ES2279454T3 - Derivados de tetrahidronaftaleno sustituidos con 1-amino-2-oxi, procedimientos para su preparacion y su utilizacion como anti-inflamatorios. - Google Patents

Derivados de tetrahidronaftaleno sustituidos con 1-amino-2-oxi, procedimientos para su preparacion y su utilizacion como anti-inflamatorios. Download PDF

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Abstract

Compuestos de la Fórmula general (I), (Ver fórmula) en la que R 1 y R 2 independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C10) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C1-C10) eventualmente sustituido, un grupo alquil (C1-C10)-tio, un grupo perfluoroalquilo (C1-C5), un grupo ciano, un grupo nitro, o R 1 y R 2 en común significan un grupo seleccionado entre los grupos -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1-, -N(alquil C1-C3)-(CH2)n+1-, -NH-N=CH-, siendo n = 1 ó 2 y estando unidos los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno, situados en los extremos, con átomos de carbono de anillo directamente contiguos, o significan NR 8 R 9 , pudiendo R 8 y R 9 , independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C1-C5 o (CO)-alquilo C1-C5, R 11 significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C1-C10) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C1-C10), un grupo alquil (C1-C10)-tio, un grupo perfluoroalquilo (C1-C5), R 12 significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C1-C10) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C1-C10), R 3 significa un grupo alquilo C1-C10 eventualmente sustituido con 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno o 1-3 grupos alcoxi (C1-C5), un grupo cicloalquilo (C3-C7) eventualmente sustituido, un grupo heterociclilo eventualmente sustituido, un grupo arilo eventualmente sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico, eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados, independientemente unos de otros, entre grupos alquilo (C1-C5), que por su parte pueden estar sustituidos eventualmente con 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR 13 , significando R 13 hidrógeno o alquilo (C1-C5), grupos alcoxi (C1-C5), átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos NR 8 R 9 , grupos exometileno, oxígeno, que contiene eventualmente 1-4 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto.

Description

Derivados de tetrahidronaftaleno sustituidos con 1-amino-2-oxi, procedimientos para su preparación y su utilización como anti-inflamatorios.
El invento se refiere a derivados de tetrahidronaftaleno, a procedimientos para su preparación y a su utilización como anti-inflamatorios (inhibidores de la inflamación).
A partir del estado de la técnica (documento de solicitud de patente alemana DE 100.38.639 y documento de solicitud de patente internacional WO 02/10143), se conocen agentes anti-inflamatorios no esteroidales, de cadena abierta. Estos compuestos muestran en el experimento disociaciones de acción entre efectos anti-inflamatorios y efectos metabólicos indeseados, y son superiores a los glucocorticoides no esteroidales, descritos hasta ahora, o presentan por lo menos un efecto igual de bueno.
La selectividad así como los parámetros farmacocinéticos de los compuestos del estado de la técnica, necesitan sin embargo todavía una mejoría. Por lo tanto, fue misión del presente invento poner a disposición unos compuestos cuya selectividad frente a los otros receptores de esteroides, así como sus propiedades farmacocinéticas, se hayan mejorado.
El problema planteado por esta misión es resuelto por medio de los compuestos del presente invento, expuestos en las reivindicaciones de esta patente.
El presente invento se refiere por lo tanto a estereoisómeros de la Fórmula general (I),
1
en la que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno,
{}\hskip0,9cm un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un
{}\hskip0,9cm grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo ciano, un grupo nitro,
\quad
o R^{1} y R^{2} en común significan un grupo seleccionado entre los grupos -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}-, -N(alquil C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}-, -NH-N=CH-,
\quad
siendo n = 1 ó 2 y estando unidos los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno, situados en los extremos, con átomos de carbono de anillo directamente contiguos,
\quad
o significan NR^{8}R^{9},
\quad
pudiendo R^{8} y R^{9}, independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
R^{11}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}),
R^{12}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}),
R^{3}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{10} eventualmente sustituido con 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno o 1-3 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}),
\quad
un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) eventualmente sustituido, un grupo heterociclilo eventualmente sustituido,
\quad
un grupo arilo eventualmente sustituido,
\quad
un grupo heteroarilo mono- o bicíclico, eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados, independientemente unos de otros, entre grupos alquilo (C_{1}-C_{5}) (que eventualmente pueden estar sustituidos con 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR^{13}), grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos NR^{8}R^{9}, grupos exometileno, oxígeno,
\quad
que contiene eventualmente 1-4 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, pudiendo este grupo estar unido a través de una posición arbitraria con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno y pudiendo eventualmente estar hidrogenado en uno o varios lugares,
R^{4}
significa un grupo hidroxi, un grupo OR^{10} o un grupo O(CO)R^{10}, significando R^{10} un arbitrario grupo protector de hidroxi o un grupo alquilo C_{1}-C_{10},
R^{5}
significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente fluorado parcial o totalmente, un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo heterociclilo, un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-heterociclilo, un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-heterociclilo, un grupo arilo, un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-arilo, un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-arilo, grupos alquinil (C_{2}-C_{8})-arilo,
\quad
un grupo heteroarilo, un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-heteroarilo, un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-heteroarilo o un grupo alquinil (C_{2}-C_{8})-heteroarilo, mono- o bicíclico, que eventualmente está sustituido con 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (C_{1}-C_{5}), 1-2 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno, que contiene 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre,
\quad
pudiendo estos grupos estar unidos a través de una posición arbitraria con el sistema de tetrahidronaftaleno, y pudiendo eventualmente estar hidrogenados en uno o varios lugares,
R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o en común con el átomo de carbono del sistema de tetrahidronaftaleno, un anillo de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}).
Un objeto adicional del presente invento lo constituyen estereoisómeros de la Fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 2, en la que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo ciano, un grupo nitro,
\quad
o R^{1} y R^{2} en común significan un grupo seleccionado entre los grupos -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}-, -N(alquil C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}-, -NH-N=CH-,
\quad
siendo n = 1 ó 2 y estando unidos los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno, situados en los extremos, con átomos de carbono de anillo directamente contiguos,
\quad
o significan NR^{8}R^{9},
\quad
pudiendo R^{8} y R^{9}, independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
R^{11}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}),
R^{12}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}),
R^{3}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{10} eventualmente sustituido con 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno o 1-3 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}),
\quad
un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) eventualmente sustituido, un grupo heterociclilo eventualmente sustituido, un grupo arilo eventualmente sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico, eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados, independientemente unos de otros, entre grupos alquilo (C_{1}-C_{5}) (que eventualmente pueden estar sustituidos con 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR^{13}, significando R^{13} hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{5})),
\quad
grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos NR^{8}R^{9}, grupos exometileno, oxígeno,
\quad
que contiene eventualmente 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, pudiendo este grupo estar unido a través de una posición arbitraria con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno y pudiendo eventualmente estar hidrogenado en uno o varios lugares,
R^{4}
significa un grupo hidroxi, un grupo OR^{10} o un grupo O(CO)R^{10}, significando R^{10} un arbitrario grupo protector de hidroxi o un grupo alquilo C_{1}-C_{10},
R^{5}
significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente fluorado parcial o totalmente,
R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o en común con el átomo de carbono del sistema de tetrahidronaftaleno, un anillo de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}).
Un objeto adicional del presente invento lo constituyen estereoisómeros de la Fórmula general (I), en la que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}), un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo ciano, un grupo nitro,
\quad
o R^{1} y R^{2} en común significan un grupo seleccionado entre los grupos -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}-, -N(alquil C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}-, -NH-N=CH-,
\quad
siendo n = 1 ó 2 y estando unidos los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno, situados en los extremos, con átomos de carbono de anillo directamente contiguos,
\quad
o significan NR^{8}R^{9},
\quad
pudiendo R^{8} y R^{9}, independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
R^{11}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}),
R^{12}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}),
R^{3}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{10} eventualmente sustituido con 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno o 1-3 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}),
\quad
un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) eventualmente sustituido, un grupo heterociclilo eventualmente sustituido, un grupo arilo eventualmente sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico, eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados, independientemente unos de otros, entre grupos alquilo (C_{1}-C_{5}) (que eventualmente pueden estar sustituidos con 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR^{13}), grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), átomos de halógeno o grupos exometileno, que contiene eventualmente 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, pudiendo este grupo estar unido a través de una posición arbitraria con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno y pudiendo eventualmente estar hidrogenado en uno o varios lugares,
R^{4}
significa un grupo hidroxi, un grupo OR^{10} o un grupo O(CO)R^{10}, significando R^{10} un arbitrario grupo protector de hidroxi o un grupo alquilo C_{1}-C_{10},
R^{5}
significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) eventualmente fluorado parcial o totalmente, un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo heterociclilo, un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-heterociclilo, un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-heterociclilo, grupos alquinil (C_{2}-C_{8})-arilo, un grupo arilo, un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-arilo,
\quad
un grupo heteroarilo, un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-heteroarilo o un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-heteroarilo, mono- o bicíclico, que eventualmente está sustituido con 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (C_{1}-C_{5}), 1-2 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno, que contiene 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre,
\quad
pudiendo estos grupos estar unidos a través de una posición arbitraria con el sistema de tetrahidronaftaleno, y pudiendo eventualmente estar hidrogenados en uno o varios lugares,
R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o en común con el átomo de carbono del sistema de tetrahidronaftaleno, un anillo de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}).
Un objeto adicional del presente invento lo constituyen estereoisómeros de la Fórmula general (I), en la que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}), un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo ciano, un grupo nitro,
\quad
o R^{1} y R^{2} en común significan un grupo seleccionado entre los grupos -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}-, -N(alquil C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}-, -NH-N=CH-,
\quad
siendo n = 1 ó 2 y estando unidos los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno, situados en los extremos, con átomos de carbono de anillo directamente contiguos,
\quad
o significan NR^{8}R^{9},
\quad
pudiendo R^{8} y R^{9}, independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
R^{11}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}),
R^{12}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}),
R^{3}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{10} eventualmente sustituido con 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno o 1-3 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}),
\quad
un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) eventualmente sustituido, un grupo heterociclilo eventualmente sustituido, un grupo arilo eventualmente sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico, eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados, independientemente unos de otros, entre grupos alquilo (C_{1}-C_{5}) (que eventualmente pueden estar sustituidos con 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR^{13}), grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), átomos de halógeno, grupos exometileno, oxígeno, que contiene eventualmente 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, pudiendo este grupo estar unido a través de una posición arbitraria con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno y pudiendo eventualmente estar hidrogenado en uno o varios lugares,
R^{4}
significa un grupo hidroxi, un grupo OR^{10} o un grupo O(CO)R^{10}, significando R^{10} un arbitrario grupo protector de hidroxi o un grupo alquilo C_{1}-C_{10},
R^{5}
significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) eventualmente fluorado parcial o totalmente,
R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o en común con el átomo de carbono del sistema de tetrahidronaftaleno, un anillo de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}).
Un objeto adicional del presente invento lo constituyen estereoisómeros de la Fórmula general (I), en la que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo ciano, un grupo nitro,
\quad
o R^{1} y R^{2} en común significan un grupo seleccionado entre los grupos -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}-, -N(alquil C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}-, -NH-N=CH-,
\quad
siendo n = 1 ó 2 y estando unidos los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno, situados en los extremos, con átomos de carbono de anillo directamente contiguos,
\quad
o significan NR^{8}R^{9},
\quad
pudiendo R^{8} y R^{9}, independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
R^{11}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}),
R^{12}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}),
R^{3}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{10} eventualmente sustituido con 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno o 1-3 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}),
\quad
un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) eventualmente sustituido, un grupo heterociclilo eventualmente sustituido, un grupo arilo eventualmente sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico, eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados entre grupos alquilo (C_{1}-C_{5}) (que eventualmente pueden estar sustituidos con 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR^{13}, significando R^{13} hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{5})), grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), átomos de halógeno o grupos exometileno, que contiene eventualmente 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, pudiendo este grupo estar unido a través de una posición arbitraria con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno y pudiendo eventualmente estar hidrogenado en uno o varios lugares,
R^{4}
significa un grupo hidroxi, un grupo OR^{10} o un grupo O(CO)R^{10}, significando R^{10} un arbitrario grupo protector de hidroxi o un grupo alquilo C_{1}-C_{10},
R^{5}
significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) eventualmente fluorado parcial o totalmente, un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo heterociclilo, un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-heterociclilo, un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-heterociclilo, grupos alquinil (C_{2}-C_{8})-arilo, un grupo arilo, un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-arilo, un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-arilo,
\quad
un grupo heteroarilo, un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-heteroarilo o un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-heteroarilo, mono- o bicíclico, eventualmente sustituido con 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (C_{1}-C_{5}), 1-2 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno, que contiene 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre,
\quad
pudiendo estos grupos estar unidos a través de una posición arbitraria con el sistema de tetrahidronaftaleno, y pudiendo eventualmente estar hidrogenados en uno o varios lugares,
R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o en común con el átomo de carbono del sistema de tetrahidronaftaleno, un anillo de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
con la condición de que por lo menos tres de los radicales R^{1}, R^{2}, R^{11} y R^{12} no han de ser hidrógeno.
Un objeto adicional del presente invento lo constituyen estereoisómeros de la Fórmula general (I), en la que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo ciano, un grupo nitro,
\quad
o R^{1} y R^{2} en común significan un grupo seleccionado entre los grupos -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}-, -N(alquil C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}-, -NH-N=CH-,
\quad
siendo n = 1 ó 2 y estando unidos los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno, situados en los extremos, con átomos de carbono de anillo directamente contiguos,
\quad
o significan NR^{8}R^{9},
\quad
pudiendo R^{8} y R^{9}, independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
R^{11}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}),
R^{12}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}),
R^{3}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{10} eventualmente sustituido con 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno o 1-3 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}),
\quad
un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) eventualmente sustituido, un grupo heterociclilo eventualmente sustituido, un grupo arilo eventualmente sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico, eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados entre grupos alquilo (C_{1}-C_{5}) (que eventualmente pueden estar sustituidos con 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR^{13}), grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), átomos de halógeno o grupos exometileno, que contiene eventualmente 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, pudiendo este grupo estar unido a través de una posición arbitraria con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno y pudiendo eventualmente estar hidrogenado en uno o varios lugares,
R^{4}
significa un grupo hidroxi, un grupo OR^{10} o un grupo O(CO)R^{10}, significando R^{10} un arbitrario grupo protector de hidroxi o un grupo alquilo C_{1}-C_{10},
R^{5}
significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) eventualmente fluorado parcial o totalmente, un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo heterociclilo, un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-heterociclilo, un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-heterociclilo, grupos alquinil (C_{2}-C_{8})-arilo, un grupo arilo, un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-arilo, un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-arilo,
\quad
un grupo heteroarilo, un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-heteroarilo o un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-heteroarilo, mono- o bicíclico, que eventualmente está sustituido con 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (C_{1}-C_{5}), 1-2 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno, que contiene 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre,
\quad
pudiendo estos grupos estar unidos a través de una posición arbitraria con el sistema de tetrahidronaftaleno, y pudiendo eventualmente estar hidrogenados en uno o varios lugares,
R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o en común con el átomo de carbono del sistema de tetrahidronaftaleno, un anillo de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
con la condición de que por lo menos tres de los radicales R^{1}, R^{2}, R^{11} y R^{12} no han de ser hidrógeno.
Un objeto adicional del presente invento lo constituyen estereoisómeros de la Fórmula general (I), en la que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}), un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo ciano, un grupo nitro,
\quad
o R^{1} y R^{2} en común significan un grupo seleccionado entre los grupos -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}-, -N(alquil C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}-, -NH-N=CH-,
\quad
siendo n = 1 ó 2 y estando unidos los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno, situados en los extremos, con átomos de carbono de anillo directamente contiguos,
\quad
o significan NR^{8}R^{9},
\quad
pudiendo R^{8} y R^{9}, independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
R^{11}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}),
R^{12}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}),
R^{3}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{10} eventualmente sustituido con 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno o 1-3 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) eventualmente sustituido, un grupo heterociclilo eventualmente sustituido, un grupo arilo eventualmente sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico, eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados entre grupos alquilo (C_{1}-C_{5}) (que eventualmente pueden estar sustituidos con 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR^{13}), grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), átomos de halógeno o grupos exometileno, que contiene eventualmente 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, pudiendo este grupo estar unido a través de una posición arbitraria con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno y pudiendo eventualmente estar hidrogenado en uno o varios lugares,
R^{4}
significa un grupo hidroxi, un grupo OR^{10} o un grupo O(CO)R^{10}, significando R^{10} un arbitrario grupo protector de hidroxi o un grupo alquilo C_{1}-C_{10},
R^{5}
significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) eventualmente fluorado parcial o totalmente,
R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o en común con el átomo de carbono del sistema de tetrahidronaftaleno, un anillo de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
con la condición de que por lo menos tres de los radicales R^{1}, R^{2}, R^{11} y R^{12} no han de ser hidrógeno.
Un objeto adicional del presente invento lo constituyen estereoisómeros de la Fórmula general (I), en la que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}), un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo ciano, un grupo nitro,
\quad
o R^{1} y R^{2} en común significan un grupo seleccionado entre los grupos -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-,
\quad
siendo n = 1 ó 2 y estando unidos los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono, situados en los extremos, con átomos de carbono de anillo directamente contiguos,
\quad
o significan NR^{8}R^{9},
\quad
pudiendo R^{8} y R^{9}, independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
\newpage
R^{11}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}),
R^{12}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}),
R^{3}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{10} eventualmente sustituido con 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno o 1-3 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}),
\quad
un grupo fenilo o naftilo eventualmente sustituido,
\quad
un grupo heteroarilo mono- o bicíclico, eventualmente sustituido con 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (C_{1}-C_{5}), 1-2 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), 1-3 átomos de halógeno y/o 1-2 grupos exometileno, que contiene 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre,
\quad
pudiendo estos grupos estar unidos a través de una posición arbitraria con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno y pudiendo eventualmente estar hidrogenados en uno o varios lugares,
R^{4}
significa un grupo hidroxi,
R^{5}
significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) eventualmente fluorado parcial o totalmente, un grupo arilo, un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-arilo, un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-arilo, un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o en común con el átomo de carbono del sistema de tetrahidronaftaleno, un anillo de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
con la condición de que por lo menos tres de los radicales R^{1}, R^{2}, R^{11} y R^{12} no han de ser hidrógeno.
Un objeto adicional de los inventos lo constituyen estereoisómeros de la Fórmula general (I), en la que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}), un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo ciano, un grupo nitro, o R^{1} y R^{2} en común significan un grupo seleccionado entre los grupos -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-,
\quad
siendo n = 1 ó 2 y estando unidos los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono, situados en los extremos, con átomos de carbono de anillo directamente contiguos,
\quad
o significan NR^{8}R^{9},
\quad
pudiendo R^{8} y R^{9}, independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
R^{11}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}),
R^{12}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}),
R^{3}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{10} eventualmente sustituido con 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno o 1-3 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}),
\quad
un grupo fenilo eventualmente sustituido,
\quad
un grupo heteroarilo mono- o bicíclico, eventualmente sustituido con 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (C_{1}-C_{5}), 1-2 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), 1-3 átomos de halógeno y/o 1-2 grupos exometileno, que contiene 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre,
\quad
pudiendo estos grupos estar unidos a través de una posición arbitraria con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno y pudiendo eventualmente estar hidrogenados en uno o varios lugares,
R^{4}
significa un grupo hidroxi,
R^{5}
significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) eventualmente fluorado parcial o totalmente, un grupo arilo, un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-arilo, un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-arilo, un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o en común con el átomo de carbono del sistema de tetrahidronaftaleno, un anillo de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
con la condición de que por lo menos tres de los radicales R^{1}, R^{2}, R^{11} y R^{12} no han de ser hidrógeno.
Un objeto adicional de los inventos lo constituyen estereoisómeros de la Fórmula general (I), en la que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo alcoxi (C_{1}-C_{5}), un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo ciano,
\quad
o R^{1} y R^{2} en común significan un grupo seleccionado entre los grupos -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-,
\quad
siendo n = 1 ó 2 y estando unidos los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono, situados en los extremos, con átomos de carbono de anillo directamente contiguos,
R^{11}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}),
R^{12}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}),
R^{3}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{10} eventualmente sustituido con 1-3 grupos hidroxi o átomos de halógeno, un grupo fenilo, ftalidilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- o 1,8-naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazolilo o indolilo, eventualmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{5},
\quad
pudiendo estos grupos estar unidos a través de una posición arbitraria con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno, y pudiendo eventualmente estar sustituidos una vez o múltiples veces con 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (C_{1}-C_{3}), 1-2 grupos alcoxi (C_{1}-C_{3}), 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno, y pudiendo eventualmente estar hidrogenados en uno o varios lugares,
R^{4}
significa un grupo hidroxi,
R^{5}
significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) eventualmente fluorado parcial o totalmente,
R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o en común con el átomo de carbono del sistema de tetrahidronaftaleno, un anillo de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
con la condición de que por lo menos tres de los radicales R^{1}, R^{2}, R^{11} y R^{12} no han de ser hidrógeno.
Un objeto adicional de los inventos lo constituyen estereoisómeros de la Fórmula general (I), en la que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo ciano, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{5}), o en común significan un grupo alquilen (C_{1}-C_{2})-dioxi, debiendo entonces R^{1} y R^{2} estar contiguos directamente,
R^{11}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}),
R^{12}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}),
R^{3}
significa un grupo fenilo, ftalidilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- o 1,8-naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazolilo o indolilo, eventualmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{5},
\quad
pudiendo estos grupos estar unidos a través de una posición arbitraria con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno, y pudiendo eventualmente estar sustituidos una vez o múltiples veces con 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (C_{1}-C_{3}), 1-2 grupos exometileno, y pudiendo eventualmente estar hidrogenados en uno o varios lugares,
\newpage
R^{4}
significa un grupo hidroxi,
R^{5}
significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) eventualmente fluorado parcial o totalmente,
R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o en común con el átomo de carbono del sistema de tetrahidronaftaleno, un anillo de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
con la condición de que por lo menos tres de los radicales R^{1}, R^{2}, R^{11} y R^{12} no han de ser hidrógeno.
Un objeto adicional del invento lo constituyen estereoisómeros de la Fórmula general (I), en la que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}), un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo ciano, un grupo nitro, o R^{1} y R^{2} en común significan un grupo seleccionado entre los grupos -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-,
\quad
siendo n = 1 ó 2 y estando unidos los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono, situados en los extremos, con átomos de carbono de anillo directamente contiguos,
\quad
o significan NR^{8}R^{9},
\quad
pudiendo R^{8} y R^{9}, independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
R^{3}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, que eventualmente puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno o 1-3 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}),
\quad
un grupo fenilo o naftilo eventualmente sustituido,
\quad
un grupo heteroarilo mono- o bicíclico, eventualmente sustituido con 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (C_{1}-C_{5}), 1-2 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno, que contiene 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre,
\quad
pudiendo estos grupos estar unidos a través de una posición arbitraria con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno y pudiendo eventualmente estar hidrogenados en uno o varios lugares,
R^{4}
significa un grupo hidroxi,
R^{5}
significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) eventualmente fluorado parcial o totalmente, un grupo arilo, un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-arilo, un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-arilo, un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o en común con el átomo de carbono del sistema de tetrahidronaftaleno, un anillo de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
con la condición de que por lo menos tres de los radicales R^{1}, R^{2}, R^{11} y R^{12} no han de ser hidrógeno.
Un objeto adicional de los inventos lo constituyen estereoisómeros de la Fórmula general (I), en la que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}), un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo ciano, un grupo nitro, o R^{1} y R^{2} en común significan un grupo seleccionado entre los grupos -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-,
\quad
siendo n = 1 ó 2 y estando unidos los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono, situados en los extremos, con átomos de carbono de anillo directamente contiguos,
\quad
o significan NR^{8}R^{9},
\quad
pudiendo R^{8} y R^{9}, independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
R^{3}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, que eventualmente puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno o 1-3 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}),
\quad
un grupo fenilo eventualmente sustituido,
\quad
un grupo heteroarilo mono- o bicíclico, eventualmente sustituido con 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (C_{1}-C_{5}), 1-2 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno, que contiene 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre,
\quad
pudiendo estos grupos estar unidos a través de una posición arbitraria con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno y pudiendo eventualmente estar hidrogenados en uno o varios lugares,
R^{4}
significa un grupo hidroxi,
R^{5}
significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) eventualmente fluorado parcial o totalmente, un grupo arilo, un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-arilo, un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-arilo, un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o en común con el átomo de carbono del sistema de tetrahidronaftaleno, un anillo de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
con la condición de que por lo menos tres de los radicales R^{1}, R^{2}, R^{11} y R^{12} no han de ser hidrógeno.
Un objeto adicional de los inventos lo constituyen estereoisómeros de la Fórmula general (I), en la que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo alcoxi (C_{1}-C_{5}), un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo ciano,
\quad
o R^{1} y R^{2} en común significan un grupo seleccionado entre los grupos -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-,
\quad
siendo n = 1 ó 2 y estando unidos los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono, situados en los extremos, con átomos de carbono de anillo directamente contiguos,
R^{3}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, que eventualmente puede estar sustituido con 1-3 grupos hidroxi o átomos de halógeno,
\quad
un grupo fenilo, ftalidilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- o 1,8-naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazolilo o indolilo, eventualmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{5},
\quad
pudiendo estos grupos estar unidos a través de una posición arbitraria con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno, y pudiendo eventualmente estar sustituidos una vez o múltiples veces con 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (C_{1}-C_{3}), 1-2 grupos alcoxi (C_{1}-C_{3}), 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno, y pudiendo eventualmente estar hidrogenados en uno o varios lugares,
R^{4}
significa un grupo hidroxi,
R^{5}
significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) eventualmente fluorado parcial o totalmente,
R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o en común con el átomo de carbono del sistema de tetrahidronaftaleno, un anillo de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
con la condición de que por lo menos tres de los radicales R^{1}, R^{2}, R^{11} y R^{12} no han de ser hidrógeno.
