MXPA05002735A - Derivados de pirazol. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a derivados de pirazol de formula (1) o sales farmaceuticamente aceptables, solvatos o derivados de los mismos, en donde R1 a R4, n W, X e Y son definidos en la descripcion y a los procesos para la reparacion de los mismos, intermediarios utilizados en su preparacion, composiciones que los contienen y el uso de dichos derivados. Los compuestos de la presente invencion se enlazan a la enzima de transcriptasa inversa y son moduladores, especialmente inhibidores de los mismos. Los compuestos de la presente invencion son utiles en el tratamiento de una amplia variedad de trastornos incluyendo aquellos en los que la inhibicion de la transcriptasa inversa esta involucrado. Los trastornos de interes incluyen aquellos causados por el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) y geneticamente relacionados con retrovirus, tales como el Sindrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).

Description

DERIVADOS DE PIRAZOL Esta invención se refiere a derivados de pirazol, a su uso en medicina, a composiciones que las contienen, a procedimientos para su preparación y a intermedios usados en estos procedimientos. La transcriptasa inversa está implicada en el ciclo vital infeccioso del virus de inmunodeficiencia humana (HIV). Los compuestos que interfieren con la función de esta enzima han mostrado utilidad en el tratamiento de estados provocados por el HIV y retrovirus genéticamente relacionados, como el síndrome de inmunodeficiencia adquirido (SIDA). Hay una necesidad constante de proporcionar moduladores nuevos y mejores, especialmente inhibidores de transcriptasa inversa de HIV, ya que este virus es capaz de mutarse, haciéndose resistente a los efectos de los moduladores conocidos. La actividad antiviral es atribuida a una clase de derivados de N-(hidroxietil)pirazol en la patente de EE.UU. número 3.303.200. Un cierto número de pirazoles son descritos como inhibidores de transcriptada inversa, que incluyen: una clase de N-fenilpirazoles (J. ed. Chem., 2000, 43, 1034); una clase de aril-pirazoles unidos a C y S (documento WO 02/04424); y una clase de aril-pirazoles unidos a O y S, en que la unión de arilo a O y S es adyacente al átomo de nitrógeno (documento WO 02/30907). Según la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en el cual: W-X-Y- define un anillo parcialmente saturado o aromático de cinco o seis miembros que contiene 0 a 3 átomos de nitrógeno en el que X es CH o N e Y es CH o, cuando X es CH, puede ser también N; y dicho anillo está opcionalmente sustituido con halo, oxo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, -OR5, -OR11, -NR5R5, -(alquileno Ci-C6)-NR5R5, R7, R11 o CF3; R1 es alquileno C1-C6; R2 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, cicloal-quilo C3-C7, cicloalquenilo C3-C7, fenilo, bencilo, R8 o R9, y dichos alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con halo, -OR5, -OR10, -CN, -C02R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, -NR6R6, -NR5R10, -NR5COR5, -NR5COR8, -NR5COR10, -NR5C02R5, -NR5CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, -NR5S02NR5R5, R8 o R9; R3 es H, alquilo C-1-C6, cicloalquilo C3-C7, fenilo, bencilo, halo, -CN, -OR7, -C02R5, -CONR5R5, R8 o R9, y dichos alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con halo, -CN, -OR5, -C02R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5C02R5, -NR6R6, -NR5COR5, -S02NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5S02R5, R8 o R9; R4 es fenilo, naftilo o piridilo, en cada uno está opcionalmente sustituido con R8, halo, -CN; alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3- C7, alcoxi Ci-Ce, -CONR5R6, OR11, SOxR6, 0-(alquileno Ci-C6)-CONR5R5, 0-(alqu¡leno Ci-C6)-NR5R5 o 0-(alquileno Ci-C6)-OR6; cada R5 es independientemente H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7 o, cuando dos grupos R5 están unidos al mismo átomo de nitrógeno, esos dos grupos tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o morfolinilo, en que dichos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y morfolinilo están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7; cada R6 es independientemente H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7; R7 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7; R8 es un grupo heterocíclico aromático de cinco o seis miembros, que contiene (i) de 1 a 4 heteroátomo(s) de nitrógeno o (¡i) 1 ó 2 heteroá-tomo(s) de nitrógeno y 1 oxígeno o 1 heteroátomo de azufre o (iii) 1 ó 2 hete-roátomo(s) de oxígeno o azufre, en que dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con halo, oxo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -S02NR5R5 -NR5S02R5, -OR5, -NR5R5, -(alquileno Ci-C6)-NR5R5, alquilo Ci-C6, fluoro-alquilo (C1-C6) o cicloalquilo C3-C7; R9 es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de cuatro a siete miembros que contiene (i) 1 ó 2 heteroátomo(s) de nitrógeno 0 (i¡) 1 heteroátomo de nitrógeno y 1 oxígeno o 1 heteroátomo de azufre o (iii) 1 heteroátomo de oxígeno o azufre, en que dicho grupo heterocíclico está op- cionalmente sustituido con oxo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, -S02R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(alquileno Ci-C6)-OR5 o -COR5 y está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono que no es adyacente a un heteroátomo con halo, -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5S02R5 o -CN¡ R10 es alquilo Ci-C6 sustituido con R8, R9, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 o -NR5R5; R11 es fenilo opcionalmente sustituido con halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, -OR5, -NR5R5, -(alquileno C C6)-NR5R5, alquilo Ci-C6, halo-alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo C3-C7; y x y n son independientemente 0, 1 ó 2. En las definiciones anteriores, halo significa flúor, cloro, bromo o yodo. Salvo que se establezca otra cosa, los grupos alquilo, alquenilo, alquini-lo, alquileno y alcoxi que contienen el número necesario de átomos de carbo-no pueden ser de cadena no ramificada o ramificada. Ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo. Ejemplos de alquenilo incluyen etenilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, propen-3-ilo, buten-1-ilo, 1-buten-1-ilo, 1-buten-3-ilo, 1-buten-4-ilo, 2-buten-1-ilo, 2-buten-2-ilo, 2-metilpropen-1-ilo o 2-metilpropen-3-ilo. Ejemplos de alquenilo incluyen etinilo, propin-1-ilo, propin-3-ilo, 1 -butin-1-ilo, 1-butin-3-ilo, 1 -butin-4-ilo y 2-butin-1-ilo. Ejemplos de alquileno incluyen metileno, 1 ,1-etileno, 1 ,2-etileno, 1-1-propileno, 1 ,2-propileno, 2,2-propileno y 1 ,3-propileno. Ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi y t- butoxi. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Cuando un grupo heterocíclico R8 o R9 está unido a un heteroátomo de oxigeno, azufre o nitrógeno, el grupo heterocíclico R8 o R9 debe estar unido a través de un átomo de carbono del anillo. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales por adición de ácidos y bases de los mismos. Las sales por adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas y ejemplos de ello son sales de hidrocloru-ro, hidrobromuro, hidroyoduro, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, ni-trato, fosfato, hidrógeno-fosfato, acetato, fumarato, pamoato, aspartato, besila-to, carbonato, bicarbonato, camsilato, D- y L-lactato, D. y L-tartrato, esilato, mesilato, malonato, orotato, gluceptato, metilsulfato, estearato, glucuronato, 2-napsilato, tosilato, hibenzato, nicotinato, isetionato, malato, maleato, citrato, gluconato, succinato, sacarato, benzoato, esilato y pamoato. Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas y ejemplos de las mismas son sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, zinc, colina, diolamina, olamina, arginina, glicina, trometamina, benzatína, lisina, meglumina y dietilamina. Para un examen de las sales adecuadas véase Berge et al, J. Pharm. Sci., 66, 1-19,1977 and Bighley et al, "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", Marcel Dekker Inc, New York, 1996, Vol 13, pag. 453-497. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sus hidratos.

