CN108473439B - 作为硝酰基供体的吡唑啉酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
本申请公开的主题提供了吡唑啉酮衍生物化合物、包含所述化合物的药物组合物、包含所述化合物的试剂盒以及使用所述化合物或药物组合物的方法。具体地，本申请公开的主题提供了使用所述化合物或药物组合物治疗心力衰竭的方法。
Description
1.背景技术
硝酰基(HNO)已显示在心脏衰竭的体外及体内模型中具有正性心血管效应。然而，在生理学pH，硝酰基二聚化成次硝酸，其随后脱水为氧化亚氮。由于该亚稳性，通常由供体化合物原位生成用于治疗用途的硝酰基。已描述了各种能够供给硝酰基的化合物且提出将其用于治疗已知或疑似对硝酰基应答的病症。例如参见美国专利6,936,639、7,696,373、8,030,356、8,268,890、8,227,639和8,318,705、美国预授权公开2009/0281067、2009/0298795、2011/0136827和2011/0144067、PCT国际公开WO 2013/059194以及Paolocci etal.,Pharmacol.Therapeutics 113:442-458(2007)。尽管披露这些参考文献中的化合物能够供给硝酰基，但其具有不同的各种物理化学性质，且仍需鉴别所具有的物理化学性质最适于经由特定给药途径治疗特定临床病症的硝酰基供体。
此外，尽管当前正在开发用于肠胃外(例如静脉内)给药的硝酰基供体以用于临床应用，但硝酰基供体的非理想固态稳定性阻碍了口服剂型的开发。
因此，需要提供用于治疗心力衰竭且具有适宜安全特征的供给硝酰基的化合物及组合物。另外，需要提供具有增加的固态稳定性且由此更适于口服给药的硝酰基供体。
本申请第1部分中的任一参考文献的引用不应解释为承认该参考文献是本申请的现有技术。
2.发明内容
本发明涉及吡唑啉酮衍生物化合物、包含所述化合物的药物组合物、包含所述化合物的试剂盒以及使用所述化合物或药物组合物的方法。
在具体的实施方案中，本发明的吡唑啉酮衍生物化合物为式(Ia)化合物或其药用盐
其中：
R1为苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R2为(C1-C6)烷基；
R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基且R10为苯基；且
R为氢、-COH、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-(C2-C4)烯基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-环戊基、-CO-环己基、-CO-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-CO-苄基氧基、-CO-O-(C1-C6)烷基、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C4)烷基或-CO-N((C1-C4)烷基)2，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、苯基、苄基、环戊基、环己基、-(5-、6-或7-元)杂环烷基、苄基氧基、-O-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2可为未取代的或取代有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、-(C2-C3)炔基、-(5-或6-元)杂芳基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-NO2、-NH2、-NH-(C1-C4)烷基、-N(-(C1-C4)烷基)2、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-OC(O)(C1-C4)烷基、-OC(O)NH2、-S(O)(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C4)烷基或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
在另一具体实施方案中，本发明的吡唑啉酮衍生物化合物为式(Ib)化合物或其药用盐
其中：
R1为H、(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基或苯基，其中所述烷基、杂芳基和苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R2为(C1-C6)烷基或苯基，其中所述烷基和苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R3为(C1-C6)烷基，其取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-NR4R5、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基、N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、(5-或6-元)杂芳基或苯基，其中所述杂芳基或苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；且
R为氢、-COH、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-(C2-C4)烯基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-环戊基、-CO-环己基、-CO-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-CO-苄基氧基、-CO-O-(C1-C6)烷基、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C4)烷基或-CO-N((C1-C4)烷基)2，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、苯基、苄基、环戊基、环己基、-(5-、6-或7-元)杂环烷基、苄基氧基、-O-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2可为未取代的或取代有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、-(C2-C3)炔基、-(5-或6-元)杂芳基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-NO2、-NH2、-NH-(C1-C4)烷基、-N(-(C1-C4)烷基)2、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-OC(O)(C1-C4)烷基、-OC(O)NH2、-S(O)(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C4)烷基或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
在另一具体实施方案中，本发明的吡唑啉酮衍生物化合物为式(Ic)化合物或其药用盐
其中：
R1为H、(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基或苯基，其中所述烷基、杂芳基和苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R2为(C1-C6)烷基，其取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-NR4R5、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基、N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、(5-或6-元)杂芳基或苯基；
其中所述杂芳基或苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R3为(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基、苯基或-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基、取代有苯基的(C1-C6)烷基或苯基，且R10选自(C1-C6)烷基；且
R为氢、-COH、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-(C2-C4)烯基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-环戊基、-CO-环己基、-CO-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-CO-苄基氧基、-CO-O-(C1-C6)烷基、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C4)烷基或-CO-N((C1-C4)烷基)2，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、苯基、苄基、环戊基、环己基、-(5-、6-或7-元)杂环烷基、苄基氧基、-O-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2可为未取代的或取代有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、-(C2-C3)炔基、-(5-或6-元)杂芳基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-NO2、-NH2、-NH-(C1-C4)烷基、-N(-(C1-C4)烷基)2、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-OC(O)(C1-C4)烷基、-OC(O)NH2、-S(O)(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C4)烷基或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基；
条件是当R1为H时，R3不为(C1-C6)烷基。
在另一具体实施方案中，本发明的吡唑啉酮衍生物化合物为式(Id)化合物或其药用盐
其中：
R1为(C1-C6)烷基，其取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-NR4R5、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基、N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、(5-或6-元)杂芳基或苯基，
其中所述杂芳基或苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R2为苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R3为(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基、苯基或-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基、取代有苯基的(C1-C6)烷基或苯基，且R10选自(C1-C6)烷基；且
R为氢、-COH、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-(C2-C4)烯基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-环戊基、-CO-环己基、-CO-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-CO-苄基氧基、-CO-O-(C1-C6)烷基、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C4)烷基或-CO-N((C1-C4)烷基)2，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、苯基、苄基、环戊基、环己基、-(5-、6-或7-元)杂环烷基、苄基氧基、-O-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2可为未取代的或取代有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、-(C2-C3)炔基、-(5-或6-元)杂芳基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-NO2、-NH2、-NH-(C1-C4)烷基、-N(-(C1-C4)烷基)2、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-OC(O)(C1-C4)烷基、-OC(O)NH2、-S(O)(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C4)烷基或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基；
条件是当R1为取代有-C(＝O)OH的(C1-C6)烷基，且R3为(C1-C6)烷基或-C(＝NOR9)R10且R9为(C1-C6)烷基时，R10不为(C1-C6)烷基。
在另一具体实施方案中，本发明的吡唑啉酮衍生物化合物为式(Ie)化合物或其药用盐
其中：
R1为H、(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基或苯基，其中所述烷基、杂芳基和苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
X为CH2、O、NH、N(C1-C6)烷基、N(C＝O)(C1-C6)烷基、N(CO)苯基、S、SO或SO2，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5；
R11为H、(C1-C6)烷基或苯基，其中所述烷基和所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；且
R为氢、-COH、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-(C2-C4)烯基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-环戊基、-CO-环己基、-CO-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-CO-苄基氧基、-CO-O-(C1-C6)烷基、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C4)烷基或-CO-N((C1-C4)烷基)2，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、苯基、苄基、环戊基、环己基、-(5-、6-或7-元)杂环烷基、苄基氧基、-O-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2可为未取代的或取代有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、-(C2-C3)炔基、-(5-或6-元)杂芳基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-NO2、-NH2、-NH-(C1-C4)烷基、-N(-(C1-C4)烷基)2、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-OC(O)(C1-C4)烷基、-OC(O)NH2、-S(O)(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C4)烷基或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
在另一具体实施方案中，本发明的吡唑啉酮衍生物化合物为式(If)化合物或其药用盐
其中：
R2为(C1-C6)烷基或苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基，其中所述(5-、6-或7-元)杂环烷基为未取代的或取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素或(C1-C6)烷基；
m为1、2或3；且
R为5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
在另一具体实施方案中，本发明的吡唑啉酮衍生物化合物为式(Ig)化合物或其药用盐
其中：
R1为H、(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基或苯基，其中所述烷基、杂芳基和苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；且
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R2为(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基或苯基，其中所述烷基、杂芳基和苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；且
m为1、2或3。
在另一具体实施方案中，本发明的吡唑啉酮衍生物化合物为式(Ih)化合物或其药用盐
其中：
R2为(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基或苯基，其中所述烷基、杂芳基和苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R3为(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基、苯基或-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基、取代有苯基的(C1-C6)烷基或苯基，且R10选自(C1-C6)烷基；且
m为1、2或3。
在另一具体实施方案中，本发明的吡唑啉酮衍生物化合物为式(Ii)化合物或其药用盐
其中：
R1为H、(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基或苯基，其中所述烷基、杂芳基和苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R3为(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基、苯基或-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基、取代有苯基的(C1-C6)烷基或苯基，且R10独立选自(C1-C6)烷基；且
m为0、1或2，其中当m为2时，内酯环任选与苯环稠合，其中所述稠合的苯环为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一具体实施方案中，本发明的吡唑啉酮衍生物化合物为式(Ij)化合物或其药用盐
其中：
R1为(C1-C6)烷基；
R2为苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R3为(C1-C6)烷基；且
R为5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
在另一具体实施方案中，本发明的吡唑啉酮衍生物化合物为式(Ik)化合物或其药用盐
其中：
R1为(5-、6-或7-元)杂环烷基；
R2为苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R3为(C1-C6)烷基；且
R为氢、-COH、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-(C2-C4)烯基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-环戊基、-CO-环己基、-CO-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-CO-苄基氧基、-CO-O-(C1-C6)烷基、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C4)烷基或-CO-N((C1-C4)烷基)2，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、苯基、苄基、环戊基、环己基、-(5-、6-或7-元)杂环烷基、苄基氧基、-O-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2可为未取代的或取代有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、-(C2-C3)炔基、-(5-或6-元)杂芳基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-NO2、-NH2、-NH-(C1-C4)烷基、-N(-(C1-C4)烷基)2、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-OC(O)(C1-C4)烷基、-OC(O)NH2、-S(O)(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C4)烷基或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
3.具体实施方式
本发明包括以下：
(1)式(Ia)化合物或其药用盐
其中：
R1为苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R2为(C1-C6)烷基；
R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，且R10为苯基；且
R为氢、-COH、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-(C2-C4)烯基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-环戊基、-CO-环己基、-CO-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-CO-苄基氧基、-CO-O-(C1-C6)烷基、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C4)烷基或-CO-N((C1-C4)烷基)2，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、苯基、苄基、环戊基、环己基、-(5-、6-或7-元)杂环烷基、苄基氧基、-O-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2可为未取代的或取代有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、-(C2-C3)炔基、-(5-或6-元)杂芳基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-NO2、-NH2、-NH-(C1-C4)烷基、-N(-(C1-C4)烷基)2、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-OC(O)(C1-C4)烷基、-OC(O)NH2、-S(O)(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C4)烷基或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(2)上述(1)的化合物，其中R1为未取代的苯基。
(3)上述(1)的化合物，其中R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基。
(4)上述(1)-(3)中任一项的化合物，其中R2为(C1-C4)烷基。
(5)上述(4)的化合物，其中R2为甲基。
(6)上述(1)-(3)中任一项的化合物，其中R3为-C(＝NOR9)R10，且R9为(C1-C4)烷基。
(7)上述(1)-(3)中任一项的化合物，其中R2为(C1-C4)烷基，且R3为-C(＝NOR9)R10，且R9为(C1-C4)烷基。
(8)上述(6)的化合物，其中R9为甲基。
(9)上述(7)的化合物，其中R9为甲基。
(10)上述(1)-(3)中任一项的化合物，其中R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(11)上述(1)-(3)中任一项的化合物，其中R2为(C1-C4)烷基，且R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(12)上述(1)-(3)中任一项的化合物，其中R3为-C(＝NOR9)R10，R9为(C1-C4)烷基，且R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(13)上述(1)-(3)中任一项的化合物，其中R2为(C1-C4)烷基，R3为-C(＝NOR9)R10，R9为(C1-C4)烷基，且R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(14)上述(1)-(3)中任一项的化合物，其中R为氢。
(15)上述(1)-(3)中任一项的化合物，其中R2为(C1-C4)烷基，且R为氢。
(16)上述(1)-(3)中任一项的化合物，其中R3为-C(＝NOR9)R10，R9为(C1-C4)烷基，且R为氢。
(17)上述(1)-(3)中任一项的化合物，其中R2为(C1-C4)烷基，R3为-C(＝NOR9)R10，R9为(C1-C4)烷基，且R为氢。
(18)式(Ib)化合物或其药用盐
其中：
R1为H、(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基或苯基，其中所述烷基、杂芳基和苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R2为(C1-C6)烷基或苯基，其中所述烷基和苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R3为(C1-C6)烷基，其取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-NR4R5、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基、N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、(5-或6-元)杂芳基或苯基，其中所述杂芳基或苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；且
R为氢、-COH、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-(C2-C4)烯基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-环戊基、-CO-环己基、-CO-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-CO-苄基氧基、-CO-O-(C1-C6)烷基、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C4)烷基或-CO-N((C1-C4)烷基)2，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、苯基、苄基、环戊基、环己基、-(5-、6-或7-元)杂环烷基、苄基氧基、-O-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2可为未取代的或取代有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、-(C2-C3)炔基、-(5-或6-元)杂芳基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-NO2、-NH2、-NH-(C1-C4)烷基、-N(-(C1-C4)烷基)2、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-OC(O)(C1-C4)烷基、-OC(O)NH2、-S(O)(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C4)烷基或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(19)上述(18)的化合物，其中R1为H、(C1-C4)烷基或未取代的苯基。
(20)上述(19)的化合物，其中R1为H。
(21)上述(19)的化合物，其中R1为(C1-C4)烷基。
(22)上述(19)的化合物，其中R1为甲基。
(23)上述(19)的化合物，其中R1为未取代的苯基。
(24)上述(18)-(23)中任一项的化合物，其中R2为(C1-C4)烷基。
(25)上述(24)的化合物，其中R2为甲基。
(26)上述(18)-(23)中任一项的化合物，其中R2为苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2或3个独立选择的取代基。
(27)上述(26)的化合物，其中所述取代基选自(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
(28)上述(18)-(23)中任一项的化合物，其中R3为(C1-C4)烷基，其取代有C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)或OH。
(29)上述(28)的化合物，其中R3为(C1-C2)烷基，其取代有C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)或OH。
(30)上述(18)-(23)中任一项的化合物，其中R2为(C1-C4)烷基；且R3为(C1-C4)烷基，其取代有C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)或OH。
(31)上述(30)的化合物，其中R3为(C1-C2)烷基，其取代有C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)或OH。
(32)上述(18)-(23)中任一项的化合物，其中R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(33)上述(18)-(23)中任一项的化合物，其中R2为(C1-C4)烷基，且R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(34)上述(18)-(23)中任一项的化合物，其中R3为(C1-C4)烷基，其取代有C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基或OH，且R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(35)上述(18)-(23)中任一项的化合物，其中R2为(C1-C4)烷基；R3为(C1-C4)烷基，其取代有C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基或OH；且R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(36)上述(18)-(23)中任一项的化合物，其中R为氢。
(37)上述(18)-(23)中任一项的化合物，其中R2为(C1-C4)烷基，且R为氢。
(38)上述(18)-(23)中任一项的化合物，其中R3为(C1-C4)烷基，其取代有C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)或OH，且R为氢。
(39)上述(18)-(23)中任一项的化合物，其中R2为(C1-C4)烷基；R3为(C1-C4)烷基，其取代有C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)或OH；且R为氢。
(40)式(Ic)化合物或其药用盐
其中：
R1为H、(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基或苯基，其中所述烷基、杂芳基和苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R2为(C1-C6)烷基，其取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-NR4R5、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基、N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、(5-或6-元)杂芳基或苯基；
其中所述杂芳基或苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R3为(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基、苯基或-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基、取代有苯基的(C1-C6)烷基或苯基，且R10选自(C1-C6)烷基；且
R为氢、-COH、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-(C2-C4)烯基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-环戊基、-CO-环己基、-CO-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-CO-苄基氧基、-CO-O-(C1-C6)烷基、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C4)烷基或-CO-N((C1-C4)烷基)2，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、苯基、苄基、环戊基、环己基、-(5-、6-或7-元)杂环烷基、苄基氧基、-O-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2可为未取代的或取代有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、-(C2-C3)炔基、-(5-或6-元)杂芳基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-NO2、-NH2、-NH-(C1-C4)烷基、-N(-(C1-C4)烷基)2、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-OC(O)(C1-C4)烷基、-OC(O)NH2、-S(O)(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C4)烷基或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基；
条件是当R1为H时，R3不为(C1-C6)烷基。
(41)上述(40)的化合物，其中R1为H或(C1-C6)烷基。
(42)上述(40)的化合物，其中R1为H。
(43)上述(40)的化合物，其中R1为(C1-C4)烷基。
(44)上述(40)的化合物，其中R1为甲基。
(45)上述(40)-(44)中任一项的化合物，其中R2为(C1-C4)烷基，其取代有选自以下的取代基：-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-NR4R5、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基、N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、(5-或6-元)杂芳基或苯基。
(46)上述(45)的化合物，其中R2为(C1-C2)烷基，其取代有选自以下的取代基：-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-NR4R5、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基、N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、(5-或6-元)杂芳基或苯基。
(47)上述(46)的化合物，其中R2为(C1-C2)烷基，其取代有(5-或6-元)杂芳基或苯基。
(48)上述(40)-(44)中任一项的化合物，其中R3为(C1-C6)烷基。
(49)上述(48)的化合物，其中R3为(C1-C4)烷基。
(50)上述(49)的化合物，其中R3为甲基。
(51)上述(40)-(44)中任一项的化合物，其中R2为(C1-C2)烷基，其取代有(5-或6-元)杂芳基或苯基，且R3为(C1-C6)烷基。
(52)上述(51)的化合物，其中R3为(C1-C4)烷基。
(53)上述(52)的化合物，其中R3为甲基。
(54)上述(40)-(44)中任一项的化合物，其中R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(55)上述(40)-(44)中任一项的化合物，其中R2为(C1-C2)烷基，其取代有(5-或6-元)杂芳基或苯基；且R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(56)上述(40)-(44)中任一项的化合物，其中R3为(C1-C6)烷基；且R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(57)上述(40)-(44)中任一项的化合物，其中R2为(C1-C2)烷基，其取代有(5-或6-元)杂芳基或苯基；R3为(C1-C6)烷基；且R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(58)上述(40)-(44)中任一项的化合物，其中R为氢。
(59)上述(40)-(44)中任一项的化合物，其中R2为(C1-C2)烷基，其取代有(5-或6-元)杂芳基或苯基；且R为氢。
(60)上述(40)-(44)中任一项的化合物，其中R3为(C1-C6)烷基，且R为氢。
(61)上述(40)-(44)中任一项的化合物，其中R2为(C1-C2)烷基，其取代有(5-或6-元)杂芳基或苯基；R3为(C1-C6)烷基；且R为氢。
(62)式(Id)化合物或其药用盐
其中：
R1为(C1-C6)烷基，其取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-NR4R5、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基、N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、(5-或6-元)杂芳基或苯基，
其中所述杂芳基或苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R2为苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R3为(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基、苯基或-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基、取代有苯基的(C1-C6)烷基或苯基，且R10选自(C1-C6)烷基；且
R为氢、-COH、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-(C2-C4)烯基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-环戊基、-CO-环己基、-CO-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-CO-苄基氧基、-CO-O-(C1-C6)烷基、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C4)烷基或-CO-N((C1-C4)烷基)2，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、苯基、苄基、环戊基、环己基、-(5-、6-或7-元)杂环烷基、苄基氧基、-O-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2可为未取代的或取代有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、-(C2-C3)炔基、-(5-或6-元)杂芳基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-NO2、-NH2、-NH-(C1-C4)烷基、-N(-(C1-C4)烷基)2、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-OC(O)(C1-C4)烷基、-OC(O)NH2、-S(O)(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C4)烷基或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基；
条件是当R1为取代有-C(＝O)OH的(C1-C6)烷基，-且R3为(C1-C6)烷基或-C(＝NOR9)R10，且R9为(C1-C6)烷基时，R10不为(C1-C6)烷基。
(63)上述(62)的化合物，其中R1为(C1-C4)烷基，其取代有选自以下的取代基：-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-或6-元)杂芳基或苯基。
(64)上述(62)的化合物，其中R1为(C1-C2)烷基，其取代有选自以下的取代基：-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-或6-元)杂芳基或苯基。
(65)上述(62)的化合物，其中R1为(C1-C2)烷基，其取代有-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、(5-、6-或7-元)杂环烷基或-C(＝O)NR4R5。
(66)上述(62)的化合物，其中R1为(C1)烷基，其取代有-C(＝O)O(C1-C4)烷基。
(67)上述(62)的化合物，其中R1为(C1)烷基，其取代有-C(＝O)NR4R5。
(68)上述(62)的化合物，其中R1为(C1)烷基，其取代有-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)。
(69)上述(62)的化合物，其中R1为(C1)烷基，其取代有(5-、6-或7-元)杂环烷基。
(70)上述(62)-(69)中任一项的化合物，其中R2为未取代的苯基或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基的苯基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
(71)上述(70)的化合物，其中R2为未取代的苯基或取代有选自以下的取代基的苯基：(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
(72)上述(62)-(69)中任一项的化合物，其中R3为(C1-C6)烷基。
(73)上述(72)的化合物，其中R3为甲基。
(74)上述(62)-(69)中任一项的化合物，其中R2为未取代的苯基或取代有选自以下的取代基的苯基：(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；且R3为(C1-C6)烷基。
(75)上述(62)-(69)中任一项的化合物，其中R2为未取代的苯基或取代有选自以下的取代基的苯基：(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；且R3为甲基。
(76)上述(62)-(69)中任一项的化合物，其中R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(77)上述(62)-(69)中任一项的化合物，其中R2为未取代的苯基或取代有选自以下的取代基的苯基：(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；且R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(78)上述(62)-(69)中任一项的化合物，其中R3为(C1-C6)烷基；且R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(79)上述(62)-(69)中任一项的化合物，其中R2为未取代的苯基或取代有选自以下的取代基的苯基：(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；R3为(C1-C6)烷基；且R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(80)上述(62)-(69)中任一项的化合物，其中R为氢。
(81)上述(62)-(69)中任一项的化合物，其中R2为未取代的苯基或取代有选自以下的取代基的苯基：(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；且R为氢。
(82)上述(62)-(69)中任一项的化合物，其中R3为(C1-C6)烷基；且R为氢。
(83)上述(62)-(69)中任一项的化合物，其中R2为未取代的苯基或取代有选自以下的取代基的苯基：(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；R3为(C1-C6)烷基；且R为氢。
(84)式(Ie)化合物或其药用盐
其中：
R1为H、(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基或苯基，其中所述烷基、杂芳基和苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
X为CH2、O、NH、N(C1-C6)烷基、N(C＝O)(C1-C6)烷基、N(CO)苯基、S、SO或SO2，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5；
R11为H、(C1-C6)烷基或苯基，其中所述烷基和所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；且
R为氢、-COH、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-(C2-C4)烯基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-环戊基、-CO-环己基、-CO-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-CO-苄基氧基、-CO-O-(C1-C6)烷基、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C4)烷基或-CO-N((C1-C4)烷基)2，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、苯基、苄基、环戊基、环己基、-(5-、6-或7-元)杂环烷基、苄基氧基、-O-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2可为未取代的或取代有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、-(C2-C3)炔基、-(5-或6-元)杂芳基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-NO2、-NH2、-NH-(C1-C4)烷基、-N(-(C1-C4)烷基)2、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-OC(O)(C1-C4)烷基、-OC(O)NH2、-S(O)(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C4)烷基或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(85)上述(84)的化合物，其中R1为H或(C1-C6)烷基。
(86)上述(84)的化合物，其中R1为H或甲基。
(87)上述(84)的化合物，其中R1为H。
(88)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中X为CH2、O、NH、N(C1-C6)烷基、S、SO或SO2。
(89)上述(88)的化合物，其中X为NH。
(90)上述(88)的化合物，其中X为CH2。
(91)上述(88)的化合物，其中X为O。
(92)上述(88)的化合物，其中X为S。
(93)上述(88)的化合物，其中X为SO2。
(94)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中m为0、1或2。
(95)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中m为0。
(96)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中m为1。
(97)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中m为2。
(98)上述(88)的化合物，其中m为0、1或2。
(99)上述(98)的化合物，其中m为0。
(100)上述(98)的化合物，其中m为1。
(101)上述(98)的化合物，其中m为2。
(102)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中n为0、1或2。
(103)上述(102)的化合物，其中n为0。
(104)上述(102)的化合物，其中n为1。
(105)上述(102)的化合物，其中n为2。
(106)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中X为CH2、O、NH、N(C1-C6)烷基、S、SO或SO2；且n为0、1或2。
(107)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中m为0、1或2；且n为0、1或2。
(108)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中X为CH2、O、NH、N(C1-C6)烷基、S、SO或SO2；m为0、1或2；且n为0、1或2。
(109)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中X为CH2、O、S、SO或SO2；m为0、1或2；且n为0、1或2。
(110)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中R11为H或(C1-C6)烷基。
(111)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中X为CH2、O、NH、N(C1-C6)烷基、S、SO或SO2；且R11为H或(C1-C6)烷基。
(112)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中m为0、1或2；且R11为H或(C1-C6)烷基。
(113)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中n为0、1或2；且R11为H或(C1-C6)烷基。
(114)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中X为CH2、O、NH、N(C1-C6)烷基、S、SO或SO2；m为0、1或2；且R11为H或(C1-C6)烷基。
(115)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中X为CH2、O、NH、N(C1-C6)烷基、S、SO或SO2；n为0、1或2；且R11为H或(C1-C6)烷基。
(116)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中m为0、1或2；n为0、1或2；且R11为H或(C1-C6)烷基。
(117)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中X为CH2、O、NH、N(C1-C6)烷基、S、SO或SO2；m为0、1或2；n为0、1或2；且R11为H或(C1-C6)烷基。
(118)上述(110)的化合物，其中R11为H或甲基。
(119)上述(111)的化合物，其中R11为H或甲基。
(120)上述(112)的化合物，其中R11为H或甲基。
(121)上述(113)的化合物，其中R11为H或甲基。
(122)上述(114)的化合物，其中R11为H或甲基。
(123)上述(115)的化合物，其中R11为H或甲基。
(124)上述(116)的化合物，其中R11为H或甲基。
(125)上述(117)的化合物，其中R11为H或甲基。
(126)上述(110)的化合物，其中R11为H。
(127)上述(111)的化合物，其中R11为H。
(128)上述(112)的化合物，其中R11为H。
(129)上述(113)的化合物，其中R11为H。
(130)上述(114)的化合物，其中R11为H。
(131)上述(115)的化合物，其中R11为H。
(132)上述(116)的化合物，其中R11为H。
(133)上述(117)的化合物，其中R11为H。
(134)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(135)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中X为CH2、O、NH、N(C1-C6)烷基、S、SO或SO2；且R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(136)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中m为0、1或2；且R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(137)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中n为0、1或2；且R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(138)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中R11为H或(C1-C6)烷基；且R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(139)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中X为CH2、O、NH、N(C1-C6)烷基、S、SO或SO2；m为0、1或2；且R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(140)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中X为CH2、O、NH、N(C1-C6)烷基、S、SO或SO2；n为0、1或2；且R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(141)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中X为CH2、O、NH、N(C1-C6)烷基、S、SO或SO2；R11为H或(C1-C6)烷基；且R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(142)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中m为0、1或2；n为0、1或2；且R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(143)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中m为0、1或2；R11为H或(C1-C6)烷基；且R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(144)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中n为0、1或2；R11为H或(C1-C6)烷基；且R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(145)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中X为CH2、O、NH、N(C1-C6)烷基、S、SO或SO2；m为0、1或2；n为0、1或2；且R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(146)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中X为CH2、O、NH、N(C1-C6)烷基、S、SO或SO2；m为0、1或2；R11为H或(C1-C6)烷基；且R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(147)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中m为0、1或2；n为0、1或2；R11为H或(C1-C6)烷基；且R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(148)上述(84)-(87)中任一项的化合物，其中X为CH2、O、NH、N(C1-C6)烷基、S、SO或SO2；m为0、1或2；n为0、1或2；R11为H或(C1-C6)烷基；且R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(149)上述(134)的化合物，其中R为氢。
(150)上述(135)的化合物，其中R为氢。
(151)上述(136)的化合物，其中R为氢。
(152)上述(137)的化合物，其中R为氢。
(153)上述(138)的化合物，其中R为氢。
(154)上述(139)的化合物，其中R为氢。
(155)上述(140)的化合物，其中R为氢。
(156)上述(141)的化合物，其中R为氢。
(157)上述(142)的化合物，其中R为氢。
(158)上述(143)的化合物，其中R为氢。
(159)上述(144)的化合物，其中R为氢。
(160)上述(145)的化合物，其中R为氢。
(161)上述(146)的化合物，其中R为氢。
(162)上述(147)的化合物，其中R为氢。
(163)上述(148)的化合物，其中R为氢。
(164)式(If)化合物或其药用盐
其中：
R2为(C1-C6)烷基或苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基，其中所述(5-、6-或7-元)杂环烷基为未取代的或取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素或(C1-C6)烷基；
m为1、2或3；且
R为5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(165)上述(164)的化合物，其中R2为(C1-C4)烷基，其取代有苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2或3个独立选择的取代基。
(166)上述(164)的化合物，其中R2为(C1-C2)烷基，其取代有苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2或3个独立选择的取代基。
(167)上述(165)或(166)的化合物，其中所述苯基为未取代的。
(168)上述(165)或(166)的化合物，其中所述苯基取代有选自以下的取代基：(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
