DK169672B1

DK169672B1 - Farmaceutiske præparater indeholdende pyrazolonderivater som aktiv bestanddel og anvendelsen af pyrazolonderivater til fremstilling af farmaceutiske præparater

Info

Publication number: DK169672B1
Application number: DK227186A
Authority: DK
Inventors: Hiroyoshi Nishi; Toshiaki Watanabe; Satoshi Yuki; Yasuhiro Morinaka; Katsuhiko Iseki; Hiroko Sakurai
Original assignee: Mitsubishi Chem Ind
Priority date: 1985-05-20
Filing date: 1986-05-16
Publication date: 1995-01-09
Also published as: DK227186A; DE3673273D1; US4857542A; EP0208874A1; DK227186D0; EP0208874B1; DE3673273T2

Description

i DK 169672 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte farmaceutiske præparater indeholdende pyrazolonderivater som aktiv bestanddel samt anvendelsen af pyrazolonderivater til fremstilling af sådanne præparater.

Ved cerebrale, cardiale eller perifere kredsløbsforstyrrelser, som 5 skyldes iskæmi (den tilstand, hvor kun lidt blod føres til vævene), virker aktiv oxygen (OH»radikal, superoxid, etc.), som dannes i det omgivende væv på umættede fedtsyrer, inkl. arachidonsyre, der frigøres fra cellemembraner til dannelse af peroxiderede lipider. Sådanne forandringer vil ikke kun forekomme under iskæmi, men vil også blive accelereret 10 og forøget yderligere ved reoxidering som følge af gentilførsel af blod efter iskæmi, hvorved der fremkaldes beskadigelse af cellemembranen, der er beriget med hensyn til umættede fedtsyrer, destruktion af omgivende væv, destruktion af blodkarendothelium, blodkarspasmer eller cerebral ødem etc., og sygdomstilstanden vil forværres som følge af en ond cirkel 15 af en række af disse reaktioner, som er velkendte i teknikken ("Cerebral Ischemia and Cell Disorder", udg. af Takao Asano, Neuron Co., 1980; "Cerebral Ischemia and Free Radical", udg. af Takao Asano, Neuron Co., 1983).

I det foreliggende betyder udtrykket "kredsløbsforstyrrelser" syg-20 domme, som skyldes kredsløbsforstyrrelse.

Hvis lipid peroxidering med aktiv oxygen kunne inhiberes med en ny type profylaktisk eller terapeutisk virkende middel mod kredsløbsforstyrrelser, som virker på sygdommens årsag, ville det til forskel fra den kendte medicin, som forbedrer cirkulationen ved forøgelse af blod-25 strømmen, være muligt at modvirke destruktion af cellemembraner, destruktion af blodkarendothelium, blodkarspasme, cerebral ødem etc. Især i de senere år er effektiviteten af sådanne kendte vasodilatorer blevet anset for tvivlsom, og det menes endog, at de har en temmelig skadelig virkning ved cerebral insufficiens på det akutte trin, hvilket under-30 streger behovet for et sådant nyt farmaceutisk middel.

Som beskrevet ovenfor formodes det, at peroxiderede lipider dannes ved indvirkning af aktiv oxygen som et resultat af iskæmi. Som medikamenter, der kan inhibere lipid peroxidering med aktiv oxygen, kendes vitamin E, idebenon, der kan angives ved følgende formel ~ 35 2 DK 169672 B1

O

CH30^^\/CH3

5 CH30^Y^CCH2)l00H

. O

(Biochemical and Biophysical Research Communications 125, 1046 (1984); rapport fra Takeda Kenkyusho 44, 30 (1985)) og nizofenon, der kan angi-10 ves ved følgende formel α J 7 CH2N(CH2CH3)2 15 ortj • HO2 20 (Journal of Neurochemistry, 37, 934 (1981)).

Disse medikamenter besidder imidlertid den ulempe, at vitamin E kun har utilfredsstillende virkning, at idebenon og nizofenon fremstilles ad omstændelige synteseveje, at idebenon anses for at give problemer ved fremstillingen af injektionspræparater som følge af, at idebenon er van-25 skeligt opløselig i vand, samt endvidere at nizofenon har kraftig depressiv virkning på centralnervesystemet [Study of Pharmaceuticals (Iyakuhin Kenkyu) 16, 1 (1985)].

Som cerebrale kredsløbsforstyrrelser kan især nævnes forskellige cerebrale sygdomme, såsom cerebrovaskulære forstyrrelser, cerebrale dys-30 funktioner, vaskulær demens, cerebrovaskulære vævslæsioner, der følger med alderen etc. Ved disse sygdomme vil forekomme symptomer, såsom bevidsthedsforstyrrelser, nedsættelse af hukommelse, etc. som følge af cerebrale dysfunktioner, der kan påvises ved abnorme elektroencefalo-grammønstre. Som medikamenter, der skal anvendes til profylakse og tera-35 pi ved disse cerebral forstyrre!ser, foretrækkes derfor midler, som besidder antagonistisk virkning imod elektroencefal ogrammets søvnigheds-mønster under cerebral funktionsabnormalitet (abnormt electroencefalo-gram) (i det foreliggende benævnt som "elektroencefalogramnormalise- 3 DK 169672 B1 ringsvirkning").

Som et medikament med en sådan farmakologisk aktivitet kendes tyro-tropinfrigørende hormon (TRH), som har den kemiske opbygning L-pyrro-glutamyl-L-histidyl-L-prolineamid [Neuropharmacology, 14, 489 (1975); 5 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 193, 11 (1975)]. Imidlertid indvirker TRH også på elektroencefal ogrammet under normal tilstand, en virkning som klinisk set må betragtes som en bivirkning. Da THR endvidere også er et tripeptid, må det befrygtes, at der er problemer med hensyn til stabiliteten i legemet eller i forbindelse med ab-10 sorption efter oral administrering, og intravenøs administrering er den eneste doseringsform på nærværende tidspunkt.

Fra teknikken kendes forskellige pyrazolonderivater.

Japansk uundersøgt patentbeskrivelse nr. 13766/1976 omhandler et pyrazolin-5-on-derivat og dets anvendelse som antitrombosemiddel, hvil-15 ket derivat kan angives ved følgende formel CH3 λ V-n-ch2ch2o. _ _ 20 » Yjø

Japansk uundersøgt patentbeskrivelse nr. 141517/1984 omhandler anvendelsen af samme forbindelse som et terapeutisk middel til anvendelse 25 i forbindelse med hjerteinfarkt, inflammation, astma, etc. efter myo-kardial iskæmi.

Japansk uundersøgt patentbeskrivelse nr. 175469/1984 omhandler et pyrazolin-5-on-derivat og dets anvendelse som lipoxygenaseinhibitor, hvilket derivat har følgende formel 30 CH3 <1

X^N-X-R

O

(hvori X betegner en gruppe -CHgCHgO-, -C^Ct^S-, etc., og R betegner en 35 arylgruppe).

Japansk patentbeskrivelse nr. 512/1984 omhandler et pyrazolin-5-on-derivat og dets anvendelse som diuretisk middel, antihypertensivt middel og antithrombosemiddel, hvilket derivat har formlen 4 DK 169672 B1 5 (hvori Rj betegner et hydrogenatom eller en aminogruppe, R2 betegner en arylgruppe, og X betegner en gruppe -CH2CH2-, etc.).

Disse derivater er imidlertid ikke af den type, hvor alle aryl-grupperne er bundet direkte til pyrazolin-5-on-kernens 1-stilling, og der er slet ingen beskrivelse vedrørende virkningen på cerebrale dys-10 funktioner, herunder electroencefalogramnormali seringsvirkningen.

Fra dansk fremlæggelsesskrift nr. 136.155 kendes 1-benzylpyrazol-5-oner, som er diuretisk og antihypertensivt virksomme.

Vesttysk patentskrift nr. 28 36 891 omhandler ligeledes et pyrazo-lin-5-on-derivat og dets anvendelse som antiinflammatorisk middel, hvil -15 ket derivat har følgende formel bi ca3

\=L/ N^H-CjHs 20 R 2 O

(hvori Rj og R2 betegner et hydrogenatom eller en substituent).

Der findes imidlertid ingen beskrivelse vedrørende den inhiberende 25 virkning i forbindelse med lipid peroxidering med aktiv oxygen. En forbindelse angives at være effektiv i iskæmiske hjertesygdommemodener, hvorved anvendes rotter, kaniner og hunde, men er ineffektiv i en model, hvorved anvendes grise, hos hvilke kredsløbstilstanden svarer til det menneskelige hjertes. Dette resultat stemmer vel overens med en rapport 30 om, at den er ineffektiv til anvendelse ved iskæmiske hjertesygdomme hos mennesker (European Journal of Pharmacology, 114, 189 (1985)). Der er endvidere ingen beskrivelse vedrørende en specifik beskyttelsesvirkning ved genindstrømning efter cerebral iskæmi.

Det er således formålet med den foreliggende opfindelse at tilveje-35 bringe farmaceutiske præparater til inhibering af dannelsen af peroxideret lipid og præparater til profylaksis og terapi af kredsløbssygdomme forårsaget af iskæmi.

