CN111153775B - 一种三氯生甲酯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种三氯生甲酯的制备方法，将三氯生充分溶解在丙酮中，加入氢氧化钠混合均匀，然后加入碘甲烷，在室温下搅拌15min后，在密闭、搅拌状态下，加热至40℃～55℃进行回流反应2h～4h；反应结束后用二氯甲烷多次溶解、清洗、过滤、除水并浓缩得到黄色粘稠浓缩液；对所述浓缩液采用中压制备色谱进行分离提纯，根据所述中压制备色谱检测器的紫外吸收信号收集产物，将收集到的产物经旋蒸氮吹、彻底干燥后，得到无色糖浆状的三氯生甲酯。本发明有效提高了三氯生的甲基化效率，简化了后处理步骤，同时本发明中的后处理提纯方法适用于常量样品的提纯，且分离目标组分准确度高，保证了产品的纯度和产率。

Description

一种三氯生甲酯的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种三氯生甲酯的制备方法。

背景技术

2,4,4’-三氯-2’-羟基二苯醚，简称三氯生，是一种在世界范围内广泛使用的广谱抗菌剂，被添加到各种个人护理产品(PPCPs)、日用品、塑料玩具、厨房用具和纺织品中，其环境暴露风险不断增加，已经成为环境中普遍存在的一种污染物。进入环境的三氯生可通过氧化作用、光化学作用、甲基化等过程转化为持久性更强的有机污染物。其中三氯生甲酯是通过微生物甲基化代谢作用生成，该物质在污水处理厂的好氧处理阶段产生，被认为是三氯生在污水中的最重要的转化产物之一，也被鉴定为三氯生在土壤中的首要代谢产物。

三氯生及其甲基化产物都属于亲脂性化合物，相比较而言，三氯生甲酯的亲脂性更强，因此具有比母体更高的持久性和生物富集性。三氯生和其甲基化产物在地表水、污水处理厂污泥甚至微生物样品中都有被检出。考虑到通过膳食摄取引起的健康风险，目前有很多研究关注农作物和鱼类体内三氯生甲酯的污染水平，及其毒性效应。因此相关的环境检测和科学研究对三氯生甲酯的需求量较大，但是市场上三氯生甲酯分析标准品为进口产品且价格高昂。目前仅有少数文献报道了三氯生甲酯的合成，但是现有的制备方法存在反应时间较长，后处理纯化步骤繁琐，萃取阶段容易发生乳化而使产物产率降低的问题。

因此，有必要开发一种操作简单且成本低的三氯生甲酯的制备方法。

发明内容

为了解决反应时间长、后处理纯化步骤繁琐、产物产率低的技术问题，而提供一种三氯生甲酯的制备方法。本发明方法能够保证原材料的高转化效率，提高反应速率，所制得的产物产率较高；本发明后续纯化方法保证产品的纯度和产率，避免现有技术中因萃取等引起的产物得率下降的问题，同时还能够解决合成的粗产物可能因杂质引起的发黄问题。

一种三氯生甲酯的制备方法，包括如下步骤：将三氯生充分溶解在丙酮中，加入氢氧化钠混合均匀以去质子化，然后加入碘甲烷，在室温下搅拌15min后，在密闭、搅拌状态下，加热至40℃～55℃进行回流反应2h～4h，三氯生的羟基发生甲基化反应；反应结束后用二氯甲烷多次溶解和清洗沉淀，过滤去除氢氧化钠，无水硫酸钠除水，旋蒸干燥，得到黄色粘稠浓缩液；对所述浓缩液采用中压制备色谱进行分离提纯，根据所述中压制备色谱检测器的紫外吸收信号收集产物，将收集到的产物经旋蒸氮吹、彻底干燥后，得到无色糖浆状的三氯生甲酯。

涉及的反应方程如下：

原料投加顺序为先在丙酮中加入三氯生并充分溶解，然后加入氢氧化钠混合均匀，最后于通风橱中迅速加入碘甲烷，加入碘甲烷后需在室温下搅拌15min，碘甲烷具有强挥发性，为了减少加料过程的损失，需要把碘甲烷放在最后加入且要快；该反应体系有固体和液体，搅拌是为了让原材料充分混合。

