KR20100039348A - 비-뉴클레오사이드 역 전사효소 억제제로서 우레아 및 카바메이트 유도체 - Google Patents

Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 HIV-1 역 전사효소를 억제하고, HIV-1 감염의 예방 및 치료, 및 AIDS 및/또는 ARC의 치료 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 HIV-1 감염의 예방 및 치료, 및 AIDS 및/또는 ARC의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다:
화학식 I

상기 식에서,
R¹, R², R³, X 및 Ar은 본원에서 정의한 바와 같다.

Description

비-뉴클레오사이드 역 전사효소 억제제로서 우레아 및 카바메이트 유도체{UREA AND CARBAMATE DERIVATIVES AS NON-NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS}

본 발명은 항바이러스 치료 분야, 특히 HIV-1 역 전사효소를 억제하고 인간 면역결핍 바이러스(HIV-1) 매개된 질병을 치료하는데 유용한 비-뉴클레오사이드 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 HIV-1 매개된 질병, AIDS 또는 ARC의 치료 또는 예방을 위해 단일요법 또는 병용요법으로 사용되는, 화학식 I의 신규한 우레아 및 카바메이트 유도체를 제공한다.

본 발명은 항바이러스 치료 분야, 특히 HIV-1 역 전사효소를 억제하고 인간 면역결핍 바이러스(HIV-1) 매개된 질병을 치료하는데 유용한 비-뉴클레오사이드 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 HIV-1 매개된 질병, AIDS 또는 ARC의 치료 또는 예방을 위해 단일요법 또는 병용요법으로 사용되는, 화학식 I의 신규한 우레아 및 헤테로사이클릭 화합물을 제공한다.

인간 면역결핍 바이러스 HIV-1은 기회 감염에 대해 부수적 감수성을 갖고, 면역 체계, 특히 CD4⁺ T-세포를 파괴시키는 것을 특징으로 하는 질병인 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)의 병원체이다. 또한, HIV-1 감염은 지속성 전신 림프절병증, 열 및 체중 감소와 같은 증상을 특징으로 하는 전구체 AIDS-관련 복합증(ARC)과 관련된다.

다른 레트로바이러스와 함께 HIV 게놈은 바이러스성 단백질분해효소에 의해 처리되어 단백질분해효소, 역 전사효소(RT), 엔도뉴클레아제/인테그라제(integrase) 및 바이러스 코어의 성숙 구조 단백질을 제공하는 gag 및 gag-pol로서 알려진 단백질 전구체를 코딩한다. 이 과정을 막으면 일반적으로 감염성 바이러스의 생성이 방지된다. 바이러스에 의해 코딩되는 효소를 억제함으로써 HIV를 제어하는데 상당한 노력이 집중되어 왔다.

HIV-1 화학요법에 대해 2개의 효소가 광범위하게 연구되어 왔다: HIV-1 단백질분해효소 및 HIV-1 역 전사효소(문헌[J. S. G. Montaner et al., Biomed & Pharmacother. 1999 53:63-72; R. W. Shafer and D. A. Vuitton, Biomed. & Pharmacother. 1999 53:73-86; E. De Clercq, Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572]). RTI 억제제의 2개의 일반적인 부류가 확인되었다: 뉴클레오사이드 역 전사효소 억제제(NRTI) 및 비-뉴클레오사이드 역 전사효소 억제제(NNRTI). 현재, 항-HIV-1 화학요법에 대한 잠재적 표적으로서 CCR5 공-수용체가 대두되었다(문헌[D. Chantry, Expert Opin. Emerg. Drugs 2004 9(1): 1-7; C. G. Barber, Curr. Opin. Invest. Drugs 2004 5(8):851-861; D. Schols, Curr. Topics Med. Chem. 2004 4(9):883-893; N. A. Meanwell and J. F. Kadow, Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2003 6(4):451-461]).

또한, 3번째 효소 인테그라제가 활발한 연구중에 있다. HIV-1 인테그라제 억제제의 N-치환된 하이드록시 피리미딘온 카복스아마이드 억제제가 2003년 5월 1일 공개된 국제 특허 출원 공개 제 WO 2003/035077 호에서 크레센지(B. Crescenzi) 등에 의해 개시되었고, MK-0518(랄테그라비르(raltegravir))가 FDA에 의해 승인되었다. 재팬 토바코(Japan Tobacco)로부터 질리드 사이언시즈(Gilead Sciences)에 의해 허가된 GS 9137(엘비테그라비르(Elvitegravir)) 또는 JTK-303이 제 2 차 임상 시험 중에 있다(문헌[A. Savarino A. Expert Opin Investig Drugs. 2006 15(12): 1507-22]).

NRTI는 전형적으로 바이러스성 RT와 상호작용하기 전에 인산화되어야 하는 2',3'-다이데옥시뉴클레오사이드(ddN) 유사체이다. 상응하는 트라이포스페이트는 바이러스성 RT에 대한 경쟁적인 억제제 또는 바이러스성 RT에 대한 대체가능한 기질로서 작용한다. 핵산 내로 혼입된 후, 뉴클레오사이드 유사체는 쇄 연장 과정을 종결한다. HIV-1 역 전사효소는 DNA 편집능을 가져서 내성 균주로 하여금 뉴클레오사이드 유사체를 절단하고 계속 연장시킴으로써 장애물을 극복하게 한다.

NNRTI는 1989년에 최초로 발견되었다. NNRTI는 HIV-1 역 전사효소 상의 비기질-결합 부위에 가역적으로 결합됨으로써 활성 부위의 형상을 변경시키거나 중합효소 활성을 차단하는 알로스테릭(allosteric) 억제제이다(문헌[R. W. Buckheit, Jr. Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8) 1423-1442; E. De Clercq, Antiviral Res. 1998 38:153-179; E. De Clercq, Current Med. Chem. 2001 8(13):1543-1572; G. Moyle, 61(1): 19-26]). 30종이 넘는 NNRTI의 구조적 부류가 실험실에서 확인되었으나, 다음 4가지 화합물만 HIV-1 요법에 대해 승인되었다: 에파비렌즈, 네비라핀, 델라비르딘 및 에트라비린.

처음에는 유용한 화합물 부류로 보여졌으나, 시험관내 연구 및 생체내 연구에 의해 NNRTI가 내약성 HIV-1 균주 및 부류-특이적 독성의 발생에 대한 차단력이 낮다는 것을 곧이어 알게 되었다. 내약성은 종종 RT에서의 단일 점 돌연변이만으로도 발생한다. 많은 경우, 비록 NRTI, PI 및 NNRTI를 사용한 병용요법이 매우 저하된 바이러스 적재(load) 및 질병의 느린 진행을 나타낸다고 할지라도, 심각한 치료학적 문제들이 존재한다(문헌[R. M. Gulick, Eur. Soc. Clin. Microbiol. and Inf. Dis. 2003 9(3): 186-193]). 칵테일(Cocktail) 법이 모든 환자에서 효과적이지 않으며, 잠재적으로 심각한 불리한 반응들이 종종 일어나고 신속히 재생되는 HIV-1 바이러스는 야생형 단백질분해효소 및 역 전사효소의 돌연변이 내약성 변이체들을 생성하는 능력이 있는 것으로 확인되었다. 따라서, HIV-1의 야생형 및 흔히 발생하는 내성 균주에 대한 활성을 갖는 보다 안전한 약물에 대한 요구가 존재한다.

피리다진온 비-뉴클레오사이드 역 전사효소 억제제는 2007년 3월 13일자로 허여된 미국 특허 제 7,189,718 호(던(J. P. Dunn) 등) 및 2005년 3월 22일자로 출원된 미국 공보 제 2005021554 호(던 등)에 의해 기재되었다. 5-아르알킬-2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온, 5-아르알킬-3H-[1,3,4]옥사다이아졸-2-온 및 5-아르알킬-3H-[1,3,4]티아다이아졸-2-온 비-뉴클레오사이드 역 전사효소 억제제는 던 등에 의한 2007년 4월 24일자로 허여된 미국 특허 제 7,208,059 호, 2006년 10월 5일자로 공개된 미국 공보 제 20060225874 호, 및 2005년 6월 27일자로 출원된 미국 공보 제 20060025462 호에 개시되어 있다. 관련 화합물은 사이토(Y. D. Saito) 등에 의한 2007년 4월 5일자로 공개된 미국 공보 제 20070078128 호에 개시되어 있다. 페닐아세트아마이드 비-뉴클레오사이드 역 전사효소 억제제는 던 등에 의한 2007년 1월 23일자로 허여된 미국 특허 제 7,166,738 호에 개시되어 있고, 레트로바이러스 감염을 페닐아세트아마이드 화합물로 치료하는 방법은 던 등에 의한 2005년 10월 27일자로 공개된 미국 공보 제 20050239880 호; 미르자데간(T. Mirzadegan) 및 실비아(T. Silva)에 의한 2007년 4월 19일자로 공개된 미국 공보 제 20070088053 호; 및 스위니(Z. K. Sweeney) 및 실비아에 의한 2007년 4월 19일자로 공개된 미국 공보 제 20070088015 호에 개시되어 있다. 이들 출원은 그 전체가 본원에서 참고로서 인용된다.

2006년 6월 26일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 제 WO 2006/067587 호(존슨(L. H. Jones) 등)에서는 HIV-1 역 전사효소에 결합하고, 조절제, 특히 그의 억제제인 페녹시아세트아마이드 유도체 및 이를 함유하는 조성물을 개시하고 있다. 로민스(K. R. Romines) 등(문헌[J. Med. Chem. 2006 49(2): 727-739]) 및 보노(P. Bonneau) 등(2006년 3월 30일자로 공개된 미국 공보 제 20060069261 호)은 HIV-1 역 전사효소를 억제하는 페녹시아세트아마이드를 기재하고 있다. 2007년 1월 25일자로 공개된 미국 공보 제 20070021442 호에서, 사가(S. A. Saggar) 등은 다이페닐 에터 HIV-1 역 전사효소 억제제를 개시하고 있다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

X는 O 또는 NR²이고,

R¹은 할로겐, C_1-6 알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-6 할로알킬 또는 C_1-6 알콕시이고,

R² 및 R³은 독립적으로 (i) 수소 또는 C_1-6 알킬이거나; (ii) R² 및 R³은 함께 (CH₂)_n, 오르쏘-페닐렌, 피리딘일렌, 3,4-피리다질렌 또는 CH=N이고, 이때 n은 2 내지 4의 정수이고, 피리딘일렌 또는 3,4-피리다질렌 고리에서 질소 원자는 산소로 선택적으로 치환될 수 있거나; (iii) R²는 수소이고, R³은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 사이아노 및 나이트로로 이루어진 군 중에서 임의적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고,

Ar은 할로겐, 사이아노, C_1-6 할로알킬 및 C_1-6 알킬로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐이다.

화학식 I의 화합물은 HIV-1 역 전사효소를 억제하고, HIV-1 감염의 치료 및 예방 방법 및 AIDS 및/또는 ARC의 치료법을 제공한다. HIV-1은 그의 유전자 코드의 손쉬운 돌연변이를 일으켜 현재의 치료학적 선택사항에 의한 치료법에 대해 감소된 감수성을 갖는 균주를 생성한다. 또한, 본 발명은 HIV-1 감염의 치료 및 예방, 및 AIDS 및/또는 ARC의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 다른 항바이러스제와의 단일 또는 병용요법에 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

본원에서 사용되는 단수형 표현은 그 대상이 하나 이상임을 지칭하고, 예를 들어 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물임을 지칭한다. 그 자체로, 단수형 표현과 "하나 이상의" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환 가능하다.

용어 "상기 정의된 바와 같은"은 발명의 요약 또는 넓은 범위의 청구범위에 제공된 바와 같은 각각의 기에 대해 가장 넓은 정의를 지칭한다. 하기 제시되는 모든 다른 실시양태에서, 각 실시양태에서 제시될 수 있으며 명백하게 정의되지 않은 치환기는 발명의 요약에 제공된 가장 넓은 정의를 갖는다.

본원에서 사용되는 기술적 및 과학적 용어는 달리 정의되지 않는 한 본 발명과 관련된 당해 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 당해 분야의 숙련자에게 공지된 여러 가지 방법 및 물질을 본원에서 참고한다. 약리학의 일반적인 원리를 기재하는 표준 참조 문헌은 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10^th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)]을 포함한다. 당해 분야의 숙련자에게 공지된 임의의 적합한 물질 및/또는 방법이 본 발명을 실행하는데 이용될 수 있다. 그러나, 바람직한 물질 및 방법이 기재된다. 하기 설명 및 실시예에서 참고하는 물질 및 시약 등은 달리 지적하지 않는 한 상업적 공급처로부터 입수할 수 있다.

