JPH07500329A - ピロロ−ピリダジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ピロロ−ピリダジン 発明の利用分野 本発明は、新規化合物、その製法及び医薬品中での作用物質としてのその使用に 関する。

公知技術の背景 Ｊ、　１ｌｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｗ、１０　、５５１　（１９７３） には、特定の方法で置換されたピロロピリダジンが記載されている。米国特許第 ４９８８６９５号明細書中には、ピロロ−及びジヒドロピロロシンノリン及び胃 酸分泌抑制剤としてのその使用が記載されている。

発明の詳細 な説明の目的物は、式■（添付の化学式票参照）１式中、 Ｒ１はＣ１−４−アルキル又はＲ５で置換された０１−３−アルキレン、 Ｒ２は０１〜４−アルキル、 Ｒ３水素、ハロゲン、ＣＨＯ（ホルミル）、ヒドロキシメチル、ニトロ、アミノ 又は置換基−ＣＨ２Ｏ−ＣＯＲ７、 Ｒ４はハロゲン又は置換基−Ａ−Ｂ−Ｒ６、Ｒ５はフリル、チェニル、テトラヒ ドロフリル、フェニル又は群ハロゲン、Ｃト、−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキ シからの同−又は異なる置換基の１個又は２個で置換されたフェニル、 Ｒ６は水素、チェニル、フリル、フェニル又は群ハロゲン、０１〜４−アルキル 、ｃ、〜４−アルコキシ、ニトロ、−Ｎ　Ｈ−ＣＯ−Ｎ　Ｈ２（’７　Ｌｙ　イ Ｆ　）　、　７ミノ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニルアミノ及びＣｌ−４−アル コ牛ジカルボニルアミノからの同−又は異なる置換基の１個又は２個で置換され たフェニル、 Ｒ７はＣ□〜４−アルキル、ｃ１〜じアルコキシ−０１〜４−アルキル、Ｃｌ− ４−アルコキシカルボニル−０１〜４−アルキル又はカルボキシ−０１〜４−ア ルキル、 ＡはＯ（酸素）又はＮＨ。

Ｂは単結合、−ＣＨ２（ｌ　チＬ／　ン）　又バー　ＣＨ２−ＣＨ２（１，２− エチレン）及び ｎは数値０又は１を表わすコの新規化合物及びこの化合物の塩である。

Ｃｌ−４−アルキルは、炭素原子数１〜４を有する直鎮又は分枝鎖のアルキル基 である。例えば、ブチル−、イソブチル−１Ｓ−ブチル−１ｔ−ブチル−、プロ ピル−、イソプロピル−、エチル−又はメチル基が挙げられる。

Ｃｌ−３−アルキレンは、トリメチレン、エチレン及び殊にメチレンである。

本発明の意味におけるハロゲンは、臭素、塩素及び弗素である。

０１〜４−アルコキノ基は、酸素原子と共に前記の０１〜４−アルキル基を含有 する。メトキシ基が有利である。

０１〜４−アルキルカルボニルアミノ基中のＣｌ−４−アルキルカルボニル基は 、カルボニル基と共に、前記のＣｌ−４−アルキル基を含有する。アセチル基が 有利である。

Ｃ１〜４−アルコキノカルボニルアミノ基中の０１−４−アルコキシカルボニル 基は、カルボニル基と共に前記の０１−４−アルコキン基を含有する。メトキシ カルボニル−及びエトキノカルボニル基が有利である。

０１〜４−アルコキノ−Ｃ１〜４−アルキルは、それに前記のＣｌ−４−アルコ キン基の１つが結合している前記の０１−４−アルキル基である。メトキンメチ ル基が有利である。

０１〜４−アルコキノカルボニル−Ｃ１〜４−アルキルは、それに０１〜４−ア ルコキノカルボニル基（前記の０１〜４−アルコキノ基を有するカルボニル）が 結合している前記のＣｌ−４−アルキル基である。メトキシカルボニルメチル− 又はメトキンカルボニルエチル基が有利である。

カルボキノ−Ｃｌ−４−アルキルは、それに１個のカルボキシル基（−ＣＯＯＨ ）が結合している前記のＣｌ−４−アルキル基である。カルボキンメチル−及び カルボキシエチル基が有利である。

式Ｉの化合物の塩としては、有利に全ての酸付加塩がこれに該当する。特に、生 理学的に認容性のガレヌス製剤に慣用の無機及び有機酸の塩が挙げられる。例え ば、本発明の化合物の工業的規模での製造の際に反応生成物として最初に生じる ことのできる薬物学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法で薬物学的に認容 性の塩に変えることができる。このようなものとしては、例えば水溶性及び水不 溶性の酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩 、酢酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、ハイベンゼート、フエンジ ゾエート、酪酸塩、スルホサリチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、マラー ト、フマル酸塩、コハク酸塩、蓚酸塩、酒石酸塩、アムソン酸塩、エンボン酸塩 、メトエンボン酸塩、ステアリン酸塩、トルレート、２−ヒドロキシ−３−ナフ トニート又はメンレートが好適である。

本発明の１態様（態様ａ）は、式中のＲ３が水素、Ｒ６が水素、Ｂが単結合であ り、ｎが数値０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＡが前記のものを表わす、 式Ｉの化合物及びその塩である。これら化合物は、薬物学的に有効な最終生成物 の製造のための新規中間体である。

本発明のもう１つの態様（態様ｂ）は、Ｒ３及びＲ６の水素を除き、Ｒ４のハロ ゲンを除き、Ｂの単結合を除き、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６、 Ａ、Ｂ及びｎは、前記のものを表わす式Ｉの化合物及びその塩である。

態様すの優れた化合物は、式中の Ｒ１は０１〜４−アルキル又はＲ６で置換された０１〜３−アルキレン、 Ｒ２は０１〜４−アルキル、 Ｒ３はヒドロキシメチル、ニトロ、アミノ又は置換基−ＣＨ２Ｏ−ＣＯＲ７、 Ｒ４は置換基−Ａ−Ｂ−Ｒ６、 Ｒ５はフリル、チェニル、テトラヒドロフリル、フェニル又は群ハロゲン、Ｃ１ −４−アルキル及びＣ１−４＝アルコキシからの同−又は異なる置換基の１個又 は２個で置換されたフェニル、 Ｒ６はチェニル、フリル、フェニル又は群ハロゲン、０１〜４−アルキル、Ｃ１ 〜４−アルコキシ、ニトロ、−ＮＨ−Ｃｏ−ＮＨ２（ウレイド）、アミノ、０１ −４−アルキルカルボニルアミノ及びＣ１〜４−アルコキンカルボニルアミノか らの同−又は異なる置換基の１個又は２個で置換されたフェニル、Ｒ７は０１〜 ４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルキル、０１〜４−アルコ キシカルボニル−０１〜４−アルキル又はカルボキン−０１〜４−アルキル、 ＡはＯ（酸素）又はＮＨ。

Ｂは−ＣＨ２（メチレン）又は−ＣＨ２ＣＨ２（１，２−エチレン）及び ｎは数値０又は１を表わす、式！のもの及びそれら化合物の塩である。

態様すの特に有利な化合物は、式中の Ｒ１はイソブチル又はＲ５で置換されたメチレン、Ｒ２はＣ１〜４−アルキル、 Ｒ３ヒドロキシメチル、ニトロ、アミノ又は置換基−ＣＨ２Ｏ−ＣＯＲ７、 Ｒ４は置換基−Ａ−Ｂ−Ｒｅ、 Ｒ５はフリル、チェニル、フェニル又は群ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル及びＣ １〜４−アルコキシからの同−又は異なる置換基の１個又は２個で置換されたフ ェニル、 Ｒ６はチェニル、フェニル又は群ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、０１−４−ア ルコキシ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２（ウレイド）、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルカ ルボニルアミノ及び０１〜４−アルコキシカルボニルアミノからの同−又は異な る置換基の１個又は２個で置換されたフェニル、 Ｒ７−はＣ１−４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキン−０１〜４−アルキル、Ｃ １〜４−アルコキシカルボニル−ＣＩ〜４−アルキル又はカルボキン−０１〜４ −アルキル、 Ａは０（酸素）又はＮＨ。

Ｂは−ＣＨ２−（メチレン）及び ｎは数値０又は１を表わす、式Ｉのもの及びこれら化合物の塩である。

態様すの特に有利な化合物は、式中の Ｒ１はＲ５で置換されたメチレン、 Ｒ２はＣＩ〜４−アルキル、 Ｒ３はヒドロキソメチル、ニトロ、アミノ又は置換基ＣＨ２０−ＣＯＲ７、 Ｒ４は置換基−Ａ−Ｂ−Ｒ６、 Ｒ５はフェニル又は群塩素、弗素及びＣｌ−４−アルコキシからの置換基１個で 置換されたフェニル、Ｒ６はフェニル又は群塩素及び弗素からの置換基１個で置 換されたフェニル、 Ｒ７はメチル、メトキシメチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニ ルエチル、カルボキシメチル又はカルボキンエチル、 ＡはＯ（酸素） Ｂは−ＣＨ２（メチレン）及び ｎは数値０又は１を表わす、式■のもの及びこれら化合物の塩である。