氢氧化钠的作用是去质子化，其效果较碳酸钾好，合成的三氯生甲酯产率较高。

溶剂为非质子化溶剂丙酮，对产物溶解度较高。

反应结束后用二氯甲烷少量多次溶解沉淀和洗涤滤渣，过滤后以除去氢氧化钠，采用无水硫酸钠除水后过滤。沉淀和滤渣除氢氧化钠外可能有析出的三氯生甲酯，所以需要用二氯甲烷进行洗涤，少量多次是为了节约溶剂和提高回收率，替代现有方法的萃取环节。

本发明采用中压制备色谱MPLC对浓缩液进行提纯，该系统是基于在同一推动力作用下，在固定相(硅胶柱)中的滞留时间的不同按不同次序从固定相(硅胶柱)流出，实现产物的纯化。

进一步地，所述三氯生、氢氧化钠和碘甲烷的摩尔比为1:(1～2):(2～5)。

进一步地，所述三氯生与丙酮的用量为(0.1-1)g:(5-10)mL。

进一步地，所述中压制备色谱采用硅胶色谱柱，将所述浓缩液注入所述中压制备色谱的硅胶色谱柱，所述浓缩液与所述硅胶色谱柱中硅胶的质量比为1:(20-40)，以石油醚和二氯甲烷为洗脱剂进行梯度淋洗，根据所述中压制备色谱的检测器的紫外吸收信号所显示的浓缩液中组分的吸收峰，分别收集洗脱液，然后将收集的洗脱液以硅胶板点样法进行初步确认成分，将含有相同成分的洗脱液合并，经旋蒸氮吹、彻底干燥后获得纯度均大于99％的三氯生甲酯。

更进一步地，石油醚和二氯甲烷的体积比为(100～70):(0～30)。

更进一步地，所述梯度淋洗的过程是：在二氯甲烷体积浓度为0％的情况下洗脱5min，在10min内将二氯甲烷体积浓度升至30％并保持洗脱5min。

进一步地，所述中压制备色谱的检测器的紫外吸收信号其检测波长为254nm，监测波长为280nm。

进一步地，所述硅胶板点样法的展开剂为体积比为3:1的正己烷和二氯甲烷，根据三氯生和三氯生甲酯的R_f值的不同初步确认洗脱液中的成分，所述三氯生的R_f值为0.23，所述三氯生甲酯的R_f值为0.56。

有益技术效果：

综合考虑甲基化试剂的价格、毒性以及后处理措施、甲基化效率，本发明选用氢氧化钠为去质子化试剂、碘甲烷为甲基化试剂，在40～55℃下反应2～4h，后续采用中压制备色谱对产物进行纯化，简化合成和纯化流程，提供了制备三氯生甲酯的经济高效的方法。本发明方法与现有三氯生甲酯的制备方法相比，本发明通过原材料及反应条件的筛选有效提高了甲基化反应速率，并且简化了纯化步骤，节省了大量的有机溶剂；中压制备色谱可以对常量样品进行分离纯化，实现了自动、实时控制梯度和收集目标组分，提高了分离的效率和准确性，经纯化后的样品纯度较高且能够脱除粗产品的颜色；整个制备过程操作简单、原料易得、产率高、成本较低。合成的三氯生甲酯可作为环境样品分析的标准物质，同时也能满足其他实验室研究的需要。

附图说明

图1为本发明制得的三氯生甲酯的GC-MS图。

图2为本发明制得的三氯生甲酯的¹³C NMR图。

图3为本发明制得的三氯生甲酯的¹H NMR图。

具体实施方式

以下结合附图及具体实施例进一步描述本发明，但不限制本发明范围。

实施例1

一种三氯生甲酯的制备方法，包括如下步骤：

取1g(3.5mmol)的三氯生置于25mL梨形瓶中，加入10mL丙酮充分溶解，再加入0.14g(3.5mmol)氢氧化钠漩涡混匀，并迅速加入440μL碘甲烷(7mmol，ρ＝2.28g/mL)，于室温磁力搅拌15min，在40℃下搅拌回流反应4h，反应结束后，用5mL二氯甲烷溶解清洗数次，过滤除去氢氧化钠，少量无水硫酸钠除水后，过滤转移至另一个梨形瓶中，用旋转蒸发仪减压蒸至小体积得到浓缩液。经高效液相色谱分析，结果显示，所述浓缩液中三氯生甲酯的相对百分比为90.5％。

