ES2526649T3 - Compuestos heterocíclicos antivíricos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I**Fórmula** en la que: X1 y X2 son con independencia CH o N; R1 es flúor o hidrógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 o alquilsulfonilo C1-6; Ar es fenilo sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia de su aparición entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7; 3 se elige con independencia de su aparición entre el grupo formado por: (i) CH2OH; (ii) CH2O-C(>=O)(CH2)nCO2R4 en el que n es un número de 2 a 5; (iii) CH2O-C(>=O)CH2OCH2CO2R4; (iv) CH2OCOR5; (v) CH2OC(>=O)CHR6NH2; (vi) C(>=O)R5; y (vii) CH2OP(>=O)(OH)2; R4 es hidrógeno o alquilo C1-10; R5 es hidrógeno o alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, aminoalquilo C1-10, (alquil C1-3)-amino-alquilo C1-10, di(alquil C1-3)- amino-alquilo C1-10, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, aminoalcoxi C1-10, (alquil C1-3)-amino-alcoxilo C1-10, di(alquil C1-3)-amino-alcoxi C1-10, NR7aR7b, fenilo o piridinilo; dicho anillo fenilo o piridinilo está opcionalmente sustituido con independencia de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-10, alcoxi C1-3, nitro y ciano; R6 es alquilo C1-6 o la cadena lateral de un aminoácido de origen natural; R7a y R7b son con independencia hidrógeno, alquilo C1-6, aminoalquilo C1-10, (alquil C1-3)-amino-alquilo C1-10, di(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-10; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
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turales de NNRTI, solo tres compuestos se han autorizado para la terapia anti-VIH: efavirenz, nevirapina y delavirdina.
A pesar de que inicialmente se consideraron como un grupo de compuestos prometedores, los estudios “in vitro” e
5 “in vivo” pronto pusieron de manifiesto que los NNRTI presentan una barrera baja a la emergencia de cepas de VIH resistentes a los fármacos y toxicidad específica de grupo. La resistencia a un fármaco se desarrolla a menudo con una mutación de un solo punto de la RT. La terapia de combinación con los NRTI, PI y NNRTI ha reducido notablemente en muchos casos las cargas víricas y ralentizado la progresión de la enfermedad, a pesar de ello sigue habiendo problemas terapéuticos significativos (R.M. Gulick, Eur. Soc. Clin. Mibrobiol. and Inf. Dis. 9(3), 186
10 193, 2003). Los cócteles no son efectivos en todos los pacientes, las reacciones adversas potencialmente graves pueden surgir y el virus VIH se reproduce con rapidez, demostrando que es capaz de crear variantes mutantes de proteasa y transcriptasa inversa resistentes a los fármacos. Por lo tanto, sigue habiendo necesidad de fármacos más seguros que desplieguen actividad contra las cepas salvajes y resistentes de aparición más frecuente del virus VIH
1.
15 Los compuestos de la fórmula I, en la que R3 es H son inhibidores eficaces de la HIVRT a pesar de su utilidad está limitada por su biodisponibilidad. Una terapia eficaz contra el VIH-1 requiere compuestos que proporcionen niveles altos y sostenidos de compuestos para minimizar las oportunidades de emergencia de cepas resistentes.
R3
20 Los compuestos de la fórmula I, en la que R3 es hidrógeno o alquilo C1-6 y R1, R2, X1, X2 y Ar tienen los significados definidos en el resumen de la invención se han descrito en J. Kennedy-Smith y col., en la publicación US-20080045511, presentada con fecha 15 de agosto de 2007. La WO2007015809 describe derivados de indazle y sus sales farmacéutivcamente aceptables que son útiles en la inhibición de transcriptasa inversa del VIH. Los
25 compuestos contienen un enlace de dos átomos tal como CH2-CH2. La WO 2006010545 y WO 2005090317 describen compuestos de inhibidores de transcriptasa inversa del VIH que contienen diferentes heterociclos.
