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Anwendungsgebiet der Erfindung
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Die
Erfindung betrifft neue Verbindungen, die in der pharmazeutischen
Industrie als Wirkstoffe für
die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
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Bekannter technischer Hintergrund
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Im
U.S. Patent 4,468,400 werden
tricyclische Imidazo[1,2-a]pyridine mit verschiedenen, an den Imidazopyridin-Grundkörper ankondensierten
Ringsystemen beschrieben, die sich zur Behandlung peptischer Ulcuserkrankungen
eignen sollen.
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Beschreibung der Erfindung
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Gegenstand
der Erfindung sind Verbindungen der Formel
worin
R1 1-4C-Alkyl
bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet,
R3
Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
einer der Substituenten
R4a und R4b Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy
oder 1-4C-Alkylcarbonyloxy bedeutet, oder worin R4a und R4b gemeinsam
für O (Sauerstoff)
stehen,
einer der Substituenten R5a und R5b Wasserstoff und
der andere Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy
oder 1-4CAlkylcarbonyloxy bedeutet, oder worin R5a und R5b gemeinsam
für O (Sauerstoff)
stehen,
oder worin
einer der Substituenten R4a und R4b
einerseits und einer der Substituenten R5a und R5b andererseits
jeweils Wasserstoff bedeutet, und die jeweils anderen Substituenten
gemeinsam einen Methylendioxyrest (-O-CH
2-O-)
oder einen Ethylendioxyrest (-O-CH
2-CH
2-O-) bilden,
wobei R4a, R4b, R5a und
R5b nicht gleichzeitig die Bedeutung Wasserstoff haben,
R6
Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonylamino,
1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonylamino
oder Trifluormethyl bedeutet und
R7 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl
oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
und ihre Salze.
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1-4C-Alkyl
steht für
geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-,
tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest. Bevorzugt
ist der Methylrest.
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Hydroxy-1-4C-alkyl
steht für
vorstehend genannte 1-4C-Alkylreste, die durch eine Hydroxygruppe
substituiert sind. Beispielsweise seien der Hydroxymethyl-, der
2-Hydroxyethyl- und der 3-Hydroxypropylrest genannt. Bevorzugt ist
der Hydroxymethylrest.
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Halogen
im Sinne der Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.
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1-4C-Alkoxy
steht für
Reste, die neben dem Sauerstoffatom einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten. Beispielsweise
seien genannt der Butoxy-, iso-Butoxy-, sec.-Butoxy-, tert.-Butoxy-,
Propoxy-, Isopropoxy- und bevorzugt der Ethoxy- und Methoxyrest.
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1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy
steht für
einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste, der durch einen weiteren
1-4C-Alkoxyrest substituiert ist. Beispielsweise genannt seien die
Reste 2-(Methoxy)ethoxy (CH3-O-CH2-CH2-O-) und 2-(Ethoxy)ethoxy
(CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-).
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1-4C-Alkylcarbonyloxy
steht für
eine Carbonyloxygruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste gebunden
ist. Beispielsweise sei der Acetoxyrest (CH3CO-O-)
genannt.
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1-4C-Alkoxycarbonyl
steht für
eine Carbonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste
gebunden ist. Beispielsweise seien der Methoxycarbonyl- (CH3O-C(O)-) und der Ethoxycarbonylrest (CH3CH2O-C(O)-) genannt.
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1-4C-Alkoxycarbonylamino
steht für
einen Aminorest, der durch einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxycarbonylreste
substituiert ist. Beispielsweise seien der Ethoxycarbonylamino-
und der Meth-oxycarbonylaminorest genannt.
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1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonyl
steht für
eine Carbonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxyreste
gebunden ist. Beispielsweise seien der 2-(Methoxy)ethoxycarbonyl- (CH3-O-CH2CH2-O-CO-) und der
2-(Ethoxy)ethoxycarbonylrest (CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-) genannt.
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1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonylamino
steht für
einen Aminorest, der durch einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonylreste
substituiert ist. Beispielsweise seien der 2-(Methoxy)ethoxycarbonylamino-
und der 2-(Ethoxy)ethoxycarbonylaminorest genannt.
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Als
Salze kommen für
Verbindungen der Formel I – je
nach Substitution – vor
allem alle Säureadditionssalze
in Betracht. Besonders erwähnt
seien die pharmakologisch verträglichen
Salze der in der Galenik üblicherweise
verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Als solche eignen sich
wasserlösliche
und wasserunlösliche
Säureadditionssalze
mit Säuren
wie beispielsweise Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxasäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder
3-Hydroxy-2-naphthoesäure,
wobei die Säuren
bei der Salzherstellung – je
nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt
und je nachdem, welches Salz gewünscht
wird – im äquimolaren
oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
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Pharmakologisch
unverträgliche
Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
im industriellen Maßstab
als Verfahrensprodukte zunächst
anfallen können,
werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch
verträgliche
Salze übergeführt.
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Dem
Fachmann ist bekannt, daß die
erfindungsgemäßen Verbindungen
als auch ihre Salze, wenn sie zum Beispiel in kristalliner Form
isoliert werden, verschiedene Mengen an Lösungsmitteln enthalten können. Die
Erfindung umfaßt
daher auch alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Verbindungen
der Formel I, sowie alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der
Salze der Verbindungen der Formel I.
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Die
Verbindungen der Formel I besitzen drei Chiralitätszentren. Gegenstand der Erfindung
sind alle acht denkbaren Stereoisomeren in jedem beliebigen Mischungsverhältnis zueinander,
einschließlich
der reinen Enantiomeren, die bevorzugter Gegenstand der Erfindung
sind.
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Wenn
einer der Substituenten R4a und R4b einerseits und einer der Substituenten
R5a und R5b andererseits gemeinsam einen Methylendioxy- oder Ethylendioxyrest
bilden, so stehen die beiden Substituenten, die den Methylen- oder
Ethylendioxyrest bilden, bevorzugt cis-ständig zueinander.
