KR20190070912A - O-치환된 히드록삼산 - Google Patents

O-치환된 히드록삼산 Download PDF

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존 피. 토스카노
사가르 노리안
다릴 에이. 구스리
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더 존스 홉킨스 유니버시티
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Abstract

HNO 공여자로서의 탄소계 이탈기를 갖는 O-치환된 히드록삼산이 개시된다. 또한 제약 조성물, 이러한 화합물을 포함하는 키트, 및 이러한 화합물 또는 제약 조성물을 사용하는 방법이 개시된다.

Description

O-치환된 히드록삼산
연방 후원 연구 또는 개발
본 발명은 국립 과학 재단(National Science Foundation)에 의해 수여된 CHE-1213438 하의 정부 지원에 의해 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에서 특정 권리를 갖는다.
잠재적인 심부전 치료제인 니트록실 (HNO)은 그의 높은 반응성이 알려져 있다 (문헌 [Paolocci N., Saavedra W.F., Miranda K.M., Martignani C., Isoda T., Espey M.G., Hare J.M., Fukuto J.M., Feelisch M., Wink D.A., Kass D.A. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2001, 98, 10463-10468; 및 Feelisch, M. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2003, 100, 4978-4980]). 이는 자발적으로 이량체화되어 차아질산을 생성하고, 후속적으로 탈수되어 아산화질소 (N2O)를 형성한다 (문헌 [Shafirovich, V.; Lymar, S. V. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2002, 99, 7340-7345; Fukuto, J. M.; Bartberger, M. D.; Dutton, A. S.; and Paolocci, N.; Wink, D. A.; Houk, K. N. Chem. Res. Toxicol. 2005, 18, 790-801]). HNO의 고유 화학적 반응성으로 인해, 이는 직접 사용될 수 없고, 따라서 계내 발생을 위해 공여자가 필요하다. 안젤리 염 (AS), 필로티 산 (PA), 아실옥시 니트로소 (AcON) 화합물, (히드록실아미노)피라졸론 (HAPY), 및 (히드록실아미노)바르비투르산 (HABA) 유도체 외에, 단지 제한된 수의 생리학상 상용성인 HNO 공여자가 보고되어 있다 (문헌 [Nakagawa, H. J. Inorg. Biochem. 2013, 118, 187-190; Nakagawa, H. Nitric oxide 2011, 25, 195-200; Guthrie, D. A.; Ho, A.; Takahashi, C. G.; Collins, A.; Morris, M.; Toscano, J. P. J. Org. Chem. 2015, 80, 1338-1348; 및 Guthrie, D. A.; Nourian, S.; Takahashi, C. G.; Toscano, J. P. J. Org. Chem. 2015, 80, 1349-1356]).
HNO 발생을 위한 중요한 전략 중 하나는 니트로소카르보닐 중간체의 가수분해에 기초한다. 1992년에, N-히드록시시안아미드의 N,O-비스-아실화 유도체가 나가사와(Nagasawa) 등에 의해, 단지 효소 또는 염기성 조건 하의 HNO 공여자로서 보고된 바 있다 (문헌 [Nagasawa, H. T.; Lee, M. C.; Kwon, C. H.; Shirota, F. N.; DeMaster, E. G.; Alcohol 1992, 9, 349-353]). HNO와 함께, 독성 시아나이드는 가수분해 부산물 중 하나이다. 생리학상 상용성인 HNO 적용을 위해서는 다른 비-독성 이탈기가 바람직하다. HNO 공여자로서 아렌술포닐 이탈기를 갖는 O-아실화 히드록삼산이 또한 보고된 바 있다 (문헌 [Lee, M. J. C.; Nagasawa, H. T.; Elberling, J. A.; DeMaster, E. G. J. Med. Chem. 1992, 35, 3648-3652; 및 Fukuto, J. M.; Hszieh, R.; Gulati, P.; Chiang, K. T.; Nagasawa, H. T. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992, 187, 1367-1373]). 이들 화합물은 염기성 조건 하에 니트로소카르보닐 중간체의 가수분해 시 HNO를 발생시킨다. 이들 보고된 공여자는 중성 pH에서 5% 미만의 HNO를 발생시키기 때문에, 효율적 HNO 발생을 위해 보다 반응성인 공여자가 필요하다. 2012년에, 아렌술포닐 이탈기를 갖는 변형된 N,O-비스-아실화 히드록실아민 유도체가 보고되었다 (문헌 [Sutton, A. D.; Williamson, M.; Weismiller, H.; Toscano, J. P. Org. Lett. 2012, 14, 472-475]). 기계론적 연구는 이들 공여자의 분해 화학이 사전에 예상된 것보다 더 복잡하다는 것을 밝혀냈다. 이들 화합물은 생리학적 조건 하에 니트로소카르보닐 종을 발생시키고, 효소적 활성화 없이 추가의 가수분해 시 HNO를 방출하지만; 아미드 가수분해 및 아실 이동의 2개의 다른 경로가 HNO 발생과 경쟁하였다. 최근에, 이탈기를 갖는 N-치환된 히드록삼산이 생리학적 조건 하에 HNO를 발생시킨다는 것이 보고된 바 있다 (문헌 [Nourian, S.; Zilber, Z. A.; Toscano, J. P. "Development of N-Substituted Hydroxamic Acids with Pyrazolone Leaving Groups as Nitrosocarbonyl Precursors", manuscript under review; 및 Nourian, S.; and Toscano, J. P. Development of Novel Precursors to Nitrosocarbonyl Intermediates]. 포스터 세션은 제36회 반응 메카니즘 컨퍼런스(Reaction Mechanisms Conference)에서 발표되었다; 2016년 6월 26-29일; 세인트 루이스, 미주리주). 따라서, 독성 부산물을 생성하지 않고, 비-효소적, 생리학상 적절한 조건 하에, 탁월한 수율로 HNO를 발생시키는 화합물에 대한 필요가 존재한다.
본 출원의 배경기술에서의 임의의 참고문헌의 인용은 이러한 참고문헌이 본 출원에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
본 개시내용은 O-치환된 히드록삼산, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 이러한 화합물을 포함하는 키트, 및 이러한 화합물 또는 제약 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
개시내용의 화합물은 생리학적 조건 하에 니트로소카르보닐 중간체를 발생시킨다. 반응식 1 참조. 탈양성자화 및 HX (예를 들면, 피라졸론)의 손실 후에, 니트로소카르보닐 중간체는 후속적으로 HNO로 가수분해된다. HX의 상대 농도에 따라, HNO로의 가수분해와, 부산물 HX에 의한 포획에 의해 상응하는 N-치환된 히드록삼산 (NHPY)이 되는 것 사이의 경쟁이 존재할 수 있다.
반응식 1. 우수한 이탈기 X를 갖는 O-치환된 히드록삼산의 반응성
Figure pct00001
특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00002
여기서
R 및 R1은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)퍼할로알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C6)헤테로알킬, (C5-C7)헤테로시클로알킬, (5- 또는 6-원)헤테로아릴, 페닐술파닐, 페닐술포닐, 페닐술피닐 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, (C1-C6)알킬, -C(=O)R4, -C(=S)R4, C(=NR4)R5, -C(=NOR4)R5, (5- 또는 6-원)헤테로아릴 및 (C6-C10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, -NR6R7, 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4, R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 O, NR9, S, CR10, 및 CR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 C(=O), C(=S), C(=NR9), 및 CR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 알킬, 아릴, 페닐, 벤질, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)퍼할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C4)퍼할로알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C6)알킬, -C(=O)NR4R5, -C(=O)-(C5-C7)헤테로시클로알킬, (C5-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C4)할로알킬술파닐, (C1-C4)퍼할로알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C3-C6)시클로알킬술포닐, (C1-C4)할로알킬술피닐, (C1-C4)할로알킬술포닐, (C1-C4)퍼할로알킬술피닐, (C1-C4)퍼할로알킬술포닐, -S(O)2-NH2, -S(O)2-NR6R7, -S(O)2-페닐, -S(O)2-(C5-C7)헤테로시클로알킬, -S(=O)(=NR8)(C1-C6)알킬, -NR4R5, N-(C1-C6)알킬아미노술포닐, 및 N,N-디(C1-C6)알킬아미노술포닐로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기(들)로 치환된다.
개시내용의 화합물 및/또는 조성물은 니트록실 요법에 반응성인 다양한 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 개시내용의 화합물 및/또는 조성물은 심혈관 질환, 알콜중독, 혈관 기능장애 및 암의 발생을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 개시내용의 화합물 및/또는 조성물은 심혈관 질환, 허혈/재관류 손상, 폐고혈압, 또는 니트록실 요법에 반응성인 또 다른 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 개시내용의 화합물 및/또는 조성물은 심부전을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 개시내용의 화합물 및/또는 조성물은 대상부전성 심부전 (예를 들면, 급성 대상부전성 심부전)을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 개시내용의 화합물 및/또는 조성물은 수축기 심부전을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 개시내용의 화합물 및/또는 조성물은 확장기 심부전을 치료하는데 사용될 수 있다.
따라서 본원에 개시된 대상을 일반적 용어로 기재하였으며, 반드시 스케일대로 도시되어 있지는 않은 첨부 도면을 이제 참조할 것이다:
도 1은 알려진 HNO 전구체를 제시한다: 안젤리 염 (AS), 필로티 산 (PA), 아실옥시 니트로소 (AcON) 화합물, (히드록실아미노)피라졸론 (HAPY) 및 (히드록실아미노)바르비투르산 (HABA) 유도체.
도 2는 화합물 1의 X선 결정학적 구조를 제시한다; 백색, 흑색 및 회색 구체는 각각 탄소 (C), 산소 (O) 및 질소 (N)의 원자를 나타낸다.
도 3은 37℃에서, 아르곤 하에, pH 7.4, 80% H2O, 10% D2O 및 10% DMSO-d6에서, 금속 킬레이트화제인 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA) 0.2 mM을 함유하는 0.25 M 포스페이트 완충제 중에서 0.5 mM의 3,4-디메틸-1-페닐피라졸론의 존재 하에 화합물 1의 분해의 1H NMR 분석을 제시하고; 스펙트럼은 실험 초기 및 완전한 분해 후에 수집되었다.
본 발명은 하기를 포함한다:
(1) 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00003
여기서
R 및 R1은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)퍼할로알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C6)헤테로알킬, (C5-C7)헤테로시클로알킬, (5- 또는 6-원)헤테로아릴, 페닐술파닐, 페닐술포닐, 페닐술피닐 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, (C1-C6)알킬, -C(=O)R4, -C(=S)R4, C(=NR4)R5, -C(=NOR4)R5, (5- 또는 6-원)헤테로아릴 및 (C6-C10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, -NR6R7, 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4, R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 O, NR9, S, CR10, 및 CR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 C(=O), C(=S), C(=NR9), 및 CR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 알킬, 아릴, 페닐, 벤질, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)퍼할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C4)퍼할로알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C6)알킬, -C(=O)NR4R5, -C(=O)-(C5-C7)헤테로시클로알킬, (C5-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C4)할로알킬술파닐, (C1-C4)퍼할로알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C3-C6)시클로알킬술포닐, (C1-C4)할로알킬술피닐, (C1-C4)할로알킬술포닐, (C1-C4)퍼할로알킬술피닐, (C1-C4)퍼할로알킬술포닐, -S(O)2-NH2, -S(O)2-NR6R7, -S(O)2-페닐, -S(O)2-(C5-C7)헤테로시클로알킬, -S(=O)(=NR8)(C1-C6)알킬, -NR4R5, N-(C1-C6)알킬아미노술포닐, 및 N,N-디(C1-C6)알킬아미노술포닐로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기(들)로 치환된다.
(2) 화합물이 화학식 (I)을 갖는 상기 (1)의 화합물.
(3) 화합물이 화학식 (II)을 갖는 상기 (1)의 화합물.
(4) 화합물이 화학식 (III)을 갖는 상기 (1)의 화합물.
(5) R은 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴 및 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 헤테로아릴 및 아릴은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 것인 상기 (2)의 화합물.
(6) R은 수소, (C1-C6)알킬, (5- 또는 6-원)헤테로아릴 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 헤테로아릴 및 페닐은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 것인 상기 (2)의 화합물.
(7) R은 수소, 메틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 상기 (2)의 화합물.
(8) R은 메틸 또는 페닐인 상기 (2)의 화합물.
(9) R1은 (C1-C6)알킬, (C1-C4)퍼할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, (5- 또는 6-원)헤테로아릴, 페닐술파닐, 페닐술포닐, 페닐술피닐 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 페닐술파닐, 페닐술포닐, 페닐술피닐 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 것인 상기 (2), 및 (5) 내지 (8) 중 어느 하나의 화합물.
(10) R1은 (C1-C6)알킬, (C1-C4)퍼할로알킬, (C1-C6)알콕시, 페닐, (5- 또는 6-원)헤테로아릴, 페닐술파닐, 페닐술포닐, 페닐술피닐 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, 페닐, 헤테로아릴, 페닐술파닐, 페닐술포닐, 페닐술피닐 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 것인 상기 (2), 및 (5) 내지 (8) 중 어느 하나의 화합물.
(11) R1은 메틸 또는 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 것인 상기 (2), 및 (5) 내지 (8) 중 어느 하나의 화합물.
(12) X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 NR9인 상기 (3)의 화합물.
(13) X1 및 X2는 O인 상기 (3)의 화합물.
(14) X1 및 X2는 NR9인 상기 (3)의 화합물.
(15) Z는 O 또는 S인 상기 (4)의 화합물.
(16) Z는 O인 상기 (4)의 화합물.
(17) Z는 S인 상기 (4)의 화합물.
(18) Y는 C(=O) 또는 CR10R11인 상기 (3), (4), 및 (11) 내지 (17) 중 어느 하나의 화합물.
(19) Y는 C(=O)인 상기 (3), (4), 및 (11) 내지 (17) 중 어느 하나의 화합물.
(20) Y는 CR10R11인 상기 (3), (4), 및 (11) 내지 (17) 중 어느 하나의 화합물.
(21) R2는 (C1-C6)알킬, -C(=O)R4, -C(=S)R4, C(=NR4)R5, -C(=NOR4)R5, (5- 또는 6-원)헤테로아릴 및 (C6-C10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 상기 (1) 내지 (20) 중 어느 하나의 화합물.
(22) R2는 (C1-C6)알킬, -C(=NOR4)R5, (5- 또는 6-원)헤테로아릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 헤테로아릴 및 페닐은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 상기 (1) 내지 (20) 중 어느 하나의 화합물.
(23) R2는 메틸, -C(=NOR4)R5, 또는 페닐이고;
R4 및 R5는 독립적으로 (C1-C6)알킬로부터 선택된 것인 상기 (1) 내지 (20) 중 어느 하나의 화합물.
(24) R2는 메틸 또는 -C(=NOR4)R5이고;
R4 및 R5는 각각 메틸인 상기 (1) 내지 (20) 중 어느 하나의 화합물.
(25) R3은 (C1-C6)알킬, 페닐, -NR6R7, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R6 및 R7은 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된 것인 상기 (1) 내지 (24) 중 어느 하나의 화합물.
(26) R3은 (C1-C6)알킬, -NR6R7 또는 (C1-C6)알콕시인 상기 (1) 내지 (24) 중 어느 하나의 화합물.
(27) 화학식 (I)의 화합물이
Figure pct00004
인 상기 (2)의 화합물.
(28) 화학식 (II)의 화합물이
Figure pct00005
인 상기 (3)의 화합물.
(29) 화학식 (III)의 화합물이
Figure pct00006
인 상기 (4)의 화합물.
(30) 화학식 (I)의 화합물이
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 상기 (1)의 화합물.
(31) 화학식 (II)의 화합물이
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 상기 (1)의 화합물.
(32) 화학식 (III)의 화합물이
Figure pct00015
Figure pct00016
그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 상기 (1)의 화합물.
(33) 상기 (1) 내지 (32) 중 어느 하나의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
(34) 경구 투여에 적합한 상기 (33)의 제약 조성물.
(35) 고체 형태로 투여하기 위해 제제화된 상기 (33) 또는 (34)의 제약 조성물.
(36) 제약상 허용되는 부형제가 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스, 또는 그의 임의의 혼합물로부터 선택되는 것인 상기 (33) 내지 (35) 중 어느 하나의 제약 조성물.
(37) 치료를 필요로 하는 대상체에게 상기 (1) 내지 (32) 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 (33) 내지 (36) 중 어느 하나의 제약 조성물을 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 니트록실 요법에 반응성인 질환 또는 상태를 치료 및/또는 예방하는 방법.
(38) 질환 또는 상태가 심혈관 질환, 허혈/재관류 손상, 암성 질환 및 폐고혈압으로부터 선택되는 것인 상기 (37)의 방법.
(39) 생체내 니트록실 수준의 조정을 필요로 하는 대상체에게 상기 (1) 내지 (32) 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 (33) 내지 (36) 중 어느 하나의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 생체내 니트록실 수준을 조정하는 방법.
(40) 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 (1) 내지 (32) 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 (33) 내지 (36) 중 어느 하나의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환의 치료 방법.
(41) 심혈관 질환이 심부전인 (40)의 방법.
(42) 심혈관 질환이 급성 대상부전성 심부전인 (41)의 방법.
(43) 화합물 또는 제약 조성물이 경구로 투여되는 것인 상기 (37) 내지 (42) 중 어느 하나의 방법.
(44) 심혈관 질환을 치료하는데 유용한 의약의 제조를 위한 상기 (1) 내지 (32) 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 (33) 내지 (36) 중 어느 하나의 제약 조성물의 용도.
(45) 심부전을 치료하는데 유용한 의약의 제조를 위한 상기 (1) 내지 (32) 중 어느 하나의 화합물 또는 상기 (33) 내지 (36) 중 어느 하나의 제약 조성물의 용도.
(46) 급성 대상부전성 심부전을 치료하는데 유용한 의약의 제조를 위한 상기 (1) 내지 (32) 중 어느 하나의 화합물 또는 상기 (33) 내지 (36) 중 어느 하나의 제약 조성물의 용도.
(47) 화합물 또는 제약 조성물이 경구로 투여되는 것인 상기 (44) 내지 (46) 중 어느 하나의 용도.
(48) 심혈관 질환의 치료에 사용하기 위한 상기 (1) 내지 (32) 중 어느 하나의 화합물 또는 상기 (33) 내지 (36) 중 어느 하나의 제약 조성물.
(49) 심부전의 치료에 사용하기 위한 상기 (1) 내지 (32) 중 어느 하나의 화합물 또는 상기 (33) 내지 (36) 중 어느 하나의 제약 조성물.
(50) 급성 대상부전성 심부전의 치료에 사용하기 위한 상기 (1) 내지 (32) 중 어느 하나의 화합물 또는 상기 (33) 내지 (36) 중 어느 하나의 제약 조성물.
(51) 니트록실 요법에 반응성인 질환 또는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 키트이며, 상기 (1) 내지 (32) 중 어느 하나의 화합물 또는 상기 (33) 내지 (36) 중 어느 하나의 제약 조성물; 및 키트의 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트.
(52) 질환 또는 상태가 심혈관 질환, 허혈/재관류 손상, 암성 질환 및 폐고혈압으로부터 선택되는 것인 상기 (51)의 키트.
(53) 심혈관 질환이 심부전인 상기 (52)의 키트.
정의
달리 명백하게 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 하기 용어는 하기에 나타낸 의미를 갖는다.
"제약상 허용되는 염"은 본원에 개시된 임의의 치료제의 염을 지칭하며, 이 염은 관련 기술분야에 공지된 다양한 임의의 유기 및 무기 반대 이온을 포함할 수 있고, 이 염은 제약상 허용된다. 치료제가 산성 관능기를 함유하는 경우에, 반대 이온의 다양한 예시적 실시양태는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등이다. 치료제가 염기성 관능기를 함유하는 경우에, 제약상 허용되는 염은, 예로서, 유기 또는 무기 산, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등을 반대 이온으로서 포함할 수 있다. 예시적인 염은 술페이트, 시트레이트, 아세테이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 베실레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 염은 산성 관능기, 예컨대 카르복실산 관능기를 갖는 본원에 개시된 화학식 중 임의의 1종의 화합물, 및 제약상 허용되는 무기 또는 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 적합한 염기는 알칼리 금속 예컨대 나트륨, 칼륨 및 리튬의 히드록시드; 알칼리 토금속 예컨대 칼슘 및 마그네슘의 히드록시드; 다른 금속, 예컨대 알루미늄 및 아연의 히드록시드; 암모니아, 및 유기 아민, 예컨대 비치환된 또는 히드록시-치환된 모노-, 디-, 또는 트리알킬아민; 디시클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; N-메틸-N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-히드록시-저급-알킬 아민), 예컨대 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민, 2-히드록시-tert-부틸아민 또는 트리스-(히드록시메틸)메틸아민, N,N-디-저급-알킬-N-(히드록시-저급-알킬)-아민, 예컨대 N,N-디메틸-N-(2-히드록시에틸)아민 또는 트리-(2-히드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아미노산 예컨대 아르기닌, 리신 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 염은 또한 염기성 관능기, 예컨대 아미노 관능기를 갖는 본원에 개시된 화학식 중 임의의 1종의 화합물, 및 제약상 허용되는 무기 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 적합한 산은 황산수소염, 시트르산, 아세트산, 염산 (HCl), 브로민화수소 (HBr), 아이오딘화수소 (HI), 질산, 인산, 락트산, 살리실산, 타르타르산, 아스코르브산, 숙신산, 말레산, 베실산, 푸마르산, 글루콘산, 글루카론산, 포름산, 벤조산, 글루탐산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산을 포함한다.
"제약상 허용되는 부형제"는 그 자체로 치료제가 아닌, 환자에게 치료제를 전달하기 위한 담체, 희석제, 아주반트, 결합제 및/또는 비히클로서 사용되거나, 또는 그의 취급 또는 저장 특성을 개선시키거나 또는 화합물 또는 제약 조성물을 투여를 위한 단위 투여 형태로 형성하는 것을 허용하거나 용이하게 하기 위해 제약 조성물에 첨가되는 임의의 물질을 지칭한다. 제약상 허용되는 부형제는 제약 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Gennaro, Ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000) 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., (e.g., 1st, 2nd 및 3rd Eds., 1986, 1994 및 2000, 각각)]에 개시되어 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지될 바와 같이, 제약상 허용되는 부형제는 다양한 기능을 제공할 수 있고, 습윤제, 완충제, 현탁화제, 윤활제, 유화제, 붕해제, 흡수제, 보존제, 계면활성제, 착색제, 향미제 및 감미제로서 기재될 수 있다. 제약상 허용되는 부형제의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스, (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분, (3) 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 및 크로스카르멜로스, 예컨대 또는 크로스카르멜로스 소듐, (4) 분말화 트라가칸트, (5) 맥아, (6) 젤라틴, (7) 활석, (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스, (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일, (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜, (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트, (13) 한천, (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄, (15) 알긴산, (16) 발열원 무함유 물, (17) 등장성 염수, (18) 링거액, (19) 에틸 알콜, (20) pH 완충 용액, (21) 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 및/또는 폴리무수물, 및 (22) 제약 제제에 사용되는 다른 비-독성 상용성 물질.
"단위 투여 형태"는 인간 또는 동물에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭한다. 각각의 단위 투여 형태는 목적하는 효과를 생성하도록 계산된 치료제의 미리 결정된 양을 함유할 수 있다.
달리 명백하게 나타내지 않는 한, "환자"는 동물, 예컨대, 인간을 포함하나 이에 제한되지는 않는 포유동물을 지칭한다. 따라서, 본원에 개시된 방법은 인간 요법 및 수의학적 적용에 유용할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 환자는 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 환자는 인간이다.
