CN110139854A - O-取代异羟肟酸 - Google Patents

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CN110139854A CN201780058654.1A CN201780058654A CN110139854A CN 110139854 A CN110139854 A CN 110139854A CN 201780058654 A CN201780058654 A CN 201780058654A CN 110139854 A CN110139854 A CN 110139854A
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J·P·托斯卡诺
S·努里安
D·A·格思里
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Abstract

公开了具有碳基离去基团作为HNO供体的O‑取代异羟肟酸。还公开了包含此类化合物的药物组合物和试剂盒、和使用此类化合物或药物组合物的方法。

Description

O-取代异羟肟酸
联邦资助的研究或开发
本发明是在政府支持下在美国国家科学基金会授予的CHE-1213438下进行的。政府在本发明中可拥有某些权利。
背景技术
硝酰(HNO)，为潜在的心力衰竭治疗剂(Paolocci N.,Saavedra W.F.,MirandaK.M.,Martignani C.,Isoda T.,Espey M.G.,Hare J.M.,Fukuto J.M.,Feelisch M.,WinkD.A.,Kass D.A.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2001,98,10463-10468；和Feelisch,M.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2003,100,4978-4980)，以其高反应性著称。它自发地二聚产生连二次硝酸，该连二次硝酸随后脱水形成一氧化二氮(N2O)(Shafirovich,V.；Lymar,S.V.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2002,99,7340–7345；Fukuto,J.M.；Bartberger,M.D.；Dutton,A.S.；和Paolocci,N.；Wink,D.A.；Houk,K.N.Chem.Res.Toxicol.2005,18,790-801)。由于HNO的固有化学反应性，它不能直接使用，并且因此，需要供体以进行其原位生成。除Angeli盐(AS)、Piloty酸(PA)、酰氧基亚硝基(AcON)化合物、(羟基氨基)吡唑啉酮(HAPY)和(羟基氨基)巴比妥酸(HABA)衍生物之外，仅已报道有限数量的生理上相容的HNO供体(Nakagawa,H.J.Inorg.Biochem.2013,118,187–190；Nakagawa,H.Nitric oxide2011,25,195–200；Guthrie,D.A.；Ho,A.；Takahashi,C.G.；Collins,A.；Morris,M.；Toscano,J.P.J.Org.Chem.2015,80,1338-1348；和Guthrie,D.A.；Nourian,S.；Takahashi,C.G.；Toscano,J.P.J.Org.Chem.2015,80,1349-1356)。
HNO生成的主要策略之一是基于亚硝基羰基中间体的水解的。1992年，Nagasawa等人报道了N-羟基氨腈的N,O-双-酰化衍生物作为HNO供体，但仅在酶促或碱性条件下(Nagasawa,H.T.；Lee,M.C.；Kwon,C.H.；Shirota,F.N.；DeMaster,E.G.；Alcohol 1992,9,349-353)。与HNO一起，毒性氰化物是水解副产物之一。对于生理学上相容的HNO应用，其他无毒性离去基团是希望的。也已报道了具有芳磺酰基离去基团作为HNO供体的O-酰化异羟肟酸(Lee,M.J.C.；Nagasawa,H.T.；Elberling,J.A.；DeMaster,E.G.J.Med.Chem.1992,35,3648-3652；和Fukuto,J.M.；Hszieh,R.；Gulati,P.；Chiang,K.T.；Nagasawa,H.T.Biochem.Biophys.Res.Commun.1992,187,1367-1373)。这些化合物在碱性条件下水解亚硝基羰基中间体后生成HNO。由于这些报道的供体在中性pH下生成少于5％的HNO，因此需要更多反应性供体以有效地生成HNO。2012年，报道了具有芳磺酰基离去基团的修饰的N,O-双-酰化羟胺衍生物(Sutton,A.D.；Williamson,M.；Weismiller,H.；Toscano,J.P.Org.Lett.2012,14,472-475)。机理研究揭示，这些供体的分解化学比初步预期的更复杂。这些化合物在生理条件下生成亚硝基羰基物种，并且在进一步水解后释放HNO而无需酶促活化；但酰胺水解和酰基迁移是与HNO生成竞争的另外两种路径。最近，已报道具有离去基团的N-取代异羟肟酸在生理条件下生成HNO(Nourian,S.；Zilber,Z.A.；Toscano,J.P.“Development of N-Substituted Hydroxamic Acids with Pyrazolone Leaving Groups asNitrosocarbonyl Precursors”,manuscript under review；和Nourian,S.；and Toscano,J.P.Development of Novel Precursors to Nitrosocarbonyl Intermediates.Postersession presented at:36th Reaction Mechanisms Conference；2016Jun 26-29；St.Louis,Mo)。因此，仍然需要在非酶促、生理学相关条件下以优异产率生成HNO而不产生毒性副产物的化合物。
在本申请的背景技术中的任何参考文献的引用不应被解释为承认此类参考文献是本申请的现有技术。
发明内容
本公开涉及O-取代异羟肟酸、包含此类化合物的药物组合物、包含此类化合物的试剂盒、以及使用此类化合物或药物组合物的方法。
本公开化合物在生理条件下生成亚硝基羰基中间体。参见方案1。在去质子化和失去HX(例如，吡唑啉酮)后，亚硝基羰基中间体随后水解成HNO。取决于HX的相对浓度，可能存在水解成HNO与被副产物HX捕获产生相应的N-取代异羟肟酸(NHPY)之间的竞争。
方案1.具有良好离去基团X的O-取代异羟肟酸的反应性
在具体实施方案中，本公开提供了式(I)、式(II)或式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R和R1独立地选自由以下各项组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C4)卤烷基、(C1-C4)全卤烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)杂烷基、(C5-C7)杂环烷基、(5元或6元)杂芳基、苯基巯基、苯基磺酰基、苯基亚砜基和(C3-C6)环烷基；
R2选自由以下各项组成的组：氢、(C1-C6)烷基、-C(＝O)R4、-C(＝S)R4、C(＝NR4)R5、-C(＝NOR4)R5、(5元或6元)杂芳基和(C6-C10)芳基；
R3选自由以下各项组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、-NR6R7、和-OR8；
R4、R5、R6、R7、和R8各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、(C1-C6)烷基、苯基和苄基；
X1和X2各自独立地选自由以下各项组成的组：O、NR9、S、CR10、和CR10R11；
Y选自由以下各项组成的组：C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR9)、和CR10R11；
Z选自由以下各项组成的组：O和S；
R9、R10和R11各自独立地选自由以下各项组成的组：氢和(C1-C6)烷基，
其中所述烷基、芳基、苯基、苄基、杂烷基、杂环烷基和杂芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自下项的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)卤烷基、(C1-C4)全卤烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)卤烷氧基、(C1-C4)全卤烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(C5-C7)杂环烷基、(C5-C7)杂环烷基、(C1-C6)烷基巯基、(C1-C4)卤烷基巯基、(C1-C4)全卤烷基巯基、(C1-C6)烷基亚砜基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、(C1-C4)卤烷基亚砜基、(C1-C4)卤烷基磺酰基、(C1-C4)全卤烷基亚砜基、(C1-C4)全卤烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(C5-C7)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基、和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
本公开化合物和/或组合物可用于治疗多种对硝酰疗法有响应的病症。例如，本公开化合物和/或组合物可用于治疗心血管疾病、酒精中毒、血管功能障碍和癌症或预防其发生。在某些实施方案中，本公开化合物和/或组合物可用于治疗心血管疾病、缺血/再灌注损伤、肺高血压或对硝酰疗法有响应的另一种病症。在具体实施方案中，本公开化合物和/或组合物可用于治疗心力衰竭。在具体实施方案中，本公开化合物和/或组合物可用于治疗失代偿性心力衰竭(例如，急性失代偿性心力衰竭)。在某些实施方案中，本公开化合物和/或组合物可用于治疗收缩性心力衰竭。在具体实施方案中，本公开化合物和/或组合物可用于治疗舒张性心力衰竭。
附图说明
已经如此概括地描述了本公开的主题，现在将参考附图，这些附图不必按比例绘制，并且其中：
图1示出了已知的HNO前体：Angeli盐(AS)、Piloty酸(PA)、酰氧基亚硝基(AcON)化合物、(羟基氨基)吡唑啉酮(HAPY)和(羟基氨基)巴比妥酸(HABA)衍生物。
图2示出了化合物1的X-射线晶体学结构；白色、黑色和灰色球体分别表示碳(C)原子、氧(O)原子和氮(N)原子。
图3示出了在37℃、氩气下在pH 7.4、80％H2O、10％D2O、和10％DMSO-d6下的含有0.2mM金属螯合剂二乙烯三胺五乙酸(DTPA)的0.25M磷酸盐缓冲剂中的0.5mM 3,4-二甲基-1-苯基吡唑啉酮存在下化合物1的分解的1H NMR分析；在实验开始时和完全分解后收集光谱。
具体实施方式
本发明包括以下内容：
(1.)一种式(I)、式(II)或式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R和R1独立地选自由以下各项组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C4)卤烷基、(C1-C4)全卤烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)杂烷基、(C5-C7)杂环烷基、(5元或6元)杂芳基、苯基巯基、苯基磺酰基、苯基亚砜基和(C3-C6)环烷基；
R2选自由以下各项组成的组：氢、(C1-C6)烷基、-C(＝O)R4、-C(＝S)R4、C(＝NR4)R5、-C(＝NOR4)R5、(5元或6元)杂芳基和(C6-C10)芳基；
R3选自由以下各项组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、-NR6R7、和-OR8；
R4、R5、R6、R7、和R8各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、(C1-C6)烷基、苯基和苄基；
X1和X2各自独立地选自由以下各项组成的组：O、NR9、S、CR10、和CR10R11；
Y选自由以下各项组成的组：C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR9)、和CR10R11；
Z选自由以下各项组成的组：O和S；
R9、R10和R11各自独立地选自由以下各项组成的组：氢和(C1-C6)烷基，
其中所述烷基、芳基、苯基、苄基、杂烷基、杂环烷基和杂芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自下项的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)卤烷基、(C1-C4)全卤烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)卤烷氧基、(C1-C4)全卤烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(C5-C7)杂环烷基、(C5-C7)杂环烷基、(C1-C6)烷基巯基、(C1-C4)卤烷基巯基、(C1-C4)全卤烷基巯基、(C1-C6)烷基亚砜基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、(C1-C4)卤烷基亚砜基、(C1-C4)卤烷基磺酰基、(C1-C4)全卤烷基亚砜基、(C1-C4)全卤烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(C5-C7)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基、和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
(2.)以上(1.)的化合物，其中，该化合物具有式(I)。
(3.)以上(1.)的化合物，其中，该化合物具有式(II)。
(4.)以上(1.)的化合物，其中，该化合物具有式(III)。
(5.)以上(2.)的化合物，其中，R选自由以下各项组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基和(5元或6元)杂芳基，其中所述烷基、杂芳基和芳基是未取代的或被1、2或3个取代基取代。
(6.)以上(2.)的化合物，其中，R选自由以下各项组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(5元或6元)杂芳基或苯基，其中所述烷基、杂芳基和苯基是未取代的或被1、2或3个取代基取代。
(7.)以上(2.)的化合物，其中，R选自由以下各项组成的组：氢、甲基和苯基。
(8.)以上(2.)的化合物，其中，R是甲基或苯基。
(9.)以上(2.)和(5.)至(8.)中任一项的化合物，其中，R1选自由以下各项组成的组：(C1-C6)烷基、(C1-C4)全卤烷基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、(5元或6元)杂芳基、苯基巯基、苯基磺酰基、苯基亚砜基和(C3-C6)环烷基，其中所述烷基、全卤烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、苯基巯基、苯基磺酰基、苯基亚砜基和环烷基是未取代的或被1、2或3个取代基取代。
(10.)以上(2.)和(5.)至(8.)中任一项的化合物，其中，R1选自由以下各项组成的组：(C1-C6)烷基、(C1-C4)全卤烷基、(C1-C6)烷氧基、苯基、(5元或6元)杂芳基、苯基巯基、苯基磺酰基、苯基亚砜基和(C3-C6)环烷基，其中所述烷基、全卤烷基、烷氧基、苯基、杂芳基、苯基巯基、苯基磺酰基、苯基亚砜基和环烷基是未取代的或被1、2或3个取代基取代。
(11.)以上(2.)和(5.)至(8.)中任一项的化合物，其中，R1是甲基或苯基，其中所述苯基是未取代的或被1、2或3个取代基取代。
(12.)以上(3.)的化合物，其中，X1和X2独立地是O或NR9。
(13.)以上(3.)的化合物，其中，X1和X2是O。
(14.)以上(3.)的化合物，其中，X1和X2是NR9。
(15.)以上(4.)的化合物，其中，Z是O或S。
(16.)以上(4.)的化合物，其中，Z是O。
(17.)以上(4.)的化合物，其中，Z是S。
(18.)以上(3.)、(4.)、和(11.)至(17.)中任一项的化合物，其中，Y是C(＝O)或CR10R11。
(19.)以上(3.)、(4.)、和(11.)至(17.)中任一项的化合物，其中，Y是C(＝O)。
(20.)以上(3.)、(4.)、和(11.)至(17.)中任一项的化合物，其中，Y是CR10R11。
(21.)以上(1.)至(20.)中任一项的化合物，其中，R2选自由以下各项组成的组：(C1-C6)烷基、-C(＝O)R4、-C(＝S)R4、C(＝NR4)R5、-C(＝NOR4)R5、(5元或6元)杂芳基和(C6-C10)芳基，其中所述芳基是未取代的或被1、2或3个取代基取代。
(22.)以上(1.)至(20.)中任一项的化合物，其中，R2选自由以下各项组成的组：(C1-C6)烷基、-C(＝NOR4)R5、(5元或6元)杂芳基和苯基，其中所述烷基、杂芳基和苯基是未取代的或被1、2或3个取代基取代。
(23.)以上(1.)至(20.)中任一项的化合物，其中，R2是甲基、-C(＝NOR4)R5、或苯基；并且
R4和R5独立地选自(C1-C6)烷基。
(24.)以上(1.)至(20.)中任一项的化合物，其中，R2是甲基或-C(＝NOR4)R5；并且
R4和R5各自是甲基。
(25.)以上(1.)至(24.)中任一项的化合物，其中，R3选自由以下各项组成的组：(C1-C6)烷基、苯基、-NR6R7、和(C1-C6)烷氧基，其中R6和R7独立地选自氢和(C1-C6)烷基。
(26.)以上(1.)至(24.)中任一项的化合物，其中，R3是(C1-C6)烷基、-NR6R7或(C1-C6)烷氧基。
(27.)以上(2.)的化合物，其中，式(I)的化合物是：
(28.)以上(3.)的化合物，其中，式(II)的化合物是：
(29.)以上(4.)的化合物，其中，式(III)的化合物是：
(30.)以上(1.)的化合物，其中，式(I)的化合物选自由以下各项组成的组：
以及
其药学上可接受的盐。
(31.)以上(1.)的化合物，其中，式(II)的化合物选自由以下各项组成的组：
以及
其药学上可接受的盐。
(32.)以上(1.)的化合物，其中，式(III)的化合物选自由以下各项组成的组：
以及
其药学上可接受的盐。
(33.)一种药物组合物，包含以上(1.)至(32.)中任一项的化合物，和药学上可接受的赋形剂。
(34.)以上(33.)的药物组合物，其中，该药物组合物适合口服给予。
(35.)以上(33.)或(34.)的药物组合物，其中，该药物组合物被配制用于以固体形式给予。
(36.)以上(33.)至(35.)中任一项的药物组合物，其中，该药学上可接受的赋形剂选自乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素、或其任何混合物。
(37.)一种用于治疗和/或预防对硝酰疗法有响应的疾病或病症的方法，该方法包括向需要治疗的受试者以有效治疗或预防该疾病或病症的量给予以上(1.)至(32.)中任一项的化合物或以上(33.)至(36.)中任一项的药物组合物。
(38.)以上(37.)的方法，其中，该疾病或病症选自心血管疾病、缺血/再灌注损伤、癌症疾病、和肺高血压。
(39.)一种用于调节体内硝酰水平的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予以上(1.)至(32.)中任一项的化合物或以上(33.)至(36.)中任一项的药物组合物。
(40.)一种用于治疗心血管疾病的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予有效量的以上(1.)至(32.)中任一项的化合物或以上(33.)至(36.)中任一项的药物组合物。
(41.)权利要求(40.)的方法，其中，该心血管疾病是心力衰竭。
(42.)权利要求(41.)的方法，其中，该心血管疾病是急性失代偿性心力衰竭。
(43.)以上(37.)至(42.)中任一项的方法，其中，该化合物或药物组合物是口服给予的。
(44.)以上(1.)至(32.)中任一项的化合物或以上(33.)至(36.)中任一项的药物组合物用于制造用于治疗心血管疾病的药剂的用途。
(45.)以上(1.)至(32.)中任一项的化合物或以上(33.)至(36.)中任一项的药物组合物用于制造用于治疗心力衰竭的药剂的用途。
(46.)以上(1.)至(32.)中任一项的化合物或以上(33.)至(36.)中任一项的药物组合物用于制造用于治疗急性失代偿性心力衰竭的药剂的用途。
(47.)以上(44.)至(46.)中任一项的用途，其中，该化合物或药物组合物是口服给予的。
(48.)以上(1.)至(32.)中任一项的化合物或以上(33.)至(36.)中任一项的药物组合物，用于治疗心血管疾病。
(49.)以上权利要求(1.)至(32.)中任一项的化合物或以上(33.)至(36.)中任一项的药物组合物，用于治疗心力衰竭。
(50.)以上(1.)至(32.)中任一项的化合物或以上(33.)至(36.)中任一项的药物组合物，用于治疗急性失代偿性心力衰竭。
(51.)一种用于治疗和/或预防对硝酰疗法有响应的疾病或病症的试剂盒，该试剂盒包含以上(1.)至(32.)中任一项的化合物或以上(33.)至(36.)中任一项的药物组合物；以及该试剂盒的使用说明。
(52.)以上(51.)的试剂盒，其中，该疾病或病症选自心血管疾病、缺血/再灌注损伤、癌症疾病、和肺高血压。
(53.)以上(52.)的试剂盒，其中，该心血管疾病是心力衰竭。
定义
除非另外清楚地说明，否则如本文所用的以下术语具有以下指示的含义。
“药学上可接受的盐”是指本文公开的任何治疗剂的盐，该盐可包括本领域中已知的多种有机和无机抗衡离子中的任一种，并且该盐是药学上可接受的。当该治疗剂含有酸性官能团时，抗衡离子的各种示例性实施方案是钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等。当该治疗剂含有碱性官能团时，药学上可接受的盐可以包括作为抗衡离子，举例而言，有机酸或无机酸，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。因此，盐可由本文公开的式中的任何一种的化合物(该化合物具有酸性官能团，诸如羧酸官能团)和药学上可接受的无机或有机碱制备。合适的碱包括但不限于碱金属(诸如钠、钾和锂)的氢氧化物；碱土金属(诸如钙和镁)的氢氧化物；其他金属(诸如铝和锌)的氢氧化物；氨，和有机胺，诸如未取代的或羟基取代的单、二或三烷基胺；二环己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基-N-乙胺；二乙胺；三乙胺；单-、双-、或三-(2-羟基-低级-烷基胺)，诸如单-、双-、或三-(2-羟基乙基)胺，2-羟基-叔丁胺，或三-(羟基甲基)甲胺，N,N-二-低级-烷基-N-(羟基-低级-烷基)-胺诸如N,N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺，或三-(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；以及氨基酸，诸如精氨酸、赖氨酸等。盐还可由本文公开的式中的任何一种的化合物(该化合物具有碱性官能团，诸如氨基官能团)和药学上可接受的无机或有机酸制备。合适的酸包括硫酸氢盐、柠檬酸、乙酸、盐酸(HCl)、溴化氢(HBr)、碘化氢(HI)、硝酸、磷酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、琥珀酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。
“药学上可接受的赋形剂”是指用作载体、稀释剂、佐剂、粘合剂、和/或用于将治疗剂递送至患者的媒介物，或添加到药物组合物中以提高其处理或储存特性或允许或促进化合物或药物组合物形成用于给予的单位剂型的任何物质(本身不是治疗剂)。药学上可接受的赋形剂在制药领域是已知的，并且公开于例如Gennaro,Ed.,Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,20th Ed.(Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore,MD,2000)和Handbook of Pharmaceutical Excipients,American PharmaceuticalAssociation,Washington,D.C.,(分别例如，第1、2和3版，1986、1994和2000)。如本领域技术人员将所知的，药学上可接受的赋形剂可提供多种功能并且可描述为润湿剂、缓冲剂、悬浮剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂、和甜味剂。药学上可接受的赋形剂的例子包括但不限于：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖，(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉，(3)纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、和交联羧甲基纤维素，诸如或交联羧甲基纤维素钠，(4)粉末状黄蓍胶，(5)麦芽，(6)明胶，(7)滑石，(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡，(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油，(10)二醇，诸如丙二醇，(11)多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇，(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯，(13)琼脂，(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝，(15)海藻酸，(16)无热原水，(17)等渗盐水，(18)林格氏溶液(Ringer’s solution)，(19)乙醇，(20)pH缓冲溶液，(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐，以及(22)用于药物配制品的其他无毒性相容物质。
“单位剂型”是指适合作为单一剂量用于人或动物的物理离散单位。每个单位剂型可含有以产生所希望的效果而计算的预定量的治疗剂。
除非另外清楚地说明，否则“患者”是指动物，诸如哺乳动物，包括但不限于人。因此，本文公开的方法可用于人类疗法和兽医应用。在具体实施方案中，患者是哺乳动物。在某些实施方案中，患者是人。
“有效量”是指这样的治疗剂或其药学上可接受的盐量，该量与其效力参数和毒性潜力组合并且基于执业专业人员的知识应以给予的治疗形式是有效的。如本领域所理解的，有效量可以是一剂或多剂剂量。
“治疗”及类似术语是用于获得有益的或希望的结果(包括临床结果)的方法。出于本公开的目的，有益或希望的结果包括但不限于抑制和/或压制病症的发生和/或发展或降低此类病症的严重性，诸如减少与该病症相关的症状的数量和/或严重程度，提高患有该病症的那些的生活质量，降低治疗该病症所需的其他药剂的剂量，增强患者针对该病症所服用的另一种药剂的效果，和/或延长具有该病症的患者的生存。