態様すの特に有利な化合物は、式中の Ｒ１はＲ５により置換されたメチレン、Ｒ２はＣ１〜４−アルキル、 Ｒ３はヒドロキシメチル、アミノ又は置換基−ＣＨ２Ｏ−ＣＯＲ７、 Ｒ４は置換基−Ａ−Ｂ−Ｒｅ、 Ｒ５はフェニル又はメトキシで置換されたフェニル、Ｒ６はフェニル又は弗素で 置換されたフェニル、Ｒ７はメチル、メトキンメチル又はカルボキシエチルＡは ０（酸素）、 Ｂは−ＣＨ２−（メチレン）及び ｎは数値０を表わす、式Ｉのもの及びこれら化合物の塩である。

本発明の化合物の例として、次の第１表に記載の式Ｉの化合物（添付化学式票参 照）をその置換基及びこの化合物の塩と共に挙げる（ここで、ｐｈはフェニルで あり、数字は、フェニル環の置換基の位置を示す）エの化合物を製造するため、 式中のＲ１、Ｒ２及びＲ４は前記のものを表わす式■の化合物を適当なハロゲン 化剤と反応させるか、又は、ｅ）　式中のＲ３はＣＨＯ（ホルミル）、ｎは数値 ０を表わす式Ｉの化合物を製造するため、式中のＲ３はハロゲンを表わす式Ｉの 化合物を、３−位で中間的に金属化し、引続き、ジメチルホルムアミド又はギ酸 エステルと反応させるか、又は、ｆ）　式中のＲ３はヒドロキシメチル、ｎは数 値０を表わす式１の化合物を製造するため、式中のＲ３がＣＨＯ（ホルミル）を 表わす式Ｉの化合物を還元するか、又は、 ｇ）　式中のｎは数値１を表わす式■の化合物を製造するため、式中のｎが数値 ０を表わす式■の化合物を酸化するか、又は、 ｈ）　式中のＲ４は基−Ａ−Ｂ−Ｒ６を表わし、Ｒ６はＣ１〜４−アルコキシカ ルボニルアミノ又はＣｌ−４−アルキルカルボニルアミノで置換されたフェニル を表わす式Ｉの化合物を製造するため、式中のＲ４は基−Ａ−Ｂ−Ｒ６、ここで 、Ｒ６はアミノで置換されたフェニルを表わす式Ｉの化合物を、ハロゲンギ酸− Ｃ□〜４−アルキルエステル又は０１〜４−カルボン酸ハロゲニドと反応させる か、又は、ｉ）　式中のＲ３はニトロで、Ｒ４はハロゲンを表わす式Ｉの化合物 を製造するため、式中のＲ３は水素で、Ｒ４はハロゲンを表わす式Ｉの化合物を ニトロ化するか、又は、 ｊ）　式中のＲ３はニトロ、Ｒ４は置換基−Ａ−Ｂ−Ｒ６を表わす式Ｉの化合物 を製造するため、ｉ）で得られた式中のＲ３はニトロ、Ｒ４はハロゲンを表わす 式■の化合物を、式Ｈ−Ａ−Ｂ−Ｒ６（＝式Ｖの化合物：ここでＡ、Ｂ及びＲ６ は前記のものを表わす）の化合物又は塩基とのその塩と反応させるか、又は、 ｋ）　式中のＲ３はアミノ、Ｒ４は置換基−Ａ−Ｂ−Ｒ６を表わす式Ｉの化合物 を製造するため、ｊ）で得られた、式中のＲ３はニトロ、Ｒ４は置換基−Ａ−Ｂ −Ｒ６を表わす式Ｉの化合物を還元するか、又は、 ｌ）　式中のＲ３は置換基−ＣＨ２Ｏ−ＣＯＲ７、Ｒ７はＣ１〜４−アルキル、 ０１〜４−アルコキシ−０１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル −Ｃ１〜４−アルキル又はカルボキシ−０１〜４−アルキルを表わす式Ｉの化合 物を製造するため、式中のＲ３はヒドロキシメチルを表わす式Ｉの化合物と、式 ：　Ｒ７−Ｃｏ−Ｚ　（＝式■の化合物；ここでＲ７は前記のものを表わし、Ｚ はＯＨ（ヒドロキシ）又は適当な離脱しつる基を表わす）の化合物と反応させ、 所望の場合には、引続き、ａ）、ｂ）、Ｃ）、ｄ）、ｅ）、　ｆ）、ｇ）、ｈ） 、　ｉ）、　ｊ）、ｋ）又はｌ）で得られた化合物Ｉを、その塩に変じるか又は 、場合によっては、得られた化合物Ｉの塩から引続き化合物■を遊離させる。

変法ａ）による還元的脱ベンジル化及び脱プロトン化は、当業者に慣用の方法で 、例えば、触媒としてのパラジウムの存在で、メタノール中、室温で、水素を用 いて行なう。

弐■の化合物のハロゲン化は、適当な溶剤の存在で、又は有利には溶剤なしで行 なう。好適な溶剤としては、無水の溶媒例えば開放鎖又は環状のエーテル（ジエ チルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン又はテトラ ヒドロフラン）又は（芳香族）炭化水素例えば、ノクロヘキサン、ペンゾール又 はドルオールがこれに該当し、これらは、ハロゲン他剤に対して不活性である。

ハロゲン化剤としては、全ての公知のハロゲン離脱性試薬殊に、工業的規模での 使用に好適であるような化合物がこれに該当する。例えば、三塩化燐、三臭化燐 、塩化チオニル、臭化チオニル、オキシ三塩化燐又はオキシ三臭化燐が挙げられ る。

ハロゲン化を（ハロゲン化剤及び場合によっては使用溶剤の種類に応じて）、０ 〜１５０℃の温度、殊に、使用溶剤又はハロゲン化剤の沸点で実施する。

変法Ｃ）による化合物■と化合物Ｖとの反応は（化合物Ｖの種類に応じて）、無 水の、不活性溶剤中で、又は他の溶剤添加なしに、溶媒としての化合物Ｖの過剰 の使用下に行なう。無水の不活性溶剤としては、殊に、中性の極性溶剤例えばジ メチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミ ドがこれに該当する。

化合物Ｖの種類に応じて、化合物■とのその反応は、補助塩基もしくは（化合物 Ｖ中でＡがＮＨを表わす場合には）、過剰の化合物Ｖの存在が必要である。補助 塩基としては、例えば、有機アミン（例えばトリエチルアミン又はンイソプロピ ルアミン）、炭酸アルカリ（例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）又は水酸 化アルカリ（例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）が挙げられるが、化 合物Ｖを円滑に脱プロトン化することのできるような化合物が有利である。ここ で、殊に、水素化金属（例えば水素化ナトリウム）又はアルカリ金属（例えばナ トリウム）が挙げられ、これらは、■との反応の前に、化合物Ｖの脱プロトン化 のために使用されるか又は■とＶとからの反応混合物に添加される。有利な１変 法では、脱プロトン化は、アルカリアルコレート例えばカリウム−【−ブチレー トにより、クラウンエーテル例えば［１８コクラウン−６の存在で行なうことが できる。

反応温度は、化合物Ｖもしくは塩基とのその塩の反応性に応じて、０〜１５０℃ であり、ここで、高い反応性の場合には、０〜５０℃の温度で充分であるが、低 い反応性の場合には、より高い温度が必要であり、この際、使用溶剤又は溶剤と して使用された過剰の化合物Ｖの沸点が有利である。

変法ｄ）によるハロゲン化は、当業者に慣用の方法で、例えば、０°Ｃ付近又は それを下まわる温度で適当な溶剤例えばジクロロメタン中でのハロゲンとの直接 反応により、又は不活性溶剤例えばジクロロメタン又はツメチルホルムアミド中 での適当なハロゲン化剤例えばＮ−ブロム−又はＮ−クロルスクシンイミドとの 反応により行なう。

変法ｅ）による中間的金属化は、例えば、グリニアル反応の形で、又は、試薬と してのブチルリチウムを用いて行なうことができる。この金属化は、当業者にと って有機金属化合物との反応の実施のために慣用であるような反応条件下及び溶 剤中で行なう。引続くジメチルホルムアミド又はギ酸エステルとの反応も、同様 に公知の方法で行なう。

変法ｆ）によるホルミル基を還元してヒドロキシメチル基にすることは、同様に 、当業者に熟知されている方法で、例えば、適当な溶剤例えばエタノール中での ホウ水素化ナトリウムとの反応により行なう。

変法ｇ）によるＮ−酸化は、自体公知の方法で、慣用の酸化剤を用いて行ない、 ここで、Ｎ−酸化は、室温で、ジクロルメタン中のｍ−クロルペルオキシ安息香 酸の使用下に実施するのが有利である。

変法ｈ）によりアミノ基をアルコキシカルボニルアミノ＝もしくはアルキルカル ボニルアミノ基に変じることは、ウレタン−もしくはアミド製造のための自体公 知の方法で、有利に、アミノ化合物と相応するクロルギ酸エステルもしくは相応 するカルボン酸クロリドとの反応により行なう。