(169)上述(168)的化合物，其中所述苯基取代有选自以下的取代基：(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NR6R7、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
(170)上述(169)的化合物，其中所述取代基选自甲基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基和N,N-二甲基氨基磺酰基。
(171)上述(165)或(166)的化合物，其中R2为苄基，其中所述苄基为未取代的或取代有1、2或3个独立选择的取代基。
(172)上述(171)的化合物，其中所述苄基取代有选自以下的取代基：(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
(173)上述(172)的化合物，其中所述苄基取代有选自以下的取代基：(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NR6R7、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
(174)上述(173)的化合物，其中所述取代基选自甲基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基和N,N-二甲基氨基磺酰基。
(175)上述(164)-(166)中任一项的化合物，其中m为1。
(176)上述(164)-(166)中任一项的化合物，其中m为2。
(177)上述(164)-(166)中任一项的化合物，其中m为3。
(178)式(Ig)化合物或其药用盐
其中：
R1为H、(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基或苯基，其中所述烷基、杂芳基和苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；且
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R2为(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基或苯基，其中所述烷基、杂芳基和苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
m为1、2或3。
(179)上述(178)的化合物，其中R1为H、(C1-C6)烷基或苯基，其中所述烷基和苯基为未取代的或取代有1、2或3个独立选择的取代基。
(180)上述(179)的化合物，其中R1为H、甲基或苯基，其中所述烷基和苯基为未取代的或取代有1、2或3个独立选择的取代基。
(181)上述(179)的化合物，其中R1为H。
(182)上述(179)的化合物，其中R1为甲基。
(183)上述(179)的化合物，其中R1为苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2或3个独立选择的取代基。
(184)上述(178)-(183)中任一项的化合物，其中R2为(C1-C6)烷基或苯基，其中所述烷基和苯基为未取代的或取代有1、2或3个独立选择的取代基。
(185)上述(184)的化合物，其中R2为甲基或苯基，其中所述烷基和苯基为未取代的或取代有1、2或3个独立选择的取代基。
(186)上述(184)的化合物，其中R2为甲基。
(187)上述(184)的化合物，其中R2为苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2或3个独立选择的取代基。
(188)上述(187)的化合物，其中R2为未取代的苯基。
(189)上述(187)的化合物，其中R2为苯基，其取代有选自以下的取代基：(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
(190)上述(178)-(183)中任一项的化合物，其中m为1。
(191)上述(178)-(183)中任一项的化合物，其中R2为(C1-C6)烷基或苯基，其中所述烷基和苯基为未取代的或取代有1、2或3个独立选择的取代基；且m为1。
(192)上述中(178)-(183)任一项的化合物，其中m为2。
(193)上述(178)-(183)中任一项的化合物，其中R2为(C1-C6)烷基或苯基，其中所述烷基和苯基为未取代的或取代有1、2或3个独立选择的取代基；且m为2。
(194)上述(178)-(183)中任一项的化合物，其中m为3。
(195)上述(178)-(183)中任一项的化合物，其中R2为(C1-C6)烷基或苯基，其中所述烷基和苯基为未取代的或取代有1、2或3个独立选择的取代基；且m为3。
(196)式(Ih)化合物或其药用盐
其中：
R2为(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基或苯基，其中所述烷基、杂芳基和苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R3为(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基、苯基或-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基、取代有苯基的(C1-C6)烷基或苯基，且R10选自(C1-C6)烷基；且
m为1、2或3。
(197)上述(196)的化合物，其中R2为(C1-C6)烷基或苯基，其中所述烷基和苯基为未取代的或取代有1、2或3个独立选择的取代基。
(198)上述(196)的化合物，其中R2为甲基或苯基，其中所述烷基和苯基为未取代的或取代有1、2或3个独立选择的取代基。
(199)上述(196)的化合物，其中R2为甲基。
(200)上述(196)的化合物，其中R2为苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2或3个独立选择的取代基。
(201)上述(200)的化合物，其中R2为未取代的苯基。
(202)上述(201)的化合物，其中R2为苯基，其取代有选自以下的取代基：(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
(203)上述(196)-(202)中任一项的化合物，其中R3为(C1-C6)烷基、苯基或-C(＝NOR9)R10。
(204)上述(196)-(202)中任一项的化合物，其中R3为甲基、苯基或-C(＝NOR9)R10。
(205)上述(204)的化合物，其中R3为甲基。
(206)上述(204)的化合物，其中R3为苯基。
(207)上述(204)的化合物，其中R3为-C(＝NOR9)R10。
(208)上述(207)的化合物，其中R9为(C1-C4)烷基、取代有苯基的(C1-C2)烷基或苯基。
(209)上述(207)的化合物，其中R9为甲基、苄基或苯基。
(210)上述(207)的化合物，其中R10为(C1-C4)烷基。
(211)上述(210)的化合物，其中R10为甲基。
(212)上述(196)-(202)中任一项的化合物，其中m为1。
(213)上述(196)-(202)中任一项的化合物，其中R3为甲基、苯基或-C(＝NOR9)R10；且m为1。
(214)上述(196)-(202)中任一项的化合物，其中m为2。
(215)上述(196)-(202)中任一项的化合物，其中R3为甲基、苯基或-C(＝NOR9)R10；且m为2。
(216)上述(196)-(202)中任一项的化合物，其中m为3。
(217)上述(196)-(202)中任一项的化合物，其中R3为甲基、苯基或-C(＝NOR9)R10；且m为2。
(218)式(Ii)化合物或其药用盐
其中：
R1为H、(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基或苯基，其中所述烷基、杂芳基和苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R3为(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基、苯基或-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基、取代有苯基的(C1-C6)烷基或苯基，且R10独立选自(C1-C6)烷基；且
m为0、1或2，其中当m为2时，内酯环任选与苯环稠合，其中所述稠合的苯环为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
(219)上述(218)的化合物，其中R1为H、(C1-C6)烷基或苯基，其中所述烷基和苯基为未取代的或取代有1、2或3个取代基。
(220)上述(218)的化合物，其中R1为H、甲基或苯基，其中所述烷基和苯基为未取代的或取代有1、2或3个取代基。
(221)上述(218)的化合物，其中R1为H。
(222)上述(218)的化合物，其中R1为甲基。
(223)上述(218)的化合物，其中R1为苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2或3个取代基。
(224)上述(218)-(223)中任一项的化合物，其中R3为(C1-C6)烷基、苯基或-C(＝NOR9)R10。
(225)上述(224)的化合物，其中R3为甲基、苯基或-C(＝NOR9)R10。
(226)上述(224)的化合物，其中R3为甲基。
(227)上述(224)的化合物，其中R3为苯基。
(228)上述(224)的化合物，其中R3为-C(＝NOR9)R10。
(229)上述(228)的化合物，其中R9为(C1-C4)烷基、取代有苯基的(C1-C2)烷基或苯基。
(230)上述(229)的化合物，其中R9为甲基、苄基或苯基。
(231)上述(228)的化合物，其中R10为(C1-C4)烷基。
(232)上述(231)的化合物，其中R9为甲基、苄基或苯基。
(233)上述(231)的化合物，其中R10为甲基。
(234)上述(233)的化合物，其中R9为甲基、苄基或苯基。
(235)上述(218)-(223)中任一项的化合物，其中m为0。
(236)上述(235)的化合物，其中R3为甲基、苯基或-C(＝NOR9)R10。
(237)上述(218)-(223)中任一项的化合物，其中m为1。
(238)上述(237)的化合物，其中R3为甲基、苯基或-C(＝NOR9)R10。
(239)上述(218)-(223)中任一项的化合物，其中m为2。
(240)上述(239)的化合物，其中R3为甲基、苯基或-C(＝NOR9)R10。
(241)上述(239)的化合物，其中内酯环与苯环稠合，其中所述稠合的苯环为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
(242)上述(241)的化合物，其中所述稠合的苯环为未取代的。
(243)上述(241)的化合物，其中所述稠合的苯环取代有1、2或3个独立选择的取代基。
(244)上述(243)的化合物，其中所述稠合的苯环取代有选自以下的取代基：(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
(245)上述(241)的化合物，其中R3为甲基、苯基或-C(＝NOR9)R10。
(246)式(Ij)化合物或其药用盐
其中：
R1为(C1-C6)烷基；
R2为苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R3为(C1-C6)烷基；且
R为5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(247)上述(246)的化合物，其中R1为(C1-C4)烷基。
(248)上述(247)的化合物，其中R1为甲基。
(249)上述(246)-(248)中任一项的化合物，其中R2为未取代的苯基或取代有1、2或3个独立选择的取代基的苯基。
(250)上述(249)的化合物，其中R2为未取代的苯基。
(251)上述(249)的化合物，其中R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基。
(252)上述(246)-(248)中任一项的化合物，其中R3为(C1-C4)烷基。
(253)上述(249)的化合物，其中R3为(C1-C4)烷基。
(254)上述(252)的化合物，其中R3为甲基。
(255)上述(253)的化合物，其中R3为甲基。
(256)式(Ik)化合物或其药用盐
其中：
R1为(5-、6-或7-元)杂环烷基；
R2为苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R3为(C1-C6)烷基；且
R为氢、-COH、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-(C2-C4)烯基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-环戊基、-CO-环己基、-CO-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-CO-苄基氧基、-CO-O-(C1-C6)烷基、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C4)烷基或-CO-N((C1-C4)烷基)2，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、苯基、苄基、环戊基、环己基、-(5-、6-或7-元)杂环烷基、苄基氧基、-O-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2可为未取代的或取代有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、-(C2-C3)炔基、-(5-或6-元)杂芳基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-NO2、-NH2、-NH-(C1-C4)烷基、-N(-(C1-C4)烷基)2、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-OC(O)(C1-C4)烷基、-OC(O)NH2、-S(O)(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C4)烷基或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(257)上述(256)的化合物，其中R1为(5-或6-元)杂环烷基。
(258)上述(256)的化合物，其中R1为(5-元)杂环烷基。
(259)上述(256)的化合物，其中R1为(6-元)杂环烷基。
(260)上述(256)的化合物，其中R1为(7-元)杂环烷基。
(261)上述(256)的化合物，其中R1为哌啶基。
(262)上述(256)-(261)中任一项的化合物，其中R2为未取代的苯基或取代有1、2或3个独立选择的取代基的苯基。
(263)上述(262)的化合物，其中R2为未取代的苯基。
(264)上述(262)的化合物，其中R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基。
(265)上述(256)-(261)中任一项的化合物，其中R3为(C1-C4)烷基。
(266)上述(262)的化合物，其中R3为(C1-C4)烷基。
(267)上述(265)的化合物，其中R3为甲基。
(268)上述(266)的化合物，其中R3为甲基。
(269)上述中(256)-(261)任一项的化合物，其中R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(270)上述(269)的化合物，其中R为氢。
(271)上述(262)的化合物，其中R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(272)上述(271)的化合物，其中R为氢。
(273)上述(265)的化合物，其中R为氢、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-NH2或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
(274)上述(273)的化合物，其中R为氢。
(275)化合物，其选自：
4-[(1)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-醇；
2-[4-(羟基氨基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]乙酸；
2,2-二甲基丙酸(1,4-二甲基-5-氧代-3-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基酯；
苯甲酸(1,4-二甲基-5-氧代-3-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基酯；
3-苄基-4-(羟基氨基)-1,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮；
1,4-二甲基-4-{[(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]氨基}-3-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮；
2-[4-(羟基氨基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]乙酸乙酯；
3a-(羟基氨基)-2H,3H,3aH,4H,5H,6H-环戊并[c]吡唑-3-酮；
4-[4-(羟基氨基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]丁酸乙酯；
4-(羟基氨基)-4-甲基-3-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮；
2-{3-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-4-(羟基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基}乙酸；
2-{3-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-4-(羟基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基}乙酸乙酯；
4-(羟基氨基)-3-苯基-4-(丙-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮；
2-[4-(羟基氨基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙酸甲酯；
4-(羟基氨基)-1-甲基-3-苯基-4-(丙-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮；
2-[4-(羟基氨基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯；
3-[4-(羟基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]吡啶-1-鎓-1-醇；
1-(4-溴苯基)-4-(羟基氨基)-3,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮；
4-(羟基氨基)-1,4-二甲基-3-(丙-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮；
4-[4-(羟基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-N-甲基苯-1-磺酰胺；
4-(羟基氨基)-4-(2-羟基乙基)-1,3-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮；
2-[4-(羟基氨基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
4-(羟基氨基)-4-(2-羟基乙基)-3-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮；
3a-(羟基氨基)-2H,3H,3aH,4H,6H,7H-噻喃并[4,3-c]吡唑-3-酮；
3a-(羟基氨基)-2H,3H,3aH,4H,6H,7H-5λ6-噻喃并[4,3-c]吡唑-3,5,5-三酮；
3a-(羟基氨基)-2H,3H,3aH,4H,5H,7H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-酮；
3a-(羟基氨基)-2H,3H,3aH,4H,6H-5λ6-噻吩并[3,4-c]吡唑-3,5,5-三酮；
2-(4-(羟基氨基)-4-甲基-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；
2-(4-甲基-4-(((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)氨基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；
4-[4-(羟基氨基)-1,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-N-甲基苯-1-磺酰胺；
3a-(羟基氨基)-2H,3H,3aH,4H,5H,6H,7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-酮；
2-[4-(羟基氨基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]乙酸甲酯；
2-[4-(羟基氨基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]乙酸；
2-{3-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-4-(羟基氨基)-1-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基}乙酸；
2-[4-(羟基氨基)-1-甲基-5-氧代-3-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]乙酸；
9-(4-甲磺酰基苯基)-7-甲基-2-氧杂-1,7,8-三氮杂螺[4.4]壬-8-烯-3,6-二酮；
N,N-二甲基-4-{8-甲基-3,9-二氧代-2-氧杂-1,7,8-三氮杂螺[4.4]壬-6-烯-6-基}苯-1-磺酰胺；
7-甲基-9-苯基-2-氧杂-1,7,8-三氮杂螺[4.4]壬-8-烯-3,6-二酮；
2-[4-(羟基氨基)-1,3-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]乙酸；
2-{4-[4-(羟基氨基)-1,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]苯磺酰基}-2-甲基丙酸；
2-[4-(羟基氨基)-1,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-5-甲磺酰基苯甲酸；
12-甲磺酰基-4,6-二甲基-8-氧杂-3,4,7-三氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14),2,10,12-四烯-5,9-二酮；
4,6-二甲基-8-氧杂-3,4,7-三氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14),2,10,12-四烯-5,9-二酮；
8-(4-甲磺酰基苯基)-7-甲基-5-氧杂-1,6,9-三氮杂二环[5.2.1]癸-8-烯-4,10-二酮；
N,N-二甲基-4-{7-甲基-4,10-二氧代-5-氧杂-1,6,9-三氮杂二环[5.2.1]癸-8-烯-8-基}苯-1-磺酰胺；
2,3a-二甲基-2H,3H,3aH,4H,6H,7H-吡唑并[4,3-c][1,2]噁嗪-3,6-二酮；
3a-(((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)氨基)-3-苯基-3aH-呋喃并[2,3-c]吡唑-5(4H)-酮；
3a-(((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)氨基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3aH-呋喃并[2,3-c]吡唑-5(4H)-酮；
N-甲基-4-(3a-(((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)氨基)-5-氧代-4,5-二氢-3aH-呋喃并[2,3-c]吡唑-3-基)苯磺酰胺；
N,N-二甲基-4-(3a-(((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)氨基)-5-氧代-4,5-二氢-3aH-呋喃并[2,3-c]吡唑-3-基)苯磺酰胺；
3a-(((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)氨基)-3-苯基-4,5-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑-6(3aH)-酮；
3a-(((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)氨基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4,5-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑-6(3aH)-酮；
N-甲基-4-(3a-(((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)氨基)-6-氧代-3a,4,5,6-四氢吡喃并[2,3-c]吡唑-3-基)苯磺酰胺；
N,N-二甲基-4-(3a-(((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)氨基)-6-氧代-3a,4,5,6-四氢吡喃并[2,3-c]吡唑-3-基)苯磺酰胺；
4-(羟基氨基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-1-(哌啶-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮；和
4-(羟基氨基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-1-(噁烷-4-基甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮；
或其药用盐。
(276)上述(275)的化合物，其中所述化合物为2-[4-(羟基氨基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]乙酸。
(277)上述(275)的化合物，其中所述化合物为2-[4-(羟基氨基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]乙酸乙酯。
(278)上述(275)的化合物，其中所述化合物为4-[4-(羟基氨基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]丁酸乙酯。
(279)上述(275)的化合物，其中所述化合物为2-{3-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-4-(羟基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基}乙酸。
(280)上述(275)的化合物，其中所述化合物为2-{3-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-4-(羟基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基}乙酸乙酯。
(281)上述(275)的化合物，其中所述化合物为2-[4-(羟基氨基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙酸甲酯。
(282)上述(275)的化合物，其中所述化合物为2-[4-(羟基氨基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯。
(283)药物组合物，其包含上述(1)、(18)、(40)、(62)、(84)、(164)、(178)、(196)、(218)、(246)、(256)或(275)中任一项的化合物和至少一种药用赋形剂。
(284)上述(283)的药物组合物，其中所述至少一种药用赋形剂选自乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素或其任何混合物。
(285)上述(283)的药物组合物，其中所述药物组合物适于口服给药。
(286)上述(283)的药物组合物，其中所述药物组合物配制用于以固体形式给药。
(287)治疗心血管疾病的方法，包括对有此需要的患者给予有效量的上述(1)、(18)、(40)、(62)、(84)、(164)、(178)、(196)、(218)、(246)、(256)或(275)中任一项的化合物或上述(283)-(286)中任一项的药物组合物。
(288)上述(287)的方法，其中所述心血管疾病为心力衰竭。
(289)上述(287)的方法，其中所述心血管疾病为急性失代偿性心力衰竭。
(290)上述(287)的方法，其中所述化合物或药物组合物口服给药。
(291)上述(1)、(18)、(40)、(62)、(84)、(164)、(178)、(196)、(218)、(246)、(256)或(275)中任一项的化合物或上述(283)-(286)中任一项的药物组合物在制备用于治疗心血管疾病的药物中的用途。
(292)上述(1)、(18)、(40)、(62)、(84)、(164)、(178)、(196)、(218)、(246)、(256)或(275)中任一项的化合物或上述(283)-(286)中任一项的药物组合物在制备用于治疗心力衰竭的药物中的用途。
(293)上述(1)、(18)、(40)、(62)、(84)、(164)、(178)、(196)、(218)、(246)、(256)或(275)中任一项的化合物或上述(283)-(286)中任一项的药物组合物在制备用于治疗急性失代偿性心力衰竭的药物中的用途。
(294)上述(149)-(151)中任一项的用途，其中所述化合物或药物组合物口服给药。
(295)上述(1)、(18)、(40)、(62)、(84)、(164)、(178)、(196)、(218)、(246)、(256)或(275)中任一项的化合物或上述(283)-(286)中任一项的药物组合物，用于治疗心血管疾病。
(296)上述(1)、(18)、(40)、(62)、(84)、(164)、(178)、(196)、(218)、(246)、(256)或(275)中任一项的化合物或上述(283)-(286)中任一项的药物组合物，用于治疗心力衰竭。
(297)上述(1)、(18)、(40)、(62)、(84)、(164)、(178)、(196)、(218)、(246)、(256)或(275)中任一项的化合物或上述(283)-(286)中任一项的药物组合物，用于治疗急性失代偿性心力衰竭。
(298)用于治疗和/或预防对硝酰基疗法应答的疾病或病症的试剂盒，包含上述(1)、(18)、(40)、(62)、(84)、(164)、(178)、(196)、(218)、(246)、(256)或(275)中任一项的化合物或上述(283)-(286)中任一项的药物组合物；和试剂盒的使用说明书。
(299)上述(298)的试剂盒，其中所述疾病或病症选自心血管疾病、缺血/再灌注损伤、癌性疾病和肺动脉高压。
(300)上述(299)的试剂盒，其中所述心血管疾病为心力衰竭。
3.1定义
除非另外明确指示，否则本文所用的下列术语具有下文所指示的涵义。
“药用盐”是指本文所公开的任一治疗剂的盐，该盐可包括本领域已知的各种有机及无机抗衡离子中的任一者且该盐是药学上可接受的。在治疗剂含有酸性官能团时，抗衡离子的各种示例性实施方案为钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等。在治疗剂含有碱性官能团时，药用盐可包括(举例而言)有机或无机酸的抗衡离子，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐(besylate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)及对甲苯磺酸盐。因此，盐可由本文所公开的具有酸性官能团(例如羧酸官能团)的任一式的化合物及药用无机或有机碱制得。适宜碱包括但不限于例如钠、钾及锂的碱金属的氢氧化物；例如钙及镁的碱土金属的氢氧化物；例如铝及锌等其他金属的氢氧化物；氨及有机胺，例如未经取代或经羟基取代的单-、二-或三烷基胺、二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基-N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；单-、二-或三-(2-羟基-低级烷基胺)，例如单-、二-或三-(2-羟基乙基)胺、2-羟基-叔丁基胺或三-(羟基甲基)甲基胺、N,N-二-低级烷基-N-(羟基-低级烷基)-胺，例如N,N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或三-(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；及氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸等。盐也可由本文所公开的具有碱性官能团(例如氨基官能团)的任一式的化合物及药用无机或有机酸制得。适宜酸包括氢硫酸、柠檬酸、乙酸、盐酸(HCl)、氢溴酸(HBr)、氢碘酸(HI)、硝酸、磷酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、琥珀酸、马来酸、苯磺酸(besylicacid)、富马酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸(glucaronic acid)、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸(benzenesulfonic acid)及对甲苯磺酸。
“药用赋形剂”是指如下任一物质：其本身并非治疗剂，用作载体、稀释剂、辅料、粘合剂和/或媒介物，用于将治疗剂递送至患者，或添加至药物组合物中以改善其处置或储存性质或允许或促进化合物或药物组合物形成用于给药的单位剂型。药用赋形剂为医药技术所已知的且公开于(例如)Gennaro,Ed.,Remington:The Science and Practice ofPharmacy,20th Ed.(Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore,MD,2000)and Handbookof Pharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical Association,Washington,D.C.,(例如分别在1986年、1994年及2000年的第1版、第2版及第3版)。如本领域技术人员所已知的，药用赋形剂可提供各种功能且可描述为润湿剂、缓冲剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂及甜味剂。药用赋形剂的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液(Ringer’ssolution)；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用于药物制剂中的无毒相容物质。
“单位剂型”是指适于作为用于人类或动物的单剂量的物理离散单位。每一单位剂型可含有预定量的经计算产生期望效应的治疗剂。
除非另外明确指示，否则“患者”是指动物，例如哺乳动物，包括但不限于人类。因此，本文所公开的方法可用于人类疗法及兽医应用中。在具体实施方案中，患者为哺乳动物。在某些实施方案中，患者为人类。
“有效量”是指组合其效能参数及毒性可能以及基于实践专家的知识，以给定治疗形式应有效的治疗剂或其药用盐的所述量。如本领域所理解，有效量可以一或多个剂量给药。
“治疗”等为获得有益或期望结果(包括临床结果)的方法。出于本公开内容的目的，有益或期望结果包括但不限于抑制和/或阻止病症的发作和/或发生或减小该病症的严重程度(例如减小与该病症有关的症状的数量和/或严重程度)，增加那些患有该病症的患者的生活质量，降低治疗该病症所需的其他药物的剂量，增强患者所服用另一药物对于该病症的效应，和/或延长患有该病症的患者的存活。
“预防”等是指减小并未患有病症但处于发生病症的风险的患者发生病症的概率。“处于风险”的患者可或可不患有可检测的病症，且在本文所公开的治疗方法之前可或可不显示可检测的病症。“处于风险”表示患者具有一个或多个所谓的风险因素，其为与发生病症相关的可测量参数且为本领域已知的。具有一个或多个这些风险因素的患者发生病症的概率高于没有一个或多个所述风险因素的患者。
“正性肌力剂(positive inotrope)”是指使得心肌收缩功能有所增加的药物。示例性正性肌力剂为β-肾上腺素能受体激动剂、磷酸二酯酶活性抑制剂及钙敏化剂。β-肾上腺素能受体激动剂具体包括多巴胺(dopamine)、多巴酚丁胺(dobutamine)、特布他林(terbutaline)及异丙肾上腺素(isoproterenol)。所述化合物的类似物及衍生物也包括在正性肌力剂内。举例而言，美国专利4,663,351披露了可口服给药的多巴酚丁胺前药。
“对硝酰基疗法应答”的病症包括如下任一病症：其中给药在生理学条件下供给有效量的硝酰基的化合物会治疗和/或预防该病症，所述术语定义于本文中。在给药硝酰基供体后症状得以抑制或减弱的病症为对硝酰基疗法应答的病症。
“肺动脉高压”或“PH”是指肺动脉压升高的病症。PH的当前血液动力学定义为在大于或等于25mmHg的静息状态下的平均肺动脉压(“MPAP”)。Badesch et al.,J.Amer.Coll.Cardiol.54(Suppl.):S55-S66(2009)。
“N/A”意指未评估。
“(C1-C6)烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的饱和直链及支链烃结构。在命名具有具体碳数的烷基时，意欲涵盖所有具有该碳数的几何异构体；因此，举例而言，“丙基”包括正丙基和异丙基，且“丁基”包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。(C1-C6)烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正己基等。
“(C2-C6)烷基”是指具有2、3、4、5或6个碳原子的饱和直链及支链烃结构。在命名具有具体碳数的烷基时，意欲涵盖所有具有该碳数的几何异构体；因此，举例而言，“丙基”包括正丙基和异丙基，且“丁基”包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。(C2-C6)烷基的实例包括乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正己基等。
“(C1-C4)烷基”是指具有1、2、3或4个碳原子的饱和直链及支链烃结构。在命名具有具体碳数的烷基时，意欲涵盖所有具有该碳数的几何异构体；因此，举例而言，“丙基”包括正丙基和异丙基，且“丁基”包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。(C1-C4)烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。
“(C2-C4)烯基”是指具有2、3或4个碳原子及双键(在任一位置)的直链或支链不饱和烃基团，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基乙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基等。
“(C3-C6)环烷基”是指含有3、4、5或6个环碳原子的饱和环状烃。(C3-C6)环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“全卤代(C1-C4)烷基”是指(C1-C4)烷基，其中每个氢原子均由卤素(每个卤素独立选择)代替。全卤代(C1-C4)烷基的实例包括-CF3、-CCl3、-CF2CF3、-CCl2CF3、-CClFCClF2、-CF(CF3)2、-CBr(CF3)(CFCl2)等。
“卤代(C1-C4)烷基”是指(C1-C4)烷基，其中至少一个氢原子由卤素代替，但其中所述卤代(C1-C4)烷基含有少于与卤代(C1-C4)烷基具有相同碳原子数量的全卤代(C1-C4)烷基的卤素。卤代(C1-C4)烷基的每个卤素独立选择。卤代(C1-C4)烷基的实例包括-CHF2、-CH2F、-CHFCl、-CH2CF3、-CHClCHF2、-CHFCHClF、-CH(CF3)2、-CH(CF3)(CH3)、-CBr(CHF2)(CHCl2)等。
“(C1-C6)烷氧基”是指-O-(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“(C1-C4)烷氧基”是指-O-(C1-C4)烷基。(C1-C4)烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
“卤代(C1-C4)烷氧基”是指-O-卤代(C1-C4)烷基。卤代(C1-C4)烷氧基的实例包括-OCHF2、-OCH2F、-OCHFCl、-OCH2CF3、-OCHClCHF2、-OCHFCHClF、-OCH(CF3)2、-OCH(CF3)(CH3)、-OCBr(CHF2)(CHCl2)等。
“全卤代(C1-C4)烷氧基”是指-O-全卤代(C1-C4)烷基。全卤代(C1-C4)烷氧基的实例包括-OCF3、-OCCl3、-OCF2CF3、-OCCl2CF3、-OCClFCClF2、-OCF(CF3)2、-OCBr(CF3)(CFCl2)等。
“(C1-C6)烷基硫基”是指-S-(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷基硫基的实例包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、己基硫基等。
“卤代(C1-C4)烷基硫基”是指-S-卤代(C1-C4)烷基。卤代(C1-C4)烷基硫基的实例包括-SCHF2、-SCH2F、-SCHFCl、-SCH2CF3、-SCHClCHF2、-SCHFCHClF、-SCH(CF3)2、-SCH(CF3)(CH3)、-SCBr(CHF2)(CHCl2)等。
“全卤代(C1-C4)烷基硫基”是指-S-全卤代(C1-C4)烷基。全卤代(C1-C4)烷基硫基的实例包括-SCF3、-SCCl3、-SCF2CF3、-SCCl2CF3、-SCClFCClF2、-SCF(CF3)2、-SCBr(CF3)(CFCl2)等。
“(C1-C6)烷基亚磺酰基”是指-S(O)-(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷基亚磺酰基的实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、己基亚磺酰基等。
“(C1-C6)烷基磺酰基”是指-S(O)2-(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷基磺酰基的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基等。
“(C3-C6)环烷基磺酰基”是指-S(O)2-(C3-C6)环烷基。(C3-C6)环烷基磺酰基的实例包括-S(O)2-环丙基、-S(O)2-环丁基、-S(O)2-环戊基、-S(O)2-环己基等。
“全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基”是指-S(O)-全卤代(C1-C4)烷基。全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基的实例包括-S(O)-CF3、-S(O)-CCl3、-S(O)-CF2CF3、-S(O)-CCl2CF3、-S(O)-CClFCClF2、-S(O)-CClFCClF2、-S(O)-CClFCClF2、-S(O)-CF(CF3)2、-S(O)-CBr(CF3)(CFCl2)等。
“全卤代(C1-C4)烷基磺酰基”是指-S(O)2-全卤代(C1-C4)烷基。全卤代(C1-C4)烷基磺酰基的实例包括-S(O)2-CF3、-S(O)2-CCl3、-S(O)2-CF2CF3、-S(O)2-CCl2CF3、-S(O)2-CClFCClF2、-S(O)2-CClFCClF2、-S(O)2-CClFCClF2、-S(O)2-CF(CF3)2、-S(O)2-CBr(CF3)(CFCl2)等。
“卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基”是指-S(O)-卤代(C1-C4)烷基。卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基的实例包括-S(O)-CHF2、-S(O)-CH2F、-S(O)-CHFCl、-S(O)-CH2CF3、-S(O)-CHClCHF2、-S(O)-CHFCHClF、-S(O)-CH(CF3)2、-S(O)-CH(CF3)(CH3)、-S(O)-CBr(CHF2)(CHCl2)等。
“卤代(C1-C4)烷基磺酰基”是指-S(O)2-卤代(C1-C4)烷基。卤代(C1-C4)烷基磺酰基的实例包括-S(O)2-CHF2、-S(O)2-CH2F、-S(O)2-CHFCl、-S(O)2-CH2CF3、-S(O)2-CHClCHF2、-S(O)2-CHFCHClF、-S(O)2-CH(CF3)2、-S(O)2-CH(CF3)(CH3)、-S(O)2-CBr(CHF2)(CHCl2)等。
“N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基”是指-S(O)2-NH-(C1-C6)烷基。N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基的实例包括-S(O)2-NH-甲基、-S(O)2-NH-乙基、-S(O)2-NH-正丙基、-S(O)2-NH-异丙基、-S(O)2-NH-正丁基、-S(O)2-NH-仲丁基、-S(O)2-NH-异-丁基、-S(O)2-NH-叔丁基、-S(O)2-NH-正-己基等。
“N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基”是指-S(O)2-N-((C1-C6)烷基)2，其中每个(C1-C6)烷基独立选择。N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基的实例包括-S(O)2-N(甲基)2、-S(O)2-N(甲基)(乙基)、-S(O)2-N(乙基)2、-S(O)2-N(甲基)(正丙基)、-S(O)2-N(乙基)(异丙基)、-S(O)2-N(甲基)(正丁基)、-S(O)2-N(乙基)(仲丁基)、-S(O)2-N(异丙基)(异-丁基)、-S(O)2-N(叔丁基)2、-S(O)2-N(甲基)(正-己基)等。
“(5-、6-或7-元)杂环烷基”是指包含1、2、3或4个各自独立地选自氮、氧及硫的环杂原子的5-、6-或7元饱和或部分不饱和、单环杂环，其中所述氮及硫杂原子可任选经氧化且该氮杂原子可任选经季铵化。杂环烷基可经由碳或杂原子连接至母体结构。(5-、6-或7-元)杂环烷基的实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢-噁嗪基、四氢呋喃基、硫代环戊基、二硫代环戊基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃酮、γ-丁内酯、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环戊基、四氢吡喃基、二噁烷基、二氢噻吩基、吗啉基、硫吗啉基、噁嗪基、四氢-噁嗪基、1,2,3-三嗪烷基等。
“(5-或6-元)杂芳基”是指5或6个成员的单环芳族杂环，即包括至少一个环杂原子(例如1、2、3或4个环杂原子，其各自独立地选自氮、氧及硫)的单环芳族环。当(5-或6-元)杂芳基包含氮或硫原子时，氮原子或硫原子任选发生氧化以形成N-氧化物或S-氧化物。(5-或6-元)杂芳基可经由碳或杂原子连接至母体结构。(5-或6-元)杂芳基的实例包括吡啶基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-三唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,5-三嗪基、噻吩基等。
“(C6-C10)芳基”是指可为单环、二环或三环的单价芳族烃基团，其中该系统中的至少一个环为芳族的且其中该系统中的每一环含有3、4、5、6或7环成员。(C6-C10)芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、茚满基、茚基及四氢萘基。在一些实施方案中，芳基为苯基。
除非另外明确指示，否则“取代的苯基”、“取代有1、2或3个独立选择的取代基的苯基”、“单取代的苯基”、“二取代的苯基”、“三取代的苯基”等的每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、C(＝O)OH、C(＝O)O(C1-C6)烷基、C(＝O)NR4R5、C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、S(O)2-NR6R7、S(O)2-苯基、S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基，其中所述(5-、6-或7-元)杂环烷基为未取代的或取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素或(C1-C6)烷基。
“卤代”或“卤素”是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)及碘(-I)。
本发明的化合物可含有一个、两个或多个不对称中心且由此可产生对映异构体、非对映异构体及其他立体异构体形式。除非另外具体指示，否则本发明涵盖具有所有所述可能形式的化合物以及其外消旋及拆分形式或其任一混合物。除非另外具体指示，否则当本发明化合物含有烯属双键、C＝N双键或几何不对称性的任一其他中心时，其意欲包含所有“几何异构体”，例如Z及E几何异构体。除非另外具体指示，否则本发明还意欲涵盖所有“互变异构体”，例如胺-亚胺、烯胺-烯亚胺、烯胺-亚胺、脲-异脲、酮-烯醇、酰胺-亚胺基酸、内酰胺-内酰亚胺。
除非另外具体指示，否则本申请描述的结构也意在包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集的或同位素标记的原子的化合物。存在于本发明化合物中的同位素的实例包括氢的同位素(例如2H和3H)、碳的同位素(例如13C和14C)、氮的同位素(例如15N)和氧的同位素(例如17O和18O)。
3.2本发明化合物
本发明的一个方面提供式(Ia)化合物或其药用盐
其中：
R1为苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R2为(C1-C6)烷基；
R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，且R10为苯基；且
R为氢、-COH、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-(C2-C4)烯基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-环戊基、-CO-环己基、-CO-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-CO-苄基氧基、-CO-O-(C1-C6)烷基、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C4)烷基或-CO-N((C1-C4)烷基)2，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、苯基、苄基、环戊基、环己基、-(5-、6-或7-元)杂环烷基、苄基氧基、-O-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2可为未取代的或取代有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、-(C2-C3)炔基、-(5-或6-元)杂芳基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-NO2、-NH2、-NH-(C1-C4)烷基、-N(-(C1-C4)烷基)2、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-OC(O)(C1-C4)烷基、-OC(O)NH2、-S(O)(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C4)烷基或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)化合物以及伴随的定义，其中R1为未取代的苯基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，所述取代基选自如上针对与式(Ia)相关的R1所公开的那些。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤素。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷氧基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷氧基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)OH。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)O(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NR4R5。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NH(C1-C6)烷基，其中所述烷基取代有COOH。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基硫基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为甲基硫基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基硫基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为三氟甲基硫基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为甲基亚磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为甲基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C3-C6)环烷基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为环丙基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-NR6R7。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-苯基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为N,N-二甲基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ia)化合物以及伴随的定义，其中R1为单取代的苯基，其取代有卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ia)化合物以及伴随的定义，其中R1为二取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ia)化合物以及伴随的定义，其中R1为三取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)化合物以及伴随的定义，其中R2为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R2为甲基、乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R2为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R2为甲基、乙基或丁基。在另一实施方案中，R2为甲基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R2为乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R2为甲基或乙基。在另一实施方案中，R2为甲基或丙基。在另一实施方案中，R2为甲基或丁基。在另一实施方案中，R2为乙基或丙基。在另一实施方案中，R2为乙基或丁基。在另一实施方案中，R2为丙基或丁基。在另一实施方案中，R2为甲基。在另一实施方案中，R2为乙基。在另一实施方案中，R2为丙基。在另一实施方案中，R2为异丙基。在另一实施方案中，R2为丁基。在另一实施方案中，R2为叔丁基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)化合物以及伴随的定义，其中R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C4)烷基，且R10为苯基。在另一实施方案中，R9为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R9为甲基或乙基。在另一实施方案中，R9为甲基。在另一实施方案中，R9为乙基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)化合物以及伴随的定义，其中R为氢、-CO-甲基、-CO-乙基、-CO-苄基、-CO-苯基或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。在另一实施方案中，R为氢或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。在另一实施方案中，R为氢。在另一实施方案中，R为5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。在另一实施方案中，R为-CO-甲基或-CO-乙基。在另一实施方案中，R为-CO-甲基。在另一实施方案中，R为-CO-乙基。在另一实施方案中，R为-CO-苄基或-CO-苯基。在另一实施方案中，R为-CO-苄基。在另一实施方案中，R为-CO-苯基。在另一实施方案中，R为-CO-NH2。在该段的上述实施方案中的每个中，R在一个实施方案中为未取代的，在另一实施方案中为单取代的，在另一实施方案中为取代有两个独立选择的取代基的二取代的，或在另一实施方案中为取代有三个独立选择的取代基的三取代的。在该段的上述实施方案中的每个的各个实施方案中，所述取代基为-卤素、-NH2、-NHCH3、-CF3或-OCH3或所述取代基独立选自-卤素、-NH2、-NHCH3、-CF3或-OCH3。
本发明的另一方面提供式(Ib)化合物或其药用盐
其中：
R1为H、(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基或苯基，其中所述烷基、杂芳基和苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R2为(C1-C6)烷基或苯基，其中所述烷基和苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R3为(C1-C6)烷基，其取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-NR4R5、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基、N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、(5-或6-元)杂芳基或苯基，其中所述杂芳基或苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；且
