JP5259970B2

JP5259970B2 - 薬物依存症治療剤

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Publication number: JP5259970B2
Application number: JP2007091370A
Authority: JP
Inventors: 経之山本; 浩安松
Original assignee: KYUSHU BUNKA GAKUEN FOUNDATION
Current assignee: KYUSHU BUNKA GAKUEN FOUNDATION
Priority date: 2007-03-30
Filing date: 2007-03-30
Publication date: 2013-08-07
Anticipated expiration: 2027-03-30
Also published as: JP2008247813A

Description

本発明は、ピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物などのフリーラジカルスカベンジャーを有効成分として含む薬物依存症治療剤に関する。

薬物依存とは、生体と薬物の相互作用の結果生じる、特定の精神的、時にまた身体的状態を合わせていう。特定の状態とはある薬物の精神効果を体験するため、また、時には退薬による苦痛から逃れるために、その薬物を継続的あるいは周期的に摂取したいという強迫的欲求を常に伴う行動やその他の反応によって特徴づけられる状態をいう（ＷＨＯの定義）。薬物依存は、中枢神経が関与する。特定の行為を行ったとき内因性の快楽物質が生成されて強い快感を生じ、それが一種の条件づけ刺激になると考えられている。この作用に加えて、摂取される薬物そのものが一種の快楽物質の代わりに働いたり、薬理的な作用で内因性の快楽物質の生成に関与すると考えられる。薬物依存症の治療方法としては、その薬物との接触を断つことから開始され（脱離）るが、断薬後の薬物に対する強い渇望感を抑制するのは困難であり、有効な治療薬は少ないというのが現状である。

一方、下記式（Ｉ）：

（式中、Ｒ¹は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ²は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ¹及びＲ²は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ³は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体については、医薬の用途として、脳機能正常化作用（特許文献１参照）、過酸化脂質生成抑制作用（特許文献２参照）、抗潰瘍作用（特許文献３参照）、血糖上昇抑制作用（特許文献４参照）等が知られている。

また、上記式（Ｉ）の化合物のうち、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを有効成分とする製剤は、２００１年６月以来、脳保護剤（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）として上市されている。この「エダラボン」は、活性酸素に対して高い反応性を有することが報告されている（非特許文献１；非特許文献２参照）。このように、エダラボンは活性酸素をはじめとする種々のフリーラジカルを消去することで、細胞障害などを防ぐ働きをするフリーラジカルスカベンジャーである。しかしながら、これまでのところ、エダラボンの薬物依存症に対する治療効果については報告がない。

特公平５−３１５２３号公報特公平５−３５１２８号公報特開平３−２１５４２５号公報特開平３−２１５４２６号公報 Kawai, H., et al., J. Phamacol. Exp. Ther., 281(2), 921, 1997 Wu, TW. et al., Life Sci, 67(19), 2387, 2000

本発明の課題は、新規な薬物依存症治療剤を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決することを目的として、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体を用いて、覚醒剤メタンフェタミン探索行動に対する作用について検討した。その結果、上記ピラゾロン誘導体の投与により、薬物摂取・探索行動の発現が抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明によれば、フリーラジカルスカベンジャーを有効成分として含有する薬物依存症治療剤が提供される。

好ましくは、薬物は、中枢神経系興奮薬、中枢神経系抑制薬、オピオイド性鎮痛薬、又は精神異常発現薬である。
好ましくは、薬物はメタンフェタミン、ニコチン又はアルコールであり、より好ましくはメタンフェタミンである。

好ましくは、フリーラジカルスカベンジャーは、下記式（Ｉ）：

（式中、Ｒ¹は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ²は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ¹及びＲ²は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ³は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）
で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物である。

好ましくは、フリーラジカルスカベンジャーは、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物である。

好ましくは、本発明の薬物依存症治療剤は慢性アルコール中毒に対する抗酒療法に用いる。
好ましくは、本発明の薬物依存症治療剤は禁煙のために用い、より好ましくは、医師により禁煙が必要と診断された禁煙意志の強い喫煙者が、医師の指導の下に行う禁煙の補助のために用いる。

