KR100803481B1 - 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제로서의벤질트라이아졸론 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물을 투여하여 인간 면역결핍 바이러스에 의해 매개된 질병을 치료하는 방법, 및 인간 면역결핍 바이러스에 의해 매개된 질병의 치료를 위한 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007007701466-pct00035
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에서 정의된 바와 같다.

Description

비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제로서의 벤질트라이아졸론 화합물{BENZYLTRIAZOLONE COMPOUNDS AS NON-NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS}
본 발명은 인간 면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus, HIV)에 의해 매개되는 질병을 치료하기 위한 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제에 관한 것이다.
인간 면역 결핍 바이러스(HIV)는 후천적 면역 결핍 증후군(AIDS), 즉 면역 체계의 파괴, 특히 CD4+ T-세포의 파괴 및 이에 수반되는 기회 감염에 대한 용이 감염성을 특징으로 하는 질병의 병인체이다. HIV 감염증은 또한 전구체 AIDS-관련 합병증(ARC), 즉 지속적인 전신 림프절병증, 열 및 체중 감소 같은 증상을 특징으로 하는 증후군에 관련된다.
다른 레트로바이러스와 함께 HIV 게놈은 바이러스성 단백질분해효소에 의해 처리되어 단백질분해효소, 역전사효소(RT), 엔도뉴클레아제/인테그라제(integrase) 및 바이러스 코어의 성숙 구조 단백질을 제공하는 gag 및 gag-pol로 알려진 단백질 전구체를 코딩한다. 이 과정을 막으면 일반적으로 감염성 바이러스의 생성이 방지된다. 바이러스에 의해 코딩되는 효소를 저해함으로써 HIV를 억제하는데 상당한 노력이 집중되어 왔다.
현재 이용가능한 화학요법에서는 2개의 중요한 바이러스 효소, 즉 HIV 단백질 분해 효소 및 HIV 역전사효소를 표적으로 한다(몬타너(J. S. G. Montaner) 등의 문헌[Antiretroviral therapy: "the state of the art", Biomed & Pharmacother. 1999 53:63-72]; 샤퍼(R. W. Shafer) 및 뷰이톤(D. A. Vuitton)의 문헌[Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type 1, Biomed. & Pharmacother. 1999 53:73-86]; 및 클럭그(E. De Clercq)의 문헌[New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572]). 일반적으로 두 부류의 RTI 억제제가 확인되고 있다: 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(NRTI) 및 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(NNRTI).
NRTI는 전형적으로 바이러스성 RT와 상호작용하기 전에 인산화되어야 하는 2',3'-다이데옥시뉴클레오사이드(ddN) 유사체이다. 상응하는 트라이포스페이트는 바이러스성 RT에 대한 경쟁적인 억제제 또는 바이러스성 RT에 대한 대체가능한 기질로서 작용한다. 핵산 내로 혼입된 후, 뉴클레오사이드 유사체는 쇄 연장 과정을 종결한다. HIV 역전사효소는 DNA 편집능을 가져서 내성 균주로 하여금 뉴클레오사이드 유사체를 절단하고 계속 연장시킴으로써 장애물을 극복하게 한다. 현재 임상 적으로 사용되는 NRTI는 지도부딘(AZT), 다이다노신(ddI), 잘시타빈(ddC), 스타부딘(d4T), 라미부딘(3TC) 및 테노포비어(PMPA)를 포함한다.
NNRTI는 1989년에 최초로 발견되었다. NNRTI는 HIV 역전사효소 상의 비기질-결합 부위에 가역적으로 결합됨으로써 활성 부위의 형상을 변경시키거나 중합 효소 활성을 차단하는 알로스테릭(allosteric) 억제제이다(북하이트(R. W. Buckheit, Jr.)의 문헌[Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8) 1423-1442]; 클럭그의 문헌[The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection, Antiviral Res. 1998 38:153-179]; 및 모일(G. Moyle)의 문헌[The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61(1): 19-26]). 30종이 넘는 NNRTI의 구조적 부류가 실험실에서 확인되었으나, 다음 3가지 화합물만 HIV 요법에 대해 승인되었다: 에파비렌즈, 네비라핀 및 델라비르딘. 그러나, 처음에는 유용한 화합물 부류로 보여졌으나, 시험관내 연구 및 생체내 연구에 의해 NNRTI가 내약성 HIV 균주 및 부류-특이적 독성의 발생에 대한 차단력이 낮다는 것을 곧이어 알게 되었다. 내약성은 종종 RT에서의 단일 점 변이만으로도 발생한다.
많은 경우, 비록 NRTI, PI 및 NNRTI를 사용한 병용요법이 매우 저하된 바이러스 적재(load) 및 질병의 느린 진행을 나타낸다고 할지라도, 심각한 치료학적 문제들이 존재한다. 칵테일(Cocktail) 법이 모든 환자에서 효과적이지 않으며, 잠재 적으로 심각한 불리한 반응들이 종종 일어나고 신속히 재생되는 HIV 바이러스는 야생형 단백질분해효소 및 역전사효소의 변이 내약성 변이체들을 생성하는 능력이 있는 것으로 확인되었다. 따라서, HIV의 야생형 및 흔히 발생하는 내성 균주에 대한 활성을 갖는 보다 안전한 약물에 대한 요구가 존재한다.
1998년 2월 5일에 공개된 국제 특허공개(WO) 제9804135호에서, 로메인(J. L. Romain) 등은 칼륨 채널 조절자인 하기 화학식 1의 헤테로사이클릭 화합물을 언급하고 있다. 언급된 헤테로사이클릭 기는 그 중에서도 Z가 O 또는 S이고, Z1이 O, S 또는 NR이고, m 및 n이 0 또는 1인 하기 화학식 1a 및 1b를 포함한다:
Figure 112007007701466-pct00001
2002년 5월 16일에 공개된 국제 특허공개 제2002038553호에서, 맨틀로(M. B. Mantlo) 등은 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체 알파((PPARα) 작용제인 하기 화학식 2의 트라이아졸론 화합물을 언급하고 있다:
Figure 112007007701466-pct00002
X가 (CH2)1-5(탄소원자가 O, S 또는 NH에 의해 선택적으로 치환될 수 있음)이고; R1 및 R2가 독립적으로 수소, C1-8 알킬, 아릴-C0-4 알킬, 헤티로아릴-C0-4 알킬, C3-6 사이클로알킬-C0-2 알킬 또는 CH2COR17R18이고, Y가 O, S, NH, C 또는 단일결합이고, W가 O 또는 S인 화합물이 상기 발명에 기술되어 있다.
1991년 7월 3일에 공개된 유럽 특허(EP) 제0 435 177호에서, 케인(John M. Kane) 및 밀러(Francis P. Miller)는 R1이 수소 또는 C1-4 알킬인 하기 화학식 3의 트라이아졸론 화합물을 언급하고 있다:
Figure 112007007701466-pct00003
상기 화합물은 경련억제 활성을 갖는 것으로 기술되어 있다.
1996년 5월 9일에 공개된 국제 특허공개 제9613264호에서, 도미니안니(S. J. Dominianni) 등은 하기 화학식 4에 따른 헤테로사이클을 언급하고 있으며, Z1이 O, S, 또는 NR인 관련 화합물은 경구 혈당강하 활성을 갖는다.
Figure 112007007701466-pct00004
1995년 7월 25일에 공개된 미국 특허 제5,436,252호에서, 소렌슨(S. M. Sorenson) 등은 R1이 수소 또는 R2이고, R2가 저급 알킬이고, R이 각각 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 할로겐 및 트라이플루오로메틸인 하기 화학식 5에 따른 5-아릴-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온을 언급하고 있다. 언급된 화합물은 신경퇴행성 질병의 치료에 유용하다:
Figure 112007007701466-pct00005
1994년 7월 19일에 공개된 미국 특허 제5,331,002호에서, 밀러(J. A. Miller)는 기억 및 인지의 증진 및 알츠하이머 질병의 치료에 유용한 하기 화학식 6에 따른 5-(비치환 또는 치환)페닐-4-알킬-3H-1,2,4-트라이아졸-3-싸이온을 언급하고 있다:
Figure 112007007701466-pct00006
유섹(H. Yuksek) 등은 문헌[Synthesis and Antibacterial Activities of some 4,5-Dihydro-lH-1,2,4-triazol-5-ones in Arzneim. Forschung. 1997 47(4):405-409]에서 몇몇 트라이아졸론의 항균 활성을 기술하고 있다.
트라이아졸론, 옥사다이아졸론 및 싸이아다이아졸론의 제초성 및 살충성이 보고되어 있다. 링커(K. H. Linker) 등은 트라이아졸론의 살충성을 국제 특허공개 제9641535호에서 기술하고 있다. 고조(F. Gozzo) 등은 미국 특허 제4,400,517호 및 미국 특허 제4,220,789호에서 트라이아졸론의 포스폰산 에스터의 살충성, 살선충성 및 살진드기성을 기술하고 있다. 기마타(T. Kimata) 등은 미국 특허 제5,155,124호 및 미국 특허 제5,208,231호에서 1-카바모일트라이아졸론의 살충성을 기술하고 있다. 무엘러(K. H. Mueller) 등은 미국 특허 제5,532,378호 및 미국 특허 제5,625,074호에서 설포닐아미노카보닐트라이아졸리논의 제초성을 기술하고 있 다. 베타리니(F. Bettarini) 등은 유럽 특허 제533206호에서 (싸이아)옥사다이아졸- 및 트라이아졸(싸이)온의 살비 및 살충 활성을 기술하고 있다. 베타리니 등은 문헌[Pesticide Science 1994 40(2):141-6]에서 3-아릴-5-아릴메틸-1,3,4-옥사(싸이아)다이아졸-2(3H)-온의 합성 및 살진드기 활성을 언급하고 있다. 이러한 화합물들은 본 발명의 범위 내에 있지 않다.
2004년 3월 23일에 제출된 미국 특허 출원 제10/807,766호(미국 특허 공보 제20040192704호)에서는 HIV 역전사효소(HIV RT)를 억제하는 벤질-트라이아졸론 및 벤질-옥사(싸이아)다이아졸론 화합물을 기술하고 있다. 2004년 3월 23일에 제출된 미국 특허 출원 제10/807,993호(미국 특허 공보 제20040198736호)에서는 HIV RT를 억제하는 벤질-피리다지논 화합물을 기술하고 있다. 2004년 4월 23일에 제출된 미국 특허 출원 제60/565,117호를 우선권으로 하는 2005년 4월 22일에 제출된 둔(J. P. Dunn) 등의 미국 특허 출원은 HIV 역전사효소의 억제제인 N-아릴 3-페녹시-페닐아세트아마이드 화합물을 기술하고 있다. 이러한 출원들은 그의 전체가 참고로 본원에 인용되었다. 둔 등은 2005년 3월 22일에 제출된 미국 특허 출원 제11/085,869호에서 N-아실옥시메틸 유도체를 포함하는 벤질-피리다지논 화합물의 전구약물을 기술하고 있다.
약물 실패로 인해 내성 균주에게 선별적 압력을 줄 수 있다. HIV 복제 동안 변이가 일어나기 쉽다는 점이 감염된 개체군에서 많은 균주를 초래한다. 이로 인해 하나 이상의 점 변이를 갖는 역전사효소의 스펙트럼에 대한 활성을 보여주는 약물이 필요하다. 일반적으로, 변이체마다 효능이 다르기 때문에 가장 강한 내성 균 주에 대해서도 적절한 활성을 제공하면서 내성 균주에게 유리한 선별적 압력을 피하도록 활성적 약학 성분의 높은 순환 농도가 이용가능해야 한다. 트라이아졸론(화학식 I, R4는 H임)은 통상의 관측된 균주 모두를 억제할 수 있도록 충분히 높은 혈중 농도를 제공하기에 충분한 생체 이용가능성을 가지고 있지 않다고 이미 기술되어 있다.
종종 활성 약물의 바람직하지 않은 물성의 변경, 활성 성분의 흡수, 분배 및 대사작용에 영향을 주는 약동학적 파라미터의 최적화, 및 특정 표적 조직 또는 세포에 대한 활성 잔기의 부위-특이적 표적화 또는 국소화를 포함하는 여러 이유로, 활성 약물 잔기의 화학적 유도체화를 시도하고 있다. 고유의 생물학적 활성은 부족하지만, 활성 약물에 대한 대사적 변형이 가능한 화합물을 기술하는 전구 약물이라는 용어를 알버트(Albert)가 도입하였다(알버트(A. Albert)의 문헌[Selective Toxicity, Chapman and Hall, London, 1951] 참조). 대사적 변형이 특이 효소, 종종 가수분해 효소에 의해 촉진되기 때문에, 활성 화합물이 또한 비특이적 화학 과정에 의해 유리될 수 있다. 전구약물이 최근에 연구되고 있다(에트마이어(P. Ettmayer) 등의 문헌[J. Med Chem. 2004 47(10):2393-2404]; 뷰몬트(K. Beaumont) 등의 문헌[Curr. Drug Metab. 2003 4:461-485]; 분드가드(H. Bundgaard)의 문헌[Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities in Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed) Elsevier Science Publishers, Amsterdam 1985]; 폴레티(G. M. Pauletti) 등의 문 헌[Adv. Drug Deliv. Rev. 1997 27:235-256]; 및 뷰몬트 등의 문헌[Curr. Drug Metab. 2003 4:461-485] 참조).
아마이드(7) 전구약물은 N-하이드록시메틸 유도체(하기 화학식 8a)(N-아실옥시메틸(하기 화학식 8b) 화합물이 가장 흔한 형태임)를 포함한다(상기 분드가드의 문헌 제 10 내지 27 페이지; 및 배리어(S. A. Varia) 등의 문헌[J. Pharm. Sci, 1984 73(8):1068-1073] 참조).
Figure 112007007701466-pct00007
때때로 분자에 함유된 화학 작용성을 기준으로 하여 가능성있는 전구약물의 후보 물질을 동정할 수 있다. 그러나, 분자의 물리적, 화학적 및 생물학적 성질의 하나의 양상을 변경시키는 화학적 변경으로 인해 모 분자에서는 관측되지 않은 다른 바람직하지 않은 성질이 도입될 수 있다. 따라서, 전구약물의 동정은 불확실하고 도전적인 실시이다.
