TW396149B - 4-bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives - Google Patents

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Stephen Douglas Barrett
Alexander James Bridges
Annette Marian Doherty
David Thomas Dudley
Alan Robert Saltiel
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Description

五、發明説明（1 A7 B7 經满部中夾標準局吳工消贽合作社印^ 發明之領域 本發明提供某些鄰胺苯甲酸之羥肘酸衍生物，其抑制某 些涉及增生性疾病如癌症及再狹窄之雙重特異性激酶。 發明之背景 增生性疾病係由細胞内訊號系統或某些蛋白質之訊號轉 導機制之缺失所引起。例如，癌症一般係由這些訊號蛋白 質之一系列缺失所引起，由彼等之内活性或細胞濃度之變 化所造成。細胞可產生一種結合於其受體之生長因子，造 成一自體分泌（autocrine)環，繼續刺激增生。細胞内訊號 蛋白質之突變或過度表現可導致細胞内之僞有絲分裂訊 號。一些最普通之突變發生於编碼Ras蛋白質之基因，其 爲一種G -蛋白質，在結合於GTP時活化，而在結合於GDP 時不活化。 上述生長因子受體，及許多其他有絲分裂劑受體，在活 化時，可導致Ras由GDP-結合狀態轉化爲GTP-結合狀態。 此訊號爲大部份細胞類型增生之絕對必要條件。此訊號系 統之缺失，特別是Ras.GTP複合物去活化之缺失，普遍存 在於癌症，導致Ras下之訊號階梯緩慢活化。 然後活化之Ras導致絲胺酸/蘇胺酸激酶之階梯活化。一 種已知活化需要活性Ras.GTP之激酶爲Raf種類。然後這些 活化MEK，然後其活化之MAP激酶。MAP激酶以有絲分裂 誘發劑活化顯示爲增生之要件，此激酶之粗成活化足以引 發細胞轉形。Ras下游訊號之阻_斷，例如由使用顯性負 Raf-Ι蛋白質，可完全抑制有絲分裂，不論由細胞表面受 -4 本紙張尺度適用中国國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 請 先 閲 讀 背 ιέ 項 再 填 % 本 頁 裝 訂 A7 A7 經消部中央標準局貨工消费合作社印製 B7 五、發明説明（2 ) 體或由致癌之Ras突變體引發。雖然Ras本身不爲蛋白質激 酶，但是真參與Raf及其他激酶之活化，大部份可能經由 磷酸化機制。一旦活化，Raf及其他激酶磷酸化MEK之二 個鄰接之絲胺酸殘基，在MEK-1之情況爲S218及S222，其爲 MEK激酶活化之必要條件。然後MEK磷酸化MAP激酶之酪 胺酸Y185及蘇胺酸殘基T183，彼等以一個胺基酸分離。此 雙重磷酸化活化MAP激酶至少100倍，現在其可催化許多 蛋白質（包括幾種轉錄因子及其他激酶）之磷酸化。許多這 些MAP激酶之磷酸化在有絲分裂上活化標的蛋白質，不論 其爲另一激酶，轉錄因子，或其他細胞蛋白質。MEK亦由 非Raf-Ι之幾種激酶活化，包括MEKK，且MEK本身顯示爲 一種訊號整合酶。目前已知，MEK對於MAP激酶之磷酸化 高度特異。事實上，已證明，除MAP激酶外，MEK無其他 基質，且MEK不依據MAP激酶磷酸化序列磷酸化肽，或甚 至磷酸化變性之MAP激酶。MEK亦顯示在磷酸化MAP激酶 前與該激酶強力結合，顯示MAP激酶以MEK磷酸化可能需 要二蛋白質間先強力相互作用。此需要及MEK不尋常之特 異性顯示其作用機制可能與其他蛋白質激酶相當不同，可 發現MEK之選擇性抑制劑可能經由立體異構（allosteric)機 制操作，而非經由一般阻斷ATP結合位置。 本發明提供MEK激酶活性之高度特異抑制劑化合物。在 酶分析及完整細胞中，該化合物可抑制MAP激酶由MEK磷 酸化，因此防止細胞中MAP激§每_之活化，其中Ras階梯已 活化。此酶抑制之結果包括一些細胞種類之轉變表型逆 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公f ) I - - - -I I In -i- I .. . 士化 -I - - - In I i— - ' \—Ψ • ，-° (請先閱讀背面^/注意Ϋ-項再填寫本頁)
經濟部中央標準局負工消費合作社印褽 A7 ----~~____B7 五、發明説明（3 ) 轉，可由轉形細胞以不依賴錯方式生長之能力及·—些轉形 細胞株不依賴外來有絲分裂劑增生之能力測得。 / 本發月所k供之化合物爲苯胺苯異輕肋酸衍生物，其中 苯環在4位置經溴或碘取代。美國專利5i55ii〇揭示廣泛 種類又減酸（fenamic acid)衍生物，包括某些苯胺苯異羥肟 酸何生物，作爲抗發炎劑。該資料未述及本發明化合物或 其激酶抑制活性。 發明之摘要 本發明提供4 -溴及4 _碘苯胺苯異羥肘酸衍生物，其爲激 酶抑制劑，可用於治療增生性疾病，如癌症，牛皮癖，及 再狹窄（restenosis)。該化合物係以式ί定義 i? ?6 基，或CN ; R2爲氫； R3，尺4，及115獨立爲氫，羥基，鹵，三氟甲基，CVCs烷 基 ’ Ci-Cs 烷氧基，硝基，CN，或（Ο 或 NH)m-(CH2)n-R9，其中R9爲氫，羥基，C〇2-H或肌山！； η爲0至4 ; _ __- 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面·^注意事_項再填寫本頁〕 訂 五 '發明説明（ 4 A7 B7 111 爲 〇或 1 ; · 反10及R"獨立爲氫或Ci-Cs烷基，或與相接之氮一起可形成 —個3至10員環，選擇性含有一，二或三個其他雜原 子選自Ο，S，NH，或CVCs烷基； 0
R II 6爲氫，Ci-C8烷基，c-cvc8烷基’芳基，芳烷基，或c C10環烷基； 3- 7爲氫’ Ci-C8fe基’ C2-C8締基，c2-C8炔基’ 。（環燒 基，或環烷基選擇性含有一個雜原子選自0，S，或 NRg) ’或Rg及R7與相接之N-0 —起可形成·-個5至1〇員 環，選擇性含有一，二或三個其他雜原子選自〇，S， 或 NRi 〇R! 1 ; 其中任何上述烷基，烯基，及炔基可未經取代，或經環境 基（或環烷基選擇性含有一個雜原子選自〇，s，或NR9)， 务基’芳氧基’雜芳基，或雜芳氧基取代。 較佳化合物具有下式Π ίί I . ",裳-- /si. 请先閱讀背面、5*?1意事i再填寫本頁j
、1T 經：次部中决標牟局β-χ·消贽合作社印裝
基或卣，R3 ’ R4，及Rs爲鹵（如氟-或溴）之化合物 另一較佳化合物具有下式m
II 7- 本紙張尺錢/f]巾關( CNS ) A4^m ( 21 OX297¾ A7 B7 五、發明説明（5 )
Br或I
Br 或
ίί
其中Ri，R3，R4，R5，及R7如上述定義。 最佳化合物爲I爲甲基或鹵（如F，Br，Cl，及I)，R3爲氫 或卣（如氟）’ R·4爲鹵（如氟），R5爲氫或鹵（如氟或溴）者。 該等化合物具有下式
fH3 或齒 c—NHORy
本發明所提供之特定化合物包括下列： 3,4,5-三氟-Ν_羥基_2_(4·碘_2_甲基-苯基胺基）_苯甲醯胺； 5氣-3,4- 一氟-Ν-备基-2-(4-破-2-甲基-苯基胺基）-苯甲酿 胺； -8 - 本樣尺度適财國國家辟（CNS ) A4麟（2丨GX297公楚> I n n i I «—-I n m r. ^ m II— n m n _ T - ! ----— I . _ - ΙΛ. - U3 --°---1J •tfn\ \ (請先閲讀背面之注意t項再填寫本頁) 、 輕滴部中央標牟局員工消资合作社印" 經濟部中夾標嗥局I工消费合作社印製 ΑΊ Β7五、發明説明（6 ) 5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基）-N-羥基-苯甲醯 胺； N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-4-硝基-苯甲醯胺； 3,4,5-三氟-2-(2-氟-4-破-苯基胺基）-1^-羥基-苯甲醯胺； 5-氟-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基）-N-羥基-苯甲醯 胺； 5-溴-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基）-3,4-二氟-N-羥基-苯甲醯 胺； 2-(2-氟-4-碘-苯基胺基）-N-羥基-4-硝基-苯甲醯胺； 2-(2-氣-4-碘-苯基胺基）-3,4,5-三氟-N-羥基-苯曱醯胺； 5-氣-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基）-3,4-二氟-N-羥基-苯曱醯 胺； 5-溴-2-(2-溴-4-碘-苯基胺基）-3,4-二氟-N-羥基-苯曱醯 胺； 2-(2-氣-4-碘-苯基胺基）-N-羥基-4-曱基-苯甲醯胺； 2-(2-溴-4-碘-苯基胺基）-3,4,5-三氟-N-羥基-苯曱醯胺； 2-(2-溴-4-碘-苯基胺基）-5-氣-3,4-二氟-N-羥基-苯甲醯 胺； 2-(2-溴-4-碘-苯基胺基）-N-羥基-4-硝基-苯甲醯胺； 4-氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基）-N-羥基-苯曱醯胺； 3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基）-N-羥基-苯甲醯胺； 2-(2-氣-4-碘-苯基胺基）-4-氟-N-羥基-苯甲醯胺； 2-(2-氣-4-碘-苯基胺基）-3,4-二氣-N-羥基-苯甲醯胺； 2-(2-溴-4-碘-苯基胺基）-4-氟-N-羥基-苯曱醯胺； ；----------裝------訂------/. (請先閱讀背面‘之注意Ϋ-項再填寫本頁) -9- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 經t欢部中夾標準局員工消资合作社印製 A7 ___ B7__ 五、發明説明（7 ) 2-(2-溴-4-碘-苯基胺基）-3,4-二氟-N-羥基-苯甲醯胺； N-環丙基甲氧基-3,4,5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-苯甲醯胺； 5-氯-N-環丙基甲氧基-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺 基）-苯曱醯胺； 5-溴-N-環丙基甲氧基-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基）-苯曱酿胺； N-環丙基曱氧基-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-4-硝基-苯甲 醯胺； N-環丙基曱氧基-3,4,5-三氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基）-苯 甲醯胺； 5-氣-N-環丙基甲氧基-3,4-二氟-2-(2-氟-4-破-苯基胺基）- 苯甲酷胺； 5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基胺基）-N-環丙基甲氧基-3,4-二氟-苯曱醯胺； N-環丙基甲氧基-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基）-4-硝基-苯曱醯 胺； 2-(2-氣-4-碘-苯基胺基）_N_環丙基甲氧基-3,4,5-三氟-苯 甲醯胺； 5-氣-2-(2-氣-4-碘-苯基胺基）-N-環丙基曱氧基-3,4-二氟_ 苯甲醯胺； 5-溪-2-(2-澳-4-破-苯基胺基）-N-乙氧基-3,4-二氣-苯甲酷 胺； 2-(2-氣-4-碘-苯基胺基）-N-乙氧基-4-硝基-苯甲醯胺； -10- 本紙張尺度適用中國國家標华（CNS ) Λ4規格（210了297公釐] --- I I I n n . - I n I I n T n I .^1 I n I、 木 - US. i ^ *- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A7 ___B7__ 五、發明説明（8 ) 2·(2-溴-4-碘-苯基胺基）·Ν-環丙基甲氧基-3,4,5-三氟-苯 甲醯胺； 2-(2-溴-4-碘-苯基胺基）-5-氣-Ν-環丙基甲氧基-3,4-二氟-苯甲醯胺； 2-(2-溴-4-碘-苯基胺基）-N-環丙基甲氧基-4-硝基-苯甲醯 胺； N-環丙基甲氧基-4-氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基）-苯甲醯 胺； N-環丙基曱氧基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基）-苯曱 醯胺； ^ 2-(2-氣-4-破-苯基胺基）-N-環丙基曱氧基-4-氟-苯甲酿 胺； 2-(2-氣-4·碘-苯基胺基）-N-環丙基甲氧基-3,4-二氟-苯曱 醯胺； 2-(2- ?臭-4-峨-苯基胺基）-N-環丙基甲氧基-4-氟-苯甲酿 胺； 2-(2-漠-4-蛾-苯基胺基）-N-環丙基甲氧基_3,4_二氟-苯曱 醯胺； 4-氟-N-羥基-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基）_N•環丙基_苯甲 醯胺； 1^-環丙基甲氧基-3,4,5-三氟-2_(4-碘-2-曱基-苯基胺基）-苯甲醯胺； 4-氟-N-幾基-2-(4-碘-2-甲基- < 基胺基）_N_甲基·苯甲醯 胺； 本紙張尺度適用中國园家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公楚） ^ 1 1 ,裝 I. 訂 \ -.-Γιν. \ * (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁}