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Hervorzuhebende
Verbindungen sind solche der Formel I, worin
R1 1-4C-Alkyl
bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet,
R3
Wasserstoff bedeutet,
einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff
und der andere Wasserstoff, Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, oder worin R4a und
R4b gemeinsam für
O (Sauerstoff) stehen,
einer der Substituenten R5a und R5b
Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
oder worin R5a und R5b gemeinsam für O (Sauerstoff) stehen,
wobei
R4a, R4b, R5a und R5b nicht gleichzeitig die Bedeutung Wasserstoff
haben,
R6 Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet
und
R7 Wasserstoff oder Halogen bedeutet
und ihre Salze.
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Eine
hervorzuhebende Ausgestaltung der Erfindung sind Verbindungen der
Formel I*
worin
R1 1-4C-Alkyl
bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet,
R3
Wasserstoff bedeutet,
einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff
und der andere Wasserstoff, Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
einer der Substituenten
R5a und R5b Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Hydroxy oder
1-4C-Alkoxy bedeutet,
wobei
R4a, R4b, R5a und R5b nicht gleichzeitig die Bedeutung Wasserstoff
haben,
R6 Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet
und
R7 Wasserstoff oder Halogen bedeutet
und ihre Salze.
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Eine
besonders hervorzuhebende Ausgestaltung der Erfindung sind Verbindungen
der Formel I*, worin
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl
oder Hydroxymethyl bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R4a
Wasserstoff bedeutet,
R4b Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R5a
Wasserstoff, Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R5b Wasserstoff
bedeutet,
R6 Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet
und
R7 Wasserstoff oder Halogen bedeutet
und ihre Salze.
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Eine
bevorzugte Ausgestaltung der Erfindung sind Verbindungen der Formel
I*, worin
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3
Wasserstoff bedeutet,
R4a Wasserstoff bedeutet,
R4b Hydroxy
bedeutet,
R5a Hydroxy bedeutet,
R5b Wasserstoff bedeutet,
R6
Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet und
R7 Wasserstoff
oder Halogen bedeutet
und ihre Salze.
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Folgende
beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen
seien anhand der allgemeinen Formel I* durch die Substituentenbedeutungen
und durch die angegebenen Positionen für die Substituenten R3, R6
und R7 in der folgenden Tabelle 1 (Tab. 1) konkret genannt: Tab.
1
Fortsetzung
Tab. 1
sowie die Salze der in Tabelle 1 genannten Verbindungen,
wobei der Buchstabe ”0” (=Sauerstoff)
zwischen R4a und R4b in Tabelle 1 für eine 7-Oxo-Verbindung steht.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
so, wie in den nachfolgenden Beispielen exemplarisch beschrieben,
oder unter Anwendung analoger Verfahrensschritte ausgehend von entsprechenden
Ausgangsverbindungen hergestellt werden.
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Die
Ausgangsverbindungen sind bekannt oder sie können in analoger Weise wie
die bekannten Verbindungen hergestellt werden.
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Je
nach Substitutionsmuster an den Positionen 7 und 8 (R4a/R4b bzw.
R5a/R5b) können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
ausgehend von bekannten oder auf bekannte Weise herstellbaren (siehe
z. B.
EP-A-0 299 470 bzw.
Kaminski et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 876-892) N-geschützten 8-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinen
gemäß den folgenden
Reaktionsschemata hergestellt werden: Schema
1:
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Das
N-geschützte
(Piv steht hier wie in den folgenden Schemata für eine übliche Schutzgruppe, bevorzugt
für die
Pivaloylgruppe), in 7-Position deprotonierte 8-Amino-imidazo[1,2-a]pyridin
wird mit Zimtaldehyd umgesetzt. Das Additionsprodukt wird zunächst oxydiert
(z. B. mit Mangandioxid) und anschließend epoxidiert (z. B. mit
Wasserstoffperoxid). Unter stark basischen und anschließend stark
sauren Bedingungen erfolgt die Abspaltung der Schutzgruppe und der
Ringschluß.
Die sich gewünschtenfalls
anschließende
Reduktion der Ketogruppe kann beispielsweise mit Natriumborhydrid
vorgenommen werden.
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Anstelle
der Epoxidierung gemäß Schema
1 wird unter stark sauren Bedingungen die Schutzgruppe abgespalten
und der Ring geschlossen. Die sich gewünschtenfalls anschließende Reduktion
zum Alkohol wird mittels Natriumborhydrid vorgenommen.
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Das
vorstehende Schema steht beispielhaft für eine enantioselektive Synthese,
wobei von den gleichen N-geschützten
Imidazo[1,2-a]pyridinen wie in Schema 1 ausgegangen wird. Die Umsetzung
dieser Imidazo[1,2-a]pyridine in deprotonierter Form mit enantiomerenreinen
Dioxolanen führt
zunächst
zu einem Kondensationsprodukt, das unter stark sauren Bedingungen
unter Abspaltung der Schutzgruppen cyclisiert werden kann. Die anschließende Reduktion
der Ketogruppe mit Natriumborhydrid (siehe auch Schema 1) führt in über 90%
Enantiomerenreinheit zu dem angegebenen Endprodukt.
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Ausgehend
von den oben genannten 8-Amino-imidazo[1.2-a]pyridinen, werden die
an der 8-Aminogruppe substituierten Verbindungen entweder durch
Alkylierung mit geeigneten, Substituenten tragenden Alkylierungsmitteln
(z. B. R8a = Wasserstoff, R8b = Halogen), oder durch reduktive Alkylierungen
mit entsprechend substituierten Ketonen [R8a und R8b stehen gemeinsam
für O (Sauerstoff)]
unter Zuhilfenahme von Reduktionsmittel wie Natriumcyanoborhydrid
erhalten und diese unter Basen- oder Säurekatalyse zu den cyclischen
Ketonen ringgeschlossen, die ihrerseits durch geeignete chemische
Transformationen (siehe z. B. Schemata 1 und 2) in die gewünschten
Zielverbindungen überführt werden
können.
