KR20150070440A - 헤테로사이클릭 항바이러스 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서, HIV-1 역전사효소를 억제하고, HIV-1 감염의 예방 및 치료 방법, 및 AIDS 및/또는 ARC의 치료 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 HIV-1 감염의 예방 및 치료 및 AIDS 및/또는 ARC의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pat00040

Description

헤테로사이클릭 항바이러스 화합물{HETEROCYCLIC ANTIVIRAL COMPOUNDS}
본 발명은 항바이러스 치료 분야, 특히 AIDS 및 ARC(AIDS 관련 복합증)를 비롯한 인간 면역결핍 바이러스(HIV-1) 매개된 질환을 치료하기 위한 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제에 관한 것이다. 본 발명은 신규한 1H-피라졸로[3,4-c]피리다지닐, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 1H-피라졸로[3,4-c]피리디닐 및 인다졸릴 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 단독 요법 및 병용 요법으로 상기 화합물을 사용하는, HIV-1 매개된 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 경구로 투여될 경우 높은 혈액 수준의 HIV-1 역전사효소(HIVRT) 저해제를 제공한다.
본 발명은 항바이러스 치료 분야, 특히 HIV 역전사효소를 저해하고 HIV-1 매개된 질환의 치료에 유용한 비-뉴클레오사이드 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 HIV-1 매개된 질환, AIDS 또는 ARC의 치료 또는 예방을 위해 단독 요법 또는 병용 요법으로 사용되는, 화학식 I의 신규한 헤테로사이클릭 화합물을 제공한다.
인간 면역결핍 바이러스 HIV는 기회 감염에 대해 부수적 감수성을 갖고, 면역 체계, 특히 CD4+ T-세포를 파괴시키는 것을 특징으로 하는 질환인 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)의 병원체이다. 또한, HIV 감염은 지속성 전신 림프절병증, 열 및 체중 감소와 같은 증상을 특징으로 하는 전구물질인 ARC-증후군과 관련되어 있다.
다른 레트로바이러스와 공통적으로, HIV 게놈은 gag 및 gag-pol로 알려진 단백질 전구물질을 암호화하는데, 이는 바이러스성 단백질분해효소에 의해 프로세싱되어 단백질분해효소, 역전사효소(RT), 엔도뉴클레아제/인테그라아제 및 성숙한 바이러스핵심 구조 단백질을 제공한다. 이 프로세싱의 방해는 정상적인 감염성 바이러스의 생산을 막는다. 바이러스성으로 암호화된 효소를 저해하여 HIV를 조절하는 방향으로 상당한 노력이 행해져왔다.
HIV-1 화학요법에 대해 광범위하게 연구되고 있는 두 효소는 HIV 단백질분해효소 및 HIV 역전사효소이다(문헌[J. S. G. Montaner et al ., Antiretroviral therapy: ' the state of the art ', Biomed & Pharmacother . 1999 53:63- 72; R. W. Shafer and D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy ( HAART ) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type, Biomed . & Pharmacother. 1999 53 :73-86; E. De Clercq, New Developments in Anti - HIV Chemotherap. Curr . Med . Chem . 2001 8:1543-1572]). RTI 저해제의 두 일반적인 군, 즉 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(NRTI) 및 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제가 동정되었다. 현재, CCR5 및 CXCR4 보조수용체(co-receptor)가 항-HIV-1 화학요법의 잠재적인 표적으로 드러났다(문헌[D. Chantry, Expert Opin . Emerg . Drugs 2004 9(1):1-7; C. G. Barber, Curr . Opin . Invest . Drugs 2004 5(8):851-861; D. Schols, Curr . Topics Med . Chem . 2004 4(9):883-893; N. A. Meanwell and J. F. Kadow, Curr . Opin . Drug Discov . Dev . 2003 6(4):451-461]). HIV-1 인테그라아제의 N-치환된 하이드록시 피리미디논 카복스아마이드 저해제는 크레센지(B. Crescenzi) 등에 의해 2003년 5월 1일 공개된 국제 특허 출원 공개 제 WO 2003/035077 호에 개시되었고, MK-0518이 승인되기에 이르렀다.
전형적으로 NRTI는 바이러스성 RT와 상호작용하기 앞서 인산화되어야 하는 2',3'-다이데옥시뉴클레오사이드(ddN) 유사체이다. 상응하는 삼인산염은 바이러스성 RT에 대한 경쟁 저해제 또는 대체 기질로서 기능한다. 핵산으로 혼입된 후 뉴클레오사이드 유사체는 쇄 연장 과정을 종결시킨다. HIV 역전사효소는 뉴클레오사이드 유사체를 절단하고 연장을 계속함으로써 내성 변종(strains)이 차단을 극복할 수 있게 하는 DNA 편집 능력을 갖는다. 현재 임상적으로 사용되는 NRTI는 지도부딘(AZT), 다이다노신(ddI), 잘시타빈(ddC), 스타부딘(d4T), 라미부딘(3TC) 및 테노포비르(PMPA)를 포함한다.
NNRTI는 1989년에 처음으로 발견되었다. NNRTI는 알로스테릭한 저해제로서 HIV 역전사효소에 있는 비기질-결합 부위(nonsubstrate-binding site)에 가역적으로 결합하여 활성 부위의 모양을 바꾸거나 중합효소 활성을 차단한다(문헌[R. W. Buckheit, Jr., Non - nucleoside reverse transcriptase inhibitors : perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin . Investig . Drugs 2001 10(8)1423-1442; E. De Clercq, The role of non - nucleoside reverse transcriptase inhibitors ( NNRTIs ) in the therapy of HIV infection , Antiviral Res . 1998 38:153-179; E. De Clercq, New Developments in Anti - HIV Chemotherapy, Current Med . Chem . 2001 8(13):1543-1572; G. Moyle, The Emerging Roles of Non - Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy , Drugs 2001 61 (1):19-26]). 30개가 넘는 NNRTI의 구조 군이 실험실에서 확인되었음에도, 단지 세 화합물, 즉 에파비렌즈(efavirenz), 네비라핀(nevirapine) 및 델라비르딘(delavirdine)이 HIV 치료에 승인되었다.
초기에 유망한 화합물의 군으로 보여지던 NNRTI는 시험관내 및 생체내 연구로 약물 내성 HIV 변종의 출현 및 계층-특이(class-specific) 독성에 대해 낮은 장벽을 나타낸다는 것이 빠르게 드러났다. 약물 내성은 빈번하게 RT에서, 단지 단일 지점 돌연변이(single point mutation)로 전개된다. NRTI, PI 및 NNRTI의 병용 요법은 많은 경우, 극적으로 바이러스 개수를 줄이고 질병의 진행을 둔화시키지만, 중요한 치료상 문제가 남아있다(문헌[R. M. Gulick, Eur . Soc . Clin . Microbiol , and Inf . Dis . 2003 9(3): 186-193]). 혼합물은 모든 환자에게 효과적이지 않고, 잠재적으로 심각한 부작용 반응이 빈번하게 발생할 수 있으며 급속하게 재생되는 HIV 바이러스는 야생형 단백질분해효소 및 역전사효소의 돌연변이 약물-내성 변이를 만드는 데 있어 뛰어난 것으로 증명되었다. 야생형 및 일반적으로 발생하는 HIV-1의 내성 변종에 대한 활성을 가진 보다 안전한 약물에 대한 필요성이 남아있다.
R3이 H인 하기 화학식 I의 화합물은 효율적인 HIVRT 저해제이지만, 그의 유용성은 제한된 생체이용률에 의해 제한된다. HIV-1에 대한 효율적인 요법은 일관된 높은 수준의 화합물을 제공하여 내성 변종의 출현에 대한 기회를 감소시키는 화합물을 필요로 한다:
[화학식 I]
Figure pat00001
R3이 수소 또는 C1 -6 알킬이고, R1, R2, X1, X2 및 Ar이 발명의 내용에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 케네디-스미스(J. Kennedy-Smith) 등에 의해 2007년 8월 15일에 출원된 미국 특허 제 20080045511 호에 기재되어 있으며, 그 전체는 본원에서 참고로서 인용된다.
본 발명은
X1 및 X2가 독립적으로 CH 또는 N이고;
R1이 플루오르 또는 수소이고;
R2가 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시 또는 C1 -6 알킬설포닐이고;
Ar이 수소, 할로겐, 사이아노, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알킬 및 C3 -7 사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐이고;
R3이 CH2OH, CH2O-C(=O)(CH2)nCO2R4(이때, n은 2 내지 5이다), CH2O-C(=O)CH2OCH2CO2R4, CH2OCOR5, CH2OC(=O)CHR6NH2, C(=O)R5 및 CH2OP(=O)(OH)2로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되고;
R4가 수소 또는 C1 -10 알킬이고;
R5가 수소 또는 C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C1 -10 아미노알킬, C1 -3 알킬아미노-C1-10 알킬, C1 -3 다이알킬아미노-C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -10 아미노알콕시, C1 -3 알킬아미노-C1 -10 알콕시, C1 -3 다이알킬아미노-C1 -10 알콕시, NR7aR7b; 할로겐, C1 -10 알킬, C1 -3 알콕시, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환된 페닐 또는 피리디닐 고리이고;
R6이 C1 -6 알킬 또는 천연 아미노산의 측쇄이고;
R7a 및 R7b가 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -10 아미노알킬, C1 -3 알킬아미노-C1-10 알킬 또는 C1 -3 다이알킬아미노-C1 -10 알킬인,
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 HIVRT를 저해하고, HIV-1 감염의 예방과 치료 및 AIDS 및/또는 ARC의 치료를 위한 방법을 제공한다. R3이 상기에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물은 빠르고 효율적으로 순환계로 흡수되고, 잠재적인 광범위한 항-HIV-1 활성을 갖는 높은 수준의 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 HIV-1 감염의 예방과 치료 및 AIDS 및/또는 ARC의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 단독 요법 또는 다른 항바이러스제와의 병용 요법에 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
도 1은 래트 및 개에서 3-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(R-73)의 4개의 전구약물의 생체이용률을 비교하는 약동학적 실험의 결과를 그래프로 예시한다.
도 2는 래트 및 개에서 3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(R-73a)의 4개의 전구약물의 생체이용률을 비교하는 약동학적 실험의 결과를 그래프로 예시한다.
도 3은 래트에서 5-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴(R-77)의 전구약물(I-2)의 생체이용률을 비교하는 약동학적 실험의 결과를 그래프로 제공한다.
R3이 수소인 화학식 I의 화합물은 다른 비-뉴클레오사이드 RT 저해제에 대해 내성인 돌연변이 변종에 대하여 광범위한 활성을 갖는 HIVRT의 잠재적 저해제이다. 효과적인 항바이러스 요법은 내성 변종의 출현을 감소시키기 위해 혈액에 높은 수준의 활성 성분이 있을 것을 요구한다. 불행하게도, 이러한 화합물은 제한된 위장관 흡수를 보인다. 다음으로, 화합물의 차선 물성은 활성 성분의 전달을 향상시키는데 사용될 수 있는 제형 옵션을 제한한다.
알버트(Albert)는 고유한 생물학적 활성이 결여되지만 활성 약물 물질로의 대사 변환이 가능한 화합물을 기재하기 위해 용어 "전구약물"을 도입하였다(문헌[A. Albert, Selective Toxicity, Chapman and Hall, London, 1951]). 전구약물은 최근에 고찰되었다(문헌[P. Ettmayer et al ., J. Med Chem . 2004 47(10):2393-2404; K. Beaumont et al ., Curr . Drug Metab . 2003 4:461-485; H. Bundgaard, Design of Prodrugs : Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities in Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed) Elsevier Science Publishers, Amersterdam 1985; G. M. Pauletti et al . Adv . Drug Deliv . Rev. 1997 27:235-256; R. J. Jones and N. Bischofberger, Antiviral Res . 1995 27; 1-15 and C. R. Wagner et al ., Med . Res . Rev . 2000 20:417-45]). 대사 변형은 특정 효소, 종종 가수분해효소에 의해 촉진될 수 있으면서, 또한 활성 화합물은 비특이적 화학 방법에 의해 재생될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 전구약물은 종종 고유 생물학적 활성이 제한되거나 전혀 없지만, 숙주에서 대사(예를 들면, 가수분해 또는 산화)되어 생물학적으로 활성인 화합물을 형성할 수 있는 화합물을 지칭한다. 전구약물의 전형적인 예는 활성 화합물의 작용기에 연결된 생물학적으로 불안정한 보호기를 갖는 화합물을 포함한다. 모 화합물의 알킬화, 아실화 또는 다른 친유성 변경이, 모 화합물로 효율적으로 복귀하는 최적 물리적 화합물을 사용하여 전구약물의 제조에 이용되어 왔다.
종종 경구 생체이용률을 제한하는 요소들은 위장관으로부터 흡수, 및 장 벽 및 간에 의한 초회 통과 배설이다. GI 관을 통한 세포횡단 흡수의 최적화는 0 초과의 D(7.4)를 필요로 한다. 그러나, 분배 계수의 최적화는 성공을 보장하지 않는다. 전구약물은 장세포에서 능동 유출 전달체를 막을 수 있어야 한다. 장세포에서 세포내 대사는 장 관내강으로의 역 유출 펌프에 의해 대사산물의 수동 전달 또는 능동 전달을 일으킬 수 있다. 또한, 전구약물은 표적 세포 또는 수용체에 도달하기 전에 혈액에서 바람직하지 않은 생체변형을 견뎌내야 한다.
양 D(7.4)는 수성 상이 pH 7.4로 완충되는 분배 계수를 지칭한다. 분배 계수는 두 개의 상 각각에서 모든 형태의 화합물(이온화 및 비이온화)의 농도의 합의 비율이다. Log D는 한 용매에서 용질의 여러 형태의 농도의 합의 다른 용매에서 이러한 형태의 농도의 합에 대한 비율의 로그로서 정의된다.
종종 추정되는 전구약물은 분자에 존재하는 화학 작용기를 기준으로 추론적으로 고안되지만, 전구약물의 발견은 경험적인 과제로 남아 있다. 생체내 형질전환의 비율 및 그로부터의 생성물과 관련하여 불확실한 예측으로 채워졌다. 활성 화합물의 화학적 변경은 모 화합물에 부재한 바람직하지 않은 물리적, 화학적 및 생물학적 특성을 나타낼 수 있는 완전히 새로운 분자 물질을 생산한다. 대사산물의 확인을 위한 규제 요건은 복합 경로가 복수개의 대사산물을 초래하는 경우 과제를 제시한다. 따라서, 전구약물의 확인은 불확실한 도전적인 과제로 남아 있다. 게다가, 잠재적인 전구약물의 약동학적 특성의 평가는 도전되고 있는 값비싼 노력이다. 동물 모델로부터의 약동학적 결과를 인간으로 외삽 추정하는 것은 어려울 수 있다.
본 발명의 목적은 HIV-1로 감염된 숙주의 치료를 위한 신규한 화합물, 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에서 사용되는 단수형은 하나 이상의 복수형을 지칭한다. 예컨대, "화합물"이란, 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 의미한다. 이로써 본 발명에서 단수형, "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 호환적으로 사용될 수 있다.
"상기 정의된 바와 같다"란 어구는 본 발명의 내용 또는 가장 넓은 청구의 범위에서 제공된 각 기에 대한 가장 넓은 정의를 의미한다. 하기 다른 모든 실시양태에서, 각각의 실시양태에서 존재할 수 있으나, 명백하게 정의되지 않은 치환기는 본 발명의 내용에서 제공된 가장 넓은 정의를 유지한다.
본원에서 사용되는 "선택적" 또는 "선택적으로"라는 용어는, 후술되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 있지만 일어날 필요가 없을 수도 있고, 상기 설명이 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예컨대, "선택적으로 치환된"은 선택적으로 치환된 잔기가 수소 또는 치환기를 혼입할 수도 있음을 의미한다.
본원에서 사용되는 기술적이고 과학적인 용어는 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 당해 분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 정의를 갖는다. 당해 분야의 숙련자에게 공지된 다양한 방법론 및 물질을 본원에서 참고로 한다. 약리학의 일반적인 원리를 기재하는 표준 참조 문헌은 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)]을 들 수 있다. 당해 분야의 숙련자에게 공지된 임의의 적합한 물질 및/또는 방법이 본 발명을 수행하는데 이용될 수 있다. 그러나, 바람직한 물질 및 방법이 기재된다. 하기 설명 및 실시예에서 참조로 하는 물질, 시약 등은 달리 지시하지 않는 한 상업적인 공급처로부터 수득될 수 있다.
청구의 범위의 연결부 또는 본체부와 관계없이 본 명세서에 사용되는 용어 "포함한다" 및 "포함하는"은 개방형(open-ended) 의미를 갖는 것으로 해석된다. 즉, 이 용어는 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 같은 뜻으로 해석될 수 있다. 방법과 관련하여 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 그 방법이 적어도 열거한 단계를 포함하지만 추가의 단계를 포함할 수도 있다는 것을 의미한다. 화합물 또는 조성물과 관련하여 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 화합물 또는 조성물이 적어도 열거한 특징 또는 성분을 포함하지만 추가의 특징 또는 성분을 포함할 수도 있다는 것을 의미한다.
용어 "약"은 본 발명에서 대략, 가까이, 개략적으로, 대충을 의미하기 위해 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 그 수치의 위 및 아래로 경계를 연장함으로써 그 범위를 한정한다. 일반적으로, 용어 "약"은 본 발명에서 제시된 값의 위 및 아래로 20% 만큼의 변동 범위에서 수치를 한정하기 위해 사용된다.
본원에서 사용되는 변수의 수치 범위의 제한은 상기 범위 내의 임의의 값들과 동일한 변수로 본 발명을 실시할 수 있음을 알리고자 함이다. 따라서, 고유의 개별 변수에 있어서, 상기 변수는 범위의 양끝점을 포함하여 수치 범위의 임의의 정수 값과 동일할 수 있다. 유사하게, 고유의 연속 변수에 있어서, 상기 변수는 범위의 양끝점을 포함하여 수치 범위의 임의의 실제 값과 동일할 수 있다. 예로서, 0 내지 2의 값을 갖는 것으로 기재되는 변수는 고유의 개별 변수에 대하여 0, 1 또는 2일 수 있고, 고유의 연속 변수에 대하여 0.0, 0.1, 0.01, 0.001 또는 임의의 다른 실제 값일 수 있다.