Resumen de la invención La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la que:
30 X1 y X2 son con independencia CH o N; R1 es flúor o hidrógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 o alquilsulfonilo C1-6; Ar es fenilo sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia de su aparición entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7;
35 R3 se elige con independencia de su aparición entre el grupo formado por: CH2OH; CH2O-C(=O)(CH2)nCO2R4 en el que n es un número de 2 a 5; CH2O-C(=O)CH2OCH2CO2R4; CH2OCOR5;
40 CH2OC(=O)CHR6NH2; C(=O)R5; y CH2OP(=O)(OH)2; R4 es hidrógeno o alquilo C1-10; R5 es hidrógeno o alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, aminoalquilo C1-10, (alquil C1-3)-amino-alquilo C1-10, di(alquil C1-3)
45 amino-alquilo C1-10, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, aminoalcoxi C1-10, (alquil C1-3)-amino-alcoxilo C1-10, di(alquil C1-3)-amino-alcoxi C1-10, NR7aR7b, fenilo o piridinilo; dicho anillo fenilo o piridinilo está opcionalmente sustituido con independencia de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-10, alcoxi C1-3, nitro y ciano;
R6 es alquilo C1-6 o la cadena lateral de un aminoácido de origen natural; 50 R7a y R7b son con independencia hidrógeno, alquilo C1-6, aminoalquilo C1-10, (alquil C1-3)-amino-alquilo C1-10, di(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-10;
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
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administrado un compuesto de la invención, por comparación con los síntomas que presenta el individuo que no haya recibido tal administración.
Cuando una variable cualquiera (p.ej. R1, R4a, Ar, X1 o Het) aparece más de una vez en un resto o una fórmula cualquiera que se emplea para describir los compuestos empleados o reivindicados en la presente invención, entonces su definición en cada uno de los casos de aparición es independiente de su definición en cada una de las demás apariciones. Además son permisibles las combinaciones de sustituyentes y/o variables solamente si de ellas resultan compuestos estables.
El símbolo “*” en el extremo de un enlace o un trazo discontinuo “-------” a través de un enlace indican en cada caso el punto de unión de un grupo funcional o de otro resto químico con el resto de la molécula de la que forma parte. Por ejemplo:
Se contempla que las definiciones aquí descritas puedan formar parte de combinaciones químicamente relevantes, por ejemplo “heteroalquilarilo”, “haloalquilheteroarilo”, “arilalquilheterociclilo”, “alquilcarbonilo”, “alcoxialquilo” y similares. Cuando se emplea el término “alquilo” como sufijo que sigue a cualquier otro término, por ejemplo en “fenilalquilo” o “hidroxialquilo”, de este modo se pretende indicar que un grupo alquilo, ya definido antes, está sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el otro grupo que se nombra específicamente. Por tanto, por ejemplo, “fenilalquilo” indica un grupo alquilo que tiene uno o dos sustituyentes fenilo y por tanto, incluye al bencilo, feniletilo y bifenilo. Un “alquilaminoalquilo” es un grupo alquilo que tiene uno o dos sustituyentes alquilamino. “Hidroxialquilo” incluye al 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 2,3dihidroxibutilo, 2-(hidroximetilo), 3-hidroxipropilo, etcétera. Por consiguiente, tal como se emplea aquí el término “hidroxialquilo” indica un subgrupo de restos heteroalquilo que se definen a continuación. El término -(ar)alquilo indica un grupo alquilo sin sustituir o un grupo aralquilo. El término (hetero)arilo o (het)arilo indica un grupo arilo o un grupo heteroarilo.
R3
En una forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, Ar, X1, X2 y n tienen los significados definidos anteriormente y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una segunda forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que X1 es N; X2 es CH. Las definiciones de los sustituyentes en esta y en las siguientes formas de ejecución, que no se limitan específicamente en la descripción de la forma de ejecución, conservan el alcance más amplio que se define en el resumen de la invención. Además, todas las formas de ejecución incluyen a las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I.
En una tercera forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que X1 es N; X2 es CH; Ar es fenilo sustituido por dos grupos elegidos con independencia de su aparición entre el grupo formado por halógeno, ciano y haloalquilo C1-6; R1 es flúor; y R3 se elige entre el grupo formado por: (i) CH2OC(=O)(CH2)nCO2R4, en el que n es un número de 2 a 5, (ii) CH2OCOR5 y (iii) C(=O)R5.
En una cuarta forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que X1 es N; X2 es CH; Ar es fenilo sustituido por dos restos elegidos con independencia de su aparición entre el grupo formado por halógeno, ciano y haloalquilo C1-6; R1 es flúor; y R3 es CH2O-C(=O)(CH2)nCO2R4; n es el número 2.
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nº Estructura EM p.f.
