MX2012006349A - Derivados de n-aciloxisulfonamida y n-hidroxi-n-acilsulfonamida. - Google Patents

Derivados de n-aciloxisulfonamida y n-hidroxi-n-acilsulfonamida.

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MX2012006349A
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MX
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methanesulfonylbenzene
carbonyl
alkyl
tert
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Application number
MX2012006349A
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Stephen Martin Courtney
Vincent J Kalish
Frederick Arthur Brookfield
John P Toscano
Lisa Marie Frost
Art Sutton
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Cardioxyl Pharmaceuticals Inc
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Abstract

La presente invención proporciona ciertos compuestos de los derivados de N-aciloxisulfonamida y de N-hidroxi-N-acilsulfonamida , a las composiciones farmacéuticas y a los kits que comprenden tales compuestos, y a los métodos de uso de tales compuestos o composiciones farmacéuticas. En particular, la invención proporciona métodos de uso de tales compuestos o composiciones farmacéuticas para el tratamiento, prevención, o para retardar el inicio y/o el desarrollo de una enfermedad o condición. En algunas modalidades, la enfermedad o condición se selecciona de las enfermedades cardiovasculares, isquemia, lesión por reperfusión, enfermedad cancerosa, hipertensión pulmonar y condiciones en respuesta a la terapia con nitroxilo.

Description

DERIVADOS DE N-ACILOXISULFONAMIDA Y N-HIDROXI-N- ACILSÜLFONAMIDA Descripción de la Invención La presente invención se refiere a ciertos compuestos derivados de N-aciloxisulfonamida y N-hidroxi-iV-acilsulfonamida, a las composiciones farmacéuticas y a los kits que comprenden tales compuestos, y a los métodos de uso de tales compuestos o composiciones farmacéuticas.
Insuficiencia Cardiaca Congestiva (CHF) La insuficiencia cardiaca congestiva (CHF, por sus siglas en inglés) es una condición amenazante de la vida, generalmente progresiva, en la cual la contractilidad del miocardio es reducida de tal modo que el corazón es incapaz de bombear adecuadamente la sangre regresándola al mismo, también referida como una descompensación. Los síntomas incluyen falta del aliento, fatiga, debilidad, hinchazón de las piernas, e intolerancia al ejercicio. Durante le examen físico, los pacientes con insuficiencia cardiaca frecuentemente tienen ritmos respiratorios y cardiacos elevados (una indicación de fluido en los pulmones) , edema, distensión de la vena yugular, y/o corazones agrandados. La causa más común de CHF es la ateroesclerosis , que provoca bloqueos en las arterias coronarias que proporcionan flujo de sangre al músculo cardiaco. Por último, tales bloqueos pueden REF.231053 provocar un infarto al miocardio con una declinación subsiguiente en la función cardiaca y la insuficiencia cardiaca resultante. Otras causas de la CHF incluyen la enfermedad cardiaca valvular, hipertensión, infecciones virales del corazón, consumo de alcohol, y diabetes. Algunos casos de CHF ocurren sin una etiología clara y son llamados idiopáticos. Los efectos de la CHF sobre un individuo que experimenta la condición pueden ser fatales.
Existen varios tipos de CHF. Dos tipos de CHF son identificados de acuerdo con cual fase del ciclo de bombeo cardiaco está más afectada. La insuficiencia cardiaca sistólica ocurre cuando la capacidad del corazón para contraerse se reduce . El corazón no puede bombear con suficiente fuerza para empujar una cantidad suficiente de sangre hacia la circulación conduciendo a una fracción reducida de expulsión del ventrículo izquierdo. La congestión de los pulmones es un síntoma típico de insuficiencia cardiaca sistólica. La insuficiencia cardiaca diastólica se refiere a la incapacidad del corazón para relajarse entre las contracciones y permitir que suficiente sangre se introduzca a los ventrículos. Las presiones de llenado más elevadas son requeridas para mantener el rendimiento cardiaco, pero la capacidad de contracción como se mide por la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo típicamente es normal. La hinchazón (edema) en el abdomen y las piernas es un síntoma típico de la insuficiencia cardiaca diastólica. Frecuentemente, un individuo que experimenta insuficiencia cardiaca tendrá algún grado tanto de la insuficiencia cardiaca sistólica como de la insuficiencia cardiaca diastólica.
La CHF también es clasificada de acuerdo con su severidad. La New York Heart Association clasifica la CHF en cuatro clases: la Clase I no involucra síntomas obvios, sin limitaciones sobre la actividad física; la Clase II involucra algunos síntomas durante o después de la actividad normal, con limitaciones leves de la actividad física; la Clase III involucra síntomas con menos actividad que la ordinaria, con limitaciones de la actividad física desde moderadas hasta significativas; la Clase IV involucra síntomas significativos en el reposo, con limitaciones de la actividad física desde severas hasta totales. Típicamente, un individuo progresa a través de las clases cuando los mismos viven con la condición .
Aunque la CHF es considerada generalmente como una condición progresiva, crónica, la misma también puede desarrollarse repentinamente. Este tipo de CHF es llamada CHF aguda, y es una emergencia médica. La CHF aguda puede ser provocada por lesión aguda del miocardio que afecta ya sea el funcionamiento del miocardio, tal como el infarto del miocardio, o la integridad de la cámara/válvulas , tales como la regurgitación mitral o la ruptura del septo ventricular, que conduce a una elevación aguda en la presión diastólica y del ventrículo izquierdo que conduce a edema pulmonar y disnea .
Los agentes comunes de tratamiento para la CHF incluyen vasodilatadores (fármacos que dilatan los vasos sanguíneos) , inótropos positivos (fármacos que incrementan la capacidad del corazón para contraerse) , y diuréticos (fármacos para reducir los fluidos). Adicionalmente , los antagonistas beta (fármacos que antagonizan los receptores Jbeta-adrenérgicos) han llegado a ser agentes estándares para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca desde leve hasta moderada. Lowes et al., Clin. Cardiol. 2000, 23, III, 1-6.
Los agentes inotrópicos positivos incluyen los agonistas beta-adrenérgicos , tales como la dopamina, dobutamina, dopexamina, e isoproterenol . Sin embargo, el uso de un agonista beta tiene complicaciones potenciales, tales como arritmogénesis y una demanda de oxígeno incrementada por el corazón. Adicionalmente, la mejora de vida corta inicial de la contractilidad del miocardio producida por estos fármacos es seguida por una tasa de mortalidad acelerada que conduce ampliamente a una frecuencia más grande de muerte súbita. Katz, Heart Failure: Pathophysiology, Molecular Biology And Clinical Management 1999, Lippincott, Williams & Wilkins.
Los antagonistas beta antagonizan la función del receptor beta-adrenérgico . Aunque inicialmente contraindicados en la insuficiencia cardiaca, los mismos se ha encontrado que proporcionan una reducción marcada en la mortalidad y morbilidad en los ensayos clínicos. Bouzamondo et al., Funda . Clin. Pharmacol. 2001, 15, 95-109. En consecuencia, los mismos han llegado a ser una terapia establecida para la insuficiencia cardiaca. Sin embargo, aún los individuos que mejoran bajo la terapia del antagonista beta pueden descompensarse subsiguientemente y requieren tratamiento agudo con un agente inotrópico positivo. Desafortunadamente, como su nombre lo sugiere, los antagonistas beta bloquean el mecanismo de acción de los agonistas beta inotrópicos positivos que son utilizados en los centros para proporcionar cuidados de emergencia. Bristow et al., J. Card. Fail., 2001, 7, 8-12.
Los vasodilatadores, tales como la nitroglicerina, han sido utilizados durante un periodo de tiempo prolongado para tratar la insuficiencia cardiaca. Sin embargo, la causa del efecto terapéutico de la nitroglicerina no fue conocida hasta más tarde en la última centuria cuando se descubrió que la molécula de óxido nítrico (NO) fue responsable de los efectos benéficos de la nitroglicerina. En algunos individuos que experimentan la insuficiencia cardiaca, un donador de óxido nítrico es administrado en combinación con un agente inotrópico positivo para causar tanto la vasodilatación como para incrementar la contractilidad del miocardio. Sin embargo, esta administración combinada puede impartir la eficacia de los agentes de tratamiento inotrópicos positivos. Por ejemplo, Hart et al, A. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001, 281, 146-54, reportó que la administración de la nitroprusida de sodio que es un donador de óxido nítrico, en combinación con el agonista beta-adrenérgico, inotrópico, positivo, de la dobutamina, alteró el efecto inotrópico positivo de la dobutamina. Haré et al., Circulation 1995, 92, 2198-203, también se describe el efecto inhibidor del óxido nítrico sobre la eficacia de la dobutamina.
Como se describe en la Patente U. S. No. 6,936,639, los compuestos que donan nitroxilo (HNO) bajo las condiciones fisiológicas tienen efectos tanto inotrópicos como lusotrópicos positivos y ofrecen ventajas significativas sobre los tratamientos existentes para los corazones que están fallando. Debido a su acción inotrópica/lusotrópica positiva, concomitante, y los efectos de descarga, los donadores de nitroxilo se reportaron como útiles en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares caracterizadas por una carga resistiva elevada y un funcionamiento contráctil pobre. En particular, los compuestos donadores de nitroxilo fueron reportados como útiles en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, incluyendo la insuficiencia cardiaca en los individuos que reciben la terapia del antagonista beta.
Isquemia La isquemia es una condición caracterizada por una interrupción o un suministro inadecuado de sangre al tejido, lo cual provoca un retiro de oxígeno en el tejido afectado. La isquemia del miocardio es una condición provocada por un bloqueo o constricción de una o más de las arterias coronarias, tal como puede ocurrir con la oclusión o ruptura de la placa ateroesclerótica . El bloqueo o constricción provoca el retiro de oxígeno del tejido no perfusionado, que puede provocar el daño del tejido. Además, durante la reperfusión con la reoxigenación subsiguiente del tejido, cuando la sangre es capaz de fluir nuevamente o la demanda de oxígeno del tejido persiste, la lesión adicional puede ser provocada por tensión oxidante.
La lesión por reperfusión/isquemia se refiere al daño del tejido provocado por el retiro de oxígeno seguido por reoxigenación. Los efectos de la isquemia/lesión de reperfusión en un individuo que experimenta la condición pueden ser fatales, particularmente cuando la lesión ocurre en un órgano crítico tal como el corazón o el cerebro.
En consecuencia, los compuestos y composiciones efectivos en la prevención o protección contra la isquemia/lesión de reperfusión podrían ser útiles como substancias farmacéuticas. Los compuestos tales como la nitroglicerina han sido utilizados durante un periodo de tiempo prolongado para ayudar a controlar el tono vascular y para proteger contra la isquemia del miocardio/lesión de reperfusión. Se ha descubierto que la molécula de óxido nítrico fue responsable de los efectos benéficos de la nitroglicerina. Este descubrimiento promovió el interés en los usos médicos para el óxido nítrico y las investigaciones en las especies relacionadas tales como el nitroxilo. Como se reporta en la Solicitud de Patente U. S. No. de Serie 10/463,084 (Publicación U. S. No. 2004/0038947), la administración de un compuesto que dona nitroxilo bajo condiciones fisiológicas, previo a la isquemia, puede atenuar la isquemia/lesión de reperfusión a los tejidos, por ejemplo, los tejidos del miocardio. Este efecto benéfico fue reportado como un resultado sorprendente dado que el nitroxilo se reportó previamente que incrementa la isquemia/lesión de reperfusión (véase, Ma et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. 1999, 96(25), 14617-14622, reporta que la administración de sal de Angelí (un donador de nitroxilo bajo las condiciones fisiológicas) a los conejos anestesiados durante la isquemia y 5 minutos previo a la reperfusión, incrementaron la isquemia del miocardio/lesión de reperfusión, y Takahira et al., Free Radical Biology & Medicine 2001, 31(6), 809-815, reporta que la administración de la sal de Angelí durante la isquemia y 5 minutos antes de la reperfusión del tejido renal de la rata contribuyó a la infiltración de los neutrófilos en el tejido, lo cual se cree que tiene un papel de mediación en la isquemia/lesión de reperfusión) . En particular, la administración pre-isquémica de la sal de Angeli y la isopropilamina/NO se ha reportado que previenen o reducen la isquemia/lesión de reperfusión.
Cáncer Uno de los desafíos en el desarrollo de fármacos anticáncer es descubrir compuestos que sean tóxicos selectivamente para las células tumorales sobre las células normales. Se ha encontrado que los tejidos del tumor tienen un micromedio ambiente ácido con un pH desde 6.0 hasta 7.0, mientras que el medio extra e intracelular de las células normales tiene un pH de 7.4. La sal de Angeli se ha reportado que exhibe una fuerte citotoxicidad para las células del cáncer en soluciones débilmente ácidas, mientras que ninguna toxicidad fue observada a pH 7.4 (Stoyanovsky, D. A. et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 210-217; y la Publicación PCT No. WO/2003/020221) . En un modelo de xenoinjerto subcutáneo de feocromocitoma, la sal de Angeli se encontró que inhibe el crecimiento del tumor a una dosis que no fue tóxica para los ratones desnudos. Los derivados de nitroxilo que no se saben que liberen HNO, tales como ruboxilo, un análogo de nitroxilo de la daunorrubicina, ha sido mostrado que van a ser activos contra la metástasis hepática del carcinoma colorrectal (Sirovich, I. et al Tumor Biol. 1999, 20, 270-276) .
Norris A. J. et al., Intl. J. Cáncer 2008, 122, 1905-1910, reportó que la sal de Angelí inhibe la proliferación de las células del cáncer de mama cultivadas y reduce la masa del tumor en un modelo de xenoinjerto del ratón. Norris A. J. et al, propusieron que el HNO liberado de la sal de Angelí bloquea la glucólisis en las células del cáncer por la inhibición de la enzima de gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) , conduciendo a niveles reducidos de HIF-1 a (factor inducible de hipoxia) proteína y actividad, a una producción de VEGF inferior (factor del crecimiento endotelial vascular) , a una angiogénesis reducida del tumor y a un incremento en las células apoptoticas. Hipertensión Pulmonar La hipertensión pulmonar (PH, por sus siglas en inglés) es un término genérico para un grupo de condiciones caracterizadas por una presión elevada de la sangre en las arterias de los pulmones (arterias pulmonares) . En pacientes con PH, los cambios característicos ocurren dentro de la circulación pulmonar. Estos cambios incluyen el engrosamiento de los revestimientos y la obstrucción de los vasos sanguíneos pulmonares pequeños. Como resultado de estos cambios, la presión en la circulación pulmonar se eleva, y se incrementa la resistencia en la sangre que fluye a través de los vasos. Esta resistencia incrementada coloca una tensión sobre el lado derecho del corazón porque el mismo debe trabajar más duro para bombear la sangre a los pulmones . Esta tensión puede provocar que el corazón se agrande. Eventualmente, se puede desarrollar la insuficiencia cardiaca.
La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (WHO, por sus siglas en inglés) del PH1, como se actualizó en la 4/a. Conferencia Mundial del 2008 en Dana Point, California, incluye cinco grupos: la hipertensión arterial pulmonar (PAH, por sus siglas en inglés) (Grupo 1) , PH debido a enfermedad ventricular izquierda (Grupo 2) , PH debido a enfermedades del pulmón y/o hipoxia (Grupo 3) , PH tromboembólico crónico (Grupo 4) , y PH con mecanismos multifactoriales confusos (Grupo 5) .
Sin importar la clasificación de WHO actual, algo de la literatura todavía se refiere al sistema de clasificación más antiguo de la PH "primaria" y "secundaria". La PH primaria se refiere a la PH idiopática, mientras que la PH secundaria se refiere a PH que se desarrolla a partir de otra condición médica. Por ejemplo, bajo el sistema de clasificación más antiguo, PH debida a enfermedad ventricular izquierda fue clasificada como PH secundaria a la enfermedad ventricular izquierda . 1 El intento inicial de desarrollar una clasificación para la PH fue emprendida durante la Conferencia de la WHO sobre la PH en 1973. Desde entonces, la clasificación de la PH ha sido revisada tres veces, la primera en el 2/o. Simposio Mundial en 1988 en Evian, Francia, luego en el 3/er. Simposio Mundial en el 2003 en Venice, Italia, y más recientemente en el 47o. Simposio Mundial en el 2008 en Dana Point, California.
Las terapias actuales para la PH incluyen oxígeno suplementario, diuréticos, vasodilatadores orales tales como bloqueadores del canal de calcio, anticoagulantes, agentes inotrópicos, prostanoides , antagonistas del receptor de endotelina, e inhibidores del tipo 5 de la fosfodiesterasa . Aunque tales terapias han contado con algo de éxito, muchos pacientes de PH fallan en responder a estas terapias.
Donadores de Nitroxilo Debido a su reactividad inherente, el HNO debe ser generado ín situ a partir de los compuestos donadores. Hasta la fecha, la vasta mayoría de estudios del efecto biológico de HNO han utilizado el donador de -oxihiponitrito de sodio ("Sal de Angelí" o "AS") . Sin embargo, la estabilidad química de AS ha hecho que sea inadecuado su desarrollo como un agente terapéutico. La sal de Angelí también libera nitrito, que posee su propio perfil biológico. La N-hidroxibencenosulfonamida ("ácido de Piloty" o "PA") se ha mostrado previamente que va a ser un donador de nitroxilo solamente a pH elevado (> 9) (Bonner, F. T. et al., Inorg. Chem. 1992, 31, 2514-2519) . Bajo las condiciones fisiológicas, el PA se ha mostrado que va a ser un donador de óxido nítrico por medio de una ruta oxidante (Zamora, R. et al., Biochem. J. 1995, 312, 333-339). La Publicación de la Solicitud de Patente PCT No. WO/2007/109175 describe derivados de -hidroxisulfonamida que donan nitroxilo bajo las condiciones fisiológicas.
Los compuestos aciloxi nitrosos se ha reportado que producen nitroxilo in si tu cuando se hacen reaccionar con los nucleófilos (Sha, X. et al., J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9687-9692). Aunque Rehse et al., Arch. Pharm. Med. Chem. 1998, 331, 104-110, mostró compuestos aciloxi nitrosos que inhiben la agregación de las plaquetas y la formación de trombos (indicativos de la liberación de NO), los mismos generan solamente cantidades pequeñas (< 1 %) del NO y HNO bajo condiciones neutrales. La publicación de la Solicitud de Patente Internacional WO 2007/120839 describe conjugados de compuestos aciloxi nitrosos con fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAID, por sus siglas en inglés) como donadores de nitroxilo para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva.
Necesidad Médica Significativa A pesar de los esfuerzos hacia el desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de las enfermedades y condiciones descritas anteriormente, subsiste una necesidad médica significativa de compuestos adicionales o alternativos que traten, prevengan o retarden el inicio y/o el desarrollo de estas condiciones o enfermedades relacionadas. En particular, subsiste una necesidad médica significativa de terapias alternativas o adicionales para el tratamiento de las enfermedades o condiciones que son en respuesta a la terapia del nitroxilo. Los nuevos compuestos que donan nitroxilo bajo las condiciones fisiológicas y los métodos de uso de los compuestos que donan el nitroxilo bajo las condiciones fisiológicas pueden encontrar así uso como terapias para el tratamiento, prevención y/o para retardar el inicio y/o el desarrollo de las enfermedades o condiciones en respuesta a la terapia del nitroxilo, incluyendo una enfermedad cardiaca, la isquemia/lesión de reperfusión y el cáncer. Preferentemente, los agentes terapéuticos pueden mejorar la calidad de vida y/o prolongar el tiempo de sobrevivencia de los pacientes con la enfermedad o condición.
La Figura 1 muestra los efectos intravenosos de un donador de nitroxilo (HNO) sobre el promedio y la presión arterial pulmonar sistólica (punto máximo) (PAP, por sus siglas en inglés) en las ratas.
La Figura 2 muestra los efectos intravenosos de un donador de nitroxilo (HNO) sobre la presión arterial promedio (MPAP) y el ritmo cardiaco en las ratas.
La Figura 3 muestra los efectos intravenosos del donador de nitroxilo (HNO) sobre el cambio promedio en la presión arterial pulmonar sistólica (SPA, por sus siglas en inglés) durante el periodo hipóxico con relación al periodo normóxico comparado con el citrato de sildenafilo en los perros .
Definiciones A menos que se indique claramente de otra manera, los siguientes términos como se utilizan aquí tienen el significado indicado posteriormente.
"Un", "una" y semejantes se refieren a uno o más.
"Eq." o "equiv." o "equivalente" se refieren al equivalente molar.
"Hr" o "h" se refiere a hora.
"Min" o "m" se refiere a minutos.
"Alquilo" significa estructuras de hidrocarburos lineales que tienen 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 12 átomos de carbono o 1 a 8 átomos de carbono. Los grupos alquilo de un número de átomos de carbono más pequeño están abarcados, tales como los grupos así llamados de "alquilo inferior" que tienen 1 a 4 átomos de carbono. "Alquilo" también propone estructuras de hidrocarburos ramificadas o cíclicas que tienen 3 a 20 átomos de carbono, 3 a 12 átomos de carbono y 3 a 8 átomos de carbono. Para cualquier uso del término "alquilo", a menos que se indique claramente de otra manera, está propuesto para abarcar todas las variaciones de los grupos alquilo descritos aquí, como se mide por el número de átomos de carbono, lo mismo que si uno y cada uno de los grupos alquilo fuera listado de manera explícita e individual para cada uso del término. Por ejemplo, cuando un grupo tal como R3 puede ser un "alquilo", el mismo está propuesto como un alquilo de Ci-C2o o un alquilo de C1-C12 o un alquilo de Ci-Ce o un alquilo inferior o un alquilo de C2-C2o o un alquilo de C3-C12 o un alquilo de C3-C8. Esto mismo es verdadero para otros grupos listados aquí, los cuales pueden incluir los grupos bajo otras definiciones, en donde un cierto número de átomos está listado en la definición. Cuando el grupo alquilo es cíclico, también puede ser referido como un grupo cicloalquilo y tiene, por ejemplo, 1 a 20 átomos de carbono anulares , 1 a 12 átomos de carbono anulares y 1 a 8 átomos de carbono anulares. Cuando un residuo de alquilo que tiene un número específico de carbonos es nombrado, todos los isómeros geométricos que tienen este número de carbonos están propuestos para ser abarcados; así, por ejemplo, "butilo" se entiende que incluye n-butilo, sec-butilo, iso-butilo y t-butilo; "propilo" incluye n-propilo e iso-propilo. Los ejemplos de los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-butilo, t-butilo, n-heptilo, octilo, ciclopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, norbornilo, y semejantes .
"Alquilo substituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 5 substituyentes . Por ejemplo, un grupo alquilo substituido con un grupo tal como halo, nitro, ciano, oxo, arilo, alcoxi, acilo, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxialquilo, tiol, tioalquilo, heterociclilo, -OS (O) 2-aquilo, y semejantes, es un alquilo substituido. De manera semejante, "alquenilo substituido" y "alquinilo substituido" se refiere a grupos alquenilo o alquinilo que tienen 1 a 5 substituyentes .
"Substituido" significa que un radical hidrógeno sobre un compuesto o grupo (tal como, por ejemplo, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, arilo, arilo substituido, aralquilo, aralquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido, heterociclilo y heterociclilo substituido) es reemplazado con un grupo ( " substituyente" ) que no afecta substancialmente de manera adversa la estabilidad del componente. En algunas modalidades, los substituyentes son aquellos que no afectan adversamente la actividad de un compuesto. El término "substituido" se refiere a uno o más substituyentes (los cuales pueden ser los mismos o diferentes) , cada uno reemplazando un átomo de hidrógeno. Los ejemplos de los substituyentes incluyen, pero no están limitados a halo (F, Cl, Br, o I) , hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, dialquilamino, diarilamino, ciano, nitro, mercapto, oxo, carbonilo, tio, imino, formilo, carbamido, carbamilo, carboxilo, tioureido, tiocianato, sulfonamido, sulfonilaquilo, sulfonilarilo, alquilo, alquenilo, alcoxi, mercaptoalcoxi , arilo, heteroarilo, ciclilo, heterociclilo, en donde alquilo, alquenilo, alquiloxi, arilo, heteroarilo, ciclilo, y heterociclilo están substituidos opcionalmente con alquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxilo, amino, mercapto, ciano, nitro, oxo (=0) , tioxo (=S) , o imino (=Nalquilo) . En algunas modalidades, los substituyentes sobre cualquier grupo (tales como, por ejemplo, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, arilo, arilo substituido, aralquilo, aralquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido, heterociclilo y heterociclilo substituido) están en cualquier átomo de este grupo (tal como sobre un átomo de carbono de la cadena de carbonos primarios de un grupo alquilo substituido o sobre un substituyente ya presente sobre un grupo alquilo substituido) , en donde cualquier grupo que puede estar substituido (tal como, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, ciclilo, heterocicloalquilo, y heterociclilo) puede estar substituido opcionalmente con uno o más substituyentes (los cuales pueden ser los mismos o diferentes) , cada uno reemplazando un átomo de hidrógeno. Los ejemplos de los substituyentes incluyen, pero no están limitados a alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, aralquilo, eteroaralquilo, arilo, heteroarilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, alcoxi, ariloxi, hidroxilo, hidroxilalquilo, oxo, carbonilo, carboxilo, formilo, alquilocarbonilo, alquilocarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, alquilocarboniloxi , ariloxicarbonilo, heteroariloxi , heteroariloxicarbonilo, tio, raercapto, mercaptoalquilo, arilsulfonilo, araino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilocarbonilamino, alquilatninocarbonilo, o alcoxicarbonilamino ; alquilamino, arilamino, diarilamino, alquilocarbonilo, o arilamino-arilo substituido; arilalquilamino, aralquilaminocarbonilo, amido, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo , dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino , arilsulfonilamino, imino, carbamido, carbamilo, tioureido, tiocianato, sulfoamido, sulfonilalquilo, sulfonilarilo, o mercaptoalcoxi . Los ejemplos adicionales de los substituyentes incluyen, sin limitación, halo, CN, N02/ OR11, SR11, S(0)2OR11, NR1:LR12( perfluoroaqluilo de Ci~C2l perf luoralcoxi de Ci-C2, 1, 2-metilendioxi, (=0), ( =S) , (=NR11) , OÍCHsJnOR11, C(0)Rn, C(0)O n, CÍOR^JR12, C(0)NRuR12, OC(0)R13, OC(0)NRlxR12, NR1:LC (0) NR11R12 , C (NR12 ) NRX1R12 , NR11C (NR12 ) NR1XR12 , S (0) 2NR1XR12R13 , C(0)H, C(0)R13, NR^COR13, NR11C(0)0R13, Si(R11)3, OSi(R")3í SÍ(0H)2R11, B(0H)2, P (0) (OR11^, S(0)R13, y S(0)2R13. Cada R11 es independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6 opcionalmente substituido con alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo , o heteroarilo. Cada R12 es independientemente hidrógeno, cicloalquilo de C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo de Ci-C4 o alquilo de C1-C4 substituido con cicloalquilo de C3-C6, arilo, heterociclilo o heteroarilo. Cada R13 es independientemente cicloalquilo de C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo de C1-C4 o alquilo de C1-C4 substituido con cicloalquilo de C3-C6, arilo, heterociclilo o heteroarilo. Cada uno del cicloalquilo de C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo y alquilo de C!-C4 en cada uno de R11, R12 y R13 puede ser substituido opcionalmente con halo, CN, alquilo de C1-C4, OH, alcoxi de Ci-C4, COOH, C (O) O-alquilo de C1-C4, NH2, alquilamino de C1-C4, o dialquilamino de C1-C4. Cada n es un número entero desde 1 hasta 6. Los substituyentes también pueden ser "grupos de extracción de electrones".
"Alquenilo" se refiere a un grupo de 2 o más átomos de carbono, tal como 2 a 10 átomos de carbono y 2 a 6 átomos de carbono, y que tiene al menos un doble enlace. Los ejemplos de un grupo alquenilo incluyen -C=CH2, -CH2CH=CHCH3 y -CH2CH=CH-CH=CH2.
"Alquinilo" se refiere a un grupo que tiene 2 o más átomos de carbono, tal como 2 a 10 átomos de carbono y 3 a 6 átomos de carbono, y que tiene al menos un triple enlace, tal como la porción -C=CH.
"Heterociclilo" o "heterocicloalquilo" se refiere a un residuo de cicloalquilo en el cual uno a cuatro tomos de carbono son reemplazados por un heteroátomo tal como oxígeno, nitrógeno o azufre. Los ejemplos de los heterociclos cuyos radicales son los grupos heterociclilo incluyen tetrahidropirano, morfolina, pirrolidina, piperidina, tiazolidina, oxazol, oxazolina, isoxazol, dioxano, tetrahidrofurano y semejantes. Un ejemplo específico del residuo de heterociclilo es el tetrahidropiran-2-ilo .
"Heterociclilo substituido" o "heterocicloalquilo substituido" se refiere a un grupo heterociclilo que tiene desde 1 hasta 5 substituyentes . Por ejemplo, un grupo heterociclilo substituido con 1 a 5 grupos tales como halo, nitro, ciano, oxo, arilo, alcoxi, alquilo, acilo, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxialquilo, tiol, tiolalquilo, heterociclilo, -OS (O) 2-alquilo, y semejantes es un alquilo substituido. Un ejemplo particular de un heterocicloalquilo substituido es W-metilpiperazino .
"Arilo" se refiere a un radical de anillo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico. En algunas modalidades, un grupo arilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros; un sistema de anillo aromático de 9 o 10 miembros, cíclico (que significa que el sistema de anillo tiene 9 o 10 átomos anulares) o un sistema de anillo aromático de 13 o 14 miembros, tricíclico (significando que el sistema de anillo tiene 13 o 14 átomos anulares) . Los ejemplos de los radicales arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftalenilo, 1-tetralinilo .
"Arilo substituido" se refiere a un grupo que tiene desde 1 hasta 3 substituyentes . Por ejemplo, un grupo arilo substituido con 1 a 3 grupos, tales como halo, nitro, ciano, oxo, arilo, alcoxi, alquilo, acilo, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxialquilo, tiol, tioalquilo, heterociclilo, -OS (0) 2-alquilo y semejantes, es un grupo arilo substituido.
"Aralquilo" se refiere a un residuo en el cual una porción arilo está fijada a la estructura original por medio de un residuo de alquilo. Los ejemplos incluyen bencilo (-CH2-Ph), fenetilo (-CH2CH2Ph), fenilvinilo (-CH=CH-Ph), fenilalilo y semejantes.
"Heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático que tiene al menos un heteroátomo anular seleccionado de O, N o S. Un grupo heteroarilo es preferentemente un anillo aromático de 5 o 6 elementos, que contiene 1 a 3 heteroátomos anulares seleccionados de O, N, o S; un sistema de anillo aromático de 9 o 10 elementos, bicíclico (lo cual significa que el sistema de anillo tiene 9 a 10 átomos anulares) que contiene 1-3 heteroátomos anulares seleccionados de O, N o S; un sistema de anillo aromático de 13 o 14 elementos, tricíclico (lo cual significa que el sistema de anillo tiene 13 o 14 átomos anulares) que contiene 1-3 heteroátomos anulares seleccionados de O, N o S. Los ejemplos de los grupos cuyos radicales son los grupos heteroarilo incluyen por ejemplo, imidazol, piridina, indol, tiofeno, benzopiranona, tiazol, furano, bencimidazol , benzoxazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, pirimidina, pirazina, tetrazol y pirazol.
"Alcoxi" se refiere a un grupo alquilo que está conectado a la estructura original por medio de un átomo de oxígeno (-O-alquilo) . Cuando un grupo cicloalquilo está conectado a la estructura original por medio de un átomo de oxígeno, el grupo también puede ser referido como un grupo cicloalquilo. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropoxi , ciclohexiloxi y semejantes. Cuando el grupo cicloalquilo contiene uno o más heteroátomos, el grupo también puede ser referido como un grupo "heterocicloalcoxi" . Los ejemplos de los heteroátomos incluyen O, S, N, P, Se, Si y semejantes. Un "perhaloalcoxi" está propuesto como un grupo de perhaloalquilo fijado a la estructura original por medio de un oxígeno, tal como el residuo -0-CF3-.
"Ariloxi" se refiere a un grupo arilo que está conectado a la estructura original por medio de un átomo de oxígeno (-O-arilo), el cual a manera de ejemplo incluye los residuos de fenoxi, naftoxi, y semejantes. "Ariloxi substituido" se refiere a un grupo arilo substituido conectado a la estructura original por medio de un átomo de oxígeno (-O-arilo substituido) .
"Grupo de extracción de electrones" se refiere a un grupo que reduce la densidad electrónica de la porción a la cual el mismo está fijado (con relación a la densidad de la porción sin el substituyente) . Los ejemplos incluyen, sin limitación, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -N02, -SH, -C(0)H, -C(0)alquilo, -C (0) Oalquilo, -C(0)0H, -C(0)C1, -S(0)20H, -S(0)2NH0H, -NH3, y semejantes.
"Halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo.
"Alquilsulfonilo" se refiere a los grupos de -S02alquilo y alquilo substituido -S02, que incluyen los residuos de -S02cicloalquilo, cicloalquilo substituido -S02, -S02alquenilo, alquenilo substituido -S02, -S02alquinilo, alquinilo substituido -S02, en donde alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido son como se definieron aquí.
"N-hidroxilsulfonamidilo" se refiere a -S(0)2NROH, en donde R es H o alquilo.
" Perhaloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en donde cada uno de H del hidrocarburo está reemplazado con F. Los ejemplos de los grupos perhalo incluyen -CF3 y -CF2CF3.
"Aqluilsulfañilo" se refiere a un grupo alquilo que está conectado a la estructura original por medio de un átomo de azufre (-S-alquilo) y se refiere a los grupos -S-alquilo y alquilo substituido -S-, los cuales incluyen los residuos S-cicloalquilo, -S-cicloalquilo substituido, -S-alquenilo, -S-alquenilo substituido, -S-alquinilo, y -S-alquinilo substituido, en donde alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido son como se definieron aquí. Cuando un grupo cicloalquilo está conectado a la estructura original por medio de un átomo de azufre, el grupo también puede ser referido como un grupo cicloalquilsulfañilo. A manera de ejemplo, el alquilsulfañilo incluye -S-CH(CH3), -S-CH2CH3 y semejantes.
"Alquilsufinilo" se refiere a un grupo alquilo que esta conectado a la estructura original por medio de una porción S(O) y se refiere a los grupos -S (O) alquilo y -S (O) alquilo substituido, que incluye los residuos -S (O) cicloalquilo , -S (O) cicloalquilo substituido, -S (O) alquenilo, -S (O) alquenilo substituido, -S (O) alquinilo, -S (O) alquinilo substituido, en donde alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido son como se definieron aquí. A manera de ejemplo, el alquilsulfinilo incluye los residuos de -S (O) CH (CH3) , -S(0)CH3, -S (O) cxclopentano y semejantes.
"Arilsulfinilo" se refiere a un grupo arilo que está conectado a la estructura original por medio de una porción S (0) , la cual a manera de ejemplo incluye el residuo -S (0) Ph.
"Acilo" se refiere a, e incluye los grupos -C(0)H, -C(0)alquilo, -C(0)alquilo substituido, -C (0) alquenilo, -C (0) alquenilo substituido, -C (0) alquinilo, -C (0) alquinilo substituido, -C (0) cicloalquilo, -C (0) cicloalquilo substituido, -C(0)arilo, -C(0)arilo substituido, -C (O) heteroarilo, -C (0) heteroarilo substituido, -C (0) heterocíclico, y -C (0) heterocíclico substituido en donde alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido son como se definieron aquí o de otra manera conocida en el arte.
"Dialquilamino" se refiere al grupo -NR2 en donde cada R es un grupo alquilo. Los ejemplos de los grupos dialquilamino incluyen -N(CH3)2, - (CH2CH2CH2CH3 ) 2 , y N(CH3) (CH2CH2CH2CH3) .
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito subsiguientemente puede ocurrir o no ocurrir, y que la descripción incluye los casos en donde ocurre el evento o circunstancia y casos en los cuales no ocurre. Por ejemplo, un alquilo que está "substituido opcionalmente" abarca tanto un alquilo que no está substituido como un alquilo que está substituido.
"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas propiedades y/o substancias que son aceptables para un paciente desde un punto de vista farmacológico y/o toxicológico, y/o a la fabricación de una substancia química farmacéutica desde un punto de vista físico y/o químico con respecto a la composición, formulación, estabilidad, aceptación por el paciente, biodisponibilidad y compatibilidad con otros ingredientes.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto descrito aquí, tal como un compuesto de la fórmula (I) , (II) , (la) o (lia) u otros donadores de nitroxilo, tales sales pueden ser derivadas de una variedad de contraiones orgánicos o inorgánicos bien conocidos en el arte e incluyen, a manera de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y semejantes; cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, las sales de los ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como el clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y semejantes. Las sales ilustrativas incluyen, pero no están limitadas a, las sales de sulfato, citrato, acetato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, besilato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, y p- toluenosulfonato. En consecuencia, una sal puede ser preparada a partir de un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas aquí que tienen un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional de ácido carboxílico, y una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Las bases adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, los hidróxidos de metales alcalinos tales como el sodio, potasio y litio; los hidróxidos de los metales alcalinotérreos tales como el calcio y el magnesio; los hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y zinc; amoniaco, y aminas orgánicas, tales como las mono, di, o trialquilaminas substituidas con hidroxi o no substituidas; diciclohexilamina; tributil amina; piridina; -metil , iV-etilamina ; dietilamina; trietilamina,-mono, bis, o tris- (2-hidroxi-aminas de alquilo inferior), tales como mono, bis, o tris- (2-hidroxietil) amina, 2-hidroxi-terc-butilamina, o tris- (hidroximetil) metilamina, N, N-di-alquilo inferior-iV- (hidroxi alquilo inferior) -aminas, tales como N, W-dimetil-iV- (2-hidroxietil) amina, o tri- (2-hidroxietil) amina; N-metil-D-glucamina; y aminoácidos tales como arginina, lisina, y semejantes. Una sal también puede ser preparada a partir de un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas aquí que tienen un grupo funcional básico, tales como un grupo funcional de amino, y un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable. Los ácidos adecuados incluyen sulfato de hidrógeno, ácido cítrico, ácido acético, ácido clorhídrico (HC1) , bromuro de hidrógeno (HBr) , yoduro de hidrógeno (HI) , ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucarónico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenesulfónico, y ácido p-toluenosulfónico .
