JP2006096664A - 肝繊維化抑制剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】ウイルス性肝炎又はアルコール性肝障害等の慢性肝障害における肝繊維化を抑制することができる薬剤の提供。
【解決手段】一般式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、肝繊維化抑制剤。
（式中、Ｒ1は、水素、アリール基、アルキル基又はアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ2は水素、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表し；或いはＲ1及びＲ2は共同してアルキレン基を表し；Ｒ3は水素、アルキル基、シクロアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、置換アルキル基、フェニル基、又は置換フェニル基を表す。）
【選択図】なし
【解決手段】一般式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、肝繊維化抑制剤。
（式中、Ｒ1は、水素、アリール基、アルキル基又はアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ2は水素、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表し；或いはＲ1及びＲ2は共同してアルキレン基を表し；Ｒ3は水素、アルキル基、シクロアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、置換アルキル基、フェニル基、又は置換フェニル基を表す。）
【選択図】なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む肝繊維化抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
肝線維化は肝細胞の壊死や損傷に対する一般的な反応であり、非常に多くの因子によって起こる。肝繊維化は、例えば、肝臓のホメオスタシスを阻害する過程（特に炎症や毒物による損傷、肝血流の変化）、あるいは肝臓への感染症（ウイルス、細菌、真菌又は寄生虫の感染）によって生じることが知られている。また、先天性代謝異常による様々な貯蔵異常が線維化に関わることも多く、脂質異常（ゴーシェ病)、糖原病、α抗トリプシン欠損、外因性物質の貯蔵によるものとしては鉄過剰蓄積症候群（ヘモクロマトーシス）と銅蓄積症（ウィルソン病)、毒性代謝産物の蓄積（チロシン血症，果糖血症，ガラクトース血症）、ペルオキシソームの異常（ゼルウェガー症候群）などが挙げられる。さらに、多くの化学薬品や薬物（例えば、アルコール、メトトレキサートなど）も肝線維化の原因となる。さらにまた、肝臓の循環障害（例えば、慢性心不全、バッド-キアリ症候群、静脈閉塞症、門脈血栓）や慢性的な胆汁流出路の閉塞も肝線維化を引き起こす。
【０００３】
肝線維化はいくつかの慢性肝疾患で一般的にみられる。例えば、ウイルス肝炎から肝硬変への進展には、肝繊維化が重要な役割を果たしている。特に、インターフェロン無効例に対しては肝繊維化抑制療法の開発が急務である。肝繊維化の過程では細胞外マトリックス（コラーゲン、ラミニン、プロテオグリカン）が増加する。肝における細胞外マトリックスの主たる産生細胞は肝星細胞であり、その機能はクッパー細胞や肝マクロファージの産生するサイトカイン及び増殖因子により調節されている。血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）は、この過程で重要な役割を果たし、肝星細胞の活性化や増殖促進に関わり、最終的に肝繊維化をもたらす。従って、ＰＤＧＦによる肝星細胞の増殖を抑制する薬剤が開発されれば、これにより肝繊維化を抑制し、ヒト慢性肝障害の進展を抑制することが可能である。
【０００４】
一方、下記式（Ｉ）：
【化２】
（式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体については、医薬の用途として、脳機能正常化作用（特許文献１参照）、過酸化脂質生成抑制作用（特許文献２参照）、抗潰瘍作用（特許文献３参照）、及び血糖上昇抑制作用（特許文献４参照）等が知られている。
【０００５】
また、上記式（Ｉ）の化合物のうち、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを有効成分とする製剤は、２００１年６月以来、脳保護剤（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）として上市されている。この「エダラボン」は、活性酸素に対して高い反応性を有することが報告されている（非特許文献１；非特許文献２参照）。このように、エダラボンは活性酸素をはじめとする種々のフリーラジカルを消去することで、細胞障害などを防ぐ働きをするフリーラジカルスカベンジャーである。しかしながら、これまでエダラボンが肝繊維化の抑制に対して有効であるか否かの検討については全く報告がない。
【０００６】
【特許文献１】
特公平５−３１５２３号公報
【特許文献２】
特公平５−３５１２８号公報
【特許文献３】
特開平３−２１５４２５号公報
【特許文献４】
特開平３−２１５４２６号公報
【非特許文献１】
Kawai, H., et al., J. Phamacol. Exp. Ther., 281(2), 921, 1997
【非特許文献２】
Wu, TW. et al., Life Sci, 67(19), 2387, 2000
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、ウイルス性肝炎又はアルコール性肝障害などの慢性肝障害における肝繊維化を抑制することができる薬剤を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決することを目的として、肝繊維化の進行に関与することが知られている肝星細胞に対して式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体を投与し、肝星細胞の増殖に及ぼす効果を検討した。その結果、上記ピラゾロン誘導体の投与により、肝星細胞の増殖が抑制されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