Un objeto adicional de los inventos lo constituyen estereoisómeros de la Fórmula general (I), en la que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo ciano, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{5}), o en común significan un grupo alquilen (C_{1}-C_{2})-dioxi, debiendo entonces R^{1} y R^{2} estar contiguos directamente,
R^{3}
significa un grupo fenilo, ftalidilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- o 1,8-naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazolilo o indolilo, eventualmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{5},
\quad
pudiendo estos grupos estar unidos a través de una posición arbitraria con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno, y pudiendo eventualmente estar sustituidos una vez o múltiples veces con 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (C_{1}-C_{3}), 1-2 grupos exometileno, y pudiendo eventualmente estar hidrogenados en uno o varios lugares,
R^{4}
significa un grupo hidroxi,
R^{5}
significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) eventualmente fluorado parcial o totalmente,
R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o en común con el átomo de carbono del sistema de tetrahidronaftaleno, un anillo de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
con la condición de que por lo menos tres de los radicales R^{1}, R^{2}, R^{11} y R^{12} no han de ser hidrógeno.
Un objeto adicional del presente invento se refiere a estereoisómeros de la fórmula general (I),
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}), un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo ciano, un grupo nitro, o R^{1} y R^{2} en común significan un grupo seleccionado entre los grupos -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}-, -N(alquil C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}-, -NH-N=CH-,
\quad
siendo n = 1 ó 2 y estando unidos los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno, situados en los extremos, con átomos de carbono de anillo directamente contiguos,
\quad
o significan NR^{8}R^{9},
\quad
pudiendo R^{8} y R^{9}, independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
R^{11}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}),
R^{12}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}),
R^{3}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{10} eventualmente sustituido con 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno o 1-3 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}),
\quad
un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) eventualmente sustituido, un grupo heterociclilo eventualmente sustituido, un grupo arilo eventualmente sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico, eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados entre grupos alquilo (C_{1}-C_{5}) (que eventualmente pueden estar sustituidos con 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR^{13}), grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), átomos de halógeno o grupos exometileno, que contiene eventualmente 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, pudiendo este grupo estar unido a través de una posición arbitraria con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno y pudiendo eventualmente estar hidrogenado en uno o varios lugares,
R^{4}
significa un grupo hidroxi, o un grupo OR^{10},
\quad
significando R^{10} un grupo alquilo C_{1}-C_{10},
R^{5}
significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) eventualmente fluorado parcial o totalmente,
R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o en común con el átomo de carbono del sistema de tetrahidronaftaleno, un anillo de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}).
Los estereoisómeros de la Fórmula II son abarcados por la Fórmula general (I)
\newpage
Un objeto adicional del presente invento se refiere a estereoisómeros de la Fórmula general (II),
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}), un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo ciano, un grupo nitro, o R^{1} y R^{2} en común significan un grupo seleccionado entre los grupos -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}-, -N(alquil C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}-, -NH-N=CH-,
\quad
siendo n = 1 ó 2 y estando unidos los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno, situados en los extremos, con átomos de carbono de anillo directamente contiguos,
\quad
o significan NR^{8}R^{9},
\quad
pudiendo R^{8} y R^{9}, independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
R^{3}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{10} eventualmente sustituido con 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno o 1-3 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}),
\quad
un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) eventualmente sustituido, un grupo heterociclilo eventualmente sustituido, un grupo arilo eventualmente sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico, eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados entre grupos alquilo (C_{1}-C_{5}) (que eventualmente pueden estar sustituidos con 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR^{13}), grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), átomos de halógeno, grupos exometileno, que contiene eventualmente 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, pudiendo este grupo estar unido a través de una posición arbitraria con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno y pudiendo eventualmente estar hidrogenado en uno o varios lugares,
R^{4}
significa un grupo hidroxi, o un grupo OR^{10},
\quad
significando R^{10} un grupo alquilo C_{1}-C_{10},
R^{5}
significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) eventualmente fluorado parcial o totalmente,
R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o en común con el átomo de carbono del sistema de tetrahidronaftaleno un anillo de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}).
Un objeto adicional del invento lo constituyen estereoisómeros de la Fórmula general (II),
en la que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}), un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo ciano, un grupo nitro, o R^{1} y R^{2} en común significan un grupo seleccionado entre los grupos -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-,
\quad
siendo n = 1 ó 2 y estando unidos los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono, situados en los extremos, con átomos de carbono de anillo directamente contiguos,
\quad
o significan NR^{8}R^{9},
\quad
pudiendo R^{8} y R^{9}, independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
R^{3}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, que eventualmente puede estar sustituido con 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, un grupo fenilo eventualmente sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico, eventualmente sustituido con 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (C_{1}-C_{5}), 1-2 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno, que contiene 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, pudiendo estos grupos estar unidos a través de una posición arbitraria con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno y pudiendo eventualmente estar hidrogenado en uno o varios lugares,
R^{4}
significa un grupo hidroxi,
R^{5}
significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) eventualmente fluorado parcial o totalmente, un grupo arilo, un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-arilo, un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-arilo, un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o en común con el átomo de carbono del sistema de tetrahidronaftaleno, un anillo de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}).
Un objeto adicional del invento lo constituyen estereoisómeros de la Fórmula general (II), en la que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}), un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo ciano, un grupo nitro, o R^{1} y R^{2} en común significan un grupo seleccionado entre los grupos -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-,
\quad
siendo n = 1 ó 2 y estando unidos los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono, situados en los extremos, con átomos de carbono de anillo directamente contiguos,
\quad
o significan NR^{8}R^{9},
\quad
pudiendo R^{8} y R^{9}, independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
R^{3}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{10} eventualmente sustituido con 1-3 grupos hidroxi o átomos de halógeno, un grupo fenilo eventualmente sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico, eventualmente sustituido con 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (C_{1}-C_{5}), 1-2 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno, que contiene 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, pudiendo estos grupos estar unidos a través de una posición arbitraria con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno y pudiendo eventualmente estar hidrogenado en uno o varios lugares,
R^{4}
significa un grupo hidroxi,
R^{5}
significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) eventualmente fluorado parcial o totalmente,
R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o en común con el átomo de carbono del sistema de tetrahidronaftaleno un anillo de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}).
Un objeto adicional del invento lo constituyen estereoisómeros de la Fórmula general (II), en la que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo alcoxi (C_{1}-C_{5}), o R^{1} y R^{2} en común significan un grupo seleccionado entre los grupos -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-,
\quad
siendo n = 1 ó 2 y estando unidos los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono, situados en los extremos, con átomos de carbono de anillo directamente contiguos,
R^{3}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{10} eventualmente sustituido con 1-3 grupos hidroxi o átomos de halógeno, un grupo fenilo, ftalidilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- o 1,8-naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazolilo o indolilo, eventualmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{5},
\quad
pudiendo estos grupos estar unidos a través de una posición arbitraria con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno, y pudiendo eventualmente estar sustituidos una vez o múltiples veces con 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (C_{1}-C_{3}), 1-2 grupos alcoxi (C_{1}-C_{3}), 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno, y pudiendo eventualmente estar hidrogenados en uno o varios lugares,
R^{4}
significa un grupo hidroxi,
R^{5}
significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) eventualmente fluorado parcial o totalmente,
R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o en común con el átomo de carbono del sistema de tetrahidronaftaleno, un anillo de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}).
Un objeto adicional del invento lo constituyen estereoisómeros de la Fórmula general (II), en la que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo alcoxi (C_{1}-C_{5}) o en común un grupo alquilen (C_{1}-C_{2})-dioxi, debiendo entonces R^{1} y R^{2} estar contiguos directamente,
R^{3}
significa un grupo fenilo, ftalidilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- o 1,8-naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazolilo o indolilo, eventualmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{5},
\quad
pudiendo estos grupos estar unidos a través de una posición arbitraria con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno, y pudiendo eventualmente estar sustituidos una vez o múltiples veces con 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (C_{1}-C_{3}), 1-2 grupos exometileno, y pudiendo eventualmente estar hidrogenados en uno o varios lugares,
R^{4}
significa un grupo hidroxi,
R^{5}
significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) eventualmente fluorado parcial o totalmente,
R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o en común con el átomo de carbono del sistema de tetrahidronaftaleno, un anillo de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}).
Un objeto especial del invento lo constituyen estereoisómeros de acuerdo con la reivindicación 1, que junto al anillo aromático del sistema de tetrahidronaftaleno llevan unos sustituyentes, seleccionados entre el conjunto formado por alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, COOR^{13}, NR^{8}R^{9}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}-, -N(alquil C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}-, -NH-N=CH-,
siendo n = 1 ó 2 y estando los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno, situados en los extremos, unidos con átomos de carbono de anillo contiguos directamente. Habiendo de contarse entonces los radicales con dos enlaces, en el sentido del invento, como dos sustituyentes.
R^{13} significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10} o respectivamente C_{1}-C_{5}. Cuando R^{1}/R^{2} significa COOR^{13}, entonces se prefiere para R^{13} terc.-butilo.
Un objeto especial es cuando R^{3} está formado por un radical que contiene COOR^{13} como sustituyente, significando R^{13} alquilo C_{1}-C_{10} o respectivamente C_{1}-C_{5}.
Un objeto adicional del invento lo constituyen estereoisómeros de acuerdo con la reivindicación 2, que junto al anillo aromático del sistema de tetrahidronaftaleno llevan tres sustituyentes, seleccionados entre el conjunto formado por alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}-, -N(alquil C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}-, -NH-N=CH-, siendo n = 1 ó 2 y estando los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno, situados en los extremos, unidos con átomos de carbono de anillo contiguos directamente. Habiendo de contarse entonces los radicales con dos enlaces, en el sentido del invento, como dos sustituyentes.
Un conjunto secundario de estos estereoisómeros lo constituyen los estereoisómeros de la Fórmula I o II de acuerdo con la reivindicación 2, en los cuales R^{1} y R^{2} significan en común los radicales -O-(CH_{2})_{n}-O-,-O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}-, -N(alquil C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}-, -NH-N=CH-. Los átomos situados en cada caso en los extremos de los grupos con dos enlaces, arriba expuestos, están unidos con átomos de carbono directamente contiguos del sistema de tetrahidronaftaleno.
Un conjunto secundario lo constituyen los estereoisómeros de acuerdo con la reivindicación 2, en los cuales R^{1}, R^{2}, R^{11} o R^{12} están escogidos entre el conjunto que consiste en alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro.
Un conjunto secundario adicional lo constituyen los estereoisómeros de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en los cuales R^{1}, R^{2}, R^{11} o R^{12} se seleccionan entre el conjunto que consiste en alquilo C_{1}-C_{5} eventualmente sustituido, alcoxi C_{1}-C_{5} eventualmente sustituido, perfluoroalquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, ciano.
Un conjunto secundario adicional lo constituyen los estereoisómeros de la Fórmula I o II de acuerdo con la reivindicación 2, en los cuales los radicales alquilo R^{1} y R^{2} tienen el significado de -(CH_{2})_{n+2}- y por consiguiente, en común con el átomo de carbono de la cadena, forman un anillo de 5 a 6 miembros.
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Un objeto especial del invento lo constituyen los estereoisómeros de la Fórmula general I o II, que en el anillo aromático del sistema de tetrahidronaftaleno llevan uno o dos sustituyentes, seleccionados entre el conjunto formado por alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, nitro, -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}-, -N(alquil C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}-, -NH-N=CH-,
siendo n = 1 ó 2 y estando los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno, situados en los extremos, unidos con átomos de carbono de anillo contiguos directamente.
Un conjunto secundario lo constituyen los estereoisómeros de la Fórmula general I, que en el anillo aromático del sistema de tetrahidronaftaleno llevan dos sustituyentes, seleccionados entre el conjunto formado por alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-,-O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}-, -N(alquil C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}-, -NH-N=CH-,
siendo n = 1 ó 2 y estando los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno, situados en los extremos, unidos con átomos de carbono de anillo contiguos directamente. Habiendo de contarse entonces los radicales con dos enlaces, en el sentido del invento, como dos sustituyentes.
Un objeto adicional del invento lo constituyen estereoisómeros de la Fórmula general I o II de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que R^{3} significa un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, que eventualmente puede estar sustituido con 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, 1-3 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) eventualmente sustituido, un grupo heterociclilo eventualmente sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico, eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados entre grupos alquilo (C_{1}-C_{5}), grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), átomos de halógeno, grupos exometileno, que contiene eventualmente 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, pudiendo este grupo estar unido a través de una posición arbitraria con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno y pudiendo eventualmente estar hidrogenado en uno o varios lugares.
Un objeto adicional del invento lo constituyen estereoisómeros de la Fórmula general I o II, en la que R^{3} significa un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, que eventualmente puede estar sustituido con 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, un grupo fenilo eventualmente sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico, eventualmente sustituido 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (C_{1}-C_{5}), 1-2 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno, que contiene eventualmente 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, pudiendo estos grupos estar unidos a través de una posición arbitraria con el átomo de nitrógeno, y pudiendo eventualmente estar hidrogenado en uno o varios lugares.
Un objeto del invento lo constituyen estereoisómeros de la Fórmula general I o II, en la que R^{3} significa un grupo fenilo o naftilo eventualmente sustituido con uno o varios radicales tomados entre el conjunto formado por alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, hidroxi, halógeno, ciano, CF_{3}, nitro, COOR^{13}, NR^{8}R^{9}.
Un objeto preferido del presente invento lo constituyen compuestos de la Fórmula general I o II de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en la que R^{3} significa un grupo heteroarilo mono- o bicíclico, que eventualmente está sustituido con uno o varios grupos, seleccionados independientemente unos de otros entre grupos alquilo (C_{1}-C_{5}), que por sí mismos pueden estar eventualmente sustituidos con 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR^{13}, significando R^{13} hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{5}),
grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos NR^{8}R^{9}, grupos exometileno, oxígeno, que eventualmente contienen 1-4 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto,
pudiendo este grupo estar unido a través de una posición arbitraria con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno y pudiendo eventualmente estar hidrogenado en uno o varios lugares.
Un objeto preferido adicional del presente invento lo constituyen compuestos de la Fórmula general I o II de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en la que R^{3} significa un grupo heteroarilo mono- o bicíclico, que eventualmente está sustituido con uno o varios grupos, seleccionados independientemente unos de otros entre grupos alquilo (C_{1}-C_{5}), que por sí mismos pueden estar eventualmente sustituidos con 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR^{13}, significando R^{13} hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{5}),
grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos NR^{8}R^{9}, grupos exometileno, oxígeno, que eventualmente contienen 1-4 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto,
pudiendo este grupo estar unido a través de una posición arbitraria con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno y pudiendo eventualmente estar hidrogenado en uno o varios lugares, y R^{5} significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) eventualmente fluorado parcial o totalmente.
Un objeto preferido del invento lo constituyen estereoisómeros de la Fórmula general I, en la que R^{3} significa un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, que eventualmente puede estar sustituido con 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, un grupo fenilo, naftilo, ftalidilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, dihidroquinolilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- o 1,8-naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazolilo o indolilo, eventualmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{5}.
Un objeto especial del invento lo constituyen estereoisómeros de la Fórmula general I o II, en la que R^{3} significa un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, que eventualmente puede estar sustituido con 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, un grupo fenilo, ftalidilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- o 1,8-naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazolilo o indolilo, eventualmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{5}.
Un objeto adicional del invento lo constituyen estereoisómeros de la fórmula (I), en la que R^{3} significa un grupo ftalidilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, tioftalidilo, indazolilo, benzotiazolilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazolilo o indolilo.
Un objeto adicional del invento lo constituyen estereoisómeros de la fórmula (I), en la que R^{3} significa un grupo dihidroisoquinolinilo, dihidroquinolinilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- o 1,8-naftiridinilo.
Un objeto adicional del invento lo constituyen estereoisómeros de la fórmula (I), en la que R^{3} significa un grupo isoquinolonilo, quinolonilo, quinazolinilo o ftalazinilo.
Un objeto adicional del invento lo constituyen estereoisómeros de la fórmula I o II, en la que R^{3} significa un grupo isoquinolonilo, quinolonilo, quinazolinilo, ftalazinilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isoquinolonilo, dihidroindolonilo, dihidroindolilo, dihidroindolonilo, naftilo, piridilo o ftalidilo, eventualmente sustituido.
Un objeto adicional del invento lo constituyen estereoisómeros de la Fórmula general I, en la que R^{3} significa isoquinolin-1(2H)-on-5-ilo, quinolin-2(1H)-on-5-ilo, 8- ó 7-fluoro-2-metil-quinazolina, 7,8-difluoro-4-metil-quinazolina, 7,8-difluoro-2-metil-quinazolina o 2-metil-ftalazin-1-ona.
El radical R^{3} está unido a través de la amina con el sistema de tetrahidronaftaleno. Cuando el radical R^{3} tiene varias posiciones, que son posibles químicamente, a fin de ser unidas al sistema anular, entonces el presente invento abarca todas estas posibilidades.
El radical R^{3} es abarcado por el presente invento también cuando está hidrogenado en uno o varios lugares.
Como sustituyentes de los grupos heteroarilo mono- o bicíclicos (grupos heterocíclicos) R^{3}, tal como se habían definido precedentemente, entran en cuestión en posiciones químicamente apropiadas, por ejemplo, grupos hidroxi, átomos de halógeno, en particular flúor y cloro, grupos alquilo (C_{1}-C_{5}) (que por sí mismos pueden estar sustituidos eventualmente con grupos hidroxi, grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}) o grupos COOR^{13}, significando R^{13} hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{5})), en particular metilo, grupos alquenilo (C_{2}-C_{5}), grupos alquilo (C_{1}-C_{5}) total o parcialmente fluorados, en particular CF_{3}, CFH_{2} o C_{2}F_{5}, grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), en particular metoxi y etoxi, grupos NR^{8}R^{9}, en particular NH_{2}, N(CH_{3})_{2} o NH(CH_{3}), grupos ciano así como grupos ceto, que son formados con un átomo de carbono de un anillo del grupo heteroarilo, y oxígeno, que forma un N-óxido con un átomo de nitrógeno eventualmente presente del anillo. A partir de esto, como conjunto preferido de sustituyentes para el radical R^{3} como se ha definido en la reivindicación 1 y en todas las demás reivindicaciones de esta patente, se establece el conjunto que consiste en flúor, cloro, OH, CH_{3}, CF_{3}, CFH_{2}, o C_{2}F_{5}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, NH_{2}, N(CH_{3})_{2} y NH(CH_{3}), ciano, ceto y oxígeno.
Como sustituyentes de los grupos heterocíclicos R^{3}, tal como se habían definido precedentemente en los objetos mencionados del invento, entran en cuestión, en posiciones apropiadas, por ejemplo átomos de halógeno, grupos alquilo (C_{1}-C_{5}) (que por sí mismos pueden estar sustituidos con grupos hidroxi o grupos COOR^{13}, significando R^{13} hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{5})), grupos alquenilo (C_{2}-C_{5}), grupos alquilo (C_{1}-C_{5}) fluorados, grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}) o grupos ciano.
Un objeto asimismo preferido lo constituyen estereoisómeros de la Fórmula general I o II, en la que R^{3} significa un grupo fenilo o naftilo, ftalidilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- ó 1,8-naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazolilo o indolilo, eventualmente sustituidos con alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{5}.
Un objeto especialmente preferido lo constituyen estereoisómeros de la Fórmula general I, en la que R^{3} significa un grupo fenilo, ftalidilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- ó 1,8-naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazolilo o indolilo, eventualmente sustituidos con alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{5}.
El grupo heterociclilo R^{3} no es aromático y puede ser por ejemplo pirrolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo.
El grupo hidroxi en R^{4} puede estar protegido con uno de los usuales grupos protectores de hidroxi, que son conocidos para un experto en la especialidad, tales como por ejemplo silil-éteres o ésteres de ácidos C_{1}-C_{10} orgánicos, o pueden presentarse como éteres C_{1}-C_{5} o bencil-éteres, de manera preferida como uno de los usuales grupos protectores de hidroxi o como éter C_{1}-C_{5}. Como radical R^{4} es especialmente preferido el grupo hidroxi.
Los usuales grupos protectores de hidroxi se describen detalladamente en la obra de T.W. Greene, P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" [Grupos protectores en síntesis orgánicas], 2ª edición, John Wiley & Sons, 1991).
En los casos de los grupos protectores se trata, de manera preferida, de grupos sililo sustituidos con alquilo, arilo o de modo mixto con alquilo y arilo, p.ej. los grupos trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), terc.-butildimetilsililo (TBDMS), terc.-butildifenilsililo (TBDPS) o triisopropilsililo (TIPS) u otro corriente grupo protector de hidroxi (grupos metoximetilo, metoxietoximetilo, etoxietilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo).
El radical R^{5} está unido directamente al sistema de tetrahidronaftaleno. Cuando el radical R^{5} tiene varias posiciones, que son posibles químicamente, para ser unidos con el sistema anular, entonces el presente invento abarca todas estas posibilidades.
Un objeto adicional del invento lo constituyen estereoisómeros de la Fórmula general I en la que R^{5} significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) eventualmente total o parcialmente fluorado, un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo heterociclilo, un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-heterociclilo, un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-heterociclilo, un grupo arilo, un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-arilo o un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-arilo.
Un conjunto secundario adicional del invento lo constituyen estereoisómeros de la Fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R^{5} es un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo heterociclilo, un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-heterociclilo, un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-heterociclilo, un grupo arilo, un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-arilo, un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-heteroarilo o un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-heteroarilo, un grupo alquinil (C_{2}-C_{8})-heteroarilo, mono o bicíclico, eventualmente sustituido con 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (C_{1}-C_{5}), 1-2 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno, que contiene 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, pudiendo estos grupos estar unidos a través de una posición arbitraria con el sistema de tetrahidronaftaleno, y pudiendo eventualmente están hidrogenados en uno o varios lugares.
Un objeto del invento lo constituyen estereoisómeros de la Fórmula general I, en la que R^{5} significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) eventualmente fluorado parcial o totalmente, un grupo arilo, un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-arilo, un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-arilo, un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}).
Un objeto adicional del invento lo constituyen estereoisómeros de la Fórmula general I o II de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en los que R^{5} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente fluorado parcial o totalmente, de modo preferido representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) eventualmente fluorado parcial o totalmente, de modo especialmente preferido representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{3}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{3}) eventualmente fluorado parcial o totalmente, en particular representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{3}) eventualmente fluorado parcial o totalmente, de manera muy especial representa CF_{3} o C_{2}F_{5}.
Un objeto adicional del invento lo constituyen estereoisómeros de la Fórmula general I o II de acuerdo con las reivindicaciones 5 y 6, en los que R^{5} significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) eventualmente fluorado parcial o totalmente. De manera preferida, R^{5} representa el grupo trifluorometilo o el grupo pentafluoroetilo.
Se prefieren estereoisómeros de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6 de esta patente, cuyo radical R^{5} significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) eventualmente fluorado parcial o totalmente, en particular un grupo alquilo (C_{1}-C_{3}) eventualmente fluorado parcial o totalmente.
Un conjunto secundario especialmente preferido, como los que se habían divulgado para el presente invento, lo constituyen los radicales en todas sus combinaciones secundarias, que están cubiertas por los Ejemplos.
La denominación de átomo de halógeno o halógeno significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefiere un átomo de flúor, cloro o bromo.
Los grupos alquilo C_{1}-C_{10} y respectivamente C_{1}-C_{5} R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{11}, R^{12} y R^{13} pueden ser lineales o ramificados y representan por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc.-butilo o n-pentilo, 2,2-dimetilpropilo, 2-metilbutilo o 3-metilbutilo, así como los grupos hexilo, heptilo, nonilo, decilo y sus derivados arbitrariamente ramificados. Se prefiere un grupo metilo o etilo.
Los grupos alquilo arriba mencionados pueden estar eventualmente sustituidos con 1-5 grupos seleccionados entre hidroxi, ciano, nitro, COOR^{13}, grupos alcoxi C_{1}-C_{5}, halógeno, NR^{8}R^{9}, un grupo alquilo C_{1}-C_{3} fluorado parcial o totalmente; un conjunto secundario lo constituyen los sustituyentes 1-3 átomos de halógeno y/o 1-3 grupos hidroxi y/o 1-3 grupos ciano y/o 1-3 grupos COOR^{13}. Un conjunto secundario preferido lo constituyen un átomo de flúor, y los grupos hidroxi, metoxi y/o ciano.
Los grupos alquilo pueden eventualmente estar sustituidos solamente con 1-3 grupos hidroxi y/o 1-3 grupos COOR^{13}. Entonces se prefieren los grupos hidroxi.
Para un grupo alquilo C_{1}-C_{3} fluorado parcial o totalmente entran en consideración por ejemplo los siguientes grupos fluorados parcial o totalmente: fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 1,1,1-trifluoroetilo, tetrafluoroetilo y pentafluoroetilo. De éstos se prefieren el grupo trifluorometilo o el grupo pentafluoroetilo. Siendo denominado el grupo totalmente fluorado también como un grupo perfluoroalquilo. Los reactivos, que eventualmente se emplean durante la síntesis, son comerciales o las síntesis publicadas de los correspondientes reactivos pertenecen al estado de la técnica u otras síntesis publicadas se pueden aplicar de una manera análoga.
Los grupos alcoxi C_{1}-C_{10} y respectivamente C_{1}-C_{5} pueden ser lineales o ramificados y pueden representar por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, terc.-butoxi o n-pentoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 2-metilbutoxi o 3-metilbutoxi. Se prefieren los grupos alcoxi C_{1}-C_{5}. Es especialmente preferido un grupo metoxi o etoxi. Los grupos alcoxi arriba mencionados pueden estar eventualmente sustituidos con 1-3 grupos seleccionados entre halógeno, en particular fluoro, cloro, hidroxi y ciano.
Los grupos alquil (C_{1}-C_{5})-tio pueden ser lineales o ramificados y por ejemplo representan un grupo metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, iso-butiltio, terc.-butiltio o n-pentiltio, 2,2-dimetilpropiltio, 2-metilbutiltio o 3-metilbutiltio. Se prefiere un grupo metiltio o etiltio.
El sustituyente NR^{8}R^{9} significa por ejemplo NH_{2}, NH(CH_{3}), N(CH_{3})_{2}, NH(C_{2}H_{5}), N(C_{2}H_{5})_{2}, NH(C_{3}H_{7}), N(C_{3}
H_{7})_{2}, NH(C_{4}H_{9}), N(C_{4}H_{9})_{2}, NH(C_{5}H_{11}), NH(C_{5}H_{11})_{2}, N(CO)CH_{3}, NH(CO)C_{2}H_{5}, NH(CO)C_{3}H_{7}, NH(CO)C_{4}H_{9}, NH(CO)C_{5}H_{11}.