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier substancia, no por sí misma como un agente terapéutico, utilizada como un portador, diluyente, adyuvante, aglutinante, y/o vehículo para el suministro de un agente terapéutico a un paciente, o agregada a una composición farmacéutica para mejorar sus propiedades de almacenamiento o manejo o para permitir o facilitar la formación de un compuesto o composición en una forma de dosificación unitaria para la administración. Los excipientes farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en las artes farmacéuticas y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co . , Easton, Pa (por ejemplo, 20/a. Ed., 2000), y Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., (por ejemplo, l/a., 2/a. y 3/a. Eds . 1986, 1994 y 2000, respectivamente) . Como será conocido por aquellos expertos en el arte, los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden proporcionar una variedad de funciones y pueden ser descritos como agentes humectantes, agentes amortiguadores, agentes de suspensión, agentes lubricantes, emulsionadores , desintegrantes, absorbentes, conservadores, agentes tensioactivos , colorantes, saborizantes , y endulzantes. Los ejemplos de los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen sin limitación: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sucrosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetil celulosa sódica, etilcelulosa, acetato de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa; (4) tragacanto pulverizado,- (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuate, aceites de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; (10) glicoles, tales como propilen glicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol, y polietilen glicol; (12) ásteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes amortiguadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) una solución salina isotónica (18) la solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones amortiguadas en el pH; (21) poliésteres, policarbonatos , o polianhídridos ; y (22) otras substancias compatibles no tóxicas empleadas en las formulaciones farmacéuticas.
"Forma de dosificación unitaria" se refiere a una unidad físicamente discreta adecuada como una dosificación unitaria para pacientes humanos u otros pacientes animales. Cada forma de dosificación unitaria puede contener una cantidad predeterminada de una substancia activa (por ejemplo, un compuesto de las fórmulas (I), (II), (la) o (lia) calculado para producir el efecto deseado.
A menos que se indique claramente de otra manera, un "individuo" o "paciente" se refiere a un animal, tal como un mamífero, incluyendo pero sin estar limitado a, los seres humanos. Por consiguiente, los métodos descritos aquí pueden ser útiles en aplicaciones veterinarias y de terapia humana. En algunas modalidades, el individuo o paciente es un mamífero. En algunas modalidades, el individuo o paciente es un ser humano.
"Cantidad efectiva" se refiere a tal cantidad de un compuesto o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, la cual en combinación con sus parámetros de eficacia y toxicidad, así como basado en el conocimiento del especialista que realiza la práctica, debe ser efectiva en una forma terapéutica dada. Como se entiende en el arte, la cantidad efectiva puede estar en una o más dosis.
"Tratamiento" o "medicación" es un método para obtener un resultado benéfico o deseado, incluyendo los resultados clínicos. Para los propósitos de esta invención, los resultados benéficos o deseados incluyen pero no están limitados a la inhibición y/o supresión del inicio y/o del desarrollo de una enfermedad o condición o para reducir la severidad de tal enfermedad o condición, tal como la reducción del número y/o la severidad de los síntomas asociados con la enfermedad o condición, el incremento de la calidad de vida de aquellos que sufren de la enfermedad o condición, la reducción de la dosis de otras medicaciones requeridas para tratar la enfermedad o la condición, mejorar el efecto de otra medicación que un individuo está tomando para la enfermedad o condición, y prolongar la sobrevivencia de los individuos que tienen la enfermedad o condición.
"Prevención" se refiere a la reducción de la probabilidad de desarrollar un trastorno o condición en un individuo que no tiene, pero que está en riesgo de desarrollar un trastorno o condición. Un individuo "en riesgo" puede tener o no una condición o enfermedad detectable, y puede haber exhibido o no una enfermedad o condición detectable previo a los métodos de tratamiento descritos aquí. "En riesgo" denota que un individuo tiene uno o más de los así llamados factores de riesgo, que son parámetros medibles que se correlacionan con el desarrollo de una enfermedad o condición y ya son conocidos en el arte. Un individuo que tiene uno o más de estos factores de riesgo tiene una probabilidad más elevada de desarrollar la enfermedad o condición que un individuo sin este (estos) facto (es) de riesgo.
"Nitroxilo" se refiere a las especies de HNO.
"Donador de nitroxilo" o "donador de HNO" se refiere a un compuesto que dona nitroxilo bajo las condiciones fisiológicas. Cuando se utilice aquí, los donadores de nitroxilo pueden ser referidos alternativamente como "un compuesto" o "el compuesto". En algunas modalidades, el donador de nitroxilo es capaz de donar una cantidad efectiva del nitroxilo in vivo y tiene un perfil de seguridad que indica que el compuesto podría ser tolerado por un individuo en la cantidad necesaria para lograr un efecto terapéutico. Una persona con experiencia ordinaria en el arte podría ser capaz de determinar la seguridad de administrar los compuestos y dosificaciones particulares a los sujetos vivos. Una persona con experiencia en el arte también puede determinar si un compuesto es un donador de nitroxilo por la evaluación de que si el mismo libera HNO bajo las condiciones fisiológicas. Los compuestos son probados fácilmente para verificar la donación de nitroxilo con los experimentos de rutina. Aunque no es práctico medir directamente si el nitroxilo es donado, varias pruebas son aceptadas para determinar si un compuesto dona el nitroxilo. Por ejemplo, el compuesto de interés puede ser colocado en solución, por ejemplo en una solución salada amortiguada con fosfato (PBS, por sus siglas en inglés) o una solución amortiguada con fosfato a un pH de aproximadamente 7.4, en un recipiente sellado. Después que ha transcurrido un periodo de tiempo suficiente para la disociación, tal como desde varios minutos hasta varias horas, el gas en el espacio superior es extraído y analizado para determinar su composición, tal como por cromatografía del gas y/o espectroscopia de masa. Si el gas de N20 es formado (lo cual ocurre por la dimerización del HNO) , la prueba es positiva para la donación del nitroxilo y el compuesto es un donador de nitroxilo. El nivel de la capacidad donadora del nitroxilo puede ser expresada como un porcentaje de un máximo teórico del compuesto. Un compuesto que dona un "nivel significativo de nitroxilo" está propuesto como un compuesto que dona 40 % o más o 50 % o más de su cantidad máxima teórica de nitroxilo. En algunas modalidades, los compuestos para su uso aquí donan 60 % o más de la cantidad teórica máxima del nitroxilo. En algunas modalidades, los compuestos para su uso aquí donan 70 % o más de la cantidad máxima teórica del nitroxilo. En algunas modalidades, los compuestos para su uso aquí donan 80 % o más de la cantidad máxima teórica del nitroxilo. En algunas modalidades, los compuestos para su uso aquí donan 90 % 0o más de la cantidad máxima teórica del nitroxilo. En algunas modalidades, los compuestos para su uso aquí donan entre aproximadamente 70 % y aproximadamente 90 % de la cantidad máxima teórica de nitroxilo. En algunas modalidades, los compuestos para su uso aquí donan entre aproximadamente 85 % y aproximadamente 95 % de la cantidad máxima teórica de nitroxilo. En algunas modalidades, los compuestos para su uso aquí donan entre aproximadamente 90 % y aproximadamente 95 % de la cantidad máxima teórica de nitroxilo. Los compuestos que donan menos del 40 % o menos del 50 % de su cantidad teórica de nitroxilo todavía son donadores de nitroxilo y pueden ser utilizados en la invención descrita aquí. Un compuesto que dona menos del 50 % de la cantidad teórica del nitroxilo puede ser utilizada en los métodos descritos, y puede requerir niveles de dosificación más elevados cuando se compara con los compuestos que donan un nivel significativo de nitroxilo. La donación de nitroxilo también puede ser detectada por la exposición del compuesto de prueba a metmioglobina (Mb3+) . El nitroxilo reacciona con 3 Mb3+ para formar un complejo de Mb2+-NO, que puede ser detectado por los cambios en el espectro visible/ultravioleta o por Resonancia Paramagnética Electrónica (EPR, por sus siglas en inglés) . El complejo de Mb2+-NO tiene una señal de EPR centrada alrededor de un valor g de aproximadamente 2. El óxido nítrico, por otra parte, reacciona con el Mb3+ para formar un complejo de Mb3+-NO que no expresa el EPR. En consecuencia, si el compuesto candidato reacciona con Mb3+ para formar un complejo detectable por los métodos comunes, tales como ultravioleta/visible o EPR entonces la prueba es positiva para la donación del nitroxilo. La prueba para la donación del nitroxilo puede ser efectuada a un pH fisiológicamente relevante. Los ejemplos de los donadores de nitroxilo incluyen, sin limitación, el dioxotrinitrato de sodio ("sal de Angelí" o "AS"), W-hidroxibencenosulfonamida ("ácido de Piloty" o "PA"), y los compuestos descritos en la Patente US No. 6,936,639, las Publicaciones de Patente US Nos. 2004/0038947, 2007/0299107 y 2009/0163487, y las Publicaciones del PCT US Nos. WO/2007/002444 , WO/2005/074598 y WO/2009/137717, las descripciones de tales patentes y publicaciones son incorporadas aquí para referencia .
"Inótropo positivo" se refiere a un agente que provoca un incremento en la función contráctil del miocardio.
Tal agente incluye un agonista del receptor adrenérgico beta, un inhibidor de la actividad de la fosfodiesterasa, y sensibilizadores del calcio. Los agonistas del receptor adrenérgico beta incluyen, entre otros, dopamina, dobutamina, terbutalina, e isoproterenol . Los análogos y derivados de tales compuestos también están propuestos. Por ejemplo, la Patente U. S. No. 4,663,351 describe un profármaco de dobutamina que puede ser administrado oralmente. Una persona con experiencia ordinaria en el arte podría ser capaz de determinar si un compuesto es capaz de provocar efectos inotrópicos positivos y también los compuestos del agonista beta adicionales . En las modalidades particulares, el agonista del receptor beta es selectivo para el receptor jbeta-1. En otras modalidades el agonista beta es selectivo hacia el receptor beta-2, o no es selectivo para ningún receptor particular.
Las enfermedades o condiciones que son "de respuesta a la terapia del nitroxilo" incluyen cualquier enfermedad o condición en la cual la administración de un compuesto que dona una cantidad efectiva del nitroxilo bajo las condiciones fisiológicas trata y/o previene la enfermedad o condición, como estos términos están definidos aquí. Una enfermedad o condición cuyos síntomas son suprimidos o reducidos durante la administración del donador del nitroxilo es una enfermedad o condición en respuesta a una terapia de nitroxilo. Los ejemplos no limitativos de la enfermedad o de las condiciones que son de respuesta a la terapia del nitroxilo incluyen las obstrucciones coronarias, la enfermedad de las arterias coronarias (CAD, por sus siglas en inglés) , angina, ataque al corazón, infarto de miocardio, presión sanguínea elevada, cardiomiopatía isquémica e infarto, insuficiencia cardiaca diastólica, congestión pulmonar, edema pulmonar, fibrosis cardiaca, enfermedad cardiaca valvular, enfermedad pericardiaca, estados congestivos circulatorios, edema periférico, ascitis, enfermedad de Chagas, hipertrofia ventricular, enfermedad ventricular, insuficiencia del corazón, incluyendo pero sin estar limitado a la insuficiencia cardiaca congestiva tal como la insuficiencia cardiaca congestiva aguda y la insuficiencia cardiaca descompensada aguda. Otras enfermedades o condiciones cardiovasculares también están propuestas, como lo son las enfermedades o condiciones que implican la isquemia/lesión de reperfusión. El cáncer es otro ejemplo de una enfermedad o condición que es de respuesta a la terapia del nitroxilo.
"Hipertensión pulmonar" o "PH" se refiere a una condición en la cual la presión arterial pulmonar es elevada. La definición hemodinámica común de PH es una presión arterial pulmonar promedio (MPAP, por sus siglas en inglés) en el residuo mayor que o igual a 25 mmHg2. Los ejemplos de PH incluyen, pero no están limitados a, la condición listada en la clasificación actualizada del PH (Tabla l)3.
Tabla 1. Clasificación de la Hipertensión Pulmonar (PH) 1. Hipertensión de las arterias pulmonares (PAH, por sus siglas en inglés) - 1.1. PAH Idiopática - 1.2. Heredable - 1.2.1. BMPR2 - 1.2.2. ALKI , endoglina (con o sin telangiectasia hemorrágica hereditaria) - 1.2.3. Desconocida - 1.3. Inducida por fármacos y toxinas - 1.4. Asociada con: - 1.4.1. Enfermedades de los tejidos conectivos - 1.4.2. Infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) - 1.4.3. Hipertensión portal - 1.4.4. Enfermedades congénitas del corazón - 1.4.5. Esquistosomiasis - 1.5 Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido - 1'. Enfermedad veno-oclusiva pulmonar (PVOD, por sus siglas en inglés) y/o hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH, por sus siglas en inglés) - 2.1. Disfunción sistólica - 2.2. Disfunción diastólica - 2.3. Enfermedad valvular 3. Hipertensión pulmonar debida a enfermedad pulmonar y/o hipoxemia - 3.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica -> 3.2. Enfermedad pulmonar intersticial - 3.3. Otras enfermedades pulmonares con una configuración restrictiva y obstructiva mezclada - 3.4. Respiración con enfermedad del sueño - 3.5. Trastornos de hipoventilación alveolar - 3.6. Exposición crónica a altitud elevada - 3.7. Anormalidades en el desarrollo 4. Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (CTEPH, por sus siglas en inglés) 5. Hipertensión pulmonar con mecanismos multifactoriales confusos. - 5.1. Trastornos hematológicos : trastornos mieloproliferativos , esplenecto ia - 5.2. Trastornos sistémicos: sarcoidosis, histiocitosis de las células de Langerhans pulmonares linfangioleiomiomatiosis , neurofibromatosis , vasculitis - 5.3. Trastornos metabólicos : enfermedad de almacenamiento del glucógeno, enfermedad de Gaucher, trastornos de la tiroides. - 5.4. Otros: obstrucción tumoral, mediastinitis fibrozante, falla renal crónica durante la diálisis.
La invención proporciona ciertos¦ compuestos derivados de iV-aciloxisulfonamida y N-hidroxi-iV-acilsulfonamida, métodos de uso de tales compuestos, y composiciones farmacéuticas y kits que comprenden tales compuestos .
Compuestos En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) (I) o una sal, hidrato, o solvato de mismo, farmacéuticamente aceptable, en donde: L es un enlace, -S02- o -O- ; Y es W, alquilo o arilo, en donde el alquilo y arilo están substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de W; W es halo, -OH, -CN, -N02, -COR1, -COOR1, -CONR^-R2, -CH(C(0)R1)2, -S02R\ o -COX, en donde X es halo, y R1 y R2 son independientemente alquilo o arilo, o R1 y R2 son tomados conjuntamente para formar un cicloalquilo . o heterocicloalquilo, en donde el cicloalquilo y el heterocicloalquilo están substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes; R es hidrógeno, alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, heterocicloalcoxi , ariloxi, benciloxi, -NR3R4 o -N(OR3)R4, en donde el alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, heterocicloalcoxi, ariloxi y benciloxi están substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes; y R3 y R4 son independientemente alquilo, heterocicloalquilo o arilo, en donde el alquilo, heterocicloalquilo y arilo están substituidos opcionalmente con uno o más substituyentes.
En algunas modalidades de la fórmula (I) : L es un enlace, -S02- o -O- ; Y es W, alquilo o arilo, en donde el alquilo y arilo están substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de W; W es halo, -OH, -CN, -N02, -COR1, -COOR1, -CONR^-R2, -CH(C(0)R1)2, -S02R\ O -COX, en donde X es halo, y R1 y R2 son independientemente alquilo o arilo, o R1 y R2 son tomados conjuntamente para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo, en donde el cicloalquilo y el heterocicloalquilo están substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes; R es hidrógeno, alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, heterocicloalcoxi , ariloxi, benciloxi o -NR3R , en donde el alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, heterocicloalcoxi, ariloxi y benciloxi están substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes; y R3 y R4 son independientemente alquilo o arilo.
En algunas modalidades, cuando L es -S02- y R es metilo, entonces Y no es fenilo y cuando W es -OH, entonces L es un enlace.
Incluidos en cualquiera de las modalidades descritas anteriormente están las siguientes modalidades adicionales las cuales pueden ser combinadas en cualquier variación. En algunas modalidades, L es -S02- .
En algunas modalidades, Y es arilo y el arilo está substituido o no substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de W.
En algunas modalidades, Y es arilo y el arilo está substituido o no substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente de W.
En algunas modalidades, Y fenilo y el fenilo está substituido o no substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de .
En algunas modalidades, W es halo o -S02.
En algunas modalidades, W es cloro, bromo o -S02.
En algunas modalidades, R es hidrógeno, alquilo, arilo, bencilo, alcoxi, ariloxi y benciloxi, -NR3R4 o -N(OR3)R4, en donde el alquilo, arilo, bencilo, alcoxi, ariloxi y benciloxi están substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, alquilsulfonilo, trihalometilo, alquilo, hidroxi, heteroarilo, alquilo, -N R1XR12, -NRnC (O) R13 , -NR^CÍOOR13, -CCOOR11, -C(0)R11, -C (O) NR11R12 , -OC(0)Rn, -O (CH2) nOR11, heterocicloalquilo opcionalmente substituido con alquilo, heterocicloalquilalcoxi substituido con C(0)Ri:L, y alcoxi substituido opcionalmente con alcoxi o con -OÍCH^nOR11.
En algunas modalidades R es hidrógeno, alquilo, arilo, bencilo, alcoxi, ariloxi, benciloxi o -NR3R4, en donde alquilo, arilo, bencilo, alcoxi, ariloxi y benciloxi están substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, alquilsulfonilo y trihalometilo.
En algunas modalidades, R es hidrógeno, alquilo, arilo, bencilo, alcoxi, ariloxi, benciloxi o -NR3R4, en donde el arilo, bencilo, alcoxi, ariloxi o benciloxi están substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, alquilsulfonilo y trihalometilo.
En algunas modalidades, R es alquilo o fenilo, en donde el alquilo o fenilo están substituidos o no substituidos con uno o más halos.
En algunas modalidades, Y es alquilo y el alquilo está substituido o no substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de W.
En algunas modalidades, Y es alquilo y el alquilo está substituido o no substituido con uno o más halos.
En algunas modalidades, R es alquilo o fenilo, en donde el alquilo y fenilo están substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, alquilsulfonilo, trihalometilo, -OCÍOJR11, y heteroarilo opcionalmente substituido con oxo o fenilo.
En algunas modalidades, R es alquilo o fenilo, en donde el alquilo o fenilo están substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, alquilsulfonilo y trihalometilo .
En algunas modalidades, Y es fenilo substituido con halo y -CONR^2.
En algunas modalidades, R1 Y R2 son tomados conjuntamente para formar un cicloalquilo.
En algunas modalidades, R1 y R2 son tomados conjuntamente para formar un cicloalquilo en donde el cicloalquilo está substituido con uno o más substituyentes .
En algunas modalidades, R1 y R2 son tomados conjuntamente para formar un heterocicloalquilo .
En algunas modalidades, R1 y R2 son tomados conjuntamente para formar un heterocicloalquilo en donde el heterocicloalquilo está substituido con uno o más substituyentes .
En algunas modalidades, R3 y R4 son alquilo, heterocicloalquilo o arilo, en donde alquil heterocicloalquilo y arilo están substituidos opcionalmente con carboxi, alcoxi, heteroarilo y oxo.
En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (II) (11) o una sal, hidrato, o solvato de mismo, farmacéuticamente aceptable, en donde: L es un enlace, -S02- o -O- ; Y es W, alquilo o arilo, en donde el alquilo y arilo están substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de W; W es halo, -OH, -CN, -N02, -COR1, -COOR1, -CONR^2, -CH (C(O)R1) 2 , -SO2R1, o -COX, en donde X es halo, y R1 y R2 son independientemente alquilo o arilo, o R1 y R2 son tomados conjuntamente para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo, en donde el cicloalquilo y el heterocicloalquilo están substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes; R es hidrógeno, alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, heterocicloalcoxi , ariloxi, benciloxi o -NR3R4, en donde el alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, heterocicloalcoxi, ariloxi y benciloxi están substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes; y R3 y R4 son independientemente alquilo o arilo.
En algunas modalidades, W es -OH, entonces L es un enlace .
Incluidos en cualquiera de las modalidades descritas anteriormente están las siguientes modalidades adicionales que pueden ser combinadas en cualquier variación.
En algunas modalidades, L es -S02-.
En algunas modalidades, Y es arilo y el arilo está substituido o no substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de .
En algunas modalidades, Y es arilo y el arilo está substituido o no substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de W.
En algunas modalidades, Y es fenilo y el fenilo está substituido o no substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de .
En algunas modalidades, W es halo o -S02.
En algunas modalidades, W es cloro, bromo o -S02. En algunas modalidades, R es hidrógeno, alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, ariloxi, benciloxi o - R3R4, en donde el alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, ariloxi y benciloxi están substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, alquilsulfonilo y trihalometilo .
En algunas modalidades, R es alquilo, heterocicloalquilo, o fenilo, en donde el alquilo, heterocicloalquilo y fenilo están substituidos o no substituidos con uno o más halos .
En algunas modalidades, Y es alquilo y el alquilo está substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de W.
En algunas modalidades, Y es alquilo y el alquilo está substituido o no substituido con uno o más halos .
En algunas modalidades, R es alquilo, heterocicloalquilo o fenilo, en donde el alquilo, heterocicloalquilo y fenilo están substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, alquilsulfonilo y trihalometilo .
En algunas modalidades, Y es fenilo substituido con halo y -CONR1^ .
En algunas modalidades, R1 y R2 son tomados conjuntamente para formar un cicloalquilo .
En algunas modalidades, R1 y R2 son tomados conjuntamente para formar un cicloalquilo en donde el cicloalquilo está substituido con uno o más substituyentes .
En algunas modalidades, R1 y R2 son tomados conjuntamente para formar un heterocicloalquilo.
En algunas modalidades, R1 y R2 son tomados conjuntamente par formar un heterocicloalquilo en donde el heterocicloalquilo está substituido con uno o más substituyentes .
En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (la) : (la) o una sal, hidrato, o solvato de mismo, farmacéuticamente aceptable, en donde: L es un enlace, -S02- o -O-; Y es heteroarilo, en donde el heteroarilo es substituido o no substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de W; W es halo, -OH, -CN, -N02, -COR1, -COOR1, -CONR^2, -CH (C (O) R1) 2, -SO2R1, o -COX, en donde X es halo, y R1 y R2 son independientemente alquilo o arilo, o R1 y R2 son tomados conjuntamente para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo , en donde el cicloalquilo y el heterocicloalquilo están substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes; R es hidrógeno, alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, heterocicloalcoxi , ariloxi, benciloxi o -NR3R4, en donde el alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, heterocicloalcoxi, ariloxi y benciloxi están substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes; y R3 y R4 son independientemente alquilo o arilo.
En algunas modalidades, L es -S02-.
En algunas modalidades, Y es heteroarilo no substituido .
En algunas modalidades, Y es tienilo, furilo, pirrolilo, piridilo o benzofuranilo .
En algunas modalidades, Y es heteroarilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de W.
En algunas modalidades, Y es tienilo, furilo, pirrolilo, piridilo o benzofuranilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de W.
En algunas modalidades, Y es tienilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de W.
En algunas modalidades, Y es benzofuranilo .
En algunas modalidades, Y es piridilo.
En algunas modalidades, W es halo.
En algunas modalidades, W es cloro o bromo.
En algunas modalidades, R es alquilo.
En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (lia) (Ha) o una sal, hidrato, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: L es un enlace, -S02- o -O- ; Y es heteroarilo, en donde el heteroarilo es substituido o no substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de W; W es halo, -OH, -CN, -N02, -COR1, -COOR1, -CONR^2, -CHfCfOlR1) 2, -SO2R1, o -COX, en donde X es halo, y R1 y R2 son independientemente alquilo o arilo, o R1 y R2 son tomados conjuntamente para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo, en donde el cicloalquilo y el heterocicloalquilo están substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes; R es hidrógeno, alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, heterocicloalcoxi , ariloxi, benciloxi o -NR3R4, en donde el alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, heterocicloalcoxi, ariloxi y benciloxi están substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes; y R3 y R4 son independientemente alquilo o arilo.
En algunas modalidades, L es -S02- .
En algunas modalidades, Y es heteroarilo no substituido.
En algunas modalidades, Y es heteroarilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de W.
En algunas modalidades, Y es tienilo, furilo, pirrolilo, piridilo o benzofuranilo .
En algunas modalidades, Y es tienilo, furilo, pirrolilo, piridilo o benzofuranilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de W.
En algunas modalidades, Y es tienilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de W.
En algunas modalidades, Y es benzofuranilo .
En algunas modalidades, Y es pirdilo.
En algunas modalidades, W es halo.
En algunas modalidades, W es cloro o bromo.
En algunas modalidades, R es alquilo.
Los compuestos representativos de las fórmulas (I) , (II) , (la) y (lia) incluyen, pero no están limitados a, los siguientes compuestos (Tabla 2) .
Tabla 2. Compuestos representativos de las fórmulas (I) , (II) , (la) y (lia) : Tabla 2. Compuestos representativos de las fórmulas (I) , (II) , (la) y (Ha) : Tabla 2. Compuestos representativos de las fórmulas (I) , (II) , (la) y (lia) : Tabla 2. Compuestos representativos de las fórmulas (II) , (la) y (lia) : Tabla 2. Compuestos representativos de las fórmulas (I), (II), (la) y (Ha) : Tabla 2. Compuestos representativos de las fórmulas (I), (II), (la) y (Ha) : Tabla 2. Coctpuestos representativos de las fórmulas (I), (II), (la) y (Ha) : Tabla 2. Compuestos representativos de las fórmulas (I), (II), (la) y (Ha) : Tabla 2. Compuestos representativos de las fórmulas (I), (II), (la) y (Ha) : Tabla 2. Compuestos representativos de las fórmulas (I) , (II), (la) y (Ha) : Tabla 2. Conpuestos representativos de las fórmulas (I), (II), (la) y (Ha) : Tabla 2. Conpuestos representativos de las fórmulas (I), (II), (la) y (Ha) : Tabla 2. Conpuestos representativos de las fórmulas (I), (II), (la) y (Ha) : Tabla 2. Compuestos representativos de las fórmulas (I), (II), (la) y (Ha) : En algunas modalidades, el compuesto dona nitroxilo bajo las condiciones fisiológicas.
Para todos los compuestos descritos aquí, en donde sea aplicable debido a la presencia de un estereocentro, el compuesto está propuesto para abarcar la totalidad de los posibles estereoisómeros del compuesto descrito o mostrado. Las composiciones que comprenden un compuesto con al menos un estereocentro también están abarcados por la invención, e incluyen las mezclas racémicas o las mezclas que contienen un exceso enantiómerico de un enantiómero o de los diastereómeros únicos o de las mezclas diastereoméricas . La totalidad de tales formas isoméricas de estos compuestos son incluidas expresamente aquí de manera idéntica que si una y cada una de las formas isoméricas fueran listadas de manera específica e individual. Los compuestos de aquí también pueden contener enlaces (por ejemplo, enlaces de carbono-carbono) en donde la rotación del enlace está restringida alrededor de este enlace particular, por ejemplo la restricción que resulta de la presencia de un enlace sencillo o de un doble enlace. En consecuencia, todos los isómeros cis/trans y E/Z también están incluidos expresamente en la presente invención. Los compuestos de aquí pueden ser representados también en formas tautoméricas , múltiples, en tales casos, la invención expresamente incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos aquí, aún aunque solamente una forma tautomérica única pueda ser representadas .
En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto substancialmente puro. "Substancialmente puro" significa una preparación del compuesto que contiene no más del 25 % de impurezas (por ejemplo en % en peso) , tales impurezas pueden ser de otro compuesto conjuntamente o en una forma diferente del compuesto (por ejemplo una sal o isómero diferente) . La pureza porcentual puede ser evaluada por los métodos conocidos en el arte. En algunas modalidades, una preparación del compuesto substancialmente puro es provista, en donde la preparación contiene no más de 15 % de impurezas. En algunas modalidades, una preparación de un compuesto substancialmente puro es provista, en donde la preparación contiene no más del 10 % de impurezas. En algunas modalidades, una preparación de un compuesto substancialmente puro es provista, en donde la preparación contiene no más de 5 % de impurezas. En algunas modalidades, una preparación de un compuesto substancialmente puro es provista, en donde la preparación contiene no más de 3 % de impurezas. En algunas modalidades, una preparación de un compuesto substancialmente puro es provista, en donde la preparación contiene no más de 1 % de impurezas.
En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto en una forma purificada y/o aislada, por ejemplo después de que practiquen las técnicas de cromatografía en columna, cromatografía líquida a presión elevada, recristalización, u otras técnicas de purificación. En donde los estereoisómeros particulares de los compuestos de esta invención estén señalados, tales estereoisómeros pueden estar substancialmente libres de otros estereoisómeros .
Composiciones Farmacéuticas En algunas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto descrito aquí o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, conjuntamente con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos de los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen aquellos descritos anteriormente, tales como los portadores, agentes activos superficialmente, agentes espesantes o emulsionantes, aglutinantes sólidos, adyuvantes para la dispersión o suspensión, solubilizantes , colorantes, agentes saborizantes , recubrimientos, agentes desintegrantes, lubricantes, endulzantes, conservadores, agentes isotónicos, y combinaciones de los mismos. El uso y selección de los excipientes farmacéuticamente aceptables son enseñados en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" , 21/a Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 2005), la descripción de la cual es incorporada aquí para referencia.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas para la administración en una forma sólida o líquida, incluyendo aquellas adaptadas para lo siguiente: (1) administración oral, por ejemplo, pociones (por ejemplo, soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas) , tabletas (por ejemplo, aquellas propuestas para absorción bucal, sublingual y sistémica) , tabletas ovaladas, bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicación a la lengua, cápsulas de gelatina dura, cápsulas de gelatina blanda, soluciones de rociado para la boca, trociscos, pastillas, pelotillas, jarabes, suspensiones, elíxires, líquidos, emulsiones y microemulsiones ,· (2) administración parenteral, por ejemplo, por inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa o epidural como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril; (3) aplicación tópica, por ejemplo, como una crema, ungüento, parche, almohadilla o solución de rociado aplicado a la piel; (4) intravaginalmente o intrarrectalmente, por ejemplo, como un pesario, crema o espuma; (5) sublingualmente; (6) ocularmente; (7) transdérmicamente; o (8) nasalmente . Las composiciones farmacéuticas pueden ser para liberación inmediata, sostenida o controlada.
En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas son formuladas para administración oral. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas son formuladas para administración intravenosa. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas son formuladas para administración por inhalación.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas 7 descritos aquí pueden ser preparados en cualquier forma de dosificación unitaria apropiada, tales como cápsulas, sobrecitos, tabletas; polvos, granulos, solución, suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso, emulsión líquida de aceite en agua, emulsión líquida de agua en aceite, liposomas y bolo.
Las tabletas se pueden hacer por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas por la compresión en una máquina adecuada del ingrediente activo en una forma que fluya libremente tales como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservador, un agente activo superficialmente o dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer por el moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas pueden ser recubiertas o marcadas opcionalmente y pueden ser formuladas para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo allí. Los métodos de formulación de tales composiciones de liberación lenta o controlada de los ingredientes farmacéuticamente activos, tales como aquellos de aquí y otros compuestos conocidos en el arte, ya son conocidos en el arte y se describen en varias patentes US expedidas, algunas de las cuales incluyen, pero no están 7 limitadas a, las Patentes US Nos. 4,369,174 y 4,842,866, y las referencias citadas allí. Los recubrimientos pueden ser utilizados para el suministro de los compuestos al intestino (véase, por ejemplo, las Patentes US Nos. 6,638,534, 5,217,720 y 6,569,457, y las referencias citadas allí). Un artesano experto reconocerá que además de las tabletas, otras formas de dosificación pueden ser formuladas para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo. Tales formas de dosificación incluyen, pero no están limitadas a, cápsulas, granulados y cápsulas de gel .
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración tópica incluyen, sin limitación, lociones que comprenden los ingredientes en una base saborizada, tales como la sucrosa, acacia y tragacanto; y las pastillas que contienen el ingrediente activo en una base saborizada o en una base inerte, tales como gelatina y glicerina.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral incluyen, sin limitación, soluciones para inyección, estériles, acuosas y no acuosas, que contienen, por ejemplo, antioxidantes, amortiguadores, bacteriostatos y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del recipiente propuesto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que contienen, por ejemplo, agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden ser presentadas en recipientes de una sola dosis o de dosis múltiples, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden ser almacenados en una condición secada por congelamiento ( liofilizadas) que requieren solamente la adición de un portador líquido estéril, tal como el agua inmediatamente previo a su uso. En algunas modalidades, la composición acuosa es ácida, teniendo un pH de aproximadamente 5.5 hasta aproximadamente 7.
Las soluciones y suspensiones para inyección, extemporáneas, pueden ser preparadas a partir de los polvos, gránulos o tabletas estériles.
Métodos de Uso de los Compuestos y las Composiciones Farmacéuticas En algunas modalidades, la invención proporciona un método de modulación (tal como el incremento o la reducción) in vivo de los niveles de nitroxilo, que comprende administrar a un individuo que tenga la necesidad del mismo un compuesto o una composición farmacéutica como se describió aquí. En algunas modalidades, el individuo tiene, se sospecha que tiene, o que está en riesgo de tener o desarrollar una enfermedad o condición que es de respuesta a la terapia con nitroxilo .
En algunas modalidades, la invención proporciona un método de tratamiento, prevención o retardo del inicio y/o el desarrollo de una enfermedad o condición, que comprende administrar a un individuo (incluyendo a un individuo identificado que tenga la necesidad de tal tratamiento, prevención o retardo) de una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéutica como se describió aquí. La identificación de un individuo que tenga la necesidad del mismo puede ser a juicio de un médico, el personal de la clínica, el personal de respuesta a las emergencias u otro profesional dedicado al cuidado de la salud y puede ser subjetiva (por ejemplo una opinión) u objetiva (por ejemplo se puede medir por una prueba o un método de diagnóstico) .
Las enfermedades o condiciones particulares abarcadas por los métodos descritos aquí incluyen, sin limitación, las enfermedades cardiovasculares, la isquemia, las lesiones de reperfusión, las enfermedades cancerosas, hipertensión pulmonar y las condiciones en respuesta a la terapia con nitroxilo.
Enfermedades Cardiovasculares En algunas modalidades, la invención proporciona un método de tratamiento de una enfermedad cardiovascular, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o composición farmacéutica como se describió aquí a un individuo que tenga la necesidad del mismo.
Los ejemplos de las enfermedades cardiovasculares incluyen, sin limitación, las enfermedades cardiovasculares que son en respuesta a la terapia con nitroxilo, obstrucciones coronarias, enfermedad de las arterias coronarias (CAD) , angina, ataque cardiaco, infarto del miocardio, presión sanguínea elevada, cardiomiopatía e infarto isquémico, congestión pulmonar, edema pulmonar, fibrosis cardiaca, enfermedad cardiaca valvular, enfermedad del pericardio, estados congestivos circulatorios, edema periférico, ascitis, enfermedad de Chagas, hipertrofia ventricular, enfermedad ventricular, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca diastólica, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca congestiva aguda, insuficiencia cardiaca descompensada aguda, e hipertrofia cardiaca.
En algunas modalidades, el individuo está experimentando una insuficiencia cardiaca. En algunas modalidades, el individuo está experimentando una insuficiencia cardiaca y/o está padeciendo un tratamiento con un inótropo positivo. En algunas modalidades, el individuo está experimentando una insuficiencia cardiaca y/o padeciendo un tratamiento con un antagonista del receptor adrenérgico beta (también referido aquí como el antagonista jbeta o el bloqueador beta) . Un antagonista beta incluye cualquier compuesto que actúa de manera efectiva como un antagonista en los receptores adrenérgicos beta individuales, y proporciona resultados terapéuticos o farmacéuticos deseados, tales como un tono vascular y/o el ritmo cardiaco reducidos. Un individuo que está padeciendo el tratamiento con un antagonista beta es un individuo a quien se ha administrado un antagonista beta, y en quien el antagonista beta continúa actuando como un antagonista en los receptores adrenérgicos beta del individuo. Los ejemplos de los antagonistas beta incluyen, sin limitación, propranolol, metoprolol, bisoprolol, bucindolol, y carvedilol.
En algunas modalidades, el individuo está experimentando una insuficiencia cardiaca y/o padeciendo el tratamiento con un agonista del receptor adrenérgico beta (también referido aquí como el agonista beta) . Los ejemplos de los agonistas beta incluyen, sin limitación, dopamina, dobutamina, isoproterenol , y análogos y derivados de tales compuestos.
La determinación de que si un individuo está padeciendo el tratamiento con un inótropo positivo, un agonista beta o un antagonista beta, se puede hacer por el examen de la historia médica del individuo, o la selección del individuo para verificar la presencia de tales agentes por las pruebas químicas, tales como cromatografía líquida a alta velocidad, como se describe en Thevis et al., Biomed. Chromatogr. 2001, 15, 393-402.
En algunas modalidades, el método comprende además la administración de una cantidad efectiva de al menos otro inótropo positivo al individuo. En algunas modalidades, el método comprende además la administración de una cantidad efectiva de un antagonista beta al individuo. En algunas modalidades, el método comprende además la administración de una cantidad efectiva de un agonista Jbeta al individuo.
En algunas modalidades, la enfermedad cardiovascular es la insuficiencia cardiaca. La insuficiencia cardiaca puede ser de cualquier tipo o forma, incluyendo cualquiera de las insuficiencias cardiacas descritas aquí. Los ejemplos no limitativos de la insuficiencia cardiaca incluyen la insuficiencia cardiaca de la etapa inicial, la insuficiencia cardiaca de las Clases I, II, III o IV, la insuficiencia cardiaca aguda, la insuficiencia cardiaca congestiva (CHF, por sus siglas en inglés) y la insuficiencia cardiaca congestiva aguda.
