JP2004137256A - 内耳障害の予防及び／又は治療のための医薬 - Google Patents
内耳障害の予防及び／又は治療のための医薬 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】内耳障害の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供する。
【解決手段】下記式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ１は、水素原子、アリール基、アルキル基又はアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同してアルキレン基を表し；Ｒ３は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又はアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルメルカプト基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む内耳障害の予防及び／又は治療のための医薬。
【選択図】 なし
【解決手段】下記式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ１は、水素原子、アリール基、アルキル基又はアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同してアルキレン基を表し；Ｒ３は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又はアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルメルカプト基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む内耳障害の予防及び／又は治療のための医薬。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む内耳障害の予防及び／又は治療のための医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
内耳障害は、音響暴露や聴器毒薬物によって前庭や蝸牛が損傷を受ける障害である。内耳障害は、聴力低下や難聴などの聴覚障害のみならず、眩暈、平衡感覚喪失などの症状を伴う。また、内耳又は第８脳神経の障害によって生じる難聴は感音性難聴と呼ばれている。感音性難聴は、種々の原因によって発症し、例えば強大な音楽を聴いたために起こる急性音響性難聴、慢性的に大きな音に曝されている職業環境のために起こる職業性難聴や騒音性難聴がある。このような音響暴露に起因する難聴は、大きい騒音に曝されることによってコルチ器の有毛細胞が失われることを特徴としている。また、アミノグリコシド系抗生物質、サリチル酸、ループ治療薬などの薬物性聴器毒もまた感音性難聴の例であって、これらの薬物は，内耳の聴器と前庭器の両者を障害するが、特にコルチ器に対して毒性がある（蝸牛毒性）。難聴や眩暈の治療としては、ステロイド剤、血管拡張剤、血流改善剤、ビタミン（Ｂ１，Ｂ６，Ｂ１２）剤、精神安定剤の投与のほか、内耳の血行改善と酸素分圧を高める目的で行う高圧酸素療法などがある。しかしながら、これらの現存する治療手段はいずれも限界があり、臨床的に満足できる結果を達成できるものは未だない状況にある。
【０００３】
一方、下記式（Ｉ）：
【化２】
（式中、Ｒ１は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体については、医薬の用途として、脳機能正常化作用（特公平５−３１５２３号公報）、過酸化脂質生成抑制作用（特公平５−３５１２８号公報、例１の化合物）、抗潰瘍作用（特開平３−２１５４２５号公報）、及び血糖上昇抑制作用（特開平３−２１５４２６号公報）等が知られている。
【０００４】
また、上記式（Ｉ）の化合物のうち、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを有効成分とする製剤は、２００１年６月以来、脳保護剤（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）として上市されている。この「エダラボン」は、活性酸素に対して高い反応性を有することが報告される（Ｋａｗａｉ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， ２８１（２）， ９２１， １９９７； Ｗｕ， ＴＷ． ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ， ６７（１９）， ２３８７， ２０００）。このように、エダラボンは活性酸素をはじめとする種々のフリーラジカルを消去することで、細胞障害などを防ぐ働きをするフリーラジカルスカベンジャーである。しかしながら、これまでエダラボンが内耳障害に対して有効であるか否かの検討については全く報告がない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、内耳障害の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく種々の検討を行った結果、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物が、聴器毒薬物又は音響による内耳障害モデルにおいて自発眼振を抑制し、聴力機能を改善するとともに、外有毛細胞の脱落を抑制することを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。
【０００７】