본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물, 이것의 수화물, 용매화물 또는 염, 화학식 I에 따른 화합물, 이것의 수화물, 용매화물 또는 염을 단독요법 또는 병용요법으로 투여하여 인간 면역결핍 바이러스에 의해 매개된 질병을 치료 또는 예방하거나 또는 후천적 면역결핍 증후군 또는 AIDS 관련 합병증을 치료하는 방법, 및 화학식 I에 따른 화합물, 이것의 수화물, 용매화물 또는 염을 함유하는 인간 면역결핍 바이러스에 의해 매개된 질병의 치료를 위한 약학적 조성물에 관한 것이다:
Figure 112007007701466-pct00008
상기 식에서,
R1은 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R2는 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이며;
R3은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 할로겐, 및 사이아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이며;
R4는 CH2OH, CH2OC(=O)(CH2)2C(=O)OH 또는 CH2OC(=O)C1-6 알킬이며;
R5는 수소 또는 C1-6 알킬이다.
본 발명의 하나의 목적은 (i) 하기 화학식 I의 화합물, 이것의 수화물, 용매화물 및 염을 제공하는 것이다:
화학식 I
Figure 112007007701466-pct00009
상기 식에서,
R1은 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R2는 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이며;
R3은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 할로겐, 및 사이아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이며;
R4는 CH2OH, CH2OC(=O)(CH2)2C(=O)OH 또는 CH2OC(=O)C1-6 알킬이며;
R5는 수소 또는 C1-6 알킬이다.
또한, 본 발명의 목적은 (ii) (i)에 따른 화합물에서, R1이 할로겐 또는 C1-6 알킬이고; R2가 수소이고; R3이 C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 할로겐, 및 사이아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 치환된 3,5-치환된 페닐이며; R4가 CH2OH, CH2OC(=O)(CH2)2C(=O)OH 또는 CH2OC(=O)CH2C(=O)OH이며; R5가 C1-6 알킬인 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 (iii) (ii)에 따른 화합물에서, R1이 클로로, 브로모, 메틸 또는 에틸이며; R2가 수소이며; R3이 3-클로로-5-사이아노-페닐, 3,5-다이사이아노-페닐 또는 3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페닐이며; R4가 CH2OH, CH2OC(=O)(CH2)2C(=O)OH 또는 CH2OC(=O)CH2C(=O)OH이며; R5가 메틸인 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 (iv) 청구범위 제 3 항에 기술된,
3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-(1-하이드록시메틸-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴;
석신산 모노-{3-[4-클로로-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸}에스터;
5-[6-클로로-2-플루오로-3-(1-하이드록시메틸-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴;
석신산 모노-{3-[4-클로로-3-(3,5-다이사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸}에스터;
석신산 모노-{3-[4-클로로-3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로- 벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸}에스터;
3-[6-클로로-2-플루오로-3-(1-하이드록시메틸-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-페녹시]-5-다이플루오로메틸-벤조나이트릴;
석신산 모노-{3-[3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-4-메틸-벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸}에스터;
3-다이플루오로메틸-5-[2-플루오로-3-(1-하이드록시메틸-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-6-메틸-페녹시]-벤조나이트릴;
석신산 모노-{3-[4-브로모-3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸}에스터;
3-[6-브로모-2-플루오로-3-(1-하이드록시메틸-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-페녹시]-5-다이플루오로메틸-벤조나이트릴;
석신산 모노-{3-[3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-4-에틸-2-플루오로-벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸}에스터; 및
아세트산 3-[4-클로로-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸 에스터
로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 (v) 상기 (i)에 따른 화합물에서,
석신산 모노-{3-[3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-4-에틸-2-플루오로-벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸}에스터;
석신산 모노-{3-[4-브로모-3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로- 벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸}에스터;
석신산 모노-{3-[3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-4-메틸-벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸}에스터; 및
석신산 모노-{3-[4-클로로-3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸}에스터
로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한 (vi) 약제로서 사용하기 위한 상기 (i) 내지 (v) 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한 (vii) AIDS 또는 ARC(AIDS 관련 합병증)를 포함하는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개된 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 상기 (i) 내지 (v) 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한 (viii) 치료적 유효량의 상기 (i)에 따른 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제 충분량과 혼합하여 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한 (ix)(a) 화학식 I의 헤테로사이클(R4는 수소임) 용액을 수성 폼알데하이드와 접촉시키고, (b) 수득된 화학식 I의 N-하이드록시메틸 화합물(R4는 CH2OH임)을 아실화제와 접촉시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 헤테로사이클의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007007701466-pct00010
미국 특허 출원 제10/807,766호에 기재된 헤테로사이클릭 화합물은 활성 성분의 제제화를 복잡하게 하는 매우 한정된 용해도를 가지고 있다. 또한, 활성 성분의 적절한 혈중 농도를 얻기가 어려웠다. 항-HIV 화합물의 효과적인 투여에서는 HIV 내성 균주를 제어하기 위해 높은 투여량을 필요로 한다. 허용가능한 투여 섭생법에서 활성 성분의 적절한 혈중 농도를 달성하기 위해서 활성 성분의 효과적인 흡수 및 분배를 필요로 한다. 놀랍게도, 본 발명의 변형된 헤테로사이클은 증진된 약동학적 특성을 보여 준다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R1, R2, R3, R4 및 R5가 상술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, R1이 메틸, 에틸, 브롬 또는 염소이고; R2가 수소이고; R3, R4 및 R5가 상술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, R1이 메틸, 에틸, 브롬 또는 염소이고; R3이 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 할로겐, 및 사이아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 두 개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 3,5-이치환 페닐이며; R2, R4 및 R5는 상술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 석신산 모노-{3-[3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-4-에틸-2-플루오로-벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸}에스터; 석신산 모노-{3-[4-브로모-3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸}에스터; 석신산 모노-{3-[3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-4-메틸-벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸}에스터; 및 석신산 모노-{3-[4-클로로-3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸}에스터로 구성된 군으로부터 선택된 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, R1, R2, R3, R4 및 R5가 상술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 HIV 감염의 치료 또는 예방 또는 AIDS 또는 ARC의 치료가 필요한 숙주에게 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치료하거나, HIV 감염을 예방하거나, 또는 AIDS 또는 ARC를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, R1, R2, R3, R4 및 R5가 상술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량 및 HIV 단백질분해효소 억제제, 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, CD-4 결합 리간드, CCR5 및 CXCR4 억제제 및 바이러스성 융합 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 하 나 이상의 화합물을 HIV 감염의 치료 또는 예방 또는 AIDS 또는 ARC의 치료가 필요한 숙주에게 공투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치료하거나, HIV 감염을 예방하거나, 또는 AIDS 또는 ARC를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, R1, R2, R3, R4 및 R5가 상술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량; 및 지도부딘, 라미부딘, 다이다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 레스크립터, 서스티바, 비라문, 에파비렌즈, 네비라핀 및 델라비르딘, 사퀴나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 인디나비르, 암프레나비르 및 로피나비르로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물; 및/또는 T-20, BMS-378806, BMS-488043; Sch-351125, Sch-350634, Sch-417690, UK-4278957, TAK-779, ONO-4128, AK-602, KRH-1636, T-22 및 T-134로부터 선택된 CD-4/CCR5/CXCR4/바이러스성 융합 억제제를 HIV 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료가 필요한 숙주에게 공투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치료하거나, HIV 감염을 예방하거나, 또는 AIDS 또는 ARC를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, R1, R2, R3, R4 및 R5가 상술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, HIV 역전사효소를 억제하기 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, R1, R2, R3, R4 및 R5가 상술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 야생형 바이러스에 비해 하나 이상의 돌연변이를 갖는 HIV 역전사효소를 억제하기 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, R1, R2, R3, R4 및 R5가 상술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 에파비렌즈, 네비라핀 또는 델라비르딘에 대해 감소된 감응성을 갖는 HIV 균주에 의해 발현된 HIV 역전사효소를 억제하기 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, R1, R2, R3, R4 및 R5가 상술된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 HIV 단백질분해효소 억제제, 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, CD-4 결합 리간드, CCR5 및 CXCR4 억제제 및 바이러스성 융합 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 공투여하는 것을 포함하는, 에파비렌즈, 네비라핀 또는 델라비르딘에 대해 감소된 감응성을 갖는 HIV 균주에 의해 발현된 HIV 역전사효소를 억제하기 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 인간 면역결핍 바이러스에 의해 매개된 질병의 치료를 위한 단일 또는 다중 투여 섭생법에 의한 투여 시 충분량의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제 하나 이상과 혼합된, R1, R2, R3, R4 및 R5가 상술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는, HIV를 억제하기 위한 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, (i) 화학식 I에 따른 헤테로사이클(R4는 수소임)의 용액을 수성 폼알데하이드와 접촉시키고, (ii) 생성된 화학식 I의 N-하이 드록시메틸 화합물(R4는 CH2OH임)을 아실화제와 접촉시키는 것을 포함하는, R1, R2, R3, R4 및 R5가 상술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, X1이 O, S, 및 NR5로 구성된 군으로부터 선택되며; R1, R2, R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬싸이오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 알킬설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬싸이오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아실아미노, 나이트로 및 사이아노로 구성된 군으로부터 선택되며; R3이 피리딘일, 피리딘 N-옥사이드, 피리딘 N-옥사이드, 인돌, 인돌 N-옥사이드, 퀴놀린, 퀴놀린 N-옥사이드, 피리미딘일, 피라진일 및 피롤릴로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴 라디칼 또는 아릴 라디칼이되, 상기 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬싸이오, C1-6 알킬설폰일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬싸이오, 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 다이알킬아미노, 아실아미노, 아실, C1-6 알콕시카보닐, 카바모일, C1-6 N-알킬카바모일, C1-6 N,N-다이알킬카바모일, 나이트로 및 사이아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되 거나 치환되지 않으며; R4가 CH2OH, CH2OC(=O)X2R8, CH2OCOCH(R12)NHR13, CH2CO2R9, CH2NR10R11, CH2OP(=O)(OH)2 및 CH(NR10R11)CO2R9로 구성된 군으로부터 선택되며; R5가 수소, 또는 하이드록시, 알콕시, 싸이올, 알킬싸이오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 및 다이알킬아미노알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬이며; R8이 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, (CH2)nCO2H, CH=CHCO2H, 아릴, (CH2)oNR10aR11a 또는 헤테로아릴이되, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬싸이오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬싸이오, 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 다이알킬아미노, 아실아미노, 아실, C1-6 알콕시카보닐, 카바모일, C1-6 N-알킬카바모일, C1-6 N,N-다이알킬카바모일, 나이트로 및 사이아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며; R9가 수소 또는 C1-10 알킬인 화학식 II에 따른 화합물이 제공된다:
Figure 112007007701466-pct00011
이러한 구체예에서, R10, R1Oa, R11 및 R11a는 독립적으로 수소 또는 C1-10 알킬이며, 또한 R10 및 R11은 이것에 부착된 질소원자와 함께 피롤리딘일, 피페리딘일, 아제핀일 또는 몰폴린 고리를 형성할 수 있다. 더욱이, R12는 단독으로 자연적으로 생성되는 아미노산의 측쇄, 치환 또는 비치환 페닐 및 C1-5 비분지 또는 분지 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며; R13은 단독으로 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는, R12 및 R13은 함께 (CH2)3을 형성한다. 이러한 구체예에서, X2는 결합, O, S 또는 NH이며; n은 1 내지 6이며; o는 1 내지 3이다. 이러한 구체예는 추가적으로 화학식 II의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염을 포함한다.
본원에서 물질 앞에 사용된 부정관사("a" 또는 "an")는 하나 이상의 물질을 일컫는다. 예를 들어, 화합물(a compound)은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. "부정관사", "하나 이상의" 및 "적어도 하나의"는 본원에서 호환가능하게 사용될 수 있다.
"상기 정의된 바와 같은"의 문구는 본원의 발명의 개요에 제공된 각 기에 대한 처음의 정의를 일컫는다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는, 후속적으로 기술되는 사건 또는 상황들이 반듯이 일어날 필요는 없고, 이러한 것의 기재에는 그 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그것이 발생하지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를들면, "선택적인 결합"은 그 결합이 존재하거나 존재하지 않을 수 있고, 이러한 것의 기재에는 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하는 것을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 비-분지쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소 잔기를 의미한다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. "C1-10 알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자로 구성되는 알킬을 지칭한다. 알킬기의 예는 저급 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 또는 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화 카보사이클릭 고리, 즉 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 나타낸다. 본원에 사용된 "C3-7 사이클로알킬"은 카보사이클릭 고리에서 3 내지 7개의 탄소로 구성되는 사이클로알킬을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "알콕시"는, 알킬이 상기 정의된 바와 같은 -O-알킬기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-뷰톡시, i-뷰톡시, t-뷰톡시, 펜톡시, 헥실옥시(이성질체 포함)를 의미한다. 본원에 사용된 "저급 알콕시"는 전술된 바와 같은 "저급 알킬" 기를 갖는 알콕시 기를 의미한다. "C1-10 알콕시"는 알킬이 C1-10인 -O-알킬을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "할로알킬"은 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 치환되는 상기 정의된 비-분지쇄 알킬기 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 본원에 사용된 "C1-3 할로알킬"은 1 내지 3개의 탄소 및 1 내지 8개의 할로겐 치환체로 구성된 할로알킬을 지칭한다. 보기로서는 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 아이오도메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 트라이브로모메틸, 트라이아이오도메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-아이오도에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-아이오도에틸, 2,2-다이클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸을 들 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "할로알콕시"는 R이 전술된 할로알킬인 -OR 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "사이아노"는 삼중결합에 의해 질소에 결합된 탄소, 즉 -C≡N을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질화(tautomerism)를 나타낸다. 호변이성질체 화합물은 상호 전환가능한 둘 이상의 화합물로서 존재할 수 있다. 양성자성(prototropic) 호변이성질체는 두 원자 사이에서 공유 결합된 수소 원자의 이동에 의해 생성된다. 호변이성질체는 통상 평형상태로 존재하며, 개별적인 호변이성질체를 단리하고자 하는 시도는 통상 그의 화학적 특성 및 물리적 특성이 화합물의 혼합물과 일치되는 혼합물을 생성시킨다. 평형상태의 위치는 분자 내에서의 화학적 특징에 따라 달라진다. 예를 들어, 다수의 지방족 알데하이드 및 케톤(예: 아세트알데하이드)에서는 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 통상적인 양성자성 호변이성질체는 케토/에놀(-C(=O)-CH- ↔ -C(-OH)=CH-), 아마이드/이미드산(-C(=O)-NH- ↔ -C(-OH)=N-) 및 아미딘(-C(=NR)-NH- ↔ -C(-NHR)=N-) 호변이성질체를 포함한다. 마지막 두 개는 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 고리에서 통상적이며, 본 발명은 이런 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.