發明説明（9 ) 4、氟-Ν-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_5_硝基-苯甲醯 胺； 氯-4-破-苯基胺基）-N-幾基-4-硝基-苯甲醯胺； 3，4-二氟_N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_苯甲醯胺； 2-(2-氯-4-碘-苯基胺基）-4-氟-N-羥基-苯甲醯胺（HC1鹽）； 氣-4-碘-苯基胺基）-4-氟-N-(四氫-哌喃-2-基氧基）· 笨甲醯胺； 3，4-二氟-2-(2-氣-4-峨-苯基胺基）-N-環丁基甲氧基-苯曱 醯胺； 臭-2-(2 -氣-4-破-本基胺基）-N-(2 -二甲基胺基-乙氧基）_ 3,4-二氟-苯曱醯胺一鹽酸鹽；— 5 -》臭-2-(2-氣-4-破-本基胺基）-3,4-二氣-N-經基-苯甲酿 胺； 3,4 -二氣-2-(2 -氣-4-破-苯基胺基）-N-環丙基甲氧基-苯曱 S轰胺； 5_溴-2-(2-氣-4-碘-苯基胺基）-N-環丙基甲氧基）_3,4_二敦 笨甲醯胺； 5_溴-N-環己基甲氧基-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺 基^ 苯甲醯胺； 5-涘_Ν-環戊基甲氧基-3,4-二氟-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺 基）-苯甲醯胺：及 5-溴-N-環丁基甲氧基-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺 基）-苯甲驢胺。 本發明亦提供醫藥調配物，包含式I化合物與醫藥可接 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ -^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 -濟部中央標率局員工消於合作杜印聚 經濟部中央梂準局貨工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 受賦形劑，稀釋劑，或載劑。較佳調配物包括任何上述較 佳化合物與賦形劑，稀釋劑或載劑。 式I化合物爲激酶，特別是ΜΕΚι及MEK2之有效及選擇性 抑制劑。因此，彼等可用於治療罹患癌症及其他増生性疾 病，如牛皮癣，再狹窄，自體免疫疾病，及動脈硬化者。 這些化合物特別適用於治療癌症，如乳癌，直腸癌，前列 腺癌，皮膚癌，及胰臟癌。這些化合物亦可用於治療中 風，糖尿病，肝腫大’心臟肥大，阿茲海默症，囊腫纖維 變性，及病毒疾病。本發明提供—種抑制MEK酶及上述疾 病之方法’由施用有效量之式I化合物於病人。 發明之詳細説明 如本文中所用，術語"芳基"意爲具有5至1 2個碳原子之 一環，二環，三環芳環基。典型芳基之實例包括苯基，荅 基，及苇基。芳基可經一，二或三個選自氟，氯，溴， 碘，烷基’羥基，烷氧基，硝基，或胺基之基取代。典型 經取代之芳基包括3-氟苯基，3,5-二曱氧基苯基，4-硝基 葚基，2-甲基-4-氣-7-胺基第基，等。 術語"芳氧基”意爲芳基結合一氧原子，例如苯氧基，3 -溴苯氧基，苯氧基，及4 -甲基-1-苐氧基。 "雜芳基''意爲具有4至11個碳原子及一，二或三個雜原 子選自0 ’ S，或N之一環，二環，三環芳環基。實例包括 吱喃基’ p塞吩基，P比洛基，P比吐基，三吐棊，tr塞吐基，P山 基’哌哜基，吲哚基，嘧啶基，^啶基，吡啶基，及三4 基。雜芳基可未經取代，或經一，二或三個選自氟，氣， -13- 本紙张尺度適爪中國囤家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X 297公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -11 經濟部中央椋準局負工消於合作社印製 A7 B7 五、發明説明（11 ) 澳’蛾，燒基，羥基，烷氧基，硝基，或胺基之基取代。 經取代之雜芳基之實例包括氣哌喃基，甲基嘧吩基，氟吡 淀基’胺基-1，4-苯幷異呤畊基，硝基異喳啉基，及羥基„5丨 嗓基。 雜芳基可結合氧形成雜芳氧基，例如嘍吩基氧基，異噻 吐基氧基’苯幷呋喃基氧基，吡啶基氧基，及4_甲基異 喳啉基氧基。 術語"C^-C.8烷基"意爲具有1至8個碳原子之直鏈及分支 鏈脂族基。典型烷基包括甲基，乙基，異丙基，第 三丁基，2,3-二甲基己基，及1，丨-二甲基戊基。烷基可未 經取代，或經環烷基，含有一雜原子選自〇，S，或NR9t 烷基，芳基，芳氧基，雜芳基，或雜芳基氧基取代，這些 術語如上述定義。芳基及芳氧基取代之烷基之實例包括苯 基曱基，2 -苯基乙基，3 -氣苯基甲基，1，1-二甲基-3·(2-硝基苯氧基）丁基，及3,4,5-三氟莕基甲基。經一雜芳基或 雜芳基氧基取代之烷基之實例包括嘧吩基甲基，2 -呋喃 基乙基，6 -呋喃基氧基辛基，4 -甲基喳啉基氧基甲基， 及6 -異嘧唑基己基。環烷基取代之烷基包括環丙基甲 基，2 -環戊基乙基，2 -六氣ρ比咬-1-基乙基，3-(四氫I»底喃_ 2-基）丙基，及環丁基甲基。 "C2-C8烯基"意爲具有一或多個雙键之直鏈或分支碳 鏈。實例包括丁 -2-烯基，2 -甲基-丙-2-晞基’ 1,1-二甲基-己-4-晞基，3 -乙基-4-甲基-戊-2-烯基，及3 -異丙基-戊_4_ 烯基。烯基可經芳基，芳氧基，雜芳基，或雜芳基氧基取 -14- 本纸张尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） ,·--------:參------iT------\ /¾.. 0 > (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經满部中次標窣局兵工消资合作社印製 A7 ——_ B7 * ~ · - 五、發明説明（12 ) 代’例如3 -本基丙-2-稀基，6 - p塞吩基-己_2_稀基，2 -咬 喃基氧基-丁 _2_烯基，及4_苯氧基-己_2晞基。 "C2_C：8块基"意爲具有2至8個唉原子及至少一個三鍵之 直鏈或分支碳鏈。典型炔基包括丙_2_炔基，2_甲基-己_5_ 块基，3,4-二甲基-己-5-炔基，及2 -乙基-丁-3-炔基。炔基 可經芳基，芳氧基，雜芳基，或雜芳基氧基取代，例如4_ (2-氟苯基）-丁-3-炔基，3-甲基-5-p塞吩基戊-4-块基，3-苯 氧基-己-4-炔基，及2 -呋喃基氧基_3-曱基-己-4-炔基。 烯基及炔基可分別具有一或多個雙鍵或三鍵，或雙及三 鍵之組合。例如，具有雙及三鍵之典型基包括己·2_烯_4_ 炔基，3 -曱基-5-苯基戊-2-烯-4-炔基，及3 -嘧吩基氧基_ 己-3-烯-5-炔基。 術語”C3-Cic)環烷基"意爲含有3至1 〇個碳原子之非芳族 環或稠合環。實例包括環'丙基，環丁基’環戊基，環辛 基，二環庚基，金剛烷基，及環己基。該環可選擇性含有 一個雜原子選自〇，S或NR9。該基包括四氫呋喃基，四氯 p比17各基’八氫苯并呋喃基’八氫吲哚基，八氫苯幷硫咬喃 基。 R3 ’ I，及可包括術語（C^NH)m_(CH2)n_R9所定義之 基。該基之實例爲胺基甲基’ 2_胺基乙基，2_胺基乙基 胺基，3 -胺基丙氧基，n，N-二乙基胺基，3-(N-甲基異 丙基胺基）-丙胺基’ 2-(N-乙醯基胺基）-乙氧基，4_(N_二甲 基胺基羰基胺基）-丁氧基，及環丙基胺基兩氧農。 式I之4-溴及4-碘苯胺苯異羥肟酸衍生物可由商業 ~Τ' -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） ；--------i------,1T------- J. (請先閲讀背面、之注意Ϋ-項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（13 得之起始物質利用熟習有機化學技藝人士周知之合成方法 製備。典型合成係由4 -溴或4 -碘苯胺與具有—離去基^2 位置之苯甲酸反應以產生苯胺基苯甲酸，然後苯甲酸苯^ 基衍生物與羥胺衍生物反應而進行。此方法示於圖^。 圖1
义2 NH 0 II +
R5 yr Ο
R5 經濟部中央標率局賀工消贽合作社印裝 上ι7
-16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央樣丰局负工消贫合作社印*'|衣 五、發明説明（14 ) 其中L爲離去基，例如卣，如氟，氯，溴或碘，或活化羥 基，如二乙基磷酸基，三甲基矽烷氧基，對-硝基苯^ 基，或苯基磺醯氧基。 苯胺衍生物及苯甲酸衍生物之反應一般係由苯甲酸與等 莫耳量或過量苯胺於非反應性有機溶劑（如四氫呋喃或甲 苯）中’在驗（如二異丙基醯胺鋰，正丁基鋰，氫化鈉，及 醯胺鈉）存在下混合而完成。反應一般在約_781至約 之溫度進行，一般在約2小時至約4天内完成。產物可由 移除溶劑分離，例如由在減壓下蒸發，及若需要，進一步 純化，由標準方法，如層析，結晶，或蒸餾。 然後苯胺基苯甲酸與羥胺衍生物11；^1〇1在肽偶合試劑 存在下反應。可使用之羥胺衍生物包括甲氧基胺，N-乙 基-異丙氧基胺，及四氫崎畊。典型偶合試劑包括2_乙氧 基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫这奎啉（EEDQ) , 13_二環己基碳化 二亞胺（DCC)，六氟磷酸溴-三（吡咯啶基卜鳞（pyBr〇p)， 及六氟磷酸（苯幷三唑基氧基）三吡咯啶基燐（ByB〇p)。苯 胺基苯甲酸及㈣衍生物-般以科莫耳量於非反應性有 機溶劑(如二氣甲⑥，四氫呋喃，氣仿，或二甲苯）中混 合’等莫耳量偶合試劑加入。若需要’鹼(如三乙胺或二 異丙基乙胺)可加入用作酸清除劑。偶合反應一般在約ι〇 分鐘至2小時後完成，產物可輕易由移除反應溶劑分離， 例如由在減壓下蒸發’產物由標準方法如層析或由溶劑 (如丙酮，乙醚或乙醇）中結晶而i屯化。 另-種製造本發明化合物之方法涉及苯甲酸先轉化爲異 本紙張尺朗用中國國―家鮮（CNS) M規格 f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
.1T -17 A7 五、發明説明（15 ) 經肟酸衍生物，然後異經肟酸衍生物與苯胺反應。此合成 序列示於圖2。 圖2
0 II C-OH
R5 予6 HN- 〇—r7
I I
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
,1T 經滴部中央標準局负工消贽合作社印？木 其中L爲離去基，圖2中各步驟之一般反應條件相同於圖1 所述者。 另一製造本發明化合物之方法包含苯胺苯異羥肟酸與g旨 形成基反應’如圖3所示。 -18 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) λ4規格（210X297公釐） 五、發明説明（16 A7 B7 圖3
0 II
+ L - Ry 驗 0
其中L爲離去基，如鹵，驗爲三乙胺或二異丙基胺。 本發明式I化合物之合成以下列詳細實例進一步説明。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} .裝 訂 經濟部中央標準局負工消费合作社印*''木 實例1 4-氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_苯曱醯胺 (a) 4-氟-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基）_苯曱酸之製備 在含有3.16克（0.0133莫耳）2-胺基-5-碘甲苯於5毫升四氫 夫南中之揽拌么液内在-7 8C加入1〇毫升（〇· 〇2〇莫耳）2 〇 μ 二異丙基醯胺鋰於四氫呋喃/庚'烷/乙基苯（Aldrich)溶液 中。生成之綠色懸浮液劇烈攪拌i 5分鐘，然後1〇〇克 -19 本紙故尺度適用中國國家標準（〇^)/^4規格（2丨0\297公楚 經漭部中夾掠準局貞工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（17 ) (0.00632莫耳）2,4-二氟苯甲酸於1〇毫升四氫呋喃中之溶液 加入。2,4-二氟苯甲酸於1〇毫升四氫吱喃中之溶液加入。 使反應溫度緩慢增加至室溫，在此溫度混合物攪拌2天。 反應混合物由溶劑在減壓下蒸發而濃縮。HC1水溶液（丨0%) 加入濃縮物中，溶液以二氣甲烷萃取。有機相乾燥 (MgSCU)，然後於蒸氣浴上濃縮成低體積（1〇毫升），冷卻 至室溫。形成之灰白色纖維以眞空過濾收集，以己燒沖 洗，在眞空烘箱（76。(：；約1〇 mmHg)中乾燥，獲得1.10克 (47%)所欲物質；熔點224-229.5。〇; lR NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.72(s, 1Η), 7.97(dd, 1H, J=7.〇5 8.7 Hz), 7.70(d, 1H, J=1.5 Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.4, 1.9 Hz), 7.17(d, 1H, J=8.2 Hz), 6.61-6.53(m, 2H), 2.18(s, 3H); l3C NMR (100 MHz, DMSO): δ 169.87, 166.36(d, J=C-f=249.4 Hz), 150.11(d, Jc.f=11.4 Hz), 139.83, 138.49, 136.07, 135.26 (d, JC-f=11.5 Hz), 135.07, 125.60, 109.32, 104.98 (d, JC.F= 21.1 Hz), 99.54(d, JC-f=26.0 Hz), 89.43, 17.52 ； l9F NMR (376 MHz, DMSO): -1〇4.〇〇至_1〇4 〇7(m); IR(KBr) 1670(C=O伸縮）公分-1 ; MS(CI)M+1=372 〇 C14HnFIN02之分析計算値： C，45.31 ; H，2.99 ; N，3.77。 實測値·_ C，45.21 ; H，2.77 ; N，3.64。 (b) 4-氟-N-羥基-2-(4-碘_2_甲基基胺基)_苯甲醯胺之製備 在4-氟-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基）_苯甲酸（〇 6495克， -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) -裝.