El grupo cicloalquilo significa un grupo cíclico saturado con 3 a 7 átomos de carbono de anillo, eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados entre grupos hidroxi, átomos de halógeno, grupo alquilo (C_{1}-C_{5}), grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), grupos NR^{8}R^{9}, grupos COOR^{13}, CHO, ciano, un grupo cíclico saturado sustituido, con 3 a 7 átomos de carbono de anillo, tal como por ejemplo ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, metilciclobutilo, ciclopentilo, metilciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, cicloheptilo y metilcicloheptilo.
Como un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) R^{5} ha de entenderse un grupo cicloalquilo que está unido con el sistema anular a través de una unidad de alquilo (C_{1}-C_{8}) lineal o ramificado.
Como un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) R^{5} ha de entenderse un grupo cicloalquilo que está unido con el sistema anular a través de una unidad de alquenilo (C_{2}-C_{8}) lineal o ramificado.
El grupo heterociclilo no es aromático y puede ser por ejemplo el de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina y piperidina. También los de perhidroquinolina y perhidroisoquinolina pertenecen a los grupos heterociclilo abarca-
dos.
Como sustituyentes para grupos heterociclilo y heteroarilo entran en consideración por ejemplo sustituyentes tomados entre el conjunto de un grupo alquilo C_{1}-C_{5} eventualmente sustituido, grupos hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{5}, NR^{8}R^{9}, halógeno, ciano, COOR^{13} y CHO. Los sustituyentes pueden estar eventualmente unidos también al átomo de nitrógeno; entonces están incluidos en la definición también los N-óxidos.
Los grupos arilo en el sentido del invento son grupos carbocíclicos aromáticos o parcialmente aromáticos con 6 a 14 átomos de anillo, que pueden tener un anillo, tal como p.ej. fenilo o fenileno, o varios anillos condensados, tales como p.ej. naftilo o antranilo. A modo de ejemplo se mencionarán fenilo, naftilo, tetralinilo, antranilo, indanilo e indenilo.
Los grupos arilo pueden estar sustituidos, en cualquier sitio apropiado, que conduzca a un estereoisómero estable, con uno o varios radicales tomados entre el conjunto formado por hidroxi, halógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{5} eventualmente sustituidos con 1-3 grupos hidroxi o con grupos COOR^{13}, o por alcoxi C_{1}-C_{5}, ciano, CF_{3}, nitro. El grupo fenilo eventualmente sustituido y el grupo naftilo son preferidos.
Un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-arilo es un grupo arilo, como ya se ha descrito más arriba, que está unido con el sistema anular a través de una unidad de alquileno (C_{1}-C_{8}) lineal o ramificado.
Un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-arilo es un grupo arilo, como ya se ha descrito más arriba, que está unido con el sistema anular a través de una unidad de alquenilo (C_{2}-C_{8}) lineal o ramificado.
Un grupo alquinil (C_{2}-C_{8})-arilo es un grupo arilo, como ya se ha descrito más arriba, que está unido con el sistema anular a través de una unidad de alquenilo (C_{2}-C_{8}) lineal o ramificado.
El grupo heteroarilo mono- o bicíclico puede estar sustituido eventualmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C_{1}-C_{5} eventualmente sustituido con 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR^{13}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{5}, halógeno o exometileno. Los sustituyentes pueden también eventualmente estar unidos directamente al heteroátomo. También los N-óxidos pertenecen al presente invento.
El grupo heteroarilo mono- o bicíclico puede contener 0-9 grupos eventualmente seleccionados entre el conjunto formado por átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno, átomos de azufre o grupos ceto, de los que como máximo pueden estar contenidos 3 (4?) átomos de nitrógeno, como máximo 2 átomos de oxígeno, como máximo 2 átomos de azufre y como máximo 2 grupos ceto. Cualquier combinación secundaria de estos grupos es posible. El grupo heteroarilo puede estar hidrogenado en uno o varios lugares.
Grupos heteroarilo monocíclicos pueden ser por ejemplo los de piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina, azaindolizina, 2H- y 4H-pirano, 2H- y 4H-tiopirano, furano, tiofeno, 1H- y 4H-pirazol, 1H- y 2H-pirrol, oxazol, tiazol, furazano, 1H- y 4H-imidazol, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, triazol, tetrazol y tiadiazol.
Grupos heteroarilo bicíclicos pueden ser por ejemplo los grupos ftalidilo, tioftalidilo, indolilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, indazolilo, benzotiazolilo, indolonilo, dihidroindolonilo, isoindolonilo, dihidroisoindolonilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, dihidroisoquinolinilo, dihidroquinolinilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- ó 1,8-naftliridinilo, cumarinilo, isocumarinilo, indolizinilo, isobenzofuranilo, azaindolilo, azaisoindolilo, furanopiridilo, furanopirimidinilo, furanopirazinilo, furanopiridazinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrofuranopiridilo, dihidrofuranopirimidinilo, dihidrofuranopirazinilo, dihidrofuranopiridazinilo y dihidrobenzofuranilo.
Si los grupos heteroarilo están hidrogenados parcial o totalmente, entonces pertenecen al invento estereoisómeros de la Fórmula I o II en la que R^{3} significa tetrahidropiranilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, piperidilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, 1H-piridin-2-onilo, 1H-piridin-4-onilo, 4-aminopiridilo, 1H-piridin-4-ilidenaminilo, cromanilo, isocromanilo, tiocromanilo, decahidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolin-4-onilo, decahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolino, dihidroisoquinolinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 1,2-dihidro[1,3]benzoxazin-4-onilo, 3,4-dihidro-benz[1,4]oxazin-4-onilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, 4H-benzo[1,4]tiazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, 1H-cinolin-4-onilo, 3H-quinazolin-4-onilo, 1H-quinazolin-4-onilo, 3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-onilo, 2,3-1,2,3,4-tetrahidro[1,5]naftiridinilo, dihidro-1H-[1,5]naftiridilo, 1H-[1,5]naftirid-4-onilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1H-naftiridin-4-onilo, 1,2-dihidropirido[3,2-d][1,3]oxazin-4-onilo, octahidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, octahidro-2H-isoindolilo, 1,3-dihidro-2H-isoindolilo, 1,2-dihidroindazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridilo y 2,2-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-3-
onilo.
Un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-heteroarilo es un grupo heteroarilo, como ya se ha descrito más arriba, que está unido con el sistema anular a través de una unidad de alquileno (C_{1}-C_{8}) lineal o ramificado.
Un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-heteroarilo es un grupo heteroarilo, como ya se ha descrito más arriba, que está unido con el sistema anular a través de una unidad de alquenilo (C_{2}-C_{8}) lineal o ramificado.
Un grupo alquinil (C_{2}-C_{8})-heteroarilo es un grupo heteroarilo, como ya se ha descrito más arriba, que está unido con el sistema anular a través de una unidad de alquinilo (C_{2}-C_{8}) lineal o ramificado.
Un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-heterociclilo es un grupo heterociclilo, como ya se ha descrito más arriba, que está unido con el sistema anular a través de una unidad de alquileno (C_{1}-C_{8}) lineal o ramificado.
Un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-heterociclilo es un grupo heterociclilo, como ya se ha descrito más arriba, que está unido con el sistema anular a través de una unidad alquenilo (C_{2}-C_{8}) lineal o ramificado.
Los estereoisómeros de la Fórmula general I o II conformes al invento pueden presentarse como estereoisómeros debido a la presencia de centros de asimetría. Son objeto del presente invento todos los diastereoisómeros posibles (p.ej.: RR, RS, SR, SS), tanto en forma de racematos como también en una forma pura enantioméricamente. El concepto de estereoisómeros abarca también todos los posibles diastereoisómeros y regioisómeros y tautómeros (p.ej. tautómeros ceto-enólicos), en los que pueden presentarse los estereoisómeros conformes al invento que por consiguiente son asimismo objeto del invento.
Los estereoisómeros conformes al invento pueden presentarse también en forma de sales con aniones fisiológicamente compatibles, por ejemplo en la forma del hidrocloruro, sulfato, nitrato, fosfato, pivalato, maleato, fumarato, tartrato, benzoato, mesilato, citrato o succinato.
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Los estereoisómeros conformes al invento se preparan generando, de acuerdo con métodos conocidos en el estado de la técnica, los compuestos precursores de cadenas abiertas de la Fórmula general III
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que luego, ya sea sin ningún otro reactivo, en el seno de un disolvente, preferiblemente en el de hidrocarburos clorados tales como p.ej. cloruro de metileno o dicloroetano o de ácidos orgánicos concentrados, preferiblemente ácido acético glacial, o mediante adición de ácidos inorgánicos u orgánicos o ácidos de Lewis, se ciclizan a unas temperaturas situadas en el intervalo de -70ºC hasta +80ºC (de manera preferida en el intervalo de -30ºC hasta +80ºC) para dar los estereoisómeros de la Fórmula general I o II.
Cuando se emplea un compuesto IIIa, que se diferencia del compuesto III solamente en el hecho de que lleva solamente dos sustituyentes junto al anillo de tetrahidronaftaleno, se obtiene entonces un compuesto de la Fórmula general II.
Es objeto del presente invento, por consiguiente, también un método para la preparación de los estereoisómeros de la Fórmula general I o II, el cual está caracterizado porque se ciclizan iminas de la Fórmula general III ya sea sin ningún otro reactivo, en el seno de un disolvente o de ácidos orgánicos concentrados, o mediante adiciones de ácidos inorgánicos u orgánicos o ácidos de Lewis, a unas temperaturas en el intervalo de -70ºC a +80ºC (de manera preferida en el intervalo de -30ºC a +80ºC) para dar los estereoisómeros de la Fórmula general I o II, así como sus compuestos precursores directos de la Fórmula III.
Las nuevas iminas para la ciclización son asimismo objeto del presente invento, especialmente las que ya se han divulgado mediante los Ejemplos.
La fijación de las sustancias al receptor de glucocorticoides (GR) y otros receptores de hormonas esteroides (el receptor de mineralocorticoides (MR), el receptor de progesterona (PR) y el receptor de andrógenos (AR)) se comprueba con ayuda de receptores preparados por vía recombinante. Unas preparaciones de citosoles de células Sf9, que habían sido infectadas con baculovirus recombinantes, que codifican el GR, se emplean para las investigaciones de fijación. En comparación con la sustancia de referencia [^{3}H]-dexametasona, las sustancias muestran una afinidad desde alta hasta muy alta para el GR. Así, para el compuesto del Ejemplo 285 se midieron una CI_{50}(GR) = 86 nM y una
CI_{50}(PR) = > 1.000 y para el compuesto del Ejemplo 49 se midieron una CI_{50}(GR) = 95 nM y una CI_{50}(PR) = 460.
Como mecanismo molecular esencial para el efecto anti-inflamatorio de glucocorticoides se considera la inhibición de la transcripción, mediada por el GR, de citocinas, moléculas de adhesión, enzimas u otros factores pro-inflamatorios. Esta inhibición es producida mediante una interacción del GR con factores de transcripción, p.ej. AP-1 y NF-kappa-B (para una recopilación véase la cita de Cato ACB y Wade E, BioEssays 18, 371-378, 1996).
Los estereoisómeros conformes al invento de la fórmula general I inhiben la secreción de la citocina IL-8, provocada por un lipopolisacárido (LPS), en el linaje celular de monocitos humanos THP-1. La concentración de las citocinas se determinó en el material sobrenadante mediante estuches para ELISA obtenibles comercialmente. El compuesto del Ejemplo 285 mostró una inhibición CI_{50}(IL8) = 40 nM (79% eff), y el compuesto del Ejemplo 49 mostró una inhibición CI_{50}(IL8) = 19 nM.
El efecto anti-inflamatorio de los compuestos de la fórmula general I se ensayó en un experimento con animales mediante ensayos en la inflamación inducida por aceite de crotón en una rata y en un ratón (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Para esto, se aplicó a los animales aceite de crotón en una solución etanólica por vía tópica sobre las orejas. Las sustancias de ensayo se aplicaron al mismo tiempo o dos horas antes que el aceite de crotón, asimismo por vía tópica o sistémica. Después de 16-24 horas se midieron: el peso de las orejas como medida para el edema inflamatorio, la actividad de peroxidasa como medida para las inmigraciones de granulocitos y la actividad de elastasa como medida para la inmigración de granulocitos neutrófilos. Los estereoisómeros de la fórmula general I inhiben en este ensayo, tanto después de una aplicación por vía tópica como también después de una aplicación por vía sistémica, los tres parámetros de inflamaciones que arriba se han mencionado.
Uno de los efectos indeseados más frecuentes de una terapia con glucocorticoides es la denominada "diabetes causada por esteroides" [compárese la cita de Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoides: fundamentos inmunológicos, farmacología y reglas de conducta en terapias], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. La causa de esto es la estimulación de la gluconeogénesis en el hígado por medio de una inducción de las enzimas responsables de ésta y por medio de aminoácidos libres, que se forman a partir de la descomposición de proteínas (efecto catabólico de los glucocorticoides). Una enzima clave del metabolismo catabólico en el hígado es la tirosinaminotransferasa (TAT). La actividad de esta enzima se puede determinar fotométricamente a partir de materiales homogeneizados de hígados y constituye una buena medida de los indeseados efectos metabólicos de los glucocorticoides. Para la medición de la inducción de la TAT, los animales se sacrificaron 8 horas después de la administración de las sustancias de ensayo, se extrajeron los hígados y se midió la actividad de la TAT en el material homogeneizado. Los estereoisómeros de la fórmula general I inducen, en este ensayo, en unas dosis en las que son eficaces como anti-inflamatorios, no inducen, o inducen solamente en pequeño grado, a la tirosinaminotransferasa.
A causa de su efecto anti-inflamatorio y anti-alérgico, inmunosupresor y anti-proliferativo adicional, los estereoisómeros conformes al invento de la fórmula general I encuentran utilización como medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de los siguientes estados morbosos en los casos de animales mamíferos y seres humanos: En este contexto el concepto "ENFERMEDAD" representa a las siguientes indicaciones:
(i) Enfermedades pulmonares, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Enfermedades pulmonares obstructivas crónicamente, de cualquier génesis, sobre todo el asma bronquial
-
Bronquitis de diversas génesis
-
Todas las formas de las enfermedades pulmonares restrictivas, sobre todo la alveolitis alérgica
-
Todas las formas del edema pulmonar, sobre todo el edema pulmonar tóxico
-
Sarcoidosis y granulomatosis, en particular la enfermedad de Boeck
(ii) Enfermedades reumáticas / enfermedades autoinmunitarias / enfermedades de las articulaciones, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Todas las formas de enfermedades reumáticas, en particular artritis reumatoide, fiebre reumática aguda, polimialgia reumática
-
Artritis reactiva
-
Enfermedades inflamatorias de las partes blandas de otra génesis
-
Síntomas artríticos en el caso de enfermedades degenerativas de las articulaciones (artrosis)
-
Artritis traumáticas
-
Colagenosis de cualquier génesis, p.ej. lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis, síndrome de Sjögren, síndrome de Still, síndrome de Felty
(iii) Alergias, que van acompañadas de procesos inflamatorios y/o proliferativos:
-
Todas las formas de reacciones alérgicas, p.ej. el edema de Quincke, catarro del heno, picadura de insectos, reacciones alérgicas a medicamentos, derivados sanguíneos, agentes de contraste, etc., choque anafiláctico, urticaria, dermatitis por contacto
(iv) Inflamaciones vasculares (vasculitis)
-
Panarteritis nodosa, arteritis temporal, eritema nodoso
(v) Enfermedades dermatológicas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Dermatitis atópica (sobre todo en el caso de niños)
-
Psoriaris
-
Pitiriasis rubra pilaris
-
Enfermedades eritematosas, provocadas por diferentes noxos (agentes nocivos), p.ej. por radiaciones, productos químicos, quemaduras, etc.,
-
Dermatosis ampollosas (con ampollas)
-
Enfermedades del círculo de formas liquenoides,
-
Prurito (p.ej. de génesis alérgica)
-
Eccema seborreico
-
Rosácea
-
Pénfigo vulgar
-
Eritema exudativo multiforme
-
Balanitis
-
Vulvitis
-
Caída del cabello, tal como alopecia areata
-
Linfomas cutáneos de células T
(vi) Enfermedades renales, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Síndrome nefrótico,
-
Todas las nefritis
(vii) Enfermedades hepáticas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Descomposición aguda de células hepáticas
-
Hepatitis agudas de diversas génesis, p.ej.
inducidas por virus, agentes tóxicos o medicamentos
-
Hepatitis crónicamente agresivas y/o crónicamente intermitentes
(viii) Enfermedades gastrointestinales, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Enteritis regional (enfermedad de Crohn)
-
Colitis ulcerosa
-
Gastritis
-
Esofagitis por reflujo
-
Gastroenteritis de otras génesis,
p.ej. esprue indígena
(ix) Enfermedades proctológicas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Eccema anal
-
Fisuras,
-
Hemorroides
-
Proctitis idiopática
(x) Enfermedades oculares, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Queratitis alérgica, uveítis, iritis,
-
Conjuntivitis
-
Blefaritis
-
Neuritis en los nervios ópticos
-
Corioditis
-
Oftalmia simpática
(xi) Enfermedades de la región del cuello, la nariz y las orejas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Rinitis alérgica, catarro del heno,
-
Otitis externa, causada por ejemplo por un eccema de contacto, una infección, etc.
-
Otitis media
(xii) Enfermedades neurológicas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Edema cerebral, sobre todo edema cerebral debido a un tumor
-
Esclerosis múltiple
-
Encefalomielitis aguda
-
Meningitis
-
Diversas formas de ataques convulsivos, p.ej. convulsiones de BNS (convulsiones del síndrome de Blitz - Nick - Salaam)
(xiii) Enfermedades sanguíneas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Anemia hemolítica adquirida
-
Trombocitopenia idiopática
(xiv) Enfermedades tumorales, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos
-
Leucemia linfática aguda
-
Linfomas malignos
-
Granulomatosis linfáticas
-
Linfosarcomas
-
Metástasis extendidas, sobre todo en el caso de carcinomas de mamas, bronquios y próstata
(xv) Enfermedades endocrinas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Orbitopatía endocrina
-
Crisis tireotóxica,
-
Tiroiditis de Quervain
-
Tiroiditis de Hashimoto
-
Enfermedad de Basedow
(xvi) Trasplantes de órganos y tejidos, enfermedad del injerto contra el anfitrión
(xvii) Estados agudos de choque, p.ej. choque anafiláctico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS)
(xviii) Terapias de sustitución en los casos de:
-
Insuficiencia primaria congénita de las cápsulas suprarrenales, p.ej. el síndrome adrenogenital congénito
-
insuficiencia primaria adquirida de las cápsulas suprarrenales, p.ej. la enfermedad de Addison, adrenalitis autoinmunitaria, postinfecciosa, tumores, metástasis, etc.
-
insuficiencia secundaria congénita de las cápsulas suprarrenales, p.ej. hipopituitarismo congénito
-
insuficiencia secundaria heredada de las cápsulas suprarrenales, p.ej. postinfecciosa, tumores, etc.
(xix) Emesis, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos
-
p.ej. en combinación con un agente antagonista de los receptores 5-HT3 en el caso de vómitos causados por agentes citostáticos
(xx) Dolores en el caso de una génesis inflamatoria,
p.ej. un lumbago.
Además de esto, los estereoisómeros de la fórmula general I, conformes al invento, se pueden emplear para la terapia y la profilaxis de otros estados morbosos no mencionados con anterioridad, para los que hoy en día se utilizan glucocorticoides sintéticos (véase acerca de ello la cita de Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologischen Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
Todas las indicaciones (i) hasta (xx) antes mencionadas se describen detalladamente en la cita de Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
Para los efectos terapéuticos en los casos de los estados morbosos antes mencionados, la dosis apropiada es diversa, y depende por ejemplo de la intensidad de la acción del compuesto de la fórmula general I, del anfitrión, del tipo de la administración, y del tipo y de la gravedad de los estados que se han de tratar, así como de la utilización como agente profiláctico o terapéutico.
El invento se refiere a la utilización de los compuestos/estereoisómeros reivindicados para la preparación de un medicamento.
El invento proporciona además
(i)
la utilización de uno de los compuestos/estereoisómeros de acuerdo con la fórmula I, conformes al invento, o de sus mezclas, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una ENFERMEDAD;
(ii)
un procedimiento para el tratamiento de una ENFERMEDAD, cuyo procedimiento comprende una administración de una cierta cantidad de un compuesto conforme al invento, realizándose que la cantidad reprime a la enfermedad y realizándose que la cantidad de compuesto se administra a un paciente, que necesita un medicamento de este tipo;
(iii)
una composición farmacéutica para el tratamiento de una ENFERMEDAD, cuyo tratamiento abarca uno de los compuestos conformes al invento o una de sus mezclas y por lo menos una sustancia coadyuvante y/o de vehículo farmacéutica.
Por lo general, en el caso de los animales son de esperar resultados satisfactorios cuando las dosis diarias comprenden un intervalo de 1 \mug a 100.000 \mug del compuesto conforme al invento por kg de peso corporal. En el caso de animales mamíferos de gran tamaño, por ejemplo en el de un ser humano, una dosis diaria recomendada está situada en el intervalo de 1 \mug a 100.000 \mug por kg de peso corporal. Se prefiere una dosis de 10 a 30.000 \mug por kg de peso corporal, y se prefiere más una dosis de 10 a 10.000 \mug por kg de peso corporal. Por ejemplo, esta dosis se administra convenientemente varias veces por día. Para el tratamiento de un choque agudo (p.ej. un choque anafiláctico) se pueden administrar unas dosis individuales que están situadas manifiestamente por encima de las dosis antes mencionadas.
La formulación de los preparados farmacéuticos sobre la base de los nuevos compuestos se efectúa de una manera en sí conocida, elaborándose la sustancia activa junto con las sustancias de vehículo, los materiales de relleno, los agentes influyentes sobre la descomposición, los agentes aglutinantes, los agentes retenedores de la humedad, los agentes de deslizamiento, los agentes de absorción, los agentes diluyentes, los agentes correctores del sabor, los agentes colorantes, etc., que son habituales en la galénica, y transformándose en la deseada forma de aplicación. En este contexto hay que remitirse a la obra Remington's Pharmaceutical Science, 15ª edición, Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
Para la aplicación por vía oral entran en consideración en particular tabletas, grageas, cápsulas, píldoras, polvos, granulados, pastillas, suspensiones, emulsiones o soluciones.
Para la aplicación por vía parenteral son posibles formulaciones para inyección e infusión.
Para la inyección intraarticular se pueden utilizar suspensiones de cristales adecuadamente preparadas.
Para la inyección intramuscular pueden encontrar utilización soluciones o suspensiones inyectables acuosas y oleosas, y correspondientes formulaciones de depósito (de liberación regulada).
Para la aplicación por vía rectal, los nuevos compuestos se pueden utilizar en forma de supositorios, cápsulas, soluciones (p.ej. en forma de clismas) y pomadas, tanto para la terapia sistémica como también para la terapia local.
Para la aplicación pulmonar de los nuevos compuestos, éstos se pueden utilizar en forma de aerosoles y materiales inhalados.
Para la aplicación por vía local a los ojos, al conducto auditivo externo, al oído central, a la cavidad nasal y a los senos nasales accesorios, los nuevos compuestos pueden utilizarse en forma de gotas, pomadas y tinturas en correspondientes formulaciones farmacéuticas.
Para la aplicación por vía tópica son posibles unas formulaciones en geles, pomadas, pomadas grasas, cremas, pastas, polvos para espolvorear, leches y tinturas. La dosificación de los compuestos de la fórmula general I debería ser en estas formulaciones de 0,01% - 20%, con el fin de conseguir un suficiente efecto farmacológico.
El invento abarca asimismo los compuestos conformes al invento de la fórmula general I como una sustancia activa terapéutica. Además pertenecen al invento los compuestos conformes al invento de la fórmula general I como sustancia activa terapéutica en común con sustancias coadyuvantes y de vehículo farmacéuticamente compatibles y
aceptables.
Asimismo, el invento abarca una composición farmacéutica que contiene uno de los compuestos conformes al invento, farmacéuticamente activos o una de sus sales farmacéuticamente compatibles y una sal farmacéuticamente compatible o sustancias coadyuvantes farmacéuticamente compatibles y sustancias de vehículo.
Parte experimental Ejemplo 1 4-{[8-Fluoro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2,3-dihidroisoindol-1-ona 4-Amino-2,3-dihidroisoindol-1-ona Éster metílico de ácido 2-metil-3-nitrobenzoico
30 g (165,6 mmol) de ácido 2-metil-3-nitrobenzoico se añaden a 150 ml de metanol y, después de haber añadido 2,9 ml de ácido sulfúrico concentrado, se hierve durante dos días bajo reflujo. Después de haber enfriado, el material cristalizado (25,55 g = 79%) se filtra con succión y se emplea de esta manera en la siguiente etapa.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2,50 (3H), 3,85 (3H), 7,56 (1H), 8,00 (1H), 8,05 (1H).
Éster metílico de ácido 2-(bromometil)-3-nitrobenzoico
25,55 g (130,9 mmol) del éster metílico de ácido 2-metil-3-nitrobenzoico se añaden a 300 ml de tetracloruro de carbono, se mezclan con 25,6 gramos (141,7 mmol) de N-bromosuccinimida y 62,8 mg de peróxido de benzoílo. Después de haber calentado bajo reflujo durante siete días, y después de haber enfriado, la succinimida se filtra con succión y a continuación el material filtrado se concentra por evaporación hasta sequedad. Queda como residuo el deseado compuesto, que se emplea en estado bruto en la siguiente etapa.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,00 (3H), 5,66 (2H), 7,55 (1H), 7,95 (1H), 8,10 (1H).
Éster metílico de ácido 2-(azidometil)-3-nitrobenzoico
10 g (36,5 mmol) del éster metílico de ácido 2-(bromometil)-3-nitrobenzoico se mezclan con 36 ml N,N-dimetil-formamida y con 24 ml de agua. Después de haber añadido 3,54 g de aziduro de sodio, la tanda se agita durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con metil-terc.-butil-éter, se lava dos veces con agua y una vez con salmuera. Después de haber secado, se filtra sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa por evaporación rotatoria. La azida deseada se obtiene en un rendimiento de 89,6% (7,72 g) y se emplea ulteriormente en estado bruto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,00 (3H), 4,93 (2H), 7,58 (1H), 7,96 (1H), 8,12 (1H).