"유효량"은 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 그의 효능 및 독성에 대한 잠재력의 파라미터와 조합될 뿐만 아니라 실시 전문가의 지식에 기초하여, 주어진 치료 형태에서 효과적이어야 하는 이러한 양을 지칭한다. 관련 기술분야에서 이해되는 바와 같이, 유효량은 1회 이상의 용량으로 투여될 수 있다.
"치료", "치료하는" 등은 임상 결과를 포함한 유익한 또는 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 개시내용의 목적을 위해, 유익한 또는 목적하는 결과는 상태의 발병 및/또는 발생을 억제하고/거나 저해하는 것, 또는 이러한 상태의 중증도를 감소시키는 것 예컨대 상태와 연관된 증상의 수 및/또는 중증도를 감소시키는 것, 상태를 앓고 있는 것들의 삶의 질을 증가시키는 것, 상태를 치료하는데 요구되는 다른 의약의 용량을 감소시키는 것, 환자가 상태를 위해 섭취하는 또 다른 의약의 효과를 증진시키는 것, 및/또는 상태를 갖는 환자의 생존을 연장하는 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"예방하다", "예방하는" 등은 상태를 갖지는 않으나 상태가 발생할 위험이 있는 환자에서 상태의 발생 확률을 감소시키는 것을 지칭한다. "위험이 있는" 환자는 검출가능한 상태를 갖거나 갖지 않을 수 있고, 본원에 개시된 치료 방법 전에 검출가능한 상태를 나타내거나 나타내지 않았을 수 있다. "위험이 있는"은 환자가, 상태의 발생과 상관관계가 있고 관련 기술분야에 공지되어 있는 측정가능한 파라미터인 1개 이상의 소위 위험 인자를 갖는 것을 나타낸다. 이들 위험 인자 중 1개 이상을 갖는 환자는 이러한 위험 인자(들)가 없는 환자보다 상태의 더 높은 발생 확률을 갖는다.
"양성 수축촉진제"는 심근 수축 기능의 증가를 유발하는 작용제를 지칭한다. 예시적인 양성 수축촉진제는 베타-아드레날린성 수용체 효능제, 포스포디에스테라제 활성의 억제제, 및 칼슘-감작제이다. 베타-아드레날린성 수용체 효능제는 특히 도파민, 도부타민, 테르부탈린 및 이소프로테레놀을 포함한다. 이러한 화합물의 유사체 및 유도체가 또한 양성 수축촉진제에 포함된다. 예를 들어, 미국 특허 번호 4,663,351은 경구로 투여될 수 있는 도부타민 전구약물을 개시한다.
"니트록실 요법에 반응성"인 상태는 생리학적 조건 하에 유효량의 니트록실을 공여하는 화합물의 투여가 상태를 치료 및/또는 예방하는 임의의 상태를 포함하며, 이들 용어는 본원에 정의된 바와 같다. 니트록실 공여자의 투여 후 증상이 저해되거나 감소되는 상태는 니트록실 요법에 반응성인 상태이다.
"폐고혈압" 또는 "PH"는 폐동맥압이 상승하는 상태를 지칭한다. PH의 현행 혈류역학 정의는 휴식 평균 폐동맥압 ("MPAP")이 25 mmHg 이상인 것을 의미한다 (문헌 [Badesch et al., J. Amer. Coll. Cardiol. 54(Suppl.):S55-S66 (2009)].
"N/A"는 평가되지 않음을 의미한다.
"(C1-C6)알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 선형 및 분지형 탄화수소 구조를 지칭한다. 구체적 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 명명된 경우에, 그 수의 탄소를 갖는 모든 기하 이성질체가 포괄되는 것으로 의도되고; 따라서, 예를 들어, "프로필"은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고, "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. (C1-C6)알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, tert-부틸, n-헥실 등을 포함한다.
"(C2-C6)알케닐"은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자 및 임의의 위치에서 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 불포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸에테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로피닐 등을 지칭한다.
"(C2-C6)알키닐"은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자 및 임의의 위치에서 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 불포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 에티닐, 2-프로피닐 (프로파르길), 1-프로피닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 지칭한다.
"(C1-C4)퍼할로알킬"은 모든 수소 원자가 할로에 의해 대체되고, 각각의 할로가 독립적으로 선택되는 (C1-C4)알킬 기를 지칭한다. (C1-C4)퍼할로알킬 기의 예는 -CF3, -CCl3, -CF2CF3, -CCl2CF3, -CClFCClF2, -CF(CF3)2, -CBr(CF3)(CFCl2) 등을 포함한다.
"(C1-C4)할로알킬"은 적어도 1개의 수소 원자가 할로에 의해 대체된 (C1-C4)알킬 기를 지칭하지만, 여기서 (C1-C4)할로알킬은 (C1-C4)할로알킬과 동일한 수의 탄소 원자를 갖는 (C1-C4)퍼할로알킬보다 더 적은 할로를 함유한다. (C1-C4)할로알킬의 각각의 할로는 독립적으로 선택된다. (C1-C4)할로알킬 기의 예는 -CHF2, -CH2F, -CHFCl, -CH2CF3, -CHClCHF2, -CHFCHClF, -CH(CF3)2, -CH(CF3)(CH3), -CBr(CHF2)(CHCl2) 등을 포함한다.
"(C1-C6)헤테로알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자 및 O, N, P, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 가지며, 여기서 질소, 인 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있는 것인 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 헤테로원자(들) O, N, P 및 S 및 Si는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있거나 또는 알킬 기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치에 위치할 수 있다. 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH25-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, O-CH3, -O-CH2-CH3, 및 -CN을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3과 같이, 최대 2 또는 3개의 헤테로원자가 연속될 수 있다.
"(C1-C6)알콕시"는 -O-(C1-C6)알킬을 지칭한다. (C1-C6)알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥실옥시 등을 포함한다.
"(C3-C6)시클로알킬"은 3, 4, 5 또는 6개의 고리 탄소 원자를 함유하는 포화 시클릭 탄화수소를 지칭한다. (C3-C6)시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다.
"(C5-C7)헤테로시클로알킬"은 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-, 6-, 또는 7-원, 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭-헤테로사이클을 지칭하며, 여기서 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 모 구조에 부착될 수 있다. (C5-C7)헤테로시클로알킬 기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로-옥사지닐, 테트라히드로푸라닐, 티올라닐, 디티올라닐, 피롤리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로푸라논, γ-부티로락톤, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥사닐, 디히드로티오페닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥사지닐, 테트라히드로-옥사지닐, 1,2,3-트리아지나닐 등을 포함한다.
"(5- 또는 6-원)헤테로아릴"은 5 또는 6원의 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 고리, 즉, 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 적어도 1개의 고리 헤테로원자, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 방향족 고리를 지칭한다. (5- 또는 6-원)헤테로아릴이 질소 또는 황 원자(들)를 포함하는 경우에, 질소 원자 또는 황 원자(들)는 임의로 산화되어 N-옥시드 또는 S-옥시드(들)를 형성한다. (5- 또는 6-원)헤테로아릴 기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 모 구조에 부착될 수 있다. (5- 또는 6-원)헤테로아릴의 예는 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,5-트리아지닐, 티오페닐 등을 포함한다.
"(C6-C10)아릴"은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있는 1가 방향족 탄화수소 기를 지칭하며, 여기서 계 내의 적어도 1개의 고리는 방향족이고, 여기서 계 내의 각각의 고리는 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리 구성원을 함유한다. (C6-C10)아릴 기의 예는 비제한적으로 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐 및 테트랄리닐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아릴은 페닐이다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로 (-F), 클로로 (-Cl), 브로모 (-Br) 및 아이오도 (-I)를 지칭한다.
"옥소"는, 탄소 원자에 이중 결합된 산소를 지칭한다.
본 개시내용의 화합물은 1, 2개, 또는 그 초과의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 개시내용은 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 모든 이러한 가능한 형태, 뿐만 아니라 그의 라세미 및 분해 형태 또는 그의 임의의 혼합물을 갖는 화합물을 포괄한다. 본 개시내용의 화합물이 올레핀계 이중 결합, C=N 이중 결합, 또는 임의의 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우에, 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 이는 모든 "기하 이성질체", 예를 들어, Z 및 E 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 또한 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 모든 "호변이성질체", 예를 들어, 아민-이민, 엔아민-엔이민, 우레아-이소우레아, 케톤-엔올, 아미드-이미드산, 락탐-락팀은 본 개시내용에 포괄되는 것으로 의도된다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 1종 이상의 동위원소 농축된 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C- 또는 14C-농축된 탄소에 의한 탄소의 대체를 갖는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 개시내용의 범주 내이다.
본 개시내용의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 1종 이상의 원자에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대 예를 들어 삼중수소 (3H), 아이오딘-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)로 방사성표지될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 모든 동위원소 변형은 그것이 방사성이든지 아니든지 간에 본 개시내용의 범주 내에 포괄된다.
본 개시내용의 화합물
개시내용의 한 측면은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00017
여기서
R 및 R1은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)퍼할로알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C6)헤테로알킬, (C5-C7)헤테로시클로알킬, (5- 또는 6-원)헤테로아릴, 페닐술파닐, 페닐술포닐, 페닐술피닐 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, (C1-C6)알킬, -C(=O)R4, -C(=S)R4, C(=NR4)R5, -C(=NOR4)R5, (5- 또는 6-원)헤테로아릴 및 (C6-C10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, -NR6R7, 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4, R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 아릴, 페닐, 벤질, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)퍼할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C4)퍼할로알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C6)알킬, -C(=O)NR4R5, -C(=O)-(C5-C7)헤테로시클로알킬, (C5-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C4)할로알킬술파닐, (C1-C4)퍼할로알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C3-C6)시클로알킬술포닐, (C1-C4)할로알킬술피닐, (C1-C4)할로알킬술포닐, (C1-C4)퍼할로알킬술피닐, (C1-C4)퍼할로알킬술포닐, -S(O)2-NH2, -S(O)2-NR6R7, -S(O)2-페닐, -S(O)2-(C5-C7)헤테로시클로알킬, -S(=O)(=NR8)(C1-C6)알킬, -NR4R5, N-(C1-C6)알킬아미노술포닐, 및 N,N-디(C1-C6)알킬아미노술포닐로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기(들)로 치환된다.
한 실시양태에서, R은 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴 또는 (5- 또는 6-원)헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 헤테로아릴 및 아릴은 비치환되거나 또는 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R은 수소, (C1-C6)알킬, (5- 또는 6-원)헤테로아릴 또는 페닐이고, 여기서 상기 알킬, 헤테로아릴 및 페닐은 비치환되거나 또는 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R은 수소, 메틸 또는 비치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸 또는 비치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, R은 H이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸카르복실산이다. 한 실시양태에서, R은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸, 에틸, 또는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸, 에틸, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸, 이소-프로필, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸, 이소-프로필, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸 또는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸 또는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 (5- 또는 6-원)헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R은 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 (5- 또는 6-원)헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 (5-원)헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R은 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 (5-원)헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 (6-원)헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R은 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 (6-원)헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R은 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R은 페닐이고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 할로 및 메틸술포닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기(들)로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R은 페닐이고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 치환기(들)로 치환되고, 각각의 치환기는 할로 및 메틸술포닐로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R은 페닐이고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 할로로 일치환 또는 이치환된다. 또 다른 실시양태에서, R은 페닐이고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 플루오로로 일치환 또는 이치환된다. 또 다른 실시양태에서, R은 페닐이고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 클로로로 일치환 또는 이치환된다. 또 다른 실시양태에서, R은 페닐이고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 브로모로 일치환 또는 이치환된다. 또 다른 실시양태에서, R은 할로로 일치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R은 플루오로페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R은 4-플루오로페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R은 2-플루오로페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R은 클로로페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R은 4-클로로페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R은 2-클로로페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R은 브로모페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R은 4-브로모페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R은 2-브로모페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R은 페닐이고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 메틸술포닐로 일치환 또는 이치환된다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸술포닐로 일치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R은 4-메틸술포닐 페닐이다.
한 실시양태에서, R1은 (C1-C6)알킬, (C1-C4)퍼할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, (5- 또는 6-원)헤테로아릴, 페닐술파닐, 페닐술포닐, 페닐술피닐 또는 (C3-C6)시클로알킬이고, 여기서 상기 알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 페닐술파닐, 페닐술포닐, 페닐술피닐 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R1은 (C1-C6)알킬, (C1-C4)퍼할로알킬, (C1-C6)알콕시, 페닐, (5- 또는 6-원)헤테로아릴, 페닐술파닐, 페닐술포닐, 페닐술피닐 또는 (C3-C6)시클로알킬이고, 여기서 상기 알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, 페닐, 헤테로아릴, 페닐술파닐, 페닐술포닐, 페닐술피닐 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R1은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 페닐술파닐, 페닐술포닐, 페닐술피닐 또는 (C3-C6)시클로알킬이고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 페닐술파닐, 페닐술포닐, 페닐술피닐 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 (C1-C6)알킬이다. 한 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 또는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸, 이소-프로필, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸, 이소-프로필, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸 또는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸 또는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 이소-프로필 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 tert-부틸이다.
한 실시양태에서, R1은 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 이소-프로필, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 또는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸, 트리플루오로메틸, 이소-프로필, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 트리플루오로메틸, 에틸, 이소-프로필, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 트리플루오로메틸, 에틸 또는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 트리플루오로메틸, 에틸 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 트리플루오로메틸, 이소-프로필 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 트리플루오로메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 트리플루오로메틸 또는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 트리플루오로메틸 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 트리플루오로메틸이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 (C1-C6)알콕시이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메톡시 또는 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에톡시이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 비치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼할로알킬, (C1-C4)퍼할로알콕시, -NR4R5, (C5-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C4)퍼할로알킬술포닐, (C1-C4)퍼할로알킬술파닐, (C1-C6)알킬술파닐, -S(O)2-NR6R7, -S(O)2-페닐, -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C6)알킬, -C(=O)-(C5-C7)헤테로시클로알킬, -C(=O)NR4R5, -C(=O)NH-S(O)2(C1-C6), -S(=O)(=NR8)(C1-C6)알킬, 또는 -S(O)2-(C5-C7)헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 클로로, 플루오로, 브로모, 트리플루오로메틸, 메틸, tert-부틸, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸술포닐, 메틸티오, N,N-디메틸술폰아미드, 트리플루오로메틸티오, 메톡시포르밀, (메틸)옥소-λ6-술파닐리덴-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, 이미노(메틸)옥소-λ6-술파닐, 카르복실, 프로판-2-술포닐, 모르폴린-4-술포닐, 모르폴린-4-카르보닐, 모르폴리닐, (2-메톡시에틸)(메틸)아미노, N,N-디메틸카르복스아미드, 4,4-디플루오로피페리딘-1-카르보닐, 4-메틸피페라진-1-일, 피리디닐, 벤젠술포닐, 카르복스아미드, (포름아미도)프로판산, N-메탄술포닐카르복스아미드, 이미노(옥소)프로판-2-일-λ6-술파닐, N,N-디메틸-1-술폰아미드, 또는 N-메톡시-N-메틸-1-술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 비치환되거나 또는 2-클로로, 3-클로로, 4-클로로, 2,3-디클로로, 2,4-디클로로, 3,5-디클로로, 2-클로로-4-플루오로, 2-플루오로, 3-플루오로, 3-클로로-4-메탄술포닐, 4-브로모, 3-브로모-4-메톡시, 2-트리플루오로메틸, 3-트리플루오로메틸, 4-트리플루오로메틸, 3,5-비스(트리플루오로메틸), 2-메틸, 3,5-디메틸, 4-tert-부틸, 2-메톡시, 4-메톡시, 2-에톡시-4-플루오로, 3,4-디메톡시, 4-메톡시-3-메틸, 2-트리플루오로메톡시, 4-트리플루오로메톡시, 2-메틸술피닐, 4-메틸술피닐, 3-메틸술포닐, 4-메틸술포닐, 4-에탄술포닐, 4-메탄술포닐-3-메톡시, 4-메탄술포닐-3,5-디메틸, 3-플루오로-4-메톡시, 4-(트리플루오로메틸)술포닐, 4-메틸티오, 3-플루오로-4-(메틸술피닐), 3-플루오로-4-메틸술포닐, 3-메틸-4-메틸술피닐, 3-메틸-4-메틸술포닐, 3,5-디플루오로-4-메틸술포닐, 4-N,N-디메틸술폰아미드, 4-(트리플루오로메틸)티오, 4-메톡시포르밀, 4-(메틸)옥소-λ6-술파닐리덴-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, 4-[이미노(메틸)옥소-λ6-술파닐], 4-[이미노(옥소)프로판-2-일-λ6-술파닐], 4-카르복실, 4-(프로판-2-술포닐), 4-(모르폴린-4-술포닐), 4-(모르폴린-4-카르보닐), 4-메탄술포닐-3-(모르폴린-4-일), 4-메탄술포닐-3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노], 4-N,N-디메틸카르복스아미드, 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카르보닐), 3-(디메틸아미노)-4-메탄술포닐, 4-메탄술포닐-3-(4-메틸피페라진-1-일), 4-벤젠술포닐, 4-카르복스아미드, 4-(포름아미도)프로판산, 4-메탄술포닐-3-(트리플루오로메틸), 4-N-메탄술포닐카르복스아미드, 3,4-디메탄술포닐, 4-N,N-디메틸-1-술폰아미드 또는 4-N-메톡시-N-메틸-1-술폰아미드로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 (5- 또는 6-원)헤테로아릴이다. 헤테로아릴은 한 실시양태에서 비치환되거나, 또 다른 실시양태에서 일치환되거나, 추가의 실시양태에서 이치환되거나, 또는 추가의 실시양태에서 삼치환되고, 여기서 치환기(들)은 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R1은 티에닐이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 -S(O)2NHOH로 치환된 티에닐이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 피리딜이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 피리딜-N-옥시드이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 푸릴이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 -S(O)2NHOH로 치환된 푸릴이다.