,1T 好渋部中史榡準局負工消费合作社印製 A7 -------------B7 五、發明説明（18 ) ~~ 0.0001750莫耳），〇_(四氫况“底喃·2_基）經胺（〇 259〇克， 0.002211莫耳），及二異丙基乙胺毫升，〇⑻莫耳） 於31笔升等體積四氫呋喃_二氣甲烷溶液中之攪拌溶液内. 直接加入1.18克（0.00227莫耳）固體pyB〇p(六氟磷酸[苯幷 上基氧基]一 p比哈淀基鳞，Advance(j chem. Tech)。反應 混合物攪拌3 0分鐘，然後在眞空中濃縮。褐色油以1〇%鹽 酸水溶液處理。懸浮液以醚萃取。有機萃取物以1〇%氫氧 化鈉洗，然後以10%鹽酸洗，乾燥（MgS〇4)，在眞空中濃 縮，獲得1.0克淡褐色泡沫。此中間物溶於25毫升乙醇化 氣化氫中，溶液在室溫靜置15分鐘。反應混合物在眞空 中濃縮成褐色油，以急驟矽膠層析純化。以二氣甲烷4二 氣甲烷-甲醇（166 : 1)溶離，獲得〇 2284克淡褐色黏性油。 以戊烷-己烷搔抓，在高眞空下乾燥，獲得〇丨541克（23%) 灰白色泡沫；熔點61-75°C ; lH NMR (400 MHz, DMSO): ^ 11.34(s, 1H), 9.68(s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.65(d, 1H, J=1.5 Hz), 7.58(dd, 1H, J=8.7, 6.8 Hz), 7.52(dd, 1H, J=8.4, 1.9 Hz), 7.15(d, 1H, J=8.4 Hz), 6.74(dd, IH, J=11.8, 2.4 Hz), 6.62(ddd, 1H, J=8.4, 8.4, 2.7 Hz), 2.18(s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO); d 165.91, 164.36(d, J=C-f=247.1 Hz), 146.78, 139.18, 138.77, 135.43, 132.64, 130.60(d, JC.F= II. 5 Hz), 122.23, 112.52, 104.72 (d, J=22.1 Hz), 100.45 (d, JC.F=25.2 Hz), 86.77, 17.03 ; ~ 19F NMR (376 MHz, DMSO):汐-107.20至-107.27(m); -21 - 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2I0X297公釐） ： *私衣------1τ------M /{ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經"'部中决標準局負工消费合作社印製 A7 B7 五 '發明説明（19 ) IR(KBr) 3307(寬，0-H伸縮），1636(c=〇伸縮）公分-1 ; MS(CI)M+1=387。
Ci4Hi2FIN2〇2之分析計算値： C,43.54 ; Η,3.13 ; Ν,7.25 〇 實測値：C，43.62 ; Η,3.24 ; Ν，6.98。 實例2 5-溴-3,4-二氫-Ν-羥基-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基）·苯曱醯胺 (a) 5-漠-2,3,4-三氣苯曱酸之製備 在 1-/臭-2, j，4-二氟笨（Aidrich，99% ; 5.30 克，0.0249 莫耳） 於95毫升無水四氫呋喃中冷卻至_78。〇之攪拌溶液内緩慢 加入12·5毫升2.0 Μ二異丙基醯胺魏於庚燒/四氫吱喃/乙基 苯溶液（Aldrich)中。混合物攪拌1小時，經套管移入7〇〇毫 升冷卻至-78 C之揽拌飽和謎化二氧化碳溶液中。冷卻浴 移除，反應混合物在周圍溫度攪拌1 8小時。稀釋（丨〇%)之 鹽酸水溶液（約500毫升）倒入反應混合物中，然後混合物 在旋轉蒸發器上濃縮成粗固體。固體產物分配於乙醚（15〇 毫升）及HC1水溶液（330毫升，p Η 0)之間。水相以第二份 (100毫升）乙醚萃取，合併之醚萃取物以5 %氫氧化鈉水溶 液（200毫升）及水（1 〇〇毫升，ρΗ 12)洗。這些合併之鹼性水 萃取物以濃鹽酸水溶液酸化至pH 0。生成之懸浮液以醚（2 X 200毫升）萃取《合併之有機萃取物乾燥（MgS04)，在眞 空中濃縮，於高眞空中直到達到恆定質量爲止，獲得5 6〇 克（88%產率）灰白色粉末；熔點l_39-142.5°C ; 4 NMR (400 MHz, DMSO): d 13.97(寬 s，1H，8.00-7.96(m, -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I -裝 訂 -/i (請先閲讀背"之注意"'項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（20 ) 1H); 13c NMR (100 MHz, DMSO): δ 162.96, 129.34, 118.47, 104.54 (d, J=c-f=22.9 Hz)； 19F NMR (376 MHz, DMSO): -120.20 至-120.31(m)，-131.75 至-131.86(m)，-154.95至-155.07(m); IR(KBr) 1696(00伸縮）公分.1 ; MS(CI)M+1=255。 C74H21BrF302之分析計算値： C，32_97 ; Η,0_79 ; N，0.00 ; Br，31.34 ; F,22.35。 實測値：C,33.18 ; H，0.64 ; N，0.01 ; Br，30.14 ; F，22.75。 (b) 5-溴-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基)-苯甲酸之製備 在包含1.88克（0.00791莫耳）2-胺基-5-碘甲苯於10毫升四 氫呋喃中之攪拌溶液内在-78°C加入6毫升（0.012莫耳）2.0 Μ二異丙基醯胺鋰於四氫呋喃/庚烷/乙基苯（Alddch)溶液 中。生成之綠色懸浮液劇烈攪拌1 〇分鐘，然後〗〇〇克 (0.00392莫耳）5-溴-2,3,4-三氟苯甲酸於15毫升四氫呋喃中 S"‘部中央標準局货工消費合作社印絮 ：--------A — Jim*. 一 - {請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) 之溶液加入。然後冷卻浴移除，反應混合物攪拌1 8小 時。混合物濃縮，濃縮物以1 〇〇毫升稀（1 〇%)鹽酸水溶液處 理。生成之懸浮液以醚（2 X 15 〇毫升）萃取。合併之有機萃 取物乾燥（MgS04)，在眞空中濃縮，獲得橙色固體。固體 以沸二氣甲烷碾製，冷卻至周園溫度，以過濾收集。固體 以二氣甲燒沖洗，在眞空烘箱（8(rc)中乾燥，獲得丨39克 (76%)黃色-綠色粉末；熔點259 5二262。〇; *H NMR (400 MHz, DMSO)： ^ 9.03(s, 1H), 7.99(dd, 1H, J=7.5, -23- 本紙張尺度適用中國國象標準（CNS ) A4規格（2丨0x 297公楚 經漪部中央標準局負工消费合作社印^ A7 B7 五、發明説明（2<| ) 1-9 Hz), 7.57(dd, 1H, J=1.5 Hz), 7.42(dd, 1H, J=8.4, 1.9 Hz), 6.70(dd, 1H, J=8.4, 6.0 Hz), 2.24(s, 3H)； 19F NMR (376 MHz, DMSO):(y-123.40 至-123.47(m)，-139.00 至-139.14(m); IR(KBr) 1667(C=0伸縮）公分-1 ; MS(CI)M+1=469。 C14H9BrF2IN02之分析計算値： C，35.93 ; Η，1·94 ; N，2.99 ; Br，17.07 ; F，8.12; I，27.11。 實測値：C，36_15 ; H，1.91 ; Ν，2·70 ; Br，16.40 ; F，8.46; I，26.05。 (c) 5-溴-3,4-二氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基)-苯甲 醯胺之製備 在包含5-溴-3,4-二氟-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基）·苯甲酸 (0.51 克，0.0011 莫耳），0-(四氫-2H-哌喃-2-基）-羥胺（〇.15 克，0.0013莫耳），及二異丙基乙基胺（0·25毫升，0.0014莫 耳）於20毫升等體積四氫呋喃-二氯甲烷溶液中之攪拌溶 液内直接加入0.6794克(0.001306莫耳）固體PyBOP(Advanced
Chem Tech)。反應混合物在24°C攪拌1 0分鐘，然後在眞空 中濃縮至乾。濃縮物懸浮於1〇〇毫升10%鹽酸水溶液中。 懸浮液以125毫升乙醚萃取。醚層分離，以75毫升1 〇%氫 氧化鈉水溶液洗，然後以1 〇〇毫升稀酸洗。酸溶液乾燥 (MgS04)，在眞空中濃縮，獲得〇·62克（100%)灰白色泡沫。 此泡沫溶於約1 5毫升甲醇化氣化氮中。在5分鐘後，溶液 在眞空中濃縮成油，此油以急驟^夕膠層析純化。以二氣曱 烷—二氣曱烷-甲醇（"：1)溶離，獲得〇·2233克（42%)黃色 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -9 •1 Α7 Β7 五、發明説明（22 ) 粉末。此粉末溶於乙醚中，以稀鹽酸洗。有機相乾燥 (MgS04)，在眞空中濃縮，獲得0.200克泡沫。此產物以戊 烷碾製，獲得0.1525克粉末，其再以急驟矽膠層析純化。 以二氣甲烷溶離，獲得0.0783克（15%)分析上純標題化合 物，熔點80-90°C ; !H NMR (400 MHz, DMSO): ά 11.53(s, 1H), 9.38(s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.70(dd, 1H, J=7.0, 1.9 Hz), 7.53(s, 1H), 7.37(dd, 1H} J=8.4, 1.9 Hz), 6.55(dd, 1H, J=B.2, 6.5 Hz), 2.22(s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO):d-126.24 至-126.29(in)，-137.71 至-137.77(m); IR(KBr) 3346(寬，〇-H伸縮），1651(C=0，伸縮）公分 MS(CI)M+1=484。 C14H1()BrF2IN202之分析計算値： C，34.81 ; H，2.09 ; N，5.80。 實測値：C，34.53 ; H，1.73 ; N，5.52。 下表中實例3至1 2及7 8至102係由實例1及2之一般程序 製備。 實例1 3 - 7 7 實例1 3至7 7係使用组合合成方法由適合取代之苯胺基 R6 " 苯甲酸（例如圖1中所示）及羥胺（例如fiN-〇-R7)反應而製 備。一般方法如下示： 在0· 8笔升自動採樣瓶於金屬塊中加入該酸於dmf中之 0.5 Μ溶液40微升及40微升羥胺（2 Μ溶液於Hunig鹼中及1 Μ於胺於DMF中）。PyBrop之0.5 Μ溶液新鮮製備，5〇微升 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 裝. 、1Τ 經"部中次標準局負工消費合作社印製 -25- 經消部中次榡準局貞工消费合作，社印製 A7 B7 五、發明説明（23 ) 加入自動採樣瓶中。反應混合物靜置2 4小時。 反應混合物移入2英錢（dram)瓶中，以2毫升醋酸乙酯稀 釋。有機層以3毫升蒸餾水洗，水層再以2毫升醋酸乙酯 洗。合併之有機層在打開之煙櫥中蒸發至乾。 殘餘物吸收入2毫升50%乙腈於水中，注射於半製備性 逆相管柱（10毫米X 25公分，5 "M球狀矽石，孔大小115 A ’以C-18衍化，樣品以4.7毫升/分鐘使用線性斜面至 100%乙腈溶離8.5分鐘，以100%乙腈繼續溶離8分鐘）。由 在214 nM偵測而收集溶離份。所欲溶離份使用Zymark
Turbovap蒸發。產物溶於氣仿中、，移入預先稱重之瓶中， 蒸發，再稱重以測定產率。結構以質譜確認。 實例3-102 實例 編碼 化合物 熔點 (°C) MS~~ (M-H+) 3 2-(4·溴-2-甲基-苯基胺基)_4_氟-N-羥56-75分解 基-苯甲醯胺 523~~ 4 5-氯-N-羥基-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺 基）-苯甲醯胺 65分解 5 5-氣-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺 基)-N-甲基-苯甲醯胺 62-67 6 5_氣_2_(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(四氫哌喃-2-基氧基)-苯甲醯胺 105-108 7 5_氣-2-(4-碘_2·甲基-苯基胺基如仏甲 氧基-苯甲醯胺 64-68 -26- 本紙张尺度適州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公楚） I Hi. 1— II I I I ·. I I m ; TV - 、-° -/«»· •- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 A7 經碘部中央標準局^:工消费合作社印製 B7 五、發明説明（24 ) 實例 编碼 化合物 熔點 (。。） MS (M-H+) 8 4-氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺 基)-苯甲醯胺 119-135 '9 4-氟-N-羥基-2-(2-甲基-苯基胺基)-苯 甲醯胺 101-103 ,10 4-氟曱基-苯基胺基）-N-(四氮泉喃-2-基氧基)-苯甲酿胺 142-146 11 4-氟-N-羥基甲基-苯基胺 基)-苯甲醯胺 - 133.5-135 12 4-氟-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基)-N-苯 基甲氧基-苯甲醯胺 107-109.5 13 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基)-N-甲 氧基-苯甲醯胺 399 14 3,4-二氟-2-(4-碘_2-曱基-苯基胺基）-N-甲氧基-苯甲醯胺 