4-Amino-2,3-dihidroisoindol-1-ona
1 g (4,2 mmol) del éster metílico de ácido 2-(azidometil)-3-nitrobenzoico se añaden a 10 ml de etanol y 2 ml de ácido acético glacial, y se mezclan con 148,5 mg de Pd/C. Después de haber agitado durante una noche a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno, el catalizador se filtra con succión a través de un filtro de fibras de vidrio y el material filtrado se concentra por evaporación hasta sequedad. El residuo se cromatografía en el Flashmaster (con el agente eluyente). Se aíslan 391,5 mg (62,4%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 4,10 (2H), 5,36 (2H), 6,75 (1H), 6,85 (1H), 7,15 (1H), 8,35 (1H).
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal
6,55 g (21,11 mmol) de rac-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentano-1,2-diol (véase el documento de solicitud de patente internacional WO 00/ 32584) se disuelven en 224 ml de diclorometano y se mezclan a la temperatura ambiente con 74 ml de dimetil-sulfóxido seco y con 10,68 g (105,55 mmol) de trietil-amina. A 15 hasta 18ºC se añaden en porciones en el transcurso de 40 minutos 10,08 g (63,33 mmol) del complejo de SO_{3} y piridina. Después de haber agitado durante una noche a la temperatura ambiente, se añaden 84 ml de una solución saturada de cloruro de amonio. Aparece un ligero calentamiento. Después de haber agitado durante 15 minutos a la temperatura ambiente, se extrae dos veces, en cada caso con 300 ml de dietil-éter. Las fases orgánicas se lavan con agua y con salmuera y se secan (sobre sulfato de sodio). Después de haber separado por filtración el disolvente y de haber concentrado por evaporación rotatoria el disolvente, el residuo remanente se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 5,85 g (90%) del compuesto
deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,40 (3H), 1,46 (3H), 2,22 (1H), 3,38 (1H), 3,59 (1H), 3,86 (1H), 6,70-6,80 (1H), 6,82-6,97 (2H), 9,05 (1H).
4-{[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}2,3-dihidroisoindol-1-ona
400 mg (1,297 mmol) de rac-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-trifluorometil)-pentanal se agitan con 192,1 mg (1,297 mmol) de 4-amino-2,3-dihidroisoindol-1-ona en 1,89 g de ácido acético glacial durante cuatro días a la temperatura ambiente. La mezcla se reúne tres veces con tolueno y se concentra por evaporación rotatoria. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 429,7 mg (75,5%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,37 (3H), 1,52 (3H), 2,22 (1H), 3,42 (1H), 3,84 (3H), 4,37 (2H), 4,68 (1H), 6,53-6,68 (3H); 6,72-6,95 (2H), 7,37 (1H), 7,49 (1H), 7,75 (1H).
4-{[8-Fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2,3-dihidroisoindol-1-ona (diastereoisómero A) 4-{[8-Fluoro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2,3-dihidroisoindol-1-ona (diastereoisómero A) 4-{[8-Fluoro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2,3-dihidroisoindol-1-ona (diastereoisómero B)
420 mg (0,958 mmol) del compuesto descrito en el párrafo anterior, 4-{[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}-2,3-dihidroisoindol-1-ona, se mezclan con 9,6 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano, y se agita durante una hora y tres cuartos a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reúne a -30ºC gota a gota con hidrógeno-carbonato de sodio saturado, y ciertamente hasta que se alcance un pH de 8. Después de haber diluido con acetato de etilo, se retira el baño frigorífico y se agita enérgicamente durante 15 minutos. Después de haber extraído dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas se lavan con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio. Después de haber secado (sobre sulfato de sodio) y de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en el Flashmaster (en presencia de gel de sílice, fase de NH_{2}) (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y metanol). Se aíslan 67,7 mg (16,6%) de 4-{[8-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-amino}-2,3-dihidroisoindol-1-ona (diastereoisómero A, F1);
12,9 mg (3,2%)) de 4-{[8-fluoro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2,3-dihidroisoindol-1-ona (diastereoisómero A, F2) y
32,2 mg (7,9%) de 4-{[8-fluoro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2,3-dihidroisoindol-1-ona (diastereoisómero B, F3).
F1: ^{1}H-RMN (300 MHz, MeOD): \delta = 1,47 (3H), 1,60 (3H), 2,07 (1H), 2,25 (1H), 3,49 (3H), 4,19-4,40 (2H), 5,20 (1H), 6,31 (1H), 7,00 (1H), 7,15-7,30 (2H), 7,38 (1H),
F2: ^{1}H-RMN (300 MHz, MeOD): \delta = 1,50 (3H), 1,59 (3H), 2,05 (1H), 2,28 (1H), 4,20-4,42 (2H), 5,18 (1H), 6,61 (1H), 6,80-6,90 (1H), 7,15 (1H), 7,20-7,40 (2H),
F3: ^{1}H-RMN (300 MHz, MeOD): \delta = 1,52 (3H), 1,69 (3H), 2,03 (1H), 2,23 (1H), 4,20-4,39 (2H), 5,18 (1H), 6,65-6,80 (2H), 7,10-7,23 (2H), 7,35 (1H).
Ejemplo 2 5-{[7-Cloro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino)-isoquinolin-1(2H)-ona 5-Amino-isoquinolin-1(2H)-ona 5-Nitroisocumarina
16,4 g (84,03 mmol) del éster metílico de ácido 2-metil-3-nitrobenzoico descrito dentro del Ejemplo 1, se agitan con 26,8 g (225,1 mmol) del dimetil-acetal de N,N-dimetil-formamida en 85 ml de dimetil-formamida durante 12 horas a 130ºC. El disolvente se elimina en un evaporador rotatorio, el residuo se recoge en metil-terc-butil-éter y se lava tres veces con agua. Después de haber lavado con una solución saturada de NaCl, la fase orgánica se seca. Después de haber separado por filtración el agente de desecación y de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo remanente se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 8,73 g (54,4%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 7,39 (1H), 7,45 (1H), 7,68 (1H), 8,49 (1H), 8,65 (1H).
5-Nitroisoquinolin-1(2H)-ona
2,51 g (13,13 mmol) de 5-nitroisocumarina se añaden a 100 ml de etanol. Se introduce amoníaco bajo presión en un autoclave. El producto precipita y se filtra con succión. Se aíslan 1,98 g (79,7%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 6,97 (1H), 7,45 (1H), 7,65 (1H), 8,43 (1H), 8,57 (1H), 11,5 (1H).
5-Aminoisoquinolin-1(2H)-ona
268,3 mg (1,51 mmol) de 5-nitroisoquinolin-1(2H)-ona junto con 376,5 mg de cloruro de amonio y con 2,6 ml de agua se añaden a 14 ml de etanol y 5,4 ml de tetrahidrofurano. Después de haber añadido en porciones 1,23 g de polvo de zinc (calentamiento a 30 hasta 35ºC), se agita durante dos horas. La mezcla de reacción se filtra con succión a través de un filtro de fibras de vidrio y se lava posteriormente con acetato de etilo. Después de haber lavado el material filtrado con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, la fase orgánica se seca de una manera usual. La separación por filtración del agente de desecación y la separación por evaporación rotatoria del disolvente proporcionan 196,5 mg (88,1%) de la amina deseada.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 5,6 (2H), 6,68 (1H), 6,87,45(1H), 7,00 (1H), 7,17 (1H), 7,39 (1H), 11,7 (1H).
4-(4-Cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-1-ol
Una solución de 3 g del éster etílico de ácido 2-hidroxi-4-metilen-2-(trifluorometil)valeriánico en 22 ml de 3-cloroanisol se mezclan a la TA (temperatura ambiente) en porciones con tricloruro de aluminio. Después de haber agitado durante 48 horas a la temperatura ambiente, la tanda se mezcla con ácido clorhídrico 2 N y con hexano, y se agita durante una hora más. Después de haber lavado con ácido clorhídrico 2 N y con agua, el 3-cloroanisol en exceso se separa por destilación en vacío. El residuo remanente se purifica mediante cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se obtienen 2,85 g de una mezcla del éster etílico de ácido 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-valeriánico y del compuesto regioisómero éster etílico de ácido 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)valeriánico en forma de un aceite de color amarillo. Esta mezcla de sustancias se reúne en 90 ml de un éter a 0ºC con 445 mg de hidruro de litio y aluminio y se agita durante 12 h. La tanda se añade a una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se filtra a través de tierra de infusorios (Kieselgur). Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Se lava con agua y con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Después de una cromatografía
en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano) se obtienen
como 1ª fracción 1,87 g del compuesto deseado 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-1-ol y
como 2ª fracción 160 mg del compuesto regioisómero 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-1-ol en forma de aceites incoloros.
1ª fracción ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,41 (3H), 1,51 (3H), 2,24 (1H), 2,51 (1H), 2,84 (1H), 3,36 (1H), 3,48 (1H), 3,85 (3H), 6,88 (1H), 6,92 (1H), 7,24 (1H),
2ª fracción: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,52 (3H), 1,62 (3H), 2,18 (1H), 2,76 (1H), 2,93 (1H), 3,33 (1H), 3,55 (1H), 3,80 (3H), 6,78 (1H), 6,90 (1H), 7,38 (1H).
4-(4-Cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal
En un matraz calentado se disponen previamente 854,6 mg (6,733 mmol) de cloruro de oxalilo en 14,5 ml de diclorometano. A -70ºC se añaden gota a gota 1,05 ml de DMSO, disueltos en 3 ml de diclorometano, y la tanda se agita posteriormente durante cinco minutos. A continuación se añaden gota a gota 2 g (6,12 mmol) de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentan-1-ol, disueltos en seis mililitros de diclorometano. Después de haber agitado durante 20 minutos, la tanda se mezcla con precaución con 4,24 ml (30,61 mmol) de trietil-amina, y ciertamente en un intervalo de temperaturas comprendidas entre -70 y -60ºC. Después de haber agitado durante cinco minutos a -70ºC, la mezcla de reacción se deja llegar lentamente a la temperatura ambiente. Se añaden 25 ml de agua y la tanda se agita durante una hora más a la temperatura ambiente. Después de haber separado las fases, la fase acuosa se agita una vez con 100 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con ácido sulfúrico al 1%, con una solución al 5% de hidrógeno-carbonato de sodio y con salmuera. Según el modo de proceder usual se obtienen 1,92 g (96,9%) del aldehído deseado, que se emplea en estado bruto en la siguiente etapa.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,37 (3H), 1,45 (3H), 2,22 (1H), 3,35 (1H), 3,59 (1H), 3,90 (3H), 6,80-6,92 (2H), 7,04 (1H), 9,02 (1H).
5-{[4-(4-Cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}isoquinolin-1(2H)-ona
300 mg (0,924 mmol) de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal se agitan con 148 mg (0,924 mmol) de 5-amino-isoquinolin-1-ona en 1,33 ml de ácido acético glacial durante cuatro días a la temperatura ambiente. La mezcla se reúne tres veces con tolueno y se concentra por evaporación hasta sequedad en un evaporador rotatorio. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 382,4 mg (88,6%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,37 (3H), 1,58 (3H), 2,26 (1H), 3,43 (1H), 3,85 (3H), 4,80 (1H), 6,43 (1H), 6,59 (1H), 6,70-6,77 (2H), 7,00 (1H), 7,15-7,25 (1H), 7,30-7,45 (2H), 8,32 (1H), 11,00 (1H).
5-{[7-Cloro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona
50 mg (0,107 mmol) del compuesto descrito en el párrafo anterior, 5-{[4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}-2,3-isoquinolin-1-ona, se mezclan a -20ºC con 2,1 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano, y se agita durante dos horas y media en un intervalo de temperaturas comprendidas entre -20ºC y 0ºC. A la mezcla de reacción se reúne a -20ºC gota a gota con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Después de haber diluido con acetato de etilo, la tanda se deja llegar a la temperatura ambiente, se agita durante 15 minutos y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y con una solución saturada de NaCl. Después de haber secado sobre sulfato de sodio, el disolvente se separa por evaporación rotatoria, y el residuo remanente se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 12,5 mg (25%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, MeOD): \delta = 1,55 (3H), 1,65 (3H), 2,03-2,20 (2H), 5,13 (1H), 6,73 1H), 6,80 (1H), 6,87 (1H), 7,09 (1H), 7,19 (1H), 7,40 (1H), 7,70 (1H).
Ejemplo 3 (+)-6-Fluoro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol y (-)-6-Fluoro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol 2,6-Difluoroanisol
20 g (153,74 mmol) de 2,6-difluorofenol se disuelven en 200 ml de acetona y se mezclan bajo nitrógeno con 42,5 mg (307,48 mmol) de carbonato de potasio. Después de haber añadido 19,1 ml de yoduro de metilo (2 equivalentes), se hierve a reflujo durante tres horas y media. Después de haber enfriado, la mezcla de reacción se filtra, el residuo del filtro se lava con acetona y el material filtrado se concentra por evaporación rotatoria hasta sequedad. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se obtienen 17,27 g (77,9%) del producto deseado. Se ha de tomar en cuenta que el producto es ligeramente volátil. La temperatura del baño no debería de sobrepasar los 30ºC y el vacío del evaporador rotatorio se ha de adaptar.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,00 (3H), 6,80-7,00 (3H).
2-(3-Fluoro-2-metoxifenil)-2-metilpropanonitrilo
10 g (69,39 mol) de 2,6-difluoroanisol se disuelven en 200 ml de tolueno y se mezclan a la temperatura ambiente con 5,75 g (83,27 mmol) de nitrilo de ácido isobutírico. En el transcurso de 35 minutos se añaden gota a gota 166,5 ml de una solución 0,5 molar de hexametil-disilaziduro de potasio en tolueno. En este caso, se presenta un ligero aumento de la temperatura a 27,5ºC. Después de haber agitado durante 16 horas a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se reúne con 200 ml de agua y 400 ml de acetato de etilo, y se acidifica con ácido sulfúrico al 10% hasta un pH de 4. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se agita una vez con acetato de etilo (200 ml). Los extractos orgánicos reunidos se agitan con agua y con salmuera. Después de haber secado, filtrado y concentrado por evaporación rotatoria el disolvente, el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 7,66 g (57,1%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,76 (6H), 4,08 (3H), 6,95-7,13 (3H).
2-(3-Fluoro-2-metoxifenil)-2-metilpropanal
7,66 g (39,64 mmol) del nitrilo antes descrito se disuelven en 158 ml de tolueno. A -65 hasta -60ºC se añaden gota a gota en el transcurso de 40 minutos 49,5 ml de una solución 1,2 molar de DIBAH en tolueno. Después de haber agitado durante una hora a esta temperatura, se empieza a añadir gota a gota 493 ml de una solución al 10% de ácido L(+)-tartárico. Después de haber añadido 100 mililitros, la temperatura ha aumentado a -10ºC. El resto de la solución de ácido tartárico se añade rápidamente y la tanda se agita enérgicamente durante dos horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita dos veces, en cada caso con 400 ml de dietil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se agitan con agua y con salmuera, se secan y el disolvente se separa por evaporación rotatoria. El residuo obtenido
(7,8 g = 102%) se emplea en estado bruto en la siguiente etapa.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,40 (6H), 3,88 (3H), 6,95-7,10 (3H), 9,60 (1H).
Éster etílico de ácido (E/Z)-4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpent-2-enoico
A una solución de 9,87 g (39,75 mmol) del éster trietílico de ácido 2-etoxi-fosfono-acético en 40 ml de THF absoluto se le añaden gota a gota a 0ºC 21,3 ml de una solución 2 molar de LDA en THF. Después de haber agitado durante 3 minutos a 0ºC, se añaden gota a gota rápidamente a 0ºC 7,8 g (39,75 mmol) de 2-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-metil-propanal, disueltos en 26 ml de THF. El baño frigorífico se retira y la tanda se agita durante 16 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte sobre agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua y con salmuera, se secan y, después de haber separado por filtración el agente de desecación, el disolvente se separa por evaporación rotatoria. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 8,39 g (68,2%) del compuesto deseado.
EM (CI): 328 (29%), 265 (100%), 181 (56%), 167 (42%).
Ácido (E/Z)-4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpent-2-enoico
8,39 g (27,03 mmol) del éster etílico de ácido (E/Z)-4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpent-2-enoico se mezclan con 270 ml de una solución 1 N de NaOH en una mezcla de etanol y agua (2:1) y se agita durante dos días a la temperatura ambiente. El etanol se separa por evaporación rotatoria y el residuo se extrae dos veces, en cada caso con 150 ml de dietil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua y, después de un control por DC (cromatografía de capa fina, se desechan. Las fases acuosas se acidifican con ácido clorhídrico concentrado hasta un pH de 3 y se extraen dos veces, en cada caso con 300 ml de dietil-éter. Los extractos etéreos se lavan con agua y con salmuera, se secan, el disolvente se separa por evaporación rotatoria y el residuo (5,89 g = 77,2%) se emplea en estado bruto en la siguiente etapa.
EM (CI): 300 (100%), 282 (10%), 237 (27%), 167 (26%).
Ácido 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxo-pentanoico
5,89 g (20,86 mmol) de ácido (E/Z)-4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpent-2-enoico se mezclan a la temperatura ambiente con 126 ml de ácido sulfúrico 1 molar y, después de haber añadido 21 ml de ácido acético glacial, se agita durante 15 horas a una temperatura del baño de 90ºC. La mezcla de reacción se reúne con precaución mediando enfriamiento con un baño de hielo (se forma espuma fuertemente) con carbonato de potasio sólido hasta un pH de 9. Se extrae dos veces con dietil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua y, después de un control por DC, se desechan. Las fases acuosas reunidas se acidifican hasta un pH de 4 con ácido clorhídrico concentrado y se extraen dos veces, en cada caso con 300 ml de dietil-éter. Los extractos etéreos se lavan con agua y con salmuera, se secan y el disolvente se separa por evaporación rotatoria. Puesto que el residuo todavía contiene ácido acético, es concentrado por evaporación rotatoria dos veces, en cada caso con 100 ml de tolueno. El residuo remanente
(4,14 g = 78,1%) se emplea en estado bruto en la siguiente etapa.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,50 (6H), 3,53 (2H), 3,93 (3H), 6,90-7,10 (3H).
\global\parskip0.930000\baselineskip
Éster etílico de ácido 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxo-pentanoico
4,14 g (16,28 mmol) de ácido 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxo-pentanoico se disuelven en 97 ml de etanol, se mezclan con 1,79 ml de ácido sulfúrico y se hierven a reflujo durante cuatro horas. El etanol se elimina en un evaporador rotatorio y el residuo se mezcla con precaución con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio hasta un pH de 9. Se extrae dos veces, en cada caso con 100 ml de acetato de etilo y los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua y a continuación con salmuera. Después de haber secado, de haber separado por filtración el agente de desecación y de haber concentrado por evaporación rotatoria el disolvente, el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 4,16 g (90,6%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,29 (3H), 1,48 (6H), 3,40 (2H), 3,98 (3H), 6,89-7,09 (3H).
Éster etílico de ácido 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-trimetilsililoxipentanoico
4,16 g (14,74 mmol) del éster etílico de ácido 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanoico se disuelven en 24 ml de THF y se mezclan a 0ºC con 2,51 g (17,68 mmol) de (trifluorometil)-trimetilsilano y con 36,1 mg de fluoruro de tetrabutil-amonio. Después de haber agitado durante dos horas y media a unas temperaturas entre 0 y 5ºC, la tanda se vierte sobre 50 ml de una mezcla de hielo y agua. Se extrae dos veces, en cada caso con 150 ml de dietil-éter y los extractos orgánicos reunidos se tratan del modo que es usual. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano) se obtienen 5,24 g (83,8%) del compuesto deseado.
EM (CI): 442 (110%), 425 (41%).
4-(3-Fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-trimetilsililoxi-pentan-1-ol
5,24 g (12,34 mmol) del éster etílico de ácido 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometil-2-trimetilsililoxi-pentanoico se disuelven en 45 ml de dietil-éter y se mezclan en porciones a 0-5ºC con 936,9 mg (24,69 mmol) de LiAlH_{4}. Después de haber agitado a la temperatura ambiente durante cuatro horas y media, la mezcla de reacción se mezcla con precaución con NaHCO_{3} saturado mediando enfriamiento con un baño de hielo, se agita durante una hora en frío y durante una noche a la temperatura ambiente. Después del tratamiento usual, se obtienen 4,11 g (87,1%) de una mezcla del deseado compuesto y del compuesto en el que se ha desplazado el silil-éter. La mezcla se empleará en estado bruto en la siguiente etapa.
4-(3-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-1-ol
4,11 g (10,75 mmol) de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-trimetilsililoxi-pentan-1-ol se disuelven en 61 ml de THF, se mezclan con 3,39 g (10,746 mmol) de Bu_{4}NF trihidrato y se agitan durante una hora a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte sobre agua y se extrae dos veces con dietil-éter. Las fases orgánicas se lavan como es usual con agua y con salmuera. Después de haber secado, de haber separado por filtración el agente de desecación y de haber concentrado por evaporación rotatoria el disolvente, el residuo remanente se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 2,71 g (81,4%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,45 (3H), 1,54 (3H), 2,20 (1H), 2,54 (1H), 2,90 (1H), 3,30-3,50 (2H), 3,98 (3H), 6,90-7,13 (3H).
4-(3-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal
En un matraz calentado se disponen previamente 765 mg (6,03 mmol) de cloruro de oxalilo en 13 ml de diclorometano. A -78ºC se añaden gota a gota 0,855 ml de DMSO, disueltos en 2,5 ml de diclorometano, y la tanda se agita posteriormente durante cinco minutos. A continuación, se añaden gota a gota 1,7 g (5,48 mmol) de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanol, disueltos en cinco mililitros de diclorometano. Después de haber agitado durante 15 minutos, la tanda se mezcla con precaución con 3,79 ml (27,40 mmol) de trietil-amina, se agita durante cinco minutos a -78ºC y, a continuación, se deja llegar lentamente a la temperatura ambiente. Se añaden 20 ml de agua y la tanda se agita durante una hora más a la temperatura ambiente. Después de haber separado las fases, la fase acuosa se agita una vez con 100 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con ácido sulfúrico al 1%, con una solución al 5% de hidrógeno-carbonato de sodio y con salmuera. Según el modo de proceder habitual, se obtienen 1,617 g (96,2%) del aldehído, que se emplea en estado bruto en la siguiente etapa.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,40 (3H), 1,49 (3H), 2,29 (1H), 3,29 (1H), 3,59 (1H), 4,00 (3H), 6,85-7,08 (3H), 9,13 (1H).
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-[(1H-indazol-4-il)iminometil}-4-metilpentan-2-ol
1,46 g (4,746 mmol) de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal se agitan con 632 mg (4,746 mmol) de 4-aminoindazol en 6,78 ml de ácido acético glacial durante dos días a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se elimina tres veces con tolueno en un evaporador rotatorio y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 1,47 g (73,5%) del compuesto deseado.
\global\parskip1.000000\baselineskip
EM (ES+): 424 (100%).
(+)-6-Fluoro-5-metoxi-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
y
(-)-6-Fluoro-5-metoxi-1-[(1H-indazol-4-il)aminoj-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
1,32 g (3,117 mmol) de la imina antes descrita, se disuelve 1,1,1-trifluoro-4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-[(1H-indazol-4-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol en 22,8 ml de diclorometano. A esta solución se le añaden a -30ºC 9,35 ml de una solución 1 M de TiCl_{4} en diclorometano (3 equivalentes), y ciertamente bajo nitrógeno en el transcurso de 15 minutos. La mezcla de reacción se agita durante tres horas y media a -30 hasta -15ºC. La tanda se mezcla a -30ºC gota a gota con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Después de haber diluido con acetato de etilo, se agita durante 15 minutos a la temperatura ambiente. Después de haber extraído dos veces, en cada caso con 150 ml de acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas (con agua y con salmuera), se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separa por evaporación rotatoria. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y metanol) se obtienen 1,07 g (81,1%) del producto deseado en forma del racemato. El producto se separa en sus enantiómeros (en Chiralpak AD 5 \mu; agente eluyente: una mezcla de hexano y etanol). El enantiómero (+) muestra un poder rotatorio de [\alpha]_{D} = +1,6º (c = 1, MeOH) y el enantiómero (-) muestra un poder rotatorio de [\alpha]_{D} = +1,3º (c = 1, MeOH).
(+)-6-Fluoro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
200 mg (0,472 mmol) del (+)-6-fluoro-5-metoxi-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol antes descrito se mezclan a la temperatura ambiente con 4,7 ml de una solución 1 M de BBr_{3} en diclorometano, y se agita durante tres horas y media a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reúne a -30ºC gota a gota con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, y ciertamente hasta que se llegue a un pH de 8. Después de haber diluido con acetato de etilo, se retira el baño frigorífico y la tanda se agita enérgicamente durante 15 minutos. Después de haber extraído por agitación dos veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua y con salmuera saturada. Después de haber secado sobre sulfato de sodio, haber filtrado y haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y metanol). Se obtienen 171,3 mg (88,6%) del compuesto deseado. El poder rotatorio, medido a la temperatura ambiente, es de [\alpha]_{D} = +7,3º
(c = 1, MeOH).
(-)-6-Fluoro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
200 mg (0,472 mmol) del (-)-6-fluoro-5-metoxi-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol antes descrito se mezclan a la temperatura ambiente con 4,7 ml de una solución 1 M de BBr_{3} en diclorometano, y se agita durante tres horas y tres cuartos a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reúne a -30ºC gota a gota con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, y ciertamente hasta que se llegue a un pH de 8. Después de haber diluido con acetato de etilo, se retira el baño frigorífico y la tanda se agita enérgicamente durante 15 minutos. Después de haber extraído por agitación dos veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua y con salmuera saturada. Después de haber secado sobre sulfato de sodio, haber filtrado y haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y metanol). Se obtienen 179,4 mg (92,8%) del compuesto deseado. El poder rotatorio, medido a la temperatura ambiente, es de [\alpha]_{D} = -7,8º (c = 1, MeOH).
Ejemplo 4 4-{[8-Fluoro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-6-fluoro-2,3-dihidroisoindol-1-ona 4-Amino-6-fluoro-2,3-dihidroisoindol-1-ona Ácido 2-metil-5-fluoro-3-nitrobenzoico
116 ml de ácido sulfúrico se disponen previamente y se mezclan en porciones a -15ºC con 14,70 g (95,37 mmol) de ácido 5-fluoro-2-metilbenzoico. A esta mezcla se le añade gota a gota una mezcla de un ácido de nitración (4,79 ml de ácido nítrico fumante y 21,8 ml de ácido sulfúrico concentrado), y ciertamente a -15 hasta 10ºC durante un período de tiempo de 90 minutos. Después de haber agitado posteriormente durante tres horas, la mezcla de reacción se vierte sobre una mezcla de agua y hielo y se agita de manera enérgica durante aproximadamente media hora. El material cristalizado que ha precipitado se filtra con succión, se lava a carácter neutro con agua y se seca. El rendimiento es de 8,56 g (45,1%) de una mezcla de diferentes regioisómeros y productos adicionales. Esta mezcla se emplea así en la siguiente etapa (la esterificación) y se purifica en esa etapa.