即ち、本発明によれば、下記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む内耳障害の予防及び／又は治療のための医薬が提供される。
【０００８】
【化３】
【０００９】
（式中、Ｒ１は、水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレン基を表し；Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）
【００１０】
本発明の好ましい態様によれば、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物である上記医薬が提供される。
【００１１】
本発明の別の局面によれば、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、内耳障害の予防及び／又は治療方法が提供される。本発明のさらに別の側面によれば、上記医薬の製造のための式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用が提供される。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の内耳障害の予防及び／又は治療のための医薬（以下、本発明の医薬という）は、本明細書に定義する式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含む。
【００１３】
本発明で用いる式（Ｉ）で示される化合物は、互変異性により、以下の式（Ｉ’）又は（Ｉ”）で示される構造をもとりうる。本明細書の式（Ｉ）には、便宜上、互変異性体のうちの１つを示したが、当業者には下記の互変異性体の存在は自明である。本発明の医薬の有効成分としては、下記の式（Ｉ’）又は（Ｉ”）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を用いてもよい。
【００１４】
【化４】
【００１５】
式（Ｉ）において、Ｒ１の定義におけるアリール基は単環性又は多環性アリール基のいずれでもよい。例えば、フェニル基、ナフチル基などのほか、メチル基、ブチル基などのアルキル基、メトキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基、塩素原子などのハロゲン原子、又は水酸基等の置換基で置換されたフェニル基等が挙げられる。アリール部分を有する他の置換基（アリールオキシ基など）におけるアリール部分についても同様である。
【００１６】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義における炭素数１〜５のアルキル基は直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。アルキル部分を有する他の置換基（アルコキシカルボニルアルキル基）におけるアルキル部分についても同様である。
【００１７】
Ｒ１の定義における総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基等が挙げられる。
【００１８】
Ｒ２の定義におけるアリールオキシ基としては、ｐ−メチルフェノキシ基、ｐ−メトキシフェノキシ基、ｐ−クロロフェノキシ基、ｐ−ヒドロキシフェノキシ基等が挙げられ、アリールメルカプト基としては、フェニルメルカプト基、ｐ−メチルフェニルメルカプト基、ｐ−メトキシフェニルメルカプト基、ｐ−クロロフェニルメルカプト基、ｐ−ヒドロキシフェニルメルカプト基等が挙げられる。
【００１９】
Ｒ２及びＲ３の定義における炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。Ｒ３の定義における炭素数５〜７のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
【００２０】
Ｒ３の定義において、フェニル基の置換基における炭素数１〜５のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられ、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシＳカルボニル基等が挙げられ、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト基、エチルメルカプト基、プロピルメルカプト基等が挙げられ、炭素数１〜４のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。
【００２１】
本発明の医薬の有効成分として好適に用いられる化合物（Ｉ）として、例えば、以下に示す化合物が挙げられる。
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２２】
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２３】
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸；
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２４】
１，３−ジフェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２５】
３，３’，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−オン；
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２６】
１−（α−ナフチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２７】