Der er i overensstemmelse hermed tilvejebragt et farmaceutisk præ- 5 DK 169672 B1 parat til inhibering af dannelsen af peroxideret lipid, hvilket præparat er ejendommeligt ved, at det som aktiv bestanddel omfatter et pyrazo-1 onderi vat med formlen 5 R,

R2< I

V-R3 9 10 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvori Rj betegner hydrogen, aryl, alkyl med 1-5 carbonatomer eller alk-oxycarbonylal kyl med ialt 3-6 carbonatomer, ^ betegner hydrogen, aryl-oxy, arylmercapto, alkyl med 1-5 carbonatomer, eller hydroxyalkyl med 1-3 carbonatomer, eller Rj og Rg sammen udgør en al kylengruppe med 3-5 15 carbonatomer, R^ betegner hydrogen, al kyl med 1-5 carbonatomer, cyclo-alkyl med 5-7 carbonatomer, hydroxyalkyl med 1-3 carbonatomer, benzyl, naphthyl eller phenyl, som kan være usubstitueret eller substitueret med 1-3 substituenter, som er ens eller forskellige og er udvalgt fra gruppen bestående af al kyl med 1-5 carbonatomer, alkoxy med 1-5 carbonato-20 mer, hydroxyalkyl med 1-3 carbonatomer, alkoxycarbonyl med ialt 2-5 carbonatomer, alkylmercapto med 1-3 carbonatomer, alkylamino med 1-4 carbonatomer, dialkylamino med ialt 2-8 carbonatomer, halogen, trifluor-methyl, carboxyl, cyano, hydroxyl, nitro, amino og acetamid, bortset fra 1-(3,4-dichlorbenzyl)-4-methylpyrazol-5-on og 1-(4-chlorbenzyl)pyrazol-25 5-on.

Endvidere er der tilvejebragt et farmaceutisk præparat til profy-laksis og terapi af kredsløbssygdomme, hvilket præparat er ejendommeligt ved, at det som aktiv bestanddel omfatter et pyrazolonderivat med formlen 30 R,

*2\ I

Y-N-Rj 9 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvori Rj betegner hydrogen, aryl, al kyl med 1-5 carbonatomer eller alk-oxycarbonylal kyl med ialt 3-6 carbonatomer, R^ betegner hydrogen, aryl- 35 DK 169672 B1 i oxy, arylmercapto, al kyl med 1-5 carbonatomer, eller hydroxyalkyl med 1-3 carbonatomer, eller Rj og R2 sammen udgør en alkylengruppe med 3-5 carbonatomer, R^ betegner hydrogen, al kyl med 1-5 carbonatomer, cyclo-alkyl med 5-7 carbonatomer, hydroxyalkyl med 1-3 carbonatomer, benzyl, 5 naphthyl eller phenyl, som kan være usubstitueret eller substitueret med 1-3 substituenter, som er ens eller forskellige og er udvalgt fra gruppen bestående af al kyl med 1-5 carbonatomer, alkoxy med 1-5 carbonatomer, hydroxyalkyl med 1-3 carbonatomer, alkoxycarbonyl med ialt 2-5 carbonatomer, alkylmercapto med 1-3 carbonatomer, al kyl amino med 1-4 10 carbonatomer, dialkylamino med ialt 2-8 carbonatomer, halogen, trifluor-methyl, carboxyl, cyano, hydroxyl, nitro, amino og acetamid, bortset fra 1- (3,4-dichlorbenzyl)-4-methylpyrazol-5-on og 1-(4-chlorbenzylJpyrazol- 5-on.

Endelig anvendes ifølge opfindelsen et pyrazolonderivat med formlen 15 R, V',

Q

20 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvori Rj betegner hydrogen, aryl, alkyl med 1-5 carbonatomer eller alk-oxycarbonylal kyl med ialt 3-6 carbonatomer, R2 betegner hydrogen, aryl-oxy, arylmercapto, alkyl med 1-5 carbonatomer, eller hydroxyalkyl med 25 1-3 carbonatomer, eller Rj og R2 sammen udgør en alkylengruppe med 3-5 carbonatomer, R3 betegner hydrogen, al kyl med 1-5 carbonatomer, cyclo-alkyl med 5-7 carbonatomer, hydroxyalkyl med 1-3 carbonatomer, benzyl, naphthyl eller phenyl, som kan være usubstitueret eller substitueret med 1-3 substituenter, som er ens eller forskellige og er udvalgt fra grup-30 pen bestående af al kyl med 1-5 carbonatomer, alkoxy med 1-5 carbonatomer, hydroxyalkyl med 1-3 carbonatomer, alkoxycarbonyl med ialt 2-5 carbonatomer, alkylmercapto med 1-3 carbonatomer, al kyl amino med 1-4 carbonatomer, dialkylamino med ialt 2-8 carbonatomer, halogen, trifluor-methyl, carboxyl, cyano, hydroxyl, nitro, amino og acetamid, 35 til fremstilling af et farmaceutisk præparat til inhibering af dannelsen af peroxideret lipid.

Ifølge opfindelsen anvendes også et pyrazolonderi vat med formlen 7 DK 169672 B1

Q

eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvori Rj betegner hydrogen, aryl, alkyl med 1-5 carbonatomer eller alk-10 oxycarbonylal kyl med ialt 3-6 carbonatomer, R2 betegner hydrogen, aryl-oxy, arylmercapto, al kyl med 1-5 carbonatomer, eller hydroxyalkyl med 1-3 carbonatomer, eller Rj og R2 sammen udgør en alkylengruppe med 3-5 carbonatomer, R3 betegner hydrogen, al kyl med 1-5 carbonatomer, cyclo-alkyl med 5-7 carbonatomer, hydroxyalkyl med 1-3 carbonatomer, benzyl, 15 naphthyl eller phenyl, som kan være usubstitueret eller substitueret med 1-3 substituenter, som er ens eller forskellige og er udvalgt fra gruppen bestående af al kyl med 1-5 carbonatomer, alkoxy med 1-5 carbonatomer, hydroxyalkyl med 1-3 carbonatomer, alkoxycarbonyl med ialt 2-5 carbonatomer, alkylmercapto med 1-3 carbonatomer, al kyl amino med 1-4 car-20 bonatomer, di al kyl amino med ialt 2-8 carbonatomer, halogen, trifluor-methyl, carboxyl, cyano, hydroxyl, nitro, amino og acetamid, til fremstilling af et farmaceutisk præparat til profylakse og terapi af kredsløbssygdomme forårsaget af iskæmi.

Omhandlede pyrazolonderivater med formel (I) kan også være opbygget 25 som vist i de følgende formler (Γ) eller (I") ξι ξΐ

,^-NH y^N

R2\ I R2^. i

Vn-r3 V-n-r3

30 O OH

(I*) d")

Forbindelserne med den i formel (I') eller (I") viste opbygning falder ind under definitionen af pyrazolonderivaterne med'formel (I).

35 I pyrazolonderivatet med ovenstående formel (I) kan arylgruppen be tegnet med Rj omfatte phenyl og phenyl, som er substitueret med substituenter, såsom methyl, butyl, methoxy, butoxy, hydroxyl, chlor, etc.

Al kyl gruppen med 1-5 carbonatomer, og som er betegnet med Rj, R2 eller 8 DK 169672 B1 R3 kan omfatte methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl og lignende. Alkoxycarbonylal kylgruppen med ialt 3-6 carbonatomer, og som er betegnet med Rj, kan omfatte methoxy-carbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, propoxycarbonylmethyl, methoxy-5 carbonyl ethyl, methoxycarbonylpropyl og lignende. Aryloxygruppen, der er betegnet med R2, kan omfatte phenoxy, p-methylphenoxy, p-methoxyphenoxy, p-chlorphenoxy, p-hydroxyphenoxy og lignende. Arylmercaptogruppen, som er betegnet med R2, kan omfatte phenylmercapto, p-methyl phenylmercapto, p-methoxyphenylmercapto, p-chlorphenylmercapto, p-hydroxyphenylmercapto 10 og lignende. Hydroxyalkylgruppen med 1-3 carbonatomer, der er betegnet med R2 eller R^, kan omfatte hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxy-propyl og lignende. Cycloal kylgruppen med 5-7 carbonatomer, der er betegnet med R3, kan omfatte cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl og lignende. Som substituent på phenylgruppen betegnet med R3 kan alkoxygrup-15 pen med 1-5 carbonatomer omfatte methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentyloxy og lignende; alkoxycarbonylgruppen med ialt 2-5 carbonatomer kan omfatte methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl og lignende; alkylmercaptogruppen med 1-3 carbonatomer omfatte methylmercapto, ethylmercapto, propylmercapto og lignende; 20 alkylaminogruppen med 1-4 carbonatomer omfatte methylamino, ethylamino, propyl amino, butyl ami no og lignende, og di al kyl gruppen med ialt 2-8 carbonatomer omfatte dimethyl amino, diethylamino, di propyl amino, dibutyl-amino og lignende.

Særlige eksempler på omhandlede pyrazolonderivat med formel (I) vi-25 ses nedenfor.