F
F
F
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F
F
F
N
N
[M+H]
O
N
N
N
N
O
N
N N
N
O
N
N N
N
ON
N N
N
O
N
N N
N
119,0-122,0
N N
N
O
N
N
I-8
I-9
I-10
I-11
I-12
I-13
I-14
NC
NC
NC
NC
NC
NC
NC Cl
Cl
Cl
Cl
CN
Cl
Cl O
O
O
O
O
O
O
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nº Estructura
I-15
I-16
I-17
I-18
I-19
I-20
I-21
I-22
NC
Cl F
NC
Cl F
NC
Cl F
NC
Cl F
NC
Cl F
NC
Cl F
NC
Cl
EM p.f.
N O
O
N N
N N
N N
N N
N O
N N
N
P O-
Na+ ON Me
N N
N
N O-i-Pr
N O
N N
N CHMe2
N O
N N
NH N
N
500,502 [M+H]
563, 565 [M+H]
559 [M+H]
542,0269 159,0-160,0
195,5-196,9
187,7-188,5
166,1-166,9
157,7-159,3
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Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse por un gran número de métodos representados y descritos en los siguientes esquemas de reacción ilustrativos. Los materiales de partida y los reactivos empleados para obtener estos compuestos son por lo general productos comerciales, suministrados por proveedores tales como Aldrich Chemical Co. o pueden obtenerse por métodos ya conocidos de los expertos en la materia aplicando procedimientos descritos en manuales de referencia, por ejemplo Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nueva York, volúmenes 1-21; R.C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2ª edición, Wiley-VCH, Nueva York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost e I. Fleming (coordinadores), vol. 1-9, Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky y C.W. Rees (coord.), Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A.R. Katritzky y C.W. Rees (coord.), Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York 1991, volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacciones de síntesis son meramente ilustrativos de algunos métodos que permiten obtener los compuestos de la presente invención, pudiendo introducirse varias modificaciones a dichos esquemas de reacción, que los expertos en la materia comprenderán fácilmente después de haber asimilado la descripción contenida en esta solicitud.
Los materiales de partida y los compuestos intermedios de los esquema de reacciones de síntesis pueden aislarse y purificar, si se desea, empleando técnicas convencionales, incluidas, pero sin limitarse a ellas, la filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse aplicando técnicas convencionales, que incluyen la determinación de las constantes físicas y los datos espectrales.
A menos que se diga lo contrario, las reacciones descritas se llevan a cabo en atmósfera de gas inerte, a presión atmosférica, en un intervalo de temperaturas de -78ºC a 150ºC, con preferencia entre 0ºC y 125ºC y con preferencia especial y de modo conveniente a temperatura ambiente, p.ej. a 20ºC.
Algunos compuestos de los esquemas siguientes se representan con sustituyentes de carácter general, pero los expertos comprenderán inmediatamente que la naturaleza de los grupos R puede variarse para obtener los diversos compuestos contemplados en esta invención. Las fórmulas generales de los esquemas son meramente ilustrativas y no pretenden implicar una limitación del alcance de la invención, que se define en las reivindicaciones adjuntas. Además, las condiciones de reacción ejemplares y alternativas se conocen perfectamente. Las secuencias de reacción de los ejemplos siguientes no implican ningún límite para el alcance de la invención, que se define en las reivindicaciones.
ESQUEMA A
N
O O
Ar Ar
A-1 A-2 A-3
OY
ArR2 R2 R2 A-4 A-5 A-6
Se obtienen los derivados N-aciloximetilo (A-3) de los compuestos de la fórmula I tratando un pirazol fusionado con formaldehído para formar el alcohol A-2, que después se acila con un haluro de acilo, un anhídrido de ácido o un - 14
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O
Boc-N imagen89 F ArO CHMe2
paso 1 Br
O
N N
Ar = 3-cloro-5-ciano-fenilo paso 2
I-9: R = H (sal HCl)
paso 1 - A una solución del 12 (0,200 g, 0,4 mmoles) y DMF anhidra (5 ml) se le añade la TEA (0,2 equiv.) y (S)valina-N-carboxianhídrido (0,117 g, 0,48 mmoles). Se agita la solución resultante a t.amb. durante 2 h. Se reparte la solución resultante entre volúmenes iguales de EtOAc y H2O y se separa la fase EtOAc. Se extrae la fase acuosa con EtOAc, se reúnen los extractos, se secan (MgSO4), se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto en una placa de CCF preparativa revelando con MeOH al 3,5% en DCM que contiene un 1% de TEA, obteniéndose 250 mg del compuesto 13 en forma de aceite viscoso amarillo.