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；及び
１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン
【００２８】
本発明の医薬の有効成分としては、式（Ｉ）で表される遊離形態の化合物のほか、生理学的に許容される塩を用いてもよい。生理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素塩、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、アスコルビン酸、クエン酸、サリチル酸、ニコチン酸、酒石酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルタミン、Ｌ−グルタミン等のアミンとの塩が挙げられる。また、グリシンなどのアミノ酸との塩を用いてもよい。
【００２９】
本発明の医薬の有効成分としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩の水和物、又は上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩の溶媒和物を用いてもよい。溶媒和物を形成する有機溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどを例示することができる。また、上記式（Ｉ）で表される化合物は、置換基の種類により１以上の不斉炭素を有する場合があり、光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などを用いてもよい。
【００３０】
式（Ｉ）で表される化合物はいずれも公知の化合物であり、特公平５−３１５２３号公報などに記載された方法により当業者が容易に合成できる。
【００３１】
本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、通常は、有効成分である式（Ｉ）で示される化合物の重量として一般に経口投与の場合には一日あたり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは一日あたり０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、であり、非経口投与の場合には一日あたり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。上記投与量は１日１回又は２〜３回に分けて投与するのが好ましく、年齢、病態、症状により適宜増減してもよい。
【００３２】
本発明の医薬としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物をそのまま投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記の物質と薬理学的及び製剤学的に許容される添加物を含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。
【００３３】
薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。
【００３４】
経口投与に適する医薬組成物には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。
【００３５】
注射あるいは点滴用に適する医薬組成物には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のｐＨ調節剤等の添加物を用いることができる。
【００３６】
本発明の医薬の形態は特に限定されず、当業者に利用可能な種々の形態をとることができる。経口投与に適する医薬として、例えば、固体の製剤用添加物を用いて錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、又はトローチ剤などを調製することができ、液状の製剤用添加物を用いてシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤などを調製することができる。また、非経口投与に適する医薬として、注射剤、点滴剤、吸入剤、坐剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤などを調製することができる。なお、上記の式（Ｉ）の化合物を有効成分とする脳保護剤（点滴剤）が、すでに臨床において使用されているので（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）、本発明の医薬において上記市販製剤をそのまま用いることができる。
【００３７】
本発明の医薬は、内耳障害に有効である。すなわち、本発明の医薬は、内耳障害を防止する予防剤としての作用、及び／又は内耳障害を正常な状態に回復させる治療剤としての作用を有している。
【００３８】
本明細書において、「内耳障害」とは蝸牛又は前庭における障害をいい、組織的には有毛細胞の脱落や変性、内リンパ液の循環異常による水腫などが認められ、聴力障害（聴力低下、難聴）、眩暈、耳鳴や耳閉塞感、平行感覚喪失などの症状を呈する。本明細書において、「内耳障害」は上記の組織学的所見、症状にあてはまる限りその発症原因について限定はされないが、特には音響暴露、聴器毒薬物等が挙げられる。音響暴露は、例えば飛行機、木工設備やチェーンソー、内燃機関、銃、ディスコ、ロックコンサートなど、強大な音（例えば１００デシベル以上）への暴露をいい、暴露時間は瞬間、短時間、長時間いずれの場合も含まれる。また、内耳障害を起こす聴器毒薬物としては、アミノグリコシド系抗生物質（硫酸ストレプトマイシン、硫酸ネオマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸ジベカシン、トブラマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ネチルマイシン、硫酸ミクロノマイシン、硫酸アミカシン、硫酸アストロマイシン、硫酸イセパマイシンなど）、ポリペプチド系抗生物質（コリスチン、ポリミキシンなど）、ループ系利尿剤（エタクリン酸、フロセミド、アゾセミド、ピレタニド、ブメタニド、メフルシド）、サリチル酸塩（アスピリン、サリチル酸ナトリウムなど）、キニーネ等が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００３９】
