ES2229515T3 - Derivados 4-bromo o 4-yodo del acido fenilamino benzhidroxamico y su uso como inhibidores de la mek. - Google Patents

Derivados 4-bromo o 4-yodo del acido fenilamino benzhidroxamico y su uso como inhibidores de la mek.

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ES2229515T3 ES98932830T ES98932830T ES2229515T3 ES 2229515 T3 ES2229515 T3 ES 2229515T3 ES 98932830 T ES98932830 T ES 98932830T ES 98932830 T ES98932830 T ES 98932830T ES 2229515 T3 ES2229515 T3 ES 2229515T3
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David Thomas Dudley
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Abstract

Se presenta derivados del ácido fenilamino benzohidroxámico de fórmula (I) en la que R{sub,1}, R{sub,2}, R{sub,3}, R{sub,4}, R{sub,5} y R{sub,6} son hidrógeno o grupos sustituyentes tales como alquilo, y en la que R{sub,7} es hidrógeno o un radical orgánico. Dichos compuestos son potentes inhibidores del MEK y, como tales, son eficaces en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades proliferativas tales como psoriasis y restenosis.

Description

Derivados 4-bromo o 4-yodo del ácido fenilamino benzhidroxámico y su uso como inhibidores de la MEK.
Campo de la invención
Esta invención proporciona ciertos derivados de ácido hidroxámico de ácidos antranílicos, que inhiben ciertas quinasas de doble especificidad implicadas en enfermedades proliferativas tales como cáncer y reestenosis.
Antecedentes de la invención
Las enfermedades proliferativas están causadas por un defecto en el sistema de señalización intracelular, o en el mecanismo de transducción de señal de ciertas proteínas. Por ejemplo, el cáncer suele deberse a una serie de defectos en estas proteínas de señalización resultantes de un cambio en su actividad intrínseca o en sus concentraciones celulares. Las células pueden producir un factor de crecimiento que se une a sus propios receptores, que da lugar a un bucle autocrino, que estimula de forma continua la proliferación. Las mutaciones o la sobreexpresión de proteínas de señalización intracelular puede conducir a la aparición de señales mitogénicas falsas en el interior de la célula. Algunas de las mutaciones más frecuentes se producen en genes que codifican la proteína conocida como Ras, que es una proteína G que está activada cuando está unida a GTP y se inactiva cuando se une a GDP.
Los receptores de los factores de crecimiento mencionados anteriormente, y muchos otros receptores mitogénicos, cuando se activan, conducen a la conversión de la proteína Ras del estado unido a GDP al estado unido a GTP. Esta señal es un prerrequisito absoluto para la proliferación en la mayoría de los tipos celulares. Los defectos en este sistema de señalización, especialmente en la desactivación del complejo Ras-GTP, son frecuentes en los cánceres y dan lugar a la activación crónica de la cascada de señalización por debajo de la Ras.
Las Ras activada conduce a su vez a la activación de una cascada de serina/treonina quinasas. Uno de los grupos de quinasas que se sabe que requieren un Ras.GTP activo para su propia activación es la familia Raf. Estos a su vez activan la MEK, que a continuación activa la MAP quinasa. Parece que la activación de la MAP quinasa por los mitógenos es esencial para la proliferación, y la activación constitutiva de esta quinasa basta para inducir la transformación celular. El bloqueo de la señalización de la Ras cadena abajo, por ejemplo mediante el uso de una proteína Raf-1 dominante negativa, puede inhibir la mitogénesis por completo, ya sea inducida por los receptores de la superficie celular o por los mutantes oncogénicos de la Ras. Aunque la Ras no es en sí misma una proteína quinasa, participa en la activación de la Raf y de otras quinasas, muy probablemente a través de un mecanismo de fosforilación. Una vez activada, la Raf y otras quinasas fosforilan la MEK en dos residuos de serina estrechamente adyacentes, Se^{218} y S^{222} en el caso de la MEK-1, que son el prerrequisito para la activación de la MEK como una quinasa. La MEK a su vez fosforila la MAP quinasa en un residuo de tirosina, Y185, y uno de treonina, T183, separados por un único aminoácido. Esta doble fosforilación multiplica la activación de la MAP quinasa por al menos 100 veces y entonces puede catalizar la fosforilación de un gran número de proteínas, incluidos varios factores de transcripción y otras quinasas. Muchas de estas fosforilaciones de la MAP quinasa son activadores mitogénicos de la proteína diana, ya sea otra quinasa, un factor de transcripción u otra proteína celular. La MEK también se activa por la acción de varias quinasas distintas a la Raf-1, incluida la MEKK, y parece que es una quinasa de integración de señal. Hasta lo que se sabe en la actualidad, la EMK es altamente específica de la fosforilación de la MAP quinasa. De hecho, hasta la fecha no se ha demostrado ningún sustrato de la MEK distinto a la MAP quinasa, y la MEK no fosforila péptidos según la secuencia de fosforilación de la MAP quinasa, o incluso fosforila MAP quinasa desnaturalizada. Asimismo, parece que la MEK se asocia fuertemente con la MAP quinasa antes de fosforilarla, lo que sugiere que la fosforilación de la MAP quinasa por la MEK puede requerir una previa interacción fuerte entre las dos proteínas. Tanto este requerimiento como la infrecuente especificidad de la MEK son sugestivos de que puede tener bastante diferencia en su mecanismo de acción con otras proteína quinasas que se pueden encontrar inhibidores selectivos de la MEK, posiblemente funcionando a través de mecanismos alostéricos en vez de a través del bloqueo habitual del sitio de unión al
ATP.
Esta invención proporciona compuestos que son inhibidores altamente específicos de la actividad quinasa de la MEK. Tanto en análisis enzimáticos como en con células enteras, los compuestos inhiben la fosforilación de la MAP quinasa por la MEK, impidiendo de este modo la activación de la MAP quinasa en células en las que se ha activado la cascada de la Ras. Los resultados de esta inhibición enzimática incluyen una inversión del fenotipo transformado de algunos tipos de células, como se ha medido mediante la capacidad de las células transformadas para crecer de un modo independiente de anclaje y mediante la capacidad de algunas líneas celulares transformadas para proliferar con independencia de mitógenos externos.
Los compuestos proporcionados por esta invención son derivados del ácido fenilamino benzhidroxámico, en los que el anillo fenilo está sustituido en la posición 4 con bromo o yodo.
Por ejemplo, la patente de EE.UU. 5.525.625 sólo se refiere a 2-(2-amino-3-metoxifenil)-4-oxo-4H-[1]benzopirano, o una sal de adición de ácido o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, una formulación farmacéutica que comprende este compuesto junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, que inhibe la MEK y, como tal, es eficaz en el tratamiento del cáncer y de otras enfermedades proliferativas tales como psoriasis y reestenosis. La patente de EE.UU. nº 5.155.110 describe una amplia variedad de derivados de ácido fenámico, incluidos ciertos derivados de ácido fenilamino benzhidroxámico, como agentes antiinflamatorios. La referencia no logra describir el compuesto de esta invención ni su actividad inhibidora quinasa.
Sumario de la invención
Esta invención proporciona derivados 4-bromo y 4-yodo del ácido fenilamino benzhidroxámico, que son inhibidores de quinasa y, como tales, son útiles para tratar enfermedades proliferativas tales como cáncer, psoriasis y reestenosis.
