WO1991017164A1 - Neue pyridazine - Google Patents
Neue pyridazine Download PDFInfo
- Publication number
- WO1991017164A1 WO1991017164A1 PCT/EP1991/000787 EP9100787W WO9117164A1 WO 1991017164 A1 WO1991017164 A1 WO 1991017164A1 EP 9100787 W EP9100787 W EP 9100787W WO 9117164 A1 WO9117164 A1 WO 9117164A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- compounds
- phenyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Pyridazine der Formel (I), worin die Substituenten die in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, sind neue Verbindungen mit Magenschutzwirkung.
Description
Neue Pyridazine Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue Pyridazine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung und sie enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der pharmazeutischen Industrie als Zwischenprodukte und zur Herstellung von Medikamenten verwendet.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde gefunden, daß die unten näher beschriebenen neuen Verbindungen interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen, durch die sie sich von bekannten Verbindungen in überraschender und besonders vorteilhafter Weise unterscheiden.
Gegenstand der Erfindung sind neue Pyridazine der Formel I,
worin
R1 1-4C-Alkyl oder durch R5 substituiertes 1-3C-Alkylen darstellt,
R2 1-4C-Alkyl darstellt,
R3 1-4C-Alkyl darstellt,
R4 OH (Hydroxy), 1-4C-Alkoxy, Mono- oder Polyhydroxy-2-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy-1-4C-al koxy, NH2 (Amino), N3 (Azido), O-CO-R6 oder NH-CO-R7 darstellt,
R5 Furyl, Thienyl, Phenyl oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, 1-4C-Alkyl und 1-4C-Alkoxy substituiertes Phenyl darstellt,
R6 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl-1-4C- -alkyl, Carboxy-1-4C-alkyl, Amino, 1-4C-Alkylamino, Phenylamino, Amino-1- 4C-alkyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino-1-4C-alkyl, Pyridyl, Imidazolyl, Phenyl oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Nitro, Halogenmethyl, Morpholinomethyl, N-Methylpiperazinomethyl und Di-1-4C-alkylaminomethyl substituiertes Phenyl darstellt,
R7 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl-1-4C- -alkyl, Amino, 1-4C-Alkylamino oder Phenylamino darstellt,
R8 Wasserstoff, Halogen oder 1-4C-Alkyl darstellt,
X O (Sauerstoff) oder NH darstellt,
E1 -CH2- (Methylen), -CH2CH2- (1,2-Ethylen) oder -CH(CH3)- (1,1-Ethylen) darstellt,
E2 -CH2- (Methylen), -CH2CH2- (1,2-Ethylen) oder -CH(CH3)- (1,1-Ethylen) darstellt und
n die Zahl 0 oder 1 darstellt,
und die Salze dieser Verbindungen.
1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte AIkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert. -Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und insbesondere der Methylrest.
1-3C-Alkylen steht für Trimethylen, Ethyl en und insbesondere Methylen.
1-4C-Alkoxyreste enthalten neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkyl reste. Bevorzugt ist der Methoxyrest.
Monohydroxy-2-4C-alkoxy steht für einen 2-4C-Alkoxyrest, ausgewählt aus den vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyresten, an den ein Hydroxyl rest gebunden ist. Bevorzugt ist der Hydroxyethoxyrest. Polyhydroxyalkoxy steht für einen
3-4C-Alkoxyrest, ausgewählt aus den vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyresten, an den mehrere Hydroxylreste gebunden sind, wobei der Polyhydroxvalkoxyrest durch die folgende Formel charakterisiert werden kann
CmH(2m+1-P)(OH)p-CH2-O- in der m die Zahl 2 oder 3 und p die Zahl 2 oder 3 bedeutet. Bevorzugt ist der 1,2-Dihydroxypropoxyrest (Glycerylrest).
1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy steht für die vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste, an die ein 1-4C-Alkoxyrest gebunden ist. Beispielsweise sei der Methoxyethoxyrest genannt.
1-4C-Alkyl carbonyloxy-1-4C-alkoxy steht für die vorstehend genannten Hydroxy-1- 4C-alkoxyreste, an die ein 1-4C-Alkylcarbonylrest (Acylrest) gebunden ist. Beispielsweise sei der Acetoxyethoxyrest genannt.
Halogen im Sinne der vorliegenden Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.
1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl steht für die vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste, an die ein 1-4C-Alkoxyrest gebunden ist. Beispielsweise sei der Methoxyethylrest genannt.
1-4C-Alkoxycarbonylreste enthalten neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste. Bevorzug sind der Methoxycarbonyl - und der Ethoxycarbonylrest.
1-4C-Alkoxycarbonyl-1-4C-alkyl steht für die vorstehend genannten 1 -4C-Alkylreste, an die ein 1-4C-Alkoxycarbonylrest gebunden ist. Bevorzugt sind der Methoxycarbonylmethyl- und der Methoxycarbonylethylrest.
Carboxy-1-4C-alkyl steht für die vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste, an die ein Carboxylrest (-COOH) gebunden ist. Bevorzugt sind der Carboxymethyl - und der Carboxyethylrest.
1-4C-Alkylamino steht für einen Aminorest, der durch einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste substituiert ist. Beispielsweise seien der Methylaminound der Ethyl aminorest genannt.
Amino-1-4C-alkyl steht für einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste, an den eine Aminogruppe gebunden ist. Beispielsweise sei der Aminomethylrest genannt.
Mono- oder Di-1-4C-alkylamino steht für einen Aminorest, der durch einen oder zwei der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste substituiert ist. Beispielsweise seien der Methylamino-, Ethylamino-, Diisopropylamino- und insbesondere der Dimethylaminorest genannt.
Mono- oder Di-1-4C-alkylamino-1-4C-alkyl steht für einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste, an den ein Mono- oder Di-1-4C-alkylaminorest gebunden ist. Beispielsweise sei der Dimethylaminoethylrest genannt.
Ein bevorzugter Halogenmethylrest ist der Chlormethylrest.
Ein bevorzugter Di-1-4C-alkylaminomethylrest ist der Diethylaminomethylrest.
Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I bevorzugt alle Säureadditionssalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich beispielsweise wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Citrat, Gluconat, Benzoat, Hibenzat, Fendizoat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat, Embonat, Metembonat, Stearat, Tosilat, 2-Hydroxy-3-naphthoat, 3-Hydroxy-2-naphthoat oder Mesilat.
Außerdem kommen als Salze aber auch quartäre Ammoniumsalze in Betracht, die durch die Umsetzung von Verbindungen der Formel I mit geeigneten AIkylierungsmitteln erhalten werden können. Als geeignete Alkylierungsmittel seien beispielsweise 1-4C-Alkylhalogenide, bevorzugt Methyliodid, oder Benzylhalogenide, wie Benzylbromid, oder AIlylhalogenide, wie Allylbromid, genannt.
Erwähnenswert sind solche Verbindungen der Formel I, worin
R1 1-4C-Alkyl oder durch R5 substituiertes 1-3C-Alkylen darstellt,
R2 1-4C-Alkyl darstellt,
R3 1-4C-Alkyl darstellt,
R4 OH (Hydroxy), 1-4C-Alkoxy, Mono- oder Polyhydroxy-2-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkyl carbonyloxy-1-4C-alkoxy, NH2 (Amino), N3 (Azido), 0-C0-R6 oder NH-C0-R7 darstellt,
R5 Furyl, Phenyl oder durch einen Substituenten aus der Gruppe Halogen,
1-4C-Alkyl und 1-4C-Alkoxy substituiertes Phenyl darstellt,
R6 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl-1-4C-alkyl, Carboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkylamino, Phenylamino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino-1-4C-alkyl, Pyridyl, Imidazolyl, Phenyl oder durch einen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Halogenmethyl, Morpholinomethyl, N-Methylpiperazinomethyl und Di-1-4C-alkylaminomethyl substituiertes Phenyl darstellt,
R7 1-4C-Alkyl darstellt,
R8 Wasserstoff, Fluor oder Chlor darstellt,
X 0 (Sauerstoff) darstellt,
E1 -CH2- (Methylen) oder -CH2CH2- (1,2-Ethylen) darstellt,
E2 -CH2- (Methylen) oder -CH2CH2- (1,2-Ethylen) darstellt und
n die Zahl 0 oder 1 darstellt,
und die Salze dieser Verbindungen.