R为氢、-COH、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-(C2-C4)烯基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-环戊基、-CO-环己基、-CO-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-CO-苄基氧基、-CO-O-(C1-C6)烷基、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C4)烷基或-CO-N((C1-C4)烷基)2，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、苯基、苄基、环戊基、环己基、-(5-、6-或7-元)杂环烷基、苄基氧基、-O-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2可为未取代的或取代有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、-(C2-C3)炔基、-(5-或6-元)杂芳基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-NO2、-NH2、-NH-(C1-C4)烷基、-N(-(C1-C4)烷基)2、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-OC(O)(C1-C4)烷基、-OC(O)NH2、-S(O)(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C4)烷基或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)化合物以及伴随的定义，其中R1为H。在另一实施方案中，R1为(C1-C6)烷基，其中所述烷基为未取代的或取代有1、2或3个独立选择的取代基。在另一实施方案中，R1为(5-或6-元)杂芳基，其中所述杂芳基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选择的取代基。在另一实施方案中，R1为苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选择的取代基。在该段所列的每个实施方案中，所述取代基选自如上针对与式(Ib)相关的R1所公开的那些。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ib)化合物以及伴随的定义，其中R1为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R1为甲基、乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R1为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R1为甲基、乙基或丁基。在另一实施方案中，R1为甲基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R1为乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R1为甲基或乙基。在另一实施方案中，R1为甲基或丙基。在另一实施方案中，R1为甲基或丁基。在另一实施方案中，R1为乙基或丙基。在另一实施方案中，R1为乙基或丁基。在另一实施方案中，R1为丙基或丁基。在另一实施方案中，R1为甲基。在另一实施方案中，R1为乙基。在另一实施方案中，R1为丙基。在另一实施方案中，R1为异丙基。在另一实施方案中，R1为丁基。在另一实施方案中，R1为叔丁基。在该段所列的每个实施方案中，所述烷基在一个实施方案中为未取代的，在另一实施方案中为单取代的，在另一实施方案中为取代有两个独立选择的取代基的二取代的，或在另一实施方案中为取代有三个独立选择的取代基的三取代的。在该段的上述实施方案中的每个的各个实施方案中，所述取代基为-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-NR4R5、-NH2、-NHCH3、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基，或所述取代基独立选自-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-NR4R5、-NH2、-NHCH3、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ib)化合物以及伴随的定义，其中R1为(5-或6-元)杂芳基，其中所述杂芳基为未取代的或取代有1、2或3个独立选择的取代基，所述取代基选自如上针对与式(Ib)相关的R1所公开的那些。在另一实施方案中，R1为未取代的(5-或6-元)杂芳基。在另一实施方案中，R1为单取代的(5-或6-元)杂芳基。在另一实施方案中，R1为二取代的(5-或6-元)杂芳基。在另一实施方案中，R1为三取代的(5-或6-元)杂芳基。在该段的上述实施方案中的每个的各个实施方案中，所述取代基为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、苯基、-C(＝O)NR4R5、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ib)化合物以及伴随的定义，其中R1为未取代的苯基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，所述取代基选自如上针对与式(Ib)相关的R1所公开的那些。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤素。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷氧基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷氧基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)OH。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)O(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NR4R5。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NH(C1-C6)烷基，其中所述烷基取代有COOH。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基硫基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基硫基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C3-C6)环烷基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-NR6R7。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-苯基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ib)化合物以及伴随的定义，其中R1为单取代的苯基，其取代有卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ib)化合物以及伴随的定义，其中R1为二取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ib)化合物以及伴随的定义，其中R1为三取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)化合物以及伴随的定义，其中R2为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R2为甲基、乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R2为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R2为甲基、乙基或丁基。在另一实施方案中，R2为甲基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R2为乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R2为甲基或乙基。在另一实施方案中，R2为甲基或丙基。在另一实施方案中，R2为甲基或丁基。在另一实施方案中，R2为乙基或丙基。在另一实施方案中，R2为乙基或丁基。在另一实施方案中，R2为丙基或丁基。在另一实施方案中，R2为甲基。在另一实施方案中，R2为乙基。在另一实施方案中，R2为丙基。在另一实施方案中，R2为异丙基。在另一实施方案中，R2为丁基。在另一实施方案中，R2为叔丁基。在该段所列的每个实施方案中，所述烷基在一个实施方案中为未取代的，在另一实施方案中为单取代的，在另一实施方案中为取代有两个独立选择的取代基的二取代的，或在另一实施方案中为取代有三个独立选择的取代基的三取代的。在该段的上述实施方案中的每个的各个实施方案中，所述取代基为-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-NR4R5、-NH2、-NHCH3、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基，或所述取代基独立选自-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-NR4R5、-NH2、-NHCH3、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ib)化合物以及伴随的定义，其中R2为未取代的苯基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，所述取代基选自如上针对与式(Ib)相关的R2所公开的那些。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤素。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷氧基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷氧基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)OH。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)O(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NR4R5。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NH(C1-C6)烷基，其中所述烷基取代有COOH。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基硫基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为甲基硫基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基硫基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C3-C6)环烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-NR6R7。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-苯基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ib)化合物以及伴随的定义，其中R2为单取代的苯基，其取代有卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ib)化合物以及伴随的定义，其中R2为二取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ib)化合物以及伴随的定义，其中R2为三取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)化合物以及伴随的定义，其中R3为(C1-C6)烷基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，所述取代基选自如上针对与式(Ib)相关的R3所公开的那些。在另一实施方案中，R3为(C1-C6)烷基，其取代有选自以下的取代基：如上针对与式(Ib)相关的R3所公开的那些。在另一实施方案中，R3为(C1-C4)烷基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，所述取代基选自如上针对与式(Ib)相关的R3所公开的那些。在另一实施方案中，R3为(C1-C4)烷基，其取代有选自如上针对与式(Ib)相关的R3所公开的那些的取代基。在另一实施方案中，R3为(C1-C2)烷基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，所述取代基选自如上针对与式(Ib)相关的R3所公开的那些。在另一实施方案中，R3为(C1-C2)烷基，其取代有选自以下的取代基：如上针对与式(Ib)相关的R3所公开的那些。在该段的上述实施方案中的每个的各个实施方案中，所述取代基为-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-NR4R5、-NH2、-NHCH3、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基，或所述取代基独立选自-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-NR4R5、-NH2、-NHCH3、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)化合物以及伴随的定义，其中R为氢、-CO-甲基、-CO-乙基、-CO-苄基、-CO-苯基或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。在另一实施方案中，R为氢或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。在另一实施方案中，R为氢。在另一实施方案中，R为5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。在另一实施方案中，R为-CO-甲基或-CO-乙基。在另一实施方案中，R为-CO-甲基。在另一实施方案中，R为-CO-乙基。在另一实施方案中，R为-CO-苄基或-CO-苯基。在另一实施方案中，R为-CO-苄基。在另一实施方案中，R为-CO-苯基。在另一实施方案中，R为-CO-NH2。在该段的上述实施方案中的每个中，R在一个实施方案中为未取代的，在另一实施方案中为单取代的，在另一实施方案中为取代有两个独立选择的取代基的二取代的，或在另一实施方案中为取代有三个独立选择的取代基的三取代的。在该段的上述实施方案中的每个的各个实施方案中，所述取代基为-卤素、-NH2、-NHCH3、-CF3或-OCH3，或所述取代基独立选自-卤素、-NH2、-NHCH3、-CF3或-OCH3。
本发明的另一方面提供式(Ic)化合物或其药用盐
其中：
R1为H、(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基或苯基，其中所述烷基、杂芳基和苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R2为(C1-C6)烷基，其取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-NR4R5、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基、N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、(5-或6-元)杂芳基或苯基；
其中所述杂芳基或苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R3为(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基、苯基或-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基、取代有苯基的(C1-C6)烷基或苯基，且R10选自(C1-C6)烷基；且
R为氢、-COH、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-(C2-C4)烯基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-环戊基、-CO-环己基、-CO-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-CO-苄基氧基、-CO-O-(C1-C6)烷基、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C4)烷基或-CO-N((C1-C4)烷基)2，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、苯基、苄基、环戊基、环己基、-(5-、6-或7-元)杂环烷基、苄基氧基、-O-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2可为未取代的或取代有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、-(C2-C3)炔基、-(5-或6-元)杂芳基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-NO2、-NH2、-NH-(C1-C4)烷基、-N(-(C1-C4)烷基)2、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-OC(O)(C1-C4)烷基、-OC(O)NH2、-S(O)(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C4)烷基或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基；
条件是当R1为H时，R3不为(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)化合物以及伴随的定义，其中R1为H。在另一实施方案中，R1为(C1-C6)烷基，其中所述烷基为未取代的或取代有1、2或3个独立选择的取代基。在另一实施方案中，R1为(5-或6-元)杂芳基，其中所述杂芳基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选择的取代基。在另一实施方案中，R1为苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选择的取代基。在该段所列的每个实施方案中，所述取代基选自如上针对与式(Ic)相关的R1所公开的那些。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ic)化合物以及伴随的定义，其中R1为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R1为甲基、乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R1为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R1为甲基、乙基或丁基。在另一实施方案中，R1为甲基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R1为乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R1为甲基或乙基。在另一实施方案中，R1为甲基或丙基。在另一实施方案中，R1为甲基或丁基。在另一实施方案中，R1为乙基或丙基。在另一实施方案中，R1为乙基或丁基。在另一实施方案中，R1为丙基或丁基。在另一实施方案中，R1为甲基。在另一实施方案中，R1为乙基。在另一实施方案中，R1为丙基。在另一实施方案中，R1为异丙基。在另一实施方案中，R1为丁基。在另一实施方案中，R1为叔丁基。在该段所列的每个实施方案中，所述烷基在一个实施方案中为未取代的，在另一实施方案中为单取代的，在另一实施方案中为取代有两个独立选择的取代基的二取代的，或在另一实施方案中为取代有三个独立选择的取代基的三取代的。在该段的上述实施方案中的每个的各个实施方案中，所述取代基为-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-NR4R5、-NH2、-NHCH3、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基，或所述取代基独立选自-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-NR4R5、-NH2、-NHCH3、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ic)化合物以及伴随的定义，其中R1为(5-或6-元)杂芳基，其中所述杂芳基为未取代的或取代有1、2或3个独立选择的取代基，所述取代基选自如上针对与式(Ic)相关的R1所公开的那些。在另一实施方案中，R1为未取代的(5-或6-元)杂芳基。在另一实施方案中，R1为单取代的(5-或6-元)杂芳基。在另一实施方案中，R1为二取代的(5-或6-元)杂芳基。在另一实施方案中，R1为三取代的(5-或6-元)杂芳基。在该段的上述实施方案中的每个的各个实施方案中，所述取代基为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、苯基、-C(＝O)NR4R5、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ic)化合物以及伴随的定义，其中R1为未取代的苯基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，所述取代基选自如上针对与式(Ic)相关的R1所公开的那些。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤素。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷氧基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷氧基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)OH。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)O(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NR4R5。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NH(C1-C6)烷基，其中所述烷基取代有COOH。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基硫基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基硫基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C3-C6)环烷基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-NR6R7。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-苯基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ic)化合物以及伴随的定义，其中R1为单取代的苯基，其取代有卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ic)化合物以及伴随的定义，其中R1为二取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ic)化合物以及伴随的定义，其中R1为三取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)化合物以及伴随的定义，其中R2为(C1-C6)烷基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，所述取代基选自如上针对与式(Ic)相关的R2所公开的那些。在另一实施方案中，R2为(C1-C6)烷基，其取代有选自以下的取代基：如上针对与式(Ic)相关的R2所公开的那些。在另一实施方案中，R2为(C1-C4)烷基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，所述取代基选自如上针对与式(Ic)相关的R2所公开的那些。在另一实施方案中，R2为(C1-C4)烷基，其取代有选自如上针对与式(Ic)相关的R2所公开的那些的取代基。在另一实施方案中，R2为(C1-C2)烷基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，所述取代基选自如上针对与式(Ic)相关的R2所公开的那些。在另一实施方案中，R2为(C1-C2)烷基，其取代有选自以下的取代基：如上针对与式(Ic)相关的R2所公开的那些。在该段的上述实施方案中的每个的各个实施方案中，所述取代基为-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-NR4R5、-NH2、-NHCH3、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基，或所述取代基独立选自-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-NR4R5、-NH2、-NHCH3、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)化合物以及伴随的定义，其中R3为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为(5-或6-元)杂芳基。在另一实施方案中，R3为苯基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基、取代有苯基的(C1-C6)烷基或苯基，且R10选自(C1-C6)烷基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ic)化合物以及伴随的定义，其中R3为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为甲基、乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R3为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为甲基、乙基或丁基。在另一实施方案中，R3为甲基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R3为乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R3为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为甲基或丙基。在另一实施方案中，R3为甲基或丁基。在另一实施方案中，R3为乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为乙基或丁基。在另一实施方案中，R3为丙基或丁基。在另一实施方案中，R3为甲基。在另一实施方案中，R3为乙基。在另一实施方案中，R3为丙基。在另一实施方案中，R3为异丙基。在另一实施方案中，R3为丁基。在另一实施方案中，R3为叔丁基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ic)化合物以及伴随的定义，其中R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，且R10为乙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ic)化合物以及伴随的定义，其中R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基、乙基、丙基或丁基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基、乙基、丙基或丁基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基、乙基、丙基或丁基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基、乙基、丙基或丁基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基、乙基、丙基或丁基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基、乙基、丙基或丁基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为乙基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为乙基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为乙基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为乙基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为乙基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为乙基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丙基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丙基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丙基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丙基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丙基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丙基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丁基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丁基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丁基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丁基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丁基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丁基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为叔丁基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为叔丁基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为叔丁基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为叔丁基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为叔丁基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为叔丁基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为异-丁基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为异-丁基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为异-丁基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为异-丁基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为异-丁基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为异-丁基，且R10为乙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ic)化合物以及伴随的定义，其中R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9和R10中至少一个为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9和R10各自为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9和R10中的一个为甲基且另一个为乙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ic)化合物以及伴随的定义，其中R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为苯基，且R10为乙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ic)化合物以及伴随的定义，其中R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C4)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C6)烷基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C6)烷基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C2)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C6)烷基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C4)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C4)烷基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C4)烷基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C2)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C4)烷基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C4)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基、乙基或丙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基、乙基或丙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C2)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基、乙基或丙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C4)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基或乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基或乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C2)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基或乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C4)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C2)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C4)烷基，其取代有苯基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1)烷基，其取代有苯基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C2)烷基，其取代有苯基，且R10为乙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ic)化合物以及伴随的定义，其中R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为苯基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为苯基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为苯基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为苯基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为苯基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为苯基，且R10为乙基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)化合物以及伴随的定义，其中R为氢、-CO-甲基、-CO-乙基、-CO-苄基、-CO-苯基或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。在另一实施方案中，R为氢或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。在另一实施方案中，R为氢。在另一实施方案中，R为5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。在另一实施方案中，R为-CO-甲基或-CO-乙基。在另一实施方案中，R为-CO-甲基。在另一实施方案中，R为-CO-乙基。在另一实施方案中，R为-CO-苄基或-CO-苯基。在另一实施方案中，R为-CO-苄基。在另一实施方案中，R为-CO-苯基。在另一实施方案中，R为-CO-NH2。在该段的上述实施方案中的每个中，R在一个实施方案中为未取代的，在另一实施方案中为单取代的，在另一实施方案中为取代有两个独立选择的取代基的二取代的，或在另一实施方案中为取代有三个独立选择的取代基的三取代的。在该段的上述实施方案中的每个的各个实施方案中，所述取代基为-卤素、-NH2、-NHCH3、-CF3或-OCH3，或所述取代基独立选自-卤素、-NH2、-NHCH3、-CF3或-OCH3。
本发明的另一方面提供式(Id)化合物或其药用盐
其中：
R1为(C1-C6)烷基，其取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-NR4R5、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基、N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、(5-或6-元)杂芳基或苯基，
其中所述杂芳基或苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R2为苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R3为(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基、苯基或-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基、取代有苯基的(C1-C6)烷基或苯基，且R10选自(C1-C6)烷基；且
R为氢、-COH、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-(C2-C4)烯基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-环戊基、-CO-环己基、-CO-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-CO-苄基氧基、-CO-O-(C1-C6)烷基、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C4)烷基或-CO-N((C1-C4)烷基)2，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、苯基、苄基、环戊基、环己基、-(5-、6-或7-元)杂环烷基、苄基氧基、-O-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2可为未取代的或取代有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、-(C2-C3)炔基、-(5-或6-元)杂芳基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-NO2、-NH2、-NH-(C1-C4)烷基、-N(-(C1-C4)烷基)2、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-OC(O)(C1-C4)烷基、-OC(O)NH2、-S(O)(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C4)烷基或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基；
条件是当R1为取代有-C(＝O)OH的(C1-C6)烷基，-且R3为(C1-C6)烷基或-C(＝NOR9)R10，且R9为(C1-C6)烷基时，R10不为(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Id)化合物以及伴随的定义，其中R1为(C1-C6)烷基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，所述取代基选自如上针对与式(Id)相关的R1所公开的那些。在另一实施方案中，R1为(C1-C6)烷基，其取代有选自以下的取代基：如上针对与式(Id)相关的R1所公开的那些。在另一实施方案中，R1为(C1-C4)烷基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，所述取代基选自如上针对与式(Id)相关的R1所公开的那些。在另一实施方案中，R1为(C1-C4)烷基，其取代有选自如上针对所公开的那些的取代基R1与式(Id)相关的。在另一实施方案中，R1为(C1-C2)烷基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，所述取代基选自如上针对与式(Id)相关的R1所公开的那些。在另一实施方案中，R1为(C1-C2)烷基，其取代有选自以下的取代基：如上针对与式(Id)相关的R1所公开的那些。在该段的上述实施方案中的每个的各个实施方案中，所述取代基为-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、(5-、6-或7-元)杂环烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-NR4R5、-NH2、-NHCH3、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基，或所述取代基独立选自-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、(5-、6-或7-元)杂环烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-NR4R5、-NH2、-NHCH3、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Id)化合物以及伴随的定义，其中R2为未取代的苯基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，所述取代基选自如上针对与式(Id)相关的R2所公开的那些。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤素。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷氧基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷氧基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)OH。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)O(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NR4R5。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NH(C1-C6)烷基，其中所述烷基取代有COOH。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基硫基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基硫基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C3-C6)环烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-NR6R7。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-苯基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Id)化合物以及伴随的定义，其中R2为单取代的苯基，其取代有卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Id)化合物以及伴随的定义，其中R2为二取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Id)化合物以及伴随的定义，其中R2为三取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Id)化合物以及伴随的定义，其中R3为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为(5-或6-元)杂芳基。在另一实施方案中，R3为苯基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基、取代有苯基的(C1-C6)烷基或苯基，且R10选自(C1-C6)烷基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Id)化合物以及伴随的定义，其中R3为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为甲基、乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R3为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为甲基、乙基或丁基。在另一实施方案中，R3为甲基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R3为乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R3为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为甲基或丙基。在另一实施方案中，R3为甲基或丁基。在另一实施方案中，R3为乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为乙基或丁基。在另一实施方案中，R3为丙基或丁基。在另一实施方案中，R3为甲基。在另一实施方案中，R3为乙基。在另一实施方案中，R3为丙基。在另一实施方案中，R3为异丙基。在另一实施方案中，R3为丁基。在另一实施方案中，R3为叔丁基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Id)化合物以及伴随的定义，其中R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，且R10为乙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Id)化合物以及伴随的定义，其中R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基、乙基、丙基或丁基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基、乙基、丙基或丁基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基、乙基、丙基或丁基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基、乙基、丙基或丁基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基、乙基、丙基或丁基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基、乙基、丙基或丁基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为乙基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为乙基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为乙基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为乙基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为乙基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为乙基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丙基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丙基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丙基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丙基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丙基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丙基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丁基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丁基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丁基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丁基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丁基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丁基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为叔丁基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为叔丁基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为叔丁基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为叔丁基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为叔丁基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为叔丁基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为异-丁基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为异-丁基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为异-丁基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为异-丁基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为异-丁基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为异-丁基，且R10为乙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Id)化合物以及伴随的定义，其中R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9和R10中至少一个为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9和R10各自为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9和R10中的一个为甲基且另一个为乙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Id)化合物以及伴随的定义，其中R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为苯基，且R10为乙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Id)化合物以及伴随的定义，其中R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C4)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C6)烷基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C6)烷基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C2)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C6)烷基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C4)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C4)烷基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C4)烷基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C2)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C4)烷基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C4)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基、乙基或丙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基、乙基或丙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C2)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基、乙基或丙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C4)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基或乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基或乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C2)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基或乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C4)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C2)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C4)烷基，其取代有苯基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1)烷基，其取代有苯基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C2)烷基，其取代有苯基，且R10为乙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Id)化合物以及伴随的定义，其中R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为苯基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为苯基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为苯基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为苯基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为苯基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为苯基，且R10为乙基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Id)化合物以及伴随的定义，其中R为氢、-CO-甲基、-CO-乙基、-CO-苄基、-CO-苯基或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。在另一实施方案中，R为氢或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。在另一实施方案中，R为氢。在另一实施方案中，R为5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。在另一实施方案中，R为-CO-甲基或-CO-乙基。在另一实施方案中，R为-CO-甲基。在另一实施方案中，R为-CO-乙基。在另一实施方案中，R为-CO-苄基或-CO-苯基。在另一实施方案中，R为-CO-苄基。在另一实施方案中，R为-CO-苯基。在另一实施方案中，R为-CO-NH2。在该段的上述实施方案中的每个中，R在一个实施方案中为未取代的，在另一实施方案中为单取代的，在另一实施方案中为取代有两个独立选择的取代基的二取代的，或在另一实施方案中为取代有三个独立选择的取代基的三取代的。在该段的上述实施方案中的每个的各个实施方案中，所述取代基为-卤素、-NH2、-NHCH3、-CF3或-OCH3，或所述取代基独立选自-卤素、-NH2、-NHCH3、-CF3或-OCH3。
本发明的另一方面提供式(Ie)化合物或其药用盐
其中：
R1为H、(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基或苯基，其中所述烷基、杂芳基和苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