과도기 문구나 청구범위 전체에서 사용되는 용어 "포함하다" 및 "포함하는"은 제한없는 의미를 갖는 것으로서 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 같은 뜻으로 해석되어야 한다. 용어 "포함하는"이 공정과 관련하여 사용되는 경우, 상기 용어는 상기 방법이 적어도 인용된 단계를 포함하지만 추가의 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 용어 "포함하는"이 화합물 또는 조성물과 관련하여 사용되는 경우, 상기 용어는 상기 화합물 또는 조성물이 적어도 인용된 특징 또는 성분을 포함하지만 추가의 특징 또는 성분을 또한 포함할 수 있음을 의미한다.

용어 "약"은 대략, 근처, 개략적, 또는 거의를 의미하기 위해 본원에서 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 기재된 수치 값의 상한 및 하한을 초과함으로써 상기 범위를 변경시킨다. 일반적으로, 용어 "약"은 20%의 변수만큼 제시된 값보다 높은 수치 값 및 제시된 값보다 낮은 수치 값으로 변경시키는 것으로 본원에서 사용된다.

본원에서 사용되는 용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만 반드시 일어날 필요는 없고, 그러한 기재가 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 그렇지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들면, "선택적으로 치환된"은 선택적으로 치환된 잔기가 수소 또는 치환기를 혼입할 수 있음을 의미한다.

용어 "선택적 결합"은 결합이 존재하거나 존재하지 않을 수 있고, 단일, 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있음을 의미한다. 치환기가 "결합" 또는 "없음"으로 지적되는 경우, 치환기에 연결된 원자는 직접적으로 연결된다.

임의의 변수(예컨대, R¹, R^4a, Ar, X¹ 또는 Het)가 본 발명에서 사용되거나 청구되는 화합물을 묘사하고 설명하는 임의의 잔기 또는 화학식에서 1회 이상 나타나는 경우, 각각의 경우에 대한 그의 정의는 다른 모든 경우에서의 그의 정의에 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 상기 화합물이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용될 수 있다.

"안정한" 화합물은 제조되어 단리될 수 있고 그의 구조 및 특성이 유지되거나 본원에 기재된 목적을 위한 화합물의 용도(예컨대, 대상으로의 치료적 또는 예방적 투여)를 허용하기에 충분한 시간 동안 본질적으로 변하지 않도록 유지될 수 있는 화합물이다.

달리 명백하게 제시되지 않는 한, 본원에서 인용된 모든 범위는 수치 모두를 포함한다. 예를 들면, "1 내지 4개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기재되는 헤테로사이클릭 고리는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 고리를 의미한다. 또한, 본원에서 인용되는 임의의 범위는 그 범위 내의 부분 범위 전부를 그의 범주내에 포함하는 것으로 이해해야 한다. 따라서, 예를 들면 "1 내지 5개의 치환기"로 선택적으로 치환되는 것으로 기재된 아릴 또는 헤테로아릴은 그의 양태로서 1 내지 4개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 1 내지 2개의 치환기, 2 내지 5개의 치환기, 2 내지 4개의 치환기, 2 내지 3개의 치환기, 3 내지 5개의 치환기, 3 내지 4개의 치환기, 4 내지 5개의 치환기, 1개의 치환기, 2개의 치환기, 3개의 치환기, 4개의 치환기, 및 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 임의의 아릴을 포함하는 것으로 의도된다.

결합 말단에서의 기호 "*" 또는 각 결합을 통해 그려진 "-----"는 작용기 또는 다른 화학 잔기의 분자의 일부인 분자의 나머지 부분으로의 부착 지점을 지칭한다. 따라서, 예를 들면 다음과 같다:

MeC(=O)OR⁴, 이때 R⁴는

.

본원에서 기재된 정의는 화학적으로-관련된 조합, 예컨대 "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클릴", "알킬카본일", "알콕시알킬" 등을 형성하는 것으로 기재될 수 있음이 고려된다. 용어 "알킬"이 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어 뒤의 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로 명명된 기로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들면 "페닐알킬"은 1 내지 2개의 페닐 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭하고, 따라서 벤질, 페닐에틸 및 바이페닐을 포함한다. "알킬아미노알킬"은 1 내지 2개의 알킬아미노 치환기를 갖는 알킬 기이다. "하이드록시알킬"은 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-(하이드록시메틸), 3-하이드록시프로필 등을 포함한다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 하기 정의된 헤테로알킬 기의 부분 집합을 정의하기 위해 사용된다. 용어 "-(아르)알킬"은 비치환된 알킬 또는 아르알킬 기를 지칭한다. 용어 "(헤테로)아릴" 또는 "(헤트)아릴"은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 비분지쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소 잔기를 의미한다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. "C_1-10 알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자로 구성되는 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 또는 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 달리 나타내지 않는 한 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 2가 포화 선형 탄화수소 라디칼(예컨대, (CH₂)_n) 또는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 포화 2가 탄화수소 라디칼(예컨대, -CHMe 또는 -CH₂CH(i-Pr)CH₂-)을 의미한다. 알킬렌 기의 열린 원자가는 동일한 원자에 부착되지 않는다. 알킬렌 라디칼의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 뷰틸렌, 2-에틸뷰틸렌을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화 카보사이클릭 고리, 즉 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 나타낸다. 본원에 사용되는 "C_3-7 사이클로알킬"은 카보사이클릭 고리에서 3 내지 7개의 탄소로 구성되는 사이클로알킬을 지칭한다.

본원에 사용되는 용어 "알콕시"는, 알킬이 상기 정의된 바와 같은 -O-알킬 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-뷰틸옥시, i-뷰틸옥시, t-뷰틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시(이성질체 포함)를 의미한다. 본원에 사용되는 "저급 알콕시"는 전술된 바와 같은 "저급 알킬" 기를 갖는 알콕시 기를 의미한다. "C_1-10 알콕시"는 알킬이 C_1-10인 -O-알킬을 지칭한다.

본원에 사용되는 용어 "할로알킬"은 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 치환되는 상기 정의된 비분지쇄 알킬 기 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다. 예로는 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-아이오도메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 트라이브로모메틸, 트라이아이오도메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-아이오도에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-아이오도에틸, 2,2-다이클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸이 있다.

본원에 사용되는 용어 "할로알콕시"는 R이 전술된 할로알킬인 -OR 기를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "할로알킬티오"는 R이 전술된 할로알킬인 -SR 기를 지칭한다.

본원에 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "오르쏘-페닐렌", "2,3-피리딘일렌", "3,4-피리딘일렌" 또는 "3,4-피리다질렌"은 각각 하기 화학식 i 내지 iv의 잔기를 지칭한다. 본원에서 사용되는 2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온은 하기 화학식 v를 지칭한다. 다이아릴 에터는 화학식 ii 및 iii의 C-3 및 화학식 iv의 C-4에서 질소에 연결된다. 피리딘 고리의 질소 원자 또는 피리다진 고리의 1개의 질소 원자는 산소 원자로 선택적으로 치환되어 질소-N-산화물을 형성한다. N-산화물의 제조는 널리 알려져 있으며, 예를 들면 적합한 유기 용매(다이클로로메테인, 클로로폼, 벤젠, 헥세인 또는 t-뷰탄올 등) 중에서 과량의 산화제(예컨대, 과산화나트륨, 과산화수소, 과요오드산나트륨, 아실 아질산염, 과붕산나트륨, 메타-클로로퍼벤조산 또는 다른 과산, 옥손(OXONE, 등록상표명)(칼륨 퍼옥시모노설페이트), 과망간산칼륨 또는 크롬산)의 존재하에, 전형적으로 20 내지 60 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.

[화학식 i]

[화학식 ii]

[화학식 iii]

[화학식 iv]

[화학식 v]

본원에서 사용되는 용어 "우레아"는 R'R"N(=O)NHR"'을 함유하는 화합물을 지칭하며, 여기서 R" 및 R"'은 포화되거나 페닐, 피리딘일 또는 피리다진일 고리에 융합될 수 있는 선택적인 알킬렌 쇄이다. R' 잔기는 비스-아릴 에터에 연결된 메틸렌이다. 본원에서 사용되는 용어 "카바메이트"는 R'OC(=O)NHR"'을 함유하는 화합물을 지칭한다.

본 발명의 제 1 실시양태에서, R¹, R², R³, X 및 Ar이 상기 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다. 하기 제공된 다른 모든 실시양태에서, 각 실시양태에 제시될 수 있고 명백하게 정의되지 않은 치환기는 발명의 요약에 제공된 가장 넓은 정의를 갖는다.

본 발명의 제 2 실시양태에서, X가 NR²인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 제 3 실시양태에서, X가 NR²이고, R² 및 R³이 함께 오르쏘-페닐렌, 피리딘일렌 또는 3,4-피리다질렌인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 제 4 실시양태에서, X가 NR²이고, R² 및 R³이 함께 오르쏘-페닐렌, 피리딘일렌 또는 3,4-피리다질렌이고, R¹이 브로모, 클로로 또는 C_1-6 알킬이고, Ar이 3,5-이치환된 페닐 잔기이고, 이때 치환기가 할로겐, 사이아노, C_1-6 할로알킬 및 C_1-6 알킬 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 제 5 실시양태에서, X가 NR²이고, R² 및 R³이 함께 오르쏘-페닐렌, 피리딘일렌 또는 3,4-피리다질렌이고, R¹이 브로모, 클로로 또는 C_1-6 알킬이고, Ar이 3-클로로-5-사이아노-페닐, 3,5-다이사이아노-페닐 또는 3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 제 6 실시양태에서, X가 NR²이고, R² 및 R³이 함께 2,3- 또는 3,4-피리딘일렌이고, R¹이 브로모, 클로로 또는 C_1-6 알킬이고, Ar이 3-클로로-5-사이아노-페닐, 3,5-다이사이아노-페닐 또는 3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 제 7 실시양태에서, X가 NR²이고, R² 및 R³이 함께 3,4-피리다질렌이고, R¹이 브로모, 클로로 또는 C_1-6 알킬이고, Ar이 3-클로로-5-사이아노-페닐, 3,5-다이사이아노-페닐 또는 3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 제 8 실시양태에서, X가 NR²이고, R² 및 R³이 이들이 부착된 원자와 함께 2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온을 형성하고, R¹이 브로모, 클로로 또는 C_1-6 알킬이고, Ar이 3,5-이치환된 페닐 잔기이고, 이때 치환기가 할로겐, 사이아노, C_1-6 할로알킬 및 C_1-6 알킬 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 제 9 실시양태에서, 3-[6-브로모-2-플루오로-3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴; 3-[6-브로모-2-플루오로-3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴; 3-[6-브로모-2-플루오로-3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴; 3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴; 및 3-[6-브로모-2-플루오로-3-(6-옥소-6,7-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리다진-5-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴 중에서 선택된 화합물이 제공된다.

본 발명의 제 10 실시양태에서, R¹, R², R³, X 및 Ar이 상기 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 숙주에게 투여함을 포함하는 HIV-1 감염의 치료, 또는 HIV-1 감염의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료를 위한 방법이 제공된다.

본 발명의 제 11 실시양태에서, R¹, R², R³, X 및 Ar이 상기 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량, 및 HIV 단백질분해효소 억제제, 뉴클레오사이드 역 전사효소 억제제, 비-뉴클레오사이드 역 전사효소 억제제, 인테그라제 억제제, CCR5 길항제 및 바이러스성 융합 억제제로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 화합물을 이를 필요로 하는 숙주에게 공동-투여함을 포함하는 HIV-1 감염의 치료, 또는 HIV-1 감염의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료를 위한 방법이 제공된다.

본 발명의 제 12 실시양태에서, R¹, R², R³, X 및 Ar이 상기 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량, 및 지도부딘, 라미부딘, 다이다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 레스크립터, 서스티바 비라문, 에파비렌즈, 네비라핀 또는 델라비르딘, 사퀴나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 인디나비르, 암프레나비르, 로피나비르, 랄테그라비르 칼륨 및 엔푸비르티드로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 화합물을 이를 필요로 하는 숙주에게 공동-투여함을 포함하는 HIV-1 감염의 치료, 또는 HIV-1 감염의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료를 위한 방법이 제공된다.

본 발명의 제 13 실시양태에서, R¹, R², R³, X 및 Ar이 상기 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 숙주에게 투여함을 포함함에 따른 화합물의 치료 효과량을 투여함을 포함하는 HIV-1로 감염된 숙주에게서 HIV-1 역 전사효소를 억제하는 방법이 제공된다.

본 발명의 제 14 실시양태에서, R¹, R², R³, X 및 Ar이 상기 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 숙주에게 투여함을 포함함에 따른 화합물의 치료 효과량을 투여함을 포함하는 야생형 HIV-1에 비해 하나 이상의 돌연변이를 갖는 역 전사효소를 발현하는 HIV-1로 감염된 숙주에게서 HIV-1 역 전사효소를 억제하는 방법이 제공된다.