“预防”等类似术语是指降低没有但处于病症发展风险中的患者的病症发展概率。“处于风险中”的患者可能有或可能没有可检测的病症，并且在本文公开的治疗方法之前可能已经或可能没有显示出可检测的病症。“处于风险中”表示患者具有一种或多种所谓的风险因素，这些风险因素是与病症发展相关并且是本领域已知的可测量参数。具有这些风险因素中的一种或多种的患者具有比没有一种或多种此类风险因素的患者更高的病症发展概率。
“正肌力药”是指导致心肌收缩功能增加的试剂。示例性的正肌力药是β-肾上腺素能受体激动剂、磷酸二酯酶活性的抑制剂、和钙敏化剂。β-肾上腺素能受体激动剂包括，除其他之外，多巴胺、多巴酚丁胺、特布他林和异丙肾上腺素。此类化合物的类似物和衍生物也包括在正肌力药中。例如，美国专利号4,663,351公开了一种可以口服给予的多巴酚丁胺前药。
“对硝酰疗法有响应的”病症包括其中给予在生理条件下供给有效量的硝酰的化合物治疗和/或预防病症的任何病症，因为本文中所定义的那些术语。在给予硝酰供体后其症状被压制或减弱的病症是对硝酰疗法有响应的病症。
“肺高血压”或“PH”是指其中肺动脉压升高的病症。PH的当前血液动力学定义是大于或等于25mmHg的静息时平均肺动脉压(“MPAP”)。Badesch et al.,J.Amer.Coll.Cardiol.54(Suppl.):S55-S66(2009)。
“N/A”意指未评估。
“(C1-C6)烷基”是指具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的饱和直链和支链烃结构。当列举具有特定碳原子数的烷基残基时，旨在包括具有该碳原子数的所有几何异构体；因此，例如，“丙基”包括正丙基和异丙基，并且“丁基”包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。(C1-C6)烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正己基等。
“(C2-C6)烯基”是指具有2、3、4、5或6个碳原子和在任何位置的双键的直链或支链不饱和烃基，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基乙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基等。
“(C2-C6)炔基”是指具有2、3、4、5或6个碳原子和在任何位置的三键的直链或支链不饱和烃基，例如，乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基、戊炔基、己炔基等。
“(C1-C4)全卤烷基”是指其中每个氢原子都被卤素替代的(C1-C4)烷基，各卤素是独立选择的。(C1-C4)全卤烷基的例子包括-CF3、-CCl3、-CF2CF3、-CCl2CF3、-CClFCClF2、-CF(CF3)2、-CBr(CF3)(CFCl2)等。
“(C1-C4)卤烷基”是指其中至少一个氢原子被卤素替代但其中(C1-C4)卤烷基含有比具有与(C1-C4)卤烷基相同碳原子数的(C1-C4)全卤烷基少的卤素的(C1-C4)烷基。(C1-C4)卤烷基中的各卤素是独立选择的。(C1-C4)卤烷基例子包括-CHF2、-CH2F、-CHFCl、-CH2CF3、-CHClCHF2、-CHFCHClF、-CH(CF3)2、-CH(CF3)(CH3)、-CBr(CHF2)(CHCl2)等。
“(C1-C6)杂烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子和至少一个选自由O、N、P、Si和S组成的组的杂原子的直链或支链烃基，并且其中该氮、磷、和硫原子可以任选被氧化并且该氮杂原子可任选被季铵化。该一个或多个杂原子O、N、P和S和Si可以在该杂烷基的任何内部位置处或在烷基与分子剩余部分附接的位置处被替代。例子包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH25-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、O-CH3、-O-CH2-CH3、和-CN。最多2个或3个杂原子可以是连续的，例如像-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
“(C1-C6)烷氧基”是指-O-(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“(C3-C6)环烷基”是指含有3、4、5、或6个环碳原子的饱和环烃。(C3-C6)环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“(C5-C7)杂环烷基”是指含有1、2、3、或4个各自独立地选自氮、氧、和硫的环杂原子的5、6、或7元饱和或部分不饱和单环-杂环，其中所述氮和硫杂原子可任选被氧化并且该氮杂原子可任选被季铵化。杂环烷基可以通过碳或杂原子与母体结构附接。(C5-C7)杂环烷基的例子包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢-噁嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二硫杂环戊基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃酮、γ-丁内酯、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、二噁烷基、二氢噻吩基、吗啉基、硫代吗啉基、噁嗪基、四氢-噁嗪基、1,2,3-三氮杂环己烷等。
“(5元或6元)杂芳基”是指5或6元的单环芳香族杂环，即，包含至少一个环杂原子(例如，1、2、3、或4个环杂原子)的单环芳香族环，每个环杂原子独立地选自氮、氧、和硫。当该(5元或6元)杂芳基包含一个或多个氮或硫原子时，该一个或多个氮或硫原子任选被氧化形成一个或多个N-氧化物或S-氧化物。(5元或6元)杂芳基可以通过碳或杂原子与母体结构附接。(5元或6元)杂芳基的例子包括吡啶基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-三唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,5-三嗪基、噻吩基等。
“(C6-C10)芳基”是指可以是单环、双环或三环的单价芳香族烃基，其中体系中的至少一个环是芳香族的并且其中体系中的每个环含有3、4、5、6或7环成员。(C6-C10)芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、茚满基、茚基和萘满基。在一些实施方案中，该芳基是苯基。
“卤”或“卤素”是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)和碘(-I)。
“氧代”是指双键键合到碳原子上的氧原子。
本公开化合物可以含有一个、两个或更多个不对称中心，并且因此可产生对映体、非对映体、和其他立体异构形式。除非另有特别说明，本公开包括具有所有此类可能形式的化合物，以及它们的外消旋和拆分形式或其任何混合物。当本公开化合物含有烯属双键、C＝N双键、或任何其他几何不对称中心时，旨在包括所有“几何异构体”，例如，Z和E几何异构体，除非另有特别说明。除非另有特别说明，否则所有“互变异构体”，例如，胺-亚胺、烯胺-烯亚胺、烯胺-亚胺、脲-异脲、酮-烯醇、酰胺-亚胺酸、内酰胺-内酰亚胺，也被本公开包括。
除非另有特别说明，本文描绘的结构还旨在包括不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，其中氢被氘或氚替代或碳被13C-或14C-富集的碳被替代的具有本发明结构的化合物都在本公开的范围内。
本公开化合物还在构成此类化合物的原子中的一个或多个处含有非天然比例的原子同位素。例如，这些化合物可以用放射性同位素(例如像氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C))被放射性标记。本公开化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，都包括在本发明的范围内。
本公开化合物
本公开的一个方面提供了一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R和R1独立地选自由以下各项组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C4)卤烷基、(C1-C4)全卤烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)杂烷基、(C5-C7)杂环烷基、(5元或6元)杂芳基、苯基巯基、苯基磺酰基、苯基亚砜基和(C3-C6)环烷基；
R2选自由以下各项组成的组：氢、(C1-C6)烷基、-C(＝O)R4、-C(＝S)R4、C(＝NR4)R5、-C(＝NOR4)R5、(5元或6元)杂芳基和(C6-C10)芳基；
R3选自由以下各项组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、-NR6R7、和--OR8；
R4、R5、R6、R7、和R8各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、苯基和苄基；
其中所述烷基、芳基、苯基、苄基、杂烷基、杂环烷基和杂芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自下项的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)卤烷基、(C1-C4)全卤烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)卤烷氧基、(C1-C4)全卤烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(C5-C7)杂环烷基、(C5-C7)杂环烷基、(C1-C6)烷基巯基、(C1-C4)卤烷基巯基、(C1-C4)全卤烷基巯基、(C1-C6)烷基亚砜基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、(C1-C4)卤烷基亚砜基、(C1-C4)卤烷基磺酰基、(C1-C4)全卤烷基亚砜基、(C1-C4)全卤烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(C5-C7)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基、和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在一个实施方案中，R是氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基或(5元或6元)杂芳基，其中所述烷基、杂芳基和芳基是未取代的或被1、2或3个独立地从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代。在另一个实施方案中，R是氢、(C1-C6)烷基、(5元或6元)杂芳基或苯基，其中所述烷基、杂芳基和苯基是未取代的或被1、2或3个独立地从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代。在另一个实施方案中，R是氢、甲基或未取代的苯基。在另一个实施方案中，R是甲基或未取代的苯基。
在另一个实施方案中，R是H。在另一个实施方案中，R是未取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个独立地从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R是甲基羧酸。在一个实施方案中，R是甲基、乙基、异丙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R是甲基、乙基、或异丙基。在另一个实施方案中，R是甲基、乙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R是甲基、异丙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R是乙基、异丙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R是甲基或乙基。在另一个实施方案中，R是甲基或异丙基。在另一个实施方案中，R是甲基或叔丁基。在另一个实施方案中，R是乙基或异丙基。在另一个实施方案中，R是乙基或叔丁基。在另一个实施方案中，R是异丙基或叔丁基。在另一个实施方案中，R是甲基。在另一个实施方案中，R是乙基。在另一个实施方案中，R是异丙基。在另一个实施方案中，R是叔丁基。在另一个实施方案中，R是未取代的(5元或6元)杂芳基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个独立地从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代的(5元或6元)杂芳基。在另一个实施方案中，R是未取代的(5元)杂芳基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个独立地从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代的(5元)杂芳基。在另一个实施方案中，R是未取代的(6元)杂芳基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个独立地从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代的(6元)杂芳基。
在另一个实施方案中，R是未取代的苯基。在另一个实施方案中，R是被1、2或3个独立地从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代的苯基。在另一个实施方案中，R是苯基，其中该苯基是未取代的或被1、2、或3个独立地选自卤素和甲基磺酰基的取代基取代。在另一个实施方案中，R是苯基，其中该苯基是未取代的或被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素和甲基磺酰基。在另一个实施方案中，R是苯基，其中该苯基是未取代的或被卤素单取代或二取代。在另一个实施方案中，R是苯基，其中该苯基是未取代的或被氟单取代或二取代。在另一个实施方案中，R是苯基，其中该苯基是未取代的或被氯单取代或二取代。在另一个实施方案中，R是或苯基，其中该苯基是未取代的或被溴单取代或二取代。在另一个实施方案中，R是被卤素单取代的苯基。在另一个实施方案中，R是氟苯基。在另一个实施方案中，R是4-氟苯基。在另一个实施方案中，R是2-氟苯基。在另一个实施方案中，R是氯苯基。在另一个实施方案中，R是4-氯苯基。在另一个实施方案中，R是2-氯苯基。在另一个实施方案中，R是溴苯基。在另一个实施方案中，R是4-溴苯基。在另一个实施方案中，R是2-溴苯基。在另一个实施方案中，R是苯基，其中该苯基是未取代的或被甲基磺酰基单取代或二取代。在另一个实施方案中，R是被甲基磺酰基单取代的苯基。在另一个实施方案中，R是4-甲基磺酰基苯基。
在一个实施方案中，R1是(C1-C6)烷基、(C1-C4)全卤烷基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、(5元或6元)杂芳基、苯基巯基、苯基磺酰基、苯基亚砜基或(C3-C6)环烷基，其中所述烷基、全卤烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、苯基巯基、苯基磺酰基、苯基亚砜基和环烷基是未取代的或被1、2或3个独立地从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代。在另一个实施方案中，R1是(C1-C6)烷基、(C1-C4)全卤烷基、(C1-C6)烷氧基、苯基、(5元或6元)杂芳基、苯基巯基、苯基磺酰基、苯基亚砜基或(C3-C6)环烷基，其中所述烷基、全卤烷基、烷氧基、苯基、杂芳基、苯基巯基、苯基磺酰基、苯基亚砜基和环烷基是未取代的或被1、2或3个独立地从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代。在另一个实施方案中，R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、苯基巯基、苯基磺酰基、苯基亚砜基或(C3-C6)环烷基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、苯基巯基、苯基磺酰基、苯基亚砜基和环烷基是未取代的或被1、2或3个独立地从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代。
在另一个实施方案中，R1是(C1-C6)烷基。在一个实施方案中，R1是甲基、乙基、异丙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R1是甲基、乙基、或异丙基。在另一个实施方案中，R1是甲基、乙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R1是甲基、异丙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R1是乙基、异丙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R1是甲基或乙基。在另一个实施方案中，R1是甲基或异丙基。在另一个实施方案中，R1是甲基或叔丁基。在另一个实施方案中，R1是乙基或异丙基。在另一个实施方案中，R1是乙基或叔丁基。在另一个实施方案中，R1是异丙基或叔丁基。在另一个实施方案中，R1是甲基。在另一个实施方案中，R1是乙基。在另一个实施方案中，R1是异丙基。在另一个实施方案中，R1是叔丁基。
在一个实施方案中，R1是甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R1是甲基、三氟甲基、乙基、或异丙基。在另一个实施方案中，R1是甲基、三氟甲基、乙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R1是甲基、三氟甲基、异丙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R1是三氟甲基、乙基、异丙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R1是甲基、三氟甲基、或乙基。在另一个实施方案中，R1是甲基、三氟甲基、或异丙基。在另一个实施方案中，R1是甲基、三氟甲基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R1是三氟甲基、乙基或异丙基。在另一个实施方案中，R1是三氟甲基、乙基或叔丁基。在另一个实施方案中，R1是三氟甲基、异丙基或叔丁基。在另一个实施方案中，R1是三氟甲基或乙基。在另一个实施方案中，R1是三氟甲基或异丙基。在另一个实施方案中，R1是三氟甲基或叔丁基。在另一个实施方案中，R1是三氟甲基。
在另一个实施方案中，R1是(C1-C6)烷氧基。在另一个实施方案中，R1是甲氧基、乙氧基或丙氧基。在另一个实施方案中，R1是甲氧基或乙氧基。在另一个实施方案中，R1是甲氧基。在另一个实施方案中，R1是乙氧基。
在另一个实施方案中，R1是未取代的苯基。在另一个实施方案中，R1是被1、2或3个独立地从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代的苯基。在另一个实施方案中，R1是被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代的苯基：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全卤烷基、(C1-C4)全卤烷氧基、-NR4R5、(C5-C7)杂环烷基、(C1-C6)烷基亚砜基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C4)全卤烷基磺酰基、(C1-C4)全卤烷基巯基、(C1-C6)烷基巯基、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)-(C5-C7)杂环烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)NH-S(O)2(C1-C6)、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、或-S(O)2-(C5-C7)杂环烷基。
在另一个实施方案中，R1是被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代的苯基：氯、氟、溴、三氟甲基、甲基、叔丁基、甲基亚砜基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟甲基磺酰基、甲硫基、N,N-二甲基磺酰胺、三氟甲硫基、甲氧基甲酰基、(甲基)氧代-λ6-亚巯基-2,2,2-三氟乙酰胺、亚氨基(甲基)氧代-λ6-巯基、羧基、丙烷-2-磺酰基、吗啉-4-磺酰基、吗啉-4-羰基、吗啉基、(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基、N,N-二甲基甲酰胺、4,4-二氟哌啶-1-羰基、4-甲基哌嗪-1-基、吡啶基、苯磺酰基、甲酰胺、(甲酰胺基)丙酸、N-甲磺酰基甲酰胺、亚氨基(氧代)丙-2-基-λ6-巯基、N,N-二甲基-1-磺酰胺、或N-甲氧基-N-甲基-1-磺酰胺。
在另一个实施方案中，R1是未取代的或被下项取代的苯基：2-氯、3-氯、4-氯、2,3-二氯、2,4-二氯、3,5-二氯、2-氯-4-氟、2-氟、3-氟、3-氯-4-甲磺酰基、4-溴、3-溴-4-甲氧基、2-三氟甲基、3-三氟甲基、4-三氟甲基、3,5-双(三氟甲基)、2-甲基、3,5-二甲基、4-叔丁基、2-甲氧基、4-甲氧基、2-乙氧基-4-氟、3,4-二甲氧基、4-甲氧基-3-甲基、2-三氟甲氧基、4-三氟甲氧基、2-甲基亚砜基、4-甲基亚砜基、3-甲基磺酰基、4-甲基磺酰基、4-乙磺酰基、4-甲磺酰基-3-甲氧基、4-甲磺酰基-3,5-二甲基、3-氟-4-甲氧基、4-(三氟甲基)磺酰基、4-甲硫基、3-氟-4-(甲基亚砜基)、3-氟-4-甲基磺酰基、3-甲基-4-甲基亚砜基、3-甲基-4-甲基磺酰基、3,5-二氟-4-甲基磺酰基、4-N,N-二甲基磺酰胺、4-(三氟甲基)硫基、4-甲氧基甲酰基、4-(甲基)氧代-λ6-亚巯基-2,2,2-三氟乙酰胺、4-[亚氨基(甲基)氧代-λ6-巯基]、4-[亚氨基(氧代)丙-2-基-λ6-巯基]、4-羧基、4-(丙烷-2-磺酰基)、4-(吗啉-4-磺酰基)、4-(吗啉-4-羰基)、4-甲磺酰基-3-(吗啉-4-基)、4-甲磺酰基-3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]、4-N,N-二甲基甲酰胺、4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)、3-(二甲基氨基)-4-甲磺酰基、4-甲磺酰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)、4-苯磺酰基、4-甲酰胺、4-(甲酰胺基)丙酸、4-甲磺酰基-3-(三氟甲基)、4-N-甲磺酰基甲酰胺、3,4-二甲磺酰基、4-N,N-二甲基-1-磺酰胺或4-N-甲氧基-N-甲基-1-磺酰胺。
在另一个实施方案中，R1是(5元或6元)杂芳基。该杂芳基在一个实施方案中是未取代的，在另一个实施方案中是单取代的，在另外的实施方案中是二取代的，或在再一个实施方案中是三取代的，其中取代基是从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的。在一个实施方案中，R1是噻吩基。在另一个实施方案中，R1是被-S(O)2NHOH取代的噻吩基。在另一个实施方案中，R1是吡啶基。在另一个实施方案中，R1是吡啶基-N-氧化物。在另一个实施方案中，R1是呋喃基。在另一个实施方案中，R1是被-S(O)2NHOH取代的呋喃基。
在一个实施方案中，R1是苯基巯基、苯基磺酰基或苯基亚砜基。在另一个实施方案中，R1是苯基巯基。在另一个实施方案中，R1是苯基磺酰基。在另一个实施方案中，R1是苯基亚砜基。
在另一个实施方案中，R1是(C3-C6)环烷基。在另一个实施方案中，R1是环丙基或环丁基。在另一个实施方案中，R1是环丙基或环戊基。在另一个实施方案中，R1是环丙基或环己基。在另一个实施方案中，R1是环丁基或环戊基。在另一个实施方案中，R1是环丁基或环己基。在另一个实施方案中，R1是环戊基或环己基。在另一个实施方案中，R1是环丙基。在另一个实施方案中，R1是环丁基。在另一个实施方案中，R1是环戊基。在另一个实施方案中，R1是环己基。
在另一个实施方案中，R1选自甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基、苯基巯基、苯基磺酰基、苯基亚砜基、苯基、或被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代的苯基：氯、氟、溴、三氟甲基、甲基、叔丁基、甲基亚砜基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟甲基磺酰基、甲硫基、N,N-二甲基磺酰胺、三氟甲硫基、甲氧基甲酰基、(甲基)氧代-λ6-亚巯基-2,2,2-三氟乙酰胺、亚氨基(甲基)氧代-λ6-巯基、羧基、丙烷-2-磺酰基、吗啉-4-磺酰基、吗啉-4-羰基、吗啉基、(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基、N,N-二甲基甲酰胺、4,4-二氟哌啶-1-羰基、4-甲基哌嗪-1-基、吡啶基、苯磺酰基、甲酰胺、(甲酰胺基)丙酸、N-甲磺酰基甲酰胺、亚氨基(氧代)丙-2-基-λ6-巯基、N,N-二甲基-1-磺酰胺、和N-甲氧基-N-甲基-1-磺酰胺。在另一个实施方案中，R1选自甲基、或选自以下各项的取代基取代的苯基：氯、氟、溴、三氟甲基、甲基、叔丁基、甲基亚砜基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟甲基磺酰基、甲硫基、N,N-二甲基磺酰胺、三氟甲硫基、甲氧基甲酰基、(甲基)氧代-λ6-亚巯基-2,2,2-三氟乙酰胺、亚氨基(甲基)氧代-λ6-巯基、羧基、丙烷-2-磺酰基、吗啉-4-磺酰基、吗啉-4-羰基、吗啉基、(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基、N,N-二甲基甲酰胺、4,4-二氟哌啶-1-羰基、4-甲基哌嗪-1-基、吡啶基、苯磺酰基、甲酰胺、(甲酰胺基)丙酸、N-甲磺酰基甲酰胺、亚氨基(氧代)丙-2-基-λ6-巯基、N,N-二甲基-1-磺酰胺、和N-甲氧基-N-甲基-1-磺酰胺。
在一个实施方案中，R2选自(C1-C6)烷基、-C(＝O)R4、-C(＝S)R4、C(＝NR4)R5、-C(＝NOR4)R5、(5元或6元)杂芳基或(C6-C10)芳基，其中所述烷基、杂芳基和芳基是未取代的或被1、2或3个独立地从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代。在另一个实施方案中，R2选自(C1-C6)烷基、-C(＝NOR4)R5、(5元或6元)杂芳基或苯基，其中所述烷基、杂芳基和苯基是未取代的或被1、2或3个独立地从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代。在另一个实施方案中，R2选自(C1-C6)烷基和-C(＝NOR4)R5。