本発明の別の局面によれば、フリーラジカルスカベンジャーの有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、薬物依存症を治療する方法が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、薬物依存症治療剤の製造のためのフリーラジカルスカベンジャーの使用が提供される。

本発明による薬物依存症治療剤は、薬物摂取・探索行動の発現を効果的に抑制することができる。

本発明の薬物依存症治療剤は、フリーラジカルスカベンジャーを有効成分として含む。

本発明において用いる「フリーラジカルスカベンジャー」とは、不対電子を有する化合物であるフリーラジカルを捕捉して消去する物質をいう。フリーラジカルには、代表的には活性酸素種であるスーパーオキシドアニオンラジカル（Ｏ₂ ^-・）、ヒドロキシラジカル（・ＯＨ）をいうが、ＨＯＯ・、ＬＯＯ・、ＬＯ・、³Ｏ₂、ＮＯ₂等のラジカルのほか、ラジカルにすぐに転換するいわばラジカル予備軍であるＨ₂Ｏ₂、¹Ｏ₂、ＬＯＯＨ、Ｏ₃、ＨＯＣｌなどをも含む。

フリーラジカルスカベンジャーの具体例としては、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、ペルオキシダーゼ等の酵素系抗酸化物質、ビタミンＥ、ビタミンＣ、グルタチオン、カロチノイド、フラボノイド、ユビキノン、γ−オリザノール、メタロチオネイン、糖類、鉄キレート剤、尿酸、セルロプラスミン、トランスフェリン、フェリチン、ハプトグロビン、アルブミン、ピリルビン等の非酵素系抗酸化物質が挙げられる。また、既に市販され、臨床上使用される医薬で、スカベンジャー作用を有することが知られているものも同様に用いることができる。例えば、うっ血性心不全など循環器領域で使うユビキノン（コエンザイムＱ）、降圧剤のカプトプリル、動脈硬化治療薬のプロブコール、高血圧や更年期障害に使用されるガンマ・オリザノール、脳圧降下剤のマンニトール、向精神薬のクロールプロマジン、リウマチ治療用金製剤のオーラノフィンや金チオリンゴ酸Ｎａ、Ｄ−ペニシラミン、胃潰瘍治療薬であるポラプレジンク等が挙げられる。また、N-tert-ブチル-α-フェニルニトロン(PBN)を用いることもできる。

本発明において好適に使用されるフリーラジカルスカベンジャーは、本明細書に定義する式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物である。

以下、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体について説明する。式（Ｉ）で示される化合物は、互変異性により、以下の式（Ｉ'）又は（Ｉ”）で示される構造をもとりうる。本明細書の式（Ｉ）には、便宜上、互変異性体のうちの１つを示したが、当業者には下記の互変異性体の存在は自明である。本発明の薬物依存症治療剤の有効成分としては、下記の式（Ｉ'）又は（Ｉ”）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を用いてもよい。

式（Ｉ）において、Ｒ¹の定義におけるアリール基は単環性又は多環性アリール基のいずれでもよい。例えば、フェニル基、ナフチル基などのほか、メチル基、ブチル基などのアルキル基、メトキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基、塩素原子などのハロゲン原子、又は水酸基等の置換基で置換されたフェニル基等が挙げられる。アリール部分を有する他の置換基（アリールオキシ基など）におけるアリール部分についても同様である。

Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³の定義における炭素数1〜5のアルキル基は直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。アルキル部分を有する他の置換基（アルコキシカルボニルアルキル基）におけるアルキル部分についても同様である。

Ｒ¹の定義における総炭素数3〜6のアルコキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基等が挙げられる。

Ｒ¹及びＲ²の定義における炭素数３〜５のアルキレン基としては、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチルトリメチレン基、エチルトリメチレン基、ジメチルトリメチレン基、メチルテトラメチレン基等が挙げられる。