El compuesto de fórmula (I) puede ser modificado para proporcionar derivados farmacéuticamente aceptables del mismo en cualquiera de los grupos funcionales en el compuesto. Ejemplos de estos derivados se describen en "Drugs of Today", Volumen 19, Número 9,1983, pag. 499-538; To- 5 pies in Chemistry, Capítulo 31 , pag. 306-316; y en "Design of Prodrugs" por H. Bundgaard, Elsevier, 1985, capítulo 1 , (en que las descripciones de estos documentos son incorporadas como referencia a la presente memoria descriptiva) e incluyen: ésteres, ésteres de carbonatos, hemiésteres, ésteres de fosfatos, nitro-ésteres, ésteres de sulfatos, sulfóxidos, amidas, sulfonamidas, cari o bamatos, compuestos azoicos, fosfamidas, glicósidos, éteres, acétales y ceta- les. La invención abarca todos los isómeros del compuesto de fórmula (I) y sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, incluidas todas las formas geométricas, tautomeras y ópticas, y sus mezclas (por 15 ejemplo, mezclas racémicas). La separación de los diastereoisómeros se puede conseguir mediante técnicas convencionales, por ejemplo, por cristalización fraccionada, cromatografía o cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) de una mezcla estereoisómera de compuestos. Un enantiómero individual de un com- 20 puesto puede ser preparado también a partir de un correspondiente intermedio ópticamente puro o por resolución, como mediante HPLC del correspondiente racemato usando un soporte quiral adecuado, o por cristalización fraccionada de las sales diastereoisómeras formadas mediante la reacción del correspondiente racemato con un ácido o base adecuado ópticamente activo, en la medida apropiada. El compuesto de fórmula (I) y sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables pueden tener la capacidad de cristalizar en más de una forma, una característica conocida como polimorfismo, y todas estas formas polimórficas ("polimorfas") están abarcadas dentro del alcance de la invención. El polimorfismo se produce generalmente como una respuesta a cambios de la temperatura o presión o ambas, y puede resultar también de variaciones en el procedimiento de cristalización. Las polimorfas pueden ser distinguidas mediante diversas características físicas, y normalmente los modelos de difracción de rayos X, el comportamiento de la solubilidad y el punto de fusión del compuesto son usados para distinguir polimorfas. Los compuestos de fórmula (I), sus sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables, sus isómeros y sus polimorfas se denominan en lo sucesivo los compuestos de la invención. Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. Preferentemente, W-X-Y define un anillo parcialmente saturado o aromático de cinco o seis miembros que contiene 0 a 2 átomos de nitrógeno en donde X es CH o N e Y es CH o, cuando X es CH, puede ser también N; y dicho anillo está opcionalmente sustituido con halo, oxo, -CN, -OR5, -NR5R5, -(alquileno d-C6)-NR5R5, R7 o CF3.

Preferentemente, W-X-Y define un anillo parcialmente saturado o aromático de cinco o seis miembros que contiene 0 a 2 átomos de nitrógeno en el que X es CH o N e Y es CH o, cuando X es CH, puede ser también N; y dicho anillo está opcionalmente sustituido con oxo, -CN, alcoxi C1-C6, -NH2, -N(alquilo Ci-C6) (alquilo CrC6), alquilo Ci-C6 o CF3. Preferentemente, W-X-Y- define un anillo de fenilo o piridilo, y dicho anillo está opcionalmente sustituido con -CN. Preferentemente, R1 es metileno, etileno o propileno. Preferentemente, R1 es metileno. Preferentemente, R2 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, fenilo, bencilo o R9 y dicho fenilo, bencilo o alquilo C1 -C6 está opcionalmente sustituido con halo, -OR5, -OR10, -CN, -C02R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, - R6R6, -NR5R12, -NR5COR5, -NR5COR8, -NR5COR12, -NR5C02R5, -NR5CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, R8 o R9 Preferentemente, R2 es H, alquilo C1 -C6, fenilo o bencilo, y dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con halo, -OR5, -OR10 o -CN. Preferentemente, R2 es H o alquilo C1 -C3. Preferentemente, R2 es H. Preferentemente, R3 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7, y dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con halo, -CN, -OR5, -C02R5, -CONR*R5, -OCONR5R5, -NR5C02R5, -NR5R5, -NR5COR5, -S02NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5S02R5 R8 o R9. Preferentemente, R3 es H o alquilo Ci-C6.

Preferentemente, R3 es H o alquilo C1-C4. Preferentemente, R3 es metilo o etilo. Preferentemente, R4 es fenilo opcionalmente sustituido con R8, halo, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C C6, cicloalquilo C3-C7 o alcoxi CrC^. Preferentemente, R4 es fenilo sustituido con R8, halo, -CN, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. Preferentemente, R4 es fenilo sustituido con halo o -CN. Preferentemente, R4 es fenilo sustituido con cloro o -CN. Preferentemente, R4 es 3,5-dicianofenilo o 3-cloro-5-cianofenilo. Preferentemente, R8 es pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, y cada uno está opcionalmente sustituido con halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, -OR5, -NR5R5, -(alquileno C C6)-NR5R5, alquilo Ci-C6, fluoro-alquilo (C C6) o cicloalquilo C3-C7). Preferentemente, R8 es imidazolilo, pirazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo, y cada uno está opcionalmente sustituido con halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, -OR5, -NR5R5, -(alquileno CrC6)-NR5R5, alquilo C C6, fluoro-alquilo (C1-C6) o cicloalquilo C3-C7. Preferentemente, R8 es imidazolilo, pirazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo, y cada uno está opcionalmente sustituido con -OR5, NR5R5 o alquilo C1-C6.