한 실시양태에서, R1은 페닐술파닐, 페닐술포닐 또는 페닐술피닐이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 페닐술파닐이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 페닐술포닐이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 페닐술피닐이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 (C3-C6)시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 시클로프로필 또는 시클로부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 시클로프로필 또는 시클로펜틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 시클로프로필 또는 시클로헥실이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 시클로부틸 또는 시클로펜틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 시클로부틸 또는 시클로헥실이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 시클로프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 시클로부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 시클로펜틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 시클로헥실이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 시클로프로필, 페닐술파닐, 페닐술포닐, 페닐술피닐, 페닐, 또는 독립적으로 클로로, 플루오로, 브로모, 트리플루오로메틸, 메틸, tert-부틸, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸술포닐, 메틸티오, N,N-디메틸술폰아미드, 트리플루오로메틸티오, 메톡시포르밀, (메틸)옥소-λ6-술파닐리덴-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, 이미노(메틸)옥소-λ6-술파닐, 카르복실, 프로판-2-술포닐, 모르폴린-4-술포닐, 모르폴린-4-카르보닐, 모르폴리닐, (2-메톡시에틸)(메틸)아미노, N,N-디메틸카르복스아미드, 4,4-디플루오로피페리딘-1-카르보닐, 4-메틸피페라진-1-일, 피리디닐, 벤젠술포닐, 카르복스아미드, (포름아미도)프로판산, N-메탄술포닐카르복스아미드, 이미노(옥소)프로판-2-일-λ6-술파닐, N,N-디메틸-1-술폰아미드, 및 N-메톡시-N-메틸-1-술폰아미드로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 페닐로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸, 또는 클로로, 플루오로, 브로모, 트리플루오로메틸, 메틸, tert-부틸, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸술포닐, 메틸티오, N,N-디메틸술폰아미드, 트리플루오로메틸티오, 메톡시포르밀, (메틸)옥소-λ6-술파닐리덴-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, 이미노(메틸)옥소-λ6-술파닐, 카르복실, 프로판-2-술포닐, 모르폴린-4-술포닐, 모르폴린-4-카르보닐, 모르폴리닐, (2-메톡시에틸)(메틸)아미노, N,N-디메틸카르복스아미드, 4,4-디플루오로피페리딘-1-카르보닐, 4-메틸피페라진-1-일, 피리디닐, 벤젠술포닐, 카르복스아미드, (포름아미도)프로판산, N-메탄술포닐카르복스아미드, 이미노(옥소)프로판-2-일-λ6-술파닐, N,N-디메틸-1-술폰아미드, 및 N-메톡시-N-메틸-1-술폰아미드로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R2는 (C1-C6)알킬, -C(=O)R4, -C(=S)R4, C(=NR4)R5, -C(=NOR4)R5, (5- 또는 6-원)헤테로아릴 또는 (C6-C10)아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 헤테로아릴 및 아릴은 비치환되거나 또는 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C6)알킬, -C(=NOR4)R5, (5- 또는 6-원)헤테로아릴 또는 페닐로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 헤테로아릴 및 페닐은 비치환되거나 또는 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C6)알킬 및 -C(=NOR4)R5로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, 이소-프로필, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, 또는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸, 이소-프로필, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸, 이소-프로필, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸 또는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸 또는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 여기서 각각의 R4 및 R5는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 여기서 각각의 R4 및 R5는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 여기서 각각의 R4 및 R5는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 여기서 R4는 메틸이고 R5는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 여기서 R4는 에틸이고 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 여기서 R4는 메틸이고 R5는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 여기서 R4는 프로필이고 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 여기서 R4는 메틸이고 R5는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 여기서 R4는 부틸이고 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 여기서 R4는 에틸이고 R5는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 여기서 R4는 프로필이고 R5는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 여기서 R4는 프로필이고 R5는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 여기서 R4는 부틸이고 R5는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 여기서 R4는 페닐이고 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 여기서 R4는 페닐이고 R5는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 여기서 R4는 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐이고 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 여기서 R4는 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐이고 R5는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 벤질이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 여기서 R4는 벤질이고 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 여기서 R4는 벤질이고 R5는 에틸이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 비치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬술피닐, -C(=O)NR4R5 및 -S(O)2-NR6R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C6)알킬, -C(=NOR4)R5, 또는 페닐이고, 여기서 상기 알킬 및 페닐은 비치환되거나 또는 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C6)알킬 및 -C(=NOR4)R5로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, 에틸프로파노에이트, -(C=NOCH3)CH3, -(C=NO페닐)CH3, -(C=NO-4-브로모페닐)CH3, -(C=NO벤질)CH3, -(C=NO-(2-메틸프로필))CH3, -(C=NO에틸)CH3, -(C=NOtert-부틸)CH3, 페닐, 3-메틸페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(메틸술포닐)페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-(메틸술피닐)페닐, 3-브로모-4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-메톡시-3-메틸페닐, N,N-디메틸페닐-1-술폰아미드, N,N-디메틸페닐-1-카르복스아미드, 또는 5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸, -(C=NOCH3)CH3, 또는 페닐로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸 또는 -(C=NOCH3)CH3이다.
한 실시양태에서, R3은 (C1-C6)알킬, 페닐, -NR6R7, 및 -OR8로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R3은 (C1-C6)알킬, 페닐, -NR6R7, 및 (C1-C6)알콕시로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R3은 (C1-C6)알킬, -NR6R7, 및 (C1-C6)알콕시로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R3은 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸, 또는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸, 이소-프로필, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 에틸, 이소-프로필, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸 또는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 에틸 또는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 에틸 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 이소-프로필 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 R6 및 R7 중 적어도 1개는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 각각의 R6 및 R7은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 R6 및 R7 중 적어도 1개는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 각각의 R6 및 R7은 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 R6 및 R7 중 적어도 1개는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 각각의 R6 및 R7은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 R6 및 R7 중 적어도 1개는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 각각의 R6 및 R7은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 R6 및 R7 중 적어도 1개는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 각각의 R6 및 R7은 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 R6 및 R7 중 적어도 1개는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 각각의 R6 및 R7은 부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 (C1-C6)알콕시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메톡시 또는 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메톡시 또는 프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메톡시 또는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 에톡시 또는 프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 에톡시 또는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 프로폭시 또는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 부톡시이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 비치환되거나 또는 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 비치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸, tert-부틸, 디메틸아미노, 메톡시, 부톡시 또는 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸, 디메틸아미노, 메톡시, 또는 부톡시이다.
또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R1은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R1은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R1은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이고 R1은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R1은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된, 일치환 페닐이고 R1은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 이치환된 페닐이고, R1은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 삼치환된 페닐이고, R1은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R1은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R1은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R1은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R1은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R1은 비치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 일치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 이치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 삼치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R2는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R2는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R2는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R2는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R2는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R2는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R2는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R2는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R2는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R2는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R2는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R2는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R2는 -C(=NOR4)R5이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R2는 -C(=NOR4)R5이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R2는 -C(=NOR4)R5이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이다.
또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R2는 -C(=NOR4)R5이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R2는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R2는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R2는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R2는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R2는 -C(=NOR4)R5이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이다.
또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R3은 디메틸아미노이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이고 R2는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이고 R2는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 이소-프로필이고 R2는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 tert-부틸이고 R2는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 비치환된 페닐이고 R2는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이고 R2는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이고 R2는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 이소-프로필이고 R2는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 tert-부틸이고 R2는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 비치환된 페닐이고 R2는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이고 R2는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이고 R2는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 이소-프로필이고 R2는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 tert-부틸이고 R2는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 비치환된 페닐이고 R2는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이고 R2는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이고 R2는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 이소-프로필이고 R2는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 tert-부틸이고 R2는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 비치환된 페닐이고 R2는 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이고 R2는 -C(=NOR4)R5이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이고 R2는 -C(=NOR4)R5이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 이소-프로필이고 R2는 -C(=NOR4)R5이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 이소-프로필이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 이소-프로필이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 이소-프로필이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 tert-부틸이고 R2는 -C(=NOR4)R5이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 tert-부틸이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 tert-부틸이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 tert-부틸이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 일치환된 페닐이고, R2는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 일치환된 페닐이고, R2는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 일치환된 페닐이고, R2는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 일치환된 페닐이고, R2는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 일치환된 페닐이고, R2는 -C(=NOR4)R5이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 일치환된 페닐이고, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 일치환된 페닐이고, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 일치환된 페닐이고, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 이치환된 페닐이고, R2는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 이치환된 페닐이고, R2는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 이치환된 페닐이고, R2는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 이치환된 페닐이고, R2는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 이치환된 페닐이고, R2는 -C(=NOR4)R5이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 이치환된 페닐이고, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 이치환된 페닐이고, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 이치환된 페닐이고, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 이소-프로필이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 tert-부틸이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 비치환된 페닐이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 이소-프로필이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 tert-부틸이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 비치환된 페닐이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 이소-프로필이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 tert-부틸이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 비치환된 페닐이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 이소-프로필이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 tert-부틸이고 R3은 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 일치환된 페닐이고, R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 일치환된 페닐이고, R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 일치환된 페닐이고, R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 일치환된 페닐이고, R3은 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 이치환된 페닐이고, R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 이치환된 페닐이고, R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 이치환된 페닐이고, R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 이치환된 페닐이고, R3은 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 이소-프로필이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 tert-부틸이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 비치환된 페닐이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 이소-프로필이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 tert-부틸이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 비치환된 페닐이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 이소-프로필이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 tert-부틸이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 비치환된 페닐이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 이소-프로필이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 tert-부틸이고 R3은 tert-부톡시이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 일치환된 페닐이고, R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 일치환된 페닐이고, R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 일치환된 페닐이고, R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 일치환된 페닐이고, R3은 tert-부톡시이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 이치환된 페닐이고, R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 이치환된 페닐이고, R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 이치환된 페닐이고, R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 이치환된 페닐이고, R3은 tert-부톡시이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 이소-프로필이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 tert-부틸이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 비치환된 페닐이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 일치환된 페닐이고, R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 이치환된 페닐이고, R3은 디메틸아미노이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 tert-부톡시이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 tert-부톡시이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 디메틸아미노이다.
개시내용의 또 다른 측면은 화학식 (I')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00018
여기서,
R, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, R은 메틸이고 R2는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R2는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R2는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R2는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R2는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R2는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R2는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R2는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R2는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R2는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R2는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R2는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R2는 -C(=NOR4)R5이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R2는 -C(=NOR4)R5이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R2는 -C(=NOR4)R5이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이다.
