JPS63126881A

JPS63126881A - ヒダントイン誘導体、その塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤

Info

Publication number: JPS63126881A
Application number: JP27261286A
Authority: JP
Inventors: Masatsune Kurono; 昌庸黒野; Yasuaki Kondo; 近藤　保昭; Takuji Yamaguchi; 山口　卓治; Kenji Miura; 健志三浦; Kuniharu Mizuno; 邦治水野; Akira Matsubara; 旭松原; Kensho Kato; 加藤　憲昭; Kiichi Sawai; 喜一澤井
Original assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Current assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority date: 1986-11-14
Filing date: 1986-11-14
Publication date: 1988-05-30

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明はヒダントイン誘導体、その塩、これらの製法並
びに該化合物を有効成分とする糖尿病合併症の予防及び
治療剤に係る。

（従来技術）従来から、有効な経口用の糖尿病薬に関して踵々の研究
がなされて来ており、その結果スルホニルウレア剤、メ
ゾシュウ酸塩剤、グアニジン誘導体製剤等が開発され糖
尿病薬として市場に出されるに至っている。しかしなが
ら、これらは過血糖に対する対照療法剤にすぎない、殊
に、糖尿病に生する場合があるが、これら合併症に対す
る治療剤はほとんどなく、従って有効な治療法は確立さ
れていないと言っても過言ではないのが実ｆ＋７である
。

このために　ｉ５尿病に伴う上述のｇＪ、油性疾患に有
効薬剤を１剤発するべくＭ々の（ＩＪｆ究が従来から鋭
　　　　“意なされて来たが、未だ成功例はほとんどな
い。

これら研究の一環としてはアルドース還元酵素阻害物質
に関する探索がある。即ち、アルドース還元酵素はヒト
及び他の動物においてアルドース例えばグルコースやガ
ラクトースを対応するポリオール例えばソルビトールや
ガラクチトールに還元する酵素であって、この酵素の作
用により生成し等に蓄積される場合に上述の合併症が発
現する事が知られているからである。（Ｊａｐ、Ｊ、Ｏ
ｐｔｈａｌｍｏｌ。

第２０巻、第３９９頁（１９７６年）　；　Ｉｎｔ、Ｃ
０ｒｉ（Ｊｒ、ｓｅｒ、ＥＸｃｅｒｐｔａ　Ｈｅｄ、第
４０３巻５９４頁（１９７７年）；及びＨｅｔａｂｏ＋
　ｉｓｍ第２８巻第４５６ｉＪ（１９７９年）〕（発明が解決しようとする問題点）本発明は新規なアルドース還元酵素阻害物質を提供し、
これによってソルビト−ルやガラクチトールの体内での
蓄積を阻止し、延いては上記糖尿病合併症の予防や治療
を可能ならしめようとするものである。

（問題点を解決する手段及び作用）本発明によれば、上記の問題点は、シ［式中■及びＷの一方はハロゲノメチル基、ＩＨ−テト
ラゾール−５−イル基、−〇〇〇Ｒ基〔Ｒは水素、アル
キル基、　　（ＣＨ２ＣＨｚ　Ｏ）ｗｃ　ｌ　１３、そ
れぞれ水素、アルキル基、置換フェニル基、又は−（Ｃ
Ｉ−１，ＣＨユＯ）％ＣＨ３基（ｎは１〜１１３の整数
）基を意味し、又はＲ′及びＲ２は一緒にて、かつ窒素
又は酸素原子と共に複素環を形成してることができる）
、−ＣＨユＯ♂基（Ｒ３（Ｒ４及びＲ５は　水素又はア
ルキル基である）を意味し、■及びＷの他方は水素又は
アルキル基を意味しＸは酸素又は硫黄原子を意味し、Ｙ
は水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基又はアル
キルメルカプト基を意味し、Ｚはニトロ基又は−ＮＨＲ
’　　（Ｒ’は水素又はアシル基である）を意味する。

］にて示されるヒダントイン誘導体及びその塩により解
決される。

即ち、上記式Ｉにて示される化合物は、有効なアルドー
ス還元酵素阻害作用を有しており、かつその毒性も極め
て低いことが確認されたものである。

式Ｉの化合物において、アルキル基とは直鎖状、枝鎖状
又は環状アルキル基を意味し、直鎖状アルキル基として
は炭素数１〜６のアルキル基、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ルをあげることができ、枝鎖状アルキル基としてはイソ
プルピル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル等をあげることができ、環状アルキル基としては炭
素数３以上のもの例えばシクロ１０ピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル等をあげる事ができ
る。ハロゲノメチル基としてはフルオロメチル、クロロ
メチル、ブロモメチル、ロードメチル等をあげる事がで
きる。