본 발명의 화합물이 투여되는 대상이 특정한 외상 상태를 가질 필요는 없는 것으로 이해된다. 실제로, 본 발명의 화합물은 어떠한 증상이 발병되기 전에 예방적으로 투여될 수 있다. 용어 "치료", "치료적으로" 및 이들 용어의 변형은 치료, 치유 및 예방적 용도를 포괄하기 위해 사용된다. 따라서, 본원에서 사용되는 "증상의 치료 또는 개선"은 본 발명의 화합물이 투여된 개체의 증상이 그러한 투여를 받지 않은 개체의 증상에 비해 감소, 예방 및/또는 역전됨을 의미한다.
임의의 변수(예컨대, R1, R4a, Ar, X1 또는 Het)가 본 발명에서 사용되거나 청구된 화합물을 묘사하고 기재하는 임의의 화학식 또는 조성물에서 한 번 이상 나올 때, 각각의 경우 이의 정의는 모든 다른 경우에서 이의 정의에 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 화합물이 안정한 화합물일 경우에만 허용된다.
결합 또는 결합을 표시한 "---"의 말단의 "*" 표시는, 각각 작용기 또는 다른 화학 잔기가, 이들이 일부인 분자의 나머지에 결합되는 지점을 지칭한다. 따라서, 예를 들면 하기와 같다:
Figure pat00002
예를 들어 "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클릴", "알킬카보닐", "알콕시알킬" 등과 같은 화학적으로 관련된 조합을 형성하기 위해, 본원에서 기술된 정의는 연결될 수 있을 것으로 생각된다. "알킬"이라는 용어가 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어 뒤에 붙는 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로 지칭된 기 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된, 전술한 바와 같은 알킬 기를 지칭하는 것으로 여겨진다. 따라서, 예를 들어, "페닐알킬"은 1 내지 2개의 페닐 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭하고, 따라서, 벤질, 페닐에틸 및 바이페닐을 포함한다. "알킬아미노알킬"은 1 내지 2개의 알킬아미노 치환기를 갖는 알킬 기이다. "하이드록시알킬"은 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-(하이드록시메틸), 3-하이드록시프로필 등을 포함한다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 후술하는 헤테로알킬 기의 하위세트를 정의하기 위해서 사용된다. 용어 "(아르)알킬"은 비치환된 알킬 또는 아르알킬 기를 지칭한다. 용어 (헤테로)아릴 또는 (헤트)아릴은 아릴 또는 헤테로아릴기를 지칭한다.
화학식 I
Figure pat00003
본 발명의 하나의 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, Ar, X1, X2 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 제 2 실시양태에서, X1이 N이고, X2가 CH인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 이 실시양태 및 하기 실시양태에서, 실시양태의 설명에서 구체적으로 제한되지 않는 치환기 정의는 본 발명의 내용에 정의된 가장 넓은 정의를 유지한다. 더 나아가, 모든 실시양태는 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 제 3 실시양태에서, X1이 N이고, X2가 CH이고, Ar이 할로겐, 사이아노 및 C1 -6 할로알킬로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 2개의 기로 치환된 페닐이고, R1이 플루오로이고, R3이 (i) CH2O-C(=O)(CH2)nCO2R4(이때, n은 2 내지 5이다), (ii) CH2OCOR5, 및 (iii) C(=O)R5로 이루어진 군 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 제 4 실시양태에서, X1이 N이고, X2가 CH이고, Ar이 할로겐, 사이아노 및 C1 -6 할로알킬로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 2개의 기로 치환된 페닐이고, R1이 플루오로이고, R3이 CH2O-C(=O)(CH2)nCO2R4이고, n이 2인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 제 5 실시양태에서, X1이 N이고, X2가 CH이고, Ar이 3,5-다이사이아노-페닐, 3-클로로-5-사이아노-페닐 또는 3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페닐이고, R1이 플루오로이고, R2가 브로모, 클로로 또는 C1 -6 알킬이고, R3이 CH2O-C(=O)(CH2)nCO2R4로 선택되고, n이 1 내지 4인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 제 6 실시양태에서, X1 및 X2가 N인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 제 7 실시양태에서, X1 및 X2가 N이고, Ar이 할로겐, 사이아노 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되는 2개의 기로 치환된 페닐이고, R1이 플루오로이고, R3이 (i) CH2O-C(=O)(CH2)nCO2R4(이때, n은 2 내지 5이다), (ii) CH2OCOR5, 및 (iii) C(=O)R5로 이루어진 군 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 제 8 실시양태에서, X1 및 X2가 N이고, Ar이 할로겐, 사이아노 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되는 2개의 기로 치환된 페닐이고, R1이 플루오로이고, R3이 CH2O-C(=O)(CH2)nCO2R4이고, n이 2인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 제 9 실시양태에서, X1 및 X2가 N이고, Ar이 3,5-다이사이아노-페닐, 3-클로로-5-사이아노-페닐 또는 3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페닐이고, R1이 플루오로이고, R2가 클로로, 브로모 또는 C1 -6 알킬이고, R3이 CH2O-C(=O)(CH2)nCO2R4이고, n이 2 내지 5인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 제 10 실시양태에서, 다음과 같은 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 화학식 I의 화합물이 제공된다:
석신산 모노-{3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일메틸} 에스터;
석신산 모노-{3-[4-브로모-3-(3,5-다이사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일메틸} 에스터;
석신산 모노-{3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-일메틸} 에스터;
석신산 모노-{3-[4-브로모-3-(3,5-다이사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-일메틸} 에스터;
석신산 모노-{3-[4-클로로-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로 [3,4-c]피리다진-1-일메틸} 에스터;
3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-카복실산 메틸 에스터;
펜테인다이오산 모노-{3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-일메틸} 에스터;
아세트산 3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-일메틸 에스터;
(S)-2-아미노-3-메틸-뷰티르산 3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-일메틸 에스터;
{3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-일메톡시카보닐메톡시}-아세트산;
3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-카복실산 에틸 에스터;
3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
석신산 모노-{3-[4-클로로-3-(3,5-다이사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-일메틸} 에스터;
3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-카복실산 2-다이메틸아미노-1-메틸-에틸 에스터;
펜테인다이오산 모노-{3-[4-클로로-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-일메틸} 에스터;
헥세인다이오산 모노-{3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-일메틸} 에스터;
3-[3-(1-아세틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-일메틸)-6-브로모-2-플루오로-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴;
3-{6-브로모-2-플루오로-3-[1-(피리딘-3-카보닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-일메틸]-페녹시}-5-클로로-벤조나이트릴;
3-[6-브로모-2-플루오로-3-(1-아이소뷰티릴-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴;
3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실산 (2-아미노-에틸)-메틸-아마이드;
3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실산 (2-아미노-에틸)-아마이드;
인산 모노-{3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일메틸} 에스터; 및
인산 모노-{3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-일메틸} 에스터.
본 발명의 제 11 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, Ar, X1, X2 및 n이 상기 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 숙주에게 투여함을 포함하는, HIV-1 감염의 치료, HIV-1 감염의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 제 12 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, Ar, X1, X2 및 n이 상기 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 HIV 단백질분해효소 저해제, 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제, 인테그라아제 저해제, CCR5 길항제 및 바이러스성 융합 저해제로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 숙주에게 공동-투여함을 포함하는, HIV-1 감염의 치료, HIV-1 감염의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 제 13 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, Ar, X1, X2 및 n이 상기 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물과 함께 지도부딘, 라미부딘, 다이다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 엠트리시빈, 아바카비르, 테노포비르, 에파비렌즈, 네비라핀, 델라비르딘, 에트라비린, 사퀴나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 인디나비르, 암프레나비르, 아타자나비르, 로피나비르, 엔푸비르티드, 마라비로크 및 랄테그라빈으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 숙주에게 공동-투여함을 포함하는, HIV-1 감염의 치료, HIV-1 감염의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 제 14 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, Ar, X1, X2 및 n이 상기 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 숙주에게 투여함을 포함하는, HIV-1로 감염된 숙주에서 HIVRT를 저해하는 방법이 제공된다.
본 발명의 제 15 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, Ar, X1, X2 및 n이 상기 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 숙주에게 투여함을 포함하는, 야생형 HIVRT에 비해 하나 이상의 돌연변이를 갖는, HIV-1로 감염된 숙주에서 HIVRT를 저해하는 방법이 제공된다.
본 발명의 제 16 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, Ar, X1, X2 및 n이 상기 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 숙주에게 투여함을 포함하는, 네비라핀, 델라비라딘, 에파비렌즈 및 에트라비린에 대해 감소된 감수성을 나타내고, 야생형 HIVRT에 비해 하나 이상의 돌연변이를 갖는, HIV-1로 감염된 숙주에서 HIVRT를 저해하는 방법이 제공된다.
본 발명의 제 17 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 비분지쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소 잔기를 의미한다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 본원에서 사용되는 "C1 -10 알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자로 구성되는 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 또는 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킬"이 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어 뒤에 붙는 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로 지칭된 기 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된, 전술한 바와 같은 알킬 기를 지칭하는 것으로 여겨진다. 따라서, 예를 들어, "페닐알킬"은 라디칼 R'R"-를 나타내고, 이때 R'는 페닐 라디칼이고, R"는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼이며, 페닐알킬 잔기의 부착 지점은 알킬렌 라디칼 위에 있는 것으로 이해된다. 아릴알킬 라디칼의 예는 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 R'가 아릴 라디칼인 것을 제외하고 유사하게 해석된다. "알킬아미노알킬"은 1 내지 2개의 알킬아미노 치환기를 갖는 알킬 기이다. "하이드록시알킬"은 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-(하이드록시메틸), 3-하이드록시프로필 등을 포함한다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 하기 정의된 헤테로알킬 기의 하위세트를 정의하기 위해 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 달리 나타내지 않는 한 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 2가 포화 선형 탄화수소 라디칼(예컨대, (CH2)n) 또는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 포화 2가 탄화수소 라디칼(예컨대, -CHMe- 또는 -CH2CH(i-Pr)CH2-)을 의미한다. 메틸렌(-CH2-)의 경우를 제외하고, 알킬렌 기의 열린 원자가는 동일한 원자에 부착되지 않는다. 알킬렌 라디칼의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 뷰틸렌, 2-에틸뷰틸렌을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 1 또는 2개의 올레핀성 이중 결합(바람직하게는 1개의 올레핀성 이중 결합)을 갖는 2 내지 10개의 탄소 원자의 비치환 탄화수소 쇄 라디칼을 나타낸다. 본원에서 사용되는 "C2 -10 알케닐"은 2 내지 10개의 탄소로 구성된 알케닐을 지칭한다. 예로는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴) 또는 2-뷰테닐(크로틸)이 있다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화 카보사이클릭 고리, 즉 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 나타낸다. 본원에 사용되는 "C3 -7 사이클로알킬"은 카보사이클릭 고리에서 3 내지 7개의 탄소로 구성되는 사이클로알킬을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 치환되는 상기 정의된 비분지쇄 알킬 기 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다. 예로는 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-요오도메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 트라이브로모메틸, 트라이요오도메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-요오도에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2-다이클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸이 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는, 알킬이 상기 정의된 바와 같은 -O-알킬 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-뷰틸옥시, i-뷰틸옥시, t-뷰틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시(이성질체 포함)를 의미한다. 본원에서 사용되는 "저급 알콕시"는 전술된 바와 같은 "저급 알킬" 기를 갖는 알콕시 기를 의미한다. 본원에서 사용되는 "C1 -10 알콕시"는 알킬이 C1 -10인 -O-알킬을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬설포닐" 및 "아릴설포닐"은 화학식 -S(=O)2R의 기를 나타내며, 이때 R은 각각 알킬 또는 아릴이고, 알킬 및 아릴은 본원에서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이아노"는 삼중 결합에 의해 질소에 연결된 탄소, 즉 -C≡N을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "나이트로"는 -NO2 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노알킬", "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"은 각각 NH2(알킬렌)-, RHN(알킬렌)- 및 R2N(알킬렌)-을 지칭하며, 이때 R은 알킬이고, 알킬렌 및 알킬 둘 다 본원에서 정의된 바와 같다. 본원에서 사용되는 "C1-10 알킬아미노"는 아미노알킬을 지칭하며, 이때 알킬은 C1 -10이다. 본원에서 사용되는 "C1 -10 알킬-아미노-C2 -6 알킬"은 C1 -10 알킬아미노(알킬렌)2 -6을 지칭하며, 이때 알킬은 C1 -10이고, 알킬렌은 (CH2)2-6이다. 알킬렌 기가 3개 이상의 탄소 원자를 함유하는 경우, 알킬렌은 선형(예컨대, -(CH2)4-) 또는 분지형(예컨대, -(CMe2CH2)-)일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "천연 아미노산"은 천연 아미노산의 L-이성질체를 의미한다. 천연 아미노산은 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 세린, 메티오닌, 트레오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 시스테인, 프롤린, 히스티딘, 아스파르트산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, γ-카복시글루탐산, 아르기닌, 오르니틴 및 리신이다. 구체적으로 지적되지 않는다면, 본원에서 지칭되는 모든 아미노산은 L-형태이다. 본원에서 사용되는 용어 "소수성 아미노산"은 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판 및 프롤린이다. 나머지 분자의 부착 지점에서 임의의 입체화학 형태를 포함하지 않고 사용되는 천연 아미노산의 측쇄는 수소, 메틸, 아이소-프로필, 아이소-뷰틸, 2급-뷰틸, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2SH, -CH2CH2SMe, -(CH2)pCOR(이때, R은 -OH 또는 -NH2이고, p는 1 또는 2이다), -(CH2)q-NH2(이때, q는 3 또는 4이다), -(CH2)3-NHC(=NH)NH2, -CH2C6H5, -CH2-p-C6H4-OH, (3-인돌리닐)메틸렌, (4-이미다졸릴)메틸렌을 포함한다.
문헌[A-M. Vandamme et al . (Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 1998 9:187-203]은 적어도 3중 약물 병용을 포함하는, 인간내 HIV-1 감염의 최신 HAART 임상 처리를 개시하고 있다. 고도로 활성화된 항-레트로바이러스성 요법(HAART)은 통상적으로 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(NRTI), 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(NNRTI) 및 단백질분해효소 저해제(PI)에 의한 병용 치료로 구성된다. 이러한 화합물은 바이러스 복제를 위해 요구되는 생화학적 방법을 저해한다. HAART는 HIV 감염 인간을 위한 예후를 극적으로 바꾸지만, 고도의 착물 투여 방식 및 매우 심각할 수 있는 부작용을 비롯하여 최신 요법에 대해 다수의 단점이 존재한다(문헌[A. Carr and D. A. Cooper, Lancet 2000 356(9239):1423-1430]). 게다가, 이러한 다중약물 요법은 HIV-1를 제거하지 않고, 장기간 치료는 일반적으로 다중약물 내성을 유발하여, 장기간 치료에서의 이의 유용성을 제한하게 한다. 보다 우수한 HIV-1 치료를 제공하기 위해서 NRTI, NNRTI, PI 및 바이러스 융합 저해제와 함께 사용될 수 있는 새로운 요법의 개발이 선행되어야할 일이다.
전형적인 적합한 NRTI는 지도부딘(AZT; RETROVIR(등록상표명)); 다이다노신(ddl; VIDEX(등록상표명)); 잘시타빈(ddC; HIVID(등록상표명)); 스타부딘(d4T; ZERIT(등록상표명)); 라미부딘(3TC; EPIVIR(등록상표명)); 아바카비르(ZIAGEN(등록상표명)); 아데포비르 다이피복실(비스(POM)-PMEA; PREVON(등록상표명)); 로부카비르(BMS-180194); 유럽 특허 제 0358154 호 및 제 0736533 호에 개시된 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제; BCH-10652, 바이오켐 파마(Biochem Pharma)로부터 개발 중에 있는 역전사효소 저해제(BCH-10618 및 BCH-10619의 라세미 혼합물 형태); 트라이앵글 파마슈티칼스(Triangle Pharmaceuticals)에 의해 개발된 에미트리시타빈[(-)-FTC]; 바이온 파마슈티칼스(Vion Pharmaceuticals)로 허가된 β-L-FD4(또한, β-L-D4C로 불리우고 β-L-2',3'-다이클레옥시-5-플루오로-시티덴으로 명명됨); DAPD, 트라이앵글 파마슈티칼스로 허가되고 유럽 특허 제 0656778 호에 개시된 푸린 뉴클레오사이드, (-)-β-D-2,6-다이아미노-푸린 다이옥솔란; 및 로데노신(FddA), 9-(2,3-다이데옥시-2-플루오로-β-D-트레오-펜토퓨라노실)아데닌, 유. 에스. 바이오사이언스 인코포레이티드(U.S. Bioscience Inc.)에 의해 개발 중인 산 안정한 푸린-계 역전사효소 저해제를 포함한다.
전형적인 적합한 NNRTI는 네비라핀(BI-RG-587; VIRAMUNE(등록상표명)); 델라비라딘(BHAP, U-90152; RESCRIPTOR(등록상표명)); 에파비렌즈(DMP-266; SUSTIVA(등록상표명)); 및 에타비린(TMC-125, INTELENCE(등록상표명))을 포함한다. 연구 중인 다른 NNRTI는 PNU-142721, 화이자(Pfizer)에 의해 개발 중인 퓨로피리딘-티오-피리미딘; AG-1549(이전에는 시오노기(Shionogi) #S-1153); 국제 특허 출원 공개 제 WO 96/10019 호에 개시된 5-(3,5-다이클로로페닐)-티오-4-아이소프로필-1-(4-피리딜)메틸-1H-이미다졸-2-일메틸 카보네이트; MKC-442, (1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘다이온); 및 미국 특허 제 5,489,697 호에 개시된 (+)-칼라놀리드 A(NSC-675451) 및 B, 코우마린 유도체를 포함한다.