Los compuestos están definidos por la Fórmula I
1
en la que:
R_{1} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, halo, trifluorometilo o CN;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3}, R_{4} y R_{5} son de forma independiente hidrógeno, hidroxi, halo, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, nitro, CN o (O o NH)_{m}-(CH_{2})_{n}-R_{9}, donde R_{9} es hidrógeno, hidroxi, CO_{2}H o NR_{10}R_{11};
n es de 0 a 4;
m es 0 ó 1;
R_{10} y R_{11} son de forma independiente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} o junto con el nitrógeno al que están unidos pueden completar un anillo cíclico de 3 a 10 miembros que opcionalmente contiene uno, dos o tres heteroátomos adicionales seleccionados de O, S, NH o N-alquilo C_{1}-C_{8};
R_{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, O=C-alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, aralquilo o cicloalquilo C_{3}-C_{10};
R_{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, (cicloalquilo C_{3}-C_{10} o cicloalquilo que opcionalmente contiene un heteroátomo seleccionado de O, S o NR_{9}); o R_{6} y R_{7} junto con el N-O al que están unidos pueden completar un anillo cíclico de 5 a 10 miembros que opcionalmente contiene uno, dos o tres heteroátomos adicionales seleccionados de O, S o NR_{10}R_{11};
y en la que cualquiera de los anteriores grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar insustituidos o sustituidos con cicloalquilo (o cicloalquilo que opcionalmente contiene un heteroátomo seleccionado de O, S o NR_{9}), arilo, ariloxi, heteroarilo o heteroariloxi.
Los compuestos preferidos tienen la Fórmula II
2
donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son como se ha definido anteriormente. Especialmente preferidos son los compuestos en los que R_{1} es metilo o halo, y R_{3}, R_{4} y R_{5} son halo, tales como flúor o bromo.
Otro grupo de compuestos preferido tienen la fórmula III
3
en la que R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{7} son como se ha definido anteriormente.
Los compuestos más preferidos son aquéllos en los que R_{1} es metilo o halo, tales como F, Br, Cl e I, R_{3} es hidrógeno o halo tales como flúor, R_{4} es halo tal como flúor, y R_{5} es hidrógeno o halo tal como flúor o bromo. Dichos compuestos tienen las fórmulas
4
Entre los compuestos específicos proporcionados por la invención se incluyen los siguientes:
3,4,5-triflluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-cloro-3,4-diflúor-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-bromo-3,4-diflúor-N-hidroxi-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-benzamida;
N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-nitro-benzamida;
3,4,5-triflúor-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-benzamida;
5-cloro-3,4-diflúor-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-benzamida;
5-bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-benzamida;
2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-4-nitro-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-hidroxi-benzamida;
5-cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-benzamida;
5-bromo-2-(2-bromo-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-4-metil-benzamida;
2-(2-bromo-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-hidroxi-benzamida;
2-(2-bromo-4-yodo-fenilamino)-5-cloro-3,4-diflúor-N-hidroxi-benzamida;
2-(2-bromo-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-4-nitro-benzamida;
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-benzamida;
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-hidroxi-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-benzamida;
2-(2-bromo-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-hidroxi-benzamida;
2-(2-bromo-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-cloro-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-bromo-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-nitro-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida;
5-cloro-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(2-flúor-4-yodo-fenilamino)-benzamida;
5-bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-4-nitro-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-benzamida;
5-cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-diflúor-benzamida;
5-bromo-2-(2-bromo-4-yodo-fenilamino)-N-etoxi-3,4-diflúor-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-etoxi-4-nitro-benzamida;
2-(2-bromo-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-benzamida;
2-(2-bromo-4-yodo-fenilamino)-5-cloro-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida;
2-(2-bromo-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-nitro-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-fluoro-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida;
2-(2-bromo-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-fluoro-benzamida;
2-(2-bromo-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida;
4-fluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-isopropil-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
4-fluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-metil-benzamida;
4-fluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-4-nitro-benzamida;
3,4-difluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-hidroxi-benzamida (sal HCl);
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclobutilmetoxi-benzamida;
Sal monoclorhidrato de 5-bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-dimetilamino-etoxi)-3,4-difluoro-benzamida;
5-bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-benzamida;
3,4-difluoro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-benzamida;
5-bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida;
5-bromo-N-ciclohexilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-bromo-N-ciclopentilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; y
5-bromo-N-ciclobutilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida.
Esta invención también proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Entre las formulaciones preferidas se incluyen cualquiera de los compuestos preferidos anteriores junto con un excipiente, diluyente o vehículo.
Los compuestos de Fórmula I son potentes inhibidores selectivos de enzimas quinasas, particularmente MEK_{1} y MEK_{2}. Por tanto, son útiles para tratar sujetos que padecen cáncer y otras enfermedades proliferativas tales como psoriasis, reestenosis, enfermedad autoinmunitaria y aterosclerosis. Los compuestos son especialmente adecuados para tratar cánceres tales como el cáncer de mama, el cáncer de colon, el cáncer de próstata, el cáncer de piel y el cáncer pancreático. Los compuestos también se pueden usar para tratar ictus, diabetes, hepatomegalia, cardiomegalia, enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística y enfermedad viral. La invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de productos farmacéuticos para inhibir las enzimas MEK y las anteriores enfermedades.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "arilo" quiere decir un resto anillo aromático cíclico, bicíclico o tricíclico que tiene de cinco a doce átomos de carbono. Entre los ejemplos de grupos arilo típicos se incluyen fenilo, naftilo y fluorenilo. El arilo puede estar sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro o amino. Entre los grupos arilo sustituidos típicos se incluye 3-fluorofenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 4-nitronaftilo, 2-metil-4-cloro-7-aminofluorenilo y similares.
El término "ariloxi" quiere decir un grupo arilo unido a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo fenoxi, 3-bromofenoxi, naftiloxi y 4-metil-1-fluoreniloxi.
"Heteroarilo" significa un resto de anillo aromático cíclico, bicíclico o tricíclico que tiene de cuatro a once átomos de carbono y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, S o N. Entre los ejemplos se incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, xantenilo, pironilo, indolilo, pirimidilo, naftiridilo, piridilo y triazinilo. Los grupos heteroarilo pueden estar insustituidos o sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados de flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro o amino. Entre los ejemplos de grupos heteroarilo sustituidos se incluyen cloropiranilo, metiltienilo, fluoropiridilo, amino-1,4-bencisoxanilo, nitroisoquinolinilo e hidroxiindolilo.
Los grupos heteroarilo pueden estar unidos a través de oxígeno para formar grupos heteroariloxi, por ejemplo tieniloxi, isotiazoliloxi, benzofuraniloxi, piridiloxi y 4-metilisoquinolinoxi.
El término "alquilo C_{1}-C_{8}" quiere decir grupos alifáticos de cadena lineal y ramificada que tienen de uno a ocho átomos de carbono. Entre los grupos alquilo C_{1}-C_{8} típicos se incluyen metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, 2,3-dimetilhexilo y 1,1-dimetilpentilo. Los grupos alquilo pueden estar insustituidos o sustituidos con cicloalquilo, cicloalquilo que contiene un heteroátomo seleccionado de O, S o NR_{9}, arilo, ariloxi, heteroarilo o heteroariloxi, como se han definido esos términos anteriormente. Entre los ejemplos de grupos alquilo arilo y ariloxi sustituidos se incluyen fenilmetilo, 2-feniletilo, 3-clorofenilmetilo, 1,1-dimetil-3-(2-nitrofenoxi)butilo y 3,4,5-trifluoronaftilmetilo. Entre los ejemplos de grupos alquilo sustituidos con un grupo heteroarilo o heteroariloxi se incluyen tienilmetilo, 2-furiletilo, 6-furiloxioctilo, 4-metilquinoliloximetilo y 6-isotiazolilhexilo. Entre los grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo se incluyen ciclopropilmetilo, 2-ciclopentiletilo, 2-piperidin-1-iletilo, 3-(tetrahidropiran-2-il)propilo y ciclobutilmetilo.
"Alquenilo C_{2}-C_{8}" quiere decir una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene uno o más dobles enlaces. Entre los ejemplos se incluyen but-2-enilo, 2-metil-prop-2-enilo, 1,1-dimetil-hex-4-enilo, 3-etil-4-metil-pent-2-enilo y 3-isopropil-pent-4-enilo. Los grupos alquenilo se pueden sustituir con arilo, ariloxi, heteroarilo o heteroiloxi, por ejemplo 3-fenilprop-2-enilo, 6-tienil-hex-2-enilo, 2-furiloxi-but-2-enilo y 4-naftiloxi-hex-2-enilo.