417 15 2-(4-溴-2-甲基-苯基胺基）-3,4-二氟-N-甲氧基-苯曱醯胺 369 16 2-(4-溴-2-曱基-苯基胺基;)-N-乙氧基-3,4-二氟-苯甲醯胺 342* . (M-EtO) 17 5-溴-N-乙氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2- 曱基-苯基胺基)-苯甲醯胺 509 18 3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-異丙氧基-苯甲醯胺 445 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（25 實例 编碼 化合物 A7 B7 熔點 (°C) MS (M-H+) n 19 2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-3,4-二氟-N-異丙氧基-苯甲酿胺 20 4-氟-N-(吱喃-3-基甲氧基）-2-(4-破-2-曱基-苯基胺基)-苯甲醯胺 21 3,4-二氟-N-(呋喃-3-基曱氧基)-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基)-苯甲醯胺 397 465 483 22 2-(4-溴-2-甲基-苯基胺基）-3,4- N-(呋喃-3-基甲氧基)-苯甲醯胺 氟- 435 經漓部中央標準局货工消费合作社印裝 23 5-溴-3,4-二氟-N-(呋喃-3-基甲氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基)-苯甲醯胺 24 5-溴-N-(丁-2-烯基氧基)-3,4-二氟-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基）-苯甲醯胺 25 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(丙-2-炔基氧基）-苯甲醯胺 26 3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(丙-2-炔基氧基)-苯甲醯胺 27 3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）--N-(l-甲基-丙-2-炔基氧基苯甲醯胺 28 2-(4-溴-2-曱基-苯基胺基）-3,4-二氟-N-(l-甲基-丙-2-炔基氧基)-苯甲醯胺 29 N-(丁-3-炔基氧基）-3,4-二氟-2-(4-碘 -2-甲基-苯基胺基)-苯甲醯胺 561 536 423 441 455 . 407 455 ：--------· -¾衣------1T------ /1.. . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2I0X 297公釐） 經"部中央標準局货工消贽合作社印製 A7 B7 五、發明説明（26 )
實例 化合物 熔點 MS 编碼 _(°C) (M-H+) 30 2-(4_ 溴 _2·甲基-苯基胺基）-N-(丁 _3_ 407 炔基氧基)-3,4-二氟-苯甲醯胺 31 5-溴-N-(丁-3-炔基氧基)-3,4-二氟-2- 533 (4-碘-2-甲基-苯基胺基)-苯甲醯胺 32 3，4-二痕；-2-(4--2-曱基-本基胺基）- 517 N-(3-苯基-丙-2-炔基氧基)-苯甲醯胺 33 3,4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基胺基）- 469 N-(3-苯基-$-2-炔基氧基)-苯> 醯胺 34 3,4-二氟-N-[3-(3-氟-苯基）-丙-2-块 535 基氧基]-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）- 苯甲醯胺 35 2-(4-溴-2-曱基-苯基胺基）-3,4-二氟- 487 N-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯 曱醯胺 36 3,4-二氟-N-[3-(2-氟-苯基）-丙-2-炔 535 基氧基]-2-(4-碘-2·甲基-苯基胺基）- 苯甲醯胺 37 5-溴-3,4-二氟-N-[3-(2-氟-苯基）-丙- 613 2-炔基氧基]-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺 基）-苯甲醯胺 39 2-(4-溴-2-甲基-苯基胺基）-3,4二二氟- 510 N-(3-甲基-5-苯基-戊-2-烯基氧基)-苯 甲醯胺 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------i------，1τ-------^ /i. .· I . • > (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經消部中夾標隼局貞工消先合作社印製 A7 B7 五、發明説明（27 )
實例 化合物 熔點 MS 编碼_(°C) (M-H+) 40 N-乙氧基-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基- 431 苯基胺基)-苯甲醯胺 41 2-(4-溴-2-甲基-苯基胺基)-N-乙氧基- 383 碌\\1免3,4-二氟-苯甲醯胺 42 4-氟-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基)-N-丙 427 氧基-苯甲醯胺 43 3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）- 445 N-丙氧基-苯甲醯胺 ' 44 2-(4-溴-2-甲基-苯基胺基）-3,4-二氟- 397 N-丙氧基-苯甲醯胺 45 5-溴-3,4-二氟-2-(4-碘-2-曱基-苯基 523 胺基）-N-丙氧基-苯甲醯胺 46 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基)-N-異 427 丙氧基-苯甲醯胺 47 3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）- 445 N-異丙氧基-苯甲醯胺 48 2-(4-溴-2-甲基-苯基胺基）-3,4-二氫- 397 - N-異丙氧基-苯甲醯胺 49 5-溴-3,4-二氟-2-(4-碘-2-曱基-苯基 523 胺基)-N-異丙氧基-苯甲醯胺 50 N-環丁氧基-3,4 二氟-2-(4-碘-2-甲基- 457 苯基胺基)-苯曱醯胺 -30- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -------- A------，1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經消部中史標卑局負工消費合作社印$i A7 B7 五、發明説明（28 )
實例 化合物 熔點 MS 編碼_(°C) (M-H+) 51 2-(4-溴-2-曱基-苯基胺基）-N-環丁基 409 氧基-3,4-二氟-苯甲醯胺 52 N-環戊基氧基-4-氟-2-(4-碘-2-甲基- 453 苯基胺基)-苯甲醯胺 53 N-環戊基氧基-3,4-二氟-2-(4-碘-2-曱 471 基-苯基胺基)-苯甲醯胺 54 2-(4-溴-2-甲基-苯基胺基）-N-環戊基 423 氧基-3,4-二氟-苯甲醯胺 一 55 N-環丙基曱氧基-4-氟-2-(4-碘-2-甲 439 基-苯基胺基)-苯甲醯胺 56 N-環丙基甲氧基-3,4-二氟-2-(4-碘-2- 457 甲基-苯基胺基)-苯甲醯胺 57 2-(4-溴-2-曱基-苯基胺基）-N-環丙基 409 甲氧基-3,4-二氟-苯甲醯胺 58 5-溴-N-環丙基曱氧基-3,4-二氟-2-(4- 435 碘-2-曱基-苯基胺基） 59 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N- 505 . (2-苯氧基-乙氧基)-苯甲醯胺 60 3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）- 523 N-(2-苯氧基-乙氧基)-苯甲醯胺 61 2-(4-溴-2-甲基-笨基胺基）-3,4-二氟- 475 N-(2_苯氧基-乙氧基)-苯甲醯胺 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
,1T 經濟部中央標準局負J消費合作杜印裝 A7 B7 五、發明説明（29 )
實例 化合物 熔點 MS 编碼 __(°C) (M-H+) 62 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N- 481 (噻吩-2-基曱氧基)-苯甲醯胺 63 3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）- 499 N-(嘧吩-2-基甲氧基)-苯甲醯胺 64 2-(4-溴-2-甲基-苯基胺基）-3,4-二氟- 451 N-(嘧吩-2-基甲氧基)-苯甲醯胺 65 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N- 439 (2-甲基-烯丙氧基)-苯甲醯胺7 66 3,4-二氟-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基）- 457 N-(2-甲基-烯丙氧基)-苯甲醯胺 67 2-(4-溴-2-曱基-苯基胺基）-3,4-二氟- 410 N-(2-曱基-烯丙氧基)-苯曱醯胺 68 N-(丁-2_ 烯基氧基）_4_ 氟 _2-(4-碘-2_ 439 甲基-苯基胺基）-苯甲醯胺 69 N-(丁 ·2_ 烯基氧基）_3,4_ 二氟 _2_(4-碘 457 -2-曱基-苯基胺基苯甲醯胺 70 2-(4_ 溴 _2_ 甲基-苯基胺基）-Ν-(丁 _2_ 410 . 烯基氧基)-3,4-二氟-苯曱醯胺 71 3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）- 441 N-(丙-2-块基氧基）-苯甲醯胺 72 N-(丁-3-炔基氧基）-3,4-二氟-2-(4-碘 455 -2-甲基-苯基胺基)-苯甲醯胺 -32- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） --------.i------、1T------^ • w /H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經淖部中央標準局Μ-τ-消費合作社印 B7 五、發明説明（3〇 ) 實例 化合物 熔點 MS 编碼 (°C) (M-H+) 73 2-(4_溴-2_甲基-苯基胺基)-N-(4,4-二 甲基-戊-2-炔基氧基）-3,4-二氟-苯甲 醯胺 449 74 N-(丁_2-烯基氧基)-3,4-二氟-2_(4-碘 -2-甲基-苯基胺基)-苯甲醯胺 457 75 2-(4_溴_2_甲基-苯基胺基）-N-(丁 _2_ 烯基氧基)-3,4-二氟-苯甲醯胺 410 76 N-(3-第三丁基丙炔-2-基）氧基-4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基)-苯甲醯胺 479 77 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基)-N-苯 577* 基甲氧基-苯甲醯胺 *C1 78 4-氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺 基)-N-異丙基-苯甲醯胺 油 79 N-環丙基甲氧基-3,4,5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基)-苯甲醯胺 125-127 80 4-氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺 基)-N-甲基-苯甲醯胺 45-55 81 4-氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺 208-209 基)-5-硝基-苯曱醯胺 (玻璃狀） 82 2-(2-氣-4-碘-苯基胺基)-N-羥基-4-硝 基-苯甲醯胺 一 199-200 83 3，4 -二鼠-2-(4 -破-2-曱基-表基胺基）-N-(四氫哌喃-2_基氧基)-苯甲醯胺 163-165 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7五、發明説明（31 ) 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印氣 實例 化合物 熔點 MS 编碼 _(°C) (M-H+) 84 3,4-二氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯 65-75 基胺基)-苯曱醯胺 85 3,4-二氟-5-溴-2-(4-碘-2-曱基-苯基 95 胺基）-1^-(2-7^風p比淀-1-基乙乳基）-表 甲醯胺 86 5-溴-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基 167-169 胺基）-N-(四氫哌喃-2-基氧基苯甲 醯胺 _ 87 2-(2-氣-4-碘-苯基胺基)-4-氟-N-羥基 165-169 -苯甲醯胺(HC1鹽） 88 2-(2_ 氣 _4_ 碘-苯基胺基）_4_ 氟-N-(四 166-167.5 氫哌喃-2-基氧基)-苯甲醯胺 89 3,4-二氟-2-(2-氣-4-碘-苯基胺基）-N- 173-174 環丁基甲氧基-苯甲醯胺 90 3,4-二氟-2-(2-氯-4-碘-苯基胺基)-N- 121-122 (四氫p瓜喃-2-基氧基）-苯甲酿胺 91 5-溴-2-(2-氣-4-碘-苯基胺基）-N-(2- 206-211.5 二甲基胺基-乙氧基)-3,4-二氟-苯甲醯 DEC 胺-鹽酸鹽 92 5-溴-N-(2-二曱基胺基-丙氧基）-3,4- 95-105 二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基苯甲 醯胺 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