본 발명의 제 15 실시양태에서, R¹, R², R³, X 및 Ar 및 n이 상기 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 숙주에게 투여함을 포함함에 따른 화합물의 치료 효과량을 투여함을 포함하는 에파비렌즈, 네비라핀 또는 델라비르딘에 대해 감소된 감수성을 나타내는 역 전사효소를 발현하는 HIV-1로 감염된 숙주에게서 HIV-1 역 전사효소를 억제하는 방법이 제공된다.

본 발명의 제 16 실시양태에서, R¹, R², R³, X 및 Ar 및 n이 상기 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량 및 하나 이상의 담체, 부형제 또는 희석제를 이를 필요로 하는 숙주에게 투여함을 포함함에 따른 화합물의 치료 효과량을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

문헌[A-M. Vandamme et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 1998, 9: 187:203]은 3개 이상의 약물 조합을 포함한 남성의 HIV-1 감염의 현행 HAART 임상 치료를 개시한다. 고활성 항레트로바이러스 요법(HAART)은 전통적으로 뉴클레오사이드 역 전사효소 억제제(NRTI), 비-뉴클레오사이드 역 전사효소 억제제(NNRTI) 및 단백질분해효소 억제제(PI)를 갖는 병용 요법으로 구성된다. 이들 화합물은 바이러스 복제에 필요한 생화학 과정을 억제한다. HAART는 HIV-1 감염된 개인에 대한 예후를 극적으로 바꾸지만, 매우 복잡한 투여 섭생 및 매우 심각할 수 있는 부작용을 비롯하여 현행 요법에 대해 여전히 다수의 단점을 보유한다(문헌[A. Carr and D. A. Cooper, Lancet 2000 356 (9239): 1423-1430]). 게다가, 이러한 다중약물 요법은 HIV-1을 없애지 않고, 장기간 치료는 일반적으로 다중약물 내성을 발생시키며, 따라서 장기간 요법시에 그의 유용성이 제한된다. 보다 나은 HIV-1 치료를 제공하기 위해 NRTI, NNRTI, PI 및 바이러스성 융합 억제제와의 병용시에 사용될 수 있는 새로운 치료제의 개발이 우선적으로 남아 있다.

전형적인 적합한 NRTI는 지도부딘(AZT; RETROVIR(등록상표명)); 다이다노신(ddl; VIDEX(등록상표명)); 잘시타빈(ddC; HIVID(등록상표명)); 스타부딘(d4T; ZERIT(등록상표명)); 라미부딘(3TC; EPIVIR(등록상표명)); 아바카비르(ZIAGEN(등록상표명)); 아데포비르 다이피복실(비스(POM)-PMEA; PREVON(등록상표명)); 및 테노포비르(VIREAD, TDF 또는 PMPA); 로부카비르(BMS-180194), 유럽 특허 제 0358154 호 및 제 0736533 호에 개시된 뉴클레오사이드 역 전사효소 억제제; BCH-10652, 바이오켐 파마(Biochem Pharma)로부터 개발 중에 있는 역 전사효소 억제제(BCH-10618 및 BCH-10619의 라세미 혼합물 형태); 트라이앵글 파마슈티칼스(Triangle Pharmaceuticals)에 의해 개발된 에미트리시타빈[(-)-FTC]; 바이온 파마슈티칼스(Vion Pharmaceuticals)로 허가된 β-L-FD4(또한, β-L-D4C로 불리우고 β-L-2',3'-다이클레옥시-5-플루오로-시티덴으로 명명됨); DAPD, 트라이앵글 파마슈티칼스로 허가되고 유럽 특허 제 0656778 호에 개시된 푸린 뉴클레오사이드, (-)-β-D-2,6-다이아미노-푸린 다이옥솔란; 및 로데노신(FddA), 9-(2,3-다이데옥시-2-플루오로-β-D-트레오-펜토퓨라노실)아데닌, 유. 에스. 바이오사이언스 인코포레이티드(U.S. Bioscience Inc.)에 의해 개발 중인 산 안정한 푸린-계 역 전사효소 억제제를 포함한다.

전형적인 적합한 NNRTI는 네비라핀(BI-RG-587; VIRAMUNE(등록상표명)); 델라비라딘(BHAP, U-90152; RESCRIPTOR(등록상표명)); 에파비렌즈(DMP-266; SUSTIVA(등록상표명)); PNU-142721, 화이자(Pfizer)에 의해 개발 중인 퓨로피리딘-티오-피리미딘; AG-1549(이전에는 시오노기(Shionogi) #S-1153); 국제 특허 출원 공개 제 WO 96/10019 호에 개시된 5-(3,5-다이클로로페닐)-티오-4-아이소프로필-1-(4-피리딜)메틸-1H-이미다졸-2-일메틸 카보네이트; MKC-442, (1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘다이온); 및 미국 특허 제 5,489,697 호에 개시된 (+)-칼라놀리드 A(NSC-675451) 및 B, 코우마린 유도체를 포함한다.

전형적인 적합한 PI는 사퀴나비르(Ro 31-8959; INVIRASE(등록상표명); FORTOVASE(등록상표명)); 리토나비르(ABT-538; NORVIR(등록상표명)); 인디나비르(MK-639; CRIXIVAN(등록상표명)); 넬프나비르(AG-1343; VIRACEPT(등록상표명)); 암프레나비르(141W94; AGENERASE(등록상표명)); TMC114(다루나비르, PREZISTA(등록상표명)); 라시나비르(BMS-234475); DMP-450, 트라이앵글 파마슈티칼스에 의해 개발 중인 사이클릭 우레아; BMS-2322623, 2세대 HIV-1 PI로서 브리스톨-메이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)에 의해 개발 중인 아자펩타이드; 아보트(Abbott)에 의해 개발 중인 ABT-378; 및 AG-1549, 아구론 파마슈티칼스 인코포레이티드(Agouron Pharmaceuticals, Inc.)에 의해 개발 중인 이미다졸 카바메이트를 포함한다.

펜타퓨사이드(FUZEON(등록상표명)), HIV-1의 표적 막으로의 융합을 억제하는 36-아미노산 합성 펩타이드. 펜타퓨사이드(3 내지 100 mg/일)는 에파비렌즈 및 2 PI와 함께 3중 병용요법에 불응하는 HIV-1 양성 환자에게 연속식 피하 주입 또는 주사로서 제공되며, 100 mg/일의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. FUZEON은 바이러스 코팅 상의 GP41에 결합하여 바이러스의 캡시드에 대한 진입 구멍의 생성을 억제하여 이를 세포 밖으로 유지시킨다.

HIV-1은 CD-4 항원과의 바이러스 피복된 당단백질(Env)의 높은 친화성 상호작용을 이용함으로써 단핵구-대식세포 계통 및 보조 T-세포 림프구의 세포를 감염시킨다. CD-4 항원은 필수적인 것으로 밝혀졌지만 세포 진입을 위한 충분 요건은 아니며, 하나 이상의 다른 표면 단백질이 세포를 감염시키는데 요구된다(문헌[E. A. Berger et al., Ann. Rev. Immunol, 1999 17:657-700]). 그 후에, 2개의 케모카인 수용체, 즉 CCR5 또는 CXCR4 수용체가 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의한 세포 감염에 요구되는 CD4와 함께 공동-수용체인 것으로 밝혀졌다. CCR5 결합의 길항제는 바이러스 융합을 방지하는 것으로 보여졌다. 마라비로크(화이자)는 최근에 FDA에 의해 승인된 CCR5 길항제이다. 화이자에 의한 비크리비로크(세링(Schering))가 최근 개발 단계에 있다. 수많은 여러 회사들이 다양한 발견 및 개발 단계에 있는 연구 프로그램을 행하고 있다(예컨대, 문헌[A. Palani and J. R. Tagat, J. Med. Chem. 2006 49(10):2851-2857, P. Biswas et al., Expert. Opin. Investig. Drugs 2006 15(5):451-464; W. Kazmierski et al., Biorg Med. Chem. 2003 11:2663-76]을 참고한다). 시장에 도달하는 CCR5 길항제는 NNRTI, NRTI 및 PI와 병용시에 유용할 것 같다.

다른 항바이러스제는 하이드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타퓨사이드를 포함한다. 하이드록시우레아(드록시아(Droxia)), 즉 리보뉴클레오사이드 트라이포스페이트 환원효소 억제제는 다이다노신의 활성에 상승 효과를 갖는 것으로 밝혀졌고 스타부딘과 함께 연구되어 왔다. IL-2(알데스류킨; PROLEUKIN(등록상표명))는 아지노모토(Ajinomoto)의 유럽 특허 제 0142268 호, 다케다(Takeda)의 유럽 특허 제 0176299 호, 및 키론(Chiron)의 미국 특허 제 RE 33,653 호, 제 4,530,787 호, 제 4,569,790 호, 제 4,604,377 호, 제 4,748,234 호, 제 4,752,585 호, 및 제 4,949,314 호에 개시되어 있다. 리바비린, 즉 1-β-D-리보퓨라노실-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드.

통상적으로 사용되는 약어는 하기와 같다: 아세틸(Ac), 기압(Atm), t-뷰톡시카본일(Boc), 다이-t-뷰틸 피로카보네이트 또는 boc 무수물(BOC₂O), 벤질(Bn), 뷰틸(Bu), 화학 초록 등록 번호(CASRN), 벤질옥시카본일(CBZ 또는 Z), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1,2-다이클로로에테인(DCE), 다이클로로메테인(DCM), 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 다이-아이소-프로필아조다이카복실레이트(DIAD), 다이-아이소-뷰틸알루미늄하이드라이드(DIBAL 또는 DIBALH), 다이-아이소-프로필에틸아민(DIPEA), N,N-다이메틸 아세트아마이드(DMA), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 당량(eq 또는 equiv), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올(EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터(EEDQ), 다이에틸 에터(Et₂O), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트산(HATU), 아세트산(HOAc), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 아이소-프로판올(IPA), 메탄올(MeOH), 융점(mp), MeSO₂-(메실 또는 Ms), 메틸(Me), 아세토나이트릴(MeCN), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 질량 스펙트럼(ms), 메틸 t-뷰틸 에터(MTBE), N-메틸모르폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 페닐(Ph), 프로필(Pr), 아이소-프로필(i-Pr), 파운드/인치²(psi), 피리딘(pyr), 실온(rt 또는 RT), t-뷰틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe₂Si(TBDMS), 트라이에틸아민(TEA 또는 Et₃N), 트라이플레이트 또는 CF₃SO₂-(Tf), 트라이플루오로아세트산(TFA), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 박막 크로마토그래피(TLC), 테트라하이드로퓨란(THF), 트라이메틸실릴 또는 Me₃Si(TMS), p-톨루엔설폰산 일수화물(TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C₆H₄SO₂- 또는 토실(Ts), N-우레탄-N-카복시무수물(UNCA). 접두사 노르말(n), 아이소(i), 2급(s-), 3급(t-) 및 네오를 포함하는 통상적인 명명법은 알킬 잔기와 함께 사용되는 경우 통상적인 의미를 갖는다(문헌[J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford]).

화합물 및 제조

본 발명의 화합물은 후술되는 합성 반응식에 설명된 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로 이들 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 상업적인 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 입수가능하거나, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2^nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming(Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees(Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees(Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; 및 Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]과 같은 참고 문헌에 기재된 과정에 따라 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법으로 제조된다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물이 합성되는 몇몇 방법을 단지 설명하고자 함이고, 이들 합성 반응식에 대해 다양한 변형을 가할 수 있고, 당해 분야의 숙련자는 본원에 함유된 내용을 참고로서 인식할 것이다.

합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 비제한적으로 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 비롯한 통상적인 기법을 사용하여 단리되고 필요에 따라 정제될 수 있다. 상기 물질은 물리적 상수 및 분광 데이터를 비롯한 통상적인 수단을 사용하여 특성화될 수 있다.

달리 지시되지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 약 -78 ℃ 내지 약 150 ℃, 보다 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 125 ℃, 가장 바람직하고 편리하게는 약 실온(또는 주변 온도)(예: 약 20℃)의 반응 온도에서 대기압에서 비활성 대기하에 수행된다.

하기 반응식에서 몇몇 화합물은 범 치환체로 설명되지만, 당해 분야의 숙련자는 본 발명에 고려되는 다양한 화합물을 수득하기 위해 R 기의 성질 및 수를 달리할 수 있음을 용이하게 이해할 것이다. 반응식에서 일반적인 화학식은 예시적인 것으로 간주되며 첨부된 청구범위에 의해 한정된 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 더구나, 반응 조건은 예시적이며, 다른 조건은 공지되어 있다. 하기 실시예에서 반응 순서는 청구 범위에서와 같이 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.