En algunas modalidades, la enfermedad cardiovascular es la CHF, y el método comprende además la administración de una cantidad efectiva de al menos otro agente inotrópico positivo al individuo. En algunas modalidades, el individuo está experimentando la insuficiencia cardiaca. En algunas modalidades, al menos otro inótropo positivo es un agonista adrenérgico beta. En algunas modalidades, el agonista adrenérgico beta es la dobutamina. Isquemia o Lesión de Reperfusión En algunas modalidades, la invención proporciona un método de tratamiento, prevención o retardo del inicio y/o desarrollo de la isquemia o de la lesión de reperfusión, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o de la composición farmacéutica como se describió aquí a un sujeto que tenga la necesidad de la misma.
En algunas modalidades, el método es para prevenir la isquemia o la lesión de reperfusión. En algunas modalidades, el compuesto o la composición farmacéutica es administrado previo al inicio de la isquemia. En algunas modalidades, la composición farmacéutica es administrada previo a los procedimientos en los cuales puede ocurrir la isquemia del miocardio, por ejemplo una angioplastia o cirugía, tal como una cirugía de injerto de una derivación de las arterias coronarias. En algunas modalidades, el compuesto o composición farmacéutica es administrado después de la isquemia pero antes de la reperfusión. En algunas modalidades, el compuesto o composición farmacéutica es administrado después de la isquemia y reperfusión.
En algunas modalidades, el sujeto es un individuo. En algunas modalidades, el sujeto es un individuo que está en riesgo de un evento isquémico. En algunas modalidades, el individuo está en riesgo de un evento isquémico futuro, pero no ha presentado evidencia de la isquemia. La determinación de que si un individuo está en riesgo de un evento isquémico puede ser efectuado por cualquier método conocido en el arte, tal como el examen del individuo o la historia médica del individuo. En algunas modalidades, el individuo ha tenido un evento isquémico previo. Por consiguiente, el individuo puede estar en riesgo de un primer evento isquémico o uno subsiguiente. Los ejemplos de los individuos en riesgo de un evento isquémico incluyen los individuos con hipercolesterolemia conocida, los cambios de EKG asociados con la isquemia (por ejemplo, las elevaciones o depresiones del segmento ST o las ondas T invertidas o con picos en un contexto clínico apropiado) , el EKG anormal no asociado con la isquemia activa, CKMB elevado, evidencia clínica de isquemia (por ejemplo, dolor en el brazo o dolor en el pecho, subesternal, con opresión, la falta de aliento y/o diafóresis) , la historia previa de infarto del miocardio, colesterol elevado en el suero, estilo de vida sedentario, evidencia angiográfica de obstrucción parcial de las arterias coronarias, evidencia ecocardiografica del daño al miocardio, o cualquier otra evidencia de un riesgo de un evento isquémico futuro. Los ejemplos de los eventos isquémicos incluyen, sin limitación, el infarto de miocardio (MI, por sus siglas en inglés) y la isquemia neurovascular, tal como un accidente cerebrovascular (CVA, por sus siglas en inglés) .
En algunas modalidades, el objeto es un órgano que va a ser transplantado. En algunas modalidades, el compuesto o la composición farmacéutica es administrado previo a la reperfusión del órgano en un paciente para el transplante. En algunas modalidades, el compuesto o la composición farmacéutica es administrado previo a la remoción del órgano del donador, por ejemplo por medio de cánulas de perfusión utilizadas en el proceso de remoción de los órganos. Si el donador de los órganos es un donador vivo, por ejemplo un donador de riñon, el compuesto o la composición farmacéutica pueden ser administrados al donador del órgano. En algunas modalidades, el compuesto o la composición farmacéutica es administrada por el almacenamiento del órgano en una solución que comprende el compuesto o la composición farmacéutica. Por ejemplo, el compuesto o la composición farmacéutica pueden ser incluidos en la solución de conservación del órgano, tal como la solución de la Universidad de Wisconsin "U " , que es una solución que comprende almidón de hidroxietilo substancialmente libre de etilen glicol, etileno clorohidrina y acetona (véase, la Patente US No. 4,798,824). En algunas modalidades, la cantidad del compuesto o composición farmacéutica es tal que la isquemia o la lesión de reperfusión a los tejidos del órgano es reducida durante la reperfusión en el receptor del órgano transplantado. En algunas modalidades, el método reduce la necrosis del tejido (el tamaño del infarto) en los tejidos que están en riesgo.
La isquemia o la lesión de reperfusión puede dañar los tejidos diferentes que aquellos del miocardio y la invención abarca los métodos de tratamiento o prevención de tal daño. En algunas modalidades, la isquemia o la lesión de reperfusión no es del miocardio. En algunas modalidades, el método reduce la lesión provocada por la isquemia o la reperfusión en el tejido del cerebro, hígado, intestino, riñon, intestino delgado, o cualquier otra parte del cuerpo diferente del miocardio. En algunas modalidades, el individuo está en riesgo de tal lesión. La selección de una persona que está en riesgo de isquemia diferente que el miocardio podría incluir una determinación de los indicadores utilizados para evaluar el riesgo para padecer isquemia de miocardio. Sin embargo, otros factores pueden indicar un riesgo de isquemia/reperfusión en otros tejidos. Por ejemplo, los pacientes con cirugía frecuentemente experimentan isquemia relacionada con la cirugía. Por consiguiente, los individuos programados para cirugía podrían ser considerados en riesgo de un evento isquémico. Los siguientes factores de riesgo para apoplejía (o un subconjunto de estos factores de riesgo) podrían mostrar a individuos en riesgo de isquemia del tejido cerebral: hipertensión, fumadores de cigarrillos, estenosis de la arteria carótida, inactividad física, diabetes mellitus, hiperlipidemia, ataque isquémico transitorio, fibrilación atrial, enfermedad de las arterias coronarias, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio pasado, disfunción del ventrículo izquierdo con trombo mural, y estenosis mitral. Ingall, Postgrad. Med. 2000, 107(6), 34-50. Además, las complicaciones de la diarrea infecciosa no tratada en los ancianos pueden incluir isquemia del miocardio, renal, cerebrovascular e intestinal. Slotwiner-Nie et al., Gastroenterol. Clin. N. Am. 2001, 30(3), 625-635. Alternativamente, los individuos pueden ser seleccionados con base en los factores de riesgo para la enfermedad isquémica del intestino, el riñon o del hígado. Por ejemplo, el tratamiento podría ser iniciado en individuos ancianos en riesgo de episodios hipotensivos (tales como la pérdida de sangre por cirugía) . Así, los individuos que presentan tal indicación podrían ser considerados en riesgo de un evento isquémico. En algunas modalidades, los individuos que presentan tal indicación podrían ser considerados en riesgo de un evento isquémico. En algunas modalidades, los individuos tienen cualquiera de una o más de las condiciones listadas aquí, tales como la diabetes mellitus o hipertensión. Otras condiciones pueden conducir a la isquemia, tales como la malformación arteriovenosa cerebral, podrían demostrar un riesgo del individuo de padecer un evento isquémico.
En algunas modalidades, el método comprende además administrar un agente terapéutico adicional. El agente terapéutico puede ser, por ejemplo, un compuesto donador de nitroxilo, tal como la sal de Angelí u otro compuesto descrito aquí, un bloqueador jeta, un bloqueador del canal de calcio, un agente antiplaquetas o cualquier otro agente terapéutico para reducir la lesión isquémica o para proteger el miocardio en el individuo.
Enfermedades Cancerosas En algunas modalidades, la invención proporciona un método de tratamiento, prevención o retardo del inicio y/o del desarrollo de una enfermedad cancerosa, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o de una composición farmacéutica como se describió aquí a un individuo que tenga la necesidad del mismo.
En algunas modalidades, el individuo tiene o se sospecha que tiene una enfermedad cancerosa, por ejemplo cáncer.
Los cánceres que pueden ser tratados por los métodos descritos aquí incluyen, sin limitación, los cánceres de la cabeza y del cuello, que incluyen los tumores de la cabeza, cuello, cavidad nasal, senos paranasales, nasofaringe, cavidad oral, orofaringe, laringe, hipofaringe, glándulas salivales, y paragangliomas ; los cánceres del hígado y del árbol biliar, tales como carcinoma hepatocelular; cánceres intestinales, tales como el cáncer colorrectal; cáncer de los ovarios; cáncer de los pulmones de células pequeñas y de células no pequeñas; sarcomas del cáncer de mama, tales como fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, rabdomiosarcoma embrional, leiomisosarcoma, neurofibrosarcoma, osteosarcoma, sarcoma sinovial, liposarcoma, y sarcoma de las partes blandas alveolares; neoplasmas de los sistemas nerviosos centrales, tales como el cáncer de cerebro; linfornas tales como el linfoma de Hodgkin, linfoma linfoplasmacitoide , linfoma folicular, linfoma del tejido linfoide asociado con la mucosa, linfoma de las células del manto, linfoma de las células grandes de linaje B, linfoma de Burkit, y linfoma de las células grandes de las células anaplásticas de las células T.
En algunas modalidades, el método comprende además la administración de una cantidad efectiva de un agente terapéutico adicional al individuo. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un agente anticáncer o un agente citotóxico. Los ejemplos de tales agentes incluyen, sin limitación, agentes alquilantes, inhibidores de la angiogénesis , anti -metabolitos , agentes de escisión del ADN, reticuladores del ADN, intercaladores del ADN, aglutinadores de muescas menores del ADN, enediinas, inhibidores de la proteína 90 del choque térmico, inhibidores de la histona deacetilasa, estabilizadores de los microtúbulos , análogos de nucleósidos (purina o pirimidina) , inhibidores de exportación nuclear, inhibidores de proteosomas, inhibidores de topoisomerasa (I 8 o II) , inhibidores de la tirosina quinasa. Los agentes anticáncer o citotóxicos específicos incluyen, por ejemplo, £>eta . - lapachona, ansamitocina P3 , auristatina, bicalutamida, bleomicina, bortezomib, busulfan, calichomicina, calistatina A, camptotecina, capecitabina, cisplatino, criptofocinas, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, duocarmicina, dinemicina A, etopósido, flosorudina, fludarabina, fluoruracilo, gefitinib, gemcitabina, hidroxiurea, imatinib, interferones , interleucinas , irinotecan, metotrexato, mitromicina C, oxaliplatina, paclitaxel, espongistatinas , ácido hidroxálico de la suberoilanilida (SAHA) , tiotepa, topotecano, tricostatina A, vinblastina, vincristina y vindesina.
Hipertensión Pulmonar En algunas modalidades, la invención proporciona un método de tratamiento, prevención o retardo del inicio y/o del desarrollo de la hipertensión pulmonar, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o de una composición farmacéutica como se describió aquí a un individuo que tenga la necesidad del mismo. En algunas modalidades, la hipertensión pulmonar se selecciona de las enfermedades y condiciones listadas anteriormente en la Tabla 1. En algunas modalidades, la hipertensión pulmonar es la hipertensión arterial pulmonar (PAH) . En algunas modalidades, la hipertensión pulmonar es la hipertensión pulmonar debida a enfermedad ventricular izquierda. En algunas modalidades, la enfermedad del lado izquierdo del corazón es la insuficiencia cardiaca ventricular. En algunas modalidades, la insuficiencia cardiaca ventricular es la insuficiencia cardiaca sistólica. En algunas modalidades, la insuficiencia cardiaca ventricular es la insuficiencia cardiaca diastólica. En algunas modalidades, la insuficiencia cardiaca ventricular es crónica o está descompensada de manera aguda. En algunas modalidades, hipertensión pulmonar es la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica.
En algunas modalidades, la invención proporciona un método de reducción de la presión arterial pulmonar promedio (MPAP) , que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéutica descrita aquí a un individuo que tenga la necesidad de la misma. En algunas modalidades, la MPAP es reducida en hasta aproximadamente 50 %. En algunas modalidades, la MPAP es reducida hasta en el 25 %. En algunas modalidades, la MPAP es reducida hasta en el 20 % . En algunas modalidades, la MPAP es reducida hasta en el 15 ¾. En algunas modalidades, la MPAP es reducida hasta en el 10 %. En algunas modalidades, la MPAP es reducida hasta en el 5 % . En algunas modalidades, la MPAP es reducida hasta aproximadamente 12 hasta 16 mmHg. En algunas modalidades, la MPAP es reducida hasta aproximadamente 15 mmHg.
Modos de Administración, Regímenes y Niveles de Dosificación Cualquier régimen de administración bien conocido por aquellos expertos en el arte para la regulación de la temporización y la secuencia de suministro del fármaco puede ser utilizado y repetido cuando sea necesario para efectuar el tratamiento en los métodos descritos aquí. Por ejemplo, el compuesto o la composición farmacéutica puede ser administrado 1, 2, 3 o 4 veces diariamente, por medio de una sola dosis, dosis discretas múltiples o infusión continua.
El compuesto o la composición farmacéutica pueden ser administrados previo a, substancialmente al mismo tiempo con, o después de la administración de un agente terapéutico adicional. El régimen de administración puede incluir el pre-tratamiento y/o la co-administración con el agente terapéutico adicional. En tal caso, el compuesto o la composición farmacéutica y el agente terapéutico adicional pueden ser administrados de manera simultánea, separada, o consecutiva .
Los ejemplos de los regímenes de administración incluyen sin limitación: la administración de cada compuesto, composición farmacéutica y agente terapéutico de una manera consecutiva; y la co-administración de cada compuesto, la composición farmacéutica y el agente terapéutico de una manera substancialmente simultánea (por ejemplo, como en una forma de dosificación unitaria única) o en formas de dosificación unitarias separadas, múltiples, para cada compuesto, composición farmacéutica y agente terapéutico.
La administración del compuesto o composición farmacéutica puede ser por medio de cualquier modo aceptado conocido por un experto en el arte, por ejemplo, oralmente, parenteralmente, por inhalación de una solución de rociado, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente, intraocularmente , intrapulmonarmente , o por medio de un depósito implantado. El término "parenteralmente" incluye sin limitación subcutáneamente, intravenosamente, intramuscularmente , intraperitonealmente, intratecalmente , intraventricularmente, intraesternalmente , intracranealmente , por inyección intraósea y por técnicas de infusión. La administración puede involucrar la exposición sistémica o puede ser local, tal como cuando un compuesto o composición farmacéutica es administrado al sitio de interés. Se pueden utilizar varias herramientas para la administración en el sitio de interés, tales como catéteres, trocars, proyectiles, geles plurónicos, barras, polímeros de liberación sostenida del fármaco u otros dispositivos que son provistos para el acceso interno. En donde el compuesto o la composición farmacéutica sea administrado a un órgano que va a ser donado, tal órgano puede ser bañado en un medio que contenga el compuesto o la composición farmacéutica. Alternativamente, el compuesto o la composición farmacéutica pueden ser pintados sobre el órgano, o pueden ser aplicados de cualquier manera adecuada.
Se apreciará por aquellos expertos en el arte que la "cantidad efectiva" o "nivel de la dosis" dependerá de varios factores tales como el modo de administración particular, el régimen de administración, el compuesto, y la composición seleccionada, y la enfermedad particular y el paciente que es tratado. Por ejemplo, el nivel apropiado de la dosis puede variar dependiendo de la actividad, la velocidad de excreción y la posible toxicidad del compuesto o composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente que es tratado; la frecuencia de la administración; el (los) otro(s) agente(s) terapéutico (s) que es(son) co-administrado (s) ; y el tipo y severidad de la enfermedad.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos aquí pueden ser administrados a un nivel adecuado de la dosis. En algunas modalidades, el compuesto o composición farmacéutica es administrado a un nivel de la dosis de aproximadamente 0.0001 hasta 4.0 gramos una vez por día (o ¦ dosis múltiples por día en dosis dividas) para adultos. Por consiguiente, en algunas modalidades, el compuesto o composición farmacéutica es administrado en un intervalo del nivel de la dosis en el cual el extremo inferior del intervalo es cualquier cantidad entre 0.1 mg/día y 400 mg/día y el extremo elevado del intervalo es cualquier cantidad de entre 1 mg/día y 4000 mg/día (por ejemplo, 5 mg/día y 100 mg/día, 150 mg/día y 500 mg/día) . En algunas modalidades, el compuesto o composición farmacéutica es administrado a un intervalo del nivel de la dosis en el cual el extremo inferior del intervalo es cualquier cantidad entre 0.1 mg/kg/día y 90 mg/kg/día y el extremo elevado del intervalo es cualquier cantidad entre 1 mg/kg/día y 100 mg/kg/día (por ejemplo, 0.5 mg/kg/día y 2 mg/kg/día, 5 mg/kg/día y 20 mg/kg/día) .
En algunas modalidades, el compuesto o composición farmacéutica es administrado a una dosis de una base en peso. En algunas modalidades, el nivel de la dosis es de aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 10,000 mg/kg/d. En algunas modalidades, el nivel de la dosis es de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 1,000 mg/kg/d. En algunas modalidades, el nivel de la dosis es de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 100 mg/kg/d. En algunas modalidades, el nivel de la dosis es de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 10 mg/kg/d. En algunas modalidades, el nivel de la dosis es de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 1 mg/kg/d. en algunas modalidades, el nivel de la dosis es menor que aproximadamente 1 g/kg/d.
El nivel de las dosis puede ser ajustado para administración intravenosa. En tal caso, el compuesto o composición farmacéutica puede ser administrado en una cantidad entre aproximadamente 0.01 pg/kg/min hasta aproximadamente 100 pg/kg/min, aproximadamente 0.05 pg/kg/min hasta aproximadamente 95 pg/kg/min, aproximadamente 0.1 pg/kg/min hasta aproximadamente 90 pg/kg/min, aproximadamente 1.0 pg/kg/min hasta aproximadamente 80 pg/kg/min, aproximadamente 10.0 pg/kg/min hasta aproximadamente 70 pg/kg/min, aproximadamente 20 pg/kg/min hasta aproximadamente 60 pg/kg/min, aproximadamente 30 pg/kg/min hasta aproximadamente 50 pg/kg/min, aproximadamente 0.01 pg/kg/min hasta aproximadamente 1.0 pg/kg/min, aproximadamente 0.01 pg/kg/min hasta aproximadamente 10 pg/kg/min, aproximadamente 0.1 pg/kg/min hasta aproximadamente 1.0 pg/kg/min, aproximadamente 0.1 pg/kg/min hasta aproximadamente 10 pg/kg/min, aproximadamente 1.0 pg/kg/min hasta aproximadamente 5 pg/kg/min, aproximadamente 70 pg/kg/min hasta aproximadamente 100 pg/kg/min, aproximadamente 80 pg/kg/min hasta aproximadamente 90 pg/kg/min.
El intervalo de dosificación puede ser ajustado de acuerdo con las necesidades del individuo. Para intervalos de administración más prolongados, se pueden utilizar formulaciones de depósito o de liberación extendida.
Kits que Comprenden los Compuestos o las Composiciones Farmacéuticas En algunas modalidades, la invención proporciona un kit que comprende un compuesto o una composición farmacéutica descrita aquí.
En algunas modalidades, el kit comprende además instrucciones para utilizar el compuesto o la composición farmacéutica. Las instrucciones pueden estar en cualquier forma apropiada, tal como una forma escrita o electrónica. En algunas modalidades, las instrucciones pueden ser instrucciones escritas. En algunas modalidades, las instrucciones están contenidas en un medio de almacenamiento electrónico (por ejemplo, un disquete magnético o un disco óptico) . En algunas modalidades, las instrucciones incluyen la información en cuanto al compuesto o la composición farmacéutica y la manera de administrar el compuesto o la composición farmacéutica en un individuo. En algunas modalidades, las instrucciones se refieren a un método de uso descrito aquí (por ejemplo, el tratamiento, prevención y/o el retardo del inicio y/o del desarrollo de una enfermedad o condición seleccionada de las enfermedades cardiovasculares, isquemia, lesión de reperfusión, enfermedad cancerosa, hipertensión pulmonar y condiciones en respuesta a la terapia del nitroxilo.
En algunas modalidades, el kit comprende además un material de empaque adecuado. En donde el kit comprende más de un compuesto o composición farmacéutica, los compuestos o composiciones farmacéuticas pueden ser empacados individualmente en recipientes separados, o combinados en un recipiente en donde se permiten la reactividad cruzada y la autoconservación.
A diferencia de los ejemplos de trabajo, o en donde esté indicado de otra manera, todos los números que expresan cantidades de los ingredientes, las condiciones de la reacción, y etcétera utilizados en la descripción y las reivindicaciones se va a entender que están modificados por el término "aproximadamente" . En consecuencia, a menos que se indique lo contrario, tales números son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se piensa que van a ser obtenidas por la presente invención. En un principio, y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de los equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico debe ser interpretado teniendo en cuenta el número de dígitos significativos y las técnicas de redondeo ordinarias .
Aunque los intervalos y parámetros numéricos que describen el amplio alcance de la invención son aproximaciones, los valores numéricos descritos en los ejemplos de trabajo son reportados de una manera tan precisa como sea posible. Sin embargo, cualquier valor numérico, inherentemente contiene ciertos errores que resultan necesariamente de la desviación estándar encontrada en sus mediciones de prueba respectivas .
Ejemplos Los siguientes ejemplos son presentados para propósitos ilustrativos y no deben servir para limitar el alcance de la invención.
Métodos Sintéticos Generales Todos los RMN son registrados en uno de los siguientes instrumentos; espectrómetro Bruker AVANCE 400 MHz, Bruker 250, 360 o 500 que operan a una temperatura ambiental de la sonda utilizando una fijación de deuterio interna. Los cambios químicos son reportados en partes por millón (ppm) a una frecuencia inferior con relación al tetrametilsilano (TMS) . Las abreviaturas estándares son utilizadas en todo el documento (s: singlete; s amp. : singlete amplio; d: doblete; dd: doblete de dobletes; t: triplete; c: cuarteto; quint . : quinteto; m: multiplete) . Las constantes de unión son reportadas en Hertz (Hz) .
Ejemplo 1: Síntesis de los Compuestos 1-9 El ¿V-aciloxi- fcerc-butil-carbamato se disuelve en tetrahidrofurano anhidro y se agregan 1.05 equivalentes de hidruro de sodio. La solución se agita durante cinco minutos hasta que se complementa la evolución del gas . A esta solución se agregan 0.95 equivalentes de un cloruro de sulfonilo apropiado y se agita hasta que la reacción se complementa (como está indicado por TLC) . El solvente se remueve bajo presión reducida y el producto de N-sulfonil-N-aciloxi- ere-butilo-carbamato, sin refinar se purifica por cromatografía en columna. Al iV-sulfonil-N-aciloxi- terc-buti1-carbamato, se agregan cinco equivalentes del anhidro trifluoroacético, la mezcla se agita durante cinco minutos, y luego se lava varias veces con hexano. El producto de N-aciloxisulfonamida resultante se purifica por cromatografía en columna.
La N-acetiloxi-bencenosulfonamida (1) es preparada de acuerdo con Smith, P. A. et al., J. Am. Che . Soc. 1960, 82, 5731-5740.
N-acetiloxi-2-bromobencenosulfonamida (2) . XH RMN (400 MHz , ) 2.00 (3H, s) , 7.52 (2H, m) , 7.78 (1H, d) , 8.16 (1H, d) , 9.42 (1H, sa) ; 13C RMN (100 MHz d) 18.08, 121.02, 127.93, 133.31, 134.83, 135.40, 135.69, 168.36; IR (KBr, cm"1) 1798.5, 3170.5.
N-acetiloxi-2 , 6-diclorobencenosulfonamida (3). XH RMN (400 MHz, b) 2.08 (3H, s) , 7.46 (1H, t) , 7.53 (2H, d) , 9.52 (1H, sa) ; 13C RMN (100 MHz, d) 18.00, 132.00, 131.75, 134.22, 136.75, 168.48; IR (KBr, cm"1) 1812.9, 3221.8.
N-acetiloxi-2 , 6-dibromobencenosulfonamida (4). lU RMN (400 MHz , b) 2.10 (3H, s) , 7.27 (1H, t) , 7.84 (2H, d) , 9.64 (1H, sa) ; IR (KBr, cm"1) 1803.3, 3235.4.
N-benzoiloxi-bencenosulfonamida (5) . 1H RMN (400 MHz, b) 7.43-7.51 (4H, m) , 7.60-7.63 (2H, m) , 7.89-7.97 (4H, m) , 9.27 (1H, s) ; 13C RMN (100 MHz d) 125.67, 128.78, 128.86, 129.34, 129.72, 134.55, 134.68, 135.27, 164.98; IR (KBr, cm"1) 1747.7, 3166.0.
N- ( trifluoroacetiloxi) -bencenosulfonamida (6) . Hí RM (400 MHz, 5J 7.63 (2H, ra), 7.75 (1H, t) , 7.97 (2H, d) , 8.50 (1H, sa) 13C RMN (100 MHz d) 115.41 (unión F) , 128.79, 129.69, 134.50, 135.32, 155.46 (unión F) ; IR (KBr, cm"1) 1814.7, 3167.1.
N- (trifluoroacetiloxi) -2, 6 -diclorobencenosulfonarnida (7) . IR (KBr, cm"1) 1837.9, 3216.7 N- (trimetilacetiloxi) -2, 6 -diclorobencesulfonarnida (8) . XH RMN (400 MHz, 5J 1.12 (9H, s) , 7.46 (1H, m) , 7.52 (2H, m) , 9.80 (1H, sa) ; 13C RMN (100 MHz d) 26.66, 38.44, 131.15, 131.71, 134.24, 136.93, 176.26; IR (KBr, cm"1) 1774.2, 3211.0.
N- (trimetilacetiloxi) -2 -bromobencesulfonarnida (9) . ¾ RMN (400 MHz , d) 1.02 (9H, s) , 7.50 (2H, m) , 7.79 (1H, m) , 8.17 (1H, m) , 9.65 (1H, sa) ; 13C RMN (100 MHz, d) 26.64, 38.17, 121.31, 127.65, 133.65, 134.72, 135.25, 135.65, 176.09; IR (KBr, cm"1) 1754.1, 3157.0.
Ejemplo 2: Síntesis de los Compuestos 2, 9-14, 18-28, 50-87 Método General 1 A una solución agitada del N-hidroxi carbamato (1 equivalente) en éter dietílico (59 vol) enfriado a 0 °C se agregan consecutivamente trietilamina (1 equivalente) y una solución de un cloruro ácido (1 equivalente) en éter dietílico. La mezcla de la reacción se agita a 0 °C hasta que se observa el consumo completo del material de partida después de tal tiempo la reacción se filtra para remover el clorhidrato de trietilamina y el material filtrado resultante se lava con una solución de bicarbonato de sodio (10 vol) . Las substancias orgánicas resultantes se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran in vacuo. El material sin refinar es utilizado ya sea directamente sin purificación adicional o se purifica por cromatografía en columna eluyendo con heptano: acetato de etilo.
Método General 2 A una solución agitada de la jV- terc-butoxicarbonilo hidroxilamina (1 equivalente) y un ácido carboxílico (1 equivalente) en DCM (10 vol) se agrega EDCI.HC1 (1 equivalente) . La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se observa el consumo completo del material de partida por tic. La mezcla de la reacción se lava con agua (2 x 10 vol) , se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El material sin refinar se purifica por cromatografía en columna eluyendo con heptano: acetato de etilo.
Un método de sintetización de un compuesto de la invención a partir de un compuesto intermedio de hidroxilamina N, O-disubstituida se describe en los Métodos Generales 4-6.
Método General 3 A una solución de un alcohol (1 equivalente) en THF (10 vol) enfriada a 5 °C se agrega consecutivamente una solución al 20 % de fosgeno en tolueno (1 equivalente) y piridina (1 equivalente) . La reacción se agita durante 5 minutos antes de la adición del N-hidroxicarbamato de tere-butilo (1 equivalente) y piridina (1 equivalente) . La agitación se continúa durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de que la mezcla de la reacción se filtre a través de celite™ y las substancias orgánicas resultantes se concentran in vacuo. La reacción sin refinar se diluye con éter dietílico (20 vol), se lava con HC1 0.1 N (5 vol) y agua (5 vol) , se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo y se purifica ya sea por cromatografía en columna de sílice eluyendo con heptano: acetato de etilo o HPLC preparativa de fase inversa.
Método General 4 Todos los compuestos son sintetizados por medio de los métodos estándares utilizando el método general detallado por H. T. Nagasawa et al in J. Med. Chem. 1992, 35, 3648-3652.
Se agrega por goteo una solución de la hidroxilamina N, O-disubstituida (1 equivalente) en THF (10 vol) a una solución agitada de hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite, 1 equivalente) en THF (10 vol) . La agitación se continúa durante 30 minutos, después de lo cual se agrega cloruro de sulfonilo (1 equivalente) . La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se observa el consumo completo del material de partida por tic después de lo cual se apaga la mezcla de la reacción por la adición de agua (10 vol) y se extrae en éter (10 vol) . Las substancias orgánicas combinadas se lavan con agua (10 vol) , se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran in vacuo para dar el material deseado, el cual es purificado por cromatografía en columna de sílice eluyendo con heptano: acetato de etilo.
Método General 5 A una solución de la hidroxilamina N, O-disubstituida (1 equivalente) en DCM (20 vol) y trietilamina (1 equivalente) se agrega dimetilaminopiridina (0.1 equivalentes) y cloruro de sulfonilo (1 equivalente) . La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se observa el consumo completo de cloruro de sulfonilo por tic, después de lo cual la mezcla de la reacción se apaga por la adición de agua (10 vol) y se extrae por DCM (10 vol) . Las substancias orgánicas combinadas se lavan con agua (10 vol) , se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran in vacuo y ya sea se utilizan directamente sin purificación adicional o se purifican directamente ya sea por cromatografía en columna de sílice eluyendo con heptano : acetato de etilo o por HPLC preparativa de fase inversa.
Método General 6 A una solución agitada del compuesto N, O-diacilado formado utilizando ya sea el Método General 4 o 5 en diclorometano (20 vol) se agrega ácido trifluoroacético (20-40 %) . La mezcla de la reacción se agita durante 1-3 horas a temperatura ambiente y se concentra in vacuo para dar el compuesto de título como una goma incolora, clara. La purificación se logra por trituración a partir de heptano : acetato de etilo o éter dietílico.
Preparación de la N- (acetiloxi) -2-bromobenceno sulfonamida (21 El acetato de [ ( terc-butoxi) carbonil] amino es preparado a partir del cloruro de acetilo y la N-terc-butoxicarbonil hidroxilamina de acuerdo con el Método General 1 descrito por Carpino et al., J. Am. Chem. Soc . 1959, 955-957. (10 g, 100 %) , ?? RMN (500 Hz, DMSO-d d ppm 10.57 (1H, s amp.), 2.10 (3H, s) , 1.41 (9H, s) .
El (acetiloxi) [ (2-bromofenil) sulfonil] carbamato de tere-butilo se prepara de acuerdo con el Método General 4. Se agrega por goteo una solución del acetato de [ ( terc-butoxi) carbonil] amino (0.68 g, 3.9 mmol) en THF (5 mi) a una solución agitada de hidruro de sodio (0.16 g de una dispersión al 60 %, 3.9 mmol) en THF (10 mi) . La agitación se continúa durante 30 minutos, después de lo cual se agrega el cloruro de 2-bromobenceno sulfonilo (1.0 g, 3.9 mmol). La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas después de lo cual la tic (heptano : acetato de etilo 1:1) mostró que ya no subsiste nada del material de partida. La mezcla de la reacción se apaga por la adición de agua (30 mi) y se extrae con éter (2 x 50 mi) . Las substancias orgánicas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran in vacuo para dar el material deseado como un aceite amarillo, el cual es purificado por cromatografía en columna de sílice eluyendo con heptano : acetato de etilo (4:1; v:v) . (0.96 g, 60 %) . XH RMN (360 MHz, DMSO-d6j 6 ppm 8.12-8.26 (1H, m) , 7.87-8-06 (1H, m) , 7.61-7-79 (2H, m) , 2.32 (3H, s) , 1.25 (9H, S) .
La N- (acetiloxi) -2-bromobencenosulfonamida (2) se prepara a partir de (acetiloxi) [ (2-bromofenil) sulfonil] carbamato de tere-butilo de acuerdo con el Método General 6. (0.18 g, 54 %) . ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6j S ppm 11.44 (1H, s. amp . ) , 7.96-8.10 (1H, m) , 7.84-7.97 (1H, m) , 7.53-7.77 (2H, m) , 2.07 (3H, s) .
Preparación del 2 , 2-dimetilpropanoato de (2-bromobenceno) sulfonamido (9) El 2 , 2-dimetilpropanoato de N-[(terc-butoxi) carbonil] (2 -bromobenceno) sulfonamido se prepara a partir del cloruro 2-bromobenceno sulfonilo, hidruro de sodio y 2 , 2-dimetilpropanoato de [( terc-butoxi) carbonil] amino de acuerdo con el Método General 4. (1.97 g, 57 %) , 1H RMN (250 MHz, CLOROFORMO-d d ppm 8.13 - 8.52 (1H, m) , 7.71 - 7.96 (1H, m) , 7.38 - 7.61 (2H, m) , 2.64 - 3.03 (1H, m) , 1.37 (9H, s) , 1.33 (6H, d, 7.0 Hz) .
El 2 , 2-dimetilpropanoato de (2-bromobenceno) sulfonamido (9) se prepara a partir del 2,2-diraetilpropanoato de N- [ ( erc-butoxi) carbonil] (2 -bromobenceno) sulfonamido de acuerdo con el Método General 6. (1.46 g, 96 %) , H RMN (250 MHz , CLOROFORMO- d) d ppm 9.65 (1H, s) , 8.06 - 8.31 (1H, m) ( 7.68 - 7.92 (1H, m) , 7.44 -7.65 (2H, m) , 1.03 (9H, s) .
Preparación de la N- (acetiloxi) -2- (metilsulfonil) benceno sulfonamida (10) El terc-butil (acetiloxi) { [2 - (metilsulfonil) fenil] sulfonil} carbamato se prepara a partir del cloruro de 2-metilsulfonilbencenosulfonilo, hidruro de sodio y acetato de {( terc-butoxi) carbonil] amino de acuerdo con el Método General 4. (0.5 g, 16 %) , XH RMN (400 MH2 , DMSO-d6j d ppm 8.26 - 8.34 (1H, m) , 8.17 - 8.25 (1H, m) , 8.03 - 8.11 (2H, m) , 3.46 (3H, s) , 2.32 (3H, s), 1.28 (9H, s) .
La N- (acetiloxi) -2- (metilsulfonil ) bencenosulfonamida (10) se prepara a partir del terc-butil (acetiloxi) { [2- (metilsulfonil) fenil] sulfonil} carbamato de acuerdo con el Método General 6. (0.24 g, 64 %) , XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 10.63 (1H, s amp . ) , 8.28 (1H, dd, 7.5, 1.6 Hz) , 8.21 (1H, dd, 7.5, 1.6 Hz), 8.00 - 8.11 (2H, m) , 3.47 (3H, s) , 2.03 (3H, s) .
Preparación de la 2- (metilsulfonil) -N- (propanoiloxi) benceno sulfonamida (11) El propanoato de [ ( terc-butoxi) carbonil] amino se prepara a partir del cloruro de propionilo y N-terc-butoxicarbonil hidroxilamina de acuerdo con el método descrito por Carpino et al. J. Am. Chem. Soc. 1959, 955-957. (3.4 g, 48 %) , XH RM (250 MHZ, DMSO-de; d ppm 10.57 (1H, s am . ) , 2.40 (2H, c, 7.5 Hz) , 1.40 (9H, s) , 1.07 (3H, t, 7.4 Hz) .
El [2- (metilsulfonil) fenil] sulfonil} (propanoiloxi) carbamato de tere-Butilo se prepara a partir del cloruro de 2-metilsulfonilbencenosulfonilo, hidruro de sodio y propanoato de [( terc-butoxi) carbonil] amino de acuerdo con el Método General 4. (1.09 g, 68 %) , XH RMN (250 MHz , DMSO-d6j d ppm 8.16 - 8.37 (2H, m) ( 8.00 - 8.15 (2H, m) , 3.46 (3H, s) , 2.61 (2H, C, 7.5 Hz), 1.29 (9H, s) , 1.15 (3H, t, 7.5 Hz) .
La 2- (metilsulfonil) -N-propanoiloxi) benceno sulfonamida (11) se prepara a partir del 1 [2- (metilsulfonil) fenil] sulfonil} (propanoiloxi) carbamato de acuerdo con el Método General 6. (0.49 g, 64 %) , H RMN (250 MHz , DMSO-d6 d ppm 10.59 (1H, s) , 8.15 - 8.41 (2H, m) , 7.96 - 8.13 (2H, m) , 3.47 (3H, s) , 2.32 (2H, c, 7.6 Hz) , 0.92 (3H, t, 7.5 Hz) .
Preparación de la N- [ ( 2 -metilpropanoil) oxi] -2- (metilsulfonil) benceno sulfonamida (12) El 2-metilpropanoato de [(terc-butoxi) carbonil] amino se prepara a partir del cloruro de isobutirilo y la N-terc-butoxicarbonil hidroxilamina de acuerdo con el Método General 1 descrito por Carpino et al. J. A . Chem. Soc . 1959, 955-957. (6.36 g, 83 %) , XH RMN (250 MHz , DMSO-d5j d ppm 10.51 (1H, s amp . ) , 2.65 (1H, sept . , 7.0 Hz) , 1.40 (9H, s) , 1.13 (6H, d, 7.0 Hz).
El terc-butil [ (2-metilpropanoil) oxi] { [2- (metilsulfonil) fenil] sulfonil} -carbamato se prepara a partir del cloruro de 2-metilsulfonilbencenosulfonilo, hidruro de sodio y el 2 -metilpropanoato de [ ( erc-butoxi) carbonil] amino de acuerdo con el Método General 4. (1.2 g, 72 %) , XH RMN (250 MHz, DMSO-dSj d ppm 8.18 - 8.34 (2H, m) , 8.00 - 8.14 (2H, m) , 3.46 (3H, s) , 2.86 (1H, sept., 7.1 Hz) , 1.29 (9H, s) , 1.21 (6H, d, 7.0 Hz) .
La N- [ (2-metilpropanoil) oxi] -2- (metilsulfonil) bencenosulfonamida (12) se prepara a partir del terc-butil [ (2-metilpropanoil) oxi] { [2- (metilsulfonil) fenil] sulfonil} -carbamato de acuerdo con el Método General 6. (0.54 g, 64 %) , :H RMN (250 MHz, CLOROFORMO- d d ppm 10.05 (1 H, s) , 8.38 (1H, dd, 7.5, 1.6 Hz) , 8.29 (1H, dd, 7.3, 1.8 Hz), 7.78 - 7.99 (2H, m) , 3.44 (3H, s), 2.52 (1H, sept., 7.1 Hz) , 1.05 (6H, d, 7.0 Hz) .
