MXPA05002004A - Derivados de pirazol. - Google Patents

Derivados de pirazol.

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MXPA05002004A
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alkyl
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Matthew Duncan Selby
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Pfizer
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Abstract

Esta invencion se refiere a derivados de pirazol, o a sus sales, solvatos o derivados farmaceuticamente aceptables, de formula (1) en la que los grupos R1 a R4, n W, X e Y se definen en la descripcion, y a procedimientos para su preparacion, a composiciones que los contienen y a usos de tales derivados. Los compuestos de la presente invencion se alzan a la enzima transcriptasa inversa y son sus agentes moduladores, especialmente sus agentes inhibidores. Como tales, los compuestos de la presente invencion son utiles para el tratamiento de una variedad de trastornos que incluyen aquellos en los que esta implicada la inhibicion de la transcriptasa inversa. Los trastornos de interes incluyen los provocados por el virus de la inmunodeficiencia en seres humanos (VIH) y sus retrovirus geneticamente relacionados, tales como el sindrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

Description

DERIVADOS DE PIRAZOL Esta invención se refiere a derivados de pirazol, a su uso en medicina, a composiciones que los contienen, a procedimientos para su preparación y a compuestos intermedios usados en tales procedimientos. La transcriptasa inversa está implicada en el ciclo de vida infeccioso del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los compuestos que interfieren con la función de esta enzima han mostrado utilidad en el tratamiento de estados clínicos provocados por VIH y retrovirus genéticamente relacionados, tales como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Existe una necesidad constante de proporcionar nuevos y mejores agentes moduladores, especialmente agentes inhibidores, de la transcriptasa inversa de VIH ya que el virus es capaz de mutar, llegando a ser resistente a los efectos de los agentes moduladores conocidos. En la patente de EE.UU. número 3.303.200 la actividad antivírica se atribuye a una ciase de derivados de N(hidroxietil)pirazol. Se describen varios pirazoles como agentes inhibidores de la transcriptasa inversa, que incluyen: una clase de N-fenilpirazoles (J. Med. Chem. , 2000, 43, 1304); una clase de arilpirazoles unidos por átomos de C y S (documento WO 02/04424); y una clase de arilpirazoles unidos por átomos de O y S, siendo la unión del grupo arilo mediante los átomos O y S adyacente al átomo de nitrógeno (documento WO 02/30907).
Según la presente invención, se proporciona un compuesto, o de sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, de fórmula (I) en la que: W-X-Y define un anillo de cinco o seis miembros aromático o parcialmente saturado que contiene de 0 a 3 átomos de nitrógeno, en el que X es un grupo CH o un átomo de N e Y es un grupo CH o, cuando X es un grupo CH, también puede ser un átomo de N; estando dicho anillo opcionalmente sustituido por los grupos halo, oxo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, -OR5, OR11, -NR5R5, -(alquileno de Ci-C6)-NR5R5, R7, R11 p CF3; R1 es un grupo alquileno de C1-C6; R2 es un átomo de H, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo alquenilo de C3-C6, un grupo alquinilo de C3-C6, un grupo cicloalquilo de C3-C7, un grupo cicloalquenilo de C3-C7, un grupo fenilo, un grupo bencilo, un grupo R8 o un grupo R9, estando dichos grupos alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C , fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos por los grupos halo, -OR5, OR10, -CN, -CO2R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, -NR6R6, -NR5R10, -NR5COR5, -NR5COR8, -NR5COR10, -NR5C02R5, -NR5CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, -NR5S02NR5R5, R8 o R9; R3 es un átomo de H, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo cicloalquilo de C3-C7, un grupo fenilo, un grupo bencilo, un grupo halo, un grupo -CN, un grupo -OR7, un grupo -CO2R5, un grupo -CONR5R5, un grupo R8 o un grupo R9, estando dichos grupos alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7, fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos por los grupos halo, -CN, -OR5, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5C02R5, -NR6R6, -NR5COR5, -S02NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5S02R5, R8 o R9; R4 es un grupo fenilo, un grupo naftilo o un grupo piridilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por un grupo R8, un grupo halo, un grupo -CN, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo haloalquilo de C1-C6, un grupo cicloalquilo de C3-C7, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo -CONR5R5, un grupo OR11, un grupo SOxR6, un grupo 0-(alquileno de Ci-C6)-CONR5R5, un grupo O-(alquileno de Ci-C6)-NR5R5, o un grupo 0-(alquileno de Ci-C6)-OR6; Cada R5 es independientemente un átomo de H, un grupo alquilo de C1-C6 o un grupo cicloalquilo de C3-C7 o, cuando dos grupos R5 están unidos al mismo átomo de nitrógeno, los dos grupos tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo homopiperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo homopiperazinilo o un grupo morfolinilo, estando dichos grupos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y morfolinilo opcionalmente sustituidos por un grupo alquilo de C1-C6 o un grupo cicloalquilo de C3-C7; Cada R es independientemente un átomo de H, un grupo alquilo de C C6, o un grupo cicloalquilo de C3-C7; R7 es un grupo alquilo de C1-C6 o un grupo cicloalquilo de C3-C7; R8 es un grupo heterocíclico aromático de cinco o seis miembros que contiene: (i) de 1 a 4 heteroátomos de nitrógeno o (ii) 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o de azufre, o (iii) 1 ó 2 heteroátomos de oxígeno o azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por los grupos halo, oxo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, -OR5, -NR5R5, -(alquileno de Ci-C6)-NR5R5, alquilo de Ci-Ce, fluoroalquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C7; R9 es un grupo heterocíclico de cuatro a siete miembros, saturado o parcialmente insaturado, que contiene: (i) 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno o (¡i) 1 heteroátomo de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o de azufre, o (iii) 1 heteroátomo de oxígeno o azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por los grupos oxo, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7, -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(alquileno de Ci-C6)-OR5 o -COR5, y estando opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono que no es adyacente a un heteroátomo por un grupo halo, un grupo -OR5, un grupo -NR5R5, un grupo -NR5COR5, un grupo -NR5COOR5, un grupo -NR5CONR5R5, un grupo -NR5S02R5 o un grupo -CN; R 0 es un grupo alquilo de C1-C6 sustituido por los grupos R8, R9, -OR5, -CONR5R5, NR5COR5 o -NR5R5; R es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un grupo halo, un grupo -CN, un grupo -COR5, un grupo -CONR5R5, un grupo -S02NR5R5, un grupo -NR5S02R5, un grupo -OR5, un grupo -NR5R5, un grupo -(alquileno de Ci-C6)-NR5R5, un grupo alquilo de Ci-C6, un grupo haloalquilo de C1-C6 o un grupo cicloalquilo de C3-C7; y x y n son independientemente 0, 1 ó 2. En las definiciones anteriores, un grupo halo quiere decir fluoro, cloro, bromo o yodo. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno y alcoxi que contienen el número requisito de átomos de carbono pueden ser de cadena ramificada o no ramificada. Ejemplos de grupo alquilo incluyen los grupos metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo. Ejemplos de grupo alquenilo incluyen los grupos etenilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, propen-3-ilo, 1-buten-1-ilo, 1-buten-2-¡lo, 1-buten-3-ilo, 1-buten-4-ilo, 2-buten-1-ilo, 2-buten-2-ilo, 2-metilpropen-1-ilo ó 2-metilpropen-3-ilo. Ejemplos de grupo alquinilo incluyen los grupos etinilo, propin-1-ilo, propin-3-ilo, 1-butin-1-¡lo, 1-butin-3-ilo, 1-butin-4-ilo y 2-butin-1-ilo. Ejemplos de grupo alquileno incluyen los grupos metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno, ,1-propiIeno, 1 ,2-propileno, 2,2-propileno y 1,3-propileno. Ejemplos de grupo alcoxi incluyen los grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi y t-butoxi. Ejemplos de grupo cicloalquilo incluyen los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Cuando R y R2 se toman conjuntamente forman, junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono del anillo de pirazol al que están unidos, un anillo de 5 ó 6 miembros. Cuando un grupo heterocíclico R o R está unido a un heteroátomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, el grupo heterocíclico R8 o R9 tiene que estar unido a través de un átomo de carbono del anillo. Además, cuando un grupo heterocíclico R9 está unido a un heteroátomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, el grupo heterocíclico R9 tiene que estar unido a través de un átomo de carbono del anillo que no sea adyacente a un heteroátomo del anillo. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sus sales de adición de ácidos y de bases. Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas y ejemplos son las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrógenofosfato, acetato, fumarato, pamoato, aspartato, besilato, carbonato, bicarbonato, cansilato, D y L-lactato, D y L-tartrato, esilato, mesilato, malonato, orotato, gluceptato, metilsulfato, estearato, glucuronato, 2-napsilato, tosilato, hibenzato, nicotinato, isetionato, malato, maléate, citrato, gluconato, succinato, sacarato, benzoato, esilato y pamoato. Las sales de adición de bases adecuadas se forman a partir de bases que formen sales no tóxicas y ejemplos son las sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, cinc, colina, diolamina, olamina, arginina, glicina, trometamina, benzatina, lisina, meglumina y dietilamina.