3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-on, 3-methyl-1-(2-methyl phenyl)-2-pyrazoli n-5-on, 3-methyl-1-(3-methylphenyl)-2-pyrazoli n-5-on, 3-methyl-l-(4-methylphenyl)-2-pyrazolin-5-on, 30 3-methyl-1-(3,4-dimethylphenyl)-2-pyrazolin-5-on, 1-(4-ethyl phenyl)-3-methyl-2-pyrazolin-5-on, 3-methyl-l-(4-propylphenyl)-2-pyrazolin-5-on, 1-(4-butyl phenyl)-3-methyl-2-pyrazolin-5-on, 1 - (3-tri f 1 uormethyl phenyl) -3-methyl -2-pyrazol i n-5-on", 35 1-(4-tri f1uormethylphenyl)-3-methyl-2-pyrazoli n-5-on, 1-(2-methoxyphenyl)-3-methyl-2-pyrazolin-5-on, 1-(3-methoxyphenyl)-3-methyl-2-pyrazolin-5-on, 1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-2-pyrazolin-5-on, 9 DK 169672 B1 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methyl-2-pyrazoli n-5-on, 1-(4-ethoxyphenyl)-3-methyl-2-pyrazoli n-5-on, 3- methyl-l-(4-propoxyphenyl)-2-pyrazolin-5-on, 1-(4-butoxyphenyl)-3-methyl-2-pyrazoli n-5-on, 5 l-(2-chlorphenyl)-3-methyl-2-pyrazolin-5-on, 1-(3-chlorphenyl)-3-methyl-2-pyrazolin-5-on, l-(4-chlorphenyl)-3-methyl-2-pyrazolin-5-on, 1-(3,4-di chlorphenyl)-3-methyl-2-pyrazoli n-5-on, 1-(4-bromphenyl)-3-methyl-2-pyrazoli n-5-on, 10 1-(4-fluorphenyl)-3-methyl-2-pyrazolin-5-on, l-(3-chlor-4-methylphenyl)-3-methyl-2-pyrazolin-5-on, 1-(3-methylmercaptophenyl)-3-methyl-2-pyrazoli n-5-on, l-(4-methylmercaptophenyl)-3-methyl-2-pyrazolin-5-on, 4- (3-methyl-5-oxo-2-pyrazoli η-1-yl)benzoesyre, 15 l-(4-ethoxycarbonylphenyl)-3-methyl-2-pyrazolin-5-on, 3-methyl-l-(4-nitrophenyl)-2-pyrazolin-5-on, 3- ethyl-l-phenyl-2-pyrazolin-5-on, 1-phenyl-3-propyl-2-pyrazolin-5-on, 1.3- di phenyl-2-pyrazolin-5-on, 20 3-phenyl-1-(p-tolyl)-2-pyrazolin-5-on, l-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-2-pyrazolin-5-on, 1-(4-chlorphenyl)-3-phenyl-2-pyrazolin-5-on, 3.4- dimethyl -1-phenyl)-2-pyrazolin-5-on, 4- i sobutyl-3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-on, 25 4-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-1-phenyl-2-pyrazoli n-5-on, 3-methyl-4-phenoxy-1-phenyl-2-pyrazolin-5-on, 3-methyl-4-phenylmercapto-l-phenyl-2-pyrazolin-5-on, 3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2-phenyl-2H-i ndazol-3-on, 3-(ethoxycarbonylmethyl) -1-phenyl -2-pyrazoli n-5-on, 30 1-phenyl-2-pyrazolin-5-on, 3-methyl-2-pyrazolin-5-on, 1,3-dimethyl-2-pyrazolin-5-on, 1-ethyl-3-methyl-2-pyrazolin-5-on, 1-butyl-3-methyl-2-pyrazoli n-5-on, 35 1-(2-hydroxyethy1)-3-methyl-2-pyrazoli n-5-on, 1-cyclohexyl-3-methyl-2-pyrazolin-5-on, 1-benzyl-3-methyl-2-pyrazolin-5-on, l-(a-naphthyl)-3-methyl-2-pyrazolin-5-on, 10 DK 169672 B1 l-methyl-3-phenyl-2-pyrazolin-5-on, l-methyl-3-(4-methyl phenyl)-2-pyrazolin-5-on, 1-(4-butylphenyl)-3-phenyl-2-pyrazolin-5-on, 3-(4-raethoxyphenyl}-1-methyl -2-pyrazoli n-5-on, 5 l-(4-butoxyphenyl)-3-phenyl-2-pyrazolin-5-on, 3-(4-chlorphenyl)-l-methyl-2-pyrazoli n-5-on, 3-(4-hydroxyphenyl)-l-methyl-2-pyrazolin-5-on, 1-(3,4-di hydroxyphenyl)-3-methyl-2-pyrazoli n-5-on, l-(2-hydroxyphenyl)-3-methyl-2-pyrazolin-5-on, 10 l-(3-hydroxyphenyl)-3-methyl-2-pyrazolin-5-on, l-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-2-pyrazolin-5-on, 1-(3,4-hydroxyphenyl)-3-phenyl -2-pyrazoli η-5-on, 1-(4-hydroxyphenyl)-3-phenyl-2-pyrazolin-5-on, l-(4-hydroxymethylphenyl)-3-methyl-2-pyrazolin-5-on, 15 1-(4-aminophenyl)-3-methyl-2-pyrazolin-5-on, 1-(4-methylaminophenyl)-3-methyl-2-pyrazolin-5-on, 1-(4-ethyl aminophenyl)-3-methyl-2-pyrazoli n-5-on, 1-(4-butylaminophenyl)-3-methyl-2-pyrazolin-5-on, 1-(4-dimethylaminophenyl)-3-methyl-2-pyrazolin-5-on, 20 l-(acetamidophenyl)-3-methyl-2-pyrazolin-5-on, 1-(4-cyanophenyl)-3-methyl-2-pyrazolin-5-on,

Nogle af de omhandlede pyrazolonderi vater med formel (I) er kendte forbindelser, som kan anvendes som mellemprodukter ved fremstilling af 25 farvestoffer, etc., men disse forbindelsers anvendelse i farmaceutiske midler har hidtil været ukendt.

Især 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-on med formel (I-A) CH3 30 \.N-C6h5 (I-A) o er en kendt forbindelse, som anvendes som udgangsmateriale ved fremstil-35 lingen af farvestoffer, og som er en metabolit af antipyrin [Drug

Metabolism and Disposition, 6, 228 (1978)], men anvendelsen deraf i farmaceutiske midler har ikke før været kendt. Det er imidlertid allerede blevet påvist, at denne forbindelse udviser en høj grad af sikkerhed 11 DK 169672 B1 (intraperitoneal administrering til mus: LD5Q = 2012 mg/kg, oral administrering til rotter LD5Q = 3500 mg/kg) [Registry of Toxic Effects of Chemical Substances, 1981-1982] og heller ikke udviser karcinogenitet (National Cancer Institute Report, 1978, 891).

5 Farmaceutisk acceptable salte af pyrazolonderivaterne med formel (I) omfatter salte med mi neral syrer, såsom saltsyre, svovlsyre, brom-brintesyre, phosphorsyre, etc., salte med organiske syrer, såsom methan-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre, benzensul fonsyre, eddikesyre, glycol-syre, glucuronsyre, maleinsyre, fumarsyre, oxalsyre, ascorbinsyre, 10 citronsyre, salicylsyre, nikotinsyre, vinsyre, etc., salte med alkali-metaller, såsom natrium, kalium, etc., salte med jordal kalimetaller, såsom magnesium, calcium, etc., salte med aminer, såsom ammoniak, tris-(hydroxymethyl)aminomethan, N,N-bis(hydroxyethyl)piperazin, 2-amino-2-methyl-1-propanol, ethanol amin, N-methylglucamin, L-glucamin, etc.

15 De omhandlede derivater med formlen (I) kan syntetiseres ved enhver metode, som er egnet til formålet, og et eksempel på en foretrukken metode vises nedenfor.

R2 % 20 1 „A? R1COCHCOOR' + H2NNH-R3 —$ (II) (III) (I) 25 hvori Rj, R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, og R' betegner en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer.

Nærmere betegnet kan pyrazolonderivatet med formel (I) opnås ved at omsætte et /J-ketosyrederivat med formel (II) med et hydrazinderivat med formel (III) enten i nærvær eller fravær af et opløsningsmiddel, såsom 30 alkoholer (f.eks. methanol, ethanol, etc.) eller aromatiske carbon- hydrider (f.eks. benzen, toluen, etc.), eventuelt i nærvær af en katalysator, såsom en base (f.eks. kaliumcarbonat, natriumcarbonat, natrium-methoxid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumacetat, etc.), en mineral syre (f.eks. saltsyre, svovlsyre, brombrintesyre, ΐΐο.) eller en 35 organisk syre (f.eks. eddikesyre, para-toluensulfonsyre, etc.) ved en temperatur fra 10-200°C.

Specielt kan den ovenfor beskrevne forbindelse med formel (I-A) fremstilles ved at omsætte ethylacetoacetat og phenyl hydrazin i nærvær 12 DK 169672 B1 eller fravær af et opløsningsmiddel, eventuelt i nærvær af en katalysator, såsom en base eller en syre (Beilstein, 24, 20).