即ち、本発明によれば、下記式（Ｉ）：
【化３】
（式中、Ｒ1は、水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレン基を表し；Ｒ3は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、肝繊維化抑制剤が提供される。
【００１０】
本発明の好ましい態様によれば、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体は３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物である。
本発明の好ましい態様によれば、慢性肝障害の治療及び／又は予防のために使用する肝繊維化抑制剤が提供される。
【００１１】
本発明の好ましい態様によれば、慢性肝障害はウイルス性肝炎又はアルコール性肝障害である。
本発明の好ましい態様によれば、肝星細胞の増殖を抑制することにより肝繊維化を抑制する肝繊維化抑制剤が提供される。
【００１２】
本発明のさらに別の局面によれば、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の薬学的有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、肝繊維化の抑制方法が提供される。
【００１３】
本発明のさらに別の側面によれば、肝繊維化抑制剤の製造のための式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用が提供される。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明による肝繊維化抑制剤は、本明細書に定義する式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含む。
【００１５】
本発明で用いる式（Ｉ）で示される化合物は、互変異性により、以下の式（Ｉ'）又は（Ｉ”）で示される構造をもとりうる。本明細書の式（Ｉ）には、便宜上、互変異性体のうちの１つを示したが、当業者には下記の互変異性体の存在は自明である。本発明の医薬の有効成分としては、下記の式（Ｉ'）又は（Ｉ”）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を用いてもよい。
【００１６】
【化４】
【００１７】
式（Ｉ）において、Ｒ1の定義におけるアリール基は単環性又は多環性アリール基のいずれでもよい。例えば、フェニル基、ナフチル基などのほか、メチル基、ブチル基などのアルキル基、メトキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基、塩素原子などのハロゲン原子、又は水酸基等の置換基で置換されたフェニル基等が挙げられる。アリール部分を有する他の置換基（アリールオキシ基など）におけるアリール部分についても同様である。
【００１８】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の定義における炭素数1〜5のアルキル基は直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。アルキル部分を有する他の置換基（アルコキシカルボニルアルキル基）におけるアルキル部分についても同様である。
【００１９】
Ｒ1の定義における総炭素数3〜6のアルコキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基等が挙げられる。
【００２０】
Ｒ2の定義におけるアリールオキシ基としては、ｐ−メチルフェノキシ基、ｐ−メトキシフェノキシ基、ｐ−クロロフェノキシ基、ｐ−ヒドロキシフェノキシ基等が挙げられ、アリールメルカプト基としては、フェニルメルカプト基、ｐ−メチルフェニルメルカプト基、ｐ−メトキシフェニルメルカプト基、ｐ−クロロフェニルメルカプト基、ｐ−ヒドロキシフェニルメルカプト基等が挙げられる。
【００２１】
Ｒ2及びＲ3の定義における炭素数1〜3のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。Ｒ3の定義における炭素数5〜7のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
【００２２】
Ｒ3の定義において、フェニル基の置換基における炭素数1〜5のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられ、総炭素数2〜5のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシＳカルボニル基等が挙げられ、炭素数1〜3のアルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト基、エチルメルカプト基、プロピルメルカプト基等が挙げられ、炭素数1〜4のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられ、総炭素数2〜8のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。
【００２３】
本発明の肝繊維化抑制剤の有効成分として好適に用いられる化合物（Ｉ）として、例えば、以下に示す化合物が挙げられる。
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２４】
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２５】
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸；