変法ｉ）によるニトロ化は、当業者に熟知されている方法で、ニトロ化用酸混合 物（硝酸／硫酸）を用いて、慣用の反応条件下で行なう。

変法ｊ）による反応は、変法Ｃ）におけると同様な方法で行なう。

変法ｋ）による還元は、できるだけ温和な条件下で、例えば還元剤としての亜ニ チオン酸ナトリウムの使用下に、かつこの還元剤の使用の際に慣用であるような 条件下で実施される。

変法１）によるＲ３がヒドロキシメチルである式Ｉの化合物と化合物■との反応 は、当業者にとってエステル化反応に関するその専門知識に基づき周知であるよ うな公知方法で行なう。このエステル化は、不活性溶剤例えばジオキサン又はテ トラヒドロフラン中で、基２の種類に応じて、脱水性もしくは水と化学的に結合 する薬剤、例えばシンクロへキシルカルボジイミド（Ｚ＝ＯＨの場合）の存在で 、又は、Ｚが離脱しうる基、例えばハロゲン原子（殊に塩素）である場合には、 補助塩基（例えばトリエチルアミン）の存在で行なう。Ｒ７がカルボキシ−Ｃ１ 〜４−アルキル基である場合には、離脱しつる基Ｚとして、アルコキシカルボニ ルアミノ基（混合無水物）、殊に、イソブトキノカルボニルオキシ基を、他の脱 水剤の添加なしに使用するのが有利である。

変法ａ）〜ｌ）で得られた本発明の物質の単離及び精製は、自体公知の方法で、 例えば溶剤を真空中で溜去し、得られる残分を適当な溶剤から再結晶させるか、 又は、慣用の精製法の１つ例えば適当な担体物質でのクロマトグラフィにかける 方法で行なう。

酸付加塩は、遊離の化合物を、所望の酸を含有する又は所望の酸が引続き添加さ れる適当な溶剤例えば塩素化された炭化水素、例えば、塩化メチレン又はクロロ ホルム又は低分子脂肪アルコール（エタノール、インプロパツール）中に溶かす ことにより得られる。

塩は、濾過、再沈殿、付加塩用の非溶剤を用いる沈殿又は溶剤の蒸発により取得 される。得られた塩は、例えばアンモニア水溶液を用いるアルカリ化により、遊 離の化合物に変えることができ、これは再び酸付加塩に変えられうる。このよう な方法で薬物学的に非認容性酸付加塩を薬物学的に認容性の酸付加塩に変えるこ とかできる。

式Ｈの化合物は、添付の化学式票に記載の一般的な合成反応式に従って、例えば 、次の実施例の記載のように実施することによっても製造できる。

合成反応式中で出発物質として挙げられているピロールは、公知である［例えば Ｒ，Ｇ、　Ｊｏｎｅｓ、　Ｊ、＾ｍ。

Ｃｈｅｗ、Ｓａｃ、７７、４０６９　（１９５５）　、　同　７８　。

１５９　（１９５６）参照］か、又は、公知方法で、公知化合物から製造するこ とができる。

次の実施例につき本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではな い。実施例中に名前の挙げられている一般式■の化合物並びにこれら化合物の塩 は、本発明の有利な目的物である。ｒｓｃｈｍｐＪは融点、「時間」に関する略 字はｒｈＪ、「分」に関する略字はｒｍｉｎＪを用いる。「エーテル」は「ジエ チルエーテル」を意味する。

最終生成物及び中間体 Ｉａ、１−ベンツルー７−（４−フルオルベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメ チル−２−メチル−ピロロ−［２，３−ｄ］　ピリダジン エタノール５０　ｍ　ｎ中の１−ベンジル−７−（４−フルオルベンジルオキシ ）−３−ホルミル−２−メチル−ピロＯ［２，３−ｄコピリダジン７８０ｍｑ　 （１０８ミリモル）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム８０ｍｑ　（２，１ミリモ ル）を加え、室温で３０分間撹拌する。水１００ｍｊ！の添加の後に、混合物を 回転蒸発器で半量まで濃縮させる。沈殿を濾過し、水５０ｍ１！で洗浄し、水酸 化カリウム上、高度真空下に乾燥させる。表題化合物の６７０ｍｇ（８５％）が 単離される。Ｓｃｈｍｐ：　１２２−１２４℃。

ｒｂ、　１−ベンジル−７−ペンジルオキソ−３−ヒドロキシメチル−２−メチ ル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン １−ベンジル−７−ベンジルオキシ−３−ホルミル−２−メチル−ピロロ［２， ３−ｄｌ　ピリダジン１．３ｑ　（３，６ミリモル）及びホウ水素化ナトリウム １４０ｍｇ　（３，７ミリモル）を、エタノール１２５ｍｔ’中で、例１ａの記 載と同様に反応させる。収率：９２％、Ｓｃｈｍｐ：　１３０−１３２℃。

Ｉｃ、　１−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピロロ［２ ，３−ｄｌ　ピリダジン１−ベンジル−７−ベンジルアミノ−３−ホルミル−２ −メチル−ピロロ［２，３−ｄｌ　ピリダジン０．２９　（０，５６ミリモル） 及びホウ水素化ナトリウム２３ｍｑ　（０，６２ミリモル）を、メタノール２０ ｍ１中で、例１ａの記載と同様に反応させる。収率　８０％、Ｓｃ）＋ｍｐ　： 　２３８−２４０℃。

２ａ、　１−ベンジル−７−（４−フルオルベンジルオキシ）−３−ホルミル− ２−メチル−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリダジン 無水テトラヒドロフラン３０ｍ１中の１−ベンジル−３−ブロム−７−（４−フ ルオルベンジルオキシ）−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄｌ　ピリダジン８１ Ｏｍｑ　（１，９ミリモル）の溶液をアルゴン気下に、−７０℃まで冷却し、ヘ キサン中のｎ−ブチルリチウムの１５％溶液１．６５ｍｎ　（２，７ミリモル） を加える。引続き、−７０℃でなお３０分間撹拌する。無水ジメチルホルムアミ ド２１５μｌ（２，７ミリモル）の添加の後に、この温度を一７０℃で更に３０ 分間保持し、引続き、徐々に２０℃まで高める。次いで溶液に水１００ｍｊ！を 加え、酢酸エステル３　Ｘ　５０　ｍ　ｌで抽出する。有機抽出物を水５０ｙ＋ ｚ７！で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させる。残留物をシリカ ゲルのクロマトグラフィにかける（展開剤　酢酸エステル）。Ｒ，＝０．４のフ ラクションの濃縮及びジイソプロピルエーテルからの結晶化の後に、表題化合物 の１５０ｙｎｇ（２１％）が単離される。Ｓｃｈｍｐ　：　１３６−１４１℃。

２ｂ、７−ペンジルオキシ−３−ホルミル−１−（４−メトキノベンジル）−２ −メチル−ピロロ［２，３−ｄコピリダジン ７−ペンジルオキシ−３−ブロム−１−（４−メトキンベンジル）−２−メチル −ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン４４０ｍｖ　（１，０ミリモル）、ヘキサン 中のｎ−ブチルリチウムの１５％溶液７３５μｌ（１，２ミリモル）及びジメチ ルホルムアミド１６０μｌ（１，２ミリモル）を、テトラヒドロフラン２５　ｍ 　ｌ中で、例２の記載と同様に反応させる。収率・３６％、Ｓｃｂｍｐ：１３９ 　１４５℃。

２ｃ、１−ベンジル−７−ベンジルオキシ−３−ホルミル−２−メチル−ピロロ ［２，３−ｄｌ　ピリダジン １−ベンジル−７−ベンジルオキシ−３−ブロム−２−メチル−ピロロ［２，３ −ｄコピリグシン５．０ｇ（１２，２ミリモル）、ヘキサン中のｎ−ブチルリチ ウムの１５％溶液９ｍｊ！（１４，７ミリモル）及びジメチルホルムアミド２． ４ｍｉ’　（２９，４ミリモル）を無水テトラヒドロフラン１２５雇ｊｉ中で、 例２ａの記載と同様に反応させる。収率：３２％、Ｓｃｈｍｐ　：　１４７−１ ４９℃。

２ｄ、　１−ベンジル−７−ベンジルアミノ−３−ホルミル−２−メチル−ピロ ロ［２，３−ｄｌ　ピリダジン １−ベンジル−７−ベンジルアミノ−３−ブロム−２−メチル−ピロロ［２，３ −ｄコーピリダジン０．５８９（１，４ミリモル）、ヘキサン中のｎ−ブチルリ チウムの１５％溶液３．５ｍＡ（５，７ミリモル）及びジメチルホルムアミド０ ．５５ｍβ（７ミリモル）を、無水テトラヒドロフラン４０ｍｌ中で、例２ａの 記載と同様に反応させる。収率：４４％、Ｓｃｈｍｐ：　１７１−１７２°Ｃ０ ３ａ、　１−ベンジル−３−ブロム−７−（４−フルオルベンジルオキシ）−２ −メチル−ピロロ［２，３−ｄｌ−ピリダジン 無水ジクロルメタン１５ｍ１中の１−ベンジル−７−（４−フルオルベンジルオ キシ）−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄｌ−ピリダジン９１０ｍｊ！　（２， ６ミリモル）の溶液に、０°Ｃで、無水ジクロロメタン７ｍ７！中の臭素１８０ μｌ（３，５ミリモル）の溶液を３０分かかって滴加する。この溶液を０℃でな お１時間保持し、引続き、氷水５　Ｑ　ｍ　ｌを加え、抽出する。