Éster metílico de ácido 2-metil-5-fluoro-3-nitrobenzoico
8,56 g (42,99 mmol) de ácido 2-metil-5-fluoro-3-nitrobenzoico se añaden a 76 ml de N,N-dimetil-formamida y se mezclan con 9,15 g (64,48 mmol) de yoduro de metilo y con 8,91 g (64,48 mmol) de carbonato de potasio. Después de haber agitado durante 65 horas a la temperatura ambiente, se vierte la mezcla de reacción sobre una mezcla de hielo y agua y se extrae múltiples veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua y con salmuera. Después de haber secado (sobre sulfato de sodio), se separa por filtración con succión del agente de desecación y el disolvente se separa por evaporación rotatoria. Una cromatografía realizada múltiples veces en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano) proporciona el compuesto deseado, y ciertamente en un rendimiento de 25,9% (2,37 g)
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,60 (3H), 3,96 (3H), 7,61 (1H), 7,77 (1H).
Éster metílico de ácido 2-(bromometil)-5-fluoro-3-nitrobenzoico
2,37 g (11,12 mmol) del éster metílico de ácido 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoico se añaden a 35 ml de tetracloruro de carbono, se mezclan con 2,24 gramos (12,24 mmol) de N-bromo-succinimida y con 5,4 mg de peróxido de benzoílo. Después de haber hervido a reflujo durante cuatro días y después de haber enfriado, se filtra con succión la succinimida (a través de un filtro de fibras de vidrio) y a continuación el material filtrado se concentra por evaporación rotatoria hasta sequedad. La cromatografía en el Flashmaster proporciona 2,47 g (75,9%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,01 (3H), 5,13 (2H), 7,72 (1H), 7,87 (1H).
Éster metílico de ácido 2-(azidometil)-5-fluoro-3-nitrobenzoico
2,47 g (8,46 mmol) del éster metílico de ácido 2-(bromometil)-5-fluoro-3-nitrobenzoico se mezclan con 8,3 ml de N,N-dimetil-formamida y con 5,5 ml de agua. Después de haber añadido 0,82 g (12,66 mmol) de aziduro de sodio, la tanda se agita durante una noche. La mezcla de reacción se vierte sobre agua y se extrae tres veces con metil-terc.-butil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua y con salmuera. Después de haber secado sobre sulfato de sodio, se filtra, y el disolvente se separa por evaporación rotatoria. La cromatografía en el Flashmaster proporciona 2,06 g (95,8%) del aziduro deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,00 (3H), 4,90 (2H), 7,73 (2H), 7,87 (1H).
4-Amino-6-fluoro-2,3-dihidroisoindol-1-ona
1,86 g (7,32 mmol) del éster metílico de ácido 2-(azidometil)-5-fluoro-3-nitrobenzoico se añaden a 46 ml de etanol y 3,4 ml de ácido acético glacial y se mezclan con 256,6 mg de Pd/C. Después de haber agitado durante una noche a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno, el catalizador se separa por filtración con succión a través de un filtro de fibras de vidrio y el material filtrado se concentra por evaporación hasta sequedad. El residuo, 1,18 mg (97,5%) del compuesto deseado, se emplea ulteriormente en estado bruto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 4,10 (2H), 5,75 (2H), 6,46-6,57 (2H), 8,50 (1H).
4-{[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}-6-fluoro-2,3-dihidroisoindol-1-ona
400 mg (1,297 mmol) de rac-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal se agitan con 215,5 mg (1,297 mmol) de 4-amino-6-fluoro-2,3-dihidroisoindol-1-ona en 1,89 ml de ácido acético glacial durante cuatro días a la temperatura ambiente. Puesto que según el control por DC todavía está presente el material de partida, la mezcla de reacción se reúne con tolueno y se hierve durante 20 horas en un aparato separador de agua. La mezcla se reúne tres veces con tolueno y se concentra en un evaporador rotatorio hasta sequedad. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 383,4 mg (64,7%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,37 (3H), 1,53 (3H), 2,20 (1H), 3,47 (1H), 3,88 (3H), 4,32 (2H), 4,57 (1H), 6,22 (1H), 6,63-6,88 (4H), 7,42 (1H), 7,48 (1H).
4-{[8-Fluoro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-6-fluoro-2,3-dihidroisoindol-1-ona
380 mg (0,832 mmol) de 4-{[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}-6-fluoro-2,3-dihidroisoindol-1-ona se mezclan a la temperatura ambiente con 8,3 ml de una solución 1 M de BBr_{3} en diclorometano y se agita durante una hora a la temperatura del baño de hielo. El tratamiento de la tanda se efectúa tal como se ha descrito en el Ejemplo cuatro. Después de haber cromatografiado el producto bruto en el Flashmaster (fase amínica; agente eluyente: una mezcla de metanol y diclorometano) se obtienen 9,2 mg (2,7%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,53 (3H), 1,69 (3H), 2,02 (1H), 2,22 (1H), 4,28 (2H), 5,09 (1H), 6,60-7,00 (4H).
Ejemplo 5 4-{[5-fluoro-2,6-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino]-2,3-dihidroisoindol-1-ona 2-fluoro-3-metoxibenzaldehído
27 ml (240,62 mmol) de 2-fluoroanisol se disuelven en 700 ml de tetrahidrofurano. A -70ºC se añaden gota a gota 200 ml de sec.-BuLi (solución 1,3 M en ciclohexano). Se agita durante una hora a -70ºC y, a continuación, a esta temperatura, se añaden gota a gota 152 ml de N,N-dimetil-formamida, disueltos en 50 ml de tetrahidrofurano. Después de haber agitado durante una hora más a -70ºC, se añaden gota a gota 380 ml de ácido clorhídrico (w = 10%). En este caso, se deja que la tanda llegue lentamente a la temperatura ambiente. Después de haber agitado durante una noche a la temperatura ambiente, se añade metil-terc.-butil-éter, y después de haber agitado enérgicamente, se separa la fase orgánica. La fase acuosa se extrae posteriormente todavía dos veces más con metil-terc.-butil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera y se secan. Después de haber separado por filtración el agente de desecación, el disolvente se separa por evaporación rotatoria y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 25,66 g (69,2%) del compuesto
deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,95 (3H), 7,13-7,26 (2H), 7,38-7,45 (1H), 10,4 (1H).
Alcohol 2-fluoro-3-metoxibencílico
25,66 g (166,47 mmol) de 2-fluoro-3-metoxibenzaldehído se disuelven en 140 ml de etanol y se mezclan en porciones con 3,15 g (83,35 mmol) de borohidruro de sodio. Después de haber agitado durante una hora a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se reúne con agua y se extrae tres veces con metil-terc.-butil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se agitan con agua y con salmuera, se secan, se separan por filtración con succión del agente de desecación y el disolvente se separa por evaporación rotatoria. El residuo remanente se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se obtienen 24,79 g (95,3%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,90 (3H), 4,78 (2H), 6,87-7,10 (3H).
Cloruro de 2-fluoro-3-metoxibencilo
24,79 g (158,75 mmol) de alcohol 2-fluoro-3-metoxibencílico se disuelven en 35 ml de diclorometano. Con un ligero enfriamiento se añaden gota a gota 58,4 ml de cloruro de tionilo, y la tanda se agita a continuación durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra por evaporación rotatoria hasta sequedad, el residuo se disuelve en metil-terc.-butil-éter y se extrae por agitación dos veces con una solución semisaturada de carbonato de potasio. La fase acuosa se extrae una vez con metil-terc.-butil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se tratan tal como es usual. El residuo obtenido se emplea en estado bruto en la siguiente etapa.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,90 (3H), 4,65 (2H), 6,90-7,10 (3H).
Cianuro de 2-fluoro-3-metoxibencilo
24,89 g (142,56 mmol) de cloruro de 2-fluoro-3-metoxibencilo se agitan en 200 ml de DMSO con 8,38 g (171,07 mmol) de cianuro de sodio durante tres horas a 90ºC. La mezcla de reacción se vierte sobre agua y se extrae cuatro veces con metil-terc.-butil-éter. Las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan, el agente de desecación se filtra con succión y el disolvente se separa por evaporación rotatoria. Primeramente se emplea sólo una parte del residuo (21,43 g) en estado bruto en la siguiente etapa.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,77 (2H), 3,90 (3H), 6,89-7,07 (2H), 7,08-7,15 (1H).
2-(2-Fluoro-3-metoxifenil)-2-metilpropanonitrilo
4 g (24,22 mmol) de cianuro de 2-fluoro-3-metoxibencílico se disuelven en 38 ml N,N-dimetil-formamida y se mezclan con 6,87 g (48,35 mmol) de yoduro de metilo. A 0ºC se añaden en el transcurso de 45 minutos en porciones 2,11 g (48,35 mmol) de hidruro de sodio (al 55%). Después de haber agitado durante 20 horas a la temperatura ambiente, la tanda se vierte sobre una mezcla de hielo y agua, y se extrae tres veces, en cada caso con 200 ml de dietil-éter. Las fases orgánicas se lavan con agua y con salmuera, y se secan. Después de haber separado por filtración del agente de desecación y de haber concentrado por evaporación rotatoria el disolvente, el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 4,66 g (99,5%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,80 (6H), 3,90 (3H), 92-7,02 (1H), 7,02-7,11(2H).
2-(2-Fluoro-3-metoxifenil)-2-metilpropanal
4,66 g (24,12 mmol) de 2-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2-metilpropanonitrilo se disuelven en 96 ml de tolueno. A -65ºC hasta -60ºC se añaden gota a gota 30 ml (36,18 mmol) de una solución 1,2 molar de DIBAH en tolueno. Después de haber agitado durante tres horas y media a -65ºC, a esta temperatura se añaden gota a gota 276 ml de una solución al 10% de ácido L(+)-tartárico. En este caso, la temperatura sube a 0ºC. El baño frigorífico se retira y la tanda se agita enérgicamente durante una hora a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrae tres veces, en cada caso con 300 ml de dietil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se tratan como es usual (con agua y con salmuera, y por desecación). Después de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, quedan 4,78 g (escasamente por encima de 100%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,46 (6H), 3,89 (3H), 6,85-6,7,00 (2H), 7,08-7,15 (1H), 9,65 (1H).
Éster metílico de ácido E/Z-4-(2-fluoro-3-metoxifenil)-4-metilpent-2-enoico
20,26 g (111,26 mmol) del éster metílico de ácido fosfono-acético se disponen previamente en 68 ml de tetrahidrofurano. A 0ºC se añaden gota a gota 61 ml de una solución 2 M de LDA en una mezcla de THF, heptano y etil-benceno. Después de haber agitado durante 45 minutos a 0ºC, se añaden gota a gota 21,83 g (111,26 mmol) de 2-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2-metilpropanal, disueltos en 68 ml de tetrahidrofurano. Después de haber agitado durante una noche, la mezcla de reacción se reúne con agua mediando enfriamiento con un baño de hielo y se extrae tres veces con metil-terc.-butil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se tratan como es usual y el residuo obtenido se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 23,30 g (75,8%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,50 (6H), 3,73 (3H), 3,88 (3H), 5,74 (1H), 5,80 (1H), 6,80-7,10 (3H).
Éster metílico de ácido 4-(2-fluoro-3-metoxifenil)-4-metilpentanoico
23,30 g (84,33 mmol) del éster metílico de ácido E/Z-4-(2-fluoro-3-metoxifenil)-4-metilpent-2-enoico se mezclan en 310 ml de etanol con 1,2 g de paladio sobre carbón y se agitan durante una noche a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se separa por filtración a través de un filtro de fibras de vidrio y el residuo remanente después de haber concentrado por evaporación se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 19,58 g (83,4%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,48 (6H), 2,00-2,18 (4H), 3,60 (3H), 3,90 (3H), 6,78-7,03 (3H).
Éster metílico de ácido 4-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico
19,58 g (77 mmol) del éster metílico de ácido 4-(2-fluoro-3-metoxifenil)-4-metilpentanoico se disponen previamente en 245 ml de tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se enfría a -70ºC. En el transcurso de una hora se añaden gota a gota 220,7 ml de una solución 0,5 molar de bis-(trimetil-sililamiduro) de potasio en tolueno, y la mezcla de reacción se agita posteriormente a continuación durante 45 minutos a -70ºC. Se añaden gota a gota en el transcurso de 40 minutos 28,3 g (107,79 mmol) del reactivo de Davis, disueltos en 245 ml de tetrahidrofurano. Después de haber agitado durante dos horas a -70ºC, se añaden luego gota a gota lentamente 250 ml de una solución saturada de cloruro de amonio y, de este modo, se lleva la tanda a la temperatura ambiente. Después de haber extraído con metil-terc.-butil-éter, los extractos orgánicos reunidos se tratan como es usual con agua y con salmuera. Después de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía múltiples veces en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan finalmente 12,14 g (58,3%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,45 (3H), 1,49 (3H), 1,90-2,01 (1H), 2,38-2,50 (2H), 3,70 (3H), 3,90 (3H), 3,92-4,03 (1H), 6,80-7,08 (3H).
4-(2-Fluoro-3-metoxifenil)-4-metil-oxopentanoato de metilo
11,14 g (41,22 mmol) de 4-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-pentanoato de metilo se añaden a 260 ml de diclorometano y 71,3 ml de dimetil-sulfóxido. Después de haber añadido 20,8 g (205,78 mmol) de trietil-amina, la tanda se mezcla con 13 g (81,71) de un complejo de SO_{3} y piridina, y a continuación se agita durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reúne con ligero enfriamiento con 100 ml de una solución saturada de cloruro de amonio y se agita enérgicamente. Después de haber extraído tres veces con metil-terc.-butil-éter, las fases orgánicas reunidas se tratan como es usual. El residuo que queda después de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, se cromatografía en común con el residuo, que resulta a partir de una tanda de muestra (1 g), en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 10,03 g (83,2%, a partir de las dos tandas) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,49 (6H), 3,39 (2H), 3,73 (3H), 3,89 (3H), 6,80-6,91(2H), 6,95-7,07 (1H).
4-(2-Fluoro-3-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-(trimetilsililoxi)-pentanoato de metilo
10,03 g (37,39 mmol) de 4-(2-fluoro-3-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanoato de metilo se disuelven en 63 ml de tetrahidrofurano, se mezclan con 5,68 g (39,98 mmol) de (trifluorometil)-trimetil-silano y a continuación con 82,3 mg de fluoruro de tetrabutil-amonio. Después de haber agitado durante una noche a la temperatura ambiente, la tanda se vierte sobre una mezcla de hielo y agua, se extrae con metil-terc.-butil-éter y los extractos orgánicos reunidos se tratan como es usual. Después de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Junto a 6,94 g (45,2%) del producto deseado, se aíslan 2,75 g del material de partida (impurificado), que se someten de nuevo al mismo modo de proceder. De esta manera se obtienen otros 1,91 g de 4-(2-fluoro-3-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-(trimetilsililoxi)-pentanoato de metilo.
EM (CI): 428 (100%), 395 (67%).
4-(2-Fluoro-3-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-(trimetilsililoxi)pentan-1-ol
y
4-(2-Fluoro-3-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-1-(trimetilsililoxi)pentan-2-ol
8,85 g (21,56 mmol) de 4-(2-fluoro-3-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-(trimetilsililoxi)-pentanoato de metilo se disuelven en 77 ml de dietil-éter. A esta solución se le añaden a 0ºC en porciones 1,64 g (43,12 mmol) de hidruro de litio y aluminio. Después de haber agitado durante cuatro horas a la temperatura ambiente, se enfría de nuevo a 0ºC y se añaden gota a gota con precaución aproximadamente 80 ml de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. A continuación se agita enérgicamente durante una hora a la temperatura ambiente. La tanda se extrae múltiples veces con metil-terc.-butil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua y a continuación con salmuera. Después de haber secado sobre sulfato de sodio, el agente de desecación se filtra con succión, el disolvente se separa por evaporación rotatoria y el residuo (7,36 g; una mezcla de los dos silil-éteres regioisómeros) se emplea en estado bruto en la siguiente etapa.
4-(2-Fluoro-3-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-1,2-diol
7,36 g (19,24 mmol) de la mezcla de los dos silil-éteres se disuelven en 108 ml de tetrahidrofurano, se reúnen con 6,07 g (19,24 mmol) de fluoruro de tetrabutil-amonio trihidrato, y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con metil-terc.-butil-éter, se lava con agua y con salmuera y a continuación el disolvente orgánico se separa por evaporación rotatoria después de la desecación. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano) se obtienen 5,3 g (88,8%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,45 (3H), 1,58 (3H), 2,20 (1H), 2,38 (2H), 2,93 (1H), 3,30-3,40 (1H), 3,50-3,60 (1H), 3,89 (3H), 6,85-6,98 (2H), 6,98-7,09 (1H).
4-(2-Fluoro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal
2,5 g (8,06 mmol) de rac-4-(2-fluoro-3-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentano-1,2-diol se disponen previamente en una mezcla de 52 ml de diclorometano, de 14 ml de dimetil-sulfóxido y de 4,08 g (40,28 mmol) de trietil-amina. A la temperatura ambiente se añaden 2,57 g (16,11 mmol) de un complejo de SO_{3} y piridina y la tanda se agita durante una noche a esta temperatura. La mezcla de reacción se reúne con una solución saturada de cloruro de amonio y se agita enérgicamente. Después de los tratamientos adicionales usuales, se obtienen 2,11 g (85%) del aldehído deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,45 (3H), 1,50 (3H), 2,30 (1H), 3,12 (1H), 3,62 (1H), 3,89 (3H), 6,75 (1H), 6,90 (1H), 7,00 (1H), 9,15 (1H).
4-{[5-Fluoro-2-hidroxi-6-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
150 mg (0,487 mmol) de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluorometil-pentanal se mezclan en 0,9 ml de ácido acético glacial con 72,7 mg (0,487 mmol) de 4-amino-2,3-dihidroisoindol-1-ona, y se agita durante dos días a la temperatura ambiente. La tanda se concentra en un evaporador rotatorio hasta sequedad y el residuo se cromatografía (en el Flashmaster). Se aíslan 119,8 mg (56,2%) del compuesto cíclico deseado.
\newpage
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,50 (3H), 1,65 (3H), 2,05 (1H), 2,20 (1H), 3,83 (3H), 4,29 (2H), 4,40 (1H), 5,00 (1H), 6,79 (1H), 6,93 (1H), 7,00-7,12 (2H), 7,21 (1H), 7,35 (1H).
4-{[5-Fluoro-2,6-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
109,8 mg (0,250 mmol) de (rac.) 4-{[5-fluoro-2-hidroxi-6-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2,3-dihidroisoindol-1-ona se mezclan con 3,4 ml de una solución 1 M de BBr_{3} en diclorometano, y se agita durante cuatro horas a la temperatura ambiente. La tanda se mezcla a 0ºC con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secan sobre sulfato de sodio. Después de haber separado por filtración el agente de desecación y de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en el Flashmaster. Se aíslan 15,6 mg (14,7%) del producto final.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,53 (3H), 1,67 (3H), 2,03-2,20 (2H), 4,28-4,43,(2H), 5,13 (1H), 6,78 (1H), 6,90 (2H), 7,18 (1H), 7,38 (1H).
Ejemplo 6 4-{[7-Bromo-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-1,3-dihidroindol-2-ona 4-Amino-1,3-dihidroindol-2-ona Malonato de dimetil-2-(2,6-dinitrofenilo)
42,95 g (311,03 mmol) de malonato de dimetilo se disuelven en 300 ml de N,N-dimetil-formamida y se mezclan en porciones con 35,15 g (296,22 mmol) de terc.-butilato de potasio. Después de que se hubo separado por destilación el terc.-butanol resultante, la mezcla de reacción se enfría a 20ºC. A la mezcla se le añaden en porciones rápidamente 30 g (148,11 mmol) de 2,6-diclorobenceno. Después de haber agitado durante tres horas a 90ºC, se agita durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte sobre 800 ml de una solución al 1% de NaOH (enfriada con hielo) y se extrae tres veces con metil-terc.-butil-éter. Las fases etéreas reunidas se desechan después de un control por DC. La fase acuosa se acidifica con precaución con ácido nítrico concentrado (w = 65%) mediando enfriamiento con hielo. Una extracción repetida seis veces con metil-terc.-butil-éter, un tratamiento usual de los extractos orgánicos reunidos (con agua, salmuera, desecación, filtración y separación del disolvente por evaporación rotatoria) proporciona un residuo, que se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 12,09 g (27,09%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,82 (6H), 5,39 (1H), 7,75 (1H), 8,27 (2H).
(2,6-Dinitrofenil)-acetato de metilo
10,08 g (33,8 mmol) de 2-(2,6-dinitrofenil)-malonato de dimetilo en 54 ml de ácido acético glacial se mezclan con 2,7 ml de ácido perclórico y se calientan a 125ºC a reflujo. En este caso, se separa por destilación el acetato de etilo resultante. Después de 90 minutos se interrumpe la reacción, puesto que según el control por DC ya no está presente nada del material de partida. La mezcla de reacción se vierte sobre una mezcla de hielo y agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se agitan con una solución al 5% de hidrógeno-carbonato de sodio, con agua y con salmuera. Después de haber secado la fase orgánica, de haber separado por filtración el agente de desecación y de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, queda un residuo, que se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 4,69 g del ácido (2,6-dinitrofenil)-acético, que se esterifican a continuación con metanol (16 ml) y con ácido sulfúrico concentrado (0,4 ml). A este fin, el ácido y los reaccionantes se hierven a reflujo durante siete horas. El metanol se separa por evaporación rotatoria y el residuo se trata de una manera usual. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano), se obtienen 4,43 g (89%) del éster deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,75 (3H), 4,20 (2H), 7,69 (1H), 8,19 (2H).
4-Amino-1,3-dihidroindol-2-ona
4,43 g (18,45 mmol) de (2,6-dinitrofenil)-acetato de metilo se añaden a 38,8 ml de ácido acético glacial y 11 ml de agua y se mezclan con 3,75 g de polvo de hierro y se agita posteriormente durante cuatro horas. En este caso, se presenta un calentamiento a 40ºC hasta 60ºC. La mezcla de reacción se vierte sobre una mezcla de hielo y agua, se mezcla con acetato de etilo y se agita enérgicamente durante diez minutos. La mezcla se filtra a través de un filtro de fibras de vidrio, la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae todavía dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera, se secan y, después de haber separado por filtración el agente de desecación, el disolvente se separa por evaporación rotatoria. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de metanol y diclorometano). Se aíslan 2,38 g de la 4-nitro-indol-2-ona. El compuesto con nitro se reúne de nuevo en una mezcla de ácido acético glacial y agua con 2,7 g de un polvo de hierro y pasa una vez más por el ciclo antes descrito. Se aíslan 1,63 g de la amina deseada.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 3,19 (2H), 5,03 (2H), 6,08 (1H), 6,22 (1H), 6,85 (1H), 10,10 (1H).
4-(4-Bromo-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentano-1,2-diol
2,55 g (6,17 mmol) del éster etílico de ácido 4-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanoico (sintetizado en dos etapas partiendo del ácido 4-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-oxopentanoico, véase el documento WO 98/54159) se disuelven en 102 ml de dietil-éter, se mezclan a 0 hasta -5ºC en porciones con 351,3 mg (9,256 mmol) de hidruro de litio y aluminio y se agita durante tres horas y media a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reúne gota a gota, mientras que se enfría con un baño de hielo, con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se agita durante 15 minutos a 5ºC y a continuación durante una hora a la temperatura ambiente. El material precipitado se filtra con succión, se lava posteriormente con dietil-éter y el material filtrado se concentra en un evaporador rotatorio. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Junto a 308 mg del aldehído (véase la siguiente etapa), se obtienen 2,025 g (88,4%) del diol.
4-(4-Bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal
2,03 g (5,442 mmol) de 4-(4-bromo-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentano-1,2-diol se oxidan según el método de Swern, tal como se ha descrito en el Ejemplo 3, para dar el aldehído. Se aíslan 1,839 g (91,4%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,39 (3H), 1,45 (3H), 2,23 (1H), 3,35 (1H), 3,58 (1H), 3,90 (3H), 6,93-7,09 (3H) 9,03 (1H).
4-{[4-(4-Bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}-1,3-dihidroindol-2-ona
300 mg (0,812 mmol) de 4-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal se agitan en 1,5 ml de ácido acético glacial con 120,4 mg (0,812 mmol) de 4-amino-1,3-dihidroindol-2-ona durante un fin de semana a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra por evaporación hasta sequedad y el residuo se separa por cromatografía en el Flashmaster. Se aíslan 235,9 mg (58,1%) de la imina deseada.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,35 (3H), 1,53 (3H), 2,20 (1H), 3,30 (1H), 3,42 (2H), 3,85 (3H), 4,71 (1H), 6,05 (1H), 6,78 (1H), 6,80-6,90 (2H), 6,98 (1H), 7,19 (1H), 7,45 (1H), 8,25 (1H).
4-{[7-Bromo-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)amino}-1,3-dihidroindol-2-ona
235,9 mg de 4-{[4-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}-1,3-dihidroindol-2-ona se mezclan a 0ºC con 6,42 ml de una solución 1 M de BBr_{3} en diclorometano, y se agita durante cuatro horas a la temperatura ambiente. A 0ºC se añade gota a gota con precaución una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Después de haber extraído tres veces con acetato de etilo, las fases orgánicas se secan sobre sulfato de sodio. El agente de desecación se filtra con succión y el disolvente se separa por evaporación rotatoria. El residuo se cromatografía en el Flashmaster. Se aíslan 125,4 mg (54%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,52 (3H), 1,65 (3H), 1,98-2,18 (2H), 3,25-3,49 (2H), 4,98 (1H), 6,37 (1H), 6,47 (1H), 6,87 (1H), 7,02 (1H), 7,11 (1H).