본원에 사용되는 용어 "자연적으로 생성되는 아미노산"은 자연적으로 생성되는 아미노산의 L-이성질체를 의미한다. 자연적으로 생성되는 아미노산은 글라이신, 알라닌, 발린, 류이신, 아이소류이신, 세린, 메티오닌, 트레오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 시스테인, 프로릴, 히스티딘, 아스파트산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, α-카복시글루탐산, 아르기닌, 오르티틴 및 라이신이다. 특별하게 언급되지 않는 한, 본원에서 언급된 모든 아미노산은 L-형이다. 본원에서 사용된 용어 "소수성 아미노산"은 글라이신, 알라닌, 발린, 류이신, 아이소류이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 및 프롤린이다. 자연적으로 생성되는 아미노산의 측쇄는 수소, 메틸, 아이소-프로필, 아이소-뷰틸, 2급-뷰틸, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2SH, -CH2CH2SMe, -(CH2)pCOR(이때 R은 -OH 또는 -NH2이고, p는 1 또는 2이다), -(CH2)q-NH2(이때 q는 3 또는 4이다), -(CH2)3-NHC(=NH)NH2, -CH2C6H5, -CH2-p-C6H4-OH, (3-인돌리닐)메틸렌, (4-이미다졸릴)메틸렌을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "야생형"은 역전사효소 억제제에 노출되지 않은 정상적인 개체군에서 자연적으로 생성되는 우세한 유전자형을 갖는 HIV 바이러스 균주를 일컫는다. 본원에 사용되는 용어 "야생형 역전사효소"는 서열이 결정되고 스위스프로트(SwissProt) 데이터베이스에 기탁번호 P03366으로 기탁된 야생형 균주에 의해 발현되는 역전사효소를 일컫는다.
본원에 사용되는 용어 "감소된 감수성"은 동일한 실험 시스템에서 야생형 바이러스가 나타내는 감도에 비해 특정 바이러스 단리체의 감도가 약 10배 이상 변화됨을 일컫는다.
본원에 사용되는 용어 "뉴클레오사이드 및 뉴클레타이드 역전사효소 억제제"("NRTI")는 바이러스성 게놈 HIV-1 RNA의 프로바이러스성 HIV-1 DNA로의 전환을 촉진시키는 효소인 HIV-1 역전사효소의 활성을 억제하는 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드, 및 이들의 유사체를 의미한다.
전형적인 적합한 NRTI는 상표명 RETROVIR로 입수가능한 지도부딘(AZT); 상표 명 VIDEX로 입수가능한 다이다노신(ddI); 상표명 HIVID로 입수가능한 잘시타빈(ddC); 상표명 ZERIT로 입수가능한 스타부딘(d4T); 상표명 EPIVIR로 입수가능한 라미부딘(3TC); 국제특허공개 제96/30025호에 개시되고 상품명 ZIAGEN으로 입수가능한 아바카비르(1592U89); 상표명 PREVON으로 입수가능한 아데포비르 디피보실[비스(POM)-PMEA); 유럽특허 제0358154호 및 유럽특허 제0736533호에 개시되고 브리스톨-메이어 스키브(Bristol-Myers Squibb)에 의해 개발된 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제인 로부카비르(BMS-180194); 바이오켐 파마(Biochem Pharma)에 의해 개발된 역전사효소 억제제(BCH-10618 및 BCH-10619의 라세미 혼합물 형태) BCH-10652: 미국 특허 제5,814,639호로 에모리(Emory) 대학에 의해 등록되고 트라이앵글 파마슈티칼즈(Triangle Pharmaceuticals)에 의해 개발된 에미트리시타빈[(-)-FTC]; 예일(Yale) 대학에 의해 바이온 파마슈티칼즈(Vion Pharmaceuticals)로 인가된 β-L-FD4(β-L-D4C로도 불리며 β-L-2',3'-다이데옥시-5-플루오로-시티덴으로 명명화됨); 유럽특허 제0656778호에 개시되고 트라이앵글 파마슈티칼즈로 인가된 DAPD, 퓨린 뉴클레오사이드, (-)-β-D-2,6-다이아미노-퓨린 다이옥솔레인; 및 NIH에 의해 발견되고 미국 바이오사이언스 인코포레이티드(Bioscinence Inc.)에 의해 개발된 로데노신(FddA), 9-(2,3-다이데옥시-2-플루오로-β-D-트레오-펜토퓨라노실)아데닌, 산 적합성 퓨린계 역전사효소 억제제를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "비-뉴클레오사이드 역전사 억제제"("NNRTI")는 HIV-1 역전사효소의 활성을 억제하는 비-뉴클레오사이드를 의미한다.
전형적인 적합한 NNRTI는 상표명 VIRAMUNE로 입수가능한 네비라핀(BI-RG- 587); 상표명 RESCRIPTOR로 입수가능한 델라비라딘(BHAP, U-90152); 국제특허공개 제94/03440호에 개시되고 상표명 SUSTIVA로 입수가능한 에파비렌즈(DMP-266), 벤족사진-2-온; PNU-142721, 퓨로피리딘-싸이오-피리미드; AG-1549 (이전에는 시오노기(Shionogi) #S-1153); 국제특허공개 제96/10019호에 개시된 5-(3,5-다이클로로페닐)-싸이오-4-아이소프로필-1-(4-피리딜)메틸-1H-이미다졸-2-일메틸 카보네이트; MKC-442, (1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘다이온); 및 미국 특허 제5,489,697호에 개시된 (+)-칼라놀리드 A (NSC-675451) 및 B, 코우마린 유도체를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "단백질분해효소 억제제"("PI")는 바이러스성 폴리프로테인 전구체(예를 들어, 바이러스성 GAG 및 GAG Pol 폴리프로테인)가 단백질분해에 의해 감염성 HIV-1에 발견되는 개별 기능성 단백질로 절단되는 데 요구되는 효소인 HIV-1 단백질분해효소의 억제제를 의미한다. HIV 단백질분해효소 억제제는 펩타이드 유도체 구조, 고분자량(7600달톤) 및 실질적 펩타이드 특성을 가진 화합물, 예를 들어 CRIXIVAN뿐만 아니라, 비펩타이드 단백질분해효소 억제제, 예를 들어 VIRACEPT를 포함한다.
전형적인 적합한 PI는 상표명 INVIRASE의 경질 젤 캡슐 및 상표명 FORTOVASE의 연질 젤 캡슐로서 입수가능한 사퀴나비르; 상표명 NORVIR로 입수가능한 리토나비르(ABT-538); 상표명 CRIXIVAN로 입수가능한 인디나비르(MK-639); 상표명 VIRACEPT로 입수가능한 넬프나비르(AG-1343); 상표명 AGENERASE로 입수가능한 암프레나비르(141W94)인 비-펩타이드 단백질분해효소 억제제; 라시나비르(BMS-234475); 노바티스(Novartis, 스위스 바셀 소재)에 의해 원래 발견된 (CGP-61755); DMP-450, 듀퐁에 의해 발견된 환형 유레아; 브리스톨-메이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)에 의해 개발된 2세대 HIV-1 PI인 BMS-2322623, 아자펩타이드; ABT-378; 경구 활성 이미다졸 카바메이트인 AG-1549를 포함한다.
다른 항바이러스성 약제는 하이드록시유레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타퓨사이드 및 이슘 프로젝트(Yissum Project) 제11607호. 하이드록시유레아(Droxia), 리보뉴클레오타이드 트라이포스페이트 환원효소 억제제, T-세포의 활성과 관련된 효소를 포함한다. 하이드록시유레아는 다이다노신의 활성에 상승효과를 갖는 것으로 나타났으며, 스타부딘과 함께 연구되었다. IL-2는 아지노모토(Ajinomoto)의 유럽특허 제0142268호, 다케다(Takeda)의 유럽특허 제0176299호, 및 키론의 미국특허 재등록 제33,653호, 제4,530,787호, 제4,569,790호, 제4,604,377호, 제4,748,234호, 제4,752,585호, 및 제4,949,314호에 개시되어 있으며 물로 재용해 및 희석시 IV(정맥내) 주입 또는 sc(피하) 투여를 위한 동결건조된 분말로서 상표명 PROLEUKIN(알데스류킨)으로 입수할 수 있거나; 약 1 내지 약 20 밀리온 lU/일의 투여량으로 sc 투여하는 것이 바람직하며; 약 15 밀리온 1U/일의 투여량으로 sc 투여하는 것이 보다 바람직하다. IL-12는 국제특허공개 제96/25171호에 개시되어 있으며, 입수가능하며 약 0.5 마이크로그램/kg/일 내지 약 10 마이크로그램/kg/일의 투여량으로 이용가능하고 sc 투여가 바람직하다. 미국특허 제5,464,933호에 개시된 펜타퓨사이드(DP-178, T-20)(36개의 아미노산 합성 펩타이드)는 상표명 FUZEON으로 입수가능하며; 펜타퓨사이드는 표적 막과 HIV-1의 융합을 억제함으로써 작용한다. 펜타퓨사이드(3-100 mg/일)는 에파비렌즈 및 2 PI와 함께 3중 병용요법에 불응하는 HIV-1 양성 난치성 환자에게 연속식 sc 주입 또는 주사로서 제공되며, 100 mg/일의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 이슘 프로젝트 제11607호, 합성 단백질은 HIV-1 Vif 단백질을 기재로 한다. 리바비린, 1-β-D-리보퓨라노실-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드는 미국특허 제4,211,771호에 개시되어 있다.
본원에 사용되는 용어 "항-HIV-1 요법"은 그 단독으로 또는 다중약물 병용요법, 특히 HAART 3중 및 4중 병용요법의 일부로서 인간의 HIV-1 감염을 치료하는 데 유용한 것으로 밝혀진 임의의 항-HIV-1 약물을 의미한다. HAART는 고활성 항레트로바이러스 요법(Highly Active Antiretroviral Therapy)을 의미한다. 전형적으로 적합한 공지된 항-HIV-1 요법은 다중약물 병용요법, 예컨대 (i) 2개의 NRTI, 1개의 PI, 제 2 PI 및 하나의 NNRTI로부터 선택된 3개 이상의 항-HIV-1 약물; 및 (ii) NNRTI 및 PI로부터 선택된 2개 이상의 항-HIV-1 약물을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 전형적인 적합한 HAART-다중약물 병용요법은 (a) 3중 병용요법, 예컨대 2개의 NRTI 및 1개의 PI; 또는 (b) 2개의 NRTI 및 1개의 NNRTI; 및 (c) 4중 병용요법, 예컨대 2개의 NRTI, 1개의 PI 및 제 2 PI 또는 1개의 NNRTI를 포함한다. 치료받은 경험이 없는 환자의 치료에서는 3중 병용요법을 이용하여 항-HIV 치료를 시작하는 것이 바람직하고, PI에 대해 과민성이 없는 한 2개의 NRTI 및 1개의 PI를 사용하는 것이 바람직하다. 약물 순응이 필수적이다. CD4+ 및 HIV-1-RNA 혈장 농 도는 3 내지 6개월마다 검사해야 한다. 바이러스 적재 안정기(viral load plateau)가 되었을 때만 제 4 약물, 예를 들어 1개의 PI 또는 1개의 NNRTI를 추가할 수 있다. 임상의들은 계속해서 향상된 약물 요법을 찾고 있으며, 정확한 약물은 다르다고 할지라도 HAART는 항-HIV 화합물의 다중약물 병용요법의 이용을 말한다.
본원에 사용되는 약어는 아세틸(Ac), 아세트산(HOAc), 아조비스-아이소뷰티릴나이트릴(AIBN), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBT), 대기압(Atm), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 9-보라바이사이클로[3.3.1]노네인(9-BBN 또는 BBN), 메틸(Me), t-부톡시카본일(Boc), 아세토나이트릴(MeCN), 다이-t-뷰틸 피로카보네이트 또는 boc 무수물(BOC20), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 벤질(Bn), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 뷰틸(Bu), 메탄올(MeOH), 벤질옥시카본일(cbz 또는 Z), 융점(mp), 카본일 다이이미다졸(CDI), MeS02-(메실 또는 Ms), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥테인(DABCO), 질량 스펙트럼(ms) 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST), 메틸 t-뷰틸에터(MTBE), 다이벤질리덴아세톤(Dba), N-카복시무수물(NCA), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), N-브로모석신이미드(NBS), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N-메틸피롤리돈(NMP), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 피리디늄 다이클로메이트(PDC), 다이클로로메탄(DCM), 프로필(Pr), 다이에틸 아조다이카복실레이 트(DEAD), 페닐(Ph), 다이-아이소-프로필아조다이카복실레이트, DIAD, 제곱인치당 파운드(psi), 다이에틸 아이소-프로필아민(DEIPA), 피리딘(pyr), 다이-아이소-뷰틸알루미늄하이드라이드, DIBAL-H, 실온(rt 또는 RT), N,N-다이메틸 아세트아마이드(DMA), t-뷰틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si, (TBDMS), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), 트라이에틸아민(Et3N 또는 TEA), N,N-다이메틸포름아마이드(DMF), 트라이플레이트 또는 CF3S02-(Tf), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 트라이플루오로아세트산(TFA), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)에탄(dppe), 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-2,6-다이온(TMHD), 1,1'-비스-(다이페닐포스핀)페로센(dppf), 박막 크로마토그래피(TLC), 에틸 아세테이트(EtOAc), 테트라하이드로퓨란(THF), 다이에틸 에터(Et2O), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si(TMS), 에틸(Et), p-톨루엔설폰산 일수화물(TsOH 또는 pTsOH), 리튬 헥스메틸 다이실라잔(LiHMDS), 4-Me-C6H4S02- 또는 토실(Ts), 아이소-프로필(i-Pr), N-유레탄-N-카복시무수물(UNCA), 에탄올(EtOH)이다. 접두사 노르말(n), 아이소(i-), 2급(sec-), 3급(tert-) 및 네오(neo)를 포함하는 통상적인 명칭은 알킬 잔기와 함께 사용될 때 이들의 통상적인 의미를 갖는다(리가우디(J. Rigaudy) 및 클레스네이(D. P. Klesney)의 문헌[Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford] 참조).
본 발명의 범위 내에서 본 발명에 의해 포함되는 대표적인 화합물들의 예를 하기 표 1에 제시하였다. 하기 나타낸 실시예 및 제조예는 당해 분야에 숙련된 자 들이 본 발명을 보다 명백히 이해하고 실시할 수 있도록 하기 위해 제시되었다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주해서는 안되며, 다만 본 발명을 예시하고 대표적인 것을 기술한 것이다.