Nötigenfalls
kann die Gruppe CO2R vor der Cyclisierung
auch zunächst
reduziert (Aldehyd-Stufe) werden, wobei dann 7-Hydroxy-substituierte
Derivate gebildet werden, die ihrerseits durch Oxidation/Reduktion
in geeignete Zielverbindungen überführt werden
können.
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In
einer Variante des vorstehend in Schema 4 skizzierten Verfahrens
mit R5a und R8a = H (Wasserstoff) und R5b und R8b = gemeinsam O
(Sauerstoff) wird das 8-Amino-imidazo[1,2-a]pyridin zunächst mit
Epoxyzimtsäureester-Derivaten
unter regioselektiver Epoxidöffnung
umgesetzt (A). Die Produkte werden unter aprotischen basischen Bedingungen
cyclisiert (C). Alternativ dazu kann verseift und das freie Carbonsäurederivat
sauer cyclisiert werden (D). In beiden Fällen kann man anschließend die
Ketogruppe, wie in Schema 1 skizziert, beispielsweise mit Natriumborhydrid,
zum Alkohol reduzieren (G). Setzt man das 8-Amino-imidazo[1,2-a]pyridin
mit geschützten
Epoxyzimtaldehyd-Derivaten um (B), lassen sich die Produkte nach
Abspaltung der Acetalschutzgruppe sauer ringschließen (F).
Ebenfalls ist eine Reduktion der Esterfunktion zum Aldehyd und eine
saure Cyclisierung möglich
(E). Sowohl die Reduktion der Ketofunktion als auch der Ringschluß auf der
Aldehydstufe können
enantioselektiv geführt
werden, sodaß bei
Verwendung der entsprechenden enantiomerenreinen Epoxyderivate eine
enantioselektive Synthese möglich
ist.
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In
einer weiteren Variante des Schemas 4 ist vorstehend eine enantioselektive
Synthese skizziert. Das Dihydroxyzimtsäurederivat wird an der benzylischen
Position entweder direkt oder nach Einführung einer Schutzgruppe an
der zweiten Hydroxygruppe aktiviert. Die so erhaltenen Produkte
werden mit dem 8-Amino-imidazo[1,2-a]pyridin umgesetzt. Anschließend erfolgt
der Ringschluß z.
B. unter basischen Bedingungen. Der sich gewünschtenfalls anschließende Schritt
(Reduktion) erfolgt analog Schema 3.
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8-Halo-imidazo[1,2-a]pyridine
(X = Halogen) werden mit geeignet substituierten β-Phenyl-β-aminosäuren unter
Schwermetallkatalyse (Pd bevorzugt) zu den substituierten Aminen
umgesetzt, die ihrerseits gemäß Schema
4 cyclisiert werden. Anstelle der COOR-Gruppe kann (wie schon in
Schema 4 erwähnt)
auch die Aldehydgruppe, gewünschtenfalls
in Form des Acetals zum Einsatz kommen. Y steht für H (Wasserstoff)
bzw. für
eine vor oder nach Ringschluß abspaltbare
Schutzgruppe.
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Ausgehend
von dem bekannten oder auf analoge Weise herstellbaren Imidazol
wird der (gegebenenfalls unter Schutz der Hydroxygruppe) erfolgende
Ringschluß durch
das Vorliegen einer Enaminstruktur (Gleichgewicht!) begünstigt.
Nach der Einführung
der Doppelbindung durch Oxidation kann die Reduktion der Ketogruppe
zum Alkohol wie in Schema 1 skizziert vorgenommen werden.
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In
den vorstehenden Schemata steht ”R” für 1-4C-Alkyl. Bei den beispielhaft
erwähnten
Estergruppen (-COOR bzw. -CO2R) kann anstelle
des Restes -OR auch eine andere Abgangsgruppe stehen bzw. anstelle der
Estergruppe kann auch eine andere Gruppe stehen, die von ihrer Funktionalität her analog
verwendet werden kann.
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Verbindungen
der Formel I, in denen R4a/R4b bzw. R5a/R5b 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy oder
1-4C-Alkylcarbonyloxy bedeuten, können durch übliche Derivatisierungsmaßnahmen,
wie sie dem Fachmann vertraut sind (z. B. durch Alkylierung bzw.
durch Acylierung) aus den entsprechenden Verbindungen, in denen
R4a/R4b bzw. R5a/R5b die Bedeutung Hydroxy haben, hergestellt werden.
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Verbindungen
der Formel I, in denen R2 Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet bzw. die entsprechenden
Ausgangsverbindungen der Schemata 1 bis 8 können aus den korrespondierenden
Estern bzw. Aldehyden durch Reduktion, beispielsweise mit Natriumborhydrid
oder Lithiumaluminiumhydrid, in bekannter Weise hergestellt werden
(siehe z. B.
WO 94/18199 ).
Gewünschtenfalls
kann die Reduktion zur Hydroxy-1-4C-alkylgruppe gleichzeitig
mit der Reduktion der Ketogruppe in Position 8 und insbesondere
in Position 7 (R4a und R4b stehen gemeinsam für 0) erfolgen.
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Die
Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an
sich bekannter Weise z. B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert
und den erhaltenen Rückstand
aus einem geeigneten Lösungsmittel
umkristallisiert oder einer der üblichen
Reinigungsmethoden, wie beispielsweise der Säulenchromatographie an geeignetem
Trägermaterial,
unterwirft.
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Salze
erhält
man durch Auflösen
der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in einem
chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform,
oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol),
das die gewünschte
Säure enthält, oder
dem die gewünschte
Säure anschließend zugegeben
wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Umfällen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel
für das
Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Erhaltene
Salze können durch
Alkalisierung bzw. durch Ansäuern
in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in
Salze übergeführt werden
können.
Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Salze
in pharmakologisch verträgliche
Salze umwandeln.
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Die
reinen Enantiomeren, insbesondere die reinen Enantiomeren der Formel
I*, die bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind, können auf
eine dem Fachmann vertraute Weise erhalten werden, beispielsweise durch
enantioselektive Synthese (siehe z. B. Schema 3), durch chromatografische
Auftrennung an chiralen Trennsäulen,
durch Derivatisierung mit chiralen Hilfsreagenzien, anschließende Diastereomerentrennung
und Abspaltung der chiralen Hilfsgruppe, durch Salzbildung mit chiralen
Säuren,
anschließende
Auftrennung der Salze und Freisetzung der gewünschten Verbindung aus dem
Salz, oder durch (fraktionierte) Kristallisation aus einem geeigneten
Lösungsmittel.
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Weiterer
Gegenstand der Erfindung sind die in den vorstehenden Schemata beschriebenen
Verfahren sowie die Verfahrenszwischenprodukte, insbesondere jene
Verfahrenszwischenprodukte der Schemata 1, 2, 3, 4, 5, 6 und 7,
die vor dem Cyclisierungsschritt isoliert werden können.
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Die
nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung ohne
sie einzuschränken. Ebenso
können
weitere Verbindungen der Formel I, deren Herstellung nicht explizit
beschrieben ist, in analoger oder in einer dem Fachmann an sich
vertrauten Weise unter Anwendung üblicher Verfahrenstechniken
hergestellt werden. Die Abkürzung
min steht für
Minute(n), h für
Stunde(n) und ee für ”enantiomeric
excess” (Enantiomeren-Überschuß).
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Beispiele
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Endprodukte
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1. 2,3-Dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-on
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Eine
Lösung
von 4,5 g 2,3-Dimethyl-7-(3-phenyl-1-oxo-2-propenyl)-8-pivaloylaminoimida-zo[1,2-a]pyridin
in 30 ml Dioxan wird mit 20 ml konz. Salzsäure versetzt, 8 h unter Rückfluß gekocht,
unter Kühlen
mit 2N-Natronlauge auf pH 7,0 gestellt und dreimal mit 50 ml Essigester
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat
getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das verbleibende
zähe Öl wird an
Kieselgel mit Essigester/Petrolether (1:1) als Elutionsmittel chromatographiert. Es
werden 2,6 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 138–40°C erhalten.
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2. 9-(2-Chlorphenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-on
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Die
Titelverbindung vom Schmelzpunkt 80–2°C wird in 73%iger Ausbeute analog
Beispiel 1 aus 7-[3-(2-Chlorphenyl)-1-oxo-2-propenyl]-8-pivaloylamino-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin
erhalten.
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3. 9-(2,6-Dichlorphenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-on
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Die
Titelverbindung vom Schmelzpunkt 248–9°C wird in 41%iger Ausbeute analog
Beispiel 1 aus 7-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-oxo-2-propenyl]-8-pivaloylamino-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin
erhalten.
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4. 9-(2-Trifluormethylphenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-on
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Die
Titelverbindung vom Schmelzpunkt 184–5°C wird in 41%iger Ausbeute analog
Beispiel 1 aus 7-[3-(2-Trifluormethylphenyl)-1-oxo-2-propenyl]-8-pivaloylamino-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin
erhalten.
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5. 7-Hydroxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
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Eine
Suspension von 1 g 2,3-Dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-on in 15 ml Methanol
wird in kleinen Portionen mit 450 mg Natriumborhydrid bei Raumtemperatur
versetzt. Die entstandene gelbliche Lösung wird 2 h gerührt und
anschließend
mit Eiswasser verdünnt.
Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit wenig kaltem
2-Propanol gewaschen. Es werden 800 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt
210–12°C erhalten.
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6. 9-(2-Chlorphenyl-7-hydroxy-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
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Die
Titelverbindung vom Schmelzpunkt 150–2°C wird in 73%iger Ausbeute analog
Beispiel 5 aus 9-(2-Chlorphenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-on
erhalten.
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7. 9-(2.6-Dichlorphenyl)-7-hydroxy-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
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Die
Titelverbindung vom Schmelzpunkt 155–7°C wird in 72%iger Ausbeute analog
Beispiel 5 aus 9-(2,6-Dichlorphenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-on
erhalten.
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8. 9-(2-Trifluormethylphenyl)-7-hydroxy-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
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Die
Titelverbindung vom Schmelzpunkt 145–7°C wird in 72%iger Ausbeute analog
Beispiel 5 aus 9-(2-Trifluormethylphenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-on
erhalten.
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9. 8-Hydroxy-2.3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-on
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Eine
Lösung
von 500 mg 2,3-Dimethyl-7-(2,3-epoxy-1-oxo-3-phenylpropyl)-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin
in 5 ml trockenem Ethanol wird unter kräftigem Rühren mit 95 mg Lithiumhydroxid
versetzt und nach 2-stündigem
Rühren
bei Raumtemperatur im Eisbad auf 0°C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle
werden abgesaugt und mit wenig kaltem Ethanol gewaschen. Nach Trocknung
im Hochvakuum wird der Feststoff in 5 ml 90%ige Schwefelsäure bei
Raumtemperatur eingetragen und 1 h gerührt. Danach wird unter Eiskühlung mit 40%iger
gekühlter
Natronlauge neutralisiert. Der hierbei ausfallende Niederschlag
wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 145 mg der
Titelverbindung vom Schmelzpunkt 232–4°C erhalten.
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10. 7,8-Dihydroxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
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700
mg 8-Hydroxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-on werden
in 15 ml Methanol suspendiert und unter Rühren portionsweise bei Raumtemperatur
mit 200 mg Natriumborhydrid versetzt. Nach 2-stündigem Rühren wird auf 100 ml Eiswasser
gegossen. Der ausfallende Niederschlag wird abfiltriert, kurz im
Vakuum getrocknet und aus wenig 2-Propanol umkristallisiert. Es
werden 500 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 150–2°C erhalten.