ポリエチレングリコール誘導体のポリエチレングリコー
ルメチルエーテル部分は各種の平均重合度のものがある
がその代表的な物としてはｎ＝４．７，１２．１６．４
２及び１１３のものをあげることができる。置換フェニ
ル基の置換基としては、ｏ、ｍ又はｐ位の塩素、臭素原
子、メチル、メトキシ及びヒドルキシ基をあげることが
できるてかつ窒素又は酸素原子と共に複素環を形成する
場合の例としてはピロリジン、モルホリン、ピペリジン
等をあげることができる。アルコキシ基及びアルキルメ
ルカプト基としては直鎖状アルキル基を有するもの１例
えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−へキシルオキシ等及びメ
チルメルカブト、エチルメルカプト、■−プロピルメル
カプト、ｎ−ブチルメルカプト、ｎ−ペンチルメルカプ
ト、ｎ−へキシルメルカプト等をあげることができ、又
枝鎖状アルキル基を有するもの、例えばイソブトキシ、
イソブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ、［ｅｒ【−ブトキシ
等及びイソプロピルメルカプト、イソブチルメルカプト
、５ｅｃ−ブチルメルカプト、ｌｅｒ【−ブチルメルカ
プト等をあげることができる。

ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素が
あるが殊にフッ素が好ましい、アシル基としてはアセチ
ル基、プロパノイル基、ブタノイル基等をあげる事がで
きる。

本発明による化合物の塩とは、医薬として許容し得る塩
を意味し、具体的にはナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウム等の陽イオンとの塩を意味している。

尚本発明による化合物はその構造上２個の不斉炭素原子
を有しており、従って２種のき１体異性体・■゛及びそれらの光学異性斡在し得るが、本発明はこれらを
いずれも包合するものである。

式１の光学的に活性な化合物は、ラセミ体からそれ自体
公知の方法によって、ラセミ分割することによって容易
に得ることができる。また、それ等は出発物質として以
下式■にて示される化合物の光学的活性物質を用いるこ
とにより得ることもできる。

式Ｉで示される化合物は、本発明によれば、一般式［式中Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹは前記の意味を有する１にて示
される化合物をニトロ化し、必要に応じて、得られた化
合物中のニトロ基をアミノ基に還元し、必要に応じてア
ミ、７基をアシル化し、さらに必要に塔上て、反応生成
物を塩に変することにより製造することができる。

式■の化合物のニトロ化は、芳香族化合物の二トル化に
ついてそれ自体公知の方法において、例えばニトロ化剤
、例えば強い硝酸で一３０度Ｃ〜室温の温度条件で反応
することにより実施することができる。

Ｚがニトロ基を意味する式Ｉの化合物は、芳香族ニトロ
化合物の還元についてそれ自体公知の方法において還元
することによりアミノ基に還元することができる。適当
な還元剤としては、例えば触媒、ことに貴金属触媒例え
ばｐｔまたはＰｄの触媒存在下水素を共存させる方法、
発生斯の水素、ラネーニッケル、硫化アンモニウムある
いは金属と酸例えばＦｅ／ＨＣ１等を用いることができ
る。

式Ｉのこのようにして得られた化合物中のアミノ基は、
それ自体公知の方法においてアシル化剤で処理すること
によりアシル化できる。アシル化剤の例としては、反応
性酸誘導体例えば酸ハライド、酸無水物、活性エステル
である。

原料として用いる式■の化合物は、特開昭６１−２００
９９１号あるいは特願昭６１−１９９９２４号記載の方
法により得ることができる。

（発明の効果）本発明によるヒダントイン誘導体は経口投与に際しての
ＬＤ５０が５０００ｍｇ／Ｋｇ以上であり、毒性が極め
て低くかつアルドース還元酵素阻害活性が高く、従来難
治性疾患とされて来た糖尿病合併症の予防及び治療に有
用であると言う効果をもつ。

（医薬とする場合の剤型及び投与量）本発明による化合物又はその塩を有効成分として製剤化
する場合の剤型に格別な制限はなく、従って錠剤、乳剤
、カプセル剤、散剤、か粒剤、層剤のような固形製剤と
なすことも、溶液、懸濁液、乳剤のような液状製剤とな
すこともでき、これらの製剤化は常法により行うことが
できる。

固形製剤となす場合にはデンプン、乳糖、グルコース、
リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アラビ
アゴム等の賦形剤を用いる事ができ、必要であれば滑沢
剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、着色剤等を用いることも
できる。液状製剤となす場合には安定剤、溶解助剤、懸
濁化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤等を用いるとかできる
。