Ｒ²の定義におけるアリールオキシ基としては、ｐ−メチルフェノキシ基、ｐ−メトキシフェノキシ基、ｐ−クロロフェノキシ基、ｐ−ヒドロキシフェノキシ基等が挙げられ、アリールメルカプト基としては、フェニルメルカプト基、ｐ−メチルフェニルメルカプト基、ｐ−メトキシフェニルメルカプト基、ｐ−クロロフェニルメルカプト基、ｐ−ヒドロキシフェニルメルカプト基等が挙げられる。

Ｒ²及びＲ³の定義における炭素数1〜3のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。Ｒ³の定義における炭素数5〜7のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。

Ｒ³の定義において、フェニル基の置換基における炭素数1〜5のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられ、総炭素数2〜5のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、炭素数1〜3のアルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト基、エチルメルカプト基、プロピルメルカプト基等が挙げられ、炭素数1〜4のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられ、総炭素数2〜8のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。

本発明の薬物依存症治療剤の有効成分として好適に用いられる化合物（Ｉ）として、例えば、以下に示す化合物が挙げられる。
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；

１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；

１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸；
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン；

１，３−ジフェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；

３，３'，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニル−２H−インダゾール−３−オン；
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；

１−（α−ナフチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；

１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；及び
１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン

本発明の薬物依存症治療剤の有効成分としては、式（Ｉ）で表される遊離形態の化合物のほか、生理学的に許容される塩を用いてもよい。生理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素塩、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、エタノールアミン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール等のアミンとの塩が挙げられる。この他、生理的に許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはない。

式（Ｉ）で表される化合物はいずれも公知の化合物であり、特公平５−３１５２３号公報などに記載された方法により当業者が容易に合成できる。

本発明の薬物依存症治療剤の投与量は特に限定されないが、式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として用いる場合、通常は、式（Ｉ）で示される化合物の重量として一般に経口投与の場合には一日あたり0.1〜100mg/kg体重であり、非経口投与の場合には一日あたり0.1〜100mg/kg体重である。上記投与量は１日１回又は2〜3回に分けて投与するのが好ましく、年齢、病態、症状により適宜増減してもよい。

本発明の薬物依存症治療剤としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物をそのまま投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記の物質と薬理学的及び製剤学的に許容される添加物を含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。

薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。

経口投与に適する医薬組成物には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。

注射あるいは点滴用に適する医薬組成物には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のｐＨ調節剤等の添加物を用いることができる。

本発明の薬物依存症治療剤の形態は特に限定されず、当業者に利用可能な種々の形態をとることができる。経口投与に適する医薬として、例えば、固体の製剤用添加物を用いて錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤などを調製することができ、液状の製剤用添加物を用いてシロップ剤などを調製することができる。また、非経口投与に適する医薬として、注射剤、点滴剤、坐剤、経皮吸収剤などを調製することができる。なお、上記の式（Ｉ）の化合物を有効成分とする脳保護剤（点滴剤）が、すでに臨床において使用されているので（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）、本発明の薬物依存症治療剤において上記市販製剤をそのまま用いることができる。

本発明の薬物依存症治療剤の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができる。非経口投与の投与経路も特に限定されず、静脈内、動脈内に注射投与することができる。

本発明の薬物依存症治療剤の投与の対象者は、薬物依存症患者である。薬物依存症を引き起こす薬物の具体例としては、例えば、中枢神経系興奮薬、中枢神経系抑制薬、オピオイド性鎮痛薬、及び精神異常発現薬などが挙げられる。中枢神経系興奮薬としては、コカイン、覚醒剤（アンフェタミン、メタンフェタミン、MDMA）、食欲抑制薬のフェンメトラジン、興奮薬のメチルフェニデート又はピプラドロール、並びにニコチン、カフェインなどが挙げられる。中枢神経系抑制薬としては、バルビツール酸誘導体、メタカロン、ベンゾジアゼピン誘導体などの睡眠薬、メプロバメートやベンゾジアゼピン誘導体などの抗不安薬、シンナーなどの有機溶剤、及びアルコールなどが挙げられる。オピオイド性鎮痛薬としては、アヘン（モルヒネ、ヘロイン）、ペチジンやメサドンなどの合成麻薬性鎮痛薬、及びペンタゾシンやブプレノルフィンなどの拮抗性鎮痛薬が挙げられる。精神異常発現薬としては、ＬＳＤ、ＤＯＭ（２−アミノ−１−（２，５−ジメトキシ−4−メチル）フェニルプロパン）及びメスカリンなどの幻覚発現薬、ＰＣＰ（フェンサイクリジン）及び大麻（マリファナ）などが挙げられる。