전형적인 적합한 PI는 사퀴나비르(Ro 31-8959; INVIRASE(등록상표명); FORTOVASE(등록상표명)); 리토나비르(ABT-538; NORVIR(등록상표명)); 인디나비르(MK-639; CRIXIVAN(등록상표명)); 넬프나비르(AG-1343; VIRACEPT(등록상표명)); 암프레나비르(141W94; AGENERASE(등록상표명)); 라시나비르(BMS-234475); DMP-450, 트라이앵글 파마슈티칼스에 의해 개발 중인 사이클릭 우레아; BMS-2322623, 2세대 HIV-1 PI로서 브리스톨-메이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)에 의해 개발 중인 아자펩타이드; 아보트(Abbott)에 의해 개발 중인 ABT-378; 및 AG-1549, 아구론 파마슈티칼스 인코포레이티드(Agouron Pharmaceuticals, Inc.)에 의해 개발 중인 이미다졸 카바메이트를 포함한다.
다른 항바이러스제는 하이드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타퓨사이드를 포함한다. 하이드록시우레아(드록시아(Droxia)), 즉 리보뉴클레오사이드 삼인산염 환원효소 저해제는 다이다노신의 활성에 상승 효과를 갖는 것으로 밝혀졌고 스타부딘과 함께 연구되어 왔다. IL-2(알데스류킨; PROLEUKIN(등록상표명))는 아지노모토(Ajinomoto)의 유럽 특허 제 0142268 호, 다케다(Takeda)의 유럽 특허 제 0176299 호, 및 키론(Chiron)의 미국 특허 제 RE 33,653 호, 제 4,530,787 호, 제 4,569,790 호, 제 4,604,377 호, 제 4,748,234 호, 제 4,752,585 호, 및 제 4,949,314 호에 개시되어 있다. 펜타퓨사이드(FUZEON, 등록상표명), 즉 HIV-1의 표적 막으로의 융합을 저해하는 36-아미노산 합성 펩타이드. 펜타퓨사이드(3 내지 100mg/일)는 에파비렌즈 및 2 PI와 함께 3중 병용 요법에 불응하는 HIV-1 양성 환자에게 연속식 피하 주입 또는 주사로서 제공되며, 100mg/일의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 리바비린, 즉 1-β-D-리보퓨라노실-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드.
용어 "카복시 C1 -7 알킬" 또는 "C1 -7 카복시알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 카복실 기로 대체된 상기 정의된 바와 같은 C1 -7 알킬 기를 나타낸다.
통상적으로 사용되는 약어는 하기와 같다: 아세틸(Ac), 기압(Atm), t-뷰톡시카보닐(Boc), 다이-t-뷰틸 피로카보네이트 또는 boc 무수물(BOC2O), 벤질(Bn), 뷰틸(Bu), 화학 초록 등록 번호(CASRN), 벤질옥시카보닐(CBZ 또는 Z), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1,2-다이클로로에테인(DCE), 다이클로로메테인(DCM), 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 다이-아이소-프로필에틸아민(DIPEA), 다이-아이소-프로필아조다이카복실레이트(DIAD), 다이-아이소-뷰틸알루미늄하이드라이드(DIBAL 또는 DIBAL-H), N,N-다이메틸 아세트아마이드(DMA), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-다이메틸포름아마이드(DMF), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올(EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터(EEDQ), 다이에틸 에터(Et2O), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트산(HATU), 아세트산(HOAc), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 아이소-프로판올(IPA), 메탄올(MeOH), 융점(mp), MeSO2-(메실 또는 Ms), 메틸(Me), 아세토나이트릴(MeCN), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 질량 분광(ms), 메틸 t-뷰틸 에터(MTBE), N-메틸모르폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 페닐(Ph), 프로필(Pr), 아이소-프로필(i-Pr), 파운드/인치2(psi), 피리딘(pyr), 실온(rt 또는 RT), t-뷰틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si(TBDMS), 트라이에틸아민(TEA 또는 Et3N), 트라이플레이트 또는 CF3SO2-(Tf), 트라이플루오로아세트산(TFA), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 박막 크로마토그래피(TLC), 테트라하이드로퓨란(THF), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si(TMS), p-톨루엔설폰산 일수화물(TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실(Ts), N-우레탄-N-카복시무수물(UNCA). 접두사 노르말(n), 아이소(i-), 2급(s-), 3급(t-) 및 네오-를 포함하는 통상적인 명명법은 알킬 잔기와 함께 사용되는 경우 통상적인 의미를 갖는다(문헌[J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford]).
화합물 및 제조
본 발명에 의해 포함되고 본 발명의 범위에 속하는 대표적인 화합물의 예가 하기 표에 제공되어 있다. 이들 하기 실시예 및 제조예는 당해 분야의 숙련자로 하여금 본 발명을 더욱 잘 이해하고 실시하게끔 하도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 간주되서는 안되고 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것으로서 간주해야 한다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 시스템 명명법의 일반화에 대한 베일스타인 인스티튜트 컴퓨터라이즈드 시스템(Beilstein Institute computerized system)인 오토놈(AUTONOM, 상표명) v.4.0에 기초하고 있다. 설명되는 구조와 그 구조의 명칭 사이에 불일치가 존재하는 경우, 설명되는 구조를 보다 고려한다. 또한, 구조의 입체화학 또는 구조의 일부가 예를 들어 굵은 글씨나 "-"으로 표시되지 않은 경우, 구조 또는 구조의 일부가 그의 모든 입체 이성질체를 포함하는 것으로 해석된다.
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
본 발명의 화합물은 후술되는 합성 반응식에 설명된 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로 이들 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 상업적인 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 입수가능하거나, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming(Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees(Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees(Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; 및 Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]과 같은 참고 문헌에 기재된 과정에 따라 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법으로 제조된다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물이 합성되는 몇몇 방법을 단지 설명하고자 함이고, 이들 합성 반응식에 대해 다양한 변형을 가할 수 있고, 당해 분야의 숙련자는 본원에 함유된 내용을 참고로서 인식할 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 비제한적으로 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 비롯한 통상적인 기법을 사용하여 단리되고 필요에 따라 정제될 수 있다. 상기 물질은 물리적 상수 및 분광 데이터를 비롯한 통상적인 수단을 사용하여 특성화될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 약 -78℃ 내지 약 150℃, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 편리하게는 약 실온(또는 주변 온도)(예: 약 20℃)의 반응 온도에서 대기압에서 비활성 대기하에 수행된다.
하기 반응식에서 몇몇 화합물은 범 치환체로 설명되지만, 당해 분야의 숙련자는 본 발명에 고려되는 다양한 화합물을 수득하기 위해 R 기의 성질을 달리할 수 있음을 용이하게 이해할 것이다. 더구나, 반응 조건은 예시적이며, 다른 조건은 공지되어 있다. 하기 실시예에서 반응 순서는 청구 범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
반응식 A
Figure pat00008
화학식 I의 화합물의 N-아실옥시메틸 유도체(A-3)는 융합된 피라졸을 포름알데하이드로 처리하여 알콜(A-2)을 형성하고, 이 알콜을 그 후 아실 할라이드, 무수물 또는 활성화된 카복실산 유도체로 아실화시켜 화합물(A-3)을 수득함으로써 제공된다(여기서, R'는 카복시-C2 -5 알킬, C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C1 -10 아미노알킬, C1-3 알킬아미노-C1 -10 알킬, C1 -3 다이알킬아미노-C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -10 아미노알콕시, C1 -3 알킬아미노-C1 -10 알콕시, C1 -3 다이알킬아미노-C1 -10 알콕시, NR7aR7b, 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 피리디닐이거나, C(=O)R'는 알파-아미노산을 포함한다.) N-아실 유도체(A-4)는 포름알데하이드 처리를 생략하고 피라졸 질소를 아실 할라이드, 무수물 또는 활성화된 카복실산 유도체로 아실화시키는 것을 제외하고는 유사하게 제조된다. 포스포릴옥시메틸 유도체(A-6)는 상응하는 클로로메틸 화합물(A-5)로부터 다이알킬인산 다이에스터로의 치환에 의해 Y가 알킬인 화합물(A-6)이 수득되며, 추가로 탈알킬화되어 Y가 수소, 알칼리 또는 알칼리 양이온성 염인 화합물(A-6)이 수득된다. 필수적인 전구체인 화학식 A-1의 피라졸은 케네디-스미스 등에 의해 2007년 8월 15일자로 출원된 미국 특허 제 11/893,349 호에 기재되어 있으며, 이는 그 전체가 참고로서 인용된다. 화학식 A-1의 화합물의 제조 절차는 본원에 기재된 참조 실시예에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 활성화된 카복실산은 펩타이드 결합 반응에 대해 광범위하게 조사되어 왔으며, 임의의 복수개의 대안이 적합하다. 하이드록시메틸 인산염 유도체는 상응하는 클로로메틸 유도체로부터 제조되고, 이를 다이알킬 포스페이트로 처리하여 상응하는 다이알킬 포스포네이트를 수득하고, 이를 탈알킬화하여 본 발명의 화합물을 제조하였다.
생물학적 분석
HIVRT를 저해하기 위해 생체내에서 생성되는 융합된-피라졸(A-1)의 능력은 실시예 9에 개시된 효소 저해 분석에 의해 결정될 수 있다. 해결할 문제는 충분한 HIV-1 전사효소 저해제를 전달하여 바이러스 복제를 차단하고 내성 변종의 형성을 억제하는 것이다. 전구약물의 경구 투여 후 체순환에서 형성되는 피라졸의 수준을 평가하기 위해 실시예 10 및 11에서 약동학적 어세이를 사용하였다.
투여량 및 투여
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투약 형태 및 담체로 제형화될 수 있다. 경구 투여는 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 기타 투여 경로 중에서 연속적인(정맥내 점적) 국소적 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 증강제를 포함할 수 있음), 볼, 비후, 흡입 및 좌약 투여를 비롯한 기타 투여 경로에 의해 투여될 때 효과적이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 편리한 1일 투여 섭생을 사용하는 경구 투여이며, 이것은 질병의 정도 및 활성 성분에 대한 환자의 반응에 따라 조절될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들 뿐만 아니라 이들의 약학적으로 사용가능한 염은 하나 이상의 통상의 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투약 형태로 제조될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투약 형태는 통상의 비율로 통상의 성분을 부가적 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 부가적 활성 화합물 또는 성분 없이 포함할 수 있으며, 단위 투약 형태는 의도된 1일 사용 투여량의 범위에서 임의의 적당한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구 투여를 위한 고체, 예컨대 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르 또는 충전 캡슐; 직장 또는 질내 투여를 위한 좌약 형태; 또는 비경구 투여를 위한 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5 내지 약 95%(w/w)의 활성 화합물 또는 화합물들을 함유한다. 용어 "제제" 또는 "투약 형태"는 활성 화합물의 고체 및 액체 제형 둘 다를 포함하며, 당해 분야의 숙련자는 활성 성분이 표적 기관 또는 조직 및 목적하는 투여 및 약동학적 파라미터에 따라 상이한 제제에 존재할 수 있음을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "부형제"는 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로 또는 다른 방식이든 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 화합물을 의미하고, 수의학적 용도 및 인간 약학적 용도로서 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만 일반적으로 의도된 투여 경로 및 표준 약학 실행과 관련하여 선택된 하나 이상의 적합한 약학 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 투여될 것이다.
활성 성분의 "약학적으로 허용가능한 염" 형태는 비-염 형태가 없는 활성 성분 상의 원하는 약동학적 특성을 또한 초기에 부여할 수 있고, 신체의 치료학적 활성에 대해 활성 성분의 약동학에 심지어 긍정적인 영향을 줄 수 있다. 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 요구되는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은: (1) 무기산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등); 또는 유기산(예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜테인프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-다이설폰산, 2-하이드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, t-뷰틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등)을 사용하여 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나; 또는 유기 염기, 예를 들어 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 배위되어 형성된 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염에 관한 모든 언급은 동일한 산 부가 염의 본원에서 정의된 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 잔기가 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로 또는 다른 방식이든 바람직한 약학적 조성물을 제조하는데 유용하다는 것을 의미한다.
고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 샤셋, 좌약 및 분산가능한 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 방향제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 또한 작용하는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필요한 결합능을 갖는 담체와 혼합되어 원하는 형태 및 크기로 압축된다. 적합한 담체에는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 설탕, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 저 융점 왁스, 코코아 버터 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 고체 형태 제제는 활성 성분에 더하여, 착색제, 방향제, 안정화제, 완충액, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 농후제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
액체 제형은 경구 투여용으로 적합하며, 이것에는 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 제형을 포함한다. 이는 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환될 수 있는 고체 형태 제제를 포함한다. 유화액은 용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 용액으로 제조되거나 유화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 또는 아카시아를 포함할 수 있다. 수용액은 물 중에 활성 성분을 용해시키고 적합한 착색제, 방향제, 안정화제 및 농후제를 첨가시킴으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 및 기타 공지된 현탁제를 사용하여 미분된 활성 성분을 물 중에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예컨대 주사, 예를 들어, 볼러스 주사 또는 연속 주입)용으로 제형화될 수 있으며, 앰플, 예비-충전 주사기, 소량의 주입제 또는 첨가된 보존제를 함유하는 다량 용기 중에 단위 투약 형태로 제시될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액, 예컨대 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액 형태일 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예컨대 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스터(예컨대 에틸 올레이트)가 포함되며, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제가 함유될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해 수득되거나 또는 사용 전에 적합한 비히클, 예컨대 피로젠을 함유하지 않는 멸균 수와 함께 구성되는 용액으로부터 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서 표피로 또는 경피 패치로서 국소 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 예를 들면, 연고 및 크림은 적합한 농후제 및/또는 겔화제의 첨가에 의해 수성 또는 오일성 베이스와 함께 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 베이스와 함께 제형화될 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 농후제 또는 착색제를 또한 함유한다. 입에서 국소 투여에 적합한 제형은 가향 베이스에서 활성 성분을 포함하는 로젠지, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트; 불활성 베이스에서 활성 성분을 포함하는 캔디, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아; 및 적합한 액체 담체에서 활성 성분을 포함하는 구강세척제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌약으로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 저 융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고 활성 성분을 예컨대 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 통상적인 크기의 주형에 붓고 냉각시켜 고화시킨다.
본 발명의 화합물은 질내 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 더하여 추가로 상기 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포말 또는 스프레이가 적합한 것으로 당해 분야에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 코 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액이 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이를 사용하여 비강에 직접 적용된다. 상기 제형은 단일 또는 수회 용량의 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 수회 용량 형태의 경우에는, 환자가 적합한, 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 상기 제형이 제공될 수 있다. 스프레이의 경우에는 예를 들어 계량 분무 스프레이 펌프를 사용하여 상기 제형이 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 호흡기 관, 및 비강 내 투여를 포함한 에어로졸 투여를 위해 제형화될 수 있다. 상기 화합물은 일반적으로 예를 들어 5 마이크론 이하 정도의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 상기와 같은 입자 크기는, 당해 분야에 공지된 수단, 예를 들어 미세화에 의해 획득할 수 있다. 상기 활성 성분은, 적합한 추진제, 예를 들어 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인, 또는 다이클로로테트라플루오로에테인, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체와 함께 가압된 팩에 제공된다. 상기 에어로졸은 편의상 또한 계면활성제, 예를 들어 레시틴을 함유할 수 있다. 상기 약물의 용량은 계량 밸브에 의해 조절될 수 있다. 다르게는, 상기 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 적합한 분말 베이스, 예를 들어 락토스, 전분, 전분 유도체, 예를 들어 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP) 중의 상기 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 상기 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 상기 분말 조성물은, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지 중의 단위 투약 형태 중에 또는 상기 분말이 흡입기를 사용하여 투여될 수 있는 블리스터 팩 중에 존재할 수 있다.
필요에 따라, 제형은 활성 성분의 서방성 또는 조절 방출성 투여를 위해 적합한 장용 피제를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 서방성이 요구될 때 및 치료 요법에 대한 환자의 적응성이 중요할 때 이점이 있다. 경피 전달 시스템의 화합물은 종종 피부 접착 고체 지지체에 부착된다. 본 발명의 화합물은 또한 침투 증강제, 예를 들어 아존(1-도데실아자-사이클로헵탄-2-온)과 결합될 수 있다. 서방성 전달 시스템은 외과 또는 주사에 의해 피하층에 피하 삽입된다. 피하이식은 액체 가용성 막, 예컨대 실리콘 고무, 또는 생체분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산 중에서 화합물을 캡슐화시킨다.
약학적 담체, 희석제 및 부형제를 갖는 적합한 제형은 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 개시되어 있다. 제형화 분야의 기술자는 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나 이들의 치료적 활성의 손상 없이 본 명세서의 교시내에서 제형을 변형시켜 특정한 투여 경로를 위한 다양한 제형을 제공할 수 있다.
