2- 483
모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
71 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3- 495
피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드
72 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N- 513
(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드
73 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-티 480
오펜-2-일-에틸)-벤즈아미드
74 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피 467
롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
75 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2 453
-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
76 5-브로모-3,4,-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아 557
미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드
77 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N- 479
피리딘-4-일메틸-벤즈아미드
78 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-디메틸아미노- 425
프로필)-3,4-디플루오로-벤즈아미드
79 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N- 461
피리딘-4-일메틸-벤즈아미드
80 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2- 475
피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드
81 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N- 445
(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드
82 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N- 400
(3-히드록시-프로필)-벤즈아미드
83 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N- 437
(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
84 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-페네틸 474
-벤즈아미드
85 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N- 450
(2-티오펜-2-일-에틸)-벤즈아미드
86 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4,-디플루오로-N- 431
피리딘-4-일메틸-벤즈아미드
87 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N- 444
페네틸-벤즈아미드
88 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N- 451
(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
89 5-클로로-N-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]- 557*
프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
90 5-플루오로-N-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]- 541*
프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
91 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-피리딘-4- 487
일 메틸-벤즈아미드
92 5-브로모-N-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]- 601*
프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
93 5-클로로-N-(2-디에틸아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸- 486*
페닐아미노)-벤즈아미드
94 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘 497*
-1-일-에틸)-벤즈아미드
95 (3-히드록시-피롤리딘-1-일)-[2-(4-요오도-2-메틸-페닐 466
아미노)-5-니트로-페닐]-메타논
96 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리 484*
딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
97 5-브로모-N-(2-디에틸아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸 530*
페닐아미노)-벤즈아미드
98 N-{2-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-클로로- 518*
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
99 N-{2-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-브로모- 562*
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
100 [5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-(3- 499
히드록시-피롤리딘-1-일)-메타논
101 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤조산 501
페네틸 에스테르
102 N-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필} 568*
-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
103 [5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]- 455
(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-메타논
104 5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N- 460
피리딘-4-일메틸-벤즈아미드
105 5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2- 528*
피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
106 5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2- 542*
피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
107 5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N- 468*
(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
108 5-클로로-N-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(4-요오도 472*
-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
109 N-{2-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-플루 502*
오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
110 5-클로로-N-(3-히드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸 445*
-페닐아미노)-벤즈아미드
111 5-클로로-N-(3-디에틸아미노-2-히드록시-프로필)-2- 516*
(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
112 5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피 482*
페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
113 5-브로모-N-(3-히드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸 489*
-페닐아미노)-벤즈아미드
114 5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페 556*
리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드
115 N-{2-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-2-(4- 529*
요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드
116 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2- 500*
모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
117 5-클로로-N-(3-디에틸아미노-프로필)-2-(4-요오도 500*
-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
118 5-클로로-N-(2-디이소프로필아미노-에틸) 514*
-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
119 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3- 512*
피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드
120 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(2- 509*
피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
121 5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2- 544*
피페라진-1-일-에틸)-벤즈아미드
122 N-(2-디에틸아미노-에틸)-5-플루오로-2-(4-요오도 470*
-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
123 5-브로모-N-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(4-요오도 516*
-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
124 N-(3-히드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐 456*
미노)-5-니트로-벤즈아미드
125 5-플루오로-N-(3-히드록시-프로필)-2-(4-요오도- 429*
2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
126 N-(3-디에틸아미노-프로필)-5-플루오로-2-(4-요오도 484*
2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
127 N-(3-디에틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸- 511*
페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드
128 5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N- 544*
(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
129 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N- 523*
(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드
130 [5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 439
페닐]-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-메타논
131 5-브로모-N-(2-디이소프로필아미노-에틸)-2-(4- 558*
요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
132 5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N- 484*
(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
133 5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N- 496*
(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드
134 [5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 482
페닐]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-]-
135 N-(3-디에틸아미노-2-히드록시-프로필)-5-플루오로 500*
-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
136 [5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 443
벤조일아미노]-아세트산
137 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N- 495*
(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
138 N-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸- 483*
페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드
139 N-(2-디이소프로필아미노-에틸)-5-플루오로-2-(4- 498*
요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
140 5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-티오 490
벤조산 S-페네틸 에스테르
141 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-티오 506
벤조산 S-페네틸 에스테르
142 5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-티오 536
벤조산 S-벤질 에스테르
143 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-티오 503
벤조산 S-벤질 에스테르
144 5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-티오 476
벤조산 S-벤질 에스테르
145 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-티오 492
벤조산 S-벤질 에스테르
146 N-시클로프로필-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸- 409
페닐아미노)-벤즈아미드
147 5-클로로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2- 429
메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
148 5-플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도- 413
2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
149 N-벤질옥시-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐 475
아미노)-벤즈아미드
150 N-벤질옥시-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아 593*
미노)-벤즈아미드
151 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(4- 567
술파모일-벤질)-벤즈아미드
152 5-브로모-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메 473
틸-페닐아미노)-벤즈아미드
153 N-(2-히드록시-에틸)-5-요오도-2-(4-요오도-2-메 521
틸-페닐아미노)-벤즈아미드
154 N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미 440
노)-5-니트로-벤즈아미드
155 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-5-니트로- 486
N-페닐-벤즈아미드
156 5-클로로-N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐 425
아미노)-벤즈아미드
157 5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸 459
-N-페닐-벤즈아미드
158 N-알릴-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 409
벤즈아미드
159 N-벤질옥시-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 583
-벤즈아미드
160 5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-술파 538
모일-벤질)-벤즈아미드
161 N-알릴-5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 425
벤즈아미드
162 N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5- 436
니트로-벤즈아미드
163 5-브로모-N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐 469
아미노)-벤즈아미드
164 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸- 475
N-페닐-벤즈아미드
165 5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4- 646
술파모일-벤질)-벤즈아미드
166 5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4- 598
술파모일-벤질)-벤즈아미드
167 N-알릴-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로- 436
벤즈아미드
168 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(4- 565
술파모일-벤질)-벤즈아미드
169 N-알릴-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 469
벤즈아미드
170 5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3- 473
메틸-벤질)-벤즈아미드
171 N-시클로프로필-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐 517
아미노)-벤즈아미드
172 5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸- 519
N-페닐-벤즈아미드
173 N-벤질옥시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로 502
-벤즈아미드
174 N-시클로헥실-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 559
-벤즈아미드
175 N-알릴-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 517
벤즈아미드
176 5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸 581
-벤질)-벤즈아미드
177 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-5- 500
니트로-벤즈아미드
178 5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N- 567
페닐-벤즈아미드
179 N-시클로헥실-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미 451
노)-벤즈아미드
180 5-클로로-N-시클로헥실-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미 467
노)-벤즈아미드
181 5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸- 533
벤질)-벤즈아미드
182 5-브로모-N-시클로헥실-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미 511
노)-벤즈아미드
183 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸 489
-벤질)-벤즈아미드
184 N-시클로헥실-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트 478
로-벤즈아미드
185 N-벤질옥시-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 538
벤즈아미드
186 N-벤질옥시-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미 477
노)-벤즈아미드
187 5-클로로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸- 431
페닐아미노)-벤즈아미드
188 5-브로모-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸- 475
페닐아미노)-벤즈아미드
189 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-5-니트로- 488
N-페닐-벤즈아미드
190 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸- 477
N-페닐-벤즈아미드
191 N-(2-히드록시-에틸)-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸- 523
-페닐아미노)-벤즈아미드
192 5-클로로-N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐 425
아미노)-벤즈아미드
193 N-알릴-5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 427
벤즈아미드
194 5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸 461
-N-페닐-벤즈아미드
195 N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 442
5-니트로-벤즈아미드
196 5-플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸- 415
페닐아미노)-벤즈아미드
197 5-브로모-N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미 472
노)-벤즈아미드
198 N-시클로프로필-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아 411
미노)-벤즈아미드
199 5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-술파 540
모일-벤질)-벤즈아미드
200 N-시클로프로필-2-(4-요요도-2-메틸-페닐아미노)-5- 438
니트로-벤즈아미드
201 N-알릴-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 411
벤즈아미드
202 N-벤질옥시-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 585
-벤즈아미드
203 N-알릴-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 472
벤즈아미드
204 5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-술 601
파모일-벤질)-벤즈아미드
205 5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸 522
-N-페닐-벤즈아미드
206 N-알릴-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로 438
-벤즈아미드
*M+H
실시예 207
[4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일)-(4-요오도-2-메틸-페닐)-아민의 제조
단계 a: 5-클로로-2-플루오로-벤즈알데히드의 제조
THF (180mL) 중의 1-클로로-4-플루오로벤젠 (13.06g, 0.1mol)의 용액에, -78℃에서, LDA (THF 중의 2M 용액, 50mL, 0.1mol)를 적가했다. -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후에, DMF (8mL)를 반응 혼합물에 첨가하고 하룻밤 동안 실온으로 온도를 상승시켰다. 반응 혼합물을 물 및 Et2O사이에서 분배했다. Et2O 층을 건조 (MgSO4)시키고 용매를 진공에서 제거하여 14.95g (94%)의 수득량으로 조 알데히드를 수득했다:1H NMR (CDCl3): δ, 10.3 (s,-C(=O)H).
단계 b: 5-클로로-2-플루오로-벤즈알데히드 옥심의 제조
EtOH (100mL) 중의 5-클로로-2-플루오로-벤즈알데히드 (10g, 0.0631mol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (6.57g, 0.0946mol) 및 피리딘 (8.3mL, 0.1010mol)의 용액을 75℃ (오일 욕 온도)에서 1시간 동안 가열하고 용매를 진공하에서 제거하여 오일을 수득했다. 오일을 물 및 CH2Cl2사이에서 분배했다. CH2Cl2층을 건조 (MgSO4) 하고 용매를 진공하에서 제거하여 고체로서 조 알독심을 수득했다. 고체를 실리카 상의 중간 압력 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. CH2Cl2로 용출하여 4.87g (28%)의 알독심을 백색 고체로서 수득했다: mp 95-97℃;
C7H5NOFCL에 대한 분석 계산치:
C,48.44; H,2.90; N,8.07.