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11. (8R,9R)-2,3-Dimethyl-8-hydroxy-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-on
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10,8
g (24 mmol) 2,3-Dimethyl-7-[(2S,3R)-2,3-O-isopropyliden-phenyl-(3)-propanon-(1)-yl-(1)]-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin
(ee > 95%, Daicel
Chiralcel HPLC) werden in 50 ml 70%ige Schwefelsaure unter Eiskühlung während 4
min eingetragen. Dabei bildet sich eine Suspension, die nach 30
min in eine orange Lösung übergeht.
Nach vollständiger
Zugabe wird das Eisbad entfernt und bei Raumtemperatur weiter gerührt. Die
Reaktionslösung
wird nach 50 h auf Eiswasser gegeben und Dichlormethan zugesetzt,
anschließend
mit 6 N Natronlauge und gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung
auf pH 8 gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase
wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen
werden vereint und mit wenig destilliertem Wasser gewaschen. Anschließend wird über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Vakuum-Rotationsverdampfer
eingeengt. Der eingeengte Rückstand
wird an Kieselgel (Fließmittel:
Dichlormethan/Methanol 100/1) chromatographiert. Die Hauptfraktion
wird eingeengt und mit Essigester versetzt, dabei kristallisiert
die Titelverbindung als gelber Feststoff aus. Dieser Niederschlag wird
abgesaugt und im Vakuum-Trockenschrank bei 50°C bis zur Massenkonstanz getrocknet.
Es werden 4,22 g (57%, ee > 95%,
Daicel Chiralcel HPLC) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 231–4°C erhalten.
-
12. (7R,8R,9R)-2,3-Dimethyl-7,8-dihydroxy-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2h][1,7]naphthyridin
-
6
g (19,52 mmol) (8R,9R)-2,3-Dimethyl-8-hydroxy-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-on
(ee: > 90%, Daicel
Chiralcel HPLC) werden in 60 ml Methanol suspendiert und im Methanol-Eis-Bad
auf –5° bis 0°C abgekühlt. Bei
dieser Temperatur wird während
0,5 h Natriumborhydrid (0,81 g, 21,47 mmol) spatelweise zugesetzt
(Gasentwicklung). Nach vollständiger
Zugabe wird weitere 10 min gerührt
und anschließend
am Vakuum-rotationsverdampfer bei Badtemperatur 40°C eingeengt.
Der erhaltene ölige
Rückstand
wird in destilliertem Wasser aufgenommen und dreimal mit Chloroform
extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint und mit wenig
Wasser gewaschen, anschließend
mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat
wird am Vakuum-Rotationsverdampfer
eingeengt mit Aceton koevaporiert, dabei kristallisiert die Titelverbindung
aus. Der Niederschlag wird filtriert, mit Aceton gewaschen und bei 50°C im Vakuumtrockenschrank
bis zur Massenkonstanz getrocknet. Man erhält 5,15 g (85,3%, ee > 90%, Daicel Chiralcel
HPLC) der Titelverbindung als farbloses Kristallisat vom Schmelzpunkt
206–9°C.
-
13. (7S,8R,9R)-2,3-Dimethyl-7,8-dihydroxy-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
-
2
g der Mutterlauge des Beispiels 12 werden an Kieselgel chromatografiert
(Fließmittel:
Essigester/Methanol 19/1) und ergeben 0,35 g der Titelverbindung
als Öl,
das nach Zugabe von Essigester kristallisiert. Schmelzpunkt: 199–200°C (Essigester).
-
14. (8R,9R)-3-Formyl-8-hydroxy-2-methyl-7-oxo-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
-
1
g (8R,9R)-8-Hydroxy-2,3-dimethyl-7-oxo-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
wird in 20 ml getrocknetem Chloroform gelöst, und 5 g Kaliumpermanganat
werden zugefügt.
Nach 40tägigem
Rühren
der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur werden die Feststoffe abfiltriert.
Das Filtrat wird zweimal an Kieselgel chromatografiert (Fließmittel:
Dichlormethan/Methanol 13/1) und ergibt 0,07 g der Titelverbindung
als halbfesten Stoff.
-
15. (7R,8R,9R)-3-Hydroxymethyl-7,8-dihydroxy-2-methyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
-
0,07
g (8R,9R)-3-Formyl-8-hydroxy-2-methyl-7-oxo-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
werden in 5 ml trockenem Methanol gelöst, und 0,1 g Natriumborhydrid
wird zugefügt.
Die Mischung wird 30 min gerührt
und im Vakuum eingeengt. Der ölige
Rückstand
wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die organische Phase
wird abgetrennt, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt
wird durch flash-Chromatografie an Kieselgel gereinigt (Fließmittel:
Dichlormethan/Methanol 9/1) und ergibt 0,05 g der Titelverbindung
als halbfesten Stoff.
1H-NMR (CD3OH, 400 MHz) δ = 1.90 (s,
3H, 2-CH3), 3.87 (dd, J8,9 = 9.5 Hz, J8,7 = 8.0 Hz, 1H, 8-H), 4.45 (d,
J9,8 = 9.4 Hz, 1H, 9-H), 4.79 (bs, 2H, 3-CH2), 5.42 (d, J7,8 = 8.0
Hz, 1H, 7-H), 7.03 (d, J6,5 = 6.9 Hz, 1H, 6-H), 7.35 – 7.42 (m,
3H 9-Ph), 7.55 (d, J = 7.0 Hz, 2H, 9-Ph), 7.77 (d, J5,6 = 7.0 Hz,
1H, 5-H).
-
16. (7S,8R,9R)-7,8-Isopropylidenedioxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
-
0,3
g (7S,8R,9R)-2,3-Dimethyl-7,8-dihydroxy-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
werden in 5 ml trockenem Aceton und 10 ml trockenem N,N-Dimethylformamid
gelöst.