在另一个实施方案中，R2是(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R2是甲基、乙基、异丙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R2是甲基、乙基、或异丙基。在另一个实施方案中，R2是甲基、乙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R2是甲基、异丙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R2是乙基、异丙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R2是甲基或乙基。在另一个实施方案中，R2是甲基或异丙基。在另一个实施方案中，R2是甲基或叔丁基。在另一个实施方案中，R2是乙基或异丙基。在另一个实施方案中，R2是乙基或叔丁基。在另一个实施方案中，R2是异丙基或叔丁基。在另一个实施方案中，R2是甲基。在另一个实施方案中，R2是乙基。在另一个实施方案中，R2是异丙基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基。
在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是丁基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5的每个是丁基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是甲基并且R5是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是乙基并且R5是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是甲基并且R5是丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是丙基并且R5是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是甲基并且R5是丁基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是丁基并且R5是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是乙基并且R5是丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是丙基并且R5是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是丙基并且R5是丁基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是丁基并且R5是丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是苯基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是苯基并且R5是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是苯基并且R5是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是被从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代的苯基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是被从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代的苯基并且R5是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是被从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代的苯基并且R5是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是苄基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是苄基并且R5是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是苄基并且R5是乙基。
在另一个实施方案中，R2是未取代的苯基。在另一个实施方案中，R2是被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代的苯基：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚砜基、-C(＝O)NR4R5和-S(O)2-NR6R7。
在另一个实施方案中，R2是(C1-C6)烷基、-C(＝NOR4)R5、或苯基，其中所述烷基和苯基是未取代的或被1、2或3个独立地从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代。在另一个实施方案中，R2选自(C1-C6)烷基和-C(＝NOR4)R5。在另一个实施方案中，R2选自甲基、乙基、乙基丙酸酯、-(C＝NOCH3)CH3、-(C＝NO苯基)CH3、-(C＝NO-4-溴苯基)CH3、-(C＝NO苄基)CH3、-(C＝NO-(2-甲基丙基))CH3、-(C＝NO乙基)CH3、-(C＝NO叔丁基)CH3、苯基、3-甲基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-(甲基磺酰基)苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-(甲基亚砜基)苯基、3-溴-4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、N,N-二甲基苯基-1-磺酰胺、N,N-二甲基苯基-1-甲酰胺、或5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基。在另一个实施方案中，R2选自甲基、-(C＝NOCH3)CH3、或苯基。在另一个实施方案中，R2是甲基或-(C＝NOCH3)CH3。
在一个实施方案中，R3选自(C1-C6)烷基、苯基、-NR6R7、和-OR8。在另一个实施方案中，R3选自(C1-C6)烷基、苯基、-NR6R7、和(C1-C6)烷氧基。在另一个实施方案中，R3选自(C1-C6)烷基、-NR6R7、和(C1-C6)烷氧基。
在另一个实施方案中，R3是(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R3是甲基、乙基、异丙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R3是甲基、乙基、或异丙基。在另一个实施方案中，R3是甲基、乙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R3是甲基、异丙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R3是乙基、异丙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R3是甲基或乙基。在另一个实施方案中，R3是甲基或异丙基。在另一个实施方案中，R3是甲基或叔丁基。在另一个实施方案中，R3是乙基或异丙基。在另一个实施方案中，R3是乙基或叔丁基。在另一个实施方案中，R3是异丙基或叔丁基。在另一个实施方案中，R3是甲基。在另一个实施方案中，R3是乙基。在另一个实施方案中，R3是异丙基。在另一个实施方案中，R3是叔丁基。
在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的至少一个是氢。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的每个是氢。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的至少一个是(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的每个是(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的至少一个是甲基。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的每个是甲基。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的至少一个是乙基。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的每个是乙基。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的至少一个是丙基。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的每个是丙基。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的至少一个是丁基。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的每个是丁基。
在另一个实施方案中，R3是(C1-C6)烷氧基。在另一个实施方案中，R3是甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。在另一个实施方案中，R3是甲氧基或乙氧基。在另一个实施方案中，R3是甲氧基或丙氧基。在另一个实施方案中，R3是甲氧基或丁氧基。在另一个实施方案中，R3是乙氧基或丙氧基。在另一个实施方案中，R3是乙氧基或丁氧基。在另一个实施方案中，R3是丙氧基或丁氧基。在另一个实施方案中，R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R3是丙氧基。在另一个实施方案中，R3是丁氧基。
在另一个实施方案中，R3是未取代的或被1、2或3个独立地从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代的苯基。在另一个实施方案中，R3是未取代的苯基。在另一个实施方案中，R3是被从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代的苯基。在另一个实施方案中，R3是甲基、叔丁基、二甲基氨基、甲氧基、丁氧基或苯基。在另一个实施方案中，R3是甲基、二甲基氨基、甲氧基、或丁氧基。
在另一个实施方案中，R是甲基并且R1是甲基。在另一个实施方案中，R是乙基并且R1是甲基。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R1是甲基。在另一个实施方案中，R是叔丁基并且R1是甲基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R1是甲基。在另一个实施方案中，R是单取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R1是甲基。在另一个实施方案中，R是二取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R1是甲基。在另一个实施方案中，R是三取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R1是甲基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R1是甲基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R1是乙基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R1是异丙基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R1是叔丁基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R1是未取代的苯基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R1是单取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R1是二取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R1是三取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的。
在另一个实施方案中，R是甲基并且R2是甲基。在另一个实施方案中，R是甲基并且R2是乙基。在另一个实施方案中，R是乙基并且R2是甲基。在另一个实施方案中，R是乙基并且R2是乙基。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R2是甲基。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R2是乙基。在另一个实施方案中，R是甲基并且R2是异丙基。在另一个实施方案中，R是乙基并且R2是异丙基。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R2是异丙基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R2是甲基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R2是乙基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R2是异丙基。在另一个实施方案中，R是甲基并且R2是-C(＝NOR4)R5。在另一个实施方案中，R是甲基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基。在另一个实施方案中，R是甲基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基。在另一个实施方案中，R是甲基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个是乙基。在另一个实施方案中，R是乙基并且R2是-C(＝NOR4)R5。在另一个实施方案中，R是乙基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基。在另一个实施方案中，R是乙基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基。在另一个实施方案中，R是乙基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个是乙基。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R2是-C(＝NOR4)R5。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基。
在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R2是-C(＝NOR4)R5。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R2是甲基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R2是乙基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R2是异丙基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R2是叔丁基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R2是-C(＝NOR4)R5。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基。
在另一个实施方案中，R是甲基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R是乙基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R是叔丁基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R是甲基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R是乙基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R是叔丁基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R是甲基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R是乙基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R是叔丁基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R是甲基并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R是乙基并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R是叔丁基并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R是甲基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R是乙基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R是叔丁基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R是甲基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R是乙基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R是叔丁基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R是甲基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R是乙基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R是叔丁基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R是甲基并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R是乙基并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R是叔丁基并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R是甲基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R是乙基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R是叔丁基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R3是二甲基氨基。
在另一个实施方案中，R1是甲基并且R2是甲基。在另一个实施方案中，R1是乙基并且R2是甲基。在另一个实施方案中，R1是异丙基并且R2是甲基。在另一个实施方案中，R1是叔丁基并且R2是甲基。在另一个实施方案中，R1是未取代的苯基并且R2是甲基。在另一个实施方案中，R1是甲基并且R2是乙基。在另一个实施方案中，R1是乙基并且R2是乙基。在另一个实施方案中，R1是异丙基并且R2是乙基。在另一个实施方案中，R1是叔丁基并且R2是乙基。在另一个实施方案中，R1是未取代的苯基并且R2是乙基。在另一个实施方案中，R1是甲基并且R2是异丙基。在另一个实施方案中，R1是乙基并且R2是异丙基。在另一个实施方案中，R1是异丙基并且R2是异丙基。在另一个实施方案中，R1是叔丁基并且R2是异丙基。在另一个实施方案中，R1是未取代的苯基并且R2是异丙基。在另一个实施方案中，R1是甲基并且R2是叔丁基。在另一个实施方案中，R1是乙基并且R2是叔丁基。在另一个实施方案中，R1是异丙基并且R2是叔丁基。在另一个实施方案中，R1是叔丁基并且R2是叔丁基。在另一个实施方案中，R1是未取代的苯基并且R2是叔丁基。
在另一个实施方案中，R1是甲基并且R2是-C(＝NOR4)R5。在另一个实施方案中，R1是甲基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基。在另一个实施方案中，R1是甲基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基。在另一个实施方案中，R1是甲基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基。在另一个实施方案中，R1是乙基并且R2是-C(＝NOR4)R5。在另一个实施方案中，R1是乙基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基。在另一个实施方案中，R1是乙基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基。在另一个实施方案中，R1是乙基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基。在另一个实施方案中，R1是异丙基并且R2是-C(＝NOR4)R5。在另一个实施方案中，R1是异丙基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基。在另一个实施方案中，R1是异丙基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基。在另一个实施方案中，R1是异丙基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基。在另一个实施方案中，R1是叔丁基并且R2是-C(＝NOR4)R5。在另一个实施方案中，R1是叔丁基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基。在另一个实施方案中，R1是叔丁基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基。在另一个实施方案中，R1是叔丁基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基。
在另一个实施方案中，R1是单取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R2是甲基。在另一个实施方案中，R1是单取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R2是乙基。在另一个实施方案中，R1是单取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R2是异丙基。在另一个实施方案中，R1是单取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R2是叔丁基。在另一个实施方案中，R1是单取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R2是-C(＝NOR4)R5。在另一个实施方案中，R1是单取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基。在另一个实施方案中，R1是单取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基。在另一个实施方案中，R1是单取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个是乙基。
在另一个实施方案中，R1是二取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R2是甲基。在另一个实施方案中，R1是二取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R2是乙基。在另一个实施方案中，R1是二取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R2是异丙基。在另一个实施方案中，R1是二取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R2是叔丁基。在另一个实施方案中，R1是二取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R2是-C(＝NOR4)R5。在另一个实施方案中，R1是二取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基。在另一个实施方案中，R1是二取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基。在另一个实施方案中，R1是二取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个是乙基。
在另一个实施方案中，R1是甲基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R1是乙基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R1是异丙基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R1是叔丁基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R1是未取代的苯基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R1是甲基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R1是乙基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R1是异丙基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R1是叔丁基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R1是未取代的苯基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R1是甲基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R1是乙基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R1是异丙基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R1是叔丁基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R1是未取代的苯基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R1是甲基并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R1是乙基并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R1是异丙基并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R1是叔丁基并且R3是叔丁基。