Ejemplo 7 (+)-4-({7-Hidroxi-9,9-dimetil-7-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidronafto[1,2-d]-1,3-dioxol-6-il}amino)-2,3-dihidroisoindol-1-ona y (-)-4-({7-Hidroxi-9,9-dimetil-7-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidronafto[1,2-d]-1,3-dioxol-6-il}amino)-2,3-dihidroisoindol-1-ona Éster metílico de ácido 1,3-benzodioxol-4-carboxílico
50 g de ácido 2,3-dihidroxibenzoico en 450 ml de metanol se mezclan gota a gota a la temperatura ambiente con 50 ml de cloruro de tionilo. A continuación, la solución se calienta a 60ºC durante cinco horas y se agita todavía durante una noche a la temperatura ambiente. El disolvente se elimina totalmente en vacío y el aceite remanente se recoge en dietil-éter y se extrae con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Después de haber lavado con salmuera, de haber secado sobre sulfato de sodio y de haber eliminado el disolvente en vacío, se obtienen 46 g del éster metílico de ácido 2,3-dihidroxibenzoico. Éste se mezcla en 575 ml de DMF y 20,2 ml de dibromometano con 56,7 g de carbonato de potasio y se calienta a 100ºC durante cinco horas bajo argón. A continuación, se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Después de haber mezclado con agua, se extrae tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava múltiples veces con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina en vacío, y se obtienen 50,2 g del éster metílico de ácido 1,3-benzodioxol-4-carboxílico en forma de un material sólido de color pardo.
Punto de fusión (P.f.): 55-57ºC
Éster etílico de ácido 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-4-metil-2-oxopentanoico
4,76 g del éster metílico de ácido 1,3-benzodioxol-4-carboxílico en 65 ml de THF seco se añaden gota a gota a la temperatura ambiente a una solución de 21 ml de cloruro de metil-magnesio 3 M en THF bajo argón. La mezcla de reacción se agita durante tres horas y luego se mezcla lentamente con ácido clorhídrico 1 N. Después de haber extraído con acetato de etilo y de haber lavado la fase orgánica con agua, se seca con sulfato de sodio y el disolvente se elimina en vacío. Se obtienen 5 g de 1-(1,3-benzodioxol-4-il)-1-metil-etanol en forma de un aceite de color pardo. El alcohol terciario (27,17 mmol) se mezcla, en común con 7,8 g (41,6 mmol) del éster etílico de ácido 2-(trimetilsililoxi)-acrílico en 100 ml de diclorometano a -70ºC, con 5,4 g (20,8 mmol) de tetracloruro de estaño. Después de haber agitado durante 15 minutos a -70ºC, la solución se vierte sobre una solución semisaturada de carbonato de sodio, se mezcla con acetato de etilo y se agita enérgicamente. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio y el disolvente se elimina en vacío. Se obtienen 7,15 g de un
aceite de color amarillo, que se destila en común con los productos de varias tandas de un orden de magnitud similar.
Éster etílico de ácido 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoico
6,1 g (21,91 mmol) del éster etílico de ácido 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-4-metil-2-oxopentanoico, disueltos en 130 ml de tetrahidrofurano, se hacen reaccionar con 9,5 ml (65,7 mmol) de (trifluorometil)trimetil-silano y con 4,42 ml de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutil-amonio en tetrahidrofurano. La realización y el tratamiento de la reacción se efectúan tal como se ha descrito en el Ejemplo 3. El producto bruto obtenido se purifica en común con el de una tanda de un orden de magnitud similar [9,19 g (33,02 mmol) del éster metílico de ácido 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-4-metil-2-oxopentanoico como material de partida] mediante cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). A partir de las dos tandas se aíslan en común 16,45 g (86%) del producto deseado.
4-(1,3-Benzodioxol-4-il)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentano-1,2-diol
12,5 g (36,03 mmol) del éster etílico de ácido 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanoico se disponen previamente en 430 ml de dietil-éter y se mezclan a 0ºC en porciones con 2,05 g (54,1 mol) de hidruro de litio y aluminio. Después de haber agitado durante una noche a la temperatura ambiente, la tanda se añade con precaución a una solución de hidrógeno-carbonato de sodio. Se filtra mediante tierra de diatomeas y se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera, se secan y, después de haber separado por filtración el agente de desecación, el disolvente se separa por evaporación rotatoria. La cromatografía del residuo en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano) proporciona 6,7 g (61%) del alcohol deseado.
4-(1,3-Benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal
2,26 g (7,38 mmol) de 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentano-1,2-diol se oxidan según el método de Swern, tal como se ha descrito en el Ejemplo 3, para dar el aldehído. Después del tratamiento usual, el residuo se cromatografía en el Flashmaster. Se obtienen 1,85 g (82,3%) del aldehído deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,39 (3H), 1,48 (3H), 2,27 (1H), 3,10 (1H), 3,67 (1H), 5,92-6,02 (2H), 6,60-6,70 (1H), 6,70-6,88 (2H), 9,06 (1H).
(+)-4-({7-Hidroxi-9,9-dimetil-7-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidronafto[1,2-d]-1,3-dioxol-6-il}amino)-2,3-dihidroisoindol-1-ona y (-)-4-({7-Hidroxi-9,9-dimetil-7-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidronafto[1,2-d]-1,3-dioxol-6-il}amino)-2,3-dihidroisoindol-1-ona
800 mg (2,63 mmol) de 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal se agitan en 5,2 ml de ácido acético glacial con 389 mg (2,63 mmol)de 4-amino-2,3-dihidroisoindol-1-ona durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra por evaporación rotatoria hasta sequedad y el residuo se cromatografía en el Flashmaster. Se aíslan 725 mg (62,8%) del compuesto deseado en forma de un racemato.
El desdoblamiento del racemato (en Chiralpak AD 20 \mu; agente eluyente: una mezcla de hexano, etanol y dietilamina) proporciona 279,2 mg del enantiómero (+) {[\alpha]_{D} = + 20,7 (c = 1,03, metanol)} y 297,5 mg del enantiómero (-) {[\alpha]_{D} = - 23,4 (c = 1,02, metanol)}
Ejemplo 8 5-{[8-Cloro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino)-isoquinolin-1(2H)-ona 4-(5-Cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal
2 g (6,12 mmol) de 4-(5-cloro-2-metoxifenil)-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentan-1-ol se oxidan según el método de Swern con 854,6 mg (6,733 mmol) de cloruro de oxalilo y con 1,05 ml (14,812 mmol) de DMSO, tal como se ha descrito en el Ejemplo 2. Después del tratamiento, se obtienen 1,95 g (98,4%) del aldehído deseado, que se emplea en estado bruto en la siguiente etapa.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,39 (3H), 1,49 (3H), 2,27 (1H), 3,32 (1H), 3,59 (1H), 3,88 (3H), 6,78 (1H), 7,10 (1H), 7,20 (1H), 9,09 (1H).
5-{[4-(5-Cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}isoquinolin-1(2H)-ona
300 mg (0,924 mmol) de 4-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal se agitan con 148 mg (0,924 mmol) de 5-amino-isoquinolin-1-ona en 1,33 ml de ácido acético glacial durante cuatro días a la temperatura ambiente. La mezcla se extrae tres veces con tolueno y se concentra hasta sequedad en un evaporador rotatorio. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 345,8 mg (80,1%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,39 (3H), 1,57 (3H), 2,29 (1H), 3,49 (1H), 3,83 (3H), 4,82 (1H), 6,57-6,65 (2H), 6,72 (1H), 6,89 (1H), 7,03 (1H), 7,18-7,29 (1H), 7,36 (1H), 7,40 (1H), 8,32 (1H), 10,98 (1H).
5-{[8-Cloro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona
50 mg (0,107 mmol) del compuesto, descrito en el párrafo anterior, 5-{[4-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}-2,3-isoquinolin-1-ona, se mezclan a -20ºC con 2,1 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano y se agita durante dos horas y media en un intervalo de temperaturas comprendidas entre -20ºC y 0ºC. La mezcla de reacción se reúne gota a gota a -20ºC con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Después de haber diluido con acetato de etilo, se retira el baño frigorífico y la tanda se agita durante 15 minutos a la temperatura ambiente. Se extrae dos veces, en cada caso con 30 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua y con una solución saturada de NaCl. Después de haber secado sobre sulfato de sodio, el disolvente se separa por evaporación rotatoria y el residuo remanente se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 16,5 mg (33%) del compuesto deseado.
EM (ES+); 453, 455.
Ejemplo 9 8-Bromo-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol} Éster etílico de ácido 4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanoico
34,45 g (258,91 mmol) de tricloruro de aluminio se disponen previamente en 354,35 g (237,02 mmol) de 4-bromoanisol. A esta mezcla se le añaden gota a gota en el transcurso de una hora 38,95 g (172,19 mmol) del éster etílico de ácido 2-hidroxi-4-metilen-2-(trifluorometil)-pentanoico. Después de haber agitado durante una noche a la temperatura ambiente, la tanda se vierte sobre una mezcla de hielo y agua, y se ajusta a carácter ácido con ácido clorhídrico al 10%. Después de haber extraído tres veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos reunidos se lavan con ácido clorhídrico 1 N y con salmuera. Después de haber secado sobre sulfato de magnesio, el disolvente se separa por evaporación rotatoria. La mayor parte del 4-bromoanisol en exceso se separa por destilación (a 10 mbar; temperatura del baño 110ºC). Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano), se obtienen 36,87 g (51,8%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,39 (3H), 1,46 (3H), 2,49 (1H), 2,85 (1H), 3,48 (1H), 3,62-3,75 (1H), 3,85 (3H), 4,02-4,15 (1H), 6,73 (1H), 7,23-7,33 (2H).
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-1-ol
3 g (7,25 mmol) del éster etílico de ácido 4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanoico se disuelven en 120 ml de dietil-éter y la mezcla de reacción se enfría a 0ºC. Se añaden en porciones 426,5 mg (10,89 mmol) de hidruro de litio y aluminio. Después de haber agitado durante dos horas a la temperatura ambiente, ya no está presente nada del material de partida. La tanda se mezcla, mediando enfriamiento con un baño de hielo, con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, el material precipitado se filtra con succión y se lava con dietil-éter. Después de haber concentrado por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en el Flashmaster. Se aíslan, junto a 540,5 mg de 4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal, 1,14 g del alcohol deseado (que contiene, no obstante, también el compuesto desbromado).
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal
1,13 g (3,06 mmol) de 4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-1-ol se añaden a 20 ml de diclorometano y 5,4 ml de DMSO. Después de haber mezclado con 1,55 g (15,32 mmol) de trietil-amina y con 975,28 mg (6,13 mmol) de un complejo de SO_{3} y piridina, la tanda se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Después de una DC, se añade una punta de espátula adicional del complejo de SO_{3} y piridina, y se agita ulteriormente durante algunas horas. La mezcla de reacción se reúne con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae por agitación tres veces con metil-terc.-butil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua y con salmuera. Después de haber secado y de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en el Flashmaster. Se aíslan 902,7 mg (79,81%) del aldehído deseado (en común con el compuesto desbromado).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,40 (3H), 1,50 (3H), 2,28 (1H), 3,30 (1H), 3,87 (3H), 6,73 (1H), 7,22 (1H), 7,35 (1H), 9,09 (1H).
1,1,1-Trifluoro-4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-[(1H-indazol-4-il)iminometil]-4-metil-pentan-2-ol
300 mg (0,813 mmol) de 4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal se mezclan en 1,19 ml de ácido acético glacial con 108,2 mg (0,813 mmol) de 4-aminoindazol, y se agita durante cuatro días a la temperatura ambiente. La tanda se concentra por evaporación rotatoria hasta sequedad y el residuo se extrae tres veces con tolueno. La cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano) proporciona 352,5 mg (89,5%) de la imina deseada (en común con la imina del compuesto desbromado).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,48 (3H), 1,55 (3H), 2,28 (1H), 3,44 (1H), 3,80 (3H), 4,98 (1H), 6,35 (1H), 6,53 (1H), 6,99 (1H), 7,30 (1H), 7,29-7,40 (1H), 7,55 (1H), 7,99 (1H), 10,28 (1H).
8-Bromo-5-metoxi-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
100 mg (0,206 mmol) de 1,1,1-trifluoro-4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-[(1H-indazol-4-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol se disuelven en un mililitro de diclorometano y la mezcla de reacción se enfría a -30ºC. En el transcurso de 15 minutos se añaden gota a gota cuatro mililitros de una solución 1 M de BBr_{3} en diclorometano y la tanda se agita posteriormente a continuación durante 45 minutos a -30ºC. A -30ºC se añaden gota a gota con precaución aproximadamente 10 ml de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Después de haber diluido con acetato de etilo, se agita durante diez minutos y a continuación se extrae dos veces, en cada caso con 50 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua y con salmuera. El residuo obtenido después de la desecación y de la separación por evaporación rotatoria del disolvente, se cromatografía múltiples veces en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y diclorometano). Se aíslan 21 mg del compuesto deseado (en común con el correspondiente compuesto desbromado)
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,55 (3H), 1,67 (3H), 2,10 (1H), 2,43 (1H), 3,89 (3H), 5,25 (1H), 6,72 (1H), 6,83 (1H), 6,90 (1H), 7,22 (1H), 7,49 (1H), 8,25 (1H).
8-Bromo-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
21 mg (0,043 mmol) de 8-bromo-5-metoxi-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol se mezclan a la temperatura ambiente con 0,4 ml de una solución 1 M de BBr_{3} y se agita durante 19 horas a la temperatura ambiente. Después de haber reunido con hielo la mezcla de reacción, se añade gota a gota una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, y se diluye con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan a carácter neutro tal como es usual, y el residuo, que queda después de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de metanol y diclorometano). Se aíslan 17,1 mg (83,8%) del compuesto deseado (en común con el compuesto desbromado).
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,59 (3H), 1,71 (3H), 2,10 (1H), 2,42 (1H), 5,25 (1H), 6,64-6,78 (2H), 6,83 (1H), 7,20-7,34 (2H), 8,25 (1H).
Ejemplo 10 1-[(1H-Indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol 2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)-pentanal
10,4 g de ácido 4-metil-2-oxo-4-fenilpentanoico (véase el documento WO 98/54159) en 250 ml de dimetil-formamida se mezclan a -5ºC con 4,1 ml de cloruro de tionilo y, después de 15 min, se mezclan con 4 ml de metanol. Después de 15 h a la temperatura ambiente, la tanda se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua, se secan (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación, obteniéndose 9,3 g del éster metílico de ácido 4-metil-2-oxo-4-fenilpentanoico. Éstos se mezclan en 558 ml de DMF a -5ºC con 15,5 ml (104,63 mmol) de (trifluorometil)trimetilsilano y con 20,5 g (63,28 mmol) de carbonato de cesio, y se agita durante 16 h a la temperatura ambiente. Se añade a esto agua, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua y se seca (sobre Na_{2}SO_{4}). El producto intermedio concentrado por evaporación se recoge en 200 ml de THF, y se le añaden 50 ml de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutil-amonio en THF. Se agita durante 2 horas, se añade agua, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua y se seca (sobre Na_{2}SO_{4}). Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de acetato de etilo y hexano (0-30%), se obtienen 8,35 g del éster metílico de ácido 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)-pentanoico. El éster (8,3 g, 28,59 mmol) se disuelve en 180 ml de THF, y durante un período de tiempo de 2,5 horas se añaden 1,52 g (36,20 mmol) de hidruro de litio y aluminio en pequeñas porciones. Después de la reacción, se añaden gota a gota 5 ml de acetato de etilo y, después de otros 10 min, se añaden con precaución 10 ml de agua. Se separa por filtración del precipitado resultante, y se lava cuidadosamente con acetato de etilo. Después de haber cromatografiado en presencia de gel de sílice con mezclas de acetato de etilo y hexano (0-35%), se obtienen 5,40 g de 4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)-pental-1,2-diol. A 2,5 g (9,53 mmol) del diol en 75 ml de diclorometano y 28 ml de DMSO se les añaden 5,7 ml (40,3 mmol) de trietilamina y, en porciones durante 20 min, 5 g de un complejo de piridina y SO_{3}. Se agita durante 2 horas y se añaden 40 ml de una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se agita durante otros 15 min, las fases se separan, y se extrae con diclorometano. Se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina en vacío y se obtienen 3 g de producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,34 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 2,34 (d, 2H), 2,66 (d, 1H), 3,64 (s, 1H), 7,03-7,41 (m, 4H), 8,90 (s, 1H).
1,1,1-Trifluoro-4-fenil-2-[(1H-indazol-4-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol
130 mg (0,50 mmol) de 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)-pentanal se disuelven en 15 ml de tolueno y se mezclan con 73 mg (0,55 mmol) de 4-amino-indazol y con 0,22 ml de tetraetilato de titanio, y se agita a 100ºC durante 2,5 h bajo argón. Para el tratamiento, la solución de reacción se mezcla con 1 ml de una solución saturada de cloruro de sodio y se agita durante 30 min. A continuación, la suspensión se filtra con succión a través de Celite y se lava con 200 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío: 246 mg. La cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de pentano y acetato de etilo proporciona 190 mg del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,35 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,26 (d, 1H), 2,73 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,94 (t, 1H), 7,06 (t, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,34-7,40 (m, 3H), 7,56 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 13,17 (s, 1H).
1-[(1H-Indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
190 mg (0,51 mmol) de 1,1,1-trifluoro-4-fenil-2-[(1H-indazol-4-il)iminometil}-4-metilpentan-2-ol se disuelven en 100 ml de diclorometano y se enfrían a -70ºC. La solución se mezcla durante 10 min con 9 ml de una solución de tetracloruro de titanio (1 molar en diclorometano) y se agita durante 1 h a -70ºC. A continuación, la solución fría se vierte en 200 ml de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se agita durante 15 min. Para el tratamiento la mezcla se extrae con diclorometano, la fase orgánica se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío: 208 mg. La cromatografía en columna con mezclas de diclorometano y metanol proporciona 53 mg (28%) del producto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,36 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 2,08 (d, 2H), 5,35 (d, 1H), 5,93 (s, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,05-7,12 (m, 2H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 12,81 (s, 1H).
Ejemplo 11 1-[(2-Metilbenzotiazol-7-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol 1,1,1-Trifluoro-4-fenil-2-[(2-metilbenzotiazolil-7-il)-iminometil}-4-metilpentan-2-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,33 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,24 (d, 1H), 2,71 (d, 1H), 2,82 (s, 3H), 6,19 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,91 (t, 1H), 7,02 (t, 2H), 7,31-7,40 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,78 (d, 1H).
1-[(2-Metilbenzotiazol-7-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,34 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,99-2,12 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 5,38 (d, 1H), 5,68 (d, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,78 (dd, 1H), 7,07-7,16 (m, 2H), 7,20-7,28 (m, 3H), 7,41 (d, 1H).
Ejemplo 12 6-[(1H-Indazol-4-il)amino]-9,9-dimetil-7-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidronafto[1,2-d]-1,3-dioxol-7-ol 4-(1,3-Benzodioxol-4-il)-1,1,1-trifluoro-2-[1H-indazol-4-il)iminometil}-4-metilpentan-2-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,34 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,28 (d, 1H), 2,93 (d, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,45 (t, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 13,17 (s, 1H).
6-[(1H-Indazol-4-il)amino]-9,9-dimetil-7-(trifluorometil)-6,7, 8,9-tetrahidronafto[1,2-d]-1,3-dioxol-7-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,43 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,04-2,12 (m, 2H), 5,26 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 6,19 (d, 1H), 6,29 (d,1H), 6,70-6,78 (m, 3H), 7,07 (t, 1H), 8,12 (s, 1H), 12,81 (s, 1H).
Ejemplo 13 1-[(2-Metilquinolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol 1,1,1-trifluoro-4-fenil-2-[(2-metilquinolin-5-il)-iminometil]-4-metilpentan-2-ol
120 mg de 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)-pentanal, 67 mg de 5-amino-2-metilquinolina y 163 \mul de tetraetilato de titanio se agitan en 8 ml de tolueno durante 2 h a 100ºC. Después de haber enfriado, la tanda se mezcla con 2 ml de agua, se agita durante 15 min a la temperatura ambiente y se concentra por evaporación en vacío. La cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con mezclas de cicloacetato de etilo y hexano proporciona 111 mg del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,35 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,45 (d, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,80 (d, 1H), 5,00 (s, 1H), 6,15 (d, 1H), 6,9-7,1 (m, 3H), 7,30 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,35 (d, 1H).
1-[(2-Metilquinolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
A una solución de 111 mg de 1,1,1-trifluoro-4-fenil-2-[(2-metilquinolin-5-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol en 84 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añaden gota a gota a -78ºC 5,1 ml de una solución 1 M de tetracloruro de titanio en CH_{2}Cl_{2}. Después de 1 h a -78ºC la mezcla se reúne con una solución saturada de NaHCO_{3} y se calienta a la temperatura ambiente. Las fases se separan, la fase acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2}, las fases orgánicas reunidas se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), y se concentra por evaporación en vacío. La cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con mezclas de cicloacetato de etilo y hexano proporciona 94 mg de producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,45 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,15 (d, 1H), 2,20 (d, 1H), 2,75 (s, 3H), 3,05 (br, 1H), 4,85 (br, d, 1H), 5,20 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 8,05 (d, 1H).
Ejemplo 14 1-{(Quinolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol 1,1,1-Trifluoro-4-fenil-2-[(quinolin-5-il)iminometil}-4-metilpentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 13, 120 mg de 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentanal y 61 mg de 5-aminoquinolina se transforman en 95 mg del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,35 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,45 (d, 1H), 2,80 (d, 1H), 5,00 (s, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,95-7,1 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,95 (m, 1H).
1-[(Quinolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 13, 95 mg de 1,1,1-trifluoro-4-fenil-2-[(quinolin-5-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol se transforman en 90 mg del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,45 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,15 (d, 1H), 2,20 (d, 1H), 3,25 (br., 1H), 4,95 (br.d, 1H), 5,20 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,25-7,35 (m, 4H), 7,40 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,90 (m, 1H).
Ejemplo 15 5-{[2-Hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}quinolin-2(1H)-ona 5-{[2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)-pentiliden]amino}quinolin-2(1H)-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 13, 600 mg de 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)-pentanal y 337 mg de 5-aminoquinolin-2(1H)-ona (52313) se transforman en 570 mg del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,35 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,40 (d, 1H), 2,80 (d, 1H), 4,70 (br.s, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,15 (t, 2H), 7,30 (m, 4H), 8,00 (d, 1H), 9,05 (br.s, 1H).
5-{[2-Hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 13, 23 mg de 5-{[2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)pentiliden]-amino}quinolin-2(1H)-ona se transforman en 11 mg del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,35 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 2,00 (d, 1H), 2,10 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,55 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 11,60 (br.s, 1H).
Ejemplo 16 1-[(2-Metoxiquinolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol 1,1,1-Trifluoro-4-fenil-2-[(2-metoxiquinolin-5-il)-iminometil]-4-metilpentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 13, 200 mg de 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)-pentanal y 122 mg de 5-amino-2-metoxiquinolina se transforman en 190 mg del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,35 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,45 (d, 1H), 2,80 (d, 1H), 4,10 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (t, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,30 (d, 1H).
1-[(2-Metoxiquinolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 13, 185 mg de 1,1,1-trifluoro-4-fenil-2-[(2-metoxiquinolin-5-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol se transforman en 127 mg del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,45 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,15 (d, 1H), 2,20 (d, 1H), 3,10 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 4,75 (br.d, 1H), 5,20 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,25-7,45 (m, 4H), 7,50 (t, 1H), 8,00 (d, 1H).
Ejemplo 17 1-[(Fenilamino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol 1,1,1-Trifluoro-4-fenil-2-[(fenil)iminometil]-4-metilpentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 1, 200 mg de 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)-pentanal y 64 \mul de anilina se transforman en 180 mg del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,35 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 2,35 (d, 1H), 2,70 (d, 1H), 5,05 (s,1H), 6,65 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,15-7,30 (m, 7H).
1-[(Fenilamino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
A una solución de 175 mg de 1,1,1-trifluoro-4-fenil-2-[(fenil)iminometil]-4-metilpentan-2-ol en 160 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añaden gota a gota a -78ºC 9,6 ml de una solución 1 M de tetracloruro de titanio en CH_{2}Cl_{2}. Primeramente se agita durante 1 h a -78ºC y, después de haber añadido otros 10 ml de una solución de tetracloruro de titanio en CH_{2}Cl_{2}, se agita durante 60 h a la temperatura ambiente. La tanda se mezcla con una solución saturada de NaHCO_{3}, las fases se separan, la fase acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2}, las fases orgánicas reunidas se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), y se concentra por evaporación en vacío. La cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con mezclas de cicloacetato de etilo y hexano proporciona 45 mg del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,40 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 2,00 (d, 1H), 2,20 (d, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,80 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,85 (t, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 4H), 7,40 (d, 1H).
Ejemplo 18 4-{[2-Hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-(trifluorometil)-benzonitrilo 1,1,1-trifluoro-4-fenil-2-[(4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil)iminometil]-4-metilpentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 13, 120 mg 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)-pentanal y 78 mg de 4-ciano-3-(trifluorometil)anilina se transforman en 71 mg del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,35 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,40 (d, 1H), 2,75 (d, 1H), 4,55 (s, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,70(d, 1H).
4-{[2-Hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-(trifluorometil)-benzonitrilo
De una manera análoga a la del Ejemplo 13, 71 mg de 1,1,1-trifluoro-4-fenil-2-[(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-iminometil]-4-metilpentan-2-ol se transforman en 58 mg del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,40 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 2,15 (s, 2H), 2,60 (s, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,60 (d, 1H).
Ejemplo 19 5-{[5-Bromo-2-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona (2-Bromofenil)-acetonitrilo
25 g (100 mmol) de bromuro de 2-bromobencilo se mezclan en 100 ml de N,N-dimetil-formamida y 64 ml de agua con 9,75 g (150 mmol) de cianuro de potasio, y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte sobre una mezcla de hielo y agua. Después de haber extraído tres veces con metil-terc.-butil-éter, los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera, se secan, y el disolvente se separa por evaporación rotatoria. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se obtienen 18,9 g (96,4%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,85 (2H), 7,23 (1H), 7,48 (1H), 7,55 (1H), 7,62 (1H).