Preparación de la N- [ (2 , 2-dimetilpropanoil) oxi] -2- (metilsulfonil) benceno sulfonamida (13) El 2 , 2 -dimetilpropanoato de [(terc-butoxi) carbonil] amino se prepara a partir del cloruro de trimetil acetilo y la N- terc-butoxicarbonil hidroxilamina de acuerdo con el Método General 1 descrito por Carpino et ¿si. J. Am. Chem. Soc. 1959, 955-957. (6.4 g, 78 %) , ?? RMN (250 MHz, DMSO-d d ppm 10.46 (1H, s amp . ) , 1.40 (9H, s) , 1.20 (9H, s) .
El terc-butil [ (2 , 2-dimetilpropanoil) oxi] { [2- (metilsulfonil) fenil] -sulfonil } carbamato se prepara a partir del cloruro de 2-metilsulfonilbencenosulfonilo, hidruro de sodio y 2 , 2-dimetilpropanoato de [ ( terc-butoxi) carbonil] amino de acuerdo con el Método General 4. (1.5 g, 78 %) , XH RMN (250 MHz , DMSO-d6j d ppm 8.18 - 8.37 (2H, m) , 7.94 - 8.15 (2H, m) , 3.46 (3H, S) , 1.30 (9H, s) , 1.29 (9H, s) .
La N- [ (2 , 2-dimetilpropanoil) oxi] -2- (metilsulfonil) bencenosulfonamida (13) se prepara a partir del terc-butil [ (2, 2-dimetilpropanoil) oxi] { [2- (metilsulfonil) -fenil] -sulfonil} carbamato de acuerdo con el Método General 6. (0.74 g, 69 %) , 1H RMN (250 MHz, CLOROFORMO-d; d ppm 10.08 (1H, S), 8.38 (1H, dd, 7.5, 1.6 Hz), 8.29 (1H, dd, 7.3, 1.8 Hz) , 7.80 - 7.98 (2H, m) , 3.44 (3H, s) , 1.09 (9H, s) .
Preparación de la 2- (metilsulfonil) -N- [ (fenilcarbonil) oxi] benceno-sulfonamida (14) El benzoato de [( terc-butoxi) carbonil] amino se prepara a partir del cloruro de benzoilo y la N- terc-butoxicarbonil hidroxilamina de acuerdo con el Método General 1 descrito por Carpino et al. J. Am. Chem. Soc. 1959, 955- 1 957. (7.2 g, 80 %) , ?? RMN (250 MHz , DMSO-d d ppm 10.89 (1H( s amp.), 7.90 - 8.12 (2H, m) , 7.68 - 7.82 (1H, m) , 7.51 -7.65 (2H, m) , 1.43 (9H, s) .
El terc-butil{ [2-(metilsulfonil) fenil] sulfonil } [ (fenilcarbonil) oxi] -carbamato se prepara a partir del cloruro de 2-metilsulfonilbencenosulfonilo, hidruro de sodio y el benzoato de [ ( terc-butoxi) carbonil] amino de acuerdo con el Método General 4. (1.7 g, 91 %) , XH RMN (250 MHz, DMSO-d d ppm 8.25 - 8.45 (2H, m) , 8.03 - 8.20 (4H, m) , 7.77 - 7.93 (1H, m) , 7.59 - 7.73 (2H, m) , 3.48 (3H, s) , 1.29 (9H, s).
La 2- (metilsulfonil) -N- [ (fenilcarbonil) oxi] benceno-sulfonamida (14) se prepara a partir del terc-butil{ [2- (metilsulfonil) fenil] sulfonil } [( fenilcarbonil) oxi] -carbamato de acuerdo con el Método General 6. (0.87 g, 70 %) , XH RMN (250 MHz, CLOROFORMO-á) d ppm 10.32 (1H, s) , 8.39 (1H, dd, 7.7, 1.4 Hz) , 8.29 (1H, dd, 7.8, 1.5 Hz) , 7.71 - 7.99 (4H, m) , 7.53 - 7.69 (1H, m) , 7.35 - 7.49 (2H, m) , 3.48 (3H, s) . Preparación del carbonato de (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido oxan-4-ilo (18) El 4-{ [({ [(terc-butoxi) carbonil] amino } oxi) carbonil] oxi }oxano se prepara de acuerdo con el Método General 3. A una solución del tetrahidropiran-4 -ol (2 g, 19.6 mmol) en THF (20 mi) enfriado a 5 °C se agrega consecutivamente una solución al 20 % de fosgeno en tolueno (10.3 mi, 19.6 mmol) y piridina (1.6 mi, 19.6 mmol) . La reacción se agita durante 5 minutos antes de la adición del N-hidroxicarbamato de tere-butilo (2.6 g, 19.6 mmol) y piridina (1.6 mi, 19.6 mmol). La agitación se continúa durante 30 minutos a temperatura ambiente antes que la mezcla de la reacción se filtre a través de celite™ y las substancias orgánicas resultantes se concentran in vacuo. La reacción sin refinar se diluye con éter dietílico (50 mi) , se lava con HC1 0.1 N (10 mi) y agua (10 mi), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. La purificación se logra por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con heptano: acetato de etilo (1:1; v:v) para dar el compuesto de título como un aceite incoloro, claro. (3.64 g, 71 %) . ? RMN (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 7.78 (1H, s) , 4.92 (1H, tt, 8.4, 4.0 Hz), 3.88 - 3.98 (2H, m) , 3.55 (2H, ddd, 11.8, 8.7, 3.1 Hz) , 1.98 - 2.09 (2H, m) , 1.80 (2H, m) , 1.50 (9H, s) .
El 4- { [ ( {N- [ ( terc-butoxi) carbonil] ( 2metanosulfonilbenceno) sulfonamido-oxi) carbonil] oxi}oxano se prepara de acuerdo con el Método General 5. A una solución del 4-{[({ [( terc-butoxi) carbonil] amino}oxi) carbonil] oxi}oxano (1.0 g, 3.8 mmol) en DCM (20 mi) se agrega trietilamina (533 µ?, 3.8 mmol) con agitación. Después de 10 minutos, se agregan el cloruro de 2-metilsulfonilbencenosulfonilo (974 m g, 3.8 mmol) y DMAP (47 mg, 0.38 mmol) y se continúa la agitación durante 60 minutos. La reacción se apaga por la adición de agua (10 ral) , se extrae con DCM (20 mi) , se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. La mezcla de la reacción se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con heptano : acetato de etilo (1:1; v:v) para dar el compuesto de título como un aceite incoloro (0.5 g, 27 % de rendimiento). XH RMN (250 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 8.36 -8.49 (2H, m) , 7.83 - 7.90 (2H, m) , 4.91 - 5.04 (1H, m) , 3.87 - 4.02 (2H, m) , 3.51 - 3.64 (2H, m) , 3.43 (3H, s) , 1.98 - 2.13 (2H, m) , 1.74 - 1.94 (2H, m) , 1.58 (9H, s) .
El carbonato de (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido oxan-4-ilo (18) se prepara de acuerdo con el Método General 6. A una solución del 4- {[( {N- [( terc-butoxi) carbonil] - ( 2metanosulfonilbenceno) sulfonamido } oxi ) carbonil] oxi } oxano (500 mg, 1.3 mmol) en DCM (10 mi) se agrega ácido trifluoroacético (2 mi) . La agitación se continúa a temperatura ambiente hasta que la LC/MS mostró el consumo completo del material de partida (casi 30 minutos) . La reacción se concentra in vacuo y se tritura con éter para dar el compuesto de título como un sólido blanco. (0.323 g, 82 %) , 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-dJ d ppm (1H, s), 8.32 - 8.42 (2H, m) , 7.87 -7.98 (2H, m) , 4.88 (1H, tt, 8.4, 4.2 Hz ) , 3.87 - 3.93 (2H, m) , 3.49 - 3.56 (2H, m) , 3.44 (3H, s) , 1.86 - 2.09 (2H, ra) , 1.68 - 1.75 (2?, m) .
Preparación del carbonato de (2-bromobenceno) sulfonaraido oxan-4-ilo (19) El 4-{ [ {{N- [ (terc-butoxi) carbonil] (2-bromobenceno) sulfonamido}oxi) -carbonil] oxi}oxano se sintetiza a partir del cloruro de 2-bromobenceno sulfonilo y del 4-{ [({ [( terc-butoxi) carbonil] amino}oxi) carbonil] oxi}oxano de acuerdo con el Método General 5. (1.17 g, 77 %) , XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 8.22 - 8.30 (1H, ra), 7.76 - 7.84 (1H, m) , 7.47 - 7.57 (2H, m) , 4.98 - 5.11 (1H, m) , 3.91 - 4.02 (2H, m) , 3.52 - 3.64 (2H, m) , 1.98 - 2.14 (2H, m) , 1.73 - 1.93 (2H, m) , 1.39 (9H, s) .
El carbonato de (2-bromobenceno) sulfonamido oxan-4-ilo (19) se prepara a partir del 4- { [( {N- [( terc-butoxi) carbonil] (2-bromobenceno) sulfonamido }oxi) -carbonil] oxijoxano de acuerdo con el Método General 6. (0.34 g, 37 ) , 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-dj d ppm 8.75 (1H, s) , 8.19 - 8.24 (1H, m) , 7.78 - 7.84 (1H, m) , 7.50 - 7.58 (2H, m) , 4.82 (1H, tt, 8.3, 4.1 Hz) , 3.80-3.89 (2H, m) , 3.46 - 3.53 (2H, m) , 1.85 - 1.94 (2H, m) , 1.65 (2H, m) .
Preparación del carbonato de (l-acetilpiperidin-4 -il) (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido (20) La 1- (4 -{ [({ [ ( terc-butoxi) carbonil] aminojoxi) carbonil] oxi}piperidin-l-il) etan-l-ona se prepara a partir del N-hidroxicarbamato de tere-butilo y la l-(4-hidroxipiperidin-l-il) etan-l-ona utilizando una solución al 20 % de fosgeno en tolueno de acuerdo con el Método General 3. (0.29 g, 7 %) , XH RMN (500 MHz , CLOROFORMO-d; d ppm 7.68 (1H, s) , 4.98 (1H, tt, 7.1, 3.6 Hz) , 3.76 - 3.85 (1H, m) , 3.66 (1H, dt, 17.8, 3.8 Hz) , 3.53 - 3.60 (1H, m) , 3.40 (1H, ddd, 13.8, 7.6, 3.8 HZ) , 2.12 (3H, s) , 1.90 - 2.03 (2H, m) , 1.75 - 1.89 (2H, m) , 1.51 (9H, s) .
El carbonato de (l-acetilpiperidin-4-il) (2-metanosulfonilbenceno) -sulfonamido (20) se prepara a partir de la 1- (4- {[({[( terc-butoxi) carbonil] amino}oxi) carbonil] oxi}piperidin-l-il) etan-l-ona y del cloruro de 2-metilsulfonil benceno sulfonilo de acuerdo con el Método General 5. La purificación del compuesto de esta reacción por cromatografía en columna produjo el compuesto de título directamente sin la necesidad de desprotección formal. (0.037 g, 7 %) , XH RMN (500 Hz , CLOROFORMO- d) d ppm 9.69 (1H, s) , 8.38 (1H, dd, 7.6, 1.4 Hz) , 8.34 (1H, dd, 7.6, 1.4 Hz), 7.93 (2H, m) , 4.93 (1H, tt, 7.2, 3.5 Hz), 3.73 - 3.83 (1H, m) , 3.57 - 3.66 (1H, m) , 3.47 - 3.55 (1H, m) , 3.45 (3H, s), 3.31 - 3.41 (1H, m) , 2.10 (3H, s) , 1.84 - 2.01 (2H, m) , 1.64 -1.81 (2H, m) .
Preparación de la 2 -metanosulfonil -N- [ (metoxicarbonil) oxi] benceno- 1- sulfonamida (21) El 2- ({[ (metoxicarbonil) oxi] carbamoil }oxi) -2-metilpropano se prepara a partir del cloroformiato de metilo y a partir del N-hidroxicarbamato de tere-butilo. A una solución del N-hidroxicarbamato de tere-butilo (1.4 g, 10.6 mmol) en DCM (10 mi) se agrega trietilamina (1.5 mi, 10.6 mmol) a 0 °C. Se agrega por goteo el cloroformiato de metilo (814 µ?, 10.6 mmol) y la reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente antes de que sea lavada con agua (2 x 10 mi) y NaHC03 (2 x 10 mi) . Las substancias orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran in vacuo para dar el producto del título como un aceite. (1.76 g, 87 %) , XH RMN (500 MHz , CLOROFORMO-dJ d ppm 7.71 (1H, s amp.), 3.92 (3H, s) , 1.50 (9H, s) .
El 1- ({[( terc-butoxi) carbonil] [ (metoxicarbonil) oxi] amino}sulfonil-2-metanosulfonil benceno se prepara a partir del 2- ( { [ (metoxicarbonil) oxi] carbamoil}oxi) -2 -metilpropano de acuerdo con el Método General 5. (0.96 g, 60 %) , H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-dJ d ppm 8.38 - 8.47 (2H, m) , 7.82 - 7.90 (2H, m) , 3.99 (3H, s) , 3.42 (3H, s) , 1.40 - 1.47 (9H, m) .
La 2-metanosulfonil -N- [ (metoxicarbonil) oxi] benceno- 1-sulfonamida (21) se prepara a partir del 1- ({ [( terc-butoxi) carbonil] [ (metoxicarbonil) oxi] amino} sulfonil-2 -metano sulfonil benceno de acuerdo con el Método General 6. (0.65 g, 90 %) , *H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 9.64 (1H, S), 8.32 - 8.41 (2H, m) , 7.87 - 7.97 (2H, m) , 3.87 (3H, s) , 3.45 (3H, s) .
Preparación de leí 2 -metanosulfonil -N- { [ (2-metoxietoxi) carbonil] oxi} -benceno- 1-sulfonamida (22) El 1- { [ ( { [ ( terc-butoxi) carbonil] amino}oxi) carbonil] oxi} -2-metoxietano se prepara a partir del cloroformiato de 2-metoxietilo y N-hidroxicarbamato de tere-butilo. A una solución del N-hidroxicarbamato de tere-butilo (1.5 g, 11.3 mmol) en DCM (50 mi) se agrega trietilamina (1.6 mi, 11.3 mmol) a 0 °C. Se agrega por goteo el cloroformiato de 2-metoxietilo (1.56 g, 11.3 mmol) y la reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente antes de ser lavada con HCl 0.1 M (10 mi), se seca sobre sulfato de sodio y se concentra in vacuo. La mezcla de la reacción se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con heptano : acetato de etilo (4:1; v:v) para dar el compuesto de título. (0.67 g, 25 %) , ?? RMN (500 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 8.04 (1H, s am . ) , 4.32 - 4.44 (2H, m) , 3.57 - 3.68 (2H, m) , 3.31 - 3.44 (3H, m) , 1.41 - 1.56 (9H, m) .
El 1- ({[( terc-butoxi) carbonil] ({[ (2-metoxietoxi) carbonil] oxi} ) amino} -sulfonil) -2-metanosulfonilbenceno se prepara a partir del 1- {[({[( erc-butoxi) carbonil] amino}oxi) carbonil] oxi} -2-metoxietano de acuerdo con el Método General 5 y se utiliza directamente en la síntesis de la 2 -metanosulfonil [ (2- metoxietoxi) carbonil] oxi} -benceno-l-sulfonamida sin purificación adicional (0.59 g) .
La 2-metanosulfonil-N-{ [ (2- metoxietoxi) carbonil] oxi} benceno-l-sulfonamida (22) se prepara a partir del l-({[(terc-butoxi) carbonil] ({ [ (2-metoxietoxi) carbonil] oxi} ) amino} sulfonil) -2 -metanosulfonilbenceno de acuerdo con el Método General 6. (0.15 g, 15 % durante dos etapas), 1H RMN (250 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 9.66 (1H, s) , 8.28 - 8.42 (2H, m) , 7.82 - 7.99 (2H, m) , 4.29 - 4.42 (2H, m) , 3.54 - 3.65 (2H, m) , 3.44 (3H, s) , 3.31 -3.39 (3H, m) .
Preparación de la 2-metanosulfonil-JJ- ( { [2- (2-metoxietoxi) etoxi] carbonil}oxi) benceno-l-sulfonamida (23) El 1- (2 -{[({[ ( tere-butoxi) carbonil] amino} -oxi) carbonil] oxi}etoxi) -2-metoxietano se prepara a partir del N-hidroxicarbamato de fcerc-butilo y el 2- (2-metoxietoxi) etanol utilizando una solución al 20 % de fosgeno en tolueno de acuerdo con el Método General 3. (9.95 g, 82 %) , U RMN (250 MHz , CLOROFORMO- d) d ppm 7.88 (1H, s), 4.36 -4.45 (2H, m) , 3.72 - 3.80 (2H, m) , 3.61 3.68 (2H, m) , 3.51 -3.58 (2H, m) , 3.37 (3H, s) , 1.49 (9H, s). 1- ( { [ ( erc-butoxi) carbonil] ( { [2- (2 -metoxietoxi) etoxi] carbonil}oxi) amino} -sulfonil-2-metanosulfonilbenceno se prepara a partir del 1- (2- {[({[( terc-butoxi) carbonil] amino} oxi) carbonil] oxi} etoxi) -2-metoxietano y cloruro de 2-metilsulfonilo benceno sulfonilo de acuerdo con el Método General 5. (2.72 g, 70 %) , XH R N (500 MHz , CLOROFORMO- d) d ppm 8.40 (2H, ddd, 12.7, 7.5, 1.5 Hz) , 7.86 (2H, m) , 4.37 - 4.56 (2H, m) , 3.71 - 3.85 (2H, m) , 3.62 -3.71 (2H, m) , 3.50 - 3.60 (2H, m) , 3.43 (3H, s), 3.39 (3H, s) , 1.43 (9H, s) .
La 2 -metanosulfonil-N- ( { [2- (2-metoxietoxi) etoxi] carbonil} -oxi) enceno- 1-sulfonamida (23) se prepara a partir del 1- ({[( terc-butoxi) carbonil] ({ [2- (2-metoxietoxi) etoxi] carbonil}oxi) amino} -sulfonil-2-metanosulfonilbenceno de acuerdo con el Método General 6. (0.55 g, 54 %) , aH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 9.65 (1H, S) , 8.36 (2H, ddd, 9.3, 7.7, 1.6 Hz) , 7.82 - 8.02 (2H, m) , 4.28 - 4.42 (2H, m) , 3.67 - 3.74 (2H, m) , 3.59 - 3.66 (2H, m) , 3.51 - 3.57 (2H, m) , 3.44 (3H, s) , 3.38 (3H, s) .
Preparación del (4S) -4- [ ({ [ ( ( 2 -metanosulfonilbenceno) -sulfonamidooxi] carboniljoxi) metil] -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolano (24) El (4S) -({[({ [(terc-butoxi) carbonil] amino}oxi) carbonil] oxi}metil) -2 , 2-dimetil-1, 3-dioxolano se prepara a partir del iV-hidroxicarbamato de tere-butilo y [ (4R) -2 , 2-dimetil-l , 3 -dioxolan-4 - il] metanol utilizando una solución al 20 % de fosgeno en tolueno de acuerdo con el Método General 3. (9.8 g, 90 %) , XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-dj d ppm 7.76 (1H, s) , 4.33-4.41 (1H, m) , 4.26 - 4.31 (2H, m) , 4.08 - 4.16 (1H, m) , 3.82 (1H, dd, 8.7, 5.6 Hz) , 1.50 (9H, s) , 1.44 (3H, s), 1.36 (3H, s).
El (4S) -4- [({ [(2-metanosulfonilbenceno) sulfonamidooxi] carboniljoxi) -metil-2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolano (24) se prepara a partir del (4S) -4- ( { [ ( { [ ( terc-butoxi) carbonil] aminojoxi) carbonil] oxi} metil) -2 , 2-dimetil-l, 3-dioxolano y del cloruro de 2-metilsulfonil benceno sulfonilo de acuerdo con el Método General 5. La purificación del compuesto a partir de esta reacción por cromatografía en columna produjo el compuesto de título directamente sin la necesidad de desprotección formal. (0.2 g, 7 %) , 1 H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) ó ppm 8.36 (2H, ddd, 15.0, 7.7, 1.5 Hz), 7.91 (2H, ddd, 12.7, 7.6, 1.5 Hz), 4.18 - 4.35 (3H, m) , 4.07 (1H, dd, 8.8, 6.4 Hz) , 3.74 (1H, dd, 8.7, 5.5 Hz), 3.44 (3H, s), 1.41 (3H, s) , 1.35 (3H, s) .
Preparación de la N- ( { [ ( 1 , 3 -dietoxipropan- 2 -il)oxi] carbonil joxi) -2 -metanosulfonilbenceno- 1- sulfonamida (25) El 2-{ [({[( terc-butoxi) carbonil] amino}oxi) carbonil] oxil} -1, 3 -dietoxipropano se prepara a partir del N-hidroxicarbamato de tere-butilo y 1, 3-diteoxipropan-2-ol utilizando una solución al 20 % de fosgeno en tolueno de acuerdo con el Método General 3. (10.37 g, 85 %) , XH RMN (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 7.73 (1H, s) , 5.03 (1H, quint . , 5.2 Hz) , 3.64 (4H, dd, 5.1, 2.7 Hz), 3.48 - 3.57 (4H, m) , 1.50 (9H, S) , 1.19 (6H, t, 7.0 Hz) .
El 1- ( { [ ( erc-butoxi) carbonil] ({[(1,3-dietoxipropan-2-il) oxi] carboniljoxi) amino} sulfonil) -2-metanosulfonilbenceno se prepara a partir del 2- {[({[( terc-butoxi) carbonil] amino}oxi) carbonil] oxil } -1 , 3 -dietoxipropano y cloruro de 2-metilsulfonil benceno sulfonilo de acuerdo con el Método General 5. (2.3 g, 47 %) , XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 8.39 (2H, ddd, 12.2, 7.5, 1.5 Hz) , 7.84 (2H, m) , 5.06 (1H, quint . , 5.1 Hz) , 3.68 (4H, t, 4.9 Hz) , 3.48 - 3.61 (4H, m) , 1.43 (9H, s) , 1.27 (3H, t, 7.2 Hz), 1.19 (3H, t , 6.9 Hz) .
La N- ( { [ (1, 3-dietoxipropan-2-il) oxi] carboniljoxi) -2-metanosulfonilbenceno-l-sulfonaraida (25) se prepara a partir del 1- ({[( fcerc-butoxi) carbonil] ({[ (1 , 3 -dietoxipropan-2-il) oxi] carboniljoxi) amino } sulfonil) -2 -metanosulfonilbenceno de acuerdo con el Método General 6. (1.16 g, 62 %) , H RMN (250 MHz, CLOROFORMO- d d ppm 9.66 (1H, s) , 8.35 (2H, ddd, 13.7, 7.6, 1.5 Hz) , 7.84 - 7.94 (2H, m) , 4.87 - 5.05 (1H, m) , 3.54 - 3.63 (4H, m) , 3.50 (4H, m) , 3.44 (3H, s), 1.18 (6H, t, 7.0 Hz) .
Preparación del 3- ( { [ (2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamidooxi] carboniljoxi) propano-1, 2-diol (26) A una solución del (4S) -4- [ ( { [ (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamidooxi] carboniljoxi) metil] -2,2-dimetil-1, 3-dioxolano (0.4 g, 0.98 mmol) en acetonitrilo (10 mi) se agrega HC1 1 M (1 mi) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, en donde durante el LC-MS se mostró el consumo completo del material de partida. La mezcla de la reacción se concentra in vacuo y el compuesto de título se aisla por trituración con éter dietílico. (0.03 g, 3 %) , H RMN (500 MHz, D SO-dJ d ppm 10.90 - 11.05 (1H, m) , 8.23 - 8.34 (1H, m) , 8.14 - 8.22 (1H, m) , 8.00 - 8.09 (2H, m) , 4.98 - 5.09 (1H, m) , 4.65 - 4.78 (1H, m) , 4.15 - 4.23 (1H, m) , 3.97 - 4.08 (1H, m) , 3.56 - 3.69 (1H, m) , 3.46 (3H, S) .
Preparación del 4 - ( { [ (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamidooxi] carbonil} -oxi) -butan-i-ol (27) El (4-{ [({[ (tere-butoxi) carbonil] aminojoxi) carbonil] oxi) butoxi) ( terc-butil) dimetilsilano se prepara a partir del de 4-[(terc-butildimetilsilil) oxi] butan-l-ol y el N-hidroxicarbamato de tere-butilo utilizando una solución al 20 % de fosgeno en tolueno de acuerdo con el Método General 3. (1.73 g, 49 %) , XH RMN (250 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.63 (1H, s) , 4.30 (2H, t, 6.6 Hz) , 3.64 (2H, t, 6.1 Hz) , 1.73 - 1.87 (2H, m) , 1.56 -1.66 (2H, m) , 1.51 (9H, s) , 0.89 (9H, s) , 0.05 (6H, s) .
El (4- {[( {N- [( terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido} -oxi ) carbonil] oxi }butoxi) ( terc-butil) dimetilsilano se prepara a partir del (4 -{[({[( terc-butoxi) carbonil] amino}oxi) carbonil] oxi) butoxi) ( terc-butil) dimetilsilano y el cloruro de 2 -metilsulfonil benceno sulfonilo de acuerdo con el Método General 5. (0.53 g, 31 %) , H RMN (250 MHz , CLOROFORMO-d d ppm 8.25 - 8.45 (2H, m) , 7.79 - 7.98 (2H, m) , 4.11 - 4.33 (2H, m) , 3.50 - 3.69 (2H, m) , 3.34 - 3.45 (3H, m) , 1.36 - 1.87 (13 H, m) , 0.86 (9H, s) , 0.11 (6H, s) . 4- ({ [ (2 -Metanosulfonilbenceno) sulfonamidooxi] carboniljoxi) -butan-l-ol (27) A una solución del (4- { [ ( {N- [ ( terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido}oxi) carbonil] oxi}butoxi) ( terc-butil) dimetilsilano (0.51 g, 0.8 mmol) en THF (20 mi) se agrega TBAF (1.05 mi de una solución 1 M en THF, 1.05 mmol). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, después de lo cual se agrega agua (5 mi) y la mezcla de la reacción se diluye con DCM (20 mi) . Las substancias orgánicas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran in vacuo para dar el producto sin refinar el cual es purificado por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente de heptanos : acetato de etilo seguido por purificación adicional por HPLC preparatoria de fase inversa. (0.02 g, 7 %) , 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 9.31 - 9.90 (1H, m) , 8.35 (2H, ddd, 14.9, 7.5, 1.6 Hz) , 7.91 (2H, ddd, 9.4, 7.6, 1.4 Hz), 4.26 (2H, t, 6.5 Hz) , 3.66 (2H, t, 6.3 Hz), 3.39 - 3.47 (3H( m) , 1.71 - 1.83 (2H, m) , 1.56 - 1.65 (2H, m) .
Preparación del 2- ( { [ (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamidooxi] carbonil}oxi) etan-l-ol (28) 2- [ ( terc-butildimetilsilil) oxi] etan-l-ol A una solución del etan-1, 2-diol (2 g, 32.22 mmol) en THF (50 mi) se agrega hidruro de sodio (al 60 %, 1.29 g, 32.22 mmol) en porciones. La mezcla de la reacción se agita durante 1 hora antes de que se agregue el terc-butil (cloro) dimetilsilano (4.86 g, 32.22 mmol) como una solución en THF (15 mi) y se continua la agitación durante 2 horas. La mezcla de la reacción se diluye con éter dietílico (120 mi) y se lava con una solución de bicarbonato de sodio, agua y salmuera antes que la porción orgánica se seque sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo para dar el compuesto de título como un aceite claro. (5.4 g, 96 %) , XH RMN (250 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2.80 (4H, d, 4.9 Hz) , 1.33 (9H, S) , 1.23 (6H, s) . (2- ([(([( terc-butoxi) carbonil] aminojoxi) carbonil] oxi} etoxi) ( terc-butil) dimetilsilano A una solución del 2- [(terc-butildimetilsilil) oxi] etan-l-ol (5.44 g, 30.85 mmol) en THF (50 mi) enfriado a -5 °C se agrega difosgeno (1.85 mi, 15.43 mmol) y piridina (2.5 mi, 30.85 mmol) . La reacción se agita durante 5 minutos antes de la adición del hidroxicarbamato de tere-butilo (4.11 g, 30.85 mmol) y piridina (2.5 mi, 30.85 mmol) . La mezcla de la reacción sea agita durante 30 minutos, se filtra a través de celite™ y se concentra in vacuo. El producto sin refinar resultante se redisuelve en éter dietílico (50 mi) , se lava con una solución de sulfato de cobre (2 x 20 mi) y se colectan las substancias orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran in vacuo. El compuesto de título se aisla después de purificación por cromatografía en columna de sílice eluyendo con heptano : acetato de etilo. (6.7 g, 65 ) , XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.62 (1H, s) , 4.30 - 4.35 (2H, m) , 3.83 -3.90 (2H, m) , 1.51 (9H, s) , 0.90 (9H, s) , 0.08 (6H, s) .
El (2- { [ ( {N- [ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido} -oxi) carbonil] oxi} etoxi) ( erc-butil) dimetilsilano se prepara a partir del (2-{ [({ [( terc-butoxi) carbonil] amino}oxi) carbonil] oxi} etoxi) ( terc-butil) dimetilsilano y cloruro de 2 -metilsulfonil benceno sulfonilo de acuerdo con el Método General 5. (3.3 g, 77 %) , XH RMN (250 MHz, CLOROFORMO-d d ppm 8.23 - 8.40 (2H, m) , 7.69 - 7.83 (2H, m) , 4.30 (2H, t, 5.0 Hz) , 3.81 (2H, t, 5.1 Hz) , 3.30 - 3.39 (3H, m) , 1.34 (9H, s) , 0.79 -0.83 (9H, m) , -0.03 - 0.03 (6H, m) . 2- { [ ( {N- [ ( terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido} -oxi) carbonil] oxi } etan-l-ol A una solución del (2- { [ ( {N- [ ( erc-butoxi) carbonil] (2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido} - oxi) carbonil] oxi}etoxi) ( terc-butil) diraetilsilano (2.7 g, 4.88 mmol) en DC (20 mi) se agrega HC1 (4.88 mi de una solución 4 M en dioxano, 19.5 mmol) y la solución resultante se agita durante 2 horas, después de tal periodo de tiempo los solventes se remueven in vacuo y la mezcla de la reacción se lava con agua (5 mi) , se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El compuesto es utilizado directamente para la síntesis del 2-([{(2-metanosulfonilbenceno) sulfonamidooxi] carboniljoxi) etan-l-ol sin purificación adicional (1.45 g, 32 %) .
El 2- ({[ (2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamidooxi] carbonil}oxi) etan-l-ol (28) se prepara a partir del 2- {[( {N- [{ terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido}oxi) carbonil] oxi}etan-l-ol de acuerdo con el Método General 6. (0.26 g, 24 %) , XH RMN (500 MHz, DMSO-dí S ppm 10.98 (1H, s amp . ) , 8.29 (1H, dd, 7.4, 1.7 Hz) , 8.18 (1H, dd, 7.2, 1.8 Hz) , 8.01 - 8.11 (2H, m) , 4.11 - 4.19 (2H, m) , 3.51 - 3.58 (2H, m) , 3.46 (3H, s) . Preparación del propanoato de [2-cloro-5- (dimetilcarbamoil) benceno] sulfonamido-2 , 2-dimetilo (50) Ácido 4-cloro-3- (clorosulfonil) benzoico El siguiente método para la clorosulfonilación de los ácidos benzoicos se describe en Bioorg. Med. Chem. 2002, 639-656 : A un recipiente que contiene ácido clorosulfónico (17 mi, 250 mmol) enfriado a 0 °C se agrega el ácido 4-clorobenzoico (5.2 g, 33.3 mmol) en porciones. La mezcla de la reacción se calienta a 130 °C durante 24 horas o hasta el consumo completo del material de partida. La mezcla de la reacción se enfría a temperatura ambiente antes de la adición cuidadosa al hielo. El sólido resultante es filtrado y lavado con agua fría (50 mi) . El producto húmedo se disuelve en éter dietílico (100 mi) , se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo para dar el compuesto de título para dar el compuesto del título sin la necesidad de purificación adicional. (6.1 g, 71 %) , 1H RMN (500 MHz, MeOO) d ppm 8.57 (1H, s) , 7.42 - 7.76 (2H, m) .
Cloruro de 4 -cloro- 3 -( clorosulfonil ) benzoilo El ácido 4 - cloro- 3 -( clorosulfonil ) benzoico (6.1 g, 24 mmol) se suspende en tolueno (50 mi) . Se agrega por goteo cloruro de tionilo (3.5 mi, 47 mmol) , y la mezcla se calienta a reflujo durante 14 horas bajo nitrógeno hasta que se observa el consumo completo del ácido carboxílico por LCMS . La mezcla de la reacción se concentra a sequedad para dar el cloruro ácido esperado que es utilizado para la siguiente etapa sin purificación o análisis adicional.
Cloruro de 2-cloro-5- (dimetilcarbamoil) benceno-l-sulfonilo El siguiente método se describe en Journal oí Pharmacy and Pharmacology 1963, 202-211: El clorhidrato de dimetilamina (0.5 g, 6.2 mmol) se agrega a una solución agitada del cloruro de 4-cloro-3-(clorosulfonil) benzoilo (1.6 g, 5.88 mmol) en clorobenceno (10 mi) . La mezcla de la reacción se calienta a reflujo durante 2 horas, hasta que se observa el consumo completo del material de partida por LCMS . La mezcla de la reacción se concentra a sequedad y el residuo se recibe en éter dietílico (20 mi) . El precipitado se filtra y se lava con éter dietílico (2 x 10 mi) , para dar el compuesto de título (1.1 g, 64 %) . XH RMN (500 MHz , OMSO-d6) d ppm 7.86 (1H, d, 2.0 Hz) , 7.43 (1H, d, 8.1 Hz), 7.34 (1H, dd, 8.1, 2.2 Hz), 2.97 (3H, s amp.), 2.90 (3H, s amp . ) .
El propanoato de N- [ ( erc-butoxi) carbonil] [2-cloro-5- (dimetilcarbamoil) benceno] sulfonamido 2,2-dimetilo se sintetiza a partir del cloruro de 2-cloro-5- (dimetilcarbamoil) benceno-l-sulfonilo, hidruro de sodio y propanoato de [( terc-butoxi) carbonil] amino 2,2-dimetilo de acuerdo con el Método General 4. (0.5 g, 40 %) , 1H RMN (250 MHz, OMSO-d6) d ppm ó ppm 8.04 (1H, s) , 7.46 - 7.79 (2H, m) , 2.92 (3H, s amp.), 2.83 (3H, s amp.), 1.18 (9H, s), 1.12 (9H, s) .
El propanoato de [2 -Cloro- 5- (dimetilcarbamoil) benceno] sulfonamido-2 , 2-dimetilo (50) se prepara a partir del propanoato de N- [ ( tere-butoxi) carbonil] [2-cloro-5- (dimetilcarbamoil) benceno] sulfonamido 2 , 2-dimetilo de acuerdo con el Método General 6. (0.24 g, 19 %) , ? RMN (250 MHz, DMSO-dJ d ppm 11.58 (1H, S amp.), 7.96 (1H, d, 1.5 Hz) , 7.76 - 7.82 (2H, m) , 2.99 (3H, s) , 2.90 (3H, s) , 1.06 (9H, s) .
Preparación del benzoato de (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2- (acetiloxi) (51) El benzoato de [( terc-butoxi) carbonil],amino 2- (acetiloxi) se prepara a partir del cloruro de acetilsaliciloilo y la N- terc-butoxicarbonil hidroxilamina de acuerdo con el Método General 1 descrito por Carpino et al. J. A . Chem. Soc. 1959, 955-957. (9.0 g, 81 %) , lH RMN (250 MHz, DMSO-d6j d ppm 10.89 (1H, s amp.), 7.97 (1H, dd, 7.8, 1.7 Hz) , 7.75 (1H, td, 7.8,.1.8 Hz), 7.46 (1H, td, 7.6, 1.1 Hz), 7.31 (1H, dd, 8.1, 0.9 Hz) , 2.27 (3H, s) , 1.42 (9H, s) .
El benzoato de N- [( erc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2- (acetiloxi) es sintetizado a partir del cloruro de 2-metilsulfonilbencenosulfonilo, hidruro de sodio y del benzoato de [( terc-butoxi) carbonil] amino 2- (acetiloxi) de acuerdo con el Método General 4. (5.5 g, 89 %) , XH RMN (250 MHz, DMSO-d6j d ppm 8.34 - 8.43 (1H, m) , 8.07 - 8.21 (3H, m) , 7.94 - 8.05 (1H, m) , 7.77 (1H, td, 7.9, 1.8 Hz) , 7.56 - 7.66 (1H, m) , 7.07 - 7.16 (1H, m) , 3.45 (3H, s) , 2.48 (3H, s.), 1.43 (9H, s) .
El benzoato de (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2- (acetiloxi) (51) se prepara a partir del benzoato de N- [ ( terc-butoxi) carbonil [) 2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2- (acetiloxi) de acuerdo con el Método General 6. (0.93 g, 22 %) , XH RMN (500 MHz , DMSO-d6 d ppm 12.04 (1H, S am . ) , 8.39 (1H, d, 7.6 Hz) , 8.08 - 8.21 (2H, m) , 7.93 - 8.05 (2H, m) , 7.67 (1H, t, 7.3 Hz) , 7.48 - 7.61 (1H, m) , 7.00 (1H, d, 8.2 Hz) , 3.47 (3H, s), 1.94 (3H, S) .
Preparación del propanoato de (2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2- [4- (2-metilpropil) -fenilo] (52) El propanoato de [( terc-butoxi) carbonil] amino 2- [4- ( 2 -metilpropil) fenilo] se prepara a partir del cloruro de 2- [4- (2-metilpropil) fenil] propanoilo (el cual se prepara a partir del ácido 2- [4- (2-metilpropil) fenil] propanoico de acuerdo con el método detallado en Journal of Organic Chemistry 1991, 56, 2395-2400) y la N- terc-butoxicarbonil hidroxilamina utilizando las condiciones de la literatura (5.49 g, 73 %) , XH RMN (250 MHz, OMS0-d6) d ppm 7.07 - 7.29 (4H, m) , 3.89 (1H, C, 7.1 Hz) , 2.42 (2H, d, 7.2 Hz) , 1.80 (1H, sept., 6.8 Hz) , 1.40 (3H, d, 4.3 Hz), 1.35 (9H, s) , 0.85 (6H, d, 6.5 Hz) .