Når gruppen R3 betegner substitueret aryl, kan de omhandlede derivater med formel (I) i afhængighed af substituenten syntetiseres som 5 vist nedenfor o Ri

Rl lL

_______^ R*?— o 0

Ri Ri

15 R2-^^? --(øj'000*”-? R2~^y^i-—^^"CK2°H

o o

Rl Ri 2° R2~^y^ _/ø^N°2 -* o o hvori Rj, Rg og R' har den ovenfor angivne betydning, og R" betegner 25 hydrogen, al kyl med 1-5 carbontomer eller alkoxycarbonyl med ialt 2-6 carbonatomer.

Pyrazolonderivatet med formel (I), hvori nævnte substituent er hydroxyl, kan opnås ved f.eks. at dekomponere en passende alkoxygruppe med brombrintesyre eller med en Lewissyre. Derivatet med formel (I), 30 hvori nævnte substituent er en hydroxymethylgruppe, kan f.eks. opnås ved at reducere en carboxylsyre eller et derivat deraf med et passende reduktionsmiddel, såsom lithiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller di-boran. Omhandlede pyrazolonderivat med formel (I), hvori nævnte substituent er amino, kan f.eks. opnås ved at reducere en nitrogruppe under 35 passende betingelse, f.eks. med hydrogen-Pd/C, eller saltsyre-stanni-chlorid.

Ved klinisk anvendelse af et præparat ifølge opfindelsen foretrækkes det oralt til en voksen at administrere en mængde svarende til en 13 DK 169672 B1 dosis af omhandlede pyrazolonderivat med formel (I) på 1-100 mg 1-3 gan-ge/dag. I tilfælde af intravenøs injektion foretrækkes det til en voksen at administrere en mængde svarende til en dosis af derivatet med formel (I) på 0,01-10 mg 2-5 gange/dag eller at injicere disse doser kontinuer-5 ligt ved instillation. I tilfælde af intrarektal administrering foretrækkes det på den anden side at administrere en mængde svarende til en dosis af omhandlede pyrazolonderi vat med formel (I) på 1-100 mg 1-3 gange/dag. De ovennævnte doser kan forøges eller formindskes, således at de passer til patientens alder, sygdomstilstand og symptomer.

10 Endvidere kan et præparat ifølge opfindelsen i tilfælde af oral eller intrarektal administrering være udformet som et præparat med forsinket frigørelse.

Ved udformning af præparater er det almindelig praksis at anvende omhandlede pyrazolonderivat med formel (I) eller mindst ét farmaceutisk 15 acceptabelt salt deraf sammen med en bærer, excipiens eller andre konventionelt anvendte additiver til farmaceutisk anvendelse. Farmaceutiske bærere kan enten være faste eller flydende, og eksempler på faste bærere omfatter lactose, kaolin, saccharose, krystallinsk cellulose, majsstivelse, talkum, agar, pektin, acacia, stearinsyre, magnesiumstearat, 20 lecithin, natriumchlorid, etc.

Eksempler på flydende bærere omfatter sirup, glycerin, jordnødde-olie, polyvinyl pyrrol idon, olivenolie, ethanol, benzyl al kohol, propylen-glycol, vand, etc.

Der kan anvendes forskellige udformninger af omhandlede præparater, 25 og ved anvendelse af en fast bærer kan de udformes som tabletter, pulvere, granulater, hårde gelatinekapsler, suppositorier eller trokisker. Mængden af den faste bærer kan varieres inden for vide grænser, men ligger fortrinsvis imellem ca. 1 mg og 1 g. Ved anvendelse af en flydende bærer kan præparaterne udformes som en sirup, emulsion, bløde gelatine-30 kapsler eller som sterile injektionsopløsninger eller vandige eller ikke-vandige suspensioner fyldt på ampuller.

Pyrazolonderivatet med formel (I) kan også anvendes som et cyclo-dextrinclathrat deraf eller inkorporeres i liposomer.

Præparaterne ifølge opfindelsen har også ved oral administrering 35 fremragende virkning på kredsløbsforstyrrelser, der følger med forskellige iskæmiske sygdomme eller forskellige sygdomme, som er afledt deraf, dvs. cerebrovaskulære forstyrrelser, såsom cerebral infarkt, cerebral krise, etc., eller sænkning af cerebrale funktioner som følge af sådanne 14 DK 169672 B1 forstyrrelser, forskellige cerebrale sygdomme, såsom vaskulær demens, cerebrovaskulær vævslæsion, der følger med alderen, etc., forskellige hjertesygdomme, der er afledt af myokardial iskæmi, såsom myokardial in-farkt, kardial insufficiens, etc., og forskellige perifere kredsløbsfor-5 styrrelser, etc.

Præparaterne ifølge opfindelsen er endvidere generelt anvendelige til terapi ved traumer i hovedet, intracerebral blødning, subarachnoid blødning, cerebral arterioselerose, cerebral infarkt, cerebral emboli, etc., terapi i forbindelse med den akutte tilstand ved iskæmiske cere-10 brovaskulære forstyrrelser, der er forårsaget af nævnte sygdomme, såsom cerebral ødem, etc., og modvirker herved tilbagevenden af forskellige sygdomme, som erkendes på det subakutte stadium og kroniske stadium af cerebrovaskulære lidelser efter forlængelse af livet efter forløbet af det akutte stadium, såsom ved nedsættelse af cerebrale dysfunktioner, 15 typisk vaskulær demens, etc., terapi for forskellige cerebrale sygdomme, der er kompliceret af udviklingen af cerebrovaskulær vævslæsion, som følger med alderen, klaring af bevidsthedsformørkelse, som forekommer i det akutte stadium og kroniske stadium af kardiovaskulære forstyrrelser såvel som opvågnen fra anæstesi, etc. Endvidere har præparaterne ifølge 20 opfindelsen til forskel fra TRH det specifikke træk, at de kun under unormal tilstand selektivt normaliserer elektroencefal ogrammet i alt væsentligt uden at udøve nogen virkning på elektroencefalogrammet under normal tilstand.

Den foreliggende opfindelse beskrives i det følgende nærmere i 25 forbindelse med eksemplerne.

Fremstil!ingseksempel 1

Til 50 ml ethanol sattes 13,0 g ethylacetoacetat og 10,8 g phenyl -hydrazin, og blandingen til bagesvaledes under omrøring i 3 timer. Blan-30 dingen afkøledes, de udfældede krystaller frafiltreredes og rekrystalli-seredes fra ethanol, hvorved opnåedes 11,3 g 3-methyl-l-phenyl-2-pyrazolin-5-on (forbindelse nr. 1) som farveløse krystaller, udbytte: 65%, smp. 127,5-128,5°C.

35 Fremstil!ingseksempler 2-43

Forbindelserne nr. 2-43, der fremgår af tabel 1, fremstilledes på den i fremstil!ingseksempel 1 angivne måde.

15 DK 169672 B1

Fremstil!ingseksempel 44 1,80 g l-(2-methoxyphenyl-3-methyl-2-pyrazolin-5-on sattes til en blanding af 18 ml 47% brombrintesyre og 18 ml eddikesyre, og blandingen til bagesval edes under omrøring i 6¾ time. Efter afdampning af opløs-5 ningsmidlet sattes en vandig NaHCO^-opløsning til remanensen for at indstille pH-værdien til 4, og blandingen ekstraheredes med ethyl acetat.

Det organiske lag tørredes og koncentredes, og remanensen rekrystalli-seredes fra ethanol, hvorved opnåedes 1,19 g l-(2-hydroxyphenyl)-3-methyl-2-pyrazolin-5-on (forbindelse nr. 44) som farveløse krystaller, 10 udbytte: 67%, smp. 212,5-214°C.

Fremstil!ingseksempler 45-48

Forbindelserne 45-48, som fremgår af tabel 1, fremstilledes på den i fremstillingseksempel 44 angivne måde.

15

Fremstil1 inqeksempel 49

Til 250 ml vandfri chloroform sattes 5,0 g 4-(3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-l-yl)benzoesyre og 25 ml triethylamin, og til blandingen sattes yderligere dråbevis under isafkøling 12,5 ml ethylchlorcarbonat.

20 Efter afdampning af opløsningsmidlet opløstes remanensen i 200 ml THF, uopløselige stoffer frafiltreredes, og derefter sattes dråbevis en opløsning af 2,08 g NaBH^ opløst i 60 ml vand til filtratet, som så omrør-tes ved stuetemperatur i 2 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet sattes vand til remanensen, og blandingens surhedsgrad indstilledes med 25 fortyndet saltsyre til pH 4-5, hvorefter blandingen ekstraheredes med chloroform. Det organiske lag tørredes, koncentreredes og rensedes ved chromatografi på en sil icagelkolonne under anvendelse af chloroform-ethanol (100:1) som elueringsmiddel, og produktet rekrystalli seredes fra chloroform-ethylether, hvorved opnåedes 1,16 g l-(4-hydroxymethyl-30 phenyl)-3-methyl-2-pyrazolin-5-on som farveløse krystaller, udbytte: 35%, smp. 139-140°C.

Fremsti 11 i ngseksempel 50 500 mg 3-methyl-l-(4-nitrophenyl)-2-pyrazolin-5-on opløstes i 310 35 ml methanol, 50 mg 5% Pd/C og 0,6 ml koncentreret saltsyre sattes til opløsningen, og blandingen omrørtes under hydrogenatmosfære til optagelse af den beregnede mængde hydrogen. Derefter frafiltreredes katalysatoren, og filtratet koncentreredes. Remanensen rekrystall iseredes 16 DK 169672 B1 fra methanol-ethyl ether, hvorved opnåedes 409 mg l-(4-aminophenyl)-3-methyl-2-pyrazolin-5-on, dihydrochlorid (forbindelse 50) som lysebrune krystaller, udbytte: 68%, smp. 196-200°C.