.1T 經淖部中央椋準局兵工消於合作社印" A7 ___B7 五、發明説明（32 )
實例 化合物 溶點 MS 多碼__(°C) (M-H+) 93 5-溴-2-(2-氣-4-碘-苯基胺基）-3,4-二 266-280
氟-N-羥基-苯甲醯胺 DEC 94 5-溴-2-(2-氣-4-碘-苯基胺基）-3,4-二 167.5-169.5 氟-N-(四氫哌喃-2-基氧基)-苯甲醯胺 95 3,4-二氟-2-(2-氣-4-碘-笨基胺基）-N- 172.5-173.5 環丙基甲氧基-苯甲醯胺 96 5-溴-2-(2-氣-4-碘-苯基胺基)-N-環丙171-172.5 基甲氧基-3,4-二氟-苯甲醯胺一 97 5-溴-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基 173.5-175 胺基)-N-(2-嗎啉-4·基-乙氧基)-苯甲 醯胺
98 5-溴-Ν-(2-二乙基胺基-乙氧基）-3,4- 81 DEC 二氟-(4-碘-2-甲基-苯基胺基)-苯甲醯胺 99 5-溴-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基 126-128 胺基)-N-異丁氧基-苯曱醯胺 100 5-溴-N-環己基甲氧基-3,4-二氟-2-(4- 139-142 碘-2-曱基-苯基胺基)-苯甲醯胺 101 5-溴-N-環戊基甲氧基-3,4-二氟-2-(4- 113-115 碘-2-曱基-苯基胺基)-苯甲醯胺 102 5-溴-N-環丁基曱氧基-3,4-二氟-2-(4- 138-139 碘-2-曱基-苯基胺基)-苯甲醯胺一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨OXM7公釐） ^ ^ ·裝 訂------沐 ί, ' • * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -35- 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印 A7 B7 五、發明説明（33 ) 本發明化合物可用於治療癌症及其他增生性疾病，由其 選擇性抑制雙重特異性蛋白質激酶MEL &MEK2。本發明 化合物已於許多一般用以確立蛋白質及激酶之抑制及用以 測量對於該抑制之有絲分裂及代謝反應之生物分析中評 估0 酶分析 MAP激酶途徑抑制劑之階梯分析 32P併入髓鞘質鹼性蛋白質（MBP)係在含有p44MAP激酶之 麩胱甘肽-S-轉移酶融合蛋白質（GST-ΜΑΡΚ)及含有 p45MEK之麩胱甘肽-S-轉移酶融合蛋白質（GST-MEK)存在 下分析。分析溶液含有20 mM HEPES，pH 7.4，10 mM MgCl2，1 mM MnCl2，1 mM EGTA，50 " M[ r -32P]ATP，10 微克GST-MEK，0.5微克GST-MAPK，及40微克MBP於最終 體積100微升中。在20分鐘後由加入三氣醋酸停止反應， 經一 GF/C濾墊過濾。保留於濾墊上之32P係使用1205 Betaplate測定。化合物在10 a Μ分析抑制32P併入之能力。 爲確定化合物是否抑制GST-MEK或GST-ΜΑΡΚ，使用二 種其他方法。在第一種方法中，化合物加入含有GST-MEK之試管中，然後加入GST-MAPK，MBP，及[r -32P] ATP。在第二種方法中，化合物加入含有GST-MEK及GST-MAPK之試管中，然後加入MBP及[r -32P] ATP。在二種方 法中均顯示活性之化合物記錄爲MAPK抑制劑，而僅在第 一種方法中顯示活性之化合物記i爲MEK抑制劑。 活體外MAP激酶分析 -36- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS)Λ4規格（ 210X 297公t) ^--------； d-- -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經漭部中央#準局努工消費合作社印製 A7 ___B7__ 五、發明説明（34 ) 抑制活性亦以直接分析確定。對於MAP激酶’ 1微克 GST-ΜΑΡΚ 與 4 0 微克 MBP 在 30 °C 於含有 50 mM Tris(pH 7.5)，l〇"M MgCl2，2"M EGTA，及1〇#Μ [ r-32P] ATP之最 終體積50微升中培育15分鐘。反應由加入Laemmli SDS樣 品緩衝液停止，磷酸化MBP由在10%聚丙烯醯胺凝膠上電 泳解析。併入MBP之放射活性係由自動放射攝影術，然後 切割各帶，然後以閃爍計數測定。 活體外MEK分析 爲評估直接MEK活性，1 0微克GST-MEK1與5微克含有 P44MAP激酶之麩胱甘肽-S-轉移酶融合蛋白質（在7 1位置 離胺酸突變成丙胺酸）（GST-MAPK-KA)培育。此突變去除 MAPK之激酶活性，故僅保留所加入之MEK激酶活性。在 30 eC 於含有 50 mM Tris(pH 5.0)，10 " M MgCl2，2 只 Μ EGTA，及10 a Μ [ r _32Ρ] ATP之最終體積50微升中培育15 分鐘。反應由加入Laemmli SDS樣品缓衝液停止，磷酸化 GST-MAPK-ECA由在10%聚丙締酿胺凝膠上電泳解析。併入 GST-MAPK-ECA之放射活性係由自動放射攝影術，然後切 割各帶，然後以閃爍計數測定。此外，使用人造活化 ]^1£〖，其含有絲胺酸突變爲麩胺酸在218及222位置（031·-MEK-2E)。當這些位置磷酸化時，MEK活性增加。這些位 置之磷酸化可由絲胺酸殘基突變爲麩胺酸殘基而模擬。爲 此分析，5微克GST-MEK-2E與5微克GST-MAPK-KA在30°C 於相同於上述之反應缓衝液中培育1 5分鐘。反應如上述 停止及分析。 -37- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） --------Ί------1τ------^ . * { :: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經淆部中央標準局負工消贽合作社印？表 A7 ___B7_ 五、發明説明（35 ) 完整細胞MAP激酶分析 爲測定化合物是否可阻斷完整細胞中MAP激酶之活化， 使用下列方法：細胞平板培養於多井板中，並生長至匯 合。然後細胞去除血清過夜。細胞暴露於所欲濃度之化合 物或媒液（DMSO)30分鐘，然後加入生長因子，例如PDGF (100毫微克/毫升），在以生長因子處理5分鐘後，細胞以 PBS洗，然後於含有 70 mM NaC卜 10 mM HEPES (pH 7.4)， 50 mM磷酸甘油酯，及1% Triton X-100之缓衝液中溶解。 溶解液由在13,000 Xg離心10分鐘而澄清。5微克生成之上 清液與1 0微克微管連續蛋白質-2(Map 2)在30°C於含有50 mM Tris(pH 7.4)，10 mM MgCl2，2 mM EGTA，及30"M [ r-32P] ATP之最終體積25微升中培育15分鐘。反應由加入 Laemmli樣品緩衝液停止。場酸化Map 2由在7.5%丙稀酷胺 凝膠上解析，併入之放射活性係由自動放射攝影術，然後 切割各帶，然後以閃爍計數測定。 免疫沉澱及抗磷酸酪胺酸免疫吸潰法 爲測定細胞MAP激酶之酪胺酸磷酸化情況，溶解細胞， 内生性MAP激酶與特異性抗體免疫沉澱，如下分析生成之 免疫沉澱物中存在之磷酸酪胺酸：匯合細胞去除血清過 夜，以化合物及生長因子處理，如上述。然後細胞磨擦， 在13,000 X g歷2分鐘生成顆粒。生成之細胞顆粒再懸浮及 溶於含有1 mM NaV04之100微升1% SDS中。在沸騰及旋轉 生成變性細胞蛋白質後，加入900微升RIPA緩衝液（50 mM Tris (pH 7.4)，150 mM NaCl，1% Triton X-100，0.1%去氧膽 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X297公釐） ---------1¾衣------ir------^ ^ . , /-1, 、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經"-部中央標準局货工消t合作社印5i A7 —______B7_ 五、發明説明（36 ) 酸鹽，及10 mM EDTA)。在此混合物中加入60微升瓊脂糖 珠粒偶合兔免疫球蛋白G及60微升Pansorbin細胞，以使非 特異性結合蛋白質之溶解液澄清。此混合物在4。(：培育1 5 分鐘，然後在13,000 X g離心1 〇分鐘。生成之上清液移入 新試管中，與10微升抗MAP激酶片段之多株抗血清在4 Ό 培育最少1小時。瓊脂糖珠粒偶合蛋白質G及蛋白質A之 聚液70微升加入，在4。〇繼續培育30分鐘。珠粒在13,〇〇〇 X g離心5分鐘而成顆粒，以1毫升]gjpA緩衝液洗三次。 Laemmli樣品緩衝液加入最終珠粒顆粒中。此混合物沸騰5 分鐘’然後在10%丙烯醯胺凝膠上解析。凝膠上之蛋白質 移入硝基纖維素膜上’膜上非特異性結合位置係由與1% 印白蛋白及1。/〇牛血清白蛋白於TBST(15〇 mM NaC卜10 mM Tris (pH 7.4)，及0.05% Tween 20)中培育而阻斷。然後膜 與商業上可得之抗磷酸酪胺酸抗體培育。結合於膜上之抗 體與1_蛋白質A培育而檢測，然後自動放射攝影。 細胞生長分析 3H-胸腺嘧啶之併入 細胞平板培養於多井板中，生長至接近匯合。然後移除 培養基，以含有1 %牛血清白蛋白之生長培養基替代。在 24小時血清饑餓後，化合物及特定生長因子加入，繼續 培育24小時。在最後2小時期間，3H_胸腺嘧啶加入培養 基中。爲中止培育，移除培養基，細胞層以冰冷磷酸鹽缓 衝鹽水洗二次。在最後—次洗彳i，冰冷之5%三氣醋酸加 入，細胞在室溫培育15分鐘。然後三氣醋酸溶液移除， -39- 本纸張尺度賴巾SS家料（CNS ) A4規格（210X297公髮） --------> 1¾衣------、玎------^ • . ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經消部中央標準局努工消贽合作社印" Α7 Β7 五、發明説明（37 ) 細胞層以蒸餾水洗三次。在最後一次洗後，細胞層由加入 2 %十二基磷酸鈉溶解。此溶液中之放射活性由閃爍計數 測定。 在3T3-L1脂肪細胞中，其中抑制作用阻斷姨島素活化 MAPK之IC5〇爲3#M，而化合物在10#Μ濃度對於胰島素刺 激放射標示之2 -去氧葡萄糖之吸收，或對於胰島素刺激 脂肪·或肝糖之合成無作用。此證明該抑制劑顯示對於跋島 素之有絲分裂及代謝作用具有選擇性，並證明該抑制劑之 毒性低於未顯示驚異選擇性之抑制劑。 單層生長 7 細胞平板培養於多井板中，以1 0至2〇,〇〇〇個細胞/毫 升。在接種後4 8小時，化合物加入細胞生長培養基中， 繼續培育2天。然後細胞由各丼移出，與姨蛋白酶培育， 並以Coulter計數器計數。 在軟瓊脂中生長 細胞接種於3 5毫米碟中’以5至10,〇〇〇個細胞/碟，使用 含有0·3%瓊脂之生長培養基。在冷卻以固化瓊脂後，細胞 移入37C培育器中。在7至10天生長後，可見之菌落以人 工計數，使用解剖顯微鏡協助。 加入實驗顯示本發明化合物抑制MEK，但不抑制MAp激 酶。MAP激酶之激酶缺失突變物作爲基質之磷酸化實驗 (故不可能有MAP激酶之自動磷酸化而使説明複雜）證實該 抑制劑抑制MEK，ICw實質上相#於階梯分析中所得者。 動力分析證明本發明化合物不與ATP競爭。因此，彼等 -40 I批衣 訂 ' ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 一 * - ' i- } 五、發明説明（38 ) A7 B7 不結合於酶之ΑΊΤ結合位置’此可能説明何以這些化合物 未顯示大部份結合於ATP結合位置而與ATp競事 之激酶抑 表1 經湞部中夾標卑局負工消资合作社印¾ 制劑之典型非特異性激酶抑制活性。 幾種式I代表性化合物於上述分析中之活體外及活體内 生物活性示於表1中。亦提供幾種已知化合物之數據。 例號碼 化合物 IC5〇(//M) 活體内（細胞培養） Ι〇5〇( β Μ) 1 0.007 0.05 2 0.003 0.03 3 0.072 3 4 0.023 1 5 0.566 〜3 0 6 0.345 〜30 7 0.221 <30 8 7.13 3 9 0.409 1 11 0.334 0.5 12 0.826 13 0.243 14 0.061 17 0.014 >2 20 0.042 21 0.014 0.17 22 0.137 23 0.016 24 0.021 25 0.102 0.12 27 0.026 28 0.728 29 0.076 0.73 30 0.971 31 0.045 - 32 0.017 33 0.374 34 0.113 1.5 •41 本纸張尺度適用中國园家標準（CNS ) Λ4说格（2Ι〇χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 訂 .—诫 經濟部中央標準局貨工消费合作社印說 A7 B7 .、發明説明（39 ) 表1 (續） 實例號碼 活體外 活體内（細胞培養） 之化合物 ic50("m) ic50〇m) 36 0.056 0.07 37 0.002 38 0.007 0.065 39 0.147 40 0.028 0.125 41 0.236 42 0.087 43 0.040 0.100 44 0.475 45 0.126 47 0.087 0.13 49 0.085 50 0.043 0.22 53 0.140 55 0.047 56 0.014 57 0.181 58 0.018 0.014 59 0.259 62 0.086 63 0.019 64 0.279 65 0.057 66 0.016 0.13 68 0.119 69 0.016 70 0.224 _ 71 0.015 0.39 74 0.035 --- - - - —I..... I -I- -..... - - * 士.....1 I__= -: n - . 丁 -5 /ΙΛ ** (請先閲讀背面之注意事項再填寫本胃) 42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（40 Α7 Β7 經斌部中决標準局負工消费合作社印製 表1(續） 實例號碼 之化合物 活體外 ic50〇m) 活體内（細胞培養） IC5〇(/iM) 77 0.28 78 0.080 79 0.008 80 0.080 81 0.017 82 0.003 0.04 83 0.031 84 0.001 0.005 85 0.024 86 0.047 87 <0.001 88 0.069 89 0.005 0.30 90 0.055 91 0.020 92 0.033 93 0.010 0.05 94 0.038 95 0.001 96 <0.010 97 0.015 98 0.025 99 0.018 100 0.026 101 0.008 102 0.004 下列化合物揭示於美國專利5,Ρ55，110中，亦於上述分析 中評估，各化合物顯示極少或無抑制活性。 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 裝 訂 A7 B7 五、發明説明（41 )