Hervorzuheben sind solche Verbindungen der Formel I, worin
R1 1-4C-Alkyl oder durch R5 substituiertes 1-3C-Alkylen darstellt,
R2 1-4C-Alkyl darstellt,
R3 1-4C-Alkyl darstellt,
R4 OH (Hydroxy), Mono- oder Polyhydroxy-2-4C-alkoxy, NH2 (Amino), N3 (Azido),
O-CO-R6 oder NH-CO-R7 darstellt,
R5 Phenyl darstellt,
R6 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl-1-4C-alkyl, Carboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkylamino, Phenylamino, Phenyl oder durch Morpholinomethyl substituiertes
Phenyl darstellt,
R7 1-4C-Alkyl darstellt,
R8 Wasserstoff darstellt,
X O (Sauerstoff) darstellt,
E1 -CH2- (Methylen) oder -CH2CH2- (1,2-Ethylen) darstellt,
E2 -CH2- (Methylen) oder -CH2CH2- (1,2-Ethylen) darstellt und
n die Zahl 0 darstellt,
und die Salze dieser Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel I, worin
R1 1-4C-Alkyl oder durch R5 substituiertes 1-3C-Alkylen darstellt,
R2 1-4C-Alkyl darstellt,
R3 1-4C-Alkyl darstellt,
R4 OH (Hydroxy), Polyhydroxy-3-4C-alkoxy, NH2 (Amino), N3 (Azido), O-CO-R6 oder NH-CO-R7 darstellt,
R5 Phenyl darstellt,
R6 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl-1-4C-alkyl, Carboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkylamino, Phenylamino, oder durch Morpholinomethyl substituiertes Phenyl darstellt,
R7 1-4C-Alkyl darstellt,
R8 Wasserstoff darstellt,
X 0 (Sauerstoff) darstellt,
E1 -CH2- (Methylen) darstellt,
E2 -CH2- (Methylen) oder -CH2CH2- (1,2-Ethylen) darstellt und
n die Zahl 0 darstellt,
und die Salze dieser Verbindungen.
Je nach Art der Substituenten können in den Verbindungen I ein oder mehrere Chiralitätszentren vorhanden sein. Die Erfindung umfaßt alle Enantiomeren und Diastereomeren sowie Gemische und Racemate davon.
Beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt:
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der e^fin- dungsgemäßen Verbindungen und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man a) Pyrrolo-pyridazine der Formel II
worin Rl, R2, R3 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y für eine geeignete Abgangsgruppe (insbesondere Chlor und Brom) steht, mit Phenyl Verbindungen der Formel III
R6—CO—Z (IV)
worin R6 die vorstehend angegebenen Bedeutungen hat und Z OH (Hydroxy) oder eine geeignete Abgangsgruppe dartstellt, umsetzt, oder daß man c) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R4 O-CO-R6 und R6 1-4C-Alkylamino oder Phenylamino bedeutet, Verbindungen der Formel I, in denen R4 OH (Hydroxy) bedeutet, mit Isocyanaten der Formel V,
R6'—N=C=O (V) worin R6' 1-4C-Alkyl oder Phenyl bedeutet, umsetzt, oder daß man d) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R4 NH-C0-R7 und R7 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl-1-4C-alkyl bedeutet, Verbindungen der Formel I, in denen R4 NH2 (Amino) bedeutet, mit Carbonsäurederivaten der Formel VI
R7—CO—Z (VI) worin R7 die vorstehend angegebenen Bedeutungen hat und Z eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, oder daß man e) Zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R4 N3 (Azido) bedeutet, Verbindungen der Formel I, worin R4 OH (Hydroxy) bedeutet, mit Methansulfonylchlorid und anschließend die entstandene Mesyloxyverbindung mit Alkaliazid umsttzt, oder daß man f) zur Herstellung von Verbindungen I, worin n die Zahl 1 bedeutet, Verbindungen der Formel I, worin n die Zahl 0 bedeutet, oxydiert, oder daß man g) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R4 Mono- oder Polyhydroxy-2- 4C-alkoxy bedeutet, Verbindungen der Formel I, in denen R4 OH (Hydroxy) bedeutet, mit Alkoholderivaten der Formel VII,
CmH(2m+1-p)(0R')p-CH2-γ' (Vll) worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3, p eine ganze Zahl von 1 bis 3, R' eine Schutzgruppe und Y' eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt und die Schutzgruppe(n) R' anschließend abspaltet,
und daß man gewünschtenfalls anschließend die nach a), b), c), d), e), f) oder g) erhaltenen Verbindungen I in ihre Salze überführt, oder daß man gewünschtenfalls anschließend aus erhaltenen Salzen der Verbindungen I die Verbindungen I freisetzt.
Die Umsetzung der Pyrrolo-pyridazine II mit den Verbindungen III erfolgt (je nach Art der Verbindung II) in einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel oder ohne weiteren Lösungsmittelzusatz unter Verwendung eines Überschusses an Verbindung III als Solvens. Als wasserfreie, inerte Lösungsmittel kommen insbesondere aprotische, polare Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon infrage. Als geeignete Abgangsgruppen γ seien insbesondere Halogenatome genannt, wobei die Verbindungen II in der weiter unten beschriebenen Weise erhalten werden können.
Je nach Art der Verbindungen III erfordert ihre Umsetzung mit den Pyrrolo-pyridazinen II die Gegenwart einer Hilfsbase bzw. einen Überschuß an Verbindung III. Als Hilfsbasen kommen beispielsweise organische Amine (wie Triethylamin oder Diisopropylamin), Alkalicarbonate (wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat) oder Alkalihydroxide (wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid), bevorzugt jedoch solche Verbindungen infrage, die in der Lage sind, die Verbindungen III glatt zu deprotonieren. Hier seien insbesondere Metal lhydride (z. B. Natriumhydrid) oder Alkalimetalle (z.B. Natrium) erwähnt, die entweweder vor der Umsetzung mit II zur Deprotonierung der Verbindungen III eingesetzt oder dem Reaktionsgemisch aus II und III zugegeben werden. In einer bevorzugten Verfahrensvariante kann die Deprotonierung auch durch ein Alkalialkoholat, wie beispielsweise Kalium-tert.-butylat, in Gegenwart eines Kronenethers, wie beispielsweise [18]Krone-6 erfolgen.
Die Reaktionstemperatur lieqt - je nach Reaktivität der Verbindung III bzw. ihrer Salze mit Basen - zwischen 0º und 150ºC, wobei bei höherer Reaktivität Temperaturen zwischen 0º und 50ºC ausreichen, bei geringerer Reaktivität jedoch höhere Temperaturen erforderlich sind, wobei die Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels bzw. des als Lösungsmittel verwendeten Überschusses an Verbindung III bevorzugt ist.
Die Umsetzung der Verbindungen I mit R4 = OH mit den Carbonsäure(derivate)n IV gemäß Verfahrensvariante b) erfolgt in an sich bekannter Weise, wie sie dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens über Veresterungsreaktionen bekannt ist. Die Veresterung erfolgt in inerten Lösungsmitteln, wie beispielsweise Dioxan
oder Tetrahydrofuran, und je nach Art der Gruppe Z entweder in Gegenwart eines wasserabspaltenden bzw. Wasser chemisch bindenden Mittels, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid (wenn Z = OH), oder in Gegenwart einer Hilfsbase (z.B. Triethylamin), wenn Z eine Abgangsgruppe, beispielsweise ein Halogentom (insbesondere Chlor) darstellt. Wenn R6 einen Carboxy-1-4C-alkylrest darstellt, wird als Abgangsgruppe Z bevorzugt ein AIkoxycarbonyloxyrest (gemischtes Anhydrid), insbesondere der Isobutoxycarbonyloxyrest, ohne weiteren Zusatz einer Hilfsbase oder eines wasserabspaltenden Mittels eingesetzt.
Die Umsetzung der Isocyanate V gemäß Verfahrensvariante c) erfolgt auf an sich bekannte Weise in inerten, wasserfreien Lösungsmitteln, wie beispielsweise Toluol.
Die Reaktion gemäß Verfahrensvariante d) erfolgt in an sich bekannter Weise, wie sie dem Fachmann für die Herstellung von Amiden aus reaktiven Carbonsäurederivaten und Aminen bekannt ist. Wenn nicht mit einem Überschuß an Verbindung I gearbeitet wird, erfolgt die Umsetzung bevorzugt in Gegenwart einer Hilfsbase (wie Triethylamin) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran).
Die Einführung des Azidorestes gemäß Verfahrensvariante e) erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, wobei die zwischenzeitlich gebildete Mesyloxyverbindung nicht isoliert zu werden braucht, sondern vielmehr durch direkte Umsetzung mit dem Alkaliazid (beispielsweise Natriumazid) zum gewünschten Azid weiterverarbeitet werden kann.