"Alquinilo C_{2}-C_{8}" quiere decir una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene de dos a ocho átomos de carbono. Entre los grupos alquinilo típicos se incluyen prop-2-inilo, 2-metil-hex-5-inilo, 3,4-dimetil-hex-5-inilo y 2-etil-but-3-inilo. Los grupos alquinilo se pueden sustituir con arilo, ariloxi, heteroarilo o heteroariloxi, por ejemplo 4-(2-fluorofenil)-but-3-inilo, 3-metil-5-tienilpent-4-inilo, 3-fenoxi-hex-4-inilo y 2-furiloxi-3-metil-hex-4-inilo.
Los grupos alquenilo y alquinilo pueden tener uno o más dobles enlaces o triples enlaces, respectivamente, o una combinación de dobles y triples enlaces. Por ejemplo, entre los grupos típicos que tienen dobles y triples enlaces se incluyen hex-2-en-4-inilo, 3-metil-5-fenilpent-2-en-4-inilo y 3-tieniloxi-hex-3-en-5-inilo.
El término "cicloalquilo C_{3}-C_{10}" significa un anillo no aromático o anillos condensados que contienen de tres a diez átomos de carbono. Entre los ejemplos se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, bicicloheptilo, adamantilo y ciclohexilo. El anillo puede obtener opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S o NR_{9}. Tales grupos incluyen tetrahidrofurilo, tetrahidropirrolilo, octahidrobenzofuranilo, octahidroindolilo y octahidrobenzotiofuranilo.
R_{3}, R_{4} y R_{5} pueden incluir grupos definidos por el término (O o NH)_{m}-(CH_{2})_{n}-R_{9}. Ejemplos de tales grupos son aminometilo, 2-aminoetilo, 2-aminoetilamino, 3-aminopropoxi, N,N-dietilamino, 3-(N-metil-N-isopropilamino)-propilamino, 2-(N-acetilamino)-etoxi, 4-(N-dimetilaminocarbonilamino)-butoxi y 3-(N-ciclopropilamino)-propoxi.
Los derivados 4-bromo y 4-yodo de ácido fenilamino benzhidroxámico de Fórmula I se pueden preparar a partir de materiales de partida comercialmente disponibles por medio de metodologías sintéticas bien conocidas para los expertos en química orgánica. Una síntesis típica se lleva a cabo mediante la reacción de una 4-bromo o 4-yodo anilina con un ácido benzoico que tenga un grupo saliente en la posición 2, para dar un ácido fenilamino benzoico, y después la reacción del derivado fenilamino del ácido benzoico con un derivado hidroxilamina. Este procedimiento se representa en el Esquema 1.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
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donde L es un grupo saliente, por ejemplo un halo tal como flúor, cloro, bromo o yodo, o un grupo hidroxi activado tal como un dietilfosfato, trimetilsililoxi, p-nitrofenoxi o fenilsulfonoxi.
Generalmente, la reacción del derivado de anilina y el derivado de ácido benzoico se logra mezclando el ácido benzoico con una cantidad equimolar o en exceso de la anilina en un disolvente orgánico arreactivo tal como tetrahidrofurano o tolueno, en presencia de una base tal como diisopropilamida de litio, n-butil litio, hidruro sódico y amida sódica. Generalmente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 25ºC, y normalmente se completa en aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 días. El producto se puede aislar mediante la eliminación del disolvente, por ejemplo por evaporación a presión reducida, y posteriormente se puede purificar, si se desea, mediante procedimientos estándar tales como cromatografía, cristalización o destilación.
El siguiente ácido fenilamino benzoico reacciona con un derivado hidroxilamina HNR_{6}OR_{7} en presencia de un reactivo de acoplamiento de péptidos. Entre los derivados de hidroxilamina que se pueden usar se incluyen metoxilamina, N-eti-isopropoxi amina y tetrahidro-oxazina. Entre los reactivos de acoplamiento típicos se incluyen 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), hexafluorofosfato de bromo-tris(pirrolidino)-fosfonio (PyBrOP) y hexafluorofosfato de (benzotriazoliloxi)tripirrolidino fosfonio (PyBOP). Normalmente, el derivado de ácido fenilamino benzoico e hidroxilamina se mezclan en cantidades aproximadamente equimolares en un disolvente orgánico arreactivo tal como diclorometano, tetrahidrofurano, cloroformo o xileno, y se añade una cantidad equimolar del reactivo de acoplamiento. Si se desea, se puede añadir una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina para que actúe como depurador de ácido. Generalmente, la reacción de acoplamiento se completa después de aproximadamente 10 minutos a 2 horas y el producto se aísla con facilidad mediante la eliminación del disolvente de la reacción, por ejemplo mediante evaporación a presión reducida, y purificación del producto por procedimientos estándar tales como cromatografía o cristalizaciones en disolventes tales como acetona, dietiléter o etanol.
Un procedimiento alternativo para preparar los compuestos de la invención implica, en primer lugar, convertir el ácido benzoico en un derivado de ácido hidroxámico y después reaccionar el derivado de ácido hidroxámico con anilina. Esta secuencia sintética se representa en el esquema 2.
Esquema 2
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donde L es un grupo saliente. Las condiciones generales de la reacción para las etapas en el Esquema 2 son las mismas que se han descrito antes para el Esquema 1.
Otro procedimiento más para preparar los compuestos de la invención comprende la reacción de un ácido fenilamino benzhidroxámico con un grupo formador de éster como se representa en el Esquema 3.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 3
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donde L es un grupo saliente tal como halo, y una base es trietilamina o diisopropilamina.
La síntesis de los compuestos de la invención de Fórmula I se ilustra más en los siguientes ejemplos detallados.
Ejemplo 1 4-fluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida (a) Preparación de ácido 4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico
A una solución agitada que contiene 3,16 g (0,0133 moles) de 2-amino-5-yodotolueno en 5 ml de tetrahidrofurano a -78ºC se añadieron 10 ml (0,020 moles) de una solución 2,0M de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno (Aldrich). La suspensión verde resultante se agitó enérgicamente durante 15 minutos, tras los cuales se añadió una solución de 1,00 g (0,00632 moles) de ácido 2,4-difluorobenzoico en 10 ml de tetrahidrofurano. Se dejó aumentar la temperatura de la reacción lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente, temperatura a la cual la mezcla se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró mediante evaporación del disolvente a presión reducida. Al concentrado se añadió HCl acuoso (10%) y la solución se extrajo con diclorometano. Se secó la fase orgánica (MgSO4) y después se concentró en un baño de vapor hasta un volumen bajo (10 ml) y se enfrió hasta la temperatura ambiente. Las fibras de color blancuzco que se formaron se recogieron mediante filtración al vacío, se enjuagaron con hexano y se secaron en una estufa de vacío (76ºC; aprox. 10 mm Hg) para dar 1,10 g (47%) del material deseado; Pf. 224-229,5ºC;
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO); \delta 9,72 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H, J= 7,o, 8,7 Hz), 7,70 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 7,57 (dd, 1H, J= 8,4, 1,9 Hz), 7,17 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 6,61-6,53 (m, 2H), 2,18 (s, 3H);
RMN ^{13}C (100 MHz, DMSO); \delta 169,87, 166,36 (d, J_{C-F}= 249,4 Hz), 150,11 (d, J_{C-F}= 11,4 Hz), 139,83, 138,49, 136,07, 135,26 (d, J_{C-F}= 11,5 Hz), 135,07, 125,60, 109,32, 104,98 (d, J_{C-F}=21,1 Hz), 99,54 (d, J_{C-F}= 26,0 Hz), 89,43, 17,52;
RMN ^{19}F (376 MHz, DMSO); \delta -104,00 a -104,07 (m);
IR (KBr) 1670 (C=O stretch)cm^{-1};
EM (CI) M + I= 372.
Análisis calculado para C_{14}H_{11}FINO_{2}:
C, 45,31; H 2,99; N, 3,77.
Encontrado: C, 45,21; H, 2,77; N, 3,64.