X为CH2、O、NH、N(C1-C6)烷基、N(C＝O)(C1-C6)烷基、N(CO)苯基、S、SO或SO2，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5；
R11为H、(C1-C6)烷基或苯基，其中所述烷基和所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；且
R为氢、-COH、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-(C2-C4)烯基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-环戊基、-CO-环己基、-CO-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-CO-苄基氧基、-CO-O-(C1-C6)烷基、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C4)烷基或-CO-N((C1-C4)烷基)2，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、苯基、苄基、环戊基、环己基、-(5-、6-或7-元)杂环烷基、苄基氧基、-O-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2可为未取代的或取代有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、-(C2-C3)炔基、-(5-或6-元)杂芳基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-NO2、-NH2、-NH-(C1-C4)烷基、-N(-(C1-C4)烷基)2、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-OC(O)(C1-C4)烷基、-OC(O)NH2、-S(O)(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C4)烷基或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ie)化合物以及伴随的定义，其中R1为H。在另一实施方案中，R1为(C1-C6)烷基，其中所述烷基为未取代的或取代有1、2或3个独立选择的取代基。在另一实施方案中，R1为(5-或6-元)杂芳基，其中所述杂芳基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选择的取代基。在另一实施方案中，R1为苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选择的取代基。在该段所列的每个实施方案中，所述取代基选自如上针对与式(Ie)相关的R1所公开的那些。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ie)化合物以及伴随的定义，其中R1为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R1为甲基、乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R1为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R1为甲基、乙基或丁基。在另一实施方案中，R1为甲基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R1为乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R1为甲基或乙基。在另一实施方案中，R1为甲基或丙基。在另一实施方案中，R1为甲基或丁基。在另一实施方案中，R1为乙基或丙基。在另一实施方案中，R1为乙基或丁基。在另一实施方案中，R1为丙基或丁基。在另一实施方案中，R1为甲基。在另一实施方案中，R1为乙基。在另一实施方案中，R1为丙基。在另一实施方案中，R1为异丙基。在另一实施方案中，R1为丁基。在另一实施方案中，R1为叔丁基。在该段所列的每个实施方案中，所述烷基在一个实施方案中为未取代的，在另一实施方案中为单取代的，在另一实施方案中为取代有两个独立选择的取代基的二取代的，或在另一实施方案中为取代有三个独立选择的取代基的三取代的。在该段的上述实施方案中的每个的各个实施方案中，所述取代基为-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-NR4R5、-NH2、-NHCH3、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基，或所述取代基独立选自-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-NR4R5、-NH2、-NHCH3、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ie)化合物以及伴随的定义，其中R1为(5-或6-元)杂芳基，其中所述杂芳基为未取代的或取代有1、2或3个独立选择的取代基，所述取代基选自如上针对与式(Ie)相关的R1所公开的那些。在另一实施方案中，R1为未取代的(5-或6-元)杂芳基。在另一实施方案中，R1为单取代的(5-或6-元)杂芳基。在另一实施方案中，R1为二取代的(5-或6-元)杂芳基。在另一实施方案中，R1为三取代的(5-或6-元)杂芳基。在该段的上述实施方案中的每个的各个实施方案中，所述取代基为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、苯基、-C(＝O)NR4R5、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ie)化合物以及伴随的定义，其中R1为未取代的苯基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，所述取代基选自如上针对与式(Ie)相关的R1所公开的那些。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤素。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷氧基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷氧基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)OH。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)O(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NR4R5。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NH(C1-C6)烷基，其中所述烷基取代有COOH。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基硫基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基硫基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C3-C6)环烷基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-NR6R7。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-苯基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ie)化合物以及伴随的定义，其中R1为单取代的苯基，其取代有卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ie)化合物以及伴随的定义，其中R1为二取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ie)化合物以及伴随的定义，其中R1为三取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ie)化合物以及伴随的定义，其中X为CH2、O、S、SO或SO2。在另一实施方案中，X为CH2、O、S或SO。在另一实施方案中，X为CH2、S、SO或SO2。在另一实施方案中，X为CH2、O、SO或SO2。在另一实施方案中，X为CH2、O、S或SO2。在另一实施方案中，X为O、S、SO或SO2。在另一实施方案中，X为CH2。在另一实施方案中，X为O。在另一实施方案中，X为S。在另一实施方案中，X为SO。在另一实施方案中，X为SO2。在一个实施方案中，X为NH、N(C1-C6)烷基、N(C＝O)(C1-C6)烷基、N(CO)苯基。在一个实施方案中，X为NH。在另一实施方案中，X为N(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，X为N(C＝O)(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，X为N(CO)苯基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ie)化合物以及伴随的定义，其中m为1。在另一实施方案中，m为2。在另一实施方案中，m为3。在另一实施方案中，m为4。在另一实施方案中，m为5。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ie)化合物以及伴随的定义，其中n为1。在另一实施方案中，n为2。在另一实施方案中，n为3。在另一实施方案中，n为4。在另一实施方案中，n为5。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ie)化合物以及伴随的定义，其中m+n为1。在另一实施方案中，m+n为2。在另一实施方案中，m+n为3。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ie)化合物以及伴随的定义，其中R11为H。在另一实施方案中，R11为(C1-C6)烷基，其中所述烷基为未取代的或取代有1、2或3个独立选择的取代基。在另一实施方案中，R11为苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选择的取代基。在该段所列的每个实施方案中，所述取代基选自如上针对与式(Ie)相关的R11所公开的那些。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ie)化合物以及伴随的定义，其中R11为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R11为甲基、乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R11为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R11为甲基、乙基或丁基。在另一实施方案中，R11为甲基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R11为乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R11为甲基或乙基。在另一实施方案中，R11为甲基或丙基。在另一实施方案中，R11为甲基或丁基。在另一实施方案中，R11为乙基或丙基。在另一实施方案中，R11为乙基或丁基。在另一实施方案中，R11为丙基或丁基。在另一实施方案中，R11为甲基。在另一实施方案中，R11为乙基。在另一实施方案中，R11为丙基。在另一实施方案中，R11为异丙基。在另一实施方案中，R11为丁基。在另一实施方案中，R11为叔丁基。在该段所列的每个实施方案中，所述烷基在一个实施方案中为未取代的，在另一实施方案中为单取代的，在另一实施方案中为取代有两个独立选择的取代基的二取代的，或在另一实施方案中为取代有三个独立选择的取代基的三取代的。在该段的上述实施方案中的每个的各个实施方案中，所述取代基为-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-NR4R5、-NH2、-NHCH3、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基，或所述取代基独立选自-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-NR4R5、-NH2、-NHCH3、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ie)化合物以及伴随的定义，其中R11为未取代的苯基。在另一实施方案中，R11为取代有1、2或3个独立选择的取代基的苯基，所述取代基选自如上针对与式(Ie)相关的R11所公开的那些。在另一实施方案中，R11为取代有1、2或3个独立选择的取代基的苯基，其中至少一个为卤素。在另一实施方案中，R11为取代有1、2或3个独立选择的取代基的苯基，其中至少一个为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R11为取代有1、2或3个独立选择的取代基的苯基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R11为取代有1、2或3个独立选择的取代基的苯基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R11为取代有1、2或3个独立选择的取代基的苯基，其中至少一个为(C1-C6)烷氧基。在另一实施方案中，R11为取代有1、2或3个独立选择的取代基的苯基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷氧基。在另一实施方案中，R11为取代有1、2或3个独立选择的取代基的苯基，其中至少一个为-C(＝O)OH。在另一实施方案中，R11为取代有1、2或3个独立选择的取代基的苯基，其中至少一个为-C(＝O)O(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R11为取代有1、2或3个独立选择的取代基的苯基，其中至少一个为-C(＝O)NR4R5。在另一实施方案中，R11为取代有1、2或3个独立选择的取代基的苯基，其中至少一个为-C(＝O)NH(C1-C6)烷基，其中所述烷基取代有COOH。在另一实施方案中，R11为取代有1、2或3个独立选择的取代基的苯基，其中至少一个为-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R11为取代有1、2或3个独立选择的取代基的苯基，其中至少一个为-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R11为取代有1、2或3个独立选择的取代基的苯基，其中至少一个为(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R11为取代有1、2或3个独立选择的取代基的苯基，其中至少一个为(C1-C6)烷基硫基。在另一实施方案中，R11为取代有1、2或3个独立选择的取代基的苯基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基硫基。在另一实施方案中，R11为取代有1、2或3个独立选择的取代基的苯基，其中至少一个为(C1-C6)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R11为取代有1、2或3个独立选择的取代基的苯基，其中至少一个为(C1-C6)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R11为取代有1、2或3个独立选择的取代基的苯基，其中至少一个为(C3-C6)环烷基磺酰基。在另一实施方案中，R11为取代有1、2或3个独立选择的取代基的苯基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R11为取代有1、2或3个独立选择的取代基的苯基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R11为取代有1、2或3个独立选择的取代基的苯基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R11为取代有1、2或3个独立选择的取代基的苯基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R11为取代有1、2或3个独立选择的取代基的苯基，其中至少一个为-S(O)2-NR6R7。在另一实施方案中，R11为取代有1、2或3个独立选择的取代基的苯基，其中至少一个为-S(O)2-苯基。在另一实施方案中，R11为取代有1、2或3个独立选择的取代基的苯基，其中至少一个为-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R11为取代有1、2或3个独立选择的取代基的苯基，其中至少一个为-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R11为取代有1、2或3个独立选择的取代基的苯基，其中至少一个为N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ie)化合物以及伴随的定义，其中R11为单取代的苯基，其取代有卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ie)化合物以及伴随的定义，其中R11为二取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ie)化合物以及伴随的定义，其中R11为三取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ie)化合物以及伴随的定义，其中R为氢、-CO-甲基、-CO-乙基、-CO-苄基、-CO-苯基或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。在另一实施方案中，R为氢或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。在另一实施方案中，R为氢。在另一实施方案中，R为5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。在另一实施方案中，R为-CO-甲基或-CO-乙基。在另一实施方案中，R为-CO-甲基。在另一实施方案中，R为-CO-乙基。在另一实施方案中，R为-CO-苄基或-CO-苯基。在另一实施方案中，R为-CO-苄基。在另一实施方案中，R为-CO-苯基。在另一实施方案中，R为-CO-NH2。在该段的上述实施方案中的每个中，R在一个实施方案中为未取代的，在另一实施方案中为单取代的，在另一实施方案中为取代有两个独立选择的取代基的二取代的，或在另一实施方案中为取代有三个独立选择的取代基的三取代的。在该段的上述实施方案中的每个的各个实施方案中，所述取代基为-卤素、-NH2、-NHCH3、-CF3或-OCH3，或所述取代基独立选自-卤素、-NH2、-NHCH3、-CF3或-OCH3。
本发明的另一方面提供式(If)化合物或其药用盐
其中：
R2为(C1-C6)烷基或苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基，其中所述(5-、6-或7-元)杂环烷基为未取代的或取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素或(C1-C6)烷基；
m为1、2或3；且
R为5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(If)化合物以及伴随的定义，其中m为1。在另一实施方案中，m为2。在另一实施方案中，m为3。
在一个实施方案中，本发明涉及式(If)化合物以及伴随的定义，其中R2为甲基、乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R2为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R2为甲基、乙基或丁基。在另一实施方案中，R2为甲基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R2为乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R2为甲基或乙基。在另一实施方案中，R2为甲基或丙基。在另一实施方案中，R2为甲基或丁基。在另一实施方案中，R2为乙基或丙基。在另一实施方案中，R2为乙基或丁基。在另一实施方案中，R2为丙基或丁基。在另一实施方案中，R2为甲基。在另一实施方案中，R2为乙基。在另一实施方案中，R2为丙基。在另一实施方案中，R2为异丙基。在另一实施方案中，R2为丁基。在另一实施方案中，R2为叔丁基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(If)化合物以及伴随的定义，其中R2为未取代的苯基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤素。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为氯。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为氟。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为甲基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全氟甲基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷氧基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为甲氧基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷氧基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C4)全氟烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(If)化合物以及伴随的定义，其中R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)OH。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)O(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)OCH3。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NR4R5。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)N(CH3)2。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NH2。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NH(C1-C6)烷基，其中所述烷基取代有COOH。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(If)化合物以及伴随的定义，其中R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)-吗啉基、-C(＝O)-哌啶基或-C(＝O)-哌嗪基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)-吗啉基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)-哌啶基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)-哌嗪基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(If)化合物以及伴随的定义，其中R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为吗啉基、哌啶基或哌嗪基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为吗啉基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为哌啶基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为哌嗪基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(If)化合物以及伴随的定义，其中R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基硫基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为甲基硫基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基硫基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为三氟甲基硫基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为甲基亚磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为甲基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C3-C6)环烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为环丙基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(If)化合物以及伴随的定义，其中R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代甲基亚磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全氟甲基亚磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代甲基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全氟甲基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(If)化合物以及伴随的定义，其中R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-NR6R7。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-N(CH3)(CH2CH2OCH3)、-S(O)2-NH(CH2CH2OCH3)、-S(O)2-N(CH3)2或-S(O)2-NH(CH3)。
在另一实施方案中，本发明涉及式(If)化合物以及伴随的定义，其中R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-苯基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-吗啉基、-S(O)2-哌啶基或-S(O)2-哌嗪基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-吗啉基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-哌啶基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-哌嗪基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(If)化合物以及伴随的定义，其中R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(＝O)(＝NR8)(CH3)。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(＝O)(＝NH)(C1-C6)烷基或-S(＝O)(＝NC(＝O)CF3)(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(＝O)(＝NH)(CH3)或-S(＝O)(＝NC(＝O)CF3)(CH3)。
在另一实施方案中，本发明涉及式(If)化合物以及伴随的定义，其中R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为N,N-二甲基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(If)化合物以及伴随的定义，其中R2为苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：氯、氟、溴、三氟甲基、甲基、丁基、甲基硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、苯基磺酰基、甲基磺酰基氨甲酰基、甲氧基、羧基、甲基磺酰基氨甲酰基、甲酰氨基丙酸、甲酰氨基乙酸、甲氧基羰基、吗啉基羰基、4,4-二氟哌啶基羰基、三氟甲氧基、三氟甲基亚磺酰基、三氟甲基磺酰基、三氟甲基硫基、吗啉基磺酰基、4,4-二氟哌啶基磺酰基、N,N-二甲基氨甲酰基、(甲基)氧代-λ6-硫亚基-2,2,2-三氟乙酰胺、甲基磺酰亚氨基、异丙基磺酰亚氨基、(甲氧基乙基)甲基氨基、(甲氧基乙基)-N-甲基-氨基磺酰基、二甲基氨甲酰基、氨甲酰基和N,N-二甲基氨基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：2-氯、3-氯、4-氯、5-氯、2-氟、3-氟、4-氟、5-氟、2-溴、3-溴、4-溴、5-溴、2-三氟甲基、3-三氟甲基、4-三氟甲基、2-甲基、3-甲基、4-甲基、5-甲基、2-丁基、3-丁基、4-丁基、5-丁基、4-甲基硫基、2-甲基亚磺酰基、4-甲基亚磺酰基、3-甲基磺酰基、4-甲基磺酰基、4-乙基磺酰基、4-丙基磺酰基、2-甲氧基、4-甲氧基、2-三氟甲氧基、4-三氟甲氧基、4-羧基、4-甲基磺酰基氨甲酰基、4-甲酰氨基丙酸、4-甲酰氨基乙酸、4-甲氧基羰基、4-吗啉基羰基、4-(4,4-二氟哌啶基羰基)、4-异丙基磺酰基、4-三氟甲基硫基、4-三氟甲基亚磺酰基、4-三氟甲基磺酰基、4-苯基磺酰基、4-吗啉基磺酰基、4-(4,4-二氟哌啶基)磺酰基、4-二甲基氨甲酰基、4-(甲基)氧代-λ6-硫亚基-2,2,2-三氟乙酰胺、4-甲基磺酰亚氨基、4-异丙基磺酰亚氨基、4-(甲氧基乙基)-N-甲基-氨基磺酰基、4-氨甲酰基和4-N,N-二甲基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(If)化合物以及伴随的定义，其中R2为单取代的苯基，其取代有卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。在另一实施方案中，R2为单取代的苯基，其取代有卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。在另一实施方案中，R2为单取代的苯基，其取代有氯、氟、溴、甲基、丁基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、吗啉基、哌嗪基、甲基哌嗪基、羧基、甲基磺酰基氨甲酰基、甲酰氨基丙酸、甲酰氨基乙酸、甲氧基羰基、吗啉基羰基、4,4-二氟哌啶基羰基、甲基硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、三氟甲基硫基、三氟甲基亚磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯基磺酰基、吗啉基磺酰基、4,4-二氟哌啶基磺酰基、二甲基氨甲酰基、(甲基)氧代-λ6-硫亚基-2,2,2-三氟乙酰胺、甲基磺酰亚氨基、异丙基磺酰亚氨基、(甲氧基乙基)-N-甲基-氨基磺酰基、氨甲酰基、甲氧基乙基(甲基)氨基和二甲基氨基或N,N-二甲基氨基磺酰基。在另一实施方案中，R2为单取代的苯基，其取代有2-氯、3-氯、4-氯、5-氯、2-氟、3-氟、4-氟、5-氟、4-溴、2-甲基、3-甲基、4-甲基、5-甲基、4-丁基、4-叔丁基、2-三氟甲基、3-三氟甲基、4-三氟甲基、5-三氟甲基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、2-三氟甲氧基、4-三氟甲氧基、3-吗啉-4-基、3-(哌嗪-1-基)、3-(4-甲基哌嗪-1-基)、4-羧基、4-甲基磺酰基氨甲酰基、4-甲酰氨基丙酸、4-甲酰氨基乙酸、4-甲氧基羰基、4-吗啉基羰基、4-(4,4-二氟哌啶基羰基)、4-甲基硫基、2-甲基亚磺酰基、4-甲基亚磺酰基、3-甲基磺酰基、4-甲基磺酰基、4-乙基磺酰基、4-丙基磺酰基、4-异丙基磺酰基、4-三氟甲基硫基、4-三氟甲基亚磺酰基、4-三氟甲基磺酰基、4-苯基磺酰基、4-吗啉基磺酰基、4-(4,4-二氟哌啶基)磺酰基、4-二甲基氨甲酰基、4-(甲基)氧代-λ6-硫亚基-2,2,2-三氟乙酰胺、4-甲基磺酰亚氨基、4-异丙基磺酰亚氨基、4-(甲氧基乙基)-N-甲基-氨基磺酰基、4-氨甲酰基、4-甲氧基乙基(甲基)氨基、3-二甲基氨基或4-N,N-二甲基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(If)化合物以及伴随的定义，其中R2为二取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。在另一实施方案中，R2为二取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和-NR4R5。在另一实施方案中，R2为二取代的苯基，每个取代基独立选自氯、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、吗啉基、哌嗪基、甲基哌嗪基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲氧基乙基(甲基)氨基和二甲基氨基。在另一实施方案中，R2为二取代的苯基，每个取代基独立选自2-氯、3-氯、4-氯、5-氯、3-氟、4-氟、5-氟、3-甲基、5-甲基、3-三氟甲基、5-三氟甲基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、3-吗啉-4-基、3-(哌嗪-1-基)、3-(4-甲基哌嗪-1-基)、4-甲基亚磺酰基、3-甲基磺酰基、4-甲基磺酰基、4-甲氧基乙基(甲基)氨基和3-二甲基氨基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(If)化合物以及伴随的定义，其中R2为三取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。在另一实施方案中，R2为三取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为三取代的苯基，每个取代基独立选自氟、甲基和甲基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(If)化合物以及伴随的定义，其中R2选自未取代的苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、2-氯-4-氟苯基、2-甲基苯基、4-丁基苯基、4-叔丁基苯基、3,5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-羧基、4-氨甲酰基苯基、4-苯基(甲酰氨基)丙酸、4-苯基(甲酰氨基)乙酸、4-N,N-二甲基氨甲酰基苯基、4-环丙基磺酰基苯基、4-苯基磺酰基、4-(4-4-二氟哌啶-1-基)磺酰基苯基、4-(异丙基磺酰亚氨基)苯基、4-吗啉-4-磺酰基苯基、4-吗啉-4-羰基苯基、4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基、3-吗啉基-4-甲基磺酰基苯基、3-(甲氧基乙基)甲基氨基-4-甲基磺酰基苯基、3,5-二氟-4-甲基磺酰基苯基、2-乙氧基-4-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基、3-甲基磺酰基苯基、4-甲基硫基苯基、4-三氟甲基硫基苯基、2-甲基亚磺酰基苯基、4-甲基亚磺酰基苯基、3-氟-4-甲基亚磺酰基苯基、3-甲基-4-甲基亚磺酰基苯基、4-甲基磺酰基苯基、4-乙基磺酰基苯基、4-异丙基磺酰基苯基、4-吗啉-4-甲基磺酰基苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基磺酰基苯基、3-哌嗪-1-基-4-甲基磺酰基苯基、3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基、3-三氟甲基-4-甲基磺酰基苯基、3-氟-4-甲基磺酰基苯基、3-氯-4-甲基磺酰基苯基、3-甲基-4-甲基磺酰基苯基、3,4-二甲基磺酰基苯基、3,5-二甲基-4-甲基磺酰基苯基、3-(二甲基氨基)-4-甲基磺酰基苯基、4-三氟甲基亚磺酰基苯基、4-三氟甲基磺酰基苯基、4-苯基(甲基)氧代-λ6-硫亚基-2,2,2-三氟乙酰胺、4-甲基磺酰亚氨基苯基、4-异丙基磺酰亚氨基苯基和4-N,N-二甲基氨基磺酰基苯基。在另一实施方案中，R2为未取代的苯基。在另一实施方案中，R2为4-氯苯基。在另一实施方案中，R2为2-氯苯基。在另一实施方案中，R2为3-氯苯基。在另一实施方案中，R2为2,3-二氯苯基。在另一实施方案中，R2为2,4-二氯苯基。在另一实施方案中，R2为3,5-二氯苯基。在另一实施方案中，R2为2-氟苯基。在另一实施方案中，R2为4-氟苯基。在另一实施方案中，R2为4-溴苯基。在另一实施方案中，R2为2-氯-4-氟苯基。在另一实施方案中，R2为2-甲基苯基。在另一实施方案中，R2为4-丁基苯基。在另一实施方案中，R2为4-叔丁基苯基。在另一实施方案中，R2为3,5-二甲基苯基。在另一实施方案中，R2为4-甲氧基苯基。在另一实施方案中，R2为2-甲氧基苯基。在另一实施方案中，R2为2-三氟甲氧基苯基。在另一实施方案中，R2为4-三氟甲氧基苯基。在另一实施方案中，R2为4-甲氧基羰基苯基。在另一实施方案中，R2为4-羧基苯基。在另一实施方案中，R2为4-氨甲酰基苯基。在另一实施方案中，R2为4-苯基(甲酰氨基)丙酸。在另一实施方案中，R2为4-苯基(甲酰氨基)乙酸。在另一实施方案中，R2为4-N,N-二甲基氨甲酰基苯基。在另一实施方案中，R2为4-环丙基磺酰基苯基。在另一实施方案中，R2为4-苯基磺酰基。在另一实施方案中，R2为4-(4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基苯基。在另一实施方案中，R2为4-(异丙基磺酰亚氨基)苯基。在另一实施方案中，R2为4-吗啉-4-磺酰基苯基。在另一实施方案中，R2为4-吗啉-4-羰基苯基。在另一实施方案中，R2为4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基。在另一实施方案中，R2为3-吗啉基-4-甲基磺酰基苯基。在另一实施方案中，R2为3-(甲氧基乙基)甲基氨基-4-甲基磺酰基苯基。在另一实施方案中，R2为3,5-二氟-4-甲基磺酰基苯基。在另一实施方案中，R2为3,5-二氟-4-甲基磺酰基苯基。在另一实施方案中，R2为2-乙氧基-4-氟苯基。在另一实施方案中，R2为3-氟-4-甲氧基苯基。在另一实施方案中，R2为2-三氟甲基苯基。在另一实施方案中，R2为3-三氟甲基苯基。在另一实施方案中，R2为4-三氟甲基苯基。在另一实施方案中，R2为3,5-二(三氟甲基)苯基。在另一实施方案中，R2为3-甲基磺酰基苯基。在另一实施方案中，R2为4-甲基硫基苯基。在另一实施方案中，R2为4-三氟甲基硫基苯基。在另一实施方案中，R2为2-甲基亚磺酰基苯基。在另一实施方案中，R2为4-甲基亚磺酰基苯基。在另一实施方案中，R2为3-氟-4-甲基亚磺酰基苯基。在另一实施方案中，R2为3-甲基-4-甲基亚磺酰基苯基。在另一实施方案中，R2为4-甲基磺酰基苯基。在另一实施方案中，R2为4-乙基磺酰基苯基。在另一实施方案中，R2为4-异丙基磺酰基苯基。在另一实施方案中，R2为4-吗啉-4-甲基磺酰基苯基。在另一实施方案中，R2为3-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基磺酰基苯基。在另一实施方案中，R2为3-哌嗪-1-基-4-甲基磺酰基苯基。在另一实施方案中，R2为3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基。在另一实施方案中，R2为3-三氟甲基-4-甲基磺酰基苯基。在另一实施方案中，R2为3-氟-4-甲基磺酰基苯基。在另一实施方案中，R2为3-氯-4-甲基磺酰基苯基。在另一实施方案中，R2为3-甲基-4-甲基磺酰基苯基。在另一实施方案中，R2为3,5-二甲基-4-甲基磺酰基苯基。在另一实施方案中，R2为3-(二甲基氨基)-4-甲基磺酰基苯基。在另一实施方案中，R2为4-三氟甲基亚磺酰基苯基。在另一实施方案中，R2为4-三氟甲基磺酰基苯基。在另一实施方案中，R2为4-苯基(甲基)氧代-λ6-硫亚基-2,2,2-三氟乙酰胺。在另一实施方案中，R2为4-甲基磺酰亚氨基苯基。在另一实施方案中，R2为4-异丙基磺酰亚氨基苯基。在另一实施方案中，R2为4-N,N-二甲基氨基磺酰基苯基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(If)化合物以及伴随的定义，其中m为1，且R2为未取代的苯基。在另一实施方案中，m为2，且R2为未取代的苯基。在另一实施方案中，m为3，且R2为未取代的苯基。在另一实施方案中，m为1，且R2为单取代的苯基，例如选自如上关于式(If)化合物所公开的单取代的R2苯基。在另一实施方案中，m为2，且R2为单取代的苯基，例如选自如上关于式(If)化合物所公开的单取代的R2苯基。在另一实施方案中，m为3，且R2为单取代的苯基，例如选自如上关于式(If)化合物所公开的单取代的R2苯基。在另一实施方案中，m为1，且R2为二取代的苯基，例如选自如上关于式(If)化合物所公开的二取代的R2苯基。在另一实施方案中，m为2，且R2为二取代的苯基，例如选自如上关于式(If)化合物所公开的二取代的R2苯基。在另一实施方案中，m为3，且R2为二取代的苯基，例如选自如上关于式(If)化合物所公开的二取代的R2苯基。在另一实施方案中，m为1，且R2为三取代的苯基，例如选自如上关于式(If)化合物所公开的三取代的R2苯基。在另一实施方案中，m为2，且R2为三取代的苯基，例如选自如上关于式(If)化合物所公开的三取代的R2苯基。在另一实施方案中，m为3，且R2为三取代的苯基，例如选自如上关于式(If)化合物所公开的三取代的R2苯基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(If)化合物以及伴随的定义，其中m为1，且R2为甲基。在另一实施方案中，m为1，且R2为乙基。在另一实施方案中，m为1，且R2为丙基。在另一实施方案中，m为1，且R2为异丙基。在另一实施方案中，m为1，且R2为丁基。在另一实施方案中，m为1，且R2为叔丁基。在另一实施方案中，m为2，且R2为甲基。在另一实施方案中，m为2，且R2为乙基。在另一实施方案中，m为2，且R2为丙基。在另一实施方案中，m为2，且R2为异丙基。在另一实施方案中，m为2，且R2为丁基。在另一实施方案中，m为2，且R2为叔丁基。在另一实施方案中，m为3，且R2为甲基。在另一实施方案中，m为3，且R2为乙基。在另一实施方案中，m为3，且R2为丙基。在另一实施方案中，m为3，且R2为异丙基。在另一实施方案中，m为3，且R2为丁基。在另一实施方案中，m为3，且R2为叔丁基。
本发明的另一方面提供式(Ig)化合物或其药用盐
其中：
R1为H、(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基或苯基，其中所述烷基、杂芳基和苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；且
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R2为(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基或苯基，其中所述烷基、杂芳基和苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；且
m为1、2或3。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ig)化合物以及伴随的定义，其中R1为H。在另一实施方案中，R1为(C1-C6)烷基，其中所述烷基为未取代的或取代有1、2或3个独立选择的取代基。在另一实施方案中，R1为(5-或6-元)杂芳基，其中所述杂芳基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选择的取代基。在另一实施方案中，R1为苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选择的取代基。在该段所列的每个实施方案中，所述取代基选自如上针对与式(Ig)相关的R1所公开的那些。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ig)化合物以及伴随的定义，其中R1为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R1为甲基、乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R1为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R1为甲基、乙基或丁基。在另一实施方案中，R1为甲基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R1为乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R1为甲基或乙基。在另一实施方案中，R1为甲基或丙基。在另一实施方案中，R1为甲基或丁基。在另一实施方案中，R1为乙基或丙基。在另一实施方案中，R1为乙基或丁基。在另一实施方案中，R1为丙基或丁基。在另一实施方案中，R1为甲基。在另一实施方案中，R1为乙基。在另一实施方案中，R1为丙基。在另一实施方案中，R1为异丙基。在另一实施方案中，R1为丁基。在另一实施方案中，R1为叔丁基。在该段所列的每个实施方案中，所述烷基在一个实施方案中为未取代的，在另一实施方案中为单取代的，在另一实施方案中为取代有两个独立选择的取代基的二取代的，或在另一实施方案中为取代有三个独立选择的取代基的三取代的。在该段的上述实施方案中的每个的各个实施方案中，所述取代基为-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-NR4R5、-NH2、-NHCH3、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基，或所述取代基独立选自-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-NR4R5、-NH2、-NHCH3、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ig)化合物以及伴随的定义，其中R1为(5-或6-元)杂芳基，其中所述杂芳基为未取代的或取代有1、2或3个独立选择的取代基，所述取代基选自如上针对与式(Ig)相关的R1所公开的那些。在另一实施方案中，R1为未取代的(5-或6-元)杂芳基。在另一实施方案中，R1为单取代的(5-或6-元)杂芳基。在另一实施方案中，R1为二取代的(5-或6-元)杂芳基。在另一实施方案中，R1为三取代的(5-或6-元)杂芳基。在该段的上述实施方案中的每个的各个实施方案中，所述取代基为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、苯基、-C(＝O)NR4R5、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ig)化合物以及伴随的定义，其中R1为未取代的苯基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，所述取代基选自如上针对与式(Ig)相关的R1所公开的那些。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤素。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷氧基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷氧基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)OH。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)O(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NR4R5。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NH(C1-C6)烷基，其中所述烷基取代有COOH。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基硫基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基硫基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C3-C6)环烷基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-NR6R7。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-苯基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ig)化合物以及伴随的定义，其中R1为单取代的苯基，其取代有卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ig)化合物以及伴随的定义，其中R1为二取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ig)化合物以及伴随的定义，其中R1为三取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ig)化合物以及伴随的定义，其中R2为(C1-C6)烷基，其中所述烷基为未取代的或取代有1、2或3个独立选择的取代基。在另一实施方案中，R2为(5-或6-元)杂芳基，其中所述杂芳基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选择的取代基。在另一实施方案中，R2为苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选择的取代基。在该段所列的每个实施方案中，所述取代基选自如上针对与式(Ig)相关的R2所公开的那些。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ig)化合物以及伴随的定义，其中R2为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R2为甲基、乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R2为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R2为甲基、乙基或丁基。在另一实施方案中，R2为甲基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R2为乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R2为甲基或乙基。在另一实施方案中，R2为甲基或丙基。在另一实施方案中，R2为甲基或丁基。在另一实施方案中，R2为乙基或丙基。在另一实施方案中，R2为乙基或丁基。在另一实施方案中，R2为丙基或丁基。在另一实施方案中，R2为甲基。在另一实施方案中，R2为乙基。在另一实施方案中，R2为丙基。在另一实施方案中，R2为异丙基。在另一实施方案中，R2为丁基。在另一实施方案中，R2为叔丁基。在该段所列的每个实施方案中，所述烷基在一个实施方案中为未取代的，在另一实施方案中为单取代的，在另一实施方案中为取代有两个独立选择的取代基的二取代的，或在另一实施方案中为取代有三个独立选择的取代基的三取代的。在该段的上述实施方案中的每个的各个实施方案中，所述取代基为-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-NR4R5、-NH2、-NHCH3、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基，或所述取代基独立选自-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-NR4R5、-NH2、-NHCH3、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ig)化合物以及伴随的定义，其中R2为(5-或6-元)杂芳基，其中所述杂芳基为未取代的或取代有1、2或3个独立选择的取代基，所述取代基选自如上针对与式(Ig)相关的R2所公开的那些。在另一实施方案中，R2为未取代的(5-或6-元)杂芳基。在另一实施方案中，R2为单取代的(5-或6-元)杂芳基。在另一实施方案中，R2为二取代的(5-或6-元)杂芳基。在另一实施方案中，R2为三取代的(5-或6-元)杂芳基。在该段的上述实施方案中的每个的各个实施方案中，所述取代基为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、苯基、-C(＝O)NR4R5、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ig)化合物以及伴随的定义，其中R2为未取代的苯基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，所述取代基选自如上针对与式(Ig)相关的R2所公开的那些。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤素。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷氧基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷氧基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)OH。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)O(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NR4R5。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NH(C1-C6)烷基，其中所述烷基取代有COOH。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基硫基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基硫基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C3-C6)环烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-NR6R7。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-苯基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ig)化合物以及伴随的定义，其中R2为单取代的苯基，其取代有卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ig)化合物以及伴随的定义，其中R2为二取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ig)化合物以及伴随的定义，其中R2为三取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ig)化合物以及伴随的定义，其中m为1。在另一实施方案中，m为2。在另一实施方案中，m为3。
本发明的另一方面提供式(Ih)化合物或其药用盐
其中：
R2为(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基或苯基，其中所述烷基、杂芳基和苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R3为(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基、苯基或-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基、取代有苯基的(C1-C6)烷基或苯基，且R10选自(C1-C6)烷基；且