Die N-Oxidation gemäß Verfahrensvariante f) erfolgt unter Reaktionsbedingungen, wie sie dem Fachmann an sich vertraut sind. Bevorzugt wird die N-Oxidation mit Hilfe von m-Chlorperoxibenzoesäure in Dichlormethan bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die Veretherung gemäß Verfahrensvariante g) erfolgt in an sich bekannter weise, beispielsweise gemäß der Williamson-Ethersynthese, wobei als geeignete Abgangsgruppe Y' bevorzugt die Toluolsulfonatgruppe infrage kommt. Welche Schutzgruppen R' Verwendung finden, hängt von der Art des (Poly)hydroxyalkylrestes ab. So lassen sich 1,2-Diole beispielsweise durch Überführung in ihre Acetonide, andere OH-Gruppen durch Silylierung (z.B. mit Trimethylchlorsilan) oder auf andere, dem Fachmann vertraute Weise schützen und wieder entschützen.
Di e Pyrrol o-pyri dazi ne der Formel I I si nd aus entsprechenden Hydroxypyri dazi nen VI I ,
Die Halogenierung der Hydroxypyridazine (= Pyridazinone) VII erfolgt in Gegenwart geeigneter, oder vorzugsweise ohne Lösungsmittel. Als geeignete Lösungsmittel kommen nur wasserfreie Solventien, wie z. B. offenkettige oder cyclische Ether (Diethylether, Diethylenglycoldimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran), oder (aromatische) Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Cyclohexan, Benzol oder Toluol infrage, die sich gegenüber dem Halogenierungsmittel inert verhalten. Als Halogenierungsmittel kommen alle bekannten halogenabspaltenden Reagenzien infrage, insbesondere solche Verbindungen, die für einen Einsatz im technischen Maßstab geeignet sind. Beispielsweise seien Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Tnionylchlorid, Thionylbromid, Phosphoroxytrichlorid oder Phosphoroxytribromid genannt.
Die Halogenierung wird (je nach Art des Halogenierungsmittels und des gegebenenfalls eingesetzten Lösungsmittels) bei Temperaturen zwischen 0º und 150ºC, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungs- bzw. Halogenierungsmittels durchgeführt.
Die Hydroxypyridazine VII (= Pyridazinone) werden hergestellt, indem man Pyrrole der Formel VIII,
worin R1, R2 und R3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und Z' eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, mit Hydrazin umsetzt.
Die Umsetzung der Pyrrole VIII mit Hydrazin erfolgt zweckmäßigerweise in inerten polaren, wasserhaltigen oder vorzugsweise wasserfreien Lösungsmitteln, z. B. in Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol, oder in Dimethyl sulfoxid, Dimethylformamid oder vorzugsweise in Eisessig. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 0º und 150ºC, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Die Abgangsgruppe V ist vorzugsweise eine Gruppe, die in den für die Herstellung der Pyrrole II benötigten Ausgangsverbindungen bereits vorliegt und nicht nachträglich eingeführt werden muß. Eine bevorzugte Abgangsgruppe V ist beispielsweise der AI koxyrest, insbesondere der Ethoxy- oder Methoxyrest.
Die Verbindungen VIII, in denen R1 1-4C-Alkyl oder durch R5 substituiertes 1-3C-Alkyl en darstellt, werden hergestellt, indem man entsprechend substituierte Verbindungen VIII, in denen Rl Wasserstoff darstellt, mit Halogenverbindungen der Formel IX,
R1-Z' ' (lX) worin R1 1-4C-Alkyl oder durch R5 substituiertes 1-3C-Alkylen und Z'' Halogen (Chlor, Brom oder lod) darstellt, in geeigneter Weise umsetzt.
Die Umsetzung von VIII (mit R1 = Wasserstoff) mit IX erfolgt unter basischen Bedingungen in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators. Als Katalysatoren seien neben Oniumsalzen, wie z. B. Tetrabutylammoniumchlorid, vor allem Kronenether, wie Dibenzo-[18]krone-6, Dicyclohexyl-[18]krone-6 und insbesondere
[18]Krone-6 erwähnt.
Als eingesetzte Basen, die wenigstens im molaren Verhältnis, vorzugsweise im Überschuß verwendet werden, kommen vor allem Alkalimetallhydroxide (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid) oder Alkalimetallalkoholate (z. B. Natriumethylat oder Kalium-tert-butylat) infrage. Beim Arbeiten in einem wasserfreien Lösungsmittel werden die verwendeten Hydroxide bzw. Alkoholate vorzugsweise in feingepulverter Form eingesetzt.
Die Umsetzung erfolgt (je nach Art des Phasentransferkatalysators und der eingesetzten Base) in wasserhaltigen oder insbesondere wasserfreien organischen Lösungsmitteln, oder in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser nicht oder kaum mischbaren organischen Lösungsmittel. Als Wasser. Lösungsmittelmischungen seien beispielsweise die Mischungen von Wasser mit Chloroform, Dichlormethan oder Benzol genannt. Als wasserhaltige oder wasserfreie Lösungsmittel seien beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Xylol genannt.
Die Wahl der Reaktionstemperatur bei der Umsetzung von VIII mit IX hängt von den übrigen Reaktonsbedingungen ab, wobei in der Regel Temperaturen zwischen 20ºC und der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels bevorzugt sind.
Die Verbindungen der Formel VIII, in denen R1 Wasserstoff bedeutet, sind bekannt oder sie können in Analogie zu bekannten Verfahren hergestellt werden [z.B. P. J. Crook et al., Liebigs Ann. Chem. 748 (1971) 26-37].
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher ohne sie einzuschränken. Die in den Beispielen namentlich aufgeführten neuen Verbindungen sowie die Salze dieser Verbindungen sind bevorzugter Gegenstand der Erfindung. Schmp. bedeutet Schmelzpunkt, für Stunde(n) wird die Abkürzung h und für Minuten die Abkürzung Min. verwendet. Unter "Ether" wir Diethylether verstanden.
BEISPIELE
Endprodukte
1a. 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-[2-(hydroxymethyl)-benzyloxy)]-pyrrolo[2,3-d]pyridazin
Zu einer Lösung von 10 g (72 mMol) 2-(Hydroxymethyl)-benzylalkohol in 200 ml wasserfreiem N-Methylpyrrol idon werden nacheinander 8 g (72 mMol) Kalium-tert.- -butylat und 0,8 g (3 mMol) [18] Krone-6 (98 %ig) gegeben. Diese Mischung wird 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 7,8 g (28,8 mMol) 1-Benzyl-7-chlor-2,3-dimethyl-pyrrolo[2,3-d]pyridazin in 90 ml wasserfreiem N-Methylpyrrolidon während 30 Min. zugetropft. Es wird noch 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 800 ml Eiswasser versetzt und mit 3 x 400 ml Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 2 x 250 ml Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen wird der verbleibende Rückstand an Kieselgel (Fließmittel: Essigester) chromatographiert. Nach Einengen und Kristallisation aus Essigester werden 5,6 g (52 %) der Titelverbindung isoliert. Schmp. 167-169ºC.
Auf analoge Weise werden hergestellt:
1b. 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-[3-(hydroxymethyl)-benzyloxy)]-pyrrolo[2,3-d]pyridazin
6,2 g 3-(Hydroxymethyl)-benzylalkohol, 250 ml N-Methylpyrrolidon, 5,0 g Kaliumtert.-butylat, 0,4 g [18]Krone-6 und 4,0 g 1-Benzyl-7-chlor-2,3-dimethyl-pyr- rolo[2,3-d] pyridazin werden 16 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Reinigung wie in Beispiel la. Ausbeute: 45 %, Schmp. 150-152ºC.
1c. 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-[4-(hydroxymethyl)-benzyloxy)]-pyrrolo[2,3-d]pyridazin
4,5 g 4-(Hydroxymethyl)-benzylalkohol, 150 ml N-Methylpyrrolidon, 3,7 g Kali- um-tert.-butylat, 0,3 g [18]Krone-6 und 3,0 g 1-Benzyl -7-chlor-2,3-dimethyl- pyrrolo[2,3-d]pvridazin werden 16 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Reinigung wie in Beispiel 1a. Ausbeute: 31 %, Schmp. 146-147ºC.
1d. 7-[2-(Hydroxymethyl)-benzyloxy)]-1,2,3-trimethyl-pyrrolo[2,3-d]pyridazin
2,49 g 2-(Hydroxymethyl)-benzylalkohol, 150 ml N-Methylpyrrolidon, 2,02 g Kalium-tert.-butylat, 0,2 g [18] Krone-6 und 1,37 g 7-Chlor-1,2,3-trimethyl-pyrrolo[2,3-d]pyridazin werden 3 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Zur Reinigung wird an Kieselgel (Fließmittel: Essigester/Methanol = 10:1) chromatographiert und anschließend aus Diisopropylether umkristallisiert. Ausbeute: 33 %, Schmp. 155-158°C.