有機相を分離し、水３Ｘ２５ｙｎｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、 濃縮させる。残分をシリカゲルのクロマトグラフィにかける（展開剤：酢酸エス テル）。Ｒ，−０，６のフラクションを濃縮させ、ジイソプロピルエーテル／シ クロヘキサンから晶出させる。

表題化合物の８８０ｍｇ（７９％）が単離される。

５ｃｈｎｌｐ　：　１２８−１３０℃。

３ｂ、　７−ペンジルオキソ−３−ブロム−１−（４−メトキシベンジル）−２ −メチル−ピロロ［２，３−ｄｌ　ピリダジン ７−ベンジルオキソ−１−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−ピロロ［２ ，３−ｄｌ　ピリダジン１．８９（５ミリモル）及び臭素２８２μ！！　（５， ５ミリモル）を、ジクロロメタン合計６５　ｍ　ｌ中で例３ａの記載と同様に反 応させ、精製させる。収率ニア８％、Ｓｃｈｍｐ　：　１４９−１５２℃。

３ｃ、　１−ベンジル−７−ベンジルオキシ−３−ブロム−２−メチル−ピロロ ［２，３−ｄｌ　ピリダジン １−ベンジル−７−ベンジルオキシ−２−メチルーピＯ口［２，３−ｄｌ　ピリ ダシ＞４２．３９　（０，１２８ミリモル）及び臭素６．６ｍｌ　（０，１２８ ミリモル）を、ジクロロメタン合計２００　ｍ　ｌ中で、例３ａの記載と同様に 反応させる。収率：８５％、Ｓｃｈｍｐ　：　１２２−１２３℃。

３ｄ、１−ベンジル−３−ブロム−７−クロル−２−メチル−ピロロ［２，３− ｄ　ピリダジン１−ベンジル−７−クロル−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄｌ 　ピリダジン８．０９（３１ミリモル）を、ジクロロメタン合計１５０　ｍ　ｌ 中で、例３ａの記載と同様に反応させる。収率：８３％、Ｓｃｈｍｐ　：　１３ ８−１４０℃。

４ａ、１−ベンジル−７−（４−フルオルベンジルオキシ）−２−メチル−ピロ ロ［２，３−ｄコーピリダジン 無水Ｎ−メチルピロリジン１５０　ｍ　ｌ中の４−フルオルベンジルアルコール ２１．８９（１７３ミリモル）の溶液に、順次に、カリウム−ｔ−ブチレート３ ２゜６５９　（２９１ミリモル）及び［１８］クラウン−６（９８％）　１．５ ４９　（５，８２ミリモル）を加える。

この混合物を室温で１時間撹拌する。引続き、無水Ｎ−メチルピロリドン１００ ｍｎ中の１−ベンジル−７−クロル−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄｌ　ピリ ダジン１５．Ｏｇ（５８，２ミリモル）の溶液を３０分がかって滴加する。室温 でなお１５分撹拌し、その後、氷水５００ｒｒＬ１を加え、酢酸エステル３　Ｘ 　４００　ｍ　ｌで抽出する。有機抽出物を水３Ｘ３００ｍＺで洗浄し、引続き 、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。濃縮及びジイソプロピルエーテルからの晶 出の後に、表題化合物の１２．９５９　（６４％）が単離される。Ｓｃｈｍｐ　 ：１２７−１３２℃。

同様な方法で次のものが製造される： ４ｂ、７−ベンジルオキシ−１−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−ピロ ロ［２，３−ｄｌ　ピリダジン ベンジルアルコール５．６３ｇ（５２ミリモル）、Ｎ−メチルピロリドン９０　 ｍ　１．カリウム−ｔ−ブチレート９．７５９　（８７ミリモル）、［１８］ク ラウン−６０，４６９（１゜７４ミリモル）及び７−クロル−１−（４−メトキ ンベンジル）−２−メチルーピＤＯ［２，３−ｄｌ　ピリゾ’）ン５．Ｏｑ　（ １７ミ！Ｊモル）を、室温で２時間反応させる。精製：酢酸エステルからの結晶 化、母液の濃縮及びシリカゲルでのクロマトグラフィ（展開剤：トルオール／ジ オキサン＝９＝１）。収率・８０％、Ｓｃｈｍｐ　：　１５２−１５６℃。

４０、　１−ベンジル−７−ベンジルオキシ−２−メベンジルアルコール６５０ ｍ５＋　（６ミリモル）、Ｎ−メチルピロリドン１０ｍｌ、カリウム−ｔ−ブチ レート１．１９（１０ミリモル）、［１８］クラウン−６５０ミリ　（０，２ミ リモル）及び１−ベンジル−７−クロル−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄコビ リダジン５００ｍｖ　（１，９４ミリモル）を、室温で２時間反応させる。精製 ニジリカゲルでのクロマトグラフィ（展開剤二ドルオール／ジオキサン＝２　： 　１）及びジイソプロピルエーテルからの結晶化。収率：６８％、Ｓｃｈｍｐ： 　１２４℃。

５ａ、３−アミノ−７−ペンジルオキシ−１−イソブチル−２−メチル−ピロロ ［２，３−ｄｌ　ピリダジン−フマレート メタノール３０ｍｌ中の７−ベンジルオキシ−１＝イソブチル−２−メチル−３ −ニトロ−ピロロ［２゜３−ｄ］ピリダジン１．０９　（２，９４ミリモル）の 懸濁液に、水３　Ｑ　ｍ　ｊｉ中の亜ニチオン酸ナトリウム２゜６ｇ（１４，６ ミリモル）の溶液を加え、７０℃で３０分間撹拌する。水１００ｍｊ！の添加の 後に酢酸エステル３Ｘ１００ｍｊ’で抽出する。有機抽出物を水２０Ｑ　ｍ　ｌ で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、引続き、メタノール１０ｍｌ中のフマ ール酸３４１ｍｇ（２，９４ミリモル）の溶液を加える。引続き、この溶液を３ ９ｍ１の量まで濃縮させる。濾過の後に、表題化合物の８００ｎ　９　（６４％ ）が単離される。Ｓｃｈｍｐ：１４３℃（分解）。

５ｂ、７−ベンジルオキシ−１−インブチル−２−メチル−３−二トローピロロ ［２，３−ｄｌ−ピリダジン 無水Ｎ−メチルピロリドン１８０ｍ１中のカリウム−ｔ−ブチレート３３．０９ 　（２９５ミリモル）及び［１８コクラウン−６１，５ｇ（５，９ミリモル）の 溶液に、室温で、ベンジルアルコール１８．３ｎｚｊ！　（１７７ミリモル）を 滴加する。引続き、室温でなお１時間撹拌する。その後、無水Ｎ−メチルピロリ ドン５０ｍ１中の７−クロル−１−イソブチル−２−メチル−３−ニトロ−ピロ ロ［２，３−ｄ］ピリダジン１５゜９９（５９ミリモル）の溶液を１５分かかっ て滴加する。次いで、この懸濁液を８０℃で２時間撹拌する。

室温まで冷却の後に、氷水４００ｍ６を加え、酢酸エステル３　Ｘ　３００　ｍ 　ｌで抽出する。有機抽出物を水３Ｘ２００ｙｎｌで洗浄し、引続き、硫酸マグ ネシウム上で乾燥させる。残留物の濃縮の後に、シリカゲルでのクロマトグラフ ィにかける（展開剤二ドルオール／酢酸エステル＝４　＋　１）。Ｒ，＝０．２ ５のフラクシヨンのａＭｉ及びジイソプロピルエーテル／酢酸エステルからの結 晶化の後に、表題化合物の５．１９（２５％）が単離される。Ｓｃｂｍｐ：　１ ６２−１６４℃。

５Ｃ８７−クロル−１−イソブチル−２−メチル−３−ニトロ−ピロロ［２，３ −ｄｌ　ピリダジン７−クロル−１−イソブチル−２−メチル−ピロロ［２，３ −ｄ］　ピリダジン１６．０９　（７１，５ミリモル）を、０℃で、強い撹拌下 に、発煙硝酸１００ｍｎと濃硫酸５Ｑｍ１！との混合物中に、少しずつ溶かす。

この溶液を、室温でなお４時間撹拌し、引続き、氷水４００ｍ１中に入れる。そ の後、ＩＯＮ苛性ソーダで中和し、酢酸エステル３　Ｘ　２５０　ｍ　ｌで抽出 する。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させる。ジイソプロピ ルエーテル／酢酸エステルからの結晶化の後に表題化合物の１５．９９　（８２ ％）が単離される。Ｓｃｈｍｐ　：　９６℃（分解）。