실측치: C,48.55; H,2.69, N,7.90
단계 c: 5-클로로-2-플루오로-벤조니트릴의 제조
아세트산 무수물 (150mL) 중의 5-클로로-2-플루오로-벤즈알데히드 옥심 (3.15g, 0.0182mol)의 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화 NaHCO3수용액 (200mL)으로 부었다. 혼합물을 Et2O로 추출했다. Et2O 층을 건조 (K2CO3)시키고 용액을 게거하여 생성물을 오일상 고체로서 수득했다. 생성물을 더 이상의 정제를 하지 않고 다음 단계에 사용했다.
단계 d: 5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-테트라졸의 제조
5-클로로-2-플루오로-벤조니트릴 (2.84g, 0.01823mol), 부탄올 (15mL), 나트륨 아지드 (1.543g, 0.0237mol), 아세트산 (1.36mL, 0.0237mol)의 혼합물을 24시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 추가의 1.543g의 나트륨 아지드를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 24시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, Et2O (100mL) 및 10% 수성 NaOH (200mL)를 차례로 첨가했다. 혼합물을 강하게 교반시켰다. 수성 층을 분리하고, 얼음-메탄올 욕 (-15℃)으로 냉각시키고 conc. HCl로 pH 1로 산성화했다. 회색 고체가 침전되었다. 고체를 50℃에서 진공 건조시켜서 1.76g (49%)의 5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-테트라졸을 수득했다: mp 110℃에서 부분 용융, 124℃에서 완전 용융;
1H (400Mz, CDCl3): δ8.19-8.08 (m,1H), 7.77-7.71 (m,1H), 7.61-7.52 (m,1H);13C (100Mz, CDCl3): δ159.00, 156.49, 140.88, 133.02, 132.93, 130.73, 129.23, 129.21, 129.08, 126.05, 118.96, 118.73, 114.50;
MS (CI) M+1=199 (100), M=198 (6).
단계 e: [4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일)-(4-요오도-2-메틸-페닐)-아민의 제조
THF (25mL) 중의 2-메틸-4-요오도아닐린 (3.52g, 0.0151mol)의 용액에, -78℃에서 LDA (THF중의 2몰 용액, 11.33mL, 0.02267mol)를 적가했다. 0.5시간 동안 교반한 후에, THF (15mL) 중의 1-(테트라졸-5-일)-2-플루오로-5-클로로벤젠 (1.5g, 0.00756mol)의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하여 실온으로 온도를 상승시켰다. 반응 혼합물을 conc. NH4Cl 수용액으로 반응을 종료시키고 CH2Cl2로 추출했다. 유기 층을 건조 (MgSO4)하고 용매를 제거하여 조 생성물을 오일로서 수득했다. 오일을 CH2Cl2->CH2Cl2: MeOH (9.7:0.3) 하여 1.5g (48%)의 목적 생성물을 수득했다:
mp 205-208℃;1H (400Mz, DMSO): δ9.13 (s,1H), 8.00-7.99 (s,1H), 7.69 (s,1H), 7.55-7.52 (m,1H), 7.43-7.40 (m,1H), 7.12-7.05 (m,1H), 2.24 (s,3H);13C (100Mz, CDCl3): δ141.87, 139.28, 138.88, 135.47, 133.71, 131.65, 128.15, 123.69, 121.94, 116.68, 87.79, 17.22; MS (CI) M+2=413 (44), M+1=412 (85),M=411 (100).
C14H11N5ClI·0.5H2O에 대한 분석 계산치:
C, 39.97; H, 2.87; N, 16.65
실측치: C, 38.87, H, 2.77; N, 16.47.
하기의 테트라졸 치환 페닐아민을 실시예 207의 일반적인 방법에 따라서 제조했다.
실시예 208
(4-요오도-2-메틸-페닐)-[2-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]아민, mp 231℃ (dec)
실시예 209
[4-니트로-2-(1H-테트라졸-5-일)-(4-요오도-2-메틸-페닐)-아민, mp 205-208℃
화학식 Ⅱ의 4-브로모 및 4-요오도 페닐아미노 벤즈히드록삼 산 유도체를 상업적으로 구입 가능한 출발 물질로부터 유기 화학의 숙련인에게 공지되어 있는 합성 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 전형적인 합성은 4-브로모 또는 4-요오도 아닐린을 2-위치에 이탈기를 갖는 벤조산과 반응시켜서 페닐아미노 벤조 산을 수득한 다음, 벤조산 페닐아미노 유도체를 히드록실아민 유도체와 반응시킴으로서 수행된다 (반응식 3).
상기 반응식에서, L은 이탈기, 예를 들면 불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로, 또는 디에틸포스페이트, 트리메틸실릴옥시, p-니트로페녹시, 또는 페닐술포녹시와 같은 활성화 히드록시기이다.
아닐린 및 벤조산 유도체의 반응은 일반적으로 벤조산을 동몰량 또는 과량의 아닐린과 비반응성 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 또는 톨루엔 중에서, 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드, n-부틸 리튬, 나트륨 히드라이드, 및 나트륨아미드의 존재하에 혼합함으로써 수행된다. 반응은 일반적으로 -78℃ 내지 약 25℃ 의 온도에서 수행되며, 통상적으로 약 2 시간 내지 약 4일이내에 완성된다. 생성물은 용매를, 예를 들면 감압 증발에 의해 제거함으로써 분리될 수 있으며, 원한다면, 크로마토그래피, 결정화, 또는 증류와 같은 표준 방법에 의해 더 정제될 수 있다.
페닐아미노 벤조산은 다음에는 히드록실아민 유도체 HNR6aOR7a와 펩티드 커플링제의 존재하에 반응된다. 사용될 수 있는 히드록실아민 유도체는 메톡실아민, N-에틸-이소프로폭시 아민, 및 테트라히드로-옥사진을 포함한다. 전형적인 커플링 제는 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (EEDQ), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 브로모-트리스(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrOP) 및 (벤조트리아졸일옥시)트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP)를 포함한다. 페닐아미노 벤조산 및 히드록실아미노 유도체는 통상적으로 대략 동몰량으로 비반응성 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 또는 크실렌 중에서 혼합되고 동몰량의 커플링제가 첨가된다. 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기는 원한다면 첨가되어 산 스캐빈져로서 작용할 수 있다. 커플링 반응은 일반적으로 약 10 분 내지 약 2 시간 후에 완결되고, 생성물은 반응 용매를, 예를 들면 감압 증발에 의해 제거함으로써 용이하게 분리되고 생성물은 크로마토그래피 또는 아세톤, 디에틸 에테르, 또는 에탄올과 같은 용매로부터의 결정화에 의해 정제된다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대안의 방법은 먼저 벤조산을 히드록삼 산 유도체로 전환시킨다음, 히드록삼산 유도체를 아닐린과 반응시키는 것을 포함한다. 합성 순서를 반응식 4에 도시한다.
상기 반응식에서, L은 이탈기이다. 반응식 4의 두 단계에 대한 일반적인 반응 조건은 반응식 3에 대하여 상기한 바와 동일한다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 또 하나의 방법은 페닐아미노 벤즈히드록삼 산을 에스테르 형성기와 반응식 5에 도시하는 바와 같이 반응시키는 것을 포함한다.
상기 반응식에서, L은 이탈기, 예컨대 할로이고, 염기는 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민아디.
화학식 (Π)의 화합물의 합성은 하기 실시예에서 보다 상세하게 기술된다.
실시예 1a
4-플루오로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
(a) 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산의 제조
5mL의 테트라히드로푸란 중에 3.16g (0.0133mol)의 2-아미노-5-요오도톨루엔을 함유하는 교반되는 용액에 -78℃에서 테트라히드로푸란/헵탄/에틸벤젠 (알드리치) 용액 중의 2.0M 리튬 디이소프로필아미드 10mL (0.020mol)를 첨가했다. 생성 녹색 현탁액을 15분간 강하게 교반시키고, 그 후에 10mL의 테트라히드로푸란 중의1.00g (0.00632mol)의 2,4-디플루오로벤조산의 용액을 첨가했다. 반응 온도를 천천히 실온으로 상승시키고, 그 온도에서 혼합물을 2일간 교반하였다. 용매를 감압 증발시켜서 반응 혼합물을 농축시켰다. 수성 HCl (10%)을 농축물에 첨가하고, 용액을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시킨 다음 증기욕 상에서 농축하여 부피를 줄이고 (10mL) 실온으로 냉각했다. 형성된 회백색 섬유를 진공 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세정하고, 진공-오븐 (76℃; ca. 10 mmHg)에서 건조하여 1.10g (47%)의 목적 물질을 수득했다; mp 224-229.5℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ9.72(s,1H), 7.97(dd,1H,J=7.0,8.7Hz), 7.70(d,1H,J=1.5Hz), 7.57(dd,1H,J=8.4,1.9Hz), 7.17(d,1H,J=8.2Hz), 6.61-6.53 (m,2H), 2.18(s,3H);
13C NMR (100MHz, DMSO):δ169.87, 166.36(d,JC-F=249.4Hz), 150.11(d,JC-F=11.4Hz), 139.83, 138.49, 136.07, 135.26 (d,JC-F=11.5Hz), 135.07, 125.60, 109.32, 104.98 (d,JC-F=21.1Hz), 99.54 (d,JC-F=26.0Hz), 89.43, 17.52;
19F NMR (376MHz,DMSO): δ-104.00 내지 -104.07 (m);
IR (KBr) 1670(C=O 스트레치)cm-1;
MS (CI) M+1=372.
C14H11FINO2에 대한 분석 계산치:
C,45.31; H,2.99; N,3.77.
실측치:C,45.21;H,2.77;N,3.64.