1e. 7-[2-(Aminomethyl)-benzyloxy)]-1-benzyl-2,3-dimethyl-pyrrolo[2,3-d]pyridazin-dihydrochlorid
0,63 g 2-(Aminomethyl)-benzylalkohol-hydrochlorid, 10 ml N-Methylpyrrolidon,
0,8 g Kalium-tert.-butylat, 0,05 g [18]Krone-6 und 0,5 g 1-Benzyl-7-chlor-2,3- dimethyl-pyrrolo[2,3-d]pyridazin werden 5 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Das nach Extraktion und Einengen erhaltene Öl wird in 5 ml Methanol aufgenommen, mit 25 ml Ether verdünnt und anschließend mit zwei Äquivalenten etherischer
Salzsäure versetzt. Nach Kristallisation über Nacht wird filtriert und mit Ether nachgewaschen. Ausbeute 51 %, Schmp. 178ºC (Zers.).
1f. 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-[2-(2-hydroxyethyl)-benzyloxy]-pyrrolo[2,3-d]pyridazin und
1g. 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-[2-(2-hydroxymethyl)-phenylethoxy]-pyrrolo[2,3-d]- pyridazin
3,71 g 2-(2-Hydroxyethyl)-benzylalkohol, 100 ml wasserfreies Tetrahydrofuran, 2,81 g Kalium-tert.-butylat, 0,18 g [18]Krone-6 und 2,2 g 1-Benzyl-7-chlor-2,3- dimethyl-pyrrolo[2,3-d]pyridazin werden 16 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel la. Zur Trennung der beiden Titel Verbindungen 1f und 1g wird an Kieselgel (Fließmittel: Essigester) chromatographiert. Nach
Einengen der Fraktionen mit Rf=0 , 15 und Kristallisation aus Cyclohexan erhält man Verbindung 1g vom Schmp. 168-173ºC. Aus den Fraktionen mit Rf=0,10 erhält man in gleicher Weise Produkt 1f vom Schmp. 130-133ºC.
2a. 7-[2-(Acetoxymethyl)-benzyloxy)]-1-benzyl-2,3-dimethyl-pyrrolo[2,3-d]pyridazin
Eine Lösung von 750 mg ( 2 mMol) 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-[2-(hydroxymethyl)- benzyloxy)]-pyrrolo[2,3-d]pyridazin und 1,25 g (6 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei 35ºC mit 345 μl Eisessig versetzt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 60 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wird auf pH 9 gestellt und dann auf 50 ml eingeengt. Der Niederschlag wird abfiltriert und 30 Min. in 50 ml Essigester ausgerührt. Nach erneuter Filtration wird die Mutterlauge eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Fließmittel: Essigester) chromatographiert. Die Fraktionen mit Rf=0,3 werden eingeengt und anschließend aus Diisopropylether umkristallisiert. Ausbeute 80 % , Schmp. 111-114°C.
Auf analoge Weise werden hergestellt:
2b. Methyl-{2-[(1-benzyl-2,3-dimethyl-pyrrolo[2,3-d]pyridazin-7-yl)-oxymethyl]-phenylmethyl}-malonat
375 mg 1-Benzyl -2,3-dimethyl-7-[2-(hydroxymethyl)-benzyloxy]-pyrrolo[2,3-d]pvridazin, 630 mg Dicyclohexylcarbodiimid, 360 mg Malonsäuremonomethylester und 40 ml Tetrahydrofuran werden 18 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Zur Reinigung wird an Kieselgel (Fließmittel: Essigester) chromatographiert. Ausbeute: 80 %, farbloses Öl.
2c. Methyl-{-2-[(1-benzyl-2,3-dimethyl-pyrrolo[2,3-d]pyridazin-7-yl)-oxyme- thyl]-phenylmethyl}-succinat
505 mg 1-Benzyl -2,3-dimethyl-7-[2-(hydroxymethyl)-benzyloxy)]-pyrrolo[2,3-d]- pyridazin, 845 mg Dicyclohexylcarbodi imid, 565 mg Bernsteinsäuremonomethylester und 60 ml Tetrahydrofuran werden 18 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Zur Reinigung wird an Kieselgel (Fließmittel: Essigester/Methanol = 10:1) chromatographiert. Ausbeute: 44 %, farbloses Öl.
2d. 4-(1-Morpholinomethyl)-benzoesäure-{2-[(1-benzyl-2,3-dimethyl-pyrrolo- [2,3-d]pyridazin-7-yl)-oxymethyl]-phenylmethyl}-ester
410 mg 1-Beezyl-2,3-dimethyl-7-[2-(hydroxymethyl)-benzyloxy)]-pyrrolo[2,3-d]pyridazin, 930 mg Dicyclohexylcarbodiimid, 730 mg 4-(1-Morpholinomethyl)-benzoe- säure und 60 ml Tetrahydrofuran werden 18 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Zur Reinigung wird an Kieselgel (Fließmittel: Essigester/Methanol = 10:1) chromatographiert. Ausbeute 38 %, farbloses Öl. Die gesamte Ausbeute wird in 3,5 ml siedendem Ethanol gelöst und mit einer Lösung von 80 mg Zitronensäure in 1 ml heißem Ethanol versetzt. Nach Abkühlen und Filtration wird das Zitronensäure- Salz (Citrat) der Titel Verbindung isoliert. Ausbeute: 80 % , Schmp. 156-158ºC
(Zers.).
2e. 7-[2-(Propionyloxymethyl)-benzyloxy]-1-benzy1-2,3-dimethyl-pyrrolo[2,3-d]- pyridazin
560 mg 1 -Benzyl-2,3-dimethyl-7-[2-(hydroxymethyl)-benzyloxy]-pyrrolo[2,3-d]pyridazin, 1,06 g Dicyclohexylcarbodiimid, 450 mg Propionsäure und 50 ml Tetrahydrofuran werden 24 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Zur Reinigung wird an Kieselgel (Fließmittel: Essigester) chromatographiert. Die Fraktionen mit Rf=0,4 werden eingeengt und anschließend durch Ausrühren in Cyclohexan kristallisiert. Ausbeute: 81 %, Schmp. 118-121º C.
2f. 7-[2-(Butyryloxymethyl)-benzy!oxy]-1-benzyl-2,3-dimethyl-pyrrolo[2,3-d]pyridazin
560 mg 1 -Benzyl-2,3-dimethyl-7-[2-(hydroxymethyl)-benzyloxy]-pyrrolo[2,3-d]pyridazin, 1,17 g Dicyclohexylcarbodiimid, 600 mg Buttersäure und 50 ml Tetrahydrofuran werden 24 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Zur Reinigung wird an Kieselgel (Fließmittel: Essigester) chromatographiert. Die Fraktionen mit Rf=0,4 werden eingeengt und anschließend durch Ausrühren in Essigester und Cyclohexan kristallisiert. Ausbeute: 57 %, Schmp. 109-111ºC.
2g. Bernsteinsäure-mono{[2-(1-benzy1-2,3-dimethyl-pyrrolo[2,3-d]pyridazin-7- yl)-oxymethyl]-phenylmethylester}
Eine Suspension von 1.19 g Bernsteinsäure in 40 ml wasserfreiem Dichlormethan wird bei -10ºC mit einer Lösung von 510 mg N-Methylmorpholin in 10 ml Dichlormethan versetzt und 1 h gerührt. Dann wird eine Lösung von 690 mg Chloramei sen- säureisobutvlester in 10 ml Dichlormethan zugetropft und erneut 1 h bei -10ºC
gerührt. Danach tropft man während 30 Min. eine Lösung von 1,5 g 1-Benzyl-2,3- dimethyl-7-[2-(hydroxymethyl)-benzyloxy]-pyrrolo[2,3-d]pyridazin in 40 ml Dichlormethan zu. Man rührt zunächst noch 1 h bei -10ºC und anschließend 96 h bei
Raumtemperatur. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 3 x 100 ml Wasser extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Reinigung wird an Kieselgel (Fließmittel: Essigester/Methanol 10:1) chromatographiert. Die Fraktionen mit Rf=0,1 werden eingeengt und aus Diisopropylether/Essi gester kristallisiert. Ausbeute: 58 %, Schmp. 169ºC (Zers.).
3a. 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-[2-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-benzyloxy]-pyrrolo[2,3-d]pyridazin
Eine Lösung von 200 mg (0,53 mMol) 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-[2-(hydroxymethyl)- benzyloxy)]-pyrrolo[2,3-d]pyridazin in 10 ml wasserfreiem Toluol wird bei 50ºC mit 35 μl (0,58 mMol) Methylisocyanat versetzt und anschließend 2 h bei
50ºC gerührt. Nach Einengen wird der Rückstand aus Essigester/Diisopropylether kristallisiert. Ausbeute: 85 %, Schmp. 136-138ºC.