在另一个实施方案中，R1是单取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R1是单取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R1是单取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R1是单取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R3是叔丁基。
在另一个实施方案中，R1是二取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R1是二取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R1是二取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R1是二取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R3是叔丁基。
在另一个实施方案中，R1是甲基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R1是乙基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R1是异丙基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R1是叔丁基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R1是未取代的苯基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R1是甲基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R1是乙基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R1是异丙基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R1是叔丁基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R1是未取代的苯基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R1是甲基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R1是乙基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R1是异丙基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R1是叔丁基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R1是未取代的苯基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R1是甲基并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R1是乙基并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R1是异丙基并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R1是叔丁基并且R3是叔丁氧基。
在另一个实施方案中，R1是单取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R1是单取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R1是单取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R1是单取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R3是叔丁氧基。
在另一个实施方案中，R1是二取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R1是二取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R1是二取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R1是二取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R3是叔丁氧基。
在另一个实施方案中，R1是甲基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R1是乙基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R1是异丙基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R1是叔丁基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R1是未取代的苯基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R1是单取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R1是二取代的苯基，例如，从与式(I)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的，并且R3是二甲基氨基。
在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是叔丁基。
在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是叔丁基。
在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是叔丁氧基。
在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是叔丁氧基。
在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是二甲基氨基。
本公开的另一个方面提供了一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8是如以上关于式(I)化合物所定义的。
在一个实施方案中，R是甲基并且R2是甲基。在另一个实施方案中，R是甲基并且R2是乙基。在另一个实施方案中，R是乙基并且R2是甲基。在另一个实施方案中，R是乙基并且R2是乙基。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R2是甲基。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R2是乙基。在另一个实施方案中，R是甲基并且R2是异丙基。在另一个实施方案中，R是乙基并且R2是异丙基。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R2是异丙基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R2是甲基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R2是乙基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R2是异丙基。在另一个实施方案中，R是甲基并且R2是-C(＝NOR4)R5。在另一个实施方案中，R是甲基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基。在另一个实施方案中，R是甲基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基。在另一个实施方案中，R是甲基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个是乙基。在另一个实施方案中，R是乙基并且R2是-C(＝NOR4)R5。在另一个实施方案中，R是乙基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基。在另一个实施方案中，R是乙基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基。在另一个实施方案中，R是乙基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个是乙基。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R2是-C(＝NOR4)R5。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基。
在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R2是-C(＝NOR4)R5。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R2是甲基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R2是乙基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R2是异丙基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R2是叔丁基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R2是-C(＝NOR4)R5。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基。
在另一个实施方案中，R是甲基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R是乙基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R是叔丁基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R是甲基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R是乙基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R是叔丁基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R是甲基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R是乙基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R是叔丁基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R是甲基并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R是乙基并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R是叔丁基并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R是甲基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R是乙基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R是叔丁基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R是甲基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R是乙基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R是叔丁基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R是甲基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R是乙基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R是叔丁基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R是甲基并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R是乙基并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R是叔丁基并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R是甲基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R是乙基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R是异丙基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R是叔丁基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R是未取代的苯基并且R3是二甲基氨基。
在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是叔丁基。
在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是叔丁基。
在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是叔丁氧基。
在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5是中的至少一个甲基，并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是叔丁氧基。
在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是二甲基氨基。
本公开的另一个方面提供了一种式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自由以下各项组成的组：氢、(C1-C6)烷基、-C(＝O)R4、-C(＝S)R4、C(＝NR4)R5、-C(＝NOR4)R5、(5元或6元)杂芳基和(C6-C10)芳基；
R3选自由以下各项组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、-NR6R7、和-OR8；
R4、R5、R6、R7、和R8各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、苯基和苄基；
X1和X2各自独立地选自由以下各项组成的组：O、NR9、S、CR10、和CR10R11；
Y选自由以下各项组成的组：C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR9)、和CR10R11；
R9、R10和R11各自独立地选自由以下各项组成的组：氢和(C1-C6)烷基，
其中所述烷基、芳基、苯基、苄基、杂烷基、杂环烷基和杂芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自下项的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)卤烷基、(C1-C4)全卤烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)卤烷氧基、(C1-C4)全卤烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(C5-C7)杂环烷基、(C5-C7)杂环烷基、(C1-C6)烷基巯基、(C1-C4)卤烷基巯基、(C1-C4)全卤烷基巯基、(C1-C6)烷基亚砜基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、(C1-C4)卤烷基亚砜基、(C1-C4)卤烷基磺酰基、(C1-C4)全卤烷基亚砜基、(C1-C4)全卤烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(C5-C7)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基、和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在一个实施方案中，R2选自(C1-C6)烷基、-C(＝O)R4、-C(＝S)R4、C(＝NR4)R5、-C(＝NOR4)R5、(5元或6元)杂芳基或(C6-C10)芳基，其中所述烷基、杂芳基和芳基是未取代的或被1、2或3个独立地从与式(II)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代。在另一个实施方案中，R2选自(C1-C6)烷基、-C(＝NOR4)R5、(5元或6元)杂芳基或苯基，其中所述烷基、杂芳基和苯基是未取代的或被1、2或3个独立地从与式(II)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代。在另一个实施方案中，R2选自(C1-C6)烷基和-C(＝NOR4)R5。
在另一个实施方案中，R2是(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R2是甲基、乙基、异丙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R2是甲基、乙基、或异丙基。在另一个实施方案中，R2是甲基、乙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R2是甲基、异丙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R3是乙基、异丙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R2是甲基或乙基。在另一个实施方案中，R3是甲基或异丙基。在另一个实施方案中，R3是甲基或叔丁基。在另一个实施方案中，R3是乙基或异丙基。在另一个实施方案中，R3是乙基或叔丁基。在另一个实施方案中，R3是异丙基或叔丁基。在另一个实施方案中，R2是甲基。在另一个实施方案中，R2是乙基。在另一个实施方案中，R3是异丙基。在另一个实施方案中，R3是叔丁基。
在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是丁基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是丁基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是甲基并且R5是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是乙基并且R5是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是甲基并且R5是丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是丙基并且R5是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是甲基并且R5是丁基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是丁基并且R5是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是乙基并且R5是丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是丙基并且R5是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是丙基并且R5是丁基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是丁基并且R5是丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是苯基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是苯基并且R5是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是苯基并且R5是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是被从与式(II)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代的苯基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是被从与式(II)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代的苯基和R5是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是被从与式(II)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代的苯基和R5是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是苄基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是苄基并且R5是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是苄基并且R5是乙基。
在另一个实施方案中，R2是未取代的苯基。在另一个实施方案中，R2是被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代的苯基：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚砜基、-C(＝O)NR4R5和-S(O)2-NR6R7。
在另一个实施方案中，R2是(C1-C6)烷基、-C(＝NOR4)R5、或苯基。在另一个实施方案中，R2是(C1-C6)烷基或-C(＝NOR4)R5。在另一个实施方案中，R2是甲基、乙基、乙基丙酸酯、-(C＝NOCH3)CH3、-(C＝NO苯基)CH3、-(C＝NO-4-溴苯基)CH3、-(C＝NO苄基)CH3、-(C＝NO-(2-甲基丙基))CH3、-(C＝NO乙基)CH3、-(C＝NO叔丁基)CH3、苯基、3-甲基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-(甲基磺酰基)苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-(甲基亚砜基)苯基、3-溴-4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、N,N-二甲基苯基-1-磺酰胺、N,N-二甲基苯基-1-甲酰胺、或5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基。在另一个实施方案中，R2是甲基、-(C＝NOCH3)CH3、或苯基。在另一个实施方案中，R2是甲基或-(C＝NOCH3)CH3。
在一个实施方案中，R3是(C1-C6)烷基、苯基、-NR6R7、或-OR8。在另一个实施方案中，R3是(C1-C6)烷基、苯基、-NR6R7、或(C1-C6)烷氧基。在另一个实施方案中，R3是(C1-C6)烷基、-NR6R7、或(C1-C6)烷氧基。
在另一个实施方案中，R3是(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R3是甲基、乙基、异丙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R3是甲基、乙基、或异丙基。在另一个实施方案中，R3是甲基、乙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R3是甲基、异丙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R3是乙基、异丙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R3是甲基或乙基。在另一个实施方案中，R3是甲基或异丙基。在另一个实施方案中，R3是甲基或叔丁基。在另一个实施方案中，R3是乙基或异丙基。在另一个实施方案中，R3是乙基或叔丁基。在另一个实施方案中，R3是异丙基或叔丁基。在另一个实施方案中，R3是甲基。在另一个实施方案中，R3是乙基。在另一个实施方案中，R3是异丙基。在另一个实施方案中，R3是叔丁基。
在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的至少一个是氢。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的每个是氢。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的至少一个是(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的每个是(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的至少一个是甲基。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的每个是甲基。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的至少一个是乙基。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的每个是乙基。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的至少一个是丙基。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的每个是丙基。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的至少一个是丁基。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的每个是丁基。