本発明による化合物又はその塩の投与量はその踵類、剤
型、疾患の程度、患者の年齢等のファクターに依存する
が、通常成人に対し０．１〜５００ｍｇ／日程度、殊に
１〜１５０ｍｇ７日程度が適当である。

（実施例等）次に、製造例、薬効薬埋試験例及び製剤例に関して本発
明を更に詳細に説明する。

／′ ｙＡ造例１ｄ−６−フルオロ−２，３−ジしドロー８−二トロー２
−１５−−−ジオキソ−スピロ（４１１−１−ベンゾビ
ラン−４，４−−イミダゾリジンシー２−カルボサミド発煙硝酸く比重１．５２）１０ｍｌを一３０度Ｃに冷却
し、撹拝しなからｄ−−６−フルオロ＝２．３−ジしド
ロー２−１５−−ジオキソ−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾ
ビラン−４，４−−イミダゾリジンシー２−カルボサミ
ド２−００ｇ　＜７゜１７ミリモル）を加え、−１５度
Ｃ以下に保ちながら４０分間撹伴後、３０ｍ１の氷水へ
注ぎ析出結晶をろ取し、水洗した。さらにろ液がらも酢
酸エチルエステル抽出により得た結晶を合せ、メタノー
ルで再結晶し、目的物質である標題化合物２．０２ｇ　
（８７，１％）を得た。

一点：２６９〜２７０度Ｃ八θｈＩ　Ｒスペクトル（νちｕ　　）ｃｍ　　’１７８０．
１７３０．１６７０．１５３５．１２３５゜ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、　　）δｔ）ｌ）ｌ
　：１．９２−２．９０　（２Ｈ，ｍ）５．１０−５．５０　（ＬＨ，ｍ＞７．４０−８．２５　（４Ｈ，ｍ）８．６０　　　　　　　＜ＩＨ，ｂ）１１．２５　　　　　　（１Ｎ、ｂ）Ｍａｓｓスペクトル（ＥＩ／ＤＩ＞ｍ／Ｚ：３２４　（Ｍ＋　”）、２３７
（ベースピーク）元素分析、ｃ、：ＬＨｑ　Ｆ　　Ｎ４　ＱＣ計：）’ｉ
　　Ｃ４４，４５、Ｎ２−８０、Ｎ１７．２８実測　Ｃ
４４，５４、Ｎ２．６８、Ｎ１’ｌ１７旋光度：　〔α
〕“　＋２７４°　（メタノール）実施例２ｄ−８−アミノ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２
−，５−−ジオキソ−スピロ〔４夏ト」−ベンゾビラン
−４，１−イミダゾリジン〕−２−カルボキサミドｄ−６−フルオロ−２，３−ジしドロー８−二トロー２
−．５−−ジオキソ−スピロ［４Ｈ−１−ベンゾビラン
−４，４−一イミダゾリジン〕−２−カルボＡ−サミド
１．４０ｇ　（４，３２ミリモル）をメタノール４０ｍ
１に溶解し、ｐｔｏ上１４０ｍｇを加え、室温及び常圧
において、水素気流下２０時間撹伴した。触媒をろ去し
、ろ液を濃縮し、残留物をメタノール−水より再結晶し
、［１的物質である標題化合物１．１５ｇ　（９０，６
％）を得た。

融点：　２４０−２４５度ＣＩＲスペクトル（ν％ａａｔ　　）ｃｍ’１７７０１．
１７３５．１６８０．１４９５゜ＮＭＲスペクトル（Ｄ
ＭＳＯ−δ６　）δ１）ｌ）ｌ　：１．６７−２．８０
　　　（２Ｈ，ｍ）４．８０−５．１７　　　（ＩＨ，
ｍ）５．７０　　　　　　　　　（２Ｈ，ｂ）６、　０
７　　　　　　　　　　　　　　＜１）夏、　　ｄｄ）
６．４５　　　　　　　　　（ＩＨ，ｄｄ）７．５３　
　　　　　　　　（ＬＨ，ｂ）１９５　　　　　　　　
　（ＩＨ，ｂ）８．２８　　　　　　　　　（ＩＨ，ｂ
）１０．９８　　　　　　　　　（ＩＨ，ｂ）Ｍａｓｓ
スペクトル（Ｅ　Ｉ／Ｄ　Ｉ　）　ｍ／Ｚ　：　２９４　（Ｍ、ベ
ースピーク）元素分析　Ｃ，、Ｈ，、Ｆ　　Ｎ４０ｐ−１／２Ｈ，０
計算Ｃ４７，５３Ｈ３，９９Ｎ１８．４８実測Ｃ４７，
６８Ｈ，）、５１Ｎ］８．４８旋光度：　　（ｅｘ　）
ｂ’＋　１５４”　　（メタノール）実施例３ｄｌ−６−フルオ５７−２．３−ジヒドロ−８−二トロ
ーＳ”、５’−ジオキン−スピロ−〔４１１−ベンゾピ
ラン−４，４−イミダゾリジンクー２−カルボキサミド発煙硝酸く比重１．５２）６ｍｌを一３０ＪＸＣに冷却
し、撹拌しながら、ｄｌ−６−フルオロ−２，３−ジし
ドロー２−．５−−ジオキソ−スピロ−（４）−１−１
−ベンゾピラン−４，−１−イミダゾリジンクー２−カ
ルボキサミド２．００ｇ（７，１７ミリモル）を加え、
−１５度以下に保ちながら１時間撹拌ｆ＆３０ｍ１の氷
水へ注ぎ析出結晶をろ取し、水洗後乾燥した。ＤＭＦ−
メタノールで再結晶し、目的物質である標題化合物１．
９８ｇ　（８５，３％）を得な。