El propanoato de N- [ ( erc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2- [4- (2-metilpropil) fenilo] se sintetiza a partir del cloruro de 2-metilsulfonilbenceno sulfonilo, hidruro de sodio y el propanoato de [( terc-butoxi) carbonil] amino 2- [4- (2-metilpropil) fenilo] de acuerdo con el Método General 4 y se utiliza directamente en la síntesis del propanoato de ( 2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2- [4- (2-metilpropil) -fenilo] .
El propanoato de (2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2- [4- (2-metilpropil) -fenilo] (52) se prepara a partir del propanoato de N- [( terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2- [4- (2-metilpropil) fenilo] de acuerdo con el Método General 6. (2.19 g, 29 % durante 2 etapas), XH RMN (250 MHz, OKSO-d6) d ppm 10.53, (1H, s amp.), 8.21 (1H, dd, 7.9, 1.1 Hz) , 7.95 - 8.05 (1H, m) , 7.71 - 7.87 (2H, m) , 6.94 - 7.16 (4H, m) , 3.78 (1H, c, 7.0 Hz) , 3.41 (3H, s) , 2.42 (2H, d, 7.2 Hz), 1.81 (1H, sept., 7.1 Hz) , 1.28 (3H, d, 7.2 Hz) , 0.84 (6H, d, 6.5 Hz).
Preparación del benzoato de (2-bromobenceno) sulfonamido (53) El benzoato de N- [( üerc-butoxi) carbonil] (2-bromobenceno) sulfonamido se sintetiza a partir del cloruro de 2-bromobencenosulfonilo, hidruro de sodio y el benzoato de [( terc-butoxi) carbonil] amino de acuerdo con el Método General 4. (4.8 g, 87 %) , H RMN (500 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 8.34 (1H, dd, 7.6, 2.1 Hz), 8.12 - 8.22 (2H, m) , 7.82 (1H, dd, 7.5, 1.7 Hz) , 7.63 - 7.70 (1H, m) , 7.48 - 7.57 (4H, m) , 1.39 (9H, s) .
El benzoato de (2-bromobenceno) sulfonamido (53) se prepara a partir del benzoato de N- [ ( terc-butoxi) carbonil] (2-bromobenceno) sulfonamido de acuerdo con el Método General 6. (2.4 g, 52 %) , H RMN (250 MHz, DMS0-d6 d ppm 11.78 (1H, s amp.), 8.02 - 8.13 (1H, m) , 7.89 - 8.00 (1H, m) , 7.76 - 7.88 (2H, m) , 7.59 - 7.75 (3H, m) , 7.47 - 7.58 (2H, m) .
Preparación del propanoato de (2-bromobenceno) sul onamido 2-metilo (54) El propanoato de N- [( terc-butoxi) carbonil] (2-bromobenceno) sulfonamido 2-metilo se prepara a partir del cloruro de 2-bromobenceno sulfonilo, hidruro de sodio y el propanoato de [( erc-butoxi) carbonil] amino 2-metilo de acuerdo con el Método General 4. (2.57 g, 77 %) , XH RMN (250 MHz , CLOROFORMO-dj d ppm 8.23 - 8.37 (1H, m) , 7.72 - 7.88 (1H, m) , 7.42 7.59 (2H, m) , 2.67 - 3.02 (1H, m) , 1.37 (9H, s) , 1.34 (3H, s) , 1.32 (3H, s) .
El propanoato de (2-bromobenceno) sulfonamido 2-metilo (54) se prepara a partir del N- [( terc-butoxi) carbonil] (2-bromobenceno) sulfonamido 2-metilo de acuerdo con el Método General 6. (1.41 g, 72 %) , XH RMN (250 MHz, CLOROFORMO-dJ d ppm 9.60 (1H, s), 8.08 - 8.29 (1H, m) , 7.72 - 7.94 (1H, m) , 7.40 -7.66 (2H, m) , 2.46 - 2.57 (1H, m) , 0.98 (6H, d, 6.9 Hz) .
Preparación del propanoato de (2-clorobenceno) sulfonamido 2,2-dimetilo (55) El propanoato de N- [( terc-butoxi) carbonil] (2-clorobenceno) sulfonamido 2, 2-dimetilo se prepara a partir del cloruro de 2-clorobencenosulfonilo, hidruro de sodio y el propanoato de [( terc-butoxi) carbonil] amino 2 , 2-dimetilo de acuerdo con el Método General 4. (4.1 g, 81 %) , XH RMN (250 MHz , CLOROFORMO-dJ d ppm 7.63 - 7.70 (1H, m) , 7.55 - 7.6 (2H, m) , 7.40 - 7.50 (1H; m) , 1.38 (9H, s) , 1.37 (9H, s) .
El propanoato de (2 -clorobenceno) sulfonamido 2,2-dimetilo (55) se prepara a partir del propanoato de N- [ ( terc-butoxi) carbonil] ( 2 -clorobenceno) sulfonamido 2, 2-dimetilo de acuerdo con el Método General 6. (1.46 g, 48 %) , XH RMN (250 MHz , CLOROFORMO-dJ d ppm 9.57 (1H, s) , 8.13 (1H, dd, 8.1, 1.1 Hz), 7.55 - 7.66 (2H, m) , 7.40 - 7.54 (1H, m) , 1.02 (9H, s) .
Preparación del acetato de [2-cloro-5- (dimetilcarbamoil) benceno] sulfonamido (56) El acetato de N- [ (terc-butoxi) carbonil] [2-cloro- 5 (dimetilcarbamoil) benceno] -sulfonamido se prepara a partir del cloruro de 2-cloro-5- (dimetilcarbamoil) benceno-1-sulfonilo, hidruro de sodio y acetato de [( terc-butoxi) carbonil] amino de acuerdo con el Método General 4. (1.2 g, 95 %) , XH RMN (500 MHz, DMSO-d d ppm 8.11 (1H, s) , 7.87 (2H, s) , 3.00 (3H, s) , 2.91 (3H, s) , 1.40 (3H, s), 1.29 (9H, s) .
El acetato de [2-cloro-5- (dimetilcarbamoil) benceno] sulfonamido (56) se prepara a partir del acetato de N- [( e-c-butoxi) carbonil] [2-cloro-5- (dimetilcarbamoil) benceno] -sulfonamido de acuerdo con el Método General 6. (0.22 g, 24 %) , 1H RM (500 MHz , DMSO-d6) & ppm 11.62 (1H, s amp.), 7.97 (1H, d, 1.6 Hz) , 7.74 - 7.84 (2H, m) , 3.00 (3H, s) , 2.91 (3H, s), 2.07 (3H, s) .
Preparación del benzoato de [2-cloro-5-(dimetilcarbamoil) benceno] sulfonamido 2- (acetiloxi) (57) El benzoato de N- [ ( terc-butoxi) carbonil] [2-cloro-5-(dimetilcarbamoil) benceno] sulfonamido 2- (acetiloxi) se prepara a partir del cloruro de 2-cloro-5- (dimetilcarbamoil) benceno-1-sulfonilo, hidruro de sodio y benzoato de [(tercbutoxi) carbonil] amino 2- (acetiloxi) de acuerdo con el Método General 4. El compuesto es utilizado directamente para la síntesis del benzoato de [2-cloro-5- (dimetilcarbamoil) benceno] sulfonamido 2- (acetiloxi) sin la caracterización total.
El benzoato de [2-cloro-5- (dimetilcarbamoil) benceno] sulfonamido 2- (acetiloxi) (57) es preparado a partir del benzoato de N- [ ( terc-butoxi) carbonil] [2-cloro-5- (dimetilcarbamoil) benceno] sulfonamido 2- (acetiloxi) de acuerdo con el Método General 6. (0.22 g, 17 % durante dos etapas), ¾ RMN (500 MHz , DMSO-d6" d ppm 12.01 (1H, s amp.), 7.75 - 8.04 (4H, m) , 7.46 - 7.72 (2H, m) , 7.01 (1H, d, 8.1 Hz) , 2.95 (3H, s amp.), 2.80 (3H, s amp.), 1.93 (3H, s) .
Preparación del propanoato de (2-clorobenceno) sulfonamido 2-metilo (58) El propanoato de N- [( erc-butoxi) carbonil] (2-clorobenceno) sulfonamido 2 -metilo se prepara a partir del cloruro de 2 -clorobenceno sulfonilo, hidruro de sodio y propanoato de [( terc-butoxi) carbonil] amino 2-metilo de acuerdo con el Método General 4. (3.4 g, 91 %) , XH RMN (250 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 8.16 - 8.29 (1H, m) , 7.52 - 7.63 (2H, m) , 7.39 - 7.51 (1H, m) , 2.86 (1H, quint . , 7.0 Hz) , 1.38 (9H,S) , 1.33 (6H, d, 7.0 Hz) .
El propanoato de . (2 -clorobenceno) sulfonamido 2-metilo (58) se prepara a partir del N- [ ( terc-butoxi) carbonil] (2 -bromobenceno) sulfonamido 2-metilo de acuerdo con el Método General 6. (1.53 g, 61 %) , LH RMN (250 MHZ, CLOROFORMO-d d ppm 9.52 (1H, s) , 8.08 - 8.20 (1H, ra), 7.54 - 7.68 (2H, m) , 7.40 - 7.54 (1H, m) , 2.51 (1H, sept . , 7.0 Hz) , 0.97 (6H, d, 7.0 Hz) .
Preparación del acetato de (2 -bromobenceno) sulfonamido 2-fenilo (59) El acetato de [( terc-butoxi) carbonil] amino 2-fenilo se prepara a partir del cloruro de fenilacetilo y la N-terc-butoxicarbonil hidroxilamina de acuerdo con el Método General 1. (8.8 g, 100 %) , H RMN (500 MHz, OMS0-d6) d ppm 10.66 (1H, s amp.), 7.24 - 7.38 (5H, m) , 3.80 (2H, s) , 1.38 (9H, s) .
El acetato de N- [( erc-butoxi) carbonil] ( 2-bromobenceno). sulfonamido 2-fenilo (59) se prepara a partir del cloruro de 2 -bromobenceno sulfonilo, hidruro de sodio y acetato de [( erc-butoxi) carbonil] amino 2-fenilo de acuerdo con el Método General 4. XH RMN (500 MHz , DMSO-dJ S ppm 8.16 - 8.23 (1H, m) , 7.95 - 8.00 (1H, m) , 7.66 - 7.75 (2H, m) , 7.26 - 7.41 (5H, ra), 4.04 (2H, s) , 1.24 (9H, s) .
El acetato de (2-bromobenceno) sulfonamido 2-fenilo (59) se prepara a partir del acetato de iV-[( terc-butoxi) carbonil] (2-bromobenceno) sulfonamido 2-fenilo de acuerdo con el Método General 6. (1.6 g, 54 % durante dos etapas), ? RMN (500 MHz, DMSO-d d ppm 11.52 (1H, s amp.), 7.89 - 7.93 (2H, m) , 7.57 - 7.64 (2H, m) , 7.25 - 7.33 (3H, m) , 7.15 - 7.19 (2H, m) , 3.75 (2H, s) .
Preparación del butanoato de (2-bromobenceno) sulfonamido 2-fenilo (60) El butanoato de [( terc-butoxi) carbonil] amino 2-fenilo se prepara a partir del cloruro de 2-fenilbutanoilo y la N- erc-butoxicarbonil hidroxilamina de acuerdo con el Método General 1. (4.27 g, 42 %) , H RMN (250 MHz, OMSO-d6) d ppm 7.20 - 7.45 (5H, m) , 3.68 (2H, t, 7.6 Hz) , 1.73 (1H, dt, 13.8, 7.0 Hz) , 0.87 (3H, t, 7.3 Hz) .
El butanoato de N- [( terc-butoxi) carbonil] (2-bromobenceno) sulfonamido 2-fenilo se prepara a partir del cloruro de 2-bromobenceno sulfonilo, hidruro de sodio y el butanoato de [( erc-butoxi) carbonil] amino 2-fenilo de acuerdo con el Método General . El compuesto es utilizado directamente para la síntesis del butanoato de (2-bromobenceno) sulfonamido 2-fenilo sin la caracterización total .
El butanoato de ( 2 -bromobenceno) sulfonamido 2-fenilo (60) se prepara a partir del butanoato de N-[( terc-butoxi ) carbonil] (2 -bromobenceno) sulfonamido 2-fenilo de acuerdo con el Método General 6. (0.77 g, 49 %) , H NMR (500 MHz, DMS0-d6) ó ppm 11.46 (1H, s), 7.88 (1H, d, 7.9 Hz) , 7.73 (1H, d, 7.6 Hz), 7.56 - 7.63 (1H, m) , 7.47 - 7.55 (1H, m) , 7.24 - 7.38 (3H, m) , 7.12 - 7.22 (2H, m) , 3.60 (1H, t, 7.6 Hz), 1.80 - 1.98 (1H, m) , 0.74 (3H, t , 7.3 Hz) .
Preparación del butanoato de (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2-fenilo (61) El butanoato de N- [( terc-butoxi) carbonil] (2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2-fenilo se prepara a partir del cloruro de cloruro de 2 -metanosulfonilbenceno sulfonilo, hidruro de sodio y el butanoato de [( terc-butoxi) carbonil] amino 2-fenilo de acuerdo con el Método General 4. El compuesto es utilizado directamente para la síntesis del butanoato de (2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2-fenilo sin la caracterización total.
El butanoato de (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2-fenilo (61) se prepara a partir del butanoato de N- [( erc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2-fenilo de acuerdo con el Método General 6. (0.57 g, 36%), XH RMN (500 Hz , DMS0-d& d ppm 10.62 (1H, s) , 8.23 (1H, dd, 7.8, 1.0 Hz) , 8.01 (1H, td, 7.5, 1.8 Hz) , 7.72 - 7.89 (2H, ra), 7.24 - 7.38 (3H, m) , 7.03 - 7.19 (2H, m) , 3.60 (1H, t, 7.6 Hz), 3.41 (3H, s), 1.75 -1.99 (1H, m) , 0.70 (3H, t, 7.3 Hz) .
Preparación del butanoato de (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido (2S) -2- (1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-2-il) -3-metilo (62) El ácido (2S) -2- (1, 3-dioxo-2, 3 -dihidro-1H- isoindol-2-il) -3-metilbutanoico se sintetiza de acuerdo con el método detallado en Tetrahedron 2005, 61, 38, 9031-9041. (16.6 g, 78 %) , XH RMN (250 MHz, OMSO-d6) d ppm 7.55 - 8.09 (4H, m) , 4.45 (1H, d, 7.9 Hz) , 3.36 (1H, s amp.), 2.58 - 2.66 (1H, m) , 1.06 (3H, d, 6.5 Hz) , 0.82 (3H, d, 6.9 Hz) .
El butanoato de [ ( terc-butoxi) carbonil] amino (2S) -2- (1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoinidol-2-il) -3-metilo se prepara a partir del cloruro de (2S) -2- (1, 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-2-il) -3 -metilbutanoilo (el cual es sintetizado a su vez a partir del ácido (2S) -2- (1, 3-dioxo-2 , 3-dihidro- lH-isoindol-2- il) -3 -metilbutanoico por la reacción con el cloruro de tionilo utilizando las condiciones estándares) y la N-terc-butoxicarbonil hidroxilamina de acuerdo con el Método General 1. (4.8 g, 82 %) , 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.77 (1H, s amp.), 7.83 - 8.10 (4H, m) , 4.62 (1H, d, 9.1 Hz) , 2.66 - 2.87 (1H, m) , 1.10 (3H, d, 6.7 Hz) , 0.86 (3H, d, 6.9 Hz) .
El butanoato de N- [ ( terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido (2S) -2- (1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-2-il) -3-metilo se prepara a partir del cloruro de 2 -metanosulfonilbenceno sulfonilo, hidruro de sodio y butanoato de [( terc-butoxi) carbonil] amino (2S)-2-(1, 3-dioxo-2, 3 -dihidro-lH-isoinidol-2-il) -3-metilo de acuerdo con el Método General 4. El compuesto es utilizado directamente para la síntesis del butanoato de (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido (2S) -2- (1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-2-il) -3-metilo sin caracterización total (1.44 g, 90 %) .
El butanoato de (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido (2S) -2- (1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-2-il) -3-metilo (62) se prepara a partir del butanoato de N- [( terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido (2S) -2- (1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-2-il) -3-metilo de acuerdo con el Método General 6. (0.49 g, 42 %) , XH RMN (250 MHz, DMSO-d d ppm 10.75 (1H, s amp.) , 8.08 - 8.19 (1H, m) , 7.78 - 7.95 (6H, m) , 7.59 - 7.71 (1H, m) , 4.62 (1H, d( 8.7 Hz) , 3.39 (3H, s) , 2.54 - 2.63 (1H, m) , 0.97 (3H, d, 6.7 Hz) , 0.74 (3H, d, 6.9 Hz) . Preparación del (2-bromobenceno) sulfonamido (63) Butanoato de (2S) -2- (1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-2-il) - 3 -metilo El butanoato de N- [( terc-butoxi) carbonil] (2-bromobenceno) sulfonamido (2S) -2- (1, 3-dioxo-2, 3 -dihidro-lH-isoindiol-2-il) -3 -metilo se prepara a partir del cloruro de 2-bromobenceno sulfonilo, hidruro de sodio y el butanoato de [ ( erc-butoxi) carbonil] amino (2S) -2- (1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-2-il) -3-metilo de acuerdo con el Método General 4. El compuesto se utiliza directamente para la síntesis del butanoato de (2-bromobenceno) sulfonamido (2S) -2 - (1 , 3 -dioxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-2-il) -3-metilo sin la caracterización total (1.34 g, 73 %) .
El butanoato de (2-bromobenceno) sulfonamido (2S)-2- (1, 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-2-il) -3-metilo (63) se prepara a partir del butanoato de N- [ ( terc-butoxi) carbonil] (2-bromobenceno) sulfonamido (2S)-2-(l,3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindiol-2-il) -3-metilo de acuerdo con el Método General 6. (0.47 g, 40 %) , XH RMN (250 MHz , DMSO-dJ d ppm 11.61 (1H, s amp . ) , 7.91 (4H, s) , 7.75 (1H, dd, 7.9, 1.1 Hz) , 7.68 (1H, dd, 7.9, 1.7 Hz) , 7.47 (1H, td, 7.7, 1.7 Hz), 7.31 (1H, td, 7.6, 1. 1 Hz) , 4.59 (1H, d, 8.8 Hz), 2.54 - 2.64 (1H, m) , 0.98 (3H, d, 6.7 Hz) , 0.77 (3H, d, 6.9 Hz) . Preparación del propanoato de ( (2-bromobenceno) sulfonamido 2-metil-2-fenilo (64) Propanoato de [( erc-butoxi) carbonil] amino 2 -metil-2 -fenilo Una solución de ácido ,a dimetil fenilacético (2 g, 12.18 mmol) en cloruro de tionilo (20 mi) se calienta a reflujo durante 1 hora, después de este periodo de tiempo la totalidad del ácido de partida ha sido consumida. La mezcla de la reacción se concentra in vacuo y el cloruro del ácido resultante es utilizado directamente para la síntesis del propanoato de [ ( terc-butoxi) carbonil] amino 2-metil-2-fenilo, que se prepara a partir del cloruro ácido descrito y la N-terc-butoxicarbonil hidroxilamina de acuerdo con el Método General 1. (2.76 g, 81 %) , XH RMN (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 7.64 (1H, s) , 7.29 (4H, dt, 15.6, 7.8 Hz) , 7.12 - 7.23 (1H, m) , 1.60 (6H, s) , 1.38 (9H, s) .
El propanoato de N- [( terc-butoxi) carbonil] (2-bromobenceno) sulfonamido 2-metil-2-fenilo se prepara a partir del cloruro de 2-bromobenceno sulfonilo, hidruro de sodio y el propanoato de [( erc-butoxi) carbonil] amino 2-metil-2-fenilo de acuerdo con el Método General 4. (1.46 g, 82 %) , 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-dJ d ppm 8.12 - 8.21 (1H, m) , 7.65 -7.78 (1H, m) , 7.41 - 7.49 (4H, m) , 7.37 (2H, t, 7.7 Hz) , 7.26 - 7.31 (1H, m) , 1.75 (6H, s) , 1.36 (9H, s) .
El propanoato de (2-bromobenceno) sulfonamido 2-metil-2-fenilo (64) se prepara a partir del propanoato de N- [( terc-butoxi) carbonil] (2-bromobenceno) sulfonamido 2-metil-2-fenilo de acuerdo con el Método General 6. (0.71 g, 61 %) , 1H RMN (500 MHz , DMSO-d6J d ppm 11.43 (1H, s am . ) , 7.87 (1H, dd, 7.9, 1.0 Hz), 7.75 (1H, dd, 7.8, 1.4 Hz), 7.59 (1H, td, 7.7, 1.7 Hz), 7.48 - 7.56 (1H, m) , 7.30 - 7.36 (2H, m) , 7.23 -7.29 (1H, m) , 7.20 (2H, d, 7.6 Hz) , 1.43 (6H, s) .
Preparación del (2-bromobenceno) sulfonamido 1-fenilciclopentano-l-carboxilato [ ( erc-butoxi) carbonil] amino 1-fenilciclopentano-l-carboxilato (65) Una solución del ácido 1-fenil ciclopentano carboxílico (2 g, 10.5 mmol) en cloruro de tionilo (20 mi) se calienta a reflujo durante 1 hora, tiempo después del cual la totalidad del ácido de partida ha sido consumida. La mezcla de la reacción se concentra in vacuo y el cloruro de ácido resultante es utilizado directamente para la síntesis del [ ( terc-butoxi) carbonil] amino 1-fenilciclopentano-l-carboxilato, el cual es preparado a partir del cloruro ácido descrito y la N- terc-butoxicarbonil hidroxilamina de acuerdo con el Método General 1. (2.4 g, 75 %) , 1H RMN (250 MHz, CLOROFORMO-d d ppm 7.62 (1H, s) , 7.18 - 7.49 (5H, m) , 2.63 -2.86 (2H, m) , 1.93 - 2.11 (2H, m) , 1.71 - 1.90 (4H, m) , 1.45 (9H, s) .
El N- [ ( terc-butoxi) carbonil] (2-bromobenceno) sulfonamido 1-fenilciclopentano-l-carboxilato es sintetizado a partir del cloruro de 2-bromobenceno sulfonilo, hidruro de sodio y el [( erc-butoxi) carbonil] amino 1-fenilciclopentano- 1-carboxilato de acuerdo con el Método General 4. (1.41 g, 82 %) , ?? RMN (500 MHz, CLOROFORMO-dj d ppm 8.09 - 8.18 (1H, m) , 7.62 - 7.75 (1H, m) , 7.38 - 7.49 (4H, m) , 7.34 (2H, t, 7.6 Hz) , 7.23 - 7.30 (1H, m) , 2.68 -2.94 (2H, m) , 1.76 - 2.17 (6H, m) , 1.29 (9H, s) .
El 2 -bromobenceno) sulfonamido 1-fenilciclopentano-1-carboxilato (65) se prepara a partir del N- [(terc-butoxi ) carbonil] ( 2 -bromobenceno) sulfonamido 1-fenilciclopentano-l-carboxilato de acuerdo con el Método General 6. (0.87 g, 79 %) , XH RMN (500 MHz , DMSO-d d ppm 11.40 (1H, S) , 7.84 - 7.93 (1H, m) , 7.73 (1H, dd, 7.8, 1.7 Hz) , 7.61 (1H, td, 7.7, 1.8 Hz) , 7.52 - 7.58 (1H, m) , 7.29 - 7.34 (2H, m) , 7.24 - 7.28 (1H, m) , 7.18 - 7.23 (2H, m) , 1.77 - 1.88 (2H, m) , 1.59 - 1.71 (2H, m) , 1.44 - 1.59 (2H, m) .
Preparación del ( 2 -bromobenceno) sulfonamido 1-acetilpirrolidin-2-carboxilato (66) El [ ( terc-butoxi) carbonil] amino-l-acetil-L-pirrolidin-2-carboxilato es sintetizado utilizando el método detallado en Tetrahedron 1994, 5049-5066 (1.05 g, 36 %) , XH RMN (250 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 8.15 (1H, s am . ) , 4.49 -4.73 (1H, m) , 3.60 - 3.74 (1H, m) , 3.45 - 3.59 (1H, m) , 2.13 - 2.41 (2H, m) , 2.10 (3H, s) , 1.91 - 2.08 (2H, m) , 1.41 -1.51 (9H, m) .
El N- [{ erc-butoxi) carbonil] (2-bromobenceno) sulfonamido l-acetil-L-pirrolidin-2-carboxilato es sintetizado a partir del cloruro de 2-bromobenceno sulfonilo, hidruro de sodio y el [ ( terc-butoxi) carbonil] amino-l-acetil-L-pirrolidin-2-carboxilato de acuerdo con el Método General 4. (0.66 g, 35 %) , XH RMN (500 MHz , CLOROFORMO - d) d ppm 8.21 - 8.34 (1H, m) , 7.75 - 7.83 (1H, m) , 7.44 - 7.56 (2H, m) , 4.51 - 4.65 (1H, m) , 3.63 - 3.77 (1H, m) , 3.45 - 3.62 (1H, m) , 2.31 - 2.55 (2H, m) , 2.15 -2.31 (2H, m) , 2.11 (3H, s) , 1.49 (9H, s) .
El (2-bromobenceno) sulfonamido 1-acetilpirrolidin-2-carboxilato (66) se prepara a partir del N-[[ terc-butoxi) carbonil] ( 2 -bromobenceno) sulfonamido- 1-acetilpirrolidin-2-carboxilato de acuerdo con el Método General 6. (0.08 g, 15 %) , XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-dJ d ppm 9.56 (1H, s amp.), 8.11 - 8.22 (1H, m) , 7.72 - 7.85 (1H, m) , 7.46 - 7.61 (2H, m) , 4.38 - 4.46 (1H, m) , 3.55 (1H, ddd, 9.6, 7.9, 4.6 Hz) , 3.39 - 3.47 (1H, m) , 2.03 - 2.13 (2H, m) , 2.01 (3H, s), 1.81 - 1.99 (2H, m) .
Preparación del propanoato de (2 -bromobenceno) sulfonamido (2S) -2-fenilo (67) El propanoato de [( terc-butoxi) carbonil] amino (2S) - 2-fenilo es sintetizado utilizando el método detallado en Tetrahedron 1994, 5049-5066. (2.57 g, 73 %) , 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d d ppm 7.77 (1H, s) , 7.33 - 7.37 (4H, m) , 7.28 - 7.32 (1H, m) , 3.90 (1H, c, 7.2 Hz) , 1.60 (3H, d, 7.3 Hz) , 1.45 (9H, s) .
El propanoato de N- [( terc-butoxi) carbonil] (2-bromobenceno) sulfonamido (2S) -2-fenilo es sintetizado a partir del cloruro de 2-bromobenceno sulfonilo, hidruro de sodio y el propanoato [( terc-butoxi) carbonil] amino (2S)-2-fenilo de acuerdo con el Método General 4. (0.36 g, 20 XH RMN (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 8.10 (1H, d, 8.2 Hz) , 7.81 -7.91 (1H, m) , 7.79 (1H, d, 8.2 Hz) , 7.33 - 7.41 (5H, m) , 6.95 - 7.05 (1H, m) , 4.13 (1H, c, 7.1 Hz) , 1.67 (3H, d, 7.2 Hz) , 1.59 (9H, s) .
El propanoato de (2 -bromobenceno) sulfonamido (2S) -2-fenilo (67) se prepara a partir del propanoato de iV-[( terc-butoxi) carbonil] ( 2 -bromobenceno) sulfonamido (2S) -2-fenilo de acuerdo con el Método General 6. (0.23 g, 80 %) , XH RMN (500 MHz , CLOROFORMO- d) d ppm 9.57 (1H, s) , 7.83 (1H, dd, 7.9, 1.5 Hz), 7.69 (1H, d, 7.8 Hz) , 7.38 (1H, td, 7.7, 1.4 Hz) , 7.17 -7.26 (4H, m) , 7.05 (2H, dd, 7.5, 1.7 Hz) , 3.66 (1H, c, 7.1 Hz) , 1.37 (3 H, d, 7.2 Hz) .
Preparación del propanoato de (2 -bromobenceno) sulfonamido (2R) -2-fenilo (68) El propanoato de [( terc-butoxi) carbonil] amino (2R) -2-fenilo es sintetizado utilizando el método detallado en Tetrahedron 1994, 5049-5066. (0.92 g, 69 %) , H RMN (250 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 7.78 (1H, s) , 7.15 - 7.40 (5H, m) , 3.90 (1H, c, 7.1 Hz), 1.60 (3H, d, 7.2 Hz), 1.45 (9H, s) .
El propanoato de N- [ ( terc-butoxi) carbonil] (2-bromobenceno) sulfonamido (2R) -2-fenilo es sintetizado a partir del cloruro de 2 -bromobenceno sulfonilo, hidruro de sodio y propanoato de [( erc-butoxi) carbonil] amino (2R) -2-fenilo de acuerdo con el Método General 4. (0.86 g, 51 %) , XH RMN (500 MHz , CLOROFORMO- d) d ppm 8.02 - 8.36 (1H, m) , 7.67 -7.85 (1H, m) , 7.28 - 7.53 (7H, m) , 3.89 - 4.06 (1H, m) , 1.66 (3H, d, 7.2 Hz) , 1.37 (9H, s) .
El propanoato de ( 2 -bromobenceno) sulfonamido (2R) - 2-fenilo (68) se prepara a partir del propanoato de N- [ ( terc-butoxi) carbonil] (2 -bromobenceno) sulfonamido (2R) -2-fenilo de acuerdo con el Método General 6. (0.56 g, 81 %) , ?? RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 9.57 (1H, s) , 7.83 (1H, d, 7.9 Hz) , 7.69 (1H, d, 7.9 Hz) , 7.38 (1H, t, 7.7 Hz) , 7.18 - 7.27 (4H, m) , 7.05 (2H, dd, 7.0, 1.4 Hz) , 3.66 (1H, c, 7.2 Hz), 1.37 (3H, d, 7.2 Hz) .
Preparación del propanoato de (3 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2, 2-dimetilo (69) El propanoato de N- [( erc-butoxi) carbonil] (3-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2, 2-dimetilo es sintetizado a partir del cloruro de 2-metanosulfonilbenceno sulfonilo, hidruro de sodio y el propanoato de [ ( terc-butoxi) carbonil] amino 2, 2-dimetilo de acuerdo con el Método General 4. (0.63 g, 37 %) , XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 8.60 (1H, s) , 8.35 (1H, d, 7.9 Hz) , 8.26 (1H, d, 7.8 Hz) , 7.81 (1H, t, 7.9 Hz), 1.43 (9H, s) , 1.37 (9H, s) .
El propanoato de (3-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2, 2-dimetilo (69) se prepara a partir del propanoato de N- [ ( ere-butoxi) carbonil] (3-metanosulfonilbenceno) sulfonamido-2, 2-dimetilo de acuerdo con el Método General 6. (0.45 g, 94 %) , ?? RMN (500 MHz , CLOROFORMO- d ppm 9.07 (1H( s) , 8.53 (1H, t, 1.5 Hz) , 8.20 - 8.32 (2H, m) , 7.84 (1H, t, 7.9 Hz) , 1.16 (9H, s) . Preparación del propanoato de (3-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2-metilo (70) El propanoato de N- [[ terc-butoxi) carbonil] (3-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2-metilo es sintetizado a partir del cloruro de 2-metanosulfonilbenceno sulfonilo, hidruro de sodio y el propanoato de [( erc-butoxi) carbonil] amino 2 metilo de acuerdo con el Método General 4. (1.3 g, 78 %), ¾ RMN (500 MHz , CLOROFORMO-d; d ppm 8.60 (1H, t, 1.7 Hz) , 8.35 (1H, d, 7.9 Hz) , 8.26 (1H, d, 7.8 Hz) , 7.82 (1H, t, 7.9 Hz) , 2.78 - 2.88 (1H, m) , 1.43 (9H, s) , 1.33 (6H, d, 7.0 Hz) .
El propanoato de (3 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2-metilo (70) se prepara a partir del propanoato de N-[( terc-butoxi) carbonil] (3-metanosulfonilbenceno) sulfonamido-2-metilo de acuerdo con el Método General 6. (0.23 g, 23 %) . ? RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d; d ppm 9.04 (1H, s) , 8.53 (1H, s) , 8.26 (2H, dd, 15.0, 7.9 Hz) , 7.84 (1H, t, 7.9 Hz) , 2.63 (1H, sept., 6.9 Hz) , 1.11 (6H, d, 7.0 Hz) .
Preparación del acetato de (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2- (i7-metilacetamido) (71) El acetato de [ terc-butoxi) carbonil] amino 2- {N-metilacetamido) se prepara a partir de la N-acetil sarcosina y la N- terc-butoxicarbonil hidroxilamina de acuerdo con el Método General 2. (1.83 g, 96 %) , ¾ RMN (500 MHz, CLOROFORMO- d d ppm 7.96 (1H; s) , 4.30 (2H, s) , 3.14 (3H, s) , 2.16 (3H, s) , 1.51 (9H, s) .
El acetato de N- [( erc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2- (N-metilacetamido) es sintetizado a partir del cloruro de 2 -metanosulfonilbenceno sulfonilo y el acetato de [ erc-butoxi) carbonil] amino 2-(N-metilacetamido) de acuerdo con el Método General 5. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO- dj d ppm 8.30 - 8.42 (2H, m) , 7.84 - 7.97 (2H, m) , 4.12 (2H, s) , 3.44 (3H, s) , 3.12 (3H, s) , 2.14 (3H, s) , 1.45 (9H, s) .
El acetato de (2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2- (N-metilacetamido) (71) se prepara a partir del acetato de N- [( terc-butoxi) carbonil] (2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2- (N-metilacetamido) de acuerdo con el Método General 6. (0.07 g, 9 % durante dos etapas), XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-dJ d ppm 9.99 (1H, s) , 8.18 - 8.69 (2H, m) , 7.60 -8.11 (2H, m) , 4.12 (2H, s), 3.44 (3H, s) , 3.02 (3H, s) , 2.07 (3H, s) .
Preparación del pentanoato de (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido (2S) -4-metil-2- (metilamino) (72) El pentanoato de [( erc-butoxi) carbonil] amino (2S) -2- {[( terc-butoxi) carbonil] (metil) amino} -4 -metilo se prepara a partir del ácido (2S) -2 - { [ ( terc-butoxi) carbonil] (metil) amino} -4-metilpentanoico y la N-terc-butoxicarbonil hidroxilamina de acuerdo con el Método General 2. El compuesto existe como los rotámeros y se reporta como tal. (1.8 g, 58 %) , H RMN (500 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 7.49 - 8.06 (1H, m) , 4.75 - 5.10 (1H, m) , 2.86 (3 H, d, 7.8 Hz) , 1.66 - 1.88 (2H, m) , 1.54 - 1.64 (1H, m) , 1.50 (9H, s) , 1.47 (9H, d, 3.7 Hz) , 0.96 (6H, dd, 10.7, 6.6 Hz) .
El pentanoato de N- [( terc-butoxi) carbonil] ( 2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido (2S) -2- { [( terc-butoxi) carbonil] (metil) amino} -4-metilo se sintetiza a partir del cloruro de 2-metanosulfonilbenceno sulfonilo y el pentanoato de [( terc-butoxi) carbonil] amino (2S) -2- { [( terc-butoxi) carbonil] (metil) amino} -4 -metilo de acuerdo con el Método General 5. (0.51 g, 63 %) , Hí RMN (500 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 8.34 - 8.48 (2H, m) , 7.80 - 7.90 (2H, m) , 4.94 - 5.31 (1H, m) , 3.42 (3H, d, 9.3 Hz) , 2.77 - 2.92 (3H, m) , 1.73 - 1.93 (2H, m) , 1.58 - 1.68 (1H, m) , 1.47 (9H, d, 6.4 Hz) , 1.41 (9H, s) , 0.98 (6H, t, 7.4 Hz) .
El pentanoato de (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido (2S) -4-metil-2- (metilamino) (72) se prepara a partir del pentanoato de iV-[ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido (2S) -2-{ [( ter-c-butoxi) carbonil] (metil) amino} -4-metilo de acuerdo con el Método General 6. (0.03 g, 9 % como una sal de TFA) , XH RMN (500 MHz, MeODj d ppm 8.41 (1H, dd, 7.7, 1.1 Hz) , 8.32 (1H, dd, 7.6, 1.2 Hz) , 7.97 - 8.11 (2H, ra), 4.10 (1H, dd, 8.8, 4.8 Hz) , 3.45 (3H, s) , 2.69 (3H, s) , 1.69 - 1.81 (1H, m) , 1.58 - 1.69 (2H, m) , 0.93 (3H, d, 6.1 Hz) , 0.88 (3H, d, 6.0 Hz) .
Preparación del propanoato de (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido (2R) -2- (metilamino) (73) El propanoato de [( terc-butoxi) carbonil] mino (2R)-2-{[( terc-butoxi) carbonil] (metil) amino} se prepara a partir del ácido (2R) -2- {[( erc-butoxi) carbonil] (metil) amino}propanoico y la N- terc-butoxicarbonil hidroxilamina de acuerdo con el Método General 2. El compuesto existe como rotámeros y se reporta como tal. (0.95 g, 60 %) , H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d d ppm 7.81 -7.95 (1H, m) , 4.60 - 5.04 (1H, m) , 2.85 - 2.93 (3H, m) , 1.40 1.54 (18H, m) , 1.22 - 1.33 (3H, m) .
El propanoato de N- [( erc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido (2R) -2- { [ ( erc-butoxi) carbonil] (metil) mino} se sintetiza a partir del cloruro del 2-metanosulfonil benceno sulfonilo y el propanoato de [( erc-butoxi) carbonil] amino (2R) -2 - { [ ( erc-butoxi) carbonil] (metil) amino} de acuerdo con el Método General 5. (0.71 g, 44 %) , XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO- dj d ppm 8.23 - 8.50 (2H, m) , 7.78 - 7.99 (2H, m) , 4.79 - 5.34 (1H, m) , 3.39 - 3.51 (3H, m) , 2.59 - 2.95 (3H, m) , 1.47 (9H, s) , 1.41 (9H, s) , 1.27 (3H, t, 7.2 Hz) .