[반응식 1]

비스-아릴 에터의 도입(단계 1)은 대칭적으로 배치된 플루오르 원자 중 하나를 페녹사이드 염으로 치환시킴으로써 달성될 수 있다. 플루오로나이트로방향족 화합물은 연질 친핵체에 의한 친핵성 공격에 매우 민감한 것으로 공지되어 있다. 플루오르 치환기는 일반적으로 다른 할로겐 치환기보다 더 상당히 불안정하다. 물 및 하이드록사이드와 같은 경질 친핵체는 플루오라이드 치환을 하지 못하지만, 페놀, 이미다졸, 아민, 티올 및 몇몇 아마이드와 같은 연질 친핵체는 실온에서 플루오르를 용이하게 치환시킨다(문헌[D. Boger et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 2000 10: 1471-75; F. Terrier Nucleophilic Aromatic Displacement: The Influence of the Nitro Group VCH Publishers, New York, NY 1991]).

아이소-PrMgCl/LiCl/THF에 의한 화학식 A-2a의 화합물의 모노금속화 및 DMF에 의한 생성된 마그네슘 염의 포르밀화에 의해 화학식 A-2d의 화합물이 생성된다. 생성된 알데하이드의 환원은 알데하이드의 선택적 환원을 허용하는 확립된 시약을 이용함으로써 달성될 수 있다. 나트륨 보로하이드라이드는 사이아노 치환기의 존재하에 선택적으로 알데하이드 및 케톤을 환원시키는 것으로 공지되어 있다. 나트륨 보로하이드라이드 환원은 전형적으로 알콜성 또는 수성 매질에서 수행된다. 벤질 알콜(화학식 A-2c)에서 벤질 할라이드(화학식 A-2d)로의 전환은 당해 분야에 널리 알려져 있으며, 다양한 시약에 의해 수행될 수 있다. 통상적으로 사용되는 시약은 SOBr₂, PBr₃, POBr₃을 포함하며, 인 유도된 할로겐화제, 예컨대 (RO)₃PRBr 및 R₃PBr₂가 통상적으로 사용되는 시약의 예이다. 본 발명의 경우, 인 트라이브로마이드가 브롬화제로서 이용된다(문헌[A. R. Katritzky et al. Chem Scr. 1987 27:477]). 2-하이드록시-벤즈이미다졸에 의한 화학식 A-2d의 알킬화은 직접적으로 화학식 I-1의 화합물을 제공한다. 반응식 1은 3-클로로-5-사이아노-페녹시 잔기를 갖는 화합물의 제조를 설명하지만, 당해 분야의 숙련자는 다른 페놀이 유사하게 도입될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들면, 본 발명의 범위 내의 화합물은 5-하이드록시-아이소-프탈로나이트릴[CASRN 79370-78-8], 3-사이아노-5-다이플루오로메틸-벤조나이트릴[CASRN 874974-85-3], 3-브로모-5-하이드록시-벤조나이트릴[CASRN 770718-92-8] 및 3-하이드록시-5-메틸-벤조나이트릴[CASRN 95658-81-4]로부터 제조될 수 있다.

2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온 유도체(화학식 I-8 내지 I-10)는 2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온 또는 5-알킬-2,4-다이하이드로[1,2,4]트라이아졸-3-온에 의한 화학식 A-2d의 화합물의 알킬화와 유사하게 제조된다. 5-알킬-2,4-다이하이드로[1,2,4]트라이아졸-3-온은 카복실산 유도체(예컨대, 트라이알킬 오르쏘아세테이트)에 의한 세미카바자이드의 환형화 또는 하이드라진에 의한 티오아실카바메이트의 환형화에 의해 제조된다.

[반응식 2]

다르게는, 본 발명의 화합물의 제조에 이용되는 벤질 할라이드 중간체는 반응식 2에 도시된 바와 같이 제조된다. 그리냐드 시약에 의한 화학식 B-1a의 화합물[CASRN 136386-79-3]의 모노금속화 및 크레졸 사이아네이트에 의한 사이안화는 벤조나이트릴(화학식 B-1b)을 제공한다. 화학식 B-1b의 화합물의 금속화 및 DMF에 의한 생성된 유기금속의 켄칭은 화학식 B-2의 화합물을 제공하며, 이는 에틸렌 글리콜 및 1,2-다이아세톡시에테인에 의해 화학식 B-3a의 화합물로 전환되고 탈실릴화되어 화학식 B-3b의 화합물이 제공된다. 화학식 3b의 화합물 및 화학식 A-1의 화합물의 축합, 생성된 다이아릴 에터의 모노금속화 및 포르밀화, 새롭게 도입된 알데하이드의 벤질 알콜(화학식 B-4c)로의 환원. 아세탈의 가수분해는 화학식 B-5a의 화합물을 제공하며 이는 이후에 상응하는 옥심으로 전환되고 탈수화되어 3,5-다이사이아노페녹시 화합물(화학식 B-5c)을 생성시킨다. 벤질 알콜의 상응하는 브로마이드(화학식 B-6)로의 전환은 반응식 1에 도시된 바와 같이 수행된다.

중간체(화학식 B-4c)는 다이플루오로메틸 치환된 중간체를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 화학식 B-4c의 화합물의 아세틸화 및 아세탈의 선택적 가수분해는 두 개의 플루오르 원자의 도입을 위해 적합하게 보호된 알데하이드(화학식 B-7a)를 제공한다. DAST를 사용한 화학식 B-7a의 화합물의 처리는 목적하는 다이플루오로메틸 잔기를 제공하며 이후 아세테이트의 가수분해 및 브로마이드의 도입은 화학식 B-7d의 화합물을 제공한다.

[반응식 3]

1,3-다이하이드로-3-3급-뷰틸-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(화학식 I-2)은 3급-뷰틸 아민에 의한 화학식 C-1a의 화합물로부터 불안정한 클로로 치환기의 치환에 의해 화학식 C-1b의 화합물을 제공함으로써 제조된다. 나이트로 기의 촉매 수소화는 다이아민(화학식 C-1c)을 제공하며 이는 CDI와 접촉하여 융합된 이미다졸리딘-2-온 고리를 형성시킨다. 화학식 C-2의 화합물에 의한 화학식 A-2a의 화합물의 알킬화는 반응식 1에 도시된 순서와 유사하게 수행된다. 3급-뷰틸 보호기의 제거는 화학식 C-3의 화합물을 TTFA 및 MsOH로 노출시키고 이어서 3급-뷰틸 기의 분열 및 사이아노 치환기의 상응하는 카복스아마이드(화학식 C-4a)로의 부수적인 부분 가수분해가 생기고 상응하는 카복스아마이드(화학식 C-4a)를 피리딘 및 TFAA로 처리하여 사이아노 치환기를 재형성시킴으로써 달성된다.

1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온 및 5,7-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리다진-6-온 고리는 하기 반응식 4에 도시된 바와 같이 제조된다.

[반응식 4]

3-(3-아미노메틸-6-브로모-2-플루오로-페녹시)-5-클로로-벤조나이트릴(화학식 D-1)은 아이소인돌-1,3-다이온의 칼륨 염에 의한 화학식 A-2d의 화합물의 알킬화 및 하이드라진에 의한 프탈이미드로부터 아민의 후속적인 유리에 의해 제조된다.

1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온 고리는 4-클로로-3-나이트로-피리딘으로부터의 클로라이드를 화학식 D-1의 화합물로 치환시켜 화학식 D-2a의 화합물을 제공함으로써 만들어진다. 나이트로 기의 환원은 화학식 D-2b의 화합물을 제공하며 이는 CDI에 의해 직접적으로 환형화되어 화학식 I-4의 화합물을 제공한다. 반대로, 5,7-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리다진-6-온 잔기는 5-알릴-1-메틸-이미다졸리딘-2,4-다이온의 초기 제작시에 제조된다. 메틸-2-아미노-펜트-4-에노에이트에 의한 화학식 A-2b의 환원성 알킬화 및 트라이메틸실릴아이소사이아네이트에 의한 알파 아미노 에스터의 환형화로 인해 화학식 D-5의 화합물이 수득된다. 올레핀의 오스뮴 테트록사이드 매개된 분열은 알데하이드를 제공하며 이는 하이드라진에 노출되는 경우 환형화되어 5,7-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리다진-6-온 잔기가 제공된다.

화학식 D-4의 화합물을 제공하는 화학식 A-2b의 화합물의 환원성 아민화는 바람직하게는 아민 및 화학식 A-2b의 화합물을 착체 금속 수화물, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 나트륨 사이아노보로하이드라이드, 아연 보로하이드라이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 보란/피리딘의 존재하에 편리하게는 pH 1 내지 7에서 선택적으로 탈수화제, 예컨대 분자체 또는 Ti(IV)(O-i-Pr)₄의 존재하에 조합하여 중간체 이민의 형성을 촉진시킴으로써 수행된다. 환원성 아민화 절차는 문헌[R. M. Hutchings and M. K. Hutchings Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis col. 8, I. Fleming (Ed) Pergamon, Oxford 1991 pp. 47-54]에서 개괄된다.

R¹이 알킬인 본 발명의 화합물은 다이알킬 아연 종의 Pd 촉매화된 커플링에 의해 상응하는 브로마이드 또는 트라이플레이트로부터 제조될 수 있다. 오가노아연 할라이드 또는 다이알킬아연의 할로아렌 및 아릴 트라이플레이트와의 네기쉬(Negishi) 커플링은 알킬 기의 아렌으로의 부착을 위한 효과적인 수단이다(문헌[E. -I. Negishi, Acc. Chem. Res. 1982 15:340-348]). 반응은 팔라듐 Pd(0)에 의해 촉매화되고 팔라듐은 바람직하게는 Pd(dppf)Cl₂ 및 Pd(dppe)Cl₂를 비롯한 2자리 리간드에 결찰된다(문헌[J. M. Herbert Tetrahedron Lett. 2004 45:817-819]). 전형적으로, 반응은 불활성 비양성자성 용매에서 실행되며 통상적인 에터성 용매는 다이옥산, DME 및 THF를 포함한다. 반응은 통상적으로 승온에서 실행된다.

R¹이 사이클로프로필인 본 발명의 화합물은 트라이뷰틸비닐틴에 의한 브로마이드의 Pd-매개된 치환(스틸레(Stille) 반응)에 의해 R¹이 비닐인 화합물을 생성시키고 비닐 유도체를 다이아조메테인에 의한 Pd-매개된 사이클로프로페인화로 처리함으로써 제조될 수 있다.

[반응식 5]

R¹이 클로라이드인 화학식 I에 따른 본 발명의 실시양태는 화학식 E-2의 화합물(CASRN 261762-91-8) 및 적절하게 치환된 아릴 플루오라이드를 축합시킴으로써 제조된 화학식 E-3b의 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응식 5에서의 반응은 화학식 E-1의 화합물(CASRN 327056-73-05)과 함께 도시되지만, 5-플루오로-아이소프탈로나이트릴(CASRN 453565-55-4) 및 3-다이플루오로메틸-5-플루오로-벤조나이트릴(CASRN 327056-73-5)을 비롯한 다른 적합한 아릴 플루오라이드가 이용가능하며 화학식 E-1의 화합물 대신에 치환되어 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 화학식 E-3의 화합물과 유사한 다른 비스-아릴 에터를 제조할 수 있다. NBS 및 AIBN에 의한 화학식 E-3의 화합물의 메틸 치환기의 유리 라디칼 브롬화는 화학식 E-3b의 화합물을 제공하며 이는 상기 기재한 바와 같이 제조된 본 발명의 화합물로 전환된다.

본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투약 형태 및 담체로 제형화될 수 있다. 경구 투여는 정제, 코팅된 정제, 당의정, 및 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 기타 투여 경로 중에서 연속적인(정맥내 점적) 국소적 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 증강제를 포함할 수 있음), 볼, 비후, 흡입 및 좌약 투여를 비롯한 기타 투여 경로에 의해 투여될 때 효과적이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 편리한 1일 투여 섭생을 사용하는 경구 투여이며, 이것은 질병의 정도 및 활성 성분에 대한 환자의 반응에 따라 조절될 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 화합물들 뿐만 아니라 이들의 약학적으로 사용가능한 염은 하나 이상의 통상의 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투약 형태로 제조될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투약 형태는 통상의 비율로 통상의 성분을 부가적 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 부가적 활성 화합물 또는 성분 없이 포함할 수 있으며, 단위 투약 형태는 의도된 1일 사용 투여량의 범위에서 임의의 적당한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구 투여를 위한 고체, 예컨대 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르 또는 충전 캡슐; 직장 또는 질내 투여를 위한 좌약 형태; 또는 비경구 투여를 위한 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5 내지 약 95%(w/w)의 활성 화합물 또는 화합물들을 함유한다. 용어 "제제" 또는 "투약 형태"는 활성 성분의 고체 및 액체 제형 둘다를 포함하며, 당해 분야의 숙련자는 활성 성분이 표적 기관 또는 조직 및 목적하는 투여 및 약동학적 파라미터에 따라 상이한 제제에 존재할 수 있음을 이해할 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "부형제"는 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로 또는 다른 방식이든 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 화합물을 의미하고, 수의학적 용도 및 인간 약학적 용도로서 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만 일반적으로 의도된 투여 경로 및 표준 약학 실행과 관련하여 선택된 하나 이상의 적합한 약학 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 투여될 것이다. 용어 "약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로 또는 다른 방식이든 바람직한 약학적 조성물을 제조하는데 유용하다는 것을 의미하며 인간의 약학적 용도에 있어서 허용되는 것들을 포함한다.