(b) 4-플루오로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드의 제조
31mL의 동부피의 테트라히드로푸란-디클로로메탄 용액 중의 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 (0.6495g, 0.001750mol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-히드록실아민 (0.2590g, 0.002211mol), 및 디이소프로필에틸아민 (0.40mL, 0.0023mol)의 교반되는 용액에 1.18g (0.00227mol)의 고체 PyBOP ([벤조트리아졸일옥시]트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 어드밴스드 켐 텍 (Advanced Chem Tech))를 직접 첨가했다. 반응 혼합물을 30 분간 교반한 후에 진공 농축시켰다. 갈색 오일을 10% 수성 염산으로 처리했다. 현탁액을 에테르로 추출했다. 유기 추출물을 10% 수산화 나트륨으로 세척한 다음, 10% 염산으로 더 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고 진공 농축하여 1.0g의 연갈색 기포를 수득했다. 이 중간체를 25mL의 에탄올성 염화 수소에 용해시키고, 용액을 실온에서 15분간 방치했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜서 갈색 오일을 수득하고 이를 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 구배 용출 (100% 디클로로메탄에서 0.6% 디클로로메탄 중 메탄올까지)하여 0.2284g의 연갈색 점성질 오일을 수득했다. 펜탄-헥산으로 스크래칭하고 고 진공하에서 건조하여 0.1541g (23%)의 회백색 기포를 수득했다;mp 61-75℃;
1H NMR (400MHz, DMSO): δ11.34 (s,1H), 9.68 (s,1H), 9.18 (s,1H), 7.65 (d,1H,J=1.5Hz), 7.58 (dd,1H,J=8.7,6.8Hz), 7.52 (dd,1H,J=8.4,1.9Hz), 7.15 (d,1H,J=8.4Hz), 6.74 (dd,1H,J=11.8,2.4Hz), 6.62 (ddd,1H,J=8.4,8.4,2.7Hz), 2.18 (s,3H);
13C NMR (100MHz,DMSO): δ165.91, 164.36 (d,JC-F=247.1Hz), 146.78, 139.18, 138.77, 132.64, 130.60 (d,JC-F=11.5Hz), 122.23, 112.52, 104.72 (d,J=22.1Hz), 100.45 (d,JC-F=25.2Hz), 86.77, 17.03;
19F NMR (376MHz,DMSO): δ-107.20 내지 -107.27 (m);
IR (KBr) 3307 (br,OH-H 스트레치), 1636 (C=O 스트레치)cm-1
MS (CI) M+1=387.
C14H12FIN2O2에 대한 분석 계산치:
C,43.54; H,3.13; N,7.25.
실측치: C, 43.62; H,3.24; N,6.98.
실시예 2a
5-브로모-3,4-디플루오로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
(a) 5-브로모-2,3,4-트리플루오로벤조산의 제조
-78℃로 냉각된 95mL의 무수 테트라히드로푸란 중의 1-브로모-2,3,4-트리플루오로벤젠 (알드리치, 99%; 5.30g, 0.0249mol)을 포함하는 교반되는 용액에 헵탄/테트라히드로푸란/에틸벤젠 용액 (알드리치) 중의 2.0M 리튬 디이소프로필아미드 12.5mL를 천천히 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음 카뉼레에 의해 -78℃로 냉각시킨 700mL의 교반되는 포화 에테르성 이산화 탄소 용액으로 이동시켰다. 냉욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 교반했다. 희석 (10%) 수성 염산 (ca. 500mL)을 반응 혼합물매로 붓고, 이어서 혼합물을 회전 증발기상에서 조고체로 농축시켰다. 고체 생성물을 디에틸 에테르 (150mL) 및 aq. HCl (330mL, pH 0)사이에서 분배했다. 수성 상을 제 2 부분 (100mL)의 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 에테르성 추출물을 5% 수성 수산화 나트륨 (200mL) 및 물 (100mL, pH 12)로 세척했다. 합한 알칼리성 수성 추출물을 농축 수성 염산으로 pH 0으로 산성화시켰다. 생성 현탁액을 에테르 (2x200mL)으로 추출했다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)하고, 진공 농축시키고, 일정한 질량이 달성될 때까지 고진공에 적용시켜서 5.60g (88% 수율)의 회백색 분말을 수득했다: mp 139-142.5℃
1H NMR (400MHz, DMSO): δ13.97 (br s,1H), 8.00-7.96 (m,1H);
13C NMR (100MHz,DMSO): δ162.96, 129.34, 118.47, 104.54 (d,JC-F=22.9Hz),;
19F NMR (376MHz,DMSO): δ-120.20 내지 -120.31 (m), -131.75 내지 -131.86(m), -154.95 내지 -155.07 (m);
IR (KBr) 1696 (C=O 스트레치)cm-1;
MS (CI) M+1=255.
C74H21BrF3O2에 대한 분석 계산치:
C,32.97; H,0.79; N,0.00; Br,31.34; F,22.35.
실측치: C,33.18; H,0.64; N,0.01; Br,30.14; F,22.75.
(b) 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산의 제조
10mL의 테트라히드로푸란 중에 1.88g (0.00791mol)의 2-아미노-2-요오도톨루엔을 포함하는 교반되는 용액에 테트라히드로푸란/헵탄/에틸벤젠 (알드리치) 용액중 2.0M 리튬 디이소프로필아미드 6mL (0.012mol)을 첨가했다. 생성된 녹색 현탁액을 10분간 강하게 교반시킨 후에, 15mL의 테트라히드로푸란 중의 1.00g (0.00392mol)의 5-브로모-2,3,4-트리플루오로벤조산의 용액을 첨가했다. 냉욕을 이어서 제거하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 농축물을 100mL의 희석 (10%) 수성 염산으로 처리했다. 생성된 현탁액을 에테르 (2 x 150mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)하고 진공 농축하여 오렌지색 고체를 수득했다. 고체를 비등 디클로로메탄으로 분쇄하고, 주위 온도로 냉각시키고, 여과에 의해 수집했다. 고체를 디클로로메탄으로 세정하고, 진공 오븐 (80℃)중에서 건조하여 1.39g (76%)의 녹황색 분말을 수득했다; mp 259.5-262℃;
1H NMR (400MHz, DMSO): δ9.03 (s,1H), 7.99 (dd,1H,J=7.5,1.9Hz), 7.57 (dd,1H,J=1.5Hz), 7.42 (dd,1H,J=8.4,1.9Hz), 6.70 (dd,1H,J=8.4,6.0Hz), 2.24 (s,3H);
19F NMR (376MHz,DMSO): δ-123.40 내지 -123.47 (m); -139.00 내지 -139.14 (m);
IR (KBr) 1667 (C=O 스트레치)cm-1;
MS (CI) M+1=469.
C14H9BrF2INO2에 대한 분석 계산치:
C,35.93; H,1.94; N,2.99; Br,17.07; F,8.12; I,27.11.
실측치: C, 36.15; H,1.91; N,2.70; Br,16.40; F,8.46; I,26.05.
(c) 5-브로모-3,4-디플루오로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드의 제조
20mL의 동부피의 테트라히드로푸란-디클로로메탄 용액 중에 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 (0.51g, 0.0011mol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-히드록실아민 (0.15g, 0.0013mol), 및 디이소프로필에틸아민 (0.25ml, 0.0014mol)을 포함하는 교반되는 용액에 0.6794g (0.001306mol)의 고체 PyBOP (어드밴스드 켐 텍)를 직접 첨가했다. 반응 혼합물을 24℃에서 10분간 교반한 다음, 진공에서 건조도까지 농축했다. 농축물을 100mL의 10% 수성 염산에 현탁시켰다. 현탁액을 125mL의 디에틸 에테르로 추출했다. 에테르 층을 분리하고, 75mL의 10% 수성 수산화 나트륨으로 세척한다음, 100mL의 희석 산으로 세척했다. 에테르 용액을 건조 (MgSO4)하고 진공 농축시켜서 0.62g (100%)의 회백색 기포를 수득했다. 기포를 ca. 15mL의 메탄올성 염화 수소에 용해시켰다. 5분 후에, 용액을 진공에서 오일로 농축시키고, 오일을 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디클로로메탄:디클로로메탄-메탄올 (99:1)로 용출하여 0.2233g (42%)의 황색 분말을 수득했다. 분말을 디에틸 에테르에 용해시키고 희석 염산으로 세척했다. 유기 상을 건조 (MgSO4)하고 진공 농축하여 0.200g의 기포를 수득했다. 이 생성물을 펜탄으로 분쇄하여 0.1525g의 분말을 수득하고 이를 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 재정제하였다. 디클로로메탄으로 용출하여 0.0783g (15%)의 분석적으로 순수한 표제 화합물을 수득했다. mp 80-90℃;
1H NMR (400MHz, DMSO): δ11.53 (s,1H), 9.38 (s,1H), 8.82 (s,1H), 7.70 (dd,1H,J=7.0,1.9Hz), 7.53 (s,1H), 7.37 (dd,1H,J=8.4,1.9Hz), 6.55 (dd,1H,J=8.2,6.5Hz), 2.22 (s,3H);
19F NMR (376MHz,DMSO): δ-126.24 내지 -126.29 (m), -137.71 내지 -137.77 (m);
IR (KBr) 3346 (br,O-H 스트레치), 1651 (C=O 스트레치)cm-1;
MS (CI) M+1=484.
C14H10BrF2IN2O2에 대한 분석 계산치:
C,34.81; H,2.09; N,5.80.
실측치: C, 34.53; H,1.73; N,5.52.
하기 표의 실시예 3a 내지 12a는 실시예 1a 및 2a의 일반적인 방법에 따라서 제조되었다.
실시예 13a-77a
실시예 13a-77a는 조합 합성 방법을 이용하여 적절하게 치환된 페닐아미노 벤조산 (예를 들면 반응도 1에 도시된 바와 같음) 및 히드록실아민 (예를 들면 (NHR6a)-O-R7a)을 반응시킴으로써 제조되었다. 일반적인 방법은 하기와 같다:
금속 블록 중의 0.8-mL 오토샘플러 바이알에 DMF 중의 산의 0.5M 용액 40μL 및 40μL의 히드록실아민 (Hunig의 염기 중 2M 용액 및 DMF 중 아민 중 1M)을 첨가했다. PyBrOP의 0.5M 용액을 신선하게 제조하고, 50μL를 오토샘플러 바이알에 첨가했다. 24시간 동안 반응시켰다.