일반적으로, 본 출원에 사용된 명명법은 IUPAC 분류 명명법의 유도를 위한 베일스테인 인스티튜트(Beilstein Institute) 전산화 시스템인 오토놈(AUTONOM, 등록상표) v.4.0을 기초로 한다. 도시된 화학식과 구조에 대해 주어진 명칭이 불일치할 경우, 도시된 구조에 보다 비중을 두어 일치시킨다.
Figure 112007007701466-pct00012
본 발명의 화합물은 3-아릴옥시-페닐아세트산 화합물(10)로부터 트라이아졸론(11)을 유도하는 단계, 질소 화합물(12)(X = OH) 상에 하이드록시메틸 치환체를 도입하는 단계, 및 하이드록시메틸 부가 생성물(13)을 아실화하는 단계를 포함하는 다단계 공정(반응식 1)에 의해 제조될 수 있다. 이러한 일반적인 절차에 대한 수정은 화합물(12)(X = OH)을 대응하는 클로로메틸 화합물(12)(X = Cl)로 중간체 전환반응시키고, 이것을 카복실산으로 은(I)-이온 보조 친핵성 치환 반응시키는 것을 포함한다(실시예 6 참조).
Figure 112007007701466-pct00013
트라이아졸론 화합물(11)을 폼알데하이드와 접촉시키면 대응하는 하이드록시메틸 화합물(12)이 수득된다. 부가생성물을 여기에서는 N-하이드록시메틸 부가생성물로서 기술하였지만, 아마이드와 유사하게 트라이아졸론은 양쪽자리 친핵체이고, 폼알데하이드는 원칙적으로 질소원자 또는 이웃하는 카보닐 산소 원자와 반응할 수 있다. 양쪽자리 친핵체로부터 유래된 생성비는 여러 요소에 의해 종종 영향을 받으며, N-하이드록시메틸 또는 O-하이드록시메틸 화합물 둘 다는 본 발명의 범위 내에서 있다고 생각된다. 화합물(12)(X = OH)을 아실화하면 에스터 화합 물(13)(R" = (CH2)2CO2H)이 제조된다.
용매(예, DCM, 클로로폼, 사염화 탄소, 에터, THF, 다이옥산, 벤젠, 톨루엔, MeCN, DMF) 중에서, 선택적으로 무기 또는 유기 염기(예, 트라이에틸아민, DIPEA, DMAP 또는 피리딘)의 존재하에 -20 내지 200℃(바람직하게는, -10 내지 80℃)에서 화합물(12)(X = OH)을 아실 할라이드 또는 산 무수물과 접촉시킴으로써 아실화가 편리하게 실시되어 화합물(6)(Y = 알킬 또는 헤테로아릴)이 제조된다. 아실화는 또한 산-활성화제 또는 탈수제, 예를들면 아이소뷰틸 클로로폼에이트, TMS-Cl, DCC, DCC/N-하이드록시석신이미드 또는 HOBT, CDI, O-(벤조트라이아졸-1-일) -N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄 테트라플루오로보레이트/NMM, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄 테트라플루오로보레이트/DIPEA, N,N'-싸이오닐다이이미다졸 또는 (C6H5)3P/CCl4의 존재하에 -20 내지 200℃(바람직하게는 -10 내지 80℃)에서 유리산을 사용하여 실시될 수 있다(마치(J. March)의 문헌[Advanced Organic Chemistry John Wiley & Sons, New York 1992 392-398]; 뮬저(J. Mulzer)의 문헌[Synthesis of Esters, Activated Esters & Lactones in Comprehensive Organic Synthesis, E. Winterfeldt, ed., vol. 6, Pergamon Press, Oxford 1991, pp. 324-340] 참조)
본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용된 2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온(16)은 화학식 15에 따른 N'-아실-N-카바모일하이드라지드 유도체를 고리화함으로써 제조되었다. 필요한 하이드라지드는 아실하이드라존(14b)을 알킬아이 소시아네이트와 접촉시킴으로써 제조되었다. 다르게는, 치환된 페닐아세트산(14c)은 카복실산 활성화 기의 존재 하에 4-알킬-세미카바지드와 축합되었다. 아민 화합물을 사용하여 카복실산을 효과적으로 활성화시키고 커플링시키는 프로토콜이 광범위하게 연구되었고 최적화되었다(예를들면, 보단스키(M. Bodanszky)의 문헌[Principles of Peptide Synthesis, Springer Verlag, New York 1993]; 로이드(P. Lloyd-Williams) 및 알베리시오(F. Albericio)의 문헌[Chemical Methods for the Synthesis of Peptides and Proteins CRC Press, Boca Raton, FL 1997] 참조). N'-아실-N-카바모일하이드라지드(15)는 메탄올성 KOH 또는 3급 뷰탄올 중에서의 포타슘 3급-뷰톡사이드로의 처리에 의해 트라이아졸론(16)으로 고리화되었다.
Figure 112007007701466-pct00014
본 화합물의 합성을 위한 중간체로서 유용한 3-페녹시-페닐-아세트산 화합물(14a) 및 (14c)는 이미 문헌에 기술되어 있다(둔(J. Dunn) 등의 미국 특허 공보 제20040192704호, 미국 특허 공보 제20040198736호 및 2005년 3월 22일에 출원된 미국 특허 가출원 참조). 상기 출원들은 본원에 그 전체가 참고로 인용되었다.
본 발명의 화합물은 바이아릴 에터를 함유하며, 다이아릴 에터의 제조는 이미 연구된 바 있다(소이어(J. S. Sawyer)의 문헌[Recent Advances in Diaryl Ether Synthesis, Tetrahedron 2000 56:5045-5065] 참조). 아릴옥시 에터의 도입은 종종 이탈기 및 음전기적 치환체로 치환된 방향족 고리 상의 직접적인 SNAr 치환에 의해 실시될 수 있다. 음전기적 치환체를 갖는 플루오로방향족 화합물은 소프트(soft) 친핵체에 의한 친핵성 공격에 대해 민감한 것으로 알려졌다. 불소 치환체는 일반적으로 다른 할로겐 치환체 보다 더욱 반응성이 크다. 물 및 수산화물과 같은 하드(hard) 친핵체는 불화물로 치환될 수 없지만, 페놀, 이미다졸, 아민, 싸이올 및 일부 아마이드와 같은 소프트 친핵체는 실온에서도 용이하게 치환된다(보거(D. Boger) 등의 문헌[Biorg. Med. Chem. Lett. 2000 10: 1471-75]; 페리어(F. Ferrier)의 문헌[Nucleophilic Aromatic Displacement: The Influence of the Nitro Group VCH Publishers, New York, NY 1991] 참조). 화합물(6b) 및 (12a)로 대표되는 페놀은 적절하게 치환된 아릴 불소 화합물로 처리되어 다이아릴 에터를 제조할 수 있다(상기 참조).
아릴 에터는 또한 치환된 벤젠 보론산 및 페놀의 Cu(OAc)2 촉매화된 축합에 의해 효과적으로 제조될 수 있다(에반스(D. A. Evans) 등의 문헌[Tetrahedron Lett., 1998 39:2937-2940] 및 챈(D. M. T. Chan) 등의 문헌[Tetrahedron Lett. 1998 39:2933-2936] 참조). 상기 프로토콜은 또한 화합물(6b) 및 (12a)와 같은 페 놀에 적용될 수 있다. 다양한 다른 치환체를 갖는 벤젠 보론산이 광범위하게 이용될 수 있다.
다르게는, 구리(I) 염을 사용한 울맨(Ullmamm) 다이아릴 에터 합성(마르콕스(J.-F. Marcoux) 등의 [J. Am. Chem. Soc. 1997 119:10539-540]; 북크(E. Buck) 등의 문헌[Org. Lett. 2002 4(9):1623-1626] 참조) 또는 팔라듐-촉매화 커플링 절차의 변경이 또한 보고되어 있다(만(G. Mann) 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc, 1999 121:3224-3225] 참조). 본 기술분야의 숙련가들은 최적 절차가 커플링될 아릴 고리 상의 치환체의 성질 및 위치에 따라 다르며, 커플링에 대한 유용한 조건은 과도한 실험없이 확인할 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
4-클로로-2-플루오로-3-펜옥시-페닐아세트산 화합물(반응식 3)은 1-클로로-3-플루오로-2-메톡시-4-메틸벤젠(17a)으로부터 출발하여 NBS 및 AIBN을 사용하는 벤질성 브롬화, 시아나이드 치환, 나이트릴의 가수분해 및 카복실산의 에스터화를 포함하는 순서(17a 내지 17c)를 사용하여 제조될 수 있다. 에터가 탈메틸화되어 페놀(18a)을 형성하고, 이것은 적절하게 치환된 벤젠(예, 5-플루오로아이소프탈로나이트릴) 상의 불소 치환체의 SNAr 치환 또는 스즈키 조건 하에서 치환된 벤젠보론산으로의 커플링에 의해 바이아릴 에터를 도입하는 데 사용할 수 있다.
Figure 112007007701466-pct00015
2-플루오로 치환된 화합물의 합성은 또한 1,2,3-트라이플루오로-4-나이트로-벤젠(19)으로부터 출발하여 실시되었다. 화합물(19)을 알칼리 금속 페놀레이트로 처리하여 양호한 위치선택성을 갖는 3-플루오로기를 치환시켜 화합물(20a)을 제조하였다(반응식 4). 3급-뷰틸 에틸 말로네이트의 탈양성자화에 의해 형성된 카바니온(carbanion)으로 화합물(20a)을 처리하여 말론산 에스터(20b)를 위치선택적으로 도입시키고, 이것을 t-뷰틸 에스터의 산-촉매화 가수분해 및 탈카복실화 반응에 처리하여 화합물(20c)을 수득하였다. 펜옥시 및 아세트산 잔기의 도입 후, 나이트로기는 4-위치에서 기타 치환체로 용이하게 전환될 수 있다. 나이트로 치환체의 환원으로 화합물(21a)을 제조한 후 이것을 샌드메이어(Sandmayer) 반응시켜 브로모(21b) 및 클로로(21e) 치환체를 도입시켰다. 브로모 치환체를 다이알킬 아연과 추가로 반응(네기시(Negishi) 반응)시켜 화합물(21c) 및 (21d)에 의해 예시되는 4-알킬-3-아릴옥시-2-플루오로-페닐아세트산 화합물을 수득하였다.
Figure 112007007701466-pct00016
다르게는, 말론산을 혼합된 3급-뷰틸 에틸 에스터와 반응시켜 화합물(22a)의 1-위치에서 불소의 치환이 우세한 부가 생성물의 위치이성질체 혼합물을 수득한다. 1:3 이성질체의 비는 약 2:1일 수 있으며, 이성질체는 편리하게 실리카 크로마토그래피에 의해 분리된다. 화합물(22a)의 가수분해 및 탈카복실화에 의해 페닐아세트산(22b)이 수득되며, 이것은 제 2 SNAr 치환 및 샌드메이어 타입 화학반응에 의한 나이트로 기의 치환에 의한 아릴 에터의 도입을 위한 효과적인 기질이 된다.
4-알콕시-2-플루오로-3-펜옥시페닐아세트산 화합물은 o-다이플루오로벤젠으로부터 제조된다(반응식 5). 오르토-다이플루오로벤젠(23a) 및 트라이메틸실릴클로라이드의 혼합물을 뷰틸 리튬으로 처리하여 2,3-다이플루오로-1,4-비스-트라이메틸실란일-벤젠(23b)을 수득하고, 이것을 브롬화시켜 화합물(23c)을 수득한다. 화합물(23c)을 아이소-프로필마그네슘 클로라이드-리튬 클로라이드 복합체를 사용하여 선택적으로 모노금속화하고 DMF를 사용하여 유기마그네슘 화합물을 켄칭시켜 화 합물(23d)을 제조한다. K2CO3의 존재 하에 화합물(23d)과 페놀을 반응시키면 알데하이드에 근접한 불소 원자가 치환되어 화합물(24a)이 수득된다. 알데하이드를 트라이플루오로퍼아세트산을 사용한 베이어-빌리거(Baeyer-Villiger) 산화 반응을 실시하여 페놀(24b)로의 동반적인 가수분해를 수행하고, 이것을 Cs2CO3 및 메틸 아이오다이드로 알킬화하여 화합물(24c)과 유사한 치환된 메톡시를 수득한다. 남은 브롬 치환체를 아이소-PrMgCl/LiI/THF로 금속화시키고 수득된 그리나드 시약을 알킬화하여 화합물(25a)을 수득하고, 이것을 NaIO4/Ru(III)Cl3으로 산화적으로 절단하여 페닐아세트산(25b)을 수득한다.
Figure 112007007701466-pct00017
따라서, 수득된 치환된 페닐아세트산 에스터는 전술한 바와 같이 대응하는 트라이아졸론으로 전환된다.
유용한 아릴 플루오라이드, 예컨대 3-클로로-5-플루오로-벤조나이트릴, 1-브로모-3-클로로-5-플루오로-벤젠, 5-플루오로-아이소프탈로나이트릴 및 3,5-다이브로모-플루오로-벤젠은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 입수된 전구물질로부터 용이하게 제조될 수 있다. 3-다이플루오로메틸-5-플루오로-벤조나이트릴(34)은 1,3- 다이브로모-5-플루오로벤젠(33a)의 모노금속화 및 아릴 리튬 중간물질의 DMF로의 켄칭 및 생성된 벤즈알데하이드(33b)의 DAST로의 불소화에 의해 화합물(33c)을 수득함으로써 제조될 수 있다. 시아나이드 치환체를 시아나이드에 의한 할로겐의 Zn(CN)2/팔라듐-촉매 치환에 의해 방향족 고리로 도입하며, 이것은 바이아릴 에터의 형성 후 실시되거나, 에터의 형성 전에 할로겐화 전구물질(반응식 6) 상에서 실시될 수 있다. 브롬 치환체의 아연 시아나이드로의 치환에 의해 화합물(34)이 수득된다. 이러한 불소화 화합물은 페닐아세트산 단편 상의 페놀성 치환체와의 축합에 적합하다. 화합물(19) 또는 (22b)와의 축합에 유용한 페놀은 또한 용이하게 입수할 수 있다. 3-브로모-5-다이플루오로메틸-페놀(28b)은 3-아세톡시-5-브로모-벤즈알데하이드(27b)를 DAST로 불소화함으로써 제조될 수 있다. 선택적으로, 사아나이드에 의한 브롬 치환체의 치환은 바이아릴 에터의 형성 전에 또는 형성 후에 실시할 수 있다. 따라서, 화합물(29)을 Zn(CN)2 및 Pd(Ph3P)4(O)으로 처리하면 화합물(30)이 수득된다. 3,5-다이브로모페놀은 상업적으로 입수할 수 있으며, 시아나이드에 의한 두 브롬 원소의 팔라듐-촉매화 치환으로 5-하이드록시-아이소프탈로나이트릴이 제조된다. 3-클로로-5-하이드록시-벤조나이트릴(31c)은 3,5-다이클로로벤조나이트릴로부터 소디움 메톡사이드로의 SNAT 치환 및 생성된 메틸 에터(31b)의 절단에 의해 제조된다. 화합물(31b)을 화합물(19)로 축합시켜 3-클로로-5-사이아노-페녹시 치환체를 4-위치에서의 추가의 변형을 위한 4-나이트로 치환체를 함유한 페닐아세트산에 도입시킨다. 유사하게 3-브로모-5-클로로-페놀이 화합물(22b)과 축합되고, 이것은 추가로 화합물(32c)로 전환될 수 있다.