El propanoato de (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido (2R) -2- (metilamino) (73) se prepara a partir del propanoato de N-[ ( terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) -sulfonamido (2R) -2- {[( terc-butoxi) carbonil] (metil) amino} de acuerdo con el Método General 6. (0.09 g, 79 % como la sal de TFA) , ¾ RMN (500 MHz , MeODj 5 ppm 8.40 (1H, dd, 7.7, 1.3 Hz) , 8.33 (1H, dd, 7.6, 1.4 Hz) , 8.04 - 8.10 (1H, m) , 7.99 - 8.04 (1H, m) , 4.18 (1H, c, 7.2 Hz) , 3.45 (3H, s) , 2.69 (3H, s) , 1.49 (3H, d, 7.2 Hz) .
Preparación de (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido (2S)-2- (metilamino) propanoato (74) El [ (terc-butoxi) carbonil] amino (2S) -2- {[ (terc-butoxi) carbonil] (metil) amino}propanoato es preparado a partir del ácido (2S) -2- { [ (ter-butoxi) carbonil] (metil) aminojpropanóico y N-terc-butoxicarbonil hidroxilamina de acuerdo con el Método General 2. El compuesto existe como rotámeros y se reporta como tal. (0.96g, 61%), Hí RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.73 - 7.89 (1H, m) , 4.61 - 5.04 (1H, m) , 2.86 - 2.96 (3H, m) , 1.41 -1.53 (21H, m) .
El N- [ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido (2S) -2- {[ (terc-butoxi) carbonil] (metil) amino}propanoato es sintetizado a partir de cloruro de 2 -metanosulfonil benceno sulfonilo y [ (terc-butoxi) carbonil] amino (2S) -2- { [ (terc-butoxi) carbonil] (metil) amino}propanoato de acuerdo con el Método General 5. (0.03g, 18%), LH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.21 - 8.53 (2H, m) , 7.73 - 8.02 (2H, m) , 4.81 - 5.40 (1H, m) , 3.36 - 3.51 (3H, m) , 2.60 - 2.98 (3H, m) , 1.47 (9H, S) , 1.33 - 1.44 (12H, m)..
El (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido (2S)-2-(metilamino) propanoato (74) es preparado a partir del N-[ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) -sulfonamido (2S) -2- {[ (terc-butoxi) carbonil] (metil) amino}propanoato de acuerdo con el Método General 6. (0.02g, 90% como una sal de TFA) , XH RMN (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 9.52 (1H, s am . ) , 8.29 (1H, d, 7.5Hz), 8.23 (1H, d, 7.5Hz), 7.98 - 8.13 (2H, m) , 4.24 (1H, c, 7.0Hz), 3.48 (3H, s) , 2.53 (3H, s), 1.33 (3H, d, 7.2Hz) .
Preparación de (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2-(metilamino) acetato (75) El N- [ (terc-butoxi) carbonil] amino 2-{[ (terc-butoxi) carbonil] (metil) amino} -acetato es preparado a partir de {[ (terc-butoxi) carboni] 1 (metil) amino}acetato y N-terc-butoxicarbonil hidroxilamina de acuerdo con el Método General 2. El compuesto existe como rotámeros y se reporta como tal. (1.5g, 93%), ?? RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.92 (1H, d, m) , 4.03 - 4.23 (2H, m) , 2.95 - 3.01 (H, m) , 1.41 - 1.54 (18H, m) .
El N- [ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2-{ [ (terc-butoxi) carbonil (metil) amino} acetato es sintetizado a partir de cloruro de 2-metanosulfonil benceno sulfonilo y [(terc-butoxi) carbonil] amino 2- {[ (terc-butoxi) carbonil] (metil) amino} acetato de acuerdo con el Método General 5. (1.3g, 51 %) , XH RMN (500 MHz , CLOROFORMO-d) S ppm 8.48 (1H, dd, 7.5, 1.5Hz), 8.35 - 8.44 (1H, m) , 7.81 - 7.93 (2H, m) , 3.90 - 4.63 (2H, m) , 3.42 (3H, d, 2.0Hz), 2.97 (3H, d, 14.2 Hz) , 1.41 - 1.50 (18H, m) .
El (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2- (metilamino) acetato (75) es preparado a partir del N-[ (tercbutoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2-{[ (terc-butoxi) carbonil] (metil) amino}acetato de acuerdo con el Método General 6. (0.07g, 95% como la sal de TFA) , XH RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 8.40 (1H, dd, 7.9, 1.1 Hz), 8.33 (1H, dd, 7.7, 1.3Hz), 8.06 (1H, td, 7.6, 1.3Hz), 8.00 (1H, td, 7.6, 1.3Hz), 4.14 (2H, s), 3.46 (3H, s) , 2.74 (3H, s) . (2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido (2S) -3-metil-2- (metilamino) butanoato (76) El butanoato de [ (terc-butoxi) carbonil] amino (2S) -2- {[ (terc-butoxi) carbonil] (metil) amino} -3-metilo es preparado a partir del butanoato de (2S) -2- {[ (terc-butoxi) carbonil] (metil) amino} -3 -metilo y N-terc-butoxicarbonil hidroxilamina de acuerdo con el Método General 2. El compuesto existe como rotámeros y se reporta como tal. (1.18 g, 42%), XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.67 -7.85 (1H, m) , 4.29 - 4.64 (1H, m) , 3.50 (3H, d, 5.2Hz), 2.19 - 2.32 (1H, m) , 1.49 (9H, s), 1.47 (9H, s) , 1.05 (3H, dd, 12.7, 6.4Hz), 0.93 (3H, d, 6.6Hz).
El butanoato de N- [ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido (2S) -2-{ [ (terc-butoxi) carbonil] (metil) amino} -3-metilo es sintetizado a partir del cloruro de 2-metanosulfonil benceno sulfonilo [ (terc-butoxi) carbonil] amino (2S) -2- { [ (terc-butoxi) carbonil] (metil) amino} -3-metilbutanoato de acuerdo con el Método General 5. (0.68g, 68%), XH RMN (250 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.31 - 8.50 (2H, m) , 7.77 - 7.97 (2H, m) , 4.25 - 5.02 (1H, m) , 3.31 - 3.47 (3H, m) , 2.79 - 2.93 (3H, m) , 2.21 - 2.41 (1H, m) , 1.36 - 1.52 (18H, m) , 1.03 - 1.12 (3H, m) , 0.91 - 1.00 (3H, m) .
El ( 2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido (2S)-3-metil-2 - (metilamino) butanoato (76) es preparado a partir del butanoato de N- [ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido (2S) -2- {[ (terc-butoxi) carbonil] (metil) amino} -3-metilo de acuerdo con el Método General 6. (0.25g, 87%), XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 10.06 (1H, s) , 8.38 - 8.42 (1H, m) , 8.31 (1H, d, 7.6Hz), 7.90 - 8.01 (2H, m) , 3.71 (1H, d, 4.6Hz), 3.45 (3H, s) , 2.69 (3H, s) , 2.29 - 2.40 (1H, m) , 1.03 (3H, d, 6.9Hz), 1.00 (3H, d, 6.8Hz) .
Preparación de metanosulfonamido 2 , 2 -dimetilpropanoato (77) El N- [ (terc-butoxi) carbonil] metanosulfonamido 2,2-dimetilpropanoato . A una solución del [(terc-butoxi) carbonil] amino 2 , 2-dimetilpropanoato (1.0 g, 4.6 mmol) en DCM (20 mi) se agrega trietilamina (0.47g, 4.6 mmol) y cloruro de metano sulfonilo (0.53 g, 4.6 mmol) . La mezcla de la reacción se agita durante 90 minutos antes que la mezcla de la reacción se diluya con DCM (50 mi) y se apaga con agua (20 mi) . Las substancias orgánicas se lavan con agua (20 mi) , se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran in vacuo para dar el compuesto sin refinar como un aceite amarillo, que es purificado por cromatografía en una columna de gel de sílice eluyendo con DCM. (1.3g, 100%), XH RMN (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 3.43 (3H, s) , 1.55 (9H, s) , 1.34 (9H, s) .
El propanoato de metanosulfonamido 2, 2-dimetilo (77) es preparado a partir del propanoato de N-[(terc-butoxi) carbonil] metanosulfonamido 2, 2-dimetilo de acuerdo con el Método General 6. (0.47g, 72%), XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.70 (1 H, s) , 3.09 (3 H, s) , 1.34 (9 H, s) .
Preparación del propanoato de [ (4-clorofenil) metano] sulfonamido 2, 2-dimetilo (78) El propanoato de N- [ (terc-butoxi) carbonil] [(4-clorofenil) metanolsulfonamido 2, 2-dimetilo es preparado a partir del cloruro de (4-clorofenil) metanosulfonilo y propanoato de [ (terc-butoxi) carbonil] amino 2, 2-dimetilo de acuerdo con el Método General 8. (0.4g, 32%), XH RMN (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 7.33 - 7.43 (4H, m) , 4.56 - 5.04 (2H, m) , 1.55 (9H, s) , 1.29 (9H, s) .
El propanoato de (4 -clorofenil) metano] sulfonamido 2,2-dimetilo (78) es preparado a partir del propanoato de N-[ (terc-butoxi) carbonil] [ (4 -clorofenil) metano] sulfonamido 2,2 dimetilo de acuerdo con el Método General 6. (0.18g, 89%), ¾ RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.55 (1H, s) , 7.37 - 7.43 (4 H, m) , 4.38 (2 H, s) , 1.25 (9 H, s) .
Preparación de N- (acetiloxi) -3-bromotiofeno-2-sulfonamida (79) El (acetiloxi) [ (3-bromotiofen-2-il) sulfonil] carbamato de tere-butilo es preparado a partir del cloruro de 3-bromotiofene-2-sulfonilo, hidruro de sodio y [(terc-butoxi) carbonil] amino acetato de acuerdo con el Método General 4. (0.8g, 35%), XH RMN (250 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.68 (1H, d, 5.3Hz), 7.15 (1H, d, 5.2Hz), 2.30 (3H, s) , 1.48 (9H, s) .
La N- (acetiloxi) -3-bromotiofeno-2-sulfonamida (79) es preparada a partir del (acetiloxi) [ (3-bromotiofen-2-il) sulfonil] carbamato de tere-butilo de acuerdo con el Método General 6. (0.22g, 36%), XH RMN (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.68 (1H, s) , 7.66 (1H, d, 5.3Hz), 7.23 (1H, d, 5.3Hz), 2.14 (3H, s) . Preparación de propanoato de 1-benzofuran-2 - sulfonamido 2,2-dimetilo (80) El propanoato de N- [( tere -butoxi ) carbonil] - 1 -benzofuran-2-sulfonamido 2,2-dimetilo es preparado a partir de propanoato de [ (terc-butoxi) carbonil] amino 2 , 2-diraetilo, hidruro de sodio y cloruro de l-benzofuran-2-sulfonilo de acuerdo con el Método General 4. (3.1 g, 75%), XH RMN (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.06 (1H, d, 0.8Hz), 7.92 (1H, d, 7.3Hz), 7.81 (1H, dd, 8.5, 0.8Hz), 7.64 (1H, ddd, 8.5, 7.2, 1.4Hz), 7.42 -7.53 (1H, m) , 1.37 (9H, s) , 1.28 (9H, s) .
El propanoato de l-benzofuran-2-sulfonamido 2,2-dimetilo (80) es preparado a partir del propanoato de N- [(terc-butoxi) carbonil] -l-benzofuran-2-sulfonamido 2,2-dimetilo de acuerdo con el Método General 6. (2.17g, 63% durante dos etapas), ¾ RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.90 (1H, s amp.), 7.87 (1H, d, 7.8Hz), 7.86 (1H, d, 0.8Hz), 7.78 (1H, dd, 8.5, 0.7Hz), 7.60 (1H, td, 7.9, 1.2Hz), 7.41 - 7.48 (1H, m) , 1.12 (9 H, s) .
Preparación de acetato de l-benzofuran-2-sulfonamido (81) El acetato de N- [ (terc-butoxi) carbonil] -1-benzofuran-2-sulfonamido es preparado a partir del acetato de [(terc-butoxi) carbonil] amino, hidruro de sodio y cloruro de 1-benzofuran-2-sulfonilo de acuerdo con el Método General 4. (3.1 g, 75%), XH RMN (250 MHz , DMF) d ppm 8.07 (1H, d, 0.9Hz), 7.91 (1H, d, 7.3Hz), 7.82 (1H, dd, 8.5, 0.8Hz), 7.64 (1H, td, 7.8, I.4HZ), 7.41 - 7.52 (1H, m) , 2.32 (3H, s) , 1.37 (9H, s) .
El acetato de l-benzofuran-2-sulfonamido (81) es preparado a partir del acetato de N- [ (terc-butoxi) carbonil] -1-benzofuran-2-sulfonamido de acuerdo con el Método General 6. (0.79g, 34%), ¾ RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.95 (1H, s amp.), 7.83 - 7.91 (2H, m) , 7.73 - 7.81 (1H, m) , 7.60 (1H, td, 7.9, 1.2Hz), 7.39 - 7.49 (1H, m) , 2.10 (3H, s) .
Preparación del propanoato de 3-bromotiofeno-2-sulfonamido 2,2 dimetilo (82) El propanoato de N- [ (tere-butoxi) carbonil] 3-bromotiofeno-2-sulfonamido 2, 2 -dimetilo es sintetizado a partir del cloruro de 3 -bromotiofeno-2-sulfonilo (sintetizado de acuerdo con el método detallado en Bioorganic and Medicinal Che istry Letters 1996, 6, 2651 - 2656), hidruro de sodio y propanoato de [ (tere-butoxi) carbonil] amino 2,2-dimetilo de acuerdo con el Método General 4. (0.2g, 12%), XH RM (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 8.25 (1H, d, 5.2Hz), 7.44 (1H, d, 5.2 Hz) , 1.39 (9H, s) , 1.29 (9H, s) .
El propanoato de 3-bromotiofeno-2-sulfonamido 2,2-dimetilo (82) es preparado a partir del propanoato de [(terc-butoxi) carbonil] 3 -bromotiofeno-2-sulfonamido 2,2-dimetilo de acuerdo con el Método General 6. (0.48g, 51%), ¾ RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.57 (1H, s amp.), 8.14 (1H, d, 5.2Hz), 7.37 (1H, d, 5.4Hz), 1.15 (9H, s) .
Preparación del propanoato del 3-clorotiofeno-2-sulfonamido 2,2 dimetilo (83) El cloruro de 3-clorotiofeno-2-sulfonilo es sintetizado de acuerdo con el método detallado en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1996, 6, 2651 - 2656: A una solución agitada del 3 -clorotiofeno (10 g, 84 mttiol) en diclorometano (25 mi) enfriada a 0 °C se agrega ácido clorosulfónico (16 mi, 252 mmol) por goteo. Después de 2 horas a 0 °C la mezcla de la reacción es vertida cuidadosamente sobre hielo y se extrae en diclorometano (2 x 250 mi) . Las substancias orgánicas son combinadas y secadas sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentra in vacuo para dar el compuesto del título como una mezcla con el otro isómero. Ambos isómeros son separados y el compuesto del título es aislado por cromatografía en una columna de sílice eluyendo con hexano : acetato de etilo. (3.7g, 20%), 1H R N (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.75 (1H, d, 5.3Hz), 7.15 (1H, d, 5.3Hz) .
El propanoato de N- [ (terc-butoxi) carbonil] 3-clorotiofeno-2-sulfonamido 2,2-dimetilo es sintetizado a partir del cloruro de 3-clorotiofeno-2-sulfonilo, hidruro de sodio y propanoato de [ (terc-butoxi) carbonil] amino 2,2-dimetilo de acuerdo con el Método General 4. (1.72g, 94%), XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.29 (1H, d, 5.3Hz), 7.40 (1H, d, 5.2Hz), 1.39 (9H, s) , 1.28 (9H, s) .
El propanoato de 3 -clorotiofeno-2 -sulfonamido 2,2 dimetilo (83) es preparado a partir del propanoato de N- [ (terc-butoxi) carbonil] 3 -clorotiofeno-2 -sulfonamido 2,2-dimetilo de acuerdo con el Método General 6. (0.74g, 65%), 1H RMN (250 MHz , DMS0-d6) d ppm 11.54 (1H, s amp.), 8.17 (1H, d, 5.3Hz), 7.34 (1H, d, 5.3Hz), 1.15 (9H, s).
Preparación del propanoato de 5-clorotiofeno-2-sul£onamido 2-metilo (84) El propanoato de N- [ (terc-butoxi) carbonil] 5-clorotiofeno-2-sulfonamido 2-raetilo es sintetizado a partir del cloruro de 5-clorotiofeno sulfonilo, hidruro de sodio y propanoato de [ (terc-butoxi) carbonil] araino 2,2-dimetilo de acuerdo con el Método General 4. (1.7g, 100%), XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.65 (1H, d, 4.1Hz), 6.99 (1H, d, 4.1Hz), 2.81 (1H, sept, 7.0Hz), 1.49 (9H, s) , 1.31 (6H, d, 7.0Hz) .
El propanoato de 5-clorotiofeno-2-sulfonamido 2-metilo (84) es preparado a partir del propanoato de N- [(terc-butoxi) carbonil] 5-clorotiofeno-2-sulfonamido 2-metilo de acuerdo con el Método General 6. (0.58g, 60%), H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 9.03 (1H, s) , 7.56 (1H, d, 4.1Hz), 7.01 (1H, d, 4.0Hz), 2.68 (1H, sept, 7.0Hz), 1.18 (6H, d, 7.0Hz) .
Preparación de propanoato de 5-clorotiofeno-2-sulfonamido 2,2 dimetilo (85) El propanoato de N- [ (terc-butoxi) carbonil] 5-clorotiofeno- 2 - sulfonamido 2,2-dimetilo es sintetizado a partir del cloruro de 5 -clorotiofeno sulfonilo, hidruro de sodio y propanoato de [ ( terc-butoxi) carbonil] amino 2,2-dimetilo de acuerdo con el Método General 4. (1.89g, 100%), ?? RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.65 (1H, d, 4.1 Hz), 6.99 (1H, d, 4.1 Hz), 1.48 (9H, s), 1.35 (9H, s) .
El propanoato de 5-clorotiofeno-2-sulfoñamido 2,2 dimetilo (85) es preparado a partir del propanoato de N-[ (terc-butoxi) carbonil] 5-clorotiofeno- 2- sulfonamido 2,2-dimetilo de acuerdo con el Método General 6. (0.66g, 46%), 1H RMN (250 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 9.07 (1H, s) , 7.55 (1H, d, 4.1Hz), 7.01 (1H, d, 4.1Hz), 1.22 (9H, s) .
Preparación de propanoato de piridina-3 -sulfonamido 2,2-dimetilo (86) El propanoato de N- [ (terc-butoxi) carbonil] piridina-3 -sulfonamido 2, 2 -dimetilo es sintetizado a partir del cloruro de 3 -piridina sulfonilo, hidruro de sodio y propanoato de [ (terc-butoxi) carbonil] amino 2,2-dimetilo de acuerdo con el Método General 4. (0.99g, 58%), H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 9.16 - 9.26 (1H, m) , 8.89 (1H, d, 4.4Hz), 8.36 (1H, d, 8.2Hz), 7.54 (1H, dd, 8.2, 4.9Hz), 1.42 (9H, s) , 1.37 (9H, s) .
El propanoato de piridina- 3 -sulfonamido 2,2-dimetilo (86) es preparado a partir del propanoato de N- t (terc-butoxi) carbonil] iridina-3 -sulfonamido 2,2-dimetilo de acuerdo con el Método General 6. (0.91g, 89% como la sal de TFA) , ? RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 11.41 (1H, s) , 9.00 (1H, d, 2.4Hz), 8.94 (1H, dd, 4.8, 1.5Hz), 8.27 (1H, dt , 8.1, 2.0Hz), 7.76 (1H, dd, 8.1, 4.8Hz), 1.10 (9H, s) .
Preparación de propanoato de piridina-3-sulfonamido 2-metilo (87) El propanoato de N- [ (terc-butoxi) carbonil] piridina-3-sulfonaraido 2-metilo es sintetizado a partir del cloruro de 3-piridina sulfonilo, hidruro de sodio y propanoato de [(terc-butoxi) carbonil] amino 2-metilo de acuerdo con el Método General 4. (0.6g, 37%), ¾ RM (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 9.21 (1H, d, 1.6Hz),.8.89 (1H, dd, 4.7, 1.3Hz), 8.34 (1H, dd, 7.4, 1.4Hz), 7.53 (1H, dd, 8.2, 4.9Hz), 2.84 (1H, sept, 7.0Hz), 1.42 (9H, s) , 1.32 (6H, d, 6.9Hz) .
El propanoato de piridina-3-sulfonamido 2-metilo (87) es preparado a partir del propanoato de N-[ (terc-butoxi) carbonil] piridina-3-sulfonamido 2-metilo de acuerdo con el Método General 6. (0.62g, 99% como la sal de TFA) , XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.42 (1H, s) , 9.01 (1H, d, 2.2Hz), 8.94 (1H, dd, 4.9, 1.4Hz), 8.28 (1H, dt, 8.1, 2.0Hz), 7.74 (1H, dd, 8.0, 4.9Hz), 2.58 - 2.64 (1H, m) , 1.05 (6H, d, 7.1 Hz) .
Ejemplo 3: Síntesis de los compuestos 15 y 16 La O- (tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina es preparada de acuerdo con el procedimiento de la literatura (Martin, N.I. et al., Org. Lett. 2006, 8, 4035-4038), y subsiguientemente se une a un cloruro de sulfonilo apropiado. La O- (tetrahidro-2H-piran-2-il) sulfonamida resultante se disuelve en diclorometano y se agrega un equivalente de la 1 trietilamina. La mezcla de la reacción se agita entonces mientras que se agregan 1.1 equivalentes de un cloruro ácido apropiado. Durante el complemento de la reacción (como está indicado por TLC) , el solvente es removido bajo presión y el producto de O- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -N-acilsulfonamida se purifica por cromatografía en columna. La N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -N-acilsulfonamida purificada se disuelve entonces en metanol, se agrega ácido p-toluenosulfónico al 10 por ciento molar, y la solución se agita hasta que la reacción se complementa (como está indicado por TLC) . El solvente es removido bajo presión reducida y el producto de N-hidroxi-N-acilsulfonamida es purificado por cromatografía en columna. N-hidroxi-N-benzoil-bencenosulfonamida (15) . 1H RMN (400 MHz, d) 7.48-7.70 (10 H, m) ; 13C RMN (100 MHz, d) 128.24, 129.17, 129.24, 130.65, 131.45, 134.10, 134.32, 134.87, 172.34; IR (KBr, cm"1) 1730, 3250; FAB-MS 278.04810 (M+H) (278.04870 cal.).
La N-hidroxi-N- trimetilacetil-2 , 6-diclorobencenosulfonamida (16). XH RMN (400 MHz, d) 7.40 (1H, m) , 7.49 (2 H, m) ; IR (KBr, cm"1) 1688.7, 3359.7 Ejemplo 4: Síntesis del Compuesto 17 Método General 7 A una solución del compuesto formado en el Método General 6 en DCM enfriada a 0 °C se agrega trietilamina (2 equiv.) . La solución se agita a esta temperatura durante 5 minutos antes que se agregue el fosgeno (una solución 1.9 M en tolueno) . La solución se agita durante unos 45 minutos adicionales antes del apagado con agua. Las substancias orgánicas son secadas sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran in vacuo. El cloruro de carbamoilo sin refinar se vuelve a disolver en DCM y se agregan trietilamina (1.1 equivalentes) y un amina secundaria (1 equiv.). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h antes del apagado con el agua. Las substancias orgánicas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran in vacuo. La purificación es lograda por trituración con heptano : acetato de etilo.
La N- [ (2-bromofenil) sulfonil] -N-hidroximorfolina-4-carboxamida se prepara a partir de la N- (acetiloxi) -2-bromobencenosulfonamida y morfolina de acuerdo con el Método General 7. d? (250 MHz, CLOROPORMO-d) d 8.02 - 8.20 (1H, m) , 7.73 - 7.86 (1H, m) , 7.37 - 7.55 (2H, m) , 3.69 - 3.79 (4H, m) , 3.26 - 3.36 (4H, m) .
Ejemplo 5: Síntesis de los Compuestos 29-49 Método General 8 A una solución del N-hidroxicarbamato de tere-butilo (1 equiv.) en THF (20 vol) se agrega difosgeno (0.48 equiv.) seguido por piridina (1 equiv.) por goteo. La mezcla de la reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en DCM (10 vol) y se agrega por goteo a una solución de la amina (1 equiv.) y trietilamina (1 equiv. por centro básico en el compuesto) en DCM (10 vol) a 0 °C. La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se complementa la reacción, antes de ser lavada con agua y se vuelve a extraer con alícuotas adicionales de DCM. El producto sin refinar se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El compuesto del título es purificado directamente por ya sea cromatografía en columna de sílice eluyendo con heptano : acetato de etilo o DCMrmetanol seguido por trituración en donde sea necesario.
Método General 9 A una solución de N-hidroxicarbamato de tere-butilo (1 equiv.) y trietilamina (1.05 equiv.) en éter dietílico (20 vol) o DCM (20 vol) enfriado a 0 °C se agrega un cloruro de carbamoilo (1 equiv.). La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se filtra y se concentra in vacuo. La mezcla de la reacción sin refinar se diluye con DCM (20 vol) y se lava con una solución de NaHC03 (2 x 10 vol) antes de ser secada sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El compuesto del título es purificado directamente ya sea por cromatografía en columna de sílice eluyendo con heptano : acetato de etilo o CLAR preparativa de fase inversa.
Método General 10 Cloroformiato PNP A una solución de N-hidroxicarbamato de tere-butilo (1 equiv.) en THF (4 vol) y piridina (1 equiv.) a 0 °C se agrega el para nitro cloroformiato (1 equiv.) en THF (2.5 vol) por goteo. La mezcla de la reacción se agita durante 1 hora antes de ser filtrada y se agrega la amina (1 equiv.) . La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentra in vacuo. Los compuestos sin centros básicos son disueltos en DCM (10 vol) y se lava con NaHC03 (2 x 5 vol) antes de ser secada sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El compuesto del título es purificado directamente ya sea por cromatografía en columna de sílice eluyendo con heptano : acetato de etilo o DCM:metanol seguido por trituración en donde sea necesario o CLAR preparativa de fase inversa.
Método General A una solución de N-hidroxicarbamato de tere-butilo (0.9 equiv.) en DCM (10 vol) se agrega carbonildiimidazol (1 equiv. ) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora cuando se agrega la amina (1 equiv.) . La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y se lava con agua (2 x) antes de ser secada sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El compuesto del título se purifica directamente por cromatografía en columna de sílice eluyendo ya sea con heptano : acetato de etilo o DCM:metanol .
Método General 12 A una solución de hidroxilamina N, O-disubstituida (1 equiv.) en DCM y trietilamina (1 equiv.) se agrega dimetilaminopiridina (0.1 equiv.) y cloruro de sulfonilo (1 equiv.). La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se observa el consumo completo del cloruro de sulfonilo por tic. La mezcla de la reacción se concentra in vacuo y se purifica directamente ya sea por cromatografía en columna de sílice eluyendo con heptano : acetato de etilo o CLAR preparativa de fase inversa.
Método General 13 A una solución agitada del compuesto formado en el Método General 12 en diclorometano se agrega ácido trifluoroacético . La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se observa el consumo completo de la materia prima por LC-MS y se concentra in vacuo para dar el compuesto del título como una goma incolora, clara. La purificación se logra ya sea por cromatografía en columna de sílice, CLAR preparativa de fase inversa, o trituración a partir de heptano : acetato de etilo o éter.
Preparación del carbamato de (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamida N(N-dimetilo El carbamato de [ ( terc-butoxi) carbonil] amino N,N-dimetilo se prepara de acuerdo con el Método General 9. A una solución del N-hidroxicarbamato de tere-butilo (2.0 g, 15 mmol) y trietilamina (2.2 mi, 15.7 mmol) en éter dietílico (25 mi) enfriada a 0 °C, se agrega cloruro de dimetil carbamoilo (1.6 g, 15 mmol) . La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y se filtra para remover cualquier clorhidrato de trietilamina formado durante la reacción y se concentra in vacuo. La mezcla de la reacción sin refinar se diluye con DCM (50 mi) y se lava con una solución de NaHC03 (2 x 10 mi) antes de ser secada sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El compuesto del título se utilizó directamente sin alguna purificación adicional (2.4 g, rendimiento del 78 %) , 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.82 (1H, s amp . ) , 3.02 (3H, s) , 2.98 (3H, s) , 1.49 (9H, s) .
El carbamato de N- [ (terc-butoxi ) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamino-N, N-dimetilo se prepara de acuerdo con el Método General 12. A una solución del N, N-dimetilcarbamato de [ (terc-butoxi) carbonil] amino (0.5 g, 2.4 mmol) en DCM y trietilamina (341 µ?, 2.4 mmol) se agrega dimetilaminopiridina (0.03 g, 0.24 mmol) y cloruro de 2-metilsulfonilbencenosulfonilo (0.625 g, 2.4 mmol). La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se observa el consumo completo del cloruro de sulfonilo por tic. La mezcla de la reacción se concentra in vacuo y se purifica directamente por cromatografía en columna de sílice eluyendo con heptano : acetato de etilo (1:1, v:v) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. (0.45g, 42%), H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) , S ppm 8.54 - 9.01 (1H, m) , 8.32 - 8.44 (1H, m) , 7.76 - 7.90 (2H, m) , 3.42 (3H, s) , 3.09 (3H, s) , 3.03 (3H, s) , 1.41 (9H, s) .
Alternativamente, el carbamato de N-[(terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamino-N, -dimetilo se prepara por medio del siguiente método. Una solución del N, -dimetilcarbamato de [(terc-butoxi) carbonil] amino (1 g, 4.9 mmol) en THF (5 mi) se agrega por goteo a una solución agitada de hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite, 0.235 g, 5.2 mmol) en THF (25 mi) . La agitación se continua durante 30 minutos, después de lo cual se agrega cloruro de 2-metilsulfonilbencenosulfonilo (1.35 g, 5.4 mmol). La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, después de tal tiempo la tic (heptano : acetato de etilo 1:1) mostró que no permaneció nada del material de partida. La mezcla de la reacción se apaga por la adición de agua y se extrae con éter. Las substancias orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran in vacuo para dar el material deseado, el cual es purificado por cromatografía en columna de sílice eluyendo con heptano : acetato de etilo (1:1; v:v) (1.1 g, 53 %) .
El carbamato de (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido ?,?-dimetilo (29) se prepara de acuerdo con el Método General 13. A una solución agitada del carbamato de N- [ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamino N,N-dimetilo (0.45 g, 1.1 mmol) en diclorometano (10 mi) se agrega ácido trifluoroacético (2 mi) . La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se observa el consumo completo del material de partida por LC.MS (casi 1 h) y se concentra in vacuo para dar el compuesto del título como una goma incolora, clara. La purificación es lograda por la trituración con éter, produciendo el compuesto del título como un sólido blanco. (0.25g, 77%), 1H RMN (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 9.92 (1H, s) , 8.37 (1H, dd, 7.7, 1.1 Hz) , 8.28 (1H, dd, 7.7, 1.1 Hz) , 7.90 (1H, td, 7.7, 1.3Hz), 7.79 -7.87 (1H, m) , 3.42 (3H, s) , 2.81 (3H, s), 2.80 (3H, s) .
Preparación del carbamato de (2-bromobenceno) sulfonamido N,N-dimetilo (30) El carbamato de N- [ (terc-butoxi) carbonil] (2-bromobenceno) sulfonamido ?,?-dimetilo es preparado a partir del carbamato de [ (terc-butoxi) carbonil] amino ?,?-dimetilo y cloruro de 2 -bromobencenosulfonilo de acuerdo con el Método General 12. (0.655g, 37%). XU RMN (250 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.25 - 8.37 (1H, m) , 7.71 - 7.82 (1H, m) , 7.44 - 7.55 (2H, m) , 3.02 (3H, s) , 2.99 (3H, s) , 1.50 (9H, s).
El carbamato de (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido N, N-dimetilo (30) es preparado a partir del carbamato de N-[(terc-butoxi) carbonil] (2-bromobenceno) sulfonamido N, -dimetilo de acuerdo con el Método General 13. (0.102g, 19%), d? (500 Hz, CLOROFORMO-d) 8.08 - 8.28 (1H, m) , 7.75 - 7.87 (1H, m) , 7.44 - 7.62 (2H, m) , 2.84 (3H, s) , 2.81 (3H, s) .
Preparación de ( 2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido morfolina-4 -carboxilato (31) El [ (terc-butoxi) carbonil] amino morfolina-4-carboxilato es preparado a partir del cloruro de morfolina-4 -carbonilo y de acuerdo con el Método General 9. (1.71 g, 105%), ?? RMN (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 7.78 (1H, s) , 3.66 - 3.78 (4H, m) , 3.46 - 3.65 (4H, m) , 1.50 (9H, s) .
El N- [ (terc-butoxi) carbonil] ( 2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido morfolina-4 -carboxilato es preparado a partir del [ (terc-butoxi ) carbonil] amino morfolina-4 -carboxilato y cloruro de 2-metilsulfonilbencenosulfonilo de acuerdo con el Método General 12. (1.12 g, 61 %) , XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.54 - 8.66 (1H, m) , 8.32 - 8.43 (1H, m) , 7.74 - 7.91 (2H, m) , 3.49 - 3.86 (8H, m) , 3.41 (3H, s) , 1.43 (9H, s) .
El (2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido morfolina-4 -carboxilato (31) se prepara a partir del N-[(terc-butoxi) carbonil] (2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido morfolina-4 -carboxilato de acuerdo con el Método General 13. (0.76g, 86%), Hi RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 9.99 (1H, s) , 8.38 (1H, dd, 7.8, 1.3Hz), 8.27 (1H, dd, 7.7, 1.4Hz), 7.92 (1H, td, 7.6, 1.4Hz), 7.83 - 7.88 (1H, m) , 3.54 - 3.59 (4H, m) , 3.41 - 3.45 (3H, m) , 3.29 - 3.37 (4H, m) .
Preparación de ( 2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido 4-acetil piperazina-l-carboxilato (32) El [ (terc-butoxi) carbonil] amino 4 -acetilpiperazina-1-carboxilato es preparado de acuerdo con el Método General 8. A una solución de N-hidroxicarbaraato de tere-butilo (l.Og, 7.44 mmol) en THF (20 mi) se agrega difosgeno (0.44 mi, 3.57 mraol) seguido por piridina (0.6 mi, 7.44 mmol) por goteo. La mezcla de la reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, se filtra y se concentra. El residuo se disuelve en DCM (10 mi) y se agrega en porciones a una solución de 4-acetilpiperazina (0.95 g, 7.44 mmol), en trietilamina (1.0 mi, 7.44 mmol) y DCM (10 mi) a 0 °C. La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de la reacción se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El compuesto del título es purificado directamente por cromatografía en columna de sílice eluyendo con acetato de etilo produciendo el compuesto del título como un sólido blanco (0.75g, 35%), XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.70 (1H, s am . ) , 3.24 -3.68 (8H, m) , 2.06 (3H, s) , 1.43 (9H, s).
El N- [ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno sulfonamido 4 -acetilpiperazina-1-carboxilato es preparado a partir del [ (terc-butoxi) carbonil] amino 4 -acetilpiperazina-l-carboxilato y cloruro de 2-metilsulfonilbencenosulfonilo de acuerdo con el Método General 12. (0.89g, 70%), XH RMN (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 8.45 - 8.62 (1H, m) , 8.23 - 8.37 (1H, m) , 7.72 -7.83 (2H, m) , 3.35 - 3.75 (8H, m) , 3.32 (3H, s) , 2.04 - 2.10 (3H, m) , 1.35 (9H, s) .
El (2 -raetanosulfonilbenceno) sulfonamido 4-acetilpiperazina-l-carboxilato (32) es preparado a partir de N- [ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) -sulfonamido 4 -acetilpiperazina-l-carboxilato de acuerdo con el Método General 13. (0.67g, 93%), H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 9.82 - 10.14 (1H, m) , 8.40 (1H, dd, 7.7, 1.3Hz), 8.28 (1H, d, 7.7Hz), 7.94 (1H, td, 7.6, 1.3Hz), 7.87 (1H, t, 7.6??), 3.52 - 3.60 (2H, m) , 3.45 (3H, s) , 3.38 -3.44 (4H, m) , 3.28 - 3.35 (2H, m) , 2.13 (3H, s) .
Preparación del (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido N-ciclohexil-N-metilcarbamato (33) El N- { [ciclohexil (metil) carbamoil] oxi} carbamato de terc-butilo es preparado de acuerdo con el Método General 10. A una solución del N-hidroxicarbamato de terc-butilo (2.0g, 15.0 mmol) en THF (8 mi) y piridina (1.2ml, 15.0 mmol) ) a 0 °C se agrega para nitro cloroformiato (3.0g, 15.0 mmol) en THF (7.5 mi) en porciones. La mezcla de la reacción se agita durante 1 hora antes de ser filtrada y se agrega N-metilciclohexanamina (1.96ml, 15.0 mmol) . La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentra in vacuo. Se disuelve en DCM y se lava con una solución de NaHC03 (2 x) antes de ser secada sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo, el compuesto del título es purificado directamente por cromatografía en columna de sílice eluyendo con DCM:metanol y se lleva a la siguiente etapa sin purificación adicional (0.81 g) .
El carbamato de N- [ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido N-ciclohexil-N-metilo se prepara a partir del cloruro de 2-metilsulfonilbencenosulfonilo y N-{ [ciclohexil (metil) carbamoil] oxi} carbamato de tere-butilo de acuerdo con el Método General 12. (0.44g, 6% durante dos etapas). ?? RMN (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 8.52 - 8.65 (1H, m) , 8.23 - 8.36 (1H, m) , 7.69 - 7.82 (2H, m) , 3.79 - 4.00 (1H, m) , 3.34 (3H, s) , 2.86 (3H, s) , 0.90 - 1.88 (19H, m) .