經滂部中央標準局負工消费合作社印掣 r6 r7 活體外 抑制％ Η H 9在 1 "Μ -3 在 IOjuM Η ch3 ‘ -8在1//Μ 8在 10 y Μ ch3 H -5在 1 " Μ 19 在 10"Μ iPr H 17在1 ν Μ 9在 10y Μ CH2-Ph H -4在 1 " Μ 18 在 1 0 Μ ·. n - . - -i— 1IS - II ! - - - 士....... n ^^1 I— i -...... n^i ^ij - ,-° /—Λ • · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _-44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐) A7 B7 五、發明説明（42 )
C-N-O —R,
r6 Ry 活體外 抑制％ Η H * 6在 1 #.M • -4 在 ΙΟβί^ί Η ch3 -6在1〆Μ * - 12 在 10" Μ ch3 H IS在1 " Μ 19 在 10"Μ iPr H -11在:1 "Μ 7 在 10 ν Μ --------1¾衣------1τ------球 » * ί, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .. 經"I部中次樣卑局負工消费合作社印*''4 實例1 0 3 實例9 5之化合物，2-(2_氣_4_峨-象基胺基）_Ν-環丙棊曱 氧基-3，4-二氟苯甲醯胺，於植入鼠直腸腫瘤C26/純系之動 物體内坪估。CD2F1 雄鼠（NCI : Charles River，Kingston)經 皮下植入腫瘤片段（約3 0毫克）於—右.腋區域在第〇天。實例 95之化合物經腹膜内（IP)或經口（ρ〇)施用在植入後第i至 1 4天，總共1 4天（每組6隻鼠）。試驗化合物及對照動物之 -45- 本紙痕尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4規格（21〇'X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（43 )
媒液爲 10% EtOH/lO% Cremophor-EL (Sigma)/80% H2〇，pH 5·〇。每星期記錄腫瘤體積三次，由測量各艟瘤之長度及 寬度及依據式（axb2)/2計算質量（毫克），其中a及b爲腫瘤 之長度及寬度。计具治療組/對照組（T/C)之百分率，基於 在特定測量天經治療腫瘤之平均腫瘤體積與對照動物之平 均腫瘤體積比較之比例計算。 在IP施用實例95化合物之試驗中，劑量爲2〇〇，124， 77,及48毫克/公斤/天。在第15天評估本發明化合物抑制 腫瘤生長59%至100%。在第1 5天對照腫瘤之平均大小爲 1594毫克。表2顯示各治療組中動物死亡數目，體重之變 化，治療組與對照組比較之平均腫瘤體積之百分率，及抑 制百分率。 表2 I n I I— I I n l I n n n n If I 丁 *-° - , i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 劑量 非特異死亡
% T/C 抑制％ 體重變化 (克） 200 1/6 +2 0 124 1/6 +3 4 77 2/5 +2 2 48 0/6 +3 41 經潢部中夾撐準局努工消贽合作社印^· 100 96 98 59 在經口施用實例95化合物之試驗中，劑量爲3〇〇, 186, 115,及71¾克/公斤/天。在第17天評估本發明化合物扣 制腫瘤生長64%至83%。在第i 7天對照腫瘤之平均大小爲 1664毫克。表3顯示各治療組中動物死亡數目，體重之變 化，治療組與對照比較之平均腫痛體積之百分率，及抑制 百分率。 -46- 本纸張尺度適用中國國家標準（（：~5)，\4規格（210\ 297公#) A7 B7 五、發明説明（44 ) 表3 *------- 劑重 非特異死亡 體重變化 (克） % T/C (第17天） 抑制％ 300 0/6 +2 17 83 186 0/6 +2 25 7S 115 1/6 +2 21 79 64 71 0/6 +2 36 上述分析確立本發明之式J化合物特別可用於治療癌 症，如直腸癌。該等化合物特別適合與放射合併使用以治 療及控制癌症。 經濟部中央標導扃员J-消资合作社印 本發明化合物可用於治療罹患—癌症及其他增生性疾病及 需要治療者。該等化合物適合用於治療牛皮癖，再狹窄， 自體免疫疾病，及動脈硬化β該等化合物—般可用作醫藥 周配物，其中式I化合物存在濃度爲約5 %至約9 5 %重量。 該等化合物可調配方便於經口，非經腸，局部，經直腸等 施用途徑。該等化合物可與一般用於醫藥中之普通稀釋 劑，賦形劑，及載劑調配，例如與多元醇，如甘油，乙二 醉’山梨糖醇70;乙二醇之單及二脂肪·酸g旨。澱粉及择， 如玉米澱粉，薦糖，乳糖等，可用於固體製劑。固體調配 物可呈錠，藥片（troches)，藥丸，膠囊等形式。調味劑， 如薄荷，白珠樹（wintergreen)香葉油等，可併入。 活性化合物之典型劑量爲對於治療哺乳類所罹患之癌症 或其他增生性疾病之有效劑量。劑量一般爲每公斤體重約 〇. 1毫克至約500毫克。該劑量每天施用一至約四次，或如 需要’以有效治療癌症’牛皮癖，再狹窄，或其他增生性 疾病° -47- 财關家鮮（CNS ) Λ4 規格（210X297 公楚 j ~ '~~~~~~ ,(,装1T------.球 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經消部中央標準局負工消费合作社印繁 A7 B7 一〜— - - ——- ---.- 五、發明説明（45 ) 给予本發明化合物之較佳方法爲口服錠，膠囊，溶液， 或糖漿。另一方法爲非經腸施用，特別經靜脈注射笨并哌 喃於等張食鹽水中之溶液或5%葡萄糖水溶液。 下列爲本發明所提供之典型調配物。 實例1 0 4 50毫克錠之製備 每錠 每10,000錠 0.050 克 4-氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯胺 基)-笨甲醯胺 500克 0.080克 乳糖 800克 0_010 克 玉米澱粉（用於混合） 100克 0.008 克 玉米澱粉（用於糊） 80克 0.002 克 硬脂酸鎂（1%) 20克 0.150 克 1500 克 苯異羥肟酸，乳糖，及玉米澱粉（用於混合）掺合至均 勻。玉米澱粉（用於糊）懸浮於600毫升水中，加熱並禮拌 以形成糊。使用該糊以使混合之粉末形成顆粒。顆粒通過 #8篩’在l2〇°F乾燥。乾燥顆粒通過#16篩。視合物以1%硬 脂酸鎂潤滑，壓成錠。錠施用於哺乳類用以抑制MEK酶及 治療再狹窄，動脈硬化，及牛皮癖。 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Λ4規格（210X 297公釐) --------.k.------IT------\ (請先閱靖背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（46 實例1 0 5 口服懸浮液之製備 成份 5-氣_2_(4-碘_2_甲基·苯胺基)_；^-(甲氧 甲醯胺 山梨糖醇溶液(70% NF) 苯甲酸鈉 糖精 紅色染料 櫻桃調味料 蒸餘水適量至 量 500毫克 40毫升 150毫克 10毫克 1〇毫克 50毫克 100毫升 經滅部中央標準局負工消贽合作社印製 --—--------------V 毛 77 山梨糖醇溶液加入40毫升蒸餾水中了-JT^^Y 物懸浮於其中。糖精，苯甲酸鈉，調味劑，染料加入，並 洛解。體積以蒸餾水調節至100毫升。每毫升糖衆含有5毫 克本發明化合物。糖漿施用於哺乳類以治療增生性疾病， 特別是乳癌及皮膚癌。 實例1 0 6 非經腸溶液之製備 在700毫升丙二醇及200毫升注射用水之溶液中加入2〇 〇 克4·氟-2-(4-溴-2-甲基·苯基胺基）-Ν-(羥基）_苯甲醯胺。此 溶液之體積由加入注射用水調節至丨〇〇〇毫升。調配物加熱 滅菌’裝入50毫升安瓿中’各含'有2〇毫升（4〇毫克）4_氟_ 2-(4-漠-2-甲基-苯基胺基）-N-(羥基）_苯甲醯胺，在氮下密 封0 :¾------ΪΤ------' ^ • · 、. (請先閲讀背面之注意事項再填驾本頁) -49- 本纸張尺度適用中國囤家標举( CNS ) A4規格（2丨Ox 297公楚 B7 五、發明説明（47 ) 所調配之本發明化合物施用於需要治療之哺乳類，用於 增生性疾病’如癌症’牛皮癖，再狹窄，動脈硬化，及自 體免疫疾病，以有效治療該等疾病之比例及劑量。本發明 化合物（"抗增生量"爲化合物抑制或降低標的細胞增生 速率之量。根據本發明所治療之典型癌症包括乳癌，直腸 癌，前列腺癌…s膚癌等。該等化合物適合用於治療牛皮 癖，再狹窄，及動脈硬化，及抑制MEK酶，特別是ME。 jMEK；2又活性。這些均需要施用mek抑制量之本發明化 °物於哺乳類。本發明化合物之” ΜΕΚ抑制量"爲當施用 \，I通時4成可測量之Μεκ酶抑制之量。典型μεκ抑制 量爲每公斤體重約〇· 1微克至約500毫克活性化合物。農二 療上述増峰，卜4产、 馬>0 日王改疾揭，典型劑量約〇丨至約5〇毫克/公斤，— 般每天给予—至約四次。 — 本紙張尺 50- M規格（2!OX 297公釐）

Claims (1)

  1. r ' Asv /各 J- 口 、."T: 第87110252號專利申請案 中文補充說明書(88年11月） 補充實例化合物及數據 ⑴2-(2-甲基-4-破苯基胺基)-N-技基-3,4-二氣-5->臭苯甲酿胺 熔點 80-90 °C ⑵2-(2-氣-4-碘笨基胺基)-N-環丙基甲氧基-3,4-二氟-5-溴苯甲醯胺 熔點 174-175 °C ( \ (3) 2-(2-氣-4-琪苯基胺基)-N-環丙基甲氧基-4-氟苯曱醯胺 . 熔點 141-144 °C ⑷2-(2-氣-4-破苯基胺基)-5-氣-N-環丙基甲氧基-3,4-二氟苯曱醯胺 熔點 167-169 °C *H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J=6.5 Hz), 7.27 (d, 1H, J=8.7 Hz), 6.46 (m, 1H), 3.42 (d, 2H, J=7.0 Hz), 0.84 (m, 1H), 0.27 (m, 2H), 0.00 (m, 2H) (5) 2-(4-琪苯基胺基)-N-環丙基甲氧基-5-氣-3,4-二氟笨曱醯胺 r 熔點 125.5-133 °C 'H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 11.48 (s, 1Η), 8.32 (s, 1H), 7.34 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.28 (d, 2H, /=8.2 Hz), 6.48 (d, 2H, J=7.7 Hz), 3.32 (d, 2H, J=6.8 Hz), 0.81 (m, 1H), 0.28 (m, 2H), 0.00 (m, 2H) * ⑹2-(4-破苯基胺基V5-氣-3,4-二氟苯曱酸 熔點 266.7-268.9 °C W-NMR (400 MHz; DMSO) δ 13.85 (寬廣，1H)，8.99 (s，1H), 7.87 (dd，1H, J=7.9,2.1 Hz), 7_55 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.82 (dd, 2H, J=8.7,2.8 Hz) U：\PTS\SLS\CHINESE\53752SUP.D〇awck r ' Asv /各 J- 口 、."T: 第87110252號專利申請案 中文補充說明書(88年11月） 補充實例化合物及數據 ⑴2-(2-甲基-4-破苯基胺基)-N-技基-3,4-二氣-5->臭苯甲酿胺 熔點 80-90 °C ⑵2-(2-氣-4-碘笨基胺基)-N-環丙基甲氧基-3,4-二氟-5-溴苯甲醯胺 熔點 174-175 °C ( \ (3) 2-(2-氣-4-琪苯基胺基)-N-環丙基甲氧基-4-氟苯曱醯胺 . 熔點 141-144 °C ⑷2-(2-氣-4-破苯基胺基)-5-氣-N-環丙基甲氧基-3,4-二氟苯曱醯胺 熔點 167-169 °C *H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J=6.5 Hz), 7.27 (d, 1H, J=8.7 Hz), 6.46 (m, 1H), 3.42 (d, 2H, J=7.0 Hz), 0.84 (m, 1H), 0.27 (m, 2H), 0.00 (m, 2H) (5) 2-(4-琪苯基胺基)-N-環丙基甲氧基-5-氣-3,4-二氟笨曱醯胺 r 熔點 125.5-133 °C 'H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 11.48 (s, 1Η), 8.32 (s, 1H), 7.34 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.28 (d, 2H, /=8.2 Hz), 6.48 (d, 2H, J=7.7 Hz), 3.32 (d, 2H, J=6.8 Hz), 0.81 (m, 1H), 0.28 (m, 2H), 0.00 (m, 2H) * ⑹2-(4-破苯基胺基V5-氣-3,4-二氟苯曱酸 熔點 266.7-268.9 °C W-NMR (400 MHz; DMSO) δ 13.85 (寬廣，1H)，8.99 (s，1H), 7.87 (dd，1H, J=7.9,2.1 Hz), 7_55 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.82 (dd, 2H, J=8.7,2.8 Hz) U：\PTS\SLS\CHINESE\53752SUP.D〇awck 8a π. ί *