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２６】
１，３−ジフェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２７】
３，３'，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニル−２H−インダゾール−３−オン；
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２８】
１−（α−ナフチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２９】
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；及び
１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン
【００３０】
本発明の肝繊維化抑制剤の有効成分としては、式（Ｉ）で表される遊離形態の化合物のほか、生理学的に許容される塩を用いてもよい。生理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素塩、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、アスコルビン酸、クエン酸、サリチル酸、ニコチン酸、酒石酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、N，N−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、N−メチルグルタミン、L−グルタミン等のアミンとの塩が挙げられる。また、グリシンなどのアミノ酸との塩を用いてもよい。
【００３１】
本発明の肝繊維化抑制剤の有効成分としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩の水和物、又は上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩の溶媒和物を用いてもよい。溶媒和物を形成する有機溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどを例示することができる。また、上記式（Ｉ）で表される化合物は、置換基の種類により１以上の不斉炭素を有する場合があり、光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。本発明の肝繊維化抑制剤の有効成分としては、純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などを用いてもよい。
【００３２】
式（Ｉ）で表される化合物はいずれも公知の化合物であり、特公平５−３１５２３号公報などに記載された方法により当業者が容易に合成できる。
【００３３】
本発明の肝繊維化抑制剤の投与量は特に限定されないが、通常は、有効成分である式（Ｉ）で示される化合物の重量として一般に経口投与の場合には一日あたり0.1〜1000mg/kg体重、好ましくは一日あたり0.5〜50mg/kg体重、であり、非経口投与の場合には一日あたり0.01〜100mg/kg体重、好ましくは0.1〜10mg/kg体重である。上記投与量は１日１回又は2〜3回に分けて投与するのが好ましく、年齢、病態、症状により適宜増減してもよい。
【００３４】
本発明の肝繊維化抑制剤としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物をそのまま投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記の物質と薬理学的及び製剤学的に許容される添加物を含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。
【００３５】
薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。
【００３６】
経口投与に適する医薬組成物には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。
【００３７】
注射あるいは点滴用に適する医薬組成物には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のｐＨ調節剤等の添加物を用いることができる。
【００３８】
本発明の肝繊維化抑制剤の形態は特に限定されず、当業者に利用可能な種々の形態をとることができる。経口投与に適する医薬として、例えば、固体の製剤用添加物を用いて錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、又はトローチ剤などを調製することができ、液状の製剤用添加物を用いてシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤などを調製することができる。また、非経口投与に適する医薬として、注射剤、点滴剤、吸入剤、坐剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤などを調製することができる。なお、上記の式（Ｉ）の化合物を有効成分とする脳保護剤（点滴剤）が、すでに臨床において使用されているので（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）、本発明の肝繊維化抑制剤において上記市販製剤をそのまま用いることができる。
【００３９】
本発明の肝繊維化抑制剤は、ウイルス性肝炎又はアルコール性肝障害などの慢性肝障害における肝繊維化を抑制するのに有効である。すなわち、本発明の肝繊維化抑制剤は、肝繊維化を防止する予防剤としての作用、及び／又は肝繊維化の進行を阻害する治療剤（さらに好ましくは肝繊維化を正常な状態へと回復させる治療剤）としての作用を有している。
【００４０】