5 Fremstniingseksempel 51

Forbindelse nr. 51, der er vist i tabel 1, fremstilledes på den i fremstillingseksempel 1 anførte måde.

Eksempel 1 10 (1) Inhibitorisk virkning på lipid peroxidering (a) Fremstilling af hjernehomogenisat

Under anvendelse af hanrotter af Wistar-stammen fremstilledes et hjernehomogenisat på den nedenfor beskrevne måde. Brystet åbnedes under 15 anæstesi ved intraperitoneal administrering af 45 mg/kg pentobarbital natrium, og en polyethylenslange indførtes i aorta fra venstre ventrikel og fastgjordes deri. Derpå udførtes en hjerneperfusion igennem slangen med isafkølet 50 mM phosphat-pufferindstillet fysiologisk saltvand (pH

7,4) (i det følgende benævnt "PBS"), og hele hjernen eksstirperedes.

20 Efter fjernelse af cerebellum bestemtes den våde vægt af cerebrum, og under tilsætning af en 9-dobbelt mængde BBS homogeniseredes den ved hjælp af en teflon homogenisator i isvand. Efter at hjernehomogenisatet havde været underkastet centrifugering ved 4°C og 2200 omdrejninger pr. minut i 10 minutter, afmåltes 0,3 ml af supernatanten i et lysafskærmet 25 reagensglas forsynet med en slebet prop til tilvejebringelse af et hjernehomogenisat til medikamentevaluering.

(b) Evaluering af testmedikament

Til det under (a) fremstillede hjernehomogenisat sattes 0,6 ml PBS 30 og 10 /il ethanol i sk opløsning af et testmedikament (til en slutkoncen-tration på 500 /tM eller en koncentration ved et fælles forhold på 3 imellem 0,3 og 100 μΜ), og blandingen opvarmedes i et varmebad ved 37°C i 30 minutter. Efter tilsætning af 200 μΐ af en vandig 35% perchlor-syreopløsning centrifugeredes ved 4°C og ved 2600 omdrejninger pr. minut 35 i 10 minutter, hvorved opnåedes en supernatant. For at udføre måling på en blank opløsning udførtes ovenstående operation med tilsætning af 10 μΐ ethanol (blank) i stedet for 10 μΐ ethanol i sk opløsning af testmedikamentet.

17 DK 169672 B1 (c) Kvantitativ bestemmelse af peroxideret lipid

Til 0,1 ml af den ovenfor under (b) opnåede supernatant sattes 0,2 ml vandig 8,1 % natriumdodecylsulfatopløsning, 1,5 ml 20% acetatpuffer (pH 3,5), 1,5 ml vandig 0,67 % 2-thiobarbitursyreopløsning og 0,7 ml 5 destilleret vand, hvorefter der blandedes. Denne blanding opvarmedes derpå i et kogende vandbad i 60 minutter og bratkøledes så med isvand, og 1,0 ml destilleret vand og 5,0 ml af en pyridin-butanolbl ånding (1:15) tilsattes. Efter omrystning i ca. 30 sekunder underkastedes blandingen centrifugering ved 3000 omdrejninger pr. minut i 10 minutter, og 10 supernatanten anvendtes som prøve til måling af peroxideret lipid. En standardopløsning fremstilledes ved at tilsætte 0,1 ml Lipoperoxid-test-opløsning (indeholdende 5 nmol/ml 1,1,3,3-tetraethoxypropan fremstillet af Wako Junyaku K.K.) i stedet for det under (b) opnåede hjernehomogeni-sat.

15 Det peroxiderede lipid måltes under anvendelse af et fluorescens-spektrofotometer ("model 204" fra Hitachi Seisakusho K.K.) ved en exci-tationsbølgelængde på 515 nm, og en fluorescensbølgelængde på 550 nm og mængden af peroxideret lipid (TBA-værdi) bestemtes i overensstemmelse med følgende formel 20 TBA-værdi = 0,5 x - x x 10 (nmol/ml) F 0,3 F: fluorescensintensiteten af standardopløsningen 25 f: fluorescensintensiteten af testmedikamentet

De inhibitoriske forhold ved de respektive koncentrationer af testmedikamenter sammenholdt med TBA-værdien af den blanke opløsning fra (b) bestemtes, og ICgQ-værdien beregnedes i overensstemmelse med de mindste 30 kvadraters metode. Resultaterne vises i tabel 1.

DK 169672 Bl 13

7 CM CM O CO CO CM CMOS

m ·*ί Λ ^ ^ Λ

Π5 OO CM CO CO CO "d* CM CO

> O —< CD

I Σ CD

02. , υυ i υ I________.

m m ιω m ·«. · · * - CO OO cm 03 03 c-eo

® CM OO ·—< 00 M· CD CM

U ^ ~ ^ ~ ~ ~ ~ ~ I I l l l i i i

Cl io to ^ £ rj CO C5 -cf CO O- CO·**

ΙΛ CM OO —I CO ' ·Μ· CD CM

«—t —i ^ »—* '—· ·“*

CO

ro .. Ψ # % i % 11 > . γ φ φ O ----------

ID

h ********

W

cc w o o;

C Csj CO Tf LO (£> tr- CO

3 <B

£ J2

O V

LL *0 J_—1------- 19 DK 169672 B1 Ό O . «—* C'- O CO OO o co L·, 0) OD c^- O CO O F- CO 'tf*

^ ^ CM CM CM ·—* OD

ot S

in_/ U ._________ tn in r^coincoco-d'f-coco

Otn'-HOJin^æojr--^ S ; ; i ; ! ϊ ί ί i CL ^ ^ ^- .—< *—< -—* —' —H ’ * * *

CO

sc

O

CO 05 CM

g i gi § o» x s? « X ^ ^ ^ ) ^ (O) ^ Λ o

CJ

o: ___ m α (Λ -P ____ . ___ i. —---—-----

O

q- ___' _ , ^ ^ <=> -i CM CO ΙΟ “ — r-^_c O) _, ^-. —. — *- - ό 5 <“ -Q L. Ξ (D O <U _____ h li- Ό -L---- 20 DK 169672 B1 - I H oo TJ i —4 ~-t —< \Q CM —' —1 ro o s_ ·*♦*«. 0\ - - - , ~ *~ jjj CM-ti-unoLOLninuoco i S co oil ^ 1Λ_^ __________ G in lo

03 O CM 9 C- co — CO OO

0 -o* m «ο 'Π OJ Ξ Ξ 52

Lill o l I * * * in g i« ^ Q. CO O *" c oo oo o cm c*- ro in co 1 § S 2 ^ ^ OT 2 ” •d -*->

S CxJ

C3 O O CM

rd ep O O O

u. o s; o o a= - φ 3φ ^ φ Φ φ φ % * 5-¾¾¾¾¾¾¾¾ Ν α: _______ I ^

» ο A

S * * * * * « g © ° 5 £> ro α Ο ιη +-> _ ____________ ί------- ο if-

il «ο ro C3 —< CM ro id) CO

T— I (— ._, —t CM CM CM CM CM CM CM

_ c u ® 2 « ro oil) ____I I I i-- l_ -- 21 DK 169672 B1 1 a ί» CMOCMCOC'-XOCM-O· «5 ..... Q\ · ♦

> CO^OLOC'-COCO

ot cm — UØ co U w to ^

0^<o tJ< 03 C*- 03 00 CO

^ CO CO CM -—* Γ— OO

(J-l—' *-> >

O

X I l X l i i i i

g· LO

U) CM OO CM 03 LO CO ^ CO

^ c\l CO CM ^ c— CO

«H *—< «—« ·—« *—« "-H ·—« ·—»

CO

CO ΞΠ. .

K o o o o « é ^ ^ 5 51 * *

CSJ

T*· I I t o cm o co

CO 3= æ i I

v s v nr o o °L nr o Q£ o nr co svvKss^^

^w^VN°NN

to α tn

-P

S- 5-------- L.