paso 2 - Se hace burbujear una corriente de Ar por un vial que contiene el 13 (55 mg, 0,07 mmoles), Et2O (1 ml) y una varilla agitadora y se le añade HCl 1,0 M en Et2O (0,21 ml). Se retira el tubo de entrada de Ar, se cierra el vial con tapón y se agita durante 3,5 h. Se centrifuga el sólido y se decanta el líquido. Se suspende el sólido dos veces en EtOAc/hexano, se centrifuga y se decanta el líquido. La mezcla sigue conteniendo material de partida, el proceso se repite excepto que se añade una parte alícuota más de HCl/ dioxano (2,5 equiv.) y se agita la solución durante 6
h. Se obtiene un segundo lote de 50 mg de modo similar y se reúnen los productos. Se seca el producto en bruto en una estufa conectada al vacío, obteniéndose 64 mg del compuesto I-9.
Ejemplo 5 3-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluor-bencil]-pirazolo[3,4-c]piridazina-1-carboxilato de metilo (I-6)
FF ArO
ArO
N
N OMe Br
Br imagen98 NN imagen99 NNimagen100 O
Ar = 3-cloro-5-ciano-fenilo
A una solución del R-73 (0,200 g, 0,44 mmoles) en THF anhidro (10 ml) se le añade el Me3SiCN (0,19 ml, 1,54 mmoles) y después 0,95 ml de una solución de cloroformiato de metilo (0,105 g) y MeCN (2 ml). Se agita la solución resultante a t.amb. durante 1 h. Se reparte la mezcla resultante entre H2O y EtOAc, se separa la fase acuosa y se extrae de nuevo con EtOAc. Se reúnen los extractos, se secan (MgSO4), se filtran, se concentran y se añade EtOAc/hexano, formándose un precipitado sólido. Se tritura el sólido repetidamente con Et2O/ hexano, obteniéndose 0,061 del compuesto I-6 en forma de sólido amarillo, que se seca durante una noche una estufa conectada al vacío.
De modo similar se obtienen los compuestos I-9 y I-20 excepto que se reemplaza el cloroformiato de metilo por cloroformiato de etilo y cloroformiato de isopropilo, respectivamente.
Ejemplo 6 3-[3-(1-acetil-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ilmetil)-6-bromo-2-fluor-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo (I-16) A una solución del R-73 (0,050 g, 0,11 mmoles) y MeCN seco (3 ml) se le añade el Me3SiCN (0,1 ml, 7 equivalentes) y cloruro de acetilo (0,013 g, 0,48 ml de una solución de 27 mg de AcCl y 1,0 ml de MeCN). Se agita a t.amb. durante 15 min y se le añaden sucesivamente H2O (20 ml), EtOAc (30 ml) y una solución acuosa de NaHCO3 al 5 % (5 ml). Se separa la fase EtOAc y se concentra. Se recoge el residuo en DCM, se seca (MgSO4), se filtra, se concentra y se purifica el producto por recristalización en DCM/hexanos, obteniéndose 0,39 g del compuesto I-16 en forma de polvo ligeramente marrón.
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paso 2 - Se agita una solución del R-56a (3,25 g, 6,04 mmoles) en DMSO (35 ml) y H2O (1,7 ml) en un baño de aceite precalentado a 150°C durante 30 min. Se reparte la mezcla resultante entre EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se extrae la fase acuosa con EtOAc (3 x 50 ml), se reúnen los extractos orgánicos, se secan (MgSO4), se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose 2,45 g (85%) del compuesto R-56b en forma de aceite amarillo.
paso 3 - A una solución del R-56b (2,3 g, 4,8 mmoles) en dioxano (41 ml) y EtOH (6 ml) se le añade la hidrazina (1,50 ml, 10 equiv.) y se calienta la mezcla reaccionante a 100°C. Pasadas 2 h se enfría la mezcla reaccionante a t.amb. y se elimina el disolvente. Se reparte el residuo entre MeOH al 10 % en DCM y una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se extrae de nuevo la fase acuosa con MeOH al 10 % en DCM, se reúnen los extractos orgánicos, se secan (MgSO4) se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose un sólido amarillo, que se tritura con EtOAc al 30 % en hexanos, obteniéndose 1,91 g (87%) del compuesto R-54 en forma de sólido blanco.
De modo similar se obtiene el 3-cloro-5-[6-cloro-2-fluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo (R57) a partir del [4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluor-fenoxi]-acetato de etilo (R-5b).