本明細書において、「肝障害」は最も広義に解釈され、肝臓の組織・細胞の損傷・破壊、炎症等による肝臓の障害、肝機能の低下、並びに肝不全などの全てを包含する。肝障害をもたらす具体的な肝疾患としては、例えば、肝膿瘍、肝癌、アルコール性肝障害、肝硬変、アメーバ性肝膿瘍、自己免疫性肝炎、胆道閉鎖、慢性活動性肝炎、慢性持続性肝炎、コクシジオイド症、ヘモクマトーシス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、肝細胞癌、原発性胆汁性肝硬変、化膿性肝膿瘍、ライ症候群、硬化性胆管炎、ウイルソン病などが挙げられる。本発明で言う「肝障害」は、好ましくは肝繊維化を伴う肝障害であり、このような肝障害の好ましい具体例としては、ウイルス性肝炎（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎など）又はアルコール性肝障害が挙げられる。
【００４１】
本発明の肝繊維化抑制剤の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができる。非経口投与の投与経路も特に限定されず、静脈内、筋肉内、皮内、皮下に注射投与することができる。
【００４２】
また、本発明の肝繊維化抑制剤は、肝繊維化の発症に先立って予防的に投与しておくことができる。また、肝繊維化を起こした患者に対しては、症状の悪化の防止ないしは症状の軽減などを目的として、本発明の肝繊維化抑制剤を該患者に投与することができる。
【００４３】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により限定されるものではない。
【００４４】
合成例：３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（以下、エダラボンと称す）の合成
エタノール５０ｍｌ中にアセト酢酸エチル１３．０ｇ及びフェニルヒドラジン１０．８ｇを加え、３時間還流攪拌した。反応液を放冷後、析出した結晶をろ取し、エタノールより再結晶して、表題の化合物１１．３ｇを無色結晶として得た。
収率 ６７％
融点 １２７．５〜１２８．５℃
【００４５】
実施例１：
（方法）
ヒト培養肝星細胞継代培養株（ＬＩ−９０；財団法人ヒューマンサイエンス振興財団より購入、カタログＮｏ．；ＪＣＲＢ０１６０）を実験に用いた。
（１） ＰＤＧＦ−ＢＢ（Platelet derived growth factor-BB, Austrial Biologicals、カタログＮｏ．；ＧＦ−０７０−３）を各種濃度（５０ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ、２００ｎｇ／ｍｌ）に調整後、ＬＩ−９０に添加した。ＬＩ−９０の増殖をＷＳＴ−１アッセイ（宝酒造 ＷＳＴ１細胞増殖キットを使用）にて評価した。ＷＳＴ−１アッセイにおいては、吸光度の増加が細胞数の増加に一致する。
（２） ＬＩ−９０の活性化は、α−ＳＭＡ（α−smooth muscle actin；平滑筋型α−アクチン）の発現により調べた。α−ＳＭＡの発現はDako社の抗体を購入し、ウエスタンブロッティング法により測定した。
【００４６】
（３） 細胞内のスーパーオキサイド・過酸化水素を消去するＭｎ−ＴＢＡＰ（Manganese(III)tetrakis(4-carboxyphenyl)porphyrin、Cayman Chemical社、カタログＮｏ．７５８５０）（１００ｎＭ、１μＭ、１０μＭ）をＰＤＧＦ−ＢＢと同時に添加し、ＬＩ−９０の増殖を調べた。
（４）エダラボン（１００ｎＭ、１μＭ、１０μＭ）をＰＤＧＦ−ＢＢと同時に添加し、ＬＩ−９０の増殖を調べた。
【００４７】
（結果）
ＰＤＧＦ−ＢＢ添加後２４時間目において、ＬＩ−９０の増殖が認められ、その増殖の度合いはＰＤＧＦ−ＢＢ量に依存した。また、同時期において、ＰＤＧＦ−ＢＢによりα−ＳＭＡ発現が増強した。
各種濃度のＭｎ−ＴＢＡＰ又はエダラボンを添加した場合のＬＩ−９０の細胞増殖を測定した結果を以下の表１に示す。また、エダラボンを添加した場合の結果は図１にも示す。
【００４８】
【表１】
実験群 吸光度の測定値（ｎｍ）
コントロール ０．１５６±０．００８
PDGF-BB ０．２３ ±０．０２４
Mn-TBAP(100nM)+PDGF-BB ０．１４１±０．０１３
Mn-TBAP(1μM)+PDGF-BB ０．１２６±０．０２１
Mn-TBAP(10 μ M)+PDGF-BB ０．０７５±０．０１１
エダラボン(100nM)+PDGF-BB ０．２２７±０．０２７
エダラボン(1μM)+PDGF-BB ０．１８５±０．０１４
エダラボン (10 μ M)+PDGF-BB ０．１３７±０．０１７
【００４９】
活性酸素種消去剤（スーパーオキサイド・過酸化水素）のＭｎ−ＴＢＡＰは、ＰＤＧＦ−ＢＢ（２００ｎｇ／ｍｌ）によるＬＩ−９０細胞増加を量依存性に抑制した。また、Ｍｎ−ＴＢＡＰはＰＤＧＦ−ＢＢ（２００ｎｇ／ｍｌ）によるα−ＳＭＡ発現増強を抑制した。しかし、Ｍｎ−ＴＢＡＰの濃度が１μＭ、１０μＭと高くなるとＬＩ−９０の増殖は認められず、むしろ細胞数は減少した。これは、Ｍｎ−ＴＢＡＰの細胞障害性によると考えられる。
【００５０】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤のＤＰＩ（１０μＭ）は、ＰＤＧＦ−ＢＢによるＬＩ−９０細胞増加を有意に抑制した（ｐ＜０．００１）。
【００５１】
また、エダラボンは、濃度依存性にＰＤＧＦ−ＢＢによるＬＩ−９０の増殖を抑制した。Ｍｎ−ＴＢＡＰと異なり、エダラボンの濃度増加に伴う細胞障害性は１０μＭまで認められなかった。
【００５２】
（結論）
ＰＤＧＦ−ＢＢは、肝星細胞の活性化や増殖促進をもたらすが、この過程においてＮＡＤＰＨオキシダーゼ由来のＲＯＳ（活性酸素種：Reactive Oxygen Species）は、シグナル伝達物質としての役割を果たしていると考えられる。ＮＡＤＰＨオキシダーゼは、スーパーオキサイドを産生するが、細胞内においては過酸化水素、ハイドロキシルラジカル、その他有機イオンラジカルに変換される。細胞内ＲＯＳを消去するＭｎ−ＴＢＡＰ及びエダラボンはともにＰＤＧＦ−ＢＢによるＬＩ−９０の増殖を濃度依存性に抑制した。Ｍｎ−ＴＢＡＰは、濃度増加に伴い細胞障害性を示したのに対し、エダラボンは濃度増加に伴う細胞障害性がなく、幅広い濃度で有効であった。