Para revisiones de sales adecuadas véase Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977, y Bighley et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc., Nueva York, 1996, vol. 13, pp 453-497. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sus hidratos. El compuesto de fórmula (I) se puede modificar en cualquiera de los grupos funcionales del compuesto para proporcionar sus derivados farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales derivados se describen en: Drugs of Today, volumen 19, número 9, 1983, pp 499-538; Topics in Chemistry, capítulo 31 , pp 306-316; y en "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard, Elsevier, 1985, capítulo 1 (las descripciones en dichos documentos se incorporan a la presente memoria por referencia) e incluyen: ésteres, ésteres de carbonatos, hemiésteres, ésteres de fosfatos, nitroésteres, ésteres de sulfates, sulfóxidos, amidas, sulfonamidas, carbamatos, azocompuestos, fosfamidas, glicósidos, éteres, acétales y cetales. La invención engloba todos los isómeros del compuesto de fórmula (I) y de sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, incluyendo todas las formas geométricas, tautómeras y ópticas, y sus mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas). La separación de diastereómeros puede lograrse por técnicas convencionales, por ejemplo por cristalización fraccionada, cromatografía o cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) de una mezcla estereoisómera de compuestos. También se puede preparar un enantiomero individual de un compuesto a partir de un compuesto intermedio correspondiente ópticamente puro o por resolución, tal como por HPLC del racemato correspondiente usando un soporte quiral adecuado, o por cristalización fraccionada de las sales diastereómeras formadas por reacción del racemato correspondiente con un ácido o una base adecuada ópticamente activa, como sea apropiado. El compuesto de fórmula (I) y sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables pueden tener la capacidad de cristalizar en más de una forma, una característica conocida como polimorfismo, y todas tales formas polimorfas ("polimorfos") están englobadas dentro del alcance de la invención. Generalmente, el polimorfismo puede ocurrir como una respuesta a cambios en la temperatura o la presión o en ambas, y también puede producirse por variaciones en el procedimiento de cristalización. Los polimorfos se pueden distinguir por varias características físicas, y para distinguir los polimorfos típicamente se usan los patrones de difracción de rayos X, el comportamiento de solubilidad, y el punto de fusión del compuesto.
Los compuestos de fórmula (I), sus sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables, sus isómeros y sus polimorfos se denominarán de aquí en adelante en esta memoria como los compuesto de la invención. Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Preferiblemente, W-X-Y define un anillo de cinco o seis miembros aromático o parcialmente saturado que contiene de 0 a 2 átomos de nitrógeno, en el que X es un grupo CH o un átomo de N e Y es un grupo CH o, cuando X es un grupo CH, también puede ser un átomo de N; estando dicho anillo opcionalmente sustituido por los grupos halo, oxo, -CN, -OR5, -NR5R5, -(alquileno de Ci-C6)-NR5R5, R7, o CF3. Preferiblemente, W-X-Y define un anillo de cinco o seis miembros aromático o parcialmente saturado que contiene de 0 a 2 átomos de nitrógeno, en el que X es un grupo CH o un átomo de N e Y es un grupo CH o, cuando X es un grupo CH, también puede ser un átomo de N; estando dicho anillo opcionalmente sustituido por los grupos oxo, -CN, -alcoxi de C1-C6, -NH2, -N(alquilo de Ci-CeXalquilo de Ci-Ce), alquilo de d-Ce, o CF3. Preferiblemente, W-X-Y define un anillo de cinco o seis miembros aromático o parcialmente saturado que contiene de 0 a 2 átomos de nitrógeno, en el que X es un grupo CH o un átomo de N e Y es un grupo CH o, cuando X es un grupo CH, también puede ser un átomo de N; estando dicho anillo opcionalmente sustituido por los grupos oxo, -CN, -alcoxi de C1-C2, -NH2, -N(alquilo de CrC2)(alquilo de C1-C2), alquilo de C1-C2, o CF3. Preferiblemente, W-X-Y define un anillo aromático de seis miembros que contiene de 0 a 2 átomos de nitrógeno, en el que X es un grupo CH o un átomo de N e Y es un grupo CH o, cuando X es un grupo CH, también puede ser un átomo de N; siendo dicho anillo un grupo fenilo, piridinilo, pirimidinilo o imidazolilo y estando dicho anillo opcionalmente sustituido por los grupos -CN, metoxi, -NH2, metilo o CF3. Preferiblemente, R1 es un grupo metileno o etileno. Preferiblemente, R es un grupo metileno. Preferiblemente, R2 es un átomo de H, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo alquenilo de C3-C6, un grupo fenilo, un grupo bencilo, o un grupo R9, estando dichos grupos fenilo, bencilo o alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituidos por los grupos halo, -OR5, OR 0, -CN, -C02R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, -NR6R6, -NR5R12, -NR5COR5, -NR5COR8, -NR5COR12, -NR5C02R5, -NR5CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, R8 o R9. Preferiblemente, R2 es un átomo de H, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo fenilo o un grupo bencilo, estando dicho grupo alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido por los grupos halo, -OR5, OR10, o -CN. Preferiblemente, R2 es un átomo de H, un grupo alquilo de C1-C3, un grupo fenilo o un grupo bencilo. Preferiblemente, R2 es un átomo de H. Preferiblemente, R3 es un átomo de H, un grupo alquilo de C1-C6 o un grupo cicloalquilo de C3-C7, estando dicho grupo alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido por los grupos halo, -CN, -OR5, -C02R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5C02R5, -NR6R6, -NR5COR5, -S02NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5S02R5, R8 o R9.
Preferiblemente, R3 es un átomo de H o un grupo alquilo de d- C6. Preferiblemente, R3 es un átomo de H o un grupo alquilo de Ci- C4. Preferiblemente, R3 es un grupo metilo o etilo. Preferiblemente, R4 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un grupo R8, un grupo halo, un grupo -CN, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo haloalquilo de Ci-Ce, un grupo cicloalquilo de C3-C7 o un grupo alcoxi de C-i-Ce. Preferiblemente, R4 es un grupo fenilo sustituido por un grupo R8, un grupo halo, un grupo -CN, un grupo alquilo de C-i-Ce o un grupo alcoxi de C1-C6. Preferiblemente, R4 es un grupo fenilo sustituido por un grupo halo o por un grupo -CN. Preferiblemente, R4 es un grupo fenilo sustituido por un grupo cloro o por un grupo -CN. Preferiblemente, R4 es un grupo 3,5-dicianofenilo, un grupo 3,5-diclorofenilo o un grupo 3-cloro-5-cianofenilo. Preferiblemente, R8 es un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo 1,2,3-triazolilo, un grupo 1,2,4-triazoliio, un grupo tetrazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo 1 ,2,4-oxadiazolilo, un grupo 1 ,3,4-oxadiazoliIo, un grupo furanilo, un grupo tienilo, un grupo piridinilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo o un grupo pirazinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por un grupo halo, un grupo -CN, un grupo -COR5, un grupo -CONR5R5, un grupo -S02NR5R5, un grupo -NR5S02R5, un grupo -OR5, un grupo -NR5R5, un grupo -(alquileno de Ci-C6)-NR5R5, un grupo alquilo de Ci-C6, un grupo fluoroalquilo de C1-C6 o un grupo cicloalquilo de C3-C7. Preferiblemente, R8 es un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo 1,2,4-triazolilo, un grupo 1 ,2,4-oxadiazolilo, un grupo 1,3,4-oxadiazolilo, un grupo piridinilo, un grupo pirazinilo o un grupo pirimidinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por un grupo halo, un grupo -CN, un grupo -COR5, un grupo -CONR5R5, un grupo -S02NR5R5, un grupo -NR5S02R5, un grupo -OR5, un grupo -NR5R5, un grupo -(alquileno de Ci-C6)-NR5R5, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo fluoroalquilo de CrC6 o un grupo cicloalquilo de C3-C7. Preferiblemente, R8 es un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo 1,2,4-triazolilo, un grupo 1,2,4-oxadiazolilo, un grupo 1,3,4-oxadiazolilo, un grupo piridinilo, un grupo pirazinilo o un grupo pirimidinilo, estando cada opcionalmente sustituido por un grupo -OR5, un grupo -NR5R5 o un grupo alquilo de C1-C6. Preferiblemente, R8 es un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo 1,2,4-triazolilo, un grupo 1 ,2,4-oxadiazolilo, un grupo 1,3,4-oxadiazolilo, un grupo piridinilo, un grupo pirazinilo o un grupo pirimidinilo, estando cada opcionalmente sustituido por un grupo -OH, un grupo -NH2 o un grupo metilo.
Preferiblemente, R9 es un grupo azetidinilo, un grupo tetrahidropirroliio, un grupo piperidinilo, un grupo azepinilo, un grupo oxetanilo, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo oxepinilo, un grupo morfolinilo, un grupo piperazinílo o un grupo diazepinílo, estando cada uno opcionalmente sustituido por un grupo oxo, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo cicloalquilo de C3-C7, un grupo -SO2R5, un grupo -CONR5R5, un grupo -COOR5, un grupo -CO-(alquileno de CrC6)-OR5 o un grupo -COR5, y estando opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono que no es adyacente a un heteroátomo por un grupo halo, un grupo -OR5, un grupo -NR5R5, un grupo -NR5COR5, un grupo -NR5COOR5, un grupo -NR5CONR5R5, un grupo -NR5S02R5 o un grupo -CN. Preferiblemente, R9 es un grupo azetidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo piperazinílo o un grupo morfolinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por un grupo oxo, un grupo alquilo de d-Ce, un grupo cicloalquilo de C3-C7, un grupo -SO2R5, un grupo -CONR5R5, un grupo -COOR5, un grupo -CO-(alquileno de Ci-C6)-OR5 o un grupo -COR5, y estando opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono que no es adyacente a un heteroátomo por un grupo halo, un grupo -OR5, un grupo -NR5R5, un grupo -NR5COR5, un grupo -NR5COOR5, un grupo -NR5CONR5R5, un grupo -NR5S02R5 o un grupo -CN. Preferiblemente, R9 es un grupo azetidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo piperazinílo o un grupo morfolinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de C1-C6, un grupo -S02R5, un grupo -CONR5R5, un grupo -COOR5, un grupo -CO-(alquileno de Ci-C6)-OR5 o un grupo -COR5, y estando opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono que no es adyacente a un heteroátomo por un grupo -OR5 o un grupo -NRsCOR5. Preferiblemente, R9 es un grupo azetidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo piperazinilo o un grupo morfolinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por un grupo -CH3, un grupo -SO2CH3, un grupo -CONH2, un grupo -COOCH3, un grupo -COCH2OCH3 o un grupo -COCH3 y estando opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono que no es adyacente a un heteroátomo por un grupo -OCH3 o un grupo -NHCOCH3. Preferiblemente, R10 es un grupo alquilo de C1-C4 sustituido por un grupo R8, un grupo R9, un grupo -OR5, un grupo -CONR5R5, un grupo -NR5COR5 o un grupo -NR5R5. Preferiblemente, R 0 es un grupo alquilo de C1-C4 sustituido por un grupo R9, un grupo -OR5, un grupo -NR5COR5 o un grupo -NR5R5. Preferiblemente, R 0 es un grupo alquilo de C1-C2 sustituido por un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo -OCH3, un grupo -NHCOCH3 o un grupo -NH2. Preferiblemente, R11 es un grupo fenilo sustituido por un grupo halo, un grupo -CN, un grupo -COR5, un grupo -CONR5R5, un grupo -S02NR5R5, un grupo -NR5S02R5, un grupo -OR5, un grupo -NR5R5, un grupo - (alquileno de Ci-C6)-NR5R5, un grupo alquilo de Ci-C6l un grupo haloalquilo de C1-C6 o un grupo cicloalquiio de C3-C7. Preferiblemente, R 1 es un grupo fenilo sustituido por un grupo halo, un grupo -CN, un grupo -CONR5R5, un grupo -S02NR5R5 o un grupo -OR5. Preferiblemente, R11 es un grupo fenilo sustituido por un grupo fluoro, un grupo -CN, un grupo -CONH2, un grupo -SO2NH2 o un grupo -OCH3. Preferiblemente, n es 0 ó 1. Preferiblemente, n es 1. Los grupos de compuestos preferidos según la invención incluyen todas las combinaciones de las definiciones preferidas de los sustituyentes individuales dadas anteriormente. Los compuestos preferidos de la invención son: 2-[4-(3,5-diclorofenoxi)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-1 -(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)etanona; el compuesto del ejemplo 17; y sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la invención pueden tener ventajas sobre los de la técnica anterior con respecto a varias propiedades útiles o sus combinaciones, tales como la potencia, la duración de la acción, la farmacocinética, el espectro de actividad, el perfil de efectos secundarios, la solubilidad, la estabilidad química, y así sucesivamente.