3b. 1 -Benzyl-2,3-dimethyl-7-[2-(N-phenylcarbamoyloxymethyl)-benzy]oxy]-pyrrolo[2,3-d]pyridazin
Eine Lösung von 500 mg (1,33 mMol) 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-[2-(hydroxymethyl)- benzyloxy]-pyrrolo [2,3-d] pyridazin in 25 ml wasserfreiem Toluol wird bei 50ºC mit 160 μl (1,5 mMol) Phenylisocyanat versetzt und anschließend 2 h bei
50ºC gerührt. Nach Einengen wird der Rückstand aus Essigester kristallisiert.
Ausbeute: 61 %, Schmp. 175-176ºC.
4. N- {2-[(1-Benzyl-2,3-dimethyl-pyrrolo[2,3-d]pyridazin-7-yl)- /methyl]- phenylmethyl}-acetamid
Zu einer Lösung von 0,5 g (1,3 mMol) 7-[2-(Aminomethyl)-benzyloxy)]-1-benzyl-
2,3-dimethyl-pvrrolo[2,3-d]pvridazin-dihydrochlorid und 0,44 ml (3,2 mMol) Triethylamin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei 0ºC eine Lösung von
0,1 ml (1,4 mMol) Acetylchlorid in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran getropft. Anschließend wird noch 15 Min. bei 0ºC gerührt, mit 50 ml Wasser versetzt und mit 2 x 50 ml Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 50 ml
Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert. Ausbeute: 62 %, Schmp. 159-161ºC.
5. 7-[2-(Azιdomethyl)-benzyloxy]-1-benzyl-2,3-dimethyl-pyrrolo[2,3-d]pyridazin
Zu einer Lösung von 0,3 g (0,8 mMol) 1-Benzyl -2,3-dimethyl-7-[2-(hydroxymethyl)-benzyloxv]-pyrrolo[2,3-d]pyridazin und 0,23 ml (1,6 mMol) Triethylamin in 5 ml wasserfreiem N-Methylpyrrolidon wird bei 0ºC eine Lösung von 75 μl
Methansul fonsaurechloπd (0,96 mMol) in 2 ml wasserfreiem N-Methylpyrrolidon getropft. Es wird noch 10 Min. bei 0ºC gerührt und anschließend mit 63 mg (0,96 mMol) Natriumazid und 20 mg [18]Krone-6 versetzt. Nach einer weiteren Stunde bei 0ºC wird Wasser (10 ml) zugegeben und anschließend mit 2 x 10 ml Essiqester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und emqeengt. Der Ruckstand wird an Kieselqel (Fließmittel: Essigester) chromatographiert. Die Fraltionen mit Pf=0,5 werden eingeengt und anschließend aus Essigester/Diisopropylether kristallisiert. Ausbeute 33 %, Schmp. 120-121ºC.
6a. (2R)-1-0-{[2-(1-Benzyl-2,3-dimethyl-pyrrolo[2,3-d]pyridazin-7-yl)-oxymethyl]-phenylmethyl}-2,3-0-isopropyliden-glycerin
Eine Losung von 1,5 g 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-[2-(hydroxymethyl)-benzyloxy]- pyrrolo [2,3-d] pyridazin in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 280 mg
Natriumhydrid versetzt und danach 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zutropfen einer Losung von 2,31 g R-2,3-0-ιsopropyliden-glycerin-]-toluolsulfonat in
15 ml Dimethylformamid wird 96 h bei Raumtemperatur qeruhrt. Anschließend wird unter Kühlung (0ºC) mit 150 ml Wasser versetzt und mit 3 x 150 ml Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 150 ml Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Reiniqung wird an Kieselgel
(Fließmittel: Essigester) chromatographiert. Die Fraktionen mit Rf=0,2 werden eingeengt. Kristallisation aus Cyclohexan liefert die Titelverbindung vom
Schmp. 116-122ºC = +8º (c=1, Chloroform).
6b. (2R)-1-0-{[2-(1-Benzyl-2,3-dimethyl-pyrrolo[2,3-d]pyridazin-7-yl)-oxymethyl]phenylmethyl}-glycerin
Eine Losung von 490 mg (2R)-1-0-{[2-(1-Benzyl-2,3-dιmethyl-pyrrolo-[2,3-d]pyridazm-7-yl)-oxymethyl]-phenylmethyl}-2,3-0-ιsopropyliden-glycerin in 12 ml Ethanol wird mit 12 ml 6N Salzsaure versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wird mit 50 ml Wasser verdünnt, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf pH 9 gestellt und mit 3 x 80 ml Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Reinigung wird an Kiesel gel (Fließmittel: Essigester/Methanol 10:1) chromatographiert. Die Fraktionen mit Rf=0,15 werden eingeengt und aus Cyclohexan kristallisiert. Ausbeute: 65 %, Schmp. 127-131ºC,
+13º (c=1, Chloroform).
AUSGANGSVERBINDUNGEN
Aa. 3-Formyl-1,4,5-trimethyl-pyrrol-2-carbonsäuremethylester
Zur Lösung von 2,8 g [18]Krone-6 in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur 14,6 g Kalium-tert.-butylat und 24,0 g 3-Formyl-4,5-di- methyl pyrrol -2-carbonsäuremethylester gegeben. Die Suspension wird 15 Min. bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eine Lösung von 18,5 g Methyljodid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran während 30 Min. zugetropft. Die Suspension wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 500 ml Wasser gegeben und mit 3 x 300 ml Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird eingeengt, und man erhält 30 g braunes Kristallisat, das an Kieselgel (Fließmittel: Petrolether/Essigester = 7:3) gereinigt wird. Nach Einenqen erhält man 20,9 g (81 %) der Titelverbindung als farbloses Kristallisat vom Schmp. 88-90ºC.
Auf analoge Weise wird die folgende Verbindung hergestellt:
Ab. 1 -Benzyl-3-formyl-4,5-dimethyl-pyrrol-2-carbonsäuremethylester
0,98 g [18]Krone-6, 4,96 g Kalium-tert.-butylat, 8,00 g 3-Formyl-4,5-dimethylpyrrol-2-carbonsäuremethylester und 7,80 g Benzylbromid werden in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran umgesetzt und aufgearbeitet. Zur Reinigung wird das Rohprodukt an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Essigester = 2:1) chromatographiert. Nach Vereinigung der Fraktionen mit R =0,65 und Einengen erhält man 10,9 g (91 % ) der Titelverbindung als schwachgelbes Öl, das nur teilweise kristallisiert.
Ba. 1,2,3-Trimethyl-6,7-dihydro-pyrrolo[2.3-d]pyridazin-7-on
Zu einer Suspension von 20,0 g 3-Formyl -1,4,5-trimethyl-pyrrol-2-carbonsäuremethylester in 150 ml Eisessig werden 5,2 g Hydrazinhydrat (ca. 100 %ig) bei Raumtemperatur während 10 Min. zugetropft. Anschließend wird 1 h am Rückfluß erhitzt und die klare Lösung auf 400 ml Eiswasser gegeben. Dabei fällt ein heller Niederschlag aus, der abgesaugt und mit ca. 100 ml Wasser nachgewaschen wird. Nach Trocknen über Kai iumhvdroxid bei 40ºC werden 16,45 g (93 %) der Ti
telverbindung vom Schmp. 303-305ºC erhalten.
Auf analoge Weise wird die folgende Verbindung hergestellt:
Bb. 1-Benzyl-2,3-dimethyl-6,7-dihydro-pyrrolo[2.3-d]pyridazin-7-on
12,0 g 1-Benzyl-3-formyl-4,5-dimethyl-pyrrol-2-carbonsäuremethylester und 2,2 g
Hydrazinhydrat (ca. 100 %ig) werden in 150 ml Eisessig umgesetzt und aufgearbeitet. 10,0 g (89 %) der Titel Verbindung vom Schmp. 246-248ºC werden so isoliert.
C. 7 -Chlor-1,2,3-trimethyl-pyrrolo[2.3-d]pyridazin
Eine Suspension von 16,0 g 1,2,3-Trimethyl-6,7-dihydro-pyrrolo[2.3-d]pyridazin- 7-on in 160 ml Phosphoroxychlorid wird 2 h am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die klare Lösung vorsichtig auf 400 ml Eiswasser gegeben und mit 10N Natronlauge auf pH 5,5 gestellt. Der dabei ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit 200 ml Wasser gewaschen und bei 50ºC über Kaliumhydroxid getrocknet.