Preferentemente, R es imidazolilo, pirazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, piridnilo, pirazinilo o pirimidinilo, y cada uno está opcionalmente sustituido con -OH, -NH2 o metilo. Preferentemente, R9 es azetidinilo, tetrahidropirrolilo, piperidinilo, azepinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxepinilo, morfolinilo, piperazinilo o diazetinilo, y cada uno está opcionalmente sustituido con oxo, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, -S02R5, -CONR5R5 -COOR5, -CO-(alquileno Ci-C69-OR5 o -COR5 y opcionalmente sustituido en un átomo de carbono que no es adyacente a un heteroátomo con halo, -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5S02R5 o -CN. Preferentemente, R9 es azetidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo o morfolinilo, y cada uno está opcionalmente sustituido con oxo, alquilo CrC6) cicloalquilo C3-C7) -S02R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(alquileno Ci-C6)-OR5 o -COR5 y opcionalmente sustituido en un átomo de carbono que no es adyacente a un heteroátomo con halo, -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5S02R5 o -CN. Preferentemente, R9 es azetidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo o morfolinilo, y cada uno está opcionalmente sustituido con alquilo d-Ce, -S02R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(alquileno d-C6)-OR5 o -COR5 y opcionalmente sustituido en un átomo de carbono que no es adyacente a un heteroátomo con -OR5 o -NR5COR5. Preferentemente, R9 es azetidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo o morfolinilo, y cada uno está opcionalmente sustituido con - CH3, -SO2CH3, -CONHz, -COOCH3, -COCH2OCH3 0 -COCH3 y opcionalmente sustituido en un átomo de carbono que no es adyacente a un heteroátomo con -OCH3 O -NHCOCH3. Preferentemente, R10 es alquilo C1-C4 sustituido con R8, R9, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 o -NR5R5. Preferentemente, R10 es alquilo C1-C4 sustituido con R9, -OR5, -NR5COR5 o -NR5R5. Preferentemente, R10 es alquilo C1-C2 sustituido con tetrahidrofu-ranilo, -OCH3, -NHCOCH3 o -NH2. Preferentemente, R11 es fenilo sustituido con halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, -OR5, -NR5R5, -(alquileno Ci-C6)-NR5R5, alquilo Ci-C6, halo-alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo C3-C7. Preferentemente, R11 es fenilo sustituido con halo, -CN, -CONR5R5, -S02NR5R5 o -OR5. Preferentemente, R11 es fenilo sustituido con flúor, -CN, - CONH2, -SO2NH2 o -OCH3. Preferentemente, n es 0 ó 1. Preferentemente n es 0. Los grupos preferidos de compuestos según la invención inclu-yen todas las combinaciones de las definiciones preferidas para los sustituye ntes individuales proporcionadas con anterioridad. Los compuestos preferidos de la invención son: 3-cloro-5-[3-metil-5-(1 -oxo-1 ,3-dihidro-ixoindol-2-ilmetil)-1 H-pirazol-4-ilox¡]-benzonitrilo; 5-[3-metil-5-(1 -oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-1 H-pirazol-4-¡loxi]-isoftalonitrilo; y sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la invención pueden tener ventajas sobre los de la técnica anterior con respecto a un cierto número de propiedades útiles o combinaciones de las mismas, como potencia, duración de la acción, características farmacocinéticas, espectro de actividad, perfil de efectos secundarios, solubilidad, estabilidad química, etcétera. Los compuestos de la invención pueden ser preparados mediante cualquier método conocido en la técnica para la preparación de compuestos de estructura análoga. Los compuestos de la invención pueden ser preparados mediante los procedimientos descritos en los métodos siguientes, o me-diante los métodos específicos descritos en los ejemplos, o mediante métodos similares a cualquiera de ellos. La invención a arca también uno cualquiera o más de estos procedimientos para preparar los compuestos de la invención, además de cualesquiera intermedios nuevos usados en los mismos. En los siguientes métodos, W, X, Y, R1 a R4 y n son como se definieron previamente para un compuesto de fórmula (I), salvo que se establezca otra cosa; Z es H o alcoxl C1-C4 (por ejemplo, metoxi); THF es tetrahi-drofurano; DCM es díclorometano; CMF es ?,?-dimetilformamida y Ac es adío.

Los compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados según el Esquema 1 que sigue. Según el Esquema 1 , los compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula (II) con una amina de fórmula (IV) bajo condiciones convencionales. Para los aldehidos de fórmula (II), es decir, cuando Z es H, las condiciones de la reacción son las de una aminación/alquilación reductora en presencia de un agente reductor. Para ésteres de fórmula (II), es decir, en los que Z es alcoxi d-C (por ejemplo, metoxi), las condiciones de la reacción son las de una alquílación/condensación en presencia de una base.

ESQUEMA 1 Convenientemente, la aminación/alquilación reductora se efectúa usando un agente reductor de hidruro, como un borohidruro (por ejemplo, Na(OAc)3BH o NaCNBHa); opcionalmente, un agente activante, como ácido acético o acetato de sodio; en presencia de un disolvente, como un éter (por ejemplo, THF) o un haloalcano (por ejemplo, DCM); y a temperatura ambiente a elevada, como a temperatura ambiente. Convenientemente, la alquilación/condensación se efectúa usando una base de metal alcalino, como un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de sodio, potasio o cesio); en presencia de un disolvente, como un disolvente aprótico polar (por ejemplo, acetonitrilo o DMF) y a temperatura ambiente a elevada, como de temperatura ambiente a 40°C. Las aminas de fórmula (IV) pueden ser preparadas mediante la reacción del correspondiente haluro de fórmula (V) con una fuente de amoníaco bajo condiciones convencionales. Convenientemente, la reacción se efectúa en presencia de un disolvente, como un alcohol (por ejemplo, etanol o iso-propanol), en que dicho disolvente está saturado con amoníaco, y a una temperatura reducida a temperatura ambiente a elevada, como a una temperatura reducida (por ejemplo, 0°C). Los compuestos de fórmula (V) pueden ser preparados mediante la halogenación de un compuesto de fórmula (VI) usando una fuente de halógeno, como un halógeno molecular (por ejemplo, bromo) o una N-halo-succinímida (por ejemplo, N-bromo-succinimida), bajo condiciones convencio-nales. Convenientemente, la halogenación se efectúa en presencia de un disolvente, como un haloalcano (por ejemplo, tetracloruro de carbono o 1 , 1 ,1 -tricloroetano); opcionalmente un catalizador de iniciación por radicales, como una luz ultravioleta o AIBN; y a temperatura ambiente a elevada, como bajo reflujo. Los compuestos de fórmula (VI) pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VIII) con una hidrazina de fórmula (VII) o una sal o hidrato de la misma. Convenientemente, la reacción se efectúa en un disolvente, como un disolvente aprótico (por ejemplo, ácido acético); a una temperatura ambiente a elevada, como a temperatura ambiente; y op-cionalmente en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido acético) o una base, como una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina). Los compuestos de fórmula (VIII) pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula (X) con un alcohol de fórmula (IX). Convenientemente, la reacción se efectúa en presencia de un disolvente, como un disolvente polar (por ejemplo, acetona); una base, como una base inorgánica, preferentemente un carbonato de metal (por ejemplo, carbonato de potasio o cesio); opcionalmente, un catalizador nucleófilo, como yoduro de sodio o yoduro de tetrabutilamonio; y a temperatura de ambiente a elevada, como a temperatura elevada (por ejemplo, bajo reflujo). Los cetoésteres de fórmula (IX) está disponibles en el comercio, o bien son conocidos en la bibliografía, o pueden ser preparados mediante métodos convencionales (por ejemplo, cuando Lg1 es Cl, mediante la clora-ción de los correspondientes cetoésteres, por ejemplo, usando cloruro de sul-fonilo).