在另一个实施方案中，R3是(C1-C6)烷氧基。在另一个实施方案中，R3是甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。在另一个实施方案中，R3是甲氧基或乙氧基。在另一个实施方案中，R3是甲氧基或丙氧基。在另一个实施方案中，R3是甲氧基或丁氧基。在另一个实施方案中，R3是乙氧基或丙氧基。在另一个实施方案中，R3是乙氧基或丁氧基。在另一个实施方案中，R3是丙氧基或丁氧基。在另一个实施方案中，R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R3是丙氧基。在另一个实施方案中，R3是丁氧基。
在另一个实施方案中，R3是未取代的或取代的苯基，其中取代基是从与式(II)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的。在另一个实施方案中，R3是未取代的苯基。在另一个实施方案中，R3是被从与式(II)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代的苯基。在另一个实施方案中，R3是甲基、叔丁基、二甲基氨基、甲氧基、丁氧基或苯基。在另一个实施方案中，R3是甲基、二甲基氨基、甲氧基或丁氧基。
在一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是O。在另一个实施方案中，X1和X2中的每个是O。在另一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是NR9。在另一个实施方案中，X1和X2中的每个是NR9。在另一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是NH。在另一个实施方案中，X1和X2中的每个是NR9，其中R9是H。在另一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是NR9，其中R9是(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，X1和X2中的每个是NR9，其中R9是(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是NR9，其中R9是甲基。在另一个实施方案中，X1和X2中的每个是NR9，其中R9是甲基。在另一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是NR9，其中R9是乙基。在另一个实施方案中，X1和X2中的每个是NR9，其中R9是乙基。在另一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是NR9，其中R9是异丙基。在另一个实施方案中，X1和X2中的每个是NR9，其中R9是异丙基。在另一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是NR9，其中R9是叔丁基。在另一个实施方案中，X1和X2中的每个是NR9，其中R9是叔丁基。在另一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是CR10R11。在另一个实施方案中，X1和X2中的每个是CR10R11。在另一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是CR10R11，其中R10和R11中的至少一个是H。在另一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是CR10R11，其中R10和R11中的每个是H。在另一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是CR10R11，其中R10和R11中的至少一个是(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是CR10R11，其中R10和R11中的每个是(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是CR10R11，其中R10和R11中的至少一个是甲基。在另一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是CR10R11，其中R10和R11中的每个是甲基。在另一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是CR10R11，其中R10和R11中的至少一个是乙基。在另一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是CR10R11，其中R10和R11中的每个是乙基。在另一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是CR10R11，其中R10和R11中的至少一个是异丙基。在另一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是CR10R11，其中R10和R11中的每个是异丙基。在另一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是CR10R11，其中R10和R11中的至少一个是叔丁基。在另一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是CR10R11，其中R10和R11中的每个是叔丁基。
在一个实施方案中，Y是C(＝O)。在另一个实施方案中，Y是C(＝S)。在另一个实施方案中，Y是C(＝NR9)。在另一个实施方案中，Y是C(＝NR9)，其中R9是H。在另一个实施方案中，Y是C(＝NR9)，其中R9是(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，Y是C(＝NR9)，其中R9是甲基。在另一个实施方案中，Y是CR10R11。在另一个实施方案中，Y是CR10R11，其中R10和R11中的至少一个是H。在另一个实施方案中，Y是CR10R11，其中R10和R11中的每个是H。在另一个实施方案中，Y是CR10R11，其中R10和R11中的至少一个是(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，Y是CR10R11，其中R10和R11中的每个是(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，Y是CR10R11，其中R10和R11中的至少一个是甲基。在另一个实施方案中，Y是CR10R11，其中R10和R11中的每个是甲基。在另一个实施方案中，Y是CR10R11，其中R10和R11中的至少一个是乙基。在另一个实施方案中，Y是CR10R11，其中R10和R11中的每个是乙基。在另一个实施方案中，Y是CR10R11，其中R10和R11中的至少一个是异丙基。在另一个实施方案中，Y是CR10R11，其中R10和R11中的每个是异丙基。在另一个实施方案中，Y是CR10R11，其中R10和R11中的至少一个是叔丁基。在另一个实施方案中，Y是CR10R11，其中R10和R11中的每个是叔丁基。
在一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是O并且Y是CR10R11。在另一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是O并且Y是CR10R11，其中R10和R11中的至少一个是H。在另一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是O并且Y是CR10R11，其中R10和R11中的每个是H。在另一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是O并且Y是CR10R11，其中R10和R11中的至少一个是(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是O并且Y是CR10R11，其中R10和R11中的每个是(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是O并且Y是CR10R11，其中R10和R11中的至少一个是甲基。在另一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是O并且Y是CR10R11，其中R10和R11中的每个是甲基。
在另一个实施方案中，X1和X2中的每个是O并且Y是CR10R11。在另一个实施方案中，X1和X2中的每个是O并且Y是CR10R11，其中R10和R11中的至少一个是H。在另一个实施方案中，X1和X2中的每个是O并且Y是CR10R11，其中R10和R11中的每个是H。在另一个实施方案中，X1和X2中的每个是O并且Y是CR10R11，其中R10和R11中的至少一个是(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，X1和X2中的每个是O并且Y是CR10R11，其中R10和R11中的每个是(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，X1和X2中的每个是O并且Y是CR10R11，其中R10和R11中的至少一个是甲基。在另一个实施方案中，X1和X2中的每个是O并且Y是CR10R11，其中R10和R11中的每个是甲基。
在另一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是NR9并且Y是C(＝O)。在另一个实施方案中，X1和X2中的每个是NR9并且Y是C(＝O)。在另一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是NH并且Y是C(＝O)。在另一个实施方案中，X1和X2中的每个是NH并且Y是C(＝O)。在另一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是N(C1-C6)烷基并且Y是C(＝O)。在另一个实施方案中，X1和X2中的每个是N(C1-C6)烷基并且Y是C(＝O)。在另一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是N-CH3并且Y是C(＝O)。在另一个实施方案中，X1和X2中的每个是N-CH3并且Y是C(＝O)。在另一个实施方案中，X1和X2中的至少一个是CR10R11并且Y是C(＝O)。在另一个实施方案中，X1和X2中的每个是CR10R11并且Y是C(＝O)。
在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是叔丁基。
在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是叔丁基。
在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是叔丁氧基。
在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是叔丁氧基。
在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是二甲基氨基。
本公开的另一个方面提供了一种式(II’)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9是如以上关于式(II)化合物所定义的。
在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是叔丁基。
在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是叔丁基。
在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是叔丁氧基。
在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是叔丁氧基。
在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是二甲基氨基。
本公开的另一个方面提供了一种式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自由以下各项组成的组：氢、(C1-C6)烷基、-C(＝O)R4、-C(＝S)R4、C(＝NR4)R5、-C(＝NOR4)R5、(5元或6元)杂芳基和(C6-C10)芳基；
R3选自由以下各项组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、-NR6R7、和-OR8；
R4、R5、R6、R7、和R8各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、苯基和苄基；
Y选自由以下各项组成的组：C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR9)、和CR10R11；
Z选自由以下各项组成的组：O和S；并且
R9、R10和R11各自独立地选自由以下各项组成的组：氢和(C1-C6)烷基；
其中所述烷基、芳基、苯基、苄基、杂烷基、杂环烷基和杂芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自下项的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)卤烷基、(C1-C4)全卤烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)卤烷氧基、(C1-C4)全卤烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(C5-C7)杂环烷基、(C5-C7)杂环烷基、(C1-C6)烷基巯基、(C1-C4)卤烷基巯基、(C1-C4)全卤烷基巯基、(C1-C6)烷基亚砜基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、(C1-C4)卤烷基亚砜基、(C1-C4)卤烷基磺酰基、(C1-C4)全卤烷基亚砜基、(C1-C4)全卤烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(C5-C7)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基、和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在一个实施方案中，R2是(C1-C6)烷基、-C(＝O)R4、-C(＝S)R4、C(＝NR4)R5、-C(＝NOR4)R5、(5元或6元)杂芳基或(C6-C10)芳基，其中所述烷基、杂芳基和芳基是未取代的或被1、2或3个独立地从与式(III)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代。在另一个实施方案中，R2是(C1-C6)烷基、-C(＝NOR4)R5、(5元或6元)杂芳基或苯基，其中所述烷基、杂芳基和苯基是未取代的或被1、2或3个独立地从与式(III)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代。在另一个实施方案中，R2是(C1-C6)烷基或-C(＝NOR4)R5。
在另一个实施方案中，R2是(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R2是甲基、乙基、异丙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R2是甲基、乙基、或异丙基。在另一个实施方案中，R2是甲基、乙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R2是甲基、异丙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R3是乙基、异丙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R2是甲基或乙基。在另一个实施方案中，R3是甲基或异丙基。在另一个实施方案中，R3是甲基或叔丁基。在另一个实施方案中，R3是乙基或异丙基。在另一个实施方案中，R3是乙基或叔丁基。在另一个实施方案中，R3是异丙基或叔丁基。在另一个实施方案中，R2是甲基。在另一个实施方案中，R2是乙基。在另一个实施方案中，R3是异丙基。在另一个实施方案中，R3是叔丁基。
在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是丁基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是丁基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是甲基并且R5是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是乙基并且R5是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是甲基并且R5是丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是丙基并且R5是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是甲基并且R5是丁基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是丁基并且R5是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是乙基并且R5是丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是丙基并且R5是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是丙基并且R5是丁基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是丁基并且R5是丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是苯基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是苯基并且R5是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是苯基并且R5是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是被从与式(III)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代的苯基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5其中R4是被从与式(III)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代的苯基和R5是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是被从与式(III)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代的苯基和R5是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是苄基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是苄基并且R5是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4是苄基并且R5是乙基。
在另一个实施方案中，R2是未取代的苯基。在另一个实施方案中，R2是被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代的苯基：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚砜基、-C(＝O)NR4R5和-S(O)2-NR6R7。
在另一个实施方案中，R2是(C1-C6)烷基、-C(＝NOR4)R5、或苯基，其中所述烷基和苯基是未取代的或被从与式(III)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代。在另一个实施方案中，R2是(C1-C6)烷基或-C(＝NOR4)R5。在另一个实施方案中，R2是甲基、乙基、乙基丙酸酯、-(C＝NOCH3)CH3、-(C＝NO苯基)CH3、-(C＝NO-4-溴苯基)CH3、-(C＝NO苄基)CH3、-(C＝NO-(2-甲基丙基))CH3、-(C＝NO乙基)CH3、-(C＝NO叔丁基)CH3、苯基、3-甲基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-(甲基磺酰基)苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-(甲基亚砜基)苯基、3-溴-4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、N,N-二甲基苯基-1-磺酰胺、N,N-二甲基苯基-1-甲酰胺、或5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基。在另一个实施方案中，R2是甲基、-(C＝NOCH3)CH3、或苯基。在另一个实施方案中，R2是甲基或-(C＝NOCH3)CH3。
在一个实施方案中，R3是(C1-C6)烷基、苯基、-NR6R7、或-OR8。在另一个实施方案中，R3是(C1-C6)烷基、苯基、-NR6R7、或(C1-C6)烷氧基。在另一个实施方案中，R3是(C1-C6)烷基、-NR6R7、或(C1-C6)烷氧基。
在另一个实施方案中，R3是(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R3是甲基、乙基、异丙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R3是甲基、乙基、或异丙基。在另一个实施方案中，R3是甲基、乙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R3是甲基、异丙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R3是乙基、异丙基、或叔丁基。在另一个实施方案中，R3是甲基或乙基。在另一个实施方案中，R3是甲基或异丙基。在另一个实施方案中，R3是甲基或叔丁基。在另一个实施方案中，R3是乙基或异丙基。在另一个实施方案中，R3是乙基或叔丁基。在另一个实施方案中，R3是异丙基或叔丁基。在另一个实施方案中，R3是甲基。在另一个实施方案中，R3是乙基。在另一个实施方案中，R3是异丙基。在另一个实施方案中，R3是叔丁基。
在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的至少一个是氢。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的每个是氢。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的至少一个是(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的每个是(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的至少一个是甲基。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的每个是甲基。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的至少一个是乙基。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的每个是乙基。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的至少一个是丙基。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的每个是丙基。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的至少一个是丁基。在另一个实施方案中，R3是-NR6R7，其中R6和R7中的每个是丁基。
在另一个实施方案中，R3是(C1-C6)烷氧基。在另一个实施方案中，R3是甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。在另一个实施方案中，R3是甲氧基或乙氧基。在另一个实施方案中，R3是甲氧基或丙氧基。在另一个实施方案中，R3是甲氧基或丁氧基。在另一个实施方案中，R3是乙氧基或丙氧基。在另一个实施方案中，R3是乙氧基或丁氧基。在另一个实施方案中，R3是丙氧基或丁氧基。在另一个实施方案中，R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R3是丙氧基。在另一个实施方案中，R3是丁氧基。
在另一个实施方案中，R3是未取代的或取代的苯基，其中取代基是从与式(III)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的。在另一个实施方案中，R3是未取代的苯基。在另一个实施方案中，R3是被从与式(III)的化合物有关的以上公开的取代基中选择的取代基取代的苯基。在另一个实施方案中，R3是甲基、叔丁基、二甲基氨基、甲氧基、丁氧基或苯基。在另一个实施方案中，R3是甲基、二甲基氨基、甲氧基或丁氧基。
在一个实施方案中，Y是C(＝O)。在另一个实施方案中，Y是C(＝S)。在另一个实施方案中，Y是C(＝NR9)。在另一个实施方案中，Y是C(＝NR9)，其中R9是H。在另一个实施方案中，Y是C(＝NR9)，其中R9是(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，Y是C(＝NR9)，其中R9是甲基。在另一个实施方案中，Y是CR10R11。在另一个实施方案中，Y是CR10R11，其中R10和R11中的至少一个是H。在另一个实施方案中，Y是CR10R11，其中R10和R11中的每个是H。在另一个实施方案中，Y是CR10R11，其中R10和R11中的至少一个是(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，Y是CR10R11，其中R10和R11中的每个是(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，Y是CR10R11，其中R10和R11中的至少一个是甲基。在另一个实施方案中，Y是CR10R11，其中R10和R11中的每个是甲基。
在一个实施方案中，Z是O。在另一个实施方案中，Z是S。
在一个实施方案中，Y是C(＝O)并且Z是O。在另一个实施方案中，Y是C(＝O)并且Z是S。在另一个实施方案中，Y是C(＝S)并且Z是O。在另一个实施方案中，Y是C(＝S)并且Z是S。在另一个实施方案中，Y是C(＝NR9)并且Z是O。在另一个实施方案中，Y是C(＝NR9)并且Z是S。在另一个实施方案中，Y是C(＝NR9)，其中R9是H并且Z是O。在另一个实施方案中，Y是C(＝NR9)，其中R9是H并且Z是S。在另一个实施方案中，Y是C(＝NR9)，其中R9是(C1-C6)烷基并且Z是O。在另一个实施方案中，Y是C(＝NR9)，其中R9是(C1-C6)烷基并且Z是S。在另一个实施方案中，Y是C(＝NR9)，其中R9是甲基并且Z是O。在另一个实施方案中，Y是C(＝NR9)，其中R9是甲基并且Z是S。