Los compuestos de la invención se pueden preparar por cualquier método conocido en la técnica para la preparación de compuestos de estructura análoga. Los compuestos de la invención se pueden preparar por los procedimientos descritos en los métodos de más adelante, o por los métodos específicos descritos en los ejemplos, o por métodos similares a ambos. La invención también engloba uno cualquiera o más de estos procedimientos para preparar los compuestos de la invención, además de cualesquiera de los compuestos intermedios nuevos usados en los mismos. A menos que se especifique lo contrario, en los métodos siguientes, R1, R2, R3 y R4 son como se definieron previamente para un compuesto de fórmula (I); WSCDI es hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; AIBN es azobisisobutironitrilo; DCC es 1,3-diciclohexilcarbodiimida; HBTU es hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-?,?,?',?'-tetrametiluronio; HOAT es 1-hidroxi-7-azabenzotriazol; HOBT es 1-hidroxibenzotriazol hidrato; PyBOP® es hexafluorofosfato de benzotriazol-1-¡loxitris(pirrolidino)fosfonio; PyBrOP® es hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio; el reactivo de ukaiyama es el yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio; KH DS es bis(trimetiIsNil)amida de potasio; LH DS es bis(trimetilsilil)amida de litio; NaHMDS es bis(trimetilsilil)amida de sodio; la base. de Hünig es N-etildiisopropilamina; EÍ3N es trietilamina; NMM es N-metilmorfolina; DMA es ?,?'-dimetilacetamida; MeOH es metanol, EtOH es etanol; EtOAc es acetato de etilo; THF es tetrahidrofurano; DMSO es dimetilsulfóxido; y DCM es diclorometano.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar según el esquema 1 que sigue. Según el esquema 1 , los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante la reacción de un ácido de fórmula (III) o uno de sus derivados activados con una amina de fórmula (II) en condiciones convencionales de condensación ácido/amina. Convenientemente, la condensación se efectúa en presencia de un agente activante tal como WSCDI o DCC, junto con HOBT o HOAT; PyBOP®; PyBrOP®; HBTU o el reactivo de Mukaiyama; opcionalmente una base, tal como una amina terciaria (por ejemplo NMM, EÍ3N o la base de Hünig); un disolvente tal como un éter (por ejemplo, THF), un haloalcano (por ejemplo, DCM) o un disolvente polar aprótico (por ejemplo, EtOAc o DMA); y a una temperatura de ambiente a elevada, tal como temperatura ambiente. Alternativamente, la condensación se efectúa en presencia de un agente activante tal como un haluro de ácido (por ejemplo (COC ); opcionalmente una base, tal como una amina terciaria (por ejemplo NMM, Et3N o la base de Hünig); opcionalmente un catalizador, tal como 4-dimetilpiridina; un disolvente, tal como un éter (por ejemplo, THF) o un haloalcano (por ejemplo, DCM); y a una temperatura de ambiente a elevada, tal como temperatura ambiente. Los ácidos de fórmula (III) se pueden preparar por hidrólisis del nitrilo correspondiente de fórmula (IV) en condiciones convencionales. Convenientemente, la hidrólisis se efectúa en presencia de un ácido, tal como un ácido inorgánico (por ejemplo, HCI); un disolvente, tal como un éter (por ejemplo dioxano); y a una temperatura de ambiente a elevada, tal como temperatura elevada (por ejemplo, a reflujo). Esquema 1 Los nitrilos de fórmula (IV) se pueden preparar por cianación de un compuesto de fórmula (V) usando una fuente de cianuro, tal como un cianuro metálico (por ejemplo, cianuro de sodio, potasio, cobre o cinc), en condiciones convencionales. Convenientemente, la cianación se efectúa en presencia de un disolvente, tal como un éter (por ejemplo, THF), un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo) o agua; y a una temperatura de ambiente a elevada, tal como a reflujo. Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar por halogenación de un compuesto de fórmula (VI) usando una fuente de halógeno, tal como un halógeno molecular (por ejemplo, bromo) o una N-halosuccinimida (por ejemplo, N-bromosuccinimida), en condiciones convencionales. Convenientemente, la halogenación se efectúa en presencia de un disolvente, tal como un haloalcano (por ejemplo, tetracloruro de carbono o 1 ,1 ,1-tricloroetano); opcionalmente un catalizador de iniciación vía radicales, tal como luz ultravioleta o AIBN; y a una temperatura de ambiente a elevada, tal como a reflujo. Los compuestos de fórmula (Vi) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (VIII) con una hidracina de fórmula (VII), o una de sus sales o hidratos. Convenientemente, la reacción se efectúa en presencia de un disolvente, tal como un disolvente prótico (por ejemplo, ácido acético); a una temperatura de ambiente a elevada, tal como temperatura elevada; y opcionalmente en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido acético) o una base, tal como una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina). Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (X) con un alcohol de fórmula (IX). Convenientemente, la reacción se efectúa en presencia de un disolvente, tal como un disolvente polar (por ejemplo, acetona); una base, tal como una base inorgánica, preferiblemente un carbonato metálico (por ejemplo, carbonato de potasio o de cesio); opcionalmente, un catalizador nucleófilo, tal como yoduro de sodio o yoduro de tetrabutilamonio; y a una temperatura de ambiente a elevada, tal como temperatura elevada (por ejemplo, a reflujo). Los clorocetoésteres de fórmula (X) están comercialmente disponibles, son conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar por métodos convencionales (por ejemplo, por cloración de los correspondientes cetoésteres, por ejemplo usando cloruro de sulfonilo). Los compuestos de fórmula (I) en los que R3 es un grupo halo se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (XI) en condiciones convencionales; Convenientemente, la reacción se efectúa mediante un haluro de ácido inorgánico, tal como un cloruro de un ácido inorgánico (por ejemplo, POCI3); opcionalmente en presencia de un disolvente, tal como un disolvente aprótico polar (por ejemplo, N,N-dimetilformamida); y a una temperatura de reducida a ambiente, tal como temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (XI) se pueden preparar usando las rutas descritas anteriormente, mutatis mutandis. Los expertos en la técnica apreciarán que, en muchos casos, los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en otros compuestos de fórmula (I) mediante transformaciones de grupos funcionales, incluyendo por ejemplo las siguientes interconversiones. Los compuestos de fórmula (I) en los que R2 está opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de C1-C6 se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (I), en la que R2 es un átomo de H, por reacción con un agente alquilante. Los agentes alquilantes adecuados incluyen bromoacetonitrilo, 4-cloroacetoacetato de etilo, bromoacetato de metilo e hidrocloruro de cloroetilamina. Convenientemente, la alquilación se efectúa en presencia de un disolvente adecuado, tal como un alcohol (por ejemplo, etanol) o un disolvente aprótico polar (por ejemplo, N,N-dimetiIformamida); una base, tal como un hidruro metálico (por ejemplo, hidruro de sodio) o un alcóxido metálico (por ejemplo, etóxido de sodio); y a una temperatura de ambiente a elevada, tal como a reflujo. Los compuestos de fórmula (I) en los que R2 o R3 contienen un grupo hidroxi se pueden preparar por reducción del correspondiente compuesto de fórmula (I) en la que R2 o R3 contienen un grupo éster. Convenientemente, la reducción se efectúa mediante un agente hidruro metálico, tal como hidruro de litio y aluminio; en un disolvente tal como un éter (por ejemplo, éter dietílico); y a una temperatura reducida, tal como de -78°C a 0°C. Los compuestos de fórmula (I) en la que R2 o R3 están sustituidos por un grupo heterociclo de fórmula R8 y R9 se pueden preparar mediante reacciones estándar que formen heterociclos bien conocidas por los expertos (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, 3a edición, de Gerry March, o Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky, C.W. Rees, E.F.V. Scriven, volúmenes 1-11); y Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 es un grupo -CO2H se pueden preparar por hidrólisis del compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que R3 es un grupo -CO2R5. Convenientemente, la reacción se efectúa en presencia de un disolvente, tal como un alcohol (por ejemplo, etanol acuoso), o un éter (por ejemplo, 1 ,4-dioxano acuoso); y en presencia de una base, tal como un hidróxido metálico (por ejemplo, hidróxido de sodio). Los expertos apreciarán que tal ácido se puede convertir en una amida primaria por reacción con amoníaco y un agente de condensación adecuado, tal como una carbodiimida, por ejemplo diciclohexilcarbodiimida, y que tal amida primaria se puede entonces convertir en un nitrilo por deshidratación con un agente deshidratante adecuado, tal como cloruro de fosforilo. Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 es un grupo alquilo de C1-C6 se pueden convertir por halogenación en compuestos de fórmula (I) en la que R3 es un grupo alquilo de C1-C6 sustituido por un grupo halo (tal como bromo), usando un agente halogenante adecuado. Convenientemente, la reacción se efectúa en presencia de un disolvente, tal como un haloalcano (por ejemplo, diclorometano) y a temperatura ambiente. Los agentes halogenantes adecuados incluyen halógenos (por ejemplo, bromo) o N-halosuccinimidas (por ejemplo, N-bromosuccinimida).