반응 혼합물을 2-드램 바이알로 이동시키고 2mL의 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기 층을 3mL의 증류수로 세척하고 수 층을 다시 2mL의 에틸 아세테이트로 세척했다. 합한 유기 층을 개방된 연기 후드 중에서 건조도까지 증발시켰다.
잔류물을 물 중 50% 아세테토니트릴 2mL에 취하고 세미-prep 역상 컬럼 (10mm x 25cm, 5μM 구형 실리카, C-18로 유도된 기공 크기 115A, 샘플은 선형 램프에 의해 4.7mL/분으로 100% 아세토니트릴로 8.5분간 용출되었다. 100% 아세토니트릴로의 용출은 8분간 계속되었다.) 분획을 214nM에서 모니터링하여 수집했다. 원하는 분획을 Zymark Turbocap을 사용하여 증발시켰다. 생성물을 클로로포름에 용해시키고 예비칭량한 바이알로 이동시키고, 증발시킨 다음, 다시 칭량하여 수득량을 결정했다. 구조는 질량 스펙트로스코피에 의해 확인하였다.
실시예 3a-77a
실시예No. 화합물 융점(℃) MS(M-H+)
3a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-4- 56-75 DEC 523
플루오로-N-히드록시-벤즈아미드
4a 5-클로로-N-히드록시-2-(4-요오도- 65 dec
` 2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5a 5-클로로-N-히드록시-2-(4-요오도- 62-67
2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-벤즈아미드
6a 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아 105-108
미노)-N-(테트라히드로피란-2-일옥시)
벤즈아미드
7a 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아 64-68
미노)-N-메톡시벤즈아미드
8a 4-플루오로-N-히드록시-2-(4-플루오로 119-135
-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
9a 4-플루오로-N-히드록시-2-(2-메틸-페 101-103
닐아미노)-벤즈아미드
10a 4-플루오로-2-(4-플루오로-2-메틸-페 142-146
닐아미노)-N-(테트라히드로피란-2-일
옥시)-벤즈아미드
11a 4-플루오로-N-히드록시-2-(4-클로로- 133.5-135
2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
12a 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐 107-109.5
아미노)-N-페닐메톡시-벤즈아미드
13a 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐 399
아미노)-N-메톡시-벤즈아미드
14a 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸- 417
페닐아미노)-N-메톡시-벤즈아미드
15a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3, 369
4-디플루오로-N-메톡시-벤즈아미드
16a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N- 342*
에톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드 (M-EtO)
17a 5-브로모-N-에톡시-3,4,-디플루오로 509
-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-
벤즈아미드
18a 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸- 445
페닐아미노)-N-이소프로폭시-벤즈아미드
19a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4- 397
디플루오로-N-이소프로폭시-벤즈아미드
20a 4-플루오로-N-(푸란-3-일메톡시)-2-(4- 465
요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
21a 3,4-디플루오로-N-(푸란-3-일메톡시)- 483
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈
아미드
22a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4- 435
디플루오로-N-(푸란-3-일메톡시)-벤즈
아미드
23a 5-브로모-3,4-디플루오로-N-(푸란-3- 561
일메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐
아미노)-벤즈아미드
24a 5-브로모-N-(부트-2-에닐옥시)-3,4- 536
디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐
아미노)-벤즈아미드
25a 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐 423
아미노)-N-(프로프-2-이닐옥시)-벤즈
아미드
26a 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸- 441
페닐아미노)-N-(프로프-2-이닐옥시)-
벤즈아미드
27a 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸- 455
페닐아미노)-N-(1-메틸-프로프-2-이닐
옥시)-벤즈아미드
28a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4- 407
디플루오로-N-(1-메틸-프로프-2-이닐옥
시)-벤즈아미드
29a N-(부트-3-이닐옥시)-3,4-디플루오로- 455
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈
아미드
30a 2-(4-브로모-2-메틸페닐아미노)-N- 407
(부트-3-이닐옥시)-3,4-디플루오로-
벤즈아미드
31a 5-브로모-N-(부트-3-이닐옥시)-3,4- 533
디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐
아미노)-벤즈아미드
32a 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸- 517
페닐아미노)-N-(3-페닐-프로프-2-이닐
옥시)-벤즈아미드
33a 3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸- 469
페닐아미노)-N-(3-페닐-프로프-2-이닐
옥시)-벤즈아미드
34a 3,4-디플루오로-N-[3-(3-플루오로-페 535
닐)-프로프-2-이닐옥시]-2-(4-요오도-
2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
35a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)- 487
3,4-디플루오로-N-[3-(3-플루오로-
페닐)-프로프-2-이닐옥시]-벤즈아미드
36a 3,4-디플루오로-N-[3-(2-플루오로-페닐) 535
-프로프-2-이닐옥시]-2-(4-요오도-2-메틸
-페닐아미노)-벤즈아미드
37a 5-브로모-3,4-디플루오로-N-[3-(2-플루 613
오로-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-2-(4-요
오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
38a 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸- 557*
페닐아미노)-N-(3-메틸-5-페닐-펜트-2- *(M+H)
엔-4-이닐옥시)-벤즈아미드
39a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4- 510
디플루오로-N-(3-메틸-5-페닐-펜트-2-
엔-4-이닐옥시)-벤즈아미드
40a N-에톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도 431
-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
41a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N- 383
에톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드
42a 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸- 427
페닐아미노)-N-프로폭시-벤즈아미드
43a 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸 445
-페닐아미노)-N-프로폭시-벤즈아미드
44a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4 397
-디플루오로-N-프로폭시-벤즈아미드
45a 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도- 523
2-메틸-페닐아미노)-N-프로폭시-벤즈
아미드
46a 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐 427
아미노)-N-이소프로폭시-벤즈아미드
47a 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸- 445
페닐아미노)-N-이소프로폭시-벤즈아미드
48a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4- 397
디플루오로-N-이소프로폭시-벤즈아미드
49a 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도- 523
2-메틸-페닐아미노)-N-이소프로폭시-벤즈
아미드
50a N-시클로부틸옥시-3,4,-디플루오로-2- 457
(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈
아미드
51a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N- 409
시클로부틸옥시-3,4,-디플루오로-벤즈
아미드
52a N-시클로펜틸옥시-4-플루오로-2-(4- 453
요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아
미드
53a N-시클로펜틸옥시-3,4-디플루오로-2 471
-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈
아미드
54a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N- 423
시클로펜틸옥시-3,4-디플루오로-벤즈
아미드
55a N-시클로프로필메톡시-4-플루오로-2 439
-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈
아미드
56a N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로 457
-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈
아미드
57a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-시 409
클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈
아미드
58a 5-브로모-N-시클로프로필메톡시-3,4-디 435
플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)
59a 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아 505
미노)-N-(2-페녹시-에톡시)-벤즈아미드
60a 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페 523
닐아미노)-N-(2-페녹시-에톡시)-벤즈아
미드
61a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4- 475
디플루오로-N-(2-페녹시-에톡시)-벤즈
아미드
62a 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐 481
아미노)-N-(티오펜-2-일메톡시)-벤즈
아미드
63a 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸- 499
페닐아미노)-N-(티오펜-2-일메톡시)-
벤즈아미드
64a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)- 451
3,4-디플루오로-N-(티오펜-2-일메
톡시)-벤즈아미드
65a 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐 439
아미노)-N-(2-메틸-알릴옥시)-벤즈아
미드
66a 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸- 457
페닐아미노)-N-(2-메틸-알릴옥시)-벤
즈아미드
67a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4- 410
디플루오로-N-(2-메틸-알릴옥시)-벤즈
아미드
68a N-(부트-2-에닐옥시)-4-플루오로-2-(4- 439
요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
69a N-(부트-2-에닐옥시)-3,4-디플루오로- 457
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-
벤즈아미드
70a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(부 410
트-2-에닐옥시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드
71a 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸- 441
페닐아미노)-N-(프로프-2-이닐옥시)-벤즈
아미드
72a N-(부트-3-이닐옥시)-3,4,-디플루오로- 455
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈
아미드
73a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N- 449
(4,4-디메틸-펜트-2-이닐옥시)-3,4-
디플루오로-벤즈아미드
74a N-(부트-2-에닐옥시)-3,4-디플루오로 457
-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤
즈아미드
75a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N- 410
(부트-2-에닐옥시)-3,4-디플루오로-
벤즈아미드
76a N-(3-t-부틸-프로핀-2-일)-옥시-4- 479
플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐
아미노)-벤즈아미드
77a 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐 577
아미노)-N-페닐메톡시-벤즈아미드
선택된 화합물에 대한 물리적 데이타
PD 0171984
mp 80-90℃
PD 0184161
mp 174-175℃
PD 0203311
mp 141-144℃
PD 0297189
mp 167-169℃
1H-NMR (400MHz;DMSO) δ11.70 (s,1H), 8.59 (s,1H), 7.55 (s,1H), 7.43 (d,1H,J=6.5Hz), 7.27 (d,1H,J=8.7Hz), 6.46 (m,1H), 3.42 (d,2H,J=7.0Hz), 0.84 (m,1H), 0.27 (m,2H), 0.00 (m,2H)
PD 0297190
mp 125.5-133℃
1H-NMR (400MHz;DMSO) δ11.48 (s,1H), 8.32 (s,1H), 7.34 (d,1H,J=7.5Hz), 7.28 (d,2H,J=8.2Hz), 6.48 (d,2H,J=7.7Hz), 3.32 (d,2H,J=6.8Hz), 0.81 (m,1H), 0.28 (m,2H), 0.00 (m,2H)
PD 0296771
mp 266.7-268.9℃
1H-NMR (400MHz;DMSO) δ13.85 (br s,1H), 8.99 (s,1H), 7.87 (dd,1H,J=7.9,2.1Hz), 7.55 (d,2H,J=8.6Hz), 6.82 (dd,2H,J=8.7,2.8Hz)
PD 0296770
mp 293.2-296.3℃
1H-NMR (400MHz;DMSO) δ14.05 (br s,1H), 9.21 (s,1H), 7.93 (dd,1H,J=7.8,2.2Hz), 7.82 (d,1H,J=1.9Hz), 7.54 (dd,1H,J=8.6,1.9Hz), 6.82 (dd,1H,J=8.6,6.7Hz)
PD 0296767
mp 249-251℃
1H-NMR (400MHz;DMSO) δ13.99 (br s,1H), 9.01 (s,1H), 7.90 (dd,1H,J=7.9,2.3Hz), 7.58 (d,1H,J=1.6Hz), 7.42 (dd,1H,J=8.4,1.9Hz), 6.69 (dd,1H,J=8.4,6.0Hz), 2.24 (m,3H)
PD 298127
mp 127-135℃
5-클로로-N-시클로프로필 메톡시-3,4-디플루오로-2-[4-요오도-2-메틸 페닐아미노]벤즈아미드
1H-NMR (400MHz;DMSO) δ11.64 (s,1H), 8.28 (s,1H), 7.38(dd,1H,J=7.6,1.7Hz), 7.31 (d,1H,J=1.2Hz), 7.15 (dd,1H,J=8.5,1.7Hz), 3.35(d,2H,J=7.3Hz), 2.01 (m,3H), 0.83 (m,1H), 0.28 (m,2H), 0.01 (m,2H)
생물학적 분석
실시예 1
콘카나발린 A (Con A)에 의해 유도된 IL-2 생산의 저해
몇몇의 상기 페닐 아민 MEK 저해제를 포유동물에서의 이식 조직 거부를 예방하기 위한 그의 유용성을 입증하는 다수의 분석으로 평가하였다. 상기 분석 중의 하나는 인간 말초 혈액 단핵 세포 (HPBMC)에 존재하는 T-세포 (T 림프구)로부터의 IL-2 생산을 저해하는 시험 화합물의 성능을 측정했다. 이 분석에서, 세포 (HPBMC)는 헤파린화 혈액 (보통의 건강한 자원자로부터 채취)의 시험관을 먼저 1400rpm에서 10분간 실온에서 원심분리함으로써 제조되었다. 대부분 백혈구인 중간상을 제거하고 50mL 원심분리 관에 첨가하고, 인산염 완충 식염수 (PBS)로 40mL의 부피로 희석했다. 희석 PBS 용액을 7mL의 Histopague (시그마 (Sigma), Sp. Gr. 1.077)을 함유하는 50mL의 원심분리 관에 첨가했다. 혼합물을 2200rpm에서 20분간 실온에서 원심분리하였다. 대부분 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 포함하는 중간 층을 제거하여 깨끗한 50mL 원심분리 관에 첨가했다. 이들 세포를 PBS로 30mL의 부피로 희석하고, 1000rpm에서 10분간 실온에서 원심분리하였다. 상징액을 제거하고, 잔류 세포를 30mL 부분의 PBS로 2회 세척했다. PBMC를 배지 ((지브코 (Gibco) BRL (매릴랜드주 가이덜스버그)로부터의 Roswell Park Memorial InstituteNo. 1640 (RPMI-1640)) 및 10% 소 태아 혈청 (FBS) 배양 배지에 재현탁하였다. 세포를 2.5x106세포/mL로 조정했다.