(b) Preparación de 4-fluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida
A una solución agitada de ácido 4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico (0,6495g, 0,0101750 moles), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0,2590 g, 0,002211 moles) y diisopropiletilamina (0,40 ml, 0,0023 moles) en 31 ml de una solución equivolumétrica de tetrahidrofurano-diclorometano se añadieron 1,18 g (0,00227 moles)de PyBOP (hexafluorofosfato de [benzotriazoliloxi]tripirrolidino fosfonio, Advanced Chem Tech) sólido directamente. LA mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, tras los cuales se concentró al vacío. El aceite marrón se trató con ácido clorhídrico al 10%.La suspensión se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con hidróxido sódico al 10% seguido por otro lavado con ácido clorhídrico al 10%, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para dar 1,0 g de una espuma de color marrón claro. Este producto intermedio se disolvió en 25 ml de cloruro de hidrógeno etanólico y la solución se dejó reposar a temperatura ambiente durante n15 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta obtener un aceite de color marrón, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice. La elución con diclorometano \rightarrowdiclorometano-metanol (166:1) dio 0,2284 g de un aceite viscoso de color marrón claro. El raspado con pentano-hexanos y el secado en alto vacío dieron 0,1541 g (23%) de una espuma blancuzca;
Pf. 61-75ºC;
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO); \delta 11,34 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 7,58 (dd, 1H, J= 8,7, 6,8 Hz), 7,52 (dd, 1H, J= 8,4, 1,9 Hz), 7,15 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,74 (dd, 1H, J= 11,8, 2,4 Hz), 6,62 (ddd, 1H, J= 8,4,8,4, 2,7 Hz), 2,18 (s, 3H);
RMN ^{13}C (100 MHz, DMSO); \delta 165,91, 164,36 (d, J_{C-F}= 247,1 Hz), 146,78, 139,18, 138,77, 135,43, 132,64, 130,60 (d, J_{C-F}= 11,5 Hz), 122,23, 112,52, 104,72 (d, J= 22,1 Hz), 100,45 (d, J_{C-F}=25,2 Hz), 86,77, 17,03;
RMN ^{19}F (376 MHz, DMSO); \delta -107,20 a -107,27 (m);
IR (KBr) 3307 (ancho, O-H stretch), 1636 (C=O stretch) cm^{-1};
EM (CI) M + I= 387.
Análisis calculado para C_{14}H_{12}FIN_{2}O_{2}:
C, 43,54; H 3,13; N, 7,25.
Encontrado: C, 43,62; H, 3,24; N, 6,98.
Ejemplo 2 5-bromo-3,4-difluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida (a) Preparación de ácido 5-bromo-2,3,4-trifluorobenzoico
A una solución agitada compuesta por 1-bromo-2,3,4-trifluorobenceno (Aldrich, 99%; 5,30 g, 0,0249 moles) en 95 ml de tetrahidrofurano anhidro enfriada hasta -78ºC lentamente se añadieron 12,5 ml de diisopropilamida de litio 2,0M en solución de heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno (Aldrich). La mezcla se agitó durante 1 hora y se transfirió mediante una cánula a 700 ml de una solución de dióxido de carbono etéreo saturado enfriada hasta -78ºC. Se eliminó el baño frío y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. En la mezcla de reacción se vertió ácido clorhídrico acuoso diluido (10%) (aprox. 500 ml) y la mezcla se concentró posteriormente en un evaporador rotatorio hasta obtener un sólido bruto. El producto sólido se repartió entre dietiléter (150 ml) y HCl ac. (330 ml, pH 0). La fase acuosa se extrajo con una segunda porción (100 ml) de dietiléter y los extractos etéreos combinados se lavaron con hidróxido sódico acuoso al 5% (200 ml) y agua (100 ml, pH 12). Estos extractos alcalinos acuosos combinados se acidificaron hasta un pH 0 con ácido clorhídrico acuoso concentrado. La suspensión resultante se extrajo con éter (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se concentraron al vacío y se sometieron a alto vacío hasta que se obtuvo una masa constante, para dar 5,60 g (rendimiento de 88%) de un polvo blancuzco; Pf. 139-142,5ºC;
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO); \delta 13,97 (s ancho, 1H, 8,00-7,96 (m, 1H);
RMN ^{13}C (100 MHz, DMSO); \delta 162,96, 129,34, 118,47, 104,54 (d, J_{C-F}= 22,9 Hz);
RMN ^{19}F (376 MHz, DMSO); \delta -120,20 a -120,31 (m), -131,75 a -131,86 (m), -154,95 a -155,07 (m);
IR (KBr) 1696 (C=O stretch) cm^{-1};
EM (CI) M + I= 255.
Análisis calculado para C_{74}H_{21}BrF_{3}O_{2}:
C, 32,97; H 0,79; N, 0,00; Br, 31,34; F, 22,35.
Encontrado: C, 33,18; H, 0,64; N, 0,01; Br, 30,14; F, 22,75.
(b) Preparación de ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico
A una solución agitada compuesta por 1,88 g (0,00791 moles) de 2-amino-5-yodotolueno en 10 ml de tetrahidrofurano a -78ºC se añadieron 6 ml (0,012 moles) de diisopropilamida de litio 2,0M en solución de tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno (Aldrich). La suspensión verde resultante se agitó enérgicamente durante 10 minutos, tras los cuales se añadió una solución de 1,00 g (0,00392 moles) de ácido 5-bromo-2,3,4-trifluorobenzoico en 15 ml de tetrahidrofurano. Posteriormente se eliminó el baño frío y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. La mezcla se concentró y el concentrado se trató con 100 ml de ácido clorhídrico acuoso diluido (10%). La suspensión resultante se extrajo con éter (2 x 150 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para dar un sólido de color naranja. El sólido se trituró con diclorometano en ebullición, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se recogió mediante filtración. El sólido se enjuagó con diclorometano y se secó en una estufa de vacío (80ºC), para dar 1,39 g (76%) de un polvo de color amarillo-verde; Pf. 259,5-
262ºC;
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO); \delta 9,03 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H, J= 7,5, 1,9 Hz), 7,57 (dd, 1H, J= 1,5 Hz), 7,42 (dd, 1H, J= 8,4, 1,9 Hz), 6,70 (dd, 1H, J= 8,4, 6,0 Hz), 2,24 (S, 3H);
RMN ^{19}F (376 MHz, DMSO); \delta -123,40 a -123,47 (m), -139,00 a -139,14 (m);
IR (KBr) 1667 (C=O stretch) cm^{-1};
EM (CI) M + I= 469.
Análisis calculado para C_{14}H_{9}BrF_{2}IO_{2}:
C, 35,93; H 1,94; N, 2,99; Br, 17,07; F, 8,12; I, 27,11.
Encontrado: C, 36,15; H, 1,91; N, 2,70; Br, 16,40; F, 846; I, 26,05.
(c) Preparación de 5-bromo-3,4-difluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida
A una solución agitada compuesta por ácido 5-bromo-3,4-difluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico (0,51 g, 0,001 moles), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0,15 g, 0,0013 moles) y diisopropiletilamina (0,25 ml, 0,0014 moles) en 20 ml de una solución equivolumétrica de tetrahidrofurano-diclorometano se añadieron 0,6794 g (0,001306 moles) de PyBOP (hexafluorofosfato de [benzotriazoliloxi]tripirrolidino fosfonio, Advanced Chem Tech) sólido directamente. La mezcla de reacción se agitó a 24ºC durante 10 minutos y después se concentró hasta la sequedad al vacío. El concentrado se suspendió en 100 ml de ácido clorhídrico acuoso al 10%. La suspensión se extrajo con 125 ml de dietiléter. Se separó la capa de éter, se lavó con 75 ml de hidróxido sódico acuoso al 10% y después con 100 ml de ácido diluido. La solución de éter se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para dar 0,62 g (100% de una espuma blancuzca. La espuma se disolvió en aprox. 15 ml de cloruro de hidrógeno metanólico. Tras cinco minutos, la solución se concentró al vacío hasta obtener un aceite y el aceite se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice. La elución con diclorometano \rightarrowdiclorometano-metanol (99:1) dio 0,2233 g (42%) de un polvo de color amarillo. El polvo se disolvió en dietiléter y se lavó con ácido clorhídrico diluido. La fase orgánica se secó (MGSO4) y se concentró al vacío para dar 0,200 g de una espuma. Este producto se trituró con pentano para dar 0,1525 g de un polvo que se volvió a purificar mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice. LA elución con diclorometano dio 0,00783 g (15%) de un compuesto del título analíticamente puro,
pf. 80-90ºC;
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO); \delta 11,53 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H, J= 7,0, 1,9 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,37 (dd, 1H, J= 8,4, 1,9 Hz), 6,55 (dd, 1H, J= 8,2, 6,5 Hz), 2,22 (s, 3H);
RMN ^{19}F (376 MHz, DMSO); \delta -126,24 a -126,29 (m), -137,71 a -137,77 (m);
IR (KBr) 3346 (ancho, O-H), 1651 (C=O stretch) cm^{-1};
EM (CI) M + I= 484.
