JPWO2011136161A1 - 内耳障害の予防又は治療薬 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)本発明の医薬と、他の医薬と、を両方含む単一製剤の投与、
(2)本発明の医薬と、他の医薬と、を別々に製剤化して得られる2種以上の製剤の同一投与経路での同時投与、
(3)本発明の医薬と、他の医薬と、を別々に製剤化して得られる2種以上の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
(4)本発明の医薬と、他の医薬と、を別々に製剤化して得られる2種以上の製剤の異なる投与経路での同時投与、
(5)本発明の医薬と、他の医薬と、を別々に製剤化して得られる2種以上の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与、
(6)本発明の医薬と、他の医薬と、を別々に製剤化して得られる2種以上の製剤の同一投与経路での異なる投与間隔における投与、及び、
(7)本発明の医薬と、他の医薬と、を別々に製剤化して得られる2種以上の製剤の異なる投与経路での異なる投与間隔における投与が挙げられる。
試験方法
実験はマウス強大音響モデルを用いて評価した。これは、強大音響に暴露されることによる内耳障害モデルであり、B6マウス(Slc,雌,8週令で実験開始)に強大音響(128 dB SPL(sound pressure level:音圧レベル)を4時間負荷して作製した。強大音響負荷の直前に、聴性脳幹反応(ABR:auditory brainstem response)閾値を測定した(pre値)。4時間の負荷を行ってから1週後及び2週後にABRを測定した。予防実験については、2週後のABR閾値を測定後、内耳を摘出し、蝸牛内部にある内有毛細胞と外有毛細胞と呼ばれる2種類の有毛細胞の脱落について病理評価できるよう固定した。有毛細胞の脱落は、内有毛細胞(inner hair cell ;1列に並ぶ内有毛細胞をIHCとして表示)及び外有毛細胞(outer hair cell ;3列に並ぶ外有毛細胞について、内側から各々OHC1,2,3として表示)を病理評価することにより行った。検定は、分散分析(post-hoc testとしてFisher test)で実施した。
動物は、強大音響群(コントロール群、n=10)、強大音響+フィダレスタット32mg/kg/day投与群(フィダレスタット投与群、n=10)の2群とし、ABRは各群10例について、病理評価は各群5例について実施した。なお、フィダレスタットは強大音響負荷の2日前から音響負荷後2週間目まで混餌投与した。
動物は、強大音響群(コントロール群、n=6)、強大音響+フィダレスタット8mg/kg/day投与群、32mg/kg/day投与群(フィダレスタット投与群、n=6)、強大音響+プレドニゾロン1mg/kg/day投与群(プレドニゾロン投与群、n=6)、強大音響+プレドニゾロン1mg/kg/day投与+フィダレスタット32mg/kg/day投与群(併用投与群、n=6)の5群とし、ABRを各群6例について実施した。なお、フィダレスタットは強大音響負荷後から2週間まで混餌投与した。プレドニゾロンは強大音響負荷後に1回、経口投与した。
(1)聴性脳幹反応(ABR)閾値の増加に対する効果
フィダレスタットは、強大音響負荷によってみられる聴性脳幹反応(ABR)閾値の増加を、強大音響負荷の1週後及び2週後のどちらにおいても有意に抑制した(図1−4)。即ち、フィダレスタットは、強大音響負荷によるABR閾値増加に対して、予防効果及び治療効果を示した。また、治療効果において、フィダレスタット32mg/kg/day投与群ではプレドニゾロン1mg/kg/day投与と同等の効果がみられ、しかも、併用投与群ではプレドニゾロン投与群よりも有意な抑制効果が見られた。
フィダレスタットは、強大音響負荷2週後に観察された外有毛細胞の脱落率増加を有意に抑制した(図5)。
内耳障害に対する有効性評価で汎用されているマウス強大音響モデルを用いて、フィダレスタットの内耳障害に対する効果を検討した。音響性障害モデルは、フリーラジカル、活性酸素、及びホスホリパーゼA2が関与する炎症性モデルであり、ステロイド薬の有効性が知られている。フィダレスタットは、強大音響後に見られる聴性脳幹反応(ABR)閾値の増加、蝸牛内部の外有毛細胞の脱落率の増加に対し、有意な保護効果が確認された。また、蝸牛内病理的効果と聴覚機能的効果は一致する結果であった。このような内耳の保護作用を有することは、フィダレスタットが、内耳性難聴、内耳性めまい及び内耳性耳鳴等の内耳障害に有効であることを示している。さらにその効果は、内耳障害で汎用されるステロイド剤であるプレドニゾロンの効果と匹敵するものであった。その上、フィダレスタットとプレドニゾロンとを併用すると、それぞれ単独投与の場合よりさらに効果が増強することが示された。プレドニゾロン等のステロイド薬については、離脱法が臨床的副作用の面で課題となっているが、本試験結果から、フィダレスタットはステロイド薬の離脱後の維持療法剤としても有用であるといえる。以上より、フィダレスタットは内耳障害の予防又は治療に有効である。
試験方法
3-5日齢のSD系ラットから蝸牛を摘出後、lateral wallをはずした後、基底回転コルチを採取した。一晩コルチ器を培養した後に、ゲンタマイシン(35μg)とともにフィダレスタットの各濃度(0、0.05、0.1、0.2、0.5、1、2μM)を添加した培養液にて48時間培養した。培養後、4%パラホルムアルデヒドで固定した。尚、培養液には10%fetal bovine serum、HEPES(250mM)、ペニシリンG(30U/l)を含むDulbecco’s modified eagles medium(DMEM溶液)を用い、37℃、5%CO2、湿度95%の条件下で培養した。
ゲンタマイシン負荷による外有毛細胞消失率はコントロール群で50%であったが、フィダレスタット投与群は0.1μMから有意に抑制し、0.5μM以上の消失率は25%であった(図6)。即ち、0.5μM以上では75%の外有毛細胞が生存していた。
薬剤性内耳障害に対する有効性評価で汎用されているゲンタマイシン負荷外有毛細胞消失モデルを用いて、フィダレスタットの薬剤性内耳障害に対する効果を検討した。その結果、フィダレスタットは、低濃度からゲンタマイシン負荷による有毛細胞の脱落を抑制し、有効性が確認された。つまり、フィダレスタットは、抗生剤、抗がん剤、又は利尿剤などの副作用による薬剤性内耳障害の予防又は治療に有効である。以上のように、強大音響性内耳障害のみならず、薬剤性内耳障害に対しても有効性が確認されたことから、フィダレスタットは、原因の如何を問わず内耳障害に有効であると考えられる。
Claims (6)
- 一般式(I)で示されるスピロヒダントイン誘導体が(2S,4S)-6-フルオロ-2',5'-ジオキソスピロ[クロマン-4,4'-イミダゾリジン]-2-カルボキサミドである、請求項1に記載の医薬。
- 前記内耳障害が、内耳性難聴、内耳性耳鳴、及び内耳性めまいからなる群より選択される、請求項1又は2に記載の医薬。
- 前記内耳性難聴が、感音難聴又は混合性難聴である、請求項3に記載の医薬。
- 内耳障害に用いられる他の医薬との組み合わせから構成される、請求項1〜4のいずれかに記載の医薬。
- 前記内耳障害に用いられる他の医薬が、ステロイド薬、抗コリン薬、抗ヒスタミン薬、抗ウイルス薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗凝固薬、血管拡張薬、血栓溶解薬、ビタミンB、ビタミンB誘導体、及び内耳循環改善薬からなる群から選択される少なくとも1種である、請求項5に記載の医薬。
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