Figure 112007007701466-pct00018
투여량 및 투여
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투약 제형 및 담체로 제형화될 수 있다. 경구 투여는 정제, 피복된 정제, 당의정, 및 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 기타 투여 경로 가운데 연속적인(정맥내 점적) 국소적 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 증강제를 포함할 수 있음), 볼, 비후, 흡입 및 좌약 투여를 비롯한 기타 투여 경로에 의해 투여될 때 효과적이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 편리한 1일 투여 요법을 사용하는 경구 투여이며, 이것은 질병의 정도 및 활성 성분에 대한 환자 의 반응에 따라 조절될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들 뿐만 아니라 이들의 약학적으로 사용가능한 염은 하나 이상의 통상의 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투약 제형으로 제조될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투약 제형은 통상의 비율로 통상의 성분을 부가적 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 부가적 활성 화합물 또는 성분 없이 포함할 수 있으며, 단위 투약 제형은 의도된 1일 사용 투여량의 범위에서 임의의 적당한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구 투여를 위한 고체, 예컨대 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제제 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르 또는 충전 캡슐; 직장 또는 질내 투여를 위한 좌약 형태; 또는 비경구 투여를 위한 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5 내지 약 95%(w/w)의 활성 화합물 또는 화합물들을 함유한다. 용어 "제제" 또는 "투약 제형"은 활성 성분의 고체 및 액체 제형 둘다를 포함하며, 당 분야의 숙련가는 활성 성분이 대상 기관 또는 조직 및 목적하는 투여 및 약동학적 파라미터에 따라 상이한 제제가 존재할 수 있음을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "부형제"는 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로 또는 다른 방식이든 바람직한 약학 조성물을 제조하는 데 유용한 화합물을 의미하고, 수의학적 용도 및 인간 약학적 용도로서 허용가능한 부형제를 포함한다. 본원에서 사용되는 "부형제"는 이러한 부형제 하나 및 하나 이상을 포함한다.
본원에 사용된 문구 "약학적으로 허용되는"은 일반적으로 인간의 약학적 용 도에 있어서 생물학적이든 또는 다른 방식이든 안정하고 무독성인 약학적 조성물을 제조하는 데 유용하다는 것을 의미한다.
활성 성분의 "약학적으로 허용되는 염" 형태는 비-염 형태가 없는 활성 성분 상의 원하는 약동학적 특성을 또한 초기에 부여할 수 있고, 신체의 치료학적 활성에 대해 활성 성분의 약물동력학에 심지어 긍정적인 영향을 줄 수 있다. 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 문구는 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 요구되는 약물학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은: (1) 무기산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등); 또는 유기산(예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, t-뷰틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등)을 사용하여 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나; 또는 유기 염기, 예를 들어 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 배위되어 형성된 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염에 대한 모든 언급은 본원에 개시된 바와 같은, 상기 산 부가염의 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함한다는 것을 이해하여야 한다.
고체형 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 샤셋, 좌약 및 분산가능한 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 방향제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제, 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 또한 작용하는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필요한 결합능을 갖는 담체와 혼합되어 원하는 형태 및 크기로 압축된다. 적합한 담체에는 탄산마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 설탕, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 소디움 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 고체형 제제는 활성 성분에 더하여, 착색제, 방향제, 안정화제, 완충액, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 농후제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
액체형 제제는 경구 투여용으로 적합하며, 이것에는 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 제제를 포함한다. 이는 사용 직전에 액체형 제제로 전환될 수 있는 고체형 제제를 포함한다. 유화액은 용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글라이콜 용액으로 제조되거나 유화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 또는 아카시아를 포함할 수 있다. 수용액은 물 중에 활성 성분을 용해시키고 적합한 착색제, 방향제, 안정화제 및 농후제를 첨가시킴으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 소디움 카복실메틸셀룰로즈, 및 기타 공지된 현탁제를 사용하여 미분된 활성 성분을 물 중에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예컨대 주사, 예를 들어, 볼러스 주사 또는 연속 주입)용으로 제형화될 수 있으며, 앰플, 예비-충전 주사기, 소량의 주입제 또는 첨가된 보존제를 함유하는 다량 용기 중에 단위 투약 제형으로 제시될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액, 예컨대 수성 폴리에틸렌 글라이콜 중의 용액 형태일 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물성 오일(예컨대 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스터(예컨대 에틸 올레이트)가 포함되며, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제가 함유될 수 있다. 선택적으로, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해 수득되거나 또는 사용 전에 적합한 비히클, 예컨대 피로젠을 함유하지 않는 멸균 수와 함께 구성되는 용액으로부터 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션, 또는 경피 패치와 같이 표피에 국소 투여를 위해 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예컨대 적합한 농후제 및/또는 젤화제의 첨가로 수상 또는 오일상으로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 베이스를 사용하여 제형화될 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 농후제 또는 착색제를 함유할 수 있다. 구강에의 국소 투여를 위한 적합한 제제로는 향미제 베이스, 통상 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성제를 포함하는 로젠지; 비활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리 세린 또는 수크로즈 및 아카시아 중에 활성제를 포함하는 파스틸(pastille); 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구세액이 포함된다.
본 발명의 화합물은 좌약 같은 투여용으로 제형화될 수 있다. 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고 활성 성분을 예컨대 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 통상적인 크기의 주형에 붓고 냉각시켜 고화시킨다.
본 발명의 화합물은 질내 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 더하여 추가로 상기 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이가 적합한 것으로 당분야에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 이러한 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예컨대 점적기, 파이펫 또는 스프레이를 사용하여 비강에 직접 사용된다. 제제는 단일 또는 다중투여 형태로 제공될 수 있다. 후자의 점적기 또는 파이펫 경우에서는, 환자에게 적합한 예정된 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우에는 예컨대 계량 자동 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 에어로졸 투여, 특히 비강 투여를 비롯한 기도 투여용으로 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예컨대 5 마이크론 이하의 입자 크기를 갖는다. 이러한 입자 크기는 당분야에 공지된 수단, 예컨대 미세화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC)과 같은 적합한 추진제, 예컨대 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄 또는 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체로 가압된 팩으로 제공된다. 에어로졸은 보통 레시틴과 같은 계면활성제를 포함할 수도 있다. 약물 투여량은 계량 밸브에 의해 조절될 수 있다. 선택적으로 활성 성분은 건조 분말, 예컨대 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토즈, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 폴리바이닐피롤리돈(PVP) 중의 화합물의 혼합 분말의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 젤을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투약 제형, 예컨대 흡입 방법으로 투여될 수 있는 분말로부터 젤라틴 또는 발포제 팩의 캡슐 또는 카트리지로 존재할 수 있다.
필요에 따라, 제형은 활성 성분의 서방성 또는 조절방출성 투여를 위해 적합한 장용피제를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 서방성이 요구될 때 및 치료 요법에 대한 환자의 적응성이 중요할 때 이점이 있다. 경피 전달 시스템의 화합물은 종종 피부 접착 고체 지지체에 부착된다. 본 발명의 화합물은 또한 침투 증강제, 예를 들어 아존(1-도데실아자-사이클로펩탄-2-온)과 결합될 수 있다. 서방성 전달 시스템은 외과 또는 주사에 의해 피하층에 피하적으로 삽입된다. 피하이식은 액체 가용성 막, 예컨대 실리콘 고무, 또는 생체분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산 중에서 화합물을 캡슐화시킨다.
약학적 담체, 희석제 및 부형제를 갖는 적합한 제제는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 개시되어 있다. 제 형화 분야의 기술자는 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나 이들의 치료적 활성의 손상 없이 본 명세서의 교시내에서 제형을 변형시켜 특정한 투여 경로를 위한 다양한 제제를 제공할 수 있다.
물 또는 기타 비히클에서 본 발명의 화합물을 보다 가용성으로 만드는 변형은 예를들면 최소 변형(염 제형화, 에스터화 등)에 의해 용이하게 달성될 수 있으며, 이것은 당 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 또한, 당 분야의 숙련가는 환자에게 최대의 유효한 효과를 수득할 수 있도록 특정한 화합물의 투여 경로 및 투약 섭생법을 변형하여 본 발명의 화합물의 약동학을 조절할 수 있다.
본원에서 사용되는 "치료적 유효량"은 개체에서 질병의 징후를 감소시키기 위해 요구되는 양을 의미한다. 투여는 각 특정한 경우에서 개별 요건에 의해 조절될 것이다. 투여량은 다양한 요소, 예컨대 치료될 질병 경중도, 바이러스 감염 정도, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자가 함께 치료받는 다른 약제, 투여 경로 및 형태, 및 관련 의사의 선호도 또는 경험에 의해 광범위한 한계 내에서 변할 수 있다. 경구 투여에 있어서, 약 0.01 내지 약 100mg/kg 체중/일의 1일 투여량이 단일 요법 및/또는 병용요법에 사용되어야 한다. 바람직한 1일 투여량은 약 0.1 내지 약 500mg/kg 체중/일, 보다 바람직하게는 0.1 내지 약 100mg/kg 체중/일, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10mg/kg 체중/일이다. 따라서, 70kg의 인간에 대한 투여에서, 투여량 범위는 약 7mg 내지 0.7g/일이다. 1일 투여량은 단회 투약 또는 분할 투약으로, 전형적으로 1일당 1 내지 5회의 분할 투약으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 적정량보다 적은 용량으로부터 시작된다. 이 후, 투여 용량은 개별 환자에 대한 적당한 효과가 달성될 때까지 작은 증가량으로 증가된다. 본원에 개시된 질병을 치료하는 해당분야의 숙련가는 과도한 실험없이 개인적인 지식, 경험 및 본원의 개시내용을 근거로 하여 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 주어진 질병 및 환자에 대해 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 구체예에 있어서, 활성 화합물 또는 염은 다른 항바이러스제, 예를 들면, 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, 또 다른 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 또는 HIV 단백질분해효소 억제제와 함께 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그의 유도체 또는 염을 또 다른 항바이러스제와 함께 투여하는 경우, 활성은 모 화합물에 비해 증가될 수 있다. 치료가 병용요법인 경우, 상기 투여는 뉴클레오사이드 유도체에 대해 동시에 이루어지거나 순차적으로 이루어질 수 있다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "동시 투여"는 약제들을 동시에 또는 여러 다른 시간에 투여함을 포함한다. 동시에 2개 이상의 약제의 투여는 2개 이상의 활성 성분을 함유하는 단일 제형으로 이루어질 수 있거나, 단일 활성 물질을 갖는 2개 이상의 투약 제형의 연속적인 동시 투여에 의해 이루어질 수 있다.
본원에서 치료에 대한 언급은 현존하는 질병의 예방 및 치료까지 확장된다는 것을 이해할 것이다. 또한, 본원에 사용된 바와 같이, HIV 감염의 "치료"는 또한 HIV 감염과 관련되거나 그에 의해 매개된 질환 또는 질병, 또는 그의 임상적 증상의 치료 또는 예방을 포함한다.
약학 제제는 단위 투약 제형인 것이 바람직하다. 상기 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투여량은 패키 지형 제제일 수 있으며, 패키지는 패키지된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말과 같은 분리된 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투약 제형은 캡슐, 정제, 카셋(cachet) 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 이것은 적절한 수의 패키지 형태일 수 있다.