^ .— C .— co CO CO —* CM _____ co

— .£ „, CM CM CM CO CO CO CO CO

<1) η ω -Q f » ra o <u

h U- Ό _ L____J

22 DK 169672 B1 — * # # Ό *—'

s_ M‘CM\O\p\0C£>Æ>COcM

« ·> ·« Q\ Cis Q\ w.

ro _ co cm co in cm -m< cm -m* c-_

> —> CO ·*. «. CM CO CM

i S -mi in co

Oa co -mi co

LfO V_/ <-< '—' y__4________ in 5' in in •V x v * 0 co · 0 cm co in co in co —< ✓->, C— J4 CM CD -M< O- CO —i

(J —' si, CM u —I —« —-1 —' —* CM

~ x 3 x x x x x x x 1 tt m -d< nj — CM-ifCOCMlno 1 f- CD c\j«—‘O^c^-co«—» —< -r{ CM —^ ^-4 —-' —< —< c\l 1—[ ___0________ 3: (o) * = g T CM 1 DC '—'

DC O

O i æ ' ^ s v Μ M S v « o: i -M* -

CM

DC

o 1-^ t

I CM I

«-n M O O ^ % tt 2 tø (xj +» S_ £--------- N-/

C

r_i.Cin co c-- co co o —< cm co _ C CO CO CO CO CO -M· -Μ -M* M1 <u "q a) Ώ ί J2 ro o tt) I- u. ό _________ "5 23 DK 169672 B1

- - - . 1-- - - I----I I

j| ldcmcdcoc--co—<—< > ^ LO —' CO —* CM —* CM cd

I 5 CO CM CM m CO CM

oli iro υ <S ««—s

S 5 5 o CD OO

o o- O O 0 "M· o *—· <"> ·~4 03 Ή ·Η ·Η —’ CM —> U I CM —' 4J +J +) p P /—i -ri ·η > > So« ω > ) ) ( < o s o o < < < α ft ) 04 .04 e « * e ge W CM CO CM V CO P CM P CD CO c- »-4 cd ’I’ rov Ac co cd —· CM —4 <D -¾ <D -—· -—< —· Ό Ό Ό s 5 CM CM f ae o zc æ ae 5-i æ o ae o o ae c ft jfi φ φ φ φ| § T3 Λ •ri *d

******** I

CVJ O

* § __________ T3 Φ >

~ H S * * 5 (Q) s % I

S * α .p tf) S- D> O______ c Ί— ~ d) . *- £> c— I (- _. — C -3· LT3 CO C— CO CD <=> £| — .-φ^. -β· -m< ^ in- - m c Ώ £« - -

(0 o <D r~N

f- U- Ό ________|j * 24 DK 169672 B1 (2) Antagonistisk virkning imod det med phenobarbital eller pentobarbital natri umsalt inducerede elektroencefaloqram-søvnighedsmønster En hanrotte af Wistar-stammen med en vægt på ca. 400 g administreredes intramuskulært, for at immobil i seres, med 0,6 mg d-tubocurarin, og 5 mens rektaltemperaturen under kunstig respiration blev holdt på 37-38°C, måltes og registreredes elektroencefal ogrammet af venstre frontale cerebrale cortex. Der anbragtes også kanyler i venstre femorale arterie og vene henholdsvis til måling af arterietryk og til administrering af medikamenter.

10 Som aktiv bestanddel af præparatet ifølge opfindelsen anvendtes natriumsaltet af omhandlede pyrazolonderivat med formel (I), og de respektive doser af nævnte aktive bestanddel og 30 mg/kg phenobarbital natri umsalt (produceret af Iwaki Seiyaku K.K.) (i det følgende benævnt "PHB") eller 5 mg/kg pentobarbitalnatriumsalt (i det følgende benævnt nPBT") 15 opløstes hver især i fysiologisk saltvand og administreredes intravenøst i en væskemængde på 1 ml/kg.

Påvirkningen af den aktive bestanddel i midlet ifølge opfindelsen på cortexelektroencefalogrammet efter PHB- eller PBT-administrering undersøgtes, som følger.

20 5 minutter eller endnu længere efter PHB- eller PBT-administrerin- gen, når forøgelsen af den langsomme bølgekomponent tydeligt erkendes på elektroencefal ogrammet, administreredes 1, 3, 10, 30 og 100 mg/kg af den aktive bestanddel. Til kontrolgruppen administreredes intravenøst 1 mg/kg fysiologisk saltvand.

25 Registrering og analyse af elektroencefal ogrammet blev kontinuerligt optegnet sammen med arterietryk, hjertefrekvens og rektal temperatur på en recorder via et flerformålsovervågnings- og registreringsapparat ("model RM-85" fremstillet af Nippon Koden K.K.). Samtidig registreredes elektroencefal ogrammet i en datarecorder ("model A-65" 30 fremstillet af Sony K.K.), og komprimeret spektral ordensanalyse udførtes ved hjælp af en computer til medicinsk databehandling ("ATAC-450" fremstillet af Nippon Koden K.K.).

Ved administrering af 30 mg/kg PHB udviser elektroencefal ogrammet for den cerebrale cortex langsomme højspændingsbølger og er således 35 klart et søvnlignende elektroencefalogram. En sådan virkning vedvarer i mindst 3 timer eller længere efter administrering.

I modsætning hertil iagttoges, når den aktive bestanddel i præparatet ifølge opfindelsen administreredes selv i en mængde på 100 mg/kg, 25 DK 169672 B1 hverken elektroencefal ogrammets søvnighedsmønster, som iagttoges i tilfælde af PHB, eller forekomst af en hurtig lavspændingsbølgekomponent (opvågningsmønster).

Heraf fremgår, at den aktive bestanddel i præparatet ifølge opfin-5 del sen slet ikke har nogen indvirkning på det normale elektroencefal o-gram, selv ved administrering i en stor mængde.

Når den aktive bestanddel i præparatet ifølge opfindelsen imidlertid administreredes under forekomst af elektroencefalogrammets søvnighedsmønster efter PHB- eller PBT-administrering, normaliseredes elek-10 troencefalogrammets søvnighedsmønster i afhængighed af den pågældende dosis. Resultaterne vises i tabel 2.

Tabel 2 15 Behandlet gruppe Resultater

Forbindelse 1 Antagonistisk virkning ved 1 mg/kg eller derover 20 " 4 Antagonistisk virkning ved 10 mg/kg eller derover " 11 Antagonistisk virkning ved 10 mg/kg eller derover 25 " 25 Antagonistisk virkning ved 10 mg/kg eller derover " 31 Antagonistisk virkning 30 ved 10 mg/kg eller derover

Kontrolgruppe Ingen antagonistisk virkning 35 (3) Beskyttende virkning ved cerebral iskæmi-genindstrømningsmodel

En hanrotte af Wistar-stammen med en vægt på ca. 400 g administreredes, for at blive immobil i seret, intramuskulært med 0,6 mg d-tubo-curarin, og efter at have forsynet trakea med kanyle fastgjordes hovedet 26 DK 169672 B1 under kunstig respiration på et stereotaksisk udstyr. Hovedhuden blev skåret op, kraniebenet gennemboredes, hvorpå en bipolær elektrode til optagelse af et elektroencefalogram anbragtes på overfladen af den subdural e venstre frontale cerebrale cortex. Efter at elektroden var fast-5 gjort til kraniebenet ved hjælp af dental cement, blev dyret holdt på ryggen. Dernæst anbragtes henholdsvis en kanyle til måling af det systemiske tryk i den venstre femorale arterie og en kanyle til yderligere admini string af d-tubocurarin i den venstre femorale vene. Hjertefrekvensen måltes og registreredes ved at trække et hjertefrekvensmeter med 10 arteriebølgen.

Efter at blodtrykket, hjertefrekvensen og forskellige af elektro-encefal ogrammets parametre var stabiliseret, administreredes direkte i duodenum 30 minutter før påføring af cerebral iskæmi 10 mg/kg af den aktive bestanddel i præparatet ifølge opfindelsen fremstillet i en sus-15 pension i form af 1 ml/kg i 1% tragantgummiopløsning. Til kontrolgruppen administreredes tilsvarende kun samme volumen 1% tragantgummiopløsning.

10-20 minutter efter administrering af den aktive bestanddel og under overvågning af elektroencefalogrammet, blodtryk og hjertefrekvens på et flerformålsovervågnings- og registreringsapparat ("RM-model" frem-20 stillet af Nippon Koden K.K.) udførtes følgende operationer i overensstemmelse med de nedenfor viste metoder til påføring af cerebral iskæmi.

Først blotlagdes ribbenene ved venstre ribbensbruskende for at åbne brystet. Dernæst blokeredes den cerebrale blodstrøm i 10 minutter ved samtidig at spærre venstre fælles arteria carotis og venstre arteria 25 subclavia, som var blotlagt ved aortaudspringet og derpå den brachioce-faliske trunkus under anvendelse af arterieklemmer 30 minutter efter administrering af medikamentet.

Genopretning af cerebral blodstrøm skete ved samtidig at frigøre de på de ovennævnte steder anbragte to arterieklemner.

30 Den beskyttende virkning af medikamentet mod forstyrrelser ved genindstrømning efter cerebral iskæmi undersøgtes ved hjælp af genfremkomsten af et elektroencefalogram samt overlevelsestiden for dyret efter bl odgenindstrømningen.

Under forsøget opretholdtes en rektal temperatur hos'dyret på 37-35 38°C ved anvendelse af en varmemåtte. Den rektale temperatur optegnedes ligeledes kontinuerligt på recorderen sammen med elektroencefalogrammet, det femorale arterietryk og hjertefrekvensen.

Ved påføring af cerebral iskæmi i 10 minutter faldt elektroence- 27 DK 169672 B1 falogrammets spænding straks efter iskæmiens påbegyndelse, indtil elek-troencefalograiranet forsvandt og fladede ud efter ca. 15 sekunders forløb. En sådan udfladning af elektroencefalogrammet under påføring af iskæmi forekom almindeligt både i kontrolgruppen og gruppen, der havde 5 fået administreret den aktive bestanddel i præparatet ifølge opfindelsen.