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により限定されるものではない。

合成例：３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（以下、エダラボンと称す）の合成
エタノール５０ｍｌ中にアセト酢酸エチル１３．０ｇ及びフェニルヒドラジン１０．８ｇを加え、３時間還流攪拌した。反応液を放冷後、析出した結晶をろ取し、エタノールより再結晶して、表題の化合物１１．３ｇを無色結晶として得た。
収率６７％
融点１２７．５〜１２８．５℃

試験例１：
（１）方法
オペラント箱内では、ラットがレバーを１回押せば薬物関連刺激（drug-associated cue；音：85dB/2.9kHz、光：200Lux）と共にメタンフェタミン（MAP）が注入（0.2mg/inf., i.v.）される。10日間のメタンフェタミン自己投与実験後、メタンフェタミンを生理食塩水に置換して5日間の消去過程（キュー（cue）呈示なし）を行う。メタンフェタミン探索行動（生理食塩水自己投与下でのレバー押し行動）は、その6日目にキュー呈示及び少量のメタンフェタミン-プライミング（priming）投与（1.0mg/kg, i.p.）によって惹起される。

（i）メタンフェタミン摂取行動の形成過程に対するフリーラジカルスカベンジャーの作用
10日間のメタンフェタミン自己投与実験の前にフリーラジカルスカベンジャーを反復投与する。

（ii）メタンフェタミン摂取行動の維持に対するフリーラジカルスカベンジャーの作用
メタンフェタミン自己投与実験10日目の前にフリーラジカルスカベンジャーを単回投与する。

（iii）メタンフェタミン摂取行動の消去過程に対するフリーラジカルスカベンジャーの作用
5日間の消去過程の前にフリーラジカルスカベンジャーを反復投与する。

（iv）メタンフェタミン消去後の探索行動に対するフリーラジカルスカベンジャーの作用
5日間の消去後6日目のキュー呈示および少量のメタンフェタミン-プライミング投与前にフリーラジカルスカベンジャーを単回投与する。

（２）結果
（i）メタンフェタミン摂取行動の形成に対するフリーラジカルスカベンジャーの作用を図１に示す（ｎ＝４〜７）。図１(a)は、メタンフェタミン摂取行動（上段の図）及びエサ摂取行動（下段の図）の形成に対するエダラボンの作用を示す。白丸はベヒクル（vehicle）で前処理した生理食塩水自己投与群を示し、黒丸はベヒクルで前処理したメタンフェタミン自己投与群を示し、黒三角はエダラボン（1.0mg/kg, i.v.）で前処理したメタンフェタミン自己投与群を示し、黒四角はエダラボン（3.2mg/kg, i.v.）で前処理したメタンフェタミン自己投与群を示す。＊はＰ＜０．０５（ベヒクルで前処理したメタンフェタミン自己投与群と比較して）、＊＊＊はＰ＜０．００１（ベヒクルで前処理したメタンフェタミン自己投与群と比較して）図１(b)は、メタンフェタミン摂取行動（上段の図）及びエサ摂取行動（下段の図）の形成に対するＰＢＮの作用を示す。白丸はベヒクルで前処理した生理食塩水自己投与群を示し、黒丸はベヒクルで前処理したメタンフェタミン自己投与群を示し、黒三角はＰＢＮ（32mg/kg, i.p.）で前処理したメタンフェタミン自己投与群を示し、黒四角はＰＢＮ（100mg/kg, i.p.）で前処理したメタンフェタミン自己投与群を示す。＊＊＊はＰ＜０．００１（ベヒクルで前処理したメタンフェタミン自己投与群と比較して）