시험 화합물은 디메틸술폭시드 (DMSO)에 30 마이크로몰의 농도로 용해시켜서 제조했다. 추가의 희석을 RPMI-1640 중에서, 그 다음에 1% DMSO를 함유하는 RPMI-1640 중에 하여 DMSO의 최종 웰-내 농도는 모든 웰 중에서 0.25%이었다.
콘카나발린 A (Con-A)는 칼바이오켐 (Calbiochem, 카탈로그 No. 234567)으로부터 구입했다. 스톡 용액은 250mg의 ConA를 10mL의 멸균수에 용해시킴으로써 제조했다 (25mg/mL).
분석은 50μL의 희석 시험 화합물을 플레이트의 적절한 웰에 첨가함으로써 수행되었다. 웰에 100μL의 PBMC 세포 용액 (2.5x106세포/mL)을 첨가했다. 혼합물을 5% 이산화 탄소 배양기내에서, 37℃에서 15분간 전-배양하였다. HPBMC 분석을 위하여, 50μL의 Con A 용액 (RPMI-1640 중 80㎍/mL ConA)을 적절한 웰에 첨가했다. HWB 분석을 위하여, 50μL의 Con A용액 (RPMI-1640 중 800㎍/mL ConA)을 적절한 웰에 첨가했다. 대조용 웰은 배지와 50μL의 RPMI-1640을 함유했다. 웰 플레이트들을 37℃에서 5% 이산화 탄소 배양기 중에서 2일간 배양했다. 2일 후에, 플레이트들을 2200rpm에서 5분간 0-4℃에서 원심분리 했다. 상징액의 샘플 (150μL)을 각 웰로부터 취하고 -20℃에서 분석시까지 저장했다. 각 샘플을 IL-2 ELISA 키트 (알&디 시스템즈 (R&D Systems, 미네소타주 미네아폴리스)로부터 구입한 No.D2050)에 의해 IL-2 함량을 측정했다.
상기한 분석의 결과를 도 1 및 9에 나타내었다. 본 발명에 따라서 사용하기에 바람직한 화합물은 PD 184352로 공지되어 있는 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로벤즈아미드이다. 도 1은 비자극 세포에 의해서는 IL-2가 생산되지 않았으나, Con A의 존재하에서는 다량으로 생산되었음을 보여준다. 이 도면은 PD 184352가 탁월한 투여량 의존 IL-2 생산 저해를 일으키며, 71nM의 IC50값을 갖는다는 것을 보여준다.
도 9는 화학식 Ⅰ및 Ⅱ의 몇몇 페닐 아민 MEK 저해제에 의해 야기된 IL-2 생산의 저해를, 공지된 면역 억제제, 9-플루오로-11β,17,21-트리히드록시-16α-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온인 스테로이드의 덱사메타손, 및 4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리디논인 포스포디에스터라제-4 저해제인 롤리프람과 비교하여 보여준다.
실시예 2
항-CD3 & 항-CD28에 의해 유도된 IL-2 생산의 저해
T-세포 수용기의 직접 활성화를 통한 T-세포의 자극이 세포가 유사분열물질, 예컨대 Con A에 의해 활성화될 때에 비하여 보다 전형적인 생리학적 T-세포 활성화이다. T-세포 수용기는 집합적으로 CD3으로 불리는 셋업 단백질의 부분에 포함되는 복합적인, 다중 단백질 수용기이다. 즉, T 세포가 IL-2를 생산하기 위해서는, 이들은 또한 보-수용기에 의해 활성화되어야만 한다. 가장 주용한 그리고 가장 특징적인 T-세포 보-수용기는 CD28이다. CD3 및 CD28에 대한 단 클론성 항체가함께 IL-2의 방출을 유도하는데 사용될 수 있다.
항-CD3은 바이오소스 (BioSource) Int. (카탈로그 #AHS2812)로부터 구입했다. 작업 용액은 PBS 중에 10㎍/mL의 항-CD3을 함유하도록 제조되었다. 100μL의 부분 표본을 적절한 웰에 첨가하고 37℃에서 3시간 동안 배양한 다음 비결합 항-CD3을 PBS로 세척해냈다. 항-CD28은 바이오소스 Int. (카탈로그 #AH0312)로부터 구입했으며 HPBMC 및 MEK의 저해제의 첨가 후에 적절한 웰에 용액 (0.5㎍/mL)으로서 첨가하였다.
HPBMC를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하고, 고도의 T 세포 활성화를 제공하기 위한 예비 연구로부터 결정된 항-CD3 및 항-CD28의 농도로 자극하여 IL-2 가 방출되었다. 공기 중에 5% CO2를 함유하는 습윤화 37℃ 배양기 중에서의 2일간의 배양 기간 후에, 상징액을 수거하고 실시예 1에서 기재된 바와 같이 IL-2에 대하여 분석했다.
상기 분석의 결과를 도 2에 나타내었다. 본 발명에 따라서 사용하기에 바람직한 화합물은 PD 184352이다. 이 도면은 비자극 세포에 의해서는 IL-2가 생산되지 않았으나, 항-3 및 항-CD28의 존재하에서는 다량으로 생산되었음을 보여 준다. 이 도면은 PD 184352가 탁월한 투여량 의존 IL-2의 생산 저해를 일으키며 47nM의 IC50을 가짐을 보여준다.
실시예 3
인터페론-감마 생산의 저해
상기 방법에 따라서 인간 말초 혈액 단핵 세포 (HPBMC) 및 인간 전혈 (HWB)으로부터의 인터페론 감마 (IFN-감마)의 방출을 저해하는 화학식 Ⅰ및 Ⅱ의 페닐 아민 MEK 저해제의 성능을 평가했다. 세포 샘플 및 화합물 샘플을 상기한 일반적 방법에 따라서 제조했다. 배양된 웰 플레이트의 분석은 IFN-감마 ELISA 키트 (R & D 시스템즈의 No.DIF00)를 사용하여 수행했다. 분석 결과를 도 3 및 도 10에 나타내었다. 도 3은 Con A가 IFN-감마의 대량 생산을 야기하고, 그러한 생산이 PD 184352에 의해 특정 농도에서 완전하게 저해된다는 것을 보여준다. 도면은 IFN-감마에 대한 PD 184352의 IC50이 148nM임을 보여준다.
도 10은 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 여러 페닐 아민 MEK 저해제에 의해 야기된 IFN-감마의 투여량 의존 저해 및 공지된 면역억제제 롤리프람 및 덱사메타손의 활성을 보여준다. 이 데이타는 페닐 아민 MEK 저해제가 롤리프람보다 더 효과가 있으며, 1 μM이상의 농도에서 거의 100%의 저해를 야기하는 것을 입증한다. 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 페닐 아민 MEK 저해제의 IFN-감마 생산을 저해하는 성능이 이들이 포유동물에서의 장기, 수족, 세포 및 조직의 이식 조직의 거부를 예방하는데 사용될 수 있다는 것을 입증한다.
실시예 4
인간 혼합 림프구 반응
본 발명의 방법에서 사용되는 몇몇의 MEK 저해제를 한 공여자 (예를 들면, 이식 조직의 잠재적 수여자)로부터의 림프구 (또는 백혈구)를 다른 공여자 (예를들면, 잠재적 이식 조직 공여자, 일반적으로 살아있는 동족 공여자임, 시체 공여자가 아님)로부터의 백혈구 존재하에 배양되는 시험관내 시험에서 평가하였다. 이 시험은 이식 거부성의 정도를 측정했다. 분석은 혼합 림프구 (또는 백혈구) 반응이고, "MRL"로 지칭된다. 이 분석에서, 삼중수소화 티미딘 (3H-TDR) 혼입의 저해를 측정했다. 삼중수소화 티미딘은 아머샴 (Amersham)에 의해 공급되었다 (카탈로그 No. TRK.758, 250μCi). 상업적 제품을 50mL 원추형 원심분리 관 중의 RPMI-1640 중에 희석하여 5-10 μCi/mL의 작업 스톡 용액을 제공하였다. 세포 및 시험 화합물을 상기한 바와 같이 제조했다. 화합물 및 세포를 5% 이산화 탄소 배양기 중에서 37℃에서 배양하였다. 6일째에, 분석 플레이트의 각각의 웰을3H-TDR 작업 스톡 용액으로 표지화했다 (웰당 총 0.1-0.5μCi). 플레이트를 표지화한 후 추가의 6시간 동안 배양했다. 플레이트 샘플을 다중채널 회수기를 사용하여 회수하고, 각각의 샘플의 방사성을 베타플레이트 (betaplate) Wallace 1205 카운터를 사용하여 세었다.
도 4는 인간 MLR 분석에서의 PD 184352의 활성을 보여준다. 활성은 삼중수소화 티미딘 (3H-TDR) 흡수의 분당 카운트 (CPM)로서 측정했다. 도면은 비처리 MLR 값이 4500 CPM을 초과하는 반면에, 시험 화합물은3H-TDR 흡수의 투여량 의존 저해를 보여주며, 10μM에서 거의 완전한 저해를 나타내었다. PD 184352에 대한 IC50은 186nM인것으로 입증되었다.
도 11은 몇몇 페닐 아민 MEK 저해제의 MLR 분석에서의 활성을 덱사메타손과 비교하여 보여준다.
도 4 및 도 11에 나타낸 데이타는 화학식Ⅰ및 Ⅱ의 선택성 MEK 저해제가 포유동물에서의 이식된 장기, 조직, 세포 및 수족의 거부를 예방하는데 유용하다는 것을 더 입증했다.
실시예 5
Con A에 의해 유도된 T-세포 증식의 저해
면역 억제 활성의 또 하나의 측정은 T-세포의 성장을 차단하는 화합물의 성능이다. T-세포의 비억제 증식은 포유동물에 이식된 장기, 조직, 세포, 및 수족의 거부를 유발한다. 면역학적 연구가 시클로스포린 A가 T 세포의 활성화를 차단하며, 이는 부분적으로 T-세포에 대한 주요 성장인자인, 인터류킨-2의 합성의 저해의 결과라는 것을 입증하였다. 분석은 상기한 일반적인 방법에 따라서 세포 및 시험 화합물을 제조하고,3H-TDR 저해를 측정하여 수행되었다. Con A가 T-세포 증식을 유도하는데 사용되었다.
도 5는 PD 184352가 T-세포 증식을 저해하는 정도를 보여준다. 즉, 화합물은 가장 낮은 시험 투여량 (0.12μM)에서 Con A 유도 증식의 약 50% 저해를 야기했으며, 가장 높은 시험 투여량 (10.0μM)에서 거의 완전한 저해를 야기했다. 화합물에 대한 IC50은 340nM인 것으로 측정되었다.
도 12는 시험된 페닐 아민 MEK 저해제의 모두가 탁월하고 투여량 의존인 T-세포 증식의 저해를 야기함을 보여준다.
실시예 6
식물성 혈구 응집소 (PHA)에 의해 유도된 T-세포 증식의 저해
T-세포 저해 연구를 증식을 유도하기 위해 시약 PHA를 사용하여 수행했다. 도 6은 PD 184352의 효과를 보여준다. 본 연구에서, 시험 화합물은 최저 투여량 (0.12μM)에서 저해를 야기하는데는 실패하였으나, 모든 기타 투여량에서 측정 가능한 저해를 야기했으며, 최고 투여량 (10μM)에서는 거의 완전한 저해를 야기했다. 이 분석에서 IC50은 1.9μM인 것으로 측정되었다. 이 데이타는 T-세포 증식을 저해하는 페닐 아민 MEK 저해제의 성능 및 이에 의한 포유 동물의 이식 조직 거부의 예방에 있어서의 유용성을 더 입증한다.
실시예 7
독성 분석
상기한 바와 같이, 본 발명의 방법에서 사용되는 MEK 저해제는 이식 조직 거부의 강력한 저해제이며, 동시에 상업적인 면역 억제제의 임상적 유용성을 매우 제한하는 특성인, 독성을 거의 갖지 않는다. 화합물의 독성 효과는 MTT를 사용하는 분석에서 평가되었으며, 이는 3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드로 공지되어 있는 화학 물질이다. MTT는 세포에 의해 활성화될 때 색이 변화하며, 색 변화는 일상적인 방법에 의해 측정될 수 있다. 살아 있는 세포만이 MTT의 색을 변화시킬 수 있다. 이 분석을 위하여, 살아 있는 U-937 세포는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (American Type Culture Collection, 매릴랜드주 록빌)으로부터 입수했다. PD 184352를 웰 중의 세포에 첨가하고, 세포를 상기한 바와 같이 배양했다. 배양 기간 후에, MTT의 색변화를 분광광도계를 사용하여 측정했다. 도 7은 PD 184352가 33μM이하의 농도에서는 독성을 야기하지 않았으며, 100μM의 고농도에서도 단지 약간의 색변화만을 야기했다는 것을 보여준다. 세포의 반을 사멸시키는데 필요한 PD 184352의 투여량 (TC50)은 100μM이상인 것으로 측정되었다. 이들 데이타는 페닐 아민 MEK 저해제가 이 분석에서 실질적으로 어떠한 임의의 독성 효과를 나타내지 않았음을 입증한다.
도 13은 MTT 분석에서 평가된 몇몇의 페닐 아민 MEK 저해제의 독성을 보여준다. 데이타는 평가된 모든 화합물의 치료적 지표, 즉 독성에 대비한 이식 조직 거부 예방의 생물학적 효능이 매우 이롭다는 것을 입증한다. 그러므로, 포유동물에서의 이식 조직 거부를 예방하고 억제하기 위한 임상적 셋팅에서 이 화합물의 광범위한 용도를 찾을 수 있을 것이다.
도 8은 상기한 다수의 분석에서의, 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 몇몇 페닐 아민 MEK 저해제의 롤리프람 및 덱사메타손의 활성과 비교한 비교 활성을 보여준다. 도면은 페닐 아민 MEK 저해제가, 일반적으로 포유동물에서의 이식 조직 거부의 예방에 대한 화합물의 유용성을 입증하는 표준 분석으로 평가시 공지된 약품 이상의 활성을 갖는다는 것을 입증한다.
다수의 상기 데이타를 약리학적 표 1에 요약했다. 표는 본 발명에서 사용된몇몇 화합물과 몇몇 비교측정용의 면역억제제의, 인간 백혈구에 대한 시험관내 효과를 나타낸다. 데이타는 TC50(세포의 50%에 독성을 유발하는데 필요한 농도)로 나타내는 독성 데이타를 제외하고는, 측정된 변수의 50% 저해를 유발하는데 필요한 시험화합물의 농도 (IC50)이다. 표에서, "APK"는 케스케이드 분석에서의 화합물의 활성을 지칭하며, 여기에서 화합물은 MEK 효소를 저해하며, 이에 의해 또 하나의 효소, 즉 MAP (미토겐 활성화 단백질) 키나제의 인산화를 저해하고, 그렇지 않으면 기질의 인산화를 야기하며, 이 분석에서 상기 기질은 미엘린 기본 단백질이다. 비교측정용 약품 U0126 (약리학적 표 1에 있어서)은 미국 특허 제 2,779,780 호에 기술되어 있는 면역 억제제 화합물인 1,4-디아미노-2,3-디시아노-1,4-비스[2-아미노페닐티오]부타디엔이다.
약리학적 표 1MEK 저해제: 인간 백혈구에 대한 시험관내 효과(TC50인 독성 데이타 (MTT)를 제외하고, 모든 데이타는 (*) IC50또는 주어진 농도에서의 %저해를 의미한다)
APKIC50(nM) 인간IL-2(μM) IFN-감마(μM) U937MTTTC50(μM)또는 (% 사멸) 3H-TDRPHA(μM) 3H-TDRMLR(μM) 3H-TDRcon A(μM)
171984-0000177098-0000177168-0000 3.014.018.0 0.0190.0060.052 *0.034*0.076*0.17 50.6*29.9*13.9 *2.4*NJ*2.5 0.35*NJ0.69 *0.19*3.9*0.52
180841-0000184161-0000]84352-0000184386-0000185625-0000 4.41.61.31.45.1 *O.11*0.190.0680.0390.071 *0.21*0.15*0.14*0.040*0.12 *5.8*12.6>100(6%)61*12.4 *ND*1.8*4.5*4.0*NJ *NJ0.530.640.41*0.39 *ND*0.61*0.52*0.31*4.0
185848-0000188563-0000198306-0000203311-0000 1.01.38.0-- 0.0180.0130.0370.032 *0.024*0.15*0.15*0.10 38.14013.1*33.2 *NJ*NJ*1.40*ND *0.51*0.17*0.18*0.076 *NJ*NJ*1.9*ND
표준98059-0000U0126(PD 199601)롤리프람덱사메타손 >1000------ *7.40.0770.094*0.005 *5.8*0.25*0.65*0.005 >100(0%)>100(0%)*ND>100(0%) *>10*NJ*>10*>10 *5.1*0.83*3.5*0.01 *>10*NJ*NJ*<0.041
ND=측정안됨. NJ=판정 없음: 연구가 측정 불가능하거나 불완전함.