Los compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados también mediante la reacción de un compuesto de fórmula (III) con una amina de fórmula (IV) bajo condiciones convencionales. Convenientemente, la reacción se efectúa en presencia de un agente reductor bajo condiciones de amina-ción/alquilación reductora, como las descritas anteriormente para la preparación de un compuesto de fórmula (I) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (II) con una amina de fórmula (IV). Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 es halo pueden ser preparados a partir de un compuesto de fórmula (XI) bajo condiciones convencionales. Convenientemente, la reacción se efectúa por medio de un haluro de ácido inorgánico, como un cloruro de ácido inorgánico (por ejemplo, POC ); opcionalmente en presencia de un disolvente, como un disolvente aprótico polar (por ejemplo, N,N-dimetilformamida); y a una temperatura de reducida a ambiente, como a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (XI) pueden ser preparados usando las vías anteriormente descritas, mutatis mutandis. Se apreciará por los expertos en la técnica que, en muchos casos, los compuestos de fórmula (I) pueden ser convertidos en otros compues- tos de fórmula (I) mediante transformaciones de los grupos funcionales incluidas, por ejemplo, las siguientes interconversiones. Los compuestos de fórmula (I) en la que R2 es alquilo Ci-Ce op-cionalmente sustituido pueden ser preparados a partir de compuestos de fór-muía (I) en a que R2 es H mediante la reacción con un agente de alquilación. Los agentes de alquilación adecuados incluyen bromoacetonitrilo, 4-cloroacetoacetato de etilo, bromoacetato de metilo e hidrocloruro de cloroeti-lamina. Convenientemente, la alquilación se efectúa en presencia de un disolvente adecuado, como un alcohol (por ejemplo, etanol) o un disolvente apróti-co polar (por ejemplo, ?,?-dimetilformamida); una base, como un hidruro metálico (por ejemplo, hidruro de sodio) o un alcóxido metálico (por ejemplo, etóxido de sodio); y a temperatura ambiente a elevada, como bajo reflujo. Los compuestos de fórmula (I) en la que R2 o R3 contienen un grupo hidroxi pueden ser preparados a partir del correspondiente compuesto de fórmula (I) en la que R2 o R3 contienen un grupo éster mediante reducción. Convenientemente, la reducción se efectúa por medio de un agente de hidruro metálico, como hidruro de litio-aluminio; en un disolvente, como un éter (por ejemplo, dietil-éter); y a temperatura reducida, como desde -78°C hasta 0°C. Los compuestos de fórmula (I) en la que R2 o R3 están sustitui-dos con un heterociclo de fórmula R6 y R9 pueden ser preparados mediante reacciones estándar de formación de heterociclos bien conocidas por el experto en la técnica (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edi- tion, por Gerry March o Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritz-ky, C. W. Rees, E. F. V. Scriven, volúmenes 1-11). Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 es -CO2H pueden ser preparados mediante la hidrólisis de un correspondiente compuesto de fórmula (I) en la que R3 es -CO2R5. Convenientemente, la reacción se efectúa en presencia de un disolvente, como un alcohol (por ejemplo, etanol acuoso) o un éter (por ejemplo, 1 ,4-dioxano acuoso); y en presencia de una base, como un hidróxido metálico (por ejemplo, hidróxido de sodio). El experto en la técnica apreciará que este ácido puede ser convertido en una amida primaria me-diante una reacción con amoníaco y un agente de acoplamiento adecuado, como una carbodiimida, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida, y que esta amida primaria puede ser seguidamente convertida en un nitrito mediante des-hidratación con un agente deshidratante adecuado, como cloruro de fosforilo. Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 es alquilo C1 -C6 pueden convertidos en los compuestos de fórmula (I) en la que R3 es alquilo C1-C6 sustituido con halo (como bromo), mediante halogenación, usando un agente de halogenación adecuado. Convenientemente, la reacción se efectúa en presencia de un disolvente, como un haloalcano (por ejemplo, diclorometa-no) y a temperatura ambiente. Los agentes de halogenación adecuados inclu-yen halógenos (por ejemplo, bromo) o N-halosuccinimidas (por ejemplo, N-bromosuccinimida). Los compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo -OH, -NH- o -NH2 pueden ser preparados mediante la desprotección del corres- pondiente compuesto que porta un grupo -OP1 , -NP1- o -NHP1 , respectivamente, en que el grupo P1 es un grupo protector adecuado. Ejemplos de grupos protectores adecuados serán evidentes para el experto en la técnica; véase, por ejemplo, "Protecting groups in Organic Synthesis" (Second Edition) por Theodora W. Green y Peter G. M. Wuts, 1991 , John Wiley and Sons. Estos compuestos que portan un grupo -OP1 , -NP1- o NHP1 pueden ser preparados usando las vías anteriormente descritas, mutatis mutandis. Los compuestos de fórmulas (II), (III), (VII) y (IX) están disponibles en el comercio, o bien son conocidos en la bibliografía o se preparan fá-cilmente mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, como los descritos en las Preparaciones posteriores. Los compuestos de la invención pueden ser administrados solos, pero generalmente serán administrados mezclados con un excipiente, diluyen-te o vehículo farmacéutico adecuado seleccionado con respecto a la vía de administración prevista y la práctica farmacéutica estándar. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser administrados por vía oral, bucal o sublingual en la forma de comprimidos, cápsulas, multi-partículas, geles, películas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes para dar sabor o colorantes, para aplica-ciones de liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, por impulsos o controlada. Los compuestos de la invención pueden ser administrados también como formas de dosificación de dispersión rápida o disolución rápida en la forma de una dispersión de energía elevada o en forma de partículas revés- tidas. Las formulaciones adecuadas de los compuestos de la invención pueden estar en forma revestida o sin revestir, en la medida deseada. Estas composiciones farmacéuticas sólidas, por ejemplo, los comprimidos, pueden contener excipientes como celulosa microcristalina, lac-tosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico, glicina y almidón (preferentemente almidón de maíz, patata o tapioca), disgregantes como almidón-glicolato de sodio, croscarmelosa de sodio y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación como polivinilpirrolidona, hidroxipro-pilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, pueden ser incluidos agentes lubricantes como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco. Ejemplo general Una formulación del comprimido podría contener normalmente de 0,01 mg a 500 mg de compuesto activo mientras que los pesos de relleno de los comprimidos pueden variar en el intervalo de 50 mg a 1.000 mg. A continuación se ¡lustra un ejemplo de formulación para un comprimido de 10 mg: Ingrediente % p/p Compuesto de la invención 10,000* Lactosa 64,125 Almidón 21 ,235 Croscarmelosa de sodio 3,000 Estearato de magnesio 1 ,5000 * Cantidad ajustada de acuerdo con la actividad del fármaco.