De modo similar se obtiene el 5-[6-bromo-2-fluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-isoftalonitrilo (R-58) a partir del [4-bromo-3-(3,5-diciano-fenoxi)-2-fluor-fenil]-acetato de etilo (R-24).
De modo similar se obtiene el 3-cloro-5-[2-fluor-6-metil-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo (R59) a partir del [3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluor-4-metil-fenil]-acetato de etilo (R-31).
De modo similar se obtiene el 5-[6-ciclopropil-2-fluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-isoftalonitrilo (R-60) a partir del [4-ciclopropil-3-(3,5-diciano-fenoxi)-2-fluor-fenil]-acetato de etilo (R-41).
De modo similar se obtiene el 3-cloro-5-[6-etil-2-fluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo (R-61) a partir del [3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-4-etil-2-fluor-fenil]-acetato de etilo (R-32).
De modo similar se obtiene el 3-cloro-5-[6-ciclopropil-2-fluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo (R-62) a partir del 3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-4-ciclopropil-2-fluor-fenil]-acetato de etilo (R-41).
De modo similar se obtiene el 3-[6-cloro-2-fluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-difluormetil-benzonitrilo (R-63) a partir del [4-cloro-3-(3-ciano-5-difluormetil-fenoxi)-2-fluor-fenil]-acetato de etilo (R-16).
De modo similar se obtiene el 3-[6-bromo-2-fluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-difluormetil-benzonitrilo (R-64) a partir del [4-bromo-3-(3-ciano-5-difluormetil-fenoxi)-2-fluor-fenil]-acetato de etilo (R-25).
De modo similar se obtiene el 3-difluormetil-5-[2-fluor-6-metil-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo (R-65) a partir del [3-(3-ciano-5-difluormetil-fenoxi)-2-fluor-4-metil-fenil]-acetato de etilo (R-33).
De modo similar se obtiene el 5-[6-etil-2-fluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-isoftalonitrilo (R-66) a partir del [3-(3,5-diciano-fenoxi)-4-etil-2-fluor-fenil]-acetato de etilo (R-36).
3-[6-bromo-2-fluor-3-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo (R-67)
paso 3 ArO
N
paso 1 ArO
CHO NH
R-69a: R1 = H, R2 = OH N
paso 2
Ar = 3-cloro-5-ciano-fenilo
Se obtiene el 3-cloro-5-[6-bromo-2-fluor-3-(2-oxo-etil)-fenoxi]-benzonitrilo (R-68) por reducción del R-23a con diborano y se oxida de nuevo el alcohol resultante con CrO3-piridina para obtener el compuesto R-68.
paso 1 - Se vierte por goteo una solución de i-PrMgCl (1 equiv. de una solución 2M) en THF sobre una solución de 4-cloro-3-fluor-piridina (1 equivalente) en THF enfriada a -40ºC y mantenida en atmósfera de N2. Se agita la solución durante 30 min y se le añade por goteo una solución del R-68 (1 equiv.) en THF. Se calienta la mezcla reaccionante
- 35
5
10
15
20
25
30
35
E08865894
18-12-2014
paso 1 paso 3
R-88: R = tert-Bu R-89b: R' = H
Ar = 3-difluormetil-5-ciano-fenilo; Ar' = 2,4-fluor-fenilo
paso 1 – Se hidroliza el R-16 con LiOH en THF acuoso por agitación a t.amb. durante 3 h, formándose el ácido carboxílico correspondiente. Por trabajo rutinario se separación se obtiene el ácido, que se convierte en el éster tertbutílico por agitación en una solución del ácido en tert-BuOH, anhídrido Boc y DMAP durante 2 h. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de SiO2 eluyendo con EtOAc al 5% en hexano, obteniéndose el compuesto R-88.
paso 2 – En un matraz secado a la llama, a una solución del R-75b (0,485 g, 1,92 mmoles) en DMF (9 ml) se le añade el CDI (0,326 g, 2,01 mmoles) y se calienta la solución a 50°C durante 65 min, después se enfría a 0°C. Se le añaden una solución del R-88 (0,720 g, 1,75 mmoles) en una pequeña cantidad de DMF y después el NaH (0,189 g 4,72 mmoles, dispersión al 50% en aceite mineral). Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h y después se vierte sobre una solución acuosa saturada de NH4Cl. Se recoge el sólido precipitado, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose 0,978 g del compuesto R-89a en forma de sólido marrón.