활성 성분의 "약학적으로 허용가능한 염" 형태는 비-염 형태가 없는 활성 성분 상의 원하는 약동학적 특성을 또한 초기에 부여할 수 있고, 신체의 치료학적 활성에 대해 활성 성분의 약물동력학에 심지어 긍정적인 영향을 줄 수 있다. 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 요구되는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은: (1) 무기산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등); 또는 유기산(예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜테인프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-다이설폰산, 2-하이드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, t-뷰틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등)을 사용하여 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나; 또는 유기 염기, 예를 들어 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 배위되어 형성된 염을 포함한다.

고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 샤셋, 좌약 및 분산가능한 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 방향제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제, 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 또한 작용하는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필요한 결합능을 갖는 담체와 혼합되어 원하는 형태 및 크기로 압축된다. 적합한 담체에는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 설탕, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 저 융점 왁스, 코코아 버터 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 고체 형태 제제는 활성 성분에 더하여, 착색제, 방향제, 안정화제, 완충액, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 농후제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.

액체 제형은 경구 투여용으로 적합하며, 이것에는 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 제형을 포함한다. 이는 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환될 수 있는 고체 형태 제제를 포함한다. 유화액은 용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 용액으로 제조되거나 유화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 또는 아카시아를 포함할 수 있다. 수용액은 물 중에 활성 성분을 용해시키고 적합한 착색제, 방향제, 안정화제 및 농후제를 첨가시킴으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복실메틸셀룰로오스, 및 기타 공지된 현탁제를 사용하여 미분된 활성 성분을 물 중에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 비경구 투여(예컨대 주사, 예를 들어, 볼러스 주사 또는 연속 주입)용으로 제형화될 수 있으며, 앰플, 예비-충전 주사기, 소량의 주입제 또는 첨가된 보존제를 함유하는 다량 용기 중에 단위 투약 형태로 제시될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액, 예컨대 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액 형태일 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예컨대 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스터(예컨대 에틸 올레이트)가 포함되며, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제가 함유될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해 수득되거나 또는 사용 전에 적합한 비히클, 예컨대 피로젠을 함유하지 않는 멸균 수와 함께 구성되는 용액으로부터 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은 좌약 같은 투여용으로 제형화될 수 있다. 저 융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고 활성 성분을 예컨대 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 통상적인 크기의 주형에 붓고 냉각시켜 고화시킨다.

본 발명의 화합물은 질내 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 더하여 추가로 상기 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포말 또는 스프레이가 적합한 것으로 당해 분야에 공지되어 있다.

필요에 따라, 제형은 활성 성분의 서방성 또는 조절 방출성 투여를 위해 적합한 장용피제를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 서방성이 요구될 때 및 치료 요법에 대한 환자의 적응성이 중요할 때 이점이 있다. 경피 전달 시스템의 화합물은 종종 피부 접착 고체 지지체에 부착된다. 본 발명의 화합물은 또한 침투 증강제, 예를 들어 아존(1-도데실아자-사이클로헵탄-2-온)과 결합될 수 있다. 서방성 전달 시스템은 외과 또는 주사에 의해 피하층에 피하 삽입된다. 피하이식은 액체 가용성 막, 예컨대 실리콘 고무, 또는 생체분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산 중에서 화합물을 캡슐화시킨다.

약학적 담체, 희석제 및 부형제를 갖는 적합한 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 개시되어 있다. 제형화 분야의 기술자는 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나 이들의 치료적 활성의 손상 없이 본 명세서의 교시내에서 제형을 변형시켜 특정한 투여 경로를 위한 다양한 제형을 제공할 수 있다.

물 또는 기타 비히클에서 본 발명의 화합물을 보다 가용성으로 만드는 변형은 예를 들면 최소 변형(염 제형화, 에스터화 등)에 의해 용이하게 달성될 수 있으며, 이것은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 또한, 당해 분야의 숙련자는 환자에게 최대의 유효한 효과를 수득할 수 있도록 특정한 화합물의 투여 경로 및 투약 섭생법을 변형하여 본 발명의 화합물의 약동학을 조절할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "치료 효과량"은 개체에서 질병의 징후를 감소시키기 위해 요구되는 양을 의미한다. 투여는 각 특정한 경우에서 개별 요건에 의해 조절될 것이다. 투여량은 다양한 요소, 예컨대 치료될 질병 경중도, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자가 함께 치료받는 다른 약제, 투여 경로 및 형태, 및 관련 의사의 선호도 및 경험에 의해 광범위한 한계 내에서 변할 수 있다. 경구 투여에 있어서, 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중/일의 1일 투여량이 단일 요법 및/또는 병용요법에 적합하다. 바람직한 1일 투여량은 약 0.1 내지 약 500 mg/kg 체중/일, 보다 바람직하게는 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중/일, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10 mg/kg 체중/일이다. 따라서, 70 kg의 인간에 대한 투여에서, 투여량 범위는 약 7 mg 내지 0.7 g/일이다. 1일 투여량은 단일 투약 또는 분할 투약으로, 전형적으로 1일당 1 내지 5회의 분할 투약으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적량보다 적은 용량으로부터 시작된다. 이후, 투여량은 개별 환자에 대한 최적 효과가 달성될 때까지 작은 증가량으로 증가된다. 본원에 개시된 질병을 치료하는 해당분야의 숙련가는 과도한 실험없이 개인적인 지식, 경험 및 본원의 개시내용을 근거로 하여 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 주어진 질병 및 환자에 대해 결정할 수 있을 것이다.

본 발명의 실시양태에서, 활성 화합물 또는 염은 다른 항바이러스제, 예를 들면, 뉴클레오사이드 역 전사효소 억제제, 또 다른 비-뉴클레오사이드 역 전사효소 억제제 또는 HIV-1 단백질분해효소 억제제와 함께 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그의 유도체 또는 염을 또 다른 항바이러스제와 함께 투여하는 경우, 활성은 모 화합물에 비해 증가될 수 있다. 치료가 병용요법인 경우, 상기 투여는 뉴클레오사이드 유도체에 대해 동시에 이루어지거나 순차적으로 이루어질 수 있다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "동시 투여"는 약제들을 동시에 또는 여러 다른 시간에 투여함을 포함한다. 동시에 2개 이상의 약제의 투여는 2개 이상의 활성 성분을 함유하는 단일 제형으로 이루어질 수 있거나, 단일 활성 물질을 갖는 2개 이상의 투약 형태의 연속적인 동시 투여에 의해 이루어질 수 있다.

본원에서 치료에 대한 언급은 현존하는 질병의 예방 및 치료까지 확장되며 동물의 치료는 다른 동물뿐만 아니라 인간의 치료를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한, 본원에 사용된 바와 같이, HIV-1 감염의 "치료"는 또한 HIV-1 감염과 관련되거나 그에 의해 매개된 질환 또는 질병, 또는 그의 임상적 증상의 치료 또는 예방을 포함한다.

약학 제제는 단위 투약 형태인 것이 바람직하다. 상기 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투여량은 패키지형 제제일 수 있으며, 패키지는 패키지된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말과 같은 분리된 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투약 형태는 캡슐, 정제, 카셋 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 이것은 적절한 수의 패키지 형태일 수 있다.

하기 실시예는 본 발명의 범위 내에서 화합물의 제조 및 생물학적 평가를 설명한다. 이들 하기 실시예 및 제조예는 당해 분야의 숙련자로 하여금 본 발명을 더욱 잘 이해하고 실시하게끔 하도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 간주되서는 안되고 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것으로서 간주해야 한다.

3-[6-브로모-2-플루오로-3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(화학식 I-1, 반응식 1)

단계 1: 3-클로로-5-하이드록시-벤조나이트릴(153 mg, 1 mmol) 및 DMA(1 ml)의 용액에 NaH(42 mg, 1.05 당량, 60% 미네랄 오일 분산액)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 50 ℃에서 교반하였다. 이 용액에 화학식 A-1의 화합물(2.7 g, 10 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 125 ℃에서 가열하였다. 용액을 냉각시키고 EtOAc로 희석하고, 생성된 용액을 같은 부피의 10% H₂SO₄로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 여과한 후 진공하에 농축시켰다. 조질 생성물을 10% EtOAc/헥세인으로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 A-2a의 화합물 331 mg(82%)을 수득하였다.

단계 2: Ar 대기하에서 유지되고 -78 ℃로 냉각된 PhMe(40 ml) 중 화학식 A-2a의 화합물(2.00 g, 4.93 ml)의 용액에 i-PrMgCl(THF 중 2 M, 3.08 ml, 6.16 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반한 후 CuCN·2LiCl(THF 중 1 M, 0.1 ml)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 -50 ℃에서 교반한 후 반응 혼합물을 DMF(0.57 ml, 7.4 mmol) 및 PhMe(10 ml)를 함유하는 플라스크에 캐뉼러를 꽂고 이를 -78 ℃에서 유지시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 포화 NH₄Cl 수용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조한 후(MgSO₄) 진공하에 건조상태로 증발시켜 회백색 고체로서 화학식 A-2b의 화합물 1.50 g(86%)을 수득하였다.

단계 3: 나트륨 보로하이드라이드를 THF(5 ml) 및 MeOH(5 ml) 중 화학식 A-2b의 화합물의 교반된 용액으로 실온에서 소량씩 첨가하였다. 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl을 첨가하여 켄칭시켰다. 유기물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조한 후(MgSO₄) 진공하에 건조상태로 증발시켰다. 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(10 내지 50% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 A-2c의 화합물 0.25 g(31%)을 수득하였다.

단계 4: DCM(100 ml) 중 화학식 A-2c의 화합물(3.00 g, 8.41 mmol)의 교반된 용액에 PBr₃의 용액(9.3 ml, DCM 중 1 M)을 첨가하였다. 24시간 동안 N₂ 하에 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃를 첨가하여 켄칭시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조한 후(MgSO₄) 진공하에 증발시켰다. 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(20 내지 50% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 결정으로서 화학식 A-2d의 화합물 2.0 g(57%)을 수득하였다.

단계 5: 화학식 A-2d의 화합물(0.448 g, 1.07 mmol), 2-하이드록시벤즈이미다졸(CASRN 615-16-7, 0.860 g, 6.41 mmol), K₂CO₃(0.295 g, 2.13 mmol) 및 DMF(2 ml)의 혼합물을 10분 동안 100 ℃에서 마이크로파로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시킨 후(Na₂SO₄) 건조상태로 증발시켰다. 잔여물을 EtOAc로 저작하여 과량의 2-하이드록시벤즈이미다졸을 제거하였다. 여과물을 증발시켜 회백색 고체로서 화학식 I-1의 화합물 0.180 g(35%)을 수득하였다. mp 227-229 ℃; 실측치: C, 53.15; H, 2.53; N, 8.79. C₂₁H₁₂BrClFN₃O₂ 필요치 C, 53.36; H, 2.56; N, 8.89.

3-[6-브로모-2-플루오로-3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(화학식 I-4, 반응식 4)

3-(3-아미노메틸-6-브로모-2-플루오로-페녹시)-5-클로로-벤조나이트릴

아이소인돌-1,3-다이온(10.5 g, 1.1 당량)의 칼륨 염을 DMF(200 ml) 중 화학식 A-2d의 화합물(21.6 g, 52 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 16시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 짧은 기간 후에 고체가 용액으로부터 침전되었다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 물 300 ml로 붓고, 여과하였다. 고체를 소량의 Et₂O로 세척하고, 진공하에 여과 깔때기에서 건조하여 3-[6-브로모-3-(1,3-다이옥시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일메틸)-2-플루오로-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴 20 g(80%)을 제공하였다.

하이드라진(1.62 ml, 5 당량)을 THF(80 ml)와 EtOH(20 ml)의 혼합물 중 이미드(5.0 g, 10 mmol)의 현탁액에 천천히 첨가하였다. 용액을 80 ℃로 서서히 가열하였고, 반응 혼합물은 균질하게 되었다. 1시간 후에, 대부분의 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 EtOAc/헥세인과 물 사이에서 분배하였다. 유기 층을 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 유기 층을 증발시켰다. 조질 생성물을 DCM/60:10:1 DCM:MeOH:NH₄OH 구배(DCM/MeOH/NH₄OH 용액 0 내지 30%)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하여 3-(3-아미노메틸-6-브로모-2-플루오로-페녹시)-5-클로로-벤조나이트릴 1.25 g(34%)을 수득하였다.