m为1、2或3。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ih)化合物以及伴随的定义，其中R2为(C1-C6)烷基，其中所述烷基为未取代的或取代有1、2或3个独立选择的取代基。在另一实施方案中，R2为(5-或6-元)杂芳基，其中所述杂芳基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选择的取代基。在另一实施方案中，R2为苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选择的取代基。在该段所列的每个实施方案中，所述取代基选自如上针对与式(Ih)相关的R2所公开的那些。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ih)化合物以及伴随的定义，其中R2为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R2为甲基、乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R2为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R2为甲基、乙基或丁基。在另一实施方案中，R2为甲基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R2为乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R2为甲基或乙基。在另一实施方案中，R2为甲基或丙基。在另一实施方案中，R2为甲基或丁基。在另一实施方案中，R2为乙基或丙基。在另一实施方案中，R2为乙基或丁基。在另一实施方案中，R2为丙基或丁基。在另一实施方案中，R2为甲基。在另一实施方案中，R2为乙基。在另一实施方案中，R2为丙基。在另一实施方案中，R2为异丙基。在另一实施方案中，R2为丁基。在另一实施方案中，R2为叔丁基。在该段所列的每个实施方案中，所述烷基在一个实施方案中为未取代的，在另一实施方案中为单取代的，在另一实施方案中为取代有两个独立选择的取代基的二取代的，或在另一实施方案中为取代有三个独立选择的取代基的三取代的。在该段的上述实施方案中的每个的各个实施方案中，所述取代基为-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-NR4R5、-NH2、-NHCH3、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基，或所述取代基独立选自-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-NR4R5、-NH2、-NHCH3、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ih)化合物以及伴随的定义，其中R2为(5-或6-元)杂芳基，其中所述杂芳基为未取代的或取代有1、2或3个独立选择的取代基，所述取代基选自如上针对与式(Ih)相关的R2所公开的那些。在另一实施方案中，R2为未取代的(5-或6-元)杂芳基。在另一实施方案中，R2为单取代的(5-或6-元)杂芳基。在另一实施方案中，R2为二取代的(5-或6-元)杂芳基。在另一实施方案中，R2为三取代的(5-或6-元)杂芳基。在该段的上述实施方案中的每个的各个实施方案中，所述取代基为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、苯基、-C(＝O)NR4R5、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ih)化合物以及伴随的定义，其中R2为未取代的苯基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，所述取代基选自如上针对与式(Ih)相关的R2所公开的那些。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤素。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷氧基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷氧基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)OH。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)O(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NR4R5。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NH(C1-C6)烷基，其中所述烷基取代有COOH。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基硫基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基硫基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C3-C6)环烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-NR6R7。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-苯基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ih)化合物以及伴随的定义，其中R2为单取代的苯基，其取代有卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ih)化合物以及伴随的定义，其中R2为二取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ih)化合物以及伴随的定义，其中R2为三取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ih)化合物以及伴随的定义，其中R3为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为(5-或6-元)杂芳基。在另一实施方案中，R3为苯基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基、取代有苯基的(C1-C6)烷基或苯基，且R10选自(C1-C6)烷基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ih)化合物以及伴随的定义，其中R3为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为甲基、乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R3为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为甲基、乙基或丁基。在另一实施方案中，R3为甲基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R3为乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R3为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为甲基或丙基。在另一实施方案中，R3为甲基或丁基。在另一实施方案中，R3为乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为乙基或丁基。在另一实施方案中，R3为丙基或丁基。在另一实施方案中，R3为甲基。在另一实施方案中，R3为乙基。在另一实施方案中，R3为丙基。在另一实施方案中，R3为异丙基。在另一实施方案中，R3为丁基。在另一实施方案中，R3为叔丁基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ih)化合物以及伴随的定义，其中R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，且R10为乙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ih)化合物以及伴随的定义，其中R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基、乙基、丙基或丁基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基、乙基、丙基或丁基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基、乙基、丙基或丁基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基、乙基、丙基或丁基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基、乙基、丙基或丁基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基、乙基、丙基或丁基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为乙基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为乙基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为乙基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为乙基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为乙基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为乙基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丙基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丙基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丙基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丙基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丙基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丙基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丁基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丁基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丁基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丁基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丁基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丁基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为叔丁基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为叔丁基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为叔丁基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为叔丁基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为叔丁基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为叔丁基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为异-丁基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为异-丁基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为异-丁基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为异-丁基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为异-丁基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为异-丁基，且R10为乙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ih)化合物以及伴随的定义，其中R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9和R10中至少一个为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9和R10各自为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9和R10中的一个为甲基且另一个为乙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ih)化合物以及伴随的定义，其中R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为苯基，且R10为乙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ih)化合物以及伴随的定义，其中R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C4)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C6)烷基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C6)烷基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C2)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C6)烷基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C4)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C4)烷基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C4)烷基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C2)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C4)烷基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C4)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基、乙基或丙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基、乙基或丙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C2)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基、乙基或丙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C4)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基或乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基或乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C2)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基或乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C4)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C2)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C4)烷基，其取代有苯基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1)烷基，其取代有苯基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C2)烷基，其取代有苯基，且R10为乙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ih)化合物以及伴随的定义，其中R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为苯基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为苯基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为苯基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为苯基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为苯基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为苯基，且R10为乙基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ih)化合物以及伴随的定义，其中m为1。在另一实施方案中，m为2。在另一实施方案中，m为3。
本发明的另一方面提供式(Ii)化合物或其药用盐
其中：
R1为H、(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基或苯基，其中所述烷基、杂芳基和苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R3为(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂芳基、苯基或-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基、取代有苯基的(C1-C6)烷基或苯基，且R10独立选自(C1-C6)烷基；且
m为0、1或2，其中当m为2时，内酯环任选与苯环稠合，其中所述稠合的苯环为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ii)化合物以及伴随的定义，其中R1为H。在另一实施方案中，R1为(C1-C6)烷基，其中所述烷基为未取代的或取代有1、2或3个独立选择的取代基。在另一实施方案中，R1为(5-或6-元)杂芳基，其中所述杂芳基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选择的取代基。在另一实施方案中，R1为苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选择的取代基。在该段所列的每个实施方案中，所述取代基选自如上针对与式(Ii)相关的R1所公开的那些。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ii)化合物以及伴随的定义，其中R1为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R1为甲基、乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R1为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R1为甲基、乙基或丁基。在另一实施方案中，R1为甲基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R1为乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R1为甲基或乙基。在另一实施方案中，R1为甲基或丙基。在另一实施方案中，R1为甲基或丁基。在另一实施方案中，R1为乙基或丙基。在另一实施方案中，R1为乙基或丁基。在另一实施方案中，R1为丙基或丁基。在另一实施方案中，R1为甲基。在另一实施方案中，R1为乙基。在另一实施方案中，R1为丙基。在另一实施方案中，R1为异丙基。在另一实施方案中，R1为丁基。在另一实施方案中，R1为叔丁基。在该段所列的每个实施方案中，所述烷基在一个实施方案中为未取代的，在另一实施方案中为单取代的，在另一实施方案中为取代有两个独立选择的取代基的二取代的，或在另一实施方案中为取代有三个独立选择的取代基的三取代的。在该段的上述实施方案中的每个的各个实施方案中，所述取代基为-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-NR4R5、-NH2、-NHCH3、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基，或所述取代基独立选自-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)O(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基)、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-NR4R5、-NH2、-NHCH3、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ii)化合物以及伴随的定义，其中R1为(5-或6-元)杂芳基，其中所述杂芳基为未取代的或取代有1、2或3个独立选择的取代基，所述取代基选自如上针对与式(Ii)相关的R1所公开的那些。在另一实施方案中，R1为未取代的(5-或6-元)杂芳基。在另一实施方案中，R1为单取代的(5-或6-元)杂芳基。在另一实施方案中，R1为二取代的(5-或6-元)杂芳基。在另一实施方案中，R1为三取代的(5-或6-元)杂芳基。在该段的上述实施方案中的每个的各个实施方案中，所述取代基为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、苯基、-C(＝O)NR4R5、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ii)化合物以及伴随的定义，其中R1为未取代的苯基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，所述取代基选自如上针对与式(Ii)相关的R1所公开的那些。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤素。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷氧基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷氧基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)OH。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)O(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NR4R5。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NH(C1-C6)烷基，其中所述烷基取代有COOH。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基硫基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基硫基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C3-C6)环烷基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-NR6R7。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-苯基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R1为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ii)化合物以及伴随的定义，其中R1为单取代的苯基，其取代有卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ii)化合物以及伴随的定义，其中R1为二取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ii)化合物以及伴随的定义，其中R1为三取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ii)化合物以及伴随的定义，其中R3为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为(5-或6-元)杂芳基。在另一实施方案中，R3为苯基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基、取代有苯基的(C1-C6)烷基或苯基，且R10选自(C1-C6)烷基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ii)化合物以及伴随的定义，其中R3为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为甲基、乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R3为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为甲基、乙基或丁基。在另一实施方案中，R3为甲基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R3为乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R3为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为甲基或丙基。在另一实施方案中，R3为甲基或丁基。在另一实施方案中，R3为乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为乙基或丁基。在另一实施方案中，R3为丙基或丁基。在另一实施方案中，R3为甲基。在另一实施方案中，R3为乙基。在另一实施方案中，R3为丙基。在另一实施方案中，R3为异丙基。在另一实施方案中，R3为丁基。在另一实施方案中，R3为叔丁基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ii)化合物以及伴随的定义，其中R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，且R10为乙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ii)化合物以及伴随的定义，其中R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基、乙基、丙基或丁基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基、乙基、丙基或丁基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基、乙基、丙基或丁基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基、乙基、丙基或丁基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基、乙基、丙基或丁基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基、乙基、丙基或丁基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为甲基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为乙基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为乙基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为乙基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为乙基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为乙基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为乙基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丙基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丙基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丙基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丙基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丙基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丙基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丁基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丁基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丁基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丁基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丁基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为丁基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为叔丁基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为叔丁基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为叔丁基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为叔丁基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为叔丁基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为叔丁基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为异-丁基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为异-丁基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为异-丁基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为异-丁基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为异-丁基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为异-丁基，且R10为乙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ii)化合物以及伴随的定义，其中R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9和R10中至少一个为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9和R10各自为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9和R10中的一个为甲基且另一个为乙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ii)化合物以及伴随的定义，其中R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C6)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为苯基，且R10为乙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ii)化合物以及伴随的定义，其中R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C4)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C6)烷基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C6)烷基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C2)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C6)烷基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C4)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C4)烷基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C4)烷基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C2)烷基，其取代有苯基，且R10为(C1-C4)烷基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C4)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基、乙基或丙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基、乙基或丙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C2)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基、乙基或丙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C4)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基或乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基或乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C2)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基或乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C4)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C2)烷基，其取代有苯基，且R10为甲基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1-C4)烷基，其取代有苯基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C1)烷基，其取代有苯基，且R10为乙基。在一个实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为(C2)烷基，其取代有苯基，且R10为乙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ii)化合物以及伴随的定义，其中R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为苯基，且R10为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为苯基，且R10为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为苯基，且R10为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为苯基，且R10为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为苯基，且R10为甲基。在另一实施方案中，R3为-C(＝NOR9)R10，其中R9为苯基，且R10为乙基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ii)化合物以及伴随的定义，其中m为1。在另一实施方案中，m为2。在另一实施方案中，m为3。在另一实施方案中，m为2且内酯环不与苯环稠合。在另一实施方案中，m为2且内酯环与苯环稠合，其中所述稠合的苯环为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选择的取代基，所述取代基选自如上针对与式(Ii)相关的m所公开的那些。在另一实施方案中，所述稠合的苯环取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤素。在另一实施方案中，所述稠合的苯环取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，所述稠合的苯环取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，所述稠合的苯环取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，所述稠合的苯环取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷氧基。在另一实施方案中，所述稠合的苯环取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷氧基。在另一实施方案中，所述稠合的苯环取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)OH。在另一实施方案中，所述稠合的苯环取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)O(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，所述稠合的苯环取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NR4R5。在另一实施方案中，所述稠合的苯环取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NH(C1-C6)烷基，其中所述烷基取代有COOH。在另一实施方案中，所述稠合的苯环取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基磺酰基。在另一实施方案中，所述稠合的苯环取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，所述稠合的苯环取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，所述稠合的苯环取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基硫基。在另一实施方案中，所述稠合的苯环取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基硫基。在另一实施方案中，所述稠合的苯环取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，所述稠合的苯环取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基磺酰基。在另一实施方案中，所述稠合的苯环取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C3-C6)环烷基磺酰基。在另一实施方案中，所述稠合的苯环取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，所述稠合的苯环取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基磺酰基。在另一实施方案中，所述稠合的苯环取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，所述稠合的苯环取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基磺酰基。在另一实施方案中，所述稠合的苯环取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-NR6R7。在另一实施方案中，所述稠合的苯环取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-苯基。在另一实施方案中，所述稠合的苯环取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，所述稠合的苯环取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，所述稠合的苯环取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ii)化合物以及伴随的定义，其中所述稠合的苯环为单取代的苯基，其取代有卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ii)化合物以及伴随的定义，其中所述稠合的苯环为二取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ii)化合物以及伴随的定义，其中所述稠合的苯环为三取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
本发明的另一方面提供式(Ij)化合物或其药用盐
其中：
R1为(C1-C6)烷基；
R2为苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R3为(C1-C6)烷基；且
R为5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ij)化合物以及伴随的定义，其中R1为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R1为甲基、乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R1为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R1为甲基、乙基或丁基。在另一实施方案中，R1为甲基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R1为乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R1为甲基或乙基。在另一实施方案中，R1为甲基或丙基。在另一实施方案中，R1为甲基或丁基。在另一实施方案中，R1为乙基或丙基。在另一实施方案中，R1为乙基或丁基。在另一实施方案中，R1为丙基或丁基。在另一实施方案中，R1为甲基。在另一实施方案中，R1为乙基。在另一实施方案中，R1为丙基。在另一实施方案中，R1为异丙基。在另一实施方案中，R1为丁基。在另一实施方案中，R1为叔丁基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ij)化合物以及伴随的定义，其中R2为未取代的苯基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，所述取代基选自如上针对与式(Ij)相关的R2所公开的那些。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤素。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷氧基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷氧基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)OH。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)O(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NR4R5。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NH(C1-C6)烷基，其中所述烷基取代有COOH。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基硫基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基硫基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C3-C6)环烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-NR6R7。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-苯基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ij)化合物以及伴随的定义，其中R2为单取代的苯基，其取代有卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ij)化合物以及伴随的定义，其中R2为二取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ij)化合物以及伴随的定义，其中R2为三取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ij)化合物以及伴随的定义，其中R3为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为甲基、乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R3为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为甲基、乙基或丁基。在另一实施方案中，R3为甲基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R3为乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R3为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为甲基或丙基。在另一实施方案中，R3为甲基或丁基。在另一实施方案中，R3为乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为乙基或丁基。在另一实施方案中，R3为丙基或丁基。在另一实施方案中，R3为甲基。在另一实施方案中，R3为乙基。在另一实施方案中，R3为丙基。在另一实施方案中，R3为异丙基。在另一实施方案中，R3为丁基。在另一实施方案中，R3为叔丁基。
本发明的另一方面提供式(Ik)化合物或其药用盐
其中：
R1为(5-、6-或7-元)杂环烷基；
R2为苯基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C4)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H或(C1-C6)烷基；
R8为H、-(C＝O)(C1-C6)烷基或-(C＝O)全卤代(C1-C4)烷基；
R3为(C1-C6)烷基；且
R为氢、-COH、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-(C2-C4)烯基、-CO-苯基、-CO-苄基、-CO-环戊基、-CO-环己基、-CO-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-CO-苄基氧基、-CO-O-(C1-C6)烷基、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C4)烷基或-CO-N((C1-C4)烷基)2，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、苯基、苄基、环戊基、环己基、-(5-、6-或7-元)杂环烷基、苄基氧基、-O-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2可为未取代的或取代有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C4)烯基、-(C2-C3)炔基、-(5-或6-元)杂芳基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-NO2、-NH2、-NH-(C1-C4)烷基、-N(-(C1-C4)烷基)2、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-OC(O)(C1-C4)烷基、-OC(O)NH2、-S(O)(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C4)烷基或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ik)化合物以及伴随的定义，其中R1为(5-或6-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R1为(5-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R1为(6-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R1为(7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R1为哌啶基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ik)化合物以及伴随的定义，其中R2为未取代的苯基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，所述取代基选自如上针对与式(Ik)相关的R2所公开的那些。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤素。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷氧基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷氧基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)OH。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)O(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NR4R5。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NH(C1-C6)烷基，其中所述烷基取代有COOH。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基硫基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基硫基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C1-C6)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为(C3-C6)环烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为卤代(C1-C4)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为全卤代(C1-C4)烷基磺酰基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-NR6R7。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-苯基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R2为苯基，其取代有1、2或3个独立选择的取代基，其中至少一个为N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ik)化合物以及伴随的定义，其中R2为单取代的苯基，其取代有卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基或N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ik)化合物以及伴随的定义，其中R2为二取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ik)化合物以及伴随的定义，其中R2为三取代的苯基，每个取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、全卤代(C1-C4)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-(5-、6-或7-元)杂环烷基、(5-、6-或7-元)杂环烷基、(C1-C6)烷基硫基、全卤代(C1-C4)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、全卤代(C1-C4)烷基磺酰基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(5-、6-或7-元)杂环烷基、-S(＝O)(＝NR8)(C1-C6)烷基、-NR4R5、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ik)化合物以及伴随的定义，其中R3为(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3为甲基、乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R3为甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为甲基、乙基或丁基。在另一实施方案中，R3为甲基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R3为乙基、丙基或丁基。在另一实施方案中，R3为甲基或乙基。在另一实施方案中，R3为甲基或丙基。在另一实施方案中，R3为甲基或丁基。在另一实施方案中，R3为乙基或丙基。在另一实施方案中，R3为乙基或丁基。在另一实施方案中，R3为丙基或丁基。在另一实施方案中，R3为甲基。在另一实施方案中，R3为乙基。在另一实施方案中，R3为丙基。在另一实施方案中，R3为异丙基。在另一实施方案中，R3为丁基。在另一实施方案中，R3为叔丁基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ik)化合物以及伴随的定义，其中R为氢、-CO-甲基、-CO-乙基、-CO-苄基、-CO-苯基或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。在另一实施方案中，R为氢或5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。在另一实施方案中，R为氢。在另一实施方案中，R为5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。在另一实施方案中，R为-CO-甲基或-CO-乙基。在另一实施方案中，R为-CO-甲基。在另一实施方案中，R为-CO-乙基。在另一实施方案中，R为-CO-苄基或-CO-苯基。在另一实施方案中，R为-CO-苄基。在另一实施方案中，R为-CO-苯基。在另一实施方案中，R为-CO-NH2。在该段的上述实施方案中的每个中，R在一个实施方案中为未取代的，在另一实施方案中为单取代的，在另一实施方案中为取代有两个独立选择的取代基的二取代的，或在另一实施方案中为取代有三个独立选择的取代基的三取代的。在该段的上述实施方案中的每个的各个实施方案中，所述取代基为-卤素、-NH2、-NHCH3、-CF3或-OCH3，或所述取代基独立选自-卤素、-NH2、-NHCH3、-CF3或-OCH3。
表1提供了本发明的代表性化合物。
表1：本发明的吡唑啉酮衍生物化合物
在具体的实施方案中，表1的化合物作为其药用盐使用。
3.3测量硝酰基供给能力
通过常规实验来容易地测试化合物的硝酰基供给。尽管通常直接测量是否供给硝酰基不切实际，但已采用若干分析方法且适于确定化合物是否供给硝酰基。举例而言，可将所关注化合物置于密封容器中的溶液中，例如在磷酸盐缓冲盐水(“PBS”)中或pH约为7.4的磷酸盐缓冲溶液中。在足够解离时间经过后(例如数分钟至数小时)，吸取顶部空间气体并分析以确定其组成(例如通过气相色谱和/或质谱)。若形成气体N2O(其通过HNO二聚化发生)，则测试对于硝酰基供给而言是阳性的且该化合物可视为硝酰基供体。
可选择地，可将所关注化合物置于(例如)存于pH约为7.4的磷酸盐缓冲溶液中的三(4,6-二甲基-3-磺酸基苯基)膦三钠盐(TXPTS)的溶液。可通过由1H NMR监测TXPTS氮杂-内鎓盐(aza-ylide)的形成来检测由所关注化合物释放的硝酰基的量。参见Reisz et al.,Org.Lett.11:2719-2721(2009),Reisz et al.,J.Am.Chem.Soc.133:11675-11685(2011)和Guthrie et al.,J.Org.Chem.80:1338-1348(2015)。因此，若形成TXPTS氮杂-内鎓盐，则该测试对于硝酰基供给而言是阳性的。
若期望，则也可通过将测试化合物暴露于高铁肌红蛋白(“Mb3+”)来检测硝酰基供给。参见Bazylinski et al.,J.Amer.Chem.Soc.107(26):7982-7986(1985)。硝酰基与Mb3+反应形成Mb2+-NO络合物，其可通过紫外/可见光谱变化或通过电子顺磁共振(“EPR”)来进行检测。Mb2+-NO络合物具有定中心于约2的g值周围的EPR信号。另一方面，一氧化氮与Mb3+反应形成Mb3+-NO络合物，其具有可忽略的(若存在)EPR信号。因此，若化合物与Mb3+反应形成可通过常用方法(例如紫外/可见光谱或EPR)检测的络合物，则该测试对于硝酰基供给而言是阳性的。
可将硝酰基供给能力水平表示为化合物的理论化学计量最大值的百分比。在各个实施方案中，供给“显着水平的硝酰基”的化合物意指供给硝酰基的理论最大量的约40％或更高、约50％或更高、约60％或更高、约70％或更高、约80％或更高、约90％或更高或约95％或更高的化合物。在具体实施方案中，化合物供给其硝酰基的理论最大量的约70％至约90％。在具体实施方案中，化合物供给其硝酰基的理论最大量的约85％至约95％。在具体实施方案中，化合物供给其硝酰基的理论最大量的约90％至约95％。供给硝酰基的理论最大量的小于约40％或小于约50％的化合物仍为硝酰基供体且可用于所公开的方法中。供给硝酰基的理论最大量的小于约50％的化合物可用于所公开的方法中，但与供给较高水平的硝酰基的化合物相比可能需要较高的给药水平。
可在生理学相关pH测试硝酰基供给。在具体实施方案中，本发明化合物能够在生理学pH(即约7.4的pH)及生理学温度(即约37℃的温度)(统称为“生理学条件”)供给硝酰基。在具体实施方案中，本发明化合物可在生理学条件下供给其硝酰基的理论最大(即100％)量的约40％或更高。在具体实施方案中，本发明化合物可在生理学条件下供给其硝酰基理论最大量的约50％或更高。在具体实施方案中，本发明化合物可在生理学条件下供给其硝酰基理论最大量的约60％或更高。在具体实施方案中，本发明化合物可在生理学条件下供给其硝酰基理论最大量的约70％或更高。在具体实施方案中，本发明化合物可在生理学条件下供给其硝酰基理论最大量的约80％或更高。在具体实施方案中，本发明化合物可在生理学条件下供给其硝酰基理论最大量的约90％或更高。
应理解的是，本发明化合物也可供给限制量的一氧化氮，只要硝酰基供给量超过一氧化氮供给量。在某些实施方案中，本发明化合物可在生理学条件下供给约25摩尔％或更少的一氧化氮。在具体实施方案中，本发明化合物可在生理学条件下供给约20摩尔％或更少的一氧化氮。在具体实施方案中，本发明化合物可在生理学条件下供给约15摩尔％或更少的一氧化氮。在具体实施方案中，本发明化合物可在生理学条件下供给约10摩尔％或更少的一氧化氮。在具体实施方案中，本发明化合物可在生理学条件下供给约5摩尔％或更少的一氧化氮。在具体实施方案中，本发明化合物可在生理学条件下供给约2摩尔％或更少的一氧化氮。在具体实施方案中，本发明化合物可在生理学条件下供给极少量(例如约1摩尔％或更少)的一氧化氮。
3.4药物组合物
本发明还涵盖包含至少一种式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)的化合物或表1的化合物及至少一种药用赋形剂的药物组合物。药用赋形剂的实例包括阐述于上文中的那些，例如载体、表面活性剂、增稠剂或乳化剂、固体粘合剂、分散或悬浮助剂、增溶剂、着色剂、矫味剂、涂覆剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、防腐剂、等渗剂及其任一组合。药用赋形剂的选择及使用教导于(例如)Troy,Ed.,Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,21st Ed.(Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore,MD,2005)。
在一个实施方案中，所述至少一种药用赋形剂选自乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素或其任何混合物。在另一实施方案中，所述至少一种药用赋形剂选自乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠或其任何混合物。乳糖(半乳糖及葡萄糖的天然二糖，其可以各种形式使用，例如粒化、筛分、研磨、喷雾干燥及无水)为广泛接受的用于医学及医药用途的赋形剂。Reilly,“Pharmaceutical Necessities,”pp.1015-1050in Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy(Gennaro,ed.,20th ed.,Lippincott,Williams&Wilkins,Baltimore,MD,2000)。已披露微晶纤维素为最丰富的赋形剂，至少因为其具有可用于不同需要的各种等级且其具有支持各种功能需求的物理性质(例如作为填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和/或稳定性增强剂)。Baboota et al.,“Microcrystalline celluloseas a versatile excipient in drug research,”J.Young Pharmacists 1:6-12(2009)。交联羧甲基纤维素为内部交联的羧甲基纤维素；交联羧甲基纤维素钠为内部交联、至少部分地O-(羧基甲基化)的纤维素的钠盐。任一形式的该赋形剂具有降低的水溶性，这有助于交联，由此尤其提供增强的溶解特性。Boylan et al.,pp.2623-2624in Encyclopedia ofPharmaceut.Technol.(1st ed.,Marcel Dekker,New York,1988)。