물 또는 기타 비히클에서 본 발명의 화합물을 보다 가용성으로 만드는 변형은 예를 들면 최소 변형(염 제형화, 에스터화 등)에 의해 용이하게 달성될 수 있으며, 이것은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 또한, 당해 분야의 숙련자는 환자에게 최대의 유효한 효과를 수득할 수 있도록 특정한 화합물의 투여 경로 및 투약 섭생법을 변형하여 본 발명의 화합물의 약동학을 조절할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료 효과량"은 개체에서 질병의 증상을 감소시키기 위해 요구되는 양을 의미한다. 투여는 각 특정한 경우에서 개별 요건에 의해 조절될 것이다. 투여량은 다양한 요소, 예컨대 치료될 질병 경중도, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자가 함께 치료받는 다른 약제, 투여 경로 및 형태, 및 관련 의사의 선호도 및 경험에 의해 광범위한 한계 내에서 변할 수 있다. 경구 투여에 있어서, 약 0.01 내지 약 1000 mg/kg 체중/일의 1일 투여량이 단일 요법 및/또는 병용 요법에 적합하다. 바람직한 1일 투여량은 약 0.1 내지 약 500 mg/kg 체중/일, 보다 바람직하게는 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중/일, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10 mg/kg 체중/일이다. 따라서, 70 kg의 인간에 대한 투여에서, 투여량 범위는 약 7 mg 내지 0.7 g/일이다. 1일 투여량은 단일 투약 또는 분할 투약으로, 전형적으로 1일당 1 내지 5회의 분할 투약으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적량보다 적은 용량으로부터 시작된다. 이후, 투여량은 개별 환자에 대한 최적 효과가 달성될 때까지 작은 증가량으로 증가된다. 본원에 개시된 질병을 치료하는 해당분야의 숙련가는 과도한 실험없이 개인적인 지식, 경험 및 본원의 개시내용을 근거로 하여 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 주어진 질병 및 환자에 대해 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 실시양태에서, 활성 화합물 또는 염은 다른 항바이러스제, 예를 들면, 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제, 또 다른 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제, 단백질분해효소 저해제, 인테그라아제 저해제, 또는 CCR5 또는 CXCR4 길항제와 함께 투여될 수 있다. 또한, CD4로의 바이러스 도킹을 차단하는 화합물이 확인되었고, 이는 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 활성 화합물 또는 이의 유도체 또는 염을 또 다른 항바이러스제와 함께 투여하는 경우, 활성은 모 화합물에 비해 증가될 수 있다. 치료가 병용 요법인 경우, 상기 투여는 뉴클레오사이드 유도체에 대해 동시에 이루어지거나 순차적으로 이루어질 수 있다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "동시 투여"는 약제들을 동시에 또는 여러 다른 시간에 투여함을 포함한다. 동시에 2개 이상의 약제의 투여는 2개 이상의 활성 성분을 함유하는 단일 제형으로 이루어질 수 있거나, 단일 활성 약제를 갖는 2개 이상의 투약 형태의 연속적인 동시 투여에 의해 이루어질 수 있다. 추가로, 본원에서 사용되는 HIV-1 감염의 치료는 HIV-1 감염과 관련되거나 HIV-1에 의해 매개된 질환 또는 상태, 또는 이의 임상적 증상의 치료 또는 예방을 포함한다.
실시예 1
석신산 모노-{3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일메틸} 에스터(I-1)
Figure pat00009
단계 1 - 화학식 R-54의 화합물(1.6g), 37% 포름알데하이드 수용액 및 MeOH의 혼합물을 불활성 대기하에 60℃에서 밤새 교반하였다. MeOH를 증발시키고 생성된 용액을 H2O로 희석하고, 생성된 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고 공기 건조시켜 화학식 10의 화합물 1.63g을 수득하였다.
단계 2 - 실온에서 화학식 10의 화합물(0.488, 1mmol), 석신산 무수물(0.15g, 1.5mmol), DMAP(6.1mg, 0.05mmol) 및 DCM(10mL)의 현탁액에 DIPEA(0.28mL, 1.63mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 용액은 10분 내에 균질해졌다. 1시간 후에, 반응 생성물을 추가의 DCM(20mL)으로 희석하고, 10% 수성 HCl로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과한 후 증발시켰다. 고무질 잔여물을 EtOAc로 저작하고, 초음파처리하여 백색 분말을 수득하였으며 이를 여과하고 EtOAc로 세척하고 건조하여 화학식 I-1의 화합물(0.4g)을 수득하였다. 추가로 0.1g이 모액으로부터 제 2 수확시에 회수되었다: 분석 - C25H17BrClFN4O5에 대한 계산치: C, 51.09; H, 2.92; N, 9.53; 실측치: C, 51.01; H, 2.93; N, 9.52.
단계 1에서 화학식 R-54의 화합물 대신에 5-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴(R-58)을 사용하는 것을 제외하고는, 화학식 I-2의 화합물을 유사하게 제조하였다.
실시예 2
석신산 모노-{3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-일메틸} 에스터(I-3)
단계 1 - 3-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(R-73, 1.32g, 2.88mmol), 37% 수성 포름알데하이드(100mL) 및 MeOH(100mL)의 현탁액을 35시간 동안 67℃에서 교반하였다. 휘발성 용매를 증발시키고 잔여물을 H2O로 희석하고 생성된 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고 공기-건조시켜 3-[6-브로모-2-플루오로-3-(1-하이드록시메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(12)(1.27g)을 수득하였다.
단계 2 - 화학식 12의 화합물(1.28g, 2.62mmol), 석신산 무수물(0.39g, 3.93mmol), DMAP(16mg, 0.13mmol), DIPEA(0.73mL, 4.19mmol) 및 DCM(65mL)의 혼합물을 3시간 동안 불활성 대기하에 실온에서 교반하였다. 휘발성 용매를 증발시키고, 조질 잔여물을 MeOH/DCM 구배(1 내지 4% MeOH)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하고, 이를 110℃에서 진공하에 밤새 건조하여 갈색 고체로서 화학식 I-3의 화합물(0.75g)을 수득하였다: 분석 - C24H16BrClFN5O5에 대한 계산치: C, 48.29; H, 2.85; N, 11.73; 실측치: C, 48.31; H, 2.68; N, 11.57.
단계 1에서 화학식 R-73의 화합물을 5-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴(R-77)로 대체하는 것을 제외하고는, 화학식 I-4의 화합물을 유사하게 제조하였다.
단계 1에서 화학식 R-73의 화합물을 5-[6-클로로-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(R-73a)로 대체하는 것을 제외하고는, 화학식 I-5의 화합물을 유사하게 제조하였다.
단계 2에서 석신산 무수물을 다이하이드로-피란-2,6-다이온(글루타르산 무수물)으로 대체하는 것을 제외하고는, 화학식 I-7의 화합물을 유사하게 제조하였다.
단계 2에서 석신산을 1,4-다이옥세인-2,6-다이온(CASRN 4480-83-5)으로 대체하는 것을 제외하고는, 화학식 I-10의 화합물을 유사하게 제조하였다.
단계 1에서 화학식 R-73의 화합물을 5-[6-클로로-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴(R-73b)로 대체하는 것을 제외하고는, 화학식 I-12의 화합물을 유사하게 제조하였다.
단계 1에서 화학식 R-73의 화합물을 3-[6-클로로-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(R-73a)로 대체하고, 단계 2에서 석신산 무수물을 글루타르산 무수물로 대체하는 것을 제외하고는, 화학식 I-14의 화합물을 유사하게 제조하였다.
단계 2에서 석신산 무수물을 2,7-옥세페인다이온(아디프산 무수물, CASRN 2035-75-8)로 대체하는 것을 제외하고는, 화학식 I-15의 화합물을 유사하게 제조하였다.
실시예 3
아세트산 3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-일메틸 에스터(I-8)
Figure pat00010
화학식 12의 화합물(0.1g, 0.2mmol) 및 DCM(3mL)의 용액에 피리딘(0.08mL, 1.0mmol) 및 아세트산 무수물(612mg, 6mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 불활성 대기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질은 여전히 명백하였고, 추가 분취량의 피리딘(0.08mL) 및 Ac2O(0.612g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 5시간 동안 55℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고 잔여물을 1% TEA를 함유하는 60% EtOAc/헥세인으로 전개되는 분취용 SiO2 TLC 판 상의 두 배치에서 정제하였다. 생성물을 상기 판으로부터 용리하고 DCM/헥세인으로부터 결정화하여 화학식 I-8의 화합물(0.076g)을 수득하였다: 분석 - C22H14BrClFN5O3에 대한 계산치: C, 49.79; H, 2.66; N, 13.20; 실측치: C, 49.87; H, 2.63; N, 12.92.
실시예 4
(S)-2-아미노-3-메틸-뷰티르산 3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-일메틸 에스터; 하이드로클로라이드 염(I-9)
Figure pat00011
단계 1 - 화학식 12의 화합물(0.200g, 0.4mmol) 및 무수 DMF(5mL)의 용액에 TEA(0.2 당량) 및 (S)-발린-N-카복시무수물(0.117g, 0.48mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 동일한 부피의 EtOAc 및 H2O 사이에 분배하고, EtOAc 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 추출물을 건조하고(MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 조질 생성물을 1% TEA를 함유하는 3.5% MeOH/DCM으로 전개되는 분취용 TLC 판 상에서 정제하여 점성질 황색 오일로서 화학식 13의 화합물(250mg)을 수득하였다.
단계 2 - Ar 스트림으로 플러쉬된 화학식 13의 화합물(55mg, 0.07mmol), Et2O(1mL) 및 교반 막대기를 함유하는 바이알에 1.0M HCl/Et2O(0.21mL)를 첨가하였다. Ar 라인을 제거하고, 바이알을 캡핑하고, 3.5시간 동안 교반하였다. 고체를 아래로 원심분리시키고, 액체를 경사분리시켰다. 고체를 EtOAc/헥세인 중에서 2회 현탁하고, 원심분리하고, 액체를 경사분리시켰다. 샘플은 여전히 몇몇 출발 물질을 함유하였고, 추가로 분취량의 HCl/다이옥산(2.5 당량)을 첨가하고 용액을 6시간 동안 교반하는 것을 제외하고는 이 과정을 반복하였다. 제 2의 50mg 배치를 유사하게 준비하고 생성물을 합하였다. 조질 생성물을 진공 오븐에서 건조시켜 화학식 I-9의 화합물(64mg)을 수득하였다.
실시예 5
3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-카복실산 메틸 에스터(I-6)
Figure pat00012
무수 THF(10mL) 중 화학식 R-73의 화합물(0.200g, 0.44mmol)의 용액에 Me3SiCN(0.19mL, 1.54mmol)을 첨가한 후 메틸 클로로포르메이트(0.105g) 및 MeCN(2mL)의 용액(0.95mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc 사이에 분배하고, 수성 층을 분리하고 EtOAc로 다시 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시킨 후 EtOAc/헥세인을 첨가하여 고체 침전물이 생겼다. 고체를 반복하여 Et2O/헥세인으로 저작하여 진공 오븐에서 밤새 건조된 황색 고체로서 화학식 I-6의 화합물(0.061g)을 수득하였다.
메틸 클로로포르메이트를 각각 에틸 클로로포르메이트 및 아이소프로필 클로로포르메이트로 대체하는 것을 제외하고는, 화학식 I-9의 화합물 및 화학식 I-20의 화합물을 유사하게 제조하였다.
실시예 6
3-[3-(1-아세틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-일메틸)-6-브로모-2-플루오로-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(I-16)
화학식 R-73의 화합물(0.050g, 0.11mmol) 및 건조 MeCN(3mL)의 용액에 Me3SiCN(0.1mL, 7 당량) 및 아세틸 클로라이드(0.013g, AcCl 27mg 및 MeCN 1.0mL의 용액 0.48mL)를 첨가하였다. 15분 동안 실온에서 교반한 후, H2O(20mL), EtOAc(30mL) 및 5% 수성 NaHCO3(5mL)을 순차적으로 첨가하였다. EtOAc 상을 분리하고, 증발시켰다. 잔여물을 DCM에서 취하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발한 후 생성물을 DCM/헥세인으로부터의 재결정화에 의해 정제하여 밝은 갈색 분말로서 화학식 I-16의 화합물(0.39g)을 수득하였다.
에틸 클로라이드를 니코티노일 클로라이드로 대체하여 화학식 I-17의 화합물을 수득하는 것을 제외하고는, 3-{6-브로모-2-플루오로-3-[1-(피리딘-3-카보닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-일메틸]-페녹시}-5-클로로-벤조나이트릴을 유사하게 제조하였다: 분석 - C25H13BrClFN6O2에 대한 계산치: C, 53.26; H, 2.32; N, 14.91; 실측치: C, 53.31; H, 2.22; N, 14.72.
실시예 7
3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실산 (2-아미노-에틸)-메틸-아마이드; 하이드로클로라이드 염(I-19)
단계 1 - 오븐-건조된 바이알을 DIPEA(0.44mL, 2.5mmol), 3급-뷰틸-2-(메틸아미노)에틸 카바메이트(132.4mg, 0.76mmol, CASRN 122734-32-1) 및 DCM(2mL)으로 충전시켰다. 오븐-건조된 마이크로파 플라스크를 비스-트라이클로로메틸카보네이트(0.090g) 및 DCM(4mL)으로 충전시키고, 0℃로 냉각시켰다. 약 2분에 걸쳐 주사기를 통해 전자의 용액을 냉각된 카보네이트 용액에 첨가하고 5분 동안 0℃에서 교반한 후 실온으로 가온시켰다. 생성된 용액에 화학식 R-54의 화합물(0.350g)을 첨가한 후 피리딘(0.2mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 16시간 동안 70℃에서 밀봉된 관에서 가열하였다. 고체 물질을 여과하였다. 고체 및 여과물 둘 다 출발 물질 및 목적하는 우레아를 함유하였다. 75% EtOAc/헥세인으로 전개되는 3개의 분취용 TLC 판을 사용하여 조질 생성물을 정제하였다. 판으로부터 회수된 생성물을 또 다른 분취용 TLC 판에 적용시키고 순차적으로 45% EtOAC/헥세인 및 50% EtOAC/헥세인으로 전개시킨 후 판으로부터 용리하였다. 생성된 생성물을 Et2O/헥세인으로 저작하고, 여과하여 상응하는 Boc 우레아(화학식 14)(0.018g)을 수득하였다.
단계 2 - 화학식 14의 화합물(0.035g, 0.053mmol), DCM(2mL), EtOAc(6 방울) 및 MeOH(3 방울)의 용액에 1M HCl/Et2O(0.13mL)를 첨가하고, 1시간 동안 교반한 후 추가로 분취량의 1M HCl/Et2O를 첨가하였다. 1시간 후에, 반응이 거의 나타나지 않았고, 1M HCl/다이옥세인(0.1mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 휘발성 용매를 증발시키고, 잔여물을 Et2O/헥세인(1:1)으로 저작하고, 여과하고, 진공 오븐에서 건조하여 백색 분말로서 화학식 I-19의 화합물(31mg)을 수득하였다.
실시예 8
3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-카복실산 2-다이메틸아미노-1-메틸-에틸 에스터; 하이드로클로라이드 염(I-13)
단계 1 - 오븐-건조된 바이알에서, 1-다이메틸아미노-2-프로판올(0.73mL, 6mmol), 건조 피리딘(0.5mL, 0.5 당량) 및 DCM(2.5mL)을 혼합하였다. 제 2 오븐-건조된 플라스크를 포스겐(0.6mL, 1 당량, 톨루엔 중 20% 용액) 및 건조 DCM(10mL)으로 충전하고, 용액을 N2 하에 유지하고, -40℃로 냉각시켰다. 바이알의 내용물을 적가하고 생성된 용액을 5분 동안 -40℃에서 교반한 후 실온으로 가온시켰다. 생성된 용액에 화학식 R-73의 화합물(0.225g, 0.49mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 용액을 Et2O로 희석하고, 액체 상을 생성된 침전물로부터 경사분리시켰다. 고체를 Et2O(2 × 20mL)로 2회 세척하고, 상청액 용액을 합하고 증발시켰다. 잔여물을 EtOAc(30mL) 및 2.5% NaHCO3(30mL) 사이에 분배하였다. EtOAc 용액을 동일한 부피의 염수로 세척하고, 건조하고, 여과한 후 증발시켰다. 에스터를 DCM(2mL)에 용해시키고, HCl/Et2O 용액(1M)(0.5mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 교반하고, Et2O/DCM 상청액을 경사분리하고, 잔여물을 Et2O에서 취하고, 증발시키고 진공 오븐에서 건조시켜 화학식 R-73의 화합물 약 12%를 함유하는 화학식 I-13의 화합물(0.118g)을 수득하였다.
실시예 9
인산 모노-{3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-일메틸} 에스터(I-18)
단계 1 - 화학식 10의 화합물(1.24g, 2.54mmol) 및 DCM(100mL)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(2mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반한 후 증발시키고 벤젠에서 재현탁하고 재증발시켜 황색 포말로서 3-[6-브로모-3-(1-클로로메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-2-플루오로-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(화학식 16)(1.32g)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2 - MeCN(70mL) 중 화학식 16의 화합물(1.28g, 2.54mmol) , 다이-3급-뷰틸포스페이트(1.06g, 5.08mmol)의 혼합물에 Ag2O(0.59g, 2.54mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트(CELITE, 등록상표명)를 통해 여과하고, 여과물을 증발시키고, 조질 생성물을 MeOH/DCM 구배(0 내지 1% MeOH)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 인산 3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일메틸 에스터 다이-3급-뷰틸 에스터(화학식 18)(1.1g)를 수득하였다.
단계 3 - DCM(2mL) 중 화학식 18의 화합물(0.179g)의 용액에 TFA(1mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 1분 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 실온 이하로 유지하면서 용매를 N2 스트림으로 제거하였다. 벤젠(10mL)을 잔여물에 첨가하고, 배치를 실온 이하로 유지하면서 벤젠을 진공에서 제거하였다. 잔여물을 수성 MeCN에서 교반하고, 수성 1.00N NaOH(0.53mL)를 첨가하여 백색 고체를 생성하였다. 현탁액을 5분 동안 교반한 후 여과하고, MeCN으로 세척하고, 고체를 진공 건조기에서 건조하고 고 진공하에 밤새 건조하여 백색 고체로서 화학식 I-18의 화합물(0.129g)을 수득하였다: NMR(D2O) δ 4.32 (2H, s, CH2), 5.95 (2H, d, CH2O), 7.07-7.41 (6H, m, Ar), 8.01 (1H, d, Ar), 8.47 (1H, d, Ar).