６、　１−ベンジル−７−ベンジルアミノ−３−ブロム−２−メチル−ピロロ［ ２，３−ｄ］　ピリダジン ベンジルアミン５ｍｌ中の１−ベンジル−３−ブロム−７−クロル−２−メチル −ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン１．０９　（２，９７ミリモル）の溶液を、 １５０℃に５時間加熱し、引続き室温まで冷却する。次いで、この溶液に水５０ ｍｊｌ！を加え、２Ｎ塩酸でｐＨ６に調節し、ジクロルメタン２Ｘ５０ｍｊ！で 抽出する。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させる。残留物を シリカゲルでのクロマトグラフィにかける（展開剤、ドルオール／ジオキサン＝ ２　：　１）。Ｒ，＝０．２５のフラクションの濃縮及びジイソプロピルエーテ ルからの結晶化の後に、表題化合物の１゜０１９（８４％）が単離される。Ｓｃ ｈｍｐ：　１８５　１８８℃。

７ａ、３−アセトキシメチル−１−ベンジル−７−ベンンルオキシー２−メチル ーピロロ［２，３−ｄ　ピリダジン 無水テトラヒドロフラン５９　ｍ　ｌ中の１−ベンジル−７−ペンジルオキソ− ３−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］　ピリダジン１．６ ５　ｑ（４５９ミリモル）、ジシクロへキシルカルボジイミド３．８９　（１８ ，６ミリモル）及び氷酢酸１．６ｍ１．（２７，４Ｅリモル）の溶液を、室温で １８時間撹拌する。次いで、この溶液に水５０ｍｊ！を加え、飽和炭酸水素ナト リウム溶液で中性に調節し、ジクロロメタン３　Ｘ　５　Ｑ　ｍ　１で抽出する 。有機抽出物を水５０ｍ１で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮させる 。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィにかける（展開剤：酢酸エステル） 。ジイソプロピルエーテルからの結晶化の後に、表題化合物の１．３９（７１％ ）が単離される。Ｓｃｈ＋ｅｐ　：　１２１−１２２℃。

７ｂ、３−アセトキンメチル−１−ベンジル−７−（４−フルオルベンジルオキ シ）−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］　ピリダジン ニーベンジル−７−（４−フルオルベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル− ２−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］　ピリダジン０．１９　（０，２６ミリモル ）、ジノクロへキシルカルボジイミド０．１６４９　（０゜８ミリモル）及び氷 酢酸０．０４６ｍｊ！　（０，８ミリモル）を、無水テトラヒドロフラン５ｍｌ 中で、例７ａの記載と同様に反応させる。収率：５５％、Ｓｃｈｍｐ・１０９− １１０℃。

７ｃ、１−ベンジル−７−（４−フルオルベンジルオキシ）−３−メトキシアセ トキシメチル−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］　ビリダンン１−ベンジル− ７−（４−フルオルベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピ ロロ［２，３−ｄ］　ピリダジン０．１９　（０，２５ミリモル）、ジノクロへ キシルカルボジイミド０．１６４９　（０，８ミリモル）及びメトキシ酢酸０． ０６１ｍ＃　（０，８ミリモル）を、無水テトラヒドロフラン５ｍｌ中で例７ａ の記載と同様に反応させる。収率：６０％、Ｓｃｈｍｐ・１１９−１２１℃。

８、コハク酸−モノ−［（１−ベンジル−７−ベンジルオキシ−２−メチル−ピ ロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル）メチル］−エステル無水テトラヒド ロフラン１０ｍｌ中の１−ベンジル−７−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチ ル−２＝メチル−ピロロ［２，３−ｄ］　ピリダジン０．２９（０，５５ミリモ ル）及び無水コハク酸７２ｍｇ（０，７２ミリモル）の溶液を還流下に５時間加 熱する。室温まで冷却の後に、沈殿を吸引濾過し、酢酸エステルで後洗浄し、高 度真空中で乾燥させる。表題化合物の０．１２９（４８％）が単離される。Ｓｃ ｂｍｐ：　１８９−Ａａ、　１−ベンジル−７−クロル−２−メチル−ピロロ［ ２，３−ｄコピリダジン オキシ塩化燐２０ｍ１中の１−ベンジル−２−メチル−６，７−シヒドローピロ ロー［２，３−ｄ］　ピリダジン−７−オン２．０９　（８，３ミリモル）の懸 濁液を、８５℃で７時間撹拌する。引続き、過剰のオキシ塩化燐を溜去させ、残 分を水５　Ｑ　ｍ　ｌで加水分解する。２Ｎ苛性ソーダを用いる中和の後に、ジ クロルメタン３Ｘ５Ｑｍｉ’で抽出する。有機抽出物を水５０ｍ１’で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させる。残分をメタノールから再結晶させ る。表題化合物の１．８９（８４％）が単離される。５ｃｈｎ＋ｐ：　１５２− １５６℃。

同様な方法で次のものが製造される： Ａｂ、　７−クロル−１−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−ピロロ［２ ，３−ｄ］　ピリダジン１−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−６゜°７ −シヒドローピロロ［２，３−ｄ］　ピリダジン−７−オン１７．８９（６６ミ リモル）を、１００℃で２時間才キン塩化燐１３０ｍｊ’中で反応させる。精製 ニジリカゲルでのクロマトグラフィ（展開剤：酢酸エステル）。収率ニア６％、 Ｓｃｈｍｌ）：１２６　１２８℃。

Ａｃ、　７−クロル−１−イソブチル−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄｌ　ピ リダジン １−イソブチル−２−メチル−６，７−ンヒドローピロロ［２，３−ｄｌ　ピリ ダジン３．８ｇ（１２ミリモル）をオキシ塩化燐３０ｍｊ’中で、１００℃で２ 時間反応させる。精製ニジリカゲルでのクロマトグラフィ（展開剤：トルオール ／ジオキサン＝２：１）。収率ニア５％、Ｓｅｔ＋ｍｐ：　９６−９９℃。

Ｂａ、　１−ベンジル−２−メチル−６，７−シヒドローピロロ［２，３−ｄｌ 　ピリダジン−７−オンメタノール８００　ｍ　ｌ中の１−ベンジル−７−ベン ジルオキシ−４−クロル−２−メチル−ピロロ［２゜３−ｄ］ピリダジノ（異性 ４−ベンジルオキシ化合物的５％で不純化）８．０９　（２２ミリモル）及びト リエチルアミン５　ｍ　ｌの溶液を、パラジウム（５％）／炭−触媒０．８９に 接触させて、水素を用いて３時間水素化する。引続き、触媒を濾去し、１００ｍ １まで濃縮させる。酢酸エステル２００ｍｊ！の添加及び激しい撹拌の後に、生 成物を濾過し、乾燥させる。表題化合物の３．４ｇ（６５％）が単離される。Ｓ ｃｈｍｐ　：　２２８−２３０℃。母液中に異性ピリジン−４−オンが残ってい る。

同様な方法で次のものが製造される： Ｂｂ、　１−（４−メトキンベンジル）−２−メチル−６，７−シヒドローピロ ロ［２，３−ｄコーピリダジンー７−オン ７−ペンジルオキシ−４−クロル−１−（４−メトキシベンジル）−２−メチル −ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン（異性４−ベンジルオキシ−化合物的５％で 不純化）３８．３ｇ（９７ミリモル）、トリエチルアミン１５ｍｌ及びパラジウ ム（５％）／炭−触媒３．０ｇを、メタノール３１中で、水素を用いて１０時間 水素化する。精製：メタノールから結晶化。収率：６９％、Ｓｃｈｍｐ：　２１ ２−２１３℃。

Ｂｃ、　１−イソブチル−２−メチル−６，７−シヒドローピロロ［２，３−ｄ ｌ　ピリダジン−７−オン フーペアリルオキシー４−クロル−１−イソブチル−２−メチル−ピロロ［２， ３−ｄｌ　ピリダジン（異性４−ベンジルオキシ−化合物的４０％で不純化）４ ．５　ｑ　（１３，６ミリモル）、トリエチルアミン４　ｍ　ｊ！及びパラジウ ム（５％）／炭−触媒０．５９を、メタノール５００ｍ１中で、水素を用いて水 素化する。精製ニジリカゲルでのクロマトグラフィ（展開剤：トルオール／ジオ キサン４　：　１）　。収率：５２％、Ｓｃｔ＋＋ａｐ：１８８−１９１℃。

Ｃａ、　１−ベンジル−７−ベンジルオキシ−４−クロル−２−メチル−ピロロ ［２，３−ｄｌ−ピリダジン　及び １−ベンジル−４−ベンジルオキシ−７−クロル−２−メチル−ピロロ［２，３ −ｄｌ−ピリダジン 無水テトラヒドロフラン１０　ｍ　ｊ’中のベンジルアルコール４．３９　（３ ９，８ミリモル）の溶液を、１０分かかって、無水テトラヒドロフラン２５ｍ１ 中の８０％水素化ナトリウム１．２９（４２ミリモル）の懸濁液に滴加する。混 合物をなお１時間撹拌し、引続き２０℃で、無水テトラヒドロフラン５　Ｑ　ｍ 　ｌ中の１−ベンジル−４，７−ジクロル−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄｌ 　ピリダジン１１．２　ｑ　（３８，３ミリモル）の溶液にゆっくり滴加する。