药物组合物可经配制用于以固体或液体形式进行给药，包括适于下列方式的那些：(1)口服给药，例如浸液(drench)(例如水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂(例如靶向口腔、舌下及全身吸收的那些)、小胶囊、大丸剂、粉剂、颗粒剂、用于施加至舌的糊剂、硬明胶胶囊、软明胶胶囊、口腔喷雾剂、锭剂、糖锭、丸剂、糖浆、悬浮液、酏剂、液体、乳液及微乳液；或(2)肠胃外给药(例如通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射)，例如无菌溶液或悬浮液。药物组合物可用于立即、持续或控制释放。
在一个具体实施方案中，药物组合物经配制用于静脉内给药。在另一实施方案中，药物组合物经配制用于通过连续输注经静脉内给药。
在另一实施方案中，药物组合物经配制用于口服给药。在另一实施方案中，药物组合物经配制用于以液体剂型口服给药。在另一实施方案中，药物组合物经配制用于以固体剂型口服给药。在药物组合物配制为口服液体或固体剂型的具体实施方案中，聚乙二醇(例如聚乙二醇300(“PEG300”)、聚乙二醇400(“PEG400”)及其混合物)可用作赋形剂。
药物组合物可制成任一适当单位剂型，例如胶囊、药囊、片剂、粉剂、颗粒剂、溶液、存于水性液体中的悬浮液、存于非水性液体中的悬浮液、水包油型液体乳液、油包水型液体乳液、脂质体或推注剂。在一实施方案中，将药物组合物配制为片剂。在另一实施方案中，将药物组合物配制为胶囊。
片剂可通过压制或模制任选与一种或多种辅助成分一起制得。压制片剂可通过在适宜机器中压制呈自由流动形式(例如粉末或颗粒)的一种或多种活性剂来制得，活性剂任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂一起混合。模制片剂可通过在适宜机器中模制经惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物来制得。可任选涂覆或刻痕片剂且可加以配制以提供其中活性成分的缓慢或控制释放。本领域已知配制药物活性成分(例如本文的治疗剂及本领域已知的其他化合物)的所述缓慢或控制释放组合物的方法且披露于所授予的美国专利(其中的一些包括但不限于美国专利4,369,174、4,842,866)及其中引用的参考文献。可使用涂覆剂来将化合物递送至肠中(例如参见美国专利6,638,534、5,217,720、6,569,457及其中引用的参考文献)。本领域技术人员将认识到，除片剂外，可配制其他剂型以提供活性成分的缓慢或控制释放。所述剂型包括但不限于胶囊、颗粒剂及凝胶药丸。
适于局部给药的药物组合物包括但不限于糖锭，其包括存于调味基质(例如蔗糖、阿拉伯胶及黄蓍胶)中的成分；及软锭剂，其包括存于调味基质或惰性基质(例如明胶及甘油)中的活性成分。
适于肠胃外给药的各种药物组合物的实施方案包括但不限于水性无菌注射溶液或非水性无菌注射溶液，其各自含有(例如)抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂及使得制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；及水性无菌悬浮液与非水性无菌悬浮液，其各自含有(例如)悬浮剂及增稠剂。所述制剂可以单位剂量或多剂量容器(例如密封安瓿(ampule)或小瓶)呈现，且其可储存于冷冻干燥(冻干)条件下且仅需在即将使用前添加无菌液体载体(例如水)。
可以酸性、中性或碱性溶液形式给药肠胃外给药的药物组合物。在一个实施方案中，将药物组合物配制成pH为约4至约5(举例而言，pH为约4、约4.5、约4.8或约5，包括其间的值)的酸性溶液。尽管约4的pH通常视为最适于配制供给硝酰基的组合物以实现化合物的合适稳定性，但已发现，在所述酸性条件下进行配制可在肠胃外给药后潜在地引起或加重静脉刺激。可通过将药物组合物配制成较小酸性或甚至中性溶液来减弱刺激量。因此，在具体实施方案中，药物组合物经配制用于在约5至约6.2(例如约5、约5.5、约5.8、约6或约6.2的pH，包括其间的值)的pH肠胃外使用。
3.5使用方法
在一方面，本发明提供增加体内硝酰基水平的方法，其包括向有需要的患者给药有效量的如本文所公开的化合物或药物组合物。在各种实施方案中，患者患有、疑似患有对硝酰基疗法应答的病症，或处于患有或发生该病症的风险下。
在具体实施方案中，本发明提供治疗、预防病症或延迟病症的发作和/或发生的方法，其包括向患者(包括鉴别为需要所述治疗、预防或延迟的患者)给药有效量的如本文所公开的化合物或药物组合物。鉴别有需要的患者可由医师、临床员工、应急响应人员或其他健康护理专业人员进行判断且可为主观性(例如意见)或客观性(例如可通过测试或诊断方法测量)。
由本文所公开的方法涵盖的具体病症包括但不限于心血管疾病、缺血/再灌注损伤及肺高血压。
3.5.1心血管疾病
在一个实施方案中，本发明提供治疗心血管疾病的方法，包括对有此需要的患者给药有效量的如本申请所公开的化合物或药物组合物。
可有用地使用本文所公开的化合物及组合物进行治疗的心血管疾病及症状的实例包括对硝酰基疗法应答的心血管疾病、冠状动脉阻塞、冠状动脉疾病(“CAD”)、心绞痛、心脏病发作、心肌梗塞、高血压、缺血性心肌病及梗塞、肺充血、肺水肿、心脏纤维变性、瓣膜性心脏病、心包疾病、循环充血状态、周边水肿、腹水、查加斯病(Chagas’disease)、心室肥大、心脏瓣膜病、心力衰竭、舒张性心力衰竭、收缩性心力衰竭、充血性心力衰竭、急性充血性心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭及心脏肥大。
3.5.1.1心力衰竭
可使用本发明的化合物及组合物来治疗患有心力衰竭的患者。心力衰竭可为任一类型或形式，包含本文所公开的心力衰竭中的任一者。心力衰竭的非限制性实例包括早期心力衰竭、类型I、II、III及IV心力衰竭、急性心力衰竭、充血性心力衰竭(“CHF”)及急性CHF。在一实施方案中，可使用本发明的化合物及组合物来治疗急性失代偿性心力衰竭。
在使用本发明的化合物及组合物来治疗患有心力衰竭的患者的实施方案中，也可给药另一治疗心力衰竭的活性剂。在一个所述实施方案中，可结合正性肌力剂(例如β-激动剂)给药本发明的化合物或组合物。β-激动剂的实例包括但不限于多巴胺、多巴酚丁胺、异丙肾上腺素、所述化合物的类似物及所述化合物的衍生物。在另一实施方案中，可结合β-肾上腺素能受体拮抗剂(在本文中也称为β-拮抗剂或β-阻断剂)给药本发明的化合物或组合物。β-拮抗剂的实例包括但不限于普萘洛尔(propranolol)、美托洛尔(metoprolol)、比索洛尔(bisoprolol)、布新洛尔(bucindolol)及卡维地洛(carvedilol)。
本发明化合物可以药物制剂形式给药至需要调节体内硝酰基水平的患者。举例而言，可经静脉内将包括本发明化合物的药物制剂给药至患者。
3.5.1.2缺血/再灌注损伤
在另一实施方案中，本申请公开的主题提供治疗、预防缺血/再灌注损伤或延迟其发作和/或发生的方法，其包括向有需要的受试者给药有效量的如本文所公开的化合物或药物组合物。
在具体的实施方案中，所述方法用于预防缺血/再灌注损伤。在具体的实施方案中，在缺血发作之前给药本发明的化合物或药物组合物。在具体实施方案中，在可发生心肌缺血的过程(例如血管成形术或手术，例如冠状动脉旁路移植手术)之前给药本发明的药物组合物。在具体实施方案中，在缺血之后但在再灌注之前给药本发明的药物组合物。在具体实施方案中，在缺血及再灌注之后给药本发明的药物组合物。
在另一实施方案中，可向处于缺血事件的风险下的患者给药本发明的药物组合物。在具体实施方案中，向处于未来缺血事件的风险下但并无当前缺血证据的患者给药本发明的药物组合物。可通过本领域已知的任一方法来确定患者是否处于缺血事件的风险下，例如通过检查患者或患者病史。在具体实施方案中，患者具有先前缺血事件。因此，患者可处于第一或后续缺血事件的风险下。处于缺血事件的风险下的患者的实例包括具有以下状况的患者：已知高胆固醇血症、与缺血有关的EKG变化(例如在适当临床背景中的具峰或倒置T波或ST段抬高或下降)、并非与活动性缺血有关的异常EKG、升高的CKMB、缺血临床证据(例如压榨性胸骨下胸痛或臂痛、呼吸短促和/或发汗)、心肌梗塞(“MI”)先前病史、升高的血清胆固醇、久坐生活方式、部分冠状动脉阻塞的血管造影证据、心肌损害的超声心动图证据或未来缺血事件风险的任一其他证据。缺血事件的实例包括但不限于MI及神经血管缺血(例如脑血管意外(“CVA”)。
在另一实施方案中，治疗受试者为待移植器官。在具体实施方案中，可在移植接受者中再灌注器官之前给药本发明的药物组合物。在具体实施方案中，可在(例如)经由在器官取出过程中使用的灌注插管由供体取出器官之前给药本发明的药物组合物。若器官供体为活供体(例如肾脏供体)，则可将本发明的化合物或药物组合物给药至器官供体。在具体实施方案中，通过将器官储存于包含本发明的化合物或药物组合物的溶液中来给药该化合物或药物组合物。举例而言，本发明的化合物或药物组合物可包含于器官保存溶液(例如University of Wisconsin(“UW”)溶液，其为包含羟基乙基淀粉的基本上不含乙二醇、氯乙烯醇及丙酮的溶液)中(参见美国专利4,798,824)。在具体实施方案中，给药本发明的药物组合物，从而在移植器官的接受者中再灌注后减小器官组织的缺血/再灌注损伤。在具体实施方案中，该方法减小风险组织中的组织坏死(梗塞大小)。
缺血/再灌注损伤可损害除心肌组织外的那些组织且所公开的主题涵盖治疗或预防该损害的方法。在各个实施方案中，缺血/再灌注损伤为非心肌性。在具体实施方案中，该方法降低脑、肝、肠、肾脏、肠或除心肌外的任一身体部分的组织中来自缺血/再灌注的损伤。在另一实施方案中，患者处于所述损伤的风险下。选择处于非心肌性缺血的风险下的人员可包括测定用于评价心肌缺血风险的指示剂。然而，其他因素可指示其他组织中的缺血/再灌注风险。举例而言，手术患者通常经历手术相关性缺血。因此，意欲进行手术的患者可视为处于缺血事件的风险下。下列中风风险因素(或这些风险因素的亚组)可证实患者的脑组织缺血风险：高血压、吸烟、颈动脉狭窄、体力活动缺乏、糖尿病、高脂血症、短暂性缺血发作、心房颤动、CAD、CHF、陈旧性MI、具有附壁血栓的左心室功能障碍及二尖瓣狭窄。Ingall,Postgrad.Med.107(6):34-50(2000)。另外，老人中未治疗感染性腹泻的并发症可包括心肌、肾脏、脑血管及肠缺血。Slotwiner-Nie et al.,Gastroenterol.Clin.N.Amer.30(3):625-635(2001)。可选择地，可基于关于肠、肾脏和/或肝缺血疾病的风险因素来选择患者。举例而言，在处于低血压性发作(例如手术血液损失)的风险下的老年患者中开始治疗。因此，呈现所述适应症的患者可视为处于缺血事件的风险下。在另一实施方案中，患者患有本文所列病症中的任一者或多者，例如糖尿病及高血压。其他可导致缺血的病症(例如脑动静脉畸形)可证实患者的缺血事件风险。
3.5.2肺动脉高压
在另一实施方案中，可使用本发明的化合物或药物组合物来预防肺高血压或延迟其发作和/或发生。在一个所述实施方案中，可使用本发明的化合物或药物组合物来预防肺动脉高血压(“PAH”)或延迟其发作和/或发生。
在另一实施方案中，本申请公开的主题提供减小平均肺动脉压(“MPAP”)的方法，其包括向有需要的患者给药有效量的本文所公开的化合物或药物组合物。在另一实施方案中，MPAP减小至多约50％。在另一实施方案中，MPAP减小至多约25％。在另一实施方案中，MPAP减小至多约20％。在另一实施方案中，MPAP减小至多约15％。在另一实施方案中，MPAP减小至多10％。在另一实施方案中，MPAP减小至多约5％。在另一实施方案中，将MPAP自约12mmHg减小至约16mmHg。在另一实施方案中，将MPAP减小至约15mmHg。
3.6给药模式、方案及剂量水平
可经由肠胃外(例如皮下、肌内、静脉内或皮内)给药来给药本发明的化合物及药物组合物。在某些实施方案中，通过静脉内输注来给药化合物或药物组合物。在其他实施方案中，可通过口服给药来给药本发明的化合物及药物组合物。
在给药包含本发明的化合物的药物组合物时，基于活性药物成分的量(即药物组合物中存在的本发明化合物的量)来表示剂量。
在各个实施方案(包含各种口服给药实施方案)中，根据基于重量的每日给药方案以单一日剂量(“QD”)或多个分开剂量来给药本发明的化合物或药物组合物，例如以每天两次(“BID”)、每天3次(“TID”)或每天四次(“QID”)的形式给药。
在某些实施方案中，以以下剂量给药本发明的化合物或药物组合物：至少约0.5mg/kg/d、至少约0.75mg/kg/d、至少约1.0mg/kg/d、至少约1.5mg/kg/d、至少约2mg/kg/d、至少约2.5mg/kg/d、至少约3mg/kg/d、至少约4mg/kg/d、至少约5mg/kg/d、至少约7.5mg/kg/d、至少约10mg/kg/d、至少约12.5mg/kg/d、至少约15mg/kg/d、至少约17.5mg/kg/d、至少约20mg/kg/d、至少约25mg/kg/d、至少约30mg/kg/d、至少约35mg/kg/d、至少约40mg/kg/d、至少约45mg/kg/d、至少约50mg/kg/d、至少约60mg/kg/d、至少约70mg/kg/d、至少约80mg/kg/d、至少约90mg/kg/d或至少约100mg/kg/d。
在某些实施方案中，以以下剂量给药本发明的化合物或药物组合物：不高于约100mg/kg/d、不高于约100mg/kg/d、不高于约90mg/kg/d、不高于约80mg/kg/d、不高于约80mg/kg/d、不高于约75mg/kg/d、不高于约70mg/kg/d、不高于约60mg/kg/d、不高于约50mg/kg/d、不高于约45mg/kg/d、不高于约40mg/kg/d、不高于约35mg/kg/d、不高于约30mg/kg/d。
在各个实施方案中，剂量为约0.001mg/kg/d至约10,000mg/kg/d。在某些实施方案中，剂量为约0.01mg/kg/d至约1,000mg/kg/d。在某些实施方案中，剂量为约0.01mg/kg/d至约100mg/kg/d。在某些实施方案中，剂量为约0.01mg/kg/d至约10mg/kg/d。在某些实施方案中，剂量为约0.1mg/kg/d至约1mg/kg/d。在某些实施方案中，剂量小于约1g/kg/d。
在某些实施方案中，以如下剂量范围给药本发明的化合物或药物组合物：其中该范围的下端为约0.1mg/kg/天至约90mg/kg/天的任一量且该范围的上端为约1mg/kg/天至约100mg/kg/天的任一量(例如在一系列实施方案中为约0.5mg/kg/天至约2mg/kg/天且在另一系列实施方案中为约5mg/kg/天至约20mg/kg/天)。
在具体实施方案中，以约3mg/kg至约30mg/kg的剂量范围给药本发明的化合物或药物组合物，且以每天一次、每天两次或每天三次的形式给药。
在某些实施方案中，根据平坦(即非基于重量)给药方案以每天一次或多个分开剂量(例如以每天两次、每天三次或每天四次的形式给药)来给药本发明的化合物或药物组合物。
在各个实施方案中，以以下剂量给药本发明的化合物或药物组合物：至少约0.01克/天(g/d)、至少约0.05g/d、至少约0.1g/d、至少约0.5g/d、至少约1g/d、至少约1.5g/d、至少约2.0g/d、至少约2.5g/d、至少约3.0g/d或至少约3.5g/d。
在各个实施方案中，以以下剂量给药本发明的化合物或药物组合物：不高于约5g/d、不高于约4.5g/d、不高于约4g/d、不高于约3.5g/d、不高于约3g/d、不高于约2.5g/d或不高于约2g/d。
在某些实施方案中，以约0.01克/天至约4.0克/天的剂量给药本发明的化合物或药物组合物。在某些实施方案中，可以如下剂量范围给药本发明的化合物或药物组合物：其中该范围的下端为约0.1mg/天至约400mg/天的任一量，且该范围的上端为约1mg/天至约4000mg/天的任一量。在某些实施方案中，以约5mg/天至约100mg/天的剂量给药化合物或药物组合物。在各种实施方案中，以约150mg/天至约500mg/天的剂量给药化合物或药物组合物。
可根据患者需要来调节肠胃外或口服给药的给药间隔。对于较长给药间隔而言，可使用延迟释放或储库制剂。
对于静脉内给药而言，剂量可有用地根据单位时间以每单位时间的固定量或每单位时间的基于重量的量的形式来表示。
在各个实施方案中，以以下量经静脉内给药本发明的化合物或药物组合物：至少约0.1μg/kg/min、至少约0.2μg/kg/min、至少约0.3μg/kg/min、至少约0.4μg/kg/min、至少约0.5μg/kg/min、至少约1μg/kg/min、至少约2.5μg/kg/min、至少约5μg/kg/min、至少约7.5μg/kg/min、至少约10μg/kg/min、至少约11μg/kg/min、至少约12μg/kg/min、至少约13μg/kg/min、至少约14μg/kg/min、至少约15μg/kg/min、至少约16μg/kg/min、至少约17μg/kg/min、至少约18μg/kg/min、至少约19μg/kg/min、至少约20μg/kg/min、至少约21μg/kg/min、至少约22μg/kg/min、至少约23μg/kg/min、至少约24μg/kg/min、至少约25μg/kg/min、至少约26μg/kg/min、至少约27μg/kg/min、至少约28μg/kg/min、至少约29μg/kg/min、至少约30μg/kg/min、至少约31μg/kg/min、至少约32μg/kg/min、至少约33μg/kg/min、至少约34μg/kg/min、至少约35μg/kg/min、至少约36μg/kg/min、至少约37μg/kg/min、至少约38μg/kg/min、至少约39μg/kg/min或至少约40μg/kg/min。
在各个实施方案中，以以下量经静脉内给药本发明的化合物或药物组合物：不高于约100μg/kg/min、不高于约90μg/kg/min、不高于约80μg/kg/min、不高于约70μg/kg/min、不高于约60μg/kg/min、不高于约50μg/kg/min、不高于约49μg/kg/min、不高于约48μg/kg/min、不高于约47μg/kg/min、不高于约46μg/kg/min、不高于约45μg/kg/min、不高于约44μg/kg/min、不高于约43μg/kg/min、不高于约42μg/kg/min、不高于约41μg/kg/min、不高于约40μg/kg/min、不高于约39μg/kg/min、不高于约38μg/kg/min、不高于约37μg/kg/min、不高于约36μg/kg/min、不高于约35μg/kg/min、不高于约34μg/kg/min、不高于约33μg/kg/min、不高于约32μg/kg/min、不高于约31μg/kg/min或不高于约30μg/kg/min。
在一些实施方案中，以以下范围的量经静脉内给药本发明的化合物或药物组合物：约0.1μg/kg/min至约100μg/kg/min、约1μg/kg/min至约100μg/kg/min、约2.5μg/kg/min至约100μg/kg/min、约5μg/kg/min至约100μg/kg/min、约10μg/kg/min至约100μg/kg/min、约1.0μg/kg/min至约80μg/kg/min、约10.0μg/kg/min至约70μg/kg/min、约20μg/kg/min至约60μg/kg/min、约15μg/kg/min至约50μg/kg/min、约0.01μg/kg/min至约1.0μg/kg/min、约0.01μg/kg/min至约10μg/kg/min、约0.1μg/kg/min至约1.0μg/kg/min、约0.1μg/kg/min至约10μg/kg/min、约1.0μg/kg/min至约5μg/kg/min、约70μg/kg/min至约100μg/kg/min或约80μg/kg/min至约90μg/kg/min。
在具体实施方案中，以以下范围的量经静脉内给药本发明的化合物或药物组合物：约10μg/kg/min至约50μg/kg/min、约20μg/kg/min至约40μg/kg/min、约25μg/kg/min至约35μg/kg/min或约30μg/kg/min至约40μg/kg/min。在具体实施方案中，以约20μg/kg/min至约30μg/kg/min的量经静脉内给药本发明的化合物或药物组合物。
如本文所公开的化合物或药物组合物可在给药其他治疗剂之前、基本上同时或在之后给药。给药方案可包括使用其他治疗剂预治疗和/或共同给药。在该情形下，化合物或药物组合物及其他治疗剂可同时、单独或依序给药。
给药方案的实例包括但不限于：以依序方式给药每一化合物、药物组合物或治疗剂；及以基本上同时方式(例如以单一单位剂型)或以多个用于每一化合物、药物组合物或治疗剂的单独单位剂型共给药每一化合物、药物组合物或治疗剂。
本领域技术人员应了解，“有效量”或“剂量”(“剂量水平”)取决于各种因素，例如所选择的特定给药模式、给药方案、化合物及药物组合物以及所治疗的特定病症及患者。举例而言，适当剂量水平可取决于以下因素而变化：所采用的具体化合物或药物组合物的活性、排泄速率及毒性可能；所治疗患者的年龄、体重、总体健康状况、性别及饮食；给药频率；共给药的其他治疗剂；及病症的类型及严重程度。
3.7包含所述化合物或药物组合物的试剂盒
本发明提供包括本文所公开的化合物或药物组合物的试剂盒。在具体实施方案中，试剂盒包括本文所公开的化合物或药物组合物(各自呈无水形式)及药用液体稀释剂。
在具体实施方案中，呈无水形式的化合物或呈无水形式的药物组合物含有约2.0重量％或更少水、约1.5重量％或更少水、约1.0重量％或更少水、约0.5重量％或更少水、约0.3重量％或更少水、约0.2重量％或更少水、约0.1重量％或更少水、约0.05重量％或更少水、约0.03重量％或更少水或约0.01重量％或更少水。
本领域已知药用液体稀释剂且包括但不限于无菌水、盐水溶液、右旋糖水溶液、甘油、甘油溶液等。适宜液体稀释剂的其他实例披露于Nairn,“Solutions,Emulsions,Suspensions and Extracts,”pp.721-752in Remington:The Science and Practice ofPharmacy,20th Ed.(Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore,MD,2000)。
在一个实施方案中，试剂盒进一步包括使用化合物或药物组合物的说明书。说明书可呈任一适当形式，例如书面或电子形式。在另一实施方案中，说明书可为书面说明书。在另一实施方案中，说明书含于电子储存介质(例如磁盘或光盘)中。在另一实施方案中，说明书包含关于化合物或药物组合物及将化合物或药物组合物给药患者的方式的信息。在另一实施方案中，说明书为关于本文所公开的使用方法(例如治疗、预防选自心血管疾病、缺血/再灌注损伤、肺高血压及其他对硝酰基疗法应答的病症的病症和/或延迟其发作和/或发生)。
在另一实施方案中，试剂盒进一步包括适宜包装。在试剂盒包括一种以上的化合物或药物组合物的情形下，可将化合物或药物组合物小心地封装于单独容器中，或组合于一个容器(在交叉反应性及保质期允许时)中。
若关于所描绘的化学结构与化学名称的一致性有疑问，则应以化学名称为准。
4.实施例
呈现下列实施例以用于示例性目的且不应用于限制所公开的主题的范围。
4.1合成吡唑啉酮衍生物化合物
可根据下文所公开的方法或通过本领域已知的操作来制备本文所公开的化合物。用于反应的起始物质可购得或可通过已知操作或其明显修改制得。举例而言，一些起始物质可购自商业供应商，例如Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)。其他起始物质可通过披露于例如以下标准参考文件中的操作或其明显修改制得：March’s Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons)和Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCHPublishers)。
在实施例(所述实施例出现于一般方法之后)中所公开的化合物合成的具体步骤中采用下列“一般方法”。在整个一般方法中，“R”表示可在具体合成中存在于苯基上的一个或多个苯基取代基，“R'”为(C1-C4)烷基且“R””为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C4)烷基、全卤代(C1-C4)烷基、-NH2、-N(H)-(C1-C6)烷基或-N-[(C1-C6)烷基]2。
一般方法1：吡唑啉酮合成
在搅拌下向β-酮酯(1当量)在乙醇(5vol)中的溶液中加入肼衍生物，例如(C1-C6)烷基-取代的苯基-或未取代的苯基-肼，例如甲基肼(1.1当量)。将反应混合物加热至回流直到分析显示起始物质基本上完全消耗(约3小时)。将反应混合物冷却至约25℃的温度并将形成的固体经滤过收集，用冷的乙醇(2vol)洗涤，并减压干燥。可选择地，浓缩后，化合物可经色谱例如硅胶柱色谱分离。
一般方法2：经方法A的溴化
向吡唑啉酮(1当量)在二氯甲烷(“DCM”):水(1:1,50vol)中的溶液中加入碳酸氢钠(1当量)。将二相反应混合物剧烈搅拌，同时逐滴加入溴(1当量)。搅拌持续约5分钟，之后将反应混合物转移至分液漏斗并振摇直到得到澄清无色水层。移去有机层，经硫酸镁干燥，滤过，并减压浓缩得到溴化产物。
一般方法2b：经方法B的溴化
向吡唑啉酮(1当量)在DCM:水(1:1,50vol)中的溶液中加入碳酸氢钠(2当量)。将二相反应混合物剧烈搅拌，同时逐滴加入溴(2当量)。搅拌持续约5分钟，之后将反应混合物转移至分液漏斗并振摇直到得到澄清无色水层。移去有机层，经硫酸镁干燥，滤过并减压浓缩得到溴化产物。
一般方法3：溴取代
向N,O-二-BOC-羟基胺(1当量)在DMF(5vol)中的溶液中加入氢化钠(1.2当量,60％分散)。将反应混合物静置约1小时，之后加入溴化吡唑啉酮，例如在一般方法2中合成的溴化吡唑啉酮(1当量)在DMF(5vol)中的溶液。持续搅拌直到实现基本上完全消耗溴化物，如由LC-MS确定(约1-24小时)。将混合物用乙醚(30vol)稀释，用氯化铵(1x 20vol)洗涤，用水(3x 30vol)洗涤，并用盐水(2x 30vol)洗涤。将有机部分经硫酸钠干燥，滤过，并减压浓缩。按照需要，经硅胶柱色谱进行纯化(用庚烷:乙酸乙酯梯度洗脱)。
一般方法4：脱保护
向来自一般方法3的二-BOC吡唑啉酮衍生物(1当量)在DCM(10vol)中的溶液中加入三氟乙酸(“TFA”,10当量)。将反应混合物在约25℃的温度搅拌直到实现起始物质基本上完全消耗，如由LC-MS所确定。将溶剂减压除去并且按照需要，将产物经标准方法包括硅胶柱色谱或反相HPLC来纯化。
一般方法5：亚硝基醛醇
向吡唑啉酮(1当量)在乙醇(28vol)和水(28vol)中的溶液中加入N-羟基氨基甲酸叔丁酯(1.2当量)和碳酸钾(0.35当量)。加入高碘酸钠(1.2当量)并将反应混合物在约25℃的温度搅拌30分钟。在30分钟间隔加入额外等分部分的N-羟基氨基甲酸叔丁酯(1.2-3.6当量)和高碘酸钠(1.2-3.6当量)直到反应完成，如由LC-MS所确定。将白色固体经滤过除去并将所得的滤液减压浓缩。然后将产物直接使用或使用标准方法纯化。
一般方法6：烷基化
向β酮酯(1当量)在DMF(10-20vol)中的溶液中加入碳酸钾(1当量)和甲基碘(1.1当量)。将所得的反应混合物在室温搅拌3小时(或直到经LC-MS观察到起始物质完全消耗)。加入水(10vol)并将所得的溶液在DCM(3x 20vol)中萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10vol)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩得到黄色油状物，将其直接使用或使用标准方法纯化。
一般方法7：合成式(Ig)化合物
向2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)乙酸甲酯在THF:水(1:1v:v)中的溶液中加入LiOH并将反应混合物在室温搅拌直到经LC-MS观察到起始物质完全消耗。将THF真空除去并使用1N HCl溶液将所得的混悬液酸化为pH 1并在乙酸乙酯中萃取。将有机层经硫酸镁干燥，滤过并真空浓缩得到酸，将其经标准方法纯化或在合成相应的酰氯中直接使用。
在室温向2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)乙酸在DCM中的经搅拌的溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(Ghosez试剂)。将反应混合物在氮气下搅拌30分钟，之后加入N,N-二乙基乙胺并继续搅拌18小时，之后将反应混合物用DCM稀释并将有机层用水洗涤。分离有机层并将水层用DCM萃取。合并有机层，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩得到所需的噁唑烷酮。
9-(4-甲磺酰基苯基)-7-甲基-2-氧杂-1,7,8-三氮杂螺[4.4]壬-8-烯-3,6-二酮根据一般方法4合成并经标准方法包括低pH HPLC纯化。
一般方法8：合成式(Ih)化合物
在室温向2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酸在DCM中的搅拌的溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(Ghosez试剂)。将反应混合物在氮气下搅拌30分钟，之后加入N,N-二乙基乙胺并继续搅拌18小时，之后将反应混合物用DCM稀释并将有机层用水洗涤。分离有机层并将水层用DCM萃取。合并有机层，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩得到所需的环状化合物。
7-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基-4-氧杂-1,5,8-三氮杂二环[4.2.1]壬-7-烯-3,9-二酮由7-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基-3,9-二氧代-4-氧杂-1,5,8-三氮杂二环[4.2.1]壬-7-烯-5-羧酸叔丁酯根据一般方法4合成并经标准方法纯化。
一般方法9：合成式(Ii)化合物
向2-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯在DMF中的溶液中加入磷酰氯并将反应混合物加热至65℃且保持2.5小时。随后将反应混合物冷却至室温，用水稀释并在室温静置17小时。将所得的滤液滤过得到固体，将其用水洗涤并真空干燥。
将2-(4-甲酰基-5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯的乙酸混悬液和锌粉在65℃加热直到经LCMS显示反应完成(约3小时)。将反应混合物冷却至室温，之后将锌粉经滤过除去，用乙酸洗涤并将溶剂真空除去得到期望化合物。
2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-1,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯由2-(5-羟基-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯根据一般方法5合成并经标准方法纯化。
向2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-1,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯在THF:水(1:1v:v)中的溶液中加入LiOH并将反应混合物在室温搅拌直到经LC-MS观察到起始物质完全消耗。将THF真空除去并使用1N HCl溶液将所得的混悬液酸化为pH 1，并在乙酸乙酯中萃取。将有机层经硫酸镁干燥，滤过并真空浓缩得到酸，将其经标准方法纯化或在合成相应的酰氯中直接使用。
在室温向2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-1,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)乙酸在DCM中的经搅拌的溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(Ghosez试剂)。将反应混合物在氮气下搅拌30分钟，之后加入N,N-二乙基乙胺并继续搅拌18小时，之后将反应混合物用DCM稀释并将有机层用水洗涤。分离有机层并将水层用DCM萃取。合并有机层，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩得到所需的吡唑并噁嗪。
2,3a-二甲基-2H,3H,3aH,4H,6H,7H-吡唑并[4,3-c][1,2]噁嗪-3,6-二酮由2,3a-二甲基-3,6-二氧代-2H,3H,3aH,4H,6H,7H-吡唑并[4,3-c][1,2]噁嗪-4-羧酸叔丁酯根据一般方法4合成并经标准方法包括低pH HPLC纯化。
实施例1：化合物1[4-(羟基氨基)-4-甲基-3-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮]
1.1 2-甲基-3-氧代-3-(吡啶-3-基)丙酸酯
2-甲基-3-氧代-3-(吡啶-3-基)丙酸酯由3-氧代-3-(吡啶-3-基)丙酸甲酯根据一般方法6合成并经硅胶色谱纯化(用0-40％庚烷:乙酸乙酯洗脱)得到标题化合物，其为黄色油状物(1.505g,98％收率)。LC-MS tR＝0.78min,[M+H]+＝194,1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ9.15-9.11(m,1H),8.77-8.74(m,1H),8.43-8.38(m,1H),7.63-7.57(m,1H),4.66(q,J＝7.0Hz,1H),3.67(s,3H),1.44(d,J＝7.0Hz,3H)。
1.2 4-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-醇
4-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-醇由2-甲基-3-氧代-3-(吡啶-3-基)丙酸酯和肼水合物根据一般方法1合成并无需额外纯化即可直接使用(994mg,74％收率)。[M+H]+＝176,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.90(br.s,1H),9.62(br.s,1H),8.76(d,J＝1.6Hz,1H),8.53(dd,J＝4.7,1.3Hz,1H),7.98-7.87(m,1H),7.48(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),2.00(s,3H)。
1.3N-羟基-N-[4-甲基-5-氧代-3-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯
N-羟基-N-[4-甲基-5-氧代-3-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯由4-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-醇根据一般方法5合成并经硅胶色谱纯化(用梯度为0-100％乙酸乙酯:庚烷洗脱)得到标题化合物，其为白色粉末(1.38g,88％收率)。LC-MS tR＝2.39min,[M+H]+＝307,1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ9.07(d,J＝1.8Hz,1H),8.59(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),8.36-8.30(m,1H),7.52(dd,J＝8.1,4.9Hz,1H),1.67(s,3H),1.30(s,9H)。
1.4 4-(羟基氨基)-4-甲基-3-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮
向N-羟基-N-[4-甲基-5-氧代-3-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯(313mg,0.9mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入HCl(2.25mL4M在1,4二噁烷中的溶液)并将反应混合物在室温搅拌18小时，之后将所得的混悬液滤过并用乙醚(2x 10mL)洗涤。将析出物在室温在真空干燥18小时得到标题化合物，其为黄色粉末(217mg,100％收率)。LC-MS tR＝0.62min,[M+H]+＝207,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),9.32(s,1H),8.98-8.88(m,2H),8.08(dd,J＝7.9,5.9Hz,1H),1.25(s,3H)。
实施例2：化合物2[3-[4-(羟基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]吡啶-1-鎓-1-醇]
2.1 3-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)吡啶-1-鎓-1-醇
向冷却至0℃的N-羟基-N-[4-甲基-5-氧代-3-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯(1.07g,3.06mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(792mg,4.59mmol)并将反应混合物在室温搅拌18小时，之后收集白色析出物并用DCM(2x100mL)和乙酸乙酯(50mL)洗涤，之后经酸性反相C18色谱纯化得到期望化合物，其为白色固体(305mg,25％收率)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.86-8.80(m,1H),8.40-8.33(m,1H),8.11-8.05(m,1H),7.67-7.58(m,1H),1.65(s,3H),1.33(s,9H)。
2.2 3-[4-(羟基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]吡啶-1-鎓-1-醇
3-[4-(羟基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]吡啶-1-鎓-1-醇由3-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)吡啶-1-鎓-1-醇根据一般方法4合成并用庚烷:DCM研磨，随后由乙腈-水(1:1v:v)冻干得到标题化合物，其为灰白色固体(105mg,55％收率)。[M+H]+＝223,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),8.74(s,1H),8.27(d,J＝6.5Hz,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(s,1H),7.49(dd,J＝8.0,6.5Hz,1H),6.57(br.s,1H),1.18(s,3H)。
实施例3：化合物3[4-[4-(羟基氨基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]丁酸乙酯]
3.1 2-乙酰基己二酸6-乙酯·1-甲酯
向3-氧代丁酸甲酯(0.93mL,8.61mmol)和碳酸钾(1.67g,12.06mmol)在DMF(10mL)中的混悬液中加入4-溴丁酸乙酯(1.61mL,11.2mmol)并将混合物在室温搅拌18小时，之后将混合物在乙酸乙酯(30mL)和水(20mL)间分配。分离有机层，将水层在乙酸乙酯(2x 30mL)中萃取并将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩得到粗产物，其为粘稠黄色油状物，将其经硅胶色谱纯化(用梯度为0-20％乙酸乙酯:庚烷洗脱)得到标题化合物，其为橙色油状物(1.05g,53％收率)。1H NMR(250MHz,氯仿-d)δ4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.73(s,3H),3.44(t,J＝7.3Hz,1H),2.32(t,J＝7.3Hz,2H),2.23(s,3H),1.94-1.81(m,2H),1.68-1.55(m,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)。
3.2 4-(5-羟基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)丁酸乙酯
4-(5-羟基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)丁酸乙酯由2-乙酰基己二酸6-乙酯·1-甲酯和肼水合物根据一般方法1合成并分离，其为白色固体，并无需额外纯化即可直接使用(572mg,59％收率)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ4.10(q,J＝7.1Hz,2H),2.35-2.27(m,4H),2.12(s,3H),1.82-1.74(m,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)。
3.3 4-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)丁酸乙酯
4-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)丁酸乙酯由4-(5-羟基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)丁酸乙酯根据一般方法5合成并经硅胶色谱纯化(用梯度为0-100％乙酸乙酯:庚烷洗脱)得到标题化合物，其为黄色粉末(435mg,73％收率)。[M+Na]+＝366,1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ4.11(q,J＝7.1Hz,2H),2.42-2.27(m,2H),2.01-1.93(m,5H),1.56-1.46(m,2H),1.42(s,9H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)。
3.4 4-[4-(羟基氨基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]丁酸乙酯
4-[4-(羟基氨基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]丁酸乙酯由4-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)丁酸乙酯根据一般方法4合成并经硅胶色谱纯化(用乙酸乙酯:庚烷(0-100％)洗脱)得到标题化合物，其为橙色胶状物(86mg,60％收率)。LC-MS tR＝1.25min,[M+H]+＝244,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),7.46(br.s,1H),6.17(br.s,1H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),2.30-2.17(m,2H),1.93(s,3H),1.47-1.33(m,2H),1.25-1.19(m,2H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例4：化合物4[2-{3-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-4-(羟基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基}乙酸]
4.1 3-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯
3-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯由3-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-3-氧代丙酸乙酯根据一般方法6合成并经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-100％)洗脱)得到标题化合物，其为白色固体(1.67g,82％收率)。LC-MS tR＝1.03min,M+H]+＝300,1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.95-7.91(m,2H),4.67(q,J＝7.0Hz,1H),3.68(s,3H),2.73(s,6H),1.45(d,J＝7.1Hz,3H)。
4.2 2-{3-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-5-羟基-4-甲基-1H-吡唑-1-基}乙酸叔丁酯
向3-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-2-甲基-3-氧代丙酸甲酯(835mg,2.79mmol)在乙醇(13mL)中的溶液中加入三乙胺(0.39mL,2.79mmol)和2-肼基乙酸叔丁酯盐酸盐(560mg,2.79mmol)并将所得的黄色溶液加热至80℃且保持18小时。18小时后，将反应混合物减压浓缩并将残留物在乙酸乙酯(40mL)和1M HCl(40mL)间分配。分离有机层并将水层重新在乙酸乙酯(2x 40mL)中萃取。合并有机层，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩得到粗产物，其为玻璃状物，将其经硅胶色谱纯化(用乙酸乙酯:庚烷(0-100％)洗脱)得到标题化合物，其为无色油状物(593mg,48％收率)。LC-MS tR＝1.06min,[M+H]+＝396,1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.88-7.83(m,4H),4.67(s,2H),2.72(s,6H),2.10(s,3H),1.49(s,9H)。
4.3 2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯
2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯由2-{3-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-5-羟基-4-甲基-1H-吡唑-1-基}乙酸叔丁酯根据一般方法5合成并经硅胶色谱纯化(用乙酸乙酯:庚烷(0-50％)洗脱)得到标题化合物，其为无色玻璃状物(332mg,48％收率)。LC-MS tR＝1.22min,[M+Na]+＝549,1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.18(d,J＝8.6Hz,2H),7.86(d,J＝8.6Hz,2H),4.67(d,J＝17.5Hz,1H),4.31(d,J＝17.5Hz,1H),2.71(s,6H),1.76(s,3H),1.51(s,9H),1.26(s,9H)。
4.4 2-{3-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-4-(羟基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基}乙酸
2-{3-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-4-(羟基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基}乙酸由2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯根据一般方法4合成并与DCM、随后庚烷共沸，得到粗产物，其为橙色油状物。经低pH制备性HPLC分离标题化合物，其为白色固体(128mg,60％收率)。LC-MS tR＝1.8min,[M+H]+＝371,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.10(br.s,1H),8.28(d,J＝8.6Hz,2H),7.83(d,J＝8.6Hz,2H),7.71(s,1H),6.67(s,1H),4.55(d,J＝17.6Hz,1H),4.42(d,J＝17.7Hz,1H),2.65(s,6H),1.28(s,3H)。
实施例5：化合物5[2-{3-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-4-(羟基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基}乙酸乙酯]
5.1 2-{3-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-5-羟基-4-甲基-1H-吡唑-1-基}乙酸乙酯
向3-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-2-甲基-3-氧代丙酸甲酯(835mg,2.79mmol)和三甲基胺(0.39mL,2.79mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中加入2-肼基乙酸甲酯盐酸盐(588mg,4.18mmol)并将所得的黄色溶液在80℃加热18小时。将反应混合物减压浓缩并将残留物在乙酸乙酯(40mL)和1M HCl(40mL)间分配。分离有机层并将水层重新在乙酸乙酯(2x40mL)中萃取。合并有机层，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤并经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩得到粗产物，其为无色油状物，将其经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-100％)洗脱)得到标题化合物，其为灰白色固体(496mg,45％收率)。LC-MS tR＝0.98min,[M+H]+＝368,1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.86(s,4H),4.78(s,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),2.72(s,6H),2.10(s,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。
5.2 2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯
2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯由2-{3-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-5-羟基-4-甲基-1H-吡唑-1-基}乙酸乙酯根据一般方法5合成并经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-60％)洗脱)得到标题化合物，其为白色固体(524mg,77％收率)。LC-MS tR＝1.13min,[M+Na]+＝521,1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.20-8.15(m,2H),7.88-7.84(m,2H),4.78(d,J＝17.6Hz,1H),4.43(d,J＝17.6Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),2.71(s,6H),1.75(s,3H),1.33-1.26(m,12H)。
5.3 2-{3-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-4-(羟基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基}乙酸乙酯
2-{3-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-4-(羟基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基}乙酸乙酯由2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯根据一般方法4合成并经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-100％)洗脱)得到标题化合物，其为灰白色固体(280mg,74％收率)。LC-MS tR＝2.51min,[M+H]+＝399,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.30-8.26(m,2H),7.85-7.82(m,2H),7.73(d,J＝2.5Hz,1H),6.70(d,J＝2.6Hz,1H),4.67(d,J＝17.7Hz,1H),4.55(d,J＝17.7Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),2.65(s,6H),1.29(s,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例6：化合物6[2-[4-(羟基氨基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯]
6.1 2-{5-羟基-4-甲基-3-[4-(甲基硫基)苯基]-1H-吡唑-1-基}乙酸乙酯
向2-甲基-3-[4-(甲基硫基)苯基]-3-氧代丙酸甲酯(3.5g,14.69mmol)和三甲基胺(2.05ml,14.69mmol)在乙醇(30mL)中的溶液中加入2-肼基乙酸甲酯盐酸盐(3.1g,22.03mmol)并将所得的黄色溶液在80℃加热18小时。将反应混合物减压浓缩并将残留物在乙酸乙酯(40mL)和1M HCl(40mL)间分配。分离有机层并将水层重新在乙酸乙酯(2x 40mL)中萃取。合并有机层，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤并经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩得到粗产物，其为无色油状物，将其经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-85％)洗脱)得到标题化合物，其为灰白色玻璃状物(2.199g,43％收率)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.53-7.50(m,2H),7.38-7.35(m,2H),4.69(s,2H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),2.52(s,3H),2.02(s,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。
6.2 2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-4-甲基-3-[4-(甲基硫基)苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯
2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-4-甲基-3-[4-(甲基硫基)苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯由2-{5-羟基-4-甲基-3-[4-(甲基硫基)苯基]-1H-吡唑-1-基}乙酸乙酯根据一般方法5合成并经硅胶色谱纯化(用DCM:乙酸乙酯(0-100％)洗脱)得到标题化合物，其为白色固体(2.1g,74％收率)。LC-MS tR＝1.23min,[M+Na]+＝460,1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.89-7.83(m,2H),7.34-7.27(m,2H),4.74(d,J＝17.5Hz,1H),4.34(d,J＝17.5Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),2.52(s,3H),1.72(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),1.26(s,9H)。
6.3 2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯
向冷却至0℃的2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-4-甲基-3-[4-(甲基硫基)苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(2.1g,4.75mmol)在1,4二噁烷(25mL)中的溶液中加入Oxone(4.38g,7.13mmol)在水(25mL)中的溶液并将反应混合物搅拌1小时，同时温热至室温。将反应混合物滤过并将固体用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将滤液用水(25mL)稀释并分离有机层。将水层在乙酸乙酯(2x 50mL)中萃取，合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩。将粗产物经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-70％)洗脱)得到标题化合物，其为白色固体(1.74g,77％收率)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.21-8.17(m,2H),8.06-8.01(m,2H),4.78(d,J＝17.6Hz,1H),4.43(d,J＝17.6Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.16(s,3H),1.74(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),1.28(s,9H)。
6.4 2-[4-(羟基氨基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯
2-[4-(羟基氨基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯由2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯根据一般方法4合成并经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-100％)洗脱)得到标题化合物，其为白色固体(201mg,83％收率)。LC-MS tR＝2.07min,[M+H]+＝370,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝8.6Hz,2H),,8.02(d,J＝8.6Hz,2H),7.75(s,1H),6.71(br.s,1H),4.67(d,J＝17.7Hz,1H),4.56(d,J＝17.7Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.26(s,3H),1.28(s,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例7：化合物7[2-[4-(羟基氨基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙酸甲酯]
7.1 2-{5-羟基-4-甲基-3-[4-(甲基硫基)苯基]-1H-吡唑-1-基}乙酸甲酯
向2-甲基-3-[4-(甲基硫基)苯基]-3-氧代丙酸甲酯(3.5g,14.69mmol)和三甲基胺(2.05ml,14.69mmol)在乙醇(30mL)中的溶液中加入2-肼基乙酸甲酯盐酸盐(3.1g,22.03mmol)并将所得的黄色溶液在80℃加热18小时。将反应混合物减压浓缩并将残留物在乙酸乙酯(40mL)和1M HCl(40mL)间分配。分离有机层并将水层重新在乙酸乙酯(2x 40mL)中萃取。合并有机层，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤并经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩得到粗产物，其为无色油状物，将其经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-85％)洗脱)得到标题化合物，其为灰白色玻璃状物(0.684g,14％收率)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.54-7.50(m,2H),7.38-7.35(m,2H),4.71(s,2H),3.77(s,3H),2.52(s,3H),2.02(s,3H)。