融点：３００度Ｃ以上＾１ｒＩＲスペクトル（ν　　　）ｃｍ　　：湖＾〆１７８０．１７３５．１６９０．１５３ｏ、１２ＯＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−δ６　）δｐｐ■・１．
９２−２−９０　（２Ｈ，ｍ）５．１０−５．５０　（ＩＨ，ｍ） ’１４０−８．２５　（４Ｈ，ｍ）８．６０　　　　　　　（ＬＨ，ｂ）１１．２５　　　　　　　（ＬＨ，ｂ）Ｍａｓｓスペク
トル（ＥＩ／ＤＩ）ｍ／Ｚ：３２４　（Ｍ”）２３７　（ベ
ースビーク）元素分析　Ｃ１，１１９Ｆ　　Ｎ斧０６計算Ｃ４４，４
５Ｈ２，７８Ｎ１７．２８実ａｌＣ４４−４１Ｈ２−８
ＯＮ１６．６４実施例４ｄｉ−８−アミノ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−
２−，５−−ジオキソ−スピロ−（４Ｈ−１−ベンゾビ
ラン−４，４゛−イミダゾリジンクー２−カルボキサミ
ドｄｌ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−８−二トロー
２−．５−−ジオキソ−スピロ−〔４Ｆ（−１−ベンゾ
ビラン−４，４゛−イミダゾリジンクー２−カルボキサ
ミド１−４０ｇ　（４，３２ミリモル）をＤＭＦ２０ｍ
ｌとメタノール４０ｍ１の混液に溶解し、ｐｔｏ１１４
０ｍｇを加え、室温および常圧において水素気流下２０
時間ｈｔ伴した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮し、残留物
をＤＭＦ−メタノールより再結晶し、目的物質である標
題化合物１．１７ｇ（９２，１％）を得た。

融点：２９５−３０１度Ｃ以上＾矛ｈＩＲスペクトル（ν、、、　　）　ｃｍ　　：１７７０
．１７２５．１６７５．１４９５ＮＭＲスペクトル（Ｄ
ＭＳＯ−δ６　）δ１）Ｉ）１１．６７−２．８０　（
２Ｈ，ｍ）４．８０−５．１７　（ＩＨ，ｍ）５．７０　　　　　　　　（２Ｈ，ｂ）６．０７　　　
　　　　　（ＬＨ，ｄｄ）６．４５　　　　　　　　（
ＬＨ，ｄｄ）７、　　５３　　　　　　　　　　　　　
　　（１１，ｂ）７．９５　　　　　　　　（ＬＨ，ｂ
）８．２８　　　　　　　　（ＩＨ，ｂ）１０．９８　
　　　　　　　（１１−１，ｂ）Ｍａｓｓスペクトル（Ｅ　Ｉ／Ｄ　Ｉ　）　ｍ／Ｚ　：　２９４　（Ｍ−ベ
ースビーク）元素分析　Ｃ７４Ｈｚ、　Ｆ　　Ｎ　４０＋−・１／２
　Ｈ，０計算Ｃ４７，５３Ｈ３，９９Ｎ１８．４８実ａ
ｌｃ４７．３１Ｈ３，６３Ｎ１８．２８実施例５ｄｉ−２−クロロメチル−６−フルオロ−２゜３−ジヒ
ドロ−８−ニトロ−スピロ（４Ｈ−１−ペンゾピラン−
４，４−−イミダゾリジン〕−２−、５−−ジオン発煙硝酸（比重１．５２）６ｍｌを一３０度Ｃに冷却し
、撹拌しながら、ｄｌ−２−クロロメチル−６−フルオ
ロ−２，３−ジヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンゾビラ
ン−４，４−−イミダゾリジン］−２−、５−−ジオン
２、ＯＯｇ　（７，０４ミリモル）を加え、−１５度Ｃ
以下に保ちながら１．５時間撹拌後３０ｍ１の氷水へ注
ぎ析出結晶をろ出し、水洗後、乾燥した。メタノールで
再結晶し、目的物質である標題化合物１．８１ｇ（７８
％）を得た。