【００５３】
【発明の効果】
本発明の薬剤は、ウイルス性肝炎又はアルコール性肝障害などの慢性肝障害における肝繊維化を抑制するのに有用である。特に本発明の医薬は、細胞障害性を示すことなく肝星細胞の増殖を抑制することができるため、副作用の少ない慢性肝障害の治療及び／又は予防のための医薬として臨床上有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、各種濃度のエダラボンを添加した場合のＬＩ−９０の細胞増殖を測定した結果を示す。
【発明の属する技術分野】
本発明は、ピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む肝繊維化抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
肝線維化は肝細胞の壊死や損傷に対する一般的な反応であり、非常に多くの因子によって起こる。肝繊維化は、例えば、肝臓のホメオスタシスを阻害する過程（特に炎症や毒物による損傷、肝血流の変化）、あるいは肝臓への感染症（ウイルス、細菌、真菌又は寄生虫の感染）によって生じることが知られている。また、先天性代謝異常による様々な貯蔵異常が線維化に関わることも多く、脂質異常（ゴーシェ病)、糖原病、α抗トリプシン欠損、外因性物質の貯蔵によるものとしては鉄過剰蓄積症候群（ヘモクロマトーシス）と銅蓄積症（ウィルソン病)、毒性代謝産物の蓄積（チロシン血症，果糖血症，ガラクトース血症）、ペルオキシソームの異常（ゼルウェガー症候群）などが挙げられる。さらに、多くの化学薬品や薬物（例えば、アルコール、メトトレキサートなど）も肝線維化の原因となる。さらにまた、肝臓の循環障害（例えば、慢性心不全、バッド-キアリ症候群、静脈閉塞症、門脈血栓）や慢性的な胆汁流出路の閉塞も肝線維化を引き起こす。
【０００３】
肝線維化はいくつかの慢性肝疾患で一般的にみられる。例えば、ウイルス肝炎から肝硬変への進展には、肝繊維化が重要な役割を果たしている。特に、インターフェロン無効例に対しては肝繊維化抑制療法の開発が急務である。肝繊維化の過程では細胞外マトリックス（コラーゲン、ラミニン、プロテオグリカン）が増加する。肝における細胞外マトリックスの主たる産生細胞は肝星細胞であり、その機能はクッパー細胞や肝マクロファージの産生するサイトカイン及び増殖因子により調節されている。血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）は、この過程で重要な役割を果たし、肝星細胞の活性化や増殖促進に関わり、最終的に肝繊維化をもたらす。従って、ＰＤＧＦによる肝星細胞の増殖を抑制する薬剤が開発されれば、これにより肝繊維化を抑制し、ヒト慢性肝障害の進展を抑制することが可能である。
【０００４】
一方、下記式（Ｉ）：
【化２】
【０００５】
また、上記式（Ｉ）の化合物のうち、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを有効成分とする製剤は、２００１年６月以来、脳保護剤（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）として上市されている。この「エダラボン」は、活性酸素に対して高い反応性を有することが報告されている（非特許文献１；非特許文献２参照）。このように、エダラボンは活性酸素をはじめとする種々のフリーラジカルを消去することで、細胞障害などを防ぐ働きをするフリーラジカルスカベンジャーである。しかしながら、これまでエダラボンが肝繊維化の抑制に対して有効であるか否かの検討については全く報告がない。
【０００６】
【特許文献１】
特公平５−３１５２３号公報
【特許文献２】
特公平５−３５１２８号公報
【特許文献３】
特開平３−２１５４２５号公報
【特許文献４】
特開平３−２１５４２６号公報
【非特許文献１】
Kawai, H., et al., J. Phamacol. Exp. Ther., 281(2), 921, 1997
【非特許文献２】
Wu, TW. et al., Life Sci, 67(19), 2387, 2000
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、ウイルス性肝炎又はアルコール性肝障害などの慢性肝障害における肝繊維化を抑制することができる薬剤を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決することを目的として、肝繊維化の進行に関与することが知られている肝星細胞に対して式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体を投与し、肝星細胞の増殖に及ぼす効果を検討した。その結果、上記ピラゾロン誘導体の投与により、肝星細胞の増殖が抑制されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
即ち、本発明によれば、下記式（Ｉ）：
【化３】
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、肝繊維化抑制剤が提供される。
【００１０】
本発明の好ましい態様によれば、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体は３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物である。
本発明の好ましい態様によれば、慢性肝障害の治療及び／又は予防のために使用する肝繊維化抑制剤が提供される。
【００１１】
本発明の好ましい態様によれば、慢性肝障害はウイルス性肝炎又はアルコール性肝障害である。
本発明の好ましい態様によれば、肝星細胞の増殖を抑制することにより肝繊維化を抑制する肝繊維化抑制剤が提供される。
【００１２】