在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是叔丁基。
在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是叔丁基。
在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是叔丁氧基。
在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是叔丁氧基。
在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是二甲基氨基。
本公开的另一个方面提供了一种式(III’)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2、R3、R4、R5、R6、R7、和R9是如以上关于式(III)化合物所定义的。
在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是叔丁基。
在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是乙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是异丙基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是叔丁基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是叔丁基。
在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是叔丁氧基。
在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是甲氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是乙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是异丙氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是叔丁氧基。
在另一个实施方案中，R2是甲基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是乙基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是异丙基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是叔丁基并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的至少一个是甲基，并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的每个是甲基，并且R3是二甲基氨基。在另一个实施方案中，R2是-C(＝NOR4)R5，其中R4和R5中的一个是甲基并且另一个乙基，并且R3是二甲基氨基。
表1提供了本公开的代表性化合物。
表1.
测量硝酰供给能力
通过常规实验容易测试化合物的硝酰供给。虽然直接测量是否供给硝酰典型地是不切实际的，但是有几种分析方法被认可适合于测定化合物是否供给硝酰。例如，可以将测试化合物置于在密封容器中的溶液(例如，磷酸盐缓冲盐水(“PBS”)或pH约7.4的磷酸盐缓冲溶液)中。在已经过足够的解离时间(诸如从几分钟到几小时)后，将顶空气体取出并且分析以测定其组成，诸如通过气相色谱法和/或质谱法。如果形成气体N2O(其通过HNO二聚化发生)，则该测试是硝酰供给阳性的，并且该测试化合物被认为是硝酰供体。
如果希望的话，硝酰也可通过将测试化合物暴露于高铁肌红蛋白(“Mb3+”)来检测。参见Bazylinski et al.,J.Amer.Chem.Soc.107(26):7982-7986(1985)。硝酰与Mb3+反应形成Mb2+-NO络合物，该络合物可通过紫外/可见光谱的变化或通过电子顺磁共振(“EPR”)来检测。Mb2+-NO络合物具有以约2的g值为中心的EPR信号。在另一方面，一氧化氮与Mb3+反应形成Mb3+-NO络合物，该络合物具有可忽略的EPR信号(如果有的话)。因此，如果化合物与Mb3+反应形成可通过常用方法(诸如紫外/可见光或EPR)检测的络合物，那么该测试是硝酰供给阳性的。
硝酰供给能力的水平可以表示为化合物的理论化学计量最大值的百分比。在各种实施方案中，供给“显著水平的硝酰”的化合物意指供给其理论最大硝酰量的约40％或更多、约50％或更多、约60％或更多、约70％或更多、约80％或更多、约90％或更多、或约95％或更多的化合物。在具体实施方案中，化合物供给其理论最大硝酰量的约70％至约90％。在具体实施方案中，化合物供给其理论最大硝酰量的约85％至约95％。在具体实施方案中，化合物供给其理论最大硝酰量的约90％至约95％。供给其理论最大硝酰量的小于约40％或小于约50％的化合物仍然是硝酰供体，并且可以用于所公开的方法。供给其理论硝酰量的小于约50％的化合物可用于所公开的方法，但与供给更高水平的硝酰的化合物相比可能需要更高的给药水平。
硝酰供给测试可以在生理相关的pH下进行。在具体实施方案中，本公开化合物能够在生理pH(即，约7.4的pH)和生理温度(即，约37℃的温度)(一起为“生理条件”)下提供硝酰。在具体实施方案中，本公开化合物可以在生理条件下供给其理论最大(即，100％)硝酰量的约40％或更多。在具体实施方案中，本公开化合物可以在生理条件下供给其理论最大硝酰量的约50％或更多。在具体实施方案中，本公开化合物可以在生理条件下供给其理论最大硝酰量的约60％或更多。在具体实施方案中，本公开化合物可以在生理条件下供给其理论最大硝酰量的约70％或更多。在具体实施方案中，本公开化合物可以在生理条件下供给其理论最大硝酰量的约80％或更多。在具体实施方案中，本公开化合物可以在生理条件下供给其理论最大硝酰量的约90％或更多。
将理解，本公开化合物还可以供给有限量的一氧化氮，只要硝酰供给量超过一氧化氮供给量。在某些实施方案中，本发明的化合物可在生理条件下供给约25摩尔％或更少的一氧化氮。在具体实施方案中，本发明的化合物可在生理条件下供给约20摩尔％或更少的一氧化氮。在具体实施方案中，本发明的化合物可在生理条件下供给约15摩尔％或更少的一氧化氮。在具体实施方案中，本发明的化合物可在生理条件下供给约10摩尔％或更少的一氧化氮。在具体实施方案中，本发明的化合物可在生理条件下供给约5摩尔％或更少的一氧化氮。在具体实施方案中，本发明的化合物可在生理条件下供给约2摩尔％或更少的一氧化氮。在具体实施方案中，本公开化合物可以在生理条件下供给不显著量(例如，约1摩尔％或更少)的一氧化氮。
药物组合物和给予
本公开还包括药物组合物，包含至少一种式(I)、(II)、(III)、(I’)、(II’)、(III’)的化合物或来自表1的化合物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂的例子包括以上描述的那些，诸如载体、表面活性剂，增稠剂或乳化剂、固体粘合剂、分散或悬浮助剂、增溶剂、着色剂、矫味剂、包衣、崩解剂、润滑剂、甜味剂、防腐剂、等渗剂、及其任何组合。例如Troy,Ed.,Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.(Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore,MD,2005)中传授了药学上可接受的赋形剂的选择和使用。
在一个实施方案中，该至少一种药学上可接受的赋形剂选自乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素、或其任何混合物。在另一个实施方案中，该至少一种药学上可接受的赋形剂选自乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、或其任何混合物。乳糖是天然存在的半乳糖和葡萄糖二糖，在一系列种类(例如，颗粒状的、筛分的、研磨的、喷雾干燥的和无水)中可得，是被广泛接受的用于医药和制药用途的赋形剂。Reilly,“PharmaceuticalNecessities,”pp.1015-1050in Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,ed.,20th ed.,Lippincott,Williams&Wilkins,Baltimore,MD,2000)。由于可用于不同需求的丰富级别，以及其支持多种功能要求(例如，作为膨胀剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和/或稳定性增强剂)的物理特性，所公开的微晶纤维素是资源最丰富的赋形剂。Baboota et al.,“Microcrystalline cellulose as a versatile excipient indrug research,”J.Young Pharmacists 1:6-12(2009)。交联羧甲基纤维素是内部交联的羧甲基纤维素；交联羧甲基纤维素钠是内部交联的、至少部分O-(羧甲基化的)纤维素的钠盐。这种赋形剂的任何一种形式都具有降低的水溶性，这归因于交联，因此尤其提供了增强的溶解特征。Boylan et al.,pp.2623-2624in Encyclopedia of Pharmaceut.Technol.(1st ed.,Marcel Dekker,New York,1988)。
这些药物组合物可以被配制用于以固体或液体形式给予，包括适于以下的那些：(1)口服给予，例如，作为浸液(例如，水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂(例如，针对口腔、舌下和全身吸收的片剂)、囊片、大丸剂、粉剂、颗粒剂、用于给予舌头的糊剂、硬明胶胶囊、软明胶胶囊、口腔喷雾剂、锭剂、糖锭、丸剂、糖浆、悬浮液、酏剂、液体、乳液和微乳液；或(2)通过作为例如无菌溶液或悬浮液例如经皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射的肠胃外给予。这些药物组合物可用于立即、持续或控制释放。
在一个具体实施方案中，该药物组合物被配制用于静脉内给予。在另一个实施方案中，该配制药物组合物被配制用于通过连续输注的静脉内给予。
在另一个实施方案中，该药物组合物被配制用于口服给予。在另一个实施方案中，该药物组合物被配制用于作为液体剂型的口服给予。在另一个实施方案中，该药物组合物被配制用于以固体剂型的口服给予。在其中药物组合物被配制成口服液体或固体剂型的具体实施方案中，聚乙二醇诸如聚乙二醇300(“PEG300”)、聚乙二醇400(“PEG400”)及其混合物可用作赋形剂。
该药物组合物可以被配制成任何适当的单位剂型，诸如胶囊、药囊、片剂、粉剂、颗粒剂、溶液、在水性液体中的悬浮液、在非水性液体中的悬浮液、水包油型液体乳剂、油包水型液体乳液、脂质体或大丸剂。在一个实施方案中，该药物组合物被配制成片剂。在另一个实施方案中，该药物组合物被配制成胶囊。
片剂可以通过压缩或模制(任选与一种或多种辅助成分一起)来制造。压缩片剂可以通过在合适的机器中将呈自由流动形式诸如粉剂或颗粒剂的治疗剂(任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性或分散剂混合)压缩来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物模制来制备。这些片剂可任选地被包衣或刻痕并且可被配制成以便提供其中活性成分的缓慢或控制释放。配制药物活性成分(诸如本文的治疗剂和本领域中已知的其他化合物)的此类缓慢或控制释放组合物的方法是本领域中已知的并且在已授权美国专利中公开，这些专利中一些包括但不限于美国专利号4,369,174、4,842,866及其中引用的参考文献。包衣可用于将化合物递送至肠(参见，例如，美国专利号6,638,534、5,217,720、6,569,457和其中引用的参考文献)。技术人员将认识到，除了片剂之外，还可以配制其他剂型以提供活性成分的缓慢或控制释放。此类剂型包括但不限于胶囊、颗粒状物和凝胶胶囊(gel-caps)。
适合于局部给予的药物组合物包括但不限于包含在矫味基质(诸如蔗糖、阿拉伯胶和黄蓍胶)中的成分的糖锭。和包含在矫味基质或惰性基质中(诸如明胶和甘油)的活性成分的糖味锭剂(pastilles)。
适合于肠胃外给予的药物组合物的各种实施方案包括但不限水性无菌注射溶液或非水性无菌注射液，各自含有例如抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使配制品与预期接受者的血等渗的溶质；以及水性无菌悬浮液和非水性无菌悬浮液，各自含有例如悬浮剂和增稠剂。这些配制品可以单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿或小瓶)呈现并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，在即将使用之前仅需要添加无菌液体载体诸如水。
胃肠外给予的药物组合物可以在酸性、中性或碱性溶液中给予。在一个实施方案中，药物组合物被配制在具有从约4至约5的pH，例如，约4、约4.5、约4.8、或约5的pH，包括其之间的值的酸性溶液中。虽然通常认为约4的pH对于配制硝酰供体组合物以实现化合物的足够稳定性而言是最佳的，但已发现在此类酸性条件下配制可在胃肠外给予后潜在地引起或加剧静脉刺激。通过将药物组合物配制在较低酸性或甚至中性溶液中可以减弱刺激量。因此，在具体实施方案中，对于肠胃外用途，药物组合物被配制成处于从约5至约6.2的pH(例如，约5、约5.5、约5.8、约6或约6,2的pH，包括其之间的值)下。
使用化合物或药物组合物的方法
在一个方面，本公开提供了一种增加体内硝酰水平的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予有效量的如本文公开的化合物或药物组合物。在各种实施方案中，该患者具有，疑似具有对硝酰疗法有响应的病症、或处于具有或发展该病症的风险中。
在具体实施方案中，本公开提供了一种治疗、预防或延缓病症的发生和/或发展的方法，该方法包括向患者(包括被鉴定为对此类治疗、预防或延缓有需要的患者)给予有效量的如本文公开的化合物或药物组合物。鉴定对其有需要的患者可以是医生、临床工作人员、紧急响应人员或其他医疗保健专业人员判断的，并且可以是主观的(例如，意见)或客观的(例如，可通过测试或诊断方法测量)。
本文公开的方法所包括的具体条件包括但不限于心血管疾病、局部缺血/再灌注损伤、和肺高血压。
心血管疾病
在一个实施方案中，本公开提供了一种治疗心血管疾病的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予有效量的如本文公开的化合物或药物组合物。
可以有用地用本文公开的化合物和组合物治疗的心血管疾病和症状的例子包括对硝酰疗法有响应的心血管疾病、冠状动脉阻塞、冠状动脉疾病(“CAD”)、心绞痛、心脏病发作、心肌梗塞、高血压、缺血性心肌病和梗塞、肺充血、肺水肿、心肌纤维化、心脏瓣膜疾病、心包疾病、循环充血状态、外周性水肿、腹水、南美锥虫病(Chagas’disease)、心室肥厚、心脏瓣膜疾病、心力衰竭、舒张性心力衰竭、收缩性心力衰竭、充血性心力衰竭、急性充血性心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭和心脏肥大。
心力衰竭
本公开化合物和药物组合物可以用于治疗患有心力衰竭的患者。心力衰竭可以是任何类型或形式的，包括本文公开的任何心力衰竭。心力衰竭的非限制性例子包括早期心力衰竭，I类、II类、III类和IV类心力衰竭，急性心力衰竭，充血性心力衰竭(“CHF”)和急性CHF。在一个实施方案中，本公开化合物和药物组合物可以用于治疗急性失代偿性心力衰竭。
在其中本公开化合物和药物组合物用于治疗患有心力衰竭的患者的实施方案中，还可以给予治疗心力衰竭的另一种活性剂。在一个此类实施方案中，本公开化合物或药物组合物可以与正肌力药诸如β-激动剂结合给予。β-激动剂的例子包括但不限于多巴胺、多巴酚丁胺、异丙肾上腺素、此类化合物的类似物和此类化合物的衍生物。在另一个实施方案中，本公开化合物或药物组合物可以与β-肾上腺素能受体拮抗剂(在本文中也称为β-拮抗剂或β-阻滞剂)结合给予。β-拮抗剂的例子包括但不限于普萘洛尔、美托洛尔、比索洛尔、布新洛尔和卡维地洛。
本公开化合物可以作为药物配制品被给予需要调节体内硝酰水平的患者。例如，可以将包含本公开化合物的药物配制品经静脉内给予患者。
缺血/再灌注损伤
在另一个实施方案中，所公开的主题提供了一种用于治疗、预防或延缓缺血/再灌注损伤的发生和/或发展的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予有效量的如本文公开的化合物或药物组合物。
在一个具体实施方案中，该方法用于预防局部缺血/再灌注损伤。在具体实施方案中，本公开化合物或药物组合物在缺血发生之前给予。在具体实施方案中，本公开的药物组合物在其中可能发生心肌缺血的程序(例如血管成形术或手术，诸如冠状动脉旁路移植手术)之前给予。在具体实施方案中，本公开的药物组合物在缺血之前且再灌注之后给予。在具体实施方案中，本公开的药物组合物在缺血和再灌注之后给予。
在另一个实施方案中，可以将本公开的药物组合物给予处于缺血事件风险中的患者。在具体实施方案中，将本发明的药物组合物给予处于未来缺血事件风险但不存在缺血迹象的患者。确定患者是否处于缺血事件风险中可以通过本领域中已知的任何方法进行，诸如通过检查患者或患者的病史。在具体实施方案中，患者具有既往缺血事件。因此，患者可能处于第一次或随后的缺血事件的风险中。处于缺血事件风险的患者的例子包括具有已知高胆固醇血症、与缺血相关的EKG变化(例如，在适当的临床背景下尖峰或倒置的T波或ST段抬高或降低)、与活动性缺血不相关的异常EKG、CKMB升高、缺血的临床迹象(例如，压迫胸骨下胸痛或臂痛、呼吸短促和/或发汗)、心肌梗塞(“MI”)的既往史、血清胆固醇升高、久坐生活方式、部分冠状动脉阻塞的血管造影迹象、心肌损害的超声心动图迹象、或未来缺血事件风险的任何其他迹象的患者。缺血事件的例子包括但不限于MI和神经血管缺血，诸如脑血管意外(“CVA”)。
在另一个实施方案中，治疗受试者是待移植的器官。在具体实施方案中，本公开的药物组合物可以在移植接受者中进行器官再灌注之前给予。在具体实施方案中，本公开的药物组合物可以在从供体中移除器官之前给予，例如通过在器官移除过程中使用的灌注插管。如果器官供体是活体供体，例如肾脏供体，则可以将本公开化合物或药物组合物给予器官供体。在具体实施方案中，本公开化合物或药物组合物通过将器官储存在包含该化合物或药物组合物的溶液中来给予。例如，本公开化合物或药物组合物可以包含在器官保存溶液诸如威斯康星大学“UW”溶液中，该威斯康星大学“UW”溶液是基本上不含乙二醇、乙撑氯醇和丙酮的包含羟乙基淀粉的溶液(参见美国专利号4,798,824)。在具体实施方案中，所给予的本公开的药物组合物使得在移植器官的接受者中再灌注后对器官组织的缺血/再灌注损伤被降低。在具体实施方案中，该方法降低处于风险中的组织中的组织坏死(梗塞的大小)。
缺血/再灌注损伤可能损害与心肌的那些不同的组织，并且所公开的主题包括治疗或预防此类损害的方法。在各种实施方案中，缺血/再灌注损伤是非心肌的。在具体实施方案中，该方法降低了来自脑、肝脏、肠部、肾脏、肠道或除心肌之外的身体任何部分的组织中的缺血/再灌注的损伤。在另一个实施方案中，该患者处于此类损伤的风险中。选择处于非心肌缺血风险中的人可包括确定用于评估心肌缺血风险的指标。然而，其他因素可指示其他组织中缺血/再灌注的风险。例如，手术患者常经历与手术有关的缺血。因此，计划进行手术的患者可能被认为处于缺血事件的风险中。以下中风的风险因素(或这些风险因素的子集)可以证明患者有脑组织缺血的风险：高血压、吸烟、颈动脉狭窄、缺乏身体活动、糖尿病、高脂血症、短暂性脑缺血发作、心房颤动、CAD、CHF、既往MI、左心室功能障碍伴附壁血栓、和二尖瓣狭窄。Ingall,Postgrad.Med.107(6):34-50(2000)。此外，老年人中未治疗的感染性腹泻的并发症可包括心肌、肾、脑血管和肠缺血。Slotwiner-Nie et al.,Gastroenterol.Clin.N.Amer.30(3):625-635(2001)。可替代地，可以基于缺血性肠道、肾脏和/或肝脏疾病的风险因素来选择患者。例如，在处于低血压发作风险(诸如手术失血)中的老年患者中开始治疗。因此，呈现此类适应症的患者可被认为处于缺血事件的风险中。在另一个实施方案中，该患者具有任何一种或多种本文列出的病症，诸如糖尿病和高血压。可导致缺血的其他病症，诸如脑动静脉畸形，可证明患者有发生缺血事件的风险。
肺高血压
另一个实施方案中，本公开化合物或药物组合物可用于预防或延缓肺高血压的发生和/或发展。在一个此类实施方案中，本公开化合物或药物组合物可用于预防或延缓肺动脉高血压的发生和/或发展。
在另一个实施方案中，所公开的主题提供了一种降低平均肺动脉压(“MPAP”)的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予有效量的如本文公开的化合物或药物组合物。在另一个实施方案中，MPAP降低最高约50％。在另一个实施方案中，MPAP降低最高约25％。在另一个实施方案中，MPAP降低最高约20％。在另一个实施方案中，MPAP降低最高约15％。在另一个实施方案中，MPAP降低最高10％。在另一个实施方案中，MPAP降低最高约5％。在另一个实施方案中，MPAP降低至从约12mmHg至约16mmHg。在另一个实施方案中，MPAP降低至约15mmHg。
给予方式、方案和剂量水平
本公开化合物和药物组合物可以通过肠胃外给予(例如，皮下、肌内、静脉内或皮内)给予。在某些实施方案中，该化合物或药物组合物通过静脉内输注给予。在其他实施方案中，本公开化合物和药物组合物可以通过口服给予。
当给予包含本公开化合物的药物组合物时，剂量是基于活性药物成分的量，即，存在于药物组合物中的一种或多种本发明化合物的量，表示的。
在多种实施方案(包括多种口服给予实施方案)中，本公开化合物或药物组合物是根据基于重量的每日给药方案给予的，作为单一的每日剂量(“QD”)或以多个分开剂量(例如，一日两次(“BID”)、一日3次(“TID”)、或一日四次(“QID”))给予。
在某些实施方案中，本公开化合物或药物组合物以至少约0.5mg/kg/d、至少约0.75mg/kg/d、至少约1.0mg/kg/d、至少约1.5mg/kg/d、至少约2mg/kg/d、至少约2.5mg/kg/d、至少约3mg/kg/d、至少约4mg/kg/d、至少约5mg/kg/d、至少约7.5mg/kg/d、至少约10mg/kg/d、至少约12.5mg/kg/d、至少约15mg/kg/d、至少约17.5mg/kg/d、至少约20mg/kg/d、至少约25mg/kg/d、至少约30mg/kg/d、至少约35mg/kg/d、至少约40mg/kg/d、至少约45mg/kg/d、至少约50mg/kg/d、至少约60mg/kg/d、至少约70mg/kg/d、至少约80mg/kg/d、至少约90mg/kg/d、或至少约100mg/kg/d的剂量给予。
在某些实施方案中，本公开化合物或药物组合物是以不大于约100mg/kg/d、不大于约100mg/kg/d、不大于约90mg/kg/d、不大于约80mg/kg/d、不大于约80mg/kg/d、不大于约75mg/kg/d、不大于约70mg/kg/d、不大于约60mg/kg/d、不大于约50mg/kg/d、不大于约45mg/kg/d、不大于约40mg/kg/d、不大于约35mg/kg/d、或不大于约30mg/kg/d的剂量给予。
在多种实施方案中，剂量是从约0.001mg/kg/d至约10,000mg/kg/d。在某些实施方案中，剂量是从约0.01mg/kg/d至约1,000mg/kg/d。在某些实施方案中，剂量是从约0.01mg/kg/d至约100mg/kg/d。在某些实施方案中，剂量是从约0.01mg/kg/d至约10mg/kg/d。在某些实施方案中，剂量是从约0.1mg/kg/d至约1mg/kg/d。在某些实施方案中，剂量是小于约1g/kg/d。
在某些实施方案中，本公开化合物或药物组合物以一定剂量范围给予，其中该范围的下端是从约0.1mg/kg/day至约90mg/kg/day中的任何量，并且该范围的上端是从约1mg/kg/day至约100mg/kg/day中的任何量(例如，在一系列实施方案中从约0.5mg/kg/day至约2mg/kg/day，并且在另一系列实施方案中从约5mg/kg/day至约20mg/kg/day)。
在具体实施方案中，本公开化合物或药物组合物是以约3至约30mg/kg的剂量范围给予，以QD、BID、或TID给予。
在具体实施方案中，本公开化合物或药物组合物根据平坦(即，非给予重量的)给药方案给予，以QD或多个分开剂量(例如，BID、TID、或QID)给予。
在各种实施方案中，本公开化合物或药物组合物以至少约0.01克/日(g/d)、至少约0.05g/d、至少约0.1g/d、至少约0.5g/d、至少约1g/d、至少约1.5g/d、至少约2.0g/d、至少约2.5g/d、至少约3.0g/d、或至少约3.5g/d的剂量给予。
在各种实施方案中，本公开化合物或药物组合物以不大于约5g/d、不大于约4.5g/d、不大于约4g/d、不大于约3.5g/d、不大于约3g/d、不大于约2.5g/d、或不大于约2g/d的剂量给予。
在具体实施方案中，本公开化合物或药物组合物以约0.01克/日至约4.0克/日的剂量给予。在具体实施方案中，本公开化合物或药物组合物可以一定剂量给予，其中该范围的下端是从约0.1mg/日至约400mg/日中的任何量，并且该范围的上端是从约1mg/日至约4000mg/日中的任何量。在具体实施方案中，该化合物或药物组合物以约5mg/日至约100mg/日的剂量给予。在各种实施方案中，该化合物或药物组合物以从约150mg/日至约500mg/日的剂量给予。
用于肠胃外或口服给予的给药间隔可以根据患者的需要进行调整。对于给予之间的较长间隔，可以使用延长释放或药性持久配制品。
对于静脉内给予，剂量可有用地按单位时间表示为固定量/单位时间或基于重量的量/单位时间。
在各种实施方案中，本公开化合物或药物组合物以至少约0.1μg/kg/min、至少约0.2μg/kg/min、至少约0.3μg/kg/min、至少约0.4μg/kg/min、至少约0.5μg/kg/min、至少约1μg/kg/min、至少约2.5μg/kg/min、至少约5μg/kg/min、至少约7.5μg/kg/min、至少约10μg/kg/min、至少约11μg/kg/min、至少约12μg/kg/min、至少约13μg/kg/min、至少约14μg/kg/min、至少约15μg/kg/min、至少约16μg/kg/min、至少约17μg/kg/min、至少约18μg/kg/min、至少约19μg/kg/min、至少约20μg/kg/min、至少约21μg/kg/min、至少约22μg/kg/min、至少约23μg/kg/min、至少约24μg/kg/min、至少约25μg/kg/min、至少约26μg/kg/min、至少约27μg/kg/min、至少约28μg/kg/min、至少约29μg/kg/min、至少约30μg/kg/min、至少约31μg/kg/min、至少约32μg/kg/min、至少约33μg/kg/min、至少约34μg/kg/min、至少约35μg/kg/min、至少约36μg/kg/min、至少约37μg/kg/min、至少约38μg/kg/min、至少约39μg/kg/min、或至少约40μg/kg/min的量经静脉内给予。