融点：　２１０−２１３度Ｃ以上ＩＲスペクトル（ν　　　）ｃｍ−’：Ａ汐ト ζ〜メ１７７５．１７３０．１５４０．１２４ＯＮＭＲスペク
トル（ＤＭＳＯ−δ６　）δｐｐｓ１−　９５−２．８
３　（２Ｈ，ｍ）３−　９０−４．１０　（２Ｈ，ｍ）４．９０−５．４０　（１１−１，ｍ）７．５８　　　
　　　　　（ＬＨ，ｄｄ）７．９７　　　　　　　　（
ＬＨ，ｄｄ）８．５７　　　　　　　　（Ｎ−１，ｂ）
１１．２３　　　　　　　　（ＩＨ，ｂ）Ｍａｓｓスペ
クトル（Ｅ　Ｉ／Ｄ　Ｉ　＞　ｍ／Ｚ　：　３２９　（Ｍ’）
　、　２９３（ベースビーク）元素分析　Ｃ２よＮ９　ＣＩＦ　Ｎ３０！−計算Ｃ４３
，７２Ｈ２，７５Ｎ１２．７５実ＩＣ４３，９７夏（２
，８６Ｎ１２．　５９実施例６ｄｉ−８−アミノ−２−クロロメチル−６−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾビラン−
４，４−一イミダゾリジン〕−２°、５−−ジオンｄｌ−２−クロロメチル−６−フルオロ−２゜３−ジヒ
ドロ−８−ニトロ−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾビラン−
４，４−一イミダゾリジン〕−２−、５−−ジオン１．
４０ｇ　（４，２６ミリモル）をメタノール４０ｍ１に
溶解し、Ｐｔ０．１４０ｍｇを加え、室温および常圧に
おいて、水素気流下２０時間撹撹拌た。ＤＭＦ２０ｍｌ
を加えた後、触媒をろ去し、ろ液を濃縮し、残留物をＤ
ＭＦメタノールより再結晶し、目的物質である標題化合
物１．０９ｇ　（８５，８％）を得た。

融点：２６０度ＣＩＲスペクトル（ν　　　）ｃｍ−’：／ｋ　７　ｒ− −うに３４２０．３３３０．１７７５，１７１０．１４ＮＭＲ
スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δｐｐｍ１．８０−２
．６５　（２Ｈ，ｍ）３．７８−４．１０　（２Ｈ，ｍ）４、　　６９−５．　　３５　　（３ト冒　、ｍ）６．
０８　　　　　　　　（ＩＨ，ｄｄ）６．４５　　　　
　　　　（ＬＨ，ｄｄ）８．４０　　　　　　　　＜１
）１．ｂ）１０．９３　　　　　　　　（ＩＨ，ｂ）Ｍ
ａｓｓスペクトル（ＥＩ／ＤＩ）ｍ／Ｚ：　２９９　（Ｍ、”ベースビー
ク）元素分析　Ｃ、、Ｉ（、、ＣＩＦ　Ｎ　ｊ　ｏ、３計算
Ｃ４８，０９，Ｈ３，７ＯＮ１４．０２実測Ｃ４８，０
８，Ｈ３，６９Ｎ１４．０２実施例７ｃ１８−アセタミド−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ
−２−，５−−ジオキソ−スピロ［４ｔｌ−１−ベンゾ
ピラン−４，４′−イミダゾリジンクー２−カルボキサ
ミドｄ−８−アミノ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２
−，５−−ジオキソ−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４，４−−イミダゾリジンツー２−カルボキサミドア
００ｍｇ　（２，３８ミリモル）をピリジン１５ｍ１に
溶解し、アセチルクロリド１９０ｍｇ　（２，４２ミリ
モル）を加え、室温において４時間撹拌後溶媒を留去し
、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー〔クロロホ
ルム／メタノール（５：１））にて＄１１製した。メタ
ノールで再結晶し、目的物質である標題化合＊６１５ｍ
ｇ　（７６−９％）を得な。