本発明のさらに別の局面によれば、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の薬学的有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、肝繊維化の抑制方法が提供される。
【００１３】
本発明のさらに別の側面によれば、肝繊維化抑制剤の製造のための式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用が提供される。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明による肝繊維化抑制剤は、本明細書に定義する式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含む。
【００１５】
本発明で用いる式（Ｉ）で示される化合物は、互変異性により、以下の式（Ｉ'）又は（Ｉ”）で示される構造をもとりうる。本明細書の式（Ｉ）には、便宜上、互変異性体のうちの１つを示したが、当業者には下記の互変異性体の存在は自明である。本発明の医薬の有効成分としては、下記の式（Ｉ'）又は（Ｉ”）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を用いてもよい。
【００１６】
【化４】
式（Ｉ）において、Ｒ1の定義におけるアリール基は単環性又は多環性アリール基のいずれでもよい。例えば、フェニル基、ナフチル基などのほか、メチル基、ブチル基などのアルキル基、メトキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基、塩素原子などのハロゲン原子、又は水酸基等の置換基で置換されたフェニル基等が挙げられる。アリール部分を有する他の置換基（アリールオキシ基など）におけるアリール部分についても同様である。
【００１８】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の定義における炭素数1〜5のアルキル基は直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。アルキル部分を有する他の置換基（アルコキシカルボニルアルキル基）におけるアルキル部分についても同様である。
【００１９】
Ｒ1の定義における総炭素数3〜6のアルコキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基等が挙げられる。
【００２０】
Ｒ2の定義におけるアリールオキシ基としては、ｐ−メチルフェノキシ基、ｐ−メトキシフェノキシ基、ｐ−クロロフェノキシ基、ｐ−ヒドロキシフェノキシ基等が挙げられ、アリールメルカプト基としては、フェニルメルカプト基、ｐ−メチルフェニルメルカプト基、ｐ−メトキシフェニルメルカプト基、ｐ−クロロフェニルメルカプト基、ｐ−ヒドロキシフェニルメルカプト基等が挙げられる。
【００２１】
Ｒ2及びＲ3の定義における炭素数1〜3のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。Ｒ3の定義における炭素数5〜7のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
【００２２】
Ｒ3の定義において、フェニル基の置換基における炭素数1〜5のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられ、総炭素数2〜5のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシＳカルボニル基等が挙げられ、炭素数1〜3のアルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト基、エチルメルカプト基、プロピルメルカプト基等が挙げられ、炭素数1〜4のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられ、総炭素数2〜8のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。
【００２３】
本発明の肝繊維化抑制剤の有効成分として好適に用いられる化合物（Ｉ）として、例えば、以下に示す化合物が挙げられる。
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２４】
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２５】
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸；
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２６】
１，３−ジフェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２７】
３，３'，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニル−２H−インダゾール−３−オン；
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２８】
１−（α−ナフチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２９】
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；及び
１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン
【００３０】
本発明の肝繊維化抑制剤の有効成分としては、式（Ｉ）で表される遊離形態の化合物のほか、生理学的に許容される塩を用いてもよい。生理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素塩、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、アスコルビン酸、クエン酸、サリチル酸、ニコチン酸、酒石酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、N，N−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、N−メチルグルタミン、L−グルタミン等のアミンとの塩が挙げられる。また、グリシンなどのアミノ酸との塩を用いてもよい。