7.2 2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-4-甲基-3-[4-(甲基硫基)苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯
2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-4-甲基-3-[4-(甲基硫基)苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯由2-{5-羟基-4-甲基-3-[4-(甲基硫基)苯基]-1H-吡唑-1-基}乙酸甲酯根据一般方法5合成并经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-50％)洗脱)，随后经硅胶色谱纯化(用乙酸乙酯:DCM(0-80％)洗脱)得到标题化合物，其为白色固体(589mg,63％收率)。LC-MS tR＝1.17min,[M+Na]+＝446,1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.86(d,J＝8.7Hz,2H),7.34-7.27(m,2H),4.76(d,J＝17.6Hz,1H),4.36(d,J＝17.6Hz,1H),3.79(s,3H),2.52(s,3H),1.72(s,3H),1.26(s,9H)。
7.3 2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯
在0℃向2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-4-甲基-3-[4-(甲基硫基)苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(589mg,1.29mmol)在1,4二噁烷(6mL)中的溶液中加入Oxone(1.59g,2.59mmol)在水(6mL)中的溶液并将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物滤过并将固体用乙酸乙酯(30mL)洗涤。将滤液用水(15mL)洗涤并分离有机层。将水层再次用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取，合并有机层，用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩得到粗产物，其为黄色胶状物，将其经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-70％)洗脱)得到标题化合物，其为白色胶状物(591mg,86％收率)。LC-MS tR＝1.01min,[M+Na]+＝478,1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.21-8.17(m,2H),8.06-8.01(m,2H),4.80(d,J＝17.6Hz,1H),4.46(d,J＝17.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.16(s,3H),1.75(s,3H),1.28(s,9H)。
7.4 2-[4-(羟基氨基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙酸甲酯
2-[4-(羟基氨基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙酸甲酯由2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯根据一般方法4合成并与DCM、随后庚烷共沸得到粗产物，其为白色固体。将粗产物经低pH制备性HPLC纯化并经冻干分离得到标题化合物，其为白色固体(52mg,66％收率)。LC-MS tR＝1.79min,[M+H]+＝356,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝8.6Hz,2H),8.02(d,J＝8.6Hz,2H),7.75(d,J＝2.2Hz,1H),6.71(d,J＝1.7Hz,1H),4.70(d,J＝17.7Hz,1H),4.59(d,J＝17.7Hz,1H),3.70(s,3H),3.26(s,3H),1.28(s,3H)。
实施例8：化合物8[4-(羟基氨基)-3-苯基-4-(丙-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮]
8.1 3-苯基-4-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-醇
向2-苯甲酰基-3-甲基丁酸甲酯(0.5g,2.27mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中加入肼水合物(113.64μl,2.5mmol)并将反应混合物加热至80℃且保持19小时。将反应混合物冷却至室温并加入乙酸(0.3mL)并将反应混合物加热至80℃且保持23小时。加入额外的肼水合物(51.65μl,1.14mmol)和0.2mL乙酸并将反应混合物加热至80℃且保持20小时。冷却后，将反应混合物真空浓缩并将产物经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-100％)洗脱)得到标题化合物，其为灰白色固体(467mg,90％收率)。1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ7.52-7.32(m,5H),2.92-2.73(m,1H),1.20(d,J＝7.0Hz,6H)。
8.2N-羟基-N-[5-氧代-3-苯基-4-(丙-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯
N-羟基-N-[5-氧代-3-苯基-4-(丙-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯由3-苯基-4-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-醇根据一般方法5合成并经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-70％)洗脱)得到标题化合物，其为灰白色固体(185mg,44％收率)。LC-MStR＝1.06min,[M+Na]+＝356,1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),10.06(s,1H),7.92-7.75(m,2H),7.42(dd,J＝5.2,1.9Hz,3H),2.63-2.54(m,1H),1.24(s,9H),1.09(d,J＝6.5Hz,3H),0.70(d,J＝7.0Hz,3H)。
8.3 4-(羟基氨基)-3-苯基-4-(丙-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮
4-(羟基氨基)-3-苯基-4-(丙-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮由N-羟基-N-[5-氧代-3-苯基-4-(丙-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯根据一般方法4合成。通过与庚烷(10mL)和乙酸乙酯(10mL)共沸、随后由乙腈:水(1:1)冻干进行纯化得到标题化合物，其为黄色固体(112mg,86％收率)。LC-MS tR＝2.15min,[M+H]+＝234,1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),8.08-7.95(m,2H),7.61(s,1H),7.47-7.38(m,3H),6.34(s,1H),2.10-1.96(m,1H),0.90(d,J＝6.8Hz,3H),0.64(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例9：化合物9[4-(羟基氨基)-1-甲基-3-苯基-4-(丙-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮]
9.1 1-甲基-3-苯基-4-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-醇
向2-苯甲酰基-3-甲基丁酸甲酯(0.5g,2.27mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中加入甲基肼(179.49μl,3.41mmol)并将反应混合物加热至80℃且保持3小时。将反应混合物冷却至室温并加入乙酸(0.3mL)并将反应混合物加热至80℃且保持40小时。将反应混合物冷却至室温并将溶剂真空除去。经硅胶色谱进行纯化(用乙酸乙酯:庚烷(0-60％)洗脱)得到标题化合物，其为黄色固体(0.183g,15％收率)
9.2N-羟基-N-[1-甲基-5-氧代-3-苯基-4-(丙-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯
N-羟基-N-[1-甲基-5-氧代-3-苯基-4-(丙-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯由1-甲基-3-苯基-4-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-醇根据一般方法5合成并经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-70％洗脱))得到标题化合物，其为灰白色固体(68mg,23％收率)。LC-MS tR＝1.15min,[M+Na]+＝370,1H NMR(250MHz,氯仿-d)δ7.89(dd,J＝6.6,3.0Hz,2H),7.50-7.32(m,3H),7.16(s,1H),3.38(s,3H),2.90-2.73(m,1H),1.31(s,9H),1.18(d,J＝6.5Hz,3H),0.83(d,J＝7.0Hz,3H)。
9.3 4-(羟基氨基)-1-甲基-3-苯基-4-(丙-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮
4-(羟基氨基)-1-甲基-3-苯基-4-(丙-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮由N-羟基-N-[1-甲基-5-氧代-3-苯基-4-(丙-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯根据一般方法4合成并经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-80％)洗脱)得到标题化合物，其为白色固体(69mg,定量收率)。LC-MS tR＝2.5min,[M+H]+＝248,1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ8.08-7.96(m,2H),7.65(d,J＝2.2Hz,1H),7.49-7.32(m,3H),6.49(d,J＝2.1Hz,1H),3.27(s,3H),2.11-1.99(m,1H),0.90(d,J＝6.8Hz,3H),0.62(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例10：化合物10[4-[4-(羟基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-N-甲基苯-1-磺酰胺]
10.1 4-溴-N-甲基苯-1-磺酰胺
在0℃向4-溴苯-1-磺酰基氯(3g,11.74mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入甲基胺(29mL 2M在THF中的溶液,58.7mmol)并将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用DCM(100mL)稀释并用氯化铵溶液(20mL)洗涤。收集有机层并经硫酸镁干燥，滤过并真空浓缩。将所得的乳液经硅胶色谱纯化(用0-40％庚烷:乙酸乙酯洗脱)得到期望化合物，其为白色固体(2.7g,92％收率)。1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ7.91-7.79(m,2H),7.79-7.65(m,2H),7.56(s,1H),2.43(s,3H)。
10.2乙基-3-乙氧基-3-[4-(甲基氨磺酰基)苯基]丙-2-烯酸酯
根据在Tetrahedron Letters 54(2013)7065-7068中详述的方法进行合成。
将含有氯化锂(50.9mg,1.2mmol)、4-溴-N-甲基苯-1-磺酰胺(100mg,0.4mmol)、N-环己基-N-甲基环己胺(93.38μl,0.44mmol)、乙基-3-乙氧基丙-2-烯酸酯(172.92mg,1.2mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液的烧瓶通过使氮气流通过混合物10分钟来脱气。加入钯-三-叔丁基磷烷(12.26mg,0.02mmol)，且将反应混合物在氮气下回流加热16小时。将棕色混合物冷却并在乙酸乙酯(10mL)和水(3mL)间分配。分离各层，并将有机层先后用饱和氯化铵溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，随后经硫酸钠干燥。将混合物滤过，并将滤液减压浓缩得到油状物，将其经硅胶色谱纯化(用10-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱)得到期望化合物，其为橙色油状物(54mg,43％收率)。LC-MS tR＝1.1min,[M+H]+＝314,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.89-7.79(m,4H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),5.84(s,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),4.03(q,J＝7.0Hz,2H),2.43(s,3H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)。
10.3 3-[4-(甲基氨磺酰基)苯基]-3-氧代丙酸乙酯
向乙基-3-乙氧基-3-[4-(甲基氨磺酰基)苯基]丙-2-烯酸酯(1.1g,3.51mmol)在二氯乙烷(40mL)中的溶液中加入6M HCl(3.2mL)，并将二相混合物在室温剧烈搅拌15小时。然后分离各层并将二氯乙烷层经硫酸钠干燥。将混合物滤过，并浓缩滤液得到橙色油状物，由NMR观察其为酮/烯醇形式的混合物(0.92g,92％收率,4:1酮/烯醇)。1H NMR酮形式(250MHz,DMSO-d6)δ8.20-8.12(m,2H),7.97-7.89(m,2H),7.68(q,J＝5.0Hz,1H),4.27(s,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),2.45(d,J＝5.0Hz,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)。1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝8.7Hz,2H),7.86(d,J＝8.7Hz,2H),7.60(d,J＝5.0Hz,1H),6.09(s,1H),4.27(s,13H),2.45(d,J＝5.0Hz,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。
10.4 2-甲基-3-[4-(甲基氨磺酰基)苯基]-3-氧代丙酸乙酯
2-甲基-3-[4-(甲基氨磺酰基)苯基]-3-氧代丙酸乙酯由3-[4-(甲基氨磺酰基)苯基]-3-氧代丙酸乙酯根据一般方法6合成并经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(20-60％)洗脱)得到标题化合物，其为黄色油状物(0.25g,87％收率)。LC-MS tR＝0.86min,[M+H]+＝268,1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ8.23-8.13(m,2H),7.97-7.89(m,2H),7.67(br.s,1H),4.76(q,J＝7.0Hz,1H),4.07(q,J＝7.1Hz,2H),2.45(d,J＝2.2Hz,3H),1.35(d,J＝7.0Hz,3H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H)。
10.5 4-(5-羟基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-甲基苯-1-磺酰胺
4-(5-羟基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-甲基苯-1-磺酰胺由2-甲基-3-[4-(甲基氨磺酰基)苯基]-3-氧代丙酸乙酯根据一般方法1合成并通过由庚烷:乙酸乙酯(1:1,v:v)研磨纯化得到标题化合物，其为灰白色固体(0.17g,77％收率)。LC-MS tR＝1.07min,[M+H]+＝300,1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ7.87-7.73(m,4H),2.45(s,3H),2.04(s,3H)。
10.6N-羟基-N-{4-甲基-3-[4-(甲基氨磺酰基)苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基甲酸叔丁酯
N-羟基-N-{4-甲基-3-[4-(甲基氨磺酰基)苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基甲酸叔丁酯由4-(5-羟基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-甲基苯-1-磺酰胺根据一般方法5合成并经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-90％)洗脱)得到标题化合物，其为灰白色固体(183mg,69％收率)。LC-MS tR＝0.88min,[M-H]-＝397。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),10.26(s,1H),8.02(d,J＝8.6Hz,2H),7.83(d,J＝8.6Hz,2H),7.53(s,1H),2.42(s,3H),1.52(s,3H),1.20(s,9H)。
10.7 4-[4-(羟基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-N-甲基苯-1-磺酰胺
4-[4-(羟基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-N-甲基苯-1-磺酰胺由N-羟基-N-{4-甲基-3-[4-(甲基氨磺酰基)苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基甲酸叔丁酯根据一般方法4合成并经酸性反相HPLC纯化得到标题化合物，其为白色固体(84mg,62％收率)。LC-MS tR＝2.53min,[M+H]+＝299,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),8.23(d,J＝8.6Hz,2H),7.84(d,J＝8.6Hz,2H),7.65(s,1H),7.53(q,J＝5.0Hz,1H),2.55(s,1H),2.45(d,J＝5.0Hz,3H),1.22(s,3H)。
实施例11：化合物11[1-(4-溴苯基)-4-(羟基氨基)-3,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮]
11.1 4-溴-1-(4-溴苯基)-3,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮
4-溴-1-(4-溴苯基)-3,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮由3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-醇根据一般方法2合成并无需纯化即可直接使用(901mg,58％收率)。LC-MStR＝2.26min,[M+H]+＝346
11.2 1-(4-溴苯基)-4-{[(叔丁氧基)羰基]({[(叔丁氧基)羰基]氧基})氨基}-3,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮
1-(4-溴苯基)-4-{[(叔丁氧基)羰基]({[(叔丁氧基)羰基]氧基})氨基}-3,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮由4-溴-1-(4-溴苯基)-3,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮根据一般方法3合成并经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(9:1)洗脱)，随后由中性制备性HPLC纯化得到标题化合物，其为灰白色固体(450mg,35％收率)。LC-MS tR＝2.58min,[M-BOC]+＝297,1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.79(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),1.52(s,9H),1.49(s,3H),1.28(s,9H)。
11.3 1-(4-溴苯基)-4-(羟基氨基)-3,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮
1-(4-溴苯基)-4-(羟基氨基)-3,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮由1-(4-溴苯基)-4-{[(叔丁氧基)羰基]({[(叔丁氧基)羰基]氧基})氨基}-3,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮根据一般方法4合成并经反相C18色谱纯化(用水:乙腈洗脱)得到标题化合物，其为黄色固体(145mg,95％收率)。LC-MS tR＝1.81min,[M+H]+＝299,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.89-7.79(m,2H),7.72(d,J＝2.7Hz,1H),7.66-7.55(m,2H),6.54(d,J＝2.6Hz,1H),2.12(s,3H),1.15(s,3H)。
实施例12：化合物12[4-(羟基氨基)-4-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-3-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮]
12.1 4-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-醇
向4-苯甲酰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-醇(5g,17.97mmol)在甲醇(50mL)中的混悬液中加入O-甲基羟基胺HCl(1.5g,17.97mmol)和碳酸氢钠(1.51g,17.97mmol)。将反应混合物加热至回流1小时，然后冷却至室温。将反应混合物真空浓缩，再溶解于DCM(20mL)，滤过并真空浓缩得到黄色固体，将其经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(50-75％)洗脱)得到标题化合物，其为灰白色固体(4.6g,73％收率)。LC-MS tR＝1.89min,[M+H]+＝308,1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ7.80(d,J＝7.6Hz,2H),7.58-7.27(m,8H),4.15(s,3H),3.86(s,1H),1.67(s,3H)。
12.2 4-溴-4-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-3-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮
4-溴-4-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-3-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮由4-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-醇根据一般方法2合成并无需额外纯化即可直接使用(1.26g,88％收率)。LC-MS tR＝2.31min,[M+H]+＝388,1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.88(ddd,J＝20.7,8.7,1.0Hz,2H),7.61-7.33(m,7H),7.27-7.19(m,1H),3.91(d,J＝24.0Hz,3H),2.34(d,J＝34.9Hz,3H)。
12.3 4-{[(叔丁氧基)羰基]({[(叔丁氧基)羰基]氧基})氨基}-4-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-3-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮
4-{[(叔丁氧基)羰基]({[(叔丁氧基)羰基]氧基})氨基}-4-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-3-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮由4-溴-4-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-3-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮根据一般方法3合成并经硅胶色谱纯化(用庚烷:DCM(50-100％)洗脱)得到标题化合物，其为灰白色固体(950mg,54％收率)。LC-MS tR＝2.57min,[M+Na]+＝561。
12.4 4-(羟基氨基)-4-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-3-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮
4-(羟基氨基)-4-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-3-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮由4-{[(叔丁氧基)羰基]({[(叔丁氧基)羰基]氧基})氨基}-4-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-3-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮根据一般方法4合成并经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(20-50％)洗脱)得到标题化合物，其为灰白色固体(254mg,54％收率)。LC-MS tR＝2.00min,[M+H]+＝339,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝2.7Hz,1H),7.75-7.66(m,2H),7.45-7.38(m,2H),7.36(dd,J＝5.0、1.7Hz,3H),7.19(td,J＝5.7,2.5Hz,3H),6.59(d,J＝2.7Hz,1H),3.77(s,3H),2.16(s,3H)。
实施例13：化合物13[4-(羟基氨基)-1,4-二甲基-3-(丙-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮]
13.1 1-甲基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-醇
历时3分钟在搅拌下向由冰浴冷却至0℃的4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(10g,63.21mmol)中逐滴加入甲基肼(3.33mL,63.21mmol)。加入完成后，将反应混合物进行超声5分钟，之后1-甲基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-醇由溶液析出。将反应混合物稀释于乙醇(25mL)中并真空浓缩得到吡唑啉酮，其为灰白色固体，将其用庚烷(50mL)研磨并真空浓缩得到期望化合物，其为灰白色固体(8.1g,91％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),5.14(s,1H),3.41(s,3H),2.65(p,J＝6.9Hz,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。
13.2 5-羟基-1-甲基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛
将1-甲基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-醇(1g,7.13mmol)溶于二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3mL)并在室温搅拌90分钟，之后LC-MS显示起始物质完全消耗。将反应容器静置过夜，之后真空浓缩得到中间体，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.52(s,1H),4.11(s,3H),3.62(s,3H),3.54(s,3H),3.02(dq,J＝13.8,7.4,6.9Hz,1H),1.51(s,3H),1.49(s,3H)。将固体吸收于6N HCL(5mL)并搅拌18小时并将所得的橙色油状物真空浓缩且无需纯化即可直接使用(1.0g,83％收率)。1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.82(s,2H),3.45(s,3H),3.20(m,1H),1.14(d,J＝6.9Hz,6H)。
13.3 1,4-二甲基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-醇
向5-羟基-1-甲基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛(2.8g,16.65mmol)的乙酸(50mL)混悬液中加入锌粉(16.33g,0.25mol)并将所得的反应混合物在65℃加热2.5小时直到经LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，滤过，用环己烷洗涤并将溶剂真空除去得到黄色固体(1.23g,48％收率)。LC-MS tR＝0.8min,[M+H]+＝155。
13.4 4-溴-1,4-二甲基-3-(丙-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮
4-溴-1,4-二甲基-3-(丙-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮由1,4-二甲基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-醇根据一般方法2合成并无需纯化即可直接使用(1.72g,93％收率)。LC-MS tR＝1.19min,[M+H]+＝235。
13.5 4-{[(叔丁氧基)羰基]({[(叔丁氧基)羰基]氧基})氨基}-1,4-二甲基-3-(丙-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮
4-{[(叔丁氧基)羰基]({[(叔丁氧基)羰基]氧基})氨基}-1,4-二甲基-3-(丙-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮由4-溴-1,4-二甲基-3-(丙-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮根据一般方法3合成并经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-80％)洗脱)得到标题化合物，其为黄色油状物(650mg,10％收率)。LC-MS tR＝1.51min,[M+Na]+＝408。
13.6 4-(羟基氨基)-1,4-二甲基-3-(丙-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮
4-(羟基氨基)-1,4-二甲基-3-(丙-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮由4-{[(叔丁氧基)羰基]({[(叔丁氧基)羰基]氧基})氨基}-1,4-二甲基-3-(丙-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮根据一般方法4合成并经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-100％)洗脱)得到标题化合物，其为黄色固体(121mg,39％收率)。LC-MS tR＝1.20min,[M+H]+＝186,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.43(s,1H),3.13(s,3H),2.77(p,J＝6.9Hz,1H),1.18(d,J＝6.9Hz,3H),1.14(d,J＝6.9Hz,3H),1.05(s,3H)。
实施例14：化合物14[2-[4-(羟基氨基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]乙酸]
14.1 2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)乙酸
2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)乙酸由2-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙酸根据一般方法5合成并经低pH制备性HPLC纯化(71mg,51％收率)。1H NMR(250MHz,甲醇-d4)δ7.86-7.79(m,2H),7.43-7.34(m,2H),7.23-7.13(m,1H),3.29-3.00(m,2H),2.18(s,3H),1.34(s,9H)。
14.2 2-[4-(羟基氨基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]乙酸
2-[4-(羟基氨基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]乙酸由2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)乙酸根据一般方法4合成并经低pH制备性HPLC纯化(17mg,34％收率)。LC-MS tR＝2.72min,[M+H]+＝264,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝7.7Hz,2H),7.78(s,1H),7.50-7.44(m,2H),7.22(t,J＝7.4Hz,1H),6.62(s,1H),2.73(d,J＝4.1Hz,2H),2.17(s,3H)。
实施例15：化合物15[2,2-二甲基丙酸(1,4-二甲基-5-氧代-3-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基酯]
15.1N-(1,4-二甲基-5-氧代-3-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)-N-羟基氨基甲酸叔丁酯
N-(1,4-二甲基-5-氧代-3-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)-N-羟基氨基甲酸叔丁酯由1,4-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-醇根据一般方法5合成并经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-50％)洗脱)得到标题化合物，其为白色固体(361mg,11％收率)。LC-MS tR＝1.09min,[M+Na]+＝342,1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.97-7.91(m,2H),7.47-7.40(m,3H),3.38(s,3H),1.65(s,3H),1.25(s,9H)。
15.2[(叔丁氧基)羰基](1,4-二甲基-5-氧代-3-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基2,2-二甲基丙酸酯
向冷却至0℃的N-(1,4-二甲基-5-氧代-3-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)-N-羟基氨基甲酸叔丁酯(479mg,1.27mmol)和N,N-二乙基乙胺(194μL,1.4mmol)在DCM(9mL)中的溶液中加入2,2-二甲基丙酰氯(157μL,1.27mmol)并将反应混合物温热至室温18小时。18小时后，将反应混合物再次用N,N-二乙基乙胺(194μL,1.4mmol)和2,2-二甲基丙酰氯(157μL,1.27mmol)处理并在室温继续搅拌4小时。4小时后，将反应混合物再次用N,N-二乙基乙胺(194μL,1.4mmol)和2,2-二甲基丙酰氯(157μL,1.27mmol)处理并在室温继续搅拌18小时。将反应混合物在DCM(20mL)和水(20mL)间分配并分离有机层。将水层再次用DCM(2x 20mL)萃取，合并有机层并用盐水(20mL)洗涤，之后经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩。将粗产物经硅胶色谱纯化(用乙酸乙酯:庚烷(0-20％)洗脱)得到标题产物，其为橙色油状物(519mg,81％收率)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.35-7.79(m,2H),7.45(s,3H),3.40(s,3H),1.65-1.52(m,3H),1.42-1.29(m,18H)。
15.3 2,2-二甲基丙酸(1,4-二甲基-5-氧代-3-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基酯
2,2-二甲基丙酸(1,4-二甲基-5-氧代-3-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基酯由2,2-二甲基丙酸[(叔丁氧基)羰基](1,4-二甲基-5-氧代-3-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基酯根据一般方法4合成并经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-50％)洗脱)，随后冻干得到标题化合物，其为白色固体(276mg,88％收率)。LC-MS tR＝1.23min,[M+H]+＝304,1H NMR(250MHz,甲醇-d4)δ8.34(s,1H),8.16-8.04(m,2H),7.50-7.37(m,3H),3.38(s,3H),1.46(s,3H),1.01(s,9H)。
实施例16：化合物16[苯甲酸(1,4-二甲基-5-氧代-3-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基酯]
16.1苯甲酸[(叔丁氧基)羰基](1,4-二甲基-5-氧代-3-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基酯
向冷却至0℃的N-(1,4-二甲基-5-氧代-3-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)-N-羟基氨基甲酸叔丁酯(479mg,1.27mmol)和N,N-二乙基乙胺(194μL,1.4mmol)在DCM(9mL)中的溶液中加入苯甲酰基氯(148μL,1.27mmol)，并将反应混合物温热至室温18小时。18小时后，将反应混合物再次用N,N-二乙基乙胺(194μL,1.4mmol)和苯甲酰基氯(148μL,1.27mmol)处理并在室温继续搅拌4小时。将反应混合物在DCM(20mL)和水(20mL)间分配并分离有机层。将水层再次用DCM(2x 20mL)萃取，合并有机层并用盐水(20mL)洗涤，之后经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩。将粗产物经硅胶色谱纯化(用乙酸乙酯:庚烷(0-50％)洗脱)得到标题产物，其为橙色玻璃状物(515mg,86％收率)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.42-7.88(m,4H),7.77-7.70(m,1H),7.64-7.57(m,2H),7.57-7.39(m,3H),3.43(s,3H),1.72-1.61(m,3H),1.29(s,9H)。
16.2苯甲酸(1,4-二甲基-5-氧代-3-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基酯
苯甲酸(1,4-二甲基-5-氧代-3-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基酯由苯甲酸[(叔丁氧基)羰基](1,4-二甲基-5-氧代-3-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基酯根据一般方法4合成并经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-50％)洗脱)得到标题化合物，其为白色固体(346mg,93％收率)。LC-MS tR＝1.23min,[M+Na]+＝346,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.10-8.02(m,2H),7.67-7.59(m,3H),7.52-7.41(m,5H),3.37(s,3H),1.46(s,3H)。
实施例17：化合物17[3-苄基-4-(羟基氨基)-1,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮]
17.1 3-苄基-1-甲基-1H-吡唑-5-醇
3-苄基-1-甲基-1H-吡唑-5-醇由3-氧代-4-苯基丁酸乙酯根据一般方法1合成并无需纯化即可直接使用(4.9g,定量收率)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.35-7.21(5H,m),3.71(2H,s),3.30(3H,s),3.08(2H,s)。
17.2 3-苄基-5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛
向3-苄基-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮(4.9g,24.21mmol)在DMF(12mL)中的溶液中加入磷酰氯(1.58mL,16.95mmol)并将反应混合物加热至65℃且保持2.5小时。将反应混合物用水(25mL)稀释并在室温静置两天。将溶液滤过以移除析出物并将滤液用乙醚(3x 60mL)洗涤并将有机层用盐水(10mL)洗涤。将所得的溶液经硫酸镁干燥，滤过并真空浓缩得到棕色油状物，将其经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-100％)、随后甲醇/乙酸乙酯(0-20％)洗脱)得到标题化合物，其为黄色固体(0.53g,10％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.65(1H,s),7.14-7.26(5H,m),3.99(2H,s),3.47(3H,s)。
17.3 3-苄基-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-醇
将3-苄基-5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.53g,2.23mmol)和锌粉(1.46g,22.3mmol)的乙酸(15mL)混悬液在65℃加热18小时。将反应混合物再次用锌(1.46g,22.3mmol)处理并在65℃搅拌2小时。将反应混合物趁热(55℃)经玻璃纤维滤纸滤过并将锌用乙酸(60mL)洗涤。将滤液真空浓缩并与甲苯共沸得到棕色固体,(650mg,定量收率)。LC-MS tR＝0.9min,[M+H]+＝203。
17.4N-(3-苄基-1,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)-N-羟基氨基甲酸叔丁酯
N-(3-苄基-1,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)-N-羟基氨基甲酸叔丁酯由3-苄基-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-醇根据一般方法5合成并经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-100％)洗脱)得到标题化合物，其为黄色油状物(294mg,37％收率)。LC-MS tR＝1.06min,[M+Na]+＝356。1H NMR(250MHz,氯仿-d)δ7.36-7.27(m,5H),6.80(s,1H),3.68(d,J＝6.5Hz,2H),3.29(s,3H),1.40(s,3H),1.35(s,9H)。
17.5 3-苄基-4-(羟基氨基)-1,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮
3-苄基-4-(羟基氨基)-1,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮由N-(3-苄基-1,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)-N-羟基氨基甲酸叔丁酯根据一般方法4合成并经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-100％)洗脱)，随后由乙腈:水(1:1)冻干得到标题化合物，其为黄色固体(117mg,59％收率)。LC-MS tR＝2.94min,[M+H]+＝234。1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ7.65(s,1H),7.39-7.13(m,6H),3.73(d,J＝4.2Hz,2H),3.10(s,3H),0.89(s,3H)。
实施例18：化合物18[1,4-二甲基-4-{[(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]氨基}-3-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮]
18.1N-(1,4-二甲基-5-氧代-3-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)-N-[(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]氨基甲酸叔丁酯
向冷却至0℃的N-(1,4-二甲基-5-氧代-3-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)-N-羟基氨基甲酸叔丁酯(361mg,1.13mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入氢化钠(60％,45mg,1.13mmol)并将反应混合物搅拌15分钟。加入碘化钠(169mg,1.13mmol)和4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(123μL,1.13mmol)并将反应混合物在60℃加热1小时。将反应混合物通过加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL)稀释。分离有机层并将水层再次用乙酸乙酯(10mL)萃取。合并有机层，用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩。将产物经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-50％)洗脱)得到标题化合物，其为灰白色固体(91mg,13％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.78-7.67(m,2H),7.59-7.41(m,3H),5.38-5.23(m,1H),5.14-5.02(m,1H),2.03-1.93(m,3H),1.70-1.60(m,3H),1.38-1.22(m,3H),1.21-1.04(m,9H)。
18.2 1,4-二甲基-4-{[(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]氨基}-3-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮
1,4-二甲基-4-{[(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]氨基}-3-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮由N-(1,4-二甲基-5-氧代-3-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)-N-[(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]氨基甲酸叔丁酯根据一般方法4合成并经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-50％)洗脱)，随后低pH制备性HPLC得到标题化合物，其为白色固体(23mg,20％收率)。LC-MS tR＝2.94min,[M+H]+＝234。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.03-7.94(m,2H),7.73(s,1H),7.49-7.41(m,3H),4.20(d,J＝14.4Hz,1H),4.10(d,J＝14.4Hz,1H),3.30(s,3H),1.98(s,3H),1.29(s,3H)。
实施例19：化合物19[2-[4-(羟基氨基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]乙酸乙酯]
19.1 2-(5-羟基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯
2-(5-羟基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯由2-乙酰基丁二酸1,4-二乙酯根据一般方法1合成并分离，其为白色固体，并无需额外纯化即可直接使用(781mg,91％收率)。LC-MS tR＝0.64min,[M+H]+＝185。
19.2 2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯
2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯由2-(5-羟基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯根据一般方法5合成并经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-100％)洗脱)得到标题化合物，其为灰白色固体(174mg,13％收率)。1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),9.88(s,1H),4.06-3.92(m,2H),2.99(d,J＝13.9Hz,1H),2.71(d,J＝13.9Hz,1H),1.92(s,3H),1.35(s,9H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H)。
19.3 2-[4-(羟基氨基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]乙酸乙酯
2-[4-(羟基氨基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]乙酸乙酯由2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯根据一般方法4合成并经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-100％)洗脱)，随后冻干得到标题化合物，其为灰白色固体(66mg,57％收率)。m/z＝[M+H]+＝215.95,1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),7.57(d,J＝3.0Hz,1H),6.26(d,J＝3.0Hz,1H),3.98(q,J＝7.1Hz,2H),2.54(s,2H),1.93(s,3H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例20：化合物20[3a-(羟基氨基)-2H,3H,3aH,4H,5H,6H-环戊并[c]吡唑-3-酮]
20.1 2H,4H,5H,6H-环戊并[c]吡唑-3-醇
将2-氧代环戊烷-1-羧酸甲酯和甲基肼在乙醇中的溶液加热至70℃且保持2小时。除去溶剂得到中间体亚胺，其为黄色油状物，将其再次溶于乙醇(5mL)并在75℃加热2小时。将所得的固体经滤过除去并用乙醇洗涤得到61mg(7％)标题化合物，其为白色固体。将剩余的黄色滤液在170℃在微波中辐照1小时。将所得的固体经滤过分离并用庚烷洗涤得到额外量的标题化合物，其为黄色固体(125mg,14％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,2H),2.39-2.31(m,6H)。
20.2N-羟基-N-{3-氧代-2H,3H,3aH,4H,5H,6H-环戊并[c]吡唑-3a-基}氨基甲酸叔丁酯
N-羟基-N-{3-氧代-2H,3H,3aH,4H,5H,6H-环戊并[c]吡唑-3a-基}氨基甲酸叔丁酯由2H,4H,5H,6H-环戊并[c]吡唑-3-醇根据一般方法5合成并经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-100％)洗脱)得到标题化合物，其为灰白色固体(227mg,88％收率)。LC-MS tR＝0.76min,[M+Na]+＝278,1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),9.67(s,1H),2.45-2.02(m,6H),1.37(s,9H)。
20.3 3a-(羟基氨基)-2H,3H,3aH,4H,5H,6H-环戊并[c]吡唑-3-酮
向N-羟基-N-{3-氧代-2H,3H,3aH,4H,5H,6H-环戊并[c]吡唑-3a-基}氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.39mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入HCl(0.98mL4M在1,4-二噁烷中的溶液)并将反应混合物在室温搅拌3小时。将溶剂真空除去得到灰白色固体，将其真空干燥(49mg,81％收率)。LC-MS tR＝0.64min,[M+H]+＝156,1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ2.40-2.18(m,2H),2.12-1.91(m,2H),1.88-1.67(m,1H),1.66-1.41(m,1H)。
实施例21：化合物21[4-(羟基氨基)-4-(2-羟基乙基)-1,3-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮]
21.1 4-(2-羟基乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-醇
4-(2-羟基乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-醇由3-乙酰基氧杂环戊-2-酮根据一般方法1合成并分离，其为白色固体(3.69g,定量收率)。1H NMR(250MHz,氯仿-d)δ3.79(d,J＝5.4Hz,2H),3.40(s,3H),2.50(t,J＝5.4Hz,2H),2.07(s,3H)。
21.2 N-羟基-N-[4-(2-羟基乙基)-1,3-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯
N-羟基-N-[4-(2-羟基乙基)-1,3-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯由4-(2-羟基乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-醇根据一般方法5合成并经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(20-100％)洗脱)，随后由庚烷:乙酸乙酯研磨得到标题化合物，其为白色固体(770mg,41％收率)。LC-MS tR＝0.82min,[M+Na]+＝310,1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),4.62(s,1H),3.32-3.22(m,2H),3.08(s,3H),2.05-1.95(m,2H),1.89(s,3H),1.32(s,9H)。
21.3 4-(羟基氨基)-4-(2-羟基乙基)-1,3-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮
向N-羟基-N-[4-(2-羟基乙基)-1,3-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯(170mg,0.58mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入HCl(0.94mL 4M在1,4-二噁烷中的溶液)并将所得的黄色溶液在室温搅拌20小时。将反应混合物真空浓缩得到无色油状物，将其与DCM(10mL)、随后乙醚(10mL)和庚烷共沸得到粘稠的白色固体，将其由乙腈:水(1:1)冻干得到标题化合物，其为玻璃状物(107mg,定量收率)。LC-MS tR＝0.54min,[M+H]+＝188,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.26-3.18(m,2H),3.11(s,3H),2.01(s,3H),1.74(t,J＝6.8Hz,2H)。
实施例22：化合物22[2-[4-(羟基氨基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙酰胺]
22.1 2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酸
向2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(300mg,0.64mmol)在水:THF(10mL,1:1)中的溶液中加入氢氧化锂(45.91mg,1.92mmol)并将反应混合物在室温搅拌1.5小时。真空除去THF并将反应混合物在乙酸乙酯(20mL)和水(5mL)间分配。通过加入1N HCl将二相混合物酸化为pH 1并将期望的产物萃取至乙酸乙酯中。将酸性水溶液再次用乙酸乙酯(3x 15mL)萃取并合并有机相，经硫酸镁干燥，滤过并真空浓缩得到标题化合物，其为白色固体(292mg,94％收率)。LC-MS tR＝0.93min,[M+Na]+＝464,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.08(d,J＝8.7Hz,2H),8.03(d,J＝8.7Hz,2H),4.64(d,J＝17.6Hz,1H),4.36(d,J＝17.6Hz,1H),3.26(s,3H),1.91(s,1H),1.59(s,3H),1.20(s,9H)。
22.2 N-[1-(氨甲酰基甲基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]-N-羟基氨基甲酸叔丁酯