融点：　２０２−２０３度ＣＩＲスペクトル（νｋａｒ　　）　ｃ　ｍ−Ｉ’伽へに１７８０，１７２５．１６７５，１５４０．１４ＯＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δｐｐｍ１．７
０−２．８０　（２Ｈ，ｍ）２．２０　　　　　　　　（３Ｈ，ｓ）４．９３−’５
．３５　（１Ｈ１ｍ＞６．７８　　　　　　　　　　　（１）璽、　　ｄｄ）
７．７３　　　　　　　　＜ｌｌ−１，ｂ）７．９６　
　　　　　　　＜ＬＨ，ｄｄ）８．２０　　　　　　　
　（ＩＩ−１，ｂ）８．４３　　　　　　　　（ＬＨ，
ｂ）９．５５　　　　　　　　（ｉＨ，ｂ）１１．１０
　　　　　　　　（ＬＨ，ｂ）Ｍａｓｓスペクトル（Ｅｌ／ＤＩ）ｍ／Ｚ：３３６　（Ｍ”）、２７７（ベ
ースビーク）元素分析　Ｃ１４馬３Ｆ　Ｎ４０−１　／２　Ｈ工Ｏ計
算Ｃ４８，７０１−１４，０９Ｎ１６．２３実測Ｃ４８
，４５Ｈ４，０９Ｎ１５．７７旋光度：〔α〕。＋１３
６°　（メタノール）以下余白薬効薬理試験例（アルドースリダクターゼ阻害作用）被検化合物及び対照化合物としての下記化合物を用イＫ
ａｄｏｒ等の方法（Ｐ、Ｆ、Ｋａｄｏｒ　ｅｔ　ａｔ　
　ｒＢｉｏｐｈｙｓ、　Ｃｈｅｗ　Ｊ第８巻第８１頁（
１９７８年）〕に準拠してアルドースリダクターゼ阻害
作用を測定しな、結果は下記の表１に示される通りであ
り本発明による化合物の阻害活性は極めて高いことが判
明した。尚、表１におけるＩＣ５０とはアルドースリダ
クターゼの５０％阻害濃度を意味している。

以下余白表　　　１対照化合物としては特願昭５３−６３６３５号に記載さ
れている代表化合物６−フルオロ−スピロ〔クロマン−
４，４゛−イミダソゾリシジン〕＝２−．１−ジオンの
６体を選択した。