상기 광범위한 생물학적 평가는 상기한 선택성 MEK 저해제, 특히 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 페닐 아민이 포유동물, 바람직하게는 인간에서의 이식 조직 거부를 예방하는데 매우 적절함을 명백하게 입증한다. 기타 면역억제제와 마찬가지로, MEK 저해제는 보다 나은 결과를 위하여 기타 면역억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들면, MEK 저해제는 또다른 공지된 면역억제제인 시클로스포린 A 및 FK 506과 같은 약품과 임상적으로 합해질 수 있다. 이 약품들은 동일한 제제내에 합해질 수 있으나, 보다 전형적으로는 그들의 개별적인 제제화 투여량으로, 그리고 통상적으로는 단독으로 사용될 때 개개의 시약에 대하여 일상적으로 사용되는 투여량 수준으로투여되며; 그러나, 원한다면 그 이하의 또는 그 이상의 투여량이 사용될 수 있다. 개개의 약품은 의사의 편의를 위하여 예를 들면 키트 등으로 함께 포장될 수 있다.
실시예 8
본 발명의 방법에 사용되는 선택성 MEK 저해제는 이식 조직 거부를 예방 및 억제하는 성능을 입증하는 생체내 분석에서 추가로 평가될 것이다. 생체내 분석의 전형은 신산의 생쥐 심장을 사용하는 동종의 생쥐 귀-심장 모델이다. BL/6 내지 C3H 종의 생쥐를 시험동물로서 사용할 것이다. 10 마리의 생쥐를 MEK 저해제로 처리할 것이다. 세 마리의 담체 대조용 이인자형이식을 포함시키고, 또한 대조용 동물로서 세 마리의 동인자형이식을 포함시켰다. 생쥐에게 매일 2회 50mg/kg의 투여량으로 이식 조직이 거부될 때까지, 또는 명백한 항-거부의 증거가 있을때까지 투여할 것이다. 평가되는 MEK 저해제를 10% 에탄올, 10% Cremophor EL (시그마, Cat.No.C-5135) 및 80% 물 (v/v/v)인 투여 용액에 용해시킬 것이다. 투베르쿨린 주사기 및 생쥐 경구 영양 튜브를 사용하여 시험 동물에 경구로 투여한다. 투여 비율은 20g의 생쥐 체중 당 0.1mL의 용액이다. 시험되는 MEK 저해제 (300mg)을 50mL의 원추형 튜브에 넣고 3.0mL의 에탄올을 첨가한다. 관을 막아 증발을 지연시키고 보르텍스하여 용해를 촉진한다. Cremophor EL (3.0mL)을 첨가한 후에, 24.0mL의 물을 첨가했다. 30mL의 투여 용액을 보르텍스하고 5℃에서 사용될 때까지 저장했다.
임의의 이식 조직이 연구 도중 임의의 시기에 거부될 때, 이식 조직이 거부가 측정되자 마자 드라이 아이스 (CO2) 질식에 의해 동물을 희생시킨다. 동물을 희생시킨 후 즉시 모든 견본을 취하고, 10-20mL의 완충 포르말린에 넣는다. 모든 이인자형 이식이 본 연구의 마지막까지 생존한 다면, 반을 완충 포르말린에 넣고, 나머지 반은 이후의 분석을 위하여 동결시킨다. 하기 조직을 조직병리학 및 포스포-ERK 분석을 위하여 수집한다: 이인자형 이식 (또는 동인자형 이식)을 포함하는 귀; 동측 경부 임파선; 대측 경부 임파선; 비장; 및 약품 농도 측정을 위한 심장 천자에 의해 수집한 헤파린화 혈액. 이식 조직이 50일째 까지도 생존한다면, 연구를 종결하고 상기 견본을 수집하고 분석한다.
본 발명의 방법은 이식을 받은 또는 이식을 받을 환자의 예방 및 유지 둘 다를 제공한다. MEK 저해제, 2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로벤즈아미드 (PD 198306)의 평가를 상기 프로토콜을 사용하여 수행하였으나, 이식 조직의 생존의 개선은 관측되지 않았다 (데이타 나타내지 않음). 이는 임의의 또는 조합된 여러 요인에 의한 것일 수 있으나, 그 중에서도 표적 세포의 MEK 저해에의 적절하고 지속된 농도에로의 불충분한 노출때문일 것이다. PD 198306으로 처리된 생쥐의 동인자형 이식의 생존 시간이 어느 정도 단축되었으며, 이는 MEK 저해제가 이식 조직 유지에 대하여 보다 더 효과적일 수 있음을 암시한다.
D. 기타 실시태양
상기 기술 및 실시예로부터, 및 하기 청구의 범위로부터, 본 발명의본질적인 특징이 명백할 것이다. 본 발명의 범위는 또한 통상의 기술자의 지식내에서의 다양한 변형을 포함한다. 실시예는 보호기의 추가 또는 제거에 의해 변형된 교시된 화합물 또는 교시된 화합물의 에스테르, 제약학적 염, 수화물, 산, 또는 아미드를 포함한다. 본 명세서에서 인용된 문헌은 전체가 참고문헌으로 통합된다.

Claims (15)

  1. 이식을 받은, 또는 이식을 받을 환자에게 면역 억제 유효량의 MEK 저해제를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 이식된 장기, 세포, 조직, 또는 수족의 거부를 예방 및 억제하기 위한 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 투여되는 상기 MEK 저해제가 2-(2-아미노-3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-[1]벤조피란인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 MEK 저해제가 선택성 MEK 1 또는 MEK 2 저해제인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 MEK 저해제가 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그인 방법.
    <화학식 Ⅰ>
    상기 화학식에서, R1은 수소, 히드록시, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, 또는 CN이고;
    R2는 수소이며;
    R3, R4및 R5는 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 니트로, CN 또는 -(O 또는 NH)m-(CH2)n-R9이고, 여기에서 R9는 수소, 히드록시, COOH 또는 NR10R11이고;
    n 은 0-4이며;
    m 은 0 또는 1이고;
    R10및 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C8알킬이거나, 그들이 부착되는 질소와 함께, O, S, NH, 또는 N-C1-C8알킬로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3-10원 환상 고리를 형성할 수 있고;
    Z는 COOR7, 테트라졸일, CONR6R7, CONHNR10R11, 또는 CH2OR7이며;
    R6및 R7은 독립적으로 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, (CO)-C1-C8알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C10시클로알킬, 또는 C3-C10(O, S, NH, 또는 N 알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 시클로알킬)이거나; R6및 R7은 그들이 부착되는 질소와 함께 O, S, NH, 또는 N 알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3-10원 환상 고리를 형성하고; 여기에서, 상기 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로시클릭, 및 알키닐 기는 비치환되거나 할로, 히드록시, C1-C6알콕시, 아미노, 니트로, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, C3-C6시클로알킬, 페닐, 페녹시, C3-C5헤테로아릴, 또는 C3-C5헤테로아릴옥시로 치환될 수 있다.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 MEK 저해제가,
    [4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일)-페닐-(4-요오도-2-메틸-페닐)-아민;
    (4-요오도-2-메틸-페닐)-[2-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]아민;
    [4-니트로-2-(1H-테트라졸-5-일)-페닐-(4-요오도-2-메틸-페닐)-아민;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)벤조산;
    3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;
    5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;
    나트륨 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조에이트;
    5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;
    2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤조산;
    4-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;
    2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;
    5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;
    5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;
    2,3,5-트리플루오로-4-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;
    2-(4-요오도-페닐아미노)-5-메톡시-벤조산;
    5-메틸-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;
    2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤조산;
    2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-4-플루오로-벤조산;
    2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-5-니트로-벤조산;
    2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산;
    5-클로로-N-(2-히드록시에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-벤즈아미드;
    N-에틸-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N,N-디메틸-벤즈아미드
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(1H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N,N-디메틸-벤즈아미드;
    [5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조일아미노]-아세트산;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-프로필-벤즈아미드;
    5-브로모-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N,N-디에틸-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    4-플루오로-N-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N,N-디에틸-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;
    N-부틸-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-N,N-디에틸-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N,N-디메틸-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-(2,3-디히드록시-프로필)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-(2,3-디히드록시-프로필)-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드;
    4-플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-N-(3-디메틸아미노-프로필)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-2-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드;
    N-(3-디메틸아미노-프로필)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-벤질-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드;
    3,4-디플오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-티오펜-2-일-에틸)-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드;
    2-(4-브로모-2-일메틸-페닐아미노)-N-(3-디메틸아미노-프로필)-3,4-디플루오로-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드;
    2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드;
    2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-프로필)-벤즈아미드;
    2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-페네틸-벤즈아미드;
    2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-티오펜-2-일-에틸)-벤즈아미드;
    2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드;
    2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-페네틸-벤즈아미드;
    2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    5-클로로-N-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-플루오로-N-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-피리딘-4-일 메틸-벤즈아미드;
    5-브로모-N-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-N-(2-디에틸아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    (3-히드록시-피롤리딘-1-일)-[2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-페닐]-메타논;
    5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    5-브로모-N-(2-디에틸아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-{2-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-{2-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(4-요오도-2-에틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    5-클로로-N-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-{2-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-N-(3-히드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-N-(3-디에틸아미노-2-히드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    5-브로모-N-(3-히드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드;
    N-{2-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;
    5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;
    5-클로로-N-(3-디에틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-N-(2-디이소프로필아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드;
    2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페라진-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    N-(2-디에틸아미노-에틸)-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-N-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-(3-히드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;
    5-플루오로-N-(3-히드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-(3-디에틸아미노-프로필)-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-(3-디에틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;
    2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드;
    [5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-메타논;
    5-브로모-N-(2-디이소프로필아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드;
    [5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논;
    N-(3-디에틸아미노-2-히드록시-프로필)-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-시클로프로필-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-벤질옥시-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-벤질옥시-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(4-술파모일-벤질)-벤즈아미드;
    5-브로모-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-(2-히드록시-에틸)-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-에틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;
    2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-5-니트로-N-페닐-벤즈아미드;
    5-클로로-N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드;
    N-알릴-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-벤질옥시-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-술파모일-벤질)-벤즈아미드;
    N-알릴-5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;
    5-브로모-N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드;
    5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-술파모일-벤질)-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-술파모일-벤질)-벤즈아미드;
    N-알릴-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;
    2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(4-술파모일-벤질)-벤즈아미드;
    N-알릴-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드;
    N-시클로프로필-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드;
    N-벤질옥시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;
    N-시클로헥실-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-알릴-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드;
    2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-5-니트로-벤즈아미드;
    5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드;
    N-시클로헥실-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-N-시클로헥실-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드;
    5-브로모-N-시클로헥실-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드;
    N-시클로헥실-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;
    N-벤질옥시-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-벤질옥시-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-5-니트로-N-페닐-벤즈아미드;
    5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드;
    N-(2-히드록시-에틸)-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-알릴-5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드;
    N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;
    5-플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-시클로프로필-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-술파모일-벤질)-벤즈아미드;
    N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;
    N-알릴-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-벤질옥시-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-알릴-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-술파모일-벤질)-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드;
    N-알릴-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤질 알콜;
    [5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-메탄올;
    [2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-페닐]-메탄올;
    [5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-메탄올; 및
    N-알릴-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드로부터 선택되는 화합물인 방법.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 MEK 저해제가,
    (a) R1은 수소, 메틸, 메톡시, 불소, 염소, 또는 브롬이고; (b) R2는 수소이며; (c) R3, R4및 R5는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 메톡시, 또는 니트로이고; (d) R10및 R11은 독립적으로 수소 또는 메틸이며; (e) Z 는 COOR7, 테트라졸일, CONR6R7, CONHNR10R11, 또는 CH2OR7이고; R6및 R7은 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 헤테로아릴, 또는 O, S, 또는 NH로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 C3-C5시클로알킬이거나; R6및 R7은 그들이 부착되는 질소와 함께 O, NH, 또는 N-알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5-6 원 환상 고리를 형성하며; 여기에서 상기 알킬 또는 아릴기는 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 또는 헤테로아릴옥시에 의해 치환될 수 있고; (f) Z 는 COOR7이며; (g) R7은 H, 펜타플루오로페닐, 또는 테트라졸일이고; (h) R3, R4및 R5는 독립적으로 H, 불소, 또는 염소이며; (i) R4는 불소이고; (j) R3, R4및 R5중 두개는 불소이거나; 또는 (k) 상기한 바의 조합인 화학식 Ⅰ의 화합물인 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 MEK 저해제가 Z는 COOR7이고; R7은 H, 펜타플루오로페닐, 또는 테트라졸일이며; R3및 R5는 독립적으로 H, 불소, 또는 염소이고; R4는 불소인 화학식 Ⅰ의 화합물인 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 MEK 저해제가 하기 화학식 Ⅱ의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그인 방법.