2,2-Dimethoxypropan (20 ml) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,68 g) werden
zugesetzt, und die Mischung wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Die
Reaktionsmischung wird zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt.
Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels
wird der Rückstand
an Kieselgel chromatografiert (Fließmittel: Essigester/Methanol
20/1) und ergibt 0,2 g der Titelverbindung als farblose Nadeln.
Schmelzpunkt: 231–232°C (Zersetzung,
Diethylether).
-
Ausgangsverbindungen
-
A. 2,3-Dimethyl-7-(3-phenyl-1-oxo-2-propenyl)-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin
-
Methode A
-
a) 7-Tributylstannyl-2,3-dimethyl-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin
-
Eine
Lösung
von 1 g 2,3-Dimethyl-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin in 40
ml Diethylether wird bei –78°C tropfenweise
mit 8 ml einer 1,5 molaren Lösung
von t-Butyllithium in n-Pentan versetzt. Das Gemisch wird 15 min
gerührt
und anschließend
mit 3,3 ml Tri-n-butylzinnchlorid versetzt. Danach läßt man die
Innentemperatur auf Raumtemperatur ansteigen, gießt auf Eiswasser,
extrahiert dreimal mit Essigester, wäscht die vereinigten Extrakte
mit wenig Wasser, trocknet über
Kaliumcarbonat, zieht das Lösungsmittel
im Vakuum ab und chromatographiert das erhaltene Öl an Kieselgel
mit Essigester/Petrolether (1:3) als Elutionsmittel. Es werden 1,3
g 7-Tributylstannyl-2,3-dimethyl-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin als zähes Öl erhalten.
-
b) 2,3-Dimethyl-7-(3-phenyl-1-oxo-2-propenyl)-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin
-
Eine
Lösung
von 1 g 7-Tributylstannyl-2,3-dimethyl-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin
in 15 ml Tetrahydrofuran wird nacheinander mit 85 mg Lithiumchlorid,
60 mg Bis-(acetonitril)-palladium-(II)-chlorid und 340 mg Zimtsäurechlorid
versetzt. Das Gemisch wird 3 h bei 60°C gerührt. Der gelbliche Niederschlag
wird nach dem Abkühlen
auf 0°C
abgesaugt und mit wenig Tetrahydrofuran und Diethylether gewaschen.
Nach dem Trocknen im Vakuum werden 720 mg der Titelverbindung als
Hydrochloridsalz vom Schmelzpunkt 263–5°C (unter Zersetzung) erhalten.
-
Methode B
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a) 2,3-Dimethyl-7-(3-phenyl-1-hydroxy-2-propenyl)-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin
-
Eine
stark gerührte
Lösung
von 41 g 8-Pivaloylamino-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin wird
bei –78°C unter Argon-Schutzgas
mit 320 ml einer käuflichen,
1,5 molaren Lösung
von t-Butyllithium in n-Pentan tropfenweise
so versetzt, daß die
Temperatur nicht über –70°C steigt.
Nach weiteren 15 min Rührens
bei –78°C wird eine
Lösung
von 61 g Zimtaldehyd in 50 ml trockenem Diethyl-ether eingetropft
(Innentemperatur < –68°C). Anschließend läßt man auf
Raumtemperatur erwärmen,
gießt
vorsichtig auf Eiswasser, extrahiert dreimal mit insgesamt 500 ml
Essigester, wäscht
die rötlich
gefärbte,
organische Phase mit destilliertem Wasser, trocknet über Natriumsulfat
und zieht das Lösungsmittel
im Vakuum ab. Die verbleibende, gelbliche Suspension wird mit Diethylether
versetzt. Die anfallenden Kristalle werden abgesaugt. Man erhält 30 g
2,3-Dimethyl-7-(3-phenyl-1-hydroxy-2-propenyl)-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin
vom Schmelzpunkt 194–5°C.
-
b) 2,3-Dimethyl-7-(3-phenyl-1-oxo-2-propenyl)-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin
-
Eine
Lösung
von 35,5 g 2,3-Dimethyl-7-(3-phenyl-1-hydroxy-2-propenyl)-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin in 900
ml Trichlormethan wird mit 60 g Mangandioxid versetzt und 20 h kräftig bei
Raumtemperatur gerührt.
Anschließend
wird filtriert, das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt
und das erhaltene Öl
mit wenig Diisopropylether versetzt. Die hierbei erhaltenen Kristalle
werden abgesaugt. Man erhält
31,5 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 108–10°C.
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B. 7-[3-(2-Chlorphenyl)-1-oxo-2-propenyl)-8-pivaloylamino-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin
-
Die
Titelverbindung vom Schmelzpunkt 158–60°C wird in 42%iger Ausbeute als
Hydrochlorid analog Beispiel A, Methode A, durch entsprechende Umsetzung
mit 2-Chlorzimtsäurechlorid
erhalten.
-
C. 7-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-oxo-2-propenyl]-8-pivaloylamino-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin
-
Die
Titelverbindung vom Schmelzpunkt 218–19°C wird in 51%iger Ausbeute als
Hydrochlorid analog Beispiel A, Methode A, durch entsprechende Umsetzung
mit 2,6-Dichlorzimtsäurechlorid
erhalten.
-
D. 7-[3-(2-Trifluormethylphenyl)-1-oxo-2-propenyl]-8-pivaloylamino-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin
-
Die
Titelverbindung vom Schmelzpunkt 206–8°C wird in 12%iger Ausbeute als
Hydrochlorid analog Beispiel A, Methode A, durch entsprechende Umsetzung
mit 2-Trifluormethylzimtsäurechlorid
erhalten.