以下衆口製剤例ド記諸成分を配合し、常法により打錠して経口投与用錠
剤１０００錠を　調製した（１ｊ２当り活性成分５０　
＋ｎ　ｇを含有）

Claims

【特許請求の範囲】 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕［式中Ｖ及びＷの一方はハロゲノメチル基、１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル基、−ＣＯＯＲ基〔Ｒは水素、アル
キル基、−（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）＿ｎＣＨ＿３基（ｎ
は１〜１１３の整数）を意味する。〕、▲数式、化学式
、表等があります▼基〔Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異
なり、それぞれ水素、アルキル基、置換フェニル基、又
は−（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）＿ｎＣＨ＿３基（ｎは１〜
１１３の整数）基を意味し、又はＲ＾１及びＲ＾２は一
緒にて、かつ窒素又は酸素原子と共に複素環を形成して
ることができる〕、−ＣＨ＿２ＯＲ＾３基（Ｒ＾３は水
素又はアルキル基である）又は▲数式、化学式、表等が
あります▼ （Ｒ＾４及びＲ＾５は水素又はアルキル基である）を意
味し、Ｖ及びＷの他方は水素又はアルキル基を意味しＸ
は酸素又は硫黄原子を意味し、Ｙは水素、ハロゲン、ア
ルキル基、アルコキシ基又はアルキルメルカプト基を意
味し、Ｚはニトロ基又は−ＮＨＲ＾６（Ｒ＾６は水素又
はアシル基である）を意味する。］にて示されるヒダン
トイン誘導体及びその塩。（２）Ｘが酸素を意味し、Ｙがハロゲンを意味し、Ｚが
ニトロ基又は−ＮＨＲ＾６基（Ｒ＾６は水素又はアシル
基である）を意味している化合物であることを特徴とす
る特許請求の範囲第１項に記載のヒダントイン誘導体及
びその塩。（３）ｄ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−８−ニト
ロ−２′，５′−ジオキソスピロ〔４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４，４′−イミダゾリジン〕−２−カルボサミド
であることを特徴とする特許請求の範囲第１又は２項に
記載のヒダントイン誘導体及びその塩。（４）ｄ−８アミノ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ
−２′，５′−ジオキソ−スピロ〔４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４，４−イミダゾリジン〕−２−カルボキサミド
であることを特徴とする特許請求の範囲第１又は２項に
記載のヒダントイン誘導体及びその塩。（５）ｄ１−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−８−ニ
トロ−２′，５′−ジオキソ−スピロ−〔４Ｈ−ベンゾ
ピラン−４，４′−イミダゾリジン〕−２−カルボキサ
ミドであることを特徴とする特許請求の範囲第１又は２
項に記載のヒダントイン誘導体及びその塩。（６）ｄ１−８−アミノ−６−フルオロ−２，３−ジヒ
ドロ−２′，５′−ジオキソ−スピロ−〔４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４，４′−イミダゾリジン〕−２−カルボ
キサミドであることを特徴とする特許請求の範囲第１又
は２項に記載のヒダントイン誘導体及びその塩。（７）ｄ１−２−クロロメチル−６−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−８−ニトロ−スピロ〔４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４，４′−イミダゾリジン〕−２′，５′−ジオ
ンであることを特徴とする特許請求の範囲第１又は２項
に記載のヒダントイン誘導体及びその塩。（８）ｄ１−８−アミノ−２−クロロメチル−６−フル
オロ−２，３−ジヒドロ−スピロ〔４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４，４′−イミダゾリジン〕−２′，５′−ジオ
ンであることを特徴とする特許請求の範囲第１又は２項
に記載のヒダントイン誘導体及びその塩。（９）ｄ−８−アセタミド−６−フルオロ−２，３−ジ
ヒドロ−２′，５′−ジオキソ−スピロ〔４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４，４′−イミダゾリジン〕−２−カルボ
キサミドであることを特徴とする特許請求の範囲第１又
は２項に記載のヒダントイン誘導体及びその塩。（１０）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）［式中Ｖ及びＷの一方はハロゲノメチル基、１Ｈ−テト
ラゾール−５イル基、−ＣＯＯＲ基〔Ｒは水素、アルキ
ル基、−（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）＿ｎＣＨ＿３基（ｎは
１〜１１３の整数）を意味する〕 ▲数式、化学式、表等があります▼基〔Ｒ＾１及びＲ＾
２は同一又は異なり、それぞれ水素、アルキル基、置換
フェニル基又は−（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）＿ｎＣＨ＿３
基（ｎは１〜１１３の整数）を意味し、又はＲ＾１及び
Ｒ＾２は一緒にてかつ窒素又は酸素原子と共に複素環を
形成していることができる〕、−ＣＨ＿２ＯＲ＾３基（
Ｒ＾３は水素又はアルキル基である）又は▲数式、化学
式、表等があります▼ （Ｒ＾４及びＲ＾５は水素又はアルキル基である）を意
味し、Ｖ及びＷの他方は水素又はアルキル基を意味しＸ
は酸素又は硫黄原子を意味し、Ｙは水素、ハロゲン、ア
ルキル基、アルコキシ基又はアルキルメルカプト基を意
味する］にて示される化合物をニトロ化し、次いで必要
に応じて塩に変にて示される化合物をニトロ化し、次い
で必要に応じて塩に変ずることを特徴とする。一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ）（式中Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹは前記の意味を有する）にて示
されるヒダントイン誘導体及びその塩の製法。（１１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）［式中Ｖ及びＷの一方はハロゲノメチル基、１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル基、−ＣＯＯＲ基〔Ｒは水素、アル
キル基、−（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）＿ｎＣＨ＿３基（ｎ