メタンフェタミンを陽性強化子としたレバー押し行動（メタンフェタミン摂取行動）の形成は、ラジカルスカベンジャーであるエダラボン（1.0、3.2 mg/kg, i.v.）により抑制された（図１(a)）。しかしながら、メタンフェタミンによるエサを陽性強化子としたレバー押し行動（エサ摂取行動）形成の抑制作用は、エダラボン（1.0、3.2 mg/kg, i.v.）により全く影響されなかった（図１（a））。一方、ラジカルスカベンジャーであるN-tert-ブチル-α-フェニルニトロン(PBN)(100mg/kg,i.p.)もメタンフェタミン摂取行動の形成を抑制したが、メタンフェタミンによるエサ摂取行動形成の抑制作用に影響を与えなかった（図１（b））。

消去過程1日目におけるメタンフェタミン自己投与群のレバー行動は（27.1±10.6）、生理食塩水自己投与群（5.6±2.0）と比較して増加した（図１(c)）。メタンフェタミン自己投与群のレバー押し行動は経日的に減少し、消去過程5日目にはレバー押し行動はほとんどみられなかった（4.3±1.6, 図１(c)）。メタンフェタミン自己投与群における消去過程5日間のレバー押し行動はMAP自己投与期間中のエダラボン（1.0 mg/kg, i.v./day）の反復投与により影響を受けなかったが（図１(c)）、エダラボン（3.2 mg/kg, i.v./day）の反復投与ではレバー押し行動はほとんど見られなかった（図１(c)）。一方、メタンフェタミン自己投与群における消去過程5日間のレバー押し行動はメタンフェタミン自己投与期間中のPBN（32mg/kg, i/p.）の反復投与では影響が見られなかったが、PBN(100mg/kg, i/p.）の反復投与ではレバー押し行動はほとんど見られなかった（図１(c)）。薬物関連刺激によるレバー押し行動の増加は（メタンフェタミン探索行動）、メタンフェタミン自己投与期間中のエダラボン（1.0、3.2 mg/kg, i.v./day）の反復投与により用量依存的に抑制された。メタンフェタミン-プライミング投与によるメタンフェタミン探索行動もエダラボン（1.0、3.2 mg/kg, i.v./day）の反復投与により用量依存的に抑制された。この傾向は、PBN（32-100mg/kg, i/p.）の反復投与の場合も同様であった。

（ii）メタンフェタミン摂取行動の維持に対するフリーラジカルスカベンジャーの作用を図２に示す（ｎ＝４〜７）。上段の図及び下段の図は、メタンフェタミン摂取行動及びエサ摂取行動を示す。＊＊＊はＰ＜０．００１（ベヒクルで前処理したメタンフェタミン自己投与群と比較して）

メタンフェタミン自己投与実験10日目におけるメタンフェタミン摂取行動の維持は、エダラボン（3.2 mg/kg, i.v.）により抑制された（図２）。しかしながら、メタンフェタミンによるエサ摂取行動の抑制作用の維持は、エダラボン（1.0、3.2 mg/kg, i.v.）により全く影響されなかった（図２）。一方、PBN(100mg/kg, i.p.)もメタンフェタミン摂取行動の維持を抑制し、メタンフェタミンによるえさ摂取行動の抑制作用の維持に影響を与えなかった（図２）。

（iii）メタンフェタミン関連キュー又はメタンフェタミン-プライミング投与により誘発されるメタンフェタミン探索行動に対する、消去過程中のフリーラジカルスカベンジャーの繰り返し投与の作用を図３に示す（ｎ＝４〜７）。上段の図及び下段の図は、メタンフェタミン探索行動及びエサ摂取行動を示す。白四角は刺激なしの群を示し、白丸はメタンフェタミン関連キューを与えた群を示し、黒丸はメタンフェタミン-プライミング投与を与えた群を示す。＊＊＊はＰ＜０．００１（刺激なしの群と比較して）