Selv efter at den cerebrale iskæmi var ophørt efter 10 minutter og blodstrømmen genoprettet, erkendtes i kontrolgruppen intet tilfælde af elektroencefalogramfremkomst, og udfladningen af elektroencefalogrammet 10 fortsatte på samme måde som under påføring af iskæmi. Ved forekomst af et sådant udfladet elektroencefalogram var dyrene gennemsnitligt døde 75 minutter efter blodgenindstrømningen.

I den gruppe, der havde fået administreret den aktive forbindelse i præparatet ifølge opfindelsen, fremkom elektroencefalogrammet og genop- 15 rettedes under genindstrømningsperioden, hvorved det kardiovaskulære systems funktion aktiveredes og normaliseredes samtidig med genopretning af de såkaldte cerebrale funktioner. Som et samlet resultat heraf forlængedes dyrenes overlevelsestid klart. Resultaterne fremgår af tabel 3.

20 Tabel 3

Forbindelse nr. Forekomst af elektroencefalogramgenopretning 1 + 25 4 + II + 13 + 16 + 25 + 30 30 + 31 + 35 + 40 +

Især i det tilfælde, hvor den med formel (I-A) (forbindelse nr. 1) angivne forbindelse anvendtes som aktiv bestanddel, varieredes yderligere dosis deraf til evaluering af den beskyttende virkning efter blodgen- 35 28 DK 169672 B1 indstrømning efter cerebral iskæmi. Det viste sig herved, at i gruppen, der administreredes med en aktiv bestanddel i præparatet ifølge opfindelsen, forekom elektroencefalogramgenopretning under bl odgenindstrømningsperioden i afhængighed af dosen fra 3-10 mg/kg, hvorved det kardio-5 vaskulære systems funktioner aktiveredes og normaliseredes samtidig med genopretningen af de såkaldte cerebrale funktioner. Som det samlede resultat heraf forlængedes overlevelsestiden for dyrene efter blodgenind-strømning klart. Resultaterne vises i tabel 4.

10 Tabel 4

Overlevelses- Forekomst af Bedømmelse

Administrering Dyr tid efter blod- elektroencefalo- af til gruppe nr. genindstrøming gramsopretning virkning 1 15 (min.) 1 85 + +

Aktiv 3 mg/kg 2 126 be- gennemsnit 106 20 stand- 1 46 + + del i 10 mg/kg 2 140 + + præparatet 3 164 + + iflg. op- gennemsnit 117 findel sen 25 1 54 - -

Kontrol- 2 70 - - gruppe 3 74 - - 4 76 - - 30 5 100 gennemsnit 175 35

De tilfælde, hvor elektroencefalogram erkendes, angives med + og de tilfælde, hvor det ikke erkendes, angives med--.

29 DK 169672 B1

Eksempel 2

Fremstilling af præparatet ifølge opfindelsen til anvendelse ved kreds-1øbsforstyrrelser 5 (1) Tabletter Følgende bestanddele blandedes på konventionel måde og udformedes som tabletter ved hjælp af et konventionelt apparatur.

Aktiv bestanddel 10 mg

Krystallinsk cellulose 21 mg 10 Majsstivelse 33 mg

Laktose 65 mg

Magnesiumstearat 1,3 mg (2) Bløde kapsler 15 Følgende bestanddele blandedes på konventionel måde og fyldtes på bløde kapsler.

Aktiv bestanddel 10 mg

Olivenolie 105 mg

Lecithin 6,5 mg 20 (3) Præparat til injektion Følgende bestanddele blandedes på konventionel måde, og 1 mg ampuller fremstilledes.

Aktiv bestanddel 0,7 mg 25 Natriumchlorid 3,5 mg

Destilleret vand til injektion 1,0 ml

Claims

30 DK 169672 B1

1. Farmaceutisk præparat til inhibering af dannelsen af peroxideret lipid, KENDETEGNET ved, at det som aktiv bestanddel omfatter et pyrazo- 5. onderi vat med formlen R2"\ I VN-R3 O 10 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvori Rj betegner hydrogen, aryl, al kyl med 1-5 carbonatomer eller alk-oxycarbonylal kyl med ialt 3-6 carbonatomer, R2 betegner hydrogen, aryl-oxy, arylmercapto, al kyl med 1-5 carbonatomer, eller hydroxyalkyl med 15 1-3 carbonatomer, eller Rj og R2 sammen udgør en alkylengruppe med 3-5 carbonatomer, R3 betegner hydrogen, al kyl med 1-5 carbonatomer, cyclo-alkyl med 5-7 carbonatomer, hydroxyalkyl med 1-3 carbonatomer, benzyl, naphthyl eller phenyl, som kan være usubstitueret eller substitueret med 1-3 substituenter, som er ens eller forskellige og er udvalgt fra grup-20 pen bestående af al kyl med 1-5 carbonatomer, alkoxy med 1-5 carbonatomer, hydroxyalkyl med 1-3 carbonatomer, alkoxycarbonyl med ialt 2-5 carbonatomer, alkylmercapto med 1-3 carbonatomer, alkylamino med 1-4 carbonatomer, dialkylamino med ialt 2-8 carbonatomer, halogen, trifluor-methyl, carboxyl, cyano, hydroxyl, nitro, amino og acetamid, bortset fra 25 l-(3,4-dichlorbenzyl)-4-methylpyrazol-5-on og l-(4-chlorbenzyl)pyrazol- 5-on.

2. Farmaceutisk præparat til profylaksis og terapi af kreds!øbssyg-domme forårsaget af iskæmi, KENDETEGNET ved, at det som aktiv bestanddel 30 omfatter et pyrazolonderivat med formlen Ri V-R3 Θ eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvori Rj betegner hydrogen, aryl, al kyl med 1-5 carbonatomer eller alk-oxycarbonylal kyl med ialt 3-6 carbonatomer, R2 betegner hydrogen, aryl- 35 31 DK 169672 B1 oxy, arylmercapto, al kyl med 1-5 carbonatomer, eller hydroxyalkyl med 1-3 carbonatomer, eller Rj og R2 sammen udgør en al kylengruppe med 3-5 carbonatomer, Rg betegner hydrogen, al kyl med 1-5 carbonatomer, cyclo-alkyl med 5-7 carbonatomer, hydroxyalkyl med 1-3 carbonatomer, benzyl, 5 naphthyl eller phenyl, som kan være usubstitueret eller substitueret med 1-3 substituenter, som er ens eller forskellige og er udvalgt fra gruppen bestående af al kyl med 1-5 carbonatomer, alkoxy med 1-5 carbonatomer, hydroxyalkyl med 1-3 carbonatomer, alkoxycarbonyl med ialt 2-5 carbonatomer, alkylmercapto med 1-3 carbonatomer, alkylamino med 1-4 carlo bonatomer, di al kyl amino med ialt 2-8 carbonatomer, halogen, trifluor-methyl, carboxyl, cyano, hydroxyl, nitro, amino og acetamid, bortset fra 1-(3,4-dichlorbenzyl)-4-methylpyrazol-5-on og 1-(4-chlorbenzyl)pyrazol- 5-on.

3. Præparat ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, at aryl beteg net med Rj er usubstitueret phenyl eller phenyl, som er substitueret med methyl, butyl, methoxy, butoxy, hydroxyl eller chlor, at al kyl med 1-5 carbonatomer og betegnet med Rj, R2 eller R3 er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl eller pentyl, at 20 alkoxycarbonylalkyl med ialt 3-6 carbonatomer og betegnet med Rj er methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, propoxycarbonylmethyl, methoxycarbonylethyl eller methoxycarbonylpropyl, at aryloxy betegnet med R2 er phenoxy, p-methylphenoxy, p-methoxyphenoxy, p-chlorphenoxy eller p-hydroxyphenoxy, at arylmercapto betegnet med R2 er phenylmercapto, 25 p-methylphenylcercapto, p-methoxyphenylmercapto, p-chlorphenylmercapto eller p-hydroxyphenylmercapto, at hydroxyalkyl med 1-3 carbonatomer og betegnet med R2 eller R3 er hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl eller 3-hydroxypropyl, at cycloalkyl med 5-7 carbonatomer og betegnet med R3 er cyclopentyl, cyclohexyl eller cycloheptyl, at blandt substituenterne på 30 den substituerede phenylgruppe betegnet med R3 er alkoxygruppen med 1-5 carbonatomer methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy eller pentyl-oxy, alkoxycarbonylgruppen med ialt 2-5 carbonatomer methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl eller butoxycarbonyl, al_ kyl mercapto-gruppen med 1-3 carbonatomer methylmercapto, ethylmercapto eller 35 propylmercapto, alkylaminogruppen med 1-4 carbonatomer methyl amino, ethyl amino, propyl amino eller butyl amino, og dialkylaminogruppen med ialt 2-8 carbonatomer dimethyl amino, diethylamino, dipropylamino eller dibutyl ami no. 32 DK 169672 B1

4. Præparat ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, at det omfatter 3-methyl-l-phenyl-2-pyrazolin-5-on, 3- methyl-1-(4-methyl phenyl)-2-pyrazoli n-5-on, 1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-2-pyrazolin-5-on, 5 1-(4-ethoxyphenyl)-3-methyl-2-pyrazoli n-5-on, l-(4-chlorphenyl)-3-methyl-2-pyrazolin-5-on, 1-phenyl-3-propyl-2-pyrazolin-5-on 3,4-dimethyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-on 4- isobutyl-3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-on 10 3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2-phenyl-2H-indazol-3-on eller 1-cyclohexyl-3-methyl-2-pyrazolin-5-on eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf som aktiv bestanddel.

5. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, at 15 det omfatter en effektiv mængde 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-on eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en farmaceutisk bærer til tilvejebringelse af en terapeutisk virkning mod cerebral, cardial eller periferisk kredsløbssygdom hos pattedyr.

6. Farmaceutisk præparat ifølge krav 5, KENDETEGNET ved, at sygdom men er myocardial i nfarkt eller cardial insufficiens.

7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 5, KENDETEGNET ved, at sygdommen er cerebral iskæmi. 25

8. Farmaceutisk præparat ifølge krav 5, KENDETEGNET ved, at sygdommen er cerebral infarkt, cerebral emboli eller subarachnoid blødning.

9. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, at 30 det omfatter en effektiv mængde 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-on eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en farmaceutisk bærer til til -vejbringelse af en terapeutisk virkning til behandling af traume hos et pattedyr.

10. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, at det omfatter en effektiv mængde 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-on eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en farmaceutisk bærer til tilvejebringelse af en terapeutisk virkning til modvirkning af tilbage- 33 DK 169672 B1 venden af cerobrovaskulære sygdomme hos pattedyr.

11. Farmaceutisk præaparat ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, at det omfatter en effektiv mængde 3-methyl-l-phenyl-2-pyrazolin-5-on 5 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en farmaceutisk bærer til tilvejebringelse af en terapeutisk virkning på pattedyr under opvågning fra anæstesi.

12. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, 10 at det omfatter en effektiv mængde af et pyrazolinderivat til tilvejebringelse af en profylaktisk og terapeutisk virkning mod cerebrale, car-dial e eller periferiske kredsløbssygdomme hos pattedyr, hvilket derivat har formlen ,s Λ. *.< i O 20 hvori Rj betegner hydrogen, aryl, al kyl med 1-5 carbonatomer, R2 betegner hydrogen, aryloxy, al kyl med 1-5 carbonatomer, eller Rj og R2 sammen udgør en alkylengruppe med 3-5 carbonatomer, R3 betegner cycloalkyl med 5-25 7 carbonatomer, naphthyl, phenyl, som er usubstitueret eller para- eller metasubstitueret med 1-3 substituenter, som er ens eller forskellige og som er udvalgt fra gruppen bestående al kyl med 1-5 carbonatomer, alkoxy med 1-5 carbonatomer, alkoxycarbonyl med ialt 2-5 carbonatomer, al kyl -mercapto med 1-3 carbonatomer, halogen, trifluormethyl, carboxyl, cyano, 30 hydroxyl eller nitro eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

13. Farmaceutisk præparat ifølge krav 12, KENDETEGNET ved, at sygdommen ledsages af en iskæmisk sygdom.

14. Farmaceutisk præparat ifølge krav 12, KENDETEGNET ved, at syg dommen er en periferisk kredsløbssygdom. DK 169672 BT 34

15. Farmaceutisk præparat ifølge krav 12, KENDETEGNET ved, at sygdommen er myocardial iskæmi eller angina pectoris.

16. Farmaceutisk præparat ifølge krav 12, KENDETEGNET ved, at syg-5 dommen er en cerebrovaskulær sygdom eller en nedsættelse af cerebrale funktioner.

17. Farmaceutisk præparat ifølge krav 5 eller 12, KENDETEGNET ved, at sygdommen er udvalgt fra gruppen bestående af cerebral apoplexi, ce- 10 rebral infarkt, iskæmiske cerebrovaskulære sygdomme, subarachonoid blødning, intracerebral blødning, cerebral emboli, cerebral ødem, trauma, vaskulær demens, cerebrovaskulær vævslæsion, cerebral arteriosel erose og bevidsthedsformørkelse.

18. Farmaceutisk præparat ifølge krav 12, KENDETEGNET ved, at arylgruppen betegnet med Rj er usubstitueret phenyl eller phenyl, som er substitueret med methyl, butyl, methoxy, butoxy, hydroxyl eller chlor, at al kylgruppen med 1-5 carbonatomer betegnet med Rj eller R2 er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl eller 20 pentyl, aryloxygruuppen betegnet med R2 er phenoxy, p-methylphenoxy, p-methoxyphenoxy, p-chlorphenoxy eller p-hydroxyphenoxy, cycloalkylgruppen med 5-7 carbonatomer betegnet med Rg er cyclopentyl, cyclohexyl eller cycloheptyl, at blandt substituenterne på den substituerede phenylgruppe betegnet med Rg er alkoxygruppen med indtil 5 carbonatomer methoxy, 25 ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy eller pentyloxy, alkoxycarbonyl med ialt 2-5 carbonatomer methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxyearbonyl eller butoxycarbonyl, alkylmercaptogruppen med 1-3 carbonatomer methyl-mercapto, ethylmercapto eller propylmercapto. 1 2 3 4 5 6

19. Farmaceutisk præparat ifølge krav 12, KENDETEGNET ved, at pyra- 2 zolonderi vat er udvalgt fra gruppen beståenede af 3 3-methyl-l-phenyl-2-pyrazolin-5-on, 4 3 -methyl -1-(4-methylphenyl)-2-pyrazoli n-5-on, 5 1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-2-pyrazolin-5-on, 6 1-(4-ethoxyphenyl)-3-methyl-2-pyrazoli n-5-on, 1-(4-chlorphenyl)-3-methyl-2-pyrazolin-5-on, 1-phenyl-3-propyl-2-pyrazolin-5-on 3,4-d i methyl-l-phenyl-2-pyrazoli n-5-on 35 DK 169672 B1 4-i sobutyl-3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-on 3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2-phenyl-2H-indazol-3-on eller 1-cyclohexyl-3-methyl-2-pyrazolin-5-on eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf som aktiv bestanddel. 5

20. Farmaceutisk præparat ifølge krav 12, KENDETEGNET ved, at præparatet er nyttigt som inhibitor af lipidperoxidation.

21. Farmaceutisk præparat ifølge krav 12, KENDETEGNET ved, at 3-10 methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-on eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf er nyttigt som middel til normalisering af cerebrale funktioner.

22. Anvendelse af et pyrazolonderivat med formlen

15 R, *2< I V**3 O 20 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvori Rj betegner hydrogen, aryl, alkyl med 1-5 carbonatomer eller alk-oxycarbonylal kyl med ialt 3-6 carbonatomer, R2 betegner hydrogen, aryl-oxy, arylmercapto, al kyl med 1-5 carbonatomer, eller hydroxyalkyl med 1-3 carbonatomer, eller Rj og Rg sammen udgør en al kylengruppe med 3-5 25 carbonatomer, Rj betegner hydrogen, al kyl med 1-5 carbonatomer, cyclo-alkyl med 5-7 carbonatomer, hydroxyalkyl med 1-3 carbonatomer, benzyl, naphthyl eller phenyl, som kan være usubstitueret eller substitueret med 1-3 substituenter, som er ens eller forskellige og er udvalgt fra gruppen bestående af al kyl med 1-5 carbonatomer, alkoxy med 1-5 carbonato-30 mer, hydroxyalkyl med 1-3 carbonatomer, alkoxycarbonyl med ialt 2-5 carbonatomer, alkylmercapto med 1-3 carbonatomer, al kyl amino med 1-4 carbonatomer, dialkylamino med ialt 2-8 carbonatomer, halogen, trifluor-methyl, carboxyl, cyano, hydroxyl, nitro, amino og acetamid, til fremstilling af et farmaceutisk præparat til inhiberfng af dannelsen 35 af peroxideret lipid. 36 DK 169672 B1

23. Anvendelse af et pyrazolonderivat med formlen

5 I VN-R3 Q eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, 10 hvori Rj betegner hydrogen, aryl, al kyl med 1-5 carbonatomer eller alk-oxycarbonylal kyl med ialt 3-6 carbonatomer, Rg betegner hydrogen, aryl-oxy, arylmercapto, al kyl med 1-5 carbonatomer, eller hydroxyalkyl med 1-3 carbonatomer, eller Rj og R2 sammen udgør en alkylengruppe med 3-carbonatomer, R3 betegner hydrogen, al kyl med 1-5 carbonatomer, cyclo-. 15 al kyl med 5-7 carbonatomer, hydroxyalkyl med 1-3 carbonatomer, benzyl, naphthyl eller phenyl, som kan være usubstitueret eller substitueret med 1-3 substituenter, som er ens eller forskellige og er udvalgt fra gruppen bestående af al kyl med 1-5 carbonatomer, alkoxy med 1-5 carbonatomer, hydroxyalkyl med 1-3 carbonatomer, alkoxycarbonyl med ialt 2-5 car-20 bonatomer, alkylmercapto med 1-3 carbonatomer, al kyl amino med 1-4 carbonatomer, dialkylamino med ialt 2-8 carbonatomer, halogen, trifluor-methyl, carboxyl, cyano, hydroxyl, nitro, amino og acetamid, til fremstilling af et farmaceutisk præparat til profylakse og terapi af kredsløbssygdomme forårsaget af iskæmi. 25 30 35