この溶液を２０℃でなお３０分間撹拌し、引続き水１５０　ｍ　ｌを添加し、酢 酸エステル３Ｘ１００ｍｊ！で抽出する。有機抽出物を水１５０　ｍ　ｌで洗浄 し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させる。収率　８１％。異性体は分離 されない：混合物は、次の合成工程に直接使用される（例Ｂａ参照）。

同様な方法で次のものが製造される： Ｃｂ、　７−ペンンルオキシー４−クロル−（４−メトキシベンジル）−２−メ チル−ピロロ［２，３−ｄｌ−ピリダジン　及び ４−ベンジルオキシ−７−クロル−１−（４−メトキンベンジル）−２−メチル −ピロロ［２，３−ｄコーピリダジン 水素化ナトリウム（８０％）４．２８９　（１４９ミリモル）、ベンジルアルコ ール１６．０ｇ（１４９ミリモル）及び４．７−ジクロル−１−（４−メトキシ ベンジル）−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄｌ　ピリダジン３０．０９（９３ ミリモル）を、無水テトラヒドロフラン合計Ｌ５０ｍｌ中で反応させる。異性体 を分離しない：混合物は次の合成工程に直接使用される（例Ｂｂ参照）。

Ｃｃ、　７−ベンジルオキシ−４−クロル−１−イソブチル−２−メチル−ピロ ロ［２，３−ｄｌ　ピリダジン　及び ４−ベンジルオキシ−７−クロル−１−イソブチル−２−メチル−ピロロ［２， ３−ｄｌ　ピリダジン 水素化ナトリウム（８０％）１．２９　（４０ミリモル）、ベンジルアルコール ４．４９（４０ミリモル）及び４．７−ジクロル−１−イソブチル−２−メチル −ピロロ［２，３−ｄコピリダジン７．０ｇ（２７ミリモル）を、無水テトラヒ ドロフラン合計８０ｍ１中で反応させる。異性体を分離しない：混合物は次の合 成工程に直接使用される（例Ｂｃ参照）。

Ｄａ、１−ベンジル−４，７−ジクロル−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄｌ− ピリダジンオキシ塩化燐３　Ｑ　ｍ　ｌ中の１−ベンジル−２−メチル−４，５ ，６，７−チトラヒドロビロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオン６． ２９（２４ミリモル）の懸濁液を還流下に２時間加熱する。引続き、過剰のオキ シ塩化燐を溜去し、残分を水１００ｙ＋ｚｊ！中に入れる。ＩＯＮ苛性ソーダを 用いる中和の後に、酢酸エステル３Ｘ１００ｍｊ！で抽出する。有機抽出物を水 １５０ｍｊ！で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させる。残分をド ルオール／ジオキサン（９，１）中に入れ、シリカゲルを用いて／＊澄化する。

濃縮の後に、表題化合物の５．６９９　（８０％）が得られる。Ｓｃｈｍｐ：　 １２２−１２４℃。

同様な方法で次のものが製造される。

Ｄｂ、　４．７−ジクロル−１−（４−メトキンベンジル）−２−メチル−ピロ ロ［２，３−ｄコービリダジン １−（４−メトキンベンジル）−２−メチル−４゜５．６．７−チトラヒドロー ピロロ［２，３−ｄ］　ピリダジン−４，７−シオン３３．０９　（１２０ミリ モル）をオキシ塩化燐１７５ｍｆ中で還流下に２時間加熱する。精製・酢酸エス テル／ジイソプロピルエーテルからの結晶化。収率：８０％、Ｓｃｈｍｐ：　１ ２０　１２３℃。

Ｄｃ、　４．７−ジクロル−１−イソブチル−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄ ］　ピリダジン１−イソブチル−２−メチル−４，５，６，７−チトラヒドロー ピロロ［２，３−ｄ］　ピリダジン−４゜７−ジオン７．０９　（３１，６ミリ モル）をオキシ塩化燐５０ｍ１中で還流下に２時間加熱する。精製、シリカゲル でのクロマトグラフィ（展開剤；ドルオール／ジオキサン＝９　：　１）　。収 率：８８％、Ｓｃｈｍｐ　：　８９℃（分解）。

Ｅａ、　１−ベンツルー２−メチル−４，５，６，７−チトラヒドロピロロ［２ ，３−ｄ］　ピリダジン−４，７−ジオン ジグライム８８０ｍ１中の１−ベンジル−５−メチル−ピロロ−ルー２，３−ジ カルボン酸ジエチルエステル１７５．３　ｑ　（０，５６モル）及びヒドラジン ヒトレート５４０ｍ１　（１１，１モル）の溶液を１１０℃に加熱する。２時間 後に、更に、ヒドラジンヒトレート２７０ｙ＋ｚｊ！　（５，５モル）を９０分 かかって滴加する。引続き、１１０℃でなお１６時間撹拌する。冷却及び氷水２ １の添加の後に、１塩酸でｐＨを５に調節する。沈殿を吸引濾過し、水５１で後 洗浄する。高度真空中、水酸化カリウム上での乾燥及びジイソプロピルエーテル ／酢酸エステルからの振出の後に、表題化合物の１２７．３９　（８９％）が単 離される。Ｓｃｈ＋ｍｐ　：３２２−３２４℃。

同様な方法で次のものが製造される・ Ｅｂ、　１−（４−メトキンベンジル）−２−メチル−４，５，６，７−チトラ ヒドローピロロ［２゜３−ｄ］ピリダジン−４，７−シオン １−（４−メトキンベンジル）−５−メチル−ピロール−２，３−ジカルボン酸 ジエチルエステル４６．０９（０，１３３モル）及びヒドラジンヒトレート１２ ９．５ｍｊ！　（２，６６モル）を、ジグライム２９Ｏｙｎｆ中で、１１０℃で １８時間反応させる。精製ニジイソプロピルエーテル／酢酸エステルから振出。

収率：８７％、Ｓｃｈｍｐ　：　３００℃。

Ｅｃ、　１−イソブチル−２−メチル−４，５，６゜７−チトラヒドローピロロ ［２，３−ｄ］　ピリダジン−４，７−ジオン １−イソブチル−５−メチル−ピロール−２，３−ジカルボン酸ジエチルエステ ル９．０９　（３１，９ミリモル）及びヒドラジンヒトレート４８ｍ１　（９８ ５ミリモル）を、ジグライム５０ｍ１中、１１０℃で１８時間反応させる。精製 ・ジイソプロピルエーテル／酢酸エステルから振出。収率：６２％、Ｓｅｔ＋ｍ ｐ　：　２７８式Ｉの化合物及びその塩は、それを産業上使用可能にする重要な 薬物学的特性を有する。これは殊に、温血動物における優れた胃腸分泌抑制及び 優れた胃腸保護作用を有する。更に、本発明による化合物は、高い作用選択性、 主要副作用の欠如及び広い治療範囲により優れている。

ここで「胃腸保護」とは、胃腸疾患殊に、例えば、微生物（例えばＨｅ１ｉｃｏ ｂａｃｔｅｒ　Ｐｙｌｏｒｉ）　、細菌毒素、薬剤（例えば特定の消炎剤及び抗 リウマチ薬）、化学薬品（例えばエタノール）、胃酸又はストレス状態に基因す る胃腸炎症疾患及び損傷（例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多又は 薬物性の刺激胃）の予防及び治療と理解する。

その優れた特性において、本発明の化合物は、抗潰瘍及び抗分泌特性を測定する 種々のモデルで、意想外に従来技術水準から公知の化合物より明らかに優れるこ とが立証される。これらの特性に基づき、式１の化合物及びその薬物学的に認容 性の塩は、ヒト−及び動物−医療での使用のために極めて好適であり、この際、 殊に胃及び／又は腸の疾患の治療及び／又は予防のために使用される。

従って、本発明のもう１つの課題は、前記の疾病の治療及び／又は予防の際に使 用するための本発明の化合物である。

同様に、本発明は、前記疾病の治療及び／又は予防のために使用される医薬品の 製造のために本発明の化合物を使用することを包含する。

更に、本発明は、本発明の化合物を前記疾病の治療及び／又は予防のために使用 することを包含する。

本発明のもう１つの課題は、式Ｉの化合物及び／又はその薬物学的に認容性の塩 の１種以上を含有する医薬品である。

医薬品は、自体公知の、当業者に慣用の方法で製造される。医薬品としては、本 発明の薬物学的に有効な化合物に作用物質そのもの又は製薬学的に好適な助剤又 は担持剤と組み合せて、錠剤、糖衣丸、カプセル、坐剤、硬膏（例えばＴＴＳと して）、乳液、懸濁液又は溶液の形で使用され、この際、作用物質含有率は有利 に０．１〜９５％である。