실시예 10
헤테로중합체 HIV 역전사효소 분석: 저해제 IC 50 측정
정제된 재조합 효소 및 폴리(rA)/올리고(dT)16 주형-프라이머를 50μL의 총 부피 중에 사용하는 96-웰 밀리포어 멀티스크린(Millipore MultiScreen) MADVNOB50 플레이트에서 HIV-1 RT 분석을 수행하였다. 이 분석의 구성성분은 50mM 트리스/HCl, 50mM NaCl, 1mM EDTA, 6mM MgCl2, 5μM dTTP, 0.15μCi[3H] dTTP, 2.5μg/mL 올리고(dT)16로 미리 어닐링된 5μg/mL 폴리(rA) 및 10% DMSO의 최종 농도의 저해제 농도 범위이다. 37℃에서 30분 동안 배양한 후 4nM HIV-1 RT를 첨가함으로써 반응을 시작하였고, 얼음 냉각 20% TCA(50μl)를 첨가함으로써 반응을 중단하고 4℃에서 30분 동안 침전시켰다. 진공을 플레이트에 가하고 10% TCA(3 × 200μl) 및 70% 에탄올(2 × 200μl)로 순차적으로 세척함으로써 침전물을 모았다. 최종적으로, 플레이트를 건조시키고 웰 당 25μl의 섬광 유체를 첨가한 후 파카드 탑카운터로 방사능을 계수하였다. % 저해 대 log10 저해제 농도를 플로팅함으로써 IC50을 계산하였다. 대표적인 IC50 데이터를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure pat00013
실시예 11
래트에서 약동학적 파라미터의 결정
무손상 수컷 IGS 비스타 한 래트(Wistar Han Rat) Crl: 200 내지 250g의 무게가 나가는 WI(GLx/BRL/한)IGS BR (한오버-비스타(Hanover-Wistar)) 래트를 사용하였다. 실험 화합물의 각 투여 수준에 대해 두 개의 래트 그룹을 사용하였다. 동물은 실험 내내 음식 및 물로 정상적인 접근이 가능하였다. 시험 물질을 5mg 하이프로멜로스(Hypromellose) 2910, USP(50 cps); 4mg 폴리소르베이트 80, NF; 9mg 벤질 알콜, NF; 주사용 멸균수 충분량, USP 화학식 R-73의 화합물 2 또는 25mg/kg을 함유한 수성 현탁액으로서 제형화하고, 위관영양법에 의해 구강으로 투여하였다. 경정맥 삽입관으로부터 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 및 8시간에 및 심장 천공에 의해 24시간에 처리된 래트로부터 혈액 샘플(0.3mL)을 모았다. 칼륨 옥살레이트/NaF를 함유하는 관에서 샘플을 모으고, 샘플링 과정 동안 얼음 위에 저장하였다. 샘플을 가능한 빨리 -4℃에서 냉장된 원심분리기에서 회전시키고, 혈장 샘플을 분석할 때까지 -80℃ 냉동고에서 저장하였다. 분취량의 혈장(0.05mL)을 내부 표준물(200ng/mL)을 함유하는 아세토나이트릴(0.15mL)과 혼합하였다. 비처리된 래트로부터 분취량의 혈장(0.05mL)을 내부 표준물(200ng/mL)을 함유하는 아세토나이트릴(0.15mL)과 혼합하여 보정 표준물 세트를 준비하였다. 각각의 혈장 샘플 및 보정 표준물을 철저하게 와동시킨 후 20분 동안 3500rpm에서 원심분리하여 단백질을 침전시켰다. 원심분리로부터 상청액(각각 150㎕)을 LC/MS/MS 분석을 위해 96-웰 판으로 옮겼다.
샘플 분석 - 직렬 질량 분광분석(HPLC/MS/MS)과 고 성능 액체크로마토그래피를 사용하여 전구약물을 분석하였다. BDS C18 가드 컬럼을 분리를 위해 사용되는 ACE C18 50 × 2.1mm 컬럼(5mm) 앞에 두었다. 이온화 과정을 위해 전기분무 이온화(ESI)를 사용하였다. 이동상 A는 물 중 5mM 암모늄 아세테이트와 0.1% 포름산을 함유하였고, 이동상 B는 50:50의 MeOH:아세토나이트릴과 0.1% 포름산을 함유하였다. 다음과 같은 구배와 0.3mL/분의 유속을 사용하여 용리를 수행하였다.
Figure pat00014
본 발명의 화합물에 대해 대표적인 데이터를 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 12
개에서 약동학적 파라미터의 결정
8 내지 13kg의 무게가 나가는 무손상 암컷 마르쉘 팜스 비글(Marshall Farms Beagle) 개를 사용하였다. 실험 화합물의 각 투여 수준에 대해 두 개의 개 그룹을 사용하였다. 동물은 실험 내내 음식 및 물로 정상적인 접근이 가능하였다. 시험 물질을 5mg 하이프로멜로스 2910, USP(50 cps); 4mg 폴리소르베이트 80, NF; 9mg 벤질 알콜, NF; 주사용 멸균수 충분량, USP 화학식 R-73의 화합물 2 또는 25mg/kg을 함유한 수성 현탁액으로서 제형화하고, 위관영양법에 의해 구강으로 투여하였다. 경정맥으로부터 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간에 처리된 개로부터 혈액 샘플(1.0mL)을 모았다. 칼륨 옥살레이트/NaF를 함유하는 관에서 샘플을 모으고, 샘플링 과정 동안 얼음 위에 저장하였다. 샘플을 가능한 빨리 -4℃에서 냉장된 원심분리기에서 회전시키고, 혈장 샘플을 분석할 때까지 -80℃ 냉동고에서 저장하였다. 분취량의 혈장(0.05mL)을 내부 표준물(200ng/mL)을 함유하는 아세토나이트릴(0.15mL)과 혼합하였다. 비처리된 래트로부터 분취량의 혈장(0.05mL)을 내부 표준물(200ng/mL)을 함유하는 아세토나이트릴(0.15mL)과 혼합하여 보정 표준물 세트를 준비하였다. 각각의 혈장 샘플 및 보정 표준물을 철저하게 와동시킨 후 20분 동안 3500rpm에서 원심분리하여 단백질을 침전시켰다. 원심분리로부터 상청액(각각 150㎕)을 LC/MS/MS 분석을 위해 96-웰 판으로 옮겼다. 상기 실시예에 기재된 바와 같이 샘플 분석을 수행하였다.
Figure pat00015
실시예 13
수 개의 경로를 통해 투여하기 위한 본 화합물의 약학 조성물을 이 실시예에 기술된 바와 같이 제조하였다.
Figure pat00016
상기 성분들을 혼합하고 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐로 분배하였다. 하나의 캡슐은 대략 총 1일 투여량이다.
Figure pat00017
상기 성분들을 조합하고 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화하였다. 그 후, 제형을 건조시키고 적절한 정제 기계를 사용하여 정제(활성 화합물 약 20mg을 함유)로 형성하였다.
Figure pat00018
상기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성하였다.
Figure pat00019
상기 활성 성분을 주사용 물 일부중에 용해시켰다. 그 후, 염화 나트륨의 충분량을 교반하에 첨가하여 등장 용액을 제조하였다. 나머지 주사용 물을 이용하여 상기 용액의 중량을 맞추고, 0.2 ㎛ 막 여과기를 통해 여과하고 무균 조건하에서 포장하였다.
Figure pat00020
상기 성분들을 함께 용융시키고 증기 욕상에서 혼합하고, 총 중량 2.5g을 함유하는 몰드상에 부었다.
Figure pat00021
물을 제외한 상기 모든 성분들을 조합하고 교반하에 약 60℃로 가열하였다. 그 후, 약 60℃에서 충분량의 물을 강한 교반하에 첨가하여 성분들을 유화한 후, 약 100g이 되게 하는 양의 물을 첨가하였다.
비강 스프레이 제형(G)
약 0.025 내지 0.5% 활성 화합물을 함유하는 몇몇 수성 현탁액을 비강 스프레이 제형으로서 제조하였다. 선택적으로, 제형은 불활성 성분, 예를 들면 미세결정질 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 덱스트로스 등을 함유한다. pH를 조정하기 위해 염산이 첨가될 수 있다. 비강 스프레이 제형은 전형적으로 발동 작용 마다 약 50 내지 100㎕의 제형을 전달하는 비강 스프레이 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투약 스케줄은 매 4 내지 12시간 마다 2 내지 4회 스프레이이다.
참조 실시예 A - 3- 아릴옥시페닐아세트산
[4- 클로로 -3-(3- 클로로 -5- 사이아노 - 페녹시 )-2- 플루오로 - 페닐 ]-아세트산(R-1) 및 [4-클로로-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸 클로라이드(R-2)
Figure pat00022
단계 1 - 100mL 둥근 바닥 플라스크를 질소 스트림하에 3,5-다이클로로벤조나이트릴(R-3a, 7.0g, 40.69mmol) 및 무수 DMF(75mL)로 충전하였다. 상기 용액에 나트륨 메톡사이드(2.26g, 44.76mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 24시간 동안 실온에서 추가로 교반하였다. 반응이 완료될 때, 수성 10% HCl을 반응관에 적가하였다. 조질 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 수성 산, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. EtOAc 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과한 후 용매를 진공하에 제거하여 조질 고체를 수득하고, 이를 헥세인/아세톤으로부터 재결정화하여 화학식 R-3b의 화합물(5.9g, 86%)을 수득하였다.
단계 2 - 250mL 플라스크를 화학식 R-3b의 화합물(7.0g, 41.766mmol) 및 2,4,6-콜리딘(100mL)으로 충전하였다. 혼합물을 170℃로 가열하고, LiI(16.76g, 125.298mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 가열하였다. 화학식 R-3b의 화합물이 소비되는 경우, 반응 생성물을 실온으로 냉각시키고 10% 수성 HCl을 사용하여 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. EtOAc 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일을 수득하고, 이를 EtOAc/헥세인(10:90)으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 R-3c의 화합물(6.0g, 94%)을 수득하였다.
단계 3 - 250mL 둥근 바닥 플라스크를 화학식 R-3c의 화합물(6.0g, 39.070mmol) 및 무수 THF(100mL)로 충전하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 나트륨 3차-뷰톡사이드(46.89g, 4.51mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 교반하였다. 페놀이 완전히 소비될 때까지 0℃에서 반응을 유지하면서 2,3,4-트라이플루오로-나이트로-벤젠(6.92g, 39.070mmol)을 적가하였다. 10% 수성 HCl을 첨가하여 혼합물을 급냉시키고, 생성된 혼합물을 추가의 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. EtOAc를 건조하고(Na2SO4), 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일을 수득하고, 이를 헥세인/EtOAc(92:8)로 용리하는 SiO2 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 R-4a의 화합물(10g, 82%)을 수득하였다.
단계 4 - 3급-뷰틸 에틸 말로네이트(10.31g, 54.80mmol) 및 무수 NMP(200mL)의 용액을 0℃에서 냉각시키고 질소 대기하에 교반하였다. 이 용액에 광유 중 NaH 40%(1.84g, 76.70mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 화학식 R-4a의 비스-아릴 에터(15.00g, 49.80mmol)를 반응관에 첨가하고 반응이 완료될 때까지 실온에서 질소하에 교반하였다. 수성 10% HCl을 실온에서 첨가하여 혼합물을 급냉시켰다. EtOAc로 혼합물을 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. EtOAc를 건조하고(Na2SO4) 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 밝은 황색 오일로서 화학식 R-4b의 화합물을 수득하고, 이를 어떠한 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5 - 화학식 R-4b의 다이에스터(24.0g, 50.117mmol)를 다이클로로에테인(300mL) 및 TFA(6.29g, 55.13mmol)에 용해시키고 24시간 동안 75℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매 및 과량의 TFA를 진공하에 제거하였다. 조질 오일을 DCM 중에서 재용해시키고, 0℃로 냉각하고 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. DCM을 건조하고(Na2SO4), 여과한 후 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 조질 오일을 헥세인/EtOAc(90:10)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 R-4c의 화합물(15.0g, 80%)을 수득하였다.
단계 6 - 250mL 둥근 바닥 플라스크를 화학식 R-4c의 화합물(8.0, 21.12mmol) 및 순수 EtOH로 충전하였다. 반응관에 염화암모늄(2.26g, 42.244mmol), 물(30mL) 및 철(1.17g, 21.12mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 교반하고 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 화학식 R-4c의 화합물이 소비되는 경우, 이질성 혼합물을 셀라이트(등록상표명) 패드를 통해 여과하고, 여과 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 수성 여과물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 합한 EtOAc 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 연한 오일을 수득하고, 이를 헥세인/EtOAc(85:15)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 R-5a의 화합물(6.0g, 87%)을 수득하였다.
단계 7 - 100mL 둥근 바닥 플라스크를 질소의 연속 스트림하에 무수 MeCN(15mL)으로 충전하였다. 이 혼합물에 Cu(II)Cl2(0.083g, 0.624mmol) 및 3급-뷰틸 나이트리트(0.064g, 0.624mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 30분 동안 가열하였다. 이 혼합물에 화학식 R-5a의 화합물(0.100g, 0.624mmol)을 한번에 첨가하고, 추가로 2시간 동안 계속 교반하였다. 출발 물질이 소비될 때, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 수성 10% HCl을 사용하여 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. EtOAc 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 밝은 갈색 오일을 수득하고, 이를 헥세인/EtOAc(96:4)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 R-5b의 화합물(0.080g, 76%)을 수득하였다.
단계 8 - 건조된 100mL 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 화학식 R-5b의 화합물(2.0g, 5.43mmol)을 충전하고, THF(20mL)에 용해시키고 질소 스트림하에 교반하였다. 반응관에 LiOH(0.46g, 10.86mmol)를 첨가한 후 탈이온수(5mL)를 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 질소의 연속 스트림하에 교반하였다. 균질성 혼합물을 10% 수성 HCl을 사용하여 0℃에서 급냉시켰다. 반응 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 화학식 R-1의 조질 산을 어떠한 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 9 - 100mL 둥근 바닥 플라스크를 화학식 R-1의 화합물(0.200g, 0.520mmol) 및 DCM(5mL)으로 충전하고, 용액을 실온에서 질소하에 교반하였다. 이 용액에 티오닐 클로라이드(0.061g, 0.520mmol)를 적가한 후 DMF 1 방울을 적가하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 용매 및 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거하여 조질 황색 오일로서 화학식 R-2의 카복실산을 수득하고, 이를 어떠한 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
3급- 뷰틸 페닐아세테이트의 제조를 위한 일반적인 절차
THF 중 치환된 페닐 아세트산의 에틸 또는 메틸 에스터의 빙냉 용액에 LiOH·H2O(1.5 당량)의 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 가수분해를 TLC 또는 HPLC에 의해 진행하였다. 반응이 완료될 때, 1M HCl 및 EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 증발시켜 상응하는 카복실산을 수득하였다.
불활성 대기하에 유지된 3급-뷰탄올 중 카복실산의 용액에 DMAP(0.3 당량 및 다이-3급-뷰틸 다이카보네이트(Boc 무수물, 2 당량))를 첨가하였다. 기체 방출이 중단되고 반응이 완료될 때까지 반응 생성물을 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성물을 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
4- 클로로 -3-(3,5- 다이사이아노 - 페녹시 )-2- 플루오로 - 페닐 ]-아세트산(R-7) 및 4-클로로-3-(3,5-다이사이아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸 클로라이드(R-8)
Figure pat00023
단계 1 및 2 - 에틸 2,3- 다이플루오로 -4- 나이트로페닐아세테이트 (R-9b)
질소 대기하에 0℃로 냉각된 NMP(300mL) 중 3급-뷰틸 에틸말로네이트(알파 아사르(Alfa Aesar))(31.2g, 166mmole)의 빙냉 용액에 NaH(60% 오일 분산액, 13.1g, 218mmole)를 20℃ 이하로 온도를 유지하면서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 용액을 20분 동안 숙성시켰다. 온도를 20℃ 이하로 유지하면서 상기 용액에 NMP(50mL) 중 2,3,4-트라이플루오로나이트로벤젠(R-6, 오크우드 프로덕츠 인코포레이티드(Oakwood Products Inc.))(26.6g, 163mmole)을 적가하였다(높은 발열). 첨가가 완료될 때, 반응 생성물을 2시간 동안 실온에서 숙성시켰다. 용액을 NH4Cl(1.5L)의 수용액에 첨가하고, EtOAc(3 × 200mL)로 추출하고, 물(400mL)로 5회 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 조질 치환된 말론산 에스터(R-9a)를 추가의 정제없이 사용하였다.
에스터(R-9a)를 DCM(400mL)에 용해시키고, TFA(100mL)를 첨가하고, 이 용액을 16시간 동안 40℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc(400mL)에 용해시키고, 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 잔여 오일을 5% EtOAc/헥세인으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 금색 오일로서 화학식 R-9b의 화합물을 수득하였고(11.9g, 30%), 이는 정치시에 결정화되었다.
단계 3 - 0℃로 냉각된 무수 THF(100mL) 및 화학식 R-10의 화합물(10.00g, 69.38mmol)의 용액을 나트륨 3급-뷰톡사이드(7.34g, 76.32mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 화학식 R-9b의 화합물(17.01, 69.38mmol)을 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 10% 수성 HCl을 사용하여 반응 생성물을 급냉시켰다. 조질 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 조질 오일을 수득하고, 이를 헥세인/EtOAc(90:10)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 R-11a의 화합물(20g, 78%)을 수득하였다.
화학식 R-1의 화합물의 제조(상기)의 단계 6 및 7에서 기재한 바와 같이, 클로로 치환기(단계 4 및 5)의 도입을 수행하였다. 화학식 R-7의 화합물 및 화학식 R-8의 화합물이 수득되는 화학식 R-1의 제조의 단계 8 및 9에서 기재한 바와 같은 절차에 의해 에스터의 가수분해 및 산 클로라이드의 형성(단계 7 및 8)을 수행하였다.
[4- 클로로 -3-(3- 사이아노 -5- 다이플루오로메톡시 - 페녹시 )-2- 플루오로 - 페닐 ]-아세트산 에틸 에스터 (R12)
Figure pat00024
단계 1 - 아세트산 무수물(30mL, 4 당량)을 0℃로 냉각된 무수 피리딘(60mL) 중 화학식 R-13a의 화합물(10.36g, 77mmol)의 용액에 첨가하고, 질소로 블랭킷하였다. 반응을 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 남아 있는 오일을 EtOAc에서 용해하고, 물, 5% HCl 용액 및 염수로 세척하고, 건조하였다(MgSO4). 휘발성 물질을 제거하여 다이아세테이트(14.5g, 86%)를 수득하였다. 다이아세테이트(14g, 64mmol)를 EtOH(100mL) 및 벤젠(100mL)의 혼합물에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. EtOH 중 KOH(3.6g, 1 당량)의 용액을 적가하였다. 1시간 후, 용액을 포화 염화암모늄의 빙냉 용액에 첨가하고, 에터로 추출하고, 염수로 세척하였다. Et2O 추출물을 농축하고, 헥세인/EtOAc 구배(0 내지 25% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 R-13b의 화합물(10g, 88%)을 수득하였다.