【００３１】
本発明の肝繊維化抑制剤の有効成分としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩の水和物、又は上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩の溶媒和物を用いてもよい。溶媒和物を形成する有機溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどを例示することができる。また、上記式（Ｉ）で表される化合物は、置換基の種類により１以上の不斉炭素を有する場合があり、光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。本発明の肝繊維化抑制剤の有効成分としては、純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などを用いてもよい。
【００３２】
式（Ｉ）で表される化合物はいずれも公知の化合物であり、特公平５−３１５２３号公報などに記載された方法により当業者が容易に合成できる。
【００３３】
本発明の肝繊維化抑制剤の投与量は特に限定されないが、通常は、有効成分である式（Ｉ）で示される化合物の重量として一般に経口投与の場合には一日あたり0.1〜1000mg/kg体重、好ましくは一日あたり0.5〜50mg/kg体重、であり、非経口投与の場合には一日あたり0.01〜100mg/kg体重、好ましくは0.1〜10mg/kg体重である。上記投与量は１日１回又は2〜3回に分けて投与するのが好ましく、年齢、病態、症状により適宜増減してもよい。
【００３４】
本発明の肝繊維化抑制剤としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物をそのまま投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記の物質と薬理学的及び製剤学的に許容される添加物を含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。
【００３５】
薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。
【００３６】
経口投与に適する医薬組成物には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。
【００３７】
注射あるいは点滴用に適する医薬組成物には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のｐＨ調節剤等の添加物を用いることができる。
【００３８】
本発明の肝繊維化抑制剤の形態は特に限定されず、当業者に利用可能な種々の形態をとることができる。経口投与に適する医薬として、例えば、固体の製剤用添加物を用いて錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、又はトローチ剤などを調製することができ、液状の製剤用添加物を用いてシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤などを調製することができる。また、非経口投与に適する医薬として、注射剤、点滴剤、吸入剤、坐剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤などを調製することができる。なお、上記の式（Ｉ）の化合物を有効成分とする脳保護剤（点滴剤）が、すでに臨床において使用されているので（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）、本発明の肝繊維化抑制剤において上記市販製剤をそのまま用いることができる。
【００３９】
本発明の肝繊維化抑制剤は、ウイルス性肝炎又はアルコール性肝障害などの慢性肝障害における肝繊維化を抑制するのに有効である。すなわち、本発明の肝繊維化抑制剤は、肝繊維化を防止する予防剤としての作用、及び／又は肝繊維化の進行を阻害する治療剤（さらに好ましくは肝繊維化を正常な状態へと回復させる治療剤）としての作用を有している。
【００４０】
本明細書において、「肝障害」は最も広義に解釈され、肝臓の組織・細胞の損傷・破壊、炎症等による肝臓の障害、肝機能の低下、並びに肝不全などの全てを包含する。肝障害をもたらす具体的な肝疾患としては、例えば、肝膿瘍、肝癌、アルコール性肝障害、肝硬変、アメーバ性肝膿瘍、自己免疫性肝炎、胆道閉鎖、慢性活動性肝炎、慢性持続性肝炎、コクシジオイド症、ヘモクマトーシス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、肝細胞癌、原発性胆汁性肝硬変、化膿性肝膿瘍、ライ症候群、硬化性胆管炎、ウイルソン病などが挙げられる。本発明で言う「肝障害」は、好ましくは肝繊維化を伴う肝障害であり、このような肝障害の好ましい具体例としては、ウイルス性肝炎（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎など）又はアルコール性肝障害が挙げられる。
【００４１】
本発明の肝繊維化抑制剤の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができる。非経口投与の投与経路も特に限定されず、静脈内、筋肉内、皮内、皮下に注射投与することができる。
【００４２】
また、本発明の肝繊維化抑制剤は、肝繊維化の発症に先立って予防的に投与しておくことができる。また、肝繊維化を起こした患者に対しては、症状の悪化の防止ないしは症状の軽減などを目的として、本発明の肝繊維化抑制剤を該患者に投与することができる。
【００４３】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により限定されるものではない。