\newpage
Análisis calculado para C_{14}H_{10}BrF_{2}IN_{2}O_{2}:
C, 34,81; H 2,09; N, 5,80.
Encontrado: C, 34,53; H, 1,73; N, 5,52.
Los ejemplos 3 al 12 y 78 al 102 que se muestran en la siguiente tabla se prepararon mediante los procedimientos generales de los Ejemplos 1 y 2.
Ejemplos 13-77
Los ejemplos 13 a 77 se prepararon utilizando la metodología sintética combinatoria mediante la reacción de ácidos fenilamino benzoicos adecuadamente sustituidos (por ejemplo, como se muestra en el Esquema 1) e hidroxilaminas (por ejemplo, H
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{6} }}
-O-R_{7}). A continuación se proporciona un procedimiento general:
A un vial de automuestreo de 0,8 ml en un bloque de metal se añadieron 40 \mul de una solución 0,5M del ácido en DMF y 40 \mul de la hidroxilamina (solución 2M en base de Hunig y 1M en amina en DMF). Se preparó una solución 0,5M de PyBrop y al vial automuestreo se añadieron 50 \mul. LA reacción se dejó reposar durante 24 horas.
La mezcla de reacción se transfirió a un vial de 7 ml (2 dracmas) (y se diluyó con 2 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 3 ml de agua destilada y la capa de agua se lavó de nuevo con 2 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se dejaron evaporar hasta la sequedad en una campana de humos abierta.
El residuo se suspendió en 2 ml de acetonitrilo al 50% en agua y se inyectó en una columna de fase inversa semi-prep. (10 mm x 25 cm, sílice esférica 5 \muM, tamaño de poro 115 A derivatizado con C-18, la muestra se eluyó a 4,7 ml/min con una pendiente lineal hasta acetonitrilo al 100% en 8,5 minutos. La elución con acetonitrilo al 100% continuó durante 8 minutos). Las fracciones se recogieron mediante monitorización a 214 nM. Las fracciones deseadas se evaporaron usando una TurboVap Zymark. El producto se disolvió en cloroformo y se transfirió a un vial previamente pesado, se evaporó y se pesó de nuevo para determinar el rendimiento. La estructura se confirmó mediante espectroscopia de masas.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplos 3-102
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Los compuestos de la invención son útiles para tratar cáncer y otras enfermedades proliferativas en virtud de su inhibición selectiva de las proteínas quinasas de doble especificidad MEK_{1} y MEK_{2}. Se ha evaluado el compuesto de la invención en una serie de ensayos biológicos que normalmente se usan para establecer la inhibición de proteínas y quinasa, y para medir las respuestas mitogénicas y metabólicas a tal inhibición.
Ensayos enzimáticos Ensayo de cascada para los inhibidores de la vía de la MAP quinasa
La incorporación de ^{32}P en la proteína básica de la mielina (MBP) se analizó en presencia de una proteína de fusión glutatión S-transferasa que contiene la p44MAP quinasa (GST-MAPK) y una proteína de fusión glutatión S-transferasa que contiene la p45MEK (GST-MEK). La solución de ensayo contenía HEPES 20 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 10 mM, MnCl_{2} 1 mM, EGTA 1mM, [\gamma-32P]ATP 50 \muM, 10 \mug de GST-MEK, 0,5 \mug de GST-MAPK y 40 \mug de MBP en un volumen final de 100 \mul. Las reacciones se interrumpieron después de 20 minutos mediante la adición de ácido tricloroacético y se filtraron a través de un filtro GF/C. El ^{32}P retenido en el filtro se determinó usando una placa beta 1205. Los compuestos se valoraron a 10 \muM para determinar la capacidad para inhibir la incorporación de ^{32}P.
Para determinar si los compuestos inhibían la GST-MEK o la GST-MAPK se emplearon dos protocolos adicionales. En el primer protocolo, los compuestos se añadieron a tubos que contenían GST-MEK, seguido por la adición de GST-MAPK, MBP y [\gamma-32P]ATP. En el segundo protocolo, los compuestos se añadieron a tubos que contenían GST-MEK y GST-MAPK, seguido por la adición de MBP y [\gamma-32P]ATP. Los compuestos que mostraron actividad en ambos protocolos se clasificaron como inhibidores de la MAPK, mientras que los compuestos que mostraron actividad en sólo el primer protocolo se clasificaron como inhibidores de la MEK.
Ensayo in vitro de la MAP quinasa
La actividad inhibidora también se confirmó en ensayos directos. Para la MAP quinasa, se incubó 1 \mug de GST-MAPK con 40 \mug de MBP durante 15 minutos a 30ºC en un volumen final de 50 \mul que contenía Tris 50 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 10 \muM, EGTA 2 \muM y [\gamma-32P]ATP 10 \muM. La reacción se detuvo mediante la adición de tampón de muestra SDS Laemli y la MBP fosforilada se resolvió mediante electroforesis en un gel de poliacrilamida al 10%. La radioactividad incorporada en la MBP se determinó mediante autorradiografía y, posteriormente, por excisión de las bandas tras el recuento por centelleo.
Ensayo in vitro de la MEK
Para la evaluación de la actividad MEK directa, se incubaron 10 \mug de GST-MEK1 con 5 \mug de una proteína de fusión glutatión S-transferasa que contiene la p44MAP quinasa con una mutación de lisina en alanina en la posición 71 (GST-MAPK-KA). Esta mutación elimina la actividad quinasa de la MAPK, de forma que sólo permanece la actividad quinasa atribuida a la MEK añadida. Las incubaciones fueron de 15 minutos a 30ºC en un volumen final de 50 \mul con Tris 50 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 10 \muM, EGTA 2 \muM y [\gamma-32P]ATP 10 \muM. La reacción se detuvo mediante la adición de tampón de muestra SDS Laemli y la GST-MAPK-KA fosforilada se resolvió mediante electroforesis en un gel de poliacrilamida al 10%. La radioactividad incorporada en la GST-MAPK-KA se determinó mediante autorradiografía y, posteriormente, por excisión de las bandas tras el recuento por centelleo. Además, se utilizó una MEK activada de forma artificial que contenía mutaciones de serina a glutamato en las posiciones 218 y 222 (GST-MEK-2E). Cuando estos sitios se fosforilan, la actividad MEK aumenta. La fosforilación de estos sitios se puede simular mediante la mutación de los residuos de serina en glutamato. Para este ensayo, se incubaron 5 \mug de GST-MAPK-KA durante 15 minutos a 30ºC en el mismo tampón de reacción que el descrito anteriormente. Las reacciones se detuvieron y analizaron como antes.