Los comprimidos son elaborados mediante un procedimiento estándar, por ejemplo, compresión directa o un procedimiento de granulación en húmedo o en seco. Los núcleos de los comprimidos pueden estar revestidos con recubrimientos apropiados. Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden ser empleadas también como rellenos en cápsulas de gelatina o HPMC. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de leche o polietilenglicoles de peso molecular elevado. Para suspensiones acuosas y/o elixires, los compuestos de la invención pueden ser combinados con diversos agentes edulcorantes o sabores, materias coloreadas o colorantes, con agentes emulsionantes y/o suspensores y con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y sus combinaciones. Los compuestos de la invención pueden ser administrados también por vía parenteral, por ejemplo, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea, y pueden ser administrados por infusión o por técnicas de inyección sin agujas. Para esta administración parenteral, son usados preferentemente en la forma de una solución acuosa esterilizada que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer la solu-ción isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deben estar adecuadamente tamponadas (preferentemente a un pH de 3 a 9), si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas bajo condiciones este rilizadas se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica. Para una administración oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosificación diaria de los compuestos de la invención será habi-tualmente de 0,01 a 30 mg/kg, preferentemente de 0,01 a 5 mg/kg (en dosis únicas o divididas). Por tanto, los comprimidos o cápsulas del compuesto de la invención pueden contener de 1 a 500 mg de compuesto activo para una administración de forma única o de dos o más en un momento dado, en la medida apropiada. El facultativo en cualquier caso determinará la dosificación real que sea más adecuada para cualquier paciente individual y variará con la edad, peso y respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores son ilustrativas del caso medio. Naturalmente, puede haber casos individuales en que sean convenientes intervalos de dosificaciones superiores y las mismas están dentro del alcance de esta invención. El experto en la técnica apreciará que, en el tratamiento de ciertos estados, los compuestos de la invención pueden ser tomados en forma de una dosis única en la medida necesaria o deseada. Los compuestos de la invención pueden ser administrados también por vía intranasal o por inhalación y son convenientemente suministrados en la forma de un inhalador de polvos secos o una presentación de pulverización en aerosol desde un depósito presurizado, bomba, pulverizador, atomi- zador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluorometano, un hidro-fluoroalcano como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca registrada]) o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca registrada]), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede ser determinada proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador puede contener un solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propelente como disolvente, que puede contener adicionalmente un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitan. Las cápsulas y cartuchos (preparados, por ejemplo, a partir de gelatina) para ser usados en un inhalador o insuflador pueden ser formulados para contener una mezcla de polvos de un compuesto de la invención y una base para polvos adecuada como lactosa o almidón. Alternativamente, los compuestos de la invención pueden ser administrados en la forma de un supositorio o pesario, o pueden ser aplicados por vía tópica en la forma de un gel, hidrogel, loción, solución, crema, ungüento o polvos finos. Los compuestos de la invención pueden ser administrados también por vía dermal o transdermal, por ejemplo, mediante el uso de un parche para la piel. Pueden ser administrados también por las vías pulmonar o rectal. Pueden ser administrados también por la vía ocular. Para un uso oftálmico, los compuestos pueden ser formulados en forma de suspensiones micronizadas en solución salina esterilizada isotónica, de pH ajustado o, preferentemente, en forma de soluciones en solución salina esterilizada isotónica, de pH ajustado, en combinación con un conservante como cloruro de benzal- conio. Alternativamente, pueden ser formulados en un ungüento como petrola- 5 to. Para una aplicación por vía tópica a la piel, los compuestos de la invención pueden ser formulados en forma de un ungüento adecuado que contenga el compuesto activo en suspensión o disuelto, por ejemplo, en una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, petrolato líquido, pel o trolato blanco, propilenglicol, un compuesto de polioxietileno o polioxipropile- no, cera emulsionante y agua. Alternativamente, pueden ser formulados en forma de una loción adecuada o crema, puesta en suspensión o disuelta, por ejemplo, en una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, mo- noestearato de sorbitan, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, 15 cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Los compuestos de la invención pueden ser usados también en combinación con una ciclodextrina. Las ciclodextrinas se conocen que forman complejos de inclusión y de no inclusión con moléculas de fármacos. La for-20 mación de un complejo de farmaco-ciclodextrina puede modificar las propiedades de solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad y/o estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos de fármaco-ciclodextrina son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y viás de ad- ministración. Como una alternativa para la complejación directa con el fármaco, la ciclodextrina puede ser usada como un aditivo auxiliar, por ejemplo, como un vehículo, diluyente o solubilizante. Las alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas son las más comúnmente usadas y se describen ejemplos ade-cuados en los documentos WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148. Debe apreciarse también que todas las referencias de la presente memoria descriptiva al tratamiento incluyen el tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. Es preferida la administración oral. Están incluidas dentro del alcance de la invención las modalidades que comprenden la administración conjunta de un compuesto de la invención con uno o más agentes terapéuticos adicionales, y las composiciones que contienen un compuesto de la invención junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Esta terapia de combinación es especialmente útil para la prevención y/o tratamiento de una infección por HIV y retrovirus relacionados que pueden evolucionar rápidamente en forma de cepas resistentes a cualquier monoterapia. Alternativamente, pueden ser deseables agentes terapéuticos adicionales para tratar enfermedades y estados que resultan de la enfermedad o la acompañan, que son tratados con el compuesto de la in-vención. Por ejemplo, en el tratamiento de una infección de HIV o retroviral relacionada, puede ser deseable tratar adicionalmente las infecciones oportunistas, neoplasmas y otros estados que se producen como consecuencia del estado inmuno-deprimido del paciente que está siendo tratado.

Las combinaciones preferidas de la invención incluyen el tratamiento simultáneo o secuencial con un compuesto de la invención y uno o más: (a) inhibidores de transcriptasa inversa como abacavir, adefovir, didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina y zidovudina; (b) inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósidos como ca-pavirina, delavirdina, efavirenz y nevirapina; (c) inhibidores de HlV-proteasa como indinivir, nelfinavir, ritonavir y sequinavir; (d) Antagonistas de CCR5 como TAK-779 y UK-427,857; (e) Antagonistas de CXCR4 como AMD-3100; (f) Inhibidores de integrasas como L-870,810 o S-1360; (g) Inhibidores de fusión viral como T-20; (h) Fármacos de investigación como trizivir, KNI-272, amprena-vir, GW-33908, FTC, PMPA, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378, KNI-764, DPC-083, TMC-120 o TMC-125; (i) Agentes antifúngicos, como fluconazol, itraconazol o voricona-zol; o 0) Agentes antibacterianos, como azitromicina. La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores de transcriptasa inversa puede ser medida usando el siguiente ensayo.

INHIBICIÓN DE ENZIMA TRANSCRIPTASA INVERSA DE HIV-1 Usando la transcriptasainversa de HIV-1 recombinante purificada (RT, EC, 2.7.7.49) obtenida mediante expresión en Escherichia Coli, se establece un sistema de ensayo de placa de 96 pocilios para ensayar un gran nú-mero de muestras usando el sistema de ensayo enzimático [3HJ-SPA de transcriptasa inversa de poli(rA-oligo(dT) (Amersham NK9020) o el sistema de ensayo enzimático [3H]-flashplate (NEN - SMO 103) y siguiendo las recomendaciones del fabricante. Los compuestos se disuelven en DMSO al 100% y se diluyen con el tampón apropiado hasta una concentración final en DMSO de 5%. La actividad inhibidora se expresa en porcentaje de inhibición con relación a un testigo de DMSO. La concentración a la que el compuesto inhibe la transcriptasa inversa en 50% es expresada como la ICso del compuesto. Los compuestos de los Ejemplos 1 y 4, cuando son ensayados según el procedimiento anterior, tenían valores de I C50, respectivamente, de 76 y 505 nanomolar. Por tanto, la invención proporciona: (i) un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; (iii) una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; (iv) un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser usado como un medica-mentó; (v) un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser usado como un inhibidor o modulador de transcriptasa inversa; (vi) un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser usado en el tratamiento de una infección retroviral de HIV o genéticamente relacionada, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirido (SIDA) resultante; (vii) un uso del compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento que tenga actividad inhibidora o moduladora de transcriptasa inversa; (viii) el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una infección retroviral de HIV o gené-ticamente relacionada, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirido (SIDA) resultante; (ix) un método para tratar una infección retroviral de HIV o genéticamente relacionada, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirido (SIDA) resultante, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo; y (xi) ciertos intermedios nuevos descritos en la presente memoria descriptiva. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de fórmula (I). La síntesis de ciertos intermedios usados en la presente invención se describen en la sección de Preparaciones que sigue a los Ejemplos. Los espectros de resonancia magnética nuclear H1 (RMN) fueron en todos los casos congruentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos (d) se proporcionan en partes por millón campo abajo de tetrametilsilano usando abreviaturas convencionales para la designación de los picos principales: por ejemplo, s, singlete; d, doblete; t, tri-píete; q, cuartete; m, multiplete; br, ancho. Se han usado las siguientes abreviaturas: HRMS, espectrometría de masas de alta resolución; HPLC, cromatografía líquida de alta resolución; nOe, efecto Overhauser nuclear; p.f., punto de fusión; CDCI3, deuterocloroformo; D6-DMSO, deuterodimetilsulfóxido; CD3OD, deuterometanol. cuando se usó cromatografía de capa fina (TLC), se refiere a TLC sobre gel de sílice que usa 60 placas F254 de gel de sílice, Rf es la distancia recorrida por un compuesto dividida por la distancia recorrida por el frente del disolvente en una placa de TLC.