Zur Reinigung wird das Rohprodukt (19 g) in 500 ml 2N Salzsäure gelöst und mit
3 x 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die wäßrige Phase wird anschließend mit
10N Natronlauge auf pH 5,5 gestellt, wobei sich ein weißer Niederschlag bildet, der abgesaugt, mit 100 ml Wasser qewaschen und über Kaliumhydroxid getrocknet wird. 14,6 g (83 %) der Titel Verbindung vom Schmp. 162ºC werden isoliert.
D. 1 -Benzy1-7-chlor-2,3-dimethyl-pyrrolo[2.3-d]pyridazin
Eine Suspension von 9,5 g 1-Benzyl-2,3-dimethyl-6,7-dihydro-pyrrolo[2.3-d]pyridazin-7-on in 100 ml Phosphoroxychlorid wird 2 h am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die klare Lösung vorsichtig auf 300 ml Eiswasser gegeben, mit 10N Natronlauge auf pH 8,5 eingestellt und mit 3 x 200 ml Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat und Einengen erhält man 13 g Rohprodukt als braunes Öl. Nach Zugabe von Essigester kristallisiert das Öl spontan und nach Umkristallisation aus Essigester werden 7,5 g (74 %) der Titel Verbindung vom Schmp. 125-127ºC isoliert.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie weisen insbesondere eine ausgeprägte Magensäuresekretionshemmung und eine ausgezeichnete Magen- und Darmschutzwirkung bei Warmblütern auf. Darüberhinaus zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine hohe Wirkungsselektivität, das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen und eine große therapeutische Breite aus.
Unter "Magen- und Darmschutz" wird in diesem Zusammenhang die Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten, insbesondere gastrointestinaler entzündlicher Krankheiten und Läsionen (wie z.B. Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritis, hyperazider oder medikamentös bedingter Reizmagen) verstanden, die beispielsweise durch Mikroorganismen, Bakterientoxine, Medikamente (z.B. bestimmte Antiphlogistika und Antirheumatika), Chemikalien (z.B. Ethanol), Magensäure oder Streßsituationen verursacht werden können.
In ihren ausgezeichneten Eigenschaften erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen an verschiedenen Modellen, in denen die antiulcerogenen und die antisekretorischen Eigenschaften bestimmt werden, überraschenderweise den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen deutlich überlegen. Aufgrund dieser Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze für den Einsatz in der Human- und Veterinärmedizin hervorragend geeignet, wobei sie insbesondere zur Behandlung und oder Prophylaxe von Ulcuserkrankungen des Magens und/oder Darms verwendet werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten.
Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/ oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden.
Weiterhin umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindungen (=Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (z.B. als TTS), Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.
Welche Hilfs- bzw. Trägerstoffe für die gewünschten Arzneimittel formul ierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten-Hilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, GeschmacksKorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Permeationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet werden.
Die Wirkstoffe können oral, parenteral oder percutan appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 20, vorzugsweise 0,05 bis 5, insbesondere 0,1 bis 1,5 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intravenösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Salze zur Behandlung der oben genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen, wie Antacida, beispielsweise Aluminiumhydroxyd , Magnes i umal umi nat ; Tranqui l i zer, wi e Benzodi azepi ne , bei spi el swei se Diazepam; Spas
molytika, wie z.B. Bietamiverin, Camylofin; Anticholinergica, wie z.B. Oxyphencyclimin, Phencarbamid; Lokalanaesthetika, wie z.B. Tetracain, Procain; gegebenenfalls auch Fermente, Vitamine oder Aminosäuren enthalten.
Hervorzuheben ist in diesem Zusammenhang insbesondere die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Pharmaka, die die Säuresekretion hemmen, wie beispielsweise H2-Blockern (z.B. Cimetidin, Ranitidin), oderferner mit sogenannten peripheren Anticholinergika (z.B. Pirenzepin, Telenzepin, Zolenzepin) mit dem Ziel, die Hauptwirkung in additivem oder überadditivem Sinn zu verstärken und/oder die Nebenwirkungen zu eliminieren oder zu verringern.
Pharmakologie
Die ausgezeichnete Magenschutzwirkung und die magensekretionshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in Untersuchungen an tierexperimentellen Modellen nachgewiesen werden. Die in dem nachstehend aufgeführten Modell untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen sind mit Nummern versehen worden, die den Nummern dieser Verbindungen in den Beispielen entsprechen.
Prüfung der sekretionshemmenden Wirkung am perfundierten Rattenmagen
In der folgenden Tabelle 2 ist der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen nach intravenöser Gabe auf die durch Pentagastrin stimulierte Säuresekretion des perfundierten Rattenmagens in vivo dargestellt.
+) ED50 = Dosis (interpoliert), die eine maximale Hemmung der HCl-Sekretion um 50 % bewirkt.
Method ik
Narkotisierten Ratten (CD-Ratte, weiblich, 200-250 g; 1,5 g/kg i.m. Urethan) wurde nach Tracheotomie das Abdomen durch einen medianen Oberbauchschnitt eröffnet und ein PVC-Katheter transoral im Ösophagus sowie ein weiterer via Pylorus derart fixiert, daß die Schlauchenden eben noch in das Magenlumen hineinragten. Der aus dem Pylorus führende Katheter führte über eine seitliche Öffnung in der rechten Bauchwand nach außen. Nach gründlicher Spülung (ca.50-100 ml) wurde der Magen mit 37ºC warmer physiologischer NaCl-Lösung kontinuierlich durchströmt (0,5 ml/min, pH 6,8-6,9;
Braun-Unita I). In dem jeweils im 15 Min.-Abstand aufgefangenen (25 ml
Meßzylinder) Effluat wurde der pH-Wert (pH-Meter 632, Glaselektrode EA 147; Φ = 5 mm, Metrohm) sowie durch Titration mit einer frisch zubereiteten 0,01 N NaOH bis pH 7 (Dosimat 655 Metrohm) die sezernierte HCl bestimmt.
Die Stimulation der Magensekretion erfolgte durch Dauerinfusion von 1μg/kg (=1,65 ml/h) i.v. Pentagastrin (V. fern, sin.) ca 30 Min. nach Operationsende (d.h. nach Bestimmung von 2 Vorfraktionen). Die zu prüfenden Substanzen wurden intravenös (V. jugularis sin.) in 1 ml/kg Flüssigkeitsvolumen 60 Min. nach Beginn der Pentagastrin-Dauerinfusion verabreicht.
Die Körpertemperatur der Tiere wurde durch Infrarot-Bestrahlung und Heizkissen
(automatische, stufenlose Regelung über rektalen Temperaturfühler) auf konstant 37,8 - 38ºC gehalten.
Als Maß für die sekretionshemmende Wirkung diente die maximale Abnahme der Säureausscheidung (15 Min.-Fraktionen) jeder behandelten Gruppe gegenüber derjenigen der unbehandel ten Kontrol lgruppe (=100 %) . Die ED50 bezeichnet diejenige Dosis, die eine maximale Hemmung der HCl-Sekretion um 50 bewirkt.