Ensayo de la MAP quinasa en células enteras
Para determinar si los compuestos eran capaces de bloquear la activación de la MAP quinasa en células enteras se usó el siguiente protocolo: las células se sembraron en placas multipocillos y se indujo crecimiento hasta la confluencia. A continuación, se privó a las células de suero durante la noche. Las células se expusieron a las concentraciones deseadas del compuesto o del vehículo (DMSO) durante 30 minutos, seguido por la adición de un factor de crecimiento, por ejemplo PDGF (100 ng/ml). Después de un tratamiento de 5 minutos con el factor de crecimiento, las células se lavaron con PBS, después se lisaron en un tampón compuesto por NaCl 70 mM, HEPES 10 mM (pH 7,4), glicerol fosfato 50 mM y 1% de Triton X-100. Los lisados se aclararon mediante centrifugación a 13.000 x g durante 10 minutos. Cinco microgramos de los sobrenadantes resultantes se incubaron con 10 \mug de la proteína 2 asociada a microtúbulos (Map2) durante 15 minutos a 301C en un volumen final de 25 \mul con Tris 50 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 10 mM, EGTA 2 m\muM y [\gamma-32P]ATP 30 \muM. Las reacciones se detuvieron mediante la adición de tampón de muestra SDS Laemli. La Map2 fosforilada se resolvió en geles de acrilamida al 7.5% y la radioactividad incorporada se determinó mediante autorradiografía y la posterior excisión de las bandas tras el recuento por centelleo.
Inmunoprecipitación e inmunoanálisis con antifosfotirosina
Para determinar el estado de la fosforilación en tirosina de la MAP quinasa celular, se lisaron células, se inmunoprecipitó la MAP quinasa endógena con un anticuerpo específico y el inmunoprecipitado resultante se analizó para determinar la presencia de fosfotirosina del siguiente modo: se privó a las células confluentes de suero durante la noche y se trataron con compuestos y factores de crecimiento como se ha descrito previamente. A continuación se rasparon las células y se precipitaron a 13.000 x g durante 2 minutos. El precipitado celular resultante se resuspendió y disolvió en 100 \mul de SDS al 1% que contenía NaVO_{4} 1 mM. Tras la alternancia de ebullición y agitación en vórtex para desnaturalizar la proteína celular, se añadieron 900 \mul de tampón RIPA (Tris 50 mM (pH 7,4), NaCl 150 mM, 1% de Triton X-100, 0,1% de desoxicolato y EDTA 10 nM). A esta mezcla se añadieron 60 \mul de perlas de agarosa acopladas con inmunoglobulina G de conejo y 60 \mul de células Pansorbin para aclarar el lisado de proteínas de unión inespecífica. Esta mezcla se incubó a 4ºC durante 15 minutos y después se centrifugó a 13.000 x g durante 10 minutos. El sobrenadante resultante se transfirió a tubos frescos y se incubó con 10 \mul de un antisuero policlonal contra un fragmento de la MAP quinasa durante un mínimo de 1 hora a 4ºC. Se añadieron setenta microlitros de una suspensión de perlas de agarosa acopladas a proteína G y proteína A y la incubación prosiguió durante 30 minutos adicionales a 4ºC. Las perlas se precipitaron mediante centrifugación a 13.000 x g durante 5 minutos y se lavaron tres veces con q ml de tampón RIPA. Al sedimento final de perlas se añadió tampón de muestra Laemli. Esta mezcla se mantuvo en ebullición durante 5 minutos, después se resolvió en un gel de poliacrilamida al 10%. Las proteínas del gel se transfirieron a una membrana de nitrocelulosa y los sitios de unión inespecífica en la membrana se bloquearon mediante incubación con 1% de ovoalbúmina y 1% de seroalbúmina bovina en TBST (NaCl 150 mM, Tris 10 mM (pH 7,4) y 0,05% de Tween 20). A continuación, la membrana se incubó con un anticuerpo comercialmente disponibles dirigido contra la fosfotirosina. La cantidad de anticuerpo unido a la membrana se detectó mediante incubación con proteína A-^{125}I, seguido por autorradiografía.
Ensayos de crecimiento celular Incorporación de timidina ^{3}H
Las células se sembraron en placas multipocillos y se indujo su crecimiento hasta casi la confluencia. A continuación se eliminaron los medios y se sustituyeron con medios de crecimiento que contenían 1% de seroalbúmina bovina. Después de 24 horas sin suero, se añadieron compuestos y factores de crecimiento específicos y se continuó con las incubaciones durante otras 24 horas. Durante las últimas 2 horas se añadió timidina ^{3}H al medio. Para detener las incubaciones se eliminó el medio y las capas celulares se lavaron dos veces con suero salino tamponado con fosfato helado. Después del último lavado, se añadió ácido tricloroacético al 5% helado y las células se incubaron durante 5 minutos a temperatura ambiente. Después se retiró la solución con ácido tricloroacético y la capa celular se lavó tres veces con agua destilada. Después del último lavado, la capa celular se solubilizó mediante la adición de 2% de dodecilsulfato sódico. La radioactividad en esta solución se determinó mediante recuento por centelleo.
En células adipocitarias 3T3-L1, en las que la inhibición bloquea la activación de la MAPK por insulina con una CI_{50} de 3 \muM, el compuesto no ejerció efecto alguno sobre la captación estimulada por insulina de 2-desoxiglucosa marcada radioactivamente o sobre la síntesis estimulada por insulina de lípido o glucógeno a una concentración de 10 \muM. Esto demuestra que el inhibidor muestra selectividad entre los efectos mitogénicos y metabólicos de la insulina y demuestra que el inhibidor mostrará menos toxicidad que un inhibidor que no muestra esta sorprendente selectividad.
Crecimiento en monocapa
Las células se sembraron en placas multipocillos a una concentración de 10 a 20.000 células/ml. Cuarenta y ocho horas después de la siembra, al medio de crecimiento se añadieron compuestos y la incubación continuó durante 2 días adicionales. A continuación se extrajeron las células de los pocillos mediante incubación con tripsina y se contaron con un contador Coulter.
Crecimiento en agar blando
Las células se sembraron en placas de 35 mm a 10.000 células/placa usando medio de crecimiento con 0,3% de agar. Después de enfriar para solidificar el agar, las células se transfirieron a una incubadora a 37ºC. Después de 7 a 10 días de crecimiento, las colonias visibles se contaron manualmente con la ayuda de un microscopio de disección.
Los experimentos en orden de adición establecieron que los compuestos de la invención inhiben la MEK y no LA MAP quinasa. Los experimentos dirigidos a la fosforilación de un mutante defectivo en la MAP quinasa como sustrato (de forma que no pueda haber autofosforilación de la MAP quinasa que complicara la interpretación) confirman que el inhibidor inhibe la MEK con una CI_{50} esencialmente idéntica a la producida en el ensayo de la cascada.
Los análisis cinéticos demuestran que los compuestos de la invención no compiten con el ATP. Por tanto, no se unen al sitio de unión del ATP de la enzima, algo que probablemente sea la explicación del por qué estos compuestos no muestran la actividad inhibidora de quinasa inespecífica típica de la mayoría de los inhibidores de quinasa, que sí se unen al sitio de unión del ATP y que sí son competitivos del ATP.
La actividad biológica in vivo e in vitro de varios compuestos representativos de Fórmula I en los ensayos anteriores se presenta en la Taba 1. También se presentan los datos de diversos compuestos conocidos.
TABLA 1
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19
Los siguientes compuestos, que se describen en la patente de EE.UU. nº 5.155.110, también se evaluaron en los anteriores ensayos y se demostró que cada uno de tales compuestos tenían escasa o ninguna actividad inhibidora.
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20
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Ejemplo 103
El compuesto del Ejemplo 95, 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluorobenzamida, se evaluó en animales en los que se implantó un tumor de colon murino, clon 10/C26. En ratones macho CD2F1 (NCI: Charles River, Kingston) se implantaron por vía subcutánea fragmentos de tumor (aproximadamente 30 mg) en la región de la axila derecha el Día 0. El compuesto del Ejemplo 95 se administró por vía intraperitoneal (IP) o por vía oral (VO) los días 1 a 14 tras el implante, durante un total de 14 días (6 ratones por grupo). El vehículo para el compuesto de prueba, y para los animales control, fue EtOH al 10%/Cremofor al 10%-EL (sigma)/80% de H_{2}O, pH 5,0. Los volúmenes tumorales se registraron tres veces a la semana midiendo la longitud y anchura de cada tumor individual y calculando la masa en miligramos según la fórmula (a x b2)/2, donde a y b son la longitud y anchura del tumor. El porcentaje de tratados/control (T/C) se calculó en función de la proporción del volumen medio del tumor de los tumores tratados en comparación con el volumen medio del tumor en animales control los días de medición especificados.