在室温向2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酸(120mg,0.22mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(73.72μl,0.56mmol)并在氮气下持续搅拌1小时得到N-[1-(2-氯-2-氧代乙基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]-N-羟基氨基甲酸叔丁酯，将其直接使用得到伯酰胺。
将含有酰氯的溶液用THF(1mL)稀释并逐滴加入至用冰冷却的氨水溶液(1.11mL0.5M在THF中的溶液)中。将反应混合物温热至室温并继续搅拌20小时。将溶剂真空除去并加入DCM(10mL)。将所得的浆液滤过以除去任何固体并将滤液真空浓缩得到白色固体，将其再次溶解于乙酸乙酯(30mL)并用水(3x 15mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，滤过并真空浓缩得到无色油状物。将油状物再次溶于乙酸乙酯(20mL)并用水(3x 20mL)洗涤。分离有机层，经硫酸镁干燥，滤过并真空浓缩得到标题化合物，其为白色固体(85mg,27％收率)。LC-MS tR＝0.91min,[M+Na]+＝463
22.3 2-[4-(羟基氨基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙酰胺
2-[4-(羟基氨基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙酰胺由N-[1-(氨甲酰基甲基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]-N-羟基氨基甲酸叔丁酯根据一般方法4合成并经低pH制备性HPLC纯化得到标题化合物，其为白色固体(12mg,57％收率)。LC-MS tR＝2.33min,[M+H]+＝341,1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝8.7Hz,2H),8.01(d,J＝8.7Hz,2H),7.83(s,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,2H),6.70(s,1H),4.32(d,J＝17.0Hz,2H)4.39(d,J＝16.8Hz,1H),4.25(d,J＝16.9Hz,1H),3.25(s,3H),1.29(s,3H)。
实施例23：化合物23[4-(羟基氨基)-4-(2-羟基乙基)-3-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮]
23.1 4-(2-羟基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇
4-(2-羟基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇由3-乙酰基氧杂环戊-2-酮和肼水合物根据一般方法1合成并分离，其经滤过为白色固体并无需额外的纯化即可直接使用(4.7g,85％收率)。1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ3.40(t,J＝7.3Hz,2H),2.35(t,J＝7.3Hz,2H),2.04(s,3H)。
23.2N-羟基-N-[4-(2-羟基乙基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯
N-羟基-N-[4-(2-羟基乙基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯由4-(2-羟基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇根据一般方法5合成并通过由庚烷:乙酸乙酯研磨纯化得到标题化合物，其为白色固体(491mg,64％收率)。LC-MS tR＝0.72min,[M+Na]+＝296
23.3 4-(羟基氨基)-4-(2-羟基乙基)-3-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮
4-(羟基氨基)-4-(2-羟基乙基)-3-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮由N-羟基-N-[4-(2-羟基乙基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯根据一般方法4合成并由庚烷:乙酸乙酯(1:1)共沸得到标题化合物，其为白色固体(54mg,85％收率)。LC-MS tR＝0.2min,[M+H]+＝174,1H NMR(250MHz,甲醇-d4)δ3.60-3.34(m,2H),2.08(s,3H),1.81(td,J＝6.8,1.0Hz,2H),1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),3.44-3.25(m,2H),1.97(s,3H),1.66(td,J＝7.3,2.4Hz,2H)。
实施例24：化合物24[3a-(羟基氨基)-2H,3H,3aH,4H,6H,7H-噻喃并[4,3-c]吡唑-3-酮]
24.1 2H,4H,6H,7H-噻喃并[4,3-c]吡唑-3-醇
2H,4H,6H,7H-噻喃并[4,3-c]吡唑-3-醇由4-氧代硫杂环己烷-3-羧酸甲酯根据一般方法1合成并分离，其为白色固体，将其用乙醇(100mL)洗涤得到标题化合物(1.95g,87％收率)。LC-MS tR＝1.60min,[M+H]+＝157,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.36(s,5H),2.78(t,J＝5.8Hz,2H),2.68(t,J＝5.7Hz,2H)。
24.2N-羟基-N-{3-氧代-2H,3H,3aH,4H,6H,7H-噻喃并[4,3-c]吡唑-3a-基}氨基甲酸叔丁酯
N-羟基-N-{3-氧代-2H,3H,3aH,4H,6H,7H-噻喃并[4,3-c]吡唑-3a-基}氨基甲酸叔丁酯由2H,4H,6H,7H-噻喃并[4,3-c]吡唑-3-醇根据一般方法5合成并经由乙醚(约40mL)研磨纯化得到标题化合物，其为白色固体(1.126g,41％收率)。LC-MS tR＝0.82min,[M+Na]+＝310,1H NMR(250MHz,氯仿-d)δ8.42(s,1H),6.44(s,1H),3.56(d,J＝14.1Hz,1H),2.87-2.80(m,3H),2.68-2.62(m,2H),1.39(s,9H)。
24.3 3a-(羟基氨基)-2H,3H,3aH,4H,6H,7H-噻喃并[4,3-c]吡唑-3-酮
3a-(羟基氨基)-2H,3H,3aH,4H,6H,7H-噻喃并[4,3-c]吡唑-3-酮由N-羟基-N-{3-氧代-2H,3H,3aH,4H,6H,7H-噻喃并[4,3-c]吡唑-3a-基}氨基甲酸叔丁酯根据一般方法4合成并经由庚烷研磨分离，随后由乙腈:水(1:1)冻干得到标题化合物，其为白色固体(108mg,83％收率)。LC-MS tR＝1.04min,[M+H]+＝188,1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.68(s,1H),6.16(s,1H),2.96-2.83(m,1H),2.79-2.63(m,5H)。
实施例25：化合物25[3a-(羟基氨基)-2H,3H,3aH,4H,6H,7H-5λ6-噻喃并[4,3-c]吡唑-3,5,5-三酮]
25.1N-羟基-N-{3,5,5-三氧代-2H,3H,3aH,4H,6H,7H-5λ6,1,2-[1λ6]噻喃并[4,3-c]吡唑-3a-基}氨基甲酸叔丁酯
向N-羟基-N-{3-氧代-2H,3H,3aH,4H,6H,7H-噻喃并[4,3-c]吡唑-3a-基}氨基甲酸叔丁酯(0.5g,1.74mmol)在1,4-二噁烷:水(10mL,1:1,vv)中的剧烈搅拌溶液中加入Oxone(2.14g,3.48mmol)并将反应混合物在室温搅拌4小时。将固体经滤过除去并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。分离各层并将水层再次用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用水(3x 30mL)洗涤并将有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并真空浓缩得到标题化合物，其为白色固体(460mg,83％收率)。LC-MS tR＝0.97min,[M-H]-＝269,1H NMR(250MHz,氯仿-d)δ8.56(s,1H),6.79(s,1H),4.20(dd,J＝14.9,3.8Hz,1H),3.54-3.11(m,4H),3.09-2.93(m,1H),1.48(s,9H)。
25.2 3a-(羟基氨基)-2H,3H,3aH,4H,6H,7H-5λ6-噻喃并[4,3-c]吡唑-3,5,5-三酮
3a-(羟基氨基)-2H,3H,3aH,4H,6H,7H-5λ6-噻喃并[4,3-c]吡唑-3,5,5-三酮由N-羟基-N-{3-氧代-2H,3H,3aH,4H,6H,7H-噻喃并[4,3-c]吡唑-3a-基}氨基甲酸叔丁酯根据一般方法4合成并经由DCM研磨分离得到标题化合物，其为白色固体(145mg,46％收率)。LC-MS tR＝0.18min,[M+H]+＝220,1H NMR(250MHz,氧化氘)δ3.75(d,J＝14.6Hz,1H),3.66-3.39(m,3H),3.36-3.19(m,1H),3.15-3.01(m,1H)。
实施例26：化合物26[3a-(羟基氨基)-2H,3H,3aH,4H,5H,7H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-酮]
26.1 2H,4H,5H,7H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-醇
2H,4H,5H,7H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-醇由3-氧代噁烷-4-羧酸乙酯根据一般方法1合成并将所得的固体经滤过分离并用乙醇(2x 5mL)洗涤得到标题化合物，其为白色固体(322mg,78％收率)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ4.56(s,2H),3.84(t,J＝5.6Hz,2H),2.45(t,J＝5.6Hz,2H)。
26.2N-羟基-N-{3-氧代-2H,3H,3aH,4H,5H,7H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3a-基}氨基甲酸叔丁酯
N-羟基-N-{3-氧代-2H,3H,3aH,4H,5H,7H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3a-基}氨基甲酸叔丁酯由2H,4H,5H,7H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-醇根据一般方法5合成并经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-70％)洗脱)得到标题化合物，其为白色固体(473mg,79％,纯度99％)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ4.29(d,J＝11.9Hz,1H),4.18(d,J＝11.9Hz,1H),3.87-3.75(m,2H),2.83(d,J＝14.3Hz,1H),1.78(ddd,J＝14.2,11.0,5.4Hz,1H),1.42(s,9H)。
26.3 3a-(羟基氨基)-2H,3H,3aH,4H,5H,7H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-酮
3a-(羟基氨基)-2H,3H,3aH,4H,5H,7H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-酮由N-羟基-N-{3-氧代-2H,3H,3aH,4H,5H,7H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3a-基}氨基甲酸叔丁酯根据一般方法4合成并与DCM、随后庚烷共沸。将所得的胶状物冻干得到标题化合物，其为黄色粉末(305mg,99％收率)。LC-MS tR＝0.46min,[M+H]+＝172,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),7.62(br.s,1H),6.54(br.s,1H),4.27(d,J＝11.9Hz,1H),4.20(d,J＝11.9Hz,1H),3.75-3.62(m,2H),1.79(d,J＝14.1Hz,1H),1.59(ddd,J＝14.1,12.1,5.2Hz,1H)。
实施例27：化合物27[3a-(羟基氨基)-2H,3H,3aH,4H,6H-5λ6-噻吩并[3,4-c]吡唑-3,5,5-三酮]
27.1 2H,4H,6H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-醇
2H,4H,6H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-醇由4-氧代四氢噻吩-3-羧酸甲酯和肼水合物根据一般方法1合成并将所得的固体经滤过分离并用乙醇(2x 5mL)洗涤得到标题化合物，其为灰白色固体(129mg,29％收率)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ3.89-3.83(m,2H),3.75-3.70(m,2H)。
27.2 N-羟基-N-{3-氧代-2H,3H,3aH,4H,6H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3a-基}氨基甲酸叔丁酯
N-羟基-N-{3-氧代-2H,3H,3aH,4H,6H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3a-基}氨基甲酸叔丁酯由2H,4H,6H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-醇根据一般方法5合成并经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-60％)洗脱)得到标题化合物，其为白色固体(183mg,72％收率)。LC-MS tR＝0.81min,[M+Na]+＝296,1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ3.66(d,J＝11.9Hz,1H),3.49(dd,J＝12.0,4.8Hz,2H),2.88(d,J＝12.0Hz,1H),1.47(s,9H)。
27.3N-羟基-N-{3,5,5-三氧代-2H,3H,3aH,4H,6H-5λ6,1,2-[1λ6]噻吩并[3,4-c]吡唑-3a-基}氨基甲酸叔丁酯
向N-羟基-N-{3-氧代-2H,3H,3aH,4H,6H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3a-基}氨基甲酸叔丁酯(113mg,0.41mmol)在1,4-二噁烷:水(4mL,1:1,vv)中的剧烈搅拌溶液中加入Oxone(373.6mg,0.61mmol)并将反应混合物在室温搅拌4小时。将固体经滤过除去并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。分离各层并将水层再次用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用水(3x10mL)洗涤并将有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并真空浓缩。将所得的油状物经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-70％)洗脱)得到标题化合物，其为白色固体(80mg,62％收率)。LC-MS tR＝0.76min,[M-H]-＝304,1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ4.40(d,J＝14.1Hz,1H),4.18(s,1H),3.45(d,J＝14.0Hz,1H),1.48(s,9H)。
27.4 3a-(羟基氨基)-2H,3H,3aH,4H,6H-5λ6-噻吩并[3,4-c]吡唑-3,5,5-三酮
3a-(羟基氨基)-2H,3H,3aH,4H,6H-5λ6-噻吩并[3,4-c]吡唑-3,5,5-三酮由N-羟基-N-{3,5,5-三氧代-2H,3H,3aH,4H,6H-5λ6,1,2-[1λ6]噻吩并[3,4-c]吡唑-3a-基}氨基甲酸叔丁酯根据一般方法4合成并经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-100％)洗脱)得到标题化合物，其为白色固体(201mg,83％收率)。LC-MS tR＝0.45min,[M+H]+＝206,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),8.08(br.s,1H),6.85(br.s,1H),4.35(d,J＝14.1Hz,1H),4.26(d,J＝14.1Hz,1H),3.55(d,J＝13.8Hz,1H),3.41(d,J＝13.7Hz,1H)。
实施例28：化合物28[2-[4-(羟基氨基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙酸(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯]
28.1 2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酸(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯
在室温向2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酸(150mg,0.31mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(123.26μl,0.93mmol)。将反应混合物在室温在氮气下搅拌30分钟得到N-[1-(2-氯-2-氧代乙基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]-N-羟基氨基甲酸叔丁酯，将其在形成相应的酯中直接使用。
向冷却至0℃的含有先前合成的酰氯的溶液中加入4-(羟基甲基)-5-甲基-2H-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(323μl,2.48mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌6小时，之后将反应混合物用DCM(10mL)稀释并用水(10mL)淬灭。分离有机层并将水层再次用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并真空浓缩。将所得的油状物经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-80％)洗脱)得到标题化合物，其为淡黄色油状物(92mg,20％收率)。LC-MS tR＝1.06min,[M+Na]+＝576。
28.2 2-[4-(羟基氨基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙酸(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯
2-[4-(羟基氨基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙酸(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯由2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酸(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯根据一般方法4合成并经低pH制备性HPLC纯化得到标题化合物，其为白色固体(21mg,50％收率)。LC-MS tR＝0.97min,[M+H]+＝454,1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝8.7Hz,2H),8.02(d,J＝8.6Hz,2H),7.76(d,J＝2.5Hz,1H),6.72(d,J＝2.5Hz,1H),5.08(s,2H),4.70(dd,J＝17.8,12.6Hz,2H),3.26(s,3H),2.16(s,3H),1.28(s,3H)。
实施例29：化合物29[2-[3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-4-{[(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]氨基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙酸(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯]
29.1 2-(4-{[(叔丁氧基)羰基][(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]氨基}-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酸(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯
向2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酸(50mg,0.11mmol)和碳酸钾(17.22mg,0.12mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(13.61μl,0.12mmol)并将混合物在室温搅拌17小时。加入4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(13.61μl,0.12mmol)并在室温继续反应170分钟。加入碳酸钾(17.22mg,0.12mmol)并将反应混合物搅拌额外的2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并用水(10mL)洗涤。将水层再次用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取，合并有机相，经硫酸镁干燥，滤过并真空浓缩得到标题化合物，其为黄色油状物(46mg,53％收率)。LC-MS tR＝1.17min,[M+Na]+＝688。
29.2 2-[3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-4-{[(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]氨基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙酸(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯
2-[3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-4-{[(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]氨基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙酸(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯由2-(4-{[(叔丁氧基)羰基][(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]氨基}-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酸(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯根据一般方法4合成并经低pH制备性HPLC纯化得到标题化合物，其为白色固体(10mg,30％收率)。LC-MS tR＝3.62min,[M+Na]+＝588,1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝8.7Hz,2H),8.00(d,J＝8.7Hz,2H),7.94(s,1H),5.08(s,2H),4.72(dd,J＝17.8,7.2Hz,2H),4.18(dd,J＝14.6,6.4Hz,2H),3.24(s,3H),2.16(s,3H),2.02(s,3H),1.36(s,3H)。
实施例30：化合物30[4-[4-(羟基氨基)-1,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-N-甲基苯-1-磺酰胺]
30.1 4-(5-羟基-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-N-甲基苯-1-磺酰胺
4-(5-羟基-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-N-甲基苯-1-磺酰胺由2-甲基-3-[4-(甲基氨磺酰基)苯基]-3-氧代丙酸乙酯和甲基肼根据一般方法1合成并通过由庚烷:乙酸乙酯(1:1,v:v)研磨纯化得到标题化合物，其为灰白色固体(0.17g,10％收率)。LC-MS tR＝0.82min,[M+H]+＝282。
30.2N-{1,4-二甲基-3-[4-(甲基氨磺酰基)苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基}-N-羟基氨基甲酸叔丁酯
N-{1,4-二甲基-3-[4-(甲基氨磺酰基)苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基}-N-羟基氨基甲酸叔丁酯由4-(5-羟基-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-N-甲基苯-1-磺酰胺根据一般方法5合成并经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-90％)洗脱)得到标题化合物，其为黄色固体(50mg,20％收率)。LC-MS tR＝1.00min,[M+Na]+＝435。
30.3 4-[4-(羟基氨基)-1,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-N-甲基苯-1-磺酰胺
4-[4-(羟基氨基)-1,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-N-甲基苯-1-磺酰胺由N-{1,4-二甲基-3-[4-(甲基氨磺酰基)苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基}-N-羟基氨基甲酸叔丁酯根据一般方法4合成并经酸性反相HPLC纯化得到标题化合物，其为白色固体(84mg,62％收率)。LC-MS tR＝2.82min,[M+H]+＝313,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝7.9Hz,2H),7.86(d,J＝7.9Hz,2H),7.69(s,1H),7.54(d,J＝5.0Hz,1H),6.66(s,1H),3.33(s,3H),2.45(d,J＝5.0Hz,3H),1.25(s,3H)。
实施例31：化合物31[3a-(羟基氨基)-2H,3H,3aH,4H,5H,6H,7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-酮]
31.1 3-羟基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-羧酸1-叔丁酯
3-羟基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-羧酸1-叔丁酯由3-氧代哌啶-1,4-二羧酸1-叔丁酯·4-乙酯和肼水合物根据一般方法1合成并将所得的固体经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(20-100％)、随后甲醇:乙酸乙酯(0-20％)洗脱)得到标题化合物，其为黄色固体(223mg,31％收率)。LC-MS tR＝0.88min,[M+H]+＝240,1H NMR(250MHz,氯仿-d)δ4.44(s,2H),3.60(s,2H),2.44(s,2H),1.47(s,9H)。
31.2 3a-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-氧代-2H,3H,3aH,4H,5H,6H,7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯
3a-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-氧代-2H,3H,3aH,4H,5H,6H,7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯由3-羟基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-羧酸1-叔丁酯根据一般方法5合成并经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-70％)洗脱)得到标题化合物，其为无色油状物(133mg,62％收率)。LC-MS tR＝1.03min,[M+Na]+＝393,1H NMR(250MHz,氯仿-d)δ8.82(s,1H),7.31(s,1H),4.74(d,J＝11.4Hz,1H),4.21-4.03(m,1H),3.73(d,J＝13.7Hz,1H),3.34-3.12(m,1H),2.87(d,J＝14.2Hz,1H),1.73-1.54(m,1H),1.47(s,9H),1.45(s,9H)
31.3 3a-(羟基氨基)-2H,3H,3aH,4H,5H,6H,7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-酮
3a-(羟基氨基)-2H,3H,3aH,4H,5H,6H,7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-酮由3a-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-氧代-2H,3H,3aH,4H,5H,6H,7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯根据一般方法4合成并经冻干干燥得到标题化合物的TFA盐，其为黄色固体(42mg,83％收率)。LC-MS tR＝0.58min,[M+H]+＝170,1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),9.11(s,2H),7.75(s,1H),6.67(s,1H),4.12-3.87(m,2H),3.28-3.09(m,2H),2.03-1.91(m,1H),1.78-1.58(m,1H)。
实施例32：化合物32[2-[4-(羟基氨基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]乙酸甲酯]
32.1 2-(4-甲磺酰基苯甲酰基)丁二酸1,4-二甲酯
向3-(4-甲磺酰基苯基)-3-氧代丙酸甲酯(3g,11.71mmol)在DMF(30mL)中的混悬液中加入碳酸钾(1.62g,11.71mmol)和溴乙酸甲酯(1.19mL,11.71mmol)。将所得的反应混合物在室温搅拌18小时。加入水(50mL)并将所得的溶液在乙酸乙酯(4x 100mL)中萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩得到橙色胶状物，将其经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-40％)洗脱)得到标题化合物，其为无色胶状物(2.83g,56％收率)。LC-MS tR＝3.34min,[M+Na]+＝351,1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.21(d,J＝8.5Hz,2H),8.08(d,J＝8.5Hz,2H),4.88(dd,J＝9.0,5.4Hz,1H),3.69(s,3H),3.68(s,3H),3.21(d,J＝9.0Hz,1H),3.09(s,3H),3.07(d,J＝5.6Hz,1H)。
32.2 2-[5-羟基-3-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]乙酸甲酯
2-[5-羟基-3-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]乙酸甲酯由2-(4-甲磺酰基苯甲酰基)丁二酸1,4-二甲酯和甲基肼根据一般方法1合成并将所得的固体由DCM研磨得到标题化合物，其为灰白色固体(210mg,9％收率)。LC-MS tR＝2.66min,[M+H]+＝325,1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.08(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),3.62(s,3H),3.57(s,3H),3.33(s,2H),3.18(s,3H)。
32.3 2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)乙酸甲酯
2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)乙酸甲酯由2-[5-羟基-3-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]乙酸甲酯根据一般方法5合成并经硅胶色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯(0-75％)洗脱)得到标题化合物，其为橙色油状物(95mg,41％收率)。LC-MS tR＝3.34min,[M+Na]+＝478,1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.16-8.13(m,2H),8.04-8.01(m,2H),3.52(s,3H),3.39(s,3H),3.16(s,3H),1.31(s,9H)。
32.4 2-[4-(羟基氨基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]乙酸甲酯
2-[4-(羟基氨基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]乙酸甲酯由2-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)乙酸甲酯根据一般方法4合成并使用DCM/庚烷共沸除去过量的TFA。将粗产物经低pH制备性HPLC纯化并经冻干分离得到标题化合物，其为白色粉末(17mg,29％收率)。LC-MS tR＝2.63min,[M+H]+＝356,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.21-8.18(m,2H),8.00-7.97(m,2H),7.78(d,J＝2.6Hz,1H),6.73(d,J＝2.5Hz,1H),3.43(s,3H),3.32(s,3H),3.26(s,3H),2.91(s,2H)。
实施例33：化合物55[4-(羟基氨基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-1-(哌啶-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮]
33.1 4-[5-羟基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
向3-(4-甲磺酰基苯基)-2-甲基-3-氧代丙酸甲酯(500mg,1.85mmol)和4-肼基哌啶-1-羧酸叔丁酯盐酸盐(512.26mg,2.03mmol)在乙醇(6mL)中的溶液中加入三乙胺(0.26mL,1.85mmol)并将反应混合物在密封管中加热至80℃且保持19小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将所得的粗化合物经硅胶色谱纯化(用0-100％庚烷:乙酸乙酯洗脱)得到标题化合物，其为白色泡沫状物(0.55g,68％收率)。LC-MS tR＝1.06min,[M-H]-＝434。
33.2 4-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯由4-[5-羟基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯根据一般方法5合成并经硅胶色谱纯化(用40-80％乙酸乙酯:庚烷洗脱)得到标题化合物，其为白色泡沫状物(0.61g,85％收率)。LC-MS tR＝1.20min,[M+Na]+＝589。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.16-8.12(m,2H),8.02-7.98(m,2H),7.84(s,1H),4.02-3.97(m,2H),3.80(dd,J＝13.8,7.4Hz,1H),3.57(dd,J＝13.8,6.6Hz,1H),3.40(tdd,J＝11.7,7.0,2.2Hz,2H),3.07(s,3H),2.19-2.08(m,1H),1.77-1.59(m,9H),1.50-1.37(m,2H),1.31(s,9H)。
33.3 4-(羟基氨基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-1-(哌啶-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮
4-(羟基氨基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-1-(哌啶-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮由4-(4-{[(叔丁氧基)羰基](羟基)氨基}-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯根据一般方法4合成并经低pH制备性HPLC纯化得到标题化合物，其为白色粉末(10mg,5％收率)。LC-MS tR＝0.97min,[M+H]+＝367,1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.40(br.s,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,2H),8.04(d,J＝8.6Hz,2H),7.71(d,J＝2.6Hz,1H),6.67(d,J＝2.6Hz,1H),4.45-4.35(m,1H),3.43-3.37(m,2H),3.26(s,3H),3.15-3.06(m,2H),2.22-2.03(m,2H),2.02-1.94(m,1H),1.91-1.83(m,1H),1.25(s,3H)。
实施例34：化合物56[4-(羟基氨基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-1-(噁烷-4-基甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮]
34.1 3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-1-(噁烷-4-基甲基)-1H-吡唑-5-醇
向3-(4-甲磺酰基苯基)-2-甲基-3-氧代丙酸甲酯(725mg,2.68mmol)和(噁烷-4-基甲基)肼盐酸盐(491.68mg,2.95mmol)在乙醇(6mL)中的溶液中加入三乙胺(0.37mL,2.68mmol)并将反应混合物在密封管中加热至80℃且保持19小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将所得的粗化合物经硅胶色谱纯化(用0-100％庚烷:乙酸乙酯洗脱)得到标题化合物，其为灰白色泡沫状物(0.49g,45％收率)。LC-MS tR＝0.88min,[M+H]+＝351,1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δ7.97-7.83(m,4H),4.10(s,1H),3.84(d,J＝6.9Hz,3H),3.30-3.25(m,2H),3.22(s,3H),3.18(d,J＝2.9Hz,2H),2.09(s,3H),2.05-1.95(m,1H),1.53-1.39(m,2H),1.26(qd,J＝12.0,4.4Hz,2H)。
34.2N-羟基-N-[3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-1-(噁烷-4-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯
N-羟基-N-[3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-1-(噁烷-4-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯由3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-1-(噁烷-4-基甲基)-1H-吡唑-5-醇根据一般方法5合成并经硅胶色谱纯化(用40-80％乙酸乙酯:庚烷洗脱)得到标题化合物，其为灰白色泡沫状物(0.3g,45％收率)。LC-MS tR＝1.05min,[M+Na]+＝504,1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.05(d,J＝8.7Hz,2H),7.94-7.89(m,2H),7.50(s,1H),4.20(ddt,J＝11.4,8.2,4.1Hz,2H),3.00(s,3H),2.88-2.74(m,2H),1.93(d,J＝10.6Hz,1H),1.80(t,J＝12.1Hz,2H),1.65(s,3H),1.63-1.57(m,4H),1.42(s,9H)。
34.3 4-(羟基氨基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-1-(噁烷-4-基甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮
4-(羟基氨基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-1-(噁烷-4-基甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-酮由N-羟基-N-[3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-1-(噁烷-4-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯根据一般方法4合成并经低pH制备性HPLC纯化得到标题化合物，其为白色粉末(205mg,85％收率)。LC-MS tR＝2.01min,[M+H]+＝382,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝8.6Hz,2H),8.01(d,J＝8.6Hz,2H),7.70(d,J＝2.4Hz,1H),6.59(d,J＝2.2Hz,1H),3.87-3.78(m,2H),3.67-3.55(m,2H),3.28-3.20(m,5H),2.04-1.94(m,1H),1.63-1.52(m,2H),1.31-1.16(m,5H)。
4.2实施例35：由吡唑啉酮衍生物化合物的硝酰基产生，如经N2O定量在顶部空间方案中所确定
氧化亚氮(N2O)经HNO的二聚化和脱水产生，且为用于硝酰基产生的最常见标记物(Fukuto et al.,Chem.Res.Toxicol.18:790-801(2005))。然而，硝酰基也可部分地由氧淬灭以得到并不产生N2O的产物(参见Mincione et al.,J.Enzyme Inhibition 13:267-284(1998)；和Scozzafava et al.,J.Med.Chem.43:3677-3687(2000))。使用氧化亚氮气体或Angeli盐(“AS”)作为标准，经气相色谱(“GC”)顶部空间分析来检验由本发明化合物释放的N2O的相对量。
用于确定由本发明化合物释放的N2O的相对量的操作如下。在Agilent气相色谱上进行GC，该Agilent气相色谱配备有分流注射器(10:1分流)、微电子捕获检测器和HP-MOLSIV 30m x 0.32mm x 25μm分子筛毛细管柱。使用氦气作为载体(4mL/min)气体且使用氮气作为补充(20mL/min)气体。将注射器烘箱及检测器烘箱分别保持于200℃和325℃。使用保持于200℃的恒定温度的柱烘箱进行所有氧化亚氮分析。
使用自动化顶部空间分析仪进行所有气体注射。小瓶加压为15psi。将分析仪的样品烘箱、取样阀门和转移管线分别保持于40℃、45℃及50℃。烘箱稳定、小瓶加压、回路填充、回路平衡和样品注射时间分别为1.00min、0.20min、0.20min、0.05min和1.00min。
所有确定均使用标称20mL顶部空间小瓶批次且针对样品均匀性对体积进行预测量(实际小瓶体积变化≤2.0％相对标准偏差(n＝6))。通过以下方式由6个随机选择小瓶确定批次的平均小瓶体积：使用去离子水的已知密度计算加盖且密封空的(即空气填充)小瓶与加盖且密封去离子水填充小瓶之间的重量差，然后取平均值。通过以下方式来制备空白样品：密封且加盖2个小瓶，然后各自使用轻微氩气流吹扫20秒。通过以下方式来制备硝酰基标准物：密封且加盖4个小瓶，然后各自由贮气瓶使用3000ppm硝酰基标准物的轻微流吹扫1分钟。
通过一式两份精确地称取10±0.5mg式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)或(Ij)的化合物或来自表1的化合物并添加至每一4mL小瓶中来制备“标准物”。使用自动移液管，将1mL氩气吹扫的无水DMF(Sigma-Aldrich)添加至每一4mL小瓶中以形成用于每一样品的储备溶液，且将小瓶加盖并振荡和/或超声以确保在目测观察时完全溶解。使用自动移液管，向20mL小瓶中装填5mL PBS(在使用之前使用氩气吹扫至少30min)，使用氩气吹扫至少20秒，且使用橡胶隔片密封。使用50μL注射器，将50μL储备溶液注射至每一含有PBS的20mL小瓶中。
如下所述来制备样品。一式两份，将18±1mg每一样品准确称量至每一4mL小瓶中。使用自动移液管，将1mL氩气吹扫的无水DMF添加至每一4mL小瓶中以形成用于每一样品的样品储备溶液，且将小瓶加盖并振荡和/或超声以确保在目测观察时样品完全溶解。使用自动移液管，向20mL小瓶中装填5mL PBS(在使用之前使用氩气吹扫至少30min)，使用氩气吹扫至少20秒，且使用橡胶隔片密封。将小瓶在37℃于干块加热器中平衡至少10min。然后，使用50μL注射器，将50μL样品储备溶液注射至每一含有PBS至20mL小瓶中。然后将小瓶在37℃于干块加热器中保持一定时间段，从而在干块加热器中消耗的时间加上在样品注射之前于自动化顶部空间分析仪烘箱中消耗的时间的总和等于期望温育时间。
用于确定由本发明化合物释放的N2O的相对量的另一操作如下。在配备有1041人工注射器、电子捕获检测器和25m
分子筛毛细管柱的Varian CP-3800仪器上进行GC。使用5.0级氮气作为载体(8mL/min)和补充(22mL/min)气体。将注射器烘箱和检测器烘箱分别保持于200℃及300℃。使用保持于150℃的恒定温度的柱烘箱进行所有氧化亚氮分析。使用具有样品锁的100μL气密性注射器进行所有气体注射。在15mL琥珀色顶部空间小瓶中制备样品且针对样品均匀性对体积进行预测量(实际小瓶体积介于15.19mL至15.20mL之间)。向小瓶中装填5mL含有二亚乙基三胺五乙酸酐(“DTPAN”)的PBS，使用氩气吹扫，且使用橡胶隔片密封。将小瓶在37℃下于干块加热器中平衡至少10分钟。在10mM氢氧化钠中制备AS的10mM储备溶液，且在乙腈或甲醇中制备硝酰基供体的溶液且在制备之后立即使用。由这些储备溶液，使用具有样品锁的100μL气密性注射器将50μL引入个别热平衡顶部空间小瓶中以提供0.1mM的最终底物浓度。然后将底物温育90分钟或360分钟。然后由顶部空间(60μL)取样且使用具有样品锁的气密性注射器连续5次注射至GC装置中。对于每一供体而言，重复此操作2个或更多个小瓶。
4.3实施例36：由吡唑啉酮衍生物化合物的硝酰基产生，如经1H NMR方案使用TXPTS所确定
所述1H NMR方案是基于由S.Bruce King及合作者研发的HPLC方案(Reisz etal.,Org.Lett.11:2719-2721(2009),Reisz et al.,J.Am.Chem.Soc.133:11675-11685(2011)和Guthrie et al.,J.Org.Chem.80:1338-1348(2015))。根据此操作，通过使吡唑啉酮衍生物化合物与三芳基膦TXPTS进行反应且监测所得氮杂-内鎓盐形成来确定由该化合物释放的HNO量。方案1显示式(Ia)化合物至其相应的吡唑-5-醇(II)和HNO(捕获为一个氮杂-内鎓盐分子及一个氧化膦分子)的转化。
方案1:
用于确定由本发明化合物释放的HNO量的操作如下所述。
三(4,6-二甲基-3-磺酸根基苯基)膦三钠盐(TXPTS)为试剂级且未经进一步纯化即使用。经TXPTS酰胺化使用于水中的羟基胺O-磺酸来获得合成的TXPTS氮杂-内鎓盐(Armstrong et al.,Org.Lett.7:713-716(2005))。所有其他材料均为试剂级且未经进一步纯化即使用。
在Bruker Avance 250MHz FT-NMR光谱仪上于pH调节至7.4且含有0.25M磷酸盐缓冲液、0.2mM金属螯合剂二亚乙基三胺五乙酸(“DTPAC”)和10％D2O的溶液中使用1秒预饱和脉冲以抑制水信号来获得所有1H NMR光谱。向含有TXPTS(3.3mg,5mM)的氮气吹扫的NMR溶液(1.00mL)中添加吡唑啉酮衍生物化合物(10μL，100mM，于甲醇-d4中)以得到1mM作为吡唑啉酮衍生物化合物的初始浓度。短暂混合溶液，将约0.5mL转移至氮气吹扫的NMR管中且获得初始1H NMR光谱(时间＝0)。然后，在37℃于内部温育样品且以规则间隔经8小时收集1HNMR光谱。
绘制供给HNO的吡唑啉酮衍生物化合物、副产物(例如方案1中的(II))及TXPTS氮杂-内鎓盐的浓度(由在8小时内获取的NMR光谱确定)作为时间函数的曲线，且将每一数据组拟合至单指数函数。由各个曲线确定供给HNO的吡唑啉酮衍生物化合物的消失及副产物与TXPTS氮杂-内鎓盐的出现的NMR半衰期。
4.4实施例37：吡唑啉酮衍生物化合物在血浆中的体外血浆稳定性
用于确定本发明化合物的体外血浆稳定性的操作如下。测定系统包括来自大鼠、犬或人类(至少3个供体，雄性，汇集)且pH为7.4的血浆及(ii)抗凝血剂(肝素钠或柠檬酸钠)。在血浆中于37℃且在振荡下在
上温育每一测试化合物(5μM)。在以下7个采样时间点中的每一者处获取三个样品(n＝3)：0、10、30、60、90、180及360分钟。将样品立即与3体积(即3倍血浆体积)的含有1％甲酸的乙腈及内部标准组合以终止反应。在不使用标准曲线下进行测试化合物的AB SCIEX API 3000LC-MS/MS分析。使用峰面积反应比由剩余百分比值的图形来确定测试化合物的血浆半衰期(T1/2)。
4.4实施例38：吡唑啉酮衍生物化合物的固态稳定性
用于确定本发明化合物的固态稳定性的操作如下。将测试化合物的固体、粉末状样品密封于双聚乙烯袋中并储存于40℃、75％相对湿度(“RH”)下最长3个月。在初始时及在储存1个月、2个月及3个月之后，分析样品的纯度，如通过高效液相色谱(“HPLC”)所确定。另外，将测试化合物以50重量％的水平与下列赋形剂中的一者在稳定性测试之前混合：乳糖、微晶纤维素或交联羧甲基纤维素钠。还如上所述储存所得混合物，然后分析吡唑啉酮衍生物组分的纯度，如通过HPLC所确定。HPLC装置包括四元或二元泵、自动采样仪、恒温柱室及UV/可见光检测器。HPLC测量条件如下：
4.5实施例39：吡唑啉酮衍生物化合物对映异构体的分离
每一吡唑啉酮衍生物化合物中并非键合至氧代的吡唑啉酮环碳原子为光学活性的；因此，这些化合物可尤其以对映异构体形式存在。可通过(例如)手性制备性超临界流体色谱(“SFC”)使用以下操作来分离吡唑啉酮衍生物化合物的对映异构体。可使用利用25％甲醇(+二乙胺):75％二氧化碳洗脱的CHIRALPAK IA(250mm×20mm×5μm)SFC半制备性柱(Daicel公司，Osaka,Japan)。流速为50mL/min。使用215nm的UV检测。
在一个实施方案中，本发明的吡唑啉酮衍生物化合物以外消旋混合物形式存在。在另一实施方案中，本发明的吡唑啉酮衍生物化合物以基本上纯的对映异构体形式存在，例如在一个实施方案中为约90％或更大的对映异构体过量、在另一个实施方案中为约92％或更大的对映异构体过量、在另一个实施方案中为约94％或更大的对映异构体过量、在另一个实施方案中为约95％或更大的对映异构体过量、在另个一实施方案中为约96％或更大的对映异构体过量、在另个一实施方案中为约97％或更大的对映异构体过量、在另一个实施方案中为约98％或更大的对映异构体过量、在另一个实施方案中为约99％或更大的对映异构体过量、在另一个实施方案中为约99.5％或更大的对映异构体过量且在另一个实施方案中为约99.8％或更大的对映异构体过量。
4.6实施例40：吡唑啉酮衍生物化合物在犬中的药效学活性
评价在单一口服剂量之后本发明化合物对自由移动的遥测正常比格犬(n＝3)中的血压的效应。以手术方式向动物植入配备有压力转换器的遥测发射器。将发射器部件固定于内部且将填充有流体的导管置入腹主动脉中以容许收集心血管数据。为评价心血管效应，以100mg/mL的浓度及30mg/kg的剂量向3只犬给予单一口服剂量的测试化合物(在明胶胶囊中具有100％PEG300)。在给药之前连续评价全身血压及心率2小时且在给药之后连续评价24小时。为比较所有测试化合物的药效学活性，确定相对于基线平均收缩血压(SBP)(给药前30-120min)而言在给药后前2小时期间的SBP降低。
4.7实施例41：吡唑啉酮衍生物化合物在大鼠中的药代动力学活性
将雄性Sprague-Dawley大鼠(n＝3/组)分配至组1至6。对组1给予静脉内推注剂量1mg/kg的测试化合物/30％聚乙二醇-200(PEG-200):10％DMSO/盐水。血液连续样品在0.05、0.15、0.75、1.5、3、6、10和24小时经植入的颈静脉插管采集。组2-6接受口服管饲剂量的测试化合物，其配制于100％PEG300(10mg/kg)。将来自组2-6的大鼠在给药后0.25、2、6、10或24小时处死并且将血样(1mL，经心脏穿刺)采集至含有K2EDTA作为抗凝血剂的冷冻管中。也在这些时间点采集CSF和脑组织。将血样在3000g在冷冻条件(4℃)下立即离心5分钟。将血浆和CSF样品与抗坏血酸水溶液混合以达到2％的终浓度。将脑、血浆和CSF样品储存在-80℃直到分析。测试化合物和副产物浓度经LC-MS/MS确定。通过正离子电喷雾电离将来自1290UHPLC系统(Agilent Technologies,Stockport,UK)上的反相梯度(水/乙腈，均含有0.1％v/v甲酸)的洗脱液引入API6500质谱仪(AB Sciex,Warrington,UK)上并经多反应监测(MRM)分析。针对测试化合物和副产物的最低定量浓度(LLOQ)的范围为1-10ng/mL。针对各组的平均血浆浓度-时间数据用于使用软件程序Phoenix WinNonlin version 6.4(Certara L.P.,Princeton,NJ)计算测试化合物和副产物的药代动力学参数。
在静脉内给药化合物6后，高的血浆清除率(41±2ml/min/kg)和中等的分布体积(1.1±0.1L/kg)获得短的半衰期，即0.4±0.01h。观察到平均C0为110±10ng/mL。
在口服给药化合物6后，在0.25h的中值Tmax处观察到平均Cmax为8ng/mL。数据点不足以计算PK参数。
在脑和CSF样品中分别观察到8±2ng/g和26±18ng/mL的Cmax(0.25h)。这导致平均脑:血浆比为1.1(0.25h)，且平均CSF:血浆比为4(0.25-2h)。
酯水解产物，即2-[4-(羟基氨基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙酸(化合物6a)为在样品中观察到的主要药物相关组分。在口服给药后在0.25h的平均Tmax处观察到化合物6a的血浆Cmax为5215ng/mL(为母体化合物浓度的700倍)，在2h时上升至母体化合物浓度的2000倍。在脑和CSF样品中分别观察到85±22ng/g和107±33ng/mL的Cmax(2h)。在脑中的量是低的，这表明浓度可能受限于围绕脑的脉管系统。
HNO产物释放2-[5-羟基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯以及酯水解且HNO释放2-[5-羟基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基]乙酸)，其均在血浆、脑和CSF中以显著较低的水平检测到。
综上，显而易见的是，化合物6在口服给药后吸收非常好。然后其在酯官能团处快速代谢，因此限制化合物6的脑暴露，同时伴随释放羧酸前药(化合物6a)，后者自身限于外周。
当分析脑样品时观察到痕量的化合物6和化合物6a；然而这些处于低水平以至于认为这些水平是由于脑样品被血液污染。
尽管已出于清晰理解的目的通过示例说明和实施例略微详细地公开本发明，但对于本领域技术人员显而易见的是，可作出各种变化且可替代等效内容，而不背离本发明的真实主旨和范围。因此，不应将说明书和实施例理解为限制本发明范围。
本申请公开的所有参考文献、出版物、专利和专利申请均以其全部内容并入本申请。
Claims (21)
1.式(Ie)化合物或其药用盐
其中：
R1为H；
X为O、NH、S或SO2；
m为1或2；
n为1或2；
R11为H；且
R为氢。
2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中X为O。
3.权利要求1的化合物或其药用盐，其中X为NH。
4.权利要求1的化合物或其药用盐，其中X为S。
5.权利要求1的化合物或其药用盐，其中X为SO2。
6.权利要求1-5中任一项的化合物或其药用盐，其中m为1。
7.权利要求1-5中任一项的化合物或其药用盐，其中m为2。
8.权利要求1-7中任一项的化合物或其药用盐，其中n为1。
9.权利要求1-7中任一项的化合物或其药用盐，其中n为2。
10.化合物，其选自：
3a-(羟基氨基)-2H,3H,3aH,4H,5H,6H-环戊并[c]吡唑-3-酮(化合物20)；
3a-(羟基氨基)-2H,3H,3aH,4H,6H,7H-噻喃并[4,3-c]吡唑-3-酮(化合物24)；
3a-(羟基氨基)-2H,3H,3aH,4H,6H,7H-5λ6-噻喃并[4,3-c]吡唑-3,5,5-三酮(化合物25)；
3a-(羟基氨基)-2H,3H,3aH,4H,5H,7H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-酮(化合物26)；
3a-(羟基氨基)-2H,3H,3aH,4H,6H-5λ6-噻吩并[3,4-c]吡唑-3,5,5-三酮(化合物27)；和
3a-(羟基氨基)-2H,3H,3aH,4H,5H,6H,7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-酮(化合物31)；
或其药用盐。
11.药物组合物，其包含权利要求1-10中任一项的化合物或其药用盐和至少一种药用赋形剂。
12.权利要求1-10中任一项的化合物或其药用盐或权利要求11的药物组合物在制备用于治疗心血管疾病的药物中的用途。
13.权利要求1-10中任一项的化合物或其药用盐或权利要求11的药物组合物在制备用于治疗心力衰竭的药物中的用途。
14.权利要求1-10中任一项的化合物或其药用盐或权利要求11的药物组合物在制备用于治疗急性失代偿性心力衰竭的药物中的用途。
15.权利要求12-14中任一项的用途，其中所述化合物或其药用盐或药物组合物口服给药。
16.权利要求1-10中任一项的化合物或其药用盐或权利要求11的药物组合物，用于治疗心血管疾病。
17.权利要求1-10中任一项的化合物或其药用盐或权利要求11的药物组合物，用于治疗心力衰竭。
18.权利要求1-10中任一项的化合物或其药用盐或权利要求11的药物组合物，用于治疗急性失代偿性心力衰竭。
19.用于治疗和/或预防对硝酰基疗法应答的疾病或病症的试剂盒，其包含权利要求1-10中任一项的化合物或其药用盐或权利要求11的药物组合物；和试剂盒的使用说明书。
20.权利要求19的试剂盒，其中所述疾病或病症选自心血管疾病、缺血/再灌注损伤、癌性疾病和肺动脉高压。
21.权利要求20的试剂盒，其中所述心血管疾病为心力衰竭。
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