실시예 1
석신산 모노-{3-[3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-4-메틸-벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸}에스터
Figure 112007007701466-pct00019
단계 1
오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크에 화합물(36)(9.07g, 54mmol) 및 무수 THF(90㎖)를 충전시켰다. 용액을 질소 하에서 0℃로 냉각시키고, 소디움 3급-뷰톡 사이드(5.27g, 55mmol)를 수분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 투명한 황색 용액을 0℃에서 10분 동안 교반시켰다. 별도의 오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크에 질소하에서 화합물(22b)(13.148g, 54mmol)를 충전시키고, 무수 THF(90㎖)를 첨가하였다. 상기 용액을 0℃로 유지된 소디움 페놀레이트 용액에 천천히 10분간에 걸쳐 주사기를 통해 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반시킨 후, 상기 반응물을 냉각된 포화 수성 KHSO4(100㎖)에 천천히 붓고, EtOAc(2x200㎖)로 두 번 추출하였다. 유기층을 모아 염수(100㎖)로 세정하였다. 용액을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 뜨거운 Et2O(100㎖)에 용해시키고, 헥산(5O㎖)을 첨가하고 수 시간 동안 냉장고에서 저장함으로써 재결정하였다. 침전물을 여과하여 13g의 갈색 고형물을 수득하였다. 여액을 농축시키고 EtOAc/헥산으로 용리시키는 SiO2 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1Og의 화합물(37a)을 황색 고형물로서 수득하였다. 생성물을 침전물과 합하고, 혼합물을 상술된 바와 유사한 조건하에서 재결정하여 2Og(94%)의 화합물(37a)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 2
비스-아릴 에터(37a)(16.36g, 41.5mmol), 철(9.732g, 174mmol), 및 NH4Cl(9.322g, 174mmol)를 둥근 바닥 플라스크에서 합하고 EtOH(70㎖) 및 물(70㎖)에 현탁시켰다. 현탁액을 2.5시간 동안 환류 하에 가열시키고 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(CELITE; 상표명)를 통해 여과시켰다. 셀라이트 케익을 EtOAc로 반복 적으로 세정하였다. 여액을 모아 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 EtOAc/헥산으로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 14.2g(93%)의 화합물(37b)을 백색 고형물로서 수득하였다.단계 3
500㎖ 둥근 바닥 플라스크에 Cu(II)Br2(2.62g, 11.7mmol) 및 LiBr(3.052g, 35.2mmol)를 충전시켰다. 혼합물을 무수 아르곤 하에 20분간 세정하였다. 여기에 MeCN(150㎖)을 첨가하고 고체 입자가 미세하게 분산될 때까지 50℃에서 20분 동안 교반시켰다. 이 현탁액에 3급 뷰틸 나이트릴을 첨가하고, 5분 동안 교반을 계속한 후, 화합물(37b)(4.27g, 11.72mmol) 및 MeCN(40㎖)의 용액을 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5% 수성 HBr(10㎖)로 켄칭시켰다. 용액을 EtOAc(200㎖)로 희석시키고, 물(100㎖) 및 염수(50㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시킨 후, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 EtOAc/헥산으로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.6g(52%)의 화합물(37c)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 4
오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크에 브로마이드(37c)(3.0g, 7mmol) 및 Pd(dppf) CH2Cl2(572mg, 0.7mmol)를 충전하였다. 혼합물을 15분 동안 아르곤으로 세정하였다. 고형물에 무수 THF(35㎖), 다이메틸아미노에탄올(0.14㎖, 1.4mmol), 및 다이에틸 아연(톨루엔 중의 1.1M, 12.7㎖, 14mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃로 10분 동안 가온시킨 후, 50℃로 냉각시켰다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl(100㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(150㎖)로 추출한 후 유기층을 물(100㎖) 및 염수(50㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시킨 후, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 EtOAc/헥산으로 용리시키는 SiO2 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.3g(90%)의 화합물(37d)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 5
100㎖의 둥근 바닥 플라스크에 화합물(37d)(3.3g, 8.75mmol) 및 EtOH(25㎖)을 충전시켰다. 여기에 무수 하이드라진(4.12㎖, 131mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고 MeOH/DCM으로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 가온된 EtOH로부터 재결정하여 3.Og(94%)의 화합물(38a)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6
화합물(38a)(3.0g, 8.26mmol) 및 무수 THF(40㎖)의 용액을 함유한 250㎖의 둥근 바닥 플라스크에 질소 대기 하에 메틸 아이소시아네이트(7.26㎖, 12.9mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시키고 농축시켜 3.45g(99%)의 화합물(38b)을 명황색 고형물로서 수득하고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 7
둥근 바닥 플라스크에 화합물(38b)(3.4g, 8mmol) 및 3급-뷰탄올(80㎖)을 질소 대기 하에 충전시켰다. 상기 용액에 포타슘 3급-뷰톡사이드(91mg, 0.8mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에 가열하여 환류시켰다. 다시 추가의 포타슘 3급-뷰톡사이드를 24, 36 및 48시간(첨가시 46mg 씩, 0.4mmol) 후에 첨가하였다. 60시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(150㎖)로 희석하였다. 유기층을 물(100㎖) 및 염수(50㎖)로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 MeOH/DCM으로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 고형물을 수득한 후, 가온된 EtOAc(50㎖) 및 헥산(50㎖)으로부터 재결정하여 1.85g(56%)의 화합물(39a)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 8
100㎖의 둥근 바닥 플라스크에 트라이아졸리논(39a)(1.75g, 4.3mmol) 및 MeOH(20㎖)을 충전시키고, 폼알데하이드(물 중 37%, 14.1㎖, 174mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 환류 하에 90℃로 가열시키고, 냉각시킨 후, 진공에서 농축시켜 MeOH을 제거하였다. 생성물을 2번 DCM(2x100㎖)으로 추출하였다. 유기층을 모아, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 MeOH/DCM으로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수거된 생성물을 가온된 EtOAc(30㎖) 및 헥산(30㎖)으로부터 순차적으로 재결정하여 1.85g(98%)의 화합물(39b)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 9
100㎖의 둥근 바닥 플라스크에 트라이아졸리논(39b)(1.85g, 4.3mmol), DMAP(26mg, 0.21mmol) 및 석신산 무수물(471mg, 4.70mmol)을 충전하였다. 여기에 DCM(25㎖) 및 DIPEA(0.82㎖, 4.70mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl(50㎖)에 붓고, 다이클로로메탄(각각 75㎖)으로 두 번 추출하였다. 유기층을 모아, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 뜨거운 EtOH(50㎖)로부터 재결정하여 2.07g(91%)의 화합물(I-11)을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 2
석신산 모노-{3-[3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-4-메틸-벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸}에스터(I-7)
Figure 112007007701466-pct00020
단계 4에서, Et2Zn 대신에 Me2Zn를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 바에 따라 [3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-4-메틸-페닐]-아세트산 에틸 에스터(40, R = OEt)를 제조하였다. 에틸 에스터를 LiOH 및 EtOH로 가수분해하여 화합물(40a)을 수득하였다.
단계 1
N2 하에 유지된 오븐-건조된 100㎖의 둥근 바닥 플라스크에 화합물(40a)(1.14g, 3.4mmol), 메틸 세미카바지드(318mg, 3.57mmol) 및 MeCN(65㎖)를 충전시켰다. DCC 및 무수 MeCN(20㎖) 용액을 첨가하고 용액을 밤새 교반시켰다. 다음 날, 부가의 메틸 세미카바지드(40mg, 0.46mmol) 및 DCC(105mg, 0.46mmol)를 첨가하였다. 다시 3시간 후에, 반응물을 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 MeOH/DCM으로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.Og(76%)의 화합물(40b)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 2
화합물(40b)(2.0g, 4.9mmol) 및 3급-뷰탄올(49㎖)의 용액에 질소 대기 하에 포타슘 3급-뷰톡사이드(55mg, 0.49mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에 가열하여 환류시켰다. 24시간 후 추가적인 포타슘 3급-뷰톡사이드(55mg, 0.49mmol)를 첨가하였다. 48시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(150㎖)로 희석하였다. 용액을 물(100㎖) 및 염수(50㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 EtOAc(50㎖) 및 헥산(50㎖)으로부터 재결정하여 1.60g(84%)의 화합물(41a)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 3
화합물(41a)(1.68g, 4.3mmol) 및 MeOH(86㎖)의 용액에 CH2O(물 중의 37%, 2.6㎖, 87mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 반응물을 11시간 동안 환류 하에 가열시킨 후, 반응물을 진공에서 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 조질의 알콜을 H2O(50㎖)로부터 재결정하여 1.45g(77%)의 화합물(41b)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 4
플라스크에 화합물(41b)(1.358g, 3.25mmol), DMAP(20mg, 0.16mmol), 및 석신산 무수물(357mg, 3.57mmol)을 충전시키고, DCM(31㎖) 및 DIPEA(0.622㎖, 3.57mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 1M 수성 HCl(50㎖)에 붓고, DCM(2x75㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 모아, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 SiO2 칼럼 크로마토그래피(HOAc/EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 1.30g(77%)의 화합물(I-7)을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 3
석신산 모노-{3-[4-클로로-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸}에스터(I-2)
Figure 112007007701466-pct00021
단계 1 및 2
1-브로모-3-클로로-5-플루오로-벤젠(42a, 55g, 263mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 25% 메탄올성 소디움 메톡사이드 용액(68㎖, 315mmol)으로 처리하고, 3시간 동안 40℃로 가열시켰다. 용액을 냉각시키고, 물(1ℓ)과 1:1의 헥산/다이에틸 에터 혼합물(3 x 200㎖)에 분배시켰다. 모은 추출물을 염수(60㎖)로 세정하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켜 화합물(42b)을 오일로서 수득하였다(57.3g, 92%의 순도, 238mmol). 에터(42b)(43g, 173mmol)를 빙초산(150㎖) 및 48% 수성 HBr(100㎖)로 처리하고 120℃로 가열하였다. 40시간 후, 80℃로 가열시키면서 휘발성 물질을 제거한 후, 실온으로 냉각시켰다. 잔류물을 물(100㎖)과 DCM(3x250㎖)에 분배시켰다. 모은 추출물을 H2O(50㎖), NaHCO3 수용액(2x50㎖) 및 염수(50㎖)로 세정하고, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 제거하여 23.3g 의 화합물(42c)을 회색 고형물로서 수득하였다.
단계 3
Ar 대기 하에 실온에서 유지된 소디움 3급-뷰톡사이드(4.2g, 43.7mmol) 및 THF(180㎖) 용액에 3-브로모-5-클로로-페놀(42c, 9.5g, 45.7mmol) 및 THF(35㎖)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 15분 동안 에이징시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고 화합물(22b)(10.2g, 41.6mmol) 및 THF(20㎖)의 용액을 3분 동안 첨가하였다. 자색 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, NH4Cl(150㎖)의 수용액을 첨가하고, Et2O(3x200㎖)로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 0.5M 수성 NaOH(2x50㎖) 및 염수(100㎖)로 세정하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과시키고 휘발 물질을 증발시켜 16.2g의 [3-(3-브로모-5-클로로-페녹시)-2-플루오로-4-나이트로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(44a)를 황갈색 고형물로서 수득하였다.
단계 4 및 5
무수 에탄올(700㎖) 및 H2O(180㎖) 중의 화합물(44a)(16.1g, 37mmol), Fe 분말(8.2g, 148mmol, 피셔(Fisher), 전기석출됨), 및 NH4Cl(8.0g, 148mmol)의 현탁액을 4시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고 셀라이트(상표명)를 통해 여과시켰다. 필터 케익을 클로로폼(2x150㎖)으로 세정하였다. 여액을 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고 건조(K2CO3)시키고, 여과시킨 후, 휘발물질을 제거하여 14.0g의 [4-아미노-3-(3-브로모-5-클로로-페녹시)-2-플루오로-페 닐]-아세트산 에틸 에스터(44b)를 수득하였다. 아닐린(44b)(9.7g, 24.1mmol)을 질소 하에 무수 MeCN(100㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 3급-부틸 나이트라이트(7.1㎖, 60.3mmol, 90% 분석)와 CuCl2(6.5g, 48.2mmol)의 혼합물(질소 하에 제조됨)에 천천히 첨가하고, 50℃으로 가온시켰다. 반응의 온도를 50℃에서 15분 동안 유지시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 5% 수성 HCl 용액(80㎖) 및 Et2O(150㎖)에 부었다. 혼합물을 EtOAc(3x150㎖)로 추출하고, 모은 추출물을 염수로 세정하고 건조(MgSO4)시킨 후, 여과시키고, 휘발 물질을 제거하였다. 잔류 오일을 EtOAc/헥산(0% 내지 10% EtOAc)로 용리시키는 SiO2 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 6.25g의 [4-클로로-3-(3-브로모-5-클로로-페녹시)-2-플루오로-페닐] -아세트산 에틸 에스터(44c)를 오일로서 수득하였다.
단계 6
화합물(44c)(8.8g, 20.8mmol) 및 무수 EtOH(130㎖)의 용액에 하이드라진 일수화물(4.0㎖, 83mmol)을 첨가하고, 용액을 환류 하에 가열시켰다. 7시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고 휘발 물질을 제거하였다. 잔류물을 물(250㎖), 가온된 CHCl3(400㎖) 및 EtOAc(200㎖)에 용해시키고, 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시킨 후, 여과시키고 증발시켜 8.3g의 화합물(45a)을 회백색 분말로서 수득하였다.
단계 7 및 8
화합물(45a)(8.3g, 20.4mmol) 및 THF(150㎖)의 용액에 실온에서 메틸 아이소 시아네이트(1.5g, 26.4mmol)를 첨가하였다. 5.5시간 후, 휘발 물질을 제거하여 비교반성 물질을 제조하였다. 잔류물을 톨루엔(50㎖) 및 테트라하이드로퓨란(50㎖)에 재현탁시킨 후, 휘발 물질을 다시 제거하여 세미카바지드(45b)(9.5g, 20.4mmol)를 회백색 분말로서 수득하였다. 화합물(45b)(1.9g, 4.1mmol) 및 MeOH(80㎖)의 현탁액을 소디움 메톡사이드(MeOH 중의 0.5M, 18㎖, 9mmol)로 처리하고 11시간 동안 환류 하에 가열시키고, 냉각시킨 후, 휘발 물질을 제거하였다. 잔류물을 수성 NH4Cl과 CHCl3(4x100㎖)에 분배시키고, 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시킨 후, 여과시키고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 구배(1:1 CHCl3 : EtOAc 내지 100% EtOAc 내지 5% EtOH/EtOAc)로 용리시키는 SiO2 칼럼을 통해 여과하여 980mg의 화합물(46a)을 백색 분말로서 수득하였다.
단계 9
화합물(46a)(2.32g, 5.2mmol) 및 DMF(60㎖)의 용액을 아르곤으로의 진공-퍼어지 사이클로 3번 처리하였다. 탈기된 용액을 Zn(CN)2(1.07g, 9.1mmol) 및 (Ph3P)4P(O)(300mg, 0.26mmol)로 처리한 후, 95℃로 가열하면서 아르곤으로의 진공 퍼어지로 다시 처리하였다. 16시간 후, 휘발 물질을 제거하고, 잔류물을 10% NH4OH와 CHCl3(3x150㎖)에 분배시켰다. 모은 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시킨 후, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 조질의 생성물을 구배(1:1 CHCl3/EtOAc 내지 EtOAc 내지 5% EtOH/EtOAc)로 용리시키는 SiO2 칼럼을 통해 여과시켜 1.54g의 화합물(46b)을 회백색 분말로서 수득하였다.
단계 10 및 11
화합물(46b)(1.7g, 4.3mmol), MeOH(90㎖) 및 37% 수성 CH2O(18㎖)의 용액을 환류 하에 가열하였다. 1.5시간 후, 용액을 질소 기류 하에 냉각시켰다. 반응물을 농축시키고, 부피가 약 30㎖로 감소하면 고형물이 침전되며, 10g의 얼음을 첨가하였다. 고형물을 여과시키고, 50℃의 진공에서 밤새 저장하여 1.81g의 화합물(46c)을 백색 분말로서 수득하였다. 하이드록시메틸 부가 생성물(46c)(1.29g, 3.05g), 석신산 무수물(320mg, 3.2mmol), DMAP(20mg, 0.15mmol), NMM(0.40㎖, 3.7mmol)을 DCM(35㎖)에 용해시키고, 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 0.5M 수성 KHSO4에 붓고 DCM으로 추출하였다. 모은 추출물을 건조(Na2SO4)시킨 후, 여과시키고 증발시켜 1.3g의 조질의 생성물을 수득한 후, 구배(2:1 내지 3:1 EtOAc/헥산, 이어서 3:1 EtOAc/헥산, 0.5% HOAc 함유)로 용리시키는 SiO2 패드를 통한 여과에 의해 정제하여 화합물(I-2)을 수득하였다: 1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ 12.2(br.s, 1H), 7.82(t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.54-7.46(m, 3H), 7.34(t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.63(s, 2H), 4.10(s, 2H), 3.14(s, 3H), 2.52-2.43(m, 4H), 분석: C22H17FCl2N4O6에 대한 산출치: C, 50.49; H, 3.27; N, 10.71; 실측치: C, 50.66; H, 3.34; N, 10.67.