단계 2 - (2-트라이메틸실릴-에톡시)-메틸-클로라이드(2.2mL, 1.1 당량)를 0℃로 냉각된 DCM(50mL) 중 화학식 R-13b의 화합물(2.0g, 11.3mmol) 및 DIPEA(2.4mL, 1.2 당량)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액에 부었다. 수용액을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조하였다(MgSO4). 용매를 진공하에 제거하고, 아세틸화된 생성물을 물(8mL) 및 THF(32mL)의 혼합물에 용해시켰다. LiOH·H2O(0.71g, 1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, pH 5로 산성화하고, 에터로 추출하였다. 유기 층을 건조하고(MgSO4), 증발시켜 화학식 R13-c의 화합물(2.5g, 80%)이 제공되었다.
단계 3 - F2ClCCO2Na(2.84g, 2.3 당량)를 Cs2CO3(3.69g, 1.4 당량), 화학식 R-13의 화합물(2.26g, 8.09mmol), DMF(32mL) 및 물(2mL)의 용액에 첨가하였다. 용액을 100℃로 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl의 용액에 부었다. 용액을 EtOAc 및 헥세인의 혼합물로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고 건조하였다(MgSO4). 조질 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(0% 내지 10%)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 R-14a의 화합물(1.83g, 70%)을 수득하였다. 다이플루오로메틸 에터(R-14a)를 MeOH(30mL)에 용해시키고, 1.0M HCl 용액(5.6mL)을 첨가하였다. 용액을 5시간 동안 50℃로 가열하고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 수성 잔여물을 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 화학식 R-14b의 화합물(780mg, 73%)을 수득하였다.
화학식 R-7의 화합물의 제조의 단계 3에 기재된 절차에 의해 화학식 R-14b 및 R-9b의 화합물의 축합을 수행하였다. 화학식 R-2의 화합물의 제조의 단계 6 내지 9에 기재된 절차에 의해 나이트로 기의 환원(단계 5), 아민의 다이아조화 및 클로라이드에 의한 치환(단계 6), 에스터의 가수분해 및 산의 산 클로라이드로의 전환을 수행하였다.
단계 4에서, 화학식 R-14b의 화합물 대신에 3-사이아노-5-메톡시-페놀(CAS 등록 번호 124993-53-9)을 사용하는 것을 제외하고는, 유사한 방식으로 [4- 클로로 -3-(3-사이아노-5- 메톡시 - 페녹시 )-2- 플루오로 - 페닐 ]-아세트산 에틸 에스터를 제조하였다.
[4- 클로로 -3-(3- 사이아노 -5- 다이플루오로메틸 - 페녹시 )-2- 플루오로 - 페닐 ]-아세트산 에틸 에스터(R-16a)
Figure pat00025
단계 1 - BBr3의 용액(DCM 중 1.0M 용액 29.1mL, 29.1mmol)을 무수 DCM(25mL) 중 화학식 R-17a의 화합물(2.5g, 11.62mmol, CASRN 262450-65-7)의 용액에 서서히 첨가하고, -78℃에서 N2 하에 유지하였다. 오랜지색 용액을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하고, 얼음에 부었다. 혼합물을 DCM(100mL)으로 추출하고, 유기 층을 H2O(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 남아 있는 오일을 EtOAc/헥세인 구배(0% 내지 20% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 페놀이 제공되었다. 아르곤하에 피리딘(10mL) 중 상기 페놀의 용액에 아세트산 무수물(0.6mL, 6.33mmol)을 서서히 첨가하였다. 2시간 후에, 휘발성 물질을 제거하여 3-브로모-5-포르밀-페닐 아세테이트(R-17b, 1.02g, 40 %)가 제공되었다.
단계 2 - DAST(1.02mL, 7.69mmol)를 NALGENE(등록상표명) 병에 함유된 질소하에 DCM(5mL) 중 3-브로모-5-포르밀-페닐 아세테이트(R-17b, 1.1g, 4.52mmol)의 용액에 첨가하였다. EtOH(0.013mL, 0.23mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 서서히 첨가하였다. 버블링이 중단된 후, DCM(50mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수(30mL)로 세척하고 건조하였다(MgSO4). 용매를 제거하여 황색 오일을 제공하고, 이를 THF(15mL) 및 H2O(4mL)의 혼합물에 놓았다. LiOH 일수화물(474mg, 11.3mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 용액을 5% 수성 HCl(50mL)에 적가하고, 혼합물을 EtOAc(3 × 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수(30mL)로 세척하고, 건조하였다(MgSO4). 휘발성 물질의 증발에 의해 오일이 제공되고, 이를 EtOAc/헥세인 구배(0% 내지 25% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 R-18의 화합물(800mg, 79%)이 제공되었다.
화학식 R-7의 화합물의 제조의 단계 3에서 기재된 절차에 의해 페놀(R-18)과 화학식 R-9b의 화합물의 축합(단계 3)을 수행하였다. 화학식 R-2의 화합물의 제조의 단계 6 및 7에 기재된 절차에 의해 나이트로 기의 환원(단계 4), 아민의 다이아조화 및 클로라이드에 의한 치환(단계 5)을 수행하여 화학식 R-19c의 화합물을 수득하였다.
단계 6 - 질소하에 DMF(8mL) 중 화학식 R-19c의 화합물(757mg, 1.73mmol), Pd[P(Ph)3]4(0)(300mg, 0.26mmol) 및 아연 사이아나이드(122mg, 1.04mmol)의 용액을 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 2M 수성 NH4OH에 첨가하였다. 용액을 1:1의 EtOAc/헥세인(3 x 30mL)으로 추출하고, 합한 유기 분획을 H2O(3 × 20mL)로 세척하고 건조하였다(MgSO4). 용매를 증발하고, 남아있는 오일을 EtOAc/헥세인 구배(0% 내지 25% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 R-16의 화합물(580mg, 87%)을 수득하였다.
화학식 R-2의 제조의 단계 8 및 9에 기재된 바와 같이 에틸 에스터의 가수분해 및 산 클로라이드로의 전환을 수행할 수 있다.
[3-(3- 브로모 -5- 사이아노 - 페녹시 )-4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 ]-아세트산 에틸 에스터(R-20c)
Figure pat00026
단계 1 - n-BuLi(1.6M 용액 2.6mL, 1.1 당량)를 Et2O(20mL) 중 화학식 R-21a의 화합물(1.0g, 3.8mmol, CAS 등록 번호 74137-36-3)의 용액에 서서히 첨가하고, N2 대기하에 -78℃로 냉각시켰다. 용액을 45분 동안 교반하고, DMF를 주사기를 통해 첨가하였다. 용액을 서서히 실온으로 가온시키고, 포화 염화암모늄에 첨가하고, 에터로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 증발시켜 화학식 R-21b의 화합물(0.80g, 98%)을 수득하였다.
단계 2 - 알데하이드(R-21b)(12.0g, 56mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(19.4g, 5 당량), EtOH(100mL) 및 피리딘(10mL)의 용액을 16시간 동안 65℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 50% EtOAc/헥세인 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하였다(MgSO4). 휘발성 물질을 증발하여 옥심(12.4g, 97%)을 수득하였다. 이 물질을 무수 다이옥세인(100mL) 및 피리딘(26mL, 6 당량)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각하고, TFAA(15mL, 2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 용액을 2일 동안 교반하고, 1시간 동안 60℃로 가온시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 빙수에 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 물, 1M HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조하고(MgSO4), 증발시켜 화학식 R-21c의 화합물(10.4g, 90%)을 수득하였다.
단계 3 - 무수 콜리딘(100mL)을 화학식 R-21c의 화합물(10.4g, 49mmol) 및 LiI(19.6g, 3 당량)를 함유하는 건조 플라스크에 첨가하였다. 용액을 질소하에 밤새 150℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 빙냉 1M HCl 용액에 부었다. 혼합물을 1:1의 EtOAc/헥세인 용액으로 추출하고, 물로 세척하고, 건조하였다(MgSO4). 진공하에 농축하여 화학식 R-22의 화합물(8.7g, 89%)을 수득하였다.
화학식 R-7의 화합물의 제조의 단계 3에 기재된 절차에 의해 페놀(R-22)과 화학식 R-9b의 화합물의 축합(단계 4)을 수행하였다. 화학식 R-2의 화합물의 제조의 단계 6 및 7에 기재된 절차에 의해 나이트로 기의 환원(단계 5), 아민의 다이아조화 및 클로라이드에 의한 치환(단계 6)을 수행하여 화학식 R-20c의 화합물을 수득하였다.
화학식 R-20c의 THF 용액을 화학식 R-31의 제조(하기)에 기재된 절차를 이용하여 Pd(dppf)Cl2, DIBAL-H(톨루엔 중 1M), 다이에틸아연으로 처리함으로써 [4- 클로로 -3-(3- 사이아노 -5-에틸- 페녹시 )-2- 플루오로 - 페닐 ]-아세트산 에틸 에스터(R-20d)를 제조하였다.
[4- 브로모 -3-(3- 클로로 -5- 사이아노 - 페녹시 )-2- 플루오로 - 페닐 ]-아세트산 에틸 에스터(R-23a) 및 [4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산(R-23b)
Figure pat00027
150mL 3목 둥근 바닥 플라스크를 MeCN(50mL), CuBr2(2.8g, 12.61mmol) 및 t-뷰틸 나이트리트(1.4g, 13.76mmol)로 충전시키고, 탈기하고, Ar 대기하에 유지시키고 70℃로 가열하였다. 혼합물에 화학식 R-5a의 화합물(4.0g, 11.47mmol)의 용액을 적가하고, MeCN(20mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 4시간 동안 70℃에서 교반한 후 0℃로 냉각시켰다. 반응 생성물을 10% HCl(30mL)을 첨가하여 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 10% HCl 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 휘발성 용매를 제거하여 흑색 오일을 수득하고, 이를 헥세인/EtOAc(95:5)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 R-23a의 화합물(2.5g, 52.8%)을 수득하였다. 실시예 1의 단계 8에 기재된 절차에 의해 에틸 에스터를 가수분해하여 카복실산(R-23b)을 수득하였다.
화학식 R-5a의 화합물의 제조의 단계 6에 기재된 나이트로의 환원 및 화학식 R-23의 화합물에 대해 기재된 아민의 다이아조화 및 브롬에 의한 치환에 의해 화학식 R-11b의 화합물로부터 [4- 브로모 -3-(3,5- 다이사이아노 - 페녹시 )-2- 플루오로 -페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-24)를 제조하였다.
[4- 브로모 -3-(3- 사이아노 -5- 다이플루오로메틸 - 페녹시 )-2- 플루오로 - 페닐 ]-아세트산 에틸 에스터(R-25)
Figure pat00028
단계 1 - 화학식 R-27a의 화합물(CASRN 1435-51-4), MeONa(1 당량) 및 DMF의 용액을 실온에서 N2 대기하에 밤새 교반하였다. 휘발성 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 Et2O 및 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 5% NaOH, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 증발하여 화학식 R-27b의 화합물을 수득하였다.
단계 2 - -78℃로 냉각되고 Ar 대기하에 유지된 화학식 R-27b의 화합물(60g, 0.2256mol) 및 무수 Et2O(1L)의 용액에 30분에 걸쳐 n-BuLi(100mL, 0.2482mol, 헥세인 중 2.5M)를 적가하였다. 황색 용액을 20분 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 건조 DMF(19mL, 248.2mmol)를 15분에 걸쳐 적가하고, 반응 생성물을 10분 동안 -78℃에서 교반한 후 빙욕을 제거하고, 반응을 30분에 걸쳐 -30℃로 가온시켰다. 반응 관을 빙수욕에 두고, -10℃로 가온시켰다. 혼합물을 빙냉 포화 NH4Cl 수용액(400mL)에 서서히 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 Et2O로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과한 후 증발시켜 오일을 수득하였고, 이는 정치시 고화되었다. 조질 생성물을 헥세인/EtOAc 구배(3 내지 5% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 R-28의 화합물을 수득하였다.
단계 3 - 화학식 R-16의 화합물의 제조(상기)의 단계 6에 기재된 바와 같이 Zn(CN)2, Pd(PPh3)4(0) 및 DMF를 사용하여 화학식 R-28의 화합물을 사이안화하여 화학식 R-29a의 화합물을 수득하였다.
단계 4 - 질소하에 NALGEN(등록상표명) 병에 함유된 화학식 R-29a의 화합물(15.1g, 94 mmol) 및 DCM(100mL)의 용액에 DAST(21.04mL, 519mmol)를 첨가하였다. EtOH(0.013mL, 0.23mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 서서히 첨가하였다. 버블링이 중단된 후, DCM(50mL)을 첨가하고 층을 분리하였다. 유기 층을 염수(30mL)로 세척하고, 건조하였다(MgSO4). 용매를 제거하고, EtOAc/헥세인 구배(0% 내지 10% EtOAc)로 용리하는 두 개의 플래쉬 SiO2 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제하여 백색 고체로서 화학식 R-59b의 화합물을 수득하였다.
단계 5 - 메틸 에터(R-59b)를 48% 수성 HBr 및 빙초산 HOAc의 용액에서 탈메틸화하고, 탈메틸화가 완료될 때까지 120℃로 가열하였다. 휘발성 물질의 제거, 및 물 및 DCM 사이의 분배에 의해 화학식 R-26의 화합물이 수득되었다.
화학식 R-7의 화합물의 제조의 단계 3에 기재된 절차에 의해 화학식 R-26의 화합물과 화학식 R-9b의 화합물의 축합을 수행하였다. 화학식 R-2의 화합물의 제조의 단계 6에 기재된 바와 같이 나이트로 기의 환원을 수행하였다. 화학식 R-23의 화합물에 대해 기재된 바와 같이 아조화 및 다이아졸의 브롬에 의한 치환을 수행하여 화학식 R-25의 화합물을 수득하였다.
[3-(3- 클로로 -5- 사이아노 - 페녹시 )-2- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 ]-아세트산 에틸 에스터(R-31)
Figure pat00029
THF(15mL), Pd(dppf)Cl2(0.09g, 0.121mmol)의 탈기된 빙냉 용액에 DIBAL-H(0.012mmol, 톨루엔 중 1M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 화학식 R-23의 화합물(1.0g, 2.42mmol)의 용액을 첨가한 후 다이메틸 아연(THF 중 1M, 4.240mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 4시간 동안 65℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 수성 NH4Cl로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고 NH4Cl 및 염수로 순차적으로 세척하였다. EtOAc 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과한 후 휘발성 용매를 진공하에 제거하여 암 갈색 오일을 수득하고, 이를 헥세인/EtOAc(95:5)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 R-31의 화합물(0.50g, 59%)을 수득하였다.
화학식 R-31의 화합물에 대해 상기 기재된 절차를 사용하여 화학식 R-25의 화합물로부터 [3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-4-메틸-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-33)를 제조하였다.
화학식 R-31의 화합물에 대해 상기 기재된 절차를 사용하여 화학식 R-24의 화합물로부터 [3-(3,5- 다이사이아노 - 페녹시 )-2- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 ]-아세트산 에틸 에스터(R-34)를 제조하였다.
다이에틸아연을 다이메틸아연 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 화학식 R-31의 화합물에 대해 상기 기재된 절차를 사용하여 화학식 R-23의 화합물로부터 [3-(3-클로로-5- 사이아노 - 페녹시 )-4-에틸-2- 플루오로 - 페닐 ]-아세트산 에틸 에스터(R-32)를 제조하였다.
다이에틸아연을 다이메틸아연 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 화학식 R-31의 화합물에 대해 상기 기재된 절차를 사용하여 화학식 R-24의 화합물로부터 [3-(3,5-다 이사이 아노- 페녹시 )-4-에틸-2- 플루오로 - 페닐 ]-아세트산 에틸 에스터(R-36)를 제조하였다.
다이에틸아연을 다이메틸아연 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 화학식 R-31의 화합물에 대해 상기 기재된 절차를 사용하여 화학식 R-25의 화합물로부터 [3-(3-사 이아 노-5- 다이플루오로메틸 - 페녹시 )-4-에틸-2- 플루오로 - 페닐 ]-아세트산 에틸 에스터(R-37)를 제조하였다.
[3-(3- 클로로 -5- 사이아노 - 페녹시 )-4- 사이클로프로필 -2- 플루오로 - 페닐 ]-아세트산 에틸 에스터(R-38)
Figure pat00030
단계 1 - 화학식 R-24의 화합물(0.80g, 1.99mmol), Pd(PPh3)4(0.23g, 0.10 당량) 및 톨루엔(10mL)의 용액에 트라이뷰틸비닐틴(0.635mL, 1.1 당량)을 주사기를 통해 첨가하고, 용액을 5시간 동안 환류하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 포화 수성 NH4Cl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 생성된 회갈색 고체를 EtOAc/헥세인 구배(0 내지 25% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 R-40의 화합물(0.60g, 85%)을 수득하였다.
단계 2 - 다이에틸 에터(18mL), H2O(10mL) 및 고체 KOH(3g)를 삼각 플라스크에서 합치고 0℃로 냉각하였다. 나이트로소우레아(1.17g, 10 당량)를 한번에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 에터 층을 KOH의 베드 상으로 경사분리하고, 0℃에서 유지하였다. 별도의 플라스크에서, 에스터(R-40)(0.4g, 1.14mmol) 및 Pd(OAc)2(0.01g, 0.05 당량)를 Et2O(10mL) 및 DCM(5mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 다이아조메테인의 경사분리된 에터성 용액을 이 혼합물에 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 용액을 CELITE(등록상표명) 및 SiO2를 통해 여과하고, 농축하여 화학식 R-41의 화합물(0.40g, 95%)을 수득하였다.