2-(2-Bromofenil)-2-metil-propionitrilo
18,9 g (96,41 mmol) de (2-bromofenil)-acetonitrilo y 31,41 g (221,74 mmol) de yoduro de metilo se disuelven en 150 ml de N,N-dimetil-formamida. A 0ºC se añaden en porciones 8,87 g (221,74 mmol) de hidruro de sodio (en forma de una suspensión al 60% en un aceite) y la tanda se agita durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte sobre una mezcla de hielo y agua y se trata como es usual. Puesto que el compuesto (20,9 g) aislado después de una cromatografía, contiene, junto al producto deseado, además 2-(2-bromofenil)-propionitrilo, la cantidad total se hace reaccionar una vez más con las mismas cantidades de reaccionantes. También esta reacción proporciona sólo un material, que contiene todavía el compuesto mono-metílico. Después de una alquilación adicional con 15 de yoduro de metilo y con 4,45 g de hidruro de sodio en 150 ml de N,N-dimetil-formamida, se aíslan 18,57 g del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,91 (6H), 7,20 (1H), 7,35 (1H), 7,49 (1H), 7,68 (1H).
2-(2-Bromofenil)-2-metil-propanal
18,57 g (82,21 mmol) de 2-(2-bromofenil)-2-metil-propionitrilo se reducen en 325 ml de tolueno con 102,72 ml de una solución 1,2 M de DIBAH en tolueno, y ciertamente tal como se ha descrito en el Ejemplo 3. Después del tratamiento, se aíslan 18,17 g (97,34%) del aldehído deseado, que se emplea en estado bruto en la siguiente
etapa.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,51 (6H), 7,20 (1H), 7,33-7,45 (2H), 7,61 (1H), 9,8 (1H).
Éster etílico de ácido (E/Z)-4-(2-bromofenil)-4-metilpent-2-enoico
18,17 g (80,02 mmol) de 2-(2-bromofenil)-2-metil-propanal se someten a una reacción de Horner y Wittig de una manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 3. Después del tratamiento allí descrito y de una subsiguiente cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano), se aíslan 22,3 g (81,67%) del producto deseado.
Ácido (E/Z)-4-(2-bromofenil)-4-metilpent-2-enoico
22,3 g (65,349 mmol) del éster etílico de ácido (E/Z)-4-(2-bromofenil)-4-metilpent-2-enoico se saponifican tal como se ha descrito en el Ejemplo 3 con 650 ml de una solución de hidróxido de sodio (1 N en una mezcla de etanol y agua 2:1). Después del tratamiento, se aíslan 14,32 g (69,9%) del ácido deseado.
Ácido 4-(2-bromofenil)-4-metil-2-oxo-pentanoico
14,32 g (45,72 mmol) de ácido (E/Z)-4-(2-bromofenil)-4-metilpent-2-enoico se hacen reaccionar con ayuda de ácido sulfúrico en ácido acético glacial, tal como se ha descrito en el Ejemplo 3, para dar el ácido ceto-carboxílico deseado. Se aíslan 13 g (99,6%).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,60 (6H), 3,91(2H), 7,09 (1H), 7,30 (1H), 7,49 (1H), 7,57 (1H).
Éster etílico de ácido 4-(2-bromofenil)-4-metil-2-oxo-pentanoico
13 g (45,59 mmol) de ácido 4-(2-bromofenil)-4-metil-2-oxo-pentanoico se hacen reaccionar con etanol y con ácido sulfúrico concentrado para dar el éster. Después de haber llevado a cabo la reacción y de haber realizado el tratamiento (véase el Ejemplo 3), y después de una cromatografía en presencia de gel de sílice, se obtienen 13,01 g (91,1%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,30 (3H), 1,60 (6H), 3,72 (2H), 4,17 (2H), 7,05 (1H), 7,27 (1H), 7,47 (1H), 7,57 (1H).
4-(2-Bromofenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentano-1,2-diol
13 g (41,5 mmol) del éster etílico de ácido 4-(2-bromofenil)-4-metil-2-oxo-pentanoico se hacen reaccionar con el reactivo de Rupperts, tal como se ha descrito en el Ejemplo 3. Después del tratamiento y de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano), se aíslan 16,15 g (85,6%) del compuesto deseado.
A una solución de 6,1 g (35,45 mmol) del alcohol trifluorometílico, que se acaba de describir, en 148 ml de tolueno se le añaden gota a gota (en 35 minutos) a -10ºC 73,6 ml (88,39 mmol) de una solución de DIBAH (1,2 M en tolueno). Después de haber agitado durante treinta minutos a una temperatura comprendida entre -10ºC y -5ºC, se añaden gota a gota con precaución a -10ºC 24,2 ml de isopropanol y a continuación agua. Después de haber agitado enérgicamente durante dos horas a la temperatura ambiente, el precipitado resultante se filtra con succión a través de una frita (material sinterizado) G4, se lava con acetato de etilo y el material filtrado se concentra por evaporación hasta sequedad. El residuo (una mezcla de regioisómeros de los dos silil-éteres; 14,5 g = 95,4% = 35,08 mmol) se hacen reaccionar, tal como se ha descrito en el Ejemplo 3, con fluoruro de tetrabutil-amonio trihidrato en tetrahidrofurano a la temperatura ambiente. Después del tratamiento usual y de una cromatografía, se aíslan 5,26 g del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,62 (3H), 1,70 (3H), 2,19 (1H), 2,90-3,01(2H), 3,27-3,89 (1H), 3,59 (1H), 7,09 (1H), 7,30 (1H), 7,53 (1H), 7,60 (1H).
4-(2-Bromofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal
2 g (5,86 mmol) de 4-(2-bromofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentan-1-ol se oxidan con un complejo de SO_{3} y piridina, tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. Se aíslan 1,72 g (86,8 mmol) del aldehído deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,60 (6H), 2,29 (1H), 3,65 (1H), 3,78 (1H), 7,09 (1H), 7,25 (1H), 7,34 (1H), 7,58 (1H), 9,20 (1H).
4-{[4-(2-Bromofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentiliden]amino}}isoquinolin-1(2H)-ona
200 mg (0,589 mmol) de 4-(2-bromofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal se agitan con 94,3 mg (0,589 mmol) de 5-aminoisoquinolin-1(2H)-ona (del Ejemplo 2) en 0,86 ml de ácido acético glacial durante cinco días a la temperatura ambiente. Después del tratamiento usual y de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano) se aíslan 170,8 mg (60,2%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,59 (3H), 1,70 (3H), 2,29 (1H), 3,86 (1H), 4,89 (1H), 6,58 (1H), 6,70-6,90 (3H), 7,15-7,37 (3H), 7,48 (1H), 7,59 (1H), 8,30 (1H), 11,00 (1H).
5-{[5-Bromo-2-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona
50 mg (0,104 mmol) de 4-{[4-(2-bromofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}}-isoquinolin-1(2H)-ona se mezclan con un mililitro de una solución 1 M de BBr_{3} en diclorometano y se agita durante una hora y tres cuartos a la temperatura ambiente. Después del tratamiento usual (véase el Ejemplo 2) y de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de metanol y diclorometano), se obtienen 49,2 mg (98,4%) de compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,67 (3H), 1,79 (3H), 2,09 (1H), 2,21 (1H), 5,48 (1H), 6,02 (1H), 6,26 (1H), 6,81 (1H), 7,00-7,30 (5H), 7,49-7,62 (2H), 11,25 (1H).
Mediando utilización de los aldehídos de partida y de las aminas que se han descrito en los Ejemplos anteriores, se preparan, pasando por las iminas, los siguientes compuestos cíclicos.
Ejemplo 20 5-Bromo-1-[{1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
El producto se obtiene después de haber ciclizado, tal como se ha descrito en el Ejemplo 19.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,73 (3H), 1,88 (3H), 2,10-2,30 (2H), 5,30 (1H), 6,39 (1H), 6,85 (1H), 7,01 (1H), 7,24 (1H), 7,48 (1H), 7,58 (1H), 8,13 (1H).
Ejemplo 21 5-Bromo-4,4-dimetil-1-propilamino-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
El producto se obtiene después de haber ciclizado, tal como se ha descrito en el Ejemplo 19.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 0,90-1,02 (3H), 1,48-1,60 (2H), 1,63 (3H), 1,70 (3H), 1,91 (1H), 2,15 (1H), 2,65-2,78 (1H), 2,91-3,05 (1H), 7,12 (1H), 7,45 (1H), 7,56 (1H).
Ejemplo 22 5-Bromo-1-[(3-hidroxipropil)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
El producto se obtiene después de haber ciclizado, tal como se ha descrito en el Ejemplo 19.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,63 (3H), 1,71 (3H), 1,94 (1H), 1,99-2,11(2H), 2,17 (1H), 2,84-2,98 (1H), 3,09-3,20 (1H), 3,55 (2H), 7,13 (1H), 7,49 (1H), 7,59 (1H).
Ejemplo 23 5-{[8-Fluoro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona
El producto se obtiene después de haber ciclizado, tal como se ha descrito en el Ejemplo 19.
MS (ES+, ACN/H_{2}O+ 0,01% de TFA): 437 (100%).
Ejemplo 24 4-{[7-Cloro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-6-fluoro-2,3-dihidroisoindol-1-ona
El producto se obtiene después de haber ciclizado, tal como se ha descrito en el Ejemplo 19.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,58 (3H), 1,65 (3H), 2,01-2,10 (2H), 4,20-4,45 (2H), 5,10 (1H), 6,70-6,89 (4H).
Ejemplo 25 5-{[6-Fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-amino}-isoquinolin-1(2H)-ona
El producto se obtiene después de haber ciclizado, tal como se ha descrito en el Ejemplo 3.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,53 (3H), 1,58 (3H), 2,14 (2H), 3,99 (3H), 5,15 (1H), 6,84 (1H), 6,95 (1H), 7,00-7,10 (2H), 7,18 (1H), 7,39 (1H), 7,69 (1H).
El producto obtenido se separa en sus enantiómeros (Chiralpak AD 20 \mu; agente eluyente: una mezcla de hexano, etanol y DEA), y éstos se emplean entonces en el desdoblamiento del éter (de una manera análoga a la del Ejemplo
3).
5-{[6-Fluoro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona (forma cis, enantiómero A)
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,62 (3H), 1,72 (3H), 2,04-2,21 (2H), 5,13 (1H), 6,75-6,92 (3H), 7,05 (1H), 7,18 (1H), 7,39 (1H), 7,69 (1H).
5-{[6-Fluoro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona (forma cis, enantiómero B)
1H-^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,62 (3H), 1,72 (3H), 2,04-2,21 (2H), 5,13 (1H), 6,75-6,92 (3H), 7,05 (1H), 7,18 (1H), 7,39 (1H), 7,69 (1H).
Ejemplo 26 4-{[6-Fluoro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
El producto se obtiene después una ciclización y de un desdoblamiento del éter, tal como se ha descrito en el Ejemplo 3.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,60 (3H), 1,69 (3H), 1,99-2,20 (2H), 4,23-4,45 (2H), 5,13 (1H), 6,80-7,03 (3H), 7,18 (1H), 7,39 (1H).
Ejemplo 27 6-Cloro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol Cianuro de 3-cloro-2-metoxibencilo
A 31,6 g (201,7 mmol) de 3-cloro-2-metoxitolueno en 500 ml de CCl_{4} se les añaden 39,4 g (221,3 mmol) de NBS y 100 mg de peróxido de benzoílo. Se calienta durante 16 horas bajo reflujo, se deja enfriar y se filtra. El material filtrado se libera del disolvente y se disuelve en 214 ml de N,N-dimetil-formamida y 142 ml de agua. Se añaden a 0ºC 20,9 g (322,1 mmol) de cianuro de potasio y se agita durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae múltiples veces con terc.-butil-metil-éter. La fase orgánica se lava múltiples veces con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina en vacío y, después de haber purificado mediante cromatografía en presencia de gel de sílice (en una mezcla de acetato de etilo y hexano al 20%) se obtienen 29,7 g del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 3,76 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 7,08 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,37 (d, 1H).
4-(3-Cloro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentano-1,2-diol
29,7 g (163,7 mmol) de cianuro de 4-cloro-2-metoxibencilo y 46,5 g (327,4 mmol) de yoduro de metilo en 260 ml de DMF se mezclan a 0ºC en porciones con 13,2 g (327,4 mmol) de hidruro de sodio (al 60% en un aceite). Se agita durante una noche y luego se mezcla con agua y con acetato de etilo. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae múltiples veces con acetato de etilo.
Se lava con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de acetato de etilo y hexano 95:5) se obtienen 32,4 g de 2-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-2-metilpropionitrilo como un aceite incoloro. 7 g (33,4 mmol) del nitrilo se mezclan en tolueno a -78ºC lentamente con 41,6 ml (50,1 mmol) de una solución (al 20% en tolueno) de hidruro de diisobutilaluminio y, después de 3 h a -78ºC, se añaden gota a gota 5,55 ml de isopropanol. Se deja calentar a -5ºC y se añaden 380 ml de una solución acuosa al 10% de ácido tartárico. Después de haber diluido con un éter, se agita enérgicamente, la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae múltiples veces con un éter. Se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de acetato de etilo y hexano 95:5), se obtienen 7,1 g de 2-(4-cloro-metoxi-fenil)-2-metilpropanal en forma de un aceite incoloro. Una solución de 8,95 g (33,4 mmol) del éster etílico de ácido 2-dietilfosfono-2-etoxiacético en 30 ml de tetrahidrofurano se mezcla mediando enfriamiento con hielo en el transcurso de 20 minutos con 19 ml (38 mmol) de una solución 2 M de diisopropil-amiduro de litio en una mezcla de tetrahidrofurano, heptano y tolueno, y se agita durante 15 minutos a 0ºC. En el transcurso de 30 minutos se añade gota a gota a 0ºC una solución de 7,1 g (33,4 mmol) de 2-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-metilpropanal en 27 ml de tetrahidrofurano. Después de 20 horas a la TA, se añade agua y se extrae múltiples veces con un éter y con acetato de etilo. Se lava con una solución saturada de cloruro de amonio, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en columna en presencia de gel de sílice (con una mezcla de acetato de etilo y hexano al 10%) y se obtienen 8,5 g del éster etílico de ácido 4-(3-cloro-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-etoxi-2-en-valeriánico. El producto intermedio se saponifica con una mezcla de 80 ml de una solución de hidróxido de sodio 3 M y de 160 ml de etanol. Se obtienen 5,3 g de un ácido, que se agitan con 80 ml de ácido sulfúrico 2 N a 90ºC durante 16 horas. Después de haber enfriado, se ajusta a carácter básico con carbonato de potasio, se lava con un éter y se acidifica con ácido clorhídrico. Después de haber extraído con acetato de etilo, de haber lavado con una solución saturada de cloruro de sodio y de haber eliminado el disolvente, se obtienen 4,0 g de ácido 4-(3-cloro-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico. 6,6 g (24,3 mmol) de ácido 4-(3-cloro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico y 2,74 ml (51,4 mmol) de ácido sulfúrico (al 96%) se calientan a reflujo en 150 ml de etanol durante 5 horas. La tanda se concentra por evaporación en vacío y el residuo se recoge en una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Se extrae múltiples veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se seca (sobre sulfato de sodio) y se concentra por evaporación en vacío. Después de haber purificado mediante cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de acetato de etilo y hexano al 10%), se obtienen 5,9 g del éster etílico de ácido 4-(3-cloro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico. Este éster y 3,4 g (23,8 mol) de (trifluorometil)-trimetilsilano en 34 ml de THF se mezcla con 49 mg de fluoruro de tetrabutil-amonio a 0ºC. Se agita durante 16 h a la TA y, a continuación, la mezcla de reacción se vierte sobre agua. Se extrae múltiples veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 2,96 g del éster etílico de ácido 4-(3-cloro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico en forma de un aceite de color amarillo. Este aceite se mezcla en 24 ml de dietil-éter a 0ºC con 510 mg de hidruro de litio y aluminio y se agita todavía durante 4 horas a la TA. A la tanda se le añaden a 0ºC con precaución 20 ml de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se agita posteriormente durante 1 hora de manera enérgica. Se extrae múltiples veces con terc.-butil-metil-éter, se lava con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. El producto bruto se mezcla en 33 ml de THF con 1,83 (5,79 mmol) de fluoruro de tetrabutil-amonio trihidrato y se agita durante 16 horas. Se vierte sobre una mezcla de hielo y agua, se extrae múltiples veces con terc.-butil-metil-éter, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Después de haber purificado mediante cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de acetato de etilo y hexano al 25%), se obtienen 1,81 g de 4-(3-cloro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-pentano-1,2-diol.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,47 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,21 (d, 1H), 2,54 (d, 1H), 2,91 (s, 1H), 3,31 (dd, 1H), 3,42 (d, 1H), 4,01(s, 3H}, 7,00 (t, 1H), 7,20-7,35 (m, 2H).
4-(3-Cloro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal
A 1,2 g (3,7 mmol) del diol en 24 ml de diclorometano y 6,4 ml de DMSO se les añaden 1,87 g (18,5 mmol) de trietil-amina y en porciones, en el transcurso de 10 min, 1,17 g (7,4 mmol) de un complejo de piridina y SO_{3}. Se agita durante 5 horas y se añaden 30 ml de una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se agita durante otros 15 minutos más, las fases se separan, y se extrae con terc.-butil-metil-éter. Se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina en vacío y, después de haber purificado mediante cromatografía en presencia de gel de sílice (con mezclas de acetato de etilo y hexano, al 0-50%), se obtienen 0,98 g del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,44 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 2,29 (d, 2H), 3,28 (d, 1H), 3,55 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 6,95 (t, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,30 (dd, 1H), 8,90 (s, 1H).
1,1,1-Trifluoro-4-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-[(1H-indazol-4-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol
125 mg (0,385 mmol) de 4-(3-cloro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal en 0,7 ml de ácido acético glacial se mezclan con 51,3 mg (0,385 mmol) de 4-aminoindazol y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Después de haber concentrado hasta sequedad se cromatografía en el Flashmaster. Se aíslan 11,9 mg (74,1%) del compuesto deseado.
6-Cloro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
116,9 mg (0,285 mmol) de la imina se disuelven en 2,6 ml de diclorometano y se mezclan a -25ºC con 1,13 ml de una solución 1 M de tetracloruro de titanio en diclorometano. Después de haber agitado posteriormente durante seis horas entre -20ºC y +10ºC, se mezcla con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. Después de haberlas secado con sulfato de sodio, las fases orgánicas se concentran por evaporación rotatoria. La cromatografía del residuo en el Flashmaster proporciona 91,9 mg (78,6%) del compuesto cíclico deseado (en común con el compuesto desclorado).
6-Cloro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
69,9 mg (0,159 mmol) de 6-cloro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol se mezclan con 1,45 ml de una solución uno molar de BBr_{3} en diclorometano, y se agita durante cinco horas a la temperatura ambiente. Después de haber tratado de una manera usual, el residuo se cromatografía en el Flashmaster. Se aíslan 28,1 g (41,5%) del compuesto deseado.
P.f.: 112-120ºC.
Ejemplo 28 cis-7-Cloro-1-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol 4-(4-clorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal 2-(4-clorofenil)-2-metilpropanal
10 g de cianuro de 4-clorobencilo y 14,3 ml de yoduro de metilo en 140 ml de DMF se mezclan a 0ºC en porciones con hidruro de sodio (al 60% en un aceite). Se agita durante una noche y luego se mezcla con agua y con acetato de etilo. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo.
Se extrae a fondo con agua, se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de acetato de etilo y hexano 95:5), se obtienen 11,73 g de 2-(4-clorofenil)-2-metil-propionitrilo en forma de un aceite incoloro. Éste se mezcla en tolueno a -78ºC, lentamente, con 55,4 ml de una solución (al 20% en tolueno) de hidruro de diisobutil-aluminio y, después de 4 h a -78ºC, se añaden gota a gota 50 ml de acetato de etilo. Éste se agita durante una noche mediando calentamiento a la TA y se añade agua. Después de haber filtrado a través de tierra de diatomeas, las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Ésta se lava con agua y con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de acetato de etilo y hexano 95:5), se obtienen 10,2 g de 2-(4-clorofenil)-2-metilpropanal en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,46 (s, 6H), 7,20 (d, 1H), 7,29-7,43 (m, 3H), 9,48 (s, 1H).
Ácido 4-(4-clorofenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico
Una solución de 15,04 g del éster etílico de ácido 2-dietilfosfono-2-etoxiacético en 50 ml de tetrahidrofurano se mezcla mediando enfriamiento con hielo en el transcurso de 20 minutos con 30 ml de una solución 2 M de diisopropilamiduro de litio en una mezcla de tetrahidrofurano, heptano y tolueno, y se agita durante 15 minutos a 0ºC. En el transcurso de 30 minutos se añade gota a gota una solución de 10,2 g de 2-(4-clorofenil)-2-metilpropanal en 50 ml de tetrahidrofurano a 0ºC. Después de 20 horas a la TA se añade ácido sulfúrico 2 N, se extrae con acetato de etilo, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. El producto bruto se saponifica con una mezcla de 200 ml de una solución de hidróxido de sodio 2 M y de 400 ml de etanol. Se obtienen 13,8 g de un ácido, que se calientan con 300 ml de ácido sulfúrico 2 N y con 100 ml de ácido acético glacial mediando agitación enérgica a reflujo durante 3 horas. Después de haber extraído con acetato de etilo y de haber lavado con agua, se obtienen 10,9 g de ácido 4-(4-clorofenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico en forma de un aceite de color rojo.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,47 (s, 6H), 3,28 (s, 2H), 7,28 (m, 4H), 7,73 (bs, 1H).
4-(4-Clorofenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentano-1,2-diol
Por analogía a la síntesis de 4-(3-cloro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal (Ejemplo 27), mediante saponificación de 10,9 g de ácido 4-(4-clorofenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico en una mezcla de etanol y ácido sulfúrico, por conversión con (trifluorometil)trimetilsilano y con fluoruro de tetrabutil-amonio y por reducción con hidruro de litio y aluminio del hidroxi-éster resultante, se obtienen 4,22 g de 4-(4-clorofenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentano-1,2-diol en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 1,39 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,07 (d, 1H), 2,19 (d, 1H), 2,83 (bs, 1H), 3,27 (d, 1H), 3,41 (d, 1H), 7,26-7,38 (m, 4H).
4-(4-Clorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal
A 2 g (6,7 mmol) del diol en 50 ml de diclorometano y 22 ml de DMSO se les añaden 6,8 ml (33,3 mmol) de trietil-amina y en porciones, durante un período de tiempo de 20 min, 1,5 g de un complejo de piridina y SO_{3}. Se agita durante 5 horas y se añaden 40 ml de una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se agita durante otros 15 min, las fases se separan y se extrae con diclorometano. Se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina en vacío y, después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con mezclas de acetato de etilo y hexano 0-30%), se obtienen 1,27 g del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,34 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 2,34 (d, 2H), 2,66 (d, 1H), 3,64 (s, 1H), 7,23-7,31 (m, 4H), 8,90 (s, 1H).
7-Cloro-1-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
Partiendo del aldehído antes descrito, pasando por la imina se sintetiza el compuesto deseado, tal como se ha descrito en el Ejemplo 83.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,45 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 2,19 (d, 1H), 2,31 (d, 1H), 2,87 (s, 3H), 5,05 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,28-7,37 (m, 4H), 7,76 (t, 1H), 9,36 (s, 1H).
Ejemplo 29 5,8-Difluoro-1-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol 4-(2,5-Difluorofenil)-4-metil-2-trifluorometil-pentano-1,2-diol
5,4 g (15,5 mmol) del éster etílico de ácido 4-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico (véase el documento WO 02/10143) se disuelven a 0ºC en dietil-éter y en el transcurso de 20 min se mezclan con 1,76 g (46,5 mmol) de hidruro de litio y aluminio. Se deja agitar a la TA durante 4 h, se añade con precaución tanta cantidad de una solución saturada de NaHCO_{3}, hasta que ya no se observe ningún desprendimiento de gases. La mezcla se diluye con acetato de etilo, se agita todavía durante 15 min y luego el precipitado resultante se separa por filtración. Se concentra por evaporación y se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano (al 50%). Se obtienen 2,45 g de 2,5-difluorofenil)-4-metil-2-trifluorometil-pentano-1,2-diol en forma de un aceite de color amarillo pálido, que cristaliza.
4-(2,5-Difluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal
800 mg (2,8 mmol) de 4-(2,5-difluorofenil)-4-metil-2-trifluorometil-pentano-1,2-diol se disponen previamente en 20 ml de diclorometano y a 0ºC se añaden 9,5 ml de DMSO y 1,95 ml de trietil-amina. La solución se mezcla lentamente con 1,34 g (8,4 mmol) de un complejo de piridina y SO_{3}, y se agita durante 2 h a 0ºC. La mezcla se reparte entre una solución saturada de cloruro de amonio y MTBE, las fases se separan y la fase acuosa se extrae con MTBE. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y con una solución saturada de NaCl, y se secan con Na_{2}SO_{4}. Se concentra por evaporación y se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano (al 30%). Se obtienen 710 mg del producto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,41 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,39 (d, 2H), 3,02 (d, 1H), 3,61 (s, 1H), 6,84-7,18 (m, 3H), 9,23 (s, 1H).
5,8-Difluoro-1-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
Pasando por la imina se sintetiza el deseado compuesto (diastereoisómero A).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,51 (s,3H), 1,68 (s, 3H), 2,11 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,23 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H), 4,23 (s, br, 1H), 4,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80-6,90 (m, 1H), 6,95-7,02 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8 Hz/8 Hz, 1H), 9,19 (s, 1H).
Ejemplo 30 5-{[4,4-dimetil-6-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona 5-Aminoquinolin-2(1H)-on
4,5 g de 5-nitroquinolin-2(1H)-ona (véase la cita de Chem. Pharm. Bull. (1981), 29, páginas 651-56) se hidrogenan en 200 ml de acetato de etilo y 500 ml de metanol en presencia de 450 mg de paladio sobre carbón activo como catalizador bajo la presión normal con hidrógeno hasta que se haya completado la conversión química. El catalizador se separa por filtración a través de tierra de diatomeas y la solución de reacción se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 3,8 g del compuesto del título en forma de un material sólido de color amarillo.
^{1}H-RMN (DMSO): \delta = 5,85 (bs, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 8,07 (d, 1H), 11,39 (bs, 1H)
5-{[4,4-dimetil-6-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 3, partiendo de 500 mg de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal y de 260 mg de 5-aminoquinolin-2(1H)-ona, se prepara la correspondiente imina. Mediante reacción con 80 mg de la imina con 0,5 ml de tetracloruro de titanio (1 M en diclorometano) se obtienen 20 mg del compuesto del título.