本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的または非経口的に投与することができる。例えば、上記各疾患の治療に先立って予防的に本発明の医薬を経口投与しておくことができ、注射若しくは点滴などの非経口的投与によって手術中又はその前後に予防的に投与することもできる。また、上記各疾患の患者に対しては、症状の悪化の防止ないしは症状の軽減などを目的として、静脈内、動脈内に注射により投与することもできる。
【００４０】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により限定されるものではない。
【００４１】
合成例：３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（以下、エダラボンと称す）の合成
エタノール５０ｍｌ中にアセト酢酸エチル１３．０ｇ及びフェニルヒドラジン１０．８ｇを加え、３時間還流攪拌した。反応液を放冷後、析出した結晶をろ取し、エタノールより再結晶して、表題の化合物１１．３ｇを無色結晶として得た。
収率 ６７％
融点 １２７．５〜１２８．５℃
【００４２】
実施例１（薬物による内耳障害の改善）
（１）実験方法
モルモットの右側の蝸牛基底回転鼓室階に浸透圧ポンプを留置して硫酸ストレプトマイシンを２４時間持続投与した。術直後より２週間、エダラボン群にはエダラボン３ｍｌ／ｋｇを腹腔内投与し、コントロール群には同量の生理食塩水を投与した。術後３日、７日、１４日、２８日にＶＯＲ ｇａｉｎ （ｖｅｓｔｉｂｕｌｏ−ｏｃｕｌａｒ ｒｅｆｌｅｘ （ＶＯＲ）．ｇａｉｎ）を計測した。ＶＯＲ ｇａｉｎは、赤外線ＣＣＤカメラを用いた方法により、最大角速度６０ｄｅｇ／ｓｅｃ、０．１Ｈｚの振子様回転刺激にて求めた。
（２）結果
術後３日の障害側刺激のＶＯＲ ｇａｉｎでは、コントロール群に比べエダラボン群の利得が大きかった。両群での術後のＶＯＲ ｇａｉｎの左右差は、エダラボン群の方がコントロール群に比べて小さかった（図１）。従って、エダラボンが硫酸ストレプトマイシンによる急性期の内耳障害を抑制し、左右のバランスを早期に是正することができるといえる。
【００４３】
実施例２ （音響による内耳障害の改善）
（１）実験方法
プライエル反射が正常なハートレイ系モルモット（３５０〜４００ｇ）を用いた。処置側はすべて右側とし、左側をコントロールとした。ネンブタール麻酔下に右耳後部切開を行い、モルモットの右中耳骨包を開放し、蝸牛基底回転を明視下においた。正円窓下約１ｍｍの部位の蝸牛骨包に小孔を作成し、ポリエチレンカテーテルを挿入した。デンタルセメントにてカテーテルの固定と中耳骨包の閉鎖を行った。カテーテルの他端には生理食塩水を満たした浸透圧ポンプ（Ａｌｚｅｔ社製）を接続して背部皮下に留置した。手術から３日後に、ネンブタール麻酔下に２ｋＨｚ，４ｋＨｚ，８ｋＨｚでの左右のＡＢＲ閾値を測定し、その上昇及び左右差がないことを確認した。同日、背部皮下を切開し、留置していた浸透圧ポンプを、エダラボン（１．７２２×１０−２Ｍ）を満たした浸透圧ポンプに交換した。その２４時間後から、ネンブタール麻酔下に音響暴露（４ＫＨｚのｂａｎｄ ｎｏｉｓｅ，１３０ｄＢ ＳＰＬ，３時間）を行った。音響暴露後１４日目に、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、８ｋＨｚでの左右のＡＢＲ閾値を測定し、蝸牛の機能を評価した。また、即日、４％パラホルムアルデヒドで経心液流固定、断頭して側頭骨を摘出した。蝸牛コルチ器のｓｕｒｆａｃｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎを作成し、ＦＩＴＣ−ファロイジンで染色して、蝸牛第２回転の外有毛細胞を蛍光顕微鏡で観察し、内耳感覚細胞の組織学的な検討を行った。
【００４４】
（２）結果
音響暴露前は両耳ともＡＢＲ閾値の上昇や左右差はなく、手術の影響は軽微であった。音響暴露後１４日目では、コントロールである左耳は強く障害されているのに対し、エダラボンを投与した右耳はＡＢＲ閾値の上昇が抑えられ、障害の軽減が認められた（図２）。また、組織学的にも、エダラボンを投与した右耳では蝸牛第２回転において外有毛細胞の配列がほぼきれいに残存しているのに対し、コントロールである左耳では外有毛細胞の脱落が多く見られた（図３）。従って、エダラボンは、音響による内耳障害から内耳を保護する効果があると考えられた。
【００４５】
【発明の効果】
本発明の医薬は、聴器毒薬物又は音響による内耳障害モデルにおいて自発眼振を抑制し、聴力機能を改善するとともに、外有毛細胞の脱落を抑制する作用を有することから、聴器毒薬物又は音響による内耳障害の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】術後３日、７日におけるＶＯＲ ｇａｉｎ の測定結果を示す。
【図２】音響暴露前後における２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、８ｋＨｚでの左右のＡＢＲ閾値測定結果を示す。（点線：音響暴露前、実線：音響暴露後１４日目、■：右耳、●：左耳での測定値を表す）。