Claims
1. Pyri dazi ne der Formel I .
worin
R1 1-4C-Alkyl oder durch R5 substituiertes 1-3C-Alkylen darstellt,
R2 1-4C-Alkyl darstellt,
R3 1-4C-Alkyl darstellt,
R4 OH (Hydroxy), 1-4C-Alkoxy, Mono- oder Polyhydroxy-2-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy-1-4C-al koxy, NH2 (Amino), N3 (Azido), O-CO-R6 oder NH-CO-R7 darstellt,
R5 Furyl, Thienyl, Phenyl oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, 1-4C-Alkyl und 1-4C-Alkoxy substituierte Phenyl darstellt,
R6 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl-1-4C- -alkyl, Carboxy-1-4C-alkyl, Amino, 1-4C-Alkylamino, Phenylamino, Amino-1- 4C-alkyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino-1-4C-alkyl, Pyridyl, Imidazolyl, Phenyl oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Nitro, Halogenmethyl, Morpholinomethyl, N-Methylpiperazinomethyl und Di-1-4C-alkylaminomethyl substituiertes Phenyl darstellt,
R7 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkexy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl-1-4C- -alkyl, Amino, 1-4C-Alkylamino oder Phenylamino darstellt, R8 Wasserstoff, Halogen oder 1-4C-Alkyl darstellt,
X 0 (Sauerstoff) oder NH darstellt,
E1 -CH2- (Methylen), -CH2CH2- (1,2-Ethylen) oder -CH(CH3)- (1,1-Ethylen) darstellt,
E2 -CH2- (Methylen), -CH2CH2- (1,2-Ethylen) oder -CH(CH3)- (1,1-Ethvien) darstellt und
n die Zahl 0 oder 1 darstellt,
und die Salze dieser Verbindungen.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
R1 1-4C-Alkyl oder durch R5 substituiertes 1-3C-Alkylen darstellt,
R2 1-4C-Alkyl darstellt,
R3 1-4C-Alkyl darstellt,
R4 OH (Hydroxy), 1-4C-Alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy-1-4C-alkoxy, NH2 (Amino), N3 (Azido), O-CO-R6 oder NH-C0-R7 darstellt,
R5 Furyl, Thienyl, Phenyl oder durch einen oder zwei gleicne oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, 1-4C-Alkyl und 1-4C-Alkoxy substituiertes Phenyl darstellt,
R6 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxvcarbonyl-1-4C- -alkyl, Amino, 1-4C-Alkylamino, Phenylamino, Amιno-1-4C-alkyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino-1-4C-alkyl, Pyridyl, Imidazolyl, Phenyl oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Nitro, Halogenmethyl, Morpholinomethyl, N-Methylpiperazinomethyl und Di-1-4C-alkylaminomethyl substituiertes Phenyl darstellt,
R7 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl-1-4C- -alkyl, Amino, 1-4C-Alkylamino oder Phenylamino darstellt,
R8 Wasserstoff, Halogen oder 1-4C-alkyl darstellt,
X 0 (Sauerstoff) oder NH darstellt,
E1 -CH2- (Methylen), -CH2CH2- (1,2-Ethylen) oder -CH(CH3)- (1,1-Ethylen) darstellt,
E2 -CH2- (Methylen), -CH2 CH2 - (1,2-Ethylen) oder -CH(CH3)- (1,1-Etnylen) darstellt und
n die Zahl 0 oder 1 darstellt,
und die Salze dieser Verbindungen.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
R1 1-4C-Alkyl oder durch R5 substituiertes 1-3C-Alkylen darstellt,
R2 1-4C-Alkyl darstellt,
R3 1-4C-Alkyl darstellt,
P4 OH (Hydroxy), 1-4C-Alkoxy, Mono- oder Polyhydroxy-2-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy-l-4C-alkoxy, NH2 (Amino), N3 (Azido), O-CO-R6 oder NH-CO-R7 darstellt,
P5 Furyl, Phenyl oder durch einen Substituenten aus der Gruppe Halogen,
1-4C-Alkyl und 1-4C-Alkoxy substituiertes Phenyl darstellt,
R6 1 -4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl-1-4C-alkyl, Carboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkylamino, Phenylamino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamιno-1-4C-alkyl, Pyridyl, Imidazolyl, Phenyl oder durch einen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Halogenmethyl, Morphol inomethyl, N-Methylpiperazi nomethyl und Dι-1-4C-allyl ami nomethyl substituiertes Phenyl darstellt,
R7 1-4C-Alkyl darstellt,
R8 Wasserstoff, Fluor oder Chlor darstellt,
Y 0 (Sauerstoff) darstellt,
E1 -CH2- (Methylen) oder -CH2CH2- (1,2-Ethylen) darstellt,
E2 -CH2- (Methylen) oder -CH2CH2- (1,2-Ethylen) darstellt und
n die Zahl 0 oder 1 darstellt,
und die Salze dieser Verbindungen.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
R1 1-4C-Alkyl oder durch R5 substituiertes 1-3C-Alkylen darstellt,
R2 1-4C-Alkyl darstellt,
R3 1-4C-Alkyl darstellt,
R4 OH (Hydroxy), Mono- oder Polyhydroxy-2-4C-alkoxy, NH2 (Amino), N3 (Azido),
O-CO-R6 oder NH-CO-R7 darstellt,
R5 Phenyl darstellt,
R6 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl-1-4C-alkyl, Carboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkylamino, Phenylamino, Phenyl oder durch Morpholinomethyl substituiertes
Phenyl darstellt,
R7 1-4C-Alkyl darstellt,
R8 Wasserstoff darstellt,
X 0 (Sauerstoff) darstellt,
E1 -CH2- (Methylen) oder -CH2CH2- (1,2-Ethylen) darstellt,
E2 -CH2- (Methylen) oder -CH2CH2- (1,2-Ethylen) darstellt und
n die Zahl 0 darstellt,
und die Salze dieser Verbindungen.
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
R1 1-4C-Alkyl oder durch R5 substituiertes 1-3C-Alkylen darstellt,
R2 1-4C-Alkyl darstellt,
R3 1-4C-Alkyl darstellt,
P4 OH (Hydroxy), Polyhydroxy-3-4C-alkoxy, NH2 (Amino) , N2 (Azido), O-CO-R6 oder NH-C0-R7 darstellt,
R5 Phenyl darstellt,
R6 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl-1-4C-alkyl, Carboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkylamino, Phenylamino, oder durch Morpholinomethyl substituiertes Phenyl darstellt,
R7 1-4C-Alkyl darstellt,
R8 Wasserstoff darstellt,
X 0 (Sauerstoff) darstellt,
E1 -CH2- (Methylen) darstellt,
E2 -CH2- (Methylen) oder -cH2CH2- (1,2-Ethylen) darstellt und
n die Zahl 0 darstellt,
und die Salze dieser Verbindungen.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
R1 1 -4C-Alkyl oder durch R5 substituiertes 1-3C-Alkylen darstellt,
R2 1-4C-Alkyl darstellt,
R3 1-4C-Alkyl darstellt,
R4 OH (Hydroxy), NH2 (Amino), N, (Azido), O-CO-R6 oder NH-CO-R7 darstellt,
R5 Phenyl darstellt,
R6 1 -4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkylamino, Phenylamino, oder durch Morphol inomethyl substituiertes Phenyl darstellt,
R7 1-4C-Alkyl darstellt,
R8 Wasserstoff darstellt,
X 0 (Sauerstoff) darstellt,
E1 -CH2- (Methylen) darstellt,
E2 -CH2- (Methylen) darstellt und
n die Zahl 0 darstel lt,
und die Salze dieser Verbindungen.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel l nach Anspruch 1 und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Pyrrol o-py ridazi ne der Formel I I
R6—CO—Z IV) worin R6 die vorstehend angegebenen Bedeutungen hat und Z OH (Hyoroxy) ooer eine geeignete Abgangsgruppe dartstellt, umsetzt, oder daß man c) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R4 O-CO-R6 und R6 1-4C-Alkyl - amino oder Phenylamino bedeutet, Verbindungen der Formel I, in denen P4 OH (Hydroxy) bedeutet, mit Isocyanaten der Formel V, R6'—N=C=0 (V) worin R6 ' 1-4C-Alkyl oder Phenyl bedeutet, umsetzt, oder daß man d) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R4 NH-CO-R7 und R7 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl-1-4C-alkyl bedeutet, Verbindungen der Formel I, in denen R4 NH2 (Amino) bedeutet, mit Carbonsäurederivaten der Formel VI
R7—CO—Z (VI) worin R7 die vorstehend angegebenen Bedeutungen hat und Z eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, oder daß man e) Zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R4 N3 (Azido) bedeutet, Verbindungen der Formel I, worin R4 OH (Hydroxy) bedeutet, mit Methansul fonylchlorid und anschließend die entstandene Mesyloxyverbindung mit Alkaliazid umsetzt, oder daß man f) zur Herstellung von Verbindungen I, worin n die Zahl 1 bedeutet, Verbindungen der Formel I, worin n die Zahl 0 bedeutet, oxydiert, oder daß man g) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R4 Mono- oder Polyhydroxy-2- 4C-alkoxy bedeutet, Verbindungen der Formel I, in denen R4 OH (Hydroxy) bedeutet, mit AIkoholderivaten der Formel VII,
CmH(2m+1-P)(OR')p-CH2-γ' (VII)
worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3, p eine ganze Zahl von 1 bis 3, R' eine Schutzgruppe und Y' eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt und die Schutzgruppe(n) R' anschließend abspaltet, und daß man gewünschtenfalls anschließend die nach a), b), c), d), e) f) oder g) erhaltenen Verbindungen I in ihre Salze überführt, oder daß man gewünschtenfalls anschließend aus erhaltenen Salzen der Verbindungen I die Verbindungen I freisetzt.
8. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten.
10. Verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH144790 | 1990-04-27 | ||
| CH1447/90-0 | 1990-04-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO1991017164A1 true WO1991017164A1 (de) | 1991-11-14 |
Family
ID=4210677
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/EP1991/000787 WO1991017164A1 (de) | 1990-04-27 | 1991-04-24 | Neue pyridazine |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1056102A (de) |
| AU (1) | AU7754691A (de) |
| IE (1) | IE911406A1 (de) |
| IL (1) | IL97931A0 (de) |
| PT (1) | PT97467A (de) |
| WO (1) | WO1991017164A1 (de) |
| ZA (1) | ZA913165B (de) |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995019980A1 (fr) * | 1994-01-19 | 1995-07-27 | Sankyo Company, Limited | Derive de pyrrolopyridazine |
| US5534515A (en) * | 1991-10-25 | 1996-07-09 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Pyrrolopyridazines having gastrointestinal protective effects |
| WO1999028322A1 (en) * | 1997-11-28 | 1999-06-10 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic compounds for inhibition of gastric acid secretion, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| JP2003119140A (ja) * | 2001-08-08 | 2003-04-23 | Sankyo Co Ltd | ピロロピリダジン化合物を含有する医薬 |
| US6670360B2 (en) | 1999-06-15 | 2003-12-30 | Sankyo Company, Limited | Optically active pyrrolopyridazine derivatives |
| WO2004029057A1 (ja) * | 2002-09-25 | 2004-04-08 | Sankyo Company, Limited | 内臓痛の治療または予防のための医薬組成物 |
| WO2004029058A1 (ja) * | 2002-09-25 | 2004-04-08 | Sankyo Company, Limited | 血中ガストリン濃度上昇の抑制のための医薬組成物 |
| US6734181B2 (en) | 2000-02-10 | 2004-05-11 | Sankyo Company, Limited | Pyrrolopyridazine compounds |
| WO2004084899A1 (ja) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Sankyo Company, Limited | ピロロピリダジン化合物を含有する医薬組成物 |
| US7175854B2 (en) | 2000-12-07 | 2007-02-13 | Altana Pharma Ag | Pharmaceutical preparation comprising an active dispersed on a matrix |
| US7951397B2 (en) | 2002-02-20 | 2011-05-31 | Nycomed Gmbh | Oral dosage form containing a PDE 4 inhibitor as an active ingredient and polyvinylpyrrolidon as excipient |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101003537A (zh) * | 2006-01-17 | 2007-07-25 | 上海恒瑞医药有限公司 | 吡咯并哒嗪类衍生物及其制备方法和用途 |
| CN113929597A (zh) * | 2020-06-29 | 2022-01-14 | 临海市华南化工有限公司 | 一种坎地沙坦酯中间体合成的方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1987005021A1 (en) * | 1986-02-14 | 1987-08-27 | Aktiebolaget Hässle | Benzimidazoles and their pharmaceutical use |
-
1991
- 1991-04-24 WO PCT/EP1991/000787 patent/WO1991017164A1/de active Application Filing
- 1991-04-24 IL IL97931A patent/IL97931A0/xx unknown
- 1991-04-24 PT PT97467A patent/PT97467A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-04-24 AU AU77546/91A patent/AU7754691A/en not_active Abandoned
- 1991-04-26 CN CN91102920A patent/CN1056102A/zh active Pending
- 1991-04-26 IE IE140691A patent/IE911406A1/en unknown
- 1991-04-26 ZA ZA913165A patent/ZA913165B/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1987005021A1 (en) * | 1986-02-14 | 1987-08-27 | Aktiebolaget Hässle | Benzimidazoles and their pharmaceutical use |
Cited By (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5534515A (en) * | 1991-10-25 | 1996-07-09 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Pyrrolopyridazines having gastrointestinal protective effects |
| WO1995019980A1 (fr) * | 1994-01-19 | 1995-07-27 | Sankyo Company, Limited | Derive de pyrrolopyridazine |
| AU680998B2 (en) * | 1994-01-19 | 1997-08-14 | Sankyo Company Limited | Pyrrolopyridazine derivative |
| CN1044811C (zh) * | 1994-01-19 | 1999-08-25 | 三共株式会社 | 吡咯并哒嗪衍生物 |
| US6063782A (en) * | 1994-01-19 | 2000-05-16 | Sankyo Company, Limited | Pyrrolopyridazine derivatives |
| WO1999028322A1 (en) * | 1997-11-28 | 1999-06-10 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic compounds for inhibition of gastric acid secretion, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| US6518270B1 (en) | 1997-11-28 | 2003-02-11 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic compounds for inhibition of gastric acid secretion, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| US6670360B2 (en) | 1999-06-15 | 2003-12-30 | Sankyo Company, Limited | Optically active pyrrolopyridazine derivatives |
| US6734181B2 (en) | 2000-02-10 | 2004-05-11 | Sankyo Company, Limited | Pyrrolopyridazine compounds |
| US7175854B2 (en) | 2000-12-07 | 2007-02-13 | Altana Pharma Ag | Pharmaceutical preparation comprising an active dispersed on a matrix |
| US7951398B2 (en) | 2000-12-07 | 2011-05-31 | Nycomed Gmbh | Pharmaceutical preparation comprising an active dispersed on a matrix |
| JP2003119140A (ja) * | 2001-08-08 | 2003-04-23 | Sankyo Co Ltd | ピロロピリダジン化合物を含有する医薬 |
| US7951397B2 (en) | 2002-02-20 | 2011-05-31 | Nycomed Gmbh | Oral dosage form containing a PDE 4 inhibitor as an active ingredient and polyvinylpyrrolidon as excipient |
| US8431154B2 (en) | 2002-02-20 | 2013-04-30 | Takeda Gmbh | Oral dosage form containing a PDE 4 inhibitor as an active ingredient and polyvinylpyrrolidone as excipient |
| US9468598B2 (en) | 2002-02-20 | 2016-10-18 | Astrazeneca Ab | Oral dosage form containing a PDE 4 inhibitor as an active ingredient and polyvinylpyrrolidon as excipient |
| WO2004029057A1 (ja) * | 2002-09-25 | 2004-04-08 | Sankyo Company, Limited | 内臓痛の治療または予防のための医薬組成物 |
| WO2004029058A1 (ja) * | 2002-09-25 | 2004-04-08 | Sankyo Company, Limited | 血中ガストリン濃度上昇の抑制のための医薬組成物 |
| WO2004084899A1 (ja) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Sankyo Company, Limited | ピロロピリダジン化合物を含有する医薬組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT97467A (pt) | 1992-01-31 |
| ZA913165B (en) | 1991-12-24 |
| AU7754691A (en) | 1991-11-27 |
| CN1056102A (zh) | 1991-11-13 |
| IE911406A1 (en) | 1991-11-06 |
| IL97931A0 (en) | 1992-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0683780B1 (de) | Imidazopyridine und ihre anwendung zur behandlung von magen-darm krankheiten | |
| EP0723544B1 (de) | ALKOXYALKYLCARBAMATE VON IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINEN | |
| DE3324034A1 (de) | Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten | |
| WO1989000570A1 (en) | New diazols | |
| DE60121345T2 (de) | Alkylierte imidazopyridinderivate | |
| DE60002855T2 (de) | Haloalkoxy-imidazonaphthyridine | |
| WO1991017164A1 (de) | Neue pyridazine | |
| DE60115466T2 (de) | Wirkstoffvorläufer von imidazopyridin-derivaten | |
| DE69823493T2 (de) | Tetrahydropyridoverbindungen | |
| EP0609328B1 (de) | Pyrrolo-pyridazine mit magen- und darmschutzwirkungen | |
| DE60127131T2 (de) | Tricyclische imidazopyridine | |
| DE60131968T2 (de) | PYRANOÄ2,3-cÜIMIDAZOÄ1,2-aÜPYRIDIN-DERIVATE ZUR BEHANDLUNG VON GASTROINTESTINALEN ERKRANKUNGEN | |
| WO1992006979A1 (de) | Neue diazine | |
| EP0773946B1 (de) | Imidazopyridin-azolidinone | |
| WO1981003173A1 (en) | Thieno-tricyclic compounds,method for the preparation thereof,utilization of such compounds and drugs containing them | |
| WO1996005199A1 (de) | Imidazopyridinsalz | |
| DE602005002751T2 (de) | Substituierte tricyclische benzimidazole | |
| WO1988008843A2 (fr) | Nouveaux imidazoles | |
| EP0057428B1 (de) | Tricyclische Pyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung sowie sie enthaltende Arzneimittel | |
| EP0882048B1 (de) | 3-alkylimidazopyridine | |
| WO1996003404A1 (de) | Acylimidazopyridine | |
| EP0138034B1 (de) | Substituierte Pyrido(1,2-c)imidazo((1,2-a)benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen | |
| AT391316B (de) | Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP0772614A1 (de) | Halogenimidazopyridine | |
| EP0773944A1 (de) | Benzylimidazopyridine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AK | Designated states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU CA DE FI HU JP KR NO PL SU US |
|
| AL | Designated countries for regional patents |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: CA |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |