MXPA05003195A - Derivados de pirazol como inhibidores de la transcriptasa inversa. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a derivados de pirazol de la formula (I) ver formula o sus sales, solvatos o derivados farmaceuticamente aceptables, en los que R1 a R4 se definen en la descripcion y a procedimientos para su preparacion, intermedios que se usan en su preparacion, composiciones que los contienen y los usos de tales derivados; los compuestos de la presente invencion se unen a la enzima trasncriptasa inversa y son moduladores, especialmente inhibidores, de la misma. Como tales, los compuestos de la presente invencion son utilidad en el tratamiento de una variedad de trastornos que incluyen aquellos en los que esta implicada la inhibicion de la transcriptasa inversa. Los trastornos de interes incluyen los provocados por el virus de inmunodeficiencia humano (VIH) y retrovirus geneticamente relacionados, tales como el sindrome de inmunodeficiencia adquirido (SIDA).

Description

DERIVADOS DE PIRAZOL COMO INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a derivados de pirazol, a su uso en medicina, a composiciones que los contienen, a procedimientos para su preparación y a intermedios usados en tales procedimientos. La transcriptasa inversa está implicada en el ciclo vital infeccioso del virus de inmunodeficiencia humano (VIH). Los compuestos que interfieren con la función de esta enzima han demostrado ser útiles en el tratamiento de afecciones provocadas por VIH y retrovirus genéticamente relacionados, tales como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Existe una necesidad constante de proporcionar moduladores, especialmente inhibidores, nuevos y mejores de la transcriptasa inversa de VIH, dado que el virus es capaz de mutar, haciéndose resistente a los efectos de los moduladores conocidos. En la patente de Estados Unidos número 3,303,200 se atribuye actividad antiviral a una clase de derivados de N-(hidroxietil)pirazol. Se describe un número de pirazoles como inhibidores de transcriptasa inversa, que incluyen: una clase de N-fenilpirazoles {J. Med. Chem., 2000, 43, 1034); una clase de arilpirazoles enlazados por C y S (documento WO02/04424); y una clase de arilpirazoles enlazados por O y S, estando el enlace de O-arilo y S-ar¡lo adyacente al átomo de nitrógeno (documento WO02/30907). De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que: R1 es un grupo heterocíclico aromático de cinco o seis miembros que contiene (i) de 1 a 4 heteroátomo(s) de nitrógeno o (ii) 1 ó 2 heteroátomo(s) de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 de azufre o (iii) 1 ó 2 heteroátomo(s) de oxígeno o azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con halo, oxo, -CN, -COR5, -CONR5R5 -SO2NR5R5 - NR5S02R5 -OR5, -OR 1, -NR5R5, -(alquileno Ci-C5)-NR5R5, R7 o R11; R2 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C3-C7, fenilo, bencilo, R8 o R9, estando dichos alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos con halo, -OR5 -OR10 -CN, -CO2R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5 - CONR5NR5R5 -NR6R6, -NR5R10 -NR5COR5 -NR5COR8 -NR5COR10 - NR5CO2R5 -NR5CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -NR5SO2NR5R5, R8 o R9; R3 es H, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, fenilo, bencilo, halo, - CN, -OR7, -CO2R5, -CONR5R5, R8 o R9, estando dichos alquilo C,-C6, cicloalquilo C3-C7, fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos con halo, -CN, - OR5, -C02R5, -CONR5R5, -OCONR R5, -NR5C02R5, -NR6R6, -NR5COR5, -S02NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5S02R5, R8 o R9; R4 es fenilo, naftilo 0 piridilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con R8, halo, -CN, alquilo CrC6, haloalquilo C C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi CrC6, -CONR5R5, OR11, SoxR6, 0-(alquileno C C6)-CONR5R5, O-(alquileno C C6)-NR5R5 u 0-(alquileno C C6)-OR6; cada R5 es independientemente H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7 o, cuando dos grupos R5 están unidos al mismo átomo de nitrógeno, esos dos grupos tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o morfolinilo, estando dichos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y morfolinilo opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7; cada R6 es independientemente H, alquilo C^-C& o cicloalquilo C3-C7; R7 es alquilo C C6 o cicloalquilo C3-C7; R8 es un grupo heterocíclico aromático de cinco o seis miembros que contiene (i) de 1 a 4 heteroátomo(s) de nitrógeno o (ii) 1 ó 2 heteroátomo(s) de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 de azufre o (iii) 1 ó 2 heteroátomo(s) de oxígeno o azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con halo, oxo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, -OR5, -NR5R5, -(alquileno C C6)-NR5R5, alquilo CrC6, fluoroalquilo C1 -C6 o cicloalquilo C3-C7; R9 es un grupo heterocíclico de cuatro a siete miembros, saturado o parcialmente insaturado que contiene (i) 1 ó 2 heteroátomo(s) de nitrógeno o (ii) 1 heteroátomo de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 de azufre o (iii) 1 heteroátomo de oxígeno o azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con oxo, alquilo Ci-Ce, cicloalquilo C3-C7, -S02R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(alquileno d-CeJ-OR5 o -COR5 y opcionalmente sustituido en un átomo de carbono que no esté adyacente a un heteroátomo con halo, -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5S02R5 o -CN; R10 es alquilo C C6 sustituido con R8, R9, -OR5, -CONR5R5, - NR5COR5 o -NR5R5; R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(alquileno C C6)-NR5R5, alquilo C -CQ, haloalquilo C C6 o cicloalquilo C3-C7; y x es 0, 1 ó 2. En las definiciones anteriores, halo quiere decir fluoro, cloro, bromo o yodo. A no ser que se indique lo contrario, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno y alcoxi que contienen el número requerido de átomos de carbono pueden ser de cadena no ramificada o ramificada. Ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, ¡-butilo, sec-butilo y t-butilo. Ejemplos de alquenilo incluyen etenilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, propen-3-ilo, 1-buten-1-ilo, 1-buten-2-ilo, 1 -buten-3-ilo, 1-buten-4-ilo, 2-buten-1-ilo, 2-buten-2-ilo, 2-metilpropen-1 -ilo o 2 metilpropen-3-ilo.

Ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, propin-1-ilo, propin-3-ilo, 1-butin-l-ilo, 1-butin-3-ilo, 1-butin-4-ilo, 2-butin-1-ilo. Ejemplos de alquileno incluyen metileno, 1 ,1-etileno, 1 ,2-etileno, 1 ,1-propileno, 1 ,2-propileno, 2,2-propileno y 1 ,3-propileno. Ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propox¡, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi y t-butoxi. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Cuando R1 y R2 se toman conjuntamente, forman, junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono del anillo pirazol al que están unidos, un anillo de 5 ó 6 miembros. Cuando se une un grupo heterociclico R8 o R9 a un heteroátomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, el grupo heterociclico R8 o R9 debe estar enlazado a través de un átomo de carbono del anillo. Además, cuando un grupo heterociclico R9 está unido a un heteroátomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, el grupo heterociclico R9 debe estar unido a través de un átomo de carbono del anillo que no esté adyacente a un heteroátomo del anillo. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen sus sales de adición de ácidos y de bases. Sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas y ejemplos son las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, fumarato, pamoato, aspartato, besilato, carbonato, bicarbonato, camsilato, D y L-lactato, D y L-tartrato, esilato, mesilato, malonato, orotato, gluceptato, metilsulfato, estearato, glucuronato, 2-napsilato, tosilato, hibenzato, nicotinato, isetionato, malato, maleato, citrato, gluconato, succinato, sacarato, benzoato, esilato y pamoato. Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas y ejemplos son las sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, cinc, colina, diolamina, olamina, arginina, glicina, trometamina, benzatina, lisina, meglumina y dietilamina. Para revisiones de sales adecuadas véanse Berge y cois., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977 y Bighley y cois., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc., Nueva York, 1996, Vol. 13, páginas 453-497. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen sus hidratos. El compuesto de la fórmula (I) puede modificarse, para proporcionar derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, en cualquiera de los grupos funcionales del compuesto. Ejemplos de tales derivados se describen en: Drugs of Today, Volumen 19, número 9, 1983, páginas 499-538.; Topics in Chemistry, Capítulo 31 , páginas 306-316; y en "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard, Elsevier 1985, Capítulo 1 (cuyas descripciones se incorporan a la presente memoria como referencia) e incluyen: ésteres, ésteres carbonato, hemiésteres, ésteres fosfato, nitroésteres, ésteres sulfato, sulfóxidos, amidas, sulfonamidas, carbamatos, compuestos de azo, fosfamidas, glucósidos, éteres, acétales y cetales. La invención abarca todos los isómeros del compuesto de la fórmula (I) y sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, incluidas todas las formas geométricas, tautomeras y ópticas y sus mezclas (por ejemplo mezclas racémicas). La separación de los diastereoisómeros puede lograrse mediante técnicas convencionales, por ejemplo cristalización fraccionada, cromatografía o cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) de una mezcla estereoisomérica de compuestos. También puede prepararse un enantiómero individual de un compuesto a partir de un intermedio ópticamente puro correspondiente o mediante resolución, tal como por HPLC, del racemato correspondiente usando un soporte quiral adecuado o por cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas mediante reacción del racemato correspondiente con un ácido o base ópticamente activo adecuado, según sea apropiado. El compuesto de la fórmula (I) y sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables pueden tener la capacidad de cristalizar en más de una forma, una característica que se conoce como polimorfismo, y todas las formas polimórficas ("polimorfos") de ese tipo están incluidas en el alcance de la invención. El polimorfismo generalmente puede producirse como respuesta a cambios de la temperatura o la presión o ambos, y también puede producirse como resultado de variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfos pueden distinguirse por diversas características físicas y típicamente se usan los patrones de difracción de rayos X, el comportamiento de solubilidad y el punto de fusión del compuesto para distinguir los polimorfos. Los compuestos de la fórmula (I), sus sales, solvatos y derivados, sus isómeros y polimorfos farmacéuticamente aceptables se denominan en lo sucesivo compuestos de la invención. Compuestos preferidos de la invención son los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, R es un grupo heterocíclico aromático de cinco o seis miembros que contiene (i) de 1 a 2 heteroátomo(s) de nitrógeno o (ii) 1 heteroátomo de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 de azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con halo, oxo, -CN, -OR5, -OR11, -NR5R5, -(alquileno CrC6)-NR5R5, R7 o R11. Preferiblemente, R1 es un grupo heterocíclico aromático de cinco o seis miembros que contiene (i) de 1 a 2 heteroátomo(s) de nitrógeno o (ii) 1 heteroátomo de nitrógeno y 1 heteroátomo de azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con -OR11, -NR5R5, R7 o R 1. Preferiblemente, R1 es un grupo heterocíclico aromático de cinco o seis miembros que contiene (i) de 1 a 2 heteroátomo(s) de nitrógeno o (ii) 1 heteroátomo de nitrógeno y 1 heteroátomo de azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo d-Ce, fenilo, fenoxi, (alcoxi Ci-C6)fenoxi o -NR5R5. Preferiblemente, R es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o tiazolilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con alquilo CrC2, fenilo, (alcoxi Ci-C2)fenoxi, -N(CH3)2-, -N(CH2CH3)2 o N(CH3)(CH2CH3). Preferiblemente, R2 es H, alquilo Ci-C6, alquenilo C3-C6, fenilo, bencilo o R9, estando dichos fenilo, bencilo o alquilo C C6 opcionalmente sustituidos con halo, -OR5, -OR10, -CN, -C02R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, -NR6R6, -NR5R10, -NR5COR5, -NR5COR8, -NR5COR10, -NR5C02R5, -NR5CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, R8 o R9 Preferiblemente, R2 es alquilo Ci-C6, fenilo o bencilo, estando dicho alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halo, -OR5, -OR10 o -CN. Preferiblemente, R2 es alquilo C1-C3, o bencilo, estando dicho alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con -CN. Preferiblemente, R3 es H, alquilo C C6 o cicloalquilo C3-C7, estando dicho alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halo, -CN, -OR5, -C02R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R5, -NR6R6, -NR5COR5, -SO2NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5, R8 o R9 Preferiblemente, R3 es H o alquilo Ci-C6. Preferiblemente, R3 es H o alquilo C1-C4. Preferiblemente, R3 es metilo o etilo. Preferiblemente, R4 es fenilo opcionalmente sustituido con R8, halo, -CN, alquilo Ci-C6, haloalquilo CrC6, cicloalquilo C3-C7 o alcoxi Ci-C6. Preferiblemente, R4 es fenilo sustituido con R8, halo, -CN, alquilo Ci-C6 o alcoxi CrC6. Preferiblemente, R4 es fenilo sustituido con -CN. Preferiblemente, R4 es 3,5-dicianofenilo. Preferiblemente, R8 es pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidtnilo o pirazinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5S02R5, -OR5, -NR5R5, -(alquileno d-C6)-NR5R5, alquilo C C6, fluoroalquilo Ci-C6 o cicloalquilo C3-C7. Preferiblemente, R8 es imidazolilo, pirazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(alquileno CrC6)-NR5R5, alquilo C C6, fluoroalquilo C C6 o cicloalquilo C3-C7. Preferiblemente, R8 es imidazolilo, pirazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con -OR5, -NR5R5 o alquilo C1-C6. Preferiblemente, R8 es imidazolilo, pirazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con -OH, -NH2 o metilo. Preferiblemente, R9 es azetidinilo, tetrahidropirrolilo, piperidinilo, azepinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxepinilo, morfolinilo, piperazinilo o diazepinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con oxo, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C7, -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(alquileno CrC6)-OR5 o -COR5 y opcionalmente sustituido en un átomo de carbono que no esté adyacente a un heteroátomo con halo, -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 o -CN. Preferiblemente, R9 es azetidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo o morfolinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con oxo, alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C7, -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(alquileno Ci-Ce)-OR5 o -COR5 y opcionalmente sustituido en un átomo de carbono que no esté adyacente a un heteroátomo con halo, -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5S02R5 o -CN. Preferiblemente, R9 es azetidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo o morfolinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con alquilo Ci-C6. -SO2R5. -CONR5R5, -COOR5, -CO-(alquileno d-C6)-OR5 o -COR5 y opcionalmente sustituido en un átomo de carbono que no esté adyacente a un heteroátomo con -OR5 o -NR5COR5. Preferiblemente, R9 es azetidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo o morfolinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con -CH3, -SO2CH3, -CONH2, -COOCH3, -COCH2OCH3 o -COCH3 y opcionalmente sustituido en un átomo de carbono que no esté adyacente a un heteroátomo con -OCH3 o -NHCOCH3. Preferiblemente, R10 es alquilo C C4 sustituido con R8, R9, -OR5, -CO R5R5, -NR5COR5 o -NR5R5. Preferiblemente, R10 es alquilo C1-C4 sustituido con R9, -OR5, -NR5COR5 o -NR5R5. Preferiblemente, R10 es alquilo C1-C2 sustituido con tetrahidrofuranilo, -OCH3, -NHCOCH3 o -NH2. Preferiblemente, R11 es fenilo sustituido con halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(alquileno C C6)-NR5R5, alquilo C1-C6, haloalquilo C-i-Ce o cicloalquilo C3-C7.

Preferiblemente, R1 es fenilo sustituido con halo, -CN, -CONR5R5, -S02NR5R5 o -OR5 Preferiblemente, R11 es fenilo sustituido con -OR5. Preferiblemente, R11 es fenilo sustituido con alcoxi C C2. Grupos preferidos de compuestos de acuerdo con la invención incluyen todas las combinaciones de las definiciones preferidas para los sustituyentes individuales que se proporcionan anteriormente. Compuestos preferidos de la invención son: 5-[3-Etil-1-metil-5-(piridin-2-iloxi)-1H-pirazol-4-iloxi]isoftalonitrilo; el compuesto del Ejemplo 6; y sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la invención pueden tener ventajas comparados con los de la técnica anterior en lo que se refiere al número de propiedades útiles o su combinación, tales como potencia, duración de la acción, farmacocinética, espectro de actividad, perfil de efectos secundarios, solubilidad, estabilidad química, etc. Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica para la preparación de compuestos de estructura análoga. Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante los procedimientos que se describen en los procedimientos más adelante, o mediante los procedimientos específicos que se describen en los Ejemplos, o por procedimientos similares a cualquiera de los dos. La invención también incluye uno o más cualesquiera de estos procedimientos para preparar los compuestos de la invención, además de cualesquiera intermedios novedosos que se usan en la presente memoria. En los siguientes procedimientos, R1, R2, R3 y R4 son tal como se definen anteriormente para un compuesto de la fórmula (I), a no ser que se indique lo contrario, y Ra es un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo inferior (por ejemplo, metilo). Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 1 , De acuerdo con el Esquema 1 , los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse mediante reacción de un compuesto de la fórmula (V) con un alcohol de la fórmula (IV) en condiciones convencionales. De forma conveniente, la reacción se efectúa en presencia de un catalizador, tal como un catalizador de metal de transición, preferiblemente un catalizador de paladio (por ejemplo cloruro de 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(ll)); un disolvente, tal como un disolvente aprótico polar (por ejemplo N,N-dimetilformamida); de temperatura ambiente a temperatura elevada, tal como aproximadamente 50°C; en atmósfera inerte, tal como monóxido de carbono; y a presión elevada, tal como aproximadamente 345 kPa. Los compuestos de la fórmula (V) pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula (III) derivatizando su grupo hidroxi para proporcionar un grupo saliente (Lg). De forma conveniente, Lg es un grupo éster reactivo, tal como un grupo éster sulfónico (por ejemplo, trifluorometanosulfonato). De forma conveniente, la reacción se efectúa en presencia de un agente de derivatizacion, tal como una amida sulfónica (por ejemplo feniltriflamida); una base, tal como una base de trialquilamina (por ejemplo trietilamina); un disolvente tal como un alcano halogenado (por ejemplo diclorometano); y de temperatura ambiente a elevada, tal como temperatura ambiente.

ESQUEMA 1 HZNNH-R2 (VI) Los compuestos de la fórmula (III) pueden prepararse mediante reacción de un compuesto de la fórmula (VII) con una hidracina de la fórmula (VI) o una sal o hidrato del mismo. De forma conveniente, la reacción se efectúa en un disolvente, tal como un disolvente prótico (por ejemplo ácido acético); de temperatura ambiente a temperatura elevada, tal como temperatura ambiente; y opcionalmente en presencia de un ácido (por ejemplo ácido acético) o una base, tal como una amina terciaria (por ejemplo trietilamina). Los compuestos de la fórmula (VII) pueden prepararse mediante reacción de un compuesto de la fórmula (IX) con un alcohol de la fórmula (VIII). De forma conveniente, la reacción se efectúa en presencia de un disolvente, tal como un disolvente polar (por ejemplo, acetona); una base, tal como una base inorgánica, preferiblemente un carbonato metálico (por ejemplo carbonato potásico o de cesio); opcionalmente un catalizador nucleófilo, tal como yoduro sódico o yoduro de tetrabutilamonio; y de temperatura ambiente a elevada, tal como temperatura elevada (por ejemplo a reflujo). Los clorocetoésteres de la fórmula (IX) están disponibles comercialmente, son conocidos en la bibliografía o pueden prepararse por procedimientos convencionales (por ejemplo clorando los cetoésteres correspondientes, usando por ejemplo cloruro de sulfonilo). De acuerdo con el Esquema 1, los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse también mediante reacción de un alcohol de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (II) en condiciones convencionales. De forma conveniente, la reacción se efectúa en presencia de una base, tal como una base inorgánica, preferiblemente un carbonato metálico (por ejemplo carbonato potásico); opcionalmente un disolvente, tal como un disolvente aprótico polar (por ejemplo, A/JV-dimetilacetamida); opcionalmente un catalizador, tal como un catalizador de cobre(l); y de temperatura ambiente a elevada, tal como temperatura elevada (por ejemplo, a reflujo). De forma alternativa, los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula (III) mediante reacción con un alcohol de la fórmula (IV) en condiciones de deshidratación, tales como las que proporciona la reacción de Mitsunobu. De forma conveniente, la reacción se efectúa en presencia de dietilazodicarboxilato, trifenilfosfina, un disolvente, tal como éter (por ejemplo tetrahidrofurano); y de temperatura reducida a ambiente, tal como 0°C. Los compuestos de la fórmula (I) en los que R3 es halo se pueden preparar a partir de un compuesto de la fórmula (X) en condiciones convencionales. De forma conveniente, la reacción se efectúa mediante un haluro de ácido inorgánico, tal como un cloruro de ácido inorgánico (por ejemplo POC ); opcionalmente en presencia de un disolvente, tal como un disolvente aprótico polar (por ejemplo N,N-dimetilformamida); y de temperatura reducida a ambiente, tal como temperatura ambiente.

Los compuestos de la fórmula (X) pueden prepararse usando las vías que se describen anteriormente, mutatis mutandis. Los expertos en la técnica apreciarán que, en muchos casos, los compuestos de la fórmula (I) pueden convertirse en otros compuestos de la fórmula (I) transformando grupos funcionales, que incluyen por ejemplo las interconversiones siguientes. Los compuestos de la fórmula (I) en los que R2 es alquilo C Ce opcionalmente sustituido pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula (I) en los que R2 es H mediante reacción con un agente de alquilación. Agentes de alquilación adecuados incluyen bromoacetonitrilo, 4-cloroacetoacetato etílico, bromoacetato metílico e clorhidrato de cloroetilamina. De forma conveniente, la alquilación se efectúa en presencia de un disolvente adecuado, tal como un alcohol (por ejemplo etanol) o un disolvente aprótico polar (por ejemplo ?/,/V-dimetilformamida); una base, tal como un hidruro metálico (por ejemplo hidruro sódico) o alcóxido metálico (por ejemplo etóxido sódico); y de temperatura ambiente a elevada, tal como a reflujo. Los compuestos de la fórmula (I) en los que R2 o R3 contienen un grupo hidroxi pueden prepararse a partir del compuesto correspondiente de la fórmula (I) en el que R2 o R3 contiene un grupo éster mediante reducción. De forma conveniente, la reducción se efectúa mediante un agente hidruro metálico, tal como hidruro de litio y aluminio; en un disolvente, tal como un éter (por ejemplo éter dietílico); y a temperatura reducida, tal como de -78°C a 0°C. Los compuestos de ia fórmula (I) en los que R2 o R3 están sustituidos con un heterociclo de la fórmula R8 y R9 pueden prepararse mediante reacciones estándar de formación de heterociclos notorias para una persona experta en la técnica (véanse por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, 3a Edición, de Gerry March o Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky, C.W. Rees, E.F.V. Scriven, Volúmenes 1-11 ). Los compuestos de la fórmula (I) en los que R3 es -C02H pueden prepararse mediante hidrólisis de un compuesto correspondiente de la fórmula (I) en el que R3 es -C02R5. De forma conveniente, la reacción se efectúa en presencia de un disolvente, tal como un alcohol (por ejemplo etanol acuoso) o un éter (por ejemplo 1 ,4-dioxano acuoso); y en presencia de una base, tal como un hidróxido metálico (por ejemplo hidróxido sódico). El experto en la técnica apreciará que un ácido de ese tipo puede convertirse en una amida primaria mediante reacción con amoniaco y un agente de acoplamiento adecuado, tal como una carbodiimida, por ejemplo diciclohexilcarbodiimida, y que una amida primaria de ese tipo puede convertirse después en un nitrilo mediante deshidratación con un agente deshidratante adecuado, tal como cloruro de fosforilo. Los compuestos de la fórmula (I) en los que R3 es alquilo C C6 pueden convertirse en los compuestos de la fórmula (I) en los que R3 es alquilo C C6 sustituido con halo (tal como bromo), mediante halogenación, usando un agente de halogenación adecuado. De forma conveniente, la reacción se efectúa en presencia de un disolvente, tal como un haloalcano (por ejemplo diclorometano) y a temperatura ambiente. Agentes de halogenación adecuados incluyen halógenos (por ejemplo, bromo) o N-halosuccinimidas (por ejemplo N-bromosuccinimida). Los compuestos de la fórmula (I) que contienen un grupo -OH, - NH- o -NH2 pueden prepararse desprotegiendo el compuesto correspondiente que porta un grupo -OP1, -NP1- o -NHP1, respectivamente, en los que el grupo P1 es un grupo protector adecuado. Ejemplos de grupos protectores adecuados serán obvios para una persona experta en la técnica; véase, por ejemplo, "Protecting groups in Organic Synthesis (Segunda edición)" de Theodora W. Green y Peter G. M. Wuts, 1991 , John Wiley and Sons. Los compuestos de ese tipo que portan un grupo -OP1, -NP1- o -NHP1 pueden prepararse usando las vías que se describen anteriormente, mutatis mutandis. Los compuestos de las fórmulas (II), (IV) y (VI) y (VIII) o bien están disponibles comercialmente, o son conocidos en la bibliografía o pueden prepararse fácilmente por procedimientos notorios para los expertos en la técnica, tales como los que se describen en las Preparaciones más adelante. Los compuestos de las fórmulas (III), (V) o (X) son intermedios clave y forman un aspecto adicional de la invención. Los compuestos de la invención pueden administrase solos pero, generalmente, se administrarán mezclados con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado que se selecciona dependiendo de la vía de administración que se pretenda y de la práctica farmacéutica estándar.

Por ejemplo, los compuestos de la invención, pueden administrarse oral, bucal o subiingualmente en forma de comprimidos, cápsulas, multiparticulados, geles, películas, óvulos, elixires, disoluciones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retardada, modificada, mantenida, a impulsos o controlada. Los compuestos de la invención pueden administrase también en forma de formas farmacéuticas de dispersión rápida o de disolución rápida o en forma de una dispersión de energía elevada o en forma de partículas recubiertas. Formulaciones adecuadas de los compuestos de la invención pueden estar en forma recubierta o no recubierta, según se desee. Tales composiciones farmacéuticas sólidas, por ejemplo los comprimidos, pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico, glicina y almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), desintegrantes tales como almidonglicolato sódico, croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato magnésico, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.

Ejemplo general Una formulación del comprimido típicamente podría contener de 0.01 mg a 500 mg de compuesto activo, mientras que el peso del relleno del comprimido puede variar entre 50 mg y 1000 mg. A continuación se ¡lustra un ejemplo de una formulación de un comprimido de 10 mg: Ingrediente % p/p Compuesto de la invención 10.000* Lactosa 64.125 Almidón 21.375 Croscarmelosa sódica 3.000 Estearato magnésico 1.500 * Cantidad ajustada de acuerdo con la actividad del fármaco. Los comprimidos se fabrican mediante un procedimiento estándar, por ejemplo por compresión directa o por un procedimiento de granulación en húmedo o en seco. Los núcleos de los comprimidos pueden recubrirse con recubrimientos apropiados. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina o de HPMC. Excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de la leche o polietilenglicoles de elevado peso molecular. Para las suspensiones y/o elixires acuosos, los compuestos de la invención pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina y sus combinaciones. Los compuestos de la invención pueden administrarse también parenteralmente, por ejemplo por vía intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea o pueden administrarse por infusión o mediante técnicas de inyección sin agujas. Para tal administración parenteral, el modo mejor de uso es en forma de una disolución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer que la disolución sea ¡sotónica con la sangre. Las disoluciones acuosas deberían estar tamponadas de forma adecuada (preferiblemente a un pH desde 3 a 9), si fuera necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se logra fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar notorias para los expertos en la técnica. Para la administración oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosis diario de los compuestos de la invención habitualmente será de 0.01 a 30 mg/kg, preferiblemente de 0.01 a 5 mg/kg (en dosis única o dividida). De este modo, los comprimidos o cápsulas del compuesto de la invención pueden contener de 1 a 500 mg de compuesto activo para la administración de una en una o dos o más a la vez, según sea apropiado. En cualquier caso, el médico determinará la dosis real que será más adecuada para cualquier paciente individual y variará dependiendo de la edad, peso y respuesta del paciente particular. Las dosis anteriores son ilustrativas del caso promedio. Por supuesto, pueden existir casos individuales en los que sean necesarios intervalos de dosis mayores o menores y estos están incluidos en el alcance de esta invención. El experto en la técnica apreciará que, en el tratamiento de ciertas afecciones, los compuestos de la invención pueden tomarse en forma de dosis única según sea necesario o según se desee. Los compuestos de la invención pueden administrarse también por vía intranasal o por inhalación y se administran convenientemente en forma de una presentación de inhalador de polvo seco o de pulverización de aerosol en un envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, usando o no un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca comercial]), 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca comercial]), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. El envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador puede contener una disolución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo usando una mezcla de etanol y el propelente como disolvente, que además puede contener un lubricante, por ejemplo trioleato de sorbitan. Las cápsulas y cartuchos (hechas por ejemplo de gelatina) para usar en un inhalador o insuflador pueden formularse de forma que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. De forma alternativa, los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de supositorio o pesario, o pueden aplicarse tópicamente en forma de gel, hidrogel, loción, disolución, crema, ungüento o polvo para espolvorear. Los compuestos de la invención pueden administrarse también por vía dérmica o transdérmica, por ejemplo, usando un parche cutáneo. También pueden administrarse por vía pulmonar o rectal. También pueden administrarse por vía ocular. Para uso oftálmico, los compuestos pueden formularse en forma de suspensiones micronizadas en solución salina estéril, con pH ajustado e isotónica o, preferiblemente, en forma de disoluciones en solución salina estéril, con pH ajustado e isotónica, opcionalmente combinados con un conservante tal como cloruro de benzalconio. De forma alternativa, pueden formularse en un ungüento tal como vaselina. Para aplicar por vía tópica sobre la piel, los compuestos de la invención pueden formularse en forma de un ungüento adecuado que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto, por ejemplo en una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno y polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De forma alternativa, pueden formularse en forma de una loción o crema adecuada, suspendidos o disueltos, por ejemplo en una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitan, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Los compuestos de la invención pueden usarse también combinados con una ciclodextrina. Se sabe que las ciclodextrinas forman complejos de inclusión y de no inclusión con moléculas de fármacos. La formación de un complejo de fármaco y ciclodextrina puede modificar las propiedades de solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad y/o estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos de fármaco y ciclodextrina son generalmente útiles para la mayoría de las formas farmacéuticas y vías de administración. Como alternativa a la formación de complejos directamente con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar, por ejemplo como vehículo, diluyente o solubilizante. Las de uso más común son las alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas y ejemplos adecuados se describen en los documentos W091/11172, WO94/02518 y W098/55148. Debe apreciarse que todas las referencias a tratamiento en la presente memoria incluyen el tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. Se prefiere la administración oral. En el alcance de la invención se incluyen las realizaciones que comprenden la coadministración de un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales, y composiciones que contienen un compuesto de la invención junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Una terapia de combinación de ese tipo es especialmente útil para prevenir y/o tratar la infección por VIH y retrovirus relacionados que pueden evolucionar rápidamente hacia cepas resistentes a cualquier monoterapia. De forma alternativa, pueden ser deseables agentes terapéuticos adicionales para tratar enfermedades y afecciones que son resultado o que acompañan a la enfermedad que se está tratando con el compuesto de la invención. Por ejemplo, en el tratamiento de una infección por VIH o un retrovirus relacionado, puede ser deseable tratar adicionalmente infecciones oportunistas, neoplasmas y otras afecciones que se producen como resultado del estado inmunocomprometido del paciente que se está tratando. Combinaciones preferidas de la invención incluyen el tratamiento simultáneo o secuencial con un compuesto de la invención y uno o más: (a) inhibidores de transcriptasa inversa tales como abacavir, adefovir, didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina y zidovudina; (b) inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósidos tales como capavirina, delavirdina, efavirenz y nevirapina; (c) inhibidores de proteasas de VIH tales como indinivir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir; (d) antagonistas de CCR5 tales como TAK-779 o UK-427.857; (e) antagonistas de CXCR4 tales como AMD-3100; (f) inhibidores de integrasas, tales como L-870.810 o S-1360; (g) inhibidores de la fusión vírica, tales como T-20; (h) fármacos en investigación tales como trizivir, KNI-272, amprenavir, GW-33908, FTC, P PA, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378, KNI-764, DPC-083, T C-120 o TMC-125; (i) agentes antifúngicos, tales como fluconazol, itraconazol o voriconazol; o (j) agentes antibacterianos, tales como azitromicina.

La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores de transcriptasa inversa puede medirse usando el ensayo siguiente.

Inhibición de la enzima transcriptasa inversa de VIH-1 Usando transcriptasa inversa de VIH-1 recombinante purificada (RT, EC, 2.7.7.49) obtenida mediante expresión en Escherichia coli, se establece un sistema de ensayo en placas de 96 pocilios para ensayar un gran número de muestras usando o el sistema de ensayo enzimático [3H]-SPA para transcriptasa inversa con Poli(rA)-oligo(dT) (Amersham NK9020) o el sistema de ensayo enzimático [3H]-flashplate (NEN - SMP 103) y siguiendo las recomendaciones del fabricante. Los compuestos se disuelven en DMSO al 100% y se diluyen con el tampón apropiado hasta una concentración final de DMSO de 5%. La actividad de inhibición se expresa en términos de inhibición porcentual relativa al control de DMSO. La concentración a la que el compuesto inhibe la transcriptasa inversa en un 50% se expresa como la Clso del compuesto. Los compuestos de los Ejemplos 1 y 6, cuando se analizaron de acuerdo con el procedimiento anterior, presentaban valores de Cl50 de 5400 y 391 nanomolar respectivamente. De este modo, la invención proporciona: (i) un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable; (ii) un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable; (iii) una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; (iv) un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o composición del mismo farmacéuticamente aceptable, para usar como medicamento; (v) un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o composición del mismo farmacéuticamente aceptable, para usar como inhibidor o modulador de transcriptasa inversa; (vi) compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o composición del mismo farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento de una infección por VIH o por un retrovirus genéticamente relacionado, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirido (SIDA) resultante; (vii) un uso del compuesto de la fórmula (I) o de una sal, solvato o composición del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento que tiene actividad de inhibición o modulación de transcriptasa inversa; (viii) el uso de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal, solvato o composición del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por VIH o por un retrovirus genéticamente relacionado, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirido (SIDA) resultante; (¡x) un procedimiento para tratar una infección por VIH o por un retrovirus genéticamente relacionado, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirido (SIDA) resultante, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o composición del mismo farmacéuticamente aceptable; y (xi) ciertos intermedios novedosos descritos en la presente memoria. Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la fórmula (I). La síntesis de ciertos intermedios que se usan en ellos se describe en la sección de Preparaciones que sigue a los Ejemplos. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de H en todos los casos fueron consistentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos (d) se expresan en partes por millón campo abajo del tetrametilsilano usando abreviaturas convencionales para designar los picos principales: por ejemplo, s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; br, ancho. Se han usado las siguientes abreviaturas: EMBR, espectrometría de masas de alta resolución; hplc, cromatografía líquida de alta resolución; nOe, efecto Overhauser nuclear; p.f., punto de fusión; CDC , deuteriocloroformo, de-DMSO, deuteriodimetilsulfóxido; CD3OD, deuteriometanol. Cuando se ha usado cromatografía en capa fina (TLC) se refiere a TLC sobre gel de sílice usando placas de gel de sílice 60 F254, Rf es la distancia que recorre un compuesto entre la distancia recorrida por el frente del disolvente en una placa de TLC.

EJEMPLO 1 5-r3-Etil-1-metil-5-(piridin-2-iloxi)-1H-pirazol-4-iloxilisoftalonitrilo El pirazol de la preparación 5 (10 mg, 0.37 mmoles) y 2-cloropiridina (55 mg, 0.49 mmoles) se mezclaron y calentaron a 145°C durante 1.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se fraccionó entre acetato de etilo (10 mi) y agua (10 mi). La disolución acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mi). Las disoluciones orgánicas combinadas se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando metanol en diclorometano (1:99) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (30 mg). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 1.18 (m, 3H), 2.49 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 7.00 (m, 1H), 7.15 (m, 1 H), 7.6 (s, 2H), 7.72 (m, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 8.12 (m, 1 H). EMBR (IQPA): m/z [M+H]+ 346.

EJEMPLOS 2-10 Los compuestos del Cuadro 1 de la fórmula general: se prepararon por un procedimiento análogo al del Ejemplo 1 usando el pirazol y haluro de arilo apropiados.

CUADRO 1 A, pirimidina inicial, véase J. Het. Chem., 1980, 17(7) 1 79. B, pirimidina inicial proporcionada por Peakdale Fine Chemicals EJEMPLO 2 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 1.10 (m, 3H), 2.40 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 7.38 (m, 1 H), 7.8 (s, 2H), 8.05 (s, 1 H), 8.62 (m, 2H). EMBR (IQPA): m/z [M+H]+ 347.

EJEMPLO 3 RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d 1 .26 (m, 6H), 2.48 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 7.50 (m, 3H), 8.38 (m, 2H). EMBR (IQPA): m/z [M+H]+ 375.

EJEMPLO 4 RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d 1.20 (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 7.50 (m, 3H), 8.70 (m, 2H). EMBR (IQPA): m/z [M+H]+ 423.

EJEMPLO 5 RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d 1 .20 (m, 3H), 2.49 (m, 2H), 3.15 (m, 6H), 3.70 (s, 3H), 6.23 (m, 1 H), 7.45 (m, 2H), 8.00 (m, 2H). EMBR (IQPA): m/z [M+H]+ 390.

EJEMPLO 6 RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d 1.20 (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.95 (m, 4H), 7.42 (s, 2H), 7.52 (s, 1 H), 8.20 (s, 2H). EMBR (IQPA): m/z [M+H]+ 469.

EJEMPLO 7 RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d 1.20 (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 7.50 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H). EMBR (IQPA): m/z [M+H]+ 347.

EJEMPLO 8 RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d 1.20 (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 3.80 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.42 (s, 2H), 7.50 (s, 1 H). EMBR (IQPA): m/z [M+H]+ 352.

EJEMPLO 9 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 1.10 (m, 3H), 2.47 (m, 2H), .20 (m, 2H), 7.38 (m, 1 H), 7.5 (s, 2H), 8.05 (s, 1 H), 8.60 (m, 2H). EMBR (IQPA): m/z [M+H]+ 386.

EJEMPLO 10 RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d 1.20 (m, 3H), 2.54 (m, 2H), 5.2 (s, 2H), 7.00 (m, 1 H), 7.15-7.25 (m, 5H), 7.5 (s, 3H), 8.4 (m, 2H). EMBR (IQPA): m/z [M+H]+ 423.

EJEMPLO 11 5 3-Etil-1-(2-hidrox¡etin-5-(piridin-2-iloxi)-1H-pirazo -iloxn¡softalonitri Fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano, 72 µ?, 0.07 mmoles) se añadió a una disolución del éter de silicio de la Preparación 10 (32 mg, 0.07 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. Se añadió una cantidad adicional de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano, 33 µ?, 0.03 mmoles) y la mezcla se agitó durante 45 minutos más. Se añadieron salmuera y diclorometano y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando metanol en diclorometano (gradiente de 2:98 a 3.5:96.5) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (21 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d 1.18 (m, 3H), 2.49 (m, 2H), 4.07 (m, 4H), 6.90 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.45 (m, 3H), 7.60 (m, 1 H), 8.10 (m, 1 H). E BR (IQPA): m/z [M+H]+ 376.

PREPARACION 1 1,3-Dibromo-5-metox¡benceno Metóxido sódico (disolución 4.5 M en metanol, 8.80 mi, 41.0 mmoles) se añadió gota a gota a una disolución en agitación de 3,5-dibromofluorobenceno (5.00 g, 9.0 mmoles, Aldrich) en ?/JV-dimetilformamida (95 mi) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y después se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en éter dietílico y se lavó con agua (3 x 300 mi) y salmuera (300 mi), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (5.13 g). RMN de 1H (300 MHz, CDC ): d 3.79 (s, 3H), 7.00 (s, 2H), 7.26 (s, 1 H). EMBR: m/z ES+ 266 [M+H]+ .

PREPARACION 2 3,5-Dicianometoxibenceno Se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (6.53 g, 7.15 mmoles) en una porción a una disolución en agitación del bromuro de la Preparación 1 (38.0 g, 143 mmoles), 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno (9.3 g, 16.8 mmoles) y cianuro de zinc (20.0 g, 172 mmoles) en /VJV-dimetilformamida (300 mi) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a 100°C durante 14 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (1500 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 mi). Los extractos orgánicos combinados se filtraron y el filtrado se lavó con agua (500 mi), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a presión reducida. El sólido resultante se trituró con tolueno (1000 mi) proporcionando el compuesto del título (18.0 g) en forma de un sólido tostado. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): d = 3.83 (3H, s), 7.31 (2H, s), 7.48 (1 H, s).

PREPARACION 3 3.5-Dicianohidroxibenceno El éter de la Preparación 2 (9.60 g, 60.7 mmoles) se añadió en porciones a una suspensión en agitación de tricloruro de aluminio (32.4 g, 243 mmoles) en diclorometano (250 mi) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. La suspensión se agitó a 45°C durante 6 días, después se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo (450 mi). Se añadió ácido clorhídrico concentrado (450 mi) gota a gota y la suspensión resultante se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. El sólido formado se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó sobre pentóxido de fósforo proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido tostado (7.83 g). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d 7.36 (m, 2H), 7.56 (m, 1 H).

PREPARACION 4 Ester metílico del ácido 2-f3,5-dicianofenoxi)-3-oxopentanoico Una disolución de éster metílico del ácido 2-cloro-3-oxopentanoico (20 g, 121.5 mmoles) en acetona (100 mi) se añadió al fenol de la Preparación 3 (17.5 g, 121.5 mmoles) y carbonato de cesio (43.5 g, 133.6 mmoles) en acetona (400 mi) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se calentó a reflujo durante 2.5 horas. Se añadió agua y el disolvente se evaporó a presión reducida. La disolución acuosa residual se extrajo con diclorometano (3 x 300 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron a presión reducida. El aceite naranja residual se preadsorbió sobre gel de sílice y después se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo en pentano (gradiente de 20:80 a 80:20) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (27 g). P.f. 93-95°C. Hallado; C, 61 .57; H, 4.54; N, 10.06; C14H12N204 requiere C, 61.76; H, 4.44; N, 10.29%.

PREPARACION 5 5-(3-Etil-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-iloxi)isoftalonitrilo El éster de la Preparación 4 (4 g, 14.7 mmoles) se disolvió en ácido acético (50 mi) y se añadió metilhidracina (0.87 mi, 16.2 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido rosa (2.75 g). P.f. 235°C. EMBR: m/z EP+ 269 [M+H]+.

PREPARACION 6 5-M-(2-C¡anoet¡»-3-et¡l-5-oxo-4.5-dihidro-1H-pirazoM-iloxn¡softalonitrilo El compuesto del título se obtuvo a partir del éster de la Preparación 4 y 3-hidracinopropionitrilo con un rendimiento de 57% siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Preparación 5. P.f. 203.5-204.5°C. EM IQPA m/z 308 [M+Hf.

PREPARACION 7 5-r3-Etil-1-(2-hidroxietiH-5-oxo^,5-dihidro-1H-pirazol-4-iloxi1isoftalonitrilo El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento de 73% a partir del éster de la Preparación 4 y 2-hidracinoetanol siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Preparación 5 P.f. 203.5-204.5°C. EM IQPA m/z 297 [M-H]".

PREPARACION 8 5-(1-Bencil-3-etil-5-oxo^,5-dihidro-1H-pira2ol-4-iloxn¡softalonitrilo El compuesto del título se obtuvo a partir del éster de la Preparación 4 y bencilhidracina con un rendimiento de 52% siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Preparación 5. EM IQPA m/z 345 [M+H]+.

PREPARACION 9 5 "1-r2 terc-Butildimetilsilaniloxi)etin 4-iloxi>isoftalonitrilo Se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (2.4 g, 16.1 mmoles) a una disolución del alcohol de la preparación 7 (4.0 g, 13.4 mmoles) en N,N- dimetilformamida (20 mi) y trietilamina (5.6 mi, 40.3 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas y después se fraccionó entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 100 mi), se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando diclorometano como eluyente proporcionando el compuesto del título (3.6 g). P.f. 203.5-204.5°C. E IQPA m/z 13 [M+H]+.

PREPARACION 10 5-ri-r2- erc-Butildimetilsiianiloxi^ iloxilisoftalonitrilo Una mezcla del pirazol de la preparación 9 (150 mg, 0.36 mmoles) y 2-cloropiridina (54 mg, 0.47 mmoles) se calentó a 150°C durante 2 horas y después se fraccionó entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando metanol en diclorometano como eluyente (2:98) proporcionando el compuesto del título (32 mg). EMCL: m/z EP+ 512 [M'+Naf . Habiendo descrito la invención como antecede se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula (IA) o una sal, solvato o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que: R1 es un grupo heterocíclico aromático de cinco o seis miembros que contiene (i) de 1 a 4 heteroátomo(s) de nitrógeno o (ii) 1 ó 2 heteroátomo(s) de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 de azufre o (iii) 1 ó 2 heteroátomo(s) de oxígeno o azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con halo, oxo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5 -OR5, -OR1 1 -NR5R5, -(alquileno Ci-C6)-NR5R5, R7 o R11 ; R2 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C3-C7, fenilo, bencilo, R8 o R9, estando dichos alquilo Ci-Ce, cicloalquilo C3-C7, fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos con halo, -OR5, -OR10, -CN, -CO2R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, -NR6R6, -NR5R10 -NR5COR5, -NR5COR8, -NR5COR10, -NR5C02R5, -NR5CONR5R5, -S02NR5R5 -NR5S02R5, -NR5S02NR5R5, R8 o R9; R3 es H, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, fenilo, bencilo, halo, -CN, -OR7, -C02R5, -CONR5R5, R8 o R9, estando dichos alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos con halo, -CN, -OR5, -C02R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, - NR5C02R5, -NR6R6 -NR5COR5, -S02NR5R5, -NR CONR5R5, -NR5S02R5 R8 o R9; R4 es 3,5-dicianofenilo; cada R5 es independientemente H, alquilo Ci-C6 o cicloalquilo C3-C7 o, cuando dos grupos R5 están unidos al mismo átomo de nitrógeno, esos dos grupos tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o morfolinilo, estando dichos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y morfolinilo opcionalmente sustituidos con alquilo d-C6 o cicloalquilo C3-C7; cada R6 es independientemente o H, alquilo C1 -C6 o cicloalquilo C3-C7; R7 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7; R8 es un grupo heterocíclico aromático de cinco o seis miembros que contiene (i) de 1 a 4 heteroátomo(s) de nitrógeno o (ii) 1 ó 2 heteroátomo(s) de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 de azufre o (¡ii) 1 ó 2 heteroátomo(s) de oxígeno o azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con halo, oxo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, -OR5, -NR5R5 -(alquileno Ci-Ce)-NR5R5, alquilo C1 -C6, fluoroalquilo C1 -C6 o cicloalquilo C3-C7; R9 es un grupo heterocíclico de cuatro a siete miembros, saturado o parcialmente insaturado que contiene (i) 1 ó 2 heteroátomo(s) de nitrógeno o (ii) 1 heteroátomo de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 de azufre o (iii) 1 heteroátomo de oxígeno o azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con oxo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, -S02R5, -CONR5R5, -COOR5 -CO-(alquileno Ci-C6)-OR5 o -COR5 y opcionalmente sustituido en un átomo de carbono que no esté adyacente a un heteroátomo con halo, -OR5 -NR5R5, -NR5COR5 -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5S02R5 o -CN; R10 es alquilo Ci-C6 sustituido con R8 R9, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 o -NR5R5; R11 es fenilo, opcionalmente sustituido con halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5 -OR5, -NR5R5, -(alquileno Ci-C6)-NR5R5, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7; y x es 0, 1 ó 2. 2.- Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que: R1 es un grupo heterocíclico aromático de cinco o seis miembros que contiene (i) de 1 a 4 heteroátomo(s) de nitrógeno o (ii) 1 ó 2 heteroátomo(s) de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 de azufre o (¡ii) 1 ó 2 heteroátomo(s) de oxígeno o azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con halo, oxo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, -OR5, -OR1 1 , -NR5R5, -(alquileno C C6)-NR5R5 R7 o R1 ; R2 es H, alquilo Ci-Ce, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C3-C7, fenilo, bencilo, R8 o R9, estando dichos alquilo C1 -C6, cicloalquilo C3-C7, fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos con halo, -OR5, -OR10, -CN, -C02R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, -NR6R6, -NR5R10, -NR5COR5 -NR5COR8, -NR5COR10, -NR5C02R5, -NR5CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, -NR5S02NR5R5, R8 o R9; R3 es H, alquilo C C6, cicloalquilo C3- C7, fenilo, bencilo, halo, -CN, -OR7, -C02R5 -CONR5R5 R8 o R9 estando dichos alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7l fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos con halo, -CN, -OR5, -C02R5, -CONR5R5, -OCONR5R5 -NR5C02R5, -NR6R6, -NR5COR5, -S02NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5S02R5 R8 o R9; R4 es fenilo, naftilo o piridilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con R8, halo, -CN, alquilo C1 -C6, haloalquilo C1 -C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi Ci-C6, -CONR R5 OR1 1, SoxR6, 0-(alquileno Ci-C6)-CONR5R5, 0-(alqu¡leno Ci-C6)-NR5R5 u 0-(alquileno Ci-C6)-OR6; cada R5 es independientemente H, alquilo C1 -C6 o cicloalquilo C3-C7 o, cuando dos grupos R5 están unidos al mismo átomo de nitrógeno, esos dos grupos tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o morfolinilo, estando dichos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y morfolinilo opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7¡ cada R6 es independientemente o H, alquilo Ci-Ce o cicloalquilo C3-C7; R7 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7; R8 es un grupo heterocíclico aromático de cinco o seis miembros que contiene (i) de 1 a 4 heteroátomo(s) de nitrógeno o (ii) 1 ó 2 heteroátomo(s) de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 de azufre o (iii) 1 ó 2 heteroátomo(s) de oxígeno o azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con halo, oxo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, -OR5, -NR5R5, -(alquileno Ci-C6)- R5R5 alquilo Ci-C6, fluoroalquilo C1 -C6 o cicloalquilo C3-C7; R9 es un grupo heterocíclico de cuatro a siete miembros, saturado o parcialmente insaturado que contiene (i) 1 ó 2 heteroátomo(s) de nitrógeno o (ii) 1 heteroátomo de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 de azufre o (iii) 1 heteroátomo de oxígeno o azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con oxo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, -SO2 5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(alquileno CrC6)-OR5 o -COR5 y opcionalmente sustituido en un átomo de carbono que no esté adyacente a un heteroátomo con halo, -OR5 -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 o -CN; R10 es alquilo Ci-C6 sustituido con R8, R9, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 o -NR5R5; R11 es fenilo, opcionalmente sustituido con halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(alquileno Ci-C6)-NR5R5 alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7; y x es 0, 1 ó 2; junto con uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables. 3. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque incluye uno o más agentes terapéuticos adicionales 4. - Un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica como la que se reclama en la reivindicación 2 ó 3, para su uso como medicamento. 5 - Un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica como la que se reclama en la reivindicación 2 ó 3, para su uso como inhibidor o modulador de transcriptasa inversa. 6.- Un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica como la que se reclama en la reivindicación 2 ó 3, para su uso en el tratamiento de una infección por VIH o por un retrovirus genéticamente relacionado, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirido (SIDA) resultante. 7 - El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica como la que se reclama en la reivindicación 2 ó 3, para fabricar un medicamento que tiene actividad como inhibidor o modulador de transcriptasa inversa. 8. - El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica como la que se reclama en la reivindicación 2 ó 3, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por VIH o por un retrovirus genéticamente relacionado, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirido (SIDA) resultante. 9. - Un procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula (IA) o una sal, solvato o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, que comprende: (A) la reacción de un compuesto de la fórmula (V) en donde Lg es un grupo saliente de éster reactivo, con un alcohol de la fórmula (IV), R1-OH (IV), en condiciones convencionales; (B) la reacción de un alcohol de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (II), Lg-R1 (II), en donde Lg es un grupo saliente de éster reactivo, en condiciones convencionales; (C) la reacción de un compuesto de la fórmula (III) con un alcohol de la fórmula (IV) en condiciones de deshidratación; (D) para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en el que R3 es halo, la halogenación de un compuesto de la fórmula (X) en condiciones convencionales; (E) la interconversión de un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); o (F) la desprotección de un derivado protegido de un compuesto de la fórmula (I); y opcionalmente convertir un compuesto de la fórmula (I) preparado mediante uno cualquiera de los procedimientos (A) a (F) en su sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable.