JPS61200991A - スピロ―３―ヘテロアゾリジン化合物、その製法及びそれを有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤 - Google Patents
スピロ―３―ヘテロアゾリジン化合物、その製法及びそれを有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤Info
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- JPS61200991A JPS61200991A JP60041234A JP4123485A JPS61200991A JP S61200991 A JPS61200991 A JP S61200991A JP 60041234 A JP60041234 A JP 60041234A JP 4123485 A JP4123485 A JP 4123485A JP S61200991 A JPS61200991 A JP S61200991A
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- C07D513/10—Spiro-condensed systems
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は新規なスピロ−３−ヘテロアゾリジン化合物、
その製法及び該化合物全有効成分とする糖尿病合併症の
予防及び治療剤に係る。
その製法及び該化合物全有効成分とする糖尿病合併症の
予防及び治療剤に係る。
（従来の技術）
従来から、有効な経口用の抗糖尿病系に関して種々の研
究がなされて来ており、その結果スルホニルウレア剤、
メゾ蓚酸塩剤、グアニノン誘導体製剤等が開発され糖尿
病治療薬として市場に出されるに至っている。しかしな
がら、これらは過血糖に対する対症療法剤に過ぎない。
究がなされて来ており、その結果スルホニルウレア剤、
メゾ蓚酸塩剤、グアニノン誘導体製剤等が開発され糖尿
病治療薬として市場に出されるに至っている。しかしな
がら、これらは過血糖に対する対症療法剤に過ぎない。
殊に、＄１１尿病に関しては特殊な慢性的な合併症例え
ば糖尿病性白内障、糖尿病性神経障害、糖尿滴注網膜症
等が発生する場合がおるが、これら合併症に対する治療
剤は殆んどなく、従って有効な治療法は確立されていな
いと云っても過言ではないのが実情でりる。
ば糖尿病性白内障、糖尿病性神経障害、糖尿滴注網膜症
等が発生する場合がおるが、これら合併症に対する治療
剤は殆んどなく、従って有効な治療法は確立されていな
いと云っても過言ではないのが実情でりる。
との九めに、糖尿病に伴なう上述の難治性疾患に有効な
粟剤を開発するべく種々の研究が従来から鋭意な石れて
来たが未だ成功例は殆んどない。
粟剤を開発するべく種々の研究が従来から鋭意な石れて
来たが未だ成功例は殆んどない。
これら研究の一環としてはアルドース還元酵素阻害物質
に関する探索がるる。即ち、アルドース還元＃素はヒト
及び他の動物においてアルドース向えばグルコースやガ
ラクトースを対応するポリオール列えばソルビトールや
ガラクチトール（還元する酵素でちって、この酵素の作
用によシ生成したソルビトールやがラクチトールが糖尿
病患者やガラクトース血症患者の水晶体、末梢神経、腎
臓等に蓄積される場合に上述の合併症が発現することが
知られているからでわるじＪｍｐ、 Ｊ−０ｐｔｈａｌ
ｏｘ＋１゜Ｓ＠ｒ、 Ｅｘｃ＠ｒｐｔａ Ｍ＠ｄ、’第
４ｏｓｌｌｔｐｓｔｉ４頁（１９７７年）；及びＭ＠ｔ
ａｂｏｌｉａｍ ’第２８巻第４５６頁（１９１９年）
〕。
に関する探索がるる。即ち、アルドース還元＃素はヒト
及び他の動物においてアルドース向えばグルコースやガ
ラクトースを対応するポリオール列えばソルビトールや
ガラクチトール（還元する酵素でちって、この酵素の作
用によシ生成したソルビトールやがラクチトールが糖尿
病患者やガラクトース血症患者の水晶体、末梢神経、腎
臓等に蓄積される場合に上述の合併症が発現することが
知られているからでわるじＪｍｐ、 Ｊ−０ｐｔｈａｌ
ｏｘ＋１゜Ｓ＠ｒ、 Ｅｘｃ＠ｒｐｔａ Ｍ＠ｄ、’第
４ｏｓｌｌｔｐｓｔｉ４頁（１９７７年）；及びＭ＠ｔ
ａｂｏｌｉａｍ ’第２８巻第４５６頁（１９１９年）
〕。
（発明が解決しようとする問題点）
本発明は新規なアルドース還元酵素阻害物質を提供し、
これによってソルビトールやガラクチトールの体内での
蓄積を阻止し、延いては上記糖尿病合併症の予防や治療
を可能ならしめようとするものでわる。
これによってソルビトールやガラクチトールの体内での
蓄積を阻止し、延いては上記糖尿病合併症の予防や治療
を可能ならしめようとするものでわる。
（問題を解決する手段及び作用）
本発明によれは、上記の問題点は、式
（式中Ｔは硫ｙＩｃ原子又は水素置換窒素原子を意は水
素、アルキル基、−（ＣＨ２Ｃ）Ｉ２０）ｎＣ）Ｉ、基
（ｎは１〜１１３の整数）又は置換フェニル基を意味基
（ｎは１〜１１３のＭ数）又は置換フェニルができる〕
、−ＣＨ２０Ｒ，基（Ｒ，は水素又はアルキは同−又は
異なり、それぞれ水素又はアルキル基でおる）′ｔ−意
味し、■及びＷの他方は水素又はアルキル基を意味し、
Ｘは酸素又は硫黄原子を意味し、Ｙ及びｚＦｉ同−又は
異なｐ、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル基、アルコ
キシ基又はアルキルメルカグト基を意味しており、但し
Ｔが水素置換室Ｘ原子であシ且つＵが酸素原子でらる場
合に、■及びＷの一方が水Ｘｔ意味し且つ他方が水素又
はアルキル基を意味することはない上 にて示される新規なノビｏ−３−ヘテロア！リジン化合
物及びその塩によシ解決石れる。
素、アルキル基、−（ＣＨ２Ｃ）Ｉ２０）ｎＣ）Ｉ、基
（ｎは１〜１１３の整数）又は置換フェニル基を意味基
（ｎは１〜１１３のＭ数）又は置換フェニルができる〕
、−ＣＨ２０Ｒ，基（Ｒ，は水素又はアルキは同−又は
異なり、それぞれ水素又はアルキル基でおる）′ｔ−意
味し、■及びＷの他方は水素又はアルキル基を意味し、
Ｘは酸素又は硫黄原子を意味し、Ｙ及びｚＦｉ同−又は
異なｐ、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル基、アルコ
キシ基又はアルキルメルカグト基を意味しており、但し
Ｔが水素置換室Ｘ原子であシ且つＵが酸素原子でらる場
合に、■及びＷの一方が水Ｘｔ意味し且つ他方が水素又
はアルキル基を意味することはない上 にて示される新規なノビｏ−３−ヘテロア！リジン化合
物及びその塩によシ解決石れる。
即ち、上記式Ｉにて示される化合物は有効なアルドース
還元酵素阻害作用を有しており且つその毒性も極めて低
いことが確認されたのである。
還元酵素阻害作用を有しており且つその毒性も極めて低
いことが確認されたのである。
式！の化合物において、アルキル基とは直鎖状。
枝鎖状又は環状アルキル基を意味し、直鎖状アルキル基
とじ又は炭Ｘ数１〜６のアルキル基、ガえはメチル、エ
チル％ｎ−グロビル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ロー
ヘキシルを挙げることができ、枝鎖状アルキル基として
はイノグロビル、イノブチル、ｌ＠ｅ−ブチルｈ ｔａ
ｒｔ−ブチル等を挙げることができ、環状アルキル基と
しては炭素数３以上のもの、ｆｌえば７クログロビル、
シクロブチル、平均重合度のものがあるがその代表的な
ものとしてはｎｍ４．７．１２．１６．４２及び１１３
のものを挙げることができる。置換フェニル基の置換基
としては、Ｏ＋ｆｆｌ又Ｖｉｐ位の塩素、臭素原子。
とじ又は炭Ｘ数１〜６のアルキル基、ガえはメチル、エ
チル％ｎ−グロビル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ロー
ヘキシルを挙げることができ、枝鎖状アルキル基として
はイノグロビル、イノブチル、ｌ＠ｅ−ブチルｈ ｔａ
ｒｔ−ブチル等を挙げることができ、環状アルキル基と
しては炭素数３以上のもの、ｆｌえば７クログロビル、
シクロブチル、平均重合度のものがあるがその代表的な
ものとしてはｎｍ４．７．１２．１６．４２及び１１３
のものを挙げることができる。置換フェニル基の置換基
としては、Ｏ＋ｆｆｌ又Ｖｉｐ位の塩素、臭素原子。
メチル、メトキシ及びヒドロキシを挙げることかにて且
つ窒素又は酸素原子と共に複素環を形成する場合のガと
してはピロリノン、モルホリン、ピペリジノ、ピペラジ
ノ等を挙げることができる。
つ窒素又は酸素原子と共に複素環を形成する場合のガと
してはピロリノン、モルホリン、ピペリジノ、ピペラジ
ノ等を挙げることができる。
アルコキシ基及びアルキルメルカグト基としては直鎖状
アルキル基を有するもの、ガえはメトキ７゜エトキシ、
ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、
Ｅｌ−へキシルオキシ等及びメチルメルカグト、エチル
メルカプト、ｎ−グロビルメルカグト、ｎ−プチルメル
ヵグＦ、ｎ−ペンチルメルカグト、ｎ−へキシルメルカ
プト等を挙げることかでき、又枝鎖状アルキル基を′有
するもの。
アルキル基を有するもの、ガえはメトキ７゜エトキシ、
ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、
Ｅｌ−へキシルオキシ等及びメチルメルカグト、エチル
メルカプト、ｎ−グロビルメルカグト、ｎ−プチルメル
ヵグＦ、ｎ−ペンチルメルカグト、ｎ−へキシルメルカ
プト等を挙げることかでき、又枝鎖状アルキル基を′有
するもの。
ガえばイングロポキン、イソブトキシ、 ｓａｇ−プ
けることができる。ハロダノ原子としては弗素、塩素、
Ａ累及び沃素がるるか、殊に弗素が好ましい。
けることができる。ハロダノ原子としては弗素、塩素、
Ａ累及び沃素がるるか、殊に弗素が好ましい。
本発明による化合物の塩とは、医薬として許容し得る塩
を意味し、具体的にはナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウム等の陽イオンとの塩を意味している。
を意味し、具体的にはナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウム等の陽イオンとの塩を意味している。
尚１本発明による化ｆＩ−吻はその構造上２個の不蒼炭
素原子を有しており、従って２種の立体異性体及びそれ
らの光学異性体が存在し得るが、本発明による化＆物に
はこｎらが何れも包含されることに留意嘔れ度い。
素原子を有しており、従って２種の立体異性体及びそれ
らの光学異性体が存在し得るが、本発明による化＆物に
はこｎらが何れも包含されることに留意嘔れ度い。
本発明方法によれば、式ｌにて示嘔れる化合物の内で置
換基Ｔ−Ｎｌ（、Ｕ−０の化合物、即ち一般（式中Ｖ、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及び２は前記の意味を有する） にて示される化合物は、式 （式中Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及び２は前記の意味を有する） にて示される化合物と、金属シアン化物と、炭酸アンモ
ニウムとを反応させることによシ製造することができる
。この場合に金属シアン化物としてはシアン化ナトリウ
ム、シアン化カリウム等を挙げることができる。反応は
溶媒の存在において。
換基Ｔ−Ｎｌ（、Ｕ−０の化合物、即ち一般（式中Ｖ、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及び２は前記の意味を有する） にて示される化合物は、式 （式中Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及び２は前記の意味を有する） にて示される化合物と、金属シアン化物と、炭酸アンモ
ニウムとを反応させることによシ製造することができる
。この場合に金属シアン化物としてはシアン化ナトリウ
ム、シアン化カリウム等を挙げることができる。反応は
溶媒の存在において。
５０〜１５０℃、約４時間〜２日間行われる。好ましい
溶媒としては水、低級アルカノール（メタノール、エタ
ノール、グロノイノール等）、低級アルカノールド（ア
セチルアミド等）、環状エーテル（ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等）、低級アルキレングリコール（エチレ
ングリコール、トリメチレングリコール等）、Ｎ、Ｎ−
ノアルキルアミド（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ、Ｎ−ジエチルホルムアミド等）等を挙げることがで
きる。
溶媒としては水、低級アルカノール（メタノール、エタ
ノール、グロノイノール等）、低級アルカノールド（ア
セチルアミド等）、環状エーテル（ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等）、低級アルキレングリコール（エチレ
ングリコール、トリメチレングリコール等）、Ｎ、Ｎ−
ノアルキルアミド（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ、Ｎ−ジエチルホルムアミド等）等を挙げることがで
きる。
式■の化合物と、金属シアン化物と、炭酸アンモニウム
との混合比（モル比）としてはｚ、ｏ ： ｘ、ｚ：２
．５乃至Ｘ二Ｓ：Ｓが適当である。尚、反応完結後に水
浴液（溶媒が水以外の場合には反応混合物を水で希釈し
九もの）をｉｔ！注化すれば、目的化合物が沈澱するの
で、その単離を容易に行なうことができる。
との混合比（モル比）としてはｚ、ｏ ： ｘ、ｚ：２
．５乃至Ｘ二Ｓ：Ｓが適当である。尚、反応完結後に水
浴液（溶媒が水以外の場合には反応混合物を水で希釈し
九もの）をｉｔ！注化すれば、目的化合物が沈澱するの
で、その単離を容易に行なうことができる。
本合成方法メの出発物質とし℃用いられる上記式Ｈの化
合物の内で市販品を入手できない場合には任意の方法で
、これを合成することができる。
合物の内で市販品を入手できない場合には任意の方法で
、これを合成することができる。
的えは式■においてｖ −Ｈ，Ｗ−Ｃｏｏ）Ｉの化合物
。
。
即ち式
（式中Ｘ、Ｙ及び２は前記の意味を有する）にて示され
る化合物はクロマノン類〔’Ａｎｎ、 Ｃｈｉｚ、’（
Ｒｏｒｎｓ ）、５７ （１０）、 第１０４５〜７
２頁（１９６７年）及び５Ｂ（１０）、第１１５５〜６
２頁、１９６８年か照〕から出発して下記ルートで合成
することができる。
る化合物はクロマノン類〔’Ａｎｎ、 Ｃｈｉｚ、’（
Ｒｏｒｎｓ ）、５７ （１０）、 第１０４５〜７
２頁（１９６７年）及び５Ｂ（１０）、第１１５５〜６
２頁、１９６８年か照〕から出発して下記ルートで合成
することができる。
ＯＯ
２ｚ
（式中Ｘ％Ｙ及びｚｔｉ前記の意ｉｔ有する）−万、式
■においてｖ−ｃＨ，、ｗ−ｃｏｏｕｒｖ化合物（■−
ｂ）は５ｙｎｔｈｅｓｉｓ ”第８８６頁（１９７８年
）に記載の方法に従って合成することができ、又エステ
ル若しくはアミド鋳導体は化合物…−ａ又はｎ−ｂ′！
！−アルコール類又はアミン類と反応させることにより
合成することができる。
■においてｖ−ｃＨ，、ｗ−ｃｏｏｕｒｖ化合物（■−
ｂ）は５ｙｎｔｈｅｓｉｓ ”第８８６頁（１９７８年
）に記載の方法に従って合成することができ、又エステ
ル若しくはアミド鋳導体は化合物…−ａ又はｎ−ｂ′！
！−アルコール類又はアミン類と反応させることにより
合成することができる。
式！−人にて示される化合物の合成において、エステル
誘導体やカルメキサミド誘導体の場合に、対応する式■
の化合物を直接的にヒメントイン化すると収率が低いこ
とがうる。従って、この場合には、弐〇又はＩ［−ａに
て示される化合寄金ヒダントイン化して２−カルボン酸
体を先ず合成し。
誘導体やカルメキサミド誘導体の場合に、対応する式■
の化合物を直接的にヒメントイン化すると収率が低いこ
とがうる。従って、この場合には、弐〇又はＩ［−ａに
て示される化合寄金ヒダントイン化して２−カルボン酸
体を先ず合成し。
このカルメン酸体から更にｖｊ４してゆくのが有利でわ
る。即ち、メタノール、エタノール、グロパノール等の
アルカノール中でカルぎン酸体に硫酸。
る。即ち、メタノール、エタノール、グロパノール等の
アルカノール中でカルぎン酸体に硫酸。
塩酸等の鉱酸を作用させるか、ベンゼン、トルエン等の
無極性溶媒中で芳香族スルホン酸を用いてカルメン、酸
体とアルコール化合物とを縮合させるか、又はカルメン
酸体とアルコール化合物とを）７クロヘキシルカルボジ
イミド等の縮合剤によシ縮合させてエステル誘導体とな
し、又カルメン酸体とアミンとをピリジン、ジオキサン
等の不活性浴媒中でテトラクロルシラン、ジシクロへキ
シルカルボッイミド等の縮合剤によシ縮合させてカルメ
キサミド誘導体となすのでめる。尚、ヒドロキシメチル
肪導体、ハロゲノメチルｔ８４体、アルコキシメチル訪
導体、アミノメチルｖ１導体を力ｋｄ？ン酸体から出発
して合成することもでき、これらを反応式で示せは下記
の通りでわる。
無極性溶媒中で芳香族スルホン酸を用いてカルメン、酸
体とアルコール化合物とを縮合させるか、又はカルメン
酸体とアルコール化合物とを）７クロヘキシルカルボジ
イミド等の縮合剤によシ縮合させてエステル誘導体とな
し、又カルメン酸体とアミンとをピリジン、ジオキサン
等の不活性浴媒中でテトラクロルシラン、ジシクロへキ
シルカルボッイミド等の縮合剤によシ縮合させてカルメ
キサミド誘導体となすのでめる。尚、ヒドロキシメチル
肪導体、ハロゲノメチルｔ８４体、アルコキシメチル訪
導体、アミノメチルｖ１導体を力ｋｄ？ン酸体から出発
して合成することもでき、これらを反応式で示せは下記
の通りでわる。
（１−Ａ−５）
本発明方法によれば１式ｌにて示される化合物の内で置
換基Ｔか硫＊原子を意味する化合物、即ち式 （式中υ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ及び２は前記の意味を有する
） にて示される化合ｒ４ＩＪは、式 （式中Ｖ、Ｗ％Ｘ、Ｙ及びＺは前記の意味を有し、胞ｔ
はハロガフ原子を意味する） から出発して合成することがで色る。
換基Ｔか硫＊原子を意味する化合物、即ち式 （式中υ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ及び２は前記の意味を有する
） にて示される化合ｒ４ＩＪは、式 （式中Ｖ、Ｗ％Ｘ、Ｙ及びＺは前記の意味を有し、胞ｔ
はハロガフ原子を意味する） から出発して合成することがで色る。
即ち、置換基Ｕがイミノ基でおる式！−８の化合物。
（式中Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及び２は前記の意味を有する）
は式ｍの化合物とチオ尿素とを塩基の存在下で反応させ
ることによシ製造することができる。この場合に塩基と
しては酢酸ナトリウム等を用いることができ、溶媒とし
ては酢酸、環状エーテル（テトラヒドロフ２ン、ジオキ
サン等）やＮ、Ｎ−ノアヤキルアミド等を用いることが
できる。反応温度ま約６０〜１５０℃でちるが、溶媒と
して酢酸を用いその還流条件下で反応を行なうのが有利
でろる。
ることによシ製造することができる。この場合に塩基と
しては酢酸ナトリウム等を用いることができ、溶媒とし
ては酢酸、環状エーテル（テトラヒドロフ２ン、ジオキ
サン等）やＮ、Ｎ−ノアヤキルアミド等を用いることが
できる。反応温度ま約６０〜１５０℃でちるが、溶媒と
して酢酸を用いその還流条件下で反応を行なうのが有利
でろる。
置換基Ｕが酸素原子でわる式１−８の化合物、（式中ｖ
、ｗ、ｘ、ｙ及び２は前記の意ｉｔ有する） は上記式１−Ｂ−Ｊの化合物を加水分解することにより
製造することができる。この加水分解反応は酸性条件下
で、即ち鉱酸存在下でフルカノール（メタノール、エタ
ノール等）中で還流することにより行なうのが有利でお
る。
、ｗ、ｘ、ｙ及び２は前記の意ｉｔ有する） は上記式１−Ｂ−Ｊの化合物を加水分解することにより
製造することができる。この加水分解反応は酸性条件下
で、即ち鉱酸存在下でフルカノール（メタノール、エタ
ノール等）中で還流することにより行なうのが有利でお
る。
置換基Ｔが水Ｘｆｆｔ換窒累挟置素ろｐ且つＵが硫黄原
子でちる化合物、即ち式 （式中ｖ、 ｗ、 ｘ、 ｙ及び２は前記の意味を有す
る）にて示される化合物は弐■の化合物にチオシアン酸
カリウムを作用させることによυ合成することができる
。この合成反応はアセトン、酢酸、環状エーテル、 Ｎ
、Ｎ−ジアルキルアミドを用い６０〜１５０℃で実施す
ることができるが、酢Ｗｌ七廖媒としその還流条件下で
行なうのが有利でおる。
子でちる化合物、即ち式 （式中ｖ、 ｗ、 ｘ、 ｙ及び２は前記の意味を有す
る）にて示される化合物は弐■の化合物にチオシアン酸
カリウムを作用させることによυ合成することができる
。この合成反応はアセトン、酢酸、環状エーテル、 Ｎ
、Ｎ−ジアルキルアミドを用い６０〜１５０℃で実施す
ることができるが、酢Ｗｌ七廖媒としその還流条件下で
行なうのが有利でおる。
尚、上記合成方法において出発物質として用いられる式
、ｊ■−２Ｌンブあり、へ′ 乙 （式中ｖ、ｗ、ｘ、ｙ及び２は前記の意味を有する） に【示される化合物を自体公知の方法で、例えは塩化チ
オニル、三臭化燐等でハロダン化することにより製造す
ることができる◎ （発明の効果） 本発明によるスピロ−３−ヘテロアゾリジン化合９Ｊは
経口投与に際してのしＤ５ｏがｅ ｏ ｏ ｏｖｑｌ々
以上でおり、毒性が極めて低く且つアルドース還元酵素
阻害活性が高い。殊Ｋ、６−フルオロ−２，３−ジヒド
ロ−ｒ、 ５’−ゾオキソースビロ（４ａ−ｚ−ベンゾ
ビラ７−４．４’−イミダゾリジン〕−２−カル？キサ
ミド及び６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ、Ｎ−ジ
メチル−２′， ５’−ジオキソ−スピロ〔４ｕ−ｘ−
ベンゾピラン−４，４１−イミダゾリジン〕−２−カル
ゲキサミドは坐骨神経におけるポリオール蓄積抑制作用
において優れ℃おシ、神経系に強く作用するものと考え
られ、このことは糖尿病合併症中でも難病とされている
末梢神経炎にューロパチー）の治療に有効と推定される
。
、ｊ■−２Ｌンブあり、へ′ 乙 （式中ｖ、ｗ、ｘ、ｙ及び２は前記の意味を有する） に【示される化合物を自体公知の方法で、例えは塩化チ
オニル、三臭化燐等でハロダン化することにより製造す
ることができる◎ （発明の効果） 本発明によるスピロ−３−ヘテロアゾリジン化合９Ｊは
経口投与に際してのしＤ５ｏがｅ ｏ ｏ ｏｖｑｌ々
以上でおり、毒性が極めて低く且つアルドース還元酵素
阻害活性が高い。殊Ｋ、６−フルオロ−２，３−ジヒド
ロ−ｒ、 ５’−ゾオキソースビロ（４ａ−ｚ−ベンゾ
ビラ７−４．４’−イミダゾリジン〕−２−カル？キサ
ミド及び６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ、Ｎ−ジ
メチル−２′， ５’−ジオキソ−スピロ〔４ｕ−ｘ−
ベンゾピラン−４，４１−イミダゾリジン〕−２−カル
ゲキサミドは坐骨神経におけるポリオール蓄積抑制作用
において優れ℃おシ、神経系に強く作用するものと考え
られ、このことは糖尿病合併症中でも難病とされている
末梢神経炎にューロパチー）の治療に有効と推定される
。
尚、本発明による化合物は既述のように毒性が極めて低
いが、このことは遅絖投与を可能にするので、糖尿病に
基因する慢性的合併症の治療目的に関して極めて重要な
ファクタとなる。
いが、このことは遅絖投与を可能にするので、糖尿病に
基因する慢性的合併症の治療目的に関して極めて重要な
ファクタとなる。
（製造列等）
次に、本発明による化合物の製造例、製剤的及び薬埋効
果試験例に関連して本発明を具体的に説明する。
果試験例に関連して本発明を具体的に説明する。
参考ガ１
ａ）３−プロモー６−フルオロクロマノンの製造６−フ
ルオロクロマノン９９．５１１（０，６モル）を酢酸５
ＯＯ−に溶解させた浴液に臭素９６．０１（０，６モル
）を反応温度（２５℃）に保ちながら性別し、次いで２
５℃で２時間攪拌した後に反応浴液を１．２１の冷水に
そそいだ。生成する結晶を戸数し、水洗し、乾燥すれば
所望の化合物１４０Ｉ（収率９５．２僑）が得られる。
ルオロクロマノン９９．５１１（０，６モル）を酢酸５
ＯＯ−に溶解させた浴液に臭素９６．０１（０，６モル
）を反応温度（２５℃）に保ちながら性別し、次いで２
５℃で２時間攪拌した後に反応浴液を１．２１の冷水に
そそいだ。生成する結晶を戸数し、水洗し、乾燥すれば
所望の化合物１４０Ｉ（収率９５．２僑）が得られる。
融点 ５６〜５７℃
ＩＲスペクトル（、ＫＢｒ、、、−＋、１６９０．１６
２０ａｘ 曳スペクトル（ＣＤＣｔ、） ａ ＰＰ０１：４．５８
（ＪＨ，＄ ） ６、ｌｉ ５−７．６８ （ＪＨｌｍ ）Ｍａｓｓスペ
クトル（Ｅｌ／ＤＩ ） Ｔｒｖ′ｚ ：２４４（Ｍ”
）、１６５．１４８ ｂ） ６−フルオロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ンの製造 上記ａ）項に記載の方法で得た３−プロモー６−フルオ
ロクロマノンＪ ４０ ＃ （０，５７モル）１−）リ
エチルアミン１．５ノに添加し、この溶液全１．５時間
還流し、今後に不溶物を戸数し、Ｐｉを留去して得た残
渣と合併する。これに塩化メチレン及び２Ｎ−塩酸各１
．２ ｌ ｆ添加して塩化メチレン抽出した。塩化メチ
レン層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒
を留去して得られた残渣を酢酸エチルから再結晶させれ
ば所望の化合物７２．２１ｉ’（収＄７７．２％）が得
られる。
２０ａｘ 曳スペクトル（ＣＤＣｔ、） ａ ＰＰ０１：４．５８
（ＪＨ，＄ ） ６、ｌｉ ５−７．６８ （ＪＨｌｍ ）Ｍａｓｓスペ
クトル（Ｅｌ／ＤＩ ） Ｔｒｖ′ｚ ：２４４（Ｍ”
）、１６５．１４８ ｂ） ６−フルオロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ンの製造 上記ａ）項に記載の方法で得た３−プロモー６−フルオ
ロクロマノンＪ ４０ ＃ （０，５７モル）１−）リ
エチルアミン１．５ノに添加し、この溶液全１．５時間
還流し、今後に不溶物を戸数し、Ｐｉを留去して得た残
渣と合併する。これに塩化メチレン及び２Ｎ−塩酸各１
．２ ｌ ｆ添加して塩化メチレン抽出した。塩化メチ
レン層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒
を留去して得られた残渣を酢酸エチルから再結晶させれ
ば所望の化合物７２．２１ｉ’（収＄７７．２％）が得
られる。
融点 １６５〜１６８ｃ
ＩＲスヘク） ｋ （ＷＫＢ’ ）３−’ ： １６６
０．１６４０．１６２０ｍ＆ｘ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１，）δｐｐｍ ：６．３３
（１１４１ｄ％Ｊ−５Ｈｚ）７．１７−７．９７ （
ＪＨｌｍ ） ７．１１２ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ−６Ｅｈ）Ｍａｓｓスペ
クトル（ＦＡ／Ｄｒ ） ｒｎ／ｘ ：１ ｅ ４（ｙ
ｒ’ ）、１３６ ｃ）６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−オキノー２
に−１−ペンノビ２ンー２−カルボニトリルの製造 上記ｂ）項に記載の方法で得九６−フルオロー４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン７２．２９ （０，４４モル
）と沃化亜鉛１．３９ ＃ （４，イミリモル）トラ乾
燥エーテル６ Ｊ ｏａｔ中に添加し、攪拌下にシアン
化トリメチルシリル１０１ 、？ （１，０モル）を添
加し、この溶液を２４時間還流する。今後にこの浴液を
メタノール５ｏｏｄ中に性別し、１時間に亘り室温で攪
拌し友後に溶媒を留去し、得たる残渣ｔシリカグルカラ
ムクロマトグラフ（展開溶媒は塩化メチレン）によシ精
製すれば所望の化合物７９．７ 、！ｉ’ （収率９４
．９係）が得られる。
０．１６４０．１６２０ｍ＆ｘ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１，）δｐｐｍ ：６．３３
（１１４１ｄ％Ｊ−５Ｈｚ）７．１７−７．９７ （
ＪＨｌｍ ） ７．１１２ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ−６Ｅｈ）Ｍａｓｓスペ
クトル（ＦＡ／Ｄｒ ） ｒｎ／ｘ ：１ ｅ ４（ｙ
ｒ’ ）、１３６ ｃ）６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−オキノー２
に−１−ペンノビ２ンー２−カルボニトリルの製造 上記ｂ）項に記載の方法で得九６−フルオロー４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン７２．２９ （０，４４モル
）と沃化亜鉛１．３９ ＃ （４，イミリモル）トラ乾
燥エーテル６ Ｊ ｏａｔ中に添加し、攪拌下にシアン
化トリメチルシリル１０１ 、？ （１，０モル）を添
加し、この溶液を２４時間還流する。今後にこの浴液を
メタノール５ｏｏｄ中に性別し、１時間に亘り室温で攪
拌し友後に溶媒を留去し、得たる残渣ｔシリカグルカラ
ムクロマトグラフ（展開溶媒は塩化メチレン）によシ精
製すれば所望の化合物７９．７ 、！ｉ’ （収率９４
．９係）が得られる。
融点 ８７〜８９℃
ＩＲｘベクトル（ｙＫＢｒ）ｍ−’ ： １６９０，
１６１７ａｘ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔｓ ）δｐｐｍ ：３．
１２（２に、 ｄ、 Ｊ−ＪＨり ５．４３（ＩＨ，ｔ、 Ｊ−６Ｈｚ） ｅ、ａｓ−７，７Ｊ（ＪＨ，ｍ） Ｍａｌｌスペクトル（ＥＩ／ＤＩ ） ｍ／＄ ：１９
１（Ｍ＋）、１６４，１３８．１１０ｄ） ６−フルオ
ロ−３，４プヒドロー４−オキノー２ヒー１−ペンノビ
２ノー２−カルボン酸の製造上記Ｃ）項に記載の方法で
得た６−フルオロ−３゜４−ジヒドロ−４−オキン−２
Ｈ−１−べ／ノビラン−２−カル〆ニトリルフ １１．
３１ （０，４１モル）を製塩ｒＲ７６０ｔｔに添加し
、この溶液を５０分間還流する。今後に、この反応溶液
に水ｙ ｏ ａｄ及び酢酸エチル１！を添加して酢散エ
チル抽出し友。
１６１７ａｘ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔｓ ）δｐｐｍ ：３．
１２（２に、 ｄ、 Ｊ−ＪＨり ５．４３（ＩＨ，ｔ、 Ｊ−６Ｈｚ） ｅ、ａｓ−７，７Ｊ（ＪＨ，ｍ） Ｍａｌｌスペクトル（ＥＩ／ＤＩ ） ｍ／＄ ：１９
１（Ｍ＋）、１６４，１３８．１１０ｄ） ６−フルオ
ロ−３，４プヒドロー４−オキノー２ヒー１−ペンノビ
２ノー２−カルボン酸の製造上記Ｃ）項に記載の方法で
得た６−フルオロ−３゜４−ジヒドロ−４−オキン−２
Ｈ−１−べ／ノビラン−２−カル〆ニトリルフ １１．
３１ （０，４１モル）を製塩ｒＲ７６０ｔｔに添加し
、この溶液を５０分間還流する。今後に、この反応溶液
に水ｙ ｏ ａｄ及び酢酸エチル１！を添加して酢散エ
チル抽出し友。
採取した有機層から溶媒を留去して得た残渣に炭酸水素
す） ＩＪウム飽和水溶液を添加して３０分間攪拌し、
不溶物ｔｉ！ｉｉ：酸エチルで抽出した。水層を採取し
６Ｎ塩酸で酸性となし、再び酢酸エチルを添加して抽出
した。有機層を採取し、水洗し無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去すれは所望の化合物７６．９１ｉ（収
率ＩＩ ９．３チ）が得られる。
す） ＩＪウム飽和水溶液を添加して３０分間攪拌し、
不溶物ｔｉ！ｉｉ：酸エチルで抽出した。水層を採取し
６Ｎ塩酸で酸性となし、再び酢酸エチルを添加して抽出
した。有機層を採取し、水洗し無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去すれは所望の化合物７６．９１ｉ（収
率ＩＩ ９．３チ）が得られる。
融点 １６３〜１６４℃
””’ｌ ） ／’ （、Ｋａｒ、１：Ｆｊ−１： １
７５ ｇ、１６６Ｑ１ｘ Ｎｌｉｌスペクトル（ＣＤＣ１，＋ ＤＭＳＯ−ｄ ６
）δｐｐｍ ：３．０７（２Ｈ，ｄ、 Ｊ−６Ｈｚ ）
５．１ ｏ （ＩＨ，ｔ、 Ｊｔ６Ｈｚ ）７．１１・
−７，６０（３Ｈ１ｔｏ ）１１．３３（ＩＫ、幅広Ｓ
） Ｍａｓｓスペクトル（ＥＩ／ＤＩ ） ｍ／ ｓ ：２
１０Ｃ！Ｊｉ”）、１６５，１３８ 友造ガ１ ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−！、５′−ゾオキソ
ースピロＣ４Ｈ−ｊ−ベンゾピラン−４，４’−イミダ
ゾリジン〕−２−カルビン酸の製造シアン化カリウム５
７．１１ （０，５７モル）と、炭酸アンモニウム１６
４ Ｎ （１，７モル）と、参考例に記載の方法で得た
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２■−
１−ペンゾピ２ン−２−カルボン酸５０．０１ （０，
２９モル）とを水４８５−に溶解させ、この溶液ｆ：６
５〜７０℃で２４時間に亘り加熱攪拌した。この反応溶
液ｔ−１５分間に亘り沸騰させ、室温に冷却させた後に
製塩ｉｔを加えて酸性となし、析出した結晶を戸取し、
水から再結晶させれは所望の化合物６９．０ ／ｉ （
収率８６．１％）が得られる・ 融点 ２９４〜２９８℃（分Ｍ） ＩＲスヘク） ｋ （ｙＫＢ” ） ３−’ ：ｍ＆
！ １７７０．１７５０．１７２０ Ｎ１ｖｌスイクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｃｎ ：
ｒ、ｓ ｇ−ｘ、ｓ ｏ （２Ｈ，ｍ ）５．２ Ｊ
（１１（％ｄｄ） ６、、ｆｌ ｓ−ｙ、ｓ ｓ （Ｊ）（％ｍ ）１１．
３７ （Ｊ Ｈ１幅広＄） １１．０７（ＩＨ，幅広１） Ｍａｓｓスペクトル（ＥＩ／ＤＩ ） ｍ／ｚ ：ｚｓ
ｏ（Ｗｉ ）、２６２，２３４，２１９元素分析 Ｃ
，２Ｈ，ＦＮ２０５ 計算 Ｎ３．２４ Ｃ５Ｊ、４３ ＮＩＯ，００夾
副 Ｎ３．２８ ０５１．１５ Ｎ ９．９８製
造例２ ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｚ／、 ５Ｆ −ジ
オキン−スピロ〔４に−１−ベンゾビラ７−４．４’−
イミダゾリジン〕−２−カルはキサミドの製造製造ガ１
に記載の方法によシ得たる６−フルオロ−２，３−ジヒ
ドロ−ｘｌ、 ５１−ジオキノースピロ（４Ｈ−Ｊ−ペ
ン／ピラン−４，４１−イミダゾリジン〕−２−カルゴ
ンＦｉｔ ２．８９ （０，０１モル）をビリシン３０
ＷｌＩＣ溶解させ、この溶液を冷却して１０℃以下とな
す。この冷却溶液にテトラクロルシラン１．２１ （０
，００６モル）を１０℃以下で添加し。
７５ ｇ、１６６Ｑ１ｘ Ｎｌｉｌスペクトル（ＣＤＣ１，＋ ＤＭＳＯ−ｄ ６
）δｐｐｍ ：３．０７（２Ｈ，ｄ、 Ｊ−６Ｈｚ ）
５．１ ｏ （ＩＨ，ｔ、 Ｊｔ６Ｈｚ ）７．１１・
−７，６０（３Ｈ１ｔｏ ）１１．３３（ＩＫ、幅広Ｓ
） Ｍａｓｓスペクトル（ＥＩ／ＤＩ ） ｍ／ ｓ ：２
１０Ｃ！Ｊｉ”）、１６５，１３８ 友造ガ１ ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−！、５′−ゾオキソ
ースピロＣ４Ｈ−ｊ−ベンゾピラン−４，４’−イミダ
ゾリジン〕−２−カルビン酸の製造シアン化カリウム５
７．１１ （０，５７モル）と、炭酸アンモニウム１６
４ Ｎ （１，７モル）と、参考例に記載の方法で得た
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２■−
１−ペンゾピ２ン−２−カルボン酸５０．０１ （０，
２９モル）とを水４８５−に溶解させ、この溶液ｆ：６
５〜７０℃で２４時間に亘り加熱攪拌した。この反応溶
液ｔ−１５分間に亘り沸騰させ、室温に冷却させた後に
製塩ｉｔを加えて酸性となし、析出した結晶を戸取し、
水から再結晶させれは所望の化合物６９．０ ／ｉ （
収率８６．１％）が得られる・ 融点 ２９４〜２９８℃（分Ｍ） ＩＲスヘク） ｋ （ｙＫＢ” ） ３−’ ：ｍ＆
！ １７７０．１７５０．１７２０ Ｎ１ｖｌスイクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｃｎ ：
ｒ、ｓ ｇ−ｘ、ｓ ｏ （２Ｈ，ｍ ）５．２ Ｊ
（１１（％ｄｄ） ６、、ｆｌ ｓ−ｙ、ｓ ｓ （Ｊ）（％ｍ ）１１．
３７ （Ｊ Ｈ１幅広＄） １１．０７（ＩＨ，幅広１） Ｍａｓｓスペクトル（ＥＩ／ＤＩ ） ｍ／ｚ ：ｚｓ
ｏ（Ｗｉ ）、２６２，２３４，２１９元素分析 Ｃ
，２Ｈ，ＦＮ２０５ 計算 Ｎ３．２４ Ｃ５Ｊ、４３ ＮＩＯ，００夾
副 Ｎ３．２８ ０５１．１５ Ｎ ９．９８製
造例２ ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｚ／、 ５Ｆ −ジ
オキン−スピロ〔４に−１−ベンゾビラ７−４．４’−
イミダゾリジン〕−２−カルはキサミドの製造製造ガ１
に記載の方法によシ得たる６−フルオロ−２，３−ジヒ
ドロ−ｘｌ、 ５１−ジオキノースピロ（４Ｈ−Ｊ−ペ
ン／ピラン−４，４１−イミダゾリジン〕−２−カルゴ
ンＦｉｔ ２．８９ （０，０１モル）をビリシン３０
ＷｌＩＣ溶解させ、この溶液を冷却して１０℃以下とな
す。この冷却溶液にテトラクロルシラン１．２１ （０
，００６モル）を１０℃以下で添加し。
１５分間攪拌した。次いで１０℃以下でアンモニアガス
を過刺激導入した後に、この溶液を定温で１８時間に亘
シ攪拌した。得られた反応溶液をエタノールＪ ｏ ｏ
ＩＲ１中に注加し、不溶物を戸去し、Ｐ液を留去し℃得
た残渣に水を添加し、３０分間攪拌し、生成する結晶を
戸数した。この結晶をエタノールから再結晶させｎば所
望の化合物２．Ｏｙ（収率７０．６％）が得られる。
を過刺激導入した後に、この溶液を定温で１８時間に亘
シ攪拌した。得られた反応溶液をエタノールＪ ｏ ｏ
ＩＲ１中に注加し、不溶物を戸去し、Ｐ液を留去し℃得
た残渣に水を添加し、３０分間攪拌し、生成する結晶を
戸数した。この結晶をエタノールから再結晶させｎば所
望の化合物２．Ｏｙ（収率７０．６％）が得られる。
融点 ２８６〜３００℃（分解）
ＩＲスペクトル（νＫＢｒ ） 、、−１：ａｘ
１７７０．１７２０．Ｊ５７Ｏ
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ：１．
８３−：１．６７ （２Ｈ，ｍ） ５．１７（ＩＨｌｄｄ） ６．９３−７．３３（３Ｈ，ｍ） ７．５２、ｖ、ｇ ｏ （ｚＨ，幅広１）ｓ、４７（１
’Ｅ１．幅広５） １１．０７（ＩＮ（、幅広Ｉ） Ｍａｓｓスペクトル（ＥＩ／ＤＩ ） ｍ／ｚ ：２７
５１（Ｍ ）、２６２，２３５．２１９元素分析 Ｃ
１２’１０ＦＮ５０４ 計算 １１３．６Ｉ Ｃ５１，６２Ｎ１５．０５笑測
Ｎ３．５８ Ｃ５１，１９Ｎ１４．９８製造列３ ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−メチル−２′，
５′−ジオキノースピロ〔４旺−１−ベンゾピラン−４
，４′−イミダゾリジンクー２−カル♂キサミドの製造 モノメチルアミン塩酸塩１．６ Ｆ （０，０２４モル
）と、製造列１に記載の方法によｐ得たる６−フルオロ
−２，３−ジヒドロ−；！′，５′−ノオキノースピロ
［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４７−イミダゾリノン
〕−２−カルボン酸５．６ ｆｌ （０，０２０モル）
とをピリジンＧｏａｌ中に溶解させた浴液をＯＣに冷却
する。この冷済液にトリエチルアミン２．４１（０，０
２４モル）１添加して１０分間攪拌し、次いでテトラク
ロル７ラン２．３ ｐ （０，０１３モル）１−同温で
添加し、その後室温で１８時間攪拌する。得られた反応
溶液をエタノール中に注加し、不溶物ｔＰ去し、ｐ液を
留去して得７′ｃ残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フ（展開ＷＩ媒：エタノール）により精製した。浴出液
から溶媒ｆｔｆｉ！去して得九残渣金メタノールよシ再
結晶させれば、所望の化合物４．２ ｆｌ（収率７１．
２％）が得られる。
８３−：１．６７ （２Ｈ，ｍ） ５．１７（ＩＨｌｄｄ） ６．９３−７．３３（３Ｈ，ｍ） ７．５２、ｖ、ｇ ｏ （ｚＨ，幅広１）ｓ、４７（１
’Ｅ１．幅広５） １１．０７（ＩＮ（、幅広Ｉ） Ｍａｓｓスペクトル（ＥＩ／ＤＩ ） ｍ／ｚ ：２７
５１（Ｍ ）、２６２，２３５．２１９元素分析 Ｃ
１２’１０ＦＮ５０４ 計算 １１３．６Ｉ Ｃ５１，６２Ｎ１５．０５笑測
Ｎ３．５８ Ｃ５１，１９Ｎ１４．９８製造列３ ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−メチル−２′，
５′−ジオキノースピロ〔４旺−１−ベンゾピラン−４
，４′−イミダゾリジンクー２−カル♂キサミドの製造 モノメチルアミン塩酸塩１．６ Ｆ （０，０２４モル
）と、製造列１に記載の方法によｐ得たる６−フルオロ
−２，３−ジヒドロ−；！′，５′−ノオキノースピロ
［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４７−イミダゾリノン
〕−２−カルボン酸５．６ ｆｌ （０，０２０モル）
とをピリジンＧｏａｌ中に溶解させた浴液をＯＣに冷却
する。この冷済液にトリエチルアミン２．４１（０，０
２４モル）１添加して１０分間攪拌し、次いでテトラク
ロル７ラン２．３ ｐ （０，０１３モル）１−同温で
添加し、その後室温で１８時間攪拌する。得られた反応
溶液をエタノール中に注加し、不溶物ｔＰ去し、ｐ液を
留去して得７′ｃ残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フ（展開ＷＩ媒：エタノール）により精製した。浴出液
から溶媒ｆｔｆｉ！去して得九残渣金メタノールよシ再
結晶させれば、所望の化合物４．２ ｆｌ（収率７１．
２％）が得られる。
融点 ２９７〜３００℃（分解）
ＩＲ２ヘク） Ａ、 （、ＫＢｒ 、 ｃｍ−’ 。
１ｘ
１１１５、１７２０、１６５Ｏ
ＮＭＲスイクトル（ｐｕｓｏ −ａ６）δｐｐｍ ：２
．００＝２．６０（２Ｈ，ｍ） ２．６８ （ｊＨ，ｄ、 Ｊ−５，０Ｈｚ ）５．０７
Ｃ，Ｉ）Ｉ、 ｄｄ） ｅ、ｅ ７−７．３７ （ＪＨ，ｒｒｌ）８．００−８
．５０ （２）１．幅広Ｓ）８．３３ （Ｉ Ｈ１幅広
５） １０．０７（１１１，幅広Ｓ） Ｍａｓｓスペクトル（ＥＩ／ＤＩ ） ｍ／ｚ ：！９
Ｊ（Ｍ ）、 ２３５．１９２，１６４元木分析 ｃ、
声１２”Ｓ０４ 計算 Ｈ４，１２Ｃ５３，２４Ｎ１４．３３実６逼り
Ｅｉ３．９７ Ｃ５３ｄ４ Ｎ１４．
１６製造列４ ６−フルオロ−Ｎ−エチル−２，３−ジヒドロ−２′，
５′−ノオキソースピロ〔４に−１−ベンゾピラン−４
，４′−イミダゾリジン〕−２−カル〆キサミドの製造 製造列３と同様にしく、但しモノメチルアミン塩版塩の
代りにエチルアミン塩酸塩２．７２Ｅｌ（０，０イモル
）を用いた処、所望の化合物４．８０ Ｎ （収率７８
．１％）が得られた。
．００＝２．６０（２Ｈ，ｍ） ２．６８ （ｊＨ，ｄ、 Ｊ−５，０Ｈｚ ）５．０７
Ｃ，Ｉ）Ｉ、 ｄｄ） ｅ、ｅ ７−７．３７ （ＪＨ，ｒｒｌ）８．００−８
．５０ （２）１．幅広Ｓ）８．３３ （Ｉ Ｈ１幅広
５） １０．０７（１１１，幅広Ｓ） Ｍａｓｓスペクトル（ＥＩ／ＤＩ ） ｍ／ｚ ：！９
Ｊ（Ｍ ）、 ２３５．１９２，１６４元木分析 ｃ、
声１２”Ｓ０４ 計算 Ｈ４，１２Ｃ５３，２４Ｎ１４．３３実６逼り
Ｅｉ３．９７ Ｃ５３ｄ４ Ｎ１４．
１６製造列４ ６−フルオロ−Ｎ−エチル−２，３−ジヒドロ−２′，
５′−ノオキソースピロ〔４に−１−ベンゾピラン−４
，４′−イミダゾリジン〕−２−カル〆キサミドの製造 製造列３と同様にしく、但しモノメチルアミン塩版塩の
代りにエチルアミン塩酸塩２．７２Ｅｌ（０，０イモル
）を用いた処、所望の化合物４．８０ Ｎ （収率７８
．１％）が得られた。
融点 ３００℃以上
ＩＲスイクトｋ （ＷＫＥ’ ）ａ＋ｓ−’ ：＋ｌ！
Ｉ＆ｘ １７８０．１７２０，１６４Ｏ ＮＭＲスにクトル（トリフルオロ酸＆−ｄ、 ） ｉ５
ｐｐｍ ：１．３６（３Ｈ，ｔ％Ｊｍ７．０Ｈｚ）２．
３Ｊ−Ｊ。２ｏ（２Ｈ，ａｓ） ３．６２（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７，ＯＨＬ ）５、Ｃ２（Ｉ
ｌ、ｄｄ ） ７．００−７．３０ （ＪＨ，ｍ ） Ｍａｇｓスにクトル（ＥＩ／ＤＩ） ｍ／ ｚ ：Ｊ（
７７（Ｍ ）％２３５，１９２ 元素分析 Ｃ１４Ｈ１４Ｈ−Ｎ５０ ４計算 １１４．５９ Ｃ５４，７２Ｎ１３．６７実
測 ）［４，５５０５４，５４Ｎ１３．６９製造列５ ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ〜−ツメチル−２
′，５′−ノオキンースビロＣｉＨ−７−ペンゾビラン
ー４，４′−イミダゾリジン〕２−カルボキサミドの製
造 製造的３と同様にして、但しモノメチルアミン塩インの
代りにジメチルアミン塩酸塩２．９６１９（０・０２４
モル）を用いた処、所望の化＆＠４．６１（収率７５．
イチ）が得られた。
Ｉ＆ｘ １７８０．１７２０，１６４Ｏ ＮＭＲスにクトル（トリフルオロ酸＆−ｄ、 ） ｉ５
ｐｐｍ ：１．３６（３Ｈ，ｔ％Ｊｍ７．０Ｈｚ）２．
３Ｊ−Ｊ。２ｏ（２Ｈ，ａｓ） ３．６２（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７，ＯＨＬ ）５、Ｃ２（Ｉ
ｌ、ｄｄ ） ７．００−７．３０ （ＪＨ，ｍ ） Ｍａｇｓスにクトル（ＥＩ／ＤＩ） ｍ／ ｚ ：Ｊ（
７７（Ｍ ）％２３５，１９２ 元素分析 Ｃ１４Ｈ１４Ｈ−Ｎ５０ ４計算 １１４．５９ Ｃ５４，７２Ｎ１３．６７実
測 ）［４，５５０５４，５４Ｎ１３．６９製造列５ ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ〜−ツメチル−２
′，５′−ノオキンースビロＣｉＨ−７−ペンゾビラン
ー４，４′−イミダゾリジン〕２−カルボキサミドの製
造 製造的３と同様にして、但しモノメチルアミン塩インの
代りにジメチルアミン塩酸塩２．９６１９（０・０２４
モル）を用いた処、所望の化＆＠４．６１（収率７５．
イチ）が得られた。
融点 ２８５〜２９３℃（分解）
ＩＲスヘク） ｋ （ｙＫＢ” ） ｃｍ−’ ：１ｘ
１７Ｂ０．２７３０，１６４Ｏ
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ：ｚ、
ｏ ７−２．６７ （２Ｈ，ｒｎ ）２．９ｏ （Ｊ
Ｈ，ｓ） ３．０７ （３Ｈ，ｓ ） ５．５７ （ＩＨ，ｄｄ） ６．７７−１−２０ （ＪＨ，０１） ８．３３ （ＺＬ幅広１） ｔｏ、ｏｓ（ｘＨ，ｆａ広ａ） ＭｉｌＢスペクトＡ／（ＥＩ／ＤＩ ） ｍ／ ｚ
：ｓｏｙｃＭ ）、２５２％２４６，２３５元素分析
０１４Ｈ１４”５０４ 計算 Ｈ４，５９Ｃ５４，７２Ｎ１３．６８実測 Ｈ４
，５３Ｃ５４，７３Ｎ１３．５３製造ガロ ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−グロビル−２′
，５′−ソオキソースビロ［４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４，４′−イミダゾリシン〕−２−カル〆キサミドの製
造 製造的１に記載の方法で得た６−フルオロ−２゜３−ジ
ヒドロ−２’、 ５’−ジオキソ−スピロＣ４）Ｉ−１
−ベンゾピラン−４，４′−イミダゾリジン〕−２−カ
ルボン酸５．６ ／ （０，０２モル）と、ｎ−プロピ
ルアミンｘ、４ ！！ （ｏ、ｏｚ４モル）トヲピリノ
ンｓ６．ｏｙｄ中に浴解させ、この溶液にテトラクロル
７ラン２．３１（０，ＯＪ ３モル）を２０℃以下で満
願し。
ｏ ７−２．６７ （２Ｈ，ｒｎ ）２．９ｏ （Ｊ
Ｈ，ｓ） ３．０７ （３Ｈ，ｓ ） ５．５７ （ＩＨ，ｄｄ） ６．７７−１−２０ （ＪＨ，０１） ８．３３ （ＺＬ幅広１） ｔｏ、ｏｓ（ｘＨ，ｆａ広ａ） ＭｉｌＢスペクトＡ／（ＥＩ／ＤＩ ） ｍ／ ｚ
：ｓｏｙｃＭ ）、２５２％２４６，２３５元素分析
０１４Ｈ１４”５０４ 計算 Ｈ４，５９Ｃ５４，７２Ｎ１３．６８実測 Ｈ４
，５３Ｃ５４，７３Ｎ１３．５３製造ガロ ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−グロビル−２′
，５′−ソオキソースビロ［４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４，４′−イミダゾリシン〕−２−カル〆キサミドの製
造 製造的１に記載の方法で得た６−フルオロ−２゜３−ジ
ヒドロ−２’、 ５’−ジオキソ−スピロＣ４）Ｉ−１
−ベンゾピラン−４，４′−イミダゾリジン〕−２−カ
ルボン酸５．６ ／ （０，０２モル）と、ｎ−プロピ
ルアミンｘ、４ ！！ （ｏ、ｏｚ４モル）トヲピリノ
ンｓ６．ｏｙｄ中に浴解させ、この溶液にテトラクロル
７ラン２．３１（０，ＯＪ ３モル）を２０℃以下で満
願し。
次いで室温で１５時間攪拌する。得られた反応溶液をエ
タノール中に性別し、不溶物をＦ去し、ν液から溶媒を
留去して得た残渣をシリカゾルカラムクロマトグラフ（
展開溶媒：エタノール）によシ精製した。溶出辰よシ溶
媒を留去して得穴残渣をメタノールから再結晶させれは
所望の化合物ｓ、ｏ ｙ （収率７ ｒ、ｓ ｑｂ ）
が得られる。
タノール中に性別し、不溶物をＦ去し、ν液から溶媒を
留去して得た残渣をシリカゾルカラムクロマトグラフ（
展開溶媒：エタノール）によシ精製した。溶出辰よシ溶
媒を留去して得穴残渣をメタノールから再結晶させれは
所望の化合物ｓ、ｏ ｙ （収率７ ｒ、ｓ ｑｂ ）
が得られる。
融点 ２８２〜２８４℃
ＩＲス４ り） ル（ｙＫＢ” ） ｃｒｎ−’ ：ａ
ｘ １７８０．１７３０．１６８Ｏ ＮＭＲスペクトル（トリフルオロ酢戚−ａ、）δｐｐｍ
：１．０７（３１，ｔ＋、ｓ−ｖ、ｏｕｚ ）ノ、Ｊ
Ｏ−２，０（２Ｈ，ｍ） ２．３３−３．３３ （２Ｈ，ｍ ） ３．５３（２に、幅広ｔ、 Ｊ−７，０ｆｌｚ ）５．
５８＜ Ｊ）１．ｄｄ ） ６．９６・−７，３３（３Ｈ，ｍ ） Ｍａｓｓス（クトル（Ｅｌ／ＤＩ ） ｍ／ｚ ：５ｘ
ｚ（ｙｉ ）、ｚｓｓ、１９２ 元素分析 Ｃ１５Ｈ１６ＦＮ５０４ 計算 Ｎ５．０２ Ｃ５６，０７Ｎ１３．０８笑測
Ｎ５．０６ Ｃ５５，７７Ｎ１３．１２製造ガフ ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−ブチル−２’、
５’−ノオキソースビロ〔４に−１−ベンゾピラン−
４，４′−イミダゾリジン〕−２−カル〆キブミ ドの
製造 良造列６と同様にして、但しｎ−プロピルアミンの代り
にロープチルアミンＬ、Ｓ ９ （０，０２４モル）を
用いた処、所望の化合物４．４ ｐ （収率６５，７％
）が得られ友。
ｘ １７８０．１７３０．１６８Ｏ ＮＭＲスペクトル（トリフルオロ酢戚−ａ、）δｐｐｍ
：１．０７（３１，ｔ＋、ｓ−ｖ、ｏｕｚ ）ノ、Ｊ
Ｏ−２，０（２Ｈ，ｍ） ２．３３−３．３３ （２Ｈ，ｍ ） ３．５３（２に、幅広ｔ、 Ｊ−７，０ｆｌｚ ）５．
５８＜ Ｊ）１．ｄｄ ） ６．９６・−７，３３（３Ｈ，ｍ ） Ｍａｓｓス（クトル（Ｅｌ／ＤＩ ） ｍ／ｚ ：５ｘ
ｚ（ｙｉ ）、ｚｓｓ、１９２ 元素分析 Ｃ１５Ｈ１６ＦＮ５０４ 計算 Ｎ５．０２ Ｃ５６，０７Ｎ１３．０８笑測
Ｎ５．０６ Ｃ５５，７７Ｎ１３．１２製造ガフ ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−ブチル−２’、
５’−ノオキソースビロ〔４に−１−ベンゾピラン−
４，４′−イミダゾリジン〕−２−カル〆キブミ ドの
製造 良造列６と同様にして、但しｎ−プロピルアミンの代り
にロープチルアミンＬ、Ｓ ９ （０，０２４モル）を
用いた処、所望の化合物４．４ ｐ （収率６５，７％
）が得られ友。
融点 ２８６〜２８８℃
ＩＲ、ｘ、 ヘク） Ａ／ （ｖＫＢｒ）ｘ−’ ：ｍ
ｌ！ １７７５．１７２０．１６３Ｏ ＮＭＲスペクトル（トリフルオロ酢酸−ｄｌ）δｐｐｍ
二１．０３（３Ｋ、幅広ｔｌｌＪｍ７．０Ｈｚ）１．
２３・−２，１０（４）［１ｍ ）２．３３−３．３３
（２Ｈ，ｍ ） ３．５６（２ＨＪｆ４広ｔ、 Ｊ＝７．０）［ｚ）５．
６０ （ＪＨｌｄｄ） ６．７６−７．３０（３Ｈ，ｍ） Ｍａｓｓスペクトル（ＥＩ／ＤＩ ） ｒｎ／ ｚ ：
３３５（Ｍ ）、２３５，１９２ 元木分析 Ｃ＋ ６Ｈ１８ＦＮ３０４ 計算に５．４Ｉ Ｃ５７，３１Ｎ１２．５４夫＋ｔｉ
ｌｌ Ｎ５．４７ Ｃ５７，１０Ｎ１２．５７
製造列８ ６−フルオロ−２，３−、ノヒドローＮ（４−メトキシ
フェニル） −２′、ｓＬ−ノオキンースビロＣ（Ｈ−
７−ヘンｌビラン−４，４′−イミグゾリジン〕−２−
カルメ：Ｖ−プミドの製造 １） ！ｉ！！！造ガロと同様にして、但しｎ−グロ
ぎルアミンの代りに４−メトキシフェニルアミン３．０
１（ｏ、ｏｚ４モル）を用いた処、所望の化合物５．３
ｇ（収″”４６１１．４％）が得られた。
ｌ！ １７７５．１７２０．１６３Ｏ ＮＭＲスペクトル（トリフルオロ酢酸−ｄｌ）δｐｐｍ
二１．０３（３Ｋ、幅広ｔｌｌＪｍ７．０Ｈｚ）１．
２３・−２，１０（４）［１ｍ ）２．３３−３．３３
（２Ｈ，ｍ ） ３．５６（２ＨＪｆ４広ｔ、 Ｊ＝７．０）［ｚ）５．
６０ （ＪＨｌｄｄ） ６．７６−７．３０（３Ｈ，ｍ） Ｍａｓｓスペクトル（ＥＩ／ＤＩ ） ｒｎ／ ｚ ：
３３５（Ｍ ）、２３５，１９２ 元木分析 Ｃ＋ ６Ｈ１８ＦＮ３０４ 計算に５．４Ｉ Ｃ５７，３１Ｎ１２．５４夫＋ｔｉ
ｌｌ Ｎ５．４７ Ｃ５７，１０Ｎ１２．５７
製造列８ ６−フルオロ−２，３−、ノヒドローＮ（４−メトキシ
フェニル） −２′、ｓＬ−ノオキンースビロＣ（Ｈ−
７−ヘンｌビラン−４，４′−イミグゾリジン〕−２−
カルメ：Ｖ−プミドの製造 １） ！ｉ！！！造ガロと同様にして、但しｎ−グロ
ぎルアミンの代りに４−メトキシフェニルアミン３．０
１（ｏ、ｏｚ４モル）を用いた処、所望の化合物５．３
ｇ（収″”４６１１．４％）が得られた。
ｂ）製造ガ１に記載の方法にょシ得られｆＣ，６−フル
オロ−２，３−７ヒドロー２’、 ５’−ノオキノース
ビロＣ４Ｈ−ｘ−ベンゾピラン−４，４′−イミダゾリ
ジンクー２−カルがン酸１４０１に９（０，５ミリ七ル
）と４−メトキシフェニルアミン６３ｑ（０，５ミリモ
ル）のツメチルホルムアミドｘ、ｏｔｘｌ溶液を５Ｃに
冷却し、これにノシクロへキシルカルメツイミド１０３
Ｑ（０，５ミリモル）のツメチルホルムアミド１．ｏ
ｄ溶液を添加し１次いで１５〜２０℃で１５時間攪拌す
る。生成する結晶１ＣＦ去し。
オロ−２，３−７ヒドロー２’、 ５’−ノオキノース
ビロＣ４Ｈ−ｘ−ベンゾピラン−４，４′−イミダゾリ
ジンクー２−カルがン酸１４０１に９（０，５ミリ七ル
）と４−メトキシフェニルアミン６３ｑ（０，５ミリモ
ル）のツメチルホルムアミドｘ、ｏｔｘｌ溶液を５Ｃに
冷却し、これにノシクロへキシルカルメツイミド１０３
Ｑ（０，５ミリモル）のツメチルホルムアミド１．ｏ
ｄ溶液を添加し１次いで１５〜２０℃で１５時間攪拌す
る。生成する結晶１ＣＦ去し。
Ｐ液に２Ｎ−塩酸ｅｔｄを添加して析出する結晶を戸数
する。この結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフ（展
開浴媒：酢酸エチル）でｆ′１ｌＩＲすれは。
する。この結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフ（展
開浴媒：酢酸エチル）でｆ′１ｌＩＲすれは。
所望の化合物７８．３ダ（収率４Ｑ、７チ）が得られる
。
。
ｃ）６−７にオａ −３＋４−ゾヒドＧｌ−Ｎ−（４−
メトキシフェニル）−４−オキンー２に−１−ベンゾピ
ラン−２−カルゴキブミド２２０ ＩＱ（０，７ミリモ
ル）と、シアン化カリウム９７．５１１ｑ（１・５ミリ
モル）と、炭酸アンモニクム４００８９ （４，２ミリ
モル）と、６０％含水エタノール２．１ ｍｌとを封管
に詰め、６５〜７０℃で４０時間加熱した。
メトキシフェニル）−４−オキンー２に−１−ベンゾピ
ラン−２−カルゴキブミド２２０ ＩＱ（０，７ミリモ
ル）と、シアン化カリウム９７．５１１ｑ（１・５ミリ
モル）と、炭酸アンモニクム４００８９ （４，２ミリ
モル）と、６０％含水エタノール２．１ ｍｌとを封管
に詰め、６５〜７０℃で４０時間加熱した。
この反応溶液を冷水中に江刺し友。この浴衣七射−塩酸
により酸性となし、析出する結晶を戸数する。この結晶
をシリカゲルカラムクロマトグラフ（展開液媒：酢酸エ
チル）によシ精製すれば、所望の化合物５７．３＋９（
収率２５．０％）が得られる。
により酸性となし、析出する結晶を戸数する。この結晶
をシリカゲルカラムクロマトグラフ（展開液媒：酢酸エ
チル）によシ精製すれば、所望の化合物５７．３＋９（
収率２５．０％）が得られる。
本例で得られた化合物の物性は下記の通りでめった。
融点 ３０１〜３０４℃（分解）
ＩＲスペクトル（ｖＫＢ’ ）ｃｙｎ−’ ：ｍ＆ｘ
３３００％１７７５．１７３０．１６４ＯＮＭＲスペク
トル（ＤＭＳＯ−ｄ ６）δｐｐｍ ：２．００−２．
７３ （、？Ｈ，ｍ ）Ｊ、７Ｊ （ｓ＋、ｓ） ｓ、ｓｓ （ＪＨ，ｄｄ ） ｓ、ｇ ｏ−ｙ、８ｏ （ｙｉ＋、 ｍ）８．４０ （
ＺＨ１３） １０．１３（ＩＨ，５） Ｊｌ、１）７（１ｆ（、幅広Ｓ） Ｍａｓｓスペクトル（Ｅｌ／ＤＩ ） ｔｎ／ｚ ：ｊ
、！１５（Ｍ ）、２３６ 元素分＊ Ｃ，、Ｈ，６ＦＮ、Ｏ５ 計算 Ｈ４，１９Ｃ５ｃｉ、２２ Ｎ１ｏ、９１実測
Ｈ４，１２Ｃ５９，０１Ｎ１０．９６製造的９ ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ −（３，６，９
゜１２−テトラオキサトリデシル） −ｚ’、ｓ’−ノ
オキソースピロ〔４Ｈ−７−ペンゾピランー４．４’−
イミダゾリジンクー２−カル〆キサミドの製造製造例６
と同様にして、但しｎ−グロビルアミンの代りに３．６
，９．１２−テトラオキサトリデシルアミン５．Ｏｆｉ
（０，０２４モル）を用い九処、所望の化合＠ ７．
２ ／ （収率７７．１係）が得られた。
トル（ＤＭＳＯ−ｄ ６）δｐｐｍ ：２．００−２．
７３ （、？Ｈ，ｍ ）Ｊ、７Ｊ （ｓ＋、ｓ） ｓ、ｓｓ （ＪＨ，ｄｄ ） ｓ、ｇ ｏ−ｙ、８ｏ （ｙｉ＋、 ｍ）８．４０ （
ＺＨ１３） １０．１３（ＩＨ，５） Ｊｌ、１）７（１ｆ（、幅広Ｓ） Ｍａｓｓスペクトル（Ｅｌ／ＤＩ ） ｔｎ／ｚ ：ｊ
、！１５（Ｍ ）、２３６ 元素分＊ Ｃ，、Ｈ，６ＦＮ、Ｏ５ 計算 Ｈ４，１９Ｃ５ｃｉ、２２ Ｎ１ｏ、９１実測
Ｈ４，１２Ｃ５９，０１Ｎ１０．９６製造的９ ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ −（３，６，９
゜１２−テトラオキサトリデシル） −ｚ’、ｓ’−ノ
オキソースピロ〔４Ｈ−７−ペンゾピランー４．４’−
イミダゾリジンクー２−カル〆キサミドの製造製造例６
と同様にして、但しｎ−グロビルアミンの代りに３．６
，９．１２−テトラオキサトリデシルアミン５．Ｏｆｉ
（０，０２４モル）を用い九処、所望の化合＠ ７．
２ ／ （収率７７．１係）が得られた。
融点 １６２〜１６４℃
ＩＲスペクトル（νＫ Ｂ ｒ ） 、、 −１；ａｘ
１７１０．１７２０，１６４Ｏ
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＰＰ０Ｉ ：１
．９０−２．８０（２１４，ｍ） ３．３３ （、ｆｆ）Ｉ％ｌ） ３．３０−３．８０ （１６Ｈ，ｔｎ ）５．２３
（ＺＨ，ｄｄ） ６．９０−７．３０ （３Ｈ，ｍ ） ８．２５ （ｌＨ％幅広３） Ｌｉ２ （７Ｈ，幅広Ｉ） １１．０１（ＩＫ、幅広Ｓ） Ｍａｓｓスイクトル（ＥＩ／ＤＩ ） ｍ／ｚ ：４
６９（Ｍ”）、３０５ 元素分析 Ｃ２１Ｈ２８ＦＮ５０８ 計算 Ｈ６，０Ｉ Ｃ５３，７３Ｈ８，９５実測 Ｅ
ｉ６．１９ Ｃ５３，８５Ｈ８，９８製造列１０ ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２’、 ５’−ノオ
キンースピロ［４１（−Ｚ−ベンゾピラン＝も４′−イ
ミダゾリノン］−２−カルボン酸のメチルエステルの製
造 製造例１に記載の方法で得られ７′ｃ６−フルオロ−２
，３−ジヒドロ−２’、 ５’−ノオキノースビロ〔４
１１−１−ベンゾピラノ−４，４′−イミダゾリジン〕
−２−カルｚノ酸２．８ ＃ （０，０１モル）をメタ
ノール１４０１に溶解させ、これに濃硫酸ｓ、ｏ ｄを
添加し７を後に１．５時間還流した。今後に反応浴液を
氷水２００ＩＬｔ中に江別し、析出する結晶ｋＷ取し、
水洗すれば所望の化合物２．７９ （収率９１．０％）
が得られる。
．９０−２．８０（２１４，ｍ） ３．３３ （、ｆｆ）Ｉ％ｌ） ３．３０−３．８０ （１６Ｈ，ｔｎ ）５．２３
（ＺＨ，ｄｄ） ６．９０−７．３０ （３Ｈ，ｍ ） ８．２５ （ｌＨ％幅広３） Ｌｉ２ （７Ｈ，幅広Ｉ） １１．０１（ＩＫ、幅広Ｓ） Ｍａｓｓスイクトル（ＥＩ／ＤＩ ） ｍ／ｚ ：４
６９（Ｍ”）、３０５ 元素分析 Ｃ２１Ｈ２８ＦＮ５０８ 計算 Ｈ６，０Ｉ Ｃ５３，７３Ｈ８，９５実測 Ｅ
ｉ６．１９ Ｃ５３，８５Ｈ８，９８製造列１０ ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２’、 ５’−ノオ
キンースピロ［４１（−Ｚ−ベンゾピラン＝も４′−イ
ミダゾリノン］−２−カルボン酸のメチルエステルの製
造 製造例１に記載の方法で得られ７′ｃ６−フルオロ−２
，３−ジヒドロ−２’、 ５’−ノオキノースビロ〔４
１１−１−ベンゾピラノ−４，４′−イミダゾリジン〕
−２−カルｚノ酸２．８ ＃ （０，０１モル）をメタ
ノール１４０１に溶解させ、これに濃硫酸ｓ、ｏ ｄを
添加し７を後に１．５時間還流した。今後に反応浴液を
氷水２００ＩＬｔ中に江別し、析出する結晶ｋＷ取し、
水洗すれば所望の化合物２．７９ （収率９１．０％）
が得られる。
融点 ２９１℃
ＩＲスｄ ｐ ） ル（ｙＫＢｒ） ａｓ−’ ：１ｘ
１７９０１１１１４５．１２３Ｏ
ＮＭＲス（クトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＰＰ！！ｌ ：
ｚ、ｏ ｏ−２，ｓ ｓ （ＺＨ，ｍ ）ｓ、ｓｓ
（３Ｈ，ｓ） ５．４０ （２１（％ｄｄ） ６．９０−７．５０ （ｊ １％ｍ） ｓ、ｓｏ （ＺＨｌｌ） Ｊ １．１７ （Ｉ Ｌ ＠広Ｓ） Ｍａｓｓス（クトル（ＥＩ／ＤＩ ） ｍ／ｚ ：２
９４（Ｍ ）、２５Ｊ、２３４，２１９゜１９２．１６
４，１３７ 元素分析 Ｃ１３Ｈ１１”２０５ 計算 Ｈ３゜７７ Ｃ５３，０６Ｎ９．５２実徂リ
トＬ３．６２ Ｃ５３，０７Ｎ９．５６製造
９１１１ ６−フルオロ−２，３−ジとドロー２’、 ５’−ノオ
キノースピロ（４Ｈ−Ｊ−ベンゾピラン−４、４”−イ
ミダゾリジン）−２−ｂルゲン酸の３．６．９゜１２−
テトラオキサトリデシルエステルの製造製造１４Ｊ ７
に記載の方法で得た６−フルオロ−２゜３−ジヒドロ−
２’、 ５’−ノオキソースビロ〔４Ｒ−１−ベンゾピ
ラン−４，４′−イミダゾリジン〕−２−カルゴン酸２
．８９ （０，０１モル）と、３．６．９．１２−テト
ラオキサトリデカノール２．１ Ｆ （０，０２モル）
と、ｐ−）ルエンスルホン酸１．９ ＃ （０，０２モ
ル）とをトルエン５ｏｒｔｄ中に溶解させた溶液を共沸
により水を除去しながら７時間還流した。反応浴液から
溶媒を留去して得九残渣に水及びクロロホルムを飽加し
てクロロホルム抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、痔媒を留去すれば淡黄色オイルが得られる
。このオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフ（展ｙ
ｆ４浴媒二詐酸エチル）により相線すれは、所望の化合
物３．９Ｉ（収＄１！２．５％）が得ろ詐る。
ｚ、ｏ ｏ−２，ｓ ｓ （ＺＨ，ｍ ）ｓ、ｓｓ
（３Ｈ，ｓ） ５．４０ （２１（％ｄｄ） ６．９０−７．５０ （ｊ １％ｍ） ｓ、ｓｏ （ＺＨｌｌ） Ｊ １．１７ （Ｉ Ｌ ＠広Ｓ） Ｍａｓｓス（クトル（ＥＩ／ＤＩ ） ｍ／ｚ ：２
９４（Ｍ ）、２５Ｊ、２３４，２１９゜１９２．１６
４，１３７ 元素分析 Ｃ１３Ｈ１１”２０５ 計算 Ｈ３゜７７ Ｃ５３，０６Ｎ９．５２実徂リ
トＬ３．６２ Ｃ５３，０７Ｎ９．５６製造
９１１１ ６−フルオロ−２，３−ジとドロー２’、 ５’−ノオ
キノースピロ（４Ｈ−Ｊ−ベンゾピラン−４、４”−イ
ミダゾリジン）−２−ｂルゲン酸の３．６．９゜１２−
テトラオキサトリデシルエステルの製造製造１４Ｊ ７
に記載の方法で得た６−フルオロ−２゜３−ジヒドロ−
２’、 ５’−ノオキソースビロ〔４Ｒ−１−ベンゾピ
ラン−４，４′−イミダゾリジン〕−２−カルゴン酸２
．８９ （０，０１モル）と、３．６．９．１２−テト
ラオキサトリデカノール２．１ Ｆ （０，０２モル）
と、ｐ−）ルエンスルホン酸１．９ ＃ （０，０２モ
ル）とをトルエン５ｏｒｔｄ中に溶解させた溶液を共沸
により水を除去しながら７時間還流した。反応浴液から
溶媒を留去して得九残渣に水及びクロロホルムを飽加し
てクロロホルム抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、痔媒を留去すれば淡黄色オイルが得られる
。このオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフ（展ｙ
ｆ４浴媒二詐酸エチル）により相線すれは、所望の化合
物３．９Ｉ（収＄１！２．５％）が得ろ詐る。
ｎ＠ａｔ −１。
ＩＲスペクトルＣＭ ）側 。
１Ｉａｘ
３２５０．３０７０．２８８０．１７８０，１７２０Ｎ
ＭＲスペクトル（ＣＤＣ１，）δｐｐｍ ：２．４７−
２．８３ （Ｚ ｆ（、ｍ）ｓ、３７ （ｊＨ，ｓ） ３．５７−４．００ （１４Ｈ％ｒｎ ）４．３３−４
．６０ （２Ｈ，ｍ ） ５．４５ （ＪＨ，ｄｄ） ６．８３−＝７．３０（３ｋ１％ｍ） Ｍａｓｓスペクトル（ＥＩ／ＤＩ ） ｍ／ｚ ：４７
ｔ７（Ｍ ）、３０６ 製造例１２ ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチ
ル−スピロ〔４Ｉ（−１−ベンゾピラン−４，４７−イ
ミダゾリノン］ −２′，５′−ジオンの製造テトラヒ
ドロンラン１００−中にリチウムアルミニウムヒドリド
２．３１ （０，０６モル）を添加して５℃に冷却し、
この溶液に、製造ｆｉＪ１１によシ得た６−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−スピロ（４ＥＩ−１−ベンゾピラン
−４，４′−イミメゾリジン〕−２−カルボン酸メチル
エステル１１．７ Ｊ （０，０４モル）ｔＪ！！Ｉ濁
させたテトラヒドロ７２ンｘｏｏｘｌ溶液を５℃で添加
し、次いで１５〜２０℃で２Ｑ時間攪拌して氷水ｓ ｏ
ｏｙｄ中に注加した。この溶液を基鈑でＰＦｌｚ、ｏ
Ｋｙ４整し、酢酸エチル抽出した。
ＭＲスペクトル（ＣＤＣ１，）δｐｐｍ ：２．４７−
２．８３ （Ｚ ｆ（、ｍ）ｓ、３７ （ｊＨ，ｓ） ３．５７−４．００ （１４Ｈ％ｒｎ ）４．３３−４
．６０ （２Ｈ，ｍ ） ５．４５ （ＪＨ，ｄｄ） ６．８３−＝７．３０（３ｋ１％ｍ） Ｍａｓｓスペクトル（ＥＩ／ＤＩ ） ｍ／ｚ ：４７
ｔ７（Ｍ ）、３０６ 製造例１２ ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチ
ル−スピロ〔４Ｉ（−１−ベンゾピラン−４，４７−イ
ミダゾリノン］ −２′，５′−ジオンの製造テトラヒ
ドロンラン１００−中にリチウムアルミニウムヒドリド
２．３１ （０，０６モル）を添加して５℃に冷却し、
この溶液に、製造ｆｉＪ１１によシ得た６−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−スピロ（４ＥＩ−１−ベンゾピラン
−４，４′−イミメゾリジン〕−２−カルボン酸メチル
エステル１１．７ Ｊ （０，０４モル）ｔＪ！！Ｉ濁
させたテトラヒドロ７２ンｘｏｏｘｌ溶液を５℃で添加
し、次いで１５〜２０℃で２Ｑ時間攪拌して氷水ｓ ｏ
ｏｙｄ中に注加した。この溶液を基鈑でＰＦｌｚ、ｏ
Ｋｙ４整し、酢酸エチル抽出した。
有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥しｔ後に溶
媒を留去すれば、所望の化合物８．’ｌｉ（収率８２．
Ｏ４）が得られる。
媒を留去すれば、所望の化合物８．’ｌｉ（収率８２．
Ｏ４）が得られる。
融点 ２０２〜２０３℃（分解）
！Ｒスペクトル（νＫＢｒ ＞１−１ ：Ｑｌｌａ！
３３６０．１７６０．１’／２０
元素分析 Ｃｌ２Ｈ，、Ｃ１ＦＮ２０４計算 Ｈ４，１
６Ｃ５４，１４ＮＩＯ，５２災測 Ｈ４，３４Ｃ５３，
９８Ｎ１０．３６Ｍａｓｓスペクトル（Ｅｌ／Ｄｒ ）
四へ ＝２６５ （Ｍ＋）、２４８，２２９，２０５゜
１９２％ １６４、 １１７ 製造ガ１３ ２−クロロメチル−６−フルオロ−２＃３−ジヒドロ−
スピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４′−イミダゾ
リジン） −ｚ’、ｓ’−ジオンの製造製造ガ１２に記
載の方法で得られた６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−
ｚ−ｔ１７ドロキシメチルースピロ〔４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４，４′−イミダゾリジン） −ｒ、ｓ’−ジ
オン２．６６１！（０，０１モル）をＮ、Ｎ−ツメチル
ホルムアミド２０ｄＫ溶解させ、この溶液に塩化チオニ
ル１．１９１（０，０１モル）を加え、２０℃で２時間
攪拌し、続いて８０〜８５℃で浴液を４時間加熱攪拌し
九。反応塔液を氷水１ｏａＷＬｔに注加し、析出する結
晶を７取した。
６Ｃ５４，１４ＮＩＯ，５２災測 Ｈ４，３４Ｃ５３，
９８Ｎ１０．３６Ｍａｓｓスペクトル（Ｅｌ／Ｄｒ ）
四へ ＝２６５ （Ｍ＋）、２４８，２２９，２０５゜
１９２％ １６４、 １１７ 製造ガ１３ ２−クロロメチル−６−フルオロ−２＃３−ジヒドロ−
スピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４′−イミダゾ
リジン） −ｚ’、ｓ’−ジオンの製造製造ガ１２に記
載の方法で得られた６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−
ｚ−ｔ１７ドロキシメチルースピロ〔４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４，４′−イミダゾリジン） −ｒ、ｓ’−ジ
オン２．６６１！（０，０１モル）をＮ、Ｎ−ツメチル
ホルムアミド２０ｄＫ溶解させ、この溶液に塩化チオニ
ル１．１９１（０，０１モル）を加え、２０℃で２時間
攪拌し、続いて８０〜８５℃で浴液を４時間加熱攪拌し
九。反応塔液を氷水１ｏａＷＬｔに注加し、析出する結
晶を７取した。
この結晶に酢酸エチル７０−及び水５０１！ｆ：加え。
酢酸工・チル抽出し友。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後溶媒を留去して淡黄色残渣を得た。この残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフ（展開溶媒；酢酸エテル
：ｎ−ヘキサン−ｚ ： Ｚ ）によりｆｆＵｆしｄ所
ｕｏ化＆ｗ ２．４ ｚ ｌ （ｓ ５．１ ％ ）が
得られる。
乾燥後溶媒を留去して淡黄色残渣を得た。この残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフ（展開溶媒；酢酸エテル
：ｎ−ヘキサン−ｚ ： Ｚ ）によりｆｆＵｆしｄ所
ｕｏ化＆ｗ ２．４ ｚ ｌ （ｓ ５．１ ％ ）が
得られる。
融点 ２０２〜２０３℃
ＮＭＲスペクトル＜、 ＤＭＳＯ−ｄ、 ）δｐｐｏｌ
ｌ：２．３３ （２に、ｍ） ４、ｏ７ （Ｚｆ（１ｍ） ｓ、０７ （Ｊ）Ｉ、ｍ） ｅ、ｅ ３−７．４７ （ｓＨ，ｍ ）１１．５３
（ＪＨ，幅広Ｓ） １１．０７ （１ｆ（、＠広１） Ｍ亀■スペクトル（ＥＩ／ｂＩ ）ルへ；２Ｂ４（Ｍ
）、２４８，２１９，２０５゜１７７．１６４．２３
７ 一考例２ ４−クロル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１−ペン／ピラン−４−カル〆キサミドの製造 ６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１−ペンゾビ２ンー４−カルデキサミド６０ダ（０
，２８ミリモル〕と、塩化チオニル０．１１Ｌｔ（１，
４ミリモル）と、エーテルｘ、ｏｘｌとの混１ｍを２８
℃で５時間攪拌した後に溶媒及び塩化チオニルを留去し
た。得られ九残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（
展開溶媒：エーテル）で精製し、厳初に浴出してくる成
分を集めｆｃ後に溶媒を留去すれは、所望の化合’ＩＩ
Ｊ４３〜（収率６７．２％）が得られる。
ｌ：２．３３ （２に、ｍ） ４、ｏ７ （Ｚｆ（１ｍ） ｓ、０７ （Ｊ）Ｉ、ｍ） ｅ、ｅ ３−７．４７ （ｓＨ，ｍ ）１１．５３
（ＪＨ，幅広Ｓ） １１．０７ （１ｆ（、＠広１） Ｍ亀■スペクトル（ＥＩ／ｂＩ ）ルへ；２Ｂ４（Ｍ
）、２４８，２１９，２０５゜１７７．１６４．２３
７ 一考例２ ４−クロル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１−ペン／ピラン−４−カル〆キサミドの製造 ６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１−ペンゾビ２ンー４−カルデキサミド６０ダ（０
，２８ミリモル〕と、塩化チオニル０．１１Ｌｔ（１，
４ミリモル）と、エーテルｘ、ｏｘｌとの混１ｍを２８
℃で５時間攪拌した後に溶媒及び塩化チオニルを留去し
た。得られ九残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（
展開溶媒：エーテル）で精製し、厳初に浴出してくる成
分を集めｆｃ後に溶媒を留去すれは、所望の化合’ＩＩ
Ｊ４３〜（収率６７．２％）が得られる。
融点 ９３〜９５℃
ＩＲスＩ？ トル（ｙＫ”）ｃｓ−’ ：ａＸ
３４８０．３４２０．１６１１Ｏ
ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃｔ、 ）δＰＰ！Ｅｌ ”ｘ
、ｘ ｏ−ｘ、ｓ ｖ （Ｊ Ｈ，ｍ ）２．７３−３
．３３ （Ｉ Ｈ，ｍ ）４．３９ （２Ｈ，ｍ） ６．５０−７．２７ （５■、ｍ） Ｍａｊｓスペクトル（ＥＩ／ｂＩ ） ｔｗ’＊ ：２
２９（Ｗｉ ）、１９３，１８５ 製造列１４ ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２′−チオオキンー
スピロ（４に−Ｊ−ベンゾピランー４．４’−イミダゾ
リノン〕−５′−オンの製造 参考ＩｐＨ２に記載の方法により得られた４−クロロ−
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−Ｊ −’ベン
ゾビランー４−カルゲキサミド１０．０１ｃ、 ０．０
４４モル）と、チオシアン阪カリウムＪ ３．４ｊｉ
（０，１４モル）と、酢酸ｘｓｏｙｄとの混ｆ！−物を
２．５時間還流し九後に溶媒を留去した。得九る残渣に
酢酸エチル及び水を添加して酢酸エチル抽出した。有機
層を水洗し、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥させ、溶媒
を留去し九。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフ（展開溶媒：エーテル／ｎ−ヘキサン−１／１）
によりｎ製し、浴出液を留去して得られる残渣をエーテ
ル／ｎ−ヘキサンから再結晶させれは、所望の化合物９
．３１１（収率ｇｓ、ｙ％）が得られる。
、ｘ ｏ−ｘ、ｓ ｖ （Ｊ Ｈ，ｍ ）２．７３−３
．３３ （Ｉ Ｈ，ｍ ）４．３９ （２Ｈ，ｍ） ６．５０−７．２７ （５■、ｍ） Ｍａｊｓスペクトル（ＥＩ／ｂＩ ） ｔｗ’＊ ：２
２９（Ｗｉ ）、１９３，１８５ 製造列１４ ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２′−チオオキンー
スピロ（４に−Ｊ−ベンゾピランー４．４’−イミダゾ
リノン〕−５′−オンの製造 参考ＩｐＨ２に記載の方法により得られた４−クロロ−
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−Ｊ −’ベン
ゾビランー４−カルゲキサミド１０．０１ｃ、 ０．０
４４モル）と、チオシアン阪カリウムＪ ３．４ｊｉ
（０，１４モル）と、酢酸ｘｓｏｙｄとの混ｆ！−物を
２．５時間還流し九後に溶媒を留去した。得九る残渣に
酢酸エチル及び水を添加して酢酸エチル抽出した。有機
層を水洗し、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥させ、溶媒
を留去し九。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフ（展開溶媒：エーテル／ｎ−ヘキサン−１／１）
によりｎ製し、浴出液を留去して得られる残渣をエーテ
ル／ｎ−ヘキサンから再結晶させれは、所望の化合物９
．３１１（収率ｇｓ、ｙ％）が得られる。
融点 １４９〜１５３℃
ＫＢｒ −１−
ＩＲスペクトル（ｖ ）ｃＩｎ 、 ３４５０．
１７４５ｍ畠Ｘ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１，）δｐｐｍ ：ｚ、ｘ
ｓ −、？、５２（２１（、ｍ ）４４ ｏ−４，ｓ
３（ｘＨ，、ｍ） ｅ、５６−７．１７ （３Ｈ，ｍ ） Ｌ３３ （ＺＨ１幅広藝） ９．６０ （ＩＨ，幅広ｓ） ＭｌＢ−ス（クトル（ＥＩ／１）Ｉ）ル４ ：２５２（
Ｍ ）、１９３．１６５ 製剤的１ 下記鎖成分を配合し、常法により打錠して経口投与用錠
剤１０００錠を調製した（１錠当シ活性成分５０ダ１１
有）。
１７４５ｍ畠Ｘ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１，）δｐｐｍ ：ｚ、ｘ
ｓ −、？、５２（２１（、ｍ ）４４ ｏ−４，ｓ
３（ｘＨ，、ｍ） ｅ、５６−７．１７ （３Ｈ，ｍ ） Ｌ３３ （ＺＨ１幅広藝） ９．６０ （ＩＨ，幅広ｓ） ＭｌＢ−ス（クトル（ＥＩ／１）Ｉ）ル４ ：２５２（
Ｍ ）、１９３．１６５ 製剤的１ 下記鎖成分を配合し、常法により打錠して経口投与用錠
剤１０００錠を調製した（１錠当シ活性成分５０ダ１１
有）。
成 分 配合量（１）
活性成分（製造９１２ ） ｓ 。
クエン酸ナトリウム ２５
アルギニン ＸＯ
ポリビニルピロリドン １０
ステアリン散マグネシウム ５製剤例２〜５
製剤ガ１と同様にして、但し活性成分として製造ガ１．
３．５及び８によシ得た化合１１を用いて各々１錠当シ
５Ｑダの活性成分を有する錠剤１０００錠をそれぞれ調
製した。
３．５及び８によシ得た化合１１を用いて各々１錠当シ
５Ｑダの活性成分を有する錠剤１０００錠をそれぞれ調
製した。
＊堕ＷＦ：１ｌｔｉＦｌ］Ｚ（アルドース還元酵素阻害
作用）Ｋａｄｏｒ等の方法ＣＰ、Ｆ、 Ｋａｄｏｒ及び
Ｎ、Ｅ、Ｓｈａｒｐｌｅｍ″Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ｃｈｅ
ｗ、”第８巻第８１頁（１９７８年）〕に準拠して、本
発明による化合物のアルドース還元＃素阻害活性を測定
した結果は下記我１に示される通りでるり１本発明によ
る化合物の阻害活性は極めて高いことが判明した。
作用）Ｋａｄｏｒ等の方法ＣＰ、Ｆ、 Ｋａｄｏｒ及び
Ｎ、Ｅ、Ｓｈａｒｐｌｅｍ″Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ｃｈｅ
ｗ、”第８巻第８１頁（１９７８年）〕に準拠して、本
発明による化合物のアルドース還元＃素阻害活性を測定
した結果は下記我１に示される通りでるり１本発明によ
る化合物の阻害活性は極めて高いことが判明した。
尚１表１中において、ｒｒｃ５゜」とはアルドース還元
酵素の５０％阻害濃度を意味している。
酵素の５０％阻害濃度を意味している。
我 １
におけるガラクチトール蓄積抑制作
用）
体ｘｓｏ：ｙ前後のＳＤ糸雄性ラうｌｔ−笑験動智とし
、３０％ガラクトース含頁粉末食の給餌下に本発明によ
る化合＠を１日１回２０１ｎ９／’に９の割合で強制的
に経口投与し友。ガラクトース食給餌９日目（化合物の
最終投与から１日後）に坐骨神経を運出してガラクチト
ールの蓄積量を測定し、化合智無投与群におけるガラク
チトール蓄積量をコントロールとしてその抑制率を算出
した。
、３０％ガラクトース含頁粉末食の給餌下に本発明によ
る化合＠を１日１回２０１ｎ９／’に９の割合で強制的
に経口投与し友。ガラクトース食給餌９日目（化合物の
最終投与から１日後）に坐骨神経を運出してガラクチト
ールの蓄積量を測定し、化合智無投与群におけるガラク
チトール蓄積量をコントロールとしてその抑制率を算出
した。
結果は下記表２に示される通うでｈり、本発明による化
合＠は神経組織におけるガラクチトールの蓄積を有効に
抑制することが判明し友。
合＠は神経組織におけるガラクチトールの蓄積を有効に
抑制することが判明し友。
表 ２
Claims (25)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中Ｔは硫黄原子又は水素置換窒素原子を意味し、Ｕ
は酸素原子、硫黄原子又はイミノ基を意味し、Ｖ及びＷ
の一方は水素、ハロゲノメチル基、１Ｈ−テトラゾール
−５−イル基、−ＣＯＯＲ基〔Ｒは水素、アルキル基、
−（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）＿ｎＣＨ＿３基（ｎは１〜１
１３の整数）又は置換フェニル基を意味する〕、▲数式
、化学式、表等があります▼基〔Ｒ＿１及びＲ＿２は同
一又は異なり、それぞれ水素、アルキル基、−（ＣＨ＿
２ＣＨ＿２Ｏ）＿ｎＣＨ＿３基（ｎは１〜１１３の整数
）又は置換フェニル基を意味し、又はＲ＿１及びＲ＿２
は一緒にて且つ窒素又は酸素原子と共に複素環を形成し
ていることができる〕、−ＣＨ＿２ＯＲ＿３基（Ｒ＿３
は水素又はアルキル基である）又は▲数式、化学式、表
等があります▼基（Ｒ＿４及びＲ＿５は同一又は異なり
、それぞれ水素又はアルキル基である）を意味し、り及
びＷの他方は水素又はアルキル基を意味し、Ｘは酸素又
は硫黄原子を意味し、Ｙ及びＺは同一又は異なり、それ
ぞれ水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基又はア
ルキルメルカプト基を意味しており、但しＴが水素置換
窒素原子であり且つＵが酸素原子である場合に、Ｖ及び
Ｗの一方が水素を意味し且つ他方が水素又はアルキル基
を意味することはない） にて示される新規なスピロ−３−ヘテロアゾリジン化合
物及びその塩。 - （２）Ｔが水素置換窒素原子であることを特徴とする、
特許請求の範囲第１項に記載の化合物及びその塩。 - （３）Ｘが酸素原子、Ｙが弗素原子、Ｚが水素であるこ
とを特徴とする、特許請求の範囲第１又は２項に記載の
化合物及びその塩。 - （４）Ｔが硫黄原子であることを特徴とする、特許請求
の範囲第１項に記載の化合物及びその塩。 - （５）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２′−チオオ
キソ−スピロ〔４Ｈ−１−ベンゾピラン−４０４′−イ
ミダゾリジン〕−５′−オンである、特許請求の範囲第
１項に記載の化合物。 - （６）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２′，５′−
ジオキソ−スピロ〔４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４′
−イミダゾリジン〕−２−カルボン酸である、特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 - （７）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２′，５′−
ジオキソ−スピロ〔４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４′
−イミダゾリジン〕−２−カルボン酸のメチルエステル
である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - （８）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２′，５′−
ジオキソ−スピロ〔４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４′
−イミダゾリジン〕−２−カルボン酸の３，６，９，１
２−テトラオキサトリデシルエステルである、特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 - （９）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２′，５′−
ジオキソ−スピロ〔４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４′
−イミダゾリジン〕−２−カルボキサミドである、特許
請求の範囲第１項に記載の化合物。 - （１０）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−メチル
−２′，５′−ジオキソ−スピロ〔４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４，４′−イミダゾリジン〕−２−カルボキサミ
ドである、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - （１１）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−２′，５′−ジオキソ−スピロ〔４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４，４′−イミダゾリジン〕−２−カルボ
キサミドである、特許請求の範囲第１項に記載の化合物
。 - （１２）６−フルオロ−Ｎ−エチル−２，３−ジヒドロ
−２′，５′−ジオキソ−スピロ〔４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４，４′−イミダゾリジン〕−２−カルボキサミ
ドである、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - （１３）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−プロピ
ル−２′，５′−ジオキソ−スピロ〔４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４，４′−イミダゾリジン〕−２−カルボキサ
ミドである、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - （１４）６−フルオロ−Ｎ−ブチル−２，３−ジヒドロ
−２′，５′−ジオキソ−スピロ〔４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４，４′−イミダゾリジン〕−２−カルボキサミ
ドである、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - （１５）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−（４−
メトキシフェニル）−２′，５′−ジオキソ−スピロ〔
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４′−イミダゾリジン〕
−２−カルボキサミドである、特許請求の範囲第１項に
記載の化合物。 - （１６）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−（３，
６，９，１２−テトラオキサトリデシル）−２′，５′
−ジオキソ−スピロ〔４Ｈ−ベンゾピラン−４，４′−
イミダゾリジン〕−２−カルボキサミドである、特許請
求の範囲第１項に記載の化合物。 - （１７）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロ
キシメチル−スピロ〔４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４
′−イミダゾリジン〕−２′，５′−ジオンである特許
請求の範囲第１項に記載の化合物。 - （１８）２−クロロメチル−６−フルオロ−２，３−ジ
ヒドロ−スピロ〔４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４′−
イミダゾリジン〕−２′，５′−ジオンである特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 - （１９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｖ及びＷの一方は水素、１Ｈ−テトラゾール−５
−イル基、−ＣＯＯＲ基〔Ｒは水素、アルキル基、−（
ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）＿ｎＣＨ＿３基（ｎは１〜１１３
の整数）又は置換フェニル基を意味する〕、▲数式、化
学式、表等があります▼基〔Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又
は異なり、それぞれ水素、アルキル基、−（ＣＨ＿２Ｃ
Ｈ＿２Ｏ）＿ｎＣＨ＿３基（ｎは１〜１１３の整数）又
は置換フェニル基を意味し、又はＲ＿１及びＲ＿２は一
緒にて且つ窒素又は酸素原子と共に複素環を形成してい
ることができる〕、−ＣＨ＿２ＯＲ＿３基（Ｒ＿３は水
素又はアルキル基である）又は▲数式、化学式、表等が
あります▼基（Ｒ＿４及びＲ＿５は同一又は異なり、そ
れぞれ水素又はアルキル基である）を意味し、Ｖ及びＷ
の他方は水素又はアルキル基を意味し、Ｘは酸素又は硫
黄原子を意味し、Ｙ及びＺは同一又は異なり、それぞれ
水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基又はアルキ
ルメルカプト基を意味しており、但しＶ及びＷの一方が
水素であり且つ他方が水素又はアルキル基を意味するこ
とはない） にて示される新規なスピロ−３−ヘテロアゾリジン化合
物及びその塩の製法において、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは前記の意味を有する） にて示される化合物と、金属シアン化物と、炭酸アンモ
ニウムとを反応させ、次いで得られる反応生成物を必要
に応じ塩に変することを特徴とする、スピロ−３−ヘテ
ロアゾリジン化合物及びその塩の製法。 - （２０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｖ′は水素又はアルキル基を意味し、Ｒ＿４及び
Ｒ＿２は同一又は異なり、それぞれ水素、アルキル基、
−（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）＿ｎＣＨ＿３基（ｎは１〜１
１３の整数）又は置換フェニル基を意味し、又はＲ＿１
及びＲ＿２は一緒にて且つ窒素又は酸素原子と共に複素
環を形成していることができ、Ｘは酸素又は硫黄原子を
意味し、Ｙ及びＺは同一又は異なり、それぞれ水素、ハ
ロゲン、アルキル基、アルコキシ基又はアルキルメルカ
プト基を意味する〕 にて示される新規なスピロ−３−ヘテロアゾリジン化合
物及びその塩の製法において、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｖ、Ｘ、Ｙ及びＺは前記の意味を有する）にて示
される化合物と、金属シアン化物と、炭酸アンモニウム
とを反応させ、得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｖ′、Ｘ、Ｙ及びＺは前記の意味を有する）にて
示される化合物と、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１及びＲ＿２は前記の意味を有する）にて示
される化合物とを縮合剤の存在下に反応させ、次いで必
要に応じ反応生成物を塩に変することを特徴とする、ス
ピロ−３−ヘテロアゾリジン化合物及びその塩の製法。 - （２１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｖ′は水素又はアルキル基を意味し、Ｒ′はアル
キル基、−（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）＿ｎＣＨ＿３基（ｎ
は１〜１１３の整数）又は置換フェニル基を意味し、Ｘ
は酸素又は硫黄原子を意味し、Ｙ及びＺは同一又は異な
り、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ
基又はアルキルメルカプト基を意味する〕にて示される
新規なスピロ−３−ヘテロアゾリジン化合物及びその塩
の製法において、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｖ′、Ｘ、Ｙ及びＺは前記の意味を有する）にて
示される化合物と、金属シアン化物と、炭酸アンモニウ
ムとを反応させ、得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｖ′、Ｘ、Ｙ及びＺは前記の意味を有する）にて
示される化合物と、式 ＨＯＲ′ （式中Ｒ′は前記の意味を有する） にて示される化合物とを縮合剤の存在下に反応させ、次
いで必要に応じ反応生成物を塩に変することを特徴とす
る、スピロ−３−ヘテロアゾリジン化合物及びその塩の
製法。 - （２２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中Ｖ及びＷの一方は水素、１Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル基、−ＣＯＯＲ基〔Ｒは水素、アルキル基、−（
ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）＿ｎＣＨ＿３基（ｎは１〜１１３
の整数）又は置換フェニル基を意味する〕、▲数式、化
学式、表等があります▼基〔Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又
は異なり、それぞれ水素、アルキル基、−（ＣＨ＿２Ｃ
Ｈ＿２Ｏ）＿ｎＣＨ＿３基（ｎは１〜１１３の整数）又
は置換フェニル基を意味し、又はＲ＿１及びＲ＿２は一
緒にて且つ窒素又は酸素原子と共に複素環を形成してい
ることができる〕又は−ＣＨ＿２ＯＲ＿３基（Ｒ＿３は
水素又はアルキル基である）を意味し、Ｖ及びＷの他方
は水素又はアルキル基を意味し、Ｘは酸素又は硫黄原子
を意味し、Ｙ及びＺは同一又は異なり、それぞれ水素、
ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基又はアルキルメル
カプト基を意味する）にて示される新規なスピロ−３−
ヘテロアゾリジン化合物及びその塩の製法において、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは前記の意味を有し、Ｈａ
ｌはハロゲン原子を意味する） にて示される化合物とチオシアン酸カリウムとを反応さ
せ、次いで必要に応じ反応生成物を塩に変することを特
徴とする、スピロ−３−ヘテロアゾリジン化合物及びそ
の塩の製法。 - （２３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｔは硫黄原子又は水素置換窒素原子を意味し、Ｕ
は酸素原子、硫黄原子又はイミノ基を意味し、Ｖ及びＷ
の一方は水素、ハロゲノメチル基、１Ｈ−テトラゾール
−５−イル基、−ＣＯＯＲ基〔Ｒは水素、アルキル基、
−（ＣＨ＿２ＣＲ＿２Ｏ）＿ｎＣＨ＿３基（ｎは１〜１
１３の整数）又は置換フェニル基を意味する〕、▲数式
、化学式、表等があります▼基〔Ｒ＿１及びＲ＿２は同
一又は異なり、それぞれ水素、アルキル基、−（ＣＨ＿
２ＣＨ＿２Ｏ）＿ｎＣＨ＿３基（ｎは１〜１１３の整数
）又は置換フェニル基を意味し、又はＲ＿１及びＲ＿２
は一緒にて且つ窒素又は酸素原子と共に複素環を形成し
ていることができる〕、−ＣＨ＿２ＯＲ＿３基（Ｒ＿３
は水素又はアルキル基である）又は▲数式、化学式、表
等があります▼基（Ｒ＿４及びＲ＿５は同一又は異なり
、それぞれ水素又はアルキル基である）を意味し、Ｖ及
びＷの他方は水素又はアルキル基を意味し、Ｘは酸素又
は硫黄原子を意味し、Ｙ及びＺは同一又は異なり、それ
ぞれ水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基又はア
ルキルメルカプト基を意味しており、但しＴが水素置換
窒素原子であり且つＵが酸素原子である場合に、Ｖ及び
Ｗの一方が水素を意味し且つ他方が水素又はアルキル基
を意味することはない｝にて示される新規なスピロ−３
−ヘテロアゾリジン化合物又はその塩を有効成分とする
、糖尿病合併症の予防及び治療剤。 - （２４）合併症が糖尿病性白内障であることを特徴とす
る、特許請求の範囲第２３項に記載の予防及び治療剤。 - （２５）合併症が糖尿病性神経障害であることを特徴と
する、特許請求の範囲第２３項に記載の予防及び治療剤
。
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