Los compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo -OH, un grupo -NH- o un grupo -NH2 se pueden preparar mediante la desprotección del compuesto correspondiente que porta un grupo -OP1, un grupo -NP1- o un grupo -NHP1, respectivamente, en los que el grupo P1 es un grupo protector adecuado. Ejemplos de grupos protectores adecuados serán evidentes para un experto; véase, por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis (segunda edición), de Teodora W. Green y Peter G. . Wuts, 1991 , John Wiley and Sons. Tales compuestos que portan un grupo -OP1, un grupo -NP1- o un grupo -NHP1, se pueden preparar usando las rutas descritas anteriormente, mutatis mutandis. Los compuestos de fórmulas (II), (VII) y (IX) están comercialmente disponibles, son conocidos en la bibliografía o se preparan fácilmente por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como los descritos más adelante en la presente memoria en la sección de Preparaciones. Los compuestos de la invención se pueden administrar solos, pero generalmente se administrarán en mezcla con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado, seleccionado con respecto a la ruta de administración pretendida y la práctica farmacéutica estándar. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden administrar oral, bucal o sublingualmente en forma de comprimidos, cápsulas, en forma multiparticulada, geles, películas, óvulos, elixires, disoluciones o suspensiones, que pueden contener agentes colorantes o saborizantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retrasada, modificada, sostenida, pulsada o controlada. Los compuestos de la invención también se pueden administrar como formas de dosificación de dispersión o disolución rápida, o en forma de una dispersión de alta energía o como partículas revestidas. Las formulaciones adecuadas de los compuestos de la invención pueden estar en forma revestida o sin revestir, como se desee. Tales composiciones farmacéuticas sólidas, por ejemplo comprimidos, pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico, glicerina y almidón (preferiblemente, almidón de maíz, patata o tapioca), agentes desintegrantes tales como almidón-glicolato de sodio, croscarmelosa de sodio y ciertos silicatos complejos, y agentes ligantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, se pueden incluir agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco. EJEMPLO GENERAL Típicamente, una formulación del comprimido contendría de 0,01 mg a 500 mg de compuesto activo, mientras que el peso completo del comprimido puede variar de 50 mg a 1000 mg. Más adelante se ilustra un ejemplo de una formulación de un comprimido de 10 mg: Ingrediente % p/p Compuesto de la invención 10,000* Lactosa 64,125 Almidón 21 ,375 Croscarmelosa de sodio 3,000 Estearato de magnesio 1 ,500 * Cantidad ajustada según la actividad del fármaco Los comprimidos se fabrican mediante un procedimiento estándar, por ejemplo, por compresión directa o mediante un procedimiento de granulación vía seca o húmeda. Los núcleos de los comprimidos se pueden revestir con revestimientos apropiados. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina o de HPMC. A este respecto, los excipientes preferidos incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de leche o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para suspensiones y/o elixires acuosos, los compuestos de la invención se pueden combinar con varios agentes edulcorantes o saborizantes, materia colorante o colorantes, con agentes de suspensión y/o emulsionantes y con agentes diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y sus combinaciones. Los compuestos de la invención también se pueden administrar parenteralmente, por ejemplo, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, ¡ntrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular o subcutáneamente, o se pueden administrar por infusión o mediante técnicas de inyección sin agujas. Para tal administración parenteral, se usan mejor en forma de una disolución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer la disolución isotónica con la sangre. Si es necesario, las disoluciones acuosas se deben tamponar adecuadamente (preferiblemente a un pH de 3 a 9). La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se consigue fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica. Para la administración oral y parenteral a pacientes humanos, la concentración de dosificación diaria de los compuestos de la invención será usualmente de 0,01 a 30 mg/kg, preferiblemente de 0,01 a 5 mg/kg (en dosis únicas o divididas). Así, las cápsulas o comprimidos del compuesto de la invención pueden contener de 1 a 500 mg de compuesto activo para administrar uno solo o dos o más a la vez, como sea apropiado. En cualquier caso, el médico determinará la dosificación real que será más adecuada para cualquier paciente individual y variará con la edad, peso y respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores son ejemplo del caso medio. Desde luego, puede haber casos individuales en los que se merezcan intervalos de dosificación mayores o menores y tales están dentro del alcance de esta invención. El experto apreciará que, en el tratamiento de ciertos estados clínicos los compuestos de la invención se pueden tomar como una única dosis cuando se necesite o desee. Los compuestos de la invención también se pueden administrar intranasalmente o por inhalación y se suministran convenientemente en forma de un inhalador de polvo seco o una presentación de un pulverizador de aerosoles desde un recipiente, bomba, pulverizador, atomizador o nebuüzador presurizado, con o sin el uso de un propulsante adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1,1,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca comercial]) o 1 ,1 ,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca comercial]), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para suministrar una cantidad dosificada. El recipiente, bomba, pulverizador, atomizador o nebuüzador presurizado puede contener una suspensión o una disolución del compuesto activo, por ejemplo usando una mezcla de etanol y el propulsante como disolvente, que adicionalmente puede contener un agente lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitán. Las cápsulas y los cartuchos (fabricados, por ejemplo, de gelatina) para usar en un inhalador o insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y de una base adecuada en polvo tal como lactosa o almidón. Alternativamente, los compuestos de ia invención se pueden administrar en forma de un supositorio o un pesado, o se pueden aplicar tópicamente en forma de un gel, hidrogel, loción, disolución, crema, ungüento o polvo. Los compuestos de la invención también se pueden administrar dérmica o transdérmicamente, por ejemplo, mediante el uso de un parche sobre la piel. También se pueden administrar por las rutas pulmonar o rectal. También se pueden administrar por ruta ocular. Para uso oftálmico, ios compuestos se pueden formular como suspensiones micronizadas en una disolución salina estéril isotónica de pH ajustado, o, preferiblemente, como disoluciones en disoluciones salinas estériles isotónicas de pH ajustado, opcionalmente en combinación con un agente conservante tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, se pueden formular como un ungüento tal como vaselina. Para aplicar tópicamente a la piel, los compuestos de la invención se pueden formular como un ungüento adecuado que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes compuestos: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, mezcla de poli(óxido de etileno) y poii(óxido de propileno), cera emulsionante y agua, alternativamente, se pueden formular como una loción o crema adecuada, suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes compuestos: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con una ciclodextrina. Se sabe que las ciclodextrinas forman complejos de inclusión y no inclusión con moléculas fármaco. La formación de un complejo fármaco-ciclodextrina puede modificar las propiedades de solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad y/o estabilidad de una molécula fármaco. Los complejos fármaco-ciclodextrina son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y rutas de administración. Como alternativa a la complejación directa con el fármaco, la ciclodextrina se puede usar como aditivo auxiliar, por ejemplo como un vehículo, diluyente o agente solubilizante. Las alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas son las más comúnmente usadas y ejemplos adecuados se describen en los documentos WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148. Se ha de apreciar que todas las referencias de la presente memoria a tratamiento incluyen el tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. Se prefiere la administración oral. Dentro del alcance da la invención están incluidas las realizaciones que comprenden la coadministración de un compuesto de la invención con uno o más agentes terapéuticos adicionales, y las composiciones que contengan un compuesto de la invención junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Tal terapia de combinación es especialmente útil para la prevención y/o tratamiento de la infección por VIH y retrovirus relacionados que puedan evolucionar rápidamente a cepas resistentes a cualquier monoterapia. Alternativamente, pueden ser deseables agentes terapéuticos adicionales para tratar enfermedades y estados clínicos que resulten de o acompañen la enfermedad que se esté tratando con el compuesto de la invención. Por ejemplo, en el tratamiento de un VIH o de una infección retrovírica relacionada puede ser deseable tratara adicionalmente las infecciones oportunistas, los neoplasmas y otros estados clínicos que se producen como resultado del estado inmunocomprometido del paciente que está siendo tratado. Las combinaciones preferidas de la invención incluyen el tratamiento simultáneo o secuenciai con un compuesto de la invención y uno o más de: a) agentes inhibidores de la transcriptasa inversa tales como abacavir, adefovir, didanosina, lamivudina, stavudina, zalcitabina y zidovudina; b) agentes inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos tales como la capavirina, delavirdina, efavirenz y nevirapina; c) agentes inhibidores de las proteasas VIH tales como indinivir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir; d) antagonistas CCR5 tales como TAK-779 o UK-427.857; e) antagonistas CXCR4 tales como AMD-3100; f) agentes inhibidores de la ¡ntegrasa, tales como L-870.810 ó S-1360; g) agentes inhibidores de fusión vírica, tales como T-20; h) fármacos investigacionales tales como trizivir, KNI-272, amprenavir, GW-33908, FTC, PMPA, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378, KNI-764, DPC-083, TMC-120 ó TMC-125; i) agentes antifúngicos, tales como fluconazol, itraconazol o vori con azol; o j) agentes antibacterianos, tales como azitromicina. La actividad de los compuestos de la invención como agentes inhibidores de la transcriptasa inversa se puede medir usando el siguiente ensayo. INHIBICIÓN DE LA ENZIMA TRANSCRIPTASA INVERSA DE VIH-1 Usando transcriptasa inversa purificada de VIH-1 recombinante (RT, EC, 2.7.7.49) obtenida por expresión en Escherichia Coli, se establece un sistema de ensayo en una placa de 96 pocilios para ensayar un gran número de muestras usando el sistema de ensayo de la enzima poli(rA)-oligo(dT) transcriptasa inversa [3H-SPA] (Amersham NK9020) o el sistema de ensayo de la enzima [3H]-flashplate (NEN - SMP 103) y siguiendo las recomendaciones del fabricante. Los compuestos se disuelven en DMSO 100% y se diluyen con la disolución amortiguadora del pH adecuada hasta una concentración final de DMSO del 5%. La actividad inhibidora se expresa en porcentaje de inhibición relativo al testigo DMSO. La concentración a la que el compuesto inhibe en un 50% a la transcriptasa inversa se expresa como la IC5o del compuesto.