En el ensayo en el que el compuesto del Ejemplo 95 se administró IP, las dosis fueron 200, 124, 77 y 48 mg/kg/día. El compuesto de la invención inhibió el crecimiento del tumor en un 59% a un 100%, según se ha valorado el Día 15. El tamaño medio de los tumores control el Día 15 fue de 1594 mg. En la Tabla 2 se muestra el número de muertes de animales en cada grupo de tratamiento, el cambio en el peso corporal, el porcentaje del volumen medio del tumor del grupo tratado en comparación con el grupo control y el porcentaje de inhibición.
TABLA 2
22
En el ensayo en el que el compuesto del Ejemplo 95 se administró VO, las dosis fueron 300, 186, 115 y 71 mg/kg/día. El compuesto de la invención inhibió el crecimiento del tumor en un 64% a un 83%, según se ha valorado el Día 17. El tamaño medio de los tumores control el Día 17 fue de 1664 mg. En la Tabla 3 se muestra el número de muertes de animales en cada grupo de tratamiento, el cambio en el peso corporal, el porcentaje del volumen medio del tumor del grupo tratado en comparación con el grupo control y el porcentaje de inhibición.
TABLA 3
23
En el ensayo precedente se estableció que los compuestos de la invención de Fórmula I eran particularmente útiles para tratar cánceres tales como el cáncer de colon. Los compuestos son especialmente adecuados para usar en combinación con radiación para tratar y controlar los cánceres.
Los compuestos de la invención se usarán para tratar sujetos que padecen cáncer y otras enfermedades proliferativas y que necesiten tal tratamiento. Los compuestos son idealmente adecuados para tratar psoriasis, reestenosis, enfermedad autoinmunitaria y aterosclerosis. Generalmente, los compuestos se utilizarán como una formulación farmacéutica, en la que el compuesto de Fórmula I está presente en una concentración de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% en peso. El compuesto se puede formular para las vías de administración conveniente oral, parenteral, tópica, rectal o similares. El compuesto se formulará con diluyentes, excipientes y vehículos habituales que se utilizan de forma rutinaria en la medicina, por ejemplo, con polioles tales como glicerina, etilenglicol, sorbitol 70; ésteres de ácido mono y digrasos de etilenglicol. Almidones y azúcares tales como almidón de maíz, sacarosa, lactosa y similares, pueden utilizarse para las preparaciones sólidas. Tales formulaciones sólidas pueden estar en forma de comprimidos, pastillas, píldoras, cápsulas y similares. Se pueden incorporar agentes saborizantes tales como menta, aceite de gaulteria y similares.
Las dosis típicas de compuesto activo son aquéllas que son eficaces para tratar el cáncer u otras enfermedades proliferativas que afectan a los mamíferos. Generalmente, las dosis serán de aproximadamente 0,1 mg por kilogramo de peso corporal a aproximadamente 500 mg por kg de peso corporal. Tales dosis se administrarán de una a aproximadamente cuatro veces al día, o según sea necesario para tratar de forma eficaz el cáncer, la psoriasis, la reestenosis u otro trastorno proliferativo.
Un procedimiento preferido para liberar el compuesto de la invención es por vía oral a través de un comprimido, una cápsula, una solución o un jarabe. Otro procedimiento es por vía parenteral, especialmente a través de una infusión intravenosa de una solución de benzopirano en suero salino isotónico o glucosa acuosa al 5%.
A continuación se exponen formulaciones típicas proporcionadas por la invención.
Ejemplo 104 Preparación de comprimidos de 50 mg
24
El ácido benzhidroxámico, la lactosa y el almidón de maíz (para mezcla) se mezclan hasta alcanzar una uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 600 ml de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. La pasta se usa para granular los polvos mezclados. Los gránulos se pasan a través de una pantalla del nº 8 y se secan a 48,8ºC (120ºF). Los gránulos secos se pasan a través de una pantalla del nº 16. La mezcla se lubrica con estearato de magnesio al 1% y se comprime en comprimidos. Los comprimidos se administran a un mamífero para inhibir las enzimas MEK y tratar la reestenosis, la aterosclerosis y la psoriasis.
Ejemplo 105 Preparación de una suspensión oral 
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34
La solución de sorbitol se añade a 40 ml de agua destilada y el derivado ácido benzhidroxámico se suspende en la misma. La sacarina, el benzoato sódico, el sabor y el colorante se añaden y disuelven. El volumen se ajusta hasta 100 ml con agua destilada. Cada mililitro de jarabe contiene 5 mg del compuesto de la invención. El jarabe se administra a un mamífero para tratar enfermedades proliferativas, en especial el cáncer de piel y el cáncer de mama.
Ejemplo 106 Preparación de la solución parenteral
En una solución de 700 ml de propilenglicol y 200 ml de agua para inyección se añaden 20,0 g de 4-fluoro-2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-N-(hidroxi)-benzamida. El volumen de la solución se ajusta a 1000 ml mediante la adición de agua para inyección. La formulación se esteriliza por calor, se carga en ampollas de 50 ml, cada una con 2,0 ml (40 mg de 4-fluoro-2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-N-(hidroxi)-benzamida) y se sella en atmósfera de nitrógeno.
Los compuestos de la invención formulados de este modo se administrarán a un mamífero con necesidad de tratamiento para una enfermedad proliferativa tal como cáncer, psoriasis, reestenosis, aterosclerosis y enfermedad autoinmunitaria, a una velocidad y dosis eficaz para tratar la afección. Una "cantidad antiproliferativa" de un compuesto de la invención es la cantidad del compuesto que inhibe o reduce la velocidad de proliferación de las células diana. Entre los cánceres típicos que se tratan según esta invención se incluyen el cáncer de mama, el cáncer de colon, el cáncer de próstata, el cáncer de piel y similares. El compuesto es adecuado para el tratamiento de la psoriasis, la reestenosis y la aterosclerosis, y para inhibir la actividad de las enzimas MEK, especialmente MEK1 y MEK2. Todo lo que se requiere es administrar a un mamífero una cantidad inhibidora de la MEK de un compuesto de la invención. Una "cantidad inhibidora de la MEK" de un compuesto de la invención es una cantidad que, cuando se administra a un mamífero, causa muna inhibición mensurable de la enzima MEK. Las cantidades típicas inhibidoras de la MEK serán de aproximadamente 0,1 \mug a aproximadamente 500 mg de compuesto activo por kilogramo de peso corporal. Para tratar las enfermedades proliferativas mencionadas antes, las dosis típicas serán de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg, normalmente administradas de una a aproximadamente cuatro veces al día.

Claims (37)

1. Los compuestos están definidos por la Formula I
25
en la que:
R_{1} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, halo, trifluorometilo o CN;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3}, R_{4} y R_{5} son de forma independiente hidrógeno, hidroxi, halo, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, nitro, CN o (O o NH)_{m}-(CH_{2})_{n}-R_{9}, donde R_{9} es hidrógeno, hidroxi, CO_{2}H o NR_{10}R_{11};
n es de 0 a 4;
m es 0 ó 1;
R_{10} y R_{11} son de forma independiente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} o junto con el nitrógeno al que están unidos pueden completar un anillo cíclico de 3 a 10 miembros que opcionalmente contiene uno, dos o tres heteroátomos adicionales seleccionados de O, S, NH o N-alquilo C_{1}-C_{8};
R_{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, O=C-alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, aralquilo o cicloalquilo C_{3}-C_{10};
R_{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, (cicloalquilo C_{3}-C_{10} o cicloalquilo que opcionalmente contiene un heteroátomo seleccionado de O, S o NR_{9});
o R_{6} y R_{7} junto con el N-O al que están unidos pueden completar un anillo cíclico de 5 a 10 miembros que opcionalmente contiene uno, dos o tres heteroátomos adicionales seleccionados de O, S o NR_{10}R_{11};
y en la que cualquiera de los anteriores grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar insustituidos o sustituidos con cicloalquilo (o cicloalquilo que opcionalmente contiene un heteroátomo seleccionado de O, S o NR_{9}), arilo, ariloxi, heteroarilo o heteroariloxi.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} es alquilo C_{1}-C_{8} o halo.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R_{6} es hidrógeno.