所望の医薬品処方にどの助剤又は担持剤が好適であるかは、当業者には、その専 門知識に基づき知られている。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤助剤及び他の 作用物質担持剤と並んで、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味 剤、保存剤、溶解助剤、色素又は殊に浸透促進剤及び錯形成剤（例えばシクロデ キストリン）を使用することができる。

作用物質は、経口、非経腸又は経皮的に適用されつる。

一般に、ヒト医療においては、作用物質が経口投与で、１日適用量約０．０１〜 約２０、有利に０，０５〜５、殊に０　、１〜１　、５　ｍ　９　／　ｋ　９　 （体重）で、場合によっては、所望の結果を得るために、有利に１回量を複数有 利に１〜４の形で適用するのが有利であることが立証されている。非経腸処置の 場合には、類似の又は（殊に作用物質の静脈適用の場合には）、一般に低い適用 量を使用することができる。作用物質のその都度に必要な最適適用量及び適用形 の決定は、当業者によりその専門知識に基づき容易に行なうことができる本発明 の化合物及び／又はその塩を前記疾病の治療のために使用したい場合には、この 製薬組成物は、他の医薬品群の１種以上の薬物学的に活性成分、例えば、制酸剤 、例えば水酸化アルミニウム、アルミン酸マグネシウム：トランキライザー例え ばベンゾジアゼピン、例えばジアゼパム：鎮経剤例えばビエタミベリン（Ｂｉｅ ｔａｍｉｖｅｒｉｎ）　、カミロフィン（ＣａＢｌｏｆｉｎ）　、抗コリン剤、 例えばオキシフエンサイクリミン（Ｏｘｙｐｈｅｎｃｙｃｌｉｍｉｎ）　、フェ ンカルバミド（Ｐｈｅｎｃａｒｂａｍｉｄ）　；局所鎮痛剤例えばテトラカイン 、プロ力イン；場合によっては、酵素、ビタミン又はアミノ酸を含有していてよ い。

この関係で、殊に、本発明の化合物と酸分泌を抑制する薬剤例えばＨ２−遮断剤 （例えばシメチジン、ラニチジン）又は更に、いわゆる末梢性抗コリン剤（例え ばピレンゼピン、テレンゼピン）並びに主作用を付加的意味で強化し、かつ／又 は副作用を除（又は低下させる目的でのガストリン拮抗剤との組み合せ物、又は 更に、へりコパクター・ピロリの防除のための抗菌作用物質（例えばセファロス ポリン、テトラサイクリン、ナリジキシン酸、ペニンジン又はビスマス塩も）と の組み合せ物が優れている。

本発明の化合物の優れた胃保護作用及び胃酸分泌抑制作用は、動物実験モデルを 用いる実験で立証できる。次に記載のモデルで実験した本発明の化合物に番号が 付されているが、この化合物の番号は、実施例番号と一致する。

）１流（ｅｒｆｕｎｄｉｅｒｔｅｎ）ラッテ胃での分泌抑制の試験 次の第２表に、静脈適用後のペンタガストリンにより刺激された潅流ラッテ胃の 酸分泌への本発明の化合物のインビボでの影響を示す。

酸分泌の最大抑制 Ｎｏ、　Ｎ　用量　約ＥＤ５ｏ＋＋ （動物数）　（μモル／＆＋）　％　（μモル／＆ｇ）（静脈）　（静脈） Ｉａ　３　０．３　２２　１．１ ３　１．０　５２ ３　３．０　７０ ３　１０．０　９４ ”　Ｅ　Ｄ５ｏ＝ＨＣＩ分泌の最大抑制が５０％で作用する用量（内挿） 方法 麻酔ラッチ（ＣＤ−ラッテ、雌、２００−２５０ｇ；ウレタン１．５ｇ／＆ｇ筋 注）に、気管支切開術で、腹部を中正上腹線で開腹し、ＰＶＣ−カテーテルを口 から食道並びに更に幽門を経て、チューブ端部が胃内腔に突出しているように固 定する。内腔を通っているカテーテルは、右腹壁の側孔を経て外に出ている。

充分な洗浄（約５０〜１００ｍＮ）の後に、この胃に、３７℃の温生理ＮａＣｌ −溶液を連続的に流す（０，５ｍｌ／１ｎｉｎ、　ｐＨ６，８〜６．９　；Ｂｒ ｕｎ−Ｕｎｉｔａ　Ｉ）。各々１５分間隔で採取した流出液（２５ｍｌメスシリ ンダー）で、ｐＨ値測測定ｐＨ−Ｍｅｔｅｒ　６３２゜Ｇｌａｓｅｌｅｋｔｒｏ ｄｅ　Ｅ　Ａ　１４７　；φ＝　５　ｍ　ｍ　、　Ｍｅｔｒｏｈｍ）定（Ｄｏｓ ｉｍａｔ　６５５　Ｍｅｔｒｏｈｍ）により、分泌したＨＣｌを測定した。

胃酸分泌の刺激は、手術後３０分（即ち２前フラクシヨンの測定後）に、ペンタ ガストリン（Ｖ、　ｆｅｖａ、　５ｉｎ）１μｑ／ｋ　９　（〜１．６５ｍ１／ ｈ）（静脈）の連続注入（Ｄａｕｅｒｉｎｆｕｓｉｏｎ）により行なった。試験 すべき物質を静脈（頚静脈）から、液量１ｍｌ／に９で、ペンタガストリン−注 入開始後６０分に適用した。