【００４４】
合成例：３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（以下、エダラボンと称す）の合成
エタノール５０ｍｌ中にアセト酢酸エチル１３．０ｇ及びフェニルヒドラジン１０．８ｇを加え、３時間還流攪拌した。反応液を放冷後、析出した結晶をろ取し、エタノールより再結晶して、表題の化合物１１．３ｇを無色結晶として得た。
収率 ６７％
融点 １２７．５〜１２８．５℃
【００４５】
実施例１：
（方法）
ヒト培養肝星細胞継代培養株（ＬＩ−９０；財団法人ヒューマンサイエンス振興財団より購入、カタログＮｏ．；ＪＣＲＢ０１６０）を実験に用いた。
（１） ＰＤＧＦ−ＢＢ（Platelet derived growth factor-BB, Austrial Biologicals、カタログＮｏ．；ＧＦ−０７０−３）を各種濃度（５０ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ、２００ｎｇ／ｍｌ）に調整後、ＬＩ−９０に添加した。ＬＩ−９０の増殖をＷＳＴ−１アッセイ（宝酒造 ＷＳＴ１細胞増殖キットを使用）にて評価した。ＷＳＴ−１アッセイにおいては、吸光度の増加が細胞数の増加に一致する。
（２） ＬＩ−９０の活性化は、α−ＳＭＡ（α−smooth muscle actin；平滑筋型α−アクチン）の発現により調べた。α−ＳＭＡの発現はDako社の抗体を購入し、ウエスタンブロッティング法により測定した。
【００４６】
（３） 細胞内のスーパーオキサイド・過酸化水素を消去するＭｎ−ＴＢＡＰ（Manganese(III)tetrakis(4-carboxyphenyl)porphyrin、Cayman Chemical社、カタログＮｏ．７５８５０）（１００ｎＭ、１μＭ、１０μＭ）をＰＤＧＦ−ＢＢと同時に添加し、ＬＩ−９０の増殖を調べた。
（４）エダラボン（１００ｎＭ、１μＭ、１０μＭ）をＰＤＧＦ−ＢＢと同時に添加し、ＬＩ−９０の増殖を調べた。
【００４７】
（結果）
ＰＤＧＦ−ＢＢ添加後２４時間目において、ＬＩ−９０の増殖が認められ、その増殖の度合いはＰＤＧＦ−ＢＢ量に依存した。また、同時期において、ＰＤＧＦ−ＢＢによりα−ＳＭＡ発現が増強した。
各種濃度のＭｎ−ＴＢＡＰ又はエダラボンを添加した場合のＬＩ−９０の細胞増殖を測定した結果を以下の表１に示す。また、エダラボンを添加した場合の結果は図１にも示す。
【００４８】
【表１】
実験群 吸光度の測定値（ｎｍ）
コントロール ０．１５６±０．００８
PDGF-BB ０．２３ ±０．０２４
Mn-TBAP(100nM)+PDGF-BB ０．１４１±０．０１３
Mn-TBAP(1μM)+PDGF-BB ０．１２６±０．０２１
Mn-TBAP(10 μ M)+PDGF-BB ０．０７５±０．０１１
エダラボン(100nM)+PDGF-BB ０．２２７±０．０２７
エダラボン(1μM)+PDGF-BB ０．１８５±０．０１４
エダラボン (10 μ M)+PDGF-BB ０．１３７±０．０１７
【００４９】
活性酸素種消去剤（スーパーオキサイド・過酸化水素）のＭｎ−ＴＢＡＰは、ＰＤＧＦ−ＢＢ（２００ｎｇ／ｍｌ）によるＬＩ−９０細胞増加を量依存性に抑制した。また、Ｍｎ−ＴＢＡＰはＰＤＧＦ−ＢＢ（２００ｎｇ／ｍｌ）によるα−ＳＭＡ発現増強を抑制した。しかし、Ｍｎ−ＴＢＡＰの濃度が１μＭ、１０μＭと高くなるとＬＩ−９０の増殖は認められず、むしろ細胞数は減少した。これは、Ｍｎ−ＴＢＡＰの細胞障害性によると考えられる。
【００５０】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤のＤＰＩ（１０μＭ）は、ＰＤＧＦ−ＢＢによるＬＩ−９０細胞増加を有意に抑制した（ｐ＜０．００１）。
【００５１】
また、エダラボンは、濃度依存性にＰＤＧＦ−ＢＢによるＬＩ−９０の増殖を抑制した。Ｍｎ−ＴＢＡＰと異なり、エダラボンの濃度増加に伴う細胞障害性は１０μＭまで認められなかった。
【００５２】
（結論）
ＰＤＧＦ−ＢＢは、肝星細胞の活性化や増殖促進をもたらすが、この過程においてＮＡＤＰＨオキシダーゼ由来のＲＯＳ（活性酸素種：Reactive Oxygen Species）は、シグナル伝達物質としての役割を果たしていると考えられる。ＮＡＤＰＨオキシダーゼは、スーパーオキサイドを産生するが、細胞内においては過酸化水素、ハイドロキシルラジカル、その他有機イオンラジカルに変換される。細胞内ＲＯＳを消去するＭｎ−ＴＢＡＰ及びエダラボンはともにＰＤＧＦ−ＢＢによるＬＩ−９０の増殖を濃度依存性に抑制した。Ｍｎ−ＴＢＡＰは、濃度増加に伴い細胞障害性を示したのに対し、エダラボンは濃度増加に伴う細胞障害性がなく、幅広い濃度で有効であった。
【００５３】
【発明の効果】
本発明の薬剤は、ウイルス性肝炎又はアルコール性肝障害などの慢性肝障害における肝繊維化を抑制するのに有用である。特に本発明の医薬は、細胞障害性を示すことなく肝星細胞の増殖を抑制することができるため、副作用の少ない慢性肝障害の治療及び／又は予防のための医薬として臨床上有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、各種濃度のエダラボンを添加した場合のＬＩ−９０の細胞増殖を測定した結果を示す。
Claims (5)
- 下記式（Ｉ）：
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、肝繊維化抑制剤。 - 式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである請求項１に記載の肝繊維化抑制剤。
- 慢性肝障害の治療及び／又は予防のために使用する、請求項１又は２に記載の肝繊維化抑制剤。
- 慢性肝障害がウイルス性肝炎又はアルコール性肝障害である、請求項１から３の何れかに記載の肝繊維化抑制剤。
- 肝星細胞の増殖を抑制することにより肝繊維化を抑制する、請求項１から４の何れかに記載の肝繊維化抑制剤。
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