또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R2는 -C(=NOR4)R5이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R2는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R2는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R2는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R2는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R2는 -C(=NOR4)R5이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이다.
또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R은 비치환된 페닐이고 R3은 디메틸아미노이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 tert-부톡시이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 tert-부톡시이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 디메틸아미노이다.
개시내용의 또 다른 측면은 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00019
여기서,
R2는 수소, (C1-C6)알킬, -C(=O)R4, -C(=S)R4, C(=NR4)R5, -C(=NOR4)R5, (5- 또는 6-원)헤테로아릴 및 (C6-C10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, -NR6R7, 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4, R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 O, NR9, S, CR10, 및 CR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 C(=O), C(=S), C(=NR9), 및 CR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 알킬, 아릴, 페닐, 벤질, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)퍼할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C4)퍼할로알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C6)알킬, -C(=O)NR4R5, -C(=O)-(C5-C7)헤테로시클로알킬, (C5-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C4)할로알킬술파닐, (C1-C4)퍼할로알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C3-C6)시클로알킬술포닐, (C1-C4)할로알킬술피닐, (C1-C4)할로알킬술포닐, (C1-C4)퍼할로알킬술피닐, (C1-C4)퍼할로알킬술포닐, -S(O)2-NH2, -S(O)2-NR6R7, -S(O)2-페닐, -S(O)2-(C5-C7)헤테로시클로알킬, -S(=O)(=NR8)(C1-C6)알킬, -NR4R5, N-(C1-C6)알킬아미노술포닐, 및 N,N-디(C1-C6)알킬아미노술포닐로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기(들)로 치환된다.
한 실시양태에서, R2는 (C1-C6)알킬, -C(=O)R4, -C(=S)R4, C(=NR4)R5, -C(=NOR4)R5, (5- 또는 6-원)헤테로아릴 또는 (C6-C10)아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 헤테로아릴 및 아릴은 비치환되거나 또는 화학식 (II)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C6)알킬, -C(=NOR4)R5, (5- 또는 6-원)헤테로아릴 또는 페닐로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 헤테로아릴 및 페닐은 비치환되거나 또는 화학식 (II)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C6)알킬 및 -C(=NOR4)R5로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, 이소-프로필, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, 또는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸, 이소-프로필, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸, 이소-프로필, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸 또는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸 또는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4는 메틸이고 R5는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4는 에틸이고 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4는 메틸이고 R5는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4는 프로필이고 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4는 메틸이고 R5는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4는 부틸이고 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4는 에틸이고 R5는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4는 프로필이고 R5는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4는 프로필이고 R5는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4는 부틸이고 R5는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4는 페닐이고 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4는 페닐이고 R5는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 화학식 (II)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4는 화학식 (II)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐이고 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4는 화학식 (II)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐이고 R5는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 벤질이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4는 벤질이고 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4는 벤질이고 R5는 에틸이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 비치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬술피닐, -C(=O)NR4R5 및 -S(O)2-NR6R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C6)알킬, -C(=NOR4)R5, 또는 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C6)알킬 또는 -C(=NOR4)R5이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, 에틸프로파노에이트, -(C=NOCH3)CH3, -(C=NO페닐)CH3, -(C=NO-4-브로모페닐)CH3, -(C=NO벤질)CH3, -(C=NO-(2-메틸프로필))CH3, -(C=NO에틸)CH3, -(C=NOtert-부틸)CH3, 페닐, 3-메틸페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(메틸술포닐)페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-(메틸술피닐)페닐, 3-브로모-4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-메톡시-3-메틸페닐, N,N-디메틸페닐-1-술폰아미드, N,N-디메틸페닐-1-카르복스아미드, 또는 5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸, -(C=NOCH3)CH3, 또는 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸 또는 -(C=NOCH3)CH3이다.
한 실시양태에서, R3은 (C1-C6)알킬, 페닐, -NR6R7, 또는 -OR8이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 (C1-C6)알킬, 페닐, -NR6R7, 또는 (C1-C6)알콕시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 (C1-C6)알킬, -NR6R7, 또는 (C1-C6)알콕시이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸, 또는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸, 이소-프로필, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 에틸, 이소-프로필, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸 또는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 에틸 또는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 에틸 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 이소-프로필 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 R6 및 R7 중 적어도 1개는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 각각의 R6 및 R7은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 R6 및 R7 중 적어도 1개는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 각각의 R6 및 R7은 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 R6 및 R7 중 적어도 1개는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 각각의 R6 및 R7은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 R6 및 R7 중 적어도 1개는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 각각의 R6 및 R7은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 R6 및 R7 중 적어도 1개는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 각각의 R6 및 R7은 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 R6 및 R7 중 적어도 1개는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 각각의 R6 및 R7은 부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 (C1-C6)알콕시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메톡시 또는 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메톡시 또는 프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메톡시 또는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 에톡시 또는 프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 에톡시 또는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 프로폭시 또는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 부톡시이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 비치환 또는 치환된 페닐이고, 여기서 치환기는 화학식 (II)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R3은 비치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 화학식 (II)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸, tert-부틸, 디메틸아미노, 메톡시, 부톡시 또는 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸, 디메틸아미노, 메톡시 또는 부톡시이다.
한 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 O이다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 X1 및 X2는 O이다. 또 다른 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 NR9이다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 X1 및 X2는 NR9이다. 또 다른 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 NH이다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 X1 및 X2는 NR9이고, 여기서 R9는 H이다. 또 다른 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 NR9이고, 여기서 R9는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 X1 및 X2는 NR9이고, 여기서 R9는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 NR9이고, 여기서 R9는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 X1 및 X2는 NR9이고, 여기서 R9는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 NR9이고, 여기서 R9는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 X1 및 X2는 NR9이고, 여기서 R9는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 NR9이고, 여기서 R9는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 X1 및 X2는 NR9이고, 여기서 R9는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 NR9이고, 여기서 R9는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 X1 및 X2는 NR9이고, 여기서 R9는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 CR10R11이다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 X1 및 X2는 CR10R11이다. 또 다른 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 CR10R11이고, 여기서 R10 및 R11 중 적어도 1개는 H이다. 또 다른 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 CR10R11이고, 여기서 각각의 R10 및 R11은 H이다. 또 다른 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 CR10R11이고, 여기서 R10 및 R11 중 적어도 1개는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 CR10R11이고, 여기서 각각의 R10 및 R11은 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 CR10R11이고, 여기서 R10 및 R11 중 적어도 1개는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 CR10R11이고, 여기서 각각의 R10 및 R11은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 CR10R11이고, 여기서 R10 및 R11 중 적어도 1개는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 CR10R11이고, 여기서 각각의 R10 및 R11은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 CR10R11이고, 여기서 R10 및 R11 중 적어도 1개는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 CR10R11이고, 여기서 각각의 R10 및 R11은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 CR10R11이고, 여기서 R10 및 R11 중 적어도 1개는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 CR10R11이고, 여기서 각각의 R10 및 R11은 tert-부틸이다.
한 실시양태에서, Y는 C(=O)이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 C(=S)이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 C(=NR9)이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 C(=NR9)이고, 여기서 R9는 H이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 C(=NR9)이고, 여기서 R9는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 C(=NR9)이고, 여기서 R9는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 CR10R11이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 CR10R11이고, 여기서 R10 및 R11 중 적어도 1개는 H이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 CR10R11이고, 여기서 각각의 R10 및 R11은 H이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 CR10R11이고, 여기서 R10 및 R11 중 적어도 1개는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 CR10R11이고, 여기서 각각의 R10 및 R11은 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 CR10R11이고, 여기서 R10 및 R11 중 적어도 1개는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 CR10R11이고, 여기서 각각의 R10 및 R11은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 CR10R11이고, 여기서 R10 및 R11 중 적어도 1개는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 CR10R11이고, 여기서 각각의 R10 및 R11은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 CR10R11이고, 여기서 R10 및 R11 중 적어도 1개는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 CR10R11이고, 여기서 각각의 R10 및 R11은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 CR10R11이고, 여기서 R10 및 R11 중 적어도 1개는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 CR10R11이고, 여기서 각각의 R10 및 R11은 tert-부틸이다.
한 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 O이고 Y는 CR10R11이다. 또 다른 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 O이고 Y는 CR10R11이고, 여기서 R10 및 R11 중 적어도 1개는 H이다. 또 다른 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 O이고 Y는 CR10R11이고, 여기서 각각의 R10 및 R11은 H이다. 또 다른 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 O이고 Y는 CR10R11이고, 여기서 R10 및 R11 중 적어도 1개는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 O이고 Y는 CR10R11이고, 여기서 각각의 R10 및 R11은 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 O이고 Y는 CR10R11이고, 여기서 R10 및 R11 중 적어도 1개는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 O이고 Y는 CR10R11이고, 여기서 각각의 R10 및 R11은 메틸이다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 X1 및 X2는 O이고 Y는 CR10R11이다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 X1 및 X2는 O이고 Y는 CR10R11이고, 여기서 R10 및 R11 중 적어도 1개는 H이다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 X1 및 X2는 O이고 Y는 CR10R11이고, 여기서 각각의 R10 및 R11은 H이다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 X1 및 X2는 O이고 Y는 CR10R11이고, 여기서 R10 및 R11 중 적어도 1개는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 X1 및 X2는 O이고 Y는 CR10R11이고, 여기서 각각의 R10 및 R11은 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 X1 및 X2는 O이고 Y는 CR10R11이고, 여기서 R10 및 R11 중 적어도 1개는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 X1 및 X2는 O이고 Y는 CR10R11이고, 여기서 각각의 R10 및 R11은 메틸이다.
또 다른 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 NR9이고 Y는 C(=O)이다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 X1 및 X2는 NR9이고 Y는 C(=O)이다. 또 다른 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 NH이고 Y는 C(=O)이다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 X1 및 X2는 NH이고 Y는 C(=O)이다. 또 다른 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 N(C1-C6)알킬이고 Y는 C(=O)이다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 X1 및 X2는 N(C1-C6)알킬이고 Y는 C(=O)이다. 또 다른 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 N-CH3이고 Y는 C(=O)이다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 X1 및 X2는 N-CH3이고 Y는 C(=O)이다. 또 다른 실시양태에서, X1 및 X2 중 적어도 1개는 CR10R11이고 Y는 C(=O)이다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 X1 및 X2는 CR10R11이고 Y는 C(=O)이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 tert-부톡시이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 tert-부톡시이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 디메틸아미노이다.
개시내용의 또 다른 측면은 화학식 (II')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00020
여기서,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 화학식 (II)의 화합물과 관련하여 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 tert-부톡시이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 tert-부톡시이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 디메틸아미노이다.
개시내용의 또 다른 측면은 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00021
여기서,
R2는 수소, (C1-C6)알킬, -C(=O)R4, -C(=S)R4, C(=NR4)R5, -C(=NOR4)R5, (5- 또는 6-원)헤테로아릴 및 (C6-C10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, -NR6R7, 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4, R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 C(=O), C(=S), C(=NR9), 및 CR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 아릴, 페닐, 벤질, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)퍼할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C4)퍼할로알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C6)알킬, -C(=O)NR4R5, -C(=O)-(C5-C7)헤테로시클로알킬, (C5-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C4)할로알킬술파닐, (C1-C4)퍼할로알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C3-C6)시클로알킬술포닐, (C1-C4)할로알킬술피닐, (C1-C4)할로알킬술포닐, (C1-C4)퍼할로알킬술피닐, (C1-C4)퍼할로알킬술포닐, -S(O)2-NH2, -S(O)2-NR6R7, -S(O)2-페닐, -S(O)2-(C5-C7)헤테로시클로알킬, -S(=O)(=NR8)(C1-C6)알킬, -NR4R5, N-(C1-C6)알킬아미노술포닐, 및 N,N-디(C1-C6)알킬아미노술포닐로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기(들)로 치환된다.