단계 1: 4-클로로-3-나이트로-피리딘(180 mg, 1.2 당량) 및 Na₂CO₃(188 mg, 2.3 당량)를 DMA(5 ml) 중 화학식 D-1의 화합물(275 mg, 0.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 50 ℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 전체 반응 혼합물을 물(20 ml)에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조한 후(MgSO₄) 진공하에 농축시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(33 내지 65% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 D-2a의 화합물 0.280 g(76%)을 수득하였다.

단계 2: 염화암모늄(124 mg, 4.0 당량), H₂O(1 ml) 및 Fe 분말(130 mg, 4.0 당량)을 EtOH(3 ml) 중 화학식 D-2a의 나이트로 화합물(277 mg, 0.58 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 100 ℃에서 2.5시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트(CELITE, 등록상표명)를 통해 여과한 후 진공하에 농축시켰다. 조질 생성물을 MeOH/DCM 구배(5 내지 15% MeOH)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 D-2b의 화합물 0.085 g(33%)을 수득하였다.

단계 3: CDI(34 mg, 1.1 당량)를 DMF(1 ml) 중 화학식 D-2b의 화합물(85 mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 50 ℃에서 3일 동안 교반한 후, 추가량의 CDI를 첨가하고, 온도를 100 ℃로 상승시켰다. 4시간 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, H₂O(5 ml)로 붓고, EtOAc로 추출하였다. 그 후, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO₄), 여과한 후 진공하에 농축시켰다. Et₂O로 잔여물을 저작하여 화학식 I-4의 화합물 0.060 g(66%)을 수득하였다.

3-[6-브로모-2-플루오로-3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(화학식 I-2, 반응식 3)

단계 1 및 2: 3급-뷰틸아민(19 ml, 3 당량)을 화학식 C-1a의 화합물(9.5 g, 59.9 mmol) 및 DMF(150 ml)의 용액에 첨가하였다. 45 ℃에서 2일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 Et₂O(300 ml)에서 재용해시킨 후, 유기 층을 물 및 이어서 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO₄), 여과한 후 진공하에 농축시켜 화학식 C-1b의 화합물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 화학식 C-1b의 화합물 및 MeOH(50 ml)의 용액에 10% Pd/C(1 g)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 18시간 동안 H₂ 대기하에 교반하고 셀라이트(등록상표명)를 통해 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(10 내지 50% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 C-1c의 화합물 3.3 g(33%)을 수득하였고 화학식 C-1b의 화합물 6.1 g이 회수되었다.

단계 3: CDI(4.5 g, 1.3 당량)를 MeCN(50 ml) 중 화학식 C-1c의 화합물(3.3 g, 21.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고, EtOAc(300 ml)에서 재용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO₄), 여과한 후 진공하에 농축시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(10 내지 50% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 C-2의 화합물 2.6 g(64%)을 수득하였다.

단계 4: 0 ℃에서 DMF(2 ml) 중 화학식 C-2의 화합물(100 mg, 1.1 당량)의 용액에 NaH(24 mg, 1.25 당량, 60% 미네랄 오일 분산액)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 화학식 A-2d의 화합물(199 mg, 0.475 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 계속 교반하였으며, 이 시점에서 전체 반응 혼합물을 H₂O(10 ml)에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 그 후, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO₄), 여과한 후 진공하에 농축시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(10 내지 30% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 C-3의 화합물 0.200 g(72%)을 수득하였다.

단계 5 및 6: 화학식 C-3의 화합물(175 mg, 0.33 mmol), TFA(1.3 ml) 및 MsOH(0.33 ml)의 용액을 4시간 동안 75 ℃로 가열하였다. 완료될 때, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, EtOAc(300 ml) 중에서 재용해시키고, H₂O 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(MgSO₄), 여과한 후 진공하에 농축시켰다. 조질 생성물이 화학식 C-4a의 아마이드(135 mg, 0.275 mmol)인 것으로 밝혀졌다. 이 물질을 다이옥산(1.4 ml) 중에 현탁하고, 피리딘(200 ㎕, 9 당량) 및 TFAA(112 ㎕, 3 당량)로 연속적으로 0 ℃에서 처리하였다. 그 후, 혼합물을 5시간 동안 60 ℃로 완만하게 가온시켰다. 혼합물을 물 20 ml에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO₄), 진공하에 농축한 후 Et₂O로 저작하여 화학식 I-2의 화합물을 수득하였다.

3-[6-브로모-2-플루오로-3-(6-옥소-6,7-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리다진-5-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(화학식 I-7; 반응식 4)

단계 1: 알릴글리신 메틸 에스터(730 mg, 1.0 당량, 포화 Na₂CO₃과 Et₂O 중 HCl 염으로부터 유리된 유리 염기)를 DCE(25 ml)에서 용해시켰다. 이 용액에 화학식 A-2b의 화합물(2 g, 5.6 mmol)을 첨가한 후 NaBH(OAc)₃(1.66 g, 1.4 당량)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 Na₂CO₃으로 켄칭시키고 Et₂O로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO₄), 여과한 후 진공하에 농축시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(20 내지 30% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 D-4의 화합물 1.25 g(48%)을 수득하였다.

단계 2: 트라이메틸실릴아이소사이아네이트(1 ml, 2.5 당량) 및 DMAP(32 mg, 0.10 당량)를 THF(13 ml) 중 화학식 D-4의 화합물(1.20 g, 2.60 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 용액을 3일 동안 50 ℃에서 가열하고 냉각시킨 후 진공하에 농축시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(33 내지 66% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 D-5의 히단토인 1.11 g(88%)을 수득하였다.

단계 3: THF(8.5 ml) 중 화학식 D-5의 화합물(1.02 g, 2.13 mmol)의 용액에 OsO₄(100 ㎕, t-BuOH 중 5%) 및 이어서 H₂O(2.8 ml) 중 NaIO₄(1.36 g, 3 당량)의 용액을 첨가하였다. 24시간 동안 교반한 후, 진한 혼합물을 포화 NaHCO₃으로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 그 후, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO₄), 여과한 후 진공하에 농축시켜 상응하는 알데하이드를 수득하였다. 조질 알데하이드를 AcOH(17 ml)에 용해시키고 하이드라진(670 ㎕, 10 당량)을 첨가하였다. 추가로 24시간 동안 가열한 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고 MeOH/DCM 구배(1 내지 7% MeOH)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 약간 불순한 생성물을 수득하였으며 이를 HPCL에 의해 추가로 정제하여 화학식 I-7의 화합물을 수득하였다.

3-[6-브로모-2-플루오로-3-(5-옥소-1,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-4-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(화학식 I-8)

화학식 A-2d의 화합물(200 mg, 0.477 mmol), 2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온(화학식 10, CASRN 930-33-6, 0.040 g, 1.0 당량), K₂CO₃(0.13 g, 2.0 당량) 및 KI(0.008 g, 0.1 당량) 및 MeCN(1.5 ml)의 용액을 2시간 동안 85 ℃로 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 10% MeOH/DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 증발시키고, 조질 생성물을 MeOH/DCM 구배(3 내지 10% MeOH)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 화학식 I-8의 화합물 0.020 g(10%)을 수득하였다.

3-[6-브로모-3-(3-에틸-5-옥소-1,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-4-일메틸)-2-플루오로-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(화학식 I-9)

단계 1: 실온에서 에틸(티오프로피오닐)카바메이트(화학식 12, CASRN 72139-54-9, 0.28 g, 1.74 mmol) 및 EtOH(3 ml)의 용액에 하이드라진(0.1 ml, 2 당량)을 첨가하고 생성된 용액을 2시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 진공하에 농축시켰다. 고체를 EtOAc로 세척하여 화학식 14의 화합물 0.15 g(76%)을 수득하였다.

단계 2: 화학식 A-2d의 화합물(0.15 g, 0.358 mmol), 화학식 14의 화합물(0.04 g, 1.0 당량), K₂CO₃(0.1 g, 2 당량) 및 KI(0.004 g, 0.1 당량) 및 MeCN(2.5 ml)의 용액을 24시간 동안 75 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 10% MeOH/DCM으로 희석하고, 유기 층을 H₂O 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(Na₂SO₄), 여과한 후 진공하에 농축시켰다. 조질 생성물을 MeOH/DCM 구배(1 내지 7% MeOH)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 I-9의 화합물 0.015 g(9%)을 수득하였다.

3-[6-브로모-2-플루오로-3-(3-메틸-5-옥소-1,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-4-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(화학식 I-10)

단계 1: 세미카바자이드(1 g, 9 mmol), 트라이메틸오르쏘아세테이트(2.5 ml, 2.2 당량) 및 MeOH(10 ml)의 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 고체를 톨루엔으로 세척하고 여과하여 화학식 16의 화합물 0.8 g(79%)을 수득하였다.

단계 2: 화학식 A-2d의 화합물(0.12 g, 0.286 mmol), 화학식 16의 화합물(0.035 g, 1.25 당량), K₂CO₃(0.1 g, 2.5 당량) 및 KI(0.005 g, 0.1 당량), 아세톤(1 ml) 및 MeCN(2.5 ml)의 용액을 24시간 동안 45 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 10% MeOH/DCM으로 희석하고, 유기 층을 H₂O 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(Na₂SO₄), 여과한 후 진공하에 농축시켰다. 조질 생성물을 MeOH/DCM 구배(1.5 내지 7% MeOH)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 I-10의 화합물 0.020 g(16%)을 수득하였다.

3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(화학식 I-6, 반응식 5)

단계 1: DMA(100 ml) 중 3-클로로-5-플루오로벤조나이트릴(화학식 E-1, 10 g, 64.28 mmol) 및 6-클로로-2-플루오로-3-메틸-페놀(화학식 E-2, 9.38 g, 58.44 mmol)의 용액에 Cs₂CO₃(1.9 g, 5.84 mmol)을 첨가하고 이어서 K₂CO₃(8.9 g, 64.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5.5시간 동안 아르곤하에서 120 ℃(오일 욕)로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 물(150 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(150 ml)로 추출하고 수성 상을 EtOAc(2 × 100 ml)로 역 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 건조하고(MgSO₄), 여과한 후 진공하에 농축하여 백색 결정질 고체로서 화학식 E-3a의 화합물 11.1 g(75% 순도)을 수득하였다.

단계 2: CCl₄(100 ml) 중 화학식 E-3a의 화합물(11.1 g, 75% 순도, 28 mmol)의 용액에 NBS(5.4 g, 30 mmol)을 첨가하고 이어서 AIBN(450 mg, 2.74 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 환류 온도 바로 아래의 온도로 가열하였다. 추가의 NBS(2.7 g) 및 AIBN(200 mg)을 첨가하고 추가로 5시간 동안 계속 가열하였다. 물질을 실온으로 냉각하고 여과한 후 침전된 석신이미드를 제거하였다. 여과물을 농축하고 잔여물을 EtOAc(100 ml)에서 취하고 염수(100 ml)와 함께 진탕시켰다. EtOAc 상을 모으고, 수성 상을 EtOAc(2 × 80 ml)로 역 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(MgSO₄), 여과한 후 진공하에 농축하였다. 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(1.5 내지 8% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 결정질 고체로서 화학식 E-3b의 화합물 6.8 g(65%)을 수득하였다.

화학식 E-3b의 화합물을 화학식 A-2b의 화합물 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 절차에 의해 화학식 E-3b의 화합물로부터 화학식 I-6의 화합물을 제조하였다.

화학식 I-11 및 화학식 I-12에 의해 예시되는 우레아 및 카바메이트는 화학식 D-1 또는 화학식 A-2c를 각각 아이소사이아네이트와 축합시켜 제조할 수 있다(이때, 3-클로로-5-사이아노-페닐 잔기는 본 발명의 범위 내에서 치환된 페닐 잔기에 의해 대체될 수 있다). 다양한 수의 아이소사이아네이트가 시판되고, 다르게는 이들은 아릴 아민 및 포스겐으로부터 용이하게 제조된다.