Ejemplo 1 3-Cloro-5-r3-met¡l-5-(1-oxo-1.3-d¡hidro-isoindol-ilmet¡n-1 H-pirazol-4-iloxfl-benzonitrilo Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (93 mg, 0,44 mmol) a una solución de la amina de la Preparación 13 (107 mg, 0,4 mmol), 4-formilbenzoato de metilo (Maybridge) (67 mg, 0,41 mmol) y ácido acético (23 µ?, 0,4 mmol) en diclorometano (2 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano (20 mi) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio (10 mi). Esta solución acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 mi) y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometa-no:metanol:amoníaco 0,88 (100:0:0 a 95:5:0,5) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. H1 RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 2,03 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,19 (s, 1 H), 7,40 (m, 4H). LRMS: m/z ES+ 401 [M+Na]+.

Microanálisis encontrado: C, 61 ,55; H, 4,07; N, 14,21 , C20Hi5CIN402 0,5 H20 requiere C, 61 ,94; H, 4,16; N, 14,45%. Ejemplo 2 3-Cloro-5-[3-metil-5-(7-oxo-5,7-dihidro-pirrolo[3,4-blpiridin-6-ilmetil)-1 H-pirazol-4-ilox¡1-benzonitrilo Se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (65 mg, 0,3 mmol) seguido de ácido acético (17 µ?, 0,3 mmol) a la amina de la Preparación 13 (75 mg, 0,29 mmol) y el aldehido de la Preparación 16 (60 mg, 3, 1 mmol) en diclo-rometano (5 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y el residuos e purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de dicloro-metano:metanol:amoníaco 0,88 (100:0:0 a 90:10:1 ) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (50 mg). H RMN (400 Hz, DMSO-d6): d 2,03 (s, 3H), 4,27 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 7,03 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 7,90 (m, 1 H), 8,59 (m, 1 H), 12,7 (br s, 1 H). LRMS: m/z APCI 380 [ +H]+.

Ejemplo 3 3-Cloro-5-[3-metil-5-í5-oxo-5.7-dihdiro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-¡lmetil)-1 H-p ¡razol-4-ilox¡1-benzonitrilo Se añadieron carbonato de sodio (100 mg, 0,91 mmol) seguido del bromuro de la Preparación 15 (107 mg, 0,38 mmol) a una solución de la amina de la Preparación 13 (100 mg, 0,38 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Un análisis por TLC mostró que permanecía el material de partida, por lo que se añadió bromuro adicional (940 mg, 0,14 mmol) y la reacción se agitó durante 4 días más. La mezcla se concentró bajo presión reducida, el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno, seguidamente se disolvió en acetato de etilo (50 mi). Esta solución se lavó con agua (2 x 30 mi) y salmuera (20 mi), seguidamente se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de elución de diclorometa-no:metanol:amoníaco 0,88 (100:0:0 a 90:10:1). El producto se recristalizó seguidamente en acetonitrilo para proporcionar el compuesto del título (20 mg), p.f. 225-227°C.

H1 RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 2,03 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,05 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 8,65 (d, 1 H), 12,69 (br s, 1 H). Microanálisis encontrado: C, 59,00; H, 3,61 ; N, 18,19, CI9H14CIN5O2 , 5 H20 requiere C, 58,69; H, 3,89; N, 18, 01%. Ejemplo 4 5-r3- etil-5-(1-oxo-1.3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-1 H-pirazol-4-iloxil-isoftalonitrilo Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio ( 10 mg, 0,52 mmol) a una solución de ácido acético (30 µ?, 0,47 mmol), la amina de la Preparación 14 (120 mg, 0,47 mmol) y 2-form¡lbenzoato de metilo (Maybridge) (81 mg, 0,5 mmol) en diclorometano (5 mi) y tetrahidrofurano (3 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con diclorometano (40 mi) y se lavó con solución de carbonato de sodio (10 mi). Esta solución acuosa se extrajo con más diclorometano (20 mi) y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de mag-nesio y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometa-no:metanol:amoníaco 0,88 (100:0:0 a 95:5:0,5) y el producto se recristalizó en acetato de etilo y acetonitrilo para proporcionar el compuesto del título.

H1 RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 2,02 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 7, 36-7,63 (m, 7H), 12,75 (br s, 1 H). LRMS: m/z ES+ 392 [M+Na]+. P.F. 247-248°C. Microanálisis encontrado: C, 67,69; H, 4,05; N, 18,77, C2iHi5N502 0,5 H20 requiere C, 67,63; H, 4,16; N, 18,78%. Ejemplo 5 5-[5-(6-ciano-1-oxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-3-metil-1 H-pirazol-4-iloxil-isoftalonitrilo Se añadió carbonato de sodio (301 mg, 2,84 mmol) a una sus-pensión de la amina de la Preparación 14 (300 mg, 1 , 18 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mi) y la mezcla se agitó a 40°C durante 30 minutos. Se añadió éster metílico de ácido 2-bromometil-5-ciano-benzoico (documento WO 0234745, línea 12, pag. 49) (300 mg, 1 ,18 mmol) y la reacción se agitó a 30°C durante 18 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió en partes entre acetato de etilo (25 mi) y agua (25 mi). El precipitado resultante se separó por filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (160 mg). trituró seguidamente con acetonitrilo caliente, el sólido se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (48,5 mg). H1 RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 2,02 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,50 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,82 (m, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 12,75 (br s, 1 H). LRMS: m/z ES-393 [M-H]". Microanálisis encontrado: C, 65,55; H, 3,57; N, 21 ,03, C22Hi4N602-0,5 H20 requiere C, 65,50; H, 3,75; N, 20,83%. PREPARACIÓN 1 1 -Bromo-3-cloro-5-metoxibenceno Se añadió gota a gota metóxido de sodio (solución 4,5 en me-tanol, 2,20 mi, 10,0 mmol) a una solución agitada de 1-fluoro-3-cloro-5-bromobenceno (1 ,00 g, 4,77 mmol) en metanol (28 mi) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 días y seguidamente se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y el aceite amarillo resultante se disolvió en dicloro-metano (30 mi). La solución de diclorometano se lavó con agua (2 x 20 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ciclo- hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (302 mg). H1 RMN (400 MHz, CDCI3): d 3,77 (s, 3H), 6,82 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H). Microanálisis: Encontrado: C, 37,94; H, 2,75, C7H6BrCIO requiere; C, 37,96; H, 2,73%. PREPARACIÓN 2 1 ,3-Dibromo-5-metoxibenceno Se añadió gota a gota metóxido de sodio (solución 4,5 M en me-tanol, 8,80 ml, 41 ,0 mmol) a una solución agitada de 3,5-dibromofluorobenceno (5,00 g, 19,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (95 ml) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y seguidamente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil-éter y se lavó con agua (3 x 300 ml) y salmuera (300 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (5,13 g). H1 RMN (300 MHz, CDCI3): d 8 3,79 (s, 3H), 7,00 (s, 2H), 7,26 (s, 1 H). LRMS: m/z TS+ 266 [M+H]+.