한 실시양태에서, R2는 (C1-C6)알킬, -C(=O)R4, -C(=S)R4, C(=NR4)R5, -C(=NOR4)R5, (5- 또는 6-원)헤테로아릴 또는 (C6-C10)아릴이고, 여기서 상기 알킬, 헤테로아릴 및 아릴은 비치환되거나 또는 화학식 (III)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C6)알킬, -C(=NOR4)R5, (5- 또는 6-원)헤테로아릴 또는 페닐이고, 여기서 상기 알킬, 헤테로아릴 및 페닐은 비치환되거나 또는 화학식 (III)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C6)알킬 또는 -C(=NOR4)R5이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, 이소-프로필, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, 또는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸, 이소-프로필, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸, 이소-프로필, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸 또는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸 또는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4는 메틸이고 R5는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4는 에틸이고 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4는 메틸이고 R5는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4는 프로필이고 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4는 메틸이고 R5는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4는 부틸이고 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4는 에틸이고 R5는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4는 프로필이고 R5는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4는 프로필이고 R5는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4는 부틸이고 R5는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4는 페닐이고 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4는 페닐이고 R5는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 화학식 (III)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 여기서 R4는 화학식 (III)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐이고 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4는 화학식 (III)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐이고 R5는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 벤질이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4는 벤질이고 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4는 벤질이고 R5는 에틸이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 비치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬술피닐, -C(=O)NR4R5 및 -S(O)2-NR6R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C6)알킬, -C(=NOR4)R5, 또는 페닐이고, 여기서 상기 알킬 및 페닐은 비치환되거나 또는 화학식 (III)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 치환기로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C6)알킬 또는 -C(=NOR4)R5이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, 에틸프로파노에이트, -(C=NOCH3)CH3, -(C=NO페닐)CH3, -(C=NO-4-브로모페닐)CH3, -(C=NO벤질)CH3, -(C=NO-(2-메틸프로필))CH3, -(C=NO에틸)CH3, -(C=NOtert-부틸)CH3, 페닐, 3-메틸페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(메틸술포닐)페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-(메틸술피닐)페닐, 3-브로모-4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-메톡시-3-메틸페닐, N,N-디메틸페닐-1-술폰아미드, N,N-디메틸페닐-1-카르복스아미드, 또는 5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸, -(C=NOCH3)CH3, 또는 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸 또는 -(C=NOCH3)CH3이다.
한 실시양태에서, R3은 (C1-C6)알킬, 페닐, -NR6R7, 또는 -OR8이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 (C1-C6)알킬, 페닐, -NR6R7, 또는 (C1-C6)알콕시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 (C1-C6)알킬, -NR6R7, 또는 (C1-C6)알콕시이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸, 또는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸, 이소-프로필, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 에틸, 이소-프로필, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸 또는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 에틸 또는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 에틸 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 이소-프로필 또는 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 R6 및 R7 중 적어도 1개는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 각각의 R6 및 R7은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 R6 및 R7 중 적어도 1개는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 각각의 R6 및 R7은 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 R6 및 R7 중 적어도 1개는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 각각의 R6 및 R7은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 R6 및 R7 중 적어도 1개는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 각각의 R6 및 R7은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 R6 및 R7 중 적어도 1개는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 각각의 R6 및 R7은 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 R6 및 R7 중 적어도 1개는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NR6R7이고, 여기서 각각의 R6 및 R7은 부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 (C1-C6)알콕시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메톡시 또는 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메톡시 또는 프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메톡시 또는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 에톡시 또는 프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 에톡시 또는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 프로폭시 또는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 부톡시이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 비치환 또는 치환된 페닐이고, 여기서 치환기는 화학식 (III)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R3은 비치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 화학식 (III)의 화합물과 관련하여 상기 개시된 치환기로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸, tert-부틸, 디메틸아미노, 메톡시, 부톡시 또는 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸, 디메틸아미노, 메톡시 또는 부톡시이다.
한 실시양태에서, Y는 C(=O)이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 C(=S)이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 C(=NR9)이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 C(=NR9)이고, 여기서 R9는 H이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 C(=NR9)이고, 여기서 R9는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 C(=NR9)이고, 여기서 R9는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 CR10R11이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 CR10R11이고, 여기서 R10 및 R11 중 적어도 1개는 H이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 CR10R11이고, 여기서 각각의 R10 및 R11은 H이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 CR10R11이고, 여기서 R10 및 R11 중 적어도 1개는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 CR10R11이고, 여기서 각각의 R10 및 R11은 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 CR10R11이고, 여기서 R10 및 R11 중 적어도 1개는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 CR10R11이고, 여기서 각각의 R10 및 R11은 메틸이다.
한 실시양태에서, Z는 O이다. 또 다른 실시양태에서, Z는 S이다.
한 실시양태에서, Y는 C(=O)이고 Z는 O이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 C(=O)이고 Z는 S이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 C(=S)이고 Z는 O이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 C(=S)이고 Z는 S이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 C(=NR9)이고 Z는 O이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 C(=NR9)이고 Z는 S이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 C(=NR9)이고, 여기서 R9는 H이고 Z는 O이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 C(=NR9)이고, 여기서 R9는 H이고 Z는 S이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 C(=NR9)이고, 여기서 R9는 (C1-C6)알킬이고 Z는 O이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 C(=NR9)이고, 여기서 R9는 (C1-C6)알킬이고 Z는 S이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 C(=NR9)이고, 여기서 R9는 메틸이고 Z는 O이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 C(=NR9)이고, 여기서 R9는 메틸이고 Z는 S이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 tert-부톡시이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 tert-부톡시이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 디메틸아미노이다.
개시내용의 또 다른 측면은 화학식 (III')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00022
여기서,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R9는 화학식 (III)의 화합물과 관련하여 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 tert-부톡시이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 tert-부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 tert-부톡시이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 에틸이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 이소-프로필이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고 R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸이고, R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 각각의 R4 및 R5는 메틸이고, R3은 디메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(=NOR4)R5이고, 여기서 R4 및 R5 중 1개는 메틸이고 다른 것은 에틸이고, R3은 디메틸아미노이다.
표 1은 본 개시내용의 대표적인 화합물을 제공한다.
표 1.
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
니트록실 공여 능력의 측정
화합물은 상용 실험에 의해 니트록실 공여에 대해 용이하게 시험된다. 니트록실이 공여되는지를 직접적으로 측정하는 것은 전형적으로 실시가능하지 않지만, 여러 분석적 접근법은 화합물이 니트록실을 공여하는지를 결정하는 데 적합한 것으로 받아들여진다. 예를 들어, 시험 화합물을 밀봉된 용기 내의 용액, 예를 들어 포스페이트 완충 염수 ("PBS") 또는 약 7.4의 pH의 포스페이트 완충 용액에 넣을 수 있다. 해리를 위한 충분한 시간, 예컨대 수분 내지 수시간이 경과한 후에, 헤드스페이스 기체를 회수하고, 예컨대 기체 크로마토그래피 및/또는 질량 분광측정법에 의해 분석하여 그의 조성을 결정한다. 기체 N2O가 형성된 경우 (HNO 이량체화에 의해 발생함), 시험은 니트록실 공여에 대해 양성이고 시험 화합물은 니트록실 공여자인 것으로 간주된다.
원하는 경우에, 니트록실 공여는 또한 시험 화합물을 메트미오글로빈 ("Mb3+")에 노출시킴으로써 검출될 수 있다. 문헌 [Bazylinski et al., J. Amer. Chem. Soc. 107(26):7982-7986 (1985)]을 참조한다. 니트록실은 Mb3+와 반응하여 Mb2+-NO 착물을 형성하며, 이는 자외선/가시광선 스펙트럼의 변화에 의해 또는 전자 상자성 공명 ("EPR")에 의해 검출될 수 있다. Mb2+-NO 착물은 약 2의 g-값을 중심으로 하는 EPR 신호를 갖는다. 한편, 산화질소는 Mb3+와 반응하여, 존재하더라도 무시할 만한 EPR 신호를 갖는 Mb3+-NO 착물을 형성한다. 따라서, 화합물이 Mb3+와 반응하여 통상적인 방법, 예컨대 자외선/가시광선 또는 EPR에 의해 검출가능한 착물을 형성하는 경우, 시험은 니트록실 공여에 대해 양성이다.
니트록실 공여 능력의 수준은 화합물의 이론적 화학량론적 최대값의 백분율로 나타낼 수 있다. "상당 수준의 니트록실"을 공여하는 화합물은, 다양한 실시양태에서, 그의 이론적 최대량의 니트록실의 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 95% 이상을 공여하는 화합물을 의미한다. 특정한 실시양태에서, 화합물은 그의 이론적 최대량의 니트록실의 약 70% 내지 약 90%를 공여한다. 특정한 실시양태에서, 화합물은 그의 이론적 최대량의 니트록실의 약 85% 내지 약 95%를 공여한다. 특정한 실시양태에서, 화합물은 그의 이론적 최대량의 니트록실의 약 90% 내지 약 95%를 공여한다. 그의 이론적 최대량의 니트록실의 약 40% 미만 또는 약 50% 미만을 공여하는 화합물은 여전히 니트록실 공여자이고, 개시된 방법에 사용될 수 있다. 그의 이론적 양의 니트록실의 약 50% 미만을 공여하는 화합물은 개시된 방법에 사용될 수 있으나, 더 높은 수준의 니트록실을 공여하는 화합물에 비해 보다 더 높은 투여 수준을 필요로 할 수 있다.
니트록실 공여를 시험하는 것은 생리학상 적절한 pH에서 수행될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 생리학적 pH (즉, 약 7.4의 pH) 및 생리학적 온도 (즉, 약 37℃의 온도) (합쳐서, "생리학적 조건")에서 니트록실을 공여할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 생리학적 조건 하에 그의 이론적 최대량 (즉, 100%)의 니트록실의 약 40% 이상을 공여할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 생리학적 조건 하에 그의 이론적 최대량의 니트록실의 약 50% 이상을 공여할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 생리학적 조건 하에 그의 이론적 최대량의 니트록실의 약 60% 이상을 공여할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 생리학적 조건 하에 그의 이론적 최대량의 니트록실의 약 70% 이상을 공여할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 생리학적 조건 하에 그의 이론적 최대량의 니트록실의 약 80% 이상을 공여할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 생리학적 조건 하에 그의 이론적 최대량의 니트록실의 약 90% 이상을 공여할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한, 니트록실 공여의 양이 산화질소 공여의 양을 초과하는 한 제한된 양의 산화질소를 공여할 수 있음이 이해될 것이다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 생리학적 조건 하에 산화질소의 약 25 몰% 이하를 공여할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 생리학적 조건 하에 산화질소의 약 20 몰% 이하를 공여할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 생리학적 조건 하에 산화질소의 약 15 몰% 이하를 공여할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 생리학적 조건 하에 산화질소의 약 10 몰% 이하를 공여할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 생리학적 조건 하에 산화질소의 약 5 몰% 이하를 공여할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 생리학적 조건 하에 산화질소의 약 2 몰% 이하를 공여할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 생리학적 조건 하에 산화질소의 유의하지 않은 양 (예를 들어, 약 1 몰% 이하)을 공여할 수 있다.
제약 조성물 및 투여
본 개시내용은 또한 화학식 (I), (II), (III), (I'), (II'), (III')의 적어도 1종의 화합물 또는 표 1로부터의 화합물 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 포괄한다. 제약상 허용되는 부형제의 예는 상기 기재된 것들, 예컨대 담체, 표면 활성제, 증점제 또는 유화제, 고체 결합제, 분산 또는 현탁 보조제, 가용화제, 착색제, 향미제, 코팅, 붕해제, 윤활제, 감미제, 보존제, 등장화제, 및 그의 임의의 조합을 포함한다. 제약상 허용되는 부형제의 선택 및 사용은, 예를 들어, 문헌 [Troy, Ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2005]에 교시되어 있다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제는 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스, 또는 그의 임의의 혼합물로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제는 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 또는 그의 임의의 혼합물로부터 선택된다. 다양한, 예를 들어 과립화된, 체질된, 분쇄된, 분무 건조된, 및 무수 형태의 범위에서 이용가능한, 갈락토스 및 글루코스의 자연-발생 디사카라이드인 락토스는 의학적 및 제약 용도를 위해 널리 허용된 부형제이다. 문헌 [Reilly, "Pharmaceutical Necessities," pp. 1015-1050 in Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, ed., 20th ed., Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000)]. 미세결정질 셀룰로스는 상이한 필요에 이용가능한 등급의 다양성, 및 예를 들어 벌킹제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제 및/또는 안정성 증진제로서 다양한 기능적 요건을 지원하는 그의 물리적 특성 때문에 가장 유용한 부형제인 것으로 개시되어 있다. 문헌 [Baboota et al., "Microcrystalline cellulose as a versatile excipient in drug research," J. Young Pharmacists 1:6-12 (2009)]. 크로스카르멜로스는 내부 가교된 카르복시메틸셀룰로스이고; 크로스카르멜로스 소듐은 내부 가교된, 적어도 부분적으로 O-(카르복시메틸화) 셀룰로스의 나트륨 염이다. 이 부형제의 어느 한 형태는 가교에 기인하는 감소된 수용해도를 가지며, 따라서 특히 증진된 용해 특징을 제공한다. 문헌 [Boylan et al., pp. 2623-2624 in Encyclopedia of Pharmaceut. Technol. (1st ed., Marcel Dekker, New York, 1988)].
제약 조성물은 고체 또는 액체 형태로의 투여를 위해 제제화되며, 하기에 적합한 것들을 포함할 수 있다: (1) 예를 들어, 드렌치 (예를 들어, 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제 (예를 들어, 협측, 설하 및 전신 흡수에 표적화된 것들), 캡플릿, 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 구강 스프레이, 트로키, 로젠지, 펠릿, 시럽, 현탁액, 엘릭시르, 액체, 에멀젼 및 마이크로에멀젼으로서의 경구 투여; 또는 (2) 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액으로서의, 예를 들어 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여. 제약 조성물은 즉각, 지속 또는 제어 방출을 위한 것일 수 있다.
하나의 특정한 실시양태에서, 제약 조성물은 정맥내 투여를 위해 제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 연속 주입에 의한 정맥내 투여를 위해 제제화된다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여를 위해 제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여를 위해 액체 투여 형태로서 제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여를 위해 고체 투여 형태로 제제화된다. 제약 조성물이 경구 액체 또는 고체 투여 형태로서 제제화되는 특정한 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 300 ("PEG300"), 폴리에틸렌 글리콜 400 ("PEG400"), 및 그의 혼합물은 부형제로서 작용할 수 있다.
제약 조성물은 임의의 적절한 단위 투여 형태, 예컨대 캡슐, 사쉐, 정제, 분말, 과립, 용액, 수성 액체 중의 현탁액, 비-수성 액체 중의 현탁액, 수중유 액체 에멀젼, 유중수 액체 에멀젼, 리포솜 또는 볼루스로서 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 정제로서 제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 캡슐로서 제제화된다.
정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면-활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 자유-유동 형태 예컨대 분말 또는 과립의 치료제 또는 작용제를 적합한 기계에서 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링될 수 있고, 그 안의 활성 성분의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 제약 활성 성분, 예컨대 본원의 치료제 및 관련 기술분야에 공지된 다른 화합물의 이러한 느린 또는 제어 방출 조성물을 제제화하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고 허여된 미국 특허에 개시되어 있으며, 그 중 일부는 미국 특허 번호 4,369,174, 4,842,866, 및 그 안에 인용된 참고문헌을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 코팅은 장으로의 화합물의 전달에 사용될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,638,534, 5,217,720, 6,569,457, 및 그 안에 인용된 참고문헌 참조). 통상의 기술자는 정제 이외에, 다른 투여 형태가 활성 성분의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있음을 인식할 것이다. 이러한 투여 형태는 캡슐, 과립 및 겔-캡을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
국소 투여에 적합한 제약 조성물은 비제한적으로, 향미 베이스, 예컨대 수크로스, 아카시아 및 트라가칸트 중 성분을 포함하는 로젠지; 및 향미 베이스 또는 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 중 활성 성분을 포함하는 파스틸을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 제약 조성물의 다양한 실시양태는 비제한적으로, 예를 들어 의도된 수용자의 혈액과 등장성인 제제가 되도록 하는 항산화제, 완충제, 정박테리아제 및 용질을 각각 함유하는 수성 멸균 주사 용액 또는 비-수성 멸균 주사 용액; 및 예를 들어 현탁화제 및 증점제를 각각 함유하는 수성 멸균 현탁액 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제제는 단일-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 또는 바이알에 제공될 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예컨대 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동 건조 (동결건조) 조건에서 저장될 수 있다.
비경구로 투여되는 제약 조성물은 산성, 중성 또는 염기성 용액으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 4 내지 약 5의 pH, 예를 들어 약 4, 약 4.5, 약 4.8, 또는 약 5 (그 사이의 값 포함)의 pH를 갖는 산성 용액으로 제제화된다. 약 4의 pH가 일반적으로 니트록실 공여 조성물을 제제화하여 화합물의 적절한 안정성을 달성하는 데 최적인 것으로 여겨지지만, 이러한 산성 조건 하의 제제화는 잠재적으로 비경구 투여 후에 정맥 자극을 유발하거나 악화시킬 수 있음이 발견되었다. 자극의 양은 덜 산성이거나 또는 심지어 중성인 용액에서 제약 조성물을 제제화함으로써 약화될 수 있다. 따라서, 특정한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 5 내지 약 6.2의 pH (예를 들어, 약 5, 약 5.5, 약 5.8, 약 6, 또는 약 6.2 (그 사이의 값 포함)의 pH)에서 비경구 용도를 위해 제제화된다.
화합물 또는 제약 조성물의 사용 방법
한 측면에서, 본 개시내용은 생체내 니트록실 수준의 증가를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 생체내 니트록실 수준을 증가시키는 방법을 제공한다. 다양한 실시양태에서, 환자는 니트록실 요법에 반응성인 상태를 갖거나, 갖는 것으로 추측되거나, 또는 갖거나 발생할 위험이 있다.
특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 상태를 치료하거나, 예방하거나, 또는 그의 발병 및/또는 발생을 지연시키는 방법을 제공하며, 환자 (이러한 치료, 예방 또는 지연을 필요로 하는 것으로 확인된 환자 포함)에게 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 그를 필요로 하는 환자를 확인하는 것은 의사, 임상 직원, 응급 대응 요원 또는 다른 건강 관리 전문가의 판단에 의할 수 있고, 주관적 (예를 들어, 의견) 또는 객관적 (예를 들어, 시험 또는 진단 방법에 의해 측정가능한 것)일 수 있다.
본원에 개시된 방법에 의해 포괄되는 특정한 상태는 비제한적으로 심혈관 질환, 허혈/재관류 손상 및 폐고혈압을 포함한다.
심혈관 질환
한 실시양태에서, 본 개시내용은 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 화합물 및 조성물로 유용하게 치료될 수 있는 심혈관 질환 및 증상의 예는 니트록실 요법에 반응성인 심혈관 질환, 관상 동맥 폐쇄, 관상 동맥 질환 ("CAD"), 협심증, 심장 발작, 심근경색, 고혈압, 허혈성 심근병증 및 경색, 폐 울혈, 폐 부종, 심장 섬유증, 심장 판막 질환(valvular heart disease), 심막 질환, 순환성 울혈성 상태, 말초 부종, 복수, 샤가스병, 심실 비대, 심장 판막 질환(heart valve disease), 심부전, 확장기 심부전, 수축기 심부전, 울혈성 심부전, 급성 울혈성 심부전, 급성 대상부전성 심부전, 및 심장 비대를 포함한다.
심부전