5-[6-브로모-2-플루오로-3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴(반응식 2, 화학식 20)

[화학식 20]

크레졸 사이아네이트: 브롬(100 ml, 1.06 당량)을 반응기 중 H₂O(350 ml)하에 두고, 냉각제를 제킷을 통해 순환시켰다. 냉각시키기 위해 얼음물 욕을 사용하였다. 별도의 관에서, H₂O(350 ml) 중 NaCN(100 g, 1.11 당량)의 용액을 제조하고, 이를 30 ℃ 이하의 온도에서 유지되는 속도로 브롬/물의 용액에 첨가하였다. 생성된 사이아노겐 브로마이드의 슬러리를 톨루엔(900 ml) 중 o-크레졸(209 g, 1.00 당량)의 용액에 첨가하였다. 2상 혼합물을 격렬하게 교반하고 10 ℃ 미만으로 냉각시켰다. TEA(270 ml, 0.98 당량)를 첨가하면서 온도를 10 ℃ 이하로 유지시켰다. 교반을 중지하고 수성 상을 회수하고 헵테인(540 ml)으로 대체시켰다. 유기 상을 묽은 NaOH(1.20 당량), 물, 2 M HCl(0.4 당량), 물, 포화 NaHCO₃ 및 물로 순차적으로 세척하면서 온도를 15 ℃ 이하로 유지시켰다. 헵테인 용액을 잠시 진공 증류(35 ℃ 이하의 온도)에 의해 건조시키고 카르 피셔(Karl Fischer) 분석에 의해 시험하였다. 유기 상 용액을 추가로 사용할 때까지 저장하였다.

단계 1: 탈기된 반응기에 아이소-PrMgCl(1.14 당량, THF 중 2 M 용액)의 THF 용액을 충전시키고, 화학식 B-1a의 화합물(495.2 g, 1.352 mol; CASRN 136386-79-3)을 반응기로 펌핑하면서 온도를 물 욕에서 65 ℃ 미만으로 하였다. 발열성 함몰 후에, 금속화가 완료될 때까지 반응을 실온에서 교반하였다(분취량 제거됨, 묽은 H₂SO₄로 켄칭시키고 기체 크로마토그래피로 분석함). 아릴 그리냐드 시약을 함유하는 생성된 용액을 크레졸 사이아네이트의 헵테인 용액(상기한 바와 같은 CASRN 1123-89-3)에 첨가하면서 반응 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하였다. 분취량을 제거하고, 묽은 H₂SO₄로 켄칭시키고 크레졸/사이아네이트 비율을 분석하여 반응을 모니터하였다. 사이아네이트가 소비되는 경우 반응 혼합물을 묽은 H₂SO₄ 용액(86.5 g H₂SO₄ 및 2.15 L H₂O)에 첨가하였다. 수성 층을 분리하고 남아있는 유기 층을 헵테인으로 희석하고 차가운 수성 NaOH(50% NaOH 320 g 및 얼음 1 kg), 물, 포화 NH₄Cl 및 물로 순차적으로 세척하였다. 용액을 공비 증류시켜 건조시키고 생성물을 진공 증류에 의해 정제하여 3 내지 6%의 3-(3급-뷰틸-다이메틸실릴옥시)-브로모벤젠으로 오염된 화학식 B-1b의 화합물 395.7 g(93.7%)을 수득하였다.

단계 2 내지 4: 반응기에 화학식 B-1b의 화합물(36 kg) 및 톨루엔/헵테인(65 kg)의 용액을 충전시키고, 용액을 용액의 표면 아래로 액체 N₂를 직접 주입하여 -50 ℃ 미만으로 냉각시켰다. 아이소-프로필마그네슘 클로라이드(70 kg, THF 중 2.0 M)의 용액을 반응 온도가 -20 ℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가하였다(액체 N₂가 목적하는 온도를 유지하기 위해 필요하기 때문에 첨가된다). 첨가에는 약 50 분이 소요된다. -20 ℃ 냉각 용액을 관 제킷을 통해 순환시키고, 생성된 반응 혼합물을 1시간 이상 동안 -20 ℃에서 교반하였다. 묽은 H₂SO₄로 분취량을 제거하고 켄칭시키고 HPLC에 의해 분석함으로써 금속화의 진행을 모니터하였다. DMF(약 30 kg)를 -10 ℃ 미만으로 냉각시키고 전이 단계 동안 0 ℃ 미만의 온도를 유지하는 속도에서 전이하였다. 반응을 20 ℃로 서서히 가온시키고 분취량을 제거하고 켄칭시킨 후 HPLC에 의해 분석하였다. 반응을 0 ℃로 재냉각시키고, H₂SO₄ 8.2 kg 및 H₂O 90 L의 용액을 첨가하면서 반응 혼합물을 10 ℃ 미만으로 유지시켰다. 반응 관에 MTBE(50 kg)을 충전하고 15분 이상 동안 교반하였다. 상을 분리하고 수성 상을 관으로부터 회수하였다. 남아있는 유기 용액을 다시 H₂O(110 L)로 세척하고 수성 상을 버렸다.

반응 관에 5 ℃로 냉각된 응축기 및 환류로부터 전체 이탈로 전환될 수 있는 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩을 장착하였다. 관을 N₂ 및 p-TsOH(0.5 kg)로 퍼징하고, 에틸렌 글리콜(22 kg) 및 에틸렌 글리콜 다이아세테이트(22 kg)를 순차적으로 첨가하였다. THF 및 MTBE를 증류에 의해 제거하였다(80 내지 95 ℃의 제킷 온도). 증류가 끝난 후, 딘-스타크 트랩을 환류하도록 설정하고 제킷 온도를 약 100 ℃로 상승시키고 에틸렌 글리콜 및 물을 공비 제거하였다. 필요하다면 추가의 톨루엔을 첨가할 수 있다. 1% 미만의 알데하이드가 HPLC에 의해 검출될 때까지 물의 공비 제거를 계속하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, NaHCO₃(25 kg) 및 물(75 L)의 포화 용액을 첨가하고, 용액을 교반하고 분리한 후 수용액을 회수하였다. 잔여 유기 상을 H₂O(100 L)로 세척하였다. 증류를 위해 반응 관을 장착하고, 제킷을 60 ℃로 가온시키면서 먼저 대기압에서 그리고 진공하에 용매를 제거하였다.

오직 톨루엔 및 화학식 B-3a의 화합물만이 남아있을 때, 반응을 25 ℃로 냉각시키고 DME(70 kg)를 첨가하였다. 용액을 -10 내지 -20 ℃로 냉각시키고, 10 ℃로 냉각된 15% 수성 NaOH를 약 30분에 걸쳐 첨가하였다(반응 온도를 -10 ℃ 미만으로 유지함). 반응 분취량을 제거하고 탈실릴화가 완료될 때 반응 혼합물을 H₂O(80 L)로 희석하고 0 ℃ 미만으로 냉각하고 반응 혼합물의 pH를 차가운 6.0 M H₂SO₄(13 kg 진한 H₂SO₄ 및 22 L H₂O)를 사용하여 6 내지 7로 조정하였다. 혼합물을 MTBE(130 kg)로 분배하였다. 수성 층을 회수하고 MTBE로 역 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, 수성 층을 회수하고 휘발성 용매를 반응 부피가 약 50 내지 70 L가 될 때까지 증류하였다. 잔여 유기 상을 헵테인(20 kg)으로 희석하고, 생성된 침전된 페놀을 여과한 후 누트쉬(Nutshe) 필터에서 건조하여 화학식 B-3b의 화합물을 수득하였다.

단계 5: 화학식 B-3b의 화합물(6.0 g, 31.38 mmol), K₂CO₃(4.76 g, 34.52 mmol) 및 DMA(48 mL)의 용액을 5분 동안 교반하였다. 이 용액에 1,4-다이브로모-2,3-다이플루오로-벤젠(85.33 g, 0.3138 mol)을 첨가하고, 용액을 55분 동안 125 ℃에서 가열하였다. HPLC 분석은 출발 물질이 소비되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H₂O(73 ml)로 희석하고 잘 교반한 후 바닥의 유기 층을 회수하였다. 유기 상을 H₂O(900 ml)로 희석한 후 과량의 다이브로모-다이플루오로-벤젠을 스팀 증류에 의해 제거하였다. 남아있는 용액을 DCM(50 ml)으로 추출하고, 유기 상을 분리하고 MeOH(115 ml)로 희석하였다. 증류를 위해 플라스크를 장착하고, 온도계가 10분 동안 65 ℃에서 일정할 때까지 용매를 증류하였다. 반응 혼합물을 6 ℃로 서서히 냉각시키고 생성된 고체를 여과하고 MeOH로 2회 세척하였다. 백색 고체를 진공하에 건조하여 화학식 B-4a의 화합물 9.7 g을 수득하였다.

단계 6: 아이소-PrMgCl(15.6 ml, 1.4 당량)을 화학식 B-4a의 화합물(10 g, 22.6 mmol) 및 톨루엔(140 ml)의 용액에 적가하고 -78 ℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 4시간 동안 -78 ℃에서 교반하고, -20 ℃로 짧게 가온시키고, 그 후 -78 ℃로 재냉각시켰다. DMF(3.4 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응을 실온으로 가온시키고, NH₄Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 조질 생성물을 25% EtOAc/헥세인으로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 B-4b의 화합물 5.93 g(68%)을 수득하였다.

단계 7: NaBH₄(1.14 g, 2 당량)를 THF(25 ml)와 EtOH(25 ml)의 혼합물 중 화학식 B-4b의 화합물(5.93 g, 15.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 실온에서 교반한 후 0 ℃에서 밤새 보관하였다. 혼합물을 H₂O로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 건조하고(MgSO₄), 진공하에 농축시켰다. 조질 생성물을 SiO₂ 크로마토그래피(45% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 투명한 오일/포말성 고체로서 화학식 B-4c의 화합물 5.4 g(91%)을 수득하였다.

단계 8: TsOH(H₂O 6 ml 중 0.14 g, 0.06 당량)의 수용액을 MeCN(20 ml) 및 H₂O(20 ml) 중 화학식 B-4c의 화합물(5.4 g, 13.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 70 ℃로 가열한 후 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 NaHCO₃, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO₄), 진공하에 농축하여 화학식 B-5a의 화합물 4.1 g(87%)을 수득하였다.

단계 9: 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.1 g, 1.05 당량)를 H₂O(168 ml) 중 NaHCO₃(2.55 g, 1.05 당량) 용액으로 3부분으로 나누어 첨가하였다. THF(168 ml) 중 화학식 B-5a의 화합물(10.12 g, 28.9 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응을 실온에서 교반하였다. 반응이 완료될 때(약 3시간), 혼합물을 분리하고, 수성 층을 NH₄Cl 용액, 묽은 HCl로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(MgSO₄), 여과한 후 진공하에 농축시켰다. 조질 생성물을 EtOAC/헥세인으로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 서서히 고화되는 오일로서 화학식 B-5b의 화합물 8.62 g(82%)을 수득하였다.

단계 10: TFAA(6.5 ml, 2 당량)를 피리딘(11.5 ml, 6 당량) 및 다이옥산(57 ml)의 혼합물 중 화학식 B-5b의 화합물(8.62 g, 24 mmol)의 용액에 첨가하고 0 ℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 몇 시간 동안 65 ℃로 가열한 후 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 암 황색 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 묽은 HCl로 세척하였다. 유기 층을 건조하고(MgSO₄), 여과한 후 진공하에 농축하여 황색 오일을 수득하였으며, 이를 40% EtOAc/헥세인으로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 알콜 및 상응하는 트라이플루오로아세테이트의 혼합물(5.91 g)을 수득하였다. 이 혼합물을 THF에 용해시키고, LiOH의 H₂O 용액(840 mgs, 약 1.5 당량)을 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 1 N HCl로 켄칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(MgSO₄), 여과한 후 농축하여 출발 에스터로 약간 오염된 백색 고체로서 화학식 B-5c의 화합물 4.9 g(59%)을 수득하였다.

단계 11: PBr₃(DCM 중 1.0 M 용액 15 ml, 1.1 당량)의 용액을 DCM(23 ml) 중 화학식 B-5c의 화합물(4.81 g, 13.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 NaHCO₃으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하고, 건조하고(MgSO₄), 여과한 후 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 생성물을 20% EtOAc/헥세인으로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 화학식 B-6의 화합물 1.9 g을 수득하였다.

실시예 1의 단계 5에 기재된 절차를 사용하여 화학식 B-6의 화합물 및 2-하이드록시벤즈이미다졸로부터 5-[6-브로모-2-플루오로-3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴을 제조할 수 있다.

5-[6-브로모-2-플루오로-3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴(화학식 22)

단계 1: 아세트산 무수물(0.93 g, 1.5 당량)을 MeCN(10 ml) 중 화학식 B-4c의 화합물(2.4 g, 6.1 mmol) 및 TEA(0.93 g, 1.5 당량)의 용액에 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, EtOAc로 희석하고, NaHCO₃ 용액으로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과한 후 농축시켜 투명한 오일로서 화학식 B-4d의 화합물 2.2 g(82%)을 수득하였다.

단계 2: H₂O(6 ml) 중 p-TsOH(60 mg, 0.06 당량)의 용액을 MeCN(8 ml) 중 화학식 B-4d의 화합물(2.2 g, 5.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 5시간 동안 70 ℃에서 가열하였다. 그 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조하고(Na₂SO₄) 농축시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥세인으로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 투명한 오일로서 화학식 B-7a의 화합물 1.3 g(62%)을 수득하였다.