将浓缩液直接注入硅胶量为40g的中压制备色谱的硅胶色谱柱中，以石油醚(A溶剂)和二氯甲烷(B溶剂)为洗脱剂进行梯度淋洗，两者体积比为A溶剂：B溶剂＝(100～70):(0～30)，经Agela中压制备色谱进行提纯，具体操作如下：在B溶剂体积浓度为0％的情况下洗脱5min，在10min内将B溶剂体积浓度升至30％并保持洗脱5min，根据所述中压制备色谱的在线检测器的紫外吸收信号(检测波长254nm，监测波长280nm)所显示的三氯生甲酯的吸收峰收集洗脱液；收集的洗脱液用硅胶板点样法初步确认产物，所述硅胶板点样的方法以体积比为3:1的正己烷和二氯甲烷为展开剂，根据三氯生和三氯生甲酯的R_f值的不同初步确认洗脱液中的成分，三氯生的R_f值为0.23，三氯生甲酯的R_f值为0.56，将含有相同组分的洗脱液合并，用旋转蒸发仪蒸干，得无色糖浆状产物—三氯生甲酯。

由高效液相色谱进行定量分析，结果显示，三氯生甲酯的纯度大于99％，产率为84.2％。

实施例2

一种三氯生甲酯的制备方法，包括如下步骤：

取1g(3.5mmol)的三氯生置于25mL梨形瓶中，加入10mL丙酮充分溶解，再加入0.14g(3.5mmol)氢氧化钠漩涡混匀，并迅速加入1.1mL碘甲烷(17.5mmol，ρ＝2.28g/mL)，于室温磁力搅拌15min，在40℃下搅拌回流反应4h，反应结束后，用5mL二氯甲烷溶解清洗数次，过滤除去氢氧化钠，少量无水硫酸钠除水后，过滤转移至另一个梨形瓶中，用旋转蒸发仪减压蒸至小体积得到浓缩液。经高效液相色谱分析，结果显示，所述浓缩液中三氯生甲酯的相对百分比为95.8％。

按照实施例1的方法对浓缩液进行提纯得到三氯生甲酯。由高效液相色谱进行定量分析，结果显示，三氯生甲酯的纯度大于99％，产率为90.8％。

实施例3

一种三氯生甲酯的制备方法，包括如下步骤：

取1g(3.5mmol)的三氯生置于25mL梨形瓶中，加入10mL丙酮充分溶解，再加入0.14g(3.5mmol)氢氧化钠漩涡混匀，并迅速加入1.1mL碘甲烷(17.5mmol，ρ＝2.28g/mL)，于室温磁力搅拌15min，在55℃下搅拌回流反应2h，反应结束后，用5mL二氯甲烷溶解清洗数次，过滤除去氢氧化钠，少量无水硫酸钠除水后，过滤转移至另一个梨形瓶中，用旋转蒸发仪减压蒸至小体积得到浓缩液。经高效液相色谱分析，结果显示，所述浓缩液中三氯生甲酯的相对百分比为92.8％。

按照实施例1的方法对浓缩液进行提纯得到三氯生甲酯。由高效液相色谱进行定量分析，结果显示，三氯生甲酯的纯度大于99％，产率为85.4％。

实施例4

一种三氯生甲酯的制备方法，包括如下步骤：

取0.1g(0.35mmol)的三氯生置于25mL梨形瓶中，加入5mL丙酮充分溶解，再加入0.014g(0.35mmol)氢氧化钠漩涡混匀，并迅速加入44μL碘甲烷(0.7mmol，ρ＝2.28g/mL)，于室温磁力搅拌15min，在40℃下搅拌回流反应2h，反应结束后，用5mL二氯甲烷溶解清洗数次，过滤除去碳酸钾，少量无水硫酸钠除水后，用旋转蒸发仪减压蒸至小体积得到浓缩液。经高效液相色谱分析，结果显示，所述浓缩液中三氯生甲酯的相对百分比为98.2％。