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E. 2,3-Dimethyl-7-(2,3-epoxy-1-oxo-3-phenylpropyl)-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin
-
Ein
Gemisch aus 4 g 2,3-Dimethyl-7-(3-phenyl-1-oxo-2-propenyl)-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin
in 60 ml Aceton und 400 mg Natriumhydroxid in 12 ml Wasser wird
unter kräftigem
Rühren
bei 30°C
tropfenweise mit 5,6 ml käuflichem,
30%igem wäßrigem Wasserstoffperoxid
versetzt (20 min). Nach weiterem 30-minütigen Rühren bei 30°C wird auf 0°C abgekühlt und mit einer Mischung
aus 60 ml Wasser, 13 g Natriumthiosulfat und 30 ml Essigester versetzt.
Nach Phasentrennung wird die wäßrige Phase
mit 20 ml Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt,
mit wenig Wasser gewaschen und über
Kaliumkarbonat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird
das verbleibende Öl
im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 4 g der Titelverbindung
als amorphe Masse.
-
F. 2,3-Dimethyl-7-[(2S,3R)-2,3-O-isopropyliden-phenyl-(3)-propanon-(1)-yl-(1)]-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin
-
60
g (0,245 mol) 2,3-Dimethyl-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin
werden unter Feuchtigkeitsauschluß und unter einer Argonathmospäre in 1,5
l wasserfreiem Diethylether gelöst
und auf –75°C abgekühlt. Mittels
flex-needle werden 408 ml (0,612 mol) tert.-Buthyllithium Lösung (1,5
M in n-Pentan) so zugetropft, daß die Temperatur –65°C nicht übersteigt
(30 min). Es bildet sich eine rote Suspension. Nach vollständiger Zugabe
wird die Suspension bei –75°C weitere
30 min gerührt.
Dann wird während
30 min 1/3 einer Lösung
aus 145 g (2S,3R)-2,3-O-Isopropyliden-phenyl-(3)-propionsäuremethylester
(ee: 99,05%, Daicel Chiralcel HPLC) in 150 ml absolutem THF langsam
bei einer Temperatur unterhalb –65°C zugetropft.
Anschließend wird
die Restmenge zügig
zugetropft (5 min), wobei ein Temperaturanstieg auf –60°C erfolgt.
Nach beendeter Zugabe wird das Kältebad
entfernt. Bei Erreichen einer Innentemperatur von –30°C werden
20 ml Methanol zugegeben und bei einer Innentemperatur von 0°C werden
200 ml destilliertes Wasser hinzugefügt. Die wässrige Phase wird im Scheidetrichter
abgetrennt, die organische Phase fünfmal mit je 100 ml destilliertem
Wasser gewaschen, anschließend
die organische Phase dreimal mit 10%iger Schwefelsäure (200
ml, 50 ml, 50 ml) extrahiert. Die schwefelsauren Phasen werden vereint,
mit 200 ml Dichlormethan versetzt und mit 10 N Natronlauge unter
Eiskühlung
und kräftigem
Rühren
auf pH 2,3 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt. Die
wässrige
Phase wird mit 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Phasen
werden zweimal mit wenig destilliertem Wasser gewaschen. Anschließend wird über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum das Lösungsmittel vollständig abgezogen.
Man erhält
ein braunes Öl,
welches mit 50 ml Diethylether versetzt wird. Nach Animpfen entstehen
Kristalle, die nach Stehen über
Nacht abfiltriert und mit Diethylether gewaschen werden. Man erhält nach
Trocknen im Vakuum 57,7 g (52,5%, ee > 99%, Daicel Chiralcel HPLC) der Titelverbindung
als hellgelbes Pulver vom Schmelzpunkt 76–80°C.
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Gewerbliche Anwendbarkeit
-
Die
Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie weisen
insbesondere eine ausgeprägte
Magensäuresekretionshemmung
und eine ausgezeichnete Magen- und Darmschutzwirkung bei Warmblütern, insbesondere
Menschen, auf. Hierbei zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen
durch eine hohe Wirkungsselektivität, eine vorteilhafte Wirkungsdauer,
eine besonders gute enterale Wirksamkeit, das Fehlen wesentlicher
Nebenwirkungen und eine große
therapeutische Breite aus.
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Unter ”Magen-
und Darmschutz” wird
in diesem Zusammenhang die Verhütung
und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten, insbesondere gastrointestinaler
entzündlicher
Krankheiten und Läsionen
(wie z. B. Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritis, hyperazider
oder medikamentös
bedingter Reizmagen) verstanden, die beispielsweise durch Mikroorganismen
(z. B. Helicobacter pylori), Bakterientoxine, Medikamente (z. B.
bestimmte Antiphlogistika und Antirheumatika), Chemikalien (z. B.
Ethanol), Magensäure
oder Streßsituationen verursacht
werden können.
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In
ihren ausgezeichneten Eigenschaften erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen
an verschiedenen Modellen, in denen die antiulcerogenen und die
antisekretorischen Eigenschaften bestimmt werden, überraschenderweise
den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen deutlich überlegen.
Aufgrund dieser Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I
und ihre pharmakologisch verträglichen
Salze für
den Einsatz in der Human- und Veterinärmedizin hervorragend geeignet,
wobei sie insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen
des Magens und/oder Darms verwendet werden.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend
genannten Krankheiten.
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Ebenso
umfaßt
die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von
Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend
genannten Krankheiten eingesetzt werden.
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Weiterhin
umfaßt
die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung
und/oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder
mehrere Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmakologisch
verträglichen
Salze enthalten.
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Die
Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren
hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch
wirksamen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder
vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfs-
oder Trägerstoffen in
Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (z.
B. als TTS), Emul sionen, Suspensionen oder Lösungen eingesetzt, wobei der
Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt und wobei
durch die entsprechende Wahl der Hilfs- und Trägerstoffe eine auf den Wirkstoff
und/oder auf den gewünschten
Wirkungseintritt genau angepaßte
galenische Darreichungsform (z. B. eine Retardform oder eine magensaftresistente
Form) erzielt werden kann.