【図３】蝸牛第２回転における外有毛細胞の欠損率を示す。
【発明の属する技術分野】
本発明は、ピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む内耳障害の予防及び／又は治療のための医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
内耳障害は、音響暴露や聴器毒薬物によって前庭や蝸牛が損傷を受ける障害である。内耳障害は、聴力低下や難聴などの聴覚障害のみならず、眩暈、平衡感覚喪失などの症状を伴う。また、内耳又は第８脳神経の障害によって生じる難聴は感音性難聴と呼ばれている。感音性難聴は、種々の原因によって発症し、例えば強大な音楽を聴いたために起こる急性音響性難聴、慢性的に大きな音に曝されている職業環境のために起こる職業性難聴や騒音性難聴がある。このような音響暴露に起因する難聴は、大きい騒音に曝されることによってコルチ器の有毛細胞が失われることを特徴としている。また、アミノグリコシド系抗生物質、サリチル酸、ループ治療薬などの薬物性聴器毒もまた感音性難聴の例であって、これらの薬物は，内耳の聴器と前庭器の両者を障害するが、特にコルチ器に対して毒性がある（蝸牛毒性）。難聴や眩暈の治療としては、ステロイド剤、血管拡張剤、血流改善剤、ビタミン（Ｂ１，Ｂ６，Ｂ１２）剤、精神安定剤の投与のほか、内耳の血行改善と酸素分圧を高める目的で行う高圧酸素療法などがある。しかしながら、これらの現存する治療手段はいずれも限界があり、臨床的に満足できる結果を達成できるものは未だない状況にある。
【０００３】
一方、下記式（Ｉ）：
【化２】
【０００４】
また、上記式（Ｉ）の化合物のうち、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを有効成分とする製剤は、２００１年６月以来、脳保護剤（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）として上市されている。この「エダラボン」は、活性酸素に対して高い反応性を有することが報告される（Ｋａｗａｉ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， ２８１（２）， ９２１， １９９７； Ｗｕ， ＴＷ． ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ， ６７（１９）， ２３８７， ２０００）。このように、エダラボンは活性酸素をはじめとする種々のフリーラジカルを消去することで、細胞障害などを防ぐ働きをするフリーラジカルスカベンジャーである。しかしながら、これまでエダラボンが内耳障害に対して有効であるか否かの検討については全く報告がない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、内耳障害の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく種々の検討を行った結果、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物が、聴器毒薬物又は音響による内耳障害モデルにおいて自発眼振を抑制し、聴力機能を改善するとともに、外有毛細胞の脱落を抑制することを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。
【０００７】
即ち、本発明によれば、下記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む内耳障害の予防及び／又は治療のための医薬が提供される。
【０００８】
【化３】
（式中、Ｒ１は、水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレン基を表し；Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）
【００１０】
本発明の好ましい態様によれば、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物である上記医薬が提供される。
【００１１】
本発明の別の局面によれば、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、内耳障害の予防及び／又は治療方法が提供される。本発明のさらに別の側面によれば、上記医薬の製造のための式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用が提供される。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の内耳障害の予防及び／又は治療のための医薬（以下、本発明の医薬という）は、本明細書に定義する式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含む。
【００１３】
本発明で用いる式（Ｉ）で示される化合物は、互変異性により、以下の式（Ｉ’）又は（Ｉ”）で示される構造をもとりうる。本明細書の式（Ｉ）には、便宜上、互変異性体のうちの１つを示したが、当業者には下記の互変異性体の存在は自明である。本発明の医薬の有効成分としては、下記の式（Ｉ’）又は（Ｉ”）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を用いてもよい。
【００１４】
【化４】
式（Ｉ）において、Ｒ１の定義におけるアリール基は単環性又は多環性アリール基のいずれでもよい。例えば、フェニル基、ナフチル基などのほか、メチル基、ブチル基などのアルキル基、メトキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基、塩素原子などのハロゲン原子、又は水酸基等の置換基で置換されたフェニル基等が挙げられる。アリール部分を有する他の置換基（アリールオキシ基など）におけるアリール部分についても同様である。