El carbamato de (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido N-ciclohexil-N-metilo (33) es preparado a partir del carbamato de N- [ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) -sulfonamido N-ciclohexil-N-metilo de acuerdo con el Método General 13. (0.33g, 94%), XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 9.84 -10.16 (1H, m) , 8.38 (1H, dd, 7.8,0.9Hz), 8.26 (1H, d, 7.6Hz), 7.89 (1H, t, 7.6Hz), 7.75 - 7.84 (1H, m) , 3.53 - 3.79 (1H, m) , 3.43 (3H, S) , 2.67 (3H, s amp.), 1.58 - 1.95 (3H, m) , 0.80 - 1.54 (7H, m) .
Preparación de (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido piperazina-l-carboxilato (34) El [ (terc-butoxi) carbonil] amino piperazina-l-carboxilato es preparado a partir del N-hidroxicarbamato de tere-butilo y piperazina-l-carboxilato de tere-butilo de acuerdo con el Método General 10. (0.75g, 35%), H RMN (250 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.76 (1H, s) , 3.43 - 3.62 (8H, m) , 1.50 (9H, s) , 1.48 (9H, s) .
El piperazina-1, 4-dicarboxilato de 1- [(terc-butoxi) carbonil] amino 4-terc-butilo es preparado a partir del cloruro de 2-metilsulfonilbencenosulfonilo y piperazina-l-carboxilato de [ (terc-butoxi) carbonil] amino de acuerdo con el Método General 12. (0.86g, 57%), XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.52 - 8.67 (1H, ra), 8.31 - 8.49 (1H, m) , 7.76 -7.96 (2H, m) , 3.45 - 3.78 (8H, m) , 3.40 (3H, s) , 1.48 (9H, s) , 1.42 (9H, s) .
El piperazina-l-carboxilato de (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido (34) es preparado a partir del piperazina-l-carboxilato del N- [ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido de acuerdo con el Método General 13. El compuesto del título es colectado como una sal de TFA (0.69g, 94%). XH RMN (500 MHz , DMSO-d6) 5 ppm 10.53 (1H, s amp.), 8.67 - 8.89 (2H, m) , 8.29 (1H, dd, 7.9, 1.3Hz), 8.23 (1H, dd, 7.8, 1.2Hz), 8.09 (1H, td, 7.7, 1.3Hz), 7.98 -8.06 (1H, m) , 3,48 (3H, s) , 3.36 - 3.47 (4H, m) , 2.99 - 3.10 (4H, m) .
Preparación del carbamato de (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido N- (2-metoxietil) -N-metilo (35) El carbamato de [ ( terc-butoxi) carbonil] amino N- (2-metoxietilo) es preparado a partir de N-hidroxicarbamato de tere-butilo y (2-metoxietil) (metil) amina de acuerdo con el Método General 8. (0.58g, 32%), H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.79 (1H, s) , 3.46 - 3.64 (4H, m) , 3.36 (3H, d, 4.4Hz), 3.06 (3H, d, 10.6Hz), 1.50 (9H, s) .
El carbamato del N- [ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido N- (2-metoxietilo) es preparado a partir del cloruro de 2-metilsulfonilbencenosulfonilo y carbamato de [(terc-butoxi) carbonil] amino N- (2 -metoxietilo) de acuerdo con el Método General 12. (0.58g, 53%), XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.63 - 8.73 (1H, m) , 8.29 - 8.42 (1H, m) , 7.86 (2H, dd, 5.8, 3.2Hz), 3.50 - 3.75 (4H, m) , 3.43 (3H, d, 4.4Hz), 3.38 (3H, d, 4.6Hz), 3.14 (3H, d, 14.0Hz), 1.42 (9H, s) .
El carbamato de (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido N- (2-metoxietil) -N-metilo (35) es preparado a partir del carbamato de N-[ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido N- (2-metoxietilo) de acuerdo con el Método General 13. (0.40g, 89%), ? RMN (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 9.95 - 10.05 (1H, m) , 8.37 (1H, dd, 7.7, 1.3Hz), 8.23 - 8.30 (1H, m) , 7.90 (1. H, td, 7.7, 1.3Hz), 7.78 - 7.86 (1H, m) , 3.39 - 3.45 (4H, m) , 3.21 - 3.35 (6H, m) , 2.77 - 2.91 (3H, m) .
Preparación del ( 2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido 4-(piridin-4-il) piperazina-l-carboxilato (36) El [ (terc-butoxi) carbonil] amino 4 -piridin-4 - il-piperazina-l-carboxilato es preparado a partir del N-hidroxicarbamato de tere-butilo y 1- (piridin-4 -il) piperazina de acuerdo con el Método General 10. (1.06g, 43%), 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.31 (2H, d, 6.6Hz), 7.85 (1H, s amp.), 6.71 (2H, d, 6.6Hz), 3.66 - 3.84 (4H, m) , 3.34 -3.49 (4H, m) , 1.51 (9H, s) .
El N- [ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 4- (piridin-4 - il) piperazina-l-carboxilato es preparado a partir de cloruro de 2-metilsulfonilbenceno-sulfonilo y [ (terc-butoxi) carbonil] amino 4- (piridin-4-il) iperazina-l-carboxilato de acuerdo con el Método General 12 y se lleva a la siguiente etapa.
El (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 4-(piridin-4-il)piperazina-l-carboxilato (36) es preparado a partir del N- [ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonil- benceno) sulfonamido 4- (piridin-4-il) piperazina-l-carboxilato de acuerdo con el Método General 13 y se colecta como una sal de TFA. (0.27g, 16% durante dos etapas), XH RMN (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 13.62 (1H, s amp . ) , 10.52 (1H, s am . ) , 8.26 -8.34 (3H, m) , 8.20 - 8.26 (1H, m) , 8.07 (1H, td, 7.6, 1.4Hz), 7.98 - 8.05 (1H, m) , 7.14 (2H, d, 7.6Hz), 3.67 (4H, s amp.), 3.47 (3H, s), 3.42 (4H, s amp.).
Preparación de (2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido 4-(morfolin-4-il) piperidin-l-carboxilato (37) El [ (terc-butoxi) carbonil] amino 4- (morfolin-4-il) piperidina- 1-carboxilato es preparado a partir del N-hidroxicarbamato del tere-butilo y 4 - (piperidin-4-il)morfolina de acuerdo con el Método General 8. (0.29g, 12%), ½ RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.77 (1H, s) , 4.13 - 4.34 (2H, m) , 3.66 - 3.90 (4H, m) , 2.81 - 3.04 (2H, m) , 2.49 - 2.70 (3H, m) , 2.28 - 2.49 (1H, m) , 1.80 - 1.99 (2H, m) , 1.56 - 1.61 (3H, m) , 1.48 - 1.54 (9H, m) .
El N- [ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 4- (morfolin-4-il) piperidina- 1-carboxilato es preparado a partir del cloruro de 2-metilsulfonilbencenosulfonilo y [(terc-butoxi) carbonil] amino 4- (morfolin-4-il) piperidina- 1-carboxilato de acuerdo con el Método General 12 (0.48g) y se lleva a la siguiente etapa sin purificación adicional.
El (2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido 4- (morfolin-4-il) piperidina-l-carboxilato (37) es preparado a partir del N- [ ( terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonatnido 4- (morfolin-4 -il) piperidina-l-carboxilato de acuerdo con el Método General 13 y se aisla como una sal de TFA. (0.25g, 50% durante dos etapas) , XH RMN (500 MHz , DMS0-d6) d ppm 10.45 (1H, s amp . ) , 9.70 (1H, s amp.), 8.29 (1H, dd, 7.7, 1.3Hz), 8.22 (1H, dd, 7.7, 1.3Hz) , 8.09 (1H, td, 7.7, 1.3Hz) , 8.00 - 8.06 (1H, m) , 3.53 - 4.23 (6H, m) , 3.48 (3H, s) , 3.09 (2H, s amp.), 2.69 -2.92 (2H, m) , 2.01 (2H, d, 12.0Hz) , 1.38 (2H, s amp.) .
Preparación de carbamato de (2-metanosulfonilbenceno) sulfonatnido N,N-dietilo (38) El carbamato de [ (terc-butoxi) carbonil] amino N,N-dietilo es preparado a partir del N-hidroxicarbamato de terc-butilo y cloruro de dietil carbamoilo de acuerdo con el Método General 9. (0.67g, 39%) , H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.84 (1H, S amp.), 3.33 (4H, c, 7.1Hz) , 1.48 (9H, s) , 1.11 - 1.28 (6H, m) .
El carbamato de N- [ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonatnido ?,?-dietilo es preparado a partir del carbamato de [ (terc-butoxi) carbonil] amino N,N-dietilo y cloruro de 2-metilsulfonilbencenosulfonilo de acuerdo con el Método General 12. (0.47g, 36%) , H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.55 - 8.70 (1H, m) , 8.29 - 8.36 (1H, m) , 7.77 - 7.87-(2H, m) , 3.18 - 3.52 (7H, m) , 1.35 (9H, s) , 1.22 (3H, t, 7. 1Hz) , 1.16 (3H, t, 7.0Hz) .
El carbamato de (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido ?,?-dietilo (38) es preparado a partir del carbamatode N- [ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido N,N-dietilo de acuerdo con el Método General 13. (0.2g, 55%) , XH RMN (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 10.08 (1H, s) , 8.37 (1H, dd, 7.9, 1.3Hz), 8.25 (l.H, dd, 7.7, 1.3Hz), 7.89 (1H, td, 7.6, 1.3Hz) , 7.77 - 7.83 (1H, m) , 3.43 (3H, s) , 3.01 - 3.24 (4H, m) , 0.79 - 1.15 (6H, m) .
Preparación de ( 2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido (piperidin-l-il) piperidin-l-carboxilato (39) El [ (tere -butoxi) carbonil] amino 4- (piperidin-l-il) piperidina- 1-carboxilato es preparado a partir del N-hidroxicarbamato de tere-butilo y 4- (piperidin-l-il) piperidina de acuerdo con el Método General 10 y se lleva a la siguiente etapa sin purificación adicional (0.5g) .
El N- [ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 4- (piperidin- 1 -il) piperidin-l-carboxilato es preparado a partir del cloruro de 2-metilsulfonilbenceno- sulfonilo y el [(terc-butoxi) carbonil] amino- 4 - (piperidin-l-il) piperidina- 1-carboxilato de acuerdo con el Método General 12 y se lleva a la siguiente etapa sin purificación adicional (0.63g) .
El (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 4- (piperidin-l-il) iperidina-l-carboxilato (39) es preparado a partir del N- [ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 4- (piperidin-l-il) piperidina-l-carboxilato de acuerdo con el Método General 13 y es purificado utilizando NaHC03 acuoso (0.21 g, 3% durante tres etapas), XH NMR (500 MHz , OXIDO DE DEUTERIO) d ppm 8.18 (1H, dd, 7.8, 1.2Hz), 8.12 (1H, dd, 7.8, 1.2Hz), 7.79 (1H, td, 7.7, 1.3Hz), 7.68 - 7.75 (1H, m) , 3.88 - 4.05 (2H, m) , 3.39 - 3.45 (3H, m) , 2.80 - 3.38 (5H, m) , 2.63 -2.80 (2H, m) , 1.21 - 2.01, (10H, ra).
Preparación de (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido N-metoxi-N-metilcarbamato (40) El [ (terc-butoxi) carbonil] amino N-metoxi-N-metilcarbamato es preparado a partir del N-hidroxicarbamato de tere-butilo y cloruro de N-metoxi-N-metilcarbamoilo de acuerdo con el Método General 9. (2.48g, 100%), XH RMN (500 MHZ, CLOROFORMO-d) d ppm 7.83 (1H, s), 3.76 (3H, s) , 3.23 (3H, S) , 1.48 (9H, s) .
El N- [ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido N-metoxi-N-metilcarbamato es preparado a partir del [ (terc-butoxi) carbonil] amino N-metoxi-N-metilcarbamato y cloruro de 2-metilsulfonilbencenosulfonilo de acuerdo con el Método General 12. H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.55 - 8.63 (1H, m) , 8.34 - 8.42 (1H, m) , 7.81 - 7.88 (2H, m) , 3.80 (3H, S) , 3.42 (3H, s) , 3.30 (3H, s), 1.42 (9H, s) .
El (2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido N-metoxi-N-metilcarbamato (40) es preparado a partir del N- [ (terc-butoxi) carbonil] ( 2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido N-metoxi-N-metilcarbamato de acuerdo con el Método General 13. (0.85g, 50% del [ (terc-butoxi) carbonil] amino N-metoxi-N-metilcarbamato) , XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 9.83 (1H, s amp.), 8.38 (1H, dd, 7.7, 1.1 Hz) , 8.31 (1H, dd, 7.7, 1.1 Hz) , 7.89 - 7.95 (1H, m) , 7.82 - 7.89 (1H, m) , 3.56 (3H, s) , 3.44 (3H, s) , 3.07 (3H, s) .
Preparación del (2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido pirrolidina-l-carboxilato (41) El [ (terc-butoxi) carbonil] amino pirrolidin- 1 -carboxilato es preparado a partir del N-hidroxicarbamato terc-butilo y cloruro de pirrolidina-l-carbonilo de acuerdo con el Método General 9. (0.59g, 23%), U RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.79 (1H, s), 3.25 - 3.58 (4H, m) , 1.80 -2.10 (4H, m) , 1.50 (9H, s) .
El N- [ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido-pirrolidina-l-carboxilato es preparado a partir del [ (terc-butoxi) carbonil] amino pirrolidina-l-carboxilato y cloruro de 2-metilsulfonilbencenosulfonilo de acuerdo con el Método General 12 y es utilizado directamente para la síntesis del compuesto del título.
El (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido pirrolidina-l-carboxilato es preparado a partir de N-[(terc-butoxi) carbonil] (2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido-pirrolidina-l-carboxilato de acuerdo con el Método General 13. (0.43g, 49% durante dos etapas), ?? RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 9.84 (1H, s) , 8.37 (1H, dd, 7.9, 1.3Hz), 8.28 (1H, dd, 7.7, 1.3Hz), 7.90 (1H, td, 7.7, 1.3Hz), 7.80 -7.86 (1H, m) , 3.43 (3H, s) , 3.18 - 3.29 (4H, m) , 1.75 - 1.88 (4H, m) .
Preparación del ácido 2- [ (carboximetil) ( { [ ( 2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamidooxi] carbonil} ) amino] acético (42) El 2- { [2- (terc-butoxi) -2-oxoetil] [ ( { [ (terc-butoxi) carbonil-amino}oxi) carbonil] amino} acetato de terc-butilo es preparado a partir del N-hidroxicarbamato de tere-butilo y 2- { [2- (terc-butoxi) -2-oxoetil] amino}acetato de tere-butilo de acuerdo con el Método General 11. A una solución del N-hidroxicarbamato de tere-butilo (1.22g, 9.17 mmol) in DCM (30ml) se agrega carbonildiimidazol (1.65g, 10.19 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora cuando el 2- { [2- (terc-butoxi) -2-oxoetil] amino}acetato de tere-butilo (2.50g, 10. 19 mmol) es agregado. La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y se lava con agua (2x20 mi) antes de ser secado sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El compuesto del 1 2 título se purifica directamente por cromatografía en columna de sílice eluyendo con heptano : acetato de etilo produciendo el compuesto del título como un sólido blanco. (2.46g, 60%) , H RMN (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 7.72 (1 H, s) , 4.08 (2 H, s) , 4.04 (2 H, s) , 1.41 - 1.51 (27 H, m) .
El 2- { [2- (terc-butoxi) -2-oxoetil] [({N-[ (terc-butoxi) carbonil] 2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido}oxi) carbonil] amino}acetato de tere-butilo es preparado a partir del 2- { [2- (terc-butoxi) -2-oxoetil] [({ [ (terc-butoxi) carbonil-amino }oxi) carbonil] amino} -acetato de tere-butilo y cloruro de 2-metilsulfonilbencenosulfonilo de acuerdo con el Método General 12. (0.74g, 13%) , XH RMN (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 8.48 - 8.55 (1H, m) , 8.27 - 8.31 (1H, m) , 7.71 - 7.80 (2 H, m) , 3.90 - 4.13 (4 H, m) , 3.33 (3 H, s) , 1.42 (9 H, s) , 1.40 (9 H, s) , 1.34 (9 H, s) .
El ácido 2- [ (carboximetil) ({ [ (2 -metanosulfonil benceno) sulfonamidooxi] -carbonil} ) amino] acético (42) es preparado a partir del 2- { [2- (terc-butoxi) -2-oxoetil] [({N- [ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido} -oxi) -carbonil] amino}acetato de tere-butilo de acuerdo con el Método General 13. (0.27g, 54%) , XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.76 (2H, s amp . ) , 10.55 (1H, s) , 8.25 (1H, dd, 7.7, 1.3Hz) , 8.10 - 8.15 (1H, m) , 8.04 (1H, d, 1.3Hz), 7.96 (1H, d, 1.3Hz) , 3.86 (4H, d, 2.7Hz), 3.45 (3H, s) .
Preparación de (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 4-carbamoilpiperidina-l-carboxilato (43 ) El N- [ (terc-butoxi) carbonil] amino 4-carbamoilpiperidina-l-carboxilato es preparado a partir del N-hidroxicarbamato de tere-butilo y piperidina-4 -carboxamida de acuerdo con el Método General 8 y se lleva a la siguiente etapa sin purificación adicional (0.67g) .
El N- [ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 4-carbamoil piperidina-1-carboxilato es preparado a partir del [(terc-butoxi) carbonil] amino 4 -carbamoilpiperidina-l-carboxilato y cloruro de 2-metilsulfonilbencenosulfonilo de acuerdo con el Método General 12 y se lleva a la siguiente etapa sin purificación adicional (0.66g).
El (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 4-carbamoilpiperidina-l-carboxilato (43) es preparado a partir del N- [ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) -sulfonamido 4-carbamoilpiperidina-l-carboxilato de acuerdo con el Método General 13. (0.35g, 12% durante tres etapas), XH RMN (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 10.38 (1H, s) , 8.26 (1H, dd, 7.8, 1.2Hz), 8.19 (1H, dd, 7.7, 1.1Hz), 8.06 (1H, t, 7.6Hz), 8.01 (1H, t, 7.6Hz), 7.28 (1H, s amp . ) , 6.83 (1H, s am . ) , 3.59 - 3.74 (2H, m) , 3.46 (3H, s), 2.77 - 2.91 (1H, m) , 2.66 - 2.77 (1H, m) , 2.23 (1H, tt, 11.3, 3.7Hz), 1.54 - 1.71 (2H, m) , 1.26 - 1.44 (1H, m) , 1.09 - 1.26 (1H, m) .
Preparación de (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido N-metil-N- (piridin-3-ilmetil) carbamato (44) El N- { [metil (piridin-3-ilmetil) carbamoil] oxi} carbamato de terc-butilo es preparado a partir del N-hidroxicarbamato de terc-butilo y metil (piridin-3 -ilmetil) amina de acuerdo con el Método General 8 y se lleva a la siguiente etapa sin purificación adicional (0.52g).
El N- [ (2-metanosulfonilbenceno) sulfonil] -N- { [metil (piridin-3-ilmetil) carbamoil] oxi } carbamato de tercbutilo es preparado a partir del N- { [metil (piridin-3 -ilmetil) carbamoilloxi} carbamato de terc-butilo y cloruro de 2-metilsulfonilbencenosulfonilo de acuerdo con el Método General 12. (0.26g, 7% durante dos etapas), XH RMN (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 8.54 - 8.82 (3 H, m) , 8.28 - 8.46 (1H, m) , 7.94 - 8.19 (1H, m) , 7.80 - 7.94 (2 H, m) , 7.54 (1H, s amp.), 4.53 - 4.84 (2 H, m) , 3.42 (3 H, s), 2.93 - 3.18 (3 H, m) , 1.44 (9 H, s) .
El (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido N-metil-N- (piridin-3-ilmetil) carbamato (44) es preparado a partir del N- [ (2-metanosulfonilbenceno) -sulfonill-N- { [metil (piridin-3-ilmetil) carbamoil] oxi) carbamato de terc-butilo de acuerdo con el Método General 13. El compuesto es purificado utilizado el NaHC03 acuoso. (0.13g, 64%), XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 10.04 (1H, s amp.), 8.48 - 8.70 (1H, m) , 8.10 - 8.47 (2H, m) , 7.11 - 8.08 (5H, m) , 4.21 - 4.41 (2H, m) , 3.34 - 3.49 (3H, m) , 2.70 - 2.92 (3H, m) .
Preparación del ácido 2- ({[ (2-metanosulfonilbenceno) -sulfonamidooxi] carbonil} (metil) amino) acético (45) El 2- { [ ( { [ (terc-butoxi) carbonil] amino}oxi) carbonil] -(metil) -amino} acetato de tere-butilo es preparado a partir del N-hidroxicarbamato de tere-butilo y 2- (metilamino) acetato de tere -butilo de acuerdo con el Método General 11. (1.31 g, 39%), ?? RMN (250 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 1.48 (dd, 4.11, 1.37 Hz, 18 H) 3.05 (d, 9.90 Hz , 3 H) 3.96 (d, 10.20 Hz, 2 H) 7.62 - 7.87 (m, 1 H) .
El 2- { [ ( {N- [ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) -sulfonamidojoxi) carbonil] (metil) -aminojacetato de tere-butilo es preparado a partir del 2-{ [ ( { [ (terc-butoxi) carbonil] aminojoxi) carbonil] - (metil) amino} -acetato de tere-butilo y cloruro de 2-metilsulfonilbenceno sulfonilo de acuerdo con el Método General 12 y se lleva a la siguiente etapa sin purificación adicional (1.2g).
El ácido 2-({[(2-metanosulfonilbenceno) sulfonamidooxi] carbonil} (metil) amino) acético (45) es preparado a partir del 2- {[( {N- [ (terc-butoxi) carbonil] ( 2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido}oxi) -carbonil] (metil) amino}acetato de tere-butilo de acuerdo con el Método General 13. (0.59g, 37% durante dos etapas), XH RMN (500 MHz , MeOD) d ppm 8.34 (2H, d, 7.6Hz), 7.98 (2H, d, 7.6Hz), 3.86 (2H, s) , 3.42 (3H, s) , 2.85 (3H, s).
Preparación del (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido N-metil-N- (l-metilpiperidin-4-il) carbamato (46) El N- { [metil (piridin-3-ilmetil) carbamoil] oxi} carbamato de tere-butilo es preparado a partir del N-hidroxicarbamato de tere-butilo y clorhidrato de N,l-dimetilpiperidin-4 -amina de acuerdo con el Método General 11. La trietilamina (1 equiv.) es agregada previo a la adición de la amina. (2.74g, 61 %) , XH RMN (250 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 7.86 (1H, s amp.), 3.97 (1H, s am . ) , 2.83 - 2.99 (5H, m) , 2.28 (3H, s), 2.05 (2H, td, 11.6, 3.0Hz), 1.61 - 1.93 (4H, m) , 1.42 - 1.54 (9H, m) .
El N- [ ( 2 -metanosulfonilbenceno) sulfonil] -N- { [metil (piridin-3-ilmetil) carbamoil] oxi } carbamato de tere-butilo es preparado a partir del N- { [metil (piridin-3-ilmetil) carbamoil] oxi} carbamato de tere-butilo y cloruro de 2-metilsulfonilbencenosulfonilo de acuerdo con el Método General 12 y se lleva a la siguiente etapa sin purificación adicional (1.2g) .
El (2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido N-metil-N- (l-metilpiperidin-4-il) carbamato (46) es preparado a partir del N- [ (2-metanosulfonilbenceno) sulfonil] -N- { [metil (piridin- 3 -ilmetil) carbamoil] oxi} carbamato de tere-butilo de acuerdo con el Método General 13. El compuesto es purificado utilizando el NaHC03. (0.31g, 15% durante dos etapas), H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.37 (1H, d, 7.3Hz), 8.25 (1H, d, 7.6Hz), 7.84 - 7.93 (1H, m) , 7.81 (1H, dd, 7.6, 1.0Hz), 3.61 - 3.82 (1H, m) , 3.43 (3H, s), 2.87 (2H, s am . ) , 2.68 (3H, s) , 2.27 (3H, s) , 1.97 (2H, d, 11.3Hz), 1.35 - 1.77 (4H, m) .
Preparación del ácido 2- [ (carboximetil) ( { [ (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamidooxi] carbonil} ) amino] acético (47) El 2- { [2- (terc-butoxi) -2-oxoetil] [({[(terc-butoxi) carbonil] amino} -oxi) carbonil] amino} acetato de tercbutilo es preparado a partir del N-hidroxicarbamato de terc-butilo y 2 , 21 - iminodiacetato de di-terc-butilo de acuerdo con el Método General 11. (2.46g, 59.7%), ¾ RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.72 (1H, s) , 4.08 (2H, s) , 4.04 (2H, s) , 1.41 - 1.51 (27H, m) .
El 2- { [2- (terc-butoxi) -2-oxoetil] [( {N- [ (terc-butoxi) carbonil] ( 2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido] oxi) -carbonil] amino} acetato de tere-butilo es preparado a partir del 2- { [2- (terc-butoxi) -2-oxoetil] [ ( { [ (terc-butoxi) carbonil] amino} -oxi) carbonil] amino} acetato de terc-butilo y cloruro de 2-metilsulfonilbencenosulfonilo de acuerdo con el Método General 12. (0.74g, 13.6%), ? RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.48 - 8.55 (1H, m) , 8.27 - 8.31 (1H, m) , 7.71 - 7.80 (2H, m) , 3.90 - 4.13 (4H, m) , 3.33 (3H, s) , 1.42 (9H, s) , 1.40 (9H, s) , 1.34 (9H, s) .
El ácido 2- [ (carboximetil) ({[ (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamidooxi] -carbonil} ) amino] acético (47) es preparado a partir del 2- { [2- (terc-butoxi) -2-oxoetil] [( {N- [ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonil-benceno) sulfonamido] oxi) carbonil] amino} acetato de tere-butilo de acuerdo con el Método General 13. (0.27g, 54%), XH RMN (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 12.76 (2H, s arap.) , 10.55 (1H, s) , 8.25 (1H, dd, 7.7, 1.3Hz), 8.10 - 8.15 (1H, m) , 8.04 (1H, d, 1.3Hz), 7.96 (1H, d, 1.3Hz), 3.86 (4H, d, 2.7Hz), 3.45 (3H, s) .
Preparación del (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2-oxoimidazolidina-l-carboxilato (48) El [ (terc-butoxi) carbonil] amino 2 -oxoimidazolidina-1-carboxilato es preparado a partir del cloruro de 2-oxoimidazolidina-l-carbonilo e hidroxicarbamato de terc-butilo de acuerdo con el Método General 9. (0.76g, 23.0%), XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.85 - 8.01 (1H, m) , 5.77 -5.95 (1H, m) , 4.04 (2H, d, 8.4Hz), 3.54 (2H, t, 8.2Hz), 1.45 - 1.54 (9H, S) .
El N- [ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2-oxoimidazolidina-l-carboxilato es preparado a partir del [(terc-butoxi) carbonil] amino 2-oxoimidazolidina-l-carboxilato y cloruro de 2-metilsulfonil bencenosulfonilo de acuerdo con el Método General 12 y se utiliza sin refinar para la síntesis del ( 2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2 -oxoimidazolidina-1-carboxilato (0.5g, 34.8%).
El (2 -raetanosulfonilbenceno) sulfonamido 2-oxoimidazolidina- 1-carboxilato (48) es preparado a partir del N- [ (terc-butoxi) carbonil] (2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2 -oxoimidazolidina- 1-carboxilato de acuerdo con el Método General 13. (0.13g, 33%), XH RMN (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 10.60 - 10.77 (1H, m) , 8.19 - 8.32 (2H, m) , 7.93 - 8.07 (2H, m) , 7.49 - 7.64 (1H, m) , 3.61 - 3.70 (2H, m) , 3.47 (3H, s) , 3.22 - 3.30 (2H, m) .
Preparación del (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 3-oxopiperazina- 1-carboxilato (49) El [ (terc-butoxi) carbonil] amino 3-oxopiperazina-l-carboxilato es preparado a partir del hidroxicarbamato de tere-butilo y piperazin-2-ona de acuerdo con el Método General 11. (0.3g, 12%), H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.59 (1H, s amp.)( 8.16 (1H, s amp.), 3.82 - 3.98 (2H, m) , 3.47 -3.64 (2H, m) , 3.16 - 3.26 (2H, m) , 1.40 (9H, s) .
El . N- [ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 3-oxopiperazina-l-carboxilato es preparado a partir del [(terc-butoxi) carbonil] amino 3-oxopiperazina-l-carboxilato y cloruro de 2-metilsulfonil bencenosulfonilo de acuerdo con General Metbod 12. (0.29g, 52.1 %) , XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.47 - 8.69 (1H, m) , 8.39 (1H, dd, 7.3, 1.8Hz), 7.76 -7.97 (2H, m) , 6.14 (1H, s amp.), 4.18 - 4.62 (2H, m) , 3.43 -4.05 (4H, m) , 3.39 (3H, s) , 1.43 (9H, s) .
El (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 3-oxopiperazina-l-carboxilato (49) es preparado a partir del N-[ (terc-butoxi) carbonil] (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 3 -oxopiperazina-l-carboxilato de acuerdo con el Método General 13. (0.22g, 95.8%), ?? RMN (500 MHz, D SO-d6) d ppm 10.51 (1H, s) , 8.29 (1H, dd, 7.8, 1.2Hz), 8.22 (1H, d, 7.7Hz), 8.14 (1H, s amp . ) , 8.08 (1H, td, 7.6, 1.1 Hz) , 7.99 -8.05 (1H, m) , 3.68 - 3.79 (2H, m) , 3.47 (3H, s) , 3.33 - 3.42 (2H, m) , 3.00 - 3.20 (2H, m) .
Ejemplo 6: Producción de HNO por medio de cuantificación de N20 El óxido nitroso es producido por medio de dimerización y deshidratación del NHO, y es el marcador más común para la producción de HNO (Fukuto, J. . et al., Chem. Res. Toxicol. 2005, 18, 790-801). El HNO, sin embargo, también puede ser apagado parcialmente por oxígeno para dar un producto que no produce N20 (véase Mincione, F. et al . , J". Enzyme Inhibition 1998, 13, 267-284; y Scozzafava, A. et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 3677-3687). Utilizando la sal de Angelí (AS) como un valor de referencia, las cantidades relativas de N02 liberadas de los compuestos son examinadas por medio del análisis del espacio superior de la cromatografía del gas (GC) .
La capacidad de los compuestos para donar HNO es 1 1 evaluada. Los resultados son provistos en la Tabla 3 . Los resultados de O2 son reportados con relación a la sal de Angelí. Todas las descomposiciones son llevadas a cabo a 3 7 ° C bajo argón.
Tabla 3 4 Compuesto incubado en amortiguador de PBS, pH 7.4 5 Compuesto incubado en amortiguador de PBS, pH 7.4 con 2-4 mg de esterasa agregada. El tiempo en el cual cada medición de N20 se hizo está dado entre paréntesis.
Ejemplo 6A: Producción de HNO por medio de Cuantificación de N20 Los compuestos son probados en el ensayo descrito en el Ejemplo 6 , con la siguiente modificación. Los compuestos de prueba son evaluados con y también sin la adición de la esterasa del hígado del cerdo (PLE) a 37 °C durante 90 minutos en un amortiguador de PBS a pH 7.4. Ciertos compuestos descritos aquí son probados y muestran niveles detectables de HNO. Ciertos compuestos descritos aquí exhiben una producción de HNO mejorada en la presencia de PLE. La estabilidad del compuesto también es determinada por la evaluación de la vida media de los compuestos en PBS a 37 °C a pH 7.4 con y sin la adición de PLE de acuerdo con los métodos conocidos en el arte, por ejemplo, en la publicación del PCT No. PCT/US2007/0067 10.
Ejemplo 7: Modelo in vitro para determinar la capacidad de los compuestos o composiciones farmacéuticas para tratar, prevenir y/o retardar el inicio y/o desarrollo de una enfermedad o condición Enfermedades o Condiciones Cardiovasculares Los modelos in vitro de la enfermedad cardiovascular también pueden ser utilizados para determinar la capacidad de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas aquí para tratar, prevenir y/o retardar el inicio y/o el desarrollo de una enfermedad o condición cardiovascular en un individuo. Un modelo in vitro ejemplar de la enfermedad del corazón se describe posteriormente .
Los modelos in vitro podrían ser utilizados para evaluar las propiedades de vasorrelajación de los compuestos y composiciones farmacéuticas. La tensión isométrica en el segmento del anillo aórtico torácico de la rata, aislado, puede ser medida como se describió previamente por Creawford, J. H. et al., Blood 2006, 107, 566-575. Durante el sacrificio, los segmentos del anillo aórtico son escindidos y limpiados de grasas y del tejido adherente. Los vasos son cortados entonces en segmentos de anillos individuales (2-3 mm de anchura) y suspendidos desde un transductor con desplazamiento de la fuerza en un baño para el tejido. Los segmentos del anillo son bañados a 37 °C en una solución de Krebs-Henseleit (K-H) , amortiguada con bicarbonato de la siguiente composición (mM) : NaCl 118; KC1 4.6; NaHC03 27.2; KH2P04 1.2; MgS04 1.2; CaC12 1.75; Na2EDTA 0.03; y glucosa 11.1 y se perfusionó continuamente con 21 % de 02/5 % de C02/74 % de N2. Una carga pasiva de 2 g es aplicada a todos los segmentos del anillo y se mantuvieron a este nivel de principio a fin de los experimentos. Al inicio de cada experimento, los segmentos del anillo tratados con indometacina son despolarizados con KC1 (70 mM) para determinar la capacidad contráctil máxima del vaso. Los anillos son lavados entonces extensamente y se deja que se equilibren. Para los experimentos subsiguiente, los vasos con contraídos de manera submáxima (50 % de la respuesta al KCl) con fenilefrina (PE, 3 x 10"8 - 10"7 M) , y L-NMMA, 0.1 mM, también es agregado para inhibir los eNOS y la producción de NO endógena. Después que el desarrollo de la tensión alcanza la meseta, los compuestos o las composiciones farmacéuticas son agregados acumulativamente al baño del recipiente y se verifican los efectos sobre la tensión.
Los modelos in vitro pueden ser utilizados para determinar los efectos de los compuestos y las composiciones farmacéuticas en los cambios en la fuerza desarrollada y el calcio intracelular en los músculos del corazón. La fuerza desarrollada y el calcio intracelular pueden ser medidos en las trabéculas de la rata de animales normales o enfermos (es decir ratas con insuficiencia cardiaca congestiva o hipertrofia) como se describió previamente (Gao W.D. et al., Circ. Res. 1995, 76:1036-1048). Las ratas (Sprague-Dawley, 250-300 g) son utilizadas en estos experimentos. Las ratas son anestesiadas con pentobarbital (100 mg/kg) por medio de inyección intra-abdominal , el corazón fue expuesto por esternotomía intermedia, se retiró rápidamente y se colocó en un plato de disección. La aorta es canulizada y el corazón se perfusionó de manera retrógrada (~15 mM/min) con una solución de disección de Krebs-Henseleit (H-K) equilibrada con 95 % de 02 y 5 % de C02. La solución de K-H de disección está compuesta de (mM) : NaCl 120, NaHC03 20, KC1 5, MgC12 1.2, glucosa 10, CaCl2 0.5, y 2 , 3-butanodiona monoximina (BDM) 20, pH 7.35-7.45 a temperatura ambiente (21-22 °C) . Las trabéculas del ventrículo derecho del corazón son diseccionadas y montadas entre un transductor de la fuerza y una barra del motor y superfusionadas con la solución normal de K-H (KC1, 5 mM) a una velocidad de -10 ml/min y se estimula a 0.5 Hz. Las dimensiones de los músculos se miden con un retículo de calibración en el ocular del microscopio de disección (x40, resolución -10 µp?) .
La fuerza es medida utilizando un sistema transductor de la fuerza y se expresa en milinewtons por milímetro cuadrado del área de sección transversal. La longitud del sarcómero es medida por difracción de rayo láser. La longitud del sarcómero en reposo es fijada en 2.20-2.30 µt? de principio a fin de los experimentos.
El calcio intracelular es medido utilizando la forma del ácido libre de fura-2 como se describe en los estudios previos (Gao et al., 1994; Backx et al, 1995; Gao et al., 1998). La sal de potasio de fura-2 es microinyectada iontoforáticamente en una célula y se deja que se disperse de principio a fin del músculo completo (por medio de uniones huecas). La punta del electrodo (-0.2 µ?? de diámetro) se llena con la sal de fura-2 (1 mM) y el resto del electrodo es llenado con KCl 150 mM. Después de un implemento exitoso en una célula superficial en el músculo no estimulado, una corriente de hiperpolarización de 5-10 nA se hace pasar continuamente durante -15 min. La epifluorescencia de fura-2 es medida por la excitación a 380 y 340 nm. La luz fluorescente es colectada a 510 nm por un tubo fotomultiplicador . La salida del fotomultiplicador es colectada y digitalizada . La rianodina (1.0 µ?) es utilizada para hacer posible una activación en estado permanente. Después de 15 minutos de exposición a la rianodina, se inducen diferentes niveles de tetanizaciones brevemente (-4-8 segundos) por la estimulación de los músculos a 10 Hz a calcio extracelular variable (0.5-20 mM) . Todos los experimentos son efectuados a temperatura ambiente (20-22 °C) .
Enfermedades o condiciones que implican isquemia/reperfusión Los modelos in vitro también pueden ser utilizados para determinar la capacidad de cualquiera de los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas aquí para tratar, prevenir y/o retardar el inicio y/o el desarrollo de una enfermedad o condición que implica la isquemia/lesión de reperfusión en un individuo.
Cáncer Las actividades antitumorales de los compuestos descritos aquí pueden ser evaluadas utilizando los ensayos de proliferación in vitro de las células tumorales utilizando los métodos bien conocidos, tales como los descritos en Norris A. J. et al. Intl. J. Cáncer 2008, 122:1905-1910.
Las células de una línea celular apropiada, por ejemplo la línea celular del cáncer de mama humano MCF-7, son sembradas en placas de microtitulacion del cultivo del tejido de 96 cavidades a ~4000 células por cavidad durante una incubación toda la noche. Las disoluciones de 10 veces en serie de los compuestos de prueba son agregadas, y las células son incubadas durante 72 h. La viabilidad de las células es determinada utilizando el Ensayo de Viabilidad de las Células Luminiscentes de CellTiter-Glo™ (Promega; Madison, WI) . La IC50 es medida como la concentración del fármaco requerida para la inhibición del crecimiento celular en el 50 %.