[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-23a)를 화학식 R-24의 화합물 대신에 사용하는 것을 제외하고는, [3-(3-클로로-5- 사이아노 - 페녹시 )-4- 사이클로프로필 -2- 플루오로 - 페닐 ]-아세트산 에틸 에스터( R-41a)를 유사하게 제조하였다.
[3-(3- 클로로 -5- 사이아노 - 페녹시 )-2- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 ]-아세트산(R-42b)
Figure pat00031
단계 1 - -78℃에서 냉각되고, N2 대기하에 유지된 THF(500mL) 중 다이-아이소-프로필아민(150mL, 108.3g, 1.07mol)의 용액에 15분에 걸쳐 n-BuLi(100mL, 1.00mol, 헥세인 중 10M)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 화학식 R-43a의 화합물(45mL, 52.110g, 0.457mol)과 클로로트라이메틸실레인(130.0mL, 111.28g, 1.024mol)의 혼합물을 내부 반응 온도가 -50℃ 이하로 유지되는 속도로 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 생성물을 1M H2SO4를 첨가하여 -78℃에서 급냉시키고, MTBE로 희석하고, 혼합물을 고체 NaCl로 포화시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 MTBE(300mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켜 백색 고체로서 화학식 R-43b의 화합물(118g, 100%)을 수득하였다.
단계 2 - 빙욕에서 0℃로 냉각된 순수한 Br2(76.9mL, 1.50mol)에 내부 온도를 20 내지 45℃로 유지하면서 고체인 화학식 R-43b의 화합물(126.23g, 0.500mol)을 나누어 첨가하였다(주의: 발열!). 반응 혼합물을 2시간 동안 58℃에서 교반하였다. 1시간이 경과한 후, 추가의 브롬(45.48g)을 첨가하고, 부가 깔때기를 사이클로헥세인(10mL)으로 세정하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 빙냉 포화 NaHSO3 용액으로 서서히 부었다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 고체 NaCl로 포화시키고, MTBE(500mL 및 200mL)로 추출하고, 건조하고(MgSO4), 진공하에 농축하여 화학식 R-43c의 화합물(191g)을 수득하였다. 반응 혼합물을 약 60mbar에서 증류시켜, 무색 액체(161.53g)를 수득하였고, 이는 110℃에서 비등되고 모노브로모 유도체 약 11%를 함유하였다. 생성물을 약 50mbar에서 버블 볼 컬럼을 통해 재증류시키고, 99.6 초과의 순도이며 93 내지 94℃의 비등점을 갖는 화학식 R-43c의 화합물(141.3g, 78.5%)이 수득되었다.
단계 3 - 아이소-PrMgCl·LiCl의 제조 - LiCl(4.56g, 107.6mmol)의 샘플을 고 진공하에 가열 총을 사용하여 10분 동안 건조시켰다. N2 대기하에 23℃에서 건조 고체에 아이소-PrMgCl(53.8mL, 107.6mmol, THF 중 2M 용액)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3일 동안 23℃에서 교반하였다.
-40℃에서 THF(5mL) 중 화학식 R-43c의 화합물(1.29mL, 10mmol)의 용액에 반응 온도가 -30℃ 미만으로 유지되는 속도로 아이소-PrMgCl·LiCl 용액(5.5mL, 11mmol, THF 중 2.0M)을 첨가하였다. -35 내지 -30℃에서 1시간 동안 계속 교반한 후 추가로 1시간 동안 -7℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, DMF(1.00mL, 13mmol)를 한번에 첨가하고(-23℃로 온도가 상승됨), -25 내지 +15℃에서 3.5시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 1M H2SO4 및 얼음에 붓고, 생성된 혼합물을 고체 NaCl로 포화시키고, MTBE로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공하에 농축시켜 백색 고체로서 화학식 R-43d의 화합물(2.17g, 98%)을 수득하였다.
단계 4 - 3-클로로-5-하이드록시-벤조나이트릴(3.84g), K2CO3 분말(4.2g) 및 n-뷰틸 나이트릴의 용액에 화학식 R-43d의 화합물(5.57g)을 첨가하였다. 반응이 gc/ms에 의해 완료된 것으로 보일 때 반응 혼합물을 4.5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물에 부은 후 EtOAc를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 층이 분리될 때까지 정치시켰다. 몇몇 결정이 상부 층의 계면 및 벽을 따라 존재하였고, 이를 여과하고 물 및 헥세인으로 세척하였다. 여과물을 진공에서 증발시키고, 잔여물을 IPA에서 취하고, 재증발시켰다. 고체를 헥세인으로 저작하고 여과하였다. 모액을 증발시키고, 잔여물을 헥세인/EtOAc(80:20)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 IPA로 저작하고, 여과하고, 헥세인으로 세척하고, 생성물 분획을 합하여 화학식 R-44a의 화합물(1.45g, 83%)을 수득하였다.
단계 5 - 트라이플루오로아세트산 무수물(8.88, 4.231mmol)을 100mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 0℃에서 교반하였다. 그 후, 과산화수소(0.290, 8.46mmol)를 반응 관에 적가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하여 트라이플루오로퍼아세트산(TFPA)을 제조하였다.
0℃에서 교반된 DCM(2mL) 중 화학식 R-44a의 화합물(2.0, 5.64mmol)의 용액에 KH2PO4(15.35g, 112.82mmol)를 첨가하였다. 이 현탁액에 TFPA를 0℃에서 적가하였다. 반응 생성물을 48시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소비될 때, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 염수로 희석하고, 수성 10% 나트륨 비스설파이트로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 황색 고체를 수득하고, 이를 헥세인/EtOAc(92:8)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 R-44b의 화합물(1.8g, 94%)을 수득하였다.
단계 6 - DMF(15mL) 중 화학식 R-44b의 화합물(1.8g, 5.26mmol)의 용액에 Cs2CO3(3.43, 10.52mmol) 및 요오도메테인(0.74g, 5.26mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 85℃에서 교반하였다. 화학식 R-44b의 화합물이 소비되는 경우, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 경화된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. EtOAc를 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축시켜 황색 오일로서 화학식 R-44c의 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 7 - 건조한 100mL 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 화학식 R-44c의 화합물(1.6g, 4.50mmol) 및 무수 THF(20mL)로 충전하였다. 혼합물을 -20℃로 냉각하고, 아이소-PrMgCl·LiCl(5.40mL, 5.40 mol, THF 중 2M, 단계 3 참고)의 용액을 적가하였다. 반응 생성물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하고, CuCN LiCl(1M THF 중 0.100mL, 0.100 mol)의 용액을 첨가하고, -20℃에서 계속 교반하였다. 이 혼합물에 알릴 브로마이드(1.08g, 9.0mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응을 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 조질 생성물을 헥세인/EtOAc(95:5)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 R-42a의 화합물(1g, 70%)을 수득하였다.
단계 8 - 화학식 R-42a의 화합물(0.100g, 0.315mmol), EtOAc(2mL), MeCN(2mL) 및 물(3mL)의 용액에 NaIO4(0.437g, 2.050mmol) 및 RuCl3(0.001g, 0.006mmol)을 첨가하였다. 화학식 R-42a의 화합물이 소비될 때, 조질 혼합물을 셀라이트(등록상표명)의 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 합한 EtOAc 세척물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공하에 증발시켜 황색 고체로서 화학식 R-42b의 화합물(0.090g, 85%)을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 황색 고체로서 화학식 R-42b의 화합물(0.090g, 85%)을 수득하였다.
화학식 R-10의 화합물 및 화학식 R-26의 화합물을 각각 3-클로로-5-하이드록시-벤조나이트릴 대신에 사용하는 것을 제외하고는, [3-(3,5-다이사이아노-페녹시)-2-플루오로-4-메톡시-페닐]-아세트산(R-45) 및 [3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-4-메톡시-페닐]-아세트산(R-46)을 유사하게 제조할 수 있다.
참조 실시예 B
3- 클로로 -5-[6- 클로로 -2- 플루오로 -3-(1H- 인다졸 -3- 일메틸 )- 페녹시 ]- 벤조나이트릴(R-52)
Figure pat00032
화학식 R-5b의 화합물을 다이보레인으로 환원시켜 3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-(2-옥소-에틸)-페녹시]-벤조나이트릴(R-50)을 제조할 수 있으며, 생성된 알콜을 CrO3-피리딘을 사용하여 화학식 R-50의 화합물로 재산화시킬 수 있다.
단계 1 - i-PrMgCl(2M 용액 1.7mL, 1.1 당량)을 0℃로 냉각된 THF(2mL) 중 2-플루오로-브로모벤젠(0.33mL, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 용액을 1.25시간 동안 0℃에서 교반한 후, -78℃로 냉각시키고, THF(2mL) 중 화학식 R-50의 화합물(0.99g, 3mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 서서히 가온시키고, 차가운 NH4Cl의 수용액에 첨가하였다. 용액을 에터로 추출하고, 합한 유기물을 세척하고, 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조질 잔여물을 EtOAc/헥세인 구배(0% 내지 25% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 o-플루오로-페닐 부가생성물(0.57g, 44%)을 수득하였다. 부가 생성물의 일부(0.26g, 0.62mmol)를 DCM(3mL)에 용해시키고, 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디네인(0.32g, 1.2 당량)을 한번에 첨가하였다. 4시간 후에, 반응 생성물을 Na2S2O4의 포화 수용액에 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 세척하고, 건조하고, 농축시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(0% 내지 20% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 R-51의 화합물(0.23g, 87%)을 수득하였다.
단계 2 - 하이드라진(0.24mL, 10 당량)을 다이옥세인(3.6mL)과 EtOH(0.4mL)의 혼합물 중 화학식 R-51의 화합물(0.32g, 0.77mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 휘발성 물질을 제거하고, HPLC에 의해 잔여물을 정제하여 화학식 R-52의 화합물(0.04g, 13%)을 수득하였다.
클라이센(Claisen) 축합/하이드라진 환형화 순서를 사용하여 화학식 R-25의 화합물 및 2-플루오로벤조산으로부터 3-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-인다졸-3-일메틸)-페녹시]-5-다이플루오로메틸-벤조나이트릴(R-53)을 유사하게 제조하였다.
3-[6- 브로모 -2- 플루오로 -3-(1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3- 일메틸 )- 페녹시 ]-5-클로로-벤조나이트릴(R-54)
Figure pat00033
단계 1 - DMF(63mL) 중 2-클로로니코틴산(1.96g, 12.5mmol)의 용액에 CDI(2.02g, 12.5mmol)를 첨가하고, 용액을 50℃로 가열하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 여기에 DMF(46mL) 중 화학식 R-55의 화합물(4.51g, 11.3mmol)의 용액 및 고체 NaH(1.45g, 36.2mmol)를 순차적으로 첨가하였다. (메틸 t-뷰틸 말로네이트를 에틸 t-뷰틸 말로네이트 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 화학식 R-23a의 화합물에 대해 기재된 절차에 의해 메틸 에스터(R-55)를 제조하였다.) 반응 혼합물을 15분 동안 -10℃에서 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 1N HCl, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(25 내지 30 % EtOAc)로 용리하는 SiO2 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 R-56a의 화합물(3.25g, 53%)을 수득하였다.
단계 2 - DMSO(35mL) 및 H2O(1.7mL) 중 화학식 R-56a의 화합물(3.25g, 6.04mmol)의 용액을 30분 동안 예열된 150℃ 오일 욕에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc(3 × 50mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 황색 오일로서 화학식 R-56b의 화합물(2.45g, 85%)을 수득하였다.
단계 3 - 다이옥세인(41mL) 및 EtOH(6mL) 중 화학식 R-56b의 화합물(2.3g, 4.8mmol)의 용액에 하이드라진(1.50mL, 10 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 제거하였다. 잔여물을 10% MeOH/DCM 및 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 수성 층을 10% MeOH/DCM으로 역 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하여 황색 고체를 수득하였고, 이를 30% EtOAc/헥세인으로 저작하여 백색 고체로서 화학식 R-54의 화합물(1.91g, 87%)을 수득하였다.
[4-클로로-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-페녹시]-아세트산 에틸 에스터(R-5b)로부터 3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(R-57)을 유사하게 제조하였다.
[4-브로모-3-(3,5-다이사이아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-24)로부터 5-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴(R-58)을 유사하게 제조하였다.
[3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-4-메틸-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-31)로부터 3-클로로-5-[2-플루오로-6-메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(R-59)을 유사하게 제조하였다.
[4-사이클로프로필-3-(3,5-다이사이아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-41)로부터 5-[6-사이클로프로필-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴(R-60)을 유사하게 제조하였다.
[3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-4-에틸-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-32)로부터 3-클로로-5-[6-에틸-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(R-61)을 유사하게 제조하였다.
3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-4-사이클로프로필-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-41)로부터 3-클로로-5-[6-사이클로프로필-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(R-62)을 유사하게 제조하였다.
[4-클로로-3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-16)로부터 3-[6-클로로-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-다이플루오로메틸-벤조나이트릴(R-63)을 유사하게 제조하였다.
[4-브로모-3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-25)로부터 3-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-다이플루오로메틸-벤조나이트릴(R-64)을 유사하게 제조하였다.
[3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-4-메틸-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-33)로부터 3-다이플루오로메틸-5-[2-플루오로-6-메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(R-65)을 유사하게 제조하였다.
[3-(3,5-다이사이아노-페녹시)-4-에틸-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-36)로부터 5-[6-에틸-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴(R-66)을 유사하게 제조하였다.
3-[6- 브로모 -2- 플루오로 -3-(1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3- 일메틸 )- 페녹시 ]-5-클로로-벤조나이트릴(R-67)
Figure pat00034
화학식 R-32a의 화합물을 다이보레인으로 환원시켜 3-클로로-5-[6-브로모-2-플루오로-3-(2-옥소-에틸)-페녹시]-벤조나이트릴(R-68)을 제조하고, 생성된 알콜을 CrO3-피리딘을 사용하여 화학식 R-68의 화합물로 재산화시켰다.
단계 1 - i-PrMgCl(2M 용액의 1 당량)의 THF 용액을 -40℃로 냉각된 THF 중 4-클로로-3-플루오로-피리딘(1 당량)의 용액에 적가하고, N2 하에 유지시켰다. 용액을 30분 동안 교반하고, THF 중 화학식 R-68의 화합물(1 당량)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, 1시간 동안 숙성시키고, pH 7의 완충 수용액에 적가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공하에 농축시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥세인 구배로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 R-69a의 화합물(0.21g, 45%)을 수득하였다.
단계 2 - 0℃로 냉각된 DCM 중 화학식 R-69a의 화합물의 용액에 데스-마틴 페리오디네인(1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고, NaHCO3으로 급냉시키고, 유기 상을 분리하고, 증발시켰다. 잔여물을 EtOAc/헥세인 구배로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 R-69b의 화합물을 수득하였다.
단계 3 - 하이드라진(0.288mL, 5 당량)을 다이옥세인(9mL) 및 EtOH(0.5mL) 중 화학식 R-69b의 화합물(0.85g, 1.8mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 용액을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층의 분리 및 잔여물의 증발에 의해 오일이 수득되고, 이를 MeOH/DCM 구배(0% 내지 5% MeOH)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 R-67의 화합물(0.24g, 29%)을 수득하였다.
[4-브로모-3-(3,5-다이사이아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-24)로부터 출발하여 5-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴(R-70)을 유사하게 제조하였다.
[4-브로모-3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-25)로부터 출발하여 3-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-다이플루오로메틸-벤조나이트릴(R-71)을 유사하게 제조하였다.
[4-클로로-3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-16)로부터 출발하여 3-[6-클로로-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-다이플루오로메틸-벤조나이트릴(R-72)을 유사하게 제조하였다.
3-[6- 브로모 -2- 플루오로 -3-(1H- 피라졸로[3,4-c]피리다진 -3- 일메틸 )- 페녹시 ]-5-클로로-벤조나이트릴(R-73)
Figure pat00035
단계 1 - 0℃로 냉각된 DCM(30mL) 및 MeOH(10mL) 중 3,6-다이클로로-4-카복시-피리다진(R-74a, 7.5g, 38.9mmol, 알드리치)의 용액에 불변 황색이 관찰될 때까지 (트라이메틸실릴)다이아조메테인의 용액(헥세인 중 2.0M)을 피펫에 의해 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(10 내지 25% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 오일로서 화학식 R-74b의 화합물(3.89g, 86%)을 수득하였고, 이는 정치시 고화되었다.
단계 2 - 나트륨 하이드라이드(1.53g, 38.27mmol)를 N2 대기하에 건조 THF(70mL)에서 현탁하고, 0℃로 냉각하고, 2,4-다이플루오로페놀(3.31mL, 34.94mmol)을 주사기를 통해 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 15분 동안 교반한 후 냉각 욕을 30분 동안 치우고, 최종적으로 용액을 0℃로 다시 냉각하였다. 건조 THF(20mL) 중 화학식 R-74b의 화합물(6.89g, 33.28mmol)의 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 3시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl(40mL)을 첨가한 후 물(60mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(10 내지 20% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색 오일로서 화학식 R-74c의 화합물(8.15g, 82%)을 수득하였다.
단계 3 - MeOH(40mL) 중 화학식 R-74c의 화합물(8.15g, 127.11mmol)의 용액에 암모늄 포르메이트(8.55g, 1.1 당량)에 이어서 10% Pd-C(500mg)를 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 50℃로 가열한 후 35분 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트(등록상표명)의 2cm 플러그를 통해 여과하고 이를 MeOH로 잘 세정하였다. 휘발성 용매를 증발시키고, 잔여 물질을 DCM(80mL) 및 H2O 사이에 분배하였다. DCM 층을 분리하고, 수성 층을 DCM 및 물(80mL)로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(10 내지 50% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 반 점성질 황색 오일로서 화학식 R-75a의 화합물(5.5g, 76%)을 수득하였다.