動物の体温を赤外線及び熱クッション（肛門温度計で自動的に無段階調節）で、 ３７．８〜３８℃に一定に保持した。

分泌抑制作用の尺度として、非処置対照群の酸分泌（＝１００％）に比べた各処 置群の酸分泌（１５分−フラクション）の最大減少率を用いた。ＥＤ、、は、Ｈ Ｃｌ−分泌の最大抑制が５０％作用する用量を示すフロントページの続き （３１）優先権主張番号　３１２３／９ｌ−１（３２）優先臼　１９９１年１０ 月２５日（３３）優先権主張国　スイス（ＣＨ）（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、 ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、　 ＡＵ、　ＣＡ、　Ｃ３，ＤＥ、　ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＲ，Ｎｏ、　ＰＬ、 　ＲＯ，ＲＵ、　ＵＳ（７２）発明者　シェーファー、ハルトマンドイツ連邦共 和国　Ｄ−７７５０コンスタンツ　１８　オーバードルフシュトラーセ　４（７ ２）発明者　ゼンービルフィンガー、イエルクドイツ連邦共和国　Ｄ−７７５０ コンスタンツ　ゼンティスシュトラーセ　７ （７２）発明者　ジーモン、ヴオルフガングーアレクサンダドイツ連邦共和国　 Ｄ−７７５０コンスタンツ　ゼーシュトラーセ　３１アー （７２）発明者　リーデル、リヒャルトドイツ連邦共和国　Ｄ−７９６７パート 　ヴアル　トゼーーロイテ　ドウルレスバッハ（７２）発明者　ボスティウス、 シュテファンドイツ連邦共和国　Ｄ−７７５０コンスタンツ　アウシュトラーセ 　４べ− （７２）発明者　シュトゥルム、エルンストドイツ連邦共和国　Ｄ−７７５０コ ンスタンツ　１８　ボールシュトラーセ　９ （７２）発明者　フーバー、ラインハルトドイツ連邦共和国　Ｄ−７７５３アレ ンスバッハ　２　アレンスバッハー　シュトラーセ８ （７２）発明者　ダーフィット、ミヒャエルドイツ連邦共和国　Ｄ−７７５０コ ンスタンツ　１９　ブリュールシュトラーセ　２べ−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中の Ｒ１はＣ１〜４−アルキル又はＲ５で置換されたＣ１〜３−アルキレン、 Ｒ２はＣ１〜４−アルキル、 Ｒ３は水素、ハロゲン、ＣＨＯ（ホルミル）、ヒドロキシメチル、ニトロ、アミ ノ又は置換基−ＣＨ２Ｏ−ＣＯＲ７、 Ｒ４はハロゲン又は畳換基−Ａ−Ｂ−Ｒ６、Ｒ５はフリル、チェニル、テトラヒ ドロフリル、フェニル又は群ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコ キシからの同一又は異なる置換基の１個又は２個で置換されたフェニル、Ｒ６は 水素、チェニル、フリル、フェニル又は群ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１ 〜４−アルコキシ、ニトロ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２（ウレイド）、アミノ、Ｃ１ 〜４−アルキルカルボニルアミノ及びＣ１〜４−アルコキシカルボニルアミノか らの同一又は異なる置換基の１個又は２個で置換されたフェニル、 Ｒ７はＣ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１ 〜４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜４−アルキル又はカルボキシーＣ１〜４− アルキル、 ＡはＯ（酸素）又はＮＨ、 Ｂは単結合、−ＣＨ２−（メチレン）又は−ＣＨ２−ＣＨ２−（１，２−エチレ ン）及び ｎは数値０又は１を表わす］の化合物及びこの化合物の塩。 ２．式中のＲ３は水素を表わし、Ｒ６は水素を表わし、Ｂは単結合を表わし、ｎ は数値０を表わし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＡは請求項１に記載のものを表 わす、請求項１に記載の式Ｉの化合物及びその塩。 ３．式中の Ｒ１はＣ１〜４−アルキル又はＲ５で置換されたＣ１〜３−アルキレン、 Ｒ２はＣ１〜４−アルキル、 Ｒ３はヒドロキシメチル、ニトロ、アミノ又は置換基−ＣＨ２Ｏ−ＣＯＲ７、 Ｒ４は置換基−Ａ−Ｂ−Ｒ６、 Ｒ５はフリル、チェニル、テトラヒドロフリル、フェニル又は群ハロゲン、Ｃ１ 〜４−アルキル及びＣ１〜４−アルコキシからの同一又は異なる置換基の１個又 は２個で置換されたフェニルＲ６はチェニル、フリル、フェニル又は群ハロゲン 、Ｃｌ〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、ニトロ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２ （ウレイド）、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニルアミノ及びＣ１〜４−ア ルコキシカルボニルアミノからの同一又は異なる置換基の１個又は２個で置換さ れたフェニル、 Ｒ７はＣ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１ 〜４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜４−アルキル又はカルボキシーＣ１〜４− アルキル、 ＡはＯ（酸素）又はＮＨ、 Ｂは−ＣＨ２−（メチレン）又は−ＣＨ２−ＣＨ２−（１．２−エチレン）及び ｎは数値０又は１を表わす、 請求項１に記載の式Ｉの化合物及びその化合物の塩４．式中の Ｒ１はイソブチル又はＲ５で置換されたメチレン、Ｒ２はＣ１〜４−アルキル、 Ｒ３はヒドロキシメチル、ニトロ、アミノ又は置換基−ＣＨ２Ｏ−ＣＯＲ７、 Ｒ４は置換基−Ａ−Ｂ−Ｒ６、 Ｒ５はフリル、チェニル、フェニル又は群ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル及びＣ １〜４−アルコキシからの同一又は異なる置換基の１個又は２個で置換されたフ ェニル、 Ｒ６はチェニル、フェニル又は群ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ア ルコキシ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２（ウレイド）、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルカ ルボニルアミノ及びＣ１〜４−アルコキシカルボニルアミノからの同一又は異な る置換基の１個又は２個で置換されたフェニル、 Ｒ７はＣ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシーＣ１〜４−アルキル、Ｃ１ 〜４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜４−アルキル又はカルボキシ−Ｃ１〜４− アルキル、 ＡはＯ（酸素）又はＮＨ、 Ｂは−ＣＨ２−（メチレン）及び ｎは数値０又は１を表わす、 請求項１に記載の式Ｉの化合物及びこの化合物の塩５．式中の Ｒ１はＲ５により置換されたメチレン、Ｒ２はＣ１〜４−アルキル、 Ｒ３はヒドロキシメチル、アミノ又は置換基−ＣＨ２Ｏ−ＣＯＲ７、 Ｒ４は置換基−Ａ−Ｂ−Ｒ６、 Ｒ５はフェニル又は群塩素、弗素及びＣ１〜４−アルコキシからの置換基１個で 置換されたフェニル、 Ｒ６はフェニル又は群塩素及び弗素からの置換基１個で置換されたフェニル、 Ｒ７はメチル、メトキシメチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニ ルエチル、カルボキシメチル又はカルボキシエチル、 ＡはＯ（酸素）、 Ｂは−ＣＨ２−（メチレン）及び ｎは数値０を表わす、 請求項１に記載の式Ｉの化合物及びこの化合物の塩６．１−ベンジル−７−（４ −フルオルベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチルーピロロ−［ ２，３−ｄ］−ピリダジン及びこの化合物の塩７．請求項１に記載の式Ｉの化合 物及びその塩を製造する方法において、 ａ）式中のＲ３及びＲ６は水素、Ｒ４は置換基−Ａ−Ｂ−Ｒ６、Ａは酸素、Ｂは 単結合、ｎは数値０を表わす式Ｉの化合物を製造するため、式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中Ｒ１及びＲ２は請求項１に記 載のものを表わし、ＨａＩはハロゲン原子、有利に塩素原子を表わす］の化合物 を還元的に脱ベンジル化し、かつ脱ハロゲン化するか、又は、 ｂ）式中のＲ３は水素であり、Ｒ４はハロゲン、ｎは数値０を表わす式１の化合 物を製造するため、ａ）で得られた式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中Ｒ１及びＲ２は請求項１に 記載のものを表わす］の化合物を、適当なハロゲン剤と反応させるか、又は、 ｃ）式中のＲ３は水素、Ｒ４は置換基−Ａ−Ｂ−Ｒ６、ｎは数値０を表わす式Ｉ の化合物を製造するため、ｂ）で得られた式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中Ｒ４はハロゲンを表わす］の 化合物を、式：Ｈ−Ａ−Ｂ−Ｒ６（＝式Ｖの化合物、ここでＡ，Ｂ及びＲ６は請 求項１に記載のものを表わす］の化合物又は塩基とのその塩と反応させるか、又 は、 ｄ）式中のＲ３はハロゲン、ｎは数値０を表わす式Ｉの化合物を製造するため、 式中のＲｌ、Ｒ２及びＲ４は請求項１に記載のものを表わす式ＩＶの化合物を適 当なハロゲン化剤と反応させるか、又は、 ｅ）式中のＲ３はＣＨＯ（ホルミル）、ｎは数値Ｏを表わす式Ｉの化合物を製造 するため、式中のＲ３はハロゲンを表わす式Ｉの化合物を、３一位で中間的に金 属化し、引続き、ジメチルホルムアミド又はギ酸エステルと反応させるか、又は 、 ｆ）式中のＲ３はヒドロキシメチル、ｎは数値０を表わす式Ｉの化合物を製造す るため、式中のＲ３がＣＨＯ（ホルミル）を表わす式Ｉの化合一２・ 物を還元するか、又は、 ｇ）式中のｎは数値１を表わす式Ｉの化合物を製造するため、式中のｎが数値０ を表わす式Ｉの化合物を酸化するか、又は、 ｈ）式中のＲ４は基−Ａ−Ｂ−Ｒ６を表わし、Ｒ６はＣ１〜４−アルコキシカル ボニルアミノ又はＣ１〜４−アルキルカルボニルアミノで置換されたフェニルを 表わす式Ｉの化合物を製造するため、式中のＲ４は基−Ａ−Ｂ−Ｒ６、Ｒ６はア ミノで置換されたフェニルを表わす式Ｉの化合物を、ハロゲンギ酸−Ｃ１〜４− アルキルエステル又はＣ１〜４−カルボン酸ハロゲニドと反応させるか、又は、 ｉ）式中のＲ３はニトロ、Ｒ４はハロゲンを表わす式Ｉの化合物を製造するため 、式中のＲ３は水素、Ｒ４はハロゲンを表わす式Ｉの化合物をニトロ化するか、 又は、 ｊ）式中のＲ３はニトロ、Ｒ４は置換基−Ａ−Ｂ−Ｒ６を表わす式Ｉの化合物を 製造するため、ｉ）で得られた式中のＲ８はニトロ、Ｒ４はハロゲンを表わす式 Ｉの化合物を、式Ｈ−Ａ−Ｂ−Ｒ６（＝式Ｖの化合物；ここでＡ，Ｂ及びＲ６は 前記のものを表わす）の化合物又は塩基とのその塩と反応させるか、又は、 ｋ）式中のＲ３はアミノ、Ｒ４は置換基−Ａ−Ｂ−Ｒ６を表わす式Ｉの化合物を 製造するため、ｊ）で得られた、式中のＲ３はニトロ、Ｒ４は置換基−Ａ−Ｂ− Ｒ６を表わす式Ｉの化合物を還元するか、又は、 １）式中のＲ３は置換基−ＣＨ２Ｏ−ＣＯＲ７、Ｒ７はＣ１〜４−アルキル、Ｃ １〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル− Ｃ１〜４−アルキル又はカルボキシ−Ｃ１〜４−アルキルを表わす式Ｉの化合物 を製造するため、式中のＲ３はヒドロキシメチルを表わす式Ｉの化合物と、式： Ｒ７−ＣＯ−Ｚ（＝式ＶＩの化合物；ここでＲ７は前記のものを表わし、ＺはＯ Ｈ（ヒドロキシ）又は適当な脱離しうる基を表わす）の化合物と反応させ、 所望の場合には、引続き、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ〕、ｇ）、ｈ）、 ｉ）、ｊ）、ｋ）又は１）で得られた化合物Ｉを、その塩に変じるか又は、場合 によっては、得られた化合物１の塩から引続き化合物Ｉを遊離させることを特徴 とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物及びその塩の製法。 ８．請求項１から６までのいずれかに記載の化合物及び／又はその薬物学的に認 容性の塩の１種以上を含有する医薬品。 ９．胃腸病の予防及び治療に使用するための、請求項１から６までのいずれかに 記載の化合物及びその薬物学的に認容性の塩。 １０．胃腸病の予防及び治療のための医薬品を製造するための、請求項１から６ までのいずれかに記載の化合物及びその薬物学的に認容性の塩の使用。