は１〜１１３の整数）を意味する。〕、▲数式、化学式
、表等があります▼基〔Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異
なり、それぞれ水素、アルキル基、置換フェニル基、又
は−（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）＿ｎＣＨ＿３基（ｎは１〜
１１３の整数）基を意味し、又はＲ＾１及びＲ＾２は一
緒にて、かつ窒素又は酸素原子と共に複素環を形成して
ることができる〕、−ＣＨ＿２ＯＲ＾３基（Ｒ＾３は水
素又はアルキル基である）又は▲数式、化学式、表等が
あります▼ （Ｒ＾４及びＲ＾５は水素又はアルキル基である）を意
味し、Ｖ及びＷの他方は水素又はアルキル基を意味しＸ
は酸素又は硫黄原子を意味し、Ｙは水素、ハロゲン、ア
ルキル基、アルコキシ基又はアルキルメルカプト基を意
味する］にて示される化合物をニトロ化し、導入された
８位のニトロ基を還元し、次いで必要に応じて塩に変ず
ることを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ）（式中Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹは前記の意味を有する）にて示
されるヒダントイン誘導体及びその塩の製法。（１２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）［式中Ｖ及びＷの一方はハロゲノメチル基、１Ｈ−テト
ラゾール−５イル基、−ＣＯＯＲ基〔Ｒは水素、アルキ
ル基、−（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）＿ｎＣＨ＿３基（ｎは
１〜１１３の整数）を意味する〕 ▲数式、化学式、表等があります▼基〔Ｒ＾１及びＲ＾
２は同一又は異なり、それぞれ水素、アルキル基、置換
フェニル基又は−（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）＿ｎＣＨ＿３
基（ｎは１〜１１３の整数）を意味し、又はＲ＾１及び
Ｒ＾２は一緒にてかつ窒素又は酸素原子と共に複素環を
形成していることができる〕、−ＣＨ＿２ＯＲ＾３基（
Ｒ＾３は水素又はアルキル基である）又は▲数式、化学
式、表等があります▼ （Ｒ＾４及びＲ＾５は　水素又はアルキル基である）を
意味し、Ｖ及びＷの他方は水素又はアルキル基を意味し
Ｘは酸素又は硫黄原子を意味し、Ｙは水素、ハロゲン、
アルキル基、アルコキシ基又はアルキルメルカプト基を
意味する］にて示される化合物をニトロ化し、次いで必
要に応じて塩に変にて示される化合物をニトロ化し、導
入された８位のニトロ基を還元してアミノ基となし、こ
のアミノ基の水素をアシル化し、次いで必要に応じて塩
に変ずることを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｃ）（式中Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹは前記の意味を有し、Ｒはアシ
ル基を意味する）にて示されるヒダントイン誘導体の製
法。（１３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕［式中Ｖ及びＷの一方はハロゲノメチル基、１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル基、−ＣＯＯＲ基〔Ｒは水素、アル
キル基、−（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）＿ｎＣＨ＿３基（ｎ
は１〜１１３の整数）を意味する。〕、▲数式、化学式
、表等があります▼基〔Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異
なり、それぞれ水素、アルキル基、置換フェニル基、又
は−（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）＿ｎＣＨ＿３基（ｎは１〜
１１３の整数）基を意味し、又はＲ＾１及びＲ＾２は一
緒にて、かつ窒素又は酸素原子と共に複素環を形成して
ることができる〕、−ＣＨ＿２ＯＲ＾３基（Ｒ＾３は水
素又はアルキル基である）又は▲数式、化学式、表等が
あります▼ （Ｒ＾４及びＲ＾５は水素又はアルキル基である）を意
味し、Ｖ及びＷの他方は水素又はアルキル基を意味しＸ
は酸素又は硫黄原子を意味し、Ｙは水素、ハロゲン、ア
ルキル基、アルコキシ基又はアルキルメルカプト基を意
味し、Ｚはニトロ基又は−ＮＨＲ（Ｒは水素又はアシル
基である）を意味する。］にて示されるヒダントイン誘
導体及びその塩の少なくとも１つを有効成分として含有
していることを特徴とする、糖尿病合併症の予防及び治
療剤。（１４）有効成分がａ）ｄ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−８−ニトロ
−２′，５′−ジオキソスピロ〔４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４，４′−イミダゾリジン〕−２−カルボサミドｂ）ｄ−８−アミノ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ
−２′，５′−ジオキソ−スピロ〔４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４，４′−イミダゾリジン〕−２−カルボキサミ
ドｃ）ｄ１−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−８−ニト
ロ−２′，５′−ジオキソ−スピロ−〔４Ｈ−ベンゾピ
ラン−４，４′−イミダゾリジン〕−２−カルボキサミ
ドｄ）ｄ１−８−アミノ−６−フルオロ−２，３−ジヒド
ロ−２′，５′−ジオキソ−スピロ−〔４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４，４′−イミダゾリジン〕−２−カルボキ
サミドｅ）ｄ１−２−クロロメチル−６−フルオロ−２，３−
ジヒドロ−８−ニトロ−スピロ〔４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４，４′−イミダゾリジン〕−２′，５′−ジオンｆ）ｄ１−８−アミノ−２−クロロメチル−６−フルオ
ロ−２，３−ジヒドロ−スピロ〔４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４，４′−イミダゾリジン〕−２′，５′−ジオンｇ）ｄ−８−アセタミド−６−フルオロ−２，３−ジヒ
ドロ−２′，５′−ジオキソ−スピロ〔４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４，４′−イミダゾリジン〕−２−カルボキ
サミド及びｈ）これらの塩から選択された少なくとも１つであることを特徴とする
、特許請求の範囲第１３項に記載の糖尿病合併症の予防
及び治療剤。