단계 4 - THF(40mL) 및 MeOH(10mL) 중 화학식 R-75a의 화합물(5g, 18.78mmol)의 용액에 LiOH 수용액(21.6mL, 1M 용액)을 첨가하였다. 반응이 TLC 분석에 의해 측정시 완료되었을 때 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔여물을 H2O(25mL) 및 THF(20mL)로 희석한 후 10% HCl을 사용하여 pH 2 내지 3으로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 모으고, 물(50mL) 및 EtOAc(30mL)로 세척하여 백색 분말로서 화학식 R-75b의 화합물(4.08g, 86%)을 수득하였다.
단계 5 - DMF(10mL) 중 화학식 R-75b의 화합물(605mg, 2.4mmol)의 용액에 CDI(410mg, 2.5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 Ar 대기하에 50℃로 가열하였다. 용액을 -10℃로 냉각하고, DMF(5mL) 중 화학식 R-55의 화합물(1g, 2.5mmol)의 용액을 주사기에 의해 첨가하였다. 격렬하게 교반하면서, NaH(336mg, 8.4mmol)를 20분에 걸쳐 3회분으로 첨가하였다. 오랜지색 용액을 또 다른 10분 동안 교반한 후 냉각 욕을 제거하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(20mL), 물(30mL) 및 EtOAc(50mL)로 희석하고, 교반하였다. EtOAc 상을 염수(50mL)로 세척하고, 염수 용액을 EtOAc(2 × 30mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(40 내지 100% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 오랜지색 포말로서 화학식 R-76a의 화합물(685mg, 45%)을 수득하였다.
단계 6 - DMSO(8mL) 중 화학식 R-76a의 화합물(670mg, 1.06mmol)의 용액에 물(0.4mL) 및 염수(10 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 Ar 대기하에 145℃(오일 욕 온도)로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(60mL), EtOAc(30mL) 및 Et2O(30mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, NaCl(2g)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 교반하고, 유기 상을 모으고, 염수 용액(50%)으로 세척하고, 염수 용액을 EtOAc/Et2O(1:1, 2 × 50mL)로 역 추출하였다. 합한 유기 상을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 40% EtOAc/헥세인으로 전개되는 분취용 TLC에 의해 정제하여 밝은 황색 포말로서 화학식 R-76b의 화합물(380mg, 62%)을 수득하였다.
단계 7 - MeOH(2mL) 중 화학식 R-76b의 화합물(100mg, 0.17mmol)의 용액에 3급-뷰틸 카바제이트(45mg, 2 당량)를 첨가하고 이어서 빙초산 HOAc(0.03mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 60℃에서 가열한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM(20mL) 및 5% NaHCO3(20mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 DCM(2 × 20mL)으로 역 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 여과한 후 증발시켰다. 이 잔여물을 마이크로파 바이알 중 THF(4mL)에 용해시키고, DBU(0.04mL, 1.5 당량)를 첨가하고, 생성된 용액을 마이크로파에서 150℃에서 10 내지 12분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(40mL), 물(30mL) 및 포화 수성 NH4Cl(5mL) 중에서 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(2 × 30mL)로 역 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 6% MeOH/DCM으로 전개되는 분취용 TLC에 의해 정제하여 회백색 분말로서 화학식 R-73의 화합물(45mg, 58%)을 수득하였다.
단계 5에서, 화학식 R-55의 화합물을 화학식 R-24의 화합물로 대체하는 것을 제외하고는, 5-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴; 트라이플루오로아세테이트 염(R-77)을 유사하게 제조하였다.
단계 5에서, 화학식 R-55의 화합물을 화학식 R-36의 화합물로 대체하는 것을 제외하고는, 5-[6-에틸-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴(R-78)을 유사하게 제조하였다.
단계 5에서, 화학식 R-55의 화합물을 화학식 R-32의 화합물로 대체하는 것을 제외하고는, 3-클로로-5-[6-에틸-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(R-79)을 유사하게 제조하였다.
단계 5에서, 화학식 R-55의 화합물을 화학식 R-38의 화합물로 대체하는 것을 제외하고는, 3-클로로-5-[6-사이클로프로필-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(R-80)을 유사하게 제조하였다.
단계 5에서, 화학식 R-55의 화합물을 화학식 R-41의 화합물로 대체하는 것을 제외하고는, 5-[6-사이클로프로필-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴(R-81)을 유사하게 제조하였다.
단계 5에서, 화학식 R-55의 화합물을 화학식 R-5b의 화합물로 대체하는 것을 제외하고는, 3-[6-클로로-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(R-73a)을 유사하게 제조하였다.
단계 5에서, 화학식 R-55의 화합물을 화학식 R-11c의 화합물로 대체하는 것을 제외하고는, 5-[6-클로로-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴; 트라이플루오로아세테이트 염(R-73b)을 유사하게 제조하였다.
3- 클로로 -5-[6- 다이플루오로메틸 -2- 플루오로 -3-(1H- 피라졸로[3,4-c]피리다진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(R-82)
Figure pat00036
단계 1 - DCM(12mL) 중 화학식 R-44a의 화합물(3.2g, 9.04mmol)의 용액에 DAST(3.2g, 2.2 당량) 및 EtOH(0.02g, 0.05 당량)를 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 및 DCM 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜, 화학식 R-83a의 화합물(1.9g, 56%)을 수득하였다.
단계 2 - 실온에서 다이옥세인(30mL) 중 화학식 R-83a의 화합물(1.9g, 5.045mmol) 및 Pd(0)[P(3급-Bu)3]2(0.39g, 0.15 당량)의 용액에 2-3급-뷰톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드(25mL; 에터 중 0.5M 용액)를 첨가하고, 생성된 용액을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 수성 HCl 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(2 내지 12% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 R-83b의 화합물(0.65g, 30%)을 수득하였다.
단계 3 - 화학식 R-75b의 화합물(0.088g, 1.1 당량) 및 DMF(1mL)의 용액에 CDI(0.06g, 1.15 당량)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 -25℃로 냉각시키고, 화학식 R-83b의 화합물(0.13g, 0.316mmol) 및 DMF(1mL) 및 NaH(0.04g, 3.2 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 EtOAc/헥세인(1:1) 사이에서 분배하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 증발시켜 화학식 R-84a의 화합물(0.200g, 98%)을 수득하였다.
단계 4 - 톨루엔(2.5mL) 중 화학식 R-84a의 화합물(0.2g, 0.31mmol) 및 p-TsOH(0.015g, 0.25 당량)의 용액을 2시간 동안 130℃에서 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 중탄산나트륨에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(15 내지 50% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 R-84b의 화합물(0.15g, 89%)을 수득하였다.
단계 5 - IPA(2mL) 중 화학식 R-84b의 화합물(0.15g, 0.274mmol), p-TsOH(0.10g, 2 당량) 및 하이드라진(0.03mL, 2 당량)의 용액을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응을 0℃로 냉각하고, H2O(2.6mL)를 첨가하였다. 생성된 용액의 pH를 20% Na2CO3를 사용하여 약 9로 조정한 후 추가로 H2O(5mL)로 희석하고, 1시간 동안 실온으로 가온시켰다. 흐릿한 혼합물을 EtOAc에 붓고, 유기 층을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 조질 생성물을 MeOH/DCM 구배(2.5 내지 10% MeOH)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 회수된 물질을 EtOAc/헥세인으로 저작하여 화학식 R-82의 화합물(0.040g, 34%)을 수득하였다.
3- 클로로 -5-[2- 플루오로 -6- 메테인설포닐 -3-(1H- 피라졸로[3,4-c]피리다진 -3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(R-85)
Figure pat00037
단계 1 - m-자일렌(60mL) 중 화학식 R-86a의 화합물(4.03g, 9.15mmol)의 용액에 K2CO3(846mg, 6.12mmol), Pd2(dba)3(840mg, 0.92mmol), 산트포스(Xantphos)(600mg, 1.04mmol, CASRN 161265-03-8) 및 NaSMe(810mg, 11.56mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시킨 후 20시간 동안 아르곤 기구 하에 135℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 염수(80mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(80mL)로 추출하였다. 수성 상을 EtOAc(2 × 70mL)로 역 추출하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(5 내지 20% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 화학식 R-86b의 화합물(2.3g)을 수득하였다.
단계 2 - 0℃로 냉각된(빙욕) MeOH(60mL) 및 THF(8mL) 중 화학식 R-86b의 화합물(2.4g, 5.88mmol)의 용액에 물(22mL)에 용해된 옥손(OXONE, 등록상표명)(7.35g, 11.96mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 냉각 욕을 치웠다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한 후, 4시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 수용액을 추가의 포말이 관찰되지 않을 때까지 적가하였다. 물(20mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(40mL)로 추출하였다. 추출물을 염수(40mL)로 세척하고, 염수를 EtOAc(2 × 30mL)로 역 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하여 밝은 백황색 고체로서 화학식 R-86c의 화합물(2.5g)을 수득하였다.
단계 3 - 건조 DMF(8mL) 중 화학식 R-75b의 화합물(274mg, 1.1mmol)의 용액에 CDI(188mg, 1.2mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열한 후 -10℃로 냉각하였다. DMF(5mL) 중 화학식 R-86c의 화합물(500mg, 1.14mmol)의 용액을 주사기를 통해 첨가하였다. 냉각된 혼합물에 NaH(152mg, 3.81mmol, 광유 중 60%)를 20분에 걸쳐 동일한 양으로 3회에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 냉각 욕을 치우고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 용액에 포화 수성 NH4Cl(5mL)을 조심스럽게 첨가하고, 이어서 물(30mL) 및 EtOAc(40mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, EtOAc 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc(2 × 30mL)로 역 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(50 내지 100% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 포말 고체로서 화학식 R-87a의 화합물(0.256g)을 수득하였다.
단계 4 - 아니솔(5mL) 중 화학식 R-87a의 화합물(256mg, 0.38mmol)의 용액에 분말 붕산 무수물(133mg)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 140℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 냉각하고(빙욕), 물(25mL) 및 EtOAc(25mL) 사이에서 분배하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 교반하였다. EtOAc 상을 염수(25mL)로 세척하고, 수용액을 EtOAc(2 × 20mL)로 역 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 밝은 오랜지-황색 고체로서 화학식 R-87b의 화합물(0.215g)을 수득하였다.
단계 5 - IPA(2mL) 중 화학식 R-87b의 화합물(215mg, 0.38mmol)의 용액에 p-TsOH(144mg) 및 하이드라진 하이드레이트(0.04mL, 85%)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 N2 대기하에 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(3.5mL), 20% 수성 Na2CO3(0.5mL)에 이어서 추가의 물(1.5mL)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후 1.5시간 동안 정치시켰다. 생성된 침전물(65mg)을 여과에 의해 모았다. 제 2 수확물(130mg)을 여과물로부터 회수하였다. 이러한 반-순수한 수확물을 합하고, SiO2 분취용 TLC 판에서 흡착시키고, EtOAc로 전개시켜 밝은 백-오랜지색 고체로서 화학식 R-85의 화합물(0.055g)을 수득하였다.
3-[6- 클로로 -2- 플루오로 -3-(1H- 피라졸로[3,4-c]피리다진 -3- 일메틸 )- 페녹시 ]-5-다이플루오로메틸-벤조나이트릴(R-90)
Figure pat00038
단계 1 - 수성 THF 중 LiOH를 사용하여 화학식 R-16의 화합물을 3시간 동안 실온에서 교반하면서 상응하는 카복실산으로 가수분해하였다. 일상적인 후 처리에 의해 산을 수득하였으며, 이는 산, Boc-무수물 및 DMAP의 t-BuOH 용액을 2시간 동안 교반하여 3급-뷰틸 에스터로 전환되었다. 조질 생성물을 5% EtOAc/헥세인으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 R-88의 화합물을 수득하였다.
단계 2 - 불꽃-건조된 플라스크에서 화학식 R-75b의 화합물(0.485g, 1.92mmol) 및 DMF(9mL)의 용액에 CDI(0.326g, 2.01mmol)를 첨가하고, 용액을 65분 동안 50℃로 가온시킨 후 0℃로 냉각하였다. 소량의 DMF 중 화학식 R-88의 화합물(0.720g, 1.75mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 NaH(0.189g, 4.72mmol, 50% 광유 분산액)를 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 교반한 후 냉 포화 수성 NH4Cl에 첨가하였다. 고체 침전물을 모으고, 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 갈색 고체로서 화학식 R-89a의 화합물(0.978g)을 수득하였다.
단계 3 - 아니솔(7.5mL) 중 화학식 R-89a의 화합물(0.978g, 1.51mmol)의 용액에 붕산 무수물(0.527g, 7.57mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 140℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각하고, 용액을 EtOAc 및 H2O 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조하고, 여과한 후 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 1% MeOH/DCM으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 R-89b의 화합물(0.580g)을 수득하였다.
단계 4 - IPA(5mL) 중 화학식 R-89b의 화합물(0.580g, 1.06mmol) 및 토식산(0.404g, 2.13mmol)의 현탁액을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 용액을 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각한 후, H2O(10.6mL), 20% 수성 Na2CO3(2mL) 및 H2O(5.3mL)를 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 침전물을 모으고, H2O로 세척하고, 진공하에 건조하여 화학식 R-90의 화합물(89mg)을 수득하였다.
특정한 형태 또는 개시된 기능을 수행하기 위한 수단, 또는 적절한 경우 개시된 결과를 달성하기 위한 방법 또는 공정에 관한여 표현한 전술한 설명 또는 하기 상세한 설명에 개시된 특징은 별도로 또는 상기 특징의 임의의 조합으로 본 발명을 다양한 형태로 실현하기 위해 사용될 수 있다.
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본원에서 인용한 특허, 특허 출원 및 과학 문헌은 당해 분야의 숙련자의 지식을 확립하며, 각각이 구체적으로 및 개별적으로 참고로서 인용되는 것으로 지적한 것과 동일한 정도로 그 전체가 본원에서 참고로서 인용된다. 본원에서 인용된 임의의 문헌과 본 명세서의 특정 교시 간의 임의의 모순은 본 명세서의 교시를 우선으로 하여 해결되어야 할 것이다. 유사하게, 단어 또는 어구와 관련하여 당 업계에서 이해되는 정의와 본 명세서에서 구체적으로 교시된 단어 또는 어구 사이의 정의 간에 임의의 모순이 있다면, 이 또한 후자를 우선으로 하여 해결되어야 할 것이다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pat00039

    상기 식에서,
    X1 및 X2는 N이고;
    R1은 플루오르 또는 수소이고;
    R2는 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시 또는 C1 -6 알킬설포닐이고;
    Ar은 수소, 할로겐, 사이아노, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알킬 및 C3 -7 사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐이고;
    R3은 (i) CH2OH, (ii) CH2O-C(=O)(CH2)nCO2R4(이때, n은 2 내지 5이다), (iii) CH2O-C(=O)CH2OCH2CO2R4, (iv) CH2OCOR5, (v) CH2OC(=O)CHR6NH2, (vi) C(=O)R5 및 (vii) CH2OP(=O)(OH)2로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소 또는 C1 -10 알킬이고;
    R5는 수소 또는 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C1-10 아미노알킬, C1-3 알킬아미노-C1-10 알킬, C1-3 다이알킬아미노-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C3-7 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-10 아미노알콕시, C1-3 알킬아미노-C1-10 알콕시, C1-3 다이알킬아미노-C1-10 알콕시, NR7aR7b, 페닐 또는 피리디닐 고리(상기 페닐 또는 피리디닐 고리는 할로겐, C1-10 알킬, C1-3 알콕시, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환된다)이고;
    R6은 C1 -6 알킬 또는 천연 아미노산의 측쇄이고;
    R7a 및 R7b는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -10 아미노알킬, C1 -3 알킬아미노-C1-10 알킬 또는 C1 -3 다이알킬아미노-C1 -10 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 할로겐, 사이아노 및 C1 -6 할로알킬로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되는 2개의 기로 치환된 페닐이고;
    R1이 플루오로이고;
    R3이 (i) CH2O-C(=O)(CH2)nCO2R4(이때, n은 2 내지 5이다), (ii) CH2OCOR5, 및 (iii) C(=O)R5로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R3이 CH2O-C(=O)(CH2)2CO2R4인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    Ar이 3,5-다이사이아노-페닐, 3-클로로-5-사이아노-페닐 또는 3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페닐이고; R2가 브로모, 클로로 또는 C1 -6 알킬이고; R3이 CH2O-C(=O)(CH2)nCO2R4인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물:
    석신산 모노-{3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-일메틸} 에스터;
    석신산 모노-{3-[4-브로모-3-(3,5-다이사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-일메틸} 에스터;
    석신산 모노-{3-[4-클로로-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-일메틸} 에스터;
    3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-카복실산 메틸 에스터;
    펜테인다이오산 모노-{3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-일메틸} 에스터;
    아세트산 3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-일메틸 에스터;
    (S)-2-아미노-3-메틸-뷰티르산 3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-일메틸 에스터;
    {3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-일메톡시카보닐메톡시}-아세트산;
    3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-카복실산 에틸 에스터;
    3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
    석신산 모노-{3-[4-클로로-3-(3,5-다이사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-일메틸} 에스터;
    3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-카복실산 2-다이메틸아미노-1-메틸-에틸 에스터;
    펜테인다이오산 모노-{3-[4-클로로-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-일메틸} 에스터;
    헥세인다이오산 모노-{3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-일메틸} 에스터;
    3-[3-(1-아세틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-일메틸)-6-브로모-2-플루오로-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴;
    3-{6-브로모-2-플루오로-3-[1-(피리딘-3-카보닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-일메틸]-페녹시}-5-클로로-벤조나이트릴;
    3-[6-브로모-2-플루오로-3-(1-아이소뷰티릴-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴; 및
    인산 모노-{3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-일메틸} 에스터.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용되는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    HIV-1 감염의 치료, HIV-1 감염의 예방, 또는 AIDS의 치료에 사용되는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 하나 이상의 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는, HIV-1 감염의 치료, HIV-1 감염의 예방, 또는 AIDS의 치료를 위한 약학 조성물.
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