4. Un compuesto según la reivindicación 3 que tiene la fórmula
26
5. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R_{1} es metilo.
\newpage
6. Un compuesto según la reivindicación 5 que tiene la fórmula
27
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R_{4} es flúor y R_{3} y R_{5} son hidrógeno.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, que es:
4-fluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(prop-2-iniloxi)-benzamida;
4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-fenoxietoxi)-benzamida;
4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-tienilmetoxi)-benzamida;
4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(prop-2-eniloxi)-benzamida;
4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(ciclopropilmetoxi)-benzamida;
4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(ciclopentoxi)-benzamida;
4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(fenilmetoxi)-benzamida.
9. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R_{3} y R_{4}son flúor y R_{5} es hidrógeno.
10. Un compuesto según la reivindicación 9, que es:
3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-furilmetoxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-etoxi-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(but-2-eniloxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(ciclopropil-metoxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(1-metilprop-2-iniloxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-fenilprop-2-iniloxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(prop-2-iniloxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(propoxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(ciclobutiloxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-tienilmetoxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metil-prop-2-eniloxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-fenoxietoxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(but-2-eniloxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(but-3-iniloxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(ciclopentiloxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-(2-fluorofenil)-prop-2-iniloxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-benzamida;
3,4-difluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
11. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R_{3} y R_{4}son flúor y R_{5} es bromo.
12. Un compuesto según la reivindicación11, que es:
5-bromo-3,4-difluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(n-propoxi)-benzamida;
5-bromo-3,4-difluoro-N-(furan-3-ilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-bromo-N-(but-2-eniloxi)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-bromo-N-butoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-but-2-eniloxi)-benzamida;
5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(prop-2-iniloxi)-benzamida;
5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-[3-(3-metoxi-fenil)-prop-iniloxi)-benzamida;
5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(tiofen-2-ilmetoxi)-benzamida;
5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(piridin-3-ilmetoxi)-benzamida;
5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(-(2-fluorofenil)-prop-2-iniloxi)-benzamida;
5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(etoxi)-benzamida;
5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(ciclopropilmetoxi)-benzamida;
5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(isopropoxi)-benzamida;
5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(but-3-iniloxi)-benzamida;
5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzamida;
5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-benzamida;
5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-morfolin-4-il-etoxi)-enzamida;
5-bromo-N-(2-dietilamino-etoxi)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-isobutoxi-benzamida;
5-bromo-N-ciclohexilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-enzamida;
5-bromo-N-ciclopentilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-bromo-N-ciclobutilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-bromo-N-(2-dimetilamino-propoxi)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
13. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R_{3} y R_{4} son hidrógeno y R_{5} es halo.
14. Un compuesto según la reivindicación 13, que es:
5-cloro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(tetrahidropiran-2-iloxi)benzamida;
5-cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-metoxi-benzamida;
5-fluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-fenilmetoxi-benzamida; y
5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(tetrahidropiran-2-iloxi)-benzamida.
15. Un compuesto según la reivindicación 5 que tiene la fórmula
28
16. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que R_{3} y R_{4} son flúor y R_{5} es hidrógeno.
17. Un compuesto según la reivindicación 16, que es:
3,4-difluoro-2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-N-(3-fenil-prop-2-iniloxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-N-(3-furilmetoxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-N-(2-tienilmetoxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-N-(but-3-iniloxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metil-prop-2-eniloxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-N-(but-2-eniloxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-N-(metoxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-N-(etoxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-N-(ciclobutoxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-N-(isopropoxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-N-(2-fenoxietoxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-N-(ciclopropilmetoxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-N-(n-propoxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-N-(1-metil-prop-2-iniloxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-N-(3-(3-fluorofenil)prop-2-iniloxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-N-(4,4-dimetilpent-2-iniloxi)-benzamida; y
3,4-difluoro-2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-N-(ciclopentoxi)-benzamida;
18. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
29
19. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
30
20. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
31
21. Un compuesto según la reivindicación 1 que es:
3,4,5-triflluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-cloro-3,4-diflúor-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-bromo-3,4-diflúor-N-hidroxi-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-benzamida;
N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-nitro-benzamida;
3,4,5-triflúor-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-benzamida;
5-cloro-3,4-diflúor-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-benzamida;
5-bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-benzamida;
2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-4-nitro-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-hidroxi-benzamida;
4-fluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-4-nitro-benzamida;
5-cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-benzamida;
5-bromo-2-(2-bromo-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-4-metil-benzamida;
2-(2-bromo-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-hidroxi-benzamida;
2-(2-bromo-4-yodo-fenilamino)-5-cloro-3,4-diflúor-N-hidroxi-benzamida;
2-(2-bromo-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-4-nitro-benzamida;
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-benzamida;
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-hidroxi-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-benzamida;
2-(2-bromo-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-hidroxi-benzamida;
2-(2-bromo-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-cloro-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-bromo-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-nitro-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida;
5-cloro-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(2-flúor-4-yodo-fenilamino)-benzamida;
5-bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-4-nitro-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-benzamida;
5-cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-diflúor-benzamida;
5-bromo-2-(2-bromo-4-yodo-fenilamino)-N-etoxi-3,4-diflúor-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-etoxi-4-nitro-benzamida;
2-(2-bromo-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-benzamida;
2-(2-bromo-4-yodo-fenilamino)-5-cloro-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida;
2-(2-bromo-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-nitro-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-fluoro-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida;
2-(2-bromo-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-fluoro-benzamida;
2-(2-bromo-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
4-fluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-4-nitro-benzamida;
3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(tetrahidropiran-2-iloxi)-benzamida
3,4-difluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-hidroxi-benzamida (sal HCl);
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclobutilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-benzamida;
Sal monoclorhidrato de 5-bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-dimetilamino-etoxi)-3,4-difluoro-benzamida;
5-bromo-N-(2-dimetilamino-propoxi)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-benzamida;
5-bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-benzamida;
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida;
5-bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida;
4-fluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-isopropil-benzamida;
4-fluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-metil-benzamida;
3,4-difluoro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclobutilmetoxi-benzamida;
3,4-difluoro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-benzamida;
3,4-difluoro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-benzamida;
Sal monoclorhidrato 5-bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-dimetilamino-etoxi)-3,4-difluoro-benzamida;
5-bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-benzamida;
5-bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-benzamida;
5-bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida; y
4-bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-fenilmetoxi-benzamida;
5-bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida y N-ciclopropilmetoxi-3,4,
5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida.
22. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 mezclado con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
23. Una formulación de la reivindicación 22, que comprende un compuesto de la fórmula
32
24. Una formulación de la reivindicación 22, que comprende un compuesto de la fórmula
33
25. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 21 para la preparación de composiciones farmacéuticas para inhibir las enzimas MEK en un mamífero.
26. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 21 para la preparación de composiciones farmacéuticas para tratar un mamífero con una enfermedad proliferativa.
27. Uso según la reivindicación 26, en el que la enfermedad proliferativa es psoriasis, reestenosis, enfermedad autoinmunitaria o aterosclerosis.
28. Uso según la reivindicación 26, en el que la enfermedad proliferativa es cáncer.
29. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 21 para la preparación de composiciones farmacéuticas para tratar un mamífero con ictus.
30. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 21 para la preparación de composiciones farmacéuticas para tratar un mamífero con insuficiencia cardíaca.
31. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 21 para la preparación de composiciones farmacéuticas para tratar un mamífero con hepatomegalia.
32. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 21 para la preparación de composiciones farmacéuticas para tratar un mamífero con cardiomegalia.
33. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 21 para la preparación de composiciones farmacéuticas para tratar un mamífero con diabetes.
34. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 21 para la preparación de composiciones farmacéuticas para tratar un mamífero con enfermedad de Alzheimer.
35. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 21 para la preparación de composiciones farmacéuticas para tratar un mamífero con cáncer.
36. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 21 para la preparación de composiciones farmacéuticas para tratar un mamífero con fibrosis quística.
37. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 21 para la preparación de composiciones farmacéuticas para tratar un mamífero con una enfermedad viral.
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