Cuando se ensayan según el procedimiento anterior, los compuestos de los ejemplos 8 y 17 tienen valores IC50 de 10 y 64 nanomolar, respectivamente. Así, la invención proporciona: (i) un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables; (ii) un procedimiento para la preparación de un compuestos de fórmula (I) o de una de sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables; (iii) un composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; (iv) un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos, derivados o composiciones farmacéuticamente aceptables, para usar como un medicamento; (v) un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o composiciones farmacéuticamente aceptables, para usar como un agente inhibidor o modulador de la transcriptasa inversa; (vi) un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o composiciones farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de una infección por VIH o retrovírica genéticamente relacionada, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) resultante; (vii) un uso del compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales, solvatos o composiciones farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento que tenga actividad inhibidora o moduiadora de la transcriptasa inversa; (viri) el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales, solvatos o composiciones farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por VIH o retrovírica genéticamente relacionada, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) resultante; (ix) un método para tratar una infección por VIH o retrovírica genéticamente relacionada, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) resultante, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales, solvatos o composiciones farmacéuticamente aceptables; y (x) ciertos compuestos intermedios nuevos descritos en la presente memoria. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de fórmula (I). En la sección de Preparaciones que sigue a los ejemplos se describen las síntesis de ciertos compuestos intermedios usados en los mismos. En todos los casos, los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de 1H fueron consistentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos (d) se dan en partes por millón campo abajo del tetrametilsilano, usando abreviaciones convencionales para designar los picos principales: por ejemplo, s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br, ancho. Se han usado las siguientes abreviaciones: HRMS, espectrometría de masas de alta resolución; hplc, cromatografía de líquidos de alta resolución; nOe, efecto nuclear Overhauser; p.m., punto de fusión, CDCI3, cloroformo deuterado; d6-DMSO, dimetilsulfóxido deuterado; CD3OD, metanol deuterado. Cuando se ha usado cromatografía de capa fina (TLC) se refiere a TLC en gel de sílice usando placas de gel de sílice 60 F254; Rf es la distancia recorrida por un compuesto dividida por la distancia recorrida por el frente de disolvente en una placa de TLC. Ejemplo 1 2-r4-(3.5-DiclorofenoxiV5-metil-2H-pirazol-3-il1-1-f7.8-dihidro-5H-[1.61naftiridin-6-¡l)-etanona Se añadió una disolución del ácido de la preparación 5 (50 mg, 0,17 mmoles) en trietilamina al 3,75% en N,N-dimetilacetamida (0,83 mi) a una disolución de 5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridina (38 mg, 0,25 mmoles) (véase el documento US 5.037.834, ejemplo O) en trietilamina al 3,75% en N,N-dimet¡lacetamida (1 mi) y se añadió una disolución de hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (94,75 mg, 0,25 mmoles) en trietilamina al 3,75% en N,N-dimetilacetamida (1 mi). La mezcla se calentó a 50°C en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre una disolución de carbonato de potasio al 10% (2 mi) y diclorometano (6 mi). La capa orgánica se purificó por cromatografía en un cartucho Biotage™ usando metanol en diclorometano (gradiente de 0:100 a 20:80) para dar el compuesto del título (53 mg). 1H-R N (400 MHz, CDCI3): d 2,15 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,80 (s, 2H), 7,00 (s, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 8,45 (s, 1 H). LCMS: m/z ES- 415 [M-H]". Ejemplos 2-7 Los compuestos de la tabla 1 , de fórmula general se prepararon por un método análogo al del ejemplo 1 , usando el ácido de la preparación 5 y la amina apropiada.
Tabla 1 Ejemplo 2 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD): d 2,10 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 3,80 (m, 4H), 4,60 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 8,55 (s, 1 H), 8,90 (s, 1H). LCMS: miz ES+ 439 [M+H]+.
Masa exacta 418,0824, 420,0797. Ejemplo 3 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, rotámeros): d 2,10 (m, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,77 (S, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,68, 4,78 (2xs, 2H), 6,87 (m, 3H), 8,48, 8,54 (2xs, 1 H), 8,91 (s, 1 H). LCMS: miz ES+ 418,2, 419,2 [M+H]+. Ejemplo 4 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD, rotámeros): d 2,10 (m, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,80 (m, 4H), 4,05, 4,07 (2xs, 3H), 4,55, 4,70 (2xs, 2H), 8,55, 8,60 (2xs. 1 H). LCMS: miz ES+ 448,2, 450,1 [M+Na]+. Ejemplo 5 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD, rotámeros): d 2,10 (m, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 4,82 (m, 2H), 4,54, 4,70 (2xs, 2H), 6,81 (m, 3H), 8,77 (s, 1 H). LCMS: m/z ES+ 406,3, 408,1 [M+H]+. Ejemplo 6 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, rotámeros): d 2,05, 2,08 (2xs, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,50, 4,65 (2xs, 2H), 6,89 (m, 4H), 7,52 (dd, 1H). LCMS: miz ES+ 477, 49 [M+Na]+.
Ejemplo 7 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, rotámeros): d 2,05, 2,08 (2xs, 3H), 2,80 (m, 2H), 4,75 (m, 4H), 4,60, 4,77 (2xs, 2H), 6,85 (m, 3H), 7,23 (dd, 1 H), 7,52 (dd, 1H). LCMS: miz ES+ 441 , 443 [M+Na]+. Ejemplo 8 2-r4-(3.5-D¡clorofenoxn-5-metil-2H-pirazol-3-in-1-(3.4-dih¡dro-1 H-isoquinolin-2-il)-etanona Se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente una mezcla del ácido de la preparación 5 (100 mg, 0,33 mmoles), hidrocloruro de 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (56 mg, 0,33 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (45 mg, 0,33 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (63 mg, 0,33 mmoles) y trietilamina (92 µ?, 0,66 mmoles) en diclorometano (5 mi). La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (5 mi) y se lavó con agua (5 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en acetato de etilo como eluyente (0:100 a 10:90) para dar el compuesto del título como una goma amarilla (62 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 2,10 (d, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 4,62 (d, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,18 (m, 2H).
LRMS: miz APCI+ 416 [ +H]+. Ejemplo 9 2-f4-(3,5-Diclorofenoxi)-5-met¡l-2H-PÍrazol-3-il1-1-(1,3-dihidroisoindol-2-il)-etanona Se añadió trietilamina (59 µ?, 0,43 mmoles) a una disolución del ácido de la preparación 5 (120 mg, 0,38 mmoles), 2,3-dihidro-1-H-isoindol (51 mg, 0,43 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (57 mg, 0,43 mmoles) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (81 mg, 0,43 mmoles) en diclorometano (5 mi) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con ácido clorhídrico 1N (5 mi). La disolución de diclorometano se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano (5:95) para dar el compuesto del título como una espuma beige (90 mg). 1H-R N (400 MHz, CDCI3): d 2,18 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 4,78 (m, 4H), 6,81 (s, 2H), 6,98 (s, 1 H), 7,21 (m, 4H). LRMS: m/z ES+ 424 [M+Na]+.
Ejemplo 10 3-Cloro-5-(3-metil-5-r2-(2-metil-7.8-dihidro-5H-piridor4.3-dlpirimidin-e-iD^-oxo-etill-I H-pirazol^-iloxil-benzonitrilo Se añadió el ácido carboxílico de la preparación 13 (57 mg, 0,19 mmoles) a 2-metil-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido[4,3-d]pirimidina (29,4 mg, 1 ,9 mmoles) (véase el documento WO 98/30560, ejemplo 17b), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (26 mg, 0,19 mmoles) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en diclorometano (5 mi) que contenía trietilamina (79 µ?, 0,57 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y a continuación se diluyó con diclorometano (3 mi) y se lavó con agua (5 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre un cartucho de Biotage™ usando metanol en diclorometano como eluyente (97,5:2,5 a 95:5) seguido por purificación adicional por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano (0:100 a 5:95) para dar el compuesto del título como un vidrio (33,2 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCfe): d 2,16 (d, 3H), 2,79 (m, 3H), 3,00 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,79 (d, 2H), 7,05 (m, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 8,52 (d, 1 H). LRMS: m/z APCI+ 423 [M+Hf . Ejemplos 11-19 Los compuestos de la tabla 2, de fórmula general se prepararon por un método análogo al del ejemplo 8, usando el ácido de la preparación 13 y la amina apropiada. Tabla 2 Ejemplo número Grupo 11 (para la amina de partida, véase la preparación 25) 12 (para la amina de partida, véase el documento US 5.037.834, ejemplo N) 13 Isoindolina, Aldrich 14 (para la amina de partida, véase la preparación 27) 15 (para la amina de partida, véase la preparación 29) 16 (para la amina de partida, véase el documento WO 98/30560, ejemplo 18d) 17 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, Aldrich 18 (para la amina de partida, véase el documento WO 98/30560, ejemplo 11c) 19 (para la amina de partida, véase el documento US 5.037.834, ejemplo O) Ejemplo 11 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 2,16 (d, 3H), 3,78 (s, 1H), 4,04 (m, 4H), 4,80 (s, 2H), 7,10 (m, 1 H), 7,18 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,25 (m, 1H). [M+H]+ 465.