【００１６】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義における炭素数１〜５のアルキル基は直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。アルキル部分を有する他の置換基（アルコキシカルボニルアルキル基）におけるアルキル部分についても同様である。
【００１７】
Ｒ１の定義における総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基等が挙げられる。
【００１８】
Ｒ２の定義におけるアリールオキシ基としては、ｐ−メチルフェノキシ基、ｐ−メトキシフェノキシ基、ｐ−クロロフェノキシ基、ｐ−ヒドロキシフェノキシ基等が挙げられ、アリールメルカプト基としては、フェニルメルカプト基、ｐ−メチルフェニルメルカプト基、ｐ−メトキシフェニルメルカプト基、ｐ−クロロフェニルメルカプト基、ｐ−ヒドロキシフェニルメルカプト基等が挙げられる。
【００１９】
Ｒ２及びＲ３の定義における炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。Ｒ３の定義における炭素数５〜７のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
【００２０】
Ｒ３の定義において、フェニル基の置換基における炭素数１〜５のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられ、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシＳカルボニル基等が挙げられ、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト基、エチルメルカプト基、プロピルメルカプト基等が挙げられ、炭素数１〜４のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。
【００２１】
本発明の医薬の有効成分として好適に用いられる化合物（Ｉ）として、例えば、以下に示す化合物が挙げられる。
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２２】
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２３】
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸；
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２４】
１，３−ジフェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２５】
３，３’，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−オン；
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２６】
１−（α−ナフチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２７】
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；及び
１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン
【００２８】
本発明の医薬の有効成分としては、式（Ｉ）で表される遊離形態の化合物のほか、生理学的に許容される塩を用いてもよい。生理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素塩、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、アスコルビン酸、クエン酸、サリチル酸、ニコチン酸、酒石酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルタミン、Ｌ−グルタミン等のアミンとの塩が挙げられる。また、グリシンなどのアミノ酸との塩を用いてもよい。
【００２９】
本発明の医薬の有効成分としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩の水和物、又は上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩の溶媒和物を用いてもよい。溶媒和物を形成する有機溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどを例示することができる。また、上記式（Ｉ）で表される化合物は、置換基の種類により１以上の不斉炭素を有する場合があり、光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などを用いてもよい。
【００３０】
式（Ｉ）で表される化合物はいずれも公知の化合物であり、特公平５−３１５２３号公報などに記載された方法により当業者が容易に合成できる。
【００３１】
本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、通常は、有効成分である式（Ｉ）で示される化合物の重量として一般に経口投与の場合には一日あたり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは一日あたり０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、であり、非経口投与の場合には一日あたり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。上記投与量は１日１回又は２〜３回に分けて投与するのが好ましく、年齢、病態、症状により適宜増減してもよい。