본 개시내용의 화합물 및 제약 조성물은 심부전을 앓고 있는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 심부전은 본원에 개시된 심부전 중 어느 것을 포함한 임의의 유형 또는 형태일 수 있다. 심부전의 비제한적 예는 초기 단계 심부전, 부류 I, II, III 및 IV 심부전, 급성 심부전, 울혈성 심부전 ("CHF") 및 급성 CHF를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 및 제약 조성물은 급성 대상부전성 심부전을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물 및 제약 조성물이 심부전을 앓고 있는 환자를 치료하는데 사용되는 실시양태에서, 심부전을 치료하는 또 다른 활성제가 또한 투여될 수 있다. 하나의 이러한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 양성 수축촉진제 예컨대 베타-효능제와 함께 투여될 수 있다. 베타-효능제의 예는 비제한적으로 도파민, 도부타민, 이소프로테레놀, 이러한 화합물의 유사체 및 이러한 화합물의 유도체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 베타-아드레날린성 수용체 길항제 (또한 본원에서 베타-길항제 또는 베타-차단제로도 지칭됨)와 함께 투여될 수 있다. 베타-길항제의 예는 비제한적으로 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 비소프롤롤, 부신돌롤 및 카르베딜롤을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 생체내 니트록실 수준의 조정을 필요로 하는 환자에게 제약 제제로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물을 포함하는 제약 제제는 환자에게 정맥내로 투여될 수 있다.
허혈/재관류 손상
또 다른 실시양태에서, 개시된 대상은 허혈/재관류 손상의 치료, 예방 또는 그의 발병 및/또는 발생의 지연을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 허혈/재관류 손상을 치료하거나, 예방하거나, 또는 그의 발병 및/또는 발생을 지연시키는 방법을 제공한다.
특정한 실시양태에서, 방법은 허혈/재관류 손상을 예방하기 위한 것이다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 허혈의 발병 전에 투여된다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 심근 허혈이 발생할 수 있는 절차, 예를 들어 혈관성형술 또는 수술 예컨대 관상 동맥 우회로 이식 수술 전에 투여된다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 허혈 후 재관류 전에 투여된다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 허혈 및 재관류 후에 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 허혈성 사건에 대한 위험이 있는 환자에게 투여될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 향후 허혈성 사건에 대한 위험이 있으나, 현재 허혈의 증거를 갖지는 않는 환자에게 투여된다. 환자가 허혈성 사건에 대한 위험이 있는지의 결정은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예컨대 환자 또는 환자의 의료 병력을 검사함으로써 수행될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 환자는 선행 허혈성 사건을 갖는다. 따라서, 환자는 최초 또는 후속 허혈성 사건의 위험이 있을 수 있다. 허혈성 사건에 대한 위험이 있는 환자의 예는 알려져 있는 고콜레스테롤혈증, 허혈과 연관된 EKG 변화 (예를 들어, 적절한 임상 상황에서 최고조의 또는 역전된 T-파 또는 ST 분절 상승 또는 하강), 활성 허혈과 연관되지 않은 비정상적 EKG, 상승된 CKMB, 허혈의 임상 증거 (예를 들어, 으스러지는 듯한 흉골-하 흉통 또는 팔 통증, 숨가쁨 및/또는 발한), 심근경색 ("MI")의 선행 병력, 상승된 혈청 콜레스테롤, 좌식 생활방식, 부분적 관상 동맥 폐쇄의 혈관조영 증거, 심근 손상의 심장초음파 증거, 또는 향후 허혈성 사건에 대한 위험의 임의의 다른 증거를 갖는 환자를 포함한다. 허혈성 사건의 예는 비제한적으로 MI 및 신경혈관 허혈, 예컨대 뇌혈관 사고 ("CVA")를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 치료의 대상은 이식될 기관이다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 이식 수용자에서의 기관의 재관류 전에 투여될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은, 예를 들어 기관 제거 방법에 사용되는 관류 캐뉼라를 통한 공여자로부터의 기관의 제거 전에 투여될 수 있다. 기관 공여자가 생체 공여자, 예를 들어 신장 공여자인 경우, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 기관 공여자에게 투여될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 화합물 또는 제약 조성물을 포함하는 용액에 기관을 저장함으로써 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 기관 보존 용액, 예컨대 위스콘신 대학교 "UW" 용액 중에 포함될 수 있으며, 이는 에틸렌 글리콜, 에틸렌 클로로히드린 및 아세톤을 실질적으로 함유하지 않는 히드록시에틸 전분을 포함하는 용액이다 (미국 특허 번호 4,798,824 참조). 특정한 실시양태에서, 투여된 본 개시내용의 제약 조성물은 이식된 기관의 수용자에서의 재관류 시에 기관의 조직에 대한 허혈/재관류 손상이 감소되게 한다. 특정한 실시양태에서, 방법은 위험이 있는 조직에서의 조직 괴사 (경색의 크기)를 감소시킨다.
허혈/재관류 손상은 심근의 조직 이외의 조직을 손상시킬 수 있고, 개시된 대상은 이러한 손상을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 허혈/재관류 손상은 비-심근증이다. 특정한 실시양태에서, 방법은 뇌, 간, 장(gut), 신장, 장(bowel), 또는 심근 이외의 신체의 임의의 부분의 조직에서의 허혈/재관류로부터의 손상을 감소시킨다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 이러한 손상에 대한 위험이 있다. 비-심근 허혈에 대한 위험이 있는 사람을 선택하는 것은 심근 허혈에 대한 위험을 평가하는 데 사용되는 지시자의 결정을 포함할 수 있다. 그러나, 다른 인자가 다른 조직에서의 허혈/재관류에 대한 위험을 지시할 수 있다. 예를 들어, 수술 환자는 종종 수술 관련 허혈을 경험한다. 따라서, 수술이 예정된 환자는 허혈성 사건에 대한 위험이 있는 것으로 간주될 수 있다. 졸중에 대한 하기 위험 인자 (또는 이들 위험 인자의 하위세트)는 뇌 조직의 허혈에 대한 환자의 위험을 입증할 수 있다: 고혈압, 흡연, 경동맥 협착, 신체적 무활동, 당뇨병, 고지혈증, 일과성 허혈 발작, 심방 세동, CAD, CHF, 과거 MI, 벽성 혈전증을 동반한 좌심실 기능장애, 및 승모판 협착. 문헌 [Ingall, Postgrad. Med. 107(6):34-50 (2000)]. 추가로, 고령자에서의 비치료된 감염성 설사의 합병증은 심근, 신장, 뇌혈관 및 장(intestinal) 허혈을 포함할 수 있다. 문헌 [Slotwiner-Nie et al., Gastroenterol. Clin. N. Amer. 30(3):625-635 (2001)]. 대안적으로, 환자는 허혈성 장(bowel), 신장 및/또는 간 질환에 대한 위험 인자에 기초하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 치료는 저혈압성 에피소드 (예컨대 외과적 혈액 손실)의 위험이 있는 고령 환자에서 개시될 것이다. 따라서, 이러한 적응증을 나타내는 환자는 허혈성 사건에 대한 위험이 있는 것으로 여겨질 것이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 본원에 열거된 상태 중 임의의 1종 이상, 예컨대 당뇨병 및 고혈압을 갖는다. 허혈을 일으킬 수 있는 다른 상태, 예컨대 뇌 동정맥 기형은 허혈성 사건에 대한 환자의 위험을 입증할 수 있다.
폐고혈압
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 폐고혈압의 발병 및/또는 발생을 예방 또는 지연시키는 데 사용될 수 있다. 하나의 이러한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 폐동맥 고혈압 ("PAH")의 발병 및/또는 발생을 예방 또는 지연시키는 데 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 개시된 대상은 평균 폐동맥압 ("MPAP")의 감소를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 평균 폐동맥압 ("MPAP")을 감소시키는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, MPAP는 최대 약 50%만큼 감소된다. 또 다른 실시양태에서, MPAP는 최대 약 25%만큼 감소된다. 또 다른 실시양태에서, MPAP는 최대 약 20%만큼 감소된다. 또 다른 실시양태에서, MPAP는 최대 약 15%만큼 감소된다. 또 다른 실시양태에서, MPAP는 최대 10%만큼 감소된다. 또 다른 실시양태에서, MPAP는 최대 약 5%만큼 감소된다. 또 다른 실시양태에서, MPAP는 약 12 mmHg 내지 약 16 mmHg가 되도록 감소된다. 또 다른 실시양태에서, MPAP는 약 15 mmHg가 되도록 감소된다.
투여 방식, 요법 및 용량 수준
본 개시내용의 화합물 및 제약 조성물은 비경구 (예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내 또는 피내) 투여를 통해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 또는 제약 조성물은 정맥내 주입에 의해 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 및 제약 조성물은 경구 투여에 의해 투여될 수 있다.
본 개시내용의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 투여되는 경우에, 투여량은 활성 제약 성분의 양, 즉, 제약 조성물 중에 존재하는 본 개시내용의 화합물(들)의 양에 기초하여 나타내어진다.
다양한 경구 투여 실시양태를 포함한 다양한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 중량-기반 1일 투여 요법에 따라, 단일 1일 용량 ("QD")으로서, 또는 예를 들어 1일 2회 ("BID"), 1일 3회 ("TID"), 또는 1일 4회 ("QID") 투여되는 다중 분할 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 적어도 약 0.5 mg/kg/d, 적어도 약 0.75 mg/kg/d, 적어도 약 1.0 mg/kg/d, 적어도 약 1.5 mg/kg/d, 적어도 약 2 mg/kg/d, 적어도 약 2.5 mg/kg/d, 적어도 약 3 mg/kg/d, 적어도 약 4 mg/kg/d, 적어도 약 5 mg/kg/d, 적어도 약 7.5 mg/kg/d, 적어도 약 10 mg/kg/d, 적어도 약 12.5 mg/kg/d, 적어도 약 15 mg/kg/d, 적어도 약 17.5 mg/kg/d, 적어도 약 20 mg/kg/d, 적어도 약 25 mg/kg/d, 적어도 약 30 mg/kg/d, 적어도 약 35 mg/kg/d, 적어도 약 40 mg/kg/d, 적어도 약 45 mg/kg/d, 적어도 약 50 mg/kg/d, 적어도 약 60 mg/kg/d, 적어도 약 70 mg/kg/d, 적어도 약 80 mg/kg/d, 적어도 약 90 mg/kg/d 또는 적어도 약 100 mg/kg/d의 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 약 100 mg/kg/d 이하, 약 100 mg/kg/d 이하, 약 90 mg/kg/d 이하, 약 80 mg/kg/d 이하, 약 80 mg/kg/d 이하, 약 75 mg/kg/d 이하, 약 70 mg/kg/d 이하, 약 60 mg/kg/d 이하, 약 50 mg/kg/d 이하, 약 45 mg/kg/d 이하, 약 40 mg/kg/d 이하, 약 35 mg/kg/d 이하, 약 30 mg/kg/d 이하의 용량으로 투여된다.
다양한 실시양태에서, 용량은 약 0.001 mg/kg/d 내지 약 10,000 mg/kg/d이다. 특정 실시양태에서, 용량은 약 0.01 mg/kg/d 내지 약 1,000 mg/kg/d이다. 특정 실시양태에서, 용량은 약 0.01 mg/kg/d 내지 약 100 mg/kg/d이다. 특정 실시양태에서, 용량은 약 0.01 mg/kg/d 내지 약 10 mg/kg/d이다. 특정 실시양태에서, 용량은 약 0.1 mg/kg/d 내지 약 1 mg/kg/d이다. 특정 실시양태에서, 용량은 약 1 g/kg/d 미만이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 범위의 하한이 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 90 mg/kg/일 중 임의의 양이고, 범위의 상한이 약 1 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일 중 임의의 양인 용량 범위 (예를 들어, 하나의 실시양태 시리즈에서는 약 0.5 mg/kg/일 내지 약 2 mg/kg/일, 및 또 다른 실시양태 시리즈에서는 약 5 mg/kg/일 내지 약 20 mg/kg/일)로 투여된다.
특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 약 3 내지 약 30 mg/kg의 용량 범위로 투여되고, QD, BID 또는 TID로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 균일 (즉, 비-중량-기반) 투여 요법에 따라, QD, 또는 예를 들어 BID, TID 또는 QID로 투여되는 다중 분할 용량으로 투여된다.
다양한 실시양태에서, 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 적어도 약 0.01 그램/일 (g/d), 적어도 약 0.05 g/d, 적어도 약 0.1 g/d, 적어도 약 0.5 g/d, 적어도 약 1 g/d, 적어도 약 1.5 g/d, 적어도 약 2.0 g/d, 적어도 약 2.5 g/d, 적어도 약 3.0 g/d, 또는 적어도 약 3.5 g/d의 용량으로 투여된다.
다양한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 약 5 g/d 이하, 약 4.5 g/d 이하, 약 4 g/d 이하, 약 3.5 g/d 이하, 약 3 g/d 이하, 약 2.5 g/d 이하, 또는 약 2 g/d 이하의 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 1일에 약 0.01 그램 내지 1일에 약 4.0 그램의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 범위의 하한이 약 0.1 mg/일 내지 약 400 mg/일 중 임의의 양이고, 범위의 상한이 약 1 mg/일 내지 약 4000 mg/일 중 임의의 양인 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물 또는 제약 조성물은 약 5 mg/일 내지 약 100 mg/일의 용량으로 투여된다. 다양한 실시양태에서, 화합물 또는 제약 조성물은 약 150 mg/일 내지 약 500 mg/일의 용량으로 투여된다.
비경구 또는 경구 투여에 대한 투여 간격은 환자의 필요에 따라 조정될 수 있다. 투여 사이의 더 긴 간격을 위해, 연장 방출 또는 데포 제제가 사용될 수 있다.
정맥내 투여에 대해, 용량은 유용하게 단위 시간당 고정된 양으로서 또는 단위 시간당 중량-기반 양으로서, 단위 시간당 나타내어질 수 있다.
다양한 실시양태에서, 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 적어도 약 0.2 μg/kg/분, 적어도 약 0.3 μg/kg/분, 적어도 약 0.4 μg/kg/분, 적어도 약 0.5 μg/kg/분, 적어도 약 1 μg/kg/분, 적어도 약 2.5 μg/kg/분, 적어도 약 5 μg/kg/분, 적어도 약 7.5 μg/kg/분, 적어도 약 10 μg/kg/분, 적어도 약 11 μg/kg/분, 적어도 약 12 μg/kg/분, 적어도 약 13 μg/kg/분, 적어도 약 14 μg/kg/분, 적어도 약 15 μg/kg/분, 적어도 약 16 μg/kg/분, 적어도 약 17 μg/kg/분, 적어도 약 18 μg/kg/분, 적어도 약 19 μg/kg/분, 적어도 약 20 μg/kg/분, 적어도 약 21 μg/kg/분, 적어도 약 22 μg/kg/분, 적어도 약 23 μg/kg/분, 적어도 약 24 μg/kg/분, 적어도 약 25 μg/kg/분, 적어도 약 26 μg/kg/분, 적어도 약 27 μg/kg/분, 적어도 약 28 μg/kg/분, 적어도 약 29 μg/kg/분, 적어도 약 30 μg/kg/분, 적어도 약 31 μg/kg/분, 적어도 약 32 μg/kg/분, 적어도 약 33 μg/kg/분, 적어도 약 34 μg/kg/분, 적어도 약 35 μg/kg/분, 적어도 약 36 μg/kg/분, 적어도 약 37 μg/kg/분, 적어도 약 38 μg/kg/분, 적어도 약 39 μg/kg/분, 적어도 약 0.1 μg/kg/분 또는 적어도 약 40 μg/kg/분의 양으로 정맥내로 투여된다.
다양한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 약 100 μg/kg/분 이하, 약 90 μg/kg/분 이하, 약 80 μg/kg/분 이하, 약 70 μg/kg/분 이하, 약 60 μg/kg/분 이하, 약 50 μg/kg/분 이하, 약 49 μg/kg/분 이하, 약 48 μg/kg/분 이하, 약 47 μg/kg/분 이하, 약 46 μg/kg/분 이하, 약 45 μg/kg/분 이하, 약 44 μg/kg/분 이하, 약 43 μg/kg/분 이하, 약 42 μg/kg/분 이하, 약 41 μg/kg/분 이하, 약 40 μg/kg/분 이하, 약 39 μg/kg/분 이하, 약 38 μg/kg/분 이하, 약 37 μg/kg/분 이하, 약 36 μg/kg/분 이하, 약 35 μg/kg/분 이하, 약 34 μg/kg/분 이하, 약 33 μg/kg/분 이하, 약 32 μg/kg/분 이하, 약 31 μg/kg/분 이하, 또는 약 30 μg/kg/분 이하의 양으로 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 약 0.1 μg/kg/분 내지 약 100 μg/kg/분, 약 1 μg/kg/분 내지 약 100 μg/kg/분, 약 2.5 μg/kg/분 내지 약 100 μg/kg/분, 약 5 μg/kg/분 내지 약 100 μg/kg/분, 약 10 μg/kg/분 내지 약 100 μg/kg/분, 약 1.0 μg/kg/분 내지 약 80 μg/kg/분, 약 10.0 μg/kg/분 내지 약 70 μg/kg/분, 약 20 μg/kg/분 내지 약 60 μg/kg/분, 약 15 μg/kg/분 내지 약 50 μg/kg/분, 약 0.01 μg/kg/분 내지 약 1.0 μg/kg/분, 약 0.01 μg/kg/분 내지 약 10 μg/kg/분, 약 0.1 μg/kg/분 내지 약 1.0 μg/kg/분, 약 0.1 μg/kg/분 내지 약 10 μg/kg/분, 약 1.0 μg/kg/분 내지 약 5 μg/kg/분, 약 70 μg/kg/분 내지 약 100 μg/kg/분, 또는 약 80 μg/kg/분 내지 약 90 μg/kg/분의 양으로 정맥내로 투여된다.
특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 약 10 μg/kg/분 내지 약 50 μg/kg/분, 약 20 μg/kg/분 내지 약 40 μg/kg/분, 약 25 μg/kg/분 내지 약 35 μg/kg/분, 또는 약 30 μg/kg/분 내지 약 40 μg/kg/분 범위의 양으로 정맥내로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 약 20 μg/kg/분 내지 약 30 μg/kg/분의 양으로 정맥내로 투여된다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 제약 조성물은 추가의 치료제의 투여 전에, 그와 실질적으로 동시에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 투여 요법은 추가의 치료제를 사용한 사전치료 및/또는 공-투여를 포함할 수 있다. 이러한 경우에, 화합물 또는 제약 조성물 및 추가의 치료제는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
투여 요법의 예는 비제한적으로 각각의 화합물, 제약 조성물 또는 치료제의 순차적 방식으로의 투여; 및 각각의 화합물, 제약 조성물 또는 치료제의 실질적 동시 방식으로 (예를 들어, 단일 단위 투여 형태로), 또는 각각의 화합물, 제약 조성물 또는 치료제에 대한 다중 개별 단위 투여 형태로의 공-투여를 포함한다.
"유효량" 또는 "용량" ("용량 수준")은 다양한 인자 예컨대 선택된 특정한 투여 방식, 투여 요법, 화합물, 및 제약 조성물, 뿐만 아니라 치료될 특정한 상태 및 환자에 따라 달라질 것임이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다. 예를 들어, 적절한 용량 수준은 사용되는 구체적 화합물 또는 제약 조성물의 활성, 배출 속도 및 독성에 대한 잠재력; 치료될 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 빈도; 공-투여되는 다른 치료제(들); 및 상태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있다.
화합물 또는 제약 조성물을 포함하는 키트
본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 또는 제약 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 특정한 실시양태에서, 키트는 각각 건조 형태의 본원에 개시된 화합물 또는 제약 조성물, 및 제약상 허용되는 액체 희석제를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 건조 형태의 화합물 또는 건조 형태의 제약 조성물은 약 2.0 wt% 이하의 물, 약 1.5 wt% 이하의 물, 약 1.0 wt% 이하의 물, 약 0.5 wt% 이하의 물, 약 0.3 wt% 이하의 물, 약 0.2 wt% 이하의 물, 약 0.1 wt% 이하의 물, 약 0.05 wt% 이하의 물, 약 0.03 wt% 이하의 물, 또는 약 0.01 wt% 이하의 물을 함유한다.
제약상 허용되는 액체 희석제는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 멸균수, 염수 용액, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리세롤 용액 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 액체 희석제의 다른 예는 문헌 [Nairn, "Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts," pp. 721-752 in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000)]에 개시되어 있다.
한 실시양태에서, 키트는 화합물 또는 제약 조성물을 사용하는 것에 대한 지침서를 추가로 포함한다. 지침서는 임의의 적절한 형태, 예컨대 서면 또는 전자 형태일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 지침서는 서면 지침서일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 지침서는 전자 저장 매체 (예를 들어, 자기 디스켓 또는 광 디스크)에 들어 있다. 또 다른 실시양태에서, 지침서는 화합물 또는 제약 조성물, 및 화합물 또는 제약 조성물을 환자에게 투여하는 방식에 대한 정보를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 지침서는 본원에 개시된 사용 방법에 관한 것이다 (예를 들어, 심혈관 질환, 허혈/재관류 손상, 폐고혈압 및 니트록실 요법에 반응성인 다른 상태로부터 선택되는 상태를 치료하거나, 예방하거나, 및/또는 그의 발병 및/또는 발생을 지연시키는 것).
또 다른 실시양태에서, 키트는 적합한 포장을 추가로 포함한다. 키트가 1종 초과의 화합물 또는 제약 조성물을 포함하는 경우에, 화합물 또는 제약 조성물은 긴밀하게 개별 용기로 포장되거나, 또는 교차-반응성 및 보관 수명이 허용하는 경우 1개의 용기 내에 합해질 수 있다.
도시된 화학 구조 및 화학 명칭의 일치에 의문이 제기되는 경우, 화학 명칭이 우선한다.
실시예:
하기 실시예는 예시적 목적을 위해 제시되며, 개시된 대상의 범주를 제한하는 것으로 작용하여서는 안 된다.
본 개시내용의 화합물의 합성
본원에 개시된 화합물은 하기 개시된 방법에 따라 또는 관련 기술분야에 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. 반응에 대한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 공지된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 출발 물질 중 일부는 상업적 공급업체 예컨대 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) (세인트 루이스, 미주리주)로부터 입수가능하다. 다른 것들은 표준 참조 문헌 예컨대 문헌 [March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons) 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers)]에 개시된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다.
모든 출발 물질은 시약 등급을 갖고, 추가 정제 없이 사용된다. N-히드록시-N-(4-(아세틸-O-메톡시옥심)-3-메틸-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-4-일)-N-아세트아미드 (NHPY-1), N-히드록시-N-(4-(아세틸-O-메톡시옥심)-3-메틸-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-4-일)-N-메틸카르바메이트 (NHPY-3), N-히드록시-N-(4-(아세틸-O-메톡시옥심)-1,3-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-4-일)-N-메틸카르바메이트 (NHPY-4) (문헌 [Nourian, S.; Zilber, Z. A.; Toscano, J. P. "Development of N-Substituted Hydroxamic Acids with Pyrazolone Leaving Groups as Nitrosocarbonyl Precursors", manuscript under review)], 4-(아세틸-O-메톡시옥심)-3-메틸-1-페닐-피라졸론 (PY-1), 3,4-디메틸-1-페닐-피라졸론 (PY-2), 4-(아세틸-O-메톡시옥심)-1,3-디메틸피라졸론 (PY-3) (문헌 [Guthrie, D. A.; Ho, A.; Takahashi, C. G.; Collins, A.; Morris, M.; Toscano, J. P. J. Org. Chem. 2015, 80, 1338-1348]), 4-(아세틸-O-메톡시옥심)-4-브로모-3-메틸-1-페닐-피라졸론, 4-브로모-3,4-디메틸-1-페닐-피라졸론, 4-(아세틸-O-메톡시옥심)-4-브로모-1,3-디메틸-피라졸론 (문헌 [Guthrie, D. A.; Kim, N. Y.; Siegler, M. A.; Moore, C. D.; Toscano, J. P. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 1962-1965]), C-메톡시카르보히드록삼산 및 tert-부틸히드록시카르바메이트 (문헌 [Defoin, A.; Fritz, H.; Schmidlin, C.; Streith, J. Helv. Chim. Acta 1987, 70, 554-569])를 문헌 절차에 따라 제조하였다. 아세토히드록삼산은 구입하여 추가 정제 없이 사용하였다. NMR 스펙트럼을 400 MHz FT-NMR 분광계 상에서 수득하였다. 모든 화학적 이동은 잔류 CHCl3 대비 백만분율 (ppm)로 보고하였다 (1H의 경우 7.26 ppm, 13C의 경우 77.23 ppm). 고해상도 질량 스펙트럼은 고속 원자 충격 (FAB) 모드에서 작동하는 자기성 섹터 질량 분광계 상에서 수집하였다. 기체 크로마토그래피 (GC) 헤드스페이스 분석은 ECD 검출 및 분자체 충전 칼럼이 장비된 기기 상에서 수행하였다. 자외선-가시광선 (UV-vis) 흡수 스펙트럼은 다이오드 어레이 분광광도계를 사용하여 수집하였다. X-선 결정학을 위해, 모든 반사 강도를 프로그램 크리스알리스프로(CrysAlisPro) (버전 1.171.36.24 애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies), 2012년) 하에 증진 흑연-단색화 Mo Kα 방사선 (λ = 0.71073 Å)으로 KM4/엑스칼리버 (검출기: 사파이어 3)를 사용하여 110(2) K에서 측정하였다. 프로그램 크리스알리스프로 (버전 1.171.36.24 애질런트 테크놀로지스, 2012년)는 셀 치수를 정밀화하는데 사용하였다. 데이터 정리는 프로그램 크리스알리스프로 (버전 1.171.36.24 애질런트 테크놀로지스, 2012년)를 사용하여 수행하였다. 구조는 프로그램 SHELXS-2013 (쉘드릭(Sheldrick), 2013년)으로 해석하였고, SHELXL-2013 (쉘드릭, 2013년)으로 F2에 대해 정밀화하였다. 다면적 결정 모델에 기초한 분석 수치 흡수 보정은 크리스알리스프로 (버전 1.171.36.24 애질런트 테크놀로지스, 2012년)를 사용하여 적용되었다. 데이터 수집의 온도는 시스템 크리오젯(Cryojet)을 사용하여 제어하였다 (옥스퍼드 인스트루먼츠(Oxford Instruments)에 의해 제조됨). H 원자는, 등방성 변위 파라미터를 부착되어 있는 C 원자의 1.2 또는 1.5 배의 Ueq 값을 가지도록 하면서 명령어 AFIX 43 또는 AFIX 137을 사용하여 계산된 위치에 위치 (달리 명시되지 않는 한)시켰다.
하기 "일반적 방법"은 일반적 방법 이후에 등장하는 실시예에 개시된 화합물 합성의 특정한 단계에 사용되었다.
일반적 방법
Figure pct00032
화학식 (I)의 화합물은 상응하는 브로마이드 (Br-PY)의 형성에 이어서 히드록삼산과의 반응에 의해 합성하였다. 이 일반적 방법은 본 개시내용의 추가의 화합물을 제조하기 위해 적합하게 변형될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 변형을 인지하고 개시된 일반적 방법을 기초로 한 대안적 합성 방법을 고안할 수 있을 것이다.
실시예 1
화합물 1 - N-((4-(1-(메톡시이미노)에틸)-3-메틸-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-4-일)옥시)아세트아미드