Ejemplo 12 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 2,06 (m, 3H), 2,90 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 7,02 (m, 1 H), 7,10 (m, 1H), 7,62 (m, 1 H), 8,15 (d, 1 H). LRMS: miz APCI+ 424 [M+Hf . Ejemplo 13 H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 2,2 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 7,10 (m, 1 H), 7,18 (m, 1H), 7,25 (m, 5H). LRMS: m/z APCI+ 393 [M+H]+. Ejemplo 14 H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 2,21 (d, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,58 (m, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,43 (d, 2H), 5,94 (m, H), 7,10 (m, 1 H), 7,18 (m, 2H), 7,30 (m, 1 H). LRMS: miz APCI+ 438 [M+Hf. Ejemplo 15 1H-RMN (400 MHz, CD3OD: d 2,10 (d, 3H), 2,58 (m, 2H), 3,75 (m, 4H), 4,30 (s, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 6,40 (t, 1H), 7,24 (m, 4H). LRMS: m!z APCI+ 424 [M+Hf. Ejemplo 16 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3): 6 2,09 (d, 3H), 2,90 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,74 (d, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,25 (m, 1 H), 8,55 (d, 1H), 9,00 (m, 1 H). LRMS: miz APCI+ 409 [M+Hf.
Ejemplo 17 1H-R N (400 MHz, CD3OD: d 2,10 (d, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,74 (m, 4H), 4,59 (m, 2H), 7,10 (m, 7H). LRMS: m/z APCI+ 407 [M+H]+. Ejemplo 18 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 2,13 (d, 3H), 3,02 (m, 2H), 3,90 (m, 4H), 4,76 (d, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,18 (m, 1 H), 7,25 (m, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,01 (d, 1 H). LRMS: /77/ZAPCI+ 409 [M+H]+. Ejemplo 19 H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 2,12 (d, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,74 (m, 2H), 7,05 (m, 1 H), 7,13 (m, 1 H), 7,33 (m, 3H), 8,50 (m, 1 H). LCMS: m/z APCI+ 404 [M+Hf. Ejemplo 20 5-(5-r2-(3.4-Dihidro-1 H-¡soauinolin-2-il)-2-oxo-etill-3-metil-1 H-p¡razol-4-¡loxi}-isoftalonitrilo Se añadió trietilamina (42 µ?, 0,3 mmoles) a una suspensión del ácido de la preparación 21 (75 mg, 0,27 mmoles) 1-hidroxibenzotriazol hidrato (40 mg, 0,3 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (58 mg, 0,3 mmoles) e hidrocloruro de 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (51 mg, 0,3 mmoles) en N.N-dimetilformamida (2,5 ml) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida separándose las trazas finales de N,N-dimetilformamida por destilación azeotrópica con tolueno. El residuo se purificó por cromatografía sobre gei de sílice usando metanol en diclorometano (gradiente de 2:98 a 5:95). El material aislado se purificó adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice usando pentano en acetato de etilo como eluyente (25:75, a continuación 20:80, a continuación 0:100) para dar el compuesto del título (75 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 2,20 (m, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,80 (d, 2H), 4,60 (s, 2H), 7,25 (m, 7H). LRMS: m/z ES+ 398,2 [M+H]+. Preparación 1 4-(3.5-Diclorofenoxi1-3.5-dimetil-1H-pirazol Se calentó a reflujo durante 18 horas una mezcla de 3-cloro-2,4-pentanodiona (5,00 g, 37,0 mmoles), 3,5-diclorofenol (6,03 g, 37,0 mmoles), carbonato de cesio (12,0 g, 37,0 mmoles) y acetona (40 mi). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el sólido se separó por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (30 mi) y se añadió hidracina hidrato (1,85 g, 37,0 mmoles) y la mezcla se calentó a 60°C durante 30 minutos. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo en pentano (30:70) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (3,0 mg). p.f. 85-87°C H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 2,14 (s, 6H), 5,24 (s, 1H), 6,81 (s, 2H), 7,02 (s, 1H). LRMS: m/zTS+ 257 [M+H]+. Preparación 2 1 -Acetil-4-(3.5-diclorofenoxiV3.5-dimetil-1 H-pirazol Se añadió hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 684 mg, 17,1 mmoles) a una disolución agitada de cloruro de acetilo (1 ,21 mi, 17,1 mmoles) y el pirazol de la preparación 1 (40,0 g, 15,6 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 mi) a 0°C en un atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y a continuación se añadió agua (100 mi). La disolución acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 mi) y salmuera (30 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida parea dejar un sólido amarillo. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando éter dietílico en pentano (10:90) como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco (3,0 g). H-RMN (300 Hz, CDCI3): d 2,11 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 6,78 (s, 2H), 7,03 (s, 1 H). LRMS: m/z TS+ 299 [M+H]+. Preparación 3 1-Acetil-3-(bromometin-4-(3.5-diclorofenoxi)-5-metil-1H-p¡razol Se añadió N-bromosuccinimida (2,70 g, 15,0 mmoles) a una disolución agitada del pirazol de la preparación 2 (3,0 g, 10,0 mmoles) en 1,1 ,1-tricloroetano (40 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 80°C durante 1 hora y a continuación se añadió azobisisobutironitrilo (2 mg) y la mezcla se calentó durante otras 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido formado se separó por filtración. El filtrado se evaporó a presión reducida y el aceite amarillo resultante se disolvió en acetato de etilo (100 mi). La disolución de acetato de etilo se lavó con una disolución acuosa de carbonato de sodio 1 M (30 mi), agua (30 mi) y salmuera (30 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida para dejar un sólido amarillo. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en pentano (10:90) como eluyente para dar un sólido amarillo que se lavó con éter dietílico (20 mi) enfriado con hielo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2,3 g). p.f. 11 -113°. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 2,10 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 6,86 (s, 2H), 7,11 (s, 1H). LRMS: m/z TS+ 379 [ +H]+. Preparación 4 [4-(3.5-Diclorofenoxn-3-metil-1 H-pirazol-5-inacetonitrilo Se añadió en una porción el bromometil-pirazol de la preparación 3 (1 ,00 g, 2,60 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) a una disolución de cianuro de sodio (284 mg, 5,20 mmoles) en agua (10 ml) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 80°C durante 14 horas y se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (50 ml), salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un sólido marrón. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando pentano en acetato de etilo (50:50) como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (500 mg). p.f. 150-152°C. H-R N (400 Hz, CDCI3): d 2,17 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 6,77 (s, 2H), 7,02 (S, 1H). LR S: m/z TS+ 282 [M+Hf. Preparación 5 Ácido [4-(3.5-diclorofenoxi)-3-metil-1 H-pirazol-5-il]acético Se agitó el nitrilo de la preparación 4 (400 mg, 1 ,41 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (20 ml) a 100°C durante 14 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (50 mi) y una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (50 mi). La capa de diclorometano se lavó con una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (400 mg). p.f. 156-158°C. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): d 2,02 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 6,82 (s, 2H), 7,02 (s, 1H). LRMS: m/z TS+ 303 [M+H]+. Preparación 6 1 -Bromo-3-cloro-5-metoxibenceno Se añadió gota a gota metóxido de sodio (disolución 4,5M en metanol, 2,20 mi, 10,0 mmoles) a una disolución agitada de 1-fluoro-3-cloro-5-bromobenceno (1,00 g, 4,77 mmoles) en metanol (28 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 días y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a presión reducida y el aceite amarillo resultante se disolvió en diclorometano (30 mi). La disolución de diclorometano se lavó con agua (2 x 20 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ciclohexano para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (302 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 3,77 (s, 3H), 6,82 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,09 (s, 1H). Microanálisis: Encontrado: C, 37,94; H, 2,75. C7H6BrCIO requiere: C, 37,96; H, 2,73%. Preparación 7 3-Cloro-5-metoxibenzonitrilo Se añadió en una porción tetrakis(trifenilfosfina) de paladio (174 mg, 0,15 mmoles) a una disolución agitada del bromuro de la preparación 6 (500 mg, 2,26 mmoles) y cianuro de cinc (146 mg, 1,24 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3' mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a 100°C durante 14 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en ciclohexano (5:95) como eluyente, para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (380 mg). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 3,82 (s, 3H), 7,04 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,23 (s, 1H).
Microanálisis: Encontrado: C, 57,50; H, 3,63; N, 8,16. C8H6CINO requiere: C, 57,33; H, 3,61 ; N, 8,36%. Preparación 8 3-Cloro-5-hidroxibenzonitrilo Se añadió gota a gota tricloruro de boro (disolución 1,0 M en diclormetano, 26,0 mi, 26,0 mmoles) a una disolución agitada del nitrilo de la preparación 7 (1 ,80 g, 10,0 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (4,36 g, 1 ,0 moles) en diclorometano (50 mi) a -78°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadieron hielo y diclorometano (100 mi). La fase orgánica se lavó con agua (3 x 40 mi) y salmuera (40 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en ciclohexano (20:80) como eluyente, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (900 mg). H-RMN (400 MHz, DMSO d6): d 7,12 (m, 2H), 7,38 (s, 1 H), 10,65 (s, 1 H). Microanálisis: Encontrado: C, 54,76; H, 2,81 ; N, 8,94. C7H4CINO requiere: C, 54,75; H, 2,63; N, 9,12%.
Preparación 9 3-(1-Acetil-2-oxoDropoxfl-5-clorobenzonitrilo Se calentó a reflujo durante 2 horas una mezcla de 3-cloro-2,4-pentanodiona (6,73 g, 50,0 mmoles), el fenol de la preparación 8 (7,67 g, 50,0 mmoles), carbonato de cesio (18,0 g, 55,4 mmoles) y acetona (40 mi). La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron N,N-dimetilformamida (6 mi) y acetona (30 mi) y la reacción se calentó a 70°C durante otras 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se separó por filtración y se disolvió en una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1 ( 50 mi). La disolución acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido marrón (5,5 g). p.f. 105-108°C H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 2,04 (s, 6H), 7,13 (s, 1 H), 7,19 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 14,40 (s, 1 H).