【００３２】
本発明の医薬としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物をそのまま投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記の物質と薬理学的及び製剤学的に許容される添加物を含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。
【００３３】
薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。
【００３４】
経口投与に適する医薬組成物には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。
【００３５】
注射あるいは点滴用に適する医薬組成物には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のｐＨ調節剤等の添加物を用いることができる。
【００３６】
本発明の医薬の形態は特に限定されず、当業者に利用可能な種々の形態をとることができる。経口投与に適する医薬として、例えば、固体の製剤用添加物を用いて錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、又はトローチ剤などを調製することができ、液状の製剤用添加物を用いてシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤などを調製することができる。また、非経口投与に適する医薬として、注射剤、点滴剤、吸入剤、坐剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤などを調製することができる。なお、上記の式（Ｉ）の化合物を有効成分とする脳保護剤（点滴剤）が、すでに臨床において使用されているので（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）、本発明の医薬において上記市販製剤をそのまま用いることができる。
【００３７】
本発明の医薬は、内耳障害に有効である。すなわち、本発明の医薬は、内耳障害を防止する予防剤としての作用、及び／又は内耳障害を正常な状態に回復させる治療剤としての作用を有している。
【００３８】
本明細書において、「内耳障害」とは蝸牛又は前庭における障害をいい、組織的には有毛細胞の脱落や変性、内リンパ液の循環異常による水腫などが認められ、聴力障害（聴力低下、難聴）、眩暈、耳鳴や耳閉塞感、平行感覚喪失などの症状を呈する。本明細書において、「内耳障害」は上記の組織学的所見、症状にあてはまる限りその発症原因について限定はされないが、特には音響暴露、聴器毒薬物等が挙げられる。音響暴露は、例えば飛行機、木工設備やチェーンソー、内燃機関、銃、ディスコ、ロックコンサートなど、強大な音（例えば１００デシベル以上）への暴露をいい、暴露時間は瞬間、短時間、長時間いずれの場合も含まれる。また、内耳障害を起こす聴器毒薬物としては、アミノグリコシド系抗生物質（硫酸ストレプトマイシン、硫酸ネオマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸ジベカシン、トブラマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ネチルマイシン、硫酸ミクロノマイシン、硫酸アミカシン、硫酸アストロマイシン、硫酸イセパマイシンなど）、ポリペプチド系抗生物質（コリスチン、ポリミキシンなど）、ループ系利尿剤（エタクリン酸、フロセミド、アゾセミド、ピレタニド、ブメタニド、メフルシド）、サリチル酸塩（アスピリン、サリチル酸ナトリウムなど）、キニーネ等が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００３９】
本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的または非経口的に投与することができる。例えば、上記各疾患の治療に先立って予防的に本発明の医薬を経口投与しておくことができ、注射若しくは点滴などの非経口的投与によって手術中又はその前後に予防的に投与することもできる。また、上記各疾患の患者に対しては、症状の悪化の防止ないしは症状の軽減などを目的として、静脈内、動脈内に注射により投与することもできる。
【００４０】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により限定されるものではない。
【００４１】
合成例：３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（以下、エダラボンと称す）の合成
エタノール５０ｍｌ中にアセト酢酸エチル１３．０ｇ及びフェニルヒドラジン１０．８ｇを加え、３時間還流攪拌した。反応液を放冷後、析出した結晶をろ取し、エタノールより再結晶して、表題の化合物１１．３ｇを無色結晶として得た。
収率 ６７％
融点 １２７．５〜１２８．５℃
【００４２】
実施例１（薬物による内耳障害の改善）
（１）実験方法
モルモットの右側の蝸牛基底回転鼓室階に浸透圧ポンプを留置して硫酸ストレプトマイシンを２４時間持続投与した。術直後より２週間、エダラボン群にはエダラボン３ｍｌ／ｋｇを腹腔内投与し、コントロール群には同量の生理食塩水を投与した。術後３日、７日、１４日、２８日にＶＯＲ ｇａｉｎ （ｖｅｓｔｉｂｕｌｏ−ｏｃｕｌａｒ ｒｅｆｌｅｘ （ＶＯＲ）．ｇａｉｎ）を計測した。ＶＯＲ ｇａｉｎは、赤外線ＣＣＤカメラを用いた方法により、最大角速度６０ｄｅｇ／ｓｅｃ、０．１Ｈｚの振子様回転刺激にて求めた。