    (7) 2-(2-氣-4-琪苯基胺基)-5-氣-3,4-二氟笨甲酸 熔點 293.2-296.3 °C * 'H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 14.05 〇 , 1H), 9.21 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H, J=7.8,2.2 Hz), 7.82 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.54 (dd, 1H, J=8.6,1.9 Hz), 6.82 (dd, 1H, J=8.6, 6.7 Hz) ⑻5-氣-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基胺基V笨甲酸 | 熔點 249-251 °C · W-NMR (400 MHz; DMSO) δ 13.99 (寬廣，1H)，9.01 (s，1H), 7.90 (dd, 1H，1=7.9,2.3 Hz), 7.58 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.42 (dd, 1H, J=8.4,1.9 Hz), 6.69 (dd, 1H, J=8.4,6.0 Hz), 2.24 (s, 3H) ⑼5-氣-N-環丙基甲氧基-3,4_二氟-2-『4-破-2-甲基苯基胺基〗-苯曱酿胺 熔點 127-135 °C 質子 NMR (440 MHz; DMSO) d 11.64 (s, 1H), 8,28 (s, 1H)，7.38 (dd，1H, J=7.6,1.7 Hz)，7.31 (d, 1 H, J=1.2 Hz), 7.15 (dd, 1H, J=8.5,1.7 Hz), 3.35 (d, 2H, J=7.3 Hz), 2.01 (s, 3H), 0.83 (m, 1H), 0. (m， 2H), 0.01 (m, 2H) U:\PTS\SLS\CHINESE\53752SUP.DOC\wck -2 - 8a π. ί *
    (7) 2-(2-氣-4-琪苯基胺基)-5-氣-3,4-二氟笨甲酸 熔點 293.2-296.3 °C * 'H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 14.05 〇 , 1H), 9.21 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H, J=7.8,2.2 Hz), 7.82 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.54 (dd, 1H, J=8.6,1.9 Hz), 6.82 (dd, 1H, J=8.6, 6.7 Hz) ⑻5-氣-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基胺基V笨甲酸 | 熔點 249-251 °C · W-NMR (400 MHz; DMSO) δ 13.99 (寬廣，1H)，9.01 (s，1H), 7.90 (dd, 1H，1=7.9,2.3 Hz), 7.58 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.42 (dd, 1H, J=8.4,1.9 Hz), 6.69 (dd, 1H, J=8.4,6.0 Hz), 2.24 (s, 3H) ⑼5-氣-N-環丙基甲氧基-3,4_二氟-2-『4-破-2-甲基苯基胺基〗-苯曱酿胺 熔點 127-135 °C 質子 NMR (440 MHz; DMSO) d 11.64 (s, 1H), 8,28 (s, 1H)，7.38 (dd，1H, J=7.6,1.7 Hz)，7.31 (d, 1 H, J=1.2 Hz), 7.15 (dd, 1H, J=8.5,1.7 Hz), 3.35 (d, 2H, J=7.3 Hz), 2.01 (s, 3H), 0.83 (m, 1H), 0. (m， 2H), 0.01 (m, 2H) U:\PTS\SLS\CHINESE\53752SUP.DOC\wck -2 -
    第87110252號專利申請案厂一 · 中文申請專利^^(88丨年:η月暑· 六、申請專利範圍 1. 一種式I化合物
    其中： Ri為氫，（^-(：8烷氧基或鹵素； R2為氨； R·3 ’ R4，及I獨立為氫，鹵素或硝基； Κ·6為氫； R7為C1_C8烷基，其為未取代或經C3-C1G環烷基所取 代’或為c2-c8烯基或c2-c8炔基。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri為甲基。 3.根據申請專利範圍第2項之化合物，其具下式 0 II
    經 部 中 央 橾 準 局 β 工 消 费 合 作 社 印 製 其中R3、R4、r5&r7如申請專利範圍第1項所定義。 4 .根據申請專利範園第3項之化合物，其中R4為氟，且r3 本紙張尺度遴用中國蹕家標率（CNS ) A4洗格（210X297公釐）
    第87110252號專利申請案厂一 · 中文申請專利^^(88丨年:η月暑· 六、申請專利範圍 1. 一種式I化合物
    其中： Ri為氫，（^-(：8烷氧基或鹵素； R2為氨； R·3 ’ R4，及I獨立為氫，鹵素或硝基； Κ·6為氫； R7為C1_C8烷基，其為未取代或經C3-C1G環烷基所取 代’或為c2-c8烯基或c2-c8炔基。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri為甲基。 3.根據申請專利範圍第2項之化合物，其具下式 0 II
    經 部 中 央 橾 準 局 β 工 消 费 合 作 社 印 製 其中R3、R4、r5&r7如申請專利範圍第1項所定義。 4 .根據申請專利範園第3項之化合物，其中R4為氟，且r3 本紙張尺度遴用中國蹕家標率（CNS ) A4洗格（210X297公釐） A8 B8 C8 —-'-______D8________ 六、申請專利範圍 及r5為氫。 5 ·根據申請專利範圍第4項之化合物，其為 4·氟-N-羥基-2-(4-碘-2·甲基-苯基胺基）_苯甲醯胺； 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_N-(甲氧基）_苯甲醯 胺； 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_N-(丙-2-炔基氧基）-苯 甲醯胺； 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(2-苯氧基-乙氧 基）-苯甲醯胺； 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(2-嶁吩基甲氧基）_ 笨甲醯胺； 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(丙烯基氧基）-苯 甲醯胺； 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(環丙基甲氧基）-苯 甲醯胺； 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(環戊氧基）-苯甲醯 胺； 4-氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-異丙基-苯 甲醯胺；及 經濟部中央揉率局負工消费合作社印輦 I— . I I I— I - — I.....I --- I L/-A^ j S - - I-----I I m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 -氟-N-每基- 2-(4-琪-2-甲基-苯基胺基）-N-甲基-苯甲 醯胺。 6.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中^及^為氣， 且R5為氫。 7 .根據申請專利範圍第6項之化合物，其為 -2- 本纸張Λ度適用中國國家橾率（CNS ) Α4現格（210X297公瘦) A8
    經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 3.4 —氣-2-(4-破-2-甲基-苯基胺基）_n-(3-吱喃基甲氧 基）·苯甲醯胺； 3.4- 二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-乙氧基-苯曱醯 胺； 3，4_二氟-2-(4-碘-2-甲基·苯基胺基）_Ν·(丁 _2_烯基氧 基）_苯甲醯胺； 3,4_二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）·ν_(環丙基甲氧 基）-苯甲醯胺； 3.4- 二氟-2-(4-蛾-2-甲基苯基胺基甲基-丙-2- * 炔基氧基）-苯甲醯胺·； 3.4- 二氟_2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-Ν-(3-苯基-丙-2- 炔基氧基）-苯甲醯胺； 3.4- 一氟-2-(4-琪-2-甲基·苯基胺基）-Ν-(3 -甲基-5-苯基 戊-2-烯-4-块基氧基）-苯甲醯胺； 3’4- 一氟-2-(4-琪-2-甲基-苯基胺基）-Ν-(丙-2-块基氧 基）-苯甲醯胺； 3.4 - 一鼠-2-(4-破-2-曱基-苯基胺基）-N-(丙氧基）-苯甲 醯胺； ~ 3.4- 二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(環丁基氧基）-苯甲醯胺； 3.4- 二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(2-嘧吩基甲氧 基）-苯甲醯胺； 3.4- 二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(2-甲基-丙-2-烯基氧基）-苯甲醯胺； -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（2丨0〆297公釐） (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝- 經濟部中央揉準局员工消费合作社印製 A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍 3.4- 二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(2-苯氧基乙氧 基）-苯甲醯胺； 3.4- 二氟_2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(丁 -2-烯基氧 基）-苯甲醯胺； 3.4- 二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(丁 _3_炔基氧 基）-苯甲醯胺； 3.4- 二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(環戊基氧基 苯甲醯胺； 3,4 - 一氣-2-(4-破-2-甲基-苯基胺基）-N-(3-(2 -氣苯基）· 丙-2-炔基氧基）·苯甲醯胺； 3.4- 二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(四氫哌喃-2-基氧基）-苯甲醯胺； 3.4- 二氟-N-經基-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）_苯曱醯 胺； 3，4-二氟-2-(2-氯-4-蛾-苯基胺基）-N-環丁基曱氧基_苯 甲醯胺； 3.4- 二氟-2-(2 -氣-4-破-苯基胺基）-N-(四氫β底喃_2_基氧 基）-苯甲醯胺；及 3，4-二氟-2-(2-氣-4-琪-苯基胺基）-Ν-環丙基甲氧基-苯 曱醯胺。 8. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中r3及&為氟， 且Κ·5為溪。 9. 