Preparación 10 3-[(1-Acetil-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)oxn-5-clorobenzonitrilo Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 840 mg, 21 ,0 mmoles) a una disolución agitada de cloruro de acetilo (1 ,50 mi, 21 ,0 mmoles) y del pirazol de la preparación 9 (4,80 g, 19,4 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 mi) a 0°C usando una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y a continuación se añadió agua (200 mi). La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 120 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dejar un sólido amarillo. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco (5,00 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 2,06 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 6,99 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,29 (m, 1 H). LRMS: m/z TS+ 290 [M+Hf .
Preparación 11 3~ff1 -Acetil-3-(bromometiD-5-metil-1 H-pirazol-4-ir]oxi}-5-clorobenzonitrílo Se añadió N-bromosuccinimida (4,60 g, 25,6 mmoles) a una disolución agitada del pirazol de la preparación 10 (5,00 g, 17,3 mmoles) en 1 ,1 ,1-tricloroetano (70 mi) y azobisisobutironitrilo (20 mg) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a 80°C durante 3 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió una segunda porción de N-bromosuccinimida (2,0 g, 11 ,2 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida y el aceite amarillo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando pentano en diclorometano (25:75) como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2,30 g). p.f. 122-123°C. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 2,10 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,39 (s, 1 H).
Preparación 12 3-Cloro-5-(3-cianomet¡l-5-metil-1 H-pirazol-4-iloxi)-benzon¡trilo Se añadió gota a gota cianuro de sodio (450 mg, 9,2 mmoles) en agua (5 mi) a una disolución agitada del bromuro de la preparación 11 (1 ,7 g, 4,6 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mi) a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (30 mi) y se lavó con salmuera (2 x 15 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en pentano (0:100 a 50:50) como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido naranja pálido (0,8 g). p.f. 170-172°C. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 2,10 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,33 (m, 1 H).
Preparación 13 Ácido r4-f3-cloro-5-ciano-5-fenoxi)-5-met¡l-1 H-pírazol-3-inacét¡co Se calentó a 80°C durante 18 horas el compuesto de cianometilo de la preparación 12 (340 mg, 1 ,25 mmoles) en ácido clorhídrico 4N. La mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se añadió gel de sílice. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano (0:100 a 20:80) como eluyente para dar el compuesto del título (50 mg). p.f. 175-178°C. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): d 2,10 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 7,20 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,43 (m, 1 H). Preparación 14 1 ,3-Dibromo-5-metoxibenceno Se añadió gota a gota metóxido de sodio (disolución 4,5 M en metanol, 8,80 mi, 41 ,0 mmoles) a una disolución agitada de 3,5- dibromofluorobenceno (5,00 g, 19,0 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (95 mi) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y a continuación se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en éter dietílico y se lavó con agua (3 x 300 mi) y salmuera (300 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco (5,13 g). 1H-R N (300 Hz, CDCI3): d 3,79 (s, 3H), 7,00 (s, 2H), 7,26 (s, 1H). LRMS: m/z TS+ 266 [M+H]+. Preparación 15 3,5-Dicianometoxibenceno Se añadió en una porción tr¡s(dibenc¡l¡denoacetona)dipaladio(0) (6,53 g, 7,15 mmoles) a una disolución agitada del bromuro de la preparación 1 (38,0 mg, 143 mmoles), 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno (9,3 g, 16,8 mmoles) y cianuro de cinc (20,0 g, 172 mmoles) en N,N-dimetilformam¡da (300 mi) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a 100°C durante 14 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (1500 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 mi). Las fases orgánicas combinadas se filtraron y el filtrado se lavó con agua (500 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El sólido resultante se trituró con tolueno (1000 mi) para dar el compuesto del título (18,0 g) como un sólido marrón. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 3,83 (3H, s), 7,31 (2H, s), 7,48 (1 H, s). Preparación 16 3.5-Dicianohidroxibenceno Se añadió porción a porción el éter de la preparación 15 (9,60 g, 60,7 mmoles) a una suspensión agitada de tricloruro de aluminio (32,4 g, 243 mmoles) en diclorometano (250 mi) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. La suspensión se agitó a 45°C durante 6 días, a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo (450 mi). Se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado (450 mi) y la suspensión resultante se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. El sólido formado se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó sobre pentóxido de fósforo para dar el compuesto del título (7,83 g) como un sólido marrón [que, por 1H-RMN y microanálisis aproximadamente contenía 11% de material de partida]. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,36 (m, 2H), 7,56 (m, 1 H).
Preparación 17 S-O.S-Dimetil-l-H-pirazol-^iloxil-isoftalonitrilo Se mezcló el fenol de la preparación 16 (2 g, 13,8 mmoles) con 3-cloro-2,4-pentanodiona (2 mi, 16,7 mmoles) y carbonato de cesio (4,51 g, 13,8 mmoles) y se calentó a 65°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 mi). La mezcla se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). Las disoluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El aceite residual amarillo se disolvió en ácido acético (30 mi) y se añadió hidracina (1 mi, 20,7 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y a continuación se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mi) y se lavó con una disolución de carbonato de sodio al 10% (30 mi), agua (30 mi), saluera (30 mi) y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (1,8 g). p.f. 182-185°C. 1H-R N (300 MHz, CDCI3): d 2,16 (s, 6H), 7,40 (s, 2H), 7, 1H). LRMS: m/z lS+ 239 [M+H]+. Preparación 18 5-[1-(2.2-Dimet¡lpropion¡n-3,5-d¡met¡l-1-H-p¡razol-4-Hox¡1-isoftalonitrilo Se disolvió en ?,?-dimetilformamida (60 mi) el pirazol de la preparación 17 (10 g, 41 ,7 mmoles) y se enfrió a 0°C. Se añadió cloruro de 2,2-dimetilpropionilo (7,6 mi, 62,6 mmoles) y a continuación hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 2,5 g, 62,5 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y a continuación se añadió una disolución saturada de cloruro de amonio (50 mi). La mezcla de reacción se repartió entre agua (200 mi) y acetato de etilo (200 mi). La fase acuosa se lavó con acetato de etilo (200 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 mi), salmuera (200 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco (14 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,56 (s, 9H), 2,09 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 7,39 (s, 2H), 7,61 (s, 1H). Preparación 19 5-r5-Bromometil-1-(2.2-dimetilpropionil)-3-metil-1-H-pirazol-4-iloxiyisoftalonitrilo Se purgó con nitrógeno durante 20 minutos una disolución del pirazol de la preparación 18 (5 g, 15,5 mmoies) y N-bromosuccinimida (3 g, 17,08 mmoies) en tetracloruro de carbono (100 mi). Se añadió 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (123 mg, 0,78 mmoies) y la mezcla se calentó a 85°C durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano en pentano (50:50) como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido marrón (5,7 g). 1H-R N (400 MHz, CDCl3): d 1 ,54 (d, 9H), 2,08 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,68 (s, 1H).
Preparación 20 5-(5-Cianometil-3-metil-1 H-pirazol-4-iloxi softalonitrilo Se añadió el bromuro de la preparación 19 (1,5 g, 3,7 mmoles) en tetrahidrofurano (45 mi) a una disolución de cianuro de sodio (400 mg, 8,2 mmoles) en agua (7 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida (hasta aproximadamente 20 mi) y el residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en pentano (50:50 a 40:60) como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco (500 mg). 1H-R N (400 MHz, DMSO-d6): d 2,05 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 7,72 (m, 2H), 8,12 (m, 1 H). LRMS: m/z ES+ 286 [M+Na]+.
Preparación 21 Ácido f4-(3.5-d¡cianofenoxi)-5-metil-2H-pirazol-3-il]acético A una suspensión del nitrito de la preparación 20 en 1 ,4-dioxano (6 mi) se añadió ácido clorhídrico 6N (6 mi). La mezcla se calentó a 80°C durante 4 horas, a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y a continuación se calentó a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano (gradiente de 5:95 a 10:90) como eluyente, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (75 mg). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 2,00 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 7,68 (m, 2H), 8,08 (m, 1 H). LRMS: m/z APCI 283 [M+H]+. Preparación 22 6-Bencil-2-metoxi-5.6.7.8-tetrahidro- 1.6]naftiridina Se añadió sodio (2,49 g, 0,11 moles) porción a porción a metanol (70 mi) y se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió N,N-dimetilformamida (35 mi) y la disolución se añadió a 6-bencil-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,6]naftiridina (2,8 g, 10,9 mmoles) (véase la referencia documento WO 98/30560, ejemplo 33b). La mezcla se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 5 días y a continuación se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano (gradiente de 0:100 a 4:96) y el amterial obtenido se secó a vacío para dar el compuesto del título (2,54 g). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 2,83 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,51 (d, 1 H), 7,18 (d, 1H), 7,33 (m, 5H). LCMS: m/z TS+ 255 [M+H]+. Preparación 23 6-Metoxi-5.6.7.8-tetrahidro-n .61naftiridina El compuesto de N-bencilo de la preparación 22 (2,33 g, 9,16 mmoles) se mezcló con paladio al 20% sobre carbono (800 mg) en metanol (60 mi) y trietilamina (2 mi). La mezcla se hidrógeno a 3,40 atm durante 2 días y a continuación se filtró a través de Arbocel®. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano que contenía una disolución de hidróxido de amonio (gradiente de 0:100:0 a 10:90:1) como eluyente. El material obtenido se secó a vacío para dar el compuesto del título (1,14 g). H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 2,82 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 6,54 (d, 1H), 7,21 (d, 1H). LCMS: miz TS+ 165 [M+H]+. Preparación 24 2-Trifluorometilimidazo[1,2-alpirazina Se calentaron a reflujo durante 24 horas 2-aminopirazina (12,5 g, 0,13 moles) y 3-bromo-1,1,1-trifluoro-propan-2-ona (27,6 g, 0,14 moles) en etanol (150 mi). Se añadió una porción adicional de 3-bromo-1,1 ,1-trifluoro-propan-2-ona (2,51 g, 14 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en agua (30 mi). Se añadió hidrógenocarbonato de sodio para llevar el pH a 8 y la disolución se extrajo con diclorometano (x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de media presión sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano (gradiente de 2:98 a 4:96). El material aislado se purificó adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano (2:98) como eluyente. El material aislado se recristalizó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título como un sólido marrón naranja (3 g). Encontrado: C, 44,81 ; H, 2,04; N, 22,15; C7H4F3N3 requiere: C, 44,93; H, 2,15; N, 22,46%. LR S: m/z TS+ 188 [M+H]+. Preparación 25 Hidrocloruro de 2-trifluorometil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1.2-a]pirazina Se hidrógeno a 3,40 atm y 50°C durante 6 horas el compuesto de la preparación 24 (4,15 g, 22,2 mmoles), ácido acético glacial (5,72 mi, 0,11 moles) y rodio al 5% sobre alúmina (900 mg) en etanol anhidro (80 mi). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El resiudo se disolvió en etanol (50 mi) y se añadió ácido clorhídrico 1 N (50 mi). El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se secó por destilación azeotrópica con tolueno. El material resultante se recristalizó en etanol/hexano para dar el compuesto del título (4,26 g). MH+ 192. Preparación 26 2-Metil-2H-r2.6lnaftiridin-1 -ona Se añadió hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 328 mg, 8,2 mmoles) porción a porción a una suspensión de 2H-[2,6]-naftiridin-1-ona (1 g, 2,05 mmoles) (véase la referencia J. Het. Chem. 1981 , 18(7), 1349) en ?,?-dimetilformamida anhidra (25 mi) en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió yodometano (510 µ?, 8,2 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (50 mi) y agua (20 mi). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano (gradiente de 2:98 a 5:95) para dar el compuesto del título (750 mg). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 3,62 (s, 3H), 6,58 (d, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 8,68 (d, 1 H), 8,99 (s, 1H). LCMS: m/z TS+ 161 [M+H]+. Preparación 27 2-Metil-5.6.7.8-tetrahidro-2H-r2.6lnaftiridin-1-ona El compuesto de la preparación 26 (87 mg, 0,54 mmoles) se disolvió en etanol anhidro (30 mi) y se añadió óxido de platino (50 mg) y la mezcla se hidrógeno a 3,40 atm durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título como una goma marrón (39 mg). LCMS: m/zTS+ 165 [M+H]+. Preparación 28 6-Bencil-5.6.7.8-tetrahidro-1 H-[ .61naftiridin-2-ona Se añadió bromo (750 µ?, 14,6 mmoles) en ácido acético glacial (5 mi) gota a gota en 5 minutos a 6-bencil-3,4,5,6,7,8-hexahidro-1 H-[1 ,6]naftiridin-2-ona (3,37 g, 13,9 mmoles) (referencia: documento WO 9830560) disuelta en ácido acético glacial (50 mi) a 100°C. La mezcla se calentó a 100°C durante 2,5 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se basificó con una disolución de carbonato de sodio al 10% (50 mi). La mezcla acuosa se extrajo con cloroformo (4 x 50 mi) y las disoluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano (gradiente de 0:100 a 3:97) para dar el compuesto del título como cristales amarillos (1 ,5 g). p.f. 210-212°C. Encontrado : C, 75,04 ; H, 6,74 ; N, 11,88 ; Ci5Hi6N20 requiere: C, 74,97; H, 6,71 ; N, 11,66%.
Preparación 29 5.6.7.8-Tetrahidro-l H-f 1.61naftiridin-2-ona Se hidrógeno a 4,08 atm y temperatura ambiente durante 18 horas una mezcla del compuesto de N-bencilo de la preparación 28 (1 ,11 g, 4,63 mmoles) y paladio al 10% sobre carbono activado (150 mg) en ácido acético glacial. La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se redisolvió en ácido acético glacial y se aañdió una porción adicional de paladio al 10% sobre carbono activado (150 mg). La mezcla se hidrógeno a 4,08 atm durante 20 horas y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico (2 x 40 mi). El sólido obtenido se recristalizó en metanol/acetato de etilo para dar el compuesto del título como cristales de color ante (550 mg). p.f. 243-246°C.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto, o una de sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, de fórmula (I) en la que: W-X-Y define un anillo de cinco o seis miembros aromático o parcialmente saturado que contiene de 0 a 3 átomos de nitrógeno, en el que X es un grupo CH o un átomo de N e Y es un grupo CH o, cuando X es un grupo CH, también puede ser un átomo de N; estando dicho anillo opcionalmente sustituido por los grupos halo, oxo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, -OR5, OR , -NR5R5, -(alquileno de Ci-C6)-NR5R5, R7, R 1 o CF3; R1 está ausente o es un grupo alquileno de C-i-Ce; R2 es un átomo de H, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo alquenilo de C3-C6, un grupo alquinilo de C3-C6, un grupo cicloalquilo de C3-C7, un grupo cicloalquenilo de C3-C7, un grupo fenilo, un grupo benciio, un grupo R8 o un grupo R9, estando dichos grupos alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7, fenilo y benciio opcionalmente sustituidos por los grupos halo, -OR5, OR10, -CN, -CO2R7, -0C0NR R5, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, - CONR5NR5R5, -NR6R6, -NR5R10, -NR5COR5, -NR5COR8, -NR5COR10, -NR5C02R5, -NR5CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, -NR5S02NR5R5, R8 o R9; R3 es un átomo de H, un grupo alquilo de C-i-Ce, un grupo cicloalquilo de C3-C7, un grupo fenilo, un grupo bencilo, un grupo halo, un grupo -CN, un grupo -OR7, un grupo -C02R5, un grupo -CONR5R5, un grupo R8 o un grupo R9, estando dichos grupos alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7, fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos por los grupos halo, -CN, -OR5, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5C02R5, -NR6R6, -NR5COR5, -S02NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5S02R5, R8 o R9; R4 es un grupo fenilo, un grupo naftilo o un grupo piridilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por un grupo R8, un grupo halo, un grupo -CN, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo haloalquilo de C1-C6, un grupo cicloalquilo de C3-C7, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo -CONR5R5, un grupo OR11, un grupo SOxR6, un grupo 0-(alquileno de CrC6)-CONR5R5, un grupo 0-(alquileno de d-C6)-NR5R5, o un grupo 0-(alquileno de CrC6)-OR6; Cada R5 es independientemente un átomo de H, un grupo alquilo de C1-C6 o un grupo cicloalquilo de C3-C7 o, cuando dos grupos R5 están unidos al mismo átomo de nitrógeno, los dos grupos tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo homopiperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo homopiperazinilo o un grupo morfolinilo, estando dichos grupos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y morfolinilo opcionalmente sustituidos por un grupo alquilo de C1-C6, o un grupo cicloalquilo de C3-C7; Cada R6 es independientemente un átomo de H, un grupo alquilo de C1-C6, o un grupo cicloalquilo de C3-C7; R7 es un grupo alquilo de C1-C6 o un grupo cicloalquilo de C3-C7; R8 es un grupo heterocíclico aromático de cinco o seis miembros que contiene: (i) de 1 a 4 heteroátomos de nitrógeno o (ii) 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o de azufre, o (iii) 1 ó 2 heteroátomos de oxígeno o azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por los grupos halo, oxo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, -OR5, -NR5R5, -(alquileno de C C6)-NR5R5, alquilo de C1-C6, fluoroalquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C7; R9 es un grupo heterocíclico de cuatro a siete miembros, saturado o parcialmente insaturado, que contiene: (i) 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno o (ii) 1 heteroátomo de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o de azufre, o (iii) 1 heteroátomo de oxígeno o azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por los grupos oxo, alquilo de CrC6, cicloalquilo de C3-C7, -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(alquileno de d-Ce)-OR5 o -COR5, y estando opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono que no es adyacente a un heteroátomo por un grupo halo, un grupo -OR5, un grupo -NR5R5, un grupo -NR5COR5, un grupo -NR5COOR5, un grupo -NR5CONR5R5, un grupo -NR5S02R5 o un grupo -CN;
R 0 es un grupo alquilo de Ci-Ce sustituido por los grupos R8, R9, -OR5, -CONR5R5, NR5COR5 o -NR5R5; R11 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un grupo halo, un grupo -CN, un grupo -COR5, un grupo ~CONR5R5, un grupo -S02NR5R5, un grupo -NR5S02R5, un grupo -OR5, un grupo -NR5R5, un grupo -(alquileno de C-i-C6)-NR5R5, un grupo alquilo de CVC6, un grupo haloalquilo de Ci-C6 o un grupo cicloalquilo de C3-C7; y x y n son independientemente 0, 1 ó 2. 2. - Una composición farmacéutica, que incluye un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
3. - Una composición farmacéutica según la reivindicación 2, que incluye uno o más agentes terapéuticos adicionales.
4.- Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica según la reivindicación 2 ó 3, para usar como un medicamento.
5.- Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica según la reivindicación 2 ó 3, para usar como un agente inhibidor o modulador de la transcriptasa inversa.
6. - Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica según la reivindicación 2 ó 3, para usar en el tratamiento de una infección por VIH o retrovírica genéticamente relacionada, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) resultante.
7. - El uso de un compuesto de fórmula (I), o de una de sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, o de una composición farmacéutica según la reivindicación 2 ó 3, para la fabricación de un medicamento que tenga actividad inhibidora o moduladora de la transcriptasa inversa.
8. - El uso de un compuesto de fórmula (I), o de una de sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, o de una composición farmacéutica según la reivindicación 2 ó 3, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por VIH o retrovírica genéticamente relacionada, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) resultante.
9. - Un método para tratar una infección por VIH o retrovírica genéticamente relacionada, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) resultante, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o de una de sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, o de una composición farmacéutica según la reivindicación 2 ó 3.
10.- Un procedimiento, para preparar el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, que comprende: (A) reacción de un ácido de fórmula (III) con una amina de fórmula (II) en condiciones convencionales de condensación ácido/amina ; (B) para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que R3 es un grupo halo, halogenación de un compuesto de fórmula (XI) en condiciones convencionales; (C) interconversión de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); o (D) desprotección de un derivado protegido del compuesto de fórmula (I); y convetir opcionalmente un compuesto de fórmula (I) preparado por uno cualquiera de los procedimientos (A) a (D) en una de sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables.
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