실온에서 디메틸포름아미드 (3 mL) 중 히드록삼산 (1 mmol)의 용액에 수소화나트륨, 60% (1.1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 디메틸포름아미드 중 4-(아세틸-O-메톡시옥심)-4-브로모-3-메틸-1-페닐-피라졸론 (2 mL)의 1 mmol의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 진행하였다. 반응물을 에테르 (20 mL)로 희석하고, 염화암모늄, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 및 헥산으로부터 재결정화하여 생성물을 백색 고체로서 25% 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.19 (1H, s, OH), 7.92 (2H, m, arom), 7.43 (2H, m, arom), 7.24 (1H, m, arom), 3.90 (3H, s, Me), 2.37 (3H, s, Me), 2.09 (3H, s, Me), 1.98 (3H, s, Me). 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 167.5, 158.1, 156.7, 150.8, 137.8, 129.1, 125.7, 119.1, 90.2, 62.5, 20.0, 16.4, 10.2. HR-MS (FAB): 실측치 m/z = 319.14094 (MH+); C15H19O4N4에 대한 계산치: 319.14063.
X선 결정학적 데이터: Fw = 318.33, 무색 블록, 0.59 × 0.43 × 0.38 mm3, 단사정, Pc (no. 9), a = 14.9994(5), b = 12.1027(4), c = 9.3258(3) Å, β = 106.778(3)°, V = 1620.87(10) Å3, Z = 4, D x = 1.304 g cm-3, μ = 0.097 mm-1, 흡수 보정 범위: 0.961-0.973. 7785 반사는 최대(sin θ/λ)max = 0.65 Å-1의 해상도로 측정하였다. 3537 반사는 고유하였고 (R int = 0.0392), 3362가 관찰되었다 [I > 2σ(I)]. 216 파라미터는 2종의 구속(restraints)을 이용하여 정밀화하였다. R1/wR2 [I > 2σ(I)]: 0.0315/0.0813. R1/wR2 [all refl.]: 0.0340/0.0829. S = 1.056. 잔류 전자 밀도 실측치는 -0.17 내지 0.17 e Å-3이었다.
실시예 2
화합물 2 - N-((3,4-디메틸-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-4-일)옥시)아세트아미드
실온에서 디메틸포름아미드 (3 mL) 중 히드록삼산 (1 mmol)의 용액에 수소화나트륨, 60% (1.1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 디메틸포름아미드 중 4-브로모-3,4-디메틸-1-페닐-피라졸론 (2 mL)의 1 mmol의 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 3시간 동안 진행하였다. 반응물을 에테르 (20 mL)로 희석하고, 염화암모늄, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (30% 에틸아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 28%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.07 (1H, s, OH), 7.89 (2H, m, arom), 7.41 (2H, m, arom), 7.24 (1H, m, arom), 2.34 (3H, s, Me), 1.92 (3H, s, Me), 1.56 (3H, s, Me). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 170.6, 161.3, 158.1, 137.5, 132.1, 129.1, 125.6, 118.4, 87.6, 20.4, 18.5, 13.2. HR-MS (FAB): 실측치 m/z = 262.11949 (MH+); C13H15N3O3에 대한 계산치: 262.11917.
실시예 3
화합물 3 - 메틸 (4-(1-(메톡시이미노)에틸)-3-메틸-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-4-일)옥시카르바메이트
실온에서 아세토니트릴 (3 mL) 중 히드록삼산 (1 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 아세토니트릴 중 4-(아세틸-O-메톡시옥심)-4-브로모-3-메틸-1-페닐-피라졸론 (2 mL)의 1 mmol의 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 3시간 동안 진행하였다. 반응 혼합물을 회전 증발을 통해 농축하고, 디클로로메탄 중에 재용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 화합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (20% 에틸아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 34%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.91 (2H, m, arom), 7.50 (1H, s, OH), 7.41 (2H, m, arom), 7.20(1H, m, arom), 3.90 (3H, s, Me), 3.77 (3H, s, Me), 2.38 (3H, s, Me), 2.08 (3H, s, Me). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 166.8, 158.8, 157.3, 151.3, 137.4, 129.2, 125.3, 118.7, 89.8, 62.8, 53.8, 14.9, 10.0. HR-MS (FAB): 실측치 m/z = 335.13496 (MH+); C15H19N4O5에 대한 계산치: 335.13554.
실시예 4
화합물 4 - 메틸 (4-(1-(메톡시이미노)에틸)-1,3-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-4-일)옥시카르바메이트
실온에서 아세토니트릴 (3 mL) 중 히드록삼산 (1 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 아세토니트릴 중 4-(아세틸-O-메톡시옥심)-4-브로모-1,3-디메틸-피라졸론 (2 mL)의 1 mmol의 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 3시간 동안 진행하였다. 반응 혼합물을 회전 증발을 통해 농축하고, 디클로로메탄 중에 재용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 화합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (20% 에틸아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 28%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ : 7.52 (1H, s, OH), 3.89 (3H, s, Me), 3.79 (3H, s, Me), 3.28 (3H, s, Me), 2.27 (3H, s, Me), 2.03 (3H, s, Me). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 168.6, 158.3, 157.6, 151.1, 88.9, 62.5, 53.3, 31.4, 15.0, 10.3. HR-MS (FAB): 실측치 m/z = 273.12013 (MH+); C10H17N4O5에 대한 계산치: 273.11989.
실시예 5
화합물 5 -tert-부틸 (4-(1-(메톡시이미노)에틸)-3-메틸-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-4-일)옥시카르바메이트
실온에서 아세토니트릴 (3 mL) 중 히드록삼산 (1 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 아세토니트릴 중 4-(아세틸-O-메톡시옥심)-4-브로모-3-메틸-1-페닐-피라졸론 (2 mL)의 1 mmol의 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 3시간 동안 진행하였다. 반응 혼합물을 회전 증발을 통해 농축하고, 디클로로메탄 중에 재용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 화합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (20% 에틸아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 37%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.93 (2H, m, arom), 7.43 (2H, m, arom), 7.31 (1H, s, OH), 7.22 (1H, m, arom), 3.91 (3H, s, Me), 2.36 (3H, s, Me), 2.06 (3H, s, Me), 1.46 (1H, s, C(Me)3). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 167.3, 159.4, 156.1, 151.2, 137.8, 129.2, 125.3, 118.4, 89.8, 82.9, 62.4, 28.0, 15.1, 10.2. HR-MS (FAB): 실측치 m/z = 377.18180 (MH+); C18H25O5N4에 대한 계산치: 377.18250.
실시예 6
1H NMR 프로토콜을 통해 결정된 본 개시내용의 화합물의 안정성
1H NMR 분광분석법 프로토콜을 사용하여 본 개시내용의 화합물의 분해를 검사하고 수용액 중 상대적 생성물 수율을 측정하였다 (문헌 [Guthrie, D. A.; Ho, A.; Takahashi, C. G.; Collins, A.; Morris, M.; Toscano, J. P. J. Org. Chem. 2015, 80, 1338-1348; 및 Guthrie, D. A.; Nourian, S.; Takahashi, C. G.; Toscano, J. P. J. Org. Chem. 2015, 80, 1349-1356]). 표 2는 이들 실험의 결과를 제시한다.
표 2
Figure pct00033
a낮은 용해도로 인해 결정되지 않음.
표 2에 제시된 바와 같이, 상응하는 피라졸론 (PY), NHPY 및 카르복실산이 오로지 관찰가능한 유기 생성물로서 깨끗하게 형성되었다 (반응식 2). 상응하는 NHPY 화합물은 모두 수일의 반감기를 가졌고 (문헌 [Nourian, S.; Zilber, Z. A.; Toscano, J. P. "Development of N-Substituted Hydroxamic Acids with Pyrazolone Leaving Groups as Nitrosocarbonyl Precursors", manuscript under review]), 상응하는 피라졸론 및 카르복실산의, 상응하는 NHPY의 수율과 비교한 상대적 수율은 이들 화합물을 위한 경로 A와 경로 B 사이의 경쟁을 반영하고, 경로 C는 관찰된 화학에 기여하지 않는다.
반응식 2.
Figure pct00034
실시예 7
헤드스페이스 프로토콜에서 N2O 정량화를 통해 결정된 본 개시내용의 화합물로부터의 니트록실 생산
아산화질소 (N2O)는 HNO의 이량체화 및 탈수를 통해 생산되고, 니트록실 생산에 대한 가장 흔한 마커이다 (문헌 [Fukuto et al., Chem. Res. Toxicol. 18:790-801 (2005)]). 그러나, 니트록실은 또한 산소에 의해 부분적으로 켄칭되어 N2O를 생성하지 않는 생성물을 제공할 수 있다 (문헌 [Mincione et al., J. Enzyme Inhibition 13:267-284 (1998); 및 Scozzafava et al., J. Med. Chem. 43:3677-3687 (2000)] 참조). 아산화질소 기체 또는 안젤리 염 ("AS")을 표준으로 사용하여, 본 개시내용의 화합물로부터 방출된 N2O의 상대량을 기체 크로마토그래피 ("GC") 헤드스페이스 분석을 통해 검사한다.
본 개시내용의 화합물로부터 방출된 N2O의 상대량을 결정하는 절차는 하기와 같다. GC를 분할 주사기 (10:1분할), 마이크로전자 포획 검출기, 및 HP-MOLSIV 30 m x 0.32 mm x 25 μm 분자체 모세관 칼럼이 구비된 애질런트(Agilent) 기체 크로마토그래피 상에서 수행한다. 헬륨을 운반 (4 mL/분) 기체로서 사용하고, 질소를 보조 (20 mL/분) 기체로서 사용한다. 주입기 오븐 및 검출기 오븐을 각각 200℃ 및 325℃에서 유지한다. 모든 아산화질소 분석을 200℃의 일정한 온도에서 유지되는 칼럼 오븐으로 수행한다.
모든 기체 주입은 자동화 헤드스페이스 분석기를 사용하여 이루어진다. 바이알 가압은 15 psi이다. 분석기의 샘플 오븐, 샘플 밸브, 및 운반 라인을 각각 40℃, 45℃, 및 50℃에서 유지한다. 오븐 안정화, 바이알 가압, 루프 충전, 루프 평형, 및 샘플 주입 시간은 각각 1.00분, 0.20분, 0.20분, 0.05분 및 1.00분이다.
모든 결정은 샘플 균일성에 대해 사전-측정된 부피를 갖는 공칭 20 mL 헤드스페이스 바이알의 배치를 사용한다 (실제 바이알 부피는 ≤ 2.0% 상대 표준 편차 (n=6)만큼 달라진다). 배치에 대한 평균 바이알 부피는 6개의 무작위로 선택된 바이알로부터, 마개를 막고 밀봉된 빈 (예를 들어, 공기-충전된) 바이알과 마개를 막고 밀봉된 탈이온수-충전된 바이알 사이의 중량 차이를 탈이온수의 기지의 밀도를 사용하여 계산한 다음, 평균을 구함으로써 결정한다. 블랭크는 2개의 바이알을 밀봉하고 마개를 막은 다음, 각각을 완만한 아르곤 스트림으로 20초 동안 퍼징함으로써 제조한다. 니트록실 표준은 4개의 바이알을 밀봉하고 마개를 막은 다음, 각각을 기체 실린더로부터의 3000 ppm 니트록실 표준의 완만한 스트림으로 1분 동안 퍼징함으로써 제조한다.
"표준"은, 이중으로, 개시내용의 화합물의 10±0.5 mg을 정확하게 칭량하고, 이를 각각 4 mL 바이알에 첨가함으로써 제조한다. 자동 피펫을 사용하여, 1 mL의 아르곤-퍼징된 무수 DMF (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich))를 각 4 mL 바이알에 첨가하여 각 샘플에 대한 원액을 형성하고, 바이알을 마개를 막고 진탕 및/또는 초음파처리하여 시각적 관찰 시 완전 용해를 보장한다. 자동 피펫을 사용하여, 20 mL 바이알에 5 mL의 PBS (사용 전에 아르곤으로 적어도 30분 동안 퍼징함)를 충전하고, 아르곤으로 적어도 20초 동안 퍼징하고, 고무 격막으로 밀봉한다. 50 μL 시린지를 사용하여, 50 μL의 원액을 PBS를 함유한 각 20 mL 바이알 내로 주입한다.
샘플을 하기와 같이 제조한다. 이중으로, 각 샘플 18±1 mg을 각 4 mL 바이알로 정확하게 칭량한다. 자동 피펫을 사용하여, 1 mL의 아르곤-퍼징된 무수 DMF를 각 4 mL 바이알에 첨가하여 각 샘플에 대한 샘플 원액을 형성하고, 바이알을 마개를 막고 진탕 및/또는 초음파처리하여 시각적 관찰 시 완전한 샘플 용해를 보장한다. 자동 피펫을 사용하여, 20 mL 바이알에 5 mL의 PBS (사용 전 아르곤으로 적어도 30분 동안 퍼징함)를 충전하고, 아르곤으로 적어도 20초 동안 퍼징하고, 고무 격막으로 밀봉한다. 바이알을 건조 블록 가열기에서 37℃에서 적어도 10분 동안 평형화한다. 그 후, 50 μL 시린지를 사용하여, 50 μL의 샘플 원액을 PBS를 함유한 각 20 mL 바이알에 주입한다. 이어서, 건조 블록 가열기에서 소비한 시간 플러스 샘플 주입 전 자동화 헤드스페이스 분석기 오븐에서 소비한 시간의 합이 목적하는 인큐베이션 시간과 동일하도록 일정 기간 동안 바이알을 건조 블록 가열기에서 37℃에서 유지한다.
본 개시내용의 화합물로부터 방출된 N2O의 상대량을 결정하는 또 다른 절차는 하기와 같다. GC를 1041 수동 주입기, 전자 포획 검출기, 및 25 m 5Å 분자체 모세관 칼럼이 구비된 배리안(Varian) CP-3800 기기 상에서 수행한다. 등급 5.0 질소를 운반 (8 mL/분) 및 보조 (22 mL/분) 기체 둘 다로서 사용한다. 주입기 오븐 및 검출기 오븐을 각각 200℃ 및 300℃에서 유지한다. 모든 아산화질소 분석을 150℃의 일정한 온도에서 유지되는 칼럼 오븐으로 수행한다. 모든 기체 주입은 샘플 고정 장치를 갖춘 100 μL 기밀 시린지를 사용하여 이루어진다. 샘플을 샘플 균일성에 대해 사전-측정된 부피를 갖는 15 mL 호박색 헤드스페이스 바이알에서 제조한다 (실제 바이알 부피는 15.19 내지 15.20 mL의 범위임). 바이알에 디에틸렌트리아민 펜타아세트산 무수물 ("DTPAN")을 함유한 5 mL의 PBS를 충전하고, 아르곤으로 퍼징하고, 고무 격막으로 밀봉한다. 바이알을 건조 블록 가열기에서 37℃에서 적어도 10분 동안 평형화한다. 10 mM의 AS 원액을 10 mM 수산화나트륨 중에서 제조하고, 니트록실 공여자의 용액을 아세토니트릴 또는 메탄올 중에서 제조하고, 제조 후에 즉시 사용한다. 이들 원액으로부터, 50 μL을 샘플 고정 장치를 갖춘 100 μL 기밀 시린지를 사용하여 개별 열적-평형화된 헤드스페이스 바이알 내로 도입하여 0.1 mM의 최종 기질 농도를 수득한다. 이어서, 기질을 90분 또는 360분 동안 인큐베이션한다. 이어서, 헤드스페이스 (60 μL)를 샘플링하고, 샘플 고정 장치를 갖춘 기밀 시린지를 사용하여 GC 장치 내로 연속 5회 주입한다. 이 절차를 공여자당 2개 이상의 바이알에 대해 반복한다.
본 개시내용의 화합물로부터 방출된 N2O를 결정하는 또 다른 절차는 하기와 같다. 1041 주입기가 장비된, 전자 포획 검출기, 및 25 m 5Å 분자체 모세관 칼럼이 구비된 배리안 CP-3800 기기를 아산화질소 (N2O)의 분석에 적용하였다. 등급 5.0 질소를 운반 (8 mL/분) 및 보조 (22 mL/분) 기체 둘 다로서 사용한다. 모든 측정에서, 칼럼 오븐 온도를 150℃에서 일정하게 유지하고, 주입기 오븐 및 검출기 오븐을 각각 200℃ 및 300℃에서 유지하였다. 모든 기체 주입은 샘플 고정 장치를 갖춘 100 μL 기밀 시린지를 사용하여 이루어진다. 샘플을 샘플 균일성에 대해 사전-측정된 부피를 갖는 6 mL 휘튼(Wheaton) Clr 헤드스페이스 바이알에서 제조하였다 (실제 바이알 부피는 5.8 내지 6.3 mL의 범위임). 바이알에 금속 킬레이트화제인 디에틸렌트리아민 펜타아세트산 무수물 ("DTPA")을 함유하는 3 mL의 포스페이트 완충제를 충전하고, 고무 격막 및 20mm 알루미늄 마개로 밀봉하였다. 바이알을 아르곤으로 퍼징하고, 건조 블록 가열기에서 37℃에서 적어도 10분 동안 평형화한다. 안젤리 염 (AS) 원액을 10 mM 수산화나트륨 중에서 제조하고, 본 개시내용의 화합물 (10 mM)을 아세토니트릴 중에서 제조하고, 제조 후에 즉시 사용하였다. 30 μL의 원액을 기밀 시린지를 사용하여 바이알로 옮겨, 0.5, 0.1, 및 0.02 mM의 최종 농도를 수득하였다. 이어서, 물질을 완전한 분해 및 헤드스페이스로 N2O의 평형을 보장하기에 충분히 긴 시간 동안 인큐베이션하였다. 본 개시내용의 화합물의 농도에 따라, 헤드스페이스의 60 또는 20 μL를 샘플링하고, 샘플 고정 장치를 갖춘 기밀 시린지를 사용하여 3회 주입하였다. AS 표준에 대한 N2O 수율을 평균하고, 보고하였다. 본 개시내용의 화합물에 대한 N2O 방출의 상대량은 표 3에 제공된다.
표 3
Figure pct00035
a안정함. b낮은 용해도로 인해 결정되지 않음. ct1/2 = 3.2분 (UV-vis 분광분석법을 사용하여 측정함).
예상한 바와 같이, 시험 화합물로부터의 HNO 수율은 동일한 조건 하에 관찰된 그의 피라졸론 및 카르복실산 부산물의 상응하는 수율과 일치한다.
표 3에 제시된 바와 같이, 시험 화합물의 보다 낮은 농도는 HNO의 보다 높은 수율을 유도한다. 보다 낮은 농도의 시험 화합물의 분해에 따른 보다 낮은 농도의 피라졸론 부산물은 NHPY 형성에 불리하므로, 상응하게 HNO의 수율을 증가시키는 것으로 여겨진다 (반응식 2). 이와 같이, HNO로의 니트로소카르보닐 가수분해와 피라졸론 포획 사이의 경쟁은 피라졸론 부산물의 상대 농도에 의존한다.
실시예 8: UV-VIS 프로토콜을 통해 결정된 본 개시내용의 화합물로부터의 니트록실 생성의 동역학
UV-VIS 프로토콜을 사용하여 화합물 1-5의 분해 동역학을 결정하였다. 이 프로토콜에 따라, 시험 화합물의 분해를 UV-Vis 분광분석법에 의해 모니터링하여 pH 7.4 및 37℃에서 공여자 반감기를 측정하였다 (문헌 [Guthrie, D. A.; Kim, N. Y.; Siegler, M. A.; Moore, C. D.; Toscano, J. P. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 1962-1965; 및 Guthrie, D. A.; Ho, A.; Takahashi, C. G.; Collins, A.; Morris, M.; Toscano, J. P. J. Org. Chem. 2015, 80, 1338-1348]). 개시내용의 화합물의 측정된 반감기는 표 4에 제공된다.
표 4.
Figure pct00036
a2일 후 5% 미만 분해. b낮은 용해도로 인해 결정되지 않음.
분해의 제1 단계는 니트로소카르보닐 및 상응하는 피라졸론의 방출을 유도하는 탈양성자화로 여겨진다 (반응식 2). 음이온성 OHPY로부터의 해리에 대한 배리어가 매우 작은 경우, 관찰된 반감기는 공여자 pKa 및 피라졸론 이탈기와 상호연관되어야 한다 (문헌 [Guthrie, D. A.; Ho, A.; Takahashi, C. G.; Collins, A.; Morris, M.; Toscano, J. P. J. Org. Chem. 2015, 80, 1338-1348; 및 Guthrie, D. A.; Nourian, S.; Takahashi, C. G.; Toscano, J. P. J. Org. Chem. 2015, 80, 1349-1356]). 화합물 2 (안정함)와 비교하여 화합물 1의 훨씬 더 짧은 반감기 (t1/2 = 25분)와 일치하여, 화합물 1에 상응하는 피라졸론은 화합물 2에 상응하는 피라졸론보다 우수한 이탈기이다 (문헌 [Guthrie, D. A.; Ho, A.; Takahashi, C. G.; Collins, A.; Morris, M.; Toscano, J. P. J. Org. Chem. 2015, 80, 1338-1348]). 페닐로부터 메틸로 R 기의 교환 (화합물 3 vs. 화합물 4)은 반감기를 2배 증가시킨다. 관련 화합물의 기지의 pKa'의 비교, PhC(O)NHOH (8.8) 및 PhOC(O)NHOH (10.0) (문헌 [Steinberg, G. M.; Bolger, J. J. Org. Chem. 1956, 21, 660-662])는 화합물 1의 pKa가 화합물 3의 pKa보다 낮을 가능성이 있다는 것을 나타낸다. 이들 2종의 공여자는 동일한 피라졸론 이탈기를 갖지만, 화합물 3 (t1/2 = 0.6분)과 비교하여 화합물 1의 보다 긴 반감기 (t1/2 = 25분)는 해리에 대한 배리어가 또한 관찰된 반감기에 영향을 미칠 수 있다는 것을 제시한다.
실시예 9: 1H NMR 분광분석법 프로토콜을 통한 니트로소카르보닐 생산의 기계론적 연구
1H NMR 분광분석법 프로토콜을 사용하여 화합물 1의 분해 후 니트로소 카르보닐의 형성을 확인하였다. 이 프로토콜에서, 0.5 mM 화합물 1을 아르곤 하에, 37℃에서, pH 7.4, 80% H2O, 10% D2O 및 10% DMSO-d6에서, 0.2 mM DTPA를 함유하는 0.25 M 포스페이트 완충제 중 0.5 mM 3,4-디메틸-1-페닐피라졸론의 존재 하에 인큐베이션하였다. 스펙트럼을 실험 초기 및 완전한 분해 후에 수집하였다. 도 3을 참조한다.
화합물 1의 분해 시, NHPY-1의 정량적 형성을 관찰하였다. 이러한 관찰은 니트로소카르보닐 형성에 대한 강력한 증거이다.
반응식 3
Figure pct00037
3,4-디메틸-1-페닐피라졸론 (PY-2)의 부재 하에, 화합물 1의 분해는 N-히드록시-N-(4-(1-(메톡시이미노)에틸)-3-메틸-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-4-일)아세트아미드 (NHPY-1) (26%) (5일의 반감기를 가짐), 및 HNO (70%) 및 아세테이트 (73%)를 생성하였다 (반응식 3 및 표 2-4). NHPY-1의 안정성은, 이것이 PY-2의 존재 하에는 형성되지 않는다는 관찰과 함께, 또한 니트로소카르보닐 중간체의 수반 없이 음이온성 화합물 1에서 NHPY-1로의 직접 분자내 재배열의 가능성과는 상반된다.
비스-헤테로원자-치환된 아미드의 반응성 연구 (문헌 [Glover, S. A. In The Chemistry of Hydroxylamines, Oximes, and Hydroxamic Acids, Part 2; Rappoport, Z., Liebman, J. F., Eds.; John Wiley & Sons: Chichester, West Sussex, 2009, p 839-923])를 기초로 하여, NHPY-1의 형성은 NHPY-1의 히드록삼산 모이어티의 아미드 질소에 대한 PY-2의 직접 공격을 통해 가능할 수 있다 (반응식 4). 이 가능성을 검사하기 위해, NHPY-1을 PY-2와 함께 인큐베이션하고, 그의 안정성을 pH 7.4 및 10에서 1H NMR 분광분석법에 의해 확인하였다. NHPY-1의 pKa는 최근에 10.0으로 측정되었고, pH 10 이상에서의 그의 안정성은 심지어 탈보호되는 경우에도 이러한 NHPY 공여자로부터의 니트로소카르보닐 형성에 대한 상대적으로 높은 배리어를 제시한다 (문헌 [Nourian, S.; Zilber, Z. A.; Toscano, J. P. "Development of N-Substituted Hydroxamic Acids with Pyrazolone Leaving Groups as Nitrosocarbonyl Precursors", manuscript under review]).
반응식 4.
Figure pct00038
실시예 10: 혈장에서의 본 개시내용의 화합물의 시험관내 혈장 안정성
본 개시내용의 화합물의 시험관내 혈장 안정성을 결정하는 절차는 하기와 같다. 검정 시스템은 래트, 개 또는 인간 (적어도 3마리/명의 공여자, 웅성, 풀링됨)으로부터의 pH 7.4의 혈장, 및 (ii) 항응고제 (나트륨 헤파린 또는 시트르산나트륨)를 포함한다. 각각의 시험 화합물 (5 μM)을 혈장 중에서 37℃에서 써모믹서(THERMOMIXER®) 상에서 진탕하면서 인큐베이션한다. 3종의 샘플 (n=3)을 각각의 7개의 샘플링 시점에서 취하였다: 0, 10, 30, 60, 90, 180 및 360분. 샘플을 즉시 1% 포름산 및 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴의 3 부피 (즉, 혈장 부피의 3배)와 합하여 반응을 종결시킨다. 시험 화합물의 AB SCIEX API 3000 LC-MS/MS 분석을 표준 곡선 없이 수행한다. 시험 화합물의 혈장 반감기 (T1/2)를 피크 면적 반응 비를 사용하여 잔류 퍼센트 값의 그래프로부터 결정한다.
실시예 11: 본 개시내용의 화합물의 고체-상태 안정성
본 개시내용의 화합물의 고체-상태 안정성을 결정하는 절차는 하기와 같다. 시험 화합물의 고체 분말 샘플을 이중 폴리에틸렌 백 내에 밀봉하고, 40℃, 75% 상대 습도 ("RH")에서 최대 3개월 동안 저장한다. 저장 초기에, 및 1개월, 2개월 및 3개월 후에, 샘플을 고성능 액체 크로마토그래피 ("HPLC")에 의해 결정된 순도에 대해 분석한다. 추가적으로, 시험 화합물을 안정성 시험 전에 하기 부형제: 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 크로스카르멜로스 소듐 중 1종과 50 중량%의 수준으로 혼합한다. 생성된 혼합물을 또한 상기 기재된 바와 같이 저장한 다음, HPLC에 의해 결정된 시험 화합물의 순도에 대해 분석한다. HPLC 장치는 사원 또는 이원 펌프, 오토 샘플러, 온도조절 칼럼 컴파트먼트, 및 UV/가시광선 검출기를 포함한다. HPLC 측정 조건은 하기와 같다:
칼럼: 조르박스 이클립스(Zorbax Eclipse) XDB-C18, 2.1 x 50 mm, 3.5 μm (애질런트 테크놀로지스, 캘리포니아주 산타 클라라)
주입 부피: 2 μL
검출 파장: 220 nm
이동상 A: 물 중 0.1 부피% 포름산 ("FA")
이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1 부피% FA
희석제: 약 0.2 mg 샘플/mL 아세토니트릴
구배:
Figure pct00039
유량: 0.8 mL/분
칼럼 온도: 25℃
실시예 12: 본 개시내용의 화합물의 거울상이성질체의 분리
개시내용의 화합물은 광학 활성일 수 있고; 따라서, 이들 화합물은 특히 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 거울상이성질체는, 예를 들어 키랄 정제용 초임계 유체 크로마토그래피 ("SFC")에 의해 하기 절차를 사용하여 분리될 수 있다. 25% 메탄올 (플러스 디에틸아민):75% 이산화탄소로 용리시키는 키랄팩(CHIRALPAK) IA (250 mm x 20 mm x 5 μm) SFC 반정제용 칼럼 (다이셀 코포레이션(Daicel Corp.), 일본 오사카)이 사용될 수 있다. 유량은 50 mL/분이다. 215 nm에서의 UV 검출을 사용한다.
한 실시양태에서, 개시내용의 화합물은 라세미 혼합물로서 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 피라졸론 유도체 화합물은 실질적으로 순수한 거울상이성질체로서, 예를 들어, 한 실시양태에서 약 90% 이상의 거울상이성질체 과잉률로, 또 다른 실시양태에서 약 92% 이상의 거울상이성질체 과잉률로, 또 다른 실시양태에서 약 94% 이상의 거울상이성질체 과잉률로, 또 다른 실시양태에서 약 95% 이상의 거울상이성질체 과잉률로, 또 다른 실시양태에서 약 96% 이상의 거울상이성질체 과잉률로, 또 다른 실시양태에서 약 97% 이상의 거울상이성질체 과잉률로, 또 다른 실시양태에서 약 98% 이상의 거울상이성질체 과잉률로, 또 다른 실시양태에서 약 99% 이상의 거울상이성질체 과잉률로, 또 다른 실시양태에서 약 99.5% 이상의 거울상이성질체 과잉률로, 및 또 다른 실시양태에서 약 99.8% 이상의 거울상이성질체 과잉률로 존재한다.
실시예 13: 개에서의 본 개시내용의 화합물의 약역학적 활성
단일 경구 투여 후 자유롭게 움직이는 원격측정된 정상 비글 개 (n=3)에서의 혈압에 대한 본 개시내용의 화합물의 효과를 평가한다. 동물에 압력 트랜스듀서가 구비된 원격측정 송신기를 외과적으로 이식한다. 송신기 조립체를 내부에 고정하고, 유체-충전된 카테터를 복부 대동맥 내에 위치시켜 심혈관 데이터의 수집을 가능하게 한다. 심혈관 효과를 평가하기 위해, 3마리의 개에게 시험 화합물의 단일 경구 용량 (젤라틴 캡슐 내의 100% PEG300)을 100 mg/mL의 농도 및 30 mg/kg의 용량에서 제공한다. 체혈압 및 심박수를 투여 전 2시간 및 투여 후 24시간 동안 연속해서 평가한다. 모든 시험된 화합물에 대한 약역학적 활성을 비교하기 위해, 투여-후 처음 2시간 동안의 평균 수축기 혈압 (SBP) 감소를 기준선 SBP (투여-전 30-120분)과 비교해 결정한다.
본 발명은 이해의 명료함을 위해 예시 및 예로서 다소 상세하게 개시되었지만, 다양한 변화가 이루어질 수 있으며 등가물이 본 발명의 진정한 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 대체될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하다. 따라서, 설명 및 예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에 개시된 모든 참고문헌, 공개, 특허 및 특허 출원은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