按照实施例1的方法对浓缩液进行提纯得到三氯生甲酯。由高效液相色谱进行定量分析，结果显示，三氯生甲酯的纯度大于99％，产率为88.3％。

对上述实施例制备的产物采用气相色谱-质谱(GC-MS)和核磁共振仪(NMR)进行结构表征，GC(Thermo Trace 1310,USA)配备了TR-5MS色谱柱(0.25μm,30m×0.25mm,Thermo)，并结合质谱仪(Thermo ISQ,USA)，GC-MS谱图如图1所示。NMR为DRX500(Bruker，德国)，以TMS为内标；核磁共振氢谱的外加磁场频率为500MHz；核磁共振碳谱的外加磁场频率为126MHz；以氘代DMSO为溶剂，NMR谱图如图2～3所示。由图1～3结果可知，以上实施例制得的产物确为三氯生甲酯。

对比例1

取0.1g(0.35mmol)的三氯生置于25mL梨形瓶中，加入5mL丙酮充分溶解，再加入0.014g(0.35mmol)氢氧化钠漩涡混匀，并迅速加入109μL碘甲烷(1.75mmol，ρ＝2.28g/mL)，于室温(28℃)磁力搅拌反应4h，反应结束后，用5mL二氯甲烷溶解清洗数次，过滤除去碳酸钾，少量无水硫酸钠除水后，用旋转蒸发仪减压蒸至小体积浓缩液。经高效液相色谱分析，结果显示，所述浓缩液中三氯生甲酯的相对百分比66.4％。

Claims (5)

1.一种三氯生甲酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将三氯生充分溶解在丙酮中，加入氢氧化钠混合均匀，然后加入碘甲烷，在室温下搅拌15min后，在密闭、搅拌状态下，加热至40℃进行回流反应2h～4h；所述三氯生、氢氧化钠和碘甲烷的摩尔比为1:(1～2):(2～5)；

反应结束后用二氯甲烷多次溶解和清洗沉淀，过滤去除氢氧化钠，无水硫酸钠除水，旋蒸干燥，得到黄色粘稠浓缩液；

对所述浓缩液采用中压制备色谱进行分离提纯，根据所述中压制备色谱检测器的紫外吸收信号收集产物，将收集到的产物经旋蒸氮吹、彻底干燥后，得到无色糖浆状的三氯生甲酯；

所述中压制备色谱采用硅胶色谱柱，将所述浓缩液注入所述中压制备色谱的硅胶色谱柱，所述浓缩液与所述硅胶色谱柱中硅胶的质量比为1:(20-40)，以石油醚和二氯甲烷为洗脱剂进行梯度淋洗，根据所述中压制备色谱的检测器的紫外吸收信号所显示的浓缩液中组分的吸收峰，分别收集洗脱液，然后将收集的洗脱液以硅胶板点样法进行初步确认成分，将含有相同成分的洗脱液合并，经旋蒸氮吹、彻底干燥后获得纯度均大于99％的三氯生甲酯；

所述硅胶板点样法的展开剂为体积比为3:1的正己烷和二氯甲烷，根据三氯生和三氯生甲酯的Rf值的不同初步确认洗脱液中的成分，所述三氯生的Rf值为0.23，所述三氯生甲酯的Rf值为0.56。

2.根据权利要求1所述的一种三氯生甲酯的制备方法，其特征在于，所述三氯生与丙酮的用量为(0.1-1)g:(5-10)mL。

3.根据权利要求1所述的一种三氯生甲酯的制备方法，其特征在于，石油醚和二氯甲烷的体积比为(100～70):(0～30)。

4.根据权利要求1所述的一种三氯生甲酯的制备方法，其特征在于，所述梯度淋洗的过程是：在二氯甲烷体积浓度为0％的情况下洗脱5min，在10min内将二氯甲烷体积浓度升至30％并保持洗脱5min。

5.根据权利要求1所述的一种三氯生甲酯的制备方法，其特征在于，所述中压制备色谱的检测器的紫外吸收信号其检测波长为254nm，监测波长为280nm。

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