在各种实施方案中，本公开化合物或药物组合物以不大于约100μg/kg/min、不大于约90μg/kg/min、不大于约80μg/kg/min、不大于约70μg/kg/min、不大于约60μg/kg/min、不大于约50μg/kg/min、不大于约49μg/kg/min、不大于约48μg/kg/min、不大于约47μg/kg/min、不大于约46μg/kg/min、不大于约45μg/kg/min、不大于约44μg/kg/min、不大于约43μg/kg/min、不大于约42μg/kg/min、不大于约41μg/kg/min、不大于约40μg/kg/min、不大于约39μg/kg/min、不大于约38μg/kg/min、不大于约37μg/kg/min、不大于约36μg/kg/min、不大于约35μg/kg/min、不大于约34μg/kg/min、不大于约33μg/kg/min、不大于约32μg/kg/min、不大于约31μg/kg/min、或不大于约30μg/kg/min的量经静脉内给予。
在一些实施方案中，本公开化合物或药物组合物以在从约0.1μg/kg/min至约100μg/kg/min、约1μg/kg/min至约100μg/kg/min、约2.5μg/kg/min至约100μg/kg/min、约5μg/kg/min至约100μg/kg/min、约10μg/kg/min至约100μg/kg/min、约1.0μg/kg/min至约80μg/kg/min、从约10.0μg/kg/min至约70μg/kg/min、从约20μg/kg/min至约60μg/kg/min、从约15μg/kg/min至约50μg/kg/min、从约0.01μg/kg/min至约1.0μg/kg/min、从约0.01μg/kg/min至约10μg/kg/min、从约0.1μg/kg/min至约1.0μg/kg/min、从约0.1μg/kg/min至约10μg/kg/min、从约1.0μg/kg/min至约5μg/kg/min、从约70μg/kg/min至约100μg/kg/min、或从约80μg/kg/min至约90μg/kg/min范围内的量经静脉内给予。
在具体实施方案中，本公开化合物或药物组合物以在从约10μg/kg/min至约50μg/kg/min、约20μg/kg/min至约40μg/kg/min、约25μg/kg/min至约35μg/kg/min、或约30μg/kg/min至约40μg/kg/min范围内的量经静脉内给予。在具体实施方案中，本公开化合物或药物组合物以从约20μg/kg/min至约30μg/kg/min的量经静脉内给予。
如本文公开的化合物或药物组合物可在另外的治疗剂的给予之前、基本上同时、或之后给予。该给予方案可包括用该另外的治疗剂预处理和/或与其共同给予。在此类情况下，该化合物或药物组合物和该另外的治疗剂可以同时、分开或按顺序给予。
给予方案的例子包括但不限于：各化合物、药物组合物或治疗剂按顺序的方式给予；以及各化合物、药物组合物或治疗剂以基本上同时的方式(例如，如以单一单位剂型)或对于各化合物、药物组合物或治疗剂以多个单独的单位剂型共同给予。
本领域技术人员将理解，“有效量”或“剂量”(“剂量水平”)将取决于各种因素，诸如所选择的具体给予方式、给予方案、化合物和药物组合物，以及具体病症和接受治疗的患者。例如，适当的剂量水平可以取决于以下各项而变化：所用特定化合物或药物组合物的活性、排泄速率和毒性潜力；接受治疗的患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；给予频率；共同给予的其他一种或多种治疗药剂；以及病症的类型和严重程度。
包含化合物或药物组合物的试剂盒
本公开提供了包含本文公开的化合物或药物组合物的试剂盒。在具体实施方案中，该试剂盒包含本文公开的化合物或药物组合物，各自呈干燥形式，和药学上可接受的液体稀释剂。
在具体实施方案中，呈干燥形式的化合物或呈干燥形式的药物组合物含有按重量计约2.0％或更少的水、按重量计约1.5％或更少的水、按重量计约1.0％或更少的水、按重量计约0.5％或更少的水、按重量计约0.3％或更少的水、按重量计约0.2％或更少的水、按重量计约0.1％或更少的水、按重量计约0.05％或更少的水、按重量计约0.03％或更少的水、或按重量计约0.01％或更少的水。
药学上可接受的液体稀释剂是本领域中已知的，并且包括但不限于无菌水、盐水溶液、葡萄糖水溶液、甘油、甘油溶液等。Nairn,“Solutions,Emulsions,Suspensions andExtracts,”pp.721-752in Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20thEd.(Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore,MD,2000)披露了合适的液体稀释剂的其他例子。
在一个实施方案中，该试剂盒进一步包含用于使用该化合物或药物组合物的说明。该说明可以呈任何适当的形式，诸如书面或电子形式。在另一个实施方案中，该说明可以是书面说明。在另一个实施方案中，该说明被包含在电子存储介质(例如，磁盘或光盘)中。在另一个实施方案中，该说明包括关于该化合物或药物组合物的信息以及将该化合物或药物组合物给予患者的方式。在另一个实施方案中，该说明涉及本文公开的使用方法(例如，治疗、预防和/或延缓病症的发生和/或发展，该病症选自心血管疾病、缺血/再灌注损伤、肺高血压和对硝酰疗法有响应的其他病症)。
在另一个实施方案中，该试剂盒进一步包含合适的包装。当该试剂盒包含多于一种化合物或药物组合物时，这些化合物或药物组合物可以被包装在单独的容器中，或者当交叉反应性和保质期允许时组合在一个容器中。
如果对所描绘的化学结构和化学名称的一致性存在疑问，则化学名称为主。
实施例
以下实施例是出于说明的目的呈现的，并且不应用来限制所公开的主题的范围。
本公开化合物的合成
本文公开的化合物可根据以下公开的方法或通过本领域中已知的程序制造。用于反应的起始材料可以是可商购的，或者可以通过已知的程序或其明显的修改来制备。例如，这些起始材料中的一些可从商业供应商诸如西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)(密苏里州圣路易斯(St.Louis，MO))获得。其他可以通过标准参考文本诸如March’s AdvancedOrganic Chemistry(John Wiley and Sons)and Larock’s Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers)中披露的程序或其明显的修改来制备。
所有起始材料均为试剂级，并且不经进一步纯化使用。根据文献程序制备N-羟基-N-(4-(乙酰基-O-甲氧基肟)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)-N-乙酰胺(NHPY-1)、N-羟基-N-(4-(乙酰基-O-甲氧基肟)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)-N-甲基氨基甲酸酯(NHPY-3)、N-羟基-N-(4-(乙酰基-O-甲氧基肟)-1,3-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)-N-甲基氨基甲酸酯(NHPY-4)(Nourian,S.；Zilber,Z.A.；Toscano,J.P.“Development of N-Substituted Hydroxamic Acids withPyrazolone Leaving Groups as Nitrosocarbonyl Precursors”,manuscript underreview)、4-(乙酰基-O-甲氧基肟)-3-甲基-1-苯基-吡唑啉酮(PY-1)、3,4-二甲基-1-苯基-吡唑啉酮(PY-2)、4-(乙酰基-O-甲氧基肟)-1,3-二甲基吡唑啉酮(PY-3)(Guthrie,D.A.；Ho,A.；Takahashi,C.G.；Collins,A.；Morris,M.；Toscano,J.P.J.Org.Chem.2015,80,1338-1348)、4-(乙酰基-O-甲氧基肟)-4-溴-3-甲基-1-苯基-吡唑啉酮、4-溴-3,4-二甲基-1-苯基-吡唑啉酮、4-(乙酰基-O-甲氧基肟)-4-溴-1,3-二甲基-吡唑啉酮(Guthrie,D.A.；Kim,N.Y.；Siegler,M.A.；Moore,C.D.；Toscano,J.P.J.Am.Chem.Soc.2012,134,1962-1965)、C-甲氧基甲异羟肟酸(C-methoxycarbohydroxamic acid)、和叔丁基羟基氨基甲酸酯(Defoin,A.；Fritz,H.；Schmidlin,C.；Streith,J.Helv.Chim.Acta1987,70,554-569)。购买乙酰异羟肟酸并且不经进一步纯化使用。在400MHz FT-NMR光谱仪上获得NMR谱。所有化学位移是相对于残留CHCl3以百万分率(ppm)报告的(对于1H为7.26ppm，对于13C为77.23ppm)。在以快速原子轰击(FAB)模式工作的磁性扇形质谱仪上收集高分辨率质谱。在配备有ECD检测和分子筛填充柱的仪器上进行气相色谱(GC)顶空分析。使用二极管阵列分光光度计收集紫外-可见(UV-vis)吸收光谱。对于X射线晶体学，使用带有增强石墨-单色MoKα辐射的KM4/Xcalibur(检测器：Sapphire 3)在110(2)K下在程序CrysAlisPro(版本1.171.36.24Agilent Technologies，2012)下测量所有反射强度。使用程序CrysAlisPro(版本1.171.36.24Agilent Technologies，2012)来精修晶胞尺寸。使用程序CrysAlisPro(版本1.171.36.24Agilent Technologies，2012)进行数据缩减。用程序SHELXS-2013(Sheldrick，2013)解析结构，并且在带有SHELXL-2013(Sheldrick，2013)的F2上进行精修。使用CrysAlisPro(版本1.171.36.24Agilent Technologies，2012)应用基于多面晶体模型的分析数值吸收修正。使用系统Cryojet(由牛津仪器公司(OxfordInstruments)制造)控制数据收集的温度。使用指令AFIX 43或AFIX137将H原子放置于计算位置处(除非另有说明)，其中各向同性位移参数的值为所附接的C原子的Ueq的1.2或1.5倍。
在实施例中公开的化合物合成的具体步骤中使用以下“通用方法”，所述实施例出现在这些通用方法之后。
通用方法
已通过形成相应的溴化物(BR-PY)接着与异羟肟酸反应合成式(I)的化合物。可以适当修改此通用方法以制造本公开的另外化合物。本领域技术人员将能够认识到此类修改并且基于所公开的通用方法设计替代合成方法。
实施例1：化合物1-N-((4-(1-(甲氧基亚氨基)乙基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)氧基)乙酰胺
向室温下异羟肟酸(1mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加氢化钠，60％(1.1mmol)，并且将反应搅拌1小时。将此溶液添加到1mmol4-(乙酰基-O-甲氧基肟)-4-溴-3-甲基-1-苯基-吡唑啉酮在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，并且在室温下进行反应持续3小时。将反应用醚(20mL)稀释，并且用氯化铵、水和盐水洗涤。收集有机相，将其经硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩。从二氯甲烷和己烷中重结晶，给出产物，为白色固体，其中产率为25％。1H NMR(CDCl3)δ:8.19(1H,s,OH),7.92(2H,m,芳香族(arom)),7.43(2H,m,芳香族),7.24(1H,m,芳香族),3.90(3H,s,Me),2.37(3H,s,Me),2.09(3H,s,Me),1.98(3H,s,Me)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ:167.5,158.1,156.7,150.8,137.8,129.1,125.7,119.1,90.2,62.5,20.0,16.4,10.2。HR-MS(FAB)：发现m/z＝319.14094(MH+；对于C15H19O4N4的计算：319.14063。
X射线晶体学数据：Fw＝318.33,无色块,0.59×0.43×0.38mm3,单斜,Pc(no.9),a＝14.9994(5),b＝12.1027(4),β＝106.778(3)°, Z＝4,Dx＝1.304g cm-3,μ＝0.097mm-1，吸收修正范围(abs.corr.range)：0.961-0.973。测量7785反射为最高3537反射是唯一的(Rint＝0.0392)，其中观察到3362[I>2σ(I)]。使用2个约束条件精修216参数。R1/wR2[I>2σ(I)]：0.0315/0.0813。R1/wR2[所有反射]：0.0340/0.0829。S＝1.056。发现残余电子密度在-0.17与之间。
实施例2：化合物2-N-((3,4-二甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)氧基)乙酰胺
向室温下异羟肟酸(1mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加氢化钠，60％(1.1mmol)，并且将反应搅拌1小时。将此溶液添加到1mmol 4-溴-3,4-二甲基-1-苯基-吡唑啉酮在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，并且在室温下进行反应持续3小时。将反应用醚(20mL)稀释，并且用氯化铵、水和盐水洗涤。收集有机相，将其经硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过在硅胶上进行快速色谱(30％乙酸乙酯/己烷)纯化后，给出产物，为白色固体，其中产率为28％。1H NMR(CDCl3)δ:9.07(1H,s,OH),7.89(2H,m,芳香族),7.41(2H,m,芳香族),7.24(1H,m,芳香族),2.34(3H,s,Me),1.92(3H,s,Me),1.56(3H,s,Me)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:170.6,161.3,158.1,137.5,132.1,129.1,125.6,118.4,87.6,20.4,18.5,13.2。HR-MS(FAB)：发现m/z＝262.11949(MH+)；对于C13H15N3O3的计算：262.11917。
实施例3：化合物3-(4-(1-(甲氧基亚氨基)乙基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)氧基氨基甲酸甲基酯
向室温下异羟肟酸(1mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中添加三乙胺(1mmol)，并且将反应搅拌1小时。将此溶液添加到1mmol 4-(乙酰基-O-甲氧基肟)-4-溴-3-甲基-1-苯基-吡唑啉酮在乙腈(2mL)中的溶液中，并且在室温下进行反应持续3小时。通过旋转蒸发将反应混合物浓缩，再溶解于二氯甲烷中，并且用水和盐水洗涤。收集有机相，将其经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将化合物通过在硅胶上进行快速色谱(20％乙酸乙酯/己烷)纯化，给出标题化合物，为白色固体，其中产率为34％。1H NMR(CDCl3)δ:7.91(2H,m,芳香族),7.50(1H,s,OH)、7.41(2H,m,芳香族)、7.20(1H,m,芳香族),3.90(3H,s,Me)、3.77(3H,s,Me)、2.38(3H,s,Me),2.08(3H,s,Me)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:166.8,158.8,157.3,151.3,137.4,129.2,125.3,118.7,89.8,62.8,53.8,14.9,10.0。HR-MS(FAB)：发现m/z＝335.13496(MH+)；对于C15H19N4O5的计算：335.13554。
实施例4：化合物4-(4-(1-(甲氧基亚氨基)乙基)-1,3-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)氧基氨基甲酸甲酯
向室温下异羟肟酸(1mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中添加三乙胺(1mmol)，并且将反应搅拌1小时。将此溶液添加到1mmol 4-(乙酰基-O-甲氧基肟)-4-溴-1,3-二甲基-吡唑啉酮在乙腈(2mL)中的溶液中，并且在室温下进行反应持续3小时。通过旋转蒸发将反应混合物浓缩，再溶解于二氯甲烷中，并且用水和盐水洗涤。收集有机相，将其经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将化合物通过在硅胶上进行快速色谱(20％乙酸乙酯/己烷)纯化，给出标题化合物，为白色固体，其中产率为28％。1H NMR(CDCl3)δ:7.52(1H,s,OH),3.89(3H,s,Me),3.79(3H,s,Me),3.28(3H,s,Me),2.27(3H,s,Me),2.03(3H,s,Me)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:168.6,158.3,157.6,151.1,88.9,62.5,53.3,31.4,15.0,10.3。HR-MS(FAB)：发现m/z＝273.12013(MH+)；对于C10H17N4O5的计算：273.11989。
实施例5：化合物5-(4-(1-(甲氧基亚氨基)乙基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)氧基氨基甲酸叔丁酯
向室温下异羟肟酸(1mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中添加三乙胺(1mmol)，并且将反应搅拌1小时。将此溶液添加到1mmol 4-(乙酰基-O-甲氧基肟)-4-溴-3-甲基-1-苯基-吡唑啉酮在乙腈(2mL)中的溶液中，并且在室温下进行反应持续3小时。通过旋转蒸发将反应混合物浓缩，再溶解于二氯甲烷中，并且用水和盐水洗涤。收集有机相，将其经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将化合物通过在硅胶上进行快速色谱(20％乙酸乙酯/己烷)纯化，给出标题化合物，为白色固体，其中产率为37％。1H NMR(CDCl3)δ:7.93(2H,m,芳香族),7.43(2H,m,芳香族),7.31(1H,s,OH),7.22(1H,m,芳香族),3.91(3H,s,Me),2.36(3H,s,Me),2.06(3H,s,Me),1.46(1H,s,C(Me)3)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:167.3,159.4,156.1,151.2,137.8,129.2,125.3,118.4,89.8,82.9,62.4,28.0,15.1,10.2。HR-MS(FAB)：发现m/z＝377.18180(MH+)；对于C18H25O5N4的计算：377.18250。
实施例6：如通过1H NMR方案测定的本公开化合物的稳定性
使用1H NMR光谱法方案来研究本公开化合物的分解并且测量在水溶液中的相对产物产率(Guthrie,D.A.；Ho,A.；Takahashi,C.G.；Collins,A.；Morris,M.；Toscano,J.P.J.Org.Chem.2015,80,1338-1348；和Guthrie,D.A.；Nourian,S.；Takahashi,C.G.；Toscano,J.P.J.Org.Chem.2015,80,1349-1356)。表2示出了这些实验的结果。
表2
a由于溶解度低而未测定。
如表2中所示，相应的吡唑啉酮(PY)、NHBY和羧酸明确地形成为唯一可观察到的有机产物(方案2)。因为相应的NHPY化合物都具有几天的半衰期(Nourian,S.；Zilber,Z.A.；Toscano,J.P.“Development of N-Substituted Hydroxamic Acids with PyrazoloneLeaving Groups as Nitrosocarbonyl Precursors”,manuscript under review)，所以与相应的NHPY的产率相比相应的吡唑啉酮和羧酸的相对产率反映了这些化合物的路径A与路径B之间的竞争，并且路径C对观察到的化学没有贡献。
方案2.
实施例7：如通过在顶空方案中进行N2O定量测定的由本公开化合物的硝酰产生
通过HNO的二聚化和脱水产生一氧化二氮(N2O)，并且一氧化二氮是用于硝酰生产中最常见的标记(Fukuto et al.,Chem.Res.Toxicol.18:790-801(2005))。然而，硝酰也可以被氧部分淬灭，以提供不产生N2O的产物(参见Mincione et al.,J.Enzyme Inhibition13:267-284(1998)；和Scozzafava et al.,J.Med.Chem.43:3677-3687(2000))。使用一氧化二氮气体或Angeli盐(“AS”)作为标准物，通过气相色谱(“GC”)顶空分析来检查从本公开化合物中释放的N2O的相对量。
用于测定从本公开化合物中释放的N2O的相对量的程序如下。在配备有分流进样器(10:1分流)、微电子捕获检测器和HP-MOLSIV 30m×0.32mm×25μm分子筛毛细管柱的安捷伦气相色谱仪上进行GC。使用氦气作为载体(4mL/min)气体，并且使用氮气作为尾吹(20mL/min)气。将注射器温箱和检测器温箱分别保持在200℃和325℃。所有一氧化二氮分析均在柱温箱保持在200℃的恒定温度下进行。
所有气体注射均使用自动顶空分析器进行。小瓶加压为15psi。将分析器的样品温箱、取样阀和传输线分别保持在40℃、45℃和50℃。温箱稳定、小瓶加压、回路填充、回路平衡和样品注射时间分别为1.00min、0.20min、0.20min、0.05min和1.00min。
所有测定均使用一批标称20mL顶空样品瓶，其中体积因样品均匀性而被预测量(实际小瓶体积变化≤2.0％相对标准偏差(n＝6))。通过以下方式由6个随机选择的小瓶测量每批的平均小瓶体积：计算加盖小瓶与密封的空(即，空气填充的)小瓶以及加盖小瓶与密封的去离子水填充的小瓶(使用已知密度去离子水)之间的重量差，然后求平均值。通过以下方式制备空白：密封2个小瓶并且将其加盖，然后将各小瓶用温和氩气流吹扫20秒。通过以下方式制备硝酰标准物：密封4个小瓶并且将其加盖，然后将每个用来自气瓶的3000ppm硝酰标准物的温和流吹扫1分钟。
“标准物”通过以下方式制备：一式两份地，精确称量10±0.5mg本公开化合物并且将其添加到各4mL小瓶中。使用自动移液器，将1mL经氩气吹扫的无水DMF(西格玛-奥德里奇公司)添加到各4mL小瓶中以形成各样品的储备溶液，并且将小瓶加盖并且摇动和/或超声处理以确保在视觉观察上完全溶解。使用自动移液器，向20mL小瓶中充填5mL PBS(在使用前用氩气吹扫至少30min)，用氩气吹扫至少20秒，并且用橡胶隔膜密封。使用50μL注射器，将50μL储备溶液注射到含有PBS的各20mL小瓶中。
如下制备样品。一式两份地，将18±1mg各样品精确称量到各4mL小瓶中。使用自动移液器，将1mL经氩气吹扫的无水DMF添加到各4mL小瓶中以形成各样品的样品储备溶液，并且将小瓶加盖并且摇动和/或超声处理以确保在视觉观察上完全样品溶解。使用自动移液器，向20mL小瓶中充填5mL PBS(在使用前用氩气吹扫至少30min)，用氩气吹扫至少20秒，并且用橡胶隔膜密封。在干块加热器中在37℃下使小瓶平衡至少10min。之后，使用50μL注射器，将50μL样品储备溶液注射到含有PBS的各20mL小瓶中。然后在干块加热器中在37℃下将小瓶保持一定时间段，使得在干块加热器中花费的时间加上在样品注射之前在自动顶空分析器温箱中花费的时间的总和等于所希望的孵育时间。
另一种用于测定从本公开化合物中释放的N2O的相对量的程序如下。在配备有1041手动注射器、电子捕获检测器和25m分子筛毛细管柱的Varian CP-3800仪器上进行GC。使用等级5.0的氮气作为载体(8mL/min)气体和尾吹(22mL/min)气二者。将注射器温箱和检测器温箱分别保持在200℃和300℃。所有一氧化二氮分析均在柱温箱保持在150℃的恒定温度下进行。所有气体注射均使用带有样品锁的100μL气密注射器进行。在15mL琥珀色顶空小瓶中制备样品，其中体积因样品均匀性而被预测量(实际小瓶体积范围为从15.19至15.20mL)。向小瓶中充填5mL含有二亚乙基三胺五乙酸酐(“DTPAN”)的PBS，用氩气吹扫，并且用橡胶隔膜密封。在干块加热器中在37℃下使小瓶平衡至少10分钟。在10mM氢氧化钠中制备10mM AS储备溶液，并且在乙腈或甲醇中制备硝酰供体溶液并且在制备后立即使用。从这些储备溶液中，将50μL使用带有样品锁的100μL气密注射器引入到单独的热平衡顶空小瓶中以提供0.1mM的最终底物浓度。然后将底物孵育90分钟或360分钟。然后对顶空(60μL)进行取样并且使用带有样品锁的气密注射器连续5次注射到GC装置中。重复此过程，每个供体2个或更多个小瓶。
另一种用于测定从本公开化合物中释放的N2O的程序如下。应用配备有1041注射器、电子捕获检测器和25m分子筛毛细管柱的Varian CP-3800仪器进行一氧化二氮(N2O)分析。使用等级5.0的氮气作为载体(8mL/min)气体和尾吹(22mL/min)气二者。对于所有测量，将柱温箱温度保持恒定在150℃，并且将注射器温箱和检测器温箱分别保持在200℃和300℃。所有气体注射均使用带有样品锁的100μL气密注射器。在6mL Wheaton Clr顶空小瓶中制备样品，其体积因样品均匀性而被预测量(实际小瓶体积范围为从5.8-6.3mL)。向小瓶中充填3mL含有金属螯合剂二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)的磷酸盐缓冲剂，并且与橡胶隔膜和20mm铝密封件配合。将小瓶用氩气吹扫并且在干块加热器中在37℃下平衡至少10分钟。在10mM氢氧化钠中制备Angeli盐(AS)的储备溶液，并且在乙腈中制备本公开化合物(10mM)并且在制备后立即使用。使用气密注射器将30μL储备溶液转移到小瓶中，产生0.5、0.1和0.02mM的终浓度。然后将底物孵育足够长的时间以确保N2O的完全分解和与顶空平衡。取决于本公开化合物的浓度，取样60或20μL的顶空并且使用带有样品锁的气密注射器注射3次。将N2O产率求平均值并且相对于AS标准进行报告。表3中提供了本公开化合物的N2O释放的相对量。
表3
a稳定的。b由于溶解度低而未测定。ct1/2＝3.2min(使用UV-vis光谱法测量)。
如所预期的，从测试化合物中的HNO产率与在相同条件下观察到的其吡唑啉酮和羧酸副产物的相应产率一致。
如表3所示，较低浓度的测试化合物产生了较高产率的HNO。据信，较低浓度的测试化合物分解后较低浓度的吡唑啉酮副产物不利于NHPY的形成，并且相应地增加HNO的产率(方案2)。因此，亚硝基羰基水解成HNO与吡唑啉酮捕获之间的竞争取决于吡唑啉酮副产物的相对浓度。
实施例8：如通过UV-VIS方案测定的由本公开化合物产生硝酰的动力学
使用UV-VIS方案来测定化合物1-5的分解动力学。根据此方案，通过UV-Vis光谱法监测测试化合物的分解以测量在pH 7.4和37℃下的供体半衰期(Guthrie,D.A.；Kim,N.Y.；Siegler,M.A.；Moore,C.D.；Toscano,J.P.J.Am.Chem.Soc.2012,134,1962-1965；和Guthrie,D.A.；Ho,A.；Takahashi,C.G.；Collins,A.；Morris,M.；Toscano,J.P.J.Org.Chem.2015,80,1338-1348)。表4中提供了本公开化合物的测量半衰期。
表4.