단계 3: 0 ℃로 냉각된 DCM(1 ml) 중 화학식 B-7a의 화합물(0.12 g, 0.3 mmol)의 용액에 EtOH 한 방울 및 이어서 DAST(0.92 g, 1.2 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 밤새 방치시켰다. 그 후, 혼합물을 조심스럽게 얼음 위로 부었다. 포화 NaHCO₃을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과한 후 농축시켜 화학식 B-7b의 화합물을 수득하였다. 이 생성물을 THF(10 ml)에 용해시키고, H₂O 중 2 M LiOH(1.75 ml)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응을 1 N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과한 후 농축시켰다. SiO₂ 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여 화학식 B-7c의 화합물 0.074 g(67%)을 수득하였다.

실시예 1의 단계 4 및 5에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 화학식 B-7c의 화합물로부터 5-[6-브로모-2-플루오로-3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴(화학식 22)을 제조할 수 있다.

HIV-1 역 전사효소 분석

비오틴일화된 프라이머 올리고뉴클레오타이드 및 삼중 dNTP 기질을 사용하여 RNA-의존 DNA 중합효소 활성을 측정하였다. 비오틴일화된 프라이머 분자를 스트렙타비딘 코팅된 섬광 근접 분석(SPA) 비드(애머샴(Amersham)) 상에서 포획함으로써 새롭게 합성된 DNA를 정량화하였다. 중합효소 분석 기질의 서열은 18nt DNA 프라이머, 5'-비오틴/GTC CCT GTT CGG GCG CCA-3'; 47nt RNA 템플리트, 5'-GGG UCU CUC UGG UUA GAC CAC UCU AGC AGU GGC GCC CGA ACA GGG AC-3'이다. 비오틴일화된 DNA 프라이머를 인테그레이티드 DNA 테크놀로지스 인코포레이티드(Integrated DNA Technologies Inc.)로부터 입수하고, RNA 템플리트를 다르마콘(Dharmacon)에 의해 합성하였다. DNA 중합효소 분석(최종 부피 50 ㎕)은 45 mM Tris-HCl, pH 8.0, 45 mM NaCl, 2.7 mM Mg(CH₃COO)₂, 0.045% 트리톤(Triton) X-100 w/v, 0.9 mM EDTA 중 32 nM 비오틴일화된 DNA 프라이머, 64 nM RNA 기질, dGTP, dCTP, dTTP(각각 5 μM), 103 nM[³H]-dATP(특이적 활성 = 29 μCi/mmol)를 함유하였다. 반응은 IC50 결정을 위해 100% DMSO 중 5 ㎕의 일련의 화합물 희석액을 함유하였고, DMSO의 최종 농도는 10%였다. HIV-1 RT 효소 30 ㎕를 첨가하여 반응을 시작하였다(1 내지 3 nM의 최종 농도). 배양 30 분 이상 동안 선형 생성물이 형성되도록 단백질 농도를 조정하였다. 30분 동안 30 ℃에서 배양한 후, 반응을 200 mM EDTA 50 ㎕(pH 8.0) 및 2 mg/ml SA-PVT SPA 비드(애머샴, RPNQ0009, 20 mM Tris-HCl, pH 8.0, 100 mM EDTA 및 1% BSA에서 재구성됨)를 첨가하여 켄칭시켰다. 비드를 밤새 정착하도록 방치시키고 응결시키고 SPA 신호를 96-웰 탑 카운터-NXT(파카드(Packard))에서 계수하였다. 그래프패드(GraphPad)를 사용하여 s자형 회귀 분석에 의해 IC₅₀ 값을 얻었다.

항바이러스 분석 방법

개조된 파우웰스(Pauwels) 등의 방법을 사용하여 항-HIV-1 항바이러스 활성을 평가하였다(문헌[Pauwels et al., J Virol Methods 1988 20:309-321]). 상기 방법은 감염에 의해 매개된 세포-사멸로부터 HIV-1 감염된 T 림포블라스토이드(lymphoblastoid) 세포(MT4 세포)를 보호하는 화합물의 능력을 기초로 한다. 분석의 종말점은 배양의 세포 생육성을 50% 만큼 보존하는("50% 억제 농도", IC₅₀) 화합물의 농도로서 계산하였다. 배양의 세포 생육성을 가용성 황색 3-[4,5-다이메틸티아졸-2-일]-2,5-다이페닐테트라졸리윰 브로마이드(MTT)를 취하고 이를 보라색 불용성 포마잔 염으로 환원시켜 결정하였다. 가용시킨 후, 분광광도 방법을 사용하여 포마잔 생성물의 양을 측정하였다.

MT4 세포를 로그-상 성장으로 준비하고, 총 2 × 10⁶개의 세포를 200 내지 500 ㎕의 총 부피에서 세포 당 0.0001의 바이러스 감염성 단위를 갖는 다중도로 HIV-1의 HXB2-균주로 감염시켰다. 세포를 37 ℃에서 1시간 동안 바이러스와 함께 배양한 후 바이러스를 제거하였다. 그 후, 세포를 0.01 M 인산 완충 염수, pH 7.2로 세척한 후 일련의 시험 화합물의 희석액과 함께 배양물에서 배양하는 동안 배양 배지에서 현탁시켰다. 사용된 배양 배지는 페놀 레드가 없는 RPMI 1640이었고, 페니실린, 스트렙토마이신, L-글루타민 및 10% 우 태아 혈청(GM 10)으로 보충되었다.

시험 화합물을 다이메틸 설폭사이드(DMSO) 중 2 mM 용액으로서 준비하였다. 그 후, 4회 복제된, GM10 중 일련의 2배 희석액을 준비하고 50 ㎕의 양을 625 내지 1.22 범위의 최종 나노몰 농도 범위에 걸쳐 96-웰 판에 두었다. 그 후, 50 ㎕의 GM10 및 3.5 × 10⁴개의 감염된 세포를 각 웰에 첨가하였다. 어떠한 세포도 함유하지 않은 대조군 배양물(블랭크), 감염되지 않은 세포(100% 생육성; 4회 복제) 및 화합물이 없는 감염된 세포(전체 바이러스-매개된 세포 사멸; 4회 복제)를 또한 준비하였다. 그 후, 배양물을 5일 동안 공기 중 5% CO₂의 습한 대기 중에서 37 ℃에서 배양하였다.

5 mg/ml MTT의 새로운 용액을 0.01 M 인산 완충 염수, pH 7.2에서 제조하고 20 ㎕를 각 배양물에 첨가하였다. 추가로, 배양물을 2시간 전에 배양하였다. 그 후, 이들을 산성화된 아이소프로판올 중 트리톤 X-100 170 ㎕(아이소프로판올 중 진한 HCl의 1:250 혼합물 중 10% v/v 트리톤 X-100)를 위 아래로 피펫팅하여 혼합하였다. 포마잔 침전물을 더욱 혼합함으로써 완전히 용해시키고, 배양물의 흡광도(OD)를 540 nm 및 690 nm 파장(690 nm 판독치를 웰 사이의 인공물에 대한 블랭크로서 사용하였다)에서 측정하였다. 그 후, 각 처리된 배양물에 대한 보호율을 하기 수학식 1로부터 계산하였다:

log₁₀ 약물 농도에 대한 보효율의 그래프 플롯으로부터 IC₅₀을 얻었다.

모든 분석에서, 화학식 I의 화합물의 활성은 약 0.5 내지 약 10000 nM 또는 0.5 내지 약 5000 nM의 IC₅₀이고, 바람직한 화합물은 약 0.5 내지 약 750 nM의 활성 범위를 가지며, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 300 nM이고, 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 50 nM이다.

화합물	항바이러스 분석 IC50(μM)
I-4	0.0004

수 개의 경로를 통해 투여하기 위한 본 화합물의 약학 조성물을 이 실시예에 기술된 바와 같이 제조하였다.

경구 투여용 조성물(A)

경구 투여용 조성물(B)

상기 성분들을 혼합하고 각각 약 100 mg을 함유하는 캡슐로 분배하였다. 하나의 캡슐은 대략 총 1일 투여량이다.

경구 투여용 조성물(B)

상기 성분들을 조합하고 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화하였다. 그 후, 제형을 건조시키고 적절한 정제 기계를 사용하여 정제(활성 화합물 약 20 mg을 함유)로 형성하였다.

경구 투여용 조성물(C)

상기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성하였다.

특정 형태 또는 개시된 기능을 수행하는 수단, 또는 개시된 결과를 수반하는 방법 또는 과정으로 표현된 상기 발명의 상세한 설명 또는 하기 청구의 범위에 개시된 특징은, 적절한 경우, 개별적으로 또는 상기 특징의 임의의 조합으로 본 발명을 실현하는데 있어 다양한 형태로 이용될 수 있다.

전술된 본 발명은 명백한 설명 및 이해의 목적을 위한 설명 및 예로서 상세히 기술된 것이다. 당해 분야의 숙련자가 첨부된 청구의 범위의 범위 내에서 변화 및 변형을 실시할 수 있음은 자명하다. 그러므로, 전술된 바는 본 발명을 설명하고자 함이지, 제한하고자 함이 아님을 숙지한다. 그러므로, 본 발명의 범위는 전술된 바가 아니라, 대신에 첨부된 청구의 범위에 포함된 모든 등가의 범위에 따르는 청구의 범위를 참조로 하여 결정된다.

본원에서 인용한 특허, 특허 출원 및 과학 문헌은 당해 분야의 숙련자의 지식을 확립하며, 각각이 특이적으로 및 개별적으로 참고로서 인용되는 것으로 지적한 것과 동일한 정도로 그 전체가 본원에서 참고로서 인용된다. 본원에서 인용된 임의의 문헌과 본 명세서의 특정 교시 간의 임의의 충돌은 후자의 편에서 해결될 것이다. 마찬가지로, 당해 분야에서 이해되는 용어의 정의와 본 명세서에서 특정하게 교시된 용어의 정의 간의 임의의 충돌도 후자의 편에서 해결될 것이다.

Claims (13)

1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
   화학식 I
   

   

   
   상기 식에서,
   X는 O 또는 NR²이고,
   R¹은 할로겐, C_1-6 알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-6 할로알킬 또는 C_1-6 알콕시이고,
   R² 및 R³은 독립적으로 (i) 수소 또는 C_1-6 알킬이거나; (ii) R² 및 R³은 함께 (CH₂)_n, 오르쏘-페닐렌, 피리딘일렌, 3,4-피리다질렌 또는 CH=N이고, 이때 n은 2 내지 4의 정수이고, 피리딘일렌 또는 3,4-피리다질렌 고리에서 질소 원자는 산소로 선택적으로 치환될 수 있거나; (iii) R²는 수소이고, R³은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 사이아노 및 나이트로로 이루어진 군 중에서 임의적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고,
   Ar은 할로겐, 사이아노, C_1-6 할로알킬 및 C_1-6 알킬로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐이다.
2. 제 1 항에 있어서,
   X가 NR²인 화합물.
3. 제 1 항에 있어서,
   X가 NR²이고, R² 및 R³이 함께 오르쏘-페닐렌, 피리딘일렌 또는 3,4-피리다질렌인 화합물.
4. 제 3 항에 있어서,
   R¹이 브로모, 클로로 또는 C_1-6 알킬이고, Ar이 3,5-이치환된 페닐인 화합물.
5. 제 4 항에 있어서,
   Ar이 3-클로로-5-사이아노-페닐, 3,5-다이사이아노-페닐 또는 3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페닐인 화합물.
6. 제 5 항에 있어서,
   R² 및 R³이 함께 2,3-피리딘일렌 또는 3,4-피리딘일렌인 화합물.
7. 제 5 항에 있어서,
   R² 및 R³이 함께 3,4-피리다질렌인 화합물.
8. 제 1 항에 있어서,
   X가 NR²이고, R² 및 R³이 이들이 부착된 원자와 함께, 5 위치에서 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환된 2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온을 형성하고, R¹이 브로모, 클로로 또는 C_1-6 알킬이고, Ar이 3,5-이치환된 페닐인 화합물.
9. 제 1 항에 있어서,
   3-[6-브로모-2-플루오로-3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴;
   3-[6-브로모-2-플루오로-3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴;
   3-[6-브로모-2-플루오로-3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴;
   3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴; 및
   3-[6-브로모-2-플루오로-3-(6-옥소-6,7-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리다진-5-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴
   로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물.
10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용되는 화합물.
11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    HIV-1 감염의 치료, HIV-1 감염의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료에 사용되는 화합물.
12. HIV-1 감염의 치료, HIV-1 감염의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
13. 제 1 항에 따른 화합물 치료 효과량 및 하나 이상의 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.