PREPARACIÓN 3 3-Cloro-5-metoxibenzonitrilo Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (174 mg, 0,15 mmol) en una porción a una solución agitada del bromuro de la Preparación 1 (500 mg, 2,26 mmol) y cianuro de zinc (146 mg, 1 ,24 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 mi) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitró-geno. La reacción se calentó a 100°C durante 14 horas y seguidamente se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuos e purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en ciciohexano como eluyente (5:95) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (380 mg). H1 RMN (300 Hz, CDCI3): d 3,82 (s, 3H), 7,04 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H). PREPARACIÓN 4 3,5-Dicianometoxibenceno Se añadió tris(debencilidenoacetona)dipaladio (0) (6,53 g, 7,15 mmol) en una porción a una solución agitada del bromuro de la Preparación 2 (38,0 g, 143 mmol), 1 ,T-bis(difenilfosfino)ferroceno (9,3 g, 16,8 mmol) y cianu- ro de zinc (20,0 g , 172 mmol) en N,N-dimetilformamida (300 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La reacción se calentó a 00°C durante 14 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (1500 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 mi). Las fases orgánicas combinadas se filtraron y el filtrado se lavó con agua (500 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se trituró con tolueno (1000 mi) para proporcionar el compuesto del título (18,0 g) en forma de un sólido color castaño. H1 RMN (300 MHz, CDCI3): d 3,83 (s, 3H), 7,31 (s, 2H), 7,48 (s, 1 H). PREPARACIÓN 5 3-Cloro-5-hidroxibenzonitrilo Se añadió gota a gota tricloruro de boro (solución 1 ,0 M en diclorometano, 26,0 mi, 26,0 mmol) a una solución agitada del nitrilo de la Preparación (1 ,80 g, 10,0 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (4,36 g, 11 ,0 mmol) en diclorometano (50 mi) a -78°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadieron hielo y diclorometano (100 mi). La fase orgánica se lavó con agua (3 x 40 mi) y salmuera (40 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por croma- tografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en ciclohexano como elu-yente (20:80) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (900 mg). H1 RMN (400 Hz, D SO-d6): d 7,12 (m, 2H), 7,38 (s, 1 H), 10,65 (s, 1 H). PREPARACIÓN 6 3.5-Dicianohidroxibenceno Se añadió por partes el éter de la Preparación 4 (9,60 g, 60,7 mmol) a una suspensión agitada de tricloruro de aluminio (32,4 g, 243 mmol) en diclorometano (250 mi) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión se agitó a 45°C durante 6 días, seguidamente se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hielo (450 mi). Se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado (450 mi) y la suspensión resultante se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. El sólido formado se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó sobre pentóxido de fósforo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido color castaño (7,83 g). H1 RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,36 (m, 2H), 7,56 (m, 1 H).

H1 RMN (400 MHz, CDCI3): d 2,09 (s, 6H), 7,02 (m, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H). Microanálisis encontrado: C, 57,86; H, 4,03; N, 16,78, C12H10CIN3O requiere C, 58,19; H, 4,07; N, 16,97%. PREPARACIÓN 8 5-(3.5-Dimetil-1 H-pirazol-4-iloxi)-isoftalonitrilo El fenol de la Preparación 6 (2 g, 13,8 mmol) se mezcló con 3-cloro-2,4-pentanodiona (2 ml, 16,7 mmol) y carbonato de cesio (4,51 g, 13,8 mmol) en acetona (50 ml) y se calentó a 65°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml). La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite amarillo residual se disolvió en ácido acético (30 ml) y se añadió hidra-zina (1 ml, 20,7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y seguidamente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con solución al 10% de carbonato de sodio (30 ml), agua (30 ml), salmuera (30 ml) y seguidamente se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se trituró con dietil-éter para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (1 ,8 g). p.f. 182-185°C; LRMS: m/z TS+ 239 [M+H]+ H1 RMN (300 MHz, CDCI3): d 2,16 (s, 6H), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, 1 H). PREPARACIÓN 9 3-[(1-Acet¡l-3,5-d¡metil-1 H-p¡razol-4-il)ox¡1-5-clorobenzonitrilo Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 840 mg, 21 ,0 mmol) a una solución agitada de cloruro de acetilo (1 ,50 mi, 21 ,0 mmol) y el pirazol de la Preparación 7 (4,80 g, 19,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mi) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y seguidamente se añadió agua (200 mi). La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 120 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (50 mi) ,se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida hasta dejar un sólido amarillo. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (5,00 g).

H1 RMN (400 MHz, CDCI3): d 2,06 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 6,99 (m, 1 H), 7,08 (m, 1 H), 7,29 (m, 1 H). LRMS: m/z TS+ 290 [M+H]+. PREPARACIÓN 10 5-f 1 -Acetil-3.5-dimetil-1 H-pirazol-4-iloxi]-isoftalo-nitrilo El pirazol de la Preparación 8 (1 ,75 g, 7,35 mmol) se disolvió en ?,?-dimetilformamida (15 mi) y se enfrió a 0°C. Se añadieron cloruro de aceti-lo (0,78 mi, 1 ,03 mmol) y seguidamente hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 441° mg, 11 ,03 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos y seguidamente se añadió una solución saturada de cloruro de amonio (10 mi). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (500 mi) y salmuera (200 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1 ,5 g). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 2,06 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 7,33 (s, 2H), 7,56 (s, 1 H). LRMS: m/z TS+ 281 ,2 [M+Hf.

PREPARACIÓN 11 1 -{G 1 -Acetil-3-(bromometil)-5-metil-1 H-pirazol-4-inoxi)-5-clorobenzonitrilo Se añadió N-bromosuccinimida (4,60 g, 25,6 mmol) a una solución agitada del pirazol de la Preparación 9 (5,00 g, 17,3 mmol) y azobisisobu-tironitrilo (20 mg) en 1 ,1 ,1-tricloroetano (70 mi) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a 80°C durante 3 horas y seguidamente se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió una segunda parte de N-bromosuccinimida (2,0 g, 11 ,2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó bajo presión reducida y el aceite amarillo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando pentano en diclorometano como elu-yente (25:75) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,30 g). p.f. 122-123°C. H1 RMN (400 MHz, CDCI3): d 2,10 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 7,12 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H).