Claims (53)

  1. 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00040

    여기서
    R 및 R1은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)퍼할로알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C6)헤테로알킬, (C5-C7)헤테로시클로알킬, (5- 또는 6-원)헤테로아릴, 페닐술파닐, 페닐술포닐, 페닐술피닐 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, (C1-C6)알킬, -C(=O)R4, -C(=S)R4, C(=NR4)R5, -C(=NOR4)R5, (5- 또는 6-원)헤테로아릴 및 (C6-C10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, -NR6R7, 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4, R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 O, NR9, S, CR10, 및 CR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 C(=O), C(=S), C(=NR9), 및 CR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 상기 알킬, 아릴, 페닐, 벤질, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)퍼할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C4)퍼할로알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C6)알킬, -C(=O)NR4R5, -C(=O)-(C5-C7)헤테로시클로알킬, (C5-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C4)할로알킬술파닐, (C1-C4)퍼할로알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C3-C6)시클로알킬술포닐, (C1-C4)할로알킬술피닐, (C1-C4)할로알킬술포닐, (C1-C4)퍼할로알킬술피닐, (C1-C4)퍼할로알킬술포닐, -S(O)2-NH2, -S(O)2-NR6R7, -S(O)2-페닐, -S(O)2-(C5-C7)헤테로시클로알킬, -S(=O)(=NR8)(C1-C6)알킬, -NR4R5, N-(C1-C6)알킬아미노술포닐, 및 N,N-디(C1-C6)알킬아미노술포닐로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기(들)로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I)을 갖는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (II)를 갖는 화합물:
  4. 제1항에 있어서, 화학식 (III)을 갖는 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R은 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴 및 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 헤테로아릴 및 아릴은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 것인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R은 수소, (C1-C6)알킬, (5- 또는 6-원)헤테로아릴 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 헤테로아릴 및 페닐은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 것인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, R은 수소, 메틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, R은 메틸 또는 페닐인 화합물.
  9. 제2항 및 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 (C1-C6)알킬, (C1-C4)퍼할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, (5- 또는 6-원)헤테로아릴, 페닐술파닐, 페닐술포닐, 페닐술피닐 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 페닐술파닐, 페닐술포닐, 페닐술피닐 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 것인 화합물.
  10. 제2항 및 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 (C1-C6)알킬, (C1-C4)퍼할로알킬, (C1-C6)알콕시, 페닐, (5- 또는 6-원)헤테로아릴, 페닐술파닐, 페닐술포닐, 페닐술피닐 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, 페닐, 헤테로아릴, 페닐술파닐, 페닐술포닐, 페닐술피닐 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 것인 화합물.
  11. 제2항 및 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸 또는 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 것인 화합물.
  12. 제3항에 있어서, X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 NR9인 화합물.
  13. 제3항에 있어서, X1 및 X2는 O인 화합물.
  14. 제3항에 있어서, X1 및 X2는 NR9인 화합물.
  15. 제4항에 있어서, Z는 O 또는 S인 화합물.
  16. 제4항에 있어서, Z는 O인 화합물.
  17. 제4항에 있어서, Z는 S인 화합물.
  18. 제3항 또는 제4항에 있어서, Y는 C(=O) 또는 CR10R11인 화합물.
  19. 제3항 또는 제4항에 있어서, Y는 C(=O)인 화합물.
  20. 제3항 또는 제4항에 있어서, Y는 CR10R11인 화합물.
  21. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 (C1-C6)알킬, -C(=O)R4, -C(=S)R4, C(=NR4)R5, -C(=NOR4)R5, (5- 또는 6-원)헤테로아릴 및 (C6-C10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 것인 화합물.
  22. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 (C1-C6)알킬, -C(=NOR4)R5, (5- 또는 6-원)헤테로아릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 헤테로아릴 및 페닐은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 것인 화합물.
  23. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 메틸, -C(=NOR4)R5, 또는 페닐이고,
    R4 및 R5는 독립적으로 (C1-C6)알킬로부터 선택된 것인 화합물.
  24. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 메틸 또는 -C(=NOR4)R5이고,
    각각의 R4 및 R5는 메틸인 화합물.
  25. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 (C1-C6)알킬, 페닐, -NR6R7, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R6 및 R7은 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된 것인 화합물.
  26. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 (C1-C6)알킬, -NR6R7 또는 (C1-C6)알콕시인 화합물.
  27. 제2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
    Figure pct00041
    인 화합물.
  28. 제3항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은
    Figure pct00042
    인 화합물.
  29. 제4항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은
    Figure pct00043
    인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct00044

    Figure pct00045

    Figure pct00046

    Figure pct00047
    .
  31. 제1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct00048

    Figure pct00049

    Figure pct00050

    Figure pct00051
    .
  32. 제1항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct00052

    Figure pct00053
    .
  33. 제1항 내지 제4항 및 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 경구 투여에 적합한 제약 조성물.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 고체 형태로 투여하기 위해 제제화된 제약 조성물.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제가 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스, 또는 그의 임의의 혼합물로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  37. 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제4항 및 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 니트록실 요법에 반응성인 질환 또는 상태를 치료 및/또는 예방하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 질환 또는 상태가 심혈관 질환, 허혈/재관류 손상, 암성 질환 및 폐고혈압으로부터 선택된 것인 방법.
  39. 생체내 니트록실 수준의 조정을 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제4항 및 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 생체내 니트록실 수준을 조정하는 방법.
  40. 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제4항 및 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환을 치료하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 심혈관 질환이 심부전인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 심혈관 질환이 급성 대상부전성 심부전인 방법.
  43. 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 제약 조성물이 경구로 투여되는 것인 방법.
  44. 심혈관 질환을 치료하는데 유용한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제4항 및 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항의 제약 조성물의 용도.
  45. 심부전을 치료하는데 유용한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제4항 및 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항의 제약 조성물의 용도.
  46. 급성 대상부전성 심부전을 치료하는데 유용한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제4항 및 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항의 제약 조성물의 용도.
  47. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 제약 조성물이 경구로 투여되는 것인 용도.
  48. 제1항 내지 제4항 및 제27항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 심혈관 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
  49. 제1항 내지 제4항 및 제27항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 심부전의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
  50. 제1항 내지 제4항 및 제27항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 급성 대상부전성 심부전의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
  51. 제1항 내지 제4항 및 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항의 제약 조성물; 및 키트의 사용에 대한 지침서를 포함하는, 니트록실 요법에 반응성인 질환 또는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 키트.
  52. 제51항에 있어서, 질환 또는 상태가 심혈관 질환, 허혈/재관류 손상, 암성 질환 및 폐고혈압으로부터 선택된 것인 키트.
  53. 제52항에 있어서, 심혈관 질환이 심부전인 키트.
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ES (1) ES2878060T3 (ko)
WO (1) WO2018022899A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017070081A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolone derivatives as nitroxyl donors
US11083704B2 (en) 2017-01-03 2021-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Method of administering nitroxyl donating compounds

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1017976A (en) 1911-08-25 1912-02-20 Rudolph Koch Automatic mail-bag catcher and deliverer.
US1021340A (en) 1911-10-14 1912-03-26 William A Scott Means for attaching binding-posts to dry batteries.
ATE277895T1 (de) * 1997-07-01 2004-10-15 Warner Lambert Co 4-brom or 4-iod-phenylamino- benzhydroxamsäurederivate und ihre anwendung als mek-inhibitoren
US20040038947A1 (en) 2002-06-14 2004-02-26 The Gov. Of The U.S. Of America As Represented By The Sec. Of The Dept. Of Health & Human Services Method of treating ischemia/reperfusion injury with nitroxyl donors
US6936639B2 (en) 2002-08-21 2005-08-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Nitroxyl progenitors in the treatment of heart failure
JP2007522135A (ja) 2004-01-30 2007-08-09 ザ ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ ニトロキシル前駆化合物および使用方法
US20090298795A1 (en) 2005-06-23 2009-12-03 The Johns Hopins University Thiol-Sensitive Positive Inotropes
ES2576292T7 (es) 2006-03-17 2022-08-24 Univ Johns Hopkins Derivados de N-hidroxilsulfonamida como nuevos donantes de nitroxilo fisiológicamente útiles
AU2007238600B2 (en) 2006-04-13 2012-01-19 Wake Forest University Health Sciences C-nitroso-derived nitroxyl donors
KR101813551B1 (ko) 2007-09-26 2018-01-02 존스 홉킨스 유니버시티 신규의 생리적으로 유용한 니트록실 도너로서 ｎ-히드록실술폰아미드 유도체
CN104945309B (zh) 2008-05-07 2019-06-04 卡尔迪奥克斯尔制药公司 作为硝酰基供体的新亚硝基化合物及其用途
US20110160200A1 (en) 2009-11-23 2011-06-30 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Nitroxyl Progenitors for the Treatment of Pulmonary Hypertension
AU2010328230B2 (en) 2009-12-07 2016-06-02 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Bis-acylated hydroxylamine derivatives
IN2012DN05025A (ko) 2009-12-07 2015-10-23 Univ Johns Hopkins
MX363306B (es) * 2011-10-17 2019-03-20 Univ Johns Hopkins Derivados del acido de meldrum, acido barbiturico y pirazolona sustituidos con hidroxilamina como donadores de nitroxilo (hno).
US9676708B2 (en) 2012-11-01 2017-06-13 The Johns Hopkins University Controlled HNO release through intramolecular cyclization-elimination
CA2898443C (en) 2013-01-18 2022-05-31 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. N-hydroxysulfonamide nitroxyl donors with improved therapeutic index
ES2734060T3 (es) 2014-01-17 2019-12-04 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc Donadores de nitroxilo de N-hidroximetanosulfonamida
US9464061B2 (en) 2014-05-27 2016-10-11 The Johns Hopkins University N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives
ES2749682T3 (es) 2014-05-27 2020-03-23 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc Derivados de pirazolona como donadores de nitroxilo
US10583141B2 (en) 2015-06-26 2020-03-10 The Johns Hopkins University N-substituted hydroxamic acids with carbon-based leaving groups as efficient HNO donors and uses thereof
WO2017070081A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolone derivatives as nitroxyl donors
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