（２）結果
術後３日の障害側刺激のＶＯＲ ｇａｉｎでは、コントロール群に比べエダラボン群の利得が大きかった。両群での術後のＶＯＲ ｇａｉｎの左右差は、エダラボン群の方がコントロール群に比べて小さかった（図１）。従って、エダラボンが硫酸ストレプトマイシンによる急性期の内耳障害を抑制し、左右のバランスを早期に是正することができるといえる。
【００４３】
実施例２ （音響による内耳障害の改善）
（１）実験方法
プライエル反射が正常なハートレイ系モルモット（３５０〜４００ｇ）を用いた。処置側はすべて右側とし、左側をコントロールとした。ネンブタール麻酔下に右耳後部切開を行い、モルモットの右中耳骨包を開放し、蝸牛基底回転を明視下においた。正円窓下約１ｍｍの部位の蝸牛骨包に小孔を作成し、ポリエチレンカテーテルを挿入した。デンタルセメントにてカテーテルの固定と中耳骨包の閉鎖を行った。カテーテルの他端には生理食塩水を満たした浸透圧ポンプ（Ａｌｚｅｔ社製）を接続して背部皮下に留置した。手術から３日後に、ネンブタール麻酔下に２ｋＨｚ，４ｋＨｚ，８ｋＨｚでの左右のＡＢＲ閾値を測定し、その上昇及び左右差がないことを確認した。同日、背部皮下を切開し、留置していた浸透圧ポンプを、エダラボン（１．７２２×１０−２Ｍ）を満たした浸透圧ポンプに交換した。その２４時間後から、ネンブタール麻酔下に音響暴露（４ＫＨｚのｂａｎｄ ｎｏｉｓｅ，１３０ｄＢ ＳＰＬ，３時間）を行った。音響暴露後１４日目に、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、８ｋＨｚでの左右のＡＢＲ閾値を測定し、蝸牛の機能を評価した。また、即日、４％パラホルムアルデヒドで経心液流固定、断頭して側頭骨を摘出した。蝸牛コルチ器のｓｕｒｆａｃｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎを作成し、ＦＩＴＣ−ファロイジンで染色して、蝸牛第２回転の外有毛細胞を蛍光顕微鏡で観察し、内耳感覚細胞の組織学的な検討を行った。
【００４４】
（２）結果
音響暴露前は両耳ともＡＢＲ閾値の上昇や左右差はなく、手術の影響は軽微であった。音響暴露後１４日目では、コントロールである左耳は強く障害されているのに対し、エダラボンを投与した右耳はＡＢＲ閾値の上昇が抑えられ、障害の軽減が認められた（図２）。また、組織学的にも、エダラボンを投与した右耳では蝸牛第２回転において外有毛細胞の配列がほぼきれいに残存しているのに対し、コントロールである左耳では外有毛細胞の脱落が多く見られた（図３）。従って、エダラボンは、音響による内耳障害から内耳を保護する効果があると考えられた。
【００４５】
【発明の効果】
本発明の医薬は、聴器毒薬物又は音響による内耳障害モデルにおいて自発眼振を抑制し、聴力機能を改善するとともに、外有毛細胞の脱落を抑制する作用を有することから、聴器毒薬物又は音響による内耳障害の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】術後３日、７日におけるＶＯＲ ｇａｉｎ の測定結果を示す。
【図２】音響暴露前後における２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、８ｋＨｚでの左右のＡＢＲ閾値測定結果を示す。（点線：音響暴露前、実線：音響暴露後１４日目、■：右耳、●：左耳での測定値を表す）。
【図３】蝸牛第２回転における外有毛細胞の欠損率を示す。
Claims (5)
- 下記式（Ｉ）：
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む内耳障害の予防及び／又は治療のための医薬。 - 式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである請求項１に記載の医薬。
- 前記内耳障害が、聴器毒薬物又は音響暴露に起因する請求項１又は２に記載の医薬。
- 前記内耳障害が、蝸牛障害又は前庭障害である請求項１から３のいずれかに記載の医薬。
- 前記内耳障害が、眩暈又は聴覚障害を随伴症状として呈する請求項１から４のいずれかに記載の医薬。
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| JP2003208144A JP2004137256A (ja) | 2002-08-22 | 2003-08-21 | 内耳障害の予防及び／又は治療のための医薬 |
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| WO2010087306A1 (ja) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | 株式会社林原生物化学研究所 | 抗神経変性疾患剤 |
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-
2003
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| WO2011136161A1 (ja) * | 2010-04-28 | 2011-11-03 | 株式会社 三和化学研究所 | 内耳障害の予防又は治療薬 |
| CN102884067A (zh) * | 2010-04-28 | 2013-01-16 | 株式会社三和化学研究所 | 内耳障碍的预防或治疗药 |
| JPWO2011136161A1 (ja) * | 2010-04-28 | 2013-07-18 | 株式会社三和化学研究所 | 内耳障害の予防又は治療薬 |
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