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Welche
Hilfs- bzw. Trägerstoffe
für die
gewünschten
Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund
seines Fachwissens geläufig.
Neben Lösemitteln,
Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und
anderen Wirkstoffträgern
können
beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien,
Konservierungsmittel, Lösungsvermittler,
Farbstoffe oder insbesondere Permeationspromotoren und Komplexbildner
(z. B. Cyclodextrine) verwendet werden.
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Die
Wirkstoffe können
oral, parenteral oder percutan appliziert werden.
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Im
allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen,
den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von
etwa 0,01 bis etwa 20, vorzugsweise 0,05 bis 5, insbesondere 0,1
bis 1,5 mg/kg Körpergewicht,
gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben
zur Erzielung des gewünschten
Ergebnisses zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche
bzw. (insbesondere bei der intravenösen Verabreichung der Wirkstoffe)
in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Die Festlegung
der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart
der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens
leicht erfolgen.
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Sollen
die erfindungsgemäßen Verbindungen
und/oder ihre Salze zur Behandlung der oben genannten Krankheiten
eingesetzt werden, so können
die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere pharmakologisch
aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen enthalten. Beispielsweise
seien genannt: Tranquilizer (beispielsweise aus der Gruppe der Benzodiazepine,
z. B. Diazepam), Spasmolytika (z. B. Bietamiverin oder Camylofin),
Anticholinergica (z. B. Oxyphencyclimin oder Phencarbamid), Lokalanaesthetika
(z. B. Tetracain oder Procain), gegebenenfalls auch Fermente, Vitamine
oder Aminosäuren.
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Hervorzuheben
ist in diesem Zusammenhang insbesondere die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen
mit Pharmaka, die die Säuresekretion
hemmen, wie beispielsweise H2-Blockern (z. B. Cimetidin, Ranitidin),
H+/K+-ATPase-Hemmstoffen (z. B. Omeprazol, Pantoprazol), oder ferner
mit sogenannten peripheren Anticholinergika (z. B. Pirenzepin, Telenzepin)
sowie mit Gastrin-Antagonisten mit dem Ziel, die Hauptwirkung in
additivem oder überadditivem
Sinn zu verstärken
und/oder die Nebenwirkungen zu eliminieren oder zu verringern, oder
ferner die Kombination mit antibakteriell wirksamen Substanzen (wie
z. B. Cephalosporinen, Tetracyclinen, Penicillinen, Makroliden,
Nitroimidazolen oder auch Wismutsalzen) zur Bekämpfung von Helicobacter pylori.
Als antibakteriell wirksame Kombinationspartner seien beispielsweise
Mezlocillin, Ampicillin, Amoxicillin, Cefalothin, Cefoxitin, Cefotaxim, Imipenem,
Gentamycin, Amikacin, Erythromycin, Ciprofloxacin, Metronidazol,
Clarithromycin, Azithromycin sowie Kombinationen davon (z. B. Clarithromycin
+ Metronidazol) genannt.
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Pharmakologie
-
Die
ausgezeichnete Magenschutzwirkung und die magensäuresekretionshemmende Wirkung
der erfindungsgemäßen Verbindungen
kann in Untersuchungen an tierexperimentellen Modellen nachgewiesen werden.
Die in dem nachstehend aufgeführten
Modell untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen sind mit Nummern
versehen worden, die den Nummern dieser Verbindungen in den Beispielen
entsprechen.
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Prüfung der sekretionshemmenden
Wirkung am perfundierten Rattenmagen
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In
der folgenden Tabelle A ist der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen
nach intravenöser Gabe
auf die durch Pentagastrin stimulierte Säuresekretion des perfundierten
Rattenmagens in vivo dargestellt. Tabelle A
Nr. | Dosis
(μmol/kg)
i. v. | Hemmung
der Säureausscheidung
(%) |
5 | 3 | 100 |
6 | 3 | 100 |
10 | 3 | 100 |
12 | 3 | 100 |
13 | 3 | 100 |
-
Methodik
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Narkotisierten
Ratten (CD-Ratte, weiblich, 200–250
g; 1,5 g/kg i. m. Urethan) wurde nach Tracheotomie das Abdomen durch
einen medianen Oberbauchschnitt eröffnet und ein PVC-Katheter
transoral im Ösophagus
sowie ein weiterer via Pylorus derart fixiert, daß die Schlauchenden
eben noch in das Magenlumen hineinragten. Der aus dem Pylorus führende Katheter
führte über eine
seitliche Öffnung
in der rechten Bauchwand nach außen.
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Nach
gründlicher
Spülung
(ca. 50–100
ml) wurde der Magen mit 37°C
warmer physiologischer NaCl-Lösung
kontinuierlich durchströmt
(0,5 ml/min, pH 6,8–6,9;
Braun-Unita I). In dem jeweils im 15 Minutenabstand aufgefangenen
Effluat wurde der pH-Wert (pH-Meter 632, Glaselektrode EA 147; ϕ =
5 mm, Metrohm) sowie durch Titration mit einer frisch zubereiteten
0,01 N NaOH-Lösung
bis pH 7 (Dosimat 665 Metrohm) die sezernierte HCl bestimmt.
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Die
Stimulation der Magensekretion erfolgte durch Dauerinfusion von
1 μg/kg
(= 1,65 ml/h) i. v. Pentagastrin (V. fern. sin.) ca. 30 min nach
Operationsende (d. h. nach Bestimmung von 2 Vorfraktionen). Die
zu prüfenden
Substanzen wurden intravenös
in 1 ml/kg Flüssigkeitsvolumen
60 min nach Beginn der Pentagastrin-Dauerinfusion verabreicht.
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Die
Körpertemperatur
der Tiere wurde durch Infrarot-Bestrahlung und Heizkissen (automatische,
stufenlose Regelung über
rektalen Temperaturfühler)
auf konstant 37,8–38°C gehalten.