단계 1 및 2를 생략하고, 단계 3에서 3,5-다이브로모페놀을 3-브로모-5-클로로페놀 대신 사용하는 것을 제외하고는 상기와 유사한 방식으로 석신산 모노-{3-[4-클로로-3-(3,5-다이사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸}에스터(I-4)를 제조하였다: mp 141.6-143.3℃, MS(ES-): m/z 512, 1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ 12.2(br.s, 1H), 8.23(t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95(d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.52(dd, J= 1.5, 8.6 Hz, 1H), 7.35(t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.34(t, J= 7.8 Hz, 1H), 5.63(s, 2H), 4.09(s, 2 H), 3.14(s, 3H), 2.52-2.43(m, 4H), 분석: C23H17FClN5O6에 대한 산출치: C, 53.76; H, 3.33; N, 13.63; 실측치: C, 53.68; H, 3.47; N, 13.35.
3,5-다이브로모페놀은 3,5-다이브로모아니솔로부터 HBr/HOAc로의 탈메틸화에 의해 제조되었다.
실시예 4
석신산 모노-{3-[4-클로로-3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸}에스터(I-5)
Figure 112007007701466-pct00022
단계 1
BBr3(29.1㎖, DCM 중의 1.0M 용액, 29.1mmol)의 용액을 N2 하에 -78℃로 유지된 무수 DCM(25㎖) 중의 화합물(27a)(2.5g, 11.62mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 오렌지색 용액을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반시킨 후, 얼음에 부었다. 혼합물을 DCM(100㎖)으로 추출하고, 유기층을 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세정하였다. 용매를 증발시키고 잔류하는 오일을 EtOAc/헥산 구배(0% 내지 20% EtOAc)로 용리시키는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 페놀을 수득하였다. 피리딘(10㎖) 중의 상기 페놀 용액에 아르곤 대기 하에 아세트산 무수물(0.6㎖, 6.33mmol)을 천천히 첨가하였다. 2시간 후, 휘발 물질을 제거하여 3-브로모-5-폼일-페닐 아세테이트(27b, 1.02g, 40%)를 수득하였다.
단계 2
질소 하에 DAST(1.02㎖, 7.69mmol)을 날젠(NALGENE; 상표명) 병에 함유된 DCM(5㎖) 중의 3-브로모-5-폼일-페닐 아세테이트(27b, 1.1g, 4.52mmol) 용액에 첨가하였다. EtOH(0.013㎖, 0.23mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 천천히 첨가하였다. 버블링을 완결한 후, DCM(50㎖)을 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 유기층을 염수(30㎖)로 세정하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 황색 오일을 수득하고, 이것을 THF(15㎖)와 H2O(4㎖)의 혼합물에 넣었다. LiOH 일수화물(474mg, 11.3mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용액을 5% 수성 HCl(50㎖)에 적가하고, 혼합물을 EtOAc(3x30㎖)로 추출하였다. 모은 유기 분획을 염수(30㎖)로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 휘발 물질을 증발시켜 오일을 수득한 후, 실리카 겔(0% 내지 25% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 800mg(79%)의 3-브로모-5-다이플루오로메틸페놀(28b)을 수득하였다.
상기 페놀(28b)을 실시예 3의 단계 3에서 기술된 바에 따라 에틸 2,3-다이플루오로-4-나이트로-페닐 아세테이트(22b)로 축합시켰다. 나이트로 기로의 환원, 다이아조화 및 염화물에 의한 다이아조늄 염의 치환(단계 4 및 5)을 앞선 실시예의 4 및 5에 기술된 바와 같이 실시하여 화합물(48c)을 수득하였다.
단계 6
플라스크에 화합물(48c)(28.6g, 65mmol), Zn(CN)2(4.60g, 0.6당량), 및 Pd[P(Ph)3]4(0)(7.5g, 0.1당량)을 충전시키고 아르곤 하에 유지시켰다. DMF(200㎖)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, SiO2 패드를 통해 여과시켰다. 실리카 패드를 300㎖의 EtOAc 및 NH4OH(2N, 200㎖)로 세정하고, H2O(100㎖) 및 헥산(100㎖)을 혼합물에 첨가하였다. 수층을 분리하고 600㎖의 1:1 EtOAc/헥산으로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 EtOAc/헥산 구배(5 내지 25% EtOAc)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 19.1g(76%)의 화합물(49)을 백색 고형물로서 수득하였다.
[4-클로로-3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(49)를 실시예 3의 단계 6 내지 8에 기술된 바와 같이 대응하는 4-메틸 트라이아졸론으로 전환시켰다. 트라이아졸론을 MeOH/DCM 구배(1% 내지 3% MeOH)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 실시예 3의 단계 10 및 11에 기술된 바와 같이 폼알데하이드로 축합하고, 이어서 석신산 무수물로 아실화하여 하이드록시메틸석시네이트를 제조하여 화합물(I-5)을 수득하였다.
실시예 5
석신산 모노-{3-[4-브로모-3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸}에스터(I-9)
Figure 112007007701466-pct00023
단계 1
환류 하에 가열된 화합물(37c)(2.71g, 6.33mmol, 실시예 1의 단계 3으로부터 제조됨) 및 무수 EtOH(25㎖) 용액에 무수 하이드라진(1.99㎖, 63.3mmole)을 첨가하고, 2시간 동안 가열을 계속하였다. 반응물을 냉각시키고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 EtOAc으로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.07g(79%)의 화합물(50)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 2
무수 THF(170㎖) 중의 화합물(50)(12.15g, 29.3mmole)의 현탁액을 균질하게 될 때까지 가온시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 아르곤 하에 유지된 생성된 용액에 MeNCO(2.85㎖, 46.9mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시키자 20분 내에 백색 침전물이 형성된다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 백색 분말을 여과하고 에터로 세정하여 13.78g(100% 수율)의 화합물(51)을 수득하였다.
단계 3
가온된 HPLC 등급 3급-뷰탄올(70㎖) 중의 화합물(51)(3.29g, 6.98mmol)의 교반된 용액에 포타슘 3급-뷰톡사이드(78mg, 0.698mmol)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 아르곤 대기 하에 가열하여 환류시켰다. 포타슘 3급-뷰톡사이드(40mg)의 추가의 분취액을 첨가하고, 다시 24시간 동안 가열을 계속하였다. 제 3 분취액을 첨가한 후 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 수성 NH4Cl(100㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 두 번 추출하고, 모은 유기 추출물을 H2O로 두 번 세정하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 MeOH/DCM 구배(3 내지 5% MeOH)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 최소량의 EtOAc를 크로마토그래피로부터 수거된 백색 고형물에 첨가하였다. 이것을 초음파처리하고, 여과한 후, 최소량의 EtOAc로 세정하여 1.6g(51%)의 트라이아졸론(52)을 수득하였다.
단계 4
화합물(52)(1.6g, 3.53mmol), MeOH(35㎖), 및 37% 폼알데하이드(28㎖)의 현탁액을 3시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 용액은 약 15분 내에 균질하게 되었다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축시킨 후, 교반하면서 DCM(50㎖)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 모은 추출물을 H2O로 세정하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 무색 오일(1.9g)을 MeOH/DCM(2% 내지 4% MeOH)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 최소량의 DCM을 백색 발포체에 첨가하고, 초음파처리(용액이 약간 탁하게 될 때까지 몇 방울의 헥산을 첨가함)하여 1.5g(88%)의 화합물(53)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 5
화합물(53)(1.14g, 2.36mmol), 석신산 무수물(0.28g, 2.83mmol), DMAP(14.4mg, 0.118mmol) 및 DCM(1O㎖)의 현탁액에 실온에서 아르곤 대기 하에 DIPEA(0.54㎖, 3.06mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 투명 용액에 10% HCl(10㎖)을 첨가하고 수층을 DCM으로 두 번 추출하였다. 모은 추출물을 건조(MgSO4)시킨 후, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 소량의 EtOAc를 백색 발포체에 첨가하고, 혼합물을 초음파처리한 후, 여과시키고 고형물을 1:1 EtOAc/헥산으로 세정하여 1.28g(93%)의 화합물(I-9)을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 6
아세트산 3-[4-클로로-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질] -4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸 에스터(I-12)
Figure 112007007701466-pct00024
오븐-건조된 100㎖의 둥근 바닥 플라스크에 화합물(46c)(980mg, 2.32mmol, 실시예 3의 단계 10으로부터 제조됨)을 충전시키고 무수 DCM(20㎖)을 첨가한 후, 혼합물을 질소 대기 하에 -5℃에서 유지하였다. 상기 용액에 수 분에 걸쳐 SOCl2(177㎖, 2.43mmol)을 적가하였다. 반응물을 질소 하에 1시간 동안 -5℃에서 교반시켰다. 반응물을 염수(10㎖)에 붓고, 생성된 혼합물을 DCM(2x10㎖)으로 추출하였다. 모은 유기층을 건조(MgSO4)시킨 후, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조 질의 생성물을 EtOAc/헥산으로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 825mg(81%)의 화합물(55)을 백색 발포체로서 수득하였다.
오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크에 질소 기류 하에 유지된 화합물(55)(180mg, 0.41mmol)을 충전시켰다. 이것에 산화 은(142mg, 0.61mmol) 및 아세트산(69㎕, 1.22mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 대기 하에 교반시켰다. 3시간 후, 조질의 물질을 SiO2의 패드를 통해 여과시키고 10% MeOH/DCM(50㎖)으로 세정하였다. 여액을 농축시키고 조질의 생성물을 10% MeOH/DCM으로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 120mg(63%)의 화합물(I-12)을 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 7
석신산 모노-{3-[3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-4-메톡시-벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸}에스터(56b)
Figure 112007007701466-pct00025
단계 1 내지 8에 대해서는 반응식 5를 참조할 수 있다.
단계 1
-78℃로 냉각되고 N2 대기 하에 유지된 THF(500㎖) 중의 다이-아이소-프로필 아민(150㎖, 108.3g, 1.07mol)의 용액에 15분에 걸쳐 n-BuLi(100㎖, 1.00 mol, 헥산 중의 1OM)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 화합물(23a)(45㎖, 52.110g, 0.457mol)과 클로로트라이메틸실란(130.0㎖, 111.28g, 1.024mol)의 혼합물을 내부 반응 온도가 -50℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 1M H2SO4의 첨가에 의해 반응을 -78℃에서 켄칭시키고, MTBE로 희석시키고, 혼합물을 고체 NaCl으로 포화시켰다. 층을 분리하고, 수층을 MTBE(300㎖)로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 건조(MgSO4)시킨 후, 여과시키고, 용매를 증발시켜 118g(100%)의 화합물(23b)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 2
내부 온도가 20 내지 45℃(주의; 발열반응)로 유지되는 동안 얼음 배스에서 0℃로 냉각된 순수 브롬(76.9㎖, 1.50 mol)에 고체 화합물(23b)(126.23g, 0.500 mol)을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 58℃에서 교반시켰다. 상기 기간 중 1시간이 경과한 후, 추가의 브롬(45.48g)을 첨가하고, 첨가용 깔대기를 사이클로헥산(10㎖)으로 세정하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 얼음 냉각된 포화 NaHSO3 용액에 천천히 부었다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 고체 NaCl으로 포화시키고, MTBE(500㎖ 및 200㎖)로 추출하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 진공에서 농축시켜 191g의 화합물(23c)을 수득하였다. 반응 혼합물을 약 60mbar에서 증류시켜 110℃에서 비등하고 약 11%의 모노브롬 유도체를 함유한 161.53g의 무색 액체를 수 득하였다. 생성물을 약 50mbar에서 버블 볼 칼럼(bull ball column)을 통해 재증류시켜 141.3(78.5%)의 화합물(23c)(비점이 93-94℃이고, 순도가 99.6 초과임)을 수득하였다.
단계 3
아이소-PrMgCl.LiCl의 제조 - LiCl(4.56g, 107.6mmol)의 샘플을 10분 동안 가열 총을 사용하여 고진공 하에 건조시켰다. 23℃에서 N2 대기 하에 무수 고형물에 아이소-PrMgCl(53.8㎖, 107.6mmol, THF 중의 2M 용액)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3일 동안 23℃에서 교반시켰다.
-40℃에서 THF(5㎖) 중의 화합물(23c)(1.29㎖, 10mmol)의 용액에 아이소-PrMgCl.LiCl 용액(5.5㎖, 11mmol, THF 중의 2.0M)을 반응 온도가 -30℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가하였다. -35 내지 -30℃에서 1시간 동안 교반을 계속한 후, 다시 1시간 동안 -7℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시키고 DMF(1.00㎖, 13mmol)를 한꺼번에 첨가하고(온도가 -23℃로 상승함), -25 내지 +15℃에서 3.5시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 1M H2SO4 및 얼음에 붓고, 생성된 혼합물을 고체 NaCl로 포화시킨 후, MTBE로 두 번 추출하였다. 모은 추출물을 건조(MgSO4)시킨 후, 여과시키고 진공에서 농축시켜 2.17g(98%)의 화합물(23d)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 4
3-클로로-5-하이드록시-벤조나이트릴(3.84g), K2CO3 분말(4.2g) 및 n-뷰틸 나이트릴의 용액에 화합물(23d)(5.57g)을 첨가하였다. 반응이 gc/ms에 의해 완결됨이 확인될 때까지 반응 혼합물을 4.5시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 부은 후, EtOAc를 첨가하였다. 층들이 분리될 때까지 생성된 혼합물을 정치시켰다. 몇몇 결정이 계면 및 상부 층의 벽을 따라 존재하며, 이것을 여과시킨 후, 물 및 헥산으로 세정하였다. 여액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 IPA에 혼입시키고 재증발시켰다. 고형물을 헥산으로 분쇄시키고, 여과시켰다. 모액을 증발시키고, 잔류물을 헥산/EtOAc(80:20)으로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 IPA로 분쇄시키고, 여과시킨 후, 헥산으로 세정하고, 생성물 분획을 모아 1.45g(83%)의 화합물(24a)을 수득하였다.
단계 5
트라이플루오로아세트산 무수물(8.88g, 4.231mmol)을 100㎖의 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 0℃에서 교반시켰다. 이어서, 30% 과산화 수소(0.290g, 8.46mmol)를 반응 용기에 적가하고, 2시간 동안 0℃에서 교반시켜 트라이플루오로퍼아세트산(TFPA)을 수득하였다.