PREPARACIÓN 12 5-f 1 -Acetil-5-bromometil-3-metuil-1 H-spirazol-4-iloxi]-isoftalonitrilo Una solución del pirazol de la Preparación 10 (1 ,45 g, 5,18 mmol) y N-bromo-succinimida (1 ,38 g, 7,76 mmol) en tetracioruro de carbono (50 mi) se purgó con nitrógeno durante 28 minutos. Se añadió 2,2-azobis(isobutironitrilo) (catalítico) y la mezcla se calentó a 95°C durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en pentano (80:20) como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1 ,7 g). H1 RMN (400 MHz, CDCI3): d 2,06 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,63 (s, 1 H). PREPARACIÓN 13 3-(5-Aminometil-3-metil-1H-pirazol-4-iloxi)-5-clorobenzonitrilo Se añadió el bromuro de la Preparación 11 (300 mg, 0,80 mmol) a una solución saturada de amoníaco en isopropanol (50 mi) a 0°C. La reacción se agitó durante 2 horas y se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el aceite amarillo resultante se disolvió en diclorometano (50 mi). El diclorometano se lavó con solución acuosa 1 M de carbonato de sodio (20 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (220 mg) en forma de una espuma blanca. H1 RMN (300 Hz, CDCI3): d 2,14 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 7,08 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,31 (s, 1 H). LRMS (termopulverización): m/z 263 [M+H+]. PREPARACIÓN 14 5-(5-Aminometil-3-met¡l-1 H-p¡razol-4-iloxi)isoftalo-nitrilo Se añadió el bromuro de la Preparación 12 (1 g, 2,8 mmol) a una solución recientemente preparada de isopropanol (100 mi) saturado con amoníaco, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió en partes entre solución acuosa al 10% de carbonato de potasio y diclorometano. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano y seguidamente acetato de etilo. Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducidá. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometa-no:metanol:amoníaco 0,88 (93:7:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (316 mg). H RMN (400 Hz, DMSO-d6): d 1 ,98 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 7,72 (s, 2H), 8,08 (s, 1 H). LR S: m/z ES+ 254 [M+H]+. PREPARACIÓN 15 Hidrocloruro de éster etílico de ácido 2-bromometil-piridino-3-carboxílico Una mezcla de 2-metilnicotinato de etilo (5,0 g, 30,3 mmol), N-bromosuccinimida (7,5 g, 42,1 mmol) y peróxido de benzoilo (0,5 g) en tetra-cloruro de carbono (100 mi) se calentó bajo reflujo durante 6 horas y seguidamente se dejó enfriar. La mezcla resultante se filtró, el sólido filtrado se lavó con tetracloruro de carbono y el filtrado combinado se lavó con solución al 4% de hidróxido de sodio, agua y ácido clorhídrico al 2%, y seguidamente se secó sobre sulfato de sodio. La solución se trató seguidamente con ácido clorhídri-co etéreo, y el precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con éter y se secó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (4,5 g).

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES 1 .- Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en el cual: W-X-Y- define un anillo parcialmente saturado o aromático de cinco o seis miembros que contiene 0 a 3 átomos de nitrógeno en el que X es CH o N e Y es CH o, cuando X es CH, puede ser también N; y dicho anillo está opcionalmente sustituido con halo, oxo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, -OR5, -OR11, -NR5R5, -(alquileno Ci-C6)-NR5R5, R7, R11 o CF3; R1 es alquileno Ci-C6i R2 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, cicloal-quilo C3-C7, cicloalquenilo C3-C7, fenilo, bencilo, R8 o R9, y dichos alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con halo, -OR5, -OR10, -CN, -C02R7, -OCONR5R5, -CONR5R5 -C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, -NR6R6, -NR5R10, -NR5COR5, -NR5COR8, -NR5COR10, -NR5C02R5, -NR5CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, -NR5S02NR5R5, R8 o R9; R3 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, fenilo, bencilo, halo, -CN, -OR7, -C02R5, -CONR5R5, R8 o R9, y dichos alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con halo, -CN, -OR5, - C02R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5C02R5, -NR6R6, -NR5COR5, -S02NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5S02R5, R8 o R9; R4 es fenilo, naftilo o piridilo, en cada uno está opcionalmente sustituido con R8, halo, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi Ci-C6l -CONR5R6, OR11, SOxR6, 0-(alquileno Ci-C6)-CONR5R5, 0-(alquileno Ci-C6)-NR5R5 o 0-(alquileno Ci-C6)-OR6; cada R5 es independientemente H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7 o, cuando dos grupos R5 están unidos al mismo átomo de nitrógeno, esos dos grupos tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o morfolinilo, en que dichos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y morfolinilo están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7; cada R6 es independientemente H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7; R7 es alquilo Ci-C6 o cicloalquilo C3-C7; R8 es un grupo heterocíclico aromático de cinco o seis miembros, que contiene (i) de 1 a 4 heteroátomo(s) de nitrógeno o (ii) 1 ó 2 heteroá-tomo(s) de nitrógeno y 1 oxígeno o 1 heteroátomo de azufre o (iii) 1 ó 2 hete-roátomo(s) de oxígeno o azufre, en que dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con halo, oxo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, -OR5, -NR5R5, -(alquileno Ci-C6)-NR5R5, alquilo C C6, fluoro-alquilo (C1-C6) o cicloalquilo C3-C7;
2. R9 es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de cuatro a siete miembros que contiene (i) 1 ó 2 heteroátomo(s) de nitrógeno 0 (i¡) 1 heteroátomo de nitrógeno y 1 oxígeno o 1 heteroátomo de azufre o (iii) 1 heteroátomo de oxígeno o azufre, en que dicho grupo heterocíclico está op-cionalmente sustituido con oxo, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C7, -S02R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(alquileno Ci-C6)-OR5 o -COR5 y está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono que no es adyacente a un heteroátomo con halo, -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5S02R5 o -CN; R10 es alquilo Ci-C6 sustituido con R8, R9, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 o -NR5R5; R11 es fenilo opcionalmente sustituido con halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, -OR5, -NR5R5, -(alquileno d-C6)-NR5R5, alquilo CrC6, halo-alquilo (d-Ce) o cicloalquilo C3-C7; y x y n son independientemente 0, 1 ó 2. 2. - Una composición farmacéutica, que incluye un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
3. 3. - Una composición farmacéutica según la reivindicación 2, que incluye uno o más agentes terapéuticos adicionales.
4. 4. - Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 2 ó 3, para ser usado como un medicamento.
5. 5. - Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 2 ó 3, para ser usado como un inhibidor o modulador de transcriptasa inversa.
6. 6. - Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica se-gún la reivindicación 2 ó 3, para ser usado en el tratamiento de una infección retroviral de HIV o genéticamente relacionada, o un síndrome de inmunodefi-ciencia adquirido (SIDA) resultante.
7. 7. - Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéuti-ca según la reivindicación 2 ó 3, para la elaboración de un medicamento que tenga actividad inhibidora o moduladora de transcriptasa inversa.
8. 8. - Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 2 ó 3, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una infección retroviral de HIV o genéticamente relacionada, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirido (SIDA) resultante. 9 - Un método para tratar una infección retroviral de HIV o genéticamente relacionada, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirido (SIDA) con una amina de fórmula (IV) bajo condiciones convencionales; (C) para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en el que R3 es halo, halogenando un compuesto de fórmula (XI) bajo condiciones convencionales; (D) la interconversión de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); o (E) desproteger un derivado protegido del compuesto de fórmula (l); y opcionalmente, convertir un compuesto de fórmula (I) preparado mediante uno cualquiera de los procedimientos (A) a (E) en una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.