根據申請專利範圍第8項之化合物，其為 5 -溴-3，4 -二氟-Ν-經基-2-(4-破-2 -甲基-苯基胺基）_苯 • 4 - 本纸張尺度適用中國國家椹準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) '裝 訂 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 甲醯胺； 5-溴-3,4-二氟-2-(4-碘-2_甲基-苯基胺基）-N-(正丙氧 基）-苯甲醯胺； 5-溴-3,4-二氟-N-(呋喃-3-基甲氧基）-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-苯甲醯胺； / 5-溴-N-(丁-2-晞基氧基）-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯 基胺基）-苯甲醯胺； 5-溴-N-丁氧基-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-苯甲醯胺； 5-溴-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-义(3-甲基-丁-2-烯基氧基）-苯甲醯胺； •5-溴-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-义(3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基）-苯甲醯胺； 5-溴-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯甲基）-N-[5-(3-甲氧 基-苯基）-3-甲基-戊-2-晞-4-炔基氧基]-苯甲醯胺； 5-溴-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(丙-2-块 基氧基）-苯甲醯胺； 5-溴-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-[3-(3-甲 氧基-苯基）-丙-2-炔基氧基]-苯甲醯胺； · 經濟部中央樣準局属工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(嘍吩-2-基甲氧基）-苯甲醯胺； 5-溴-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(吡啶-3-基 甲氧基）-苯甲醯胺； 5-溴-3,4-二氟-2-(4-碘-2_甲基-苯基胺基）-斗[3-(2-氟 -5- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局属工消費合作社印U A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 苯基）-丙-2-炔基氧基]-苯甲醯胺； 5-溴-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(乙氧基）-苯甲醯胺； 5-溴-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(環丙基 曱氧基）-苯甲醯胺； 5-溴-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(異丙氧 基）-苯甲醯胺； 5-溴-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(丁 -3-決 基氧基）-苯甲醯胺； 5-溴-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(2-六氫吡 啶-1-基乙氧基）-苯甲醯胺； 5-溴-3,4-二氟-2_(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(四氫哌 喃-2-基氧基）-苯甲醯胺； 5-溴-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-苯甲酿胺； 5-溴-N-(2-二乙基胺基-乙氧基）-3,4-二氟-(4-碘-2-甲 基-苯基胺基苯甲醯胺； 5-溴-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-異丁氧基 -苯甲醯胺； 5-溴-N-環己基甲氧基-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基 胺基）-苯甲醯胺； 5-溴-N-環戊基甲氧基-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基 胺基）-苯甲醯胺； 5-溴-N-環丁基甲氧基-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基 -6- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------K裝------訂------络 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) A8 B8 C8 D8 々、申請專利範園 胺基）-苯甲醯胺； 5-溴-2-(2-氣-4-碘-苯基胺基）-N-(2-二甲基胺基-乙氧 基）-3,4-二氟-苯甲醯胺-鹽酸鹽； 5-溴-N-(2-二甲基胺基-丙氧基）-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲 基-苯基胺基）-苯甲醯胺； 5 -5·臭- 2- (2-礼-4-埃-本基胺基）-3,4 -二親^N -本甲疏胺， 5-溴-2-(2-氣-4-碘-苯基胺基）-3,4-二氟-N-(四氫哌喃-2-基氧基）-苯甲醯胺；及 5-溴-2-(2-氣-4-碘-苯基胺基）-N-環丙基甲氧基-3,4-二 氟-苯甲醯胺。 10. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R3及R4為氫， 且R5為鹵。 11. 根據申請專利範圍第1 0項之化合物，其為 5-氣-N-羥基-2-(4-碘-2-T基-苯基胺基）-苯甲醯胺； 5-氣-2-(4-碘-2-曱基-苯基胺基）-N-(四氫哌喃-2-基氧 基）-苯甲醯胺； 5-氣-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-甲氧基·苯甲醯 胺； 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-苯基甲氧基-苯甲 醯胺； 4- 氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-苯基甲氧基-苯甲 醯胺； 5- 氣-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-苯甲醯胺； 5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-苯基曱氧基-苯甲 本紙浪尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 、申請專利範團 酿胺；及 ^田2-(4冬2-甲基-苯基胺基）_N_(四氳喊喃 暴）-笨甲醯胺。 I虱 根據申請專利範固第2項之化合物，其具下式
    其中R·3、R4 ' R5及R?如申請專利範圍第i項所 13. 根據申請專利範圍第丨2項之化合物， β 氫，且R5為氬。 再中汉3及汉4為 14. 根據申請專利範圍第1 3項之化合物，其為 =二氟·2_(4·溴·2_甲基-苯基胺基）_N_(3•苯基·丙_2_ 炔基軋基）-苯甲醢胺； 3.4- 二氟-2-(4-溴-2-甲基·苯基胺基）_N_(3呋喃基甲氧 基）-苯甲醯胺； 經濟部t夬棣率局員工消费合作杜印製 (碕先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂. 吟 3.4- 二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基胺基）·Ν_(2嘍吩基甲氧 基）-苯甲随胺； 3.4- 二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基胺基）·Ν•(丁 _3炔基氧 基）-苯甲醯胺； 3.4- 二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基胺基）·Ν-(2甲基·丙·2_ -8 · 經濟部中夬橾準局員工消费合作社印«. 398149 H C8 —-· D8 __ 六、申請專利範圍 烯基氧基）-苯甲醯胺； 3，4·二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基胺基）-N-(丁 -2-晞基氧 基）-苯甲醯胺； 3’4-二氟-2-(4-澳-2-甲基-苯基胺基）-N-(甲氧基）-苯甲 酿胺：’ 3.4- 一氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基胺基）-]^-(乙氧基）-苯甲 醯胺； 3.4- 二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基胺基）-N-(環丁氧基）-苯 甲醯胺； 3.4- 二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基胺基）-N-(異丙氧基）_笨 甲醯胺； 3.4- 二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基胺基）-Ν-(2·苯氧基乙氧 基）-苯曱酿胺； 3.4- 二氟-2-(4-溴-2-甲基·苯基胺基）-Ν-(環丙基甲氧 基）-苯甲醯胺； 3.4- 二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基胺基）-Ν-(正丙氧基）-笨 甲醯胺； 3.4- 二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基胺基）-N-(l-甲基-丙-2-炔基氧基）-苯甲醯胺； 3.4- 二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基胺基）-N-(3-(3-氟-苯 基）-丙-2-块基氧基）-苯甲磁胺； 3.4- 二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基胺基）-N-(4,4-二甲基戊· 2-炔基氧基）-苯甲醯胺；及 3.4- 二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基胺基）-N-(環戊氧基）-苯 -9- 本纸張尺度逋用中國國家揲準（CNS > A4規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A8 B8 C8 D8 396149 申請專利範固 甲醯胺。 15·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中I為氣。 ^^1 —^ϋ ·11 ί —^^1 ^^1. 1^1 nn »n n - ii » tm、faJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 16.根據申請專利範圍第1項之化合物，其為 2_(2-氣-4-碘苯基胺基）_N-環丙基甲氧基-3，4-苯甲 醯胺； 2_(2-甲基_4-碘苯基胺基）-N-羥基-4-氟苯甲醯胺； 2_(2-甲基-4-碘苯基胺基羥基-3，4-二氟-5-潰 苯甲醯胺； 2·(2-曱基·4-碘苯基胺基環丙基甲氧基-3，4-二 氟-5 -溴苯甲醯胺； 2-(2-甲基-4-碘苯基胺基）-Ν-環丁基甲氧基-3，4-二 氟-5-溴苯甲醢胺； 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-Ν-環丙基甲氧基-3，4-二氟 •5-溴苯甲醯胺； 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-Ν-羥基-3，4-二氟-5-溴苯 甲醯胺； 2-(2 -氣-4-碘苯基胺基）-Ν -環丁基甲氧基-3，4 -二氟 苯甲醯胺； 2-(2-氣-4-碘苯基胺基）-Ν-羥基-4-氟苯甲醯胺； 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 2-(2-甲基-4-碘苯基胺基）-Ν-羥基-3，4·二氟苯甲醯 胺； 2-(2-甲基-4-碘苯基胺基）-Ν-環丙基甲氧基-3，4， 5-三氟苯甲醯胺； 2-(2 -氣-4-碘苯基胺基）-Ν-環丙基甲氧基-4 -氟苯甲 -10- 本纸張尺度遒用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 396149 1—----- 申請專利範圍 醯胺； 2-(2 -氣-4_碘苯基胺基）_5_氣-N-環丙基甲氧基_3 , 4·二氟苯甲醯胺； • ^-(4-碘苯基胺基）_Ν·環丙基甲氧基_5-氣_3，4二氣 苯甲醯胺；或 5氣-Ν-環丙基甲氧基·3 ’ 4 -二氣- 2- (4 -礎_2·甲基苯 基胺基）-苯甲醯胺。 17. —種用於抑制MEK酶之醫藥組合物，其包含mek抑制 量之根據申請專利範圍第1項之化合物，其係與醫藥可 接受賦形劑，稀釋劑或載劑預混。 18·根據申請專利範圍第17項之組合物，其包含下式化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    其中R3、R4、R_5及R?如申請專利範圍第1項所定義。 19.根據申請專利範圍第17項之組合物，其包含下式化合物 Γ 經濟部中央揉準局属工消費合作社印裝 -11 - 本紙張尺度逍用中國《家梂丰（CNS)A4规格（2丨0X297公釐） 396149
    經濟部中央搮準局男工消费合作社印製 其中l ' I、Rs及R7如申請專利範圍第t項所定 20. 一種治療羅患增生性疾病及需要治療之哺乳類 合物，其包含抗增生量之根據中請專利範 合物》 平i貝 <化21. 根據申請專利範學第20項之醫藥組合物，其中增生性 疾病為牛皮癖，再狹窄（restenosis)，自體免疫疾病，或 動脈硬化。 -22.根據申請專利範圍第20項之醫藥组合物，其中増生性 疾病為癌症。 23. —種治療罹患中風及需要治療之哺乳類之醫藥組合物， 其包含有效量之根辕申請專利範圍第1項之化合物。 24. —種治療罹患心臟衰竭及需要治療之哺乳類之醫藥組合物’其包含有效量之根據申請專利範圍第丨項之化合 物。 25. —種治療羅患肝腫大及需要治療之哺乳類之醫藥組合 物，其包含有效量之根據申請專利範園第1項之化合 物。 26. —種治療罹患心臟肥大及需要治療之哺乳類之醫藥組合 •12- (請先鬩讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. .1T •線 本纸張尺度逋用中困國家揲率（CNS 规格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 396149 -----_ 申請專利範固 物’其包含有效量之根據申請專利範圍第1項之化合 物。 種冶療罹患糖尿病及需要治療之哺乳類之醫藥組合 物，其包含有效量之根據申請專利範固第i項之化合 物。 28.—種治療罹患阿滋海默症及需要治療之哺乳類之醫藥組 合物，其包含有效量之根據申請專利範圍第丨項之化合 物。 29· —種治療罹患癌症之之哺乳類之醫藥組合物其包含有 效量之根據申請專利範圍第1項之化合物。 讥一種治療罹患囊腫纖維變性及需要治療之哺乳類之醫藥 组合物，其包含有效量之根據申請專利範圍第丨項之化 合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) *1T d · 經濟部中央棣率局貝工消費合作社印策 -13- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4洗格（2丨〇X 297公釐）
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