    <화학식 Ⅱ>
    상기 화학식에서, R1a는 수소, 히드록시, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, 또는 CN 이고;
    R2a는 수소이며;
    R3a, R4a, 및 R5a는 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 니트로, CN, 또는 (O 또는 NH)m-(CH2)n-R9a이고, 여기에서 R9a는 수소, 히드록시, CO2H 또는 NR10aR11a이고;
    n은 0-4이며;
    m은 0 또는 1이고;
    R10a및 R11a는 독립적으로 수소 또는 C1-C8알킬이거나, 그들이 부착되는 질소와 함께 O, S, NH, 또는 N-C1-C8알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3- 내지 10-원 환상 고리를 형성할 수 있고;
    R6a는 수소, C1-C8알킬, (CO)-C1-C8알킬, 아릴, 아르알킬, 또는 C3-C10시클로알킬이며;
    R7a는 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C10(시클로알킬 또는 O, S, 또는 NR9a로부터 선택된 헤테로 원자를 임의로 함유하는 시클로알킬)이고;
    여기에서, 상기 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 알키닐 기는 비치환되거나 할로, 히드록시, C1-C6알콕시, 아미노, 니트로, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, C3-C6시클로알킬, 페닐, 페녹시, C3-C5헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 라디칼, 또는 C3-C5헤테로아릴옥시 또는 헤테로시클릭 라디칼-옥시에 의해 치환될 수 있고; 또는 R6a및 R7a는 그들이 부착되는 N과 함께, O, S, 또는 NR10aR11a로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5- 내지 10-원 환상 고리를 형성할 수 있다.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 MEK 저해제가,
    (a) R1a는 H, 메틸, 불소, 또는 염소이고; (b) R2a는 H이며; R3a, R4a, 및 R5a는 각각 H, Cl, 니트로, 또는 F이고; (c) R6a는 H이고; (d) R7a는 메틸, 에틸, 2-프로페닐, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로프로필메틸, 또는 시클로프로필에틸이며; (e) 4' 위치는 Br 보다는 I인 화학식 Ⅱ의 구조를 갖는 화합물인 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 MEK 저해제가, R4a가 4위치에서, CO-N-R6a-OR7a기에 대하여는 파라이고 가교 질소에 대하여는 메타인 F이고; 적어도 하나의 R3a및 R5a는 F 또는 Cl이며; R1a는 메틸 또는 염소인 화학식 Ⅱ의 구조를 갖는 화합물인 방법.
  11. 제 8 항에 있어서, 상기 MEK 저해제가,
    4-플루오로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(메톡시)-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-페녹시에톡시)-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-티에닐메톡시)-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로프-2-에닐옥시)-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로프로필메톡시)-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로펜톡시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-푸릴메톡시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-에톡시-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-2-에닐옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로프로필메톡시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(1-메틸프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-페닐프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-5-페닐펜트-2-엔-4-이닐옥시)-벤즈아미드
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로폭시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로부틸옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-티에닐메톡시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-메틸-프로프-2-에닐옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-페녹시에톡시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-2-에닐옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-3-이닐옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로펜틸옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-(2-플루오로페닐)-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(n-프로폭시)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-N-(푸란-3-일메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-N-(부트-2-에닐옥시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-N-부톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-펜트-2-엔-4-이닐옥시)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-벤질)-N-[5-(3-메톡시-페닐)-3-메틸-펜트-2-엔-4-이닐옥시]-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-[3-(3-메톡시-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(티오펜-2-일메톡시)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(피리딘-3-일메톡시)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-(2-플루오로페닐)-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(에톡시)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로프로필메톡시)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(이소프로폭시)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-3-이닐옥시)-벤즈아미드;
    5-클로로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드;
    5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메톡시-벤즈아미드;
    4-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-페닐메톡시-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-페닐메톡시-벤즈아미드;
    5-플루오로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-페닐메톡시-벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(테트라히드로피란-2-일옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-페닐프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-푸릴메톡시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-티에닐메톡시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-3-이닐옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-메틸-프로프-2-에닐옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-2-에닐옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(메톡시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(에톡시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로부톡시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(이소프로폭시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-페녹시에톡시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로프로필메톡시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(n-프로폭시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(1-메틸-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-(3-플루오로페닐)-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(4,4-디메틸펜트-2-이닐옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로펜톡시)-벤즈아미드;
    3,4,5-트리플루오로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-3,4-디플루오로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드;
    N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤즈아미드;
    3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드;
    5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-히드록시-벤즈아미드;
    2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-4-니트로-벤즈아미드;
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-히드록시-벤즈아미드;
    5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-히드록시-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-히드록시-벤즈아미드;
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-4-메틸-벤즈아미드;
    2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-히드록시-벤즈아미드;
    2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-5-클로로-3,4-디플루오로-N-히드록시-벤즈아미드;
    2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-4-니트로-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드;
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-히드록시-벤즈아미드;
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-히드록시-벤즈아미드;
    2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-히드록시-벤즈아미드;
    2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-히드록시-벤즈아미드;
    N-시클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-시클로프로필메톡시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤즈아미드;
    N-시클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;
    N-시클로프로필메톡시-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-4-니트로-벤즈아미드;
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드;
    5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-에톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-에톡시-4-니트로-벤즈아미드;
    2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드;
    2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-5-클로로-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;
    2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-4-니트로-벤즈아미드;
    N-시클로프로필메톡시-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드;
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-4-플루오로-벤즈아미드;
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;
    2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-4-플루오로-벤즈아미드; 및
    2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드로부터 선택되는 화학식을 갖는 화합물인 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 MEK 저해제가, 2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-5-클로로-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로벤즈아미드 (PD297189); 2-(4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-5-클로로-3,4-디플루오로벤즈아미드 (PD 297190); 2-(4-요오도페닐아미노)-5-클로로-3,4-디플루오로벤조산(PD 296711); 2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-5-클로로-3,4-디플루오로벤조산 (PD 296770); 5-클로로-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤조산 (PD 296767); 및 5-클로로-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드 (PD 298127)로부터 선택되는 화학식을 갖는 화합물인 방법.
  13. 이식을 받은, 또는 이식을 받을 환자에게,
    2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로벤즈아미드 (PD184352);
    2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-히드록시-4-플루오로벤즈아미드 (PD170611);
    2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-히드록시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드 (PD171984);
    2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드 (PD177168);
    2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-시클로부틸메톡시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드 (PD180841);
    2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드 (PD 184161);
    2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-히드록시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드 (PD184386);
    2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로부틸메톡시-3,4-디플루오로벤즈아미드 (PD185625);
    2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-히드록시-4-플루오로벤즈아미드 (PD185848);
    2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-히드록시-3,4-디플루오로벤즈아미드 (PD188563);
    2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로벤즈아미드 (PD198306); 및
    2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-4-플루오로벤즈아미드 (PD 203311)로부터 선택되는 화합물의 면역 억제 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 이식된 장기, 세포, 조직, 또는 수족의 거부를 예방 및 억제하기 위한 방법.
  14. 이식 조직 거부의 예방 또는 유지가 필요한 환자에게 유효량의 2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로벤즈아미드를 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 이식 조직 거부의 예방 또는 유지를 위한 방법.
  15. 이식 조직 거부의 예방 또는 유지가 필요한 환자에게 유효량의 2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로벤즈아미드를 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 이식 조직 거부의 예방 또는 유지를 위한 방법.
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