メタンフェタミン摂取行動の消去後において、薬物関連刺激によるメタンフェタミン探索行動はエダラボン（3.2 mg/kg, i.v., once a day）の消去過程5日間の繰り返し投与により抑制された（図３）。この時、エサ摂取行動はエダラボン（1.0, 3.2 mg/kg, i.v., once a day）により一切影響されなかった（図３）。一方、メタンフェタミン-プライミング投与によるメタンフェタミン探索行動もエダラボン（3.2 mg/kg, i.v., once a day）の繰り返し投与により抑制されたが、エサ摂取行動には一切影響がみられなかった。さらに、薬物関連刺激及びメタンフェタミン-プライミング投与によるメタンフェタミン探索行動は、いずれもPBN(100mg/kg, i.p.)の繰り返し投与により抑制された（図３）。しかしながら、エサ摂取行動はPBN(100mg/kg, i.p.)の繰り返し投与により影響されなかった（図３）。

（iv）メタンフェタミン関連キュー又はメタンフェタミン-プライミング投与により誘発されるメタンフェタミン探索行動に対する、フリーラジカルスカベンジャーの単回投与の作用を図４に示す（ｎ＝４〜７）。上段の図及び下段の図は、メタンフェタミン探索行動及びエサ摂取行動を示す。白四角は刺激なしの群を示し、白丸はメタンフェタミン関連キューを与えた群を示し、黒丸はメタンフェタミン-プライミング投与を与えた群を示す。＊＊＊はＰ＜０．００１（刺激なしの群と比較して）

薬物関連刺激及びメタンフェタミン-プライミング投与によるメタンフェタミン探索行動は、いずれもエダラボン（3.2mg/kg, i.v.）の単回投与によって抑制された（図４）。一方、薬物関連刺激及びメタンフェタミン-プライミング投与によるメタンフェタミン探索行動は、いずれもPBN（100mg/kg, i.p.）の単回投与によって抑制された（図４）。しかしながら、エサ摂取行動は、エダラボン（1.0、3.2 mg/kg, i.v.）またはPBN（32-100mg/kg, i.p.）の単回投与により影響されなかった（図４）。

（３）結論
これらの結果から、メタンフェタミンによる強化・報酬効果の形成及び維持、又は、メタンフェタミン探索行動の発現は、フリーラジカルの産生に起因することが示唆され、フリーラジカルスカベンジャーはメタンフェタミン依存症等の薬物依存症の治療剤として有用であると考えられる。なお、対照として用いたエサ（natural reward）による強化・報酬効果の維持にはフリーラジカルの産生は重要ではないことも示唆される。

試験例２：
（１）方法
実験には壁面及び床面の材質が異なる２区画からなる測定箱を用いる。一定の馴化試行の後、マウスを測定箱内で自由に探索行動を行わせ、両区画での滞在時間を測定する（プレ試行）。この翌日から、奇数日に、メタンフェタミン０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、ニコチン０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ又はエタノール０．１〜１０ｇ／ｋｇを腹腔内又は皮下投与し、一定時間測定箱の片方の区画に入れ、偶数日にはベヒクルを投与して反対の区画に入れる操作を繰り返す（条件付け）。この条件付けの後、再びマウスを測定箱内で自由に探索行動を行わせ（テスト試行）、薬物投与時に入れた方の区画（条件付けされた区画）での滞在時間をプレ試行と比較し、その増加の程度を依存形成の指標とする。エダラボンは、条件付け各実験の前又はテスト試行の前に投与する。

図１は、メタンフェタミン摂取行動の形成に対するフリーラジカルスカベンジャーの作用を示す（ｎ＝４〜７）。図２は、メタンフェタミン摂取行動の維持に対するフリーラジカルスカベンジャーの作用を示す（ｎ＝４〜７）。図３は、メタンフェタミン関連キュー又はメタンフェタミン-プライミング投与により誘発されるメタンフェタミン探索行動に対する、消去過程中のフリーラジカルスカベンジャーの繰り返し投与の作用を示す（ｎ＝４〜７）。図４は、メタンフェタミン関連キュー又はメタンフェタミン-プライミング投与により誘発されるメタンフェタミン探索行動に対する、フリーラジカルスカベンジャーの単回投与の作用を示す（ｎ＝４〜７）。

Claims

３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンをメタンフェタミン依存症に有効な成分として含有する薬物依存症治療剤。