0℃로 교반된 DCM(20㎖) 중의 화합물(24a)(2.0g, 5.64mmol)의 용액에 KH2PO4(15.35g, 112.82mmol)를 첨가하였다. 상기 현탁액에 0℃에서 TFPA를 적하하였다. 반응물을 48시간 동안 교반시켰다. 출발 물질이 소비되면, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 염수로 희석시키고, 수성 10% 중아황산 나트륨으로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고 염수로 세정한 후, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시 키고 용매를 진공에서 제거하여 황색 고형물을 수득하고, 이것을 헥산/EtOAc(92:8)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.8g(94%)의 화합물(24b)을 수득하였다.
단계 6
DMF(15㎖) 중의 화합물(24b)(1.8g, 5.26mmol)의 용액에 Cs2CO3(3.43g, 10.52mmol) 및 아이오도메탄(0.74g, 5.26mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 85℃에서 교반시켰다. 화합물(24b)이 소모된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 조질의 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 모은 추출물을 물 및 염수로 세정하였다. EtOAc를 건조(Na2SO4)시킨 후, 여과시키고 진공에서 농축시켜 화합물(24c)을 황색 오일로서 수득하고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 7
무수 100㎖ 둥근 바닥 플라스크를 질소 가스로 퍼징시키고 화합물(24c)(1.6g, 4.50mmol) 및 무수 THF(20㎖)로 충전시켰다. 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 아이소-PrMgCl.LiCl(5.40㎖, 5.40mol, THF 중의 2M, 단계 3 참조)의 용액을 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 -20℃로 교반시키고, CuCN.LiCl(0.100㎖, 0.100mol, THF 중의 1M)의 용액을 첨가한 후, -20℃에서 교반을 계속하였다. 상기 혼합물에 알릴 브로마이드(1.08g, 9.0mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반시켰다. 반응을 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 조질의 생성물을 헥산/EtOAc(95:5)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 1g(70%)의 화합물(25a)을 수득하였다.
단계 8
화합물(25a)(0.100g, 0.315mmol), EtOAc(2㎖), MeCN(2㎖) 및 물(3㎖)의 용액에 NaIO4(0.437g, 2.050mmol) 및 RuCl3(0.001g, 0.006mmol)을 첨가하였다. 화합물(25a)이 소모되었을 때, 조질의 혼합물을 셀라이트(상표명) 패드를 통해 여과시키고, EtOAc로 세정하고, 모은 EtOAc 세정물을 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 여과하고, 진공에서 증발시켜 0.09Og(85%)의 화합물(25b)을 황색 고형물로서 수득하였다. 에틸 아세테이트를 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 여과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 화합물(25b)을 황색 고형물로서 수득하였다(0.090g, 85%).
페닐아세트산(25b)을 실시예 2의 단계 1 및 2에서 기술된 절차에 따라 트라이아졸론(56a)으로 전환시켰다. 트라이아졸론은 실시예 1의 단계 8 및 9에 기술된 절차에 따라 화합물(56b)로 전환될 것이다.
실시예 8
3-다이플루오로메틸-5-하이드록시-벤조나이트릴(36)
Figure 112007007701466-pct00026
단계 1
화합물(57a), 소디움 메톡사이드(1당량) 및 DMP의 용액을 실온에서 N2 대기 하에 밤새 교반시켰다. 휘발성 용매를 진공에서 제거한 후, 잔류물을 Et2O과 물에 분배시켰다. 유기층을 5% NaOH, 물 및 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과시키고 증발시켜 화합물(57b)을 수득하였다.
단계 2
-78℃로 냉각되고 Ar 대기 하에 유지된 화합물(57b)(60g, 0.2256mol) 및 무수 Et2O(1ℓ) 용액에 30분간에 걸쳐 n-BuLi(100㎖, 0.2482mol, 헥산 중의 2.5M)을 적가하였다. 황색 용액을 20분 동안 -78℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물에 무수 DMF(19㎖, 248.2mmol)를 15분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반시킨 후, 냉각 배스를 제거하고, 반응물을 30분에 걸쳐 -30℃로 가온시켰다. 반응 용기를 얼음-물 배스에 위치시키고, -10℃로 가온시켰다. 혼합물을 얼음 냉각된 포화 NH4Cl 수용액(400㎖)에 천천히 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 세 번 Et2O로 추출하였다. 모은 추출물을 물로 세정하고 건조(MgSO4)시킨 후, 여과 및 증발시켜 오일을 수득하고, 이것을 정치시켜 고화시켰다. 조질의 생성물을 헥산/EtOAc 구배(97:3 내지 95:5)로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(58)을 수득하였다.
단계 3
화합물(59a)을 제조하기 위해 화합물(58)의 시안화 반응을 실시예 3의 단계 9에 기술된 바에 따라 Zn(CN)2, Pd(PPh3)4(0) 및 DMF을 사용하여 실시하였다.
단계 4
질소 하에 날젠(상표명) 병에 함유된 DCM(100㎖) 중의 화합물(59a)(15.1g, 94mmol)의 용액에 DAST(21.04㎖, 519mmol)를 첨가하였다. EtOH(0.013㎖, 0.23mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 천천히 첨가하였다. 버블링을 완결한 후, DCM(50㎖)을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세정하고(30㎖) 무수 MgSO4을 사용하여 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조질의 생성물을 실리카 겔(0% 내지 10% EtOAc/헥산) 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 두 번 정제하여 화합물(59b)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 5
실시예 3의 단계 2에 기술된 바와 같이, HBr 및 빙초산을 사용하여 메틸 에 터(59b)를 탈메틸화하여 화합물(36)을 수득하였다.
실시예 9
약동학적 파라미터의 측정
200 내지 250g 체중의 무손상 암컷 래트를 사용하였다. 실험 화합물의 각 투여량 수준에 대해 3마리 또는 5마리 래트로 구성된 군을 사용하고, 한 마리의 래트는 비히클 대조군으로서 사용하였다. 각 동물들에게는 실험 전체를 통해 음식 및 물을 제공하였다. 0.127mmol의 투여량에서 HCl 또는 NaOH로 pH 3.5로 조정된, 하이드록시 셀룰로즈, 폴리솔베이트 80 및 벤질 알콜을 함유한 수성 현탁액으로서 시험 물질을 제형화하고, 위관 영양법에 의해 경구적으로 투여하였다. 안와 공동으로부터 2, 4, 6 및 8시간에서 그리고 심장 천자에 의해 24시간에서 처리된 래트로부터 혈액 샘플(0.3㎖)을 채취하였다. 투여 3시간 후 비처리된 동물로부터 혈액 0.3㎖ 이상의 샘플을 회수하였다. 포타슘 옥살레이트/NaF 및 리튬 헤파린을 샘플에 첨가하고, 이것을 샘플링 절차 동안 얼음에 저장하였다. 샘플을 가능한 빠르게 -4℃에서 냉장 상태의 원심분리기에서 회전시키고, 혈장 샘플을 원심 분리한 후 즉시 -20℃에서 저장하고 분석시까지 -80℃의 냉동고로 이동시켜 저장하였다. 혈장(0.05㎖)의 분취액을 0.35㎖의 내부 표준물 및 0.1%의 폼산을 함유한 0.05㎖의 아세토나이트릴과 혼합하였다. 보정 표준물 세트는 비처리된 래트로부터의 혈장 0.05㎖ 분취액과, 0.1% 폼산을 함유한 아세토나이트릴 중의 표준 용액 0.05㎖ 분취액 및 0.1% 폼산을 함유한 아세토나이트릴 중의 내부 표준물 0.35㎖ 분취액을 혼합함으로써 제조하였다. 혈장 샘플 및 보정 표준물 각각을 철저하게 와류시킨 후, 20분 동안 4℃에서 원심분리(3000 x g)시켜 단백질을 침전시켰다. LC/MS/MS 분석을 위해 원심분리로부터의 각 상청액을 별도의 주사 바이알로 옮겼다.
Figure 112007007701466-pct00027
실시예 10
HIV 역전사효소 분석: 억제제의 IC 50 측정
정제된 재조합 효소 및 폴리(rA)/올리고(dT)16 주형-프라이머를 50㎕의 총 부피로 사용하여 96개-웰 밀리포어 멀티스크린(Millipore MultiScreen) MADVNOB50 플레이트에서 HIV-1 RT 분석을 수행하였다. 분석 구성성분은 50mM 트라이스/HCl, 50mM NaCl, 1mM EDTA, 6mM MgCl2, 5μM dTTP, 0.15μCi[3H]dTTP, 2.5㎍/㎖ 올리고 (dT)16으로 미리 어닐링시킨 5㎍/㎖ 폴리(rA), 및 최종 농도 10% DMSO 중의 광범위한 농도의 억제제이었다. 4nM HIV-1 RT를 첨가함으로써 반응을 개시시키고, 37℃에서 30분간 배양한 후, 50㎕ 얼음 냉각된 20% TCA를 첨가함으로써 이를 중단시키고 4℃에서 30분간 침전시켰다. 플레이트에 진공을 인가하고 10% TCA 3x200㎕ 및 70% 에탄올 2x200㎕로 순차 세정함으로서 침전물을 수거하였다. 마지막으로, 플레이트를 건조시키고 각 웰당 25㎕의 섬광 유체를 첨가한 후 팩커드 탑카운터(Packard TopCounter)에서 방사능을 계수하였다. 억제% 대 log10 억제제 농도를 작도함으로써 IC50(표 3 참조)을 계산하였다.
Figure 112007007701466-pct00028
실시예 11
약학 조성물
경구 투여용 조성물(A)
Figure 112007007701466-pct00029
하기 성분들을 혼합하고 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐 내로 분배시키되; 하나의 캡슐이 거의 총 1일 투여량이다.
경구 투여용 조성물(B)
Figure 112007007701466-pct00030
하기 성분들을 혼합하고 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화시킨다. 이어서, 제제를 건조시키고 적절한 타정기를 이용하여 정제(활성 화합물을 약 20mg 함유함)로 만든다.
경구 투여용 조성물(C)
Figure 112007007701466-pct00031
하기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조한다.
좌약 제제(E)
Figure 112007007701466-pct00032
성분들을 스팀 배스 상에서 함께 용융시키고 혼합한 다음, 총 중량 2.5g을 함유하는 주형에 붓는다.
본 발명의 구체적인 형태로 또는 개시된 기능을 수행하기 위한 수단에 대해, 또는 개시된 결과를 달성하기 위한 방법 또는 공정 면에서 기술된 상기 상세한 설명 또는 하기 청구의 범위 또는 첨부 도면에 개시된 특징은 적절한 경우 본 발명을 다양한 형태로 실현시키기 위하여 별도로 또는 다른 특징과 조합되어 이용될 수 있다.
명료한 이해를 위하여, 본 발명을 예시 및 실시예에 의해 상세하게 기재하였다. 당해 분야의 숙련자는 첨부된 청구의 범위의 범주 내에서 변화 및 개정을 수행할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 상기 상세한 설명은 단지 예시적인 것으로서, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명으로 결정되는 것은 아니며, 하기 첨부된 청구의 범위와 함께 이에 수반되는 상응하는 균등 범위로서 본 발명의 범위가 결정되어야 한다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 모든 경우에 개별 특허, 특허출원 또는 간행물이 개별적으로 의미한 것과 동일한 한도로 본원에 인용된다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이것의 수화물, 용매화물 또는 염:
    화학식 I
    Figure 112007007701466-pct00033
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
    R2는 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이며;
    R3은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 할로겐, 및 사이아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이며;
    R4는 CH2OH, CH2OC(=O)(CH2)2C(=O)OH 또는 CH2OC(=O)C1-6 알킬이며;
    R5는 수소 또는 C1-6 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
    R2가 수소이고;
    R3이 C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 할로겐, 및 사이아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 치환된 3,5-치환된 페닐이며;
    R4가 CH2OH, CH2OC(=O)(CH2)2C(=O)OH 또는 CH2OC(=O)CH2C(=O)OH이며;
    R5가 C1-6 알킬인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 클로로, 브로모, 메틸 또는 에틸이며;
    R2가 수소이며;
    R3이 3-클로로-5-사이아노-페닐, 3,5-다이사이아노-페닐 또는 3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페닐이며;
    R4가 CH2OH, CH2OC(=O)(CH2)2C(=O)OH 또는 CH2OC(=O)CH2C(=O)OH이며;
    R5가 메틸인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-(1-하이드록시메틸-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴;
    석신산 모노-{3-[4-클로로-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸}에스터;
    5-[6-클로로-2-플루오로-3-(1-하이드록시메틸-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴;
    석신산 모노-{3-[4-클로로-3-(3,5-다이사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸}에스터;
    석신산 모노-{3-[4-클로로-3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸}에스터;
    3-[6-클로로-2-플루오로-3-(1-하이드록시메틸-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-페녹시]-5-다이플루오로메틸-벤조나이트릴;
    석신산 모노-{3-[3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-4-메틸-벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸}에스터;
    3-다이플루오로메틸-5-[2-플루오로-3-(1-하이드록시메틸-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-6-메틸-페녹시]-벤조나이트릴;
    석신산 모노-{3-[4-브로모-3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸}에스터;
    3-[6-브로모-2-플루오로-3-(1-하이드록시메틸-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-페녹시]-5-다이플루오로메틸-벤조나이트릴;
    석신산 모노-{3-[3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-4-에틸-2-플루오로-벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸}에스터; 및
    아세트산 3-[4-클로로-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸 에스터
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    석신산 모노-{3-[3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-4-에틸-2-플루오로-벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸}에스터;
    석신산 모노-{3-[4-브로모-3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸}에스터;
    석신산 모노-{3-[3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-4-메틸-벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸}에스터; 및
    석신산 모노-{3-[4-클로로-3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-벤질]-4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸}에스터
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 화합물.
  7. 삭제
  8. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제 충분량과 혼합된, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 포함하는, AIDS 또는 ARC(AIDS 관련 합병증)를 비롯한 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개된 질병을 치료하기 위한 약학 조성물.
  9. (i) 화학식 I의 헤테로사이클(R4는 수소임)의 용액을 수성 폼알데하이드와 접촉시키는 단계, 및
    (ii) 수득된 화학식 I의 N-하이드록시메틸 화합물(R4는 CH2OH임)을 아실화제와 접촉시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 헤테로사이클을 제조하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112007007701466-pct00034
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  10. 삭제
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US6734185B2 (en) 2000-07-07 2004-05-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pyrrolo[3,4-d]pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists

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