paso 3 – A una solución del R-89a (0,978 g, 1,51 mmoles) en anisol (7,5 ml) se le añade anhídrido bórico (0,527 g, 7,57 mmoles) y se calienta la solución resultante a 140°C durante 2 h. Se enfría la mezcla reaccionante en un baño de hielo y se reparte la solución entre EtOAc y H2O. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de SiO2 eluyendo con MeOH al 1% en DCM, obteniéndose 0,580 g del compuesto R-89b.
paso 4 – Se agita a t.amb. durante 20 min una suspensión del R-89b (0,580 g, 1,06 mmoles) y ácido tósico (0,404 g, 2,13 mmoles) en IPA (5 ml). Se agita la solución a 80°C hasta que finaliza la reacción. Se enfría la mezcla reaccionante en un baño de hielo y después se le añaden sucesivamente H2O (10,6 ml), Na2CO3 acuoso del 20 % (2 ml) y H2O (5,3 ml) y se agita la mezcla resultante a t.amb. durante 1 h. Se recoge el precipitado formado, se lava con H2O y se seca con vacío, obteniéndose 89 mg del compuesto R-90.
Las características descritas en la descripción anterior o en las reivindicaciones que siguen, expresada en formas específicas o en términos de un medio para llevar a la práctica la función descrita, o un método o proceso para conseguir el resultado descrito, si procede, pueden utilizarse por separado o en cualquier combinación de tales características para realizar la invención en las diversas formas de la misma.
La anterior invención se ha descrito con algún detalle a título ilustrativo y de ejemplo, para facilitar la claridad y la comprensión. Para los expertos en la materia es obvio que se pueden introducir cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por lo tanto, se da por supuesto que la anterior descripción tiene una finalidad ilustrativa y no restrictiva.
- 40
Claims (6)
- E0886589418-12-2014REIVINDICACIONES1. Un compuesto de la fórmula IR3
imagen1 5 en la que: X1 y X2 son con independencia CH o N; R1 es flúor o hidrógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 o alquilsulfonilo C1-6; Ar es fenilo sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia de su aparición entre el grupo10 formado por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7; R3 se elige con independencia de su aparición entre el grupo formado por:- (i)
- CH2OH;
- (ii)
- CH2O-C(=O)(CH2)nCO2R4 en el que n es un número de 2 a 5;
(iii) CH2O-C(=O)CH2OCH2CO2R4; 15 (iv) CH2OCOR5;- (v)
- CH2OC(=O)CHR6NH2;
- (vi)
- C(=O)R5; y
(vii) CH2OP(=O)(OH)2; R4 es hidrógeno o alquilo C1-10;20 R5 es hidrógeno o alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, aminoalquilo C1-10, (alquil C1-3)-amino-alquilo C1-10, di(alquil C1-3)amino-alquilo C1-10, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, aminoalcoxi C1-10, (alquil C1-3)-amino-alcoxilo C1-10, di(alquil C1-3)-amino-alcoxi C1-10, NR7aR7b, fenilo o piridinilo; dicho anillo fenilo o piridinilo está opcionalmente sustituido con independencia de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-10, alcoxi C1-3, nitro y ciano;25 R6 es alquilo C1-6 o la cadena lateral de un aminoácido de origen natural; R7a y R7b son con independencia hidrógeno, alquilo C1-6, aminoalquilo C1-10, (alquil C1-3)-amino-alquilo C1-10, di(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-10;o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.30 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X1 es N y X2 es CH. - 3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que: Ar es fenilo sustituido por dos restos elegidos con independencia de su aparición entre el grupo formado por halógeno, ciano y haloalquilo C1-6;35 R1 es flúor; R3 se elige entre el grupo formado por:(i) CH2O-C(=O)(CH2)nCO2R4 en el que n es un número de 2 a 5;(ii) CH2OCOR5; y 40 (iii) C(=O)R5.
- 4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R3 es CH2O-C(=O)(CH2)2CO2R4.
- 5. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que Ar es 3,5-diciano-fenilo, 3-cloro-5-ciano-fenilo o 3-ciano-545 difluormetil-fenilo; R2 es bromo, cloro o alquilo C1-6; y R3 es CH2O-C(=O)(CH2)nCO2R4.
-
- 6.
- Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X1 y X2 son N.
-
- 7.
- Un compuesto según la reivindicación 6, en el que:
50 Ar es fenilo sustituido por dos restos elegidos con independencia de su aparición entre el grupo formado por halógeno, ciano y haloalquilo C1-6; R1 es flúor; R3 se elige con independencia de su aparición entre el grupo formado por:- 41imagen2
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