Ejemplo 8: Modelos in vivo y/o ex vivo para determinar la capacidad de los compuestos y las composiciones farmacéuticas para tratar, prevenir y/o retardar el inicio y/o el desarrollo de una enfermedad o condición Enfermedades o Condiciones Cardiovasculares Los modelos in vivo de la enfermedad cardiovascular también pueden ser utilizados para determinar la capacidad de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas aquí para tratar, prevenir y/o retardar el inicio y/o el desarrollo de una enfermedad o condición cardiovascular en un individuo. Un modelo in vi tro ejemplar de la enfermedad del corazón se describe posteriormente.
Los efectos cardiovasculares in vivo obtenidos con un compuesto o composición farmacéutica pueden ser evaluados en un perro de control (normal) . El estudio es llevado a cabo en perros mestizos (macho) adultos (25 kg) instrumentados crónicamente para análisis hemodinámico consciente y el muestreo de la sangre, como se describió previamente (Katori, T. et al., Circ. Res. 2005, 96, 234-243). Los transductores de micromanómetros en el ventrículo izquierdo proporcionan la presión, mientras que los catéteres aórticos atrial y descendente derechos proporcionan las presiones del fluido y los conductos para el muestreo. Los sonomicrómetros endocardiales (anterior-posterior, septal- lateral ) miden las dimensiones del eje corto, un oclusor neumático alrededor de la vena cava inferior facilitó las manipulaciones de la pre-carga para el análisis relacionado con la presión. Los cables para la estimulación epicardiaca son colocados sobre el atrio derecho, y otro par es colocado sobre la pared libre del ventrículo derecho enlazada a un marcapasos para inducir una insuficiencia cardiaca-estimulación rápida. Después de 10 días de recuperación, los animales son evaluados en el ritmo sinusoidal en la línea base y con la estimulación atrial (120-160 bpm) . Las mediciones incluyen los registros hemodinámicos conscientes para las características mecánicas cardiacas .
Los compuestos descritos aquí son administrados a un perro de control sano a la dosis de 1-5 µg/kg/min y los datos cardiovasculares resultantes son obtenidos.
Demostración de que un compuesto descrito aquí mejora las características hemodinámicas cardiacas en los corazones con insuficiencia congestiva: Después del complemento de los protocolos bajo las condiciones de la línea base, la insuficiencia cardiaca congestiva es inducida por un marcapasos (210 bpm x 3 semanas, 240 bpm x 1 semana) , como se describió previamente (Katori, T. et al., Circ . Res. 2005, 96, 234-243). Brevemente, la presión diastólica final y la dP/dtmax son medidas por semana para verificar la progresión de la insuficiencia. Cuando los animales demostraron una elevación en EDP mayor que 2x, y la dP/dtmáX de > 50 % de la línea base, los mismos se consideraron listos para los estudios de la insuficiencia cardiaca congestiva.
Los valores para los compuestos de prueba y las composiciones farmacéuticas son obtenidos después de 15 minutos de infusión i.v. continua (2.5 o 1.25 µg/kg/min) en las preparaciones de control y de la insuficiencia cardiaca, respectivamente, tanto en la ausencia como en la presencia del restablecimiento del volumen. Para comparación, las mismas mediciones hemodinámicas son obtenidas con AS en las preparaciones para la insuficiencia cardiaca.
Enfermedades o Condiciones que implican Isquemia/Reperfusión Los modelos ex vivo de la isquemia/reperfusión también pueden ser utilizados para determinar la capacidad de que cualquiera de los compuestos descritos aquí paras tratar, 2 0 prevenir y/o retardar el inicio y/o el desarrollo de una enfermedad o condición que implica la isquemia/lesión de reperfusión en un individuo. Un modelo ex vivo ejemplar de la isquemia/lesión de reperfusión se describe posteriormente.
Las ratas istar macho son alojadas en jaulas idénticas y se permite el acceso al agua del grifo y una dieta para el roedor estándar ad libitum. Cada animal es anestesiado con 1 g/kg de uretano i.p. 10 minutos después del tratamiento con la heparina (2,500 U, i.m.) . Se abre el pecho, y el corazón es retirado rápidamente, colocado en una solución amortiguadora enfriada con hielo y se pesa. Los corazones de ratas aislados son fijados a un aparato de perfusión y son perfusionados retrógradamente con una solución amortiguadora oxigenada a 37 °C. Los corazones son instrumentados como se describió previamente en Rastaldo et al, Am. H. Physiol. 2001, 280, H2823-H2832, y Paolocci et al., Am. J. Physiol. 2000, 279, H1982-H1988. El flujo es mantenido constante (aproximadamente 9 ml/min/g del peso húmedo) para alcanzar una presión de perfusión coronaria típica de 85-90 mmHg. Una proporción constante del 10 % de la velocidad de flujo es aplicada por medio de una de dos bombas de perfusión (Terumo, Tokio, Japón) utilizando una jeringa de 50 mi conectada a la cánula aórtica. Las aplicaciones de los fármacos son efectuadas por el cambio desde la jeringa que contiene el amortiguador solo a la jeringa de la otra bomba que contiene el fármaco (el compuesto o la composición farmacéutica descrita aquí) disuelto en un vehículo a una concentración de 10 x hasta la concentración final deseada en el corazón. Un orificio pequeño en la pared ventricular izquierda permite el drenaje del flujo de las venas tebesianas, y un balón de cloruro de polivinilo es colocado en el ventrículo izquierdo y conectado a un eleetromanómetro para el registro de la presión ventricular izquierda (LVP, por sus siglas en inglés) . Los corazones son estimulados eléctricamente a 280-300 bmp y mantenidos en una cámara de temperatura controlada (37 °C) . La presión de perfusión coronaria (CPP, por sus siglas en inglés) y el flujo coronario son verficados con un segundo electromanómetro y un flujo-sonda electromagnética, respectivamente, ambos colocados a lo largo de la línea de perfusión. La presión del ventrículo izquierdo, el flujo de las coronarias y la presión de perfusión coronaria son registrados utilizando un registrador TEAC R-7 1, digitalizados a 1000 Hz y se analizaron fuera de la línea con un software de DataQ-Instruments/CODAS , que permiten la cuantificación de la velocidad máxima del incremento de LVP durante el sístole (dP/dtmSx) .
Los corazones son perfusionados con la solución de Krebs-Henseleit gasificada con 95 % de 02 y 5 % de C02 de la siguiente composición: bicarbonato de sodio 17.7 mM, NaCl 127 mM, KC1 5.1 mM, CaC12 1.5 m , MgCl2 1.26 mM, D-glucosa 11 mM, suplementado con 5 µg/ml de lidocaína.
El compuesto o las composiciones farmacéuticas de prueba son diluidas en el amortiguador inmediatamente previo a su uso. Los corazones se deja que se estabilicen durante 30 minutos, y los parámetros de la línea base son registrados. Típicamente, el flujo coronario es ajustado dentro del transcurso de 10 minutos y se mantiene constante a partir de allí. Después de 30 minutos de estabilización, los corazones son asignados aleatoriamente a uno de los grupos de tratamiento, y se someten a 30 minutos de isquemia sin flujo, global, seguido por 30 minutos de reperfusión (I/R) . La estimulación de los corazones es detenida al inicio del período isquémico y restablecida después del tercer minuto de reperfusión.
Los corazones en un grupo de control son prefusionados con un amortiguador durante unos 29 minutos adicionales después de la estabilización. Los corazones tratados son expuestos a un compuesto o composición farmacéutica de prueba (por ejemplo, 1 µ? de la concentración final durante aproximadamente 20 minutos seguido por un período de lavado con el amortiguador de 10 minutos) .
En todos los corazones, la estimulación es suspendida al inicio de la isquemia y se restableció a los 3 minutos después de la reperfusión. Como las preparaciones del corazón aisladas pueden deteriorarse durante el transcurso del tiempo (típicamente después de 2-2.5 horas de perfusión), la duración del reflujo es limitada a 30 minutos para minimizar los efectos producidos por perfusión de los cristaloides sobre el funcionamiento del corazón, y consistentemente con otros reportes.
Evaluación de la función ventricular: Para obtener el LVP desarrollado máximo, el volumen del balón intra-ventricular es ajustado a un LVP diastólico- final de 10 mmHg durante el período de estabilización, como se reporta en Paolocci, supra, y Haré et al., J. Clin. Invest. 1998, 101, 1424-31. Los cambios en el LVP desarrollado, la dP/dtm&x y el valor diastólico- final inducido por el protocolo de I/R son verificados continuamente. La diferencia entre el LVP diastólico-final (EDLVP, por sus siglas en inglés) antes del final del período isquémico y durante las condiciones pre-isquémicas es utilizado como un índice de la extensión del desarrollo de una contractura. La recuperación máxima de LVP y dP/dtmáx desarrolladas durante la reperfusión se comparan con los valores pre-isquémicos respectivos.
Evaluación de la lesión del miocardio: La liberación de la enzima es una medición de la lesión del miocardio severa que todavía no progresa hasta la lesión irreversible de las células. Las muestras del efluente de las coronarias (2 mi) son extraídas con un catéter insertado en la vía del ventrículo derecho por medio de la arteria pulmonar. Las muestras son tomadas inmediatamente antes de la isquemia y a los 3, 6, 10, 20 y 30 minutos de la reperfusión. La liberación de LDH es medida como se describió previamente por Bergmeyer et al., Verlarg Chemie 1974. Los datos son expresados como valores acumulativos para el período de reflujo completo.
Para corroborar los datos con relación a la lesión del miocardio, determinada por la liberación de LDH, las áreas infartadas también son evaluadas en el modo de prueba ciego. Al final del transcurso (30 minutos de reperfusión) , cada corazón es removido rápidamente del aparato de perfusión, y el LV se disectó en rebanadas circunferenciales de 2-3 mm. Después de 15 minutos de incubación a 37 °C en una solución al 0.1 % del azul de nitro tetrazolio en el amortiguador de fosfato como se describe en Ma et al, Proc. Nati. Acad. Sci . 1999, 14617-14622, el tejido necrótico no teñido es separado del tejido viable teñido. Las áreas del tejido necrótico y viable son separadas cuidadosamente por un observador independiente que no ha sido notificado del origen de los corazones. El peso de los tejidos necróticos y no necróticos es determinado entonces y la masa necrótica expresada como el porcentaje de la masa del ventrículo izquierdo total.
Los datos pueden ser sometidos a métodos estadísticos tales como ANOVA seguido por la corrección para las pruebas adecuadas .
Cáncer Las actividades anticáncer de los compuestos descritos aquí pueden ser evaluadas utilizando los modelos de xenoinjerto del ratón in vivo utilizando los métodos descritos en Norris A. J. et al. Intl. J. Cáncer 2008, 122, 1905-1910 y Stoyanovsky, D. A. et al, J. Med. Chem. 2004, 47, 210-217) .
Los ratones son inoculados con las células tumorales apropiadas por inyección subcutánea en el lado inferior. La terapia puede ser iniciada después de 1-3 semanas cuando los tumores han alcanzado un volumen promedio de ~50-60 mm3. Los diámetros del tumor son medidos con calibradores digitales, y se calcula el volumen del tumor. La eficacia antitumoral de los compuestos de prueba es evaluada por la comparación del tamaño del tumor en el grupo de prueba con respecto a aquel en el grupo de control.
Ejemplo 9: Estudios de animales in vivo (tratamiento agudo, infusión intravenosa) Este ejemplo demuestra la eficacia de los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas aquí para reducir la presión de la arteria pulmonar en las ratas con el PH inducido por monocrotalina .
Las ratas (200-250 g) son anestesiadas por medio de una inyección intra-muscular (i.m.) de ketamina/xilazina (80/10 mg/kg) . Una dosis intermedia (40 mg/kg de ketamina/5 mg/kg de xilazina) es provista como anestesia suplementaria como sea necesario. Los animales son colocados sobre una almohadilla de calentamiento ajustada para mantener la temperatura corporal a aproximadamente 37 °C. La temperatura corporal es verificada de principio a fin del experimento. Una vez que se pierde la conciencia, se inserta un transductor de la presión en una arteria femoral para medir la presión sanguínea arterial. Un catéter lleno de fluido es insertado a través de la vena yugular derecha hacia al arteria pulmonar para medir la presión de la arteria pulmonar por medio de un transductor de la presión. Se coloca una cánula en la vena yugular izquierda para la dosificación.
La monocrotalina es administrada por medio de una inyección subcutánea única (60 mg/kg) aproximadamente 3 semanas previo al procedimiento terminal. Una presión arterial pulmonar de la linea base de >30 mmHg es requerida para iniciar el estudio de los compuestos descritos aquí. Un compuesto o composición farmacéutica como se describió aquí es administrada intravenosamente de una manera con escalamiento de la dosis en intervalos de 20 minutos desde las dosis de 10 hasta 300 µg/kg/min. Los índices hemodinámicos , incluyendo la presión arterial promedio (MAP, por sus siglas en inglés) , presión arterial sistólica (SAP, por sus siglas en inglés) , presión arterial diastólica (DAP, por sus siglas en inglés) , ritmo cardiaco (HP, por sus siglas en inglés), presión arterial pulmonar promedio (MPAP, por sus siglas en inglés) , presión arterial sistólica (SPAP, por sus siglas en inglés) , presión arterial pulmonar diastólica (DPAP, por sus siglas en inglés) , son medidas.
Para el procedimiento terminal, después de la instrumentación quirúrgica y un período de pre-dosificación de 10 minutos, aproximado, las soluciones del compuesto o de la composición farmacéutica de prueba son infusionadas por medio del catéter de la vena yugular. Al final del experimento, las ratas son eutanizadas bajo anestesia por medio de una sobresodis de pentobarbital .
Ejemplo 10: Estudios de animales in vivo (tratamiento agudo, infusión intravenosa o administración inhalada) Este ejemplo demuestra la eficacia de ios compuestos y las composiciones armacéuticas descritas aquí para reducir la presión de la arteria pulmonar en los perros con PH inducida por hipoxia.
Los perros sanos (10-15 kg) son anestesiados con pentobarbital (20-40 mg/kg intravenosamente) y la anestesia es mantenida por infusión continua de pentobarbital a una tasa de 5-10 mg/kg/h. Los perros son intubados por medio de traqueotomía, y se les proporciona respiración artificial (mientras que se verifican el oxígeno inspirado y el C02 expirado) . La vena y la arteria femoral izquierda son canulizadas para la administración de la dosis y el registro de la presión sanguínea arterial. La vena yugular derecha es canulizada con un catéter para la presión arterial pulmonar (catéter de Swan Ganz) , para medir tanto la presión arterial pulmonar (PAP) como la presión de enelavamiento pulmonar (PWP, por sus siglas en inglés) . Este catéter también es utilizado para la medición del rendimiento cardiaco por medios de las técnicas de termodisolución después de la inyección rápida de 5 mi de salmuera enfriada. Los electrocardiogramas son verificados de principio a fin del experimento .
Durante las mediciones de la línea base y del control, el oxígeno inspirado es mantenido en el 40 %. La hipoxia es inducida agregando nitrógeno al gas respiratorio a una tasa suficiente para reducir el oxígeno respirado al 10 % (Fi02 = 10 %) . Cada condición hipóxica es mantenida durante 15-30 minutos y luego la condición de control normóxica (FiO2=40%) es regresada. Cada dosis del compuesto o la composición farmacéutica de prueba es administrada intravenosamente durante la condición hipóxica de 30 minutos; ningún fármaco es infusionado durante la normoxia subsiguiente hasta que la siguiente dosis es administrada. Los compuestos o composiciones farmacéuticas de prueba son provistos intravenosamente en el intervalo de 1 a 100 M9/kcj/mín y se registraron varios índice hemodinámicos . Alternativamente, en este experimento los compuestos o composiciones farmacéuticas de prueba son administrados utilizando un nebulizador de inhalación a los niveles de la dosis de 0.1-1 g/kg en un período de tiempo de 5-10 minutos durante cada período de hipoxia .
Ejemplo 11: Estudios de animales in vivo (tratamiento crónico, infusión intravenosa continua) Este ejemplo demuestra la eficacia de los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas aquí para retardar el progreso de la enfermedad en las ratas con la PH inducida con monocrotalina .
Las ratas (200-250 g) son implantadas quirúrgicamente con un transmisor de telemetría equipado con un transductor de la presión. El ensamblaje del transmisor es asegurado internamente; el catéter llenado con el fluido es colocado en la vena yugular con la punta del transductor de la presión colocado en el ventrículo derecho para la colección de los datos de la presión ventricular derecha (RVP) . Adicionalmente , todos los animales, con la excepción del grupo simulado, son implantados con cánulas en la vena femoral para los propósitos de dosificación.
La monocrotalina (MCT) es administrada a los animales de control del vehículo por inyección subcutánea. Una semana después de la inyección de MCT, a los animales de control del vehículo se les administra una solución salada o una dosis baja o elevada de un compuesto o composición farmacéutica de prueba por infusión intravenosa continua durante dos semanas. El artículo de control del vehículo y de la prueba son administrados por una bomba externa. Se efectúan observaciones clínicas semanales sobre los animales.
Para las evaluaciones cardiovasculares, los datos de RVP son colectados de los animales a los que se les permitió el movimiento libre en la jaula de alojamiento. Los animales son verificados durante al menos 24 horas previo a la administración del MCT. La RPV también es verificada a las 24 horas después del final de la infusión de dos semanas, y ocurre durante al menos 24 horas. A todos los animales se les hizo la necropsia al final del estudio. Los pesos de los pulmones y la arteria pulmonar, el corazón y cada cámara individual son evaluados. Los pesos del corazón, LV, RV, y la relación con respecto al peso corporal, son reportados. Las arterias pulmonares pequeñas de cada animal son evaluadas para verificar el espesor intermedio, la neoíntima, y la hipertrofia de los músculos lisos.
Ejemplo 12: Estudios de animales in vivo (tratamiento crónico, administración oral) Este ejemplo demuestra la eficacia de los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas aquí para retardar el progreso de la enfermedad en las ratas con la PH inducida con monocrotalina .
La metodología general para este experimento es semejante a aquella del Ejemplo 12 anterior. Una diferencia es que la ruta de administración es oral, con un régimen de dosificación de una a cuatro veces diariamente a niveles de la dosis de 0.1-1 g/kg.
Ejemplo 13: Estudios de animales in vivo (tratamiento crónico, infusión intravenosa continua) Este ejemplo demuestra la eficacia de los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas aquí para invertir el progreso de la enfermedad en ratas con PH inducida por monocrotalina.
En este estudio, las ratas (200-250 g) son implantadas quirúrgicamente con un transmisor de telemetría equipado con un transductor de la presión. El ensamblaje del transmisor es asegurado internamente; el catéter llenado con el fluido es colocado en la vena yugular con la punta del transductor de la presión colocado en el ventrículo derecho para la colección de los datos de la presión ventricular derecha (RVP) . Adicionalmente, todos los animales, con la excepción del grupo simulado, son implantados con cánulas en la vena femoral para los propósitos de dosificación.
El vehículo y el artículo de control, la monocrotalina (MCT) , son administrados por inyección subcutánea. Tres semanas después de la inyección de MCT, los animales son administrados con salmuera o una dosis baja o elevada de un compuesto o composición farmacéutica de prueba por infusión intravenosa continua durante tres semanas. El compuesto o composición farmacéutica de prueba y el artículo de control del vehículo son administrados por una bomba externa. Se efectúan observaciones clínicas semanales sobre los animales.
Para las evaluaciones cardiovasculares, los datos de RVP son colectados de los animales a los que se les permitió el movimiento libre en la jaula de alojamiento. Los animales son verificados durante al menos 24 horas previo a la administración del MCT. La RPV también es verificada durante al menos 24 horas después del final de la infusión de dos semanas. A todos los animales se les hizo la necropsia al final del estudio. Los pesos de los pulmones y la arteria pulmonar, el corazón y cada cámara individual son evaluados. Los pesos del corazón, LV, RV, y la relación con respecto al peso corporal son reportados. Las arterias pulmonares pequeñas de cada animal son evaluadas para verificar el espesor intermedio, la neoíntima, y la hipertrofia de los músculos lisos.
Ejemplo 14: Estudios en animales in vivo (Tratamiento crónico, administración oral) Este ejemplo demuestra la eficacia de los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas aquí para invertir el progreso de la enfermedad en las ratas con PH inducida por monocrotalina .
La metodología general es semejante a aquella del Ejemplo 14, con la excepción de que la ruta de administración es oral, con un régimen de dosificación de una a cuatro veces diariamente a niveles de la dosis de 0.1-l g/kg- Ejemplo 15: Estudios en animales in vivo (Tratamiento crónico, administración inhalada) Este ejemplo demuestra la eficacia de los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas aquí para retardar el progreso de la enfermedad en las ratas con PH inducida por monocrotalina.
La metodología general es semejante a aquella del Ejemplo 12 anterior, con la excepción de que la ruta de administración es por medio de inhalación, con un régimen de dosificación de una a cuatro veces diariamente a niveles de la dosis de 0.1-1 g/kg.
Ejemplo 16: Estudios en animales in vivo (Tratamiento crónico, administración inhalada) Este ejemplo demuestra la eficacia de los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas aquí para invertir el progreso de la enfermedad en las ratas con PH inducida por monocrotalina.
La metodología general es semejante a aquella del Ejemplo 12, con la excepción de que la ruta de administración es por medio de inhalación, con un régimen de dosificación de una a cuatro veces diariamente a niveles de la dosis de 0.1-1 g/kg. Ejemplo 17: Estudios en animales in vivo (Tratamiento crónico, infusión intravenosa y administración inhalada) Este ejemplo demuestra la eficacia de los compuestos y las composiciones f rmacéuticas descritas aquí para reducir la presión de la arteria pulmonar en los fármacos con PH inducida por tromboxano .
La PH experimental es inducida por infusión continua de un análogo del agonista del receptor A2 del tromboxano (por ejemplo U46619, Tocris Bioscience) . La velocidad de infusión del análogo del agonista del receptor A2 del tromboxano (0.1-1 mg/kg/min) se ajusta para mantener una presión arterial pulmonar sistólica (PAP) a 40 mmHg en perros anestesiados y ventilados mecánicamente. La arteria y la vena femorales izquierdas son canalizadas para la administración de la dosis y el registro de la presión sanguínea arterial. La vena yugular derecha es canulizada con un catéter a presión para la arteria pulmonar (catéter de Swan Ganz) , para medir tanto la presión arterial pulmonar (PAP) como la presión de constricción pulmonar (PWP) . Este catéter también es utilizado para la medición del rendimiento cardiaco por medio de técnicas de termodisolución después de la inyección rápida de 5 mi de salmuera fría. Los electrocardiogramas son verificados de principio a fin del experimento .
Una vez que se logra un estado permanente estable en las características hemodinámicas , se administran varias dosificaciones de los compuestos o las composiciones farmacéuticas de prueba intravenosamente a tasas de dosificación de 1 a 100 µg/kg/min y se registran varios índices hemodinámicos . Alternativamente, en este experimento los compuestos o las composiciones farmacéuticas de prueba son administrados utilizando un nebulizador de inhalación a niveles de la dosis de 0.1-1 g/kg en un período de tiempo de 5-10.
Ejemplo 18: Ensayos clínicos humanos para determinar la capacidad de los compuestos o composiciones farmacéuticas para tratar, prevenir y/o retardar el inicio y/o el desarrollo de una enfermedad o condición Cualquier de los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos aquí también pueden ser probados en seres humanos para determinar la capacidad de los compuestos o composiciones farmacéuticas para tratar, prevenir y/o retardar el inicio y/o el desarrollo de una enfermedad o condición. Los métodos estándares pueden ser utilizados para estos ensayos clínicos. En un método ejemplar, los individuos con una enfermedad o condición descrita aquí, tales como la insuficiente cardiaca congestiva, son enrolados en un estudio de la fase I de las características farmacocinéticas y farmacodinámicas , de la tolerabilidad, de una terapia utilizando los compuestos descritos aquí en los protocolos estándares. Luego se efectúa un ensayo controlado, aleatorio, doble ciego, de la fase II, para determinar la eficacia de los compuestos utilizando los protocolos estándares.
Será evidente para aquellos expertos en el arte que las modalidades específicas de la invención pueden ser dirigidas a una, algunas o la totalidad de las modalidades indicadas anterior y posteriormente en cualquier combinación.
Aunque la invención ha sido descrita con algún detalle a manera de ilustración y ejemplo para los propósitos de claridad de entendimiento, se debe entender por aquellos expertos en el arte que se pueden hacer varios cambios y los equivalentes también pueden ser substituidos sin apartarse del espíritu y alcance verdadero de la invención. Por lo tanto, la descripción y los ejemplos no deben ser interpretados como limitativos del alcance de la invención.
Todas las referencias, publicaciones, patentes y solicitudes de patente descritas aquí son incorporadas para referencia en su totalidad.
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (35)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede s reclama como propiedad lo contenido en las siguiente reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula (I) (l) o una sal, hidrato, o solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: L es un enlace, -S02- o -0- ; Y es , alquilo o arilo, en donde el alquilo y arilo están substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de W; W es halo, -OH, -CN, -N02, -COR1, -C00R1, -CONR^2, -CH(C(0)R1) 2, -SO2R1, o -C0X, en donde X es halo, y R1 y R2 son independientemente alquilo o arilo, o R1 y R2 son tomados conjuntamente para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo, en donde el cicloalquilo y el heterocicloalquilo están substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes; R es hidrógeno, alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, heterocicloalcox , ariloxi, benciloxi, -NR3R4 o -N(OR3)R4, en donde el alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, heterocicloalcoxi , ariloxi y benciloxi están substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes ; y R3 y R4 son independientemente alquilo, heterocicloalquilo o arilo, en donde el alquilo, heterocicloalquilo y arilo están substituidos opcionalmente con uno o más substituyentes; siempre que cuando L sea -S02- y R sea metilo, entonces Y no sea fenilo; y siempre que cuando Y sea W y W sea -OH, entonces L sea un enlace .
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L es -S02-.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es arilo y el arilo está substituido o no substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de W.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1,_ caracterizado porque Y es arilo y el arilo está substituido o no substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente de W.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es fenilo y el fenilo está substituido o no substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de W.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque W es halo o -S02.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque W es cloro, bromo o -S02.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es alquilo o fenilo, en donde el alquilo y fenilo están substituidos o no substituidos con uno o más halos .
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Y es alquilo y el alquilo está substituido o no substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de W.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Y es alquilo y el alquilo está substituido o no substituido con uno o más halos.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R es alquilo o fenilo, en donde el alquilo y fenilo están substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, alquilsulfonilo o trihalometilo .
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona de: N-acetiloxi-2 -bromobencenosulfonamida; N-acetiloxi-2, 6-diclorobencenosulfonamida; N-acetiloxi-2 , 6 -dibromobencenosulfonamida; N-benzoiloxi-bencenosulfonattiida; N- (trifluoroacetiloxi) -bencenosulfonamida; N- (trifluoroacetiloxi) -2, 6 -diclorobencenosulfonamida; N- (trimetilacetiloxi) -2, 6 -diclorobencenosulfonamida; N- (trimetilacetiloxi) - 2-bromobencenosulfonamida; N- (acetiloxi) -2- (metilsulfonil) bencenosulfonamida; 2- (metilsulfonil) -N- (propanoiloxi) bencenosulfonamida; N- [ (2-metilpropanoil) oxi] -2- (metilsulfonil ) -bencenosulfonamida ; N- [ (2 , 2-dimetilpropanoil) oxi] -2- (metilsulfonil) -bencenosulfonamida; 2- (metilsulfonil) -N- [ (fenilcarbonil) oxi] bencenosulfonamida; N-hidroxi -N-benzoil-bencenosulfonamida; N-hidroxi-N-trimetilacetil-2 , 6 -diclorobencenosulfonamida; N- [ (2-bromofenil) sulfonil] -N-hidroximorfolina-4-carboxamida; carbonato de (2-metanosulfonilbenceno) -sulfonamido-oxan-4 -ilo ; carbonato de (2-bromobenceno) sulfonamido-oxan-4 -ilo; carbonato de (l-acetilpiperidin-4-il) (2-metanosulfonilbenceno) -sulfonamido; 2 -metanosulfonil-N- [ (metoxicarbonil ) oxi] benceno-1-sulfonamida,- 2-metanosulfonil-N- { [ (2-metoxietoxi) carbonil] oxi} -benceno-1-sulfonamida; 2-metanosulfonil-N- ( { [2- (2-metoxietoxi) etoxi] carbonil} -oxi) benceno- 1-sulfonamida; (4S) -4- [ ( { [ (2-raetanosulfonil-benceno) sulfonamidooxi] carbonil }oxi) metil] -2 , 2-dimetil-l , 3 -dioxolano; N- ( { [ (1, 3-dietoxipropan-2-il) oxi] carboniljoxi) -2-metano sulfonilbenceno- 1- sulfonamida ; 3- ({ [ (2-metanosulfonilbenceno) - sulfonamidooxi] carboni1 }oxi) propano-1 , 2 -diol ; 4- ({ [ (2-metanosulfonilbenceno) -sulfonamidooxi] carbonil}oxi) -butan-l-ol; 2- ({ [ (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamidooxi] carboniljoxi) etan-l-ol ; (2-metanosulfonilbenceno) -sulfonamido N, -dimetilcarbamato, (2-bromobenceno) sulfonamido N, N-dimetilcarbamato; (2 -metanosulfonilbenceno) -sulfonamido morfolina-4-carboxilato ; (2 -metanosulfonilbenceno) -sulfonamido 4 -acetilpiperazina-1-carboxilato; (2-metanosulfonilbenceno) -sulfonamido N-ciclohexil-N-metilcarbamato ; (2-metanosulfonilbenceno) -sulfonamido piperazina-1-carboxilato,- (2-metanosulfonilbenceno) -sulfonamido N- (2-metoxietil) -N-metilcarbamato ; (2-metanosulfonilbenceno) -sulfonamido 4 - (piridin-4-il) piperazina- 1-carboxilato; ( 2 -metanosulfonilbenceno) -sulfonamido 4- (morfolin-4-il ) iperidina- 1-carboxilato ; (2 -metanosulfonilbenceno) -sulfonamido N, -dietilcarbamato; (2 -metanosulfonilbenceno) -sulfonamido 4 - (piperidin-1-il) piperidina- 1-carboxilato (2-metanosulfonilbenceno) -sulfonamido N-metoxi-N-metilcarbamato ; (2-metanosulfonilbenceno) -sulfonamido pirrolidina- 1-carooxilato; ácido 2- [ (carboximetil) ({ [ (2 -metanosulfonil benceno) sulfonamidooxi] carbonil } ) amino] acético ; (2-metanosulfonilbenceno) -sulfonamido 4 -carbamoilpiperidina-1-carboxilato; (2-metanosulfonilbenceno) -sulfonamido N-metil-N- (piridin-3 -ilmetil) carbamato; ácido 2- ( { [ (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamidooxi] carbonil } (metil) -amino) acético ; (2-metanosulfonilbenceno) -sulfonamido N-metil-N- (1-metilpiperidin-4-il) carbamato ; ácido 2- [ (carboximetil) ({ [ (2-metanosulfonilbenceno) -sulfonamidooxi] carbonil } ) amino] acético; (2-metanosulfonilbenceno) -sulfonamido 2 -oxoimidazolidina- 1-carboxilato; (2-metanosulfonilbenceno) -sulfonamido 3-oxopiperazina-l-carboxilato ; [2-Cloro-5- (dimetilcarbaraoil) benceno] -sulfonamido-2 , 2-dimetilpropanoato; (2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2- (acetiloxi) benzoato; (2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2- [4- (2-metilpropil) fenil] propanoato; (2-bromobenceno) sulfonamido benzoato; (2-bromobenceno) sulfonamido 2 -metilpropanoato; (2-clorobenceno) sulfonamido 2, 2-dimetilpropanoato; [2-cloro-5- (dimetilcarbamoil) enceno] -sulfonamido acetato; [2-cloro-5- (dimetilcarbamoil) benceno] -sulfonamido 2- (acetiloxi) benzoato; (2-clorobenceno) sulfonamido 2 -metilpropanoato; ( 2-bromobenceno) sulfonamido 2 - fenilacetato ; ( 2 -bromobenceno) sulfonamido 2-fenilbutanoato; ( 2 -metanosulfonilbenceno) -sulfonamido 2-fenilbutanoato; (2 -metanosulfonilbenceno) sulfonamido (2S) - 2- ( 1 , 3 -dioxo-2 , 3 -dihidro-1H- isoindol-2 -il) -3 -metilbutanoato ,- (2-bromobenceno) sulfonamido (2S) -2- (1( 3-dioxo-2 , 3 -dihidro-lH-isoindol-2-il) -3-metilbutanoato; ( 2 -bromobenceno) sulfonamido 2-metil-2-fenilpropanoato; (2-bromobenceno) sulfonamido 1-fenilciclopentano-1-carboxilato; (2-bromobenceno) sulfonamido l-acetilpirrolidina-2-carboxilato; ( 2 -broraobenceno) sulfonamido (2S) -2-fenilpropanoato; ( 2 -bromobenceno) sulfonamido (2R) -2 - fenilpropanoato; (3-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2 , 2 -dimetilpropanoato; (3-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2-metilpropanoato; (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido 2- (N-metilacetamido) acetato; (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido (2S) -4-metil-2- (metilamino) pentanoato; (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido (2R) -2- (metilamino) propanoato; (2-metanosulfonilbenceno) sulfonamido (2S) -2- (metilamino) propanoato; (2-metanosulfonilbenceno) -sulfonamido 2- (metilamino) acetato; (2-metanosulfonilbenceno) -sulfonamido (2S) -3-metil-2- (metilamino) butanoato; metanosulfonamido 2, 2 -dimetilpropanoato; [ ( -clorofenil) metano] - sulfonamido 2, 2 -dimetilpropanoato; y las sales, hidratos y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
13. Un compuesto de la fórmula (II) o una sal, hidrato, o solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: L es un enlace, -S02- o -0-; Y es W, alquilo o arilo, en donde el alquilo y arilo están substituidos o no substituidos con uno o más substi tuyentes seleccionados independientemente de W; W es halo, -OH, -CN, -N02, -COR1, -COOR1, -CONR1R2, -CH (C (0) R1) 2, -SO^1, o -COX, en donde X es halo, y R1 y R2 son independientemente alquilo o arilo, o R1 y R2 son tomados conjuntamente para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo , en donde el cicloalquilo y el heterocicloalquilo están substituidos o no substituidos con uno o más substi tuyentes ; R es hidrógeno, alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, heterocicloalcoxi , ariloxi, benciloxi o -NR3R4, en donde el alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, heterocicloalcoxi, ariloxi y benciloxi están substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes ; y R3 y R4 son independientemente alquilo o arilo; siempre que cuando Y sea W y W sea -OH, entonces L sea un enlace .
14. Un compuesto de la fórmula (la) (la) o una sal, hidrato, o solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque-. L es un enlace, -S02- o -0-; Y es heteroarilo, en donde el heteroarilo está substituido o no substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de W; W es halo, -OH, -CN, -N02, -COR1, -C0OR1, -CONR^2, -CHtClOlR1) 2, -SO2R1, o -COX, en donde X es halo, y R1 y R2 son independientemente alquilo o arilo, o R1 y R2 son tomados conjuntamente para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo, en donde el cicloalquilo y el heterocicloalquilo están substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes; R es hidrógeno, alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, heterocicloalcoxi , ariloxi, benciloxi, o -NR3R4, en donde el alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, heterocicloalcoxi, ariloxi y benciloxi están substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes; y R3 y R4 son independientemente alquilo o arilo.
15. Un compuesto de la fórmula (lia) (Ha) o una sal, hidrato, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: L es un enlace, -S02- o -O- ; Y es heteroarilo, en donde el heteroarilo está substituido o no substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de W; W es halo, -OH, -CN, -N02, -COR1, -COOR1, -CONRlR2, -CH(C(0)R1)2, -SO2R1, o -COX, en donde X es halo, y R1 y R2 son independientemente alquilo o arilo, o R1 y R2 son tomados conjuntamente para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo, en donde el cicloalquilo y el heterocicloalquilo están substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes; R es hidrógeno, alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi , heterocicloalcoxi , ariloxi, benciloxi o -NR3R4, en donde el alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, heterocicloalcoxi, ariloxi y benciloxi están substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes; y R3 y R4 son independientemente alquilo o arilo.
16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende : un compuesto de conformidad con la reivindicación i; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
17. Un método de tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada de las enfermedades cardiovasculares, isquemia, lesión de reperfusión, enfermedad cancerosa, hipertensión pulmonar y condiciones en respuesta a la terapia con nitroxilo, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 a un sujeto que tenga la necesidad del mismo.
18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la enfermedad o condición es una enfermedad cardiovascular.
19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la enfermedad cardiovascular es la insuficiencia cardiaca.
20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la insuficiencia cardiaca es la insuficiencia cardiaca congestiva.
21. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la insuficiencia cardiaca es la insuficiencia cardiaca congestiva aguda.
22. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la insuficiencia cardiaca es la insuficiencia cardiaca descompensada aguda.
23. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la enfermedad o condición es la isquemia o lesión por reperfusión.
24. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la enfermedad o condición es una enfermedad cancerosa.
25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la enfermedad cancerosa es el cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer de la próstata o cáncer colorrectal.
26. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la enfermedad o condición es la hipertensión pulmonar.
27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la hipertensión pulmonar es la hipertensión arterial pulmonar.
28. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la hipertensión pulmonar es la hipertensión pulmonar debida a la enfermedad ventricular izquierda.
29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la enfermedad ventricular izquierda es la insuficiencia ventricular izquierda.
30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la insuficiencia ventricular izquierda es la insuficiencia ventricular sistólica .
31. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la insuficiencia ventricular izquierda es la insuficiencia ventricular diastólica.
32. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la insuficiencia ventricular izquierda es crónica o está descompensada de manera aguda.
33. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la hipertensión pulmonar es la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica.
34. Un método de modulación de los niveles de nitroxilo in vivo, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un sujeto que tenga la necesidad del mismo.
35. Un kit, caracterizado porque comprende: un compuesto de conformidad con la reivindicación 1; e instrucciones para el tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada de las enfermedades cardiovasculares, isquemia, lesión por reperfusión, enfermedad cancerosa, hipertensión pulmonar y condiciones en respuesta a la terapia con nitroxilo.
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