a2天后小于5％分解。b由于溶解度低而未测定。
据信，分解的第一步是去质子化，该去质子化导致亚硝基羰基加上相应的吡唑啉酮的释放(方案2)。如果从阴离子OHPY中解离的屏障非常小，则观察到的半衰期应与供体pKa和吡唑啉酮离去基团相关(Guthrie,D.A.；Ho,
A.；Takahashi,C.G.；Collins,A.；Morris,M.；Toscano,J.P.J.Org.Chem.2015,80,1338-1348；和Guthrie,D.A.；Nourian,S.；Takahashi,C.G.；Toscano,J.P.J.Org.Chem.2015,80,1349-1356)。与相比化合物2(稳定的)短得多的化合物1的半衰期(t1/2＝25min)一致，对应于化合物1的吡唑啉酮是比对应于化合物2的吡唑啉酮更好的离去基团(Guthrie,D.A.；Ho,A.；Takahashi,C.G.；Collins,A.；Morris,M.；Toscano,J.P.J.Org.Chem.2015,80,1338-1348)。将R基团从苯基交换为甲基(化合物3对化合物4)使半衰期增加为两倍。有关化合物的已知pKa’，PhC(O)NHOH(8.8)与PhOC(O)NHOH(10.0)，的比较(Steinberg,G.M.；Bolger,J.J.Org.Chem.1956,21,660-662)表明化合物1的pKa很可能低于化合物3的pKa。虽然这两种供体具有相同的吡唑啉酮离去基团，但与化合物3(t1/2＝0.6min)相比，化合物1的半衰期(t1/2＝25min)更长，表明解离屏障也可能影响观察到的半衰期。
实施例9：通过1H NMR光谱法方案产生亚硝基羰基的机理研究
使用1H NMR光谱法方案来确认在化合物1的分解后亚硝基羰基的形成。在此方案中，在37℃、氩气下，将0.5mM化合物1在pH 7.4、80％H2O、10％D2O和10％DMSO-d6下的具有0.2mM DTPA的0.25M磷酸盐缓冲剂中的0.5mM 3,4-二甲基-1-苯基吡唑啉酮的存在下孵育。在实验开始时和完全分解后收集光谱。参见图3。
在化合物1的分解后，观察到NHPY-1的定量形成。此观察结果是亚硝基羰基形成的有力证据。
方案3
在3,4-二甲基-1-苯基吡唑啉酮(PY-2)的存在下，化合物1的分解提供了N-羟基-N-(4-(1-(甲氧基亚氨基)乙基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)乙酰胺(NHPY-1)(26％)(其具有5天的半衰期)、和HNO(70％)和乙酸酯(73％)(方案3和表2-4)。NHPY-1的稳定性以及它在PY-2存在下不形成的观察结果也辩驳了在不涉及亚硝基羰基中间体的情况下从阴离子化合物1到NHPY-1的直接分子内重排的可能性。
基于双杂原子取代酰胺的反应性研究(Glover,S.A.In The Chemistry ofHydroxylamines,Oximes,and Hydroxamic Acids,Part 2；Rappoport,Z.,Liebman,J.F.,Eds.；John Wiley&Sons:Chichester,West Sussex,2009,p839-923)，可能的是通过PY-2对NHPY-1的异羟肟酸部分的酰胺氮的直接攻击可形成NHPY-1(方案4)。为了检验这种可能性，将NHPY-1与PY-2一起孵育，并且通过1H NMR光谱法在pH 7.4和10下确认其稳定性。最近已测量出NHPY-1的pKa为10.0，并且其在10或以上的pH下的稳定性表明即使当去质子化时由此NHPY供体的亚硝基羰基形成的屏障也是相对高的(Nourian,S.；Zilber,Z.A.；Toscano,J.P.“Development of N-Substituted Hydroxamic Acids with Pyrazolone LeavingGroups as Nitrosocarbonyl Precursors”,manuscript under review)。
方案4.
实施例10：本公开化合物在等离子体中的体外血浆稳定性
用于测定本公开化合物的体外血浆稳定性的程序如下。测定系统包括pH7.4的来自大鼠、犬或人(至少3个供体，雄性，合并)的血浆，和(ii)抗凝血剂(肝素钠或柠檬酸钠)。将各测试化合物(5μM)在带有振荡的上在37℃下在血浆中孵育。在7个采样时间点处各取3个样品(n＝3)：0、10、30、60、90、180和360分钟。立即将样品与3倍体积(即，血浆体积的3倍)的含有1％甲酸和内标物的乙腈合并以终止反应。在没有标准曲线的情况下进行测试化合物的AB SCIEX API 3000LC-MS/MS分析。使用峰面积响应比，由百分比剩余值的曲线图测定测试化合物的血浆半衰期(T1/2)。
实施例11：本公开化合物的固态稳定性
用于测定本公开化合物的固态稳定性的程序如下。将测试化合物的固体粉末状样品密封在双聚乙烯袋中，并且储存于40℃、75％相对湿度(“RH”)下持续最多3个月。最初和储存1个月、2个月和3个月后，分析样品的纯度，如通过高效液相色谱(“HPLC”)测定。另外，在稳定性测试之前，将测试化合物以按重量计50％的水平与以下赋形剂之一混合：乳糖、微晶纤维素或交联羧甲基纤维素钠。将所得混合物也按以上所述进行储存，然后分析测试化合物的纯度，如通过HPLC测定。HPLC装置包括四或二元泵、自动进样器、恒温柱室和UV/可见光检测器。HPLC测量条件如下：
柱：Zorbax Eclipse XDB-C18、2.1×50mm、3.5μm(安捷伦科技公司(AgilentTechnologies)，加利福尼亚圣克拉拉(Santa Clara,CA))
注射体积：2μL
检测波长：220nm
流动相A：在水中按体积计0.1％甲酸(“FA”)
流动相B：在乙腈中按体积计0.1％FA
稀释剂：约0.2mg样品/mL乙腈
梯度：
时间(min) ％A ％B
0 99 1
15 70 30
20 99 1
23 99 1
流速：0.8mL/min
柱温：25℃
实施例12：本公开化合物的对映异构体的分离
本公开化合物可以是光学活性的；因此，这些化合物尤其可以作为对映异构体存在。本公开化合物的对映异构体可以通过例如手性制备型超临界流体色谱法(“SFC”)使用以下程序来分离。可以使用CHIRALPAK IA(250mm×20mm×5μm)SFC半制备型柱(大赛璐公司(Daicel Corp.)，大阪，日本)，用25％甲醇(加上二乙胺):75％二氧化碳洗脱。流速是50mL/min。使用215nm的UV检测。
在一个实施方案中，本公开化合物作为外消旋混合物存在。在另一个实施方案中，本公开化合物作为基本上纯的对映异构体，例如，在一个实施方案中以约90％或更大对映异构过量、在另一个实施方案中以约92％或更大对映异构过量、在另一个实施方案中以约94％或更大对映异构过量、在另一个实施方案中以约95％或更大对映异构过量、在另一个实施方案中以约96％或更大对映异构过量、在另一个实施方案中以约97％或更大对映异构过量、在另一个实施方案中以约98％或更大对映异构过量、在另一个实施方案中以约99％或更大对映异构过量、在另一个实施方案中以约99.5％或更大对映异构过量、和在另一个实施方案中以约99.8％或更大对映异构过量存在。
实施例13：本公开化合物在犬中的药效学活性
评估单次口服剂量后本公开化合物对自由移动的遥测的正常比格犬(beagledogs)(n＝3)的血压的影响。用装备有压力传感器的遥测发射器手术植入这些动物。发射器组件在内部固定，并且将流体填充的导管放置于腹主动脉中以允许收集心血管数据。为评估心血管效应，以100mg/mL的浓度和30mg/kg的剂量将单次口服剂量的测试化合物(100％PEG300，在明胶胶囊中)给予3只犬。在给药前2小时和给药后24小时连续评估全身血压和心率。为比较所有测试化合物的药效学活性，测定在给药后最初2小时期间相对于基线SBP(给药前30-120min)的平均收缩血压(SBP)降低。
虽然为了理解清楚的目的本发明已经通过说明和举例的方式被相当详细地公开，但是对本领域技术人员显而易见的是在不脱离本公开的真实精神和范围的情况下可以进行各种变化并且可以取代等价物。因此，描述和实施例不应被解释为限制本发明的范围。
将本文公开的所有参考文献、出版物、专利和专利申请均通过援引方式以其全文并入本文。

Claims (53)

1.一种式(I)、式(II)或式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R和R1独立地选自由以下各项组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C4)卤烷基、(C1-C4)全卤烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)杂烷基、(C5-C7)杂环烷基、(5元或6元)杂芳基、苯基巯基、苯基磺酰基、苯基亚砜基和(C3-C6)环烷基；
R2选自由以下各项组成的组：氢、(C1-C6)烷基、-C(＝O)R4、-C(＝S)R4、C(＝NR4)R5、-C(＝NOR4)R5、(5元或6元)杂芳基和(C6-C10)芳基；
R3选自由以下各项组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、-NR6R7、和-OR8；
R4、R5、R6、R7、和R8各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、(C1-C6)烷基、苯基和苄基；
X1和X2各自独立地选自由以下各项组成的组：O、NR9、S、CR10、和CR10R11；
Y选自由以下各项组成的组：C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR9)、和CR10R11；
Z选自由以下各项组成的组：O和S；
R9、R10和R11各自独立地选自由以下各项组成的组：氢和(C1-C6)烷基，其中所述烷基、芳基、苯基、苄基、杂烷基、杂环烷基和杂芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自下项的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)卤烷基、(C1-C4)全卤烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)卤烷氧基、(C1-C4)全卤烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(C5-C7)杂环烷基、(C5-C7)杂环烷基、(C1-C6)烷基巯基、(C1-C4)卤烷基巯基、(C1-C4)全卤烷基巯基、(C1-C6)烷基亚砜基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、(C1-C4)卤烷基亚砜基、(C1-C4)卤烷基磺酰基、(C1-C4)全卤烷基亚砜基、(C1-C4)全卤烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(C5-C7)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基、和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
2.权利要求1的化合物，其中，该化合物具有式(I)。
3.权利要求1的化合物，其中，该化合物具有式(II)。
4.权利要求1的化合物，其中，该化合物具有式(III)。
5.权利要求2的化合物，其中，R选自由以下各项组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基和(5元或6元)杂芳基，其中所述烷基、杂芳基和芳基是未取代的或被1、2或3个取代基取代。
6.权利要求2的化合物，其中，R选自由以下各项组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(5元或6元)杂芳基或苯基，其中所述烷基、杂芳基和苯基是未取代的或被1、2或3个取代基取代。
7.权利要求2的化合物，其中，R选自由以下各项组成的组：氢、甲基和苯基。
8.权利要求2的化合物，其中，R是甲基或苯基。
9.权利要求2和5至8中任一项的化合物，其中，R1选自由以下各项组成的组：(C1-C6)烷基、(C1-C4)全卤烷基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、(5元或6元)杂芳基、苯基巯基、苯基磺酰基、苯基亚砜基和(C3-C6)环烷基，其中所述烷基、全卤烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、苯基巯基、苯基磺酰基、苯基亚砜基和环烷基是未取代的或被1、2或3个取代基取代。
10.权利要求2和5至8中任一项的化合物，其中，R1选自由以下各项组成的组：(C1-C6)烷基、(C1-C4)全卤烷基、(C1-C6)烷氧基、苯基、(5元或6元)杂芳基、苯基巯基、苯基磺酰基、苯基亚砜基和(C3-C6)环烷基，其中所述烷基、全卤烷基、烷氧基、苯基、杂芳基、苯基巯基、苯基磺酰基、苯基亚砜基和环烷基是未取代的或被1、2或3个取代基取代。
11.权利要求2和5至8中任一项的化合物，其中，R1是甲基或苯基，其中所述苯基是未取代的或被1、2或3个取代基取代。
12.权利要求3的化合物，其中，X1和X2独立地是O或NR9。
13.权利要求3的化合物，其中，X1和X2是O。
14.权利要求3的化合物，其中，X1和X2是NR9。
15.权利要求4的化合物，其中，Z是O或S。
16.权利要求4的化合物，其中，Z是O。
17.权利要求4的化合物，其中，Z是S。
18.权利要求3或4的化合物，其中，Y是C(＝O)或CR10R11。
19.权利要求3或4的化合物，其中，Y是C(＝O)。
20.权利要求3或4的化合物，其中，Y是CR10R11。
21.权利要求1至4中任一项的化合物，其中，R2选自由以下各项组成的组：(C1-C6)烷基、-C(＝O)R4、-C(＝S)R4、C(＝NR4)R5、-C(＝NOR4)R5、(5元或6元)杂芳基和(C6-C10)芳基，其中所述芳基是未取代的或被1、2或3个取代基取代。
22.权利要求1至4中任一项的化合物，其中，R2选自由以下各项组成的组：(C1-C6)烷基、-C(＝NOR4)R5、(5元或6元)杂芳基和苯基，其中所述烷基、杂芳基和苯基是未取代的或被1、2或3个取代基取代。
23.权利要求1至4中任一项的化合物，其中，R2是甲基、-C(＝NOR4)R5、或苯基；并且
R4和R5独立地选自(C1-C6)烷基。
24.权利要求1至4中任一项的化合物，其中，R2是甲基或-C(＝NOR4)R5；并且
R4和R5各自是甲基。
25.权利要求1至4中任一项的化合物，其中，R3选自由以下各项组成的组：(C1-C6)烷基、苯基、-NR6R7、和(C1-C6)烷氧基，其中R6和R7独立地选自氢和(C1-C6)烷基。
26.权利要求1至4中任一项的化合物，其中，R3是(C1-C6)烷基、-NR6R7或(C1-C6)烷氧基。
27.权利要求2的化合物，其中式(I)的化合物是：
28.权利要求3的化合物，其中式(II)的化合物是：
29.权利要求4的化合物，其中式(III)的化合物是：
30.权利要求1的化合物，其中式(I)的化合物选自由以下各项组成的组：
31.权利要求1的化合物，其中，式(II)的化合物选自由以下各项组成的组：
32.权利要求1的化合物，其中，式(III)的化合物选自由以下各项组成的组：
33.一种药物组合物，包含权利要求1-4或27-32中任一项的化合物、和药学上可接受的赋形剂。
34.权利要求33的药物组合物，其中，该药物组合物适合口服给予。
35.权利要求33或34的药物组合物，其中，该药物组合物被配制用于以固体形式给予。
36.权利要求33至35中任一项的药物组合物，其中，该药学上可接受的赋形剂选自乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素、或其任何混合物。
37.一种用于治疗和/或预防对硝酰疗法有响应的疾病或病症的方法，该方法包括向需要治疗的受试者以有效治疗或预防该疾病或病症的量给予权利要求1-4或27-32中任一项的化合物或权利要求33至36中任一项的药物组合物。
38.权利要求37的方法，其中，该疾病或病症选自心血管疾病、缺血/再灌注损伤、癌症疾病、和肺高血压。
39.一种用于调节体内硝酰水平的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予权利要求1-4或27-32中任一项的化合物或权利要求33至36中任一项的药物组合物。
40.一种用于治疗心血管疾病的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予有效量的权利要求1-4或27-32中任一项的化合物或权利要求33至36中任一项的药物组合物。
41.权利要求40的方法，其中，该心血管疾病是心力衰竭。
42.权利要求41的方法，其中，该心血管疾病是急性失代偿性心力衰竭。
43.权利要求37至42中任一项的方法，其中，该化合物或药物组合物是口服给予的。
44.权利要求1-4或27-32中任一项的化合物或权利要求33至36中任一项的药物组合物用于制造用于治疗心血管疾病的药剂的用途。
45.权利要求1-4或27-32中任一项的化合物或权利要求33至36中任一项的药物组合物用于制造用于治疗心力衰竭的药剂的用途。
46.权利要求1-4或27-32中任一项的化合物或权利要求33至36中任一项的药物组合物用于制造用于治疗急性失代偿性心力衰竭的药剂的用途。
47.权利要求44至46中任一项的用途，其中，该化合物或药物组合物是口服给予的。
48.权利要求1-4或27-32中任一项的化合物或权利要求33至36中任一项的药物组合物，用于治疗心血管疾病。
49.权利要求1-4或27-32中任一项的化合物或权利要求33至36中任一项的药物组合物，用于治疗心力衰竭。
50.权利要求1-4或27-32中任一项的化合物或权利要求33至36中任一项的药物组合物，用于治疗急性失代偿性心力衰竭。
51.一种用于治疗和/或预防对硝酰疗法有响应的疾病或病症的试剂盒，该试剂盒包含权利要求1-4或27-32中任一项的化合物或权利要求33至36中任一项的药物组合物；以及该试剂盒的使用说明。
52.权利要求51的试剂盒，其中，该疾病或病症选自心血管疾病、缺血/再灌注损伤、癌症疾病、和肺高血压。
53.权利要求52的试剂盒，其中，该心血管疾病是心力衰竭。
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