Ejemplos 31 y 32
5-{[4,4-Dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona, diastereoisómero B 5-{[2,5-Dihidroxi-4,4-dimetil-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona, diastereoisómero A 4-(2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal
19,3 g del éster etílico de ácido 4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-oxo-pentanoico (véase el documento WO 00/32584) en 630 ml de dietil-éter se mezclan en porciones a 0ºC con 3,3 g de hidruro de litio y aluminio. Después de haber agitado durante 10 h, se vierte sobre una solución saturada de un bicarbonato y se filtra a través de tierra de diatomeas. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y con salmuera, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con mezclas de acetato de etilo y hexano 0 -> 10%), se obtienen 16,3 g del diol en forma de un aceite de color amarillo.
2,0 g del diol, 5,2 ml de trietil-amina y 5,12 g de un complejo de trióxido de azufre y piridina en 24 ml de DMSO se agitan a la temperatura ambiente durante 48 h. Se vierte sobre ácido clorhídrico 0,5 N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y con salmuera, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación en vacío. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con mezclas de acetato de etilo y hexano 0 -> 3%), se obtienen 1,44 g de 4-(2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal en forma de un aceite de color amarillo.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,40 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,2 (d, 1H), 3,46 (d, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 6,83-6,94 (m, 2H), 7,13 (dd, 1H), 7,24 (dt, 1H), 8,94 (s, 1H).
5-{[4,4-Dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona, diastereoisómero B, y 5-{[2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-on, diastereoisómero A
De una manera análoga a la del Ejemplo 2, partiendo de 1,0 g de 4-(2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de 553 mg de 5-aminoquinolin-2(1H)-ona, se prepara la correspondiente imina. Mediante reacción de 50 mg de la imina con 0,22 ml de BBr_{3} (1 N en diclorometano) se obtienen 21 mg de 5-{[4,4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona como fracción 1 y 5 mg de 5-{[2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona como fracción 2.
Fracción 1: ^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,50 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 2,04 (d, 1H), 2,12 (d,1H), 3,83 (s, 3H), 5,17 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 8,20 (d, 1H)
P.f. = 269-270ºC
Fracción 2: ^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,39 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,23 (d, 1H), 5,28 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,38 (t, 1H), 8,14 (d, 1H).
Ejemplos 33 y 34
(-)-5-{[4,4-Dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona (+)-5-{[4,4-Dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2-(1H}-ona
Separación de (+/-)-5-{[4,4-Dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona:
La mezcla de enantiómeros se separa mediante cromatografía en presencia de un material de soporte quiral (CHIRALPAK AD®, de la entidad DAICEL) con una mezcla de hexano y etanol (90 : 10, vvv). Se obtienen así
el enantiómero (-): EM (ESI): M^{+}+1 = 433, [\alpha]_{D} -70,1º (c = 1,0, CHCl_{3}) y
el enantiómero (+): EM (ESI): M^{+}+1 =433, [\alpha]_{D} +78,5º (c = 1,0, CHCl_{3}).
Ejemplo 35 (+)-5-{[2,5-Dihidroxi-4,4-dimetil-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona, diastereoisómero B
De una manera análoga a la del Ejemplo 3, mediante reacción de 50 mg de (+)-5-{[4,4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona y de 0,22 ml de BBr_{3} (1 M en diclorometano) se obtienen 5 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,56 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,06 (d, 1H), 2,15 (d, 1H), 5,15 (s, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,68 (d,1H), 6,70 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 8,23 (d, 1H).
Ejemplo 36 (-)-5-{[2,5-Dihidroxi-4,4-dimetil-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona, diastereoisómero B
De una manera análoga a la del Ejemplo 3, mediante reacción de 70 mg de (-)-5-{[4,4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona y de 0,32 ml de BBr_{3} (1 M en diclorometano) se obtienen 32 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,57 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,14 (d, 1H), 5,15 (s, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 8,22 (d, 1H).
Ejemplo 37 5-{[7-Cloro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 2, partiendo de 1,0 g de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de 492 mg de 5-aminoquinolin-2(1H)-ona, se prepara la correspondiente imina. Mediante reacción de 300 mg de la imina con 3,2 ml de BBr_{3} (1 N en diclorometano) se obtienen 20 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): \delta = 1,46 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,95 (d, 1H), 2,05 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,50-6,66 (m, 3H), 6,77 (s, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 8,19 (d, 1H), 10,04 (bs, 1H), 11,57 (bs, 1H).
Ejemplo 38 5-{[2,5-Dihidroxi-4,4-dimetil-6-fluoro-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 2, partiendo de 1,0 g de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal (Ejemplo 3) y de 520 mg de 5-aminoquinolin-2(1H)-ona, se prepara la correspondiente imina. Mediante reacción de 300 mg de la imina con 3,3 ml de BBr_{3} (1 N en diclorometano) se obtienen 255 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,58 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 2,07 (d, 1H), 2,15 (d, 1H), 5,13 (s, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,74-6,95 (m, 2H), 7,36 (t, 1H), 8,22 (d, 1H).
Ejemplos 39 y 40
(-)-5-{[2,5-Dihidroxi-4,4-dimetil-6-fluoro-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2-(1H}-ona
y
(+)-5-{[2,5-Dihidroxi-4,4-dimetil-6-fluoro-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
Separación de (+/-)-5-{[2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-6-fluoro-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona:
La mezcla de enantiómeros se separa mediante cromatografía en presencia de un material de soporte quiral (CHIRALPAK AD®, de la entidad DAICEL) con una mezcla de hexano y etanol (90 : 10, vvv). Se obtienen así
el enantiómero (-): EM (EI): M^{+}+1 = 436, [\alpha]_{D} -23,6º (c = 1,0, CHCl_{3}) y
el enantiómero (+): EM (EI): M^{+}+1 = 436, [\alpha]_{D} +25,0º (c = 1,0, CHCl_{3}).
Ejemplo 41 5-{[4,4-dimetil-5-metoxi-7-metil-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona, diastereoisómero A Éster etílico de ácido 4-(2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-oxopentanoico
De una manera análoga a la del Ejemplo 7, el éster metílico de ácido 2-metoxi-4-metilbenzoico se prepara a partir de 30 g de ácido 2,4-cresotínico y de 58,6 ml de yoduro de metilo con 124,3 g carbonato de potasio en 643 ml de DMF. El éster se convierte químicamente por reacción con 141 ml de cloruro de metil-magnesio (3 M en THF) en 475 ml de THF para dar 1-(2-metoxi-4-metilfenil)-1-metiletanol. 5 g del producto obtenido se hacen reaccionar con 6,4 g del éster etílico de ácido 2-(trimetilsililoxi)-acrílico en 102 ml de diclorometano a -70ºC con 2,3 ml de tetracloruro de estaño para dar 4,84 g del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,44 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,66 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,12 (d, 1H).
4-(2-Metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal
De una manera análoga a la del Ejemplo 7, se hacen reaccionar 4,84 g del éster etílico de ácido 4-(2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-oxopentanoico con 7 ml de trifluorometiltrimetilsilano y con 3 ml de una solución de fluoruro de tetrabutil-amonio (1 M en THF) en 56 ml de THF para dar 4,14 g del éster etílico de ácido 4-(2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanoico. El producto se reduce con 856 mg de hidruro de litio y aluminio en 170 de dietil-éter para dar 3,58 g de 4-(2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanol. La oxidación del diol se efectúa de una manera análoga a la del Ejemplo 7 en las condiciones de Swern con 1,1 ml de cloruro de oxalilo, con 2,1 ml de DMSO y con 8,0 ml de trietil-amina para dar 3,01 g del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,38 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 2,18 (d, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,67 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,92 (s, 1H).
5-{[4,4-Dimetil-5-metoxi-7-metil-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 2, partiendo de 280 mg de 4-(2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de 156 mg 5-aminoquinolin-2(1H)-ona, se prepara la correspondiente imina. Ésta se agita a la temperatura ambiente durante 2,5 horas con 93 mg de cloruro de aluminio. La tanda se añade a una solución saturada de un bicarbonato y se extrae con acetato de etilo La fase orgánica se lava con agua y con salmuera, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación en vacío. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con mezclas de diclorometano y 2-propanol 0 -> 5%), se obtienen 24 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,50 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,04 (d, 1H), 2,13 (d, 1H), 2,20 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,13 (s, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,39 (t, 1H), 8,23 (d, 1H).
Ejemplo 42 5-{[4,4-Dimetil-7-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona 4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal
16,8 g del éster etílico de ácido 4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxo-pentanoico (véase el documento WO 00/32584) en 600 l de dietil-éter se mezclan en porciones a 0ºC con 2,7 g de hidruro de litio y aluminio. Después de haber agitado durante 10 h, se añade a una solución saturada de un bicarbonato y se filtra a través de tierra de diatomeas. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y con salmuera, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con mezclas de acetato de etilo y hexano 0 -> 10%), se obtienen 6,7 g de diol y 2,65 g del compuesto del título.
La preparación del compuesto del título a partir del diol obtenido se efectúa mediante reacción de 3,0 g del diol, 6,6 ml de trietil-amina y 6,5 g de un complejo de trióxido de azufre y piridina en 34 ml de DMSO a la temperatura ambiente en un período de tiempo de reacción de 48 h. Se añade a ácido clorhídrico 0,5 N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y con salmuera, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación en vacío. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con mezclas de acetato de etilo y hexano 0 -> 15%), se obtienen 2,7 g del compuesto del título en forma de un aceite.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,38 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 2,19 (d, 1H), 3,37 (d, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,55-6,64 (m, 2H), 7,06 (dd, 1H), 8,97 (s, 1H).
5-{[4,4-Dimetil-7-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 41, partiendo de 500 mg de 4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de 260 mg de 5-aminoquinolin-2(1H)-ona, se prepara la correspondiente imina. Mediante reacción de 220 mg de la imina con 197 mg de cloruro de aluminio se obtienen 10 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta = 1,51 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 2,07 (d, 1H), 2,14 (d, 1H), 5,15 (s, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,58-6,77 (m, 4H), 7,40 (t, 1H), 8,23 (d, 1H).
Ejemplo 43 (+)-5-{[2,5-Dihidroxi-4,4-dimetil-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 3, mediante reacción de 50 mg de (+)-5-{[4,4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona y de 0,22 ml de BBr_{3} (1 M en diclorometano) se obtienen 5 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,57 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 2,06 (d, 1H), 2,15 (d, 1H), 5,16 (s, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,95 (t,1H), 7,37 (t, 1H), 8,23 (d, 1H).
Ejemplo 44 4-{[2-Hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalida
De una manera análoga a la del Ejemplo 10, partiendo de 600 mg de 4-(2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de 308 mg de 4-amino-ftalida (Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1951, cuaderno especial 5, pág. 7, 96), se prepara la correspondiente imina. Tal como en el Ejemplo 2, se convierten químicamente 650 mg de la imina por reacción con 7,7 ml de BBr_{3} (1 M en diclorometano) y se obtienen 165 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,30 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,93 (d, 1H), 2,18 (d, 1H), 3,57 (s, 3H), 5,10 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,32 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 5,81 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,27 (t,1H), 7,37 (t, 1H).
Ejemplo 45 7-Cloro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
De una manera análoga a la del Ejemplo 2, partiendo de 410 mg de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de 168 mg de 4-aminoindazol, se prepara la correspondiente imina. Mediante reacción de 200 mg de la imina con 6,7 ml de BBr_{3} (1 N en diclorometano) se obtienen 98 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,48 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,97 (d, 1H), 2,07 (d, 1H), 5,27 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,08 (t, 1H), 8,13 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 12,83 (s, 1H).
Ejemplos 46 y 47
(-)-7-Cloro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol (+)-7-Cloro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
Separación de (+/-)-7-cloro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol.
La mezcla de enantiómeros se separa mediante cromatografía en presencia de un material de soporte quiral (CHIRALPAK AD®, de la entidad DAICEL) con una mezcla de hexano y 2-propanol (98 : 2, vvv). Se obtienen así
el enantiómero (-): EM (EI): M^{+} = 425/427, [\alpha]_{D} -3,0º (c = 1,0, CHCl_{3}) y
el enantiómero (+): EM (EI): M^{+} =425/427, [\alpha]_{D} +5,0º (c = 1,0, CHCl_{3}).
Ejemplos 48 y 49
7-Fluoro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol 7-Fluoro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
De una manera análoga a la del Ejemplo 2, partiendo de 1,8 g de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de 780 mg de 4-aminoindazol, se prepara la correspondiente imina. Mediante reacción de 300 mg de la imina con 10,6 ml de BBr_{3} (1 N en diclorometano) se obtienen 13 mg de 7-fluoro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol como fracción 1 y 30 mg de 7-fluoro-1[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol como fracción 2.
Fracción 1: ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,48 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,16 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,62 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 8,01 (s, 1H)
Fracción 2: ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,54 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,07 (d, 1H), 2,17 (d, 1H), 4,62 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 6,37-6,47 (m, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 8,02 (s, 1H).
Ejemplos 50 y 51
(-)-7-Fluoro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol (+)-7-Fluoro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
Separación de (+/-)-7-fluoro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol:
La mezcla de enantiómeros se separa mediante cromatografía en presencia de un material de soporte quiral (CHIRALPAK AD®, de la entidad DAICEL) con una mezcla de hexano y 2-propanol (98 : 2, vvv). Se obtienen así
el enantiómero (-): EM (EI): M^{+} = 409, [\alpha]_{D} -40,5º (c = 0,2, CHCl_{3}) y
el enantiómero (+): EM (EI): M^{+} = 409.
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Ejemplos 52 y 53
5-Fluoro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol, diastereoisómero A 5-Fluoro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol, diastereoisómero B 4-(2-Fluoro-4-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal
4,12 g del éster etílico de ácido 4-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4-metil-2-oxo-pentanoico en 140 ml de dietil-éter se mezclan en porciones a 0ºC con 666 mg de hidruro de litio y aluminio. Después de haber agitado durante 10 h, se vierte sobre una solución saturada de un bicarbonato y se filtra a través de tierra de diatomeas. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y con salmuera, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con mezclas de acetato de etilo y hexano 0 -> 10%), se obtienen 2,74 g del diol y 416 mg del compuesto del título. La preparación del compuesto del título a partir del diol obtenido se efectúa mediante reacción de 3,0 g del diol, 6,6 ml de trietil-amina y 6,5 g de un complejo de trióxido de azufre y piridina en 34 ml de DMSO a la temperatura ambiente en un período de tiempo de reacción de 48 h. Se vierte sobre ácido clorhídrico 0,5 N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y con salmuera, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación en vacío. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con mezclas de acetato de etilo y hexano 0 -> 15%), se obtienen 1,73 g del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,39 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 2,26 (d, 1H), 3,09 (d, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 6,52 - 6,65 (m, 2H), 7,03 (t, 1H), 9,04 (s, 1H).
5-Fluoro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol, diastereoisómero A, y 5-Fluoro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol, diastereoisómero B
De una manera análoga a la del Ejemplo 2, partiendo de 1,7 g de 4-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de 736 mg de 4-aminoindazol, se prepara la correspondiente imina. Mediante reacción de 300 mg de la imina con 10,6 ml de BBr_{3} (1 N en diclorometano) se obtienen 12 mg de 5-fluoro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol, diastereoisómero B como fracción 1 y 90 mg de 5-Fluoro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol, diastereoisómero A como fracción 2.
Fracción 1: ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,48 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,06 (d, 1H), 2,23 (d, 1H}, 4,95 (d, 1H), 5,11 (d,1H), 6,37 (d, 1H), 6,48 (dd,1H), 6,64 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,48 (s, 1H)
Fracción 2: ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,48 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,24 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 6,37 (d,1H), 6,48 (dd, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,29 (s, 1H).
Ejemplo 54 1-[(1H-Indazol-4-il]amino]-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol, diastereoisómero A
De una manera análoga a la del Ejemplo 41, partiendo de 850 mg de 4-(2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de 390 mg de 4-aminoindazol, se prepara la correspondiente imina. Mediante reacción de 500 mg de la imina con 495 mg de cloruro de aluminio se obtienen 138 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,52 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 2,05 (d,1H), 2,16 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,57 (d, 1H), 5,23 (d, 1H), 6,48 (d,1H), 6,82 (d,1H), 6,92 (d,1H), 6,95 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,97 (s, 1H).
Ejemplo 55 1-[(1H-Indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol, diastereoisómero B
De una manera análoga a la del Ejemplo 2, se hacen reaccionar 300 mg la imina obtenida en el Ejemplo 54 con 11 ml de BBr_{3} (1 N en diclorometano) para dar 24 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,42 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,08 (d, 1H), 2,23 (d, 1H), 3,33 (s, 3H), 5,33 (s, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,88 (d,1H), 7,06 (d, 1H), 7,20-7,31 (m, 2H), 8,17 (s, 1H).
Ejemplo 56 1-[(1H-Indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
100 mg del compuesto del Ejemplo 54 se hacen reaccionar de una manera análoga a la del Ejemplo 1 con 3,7 ml de BBr_{3} (1 N en diclorometano) para dar 47 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,40 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 2,10 (d, 1H), 2,25 (d, 1H), 5,36 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,18-7,33 (m, 3H), 8,20 (s, 1H).
Ejemplo 57 7-Cloro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 2, partiendo de 350 mg de 4-(4-clorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(tri-
fluorometil)-pentanal y de 158 mg de 4-aminoindazol, se prepara la correspondiente imina. Mediante reacción de 50 mg de la imina con 1,8 ml de BBr_{3} (1 N en diclorometano) se obtienen 29 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,41 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 2,10 (d, 1H), 2,19 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,23-7,37 (m, 4H), 8,03 (s, 1H).
Ejemplo 58 1-[(1-Metil-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol 4-Amino-1-metilindazol
6,5 g de 4-nitroindazol (Chem. Ber. (1904), 37, 2.583), 1,9 ml de yoduro de metilo y 14,4 g de carbonato de cesio en 110 ml de DMF se agitan durante 2 h a 0ºC y luego durante 12 h a la temperatura ambiente. Se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y con salmuera, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. El residuo se recristaliza a partir de una mezcla de acetato de etilo y hexano. Se obtienen 2,49 g de 1-metil-4-nitroindazol. Éstos se hidrogenan en 70 ml de THF con 420 mg de paladio sobre carbón activo bajo la presión normal con hidrógeno. La tanda se filtra a través de tierra de diatomeas y se concentra por evaporación totalmente. Se obtienen 2,1 g del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 3,96 (s, 3H), 6,35 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 8,06 (s, 1H).
1-[(1-Metil-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 3, partiendo de 296 mg de 4-(2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(tri-
fluorometil)-pentanal y de 150 mg de 4-amino-1-metilindazol, se prepara la correspondiente imina. Mediante reacción de 100 mg de la imina con 0,5 ml de tetracloruro de titanio se obtienen 100 mg del compuesto del título. P.f.: 172-174ºC.
Ejemplos 59 y 60
7-Etil-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol 7-Etil-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
Éster metílico de ácido 2-hidroxi-4-(4-yodo-2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico: 3 g de ácido 4-(4-yodo-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxovaleriánico (véase el documento WO 98/54159) se añaden a una solución de 1,3 ml de cloruro de tionilo en 12 ml de metanol a 0ºC y se agita durante 10 h a la temperatura ambiente. Se vierte sobre una solución saturada de un bicarbonato y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución de un bicarbonato y con salmuera, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. Se obtienen 3,2 g del éster metílico de ácido 4-(4-yodo-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxovaleriánico como un producto bruto. Este éster se mezcla con 4,5 ml de trifluorometiltrimetilsilano en 70 ml de DMF y con 1,63 g de carbonato de cesio a 0ºC y se agita durante 10 h a la temperatura ambiente. Se añaden 20 mg de fluoruro de tetrabutil-amonio y se agita durante otros 30 min más a la temperatura ambiente. La tanda se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y con salmuera y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y con salmuera, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con mezclas de acetato de etilo y hexano 0 -> 15%), se obtienen 1,47 g del compuesto del título en forma de una aceite de color amarillo.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,34 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,30 (d, 1H), 2,97 (d, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,88 (dd, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,23 (dd, 1H).
4-(4-Etil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal
1 g del éster metílico de ácido 2-hidroxi-4-(4-yodo-2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico, 860 mg de tributil-vinil-estaño, 103 mg de un complejo de paladio-y dibencilidenacetona y 30 mg de trifenilfosfina en 17 ml de THF, se calientan a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 57 h. Se filtra a través de tierra de diatomeas y se concentra por evaporación totalmente. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con mezclas de acetato de etilo y hexano 0 -> 2%), se obtienen 339 mg del éster metílico de ácido 2-hidroxi-4-(2-metoxi-4-vinilfenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico. Éste se agita con 56 mg de hidruro de litio y aluminio en 11 ml de dietil-éter a la temperatura ambiente durante 10 h. Se vierte sobre una solución de un bicarbonato, se filtra a través de tierra de diatomeas y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución de un bicarbonato y con salmuera, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con mezclas de acetato de etilo y hexano 0 -> 10%) se obtienen 148 mg de 2-hidroxi-4-(2-metoxi-4-vinilfenil)-4-metil-2-trifluorometil-pentanol. Éstos se hidrogenan en 4,3 ml de acetato de etilo con 14 mg de paladio sobre carbón activo bajo la presión normal con hidrógeno. La tanda se filtra a través de tierra de diatomeas y se concentra por evaporación totalmente. Se obtienen 127 mg de 4-(4-etil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanol. El diol obtenido se hace reaccionar con 0,29 ml de trietil-amina y con 280 mg de un complejo de trióxido de azufre y piridina en 1,3 ml de DMSO a la temperatura ambiente en un período de tiempo de reacción de 10 h. Se vierte sobre una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y con salmuera, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación en vacío. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con mezclas de acetato de etilo y hexano 0 -> 3%), se obtienen 94 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,24 (t, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 2,17 (d, 1H), 2,62 (q, 2H), 3,46 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 8,91 (s, 1H).
7-Etil-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol y 7-Etil-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 2, partiendo de 90 mg de 4-(4-etil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de 38 mg de 4-aminoindazol, se prepara la correspondiente imina. Mediante reacción de 68 mg de la imina con 0,39 ml de BBr_{3} (1 N en diclorometano), se obtienen 16 mg de 7-etil-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol como fracción 1 y 7 mg de 7-etil-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol como fracción 2.
Fracción 1: ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,24 (t, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 2,03 (d, 1H), 2,14 (d, 1H), 2,63 (q, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,74 (bd, 1H), 5,33 (bd, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,32 (t, 2H), 7,89 (s, 1H)
Fracción 2: ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,00 (t, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,04 (d, 1H), 2,18 (d, 1H), 2,36 (q, 2H), 3,18 (s, 3H), 4,65 (bd, 1H), 5,09 (bd, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,29 (t, 2H), 8,00 (s, 1H).
Ejemplo 61 1-[(1-Metil-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
De una manera análoga a la del Ejemplo 2, se hacen reaccionar 163 mg de la imina descrita según el Ejemplo 58 con 0,97 ml de BBr_{3} (1 N en diclorometano) para dar 44 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,56 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,14 (d, 1H), 4,02 (s, 3H), 5,15 (s, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,82-6,98 (m, 2H), 7,25 (t, 2H), 8,07 (s, 1H).
Ejemplos 62 y 63
5-{[7-Fluoro-2-hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-il]amino}-isoquinolin-1(2H}-ona 5-{[7-Fluoro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino)-isoquinolin-1(2H)-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 2, partiendo de 385 mg de 4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de 200 mg de 5-aminoisoquinolin-1(2H)-ona, se prepara la correspondiente imina. Mediante reacción de 300 mg de la imina con 10,0 ml de BBr_{3} (1 N en diclorometano) se obtienen 10 mg de 5-{[7-fluoro-2-hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona como fracción 1 y 100 mg de 5-{[7-fluoro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona como fracción 2.
\newpage
Fracción 1: ^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,32 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,95 (d, 1H), 2,24 (d, 1H), 3,44 (s, 3H), 5,01-5,14 (m, 2H), 5,85 (s, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,78-(d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 11,10 (bd, 1H)
Fracción 2: ^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,47 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,97 (d, 1H), 2,08 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,94 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,54 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 9,98 (bs, 1H), 11,25 (bd, 1H).
Ejemplos 64 y 65
(-)-5-{[7-Fluoro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino)-isoquinolin-1(2H)-ona (+)-5-{[7-Fluoro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona
Separación de (+/-}-5-{[7-fluoro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona:
La mezcla de enantiómeros se separa mediante cromatografía en presencia de un material de soporte quiral (CHIRALPAK AD®, de la entidad DAICEL) con una mezcla de hexano y etanol (90 : 10, vvv). Se obtienen así
el enantiómero (-): EM (EI): M^{+} = 436, [\alpha]_{D} -62,5º (c = 0,5, CHCl_{3}) y
el enantiómero (+): EM (EI): M^{+} = 436, [\alpha]_{D} +75,6º (c = 0,8, CHCl_{3}).
Ejemplo 66 5-{[6-Fluoro-2-hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona, diastereoisómero A 5-Amino-2-metil-ftalazin-1-ona 3-Bromo-4-nitro-ftalida
5,37 g de 4-nitroftalida (véase la cita de Tetrahedron Lett. (2001), 42, páginas 1.647-50), 8,04 g de N-bromo-succinimida y 196 mg de peróxido de benzoílo se calientan a reflujo en 80 ml de trifluoruro de benceno y mediando acción de la luz se calienta hasta obtener la conversión química total. Se vierte sobre agua, se extrae con diclorometano, se lava múltiples veces con agua, se seca y el disolvente se elimina en vacío. Se obtienen 7,24 g de 3-bromo-4-nitro-ftalida como un material sólido.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 7,26 (s, 1H), 7,88 (t, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).
5-Nitro-ftalazin-1-ona
18,25 g de sulfato de hidrazina y 14,88 g de carbonato de sodio se agitan en 300 ml de DMF a 100ºC durante 1 h. Luego se añaden 7,24 g de 3-bromo-4-nitro-ftalida en 100 ml de DMF y se agita durante otras 4 h más a 100ºC. Se vierte sobre agua, se extrae múltiples veces con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua y con salmuera. Se seca y el disolvente se elimina en vacío. Después de una recristalización a partir de acetato de etilo, se obtienen 2,35 g de 5-nitro-ftalazina-1-ona como un material sólido.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,05 (t, 1H), 8,57-8,66 (m, 2H), 8,73 (s, 1H), 13,13 (bs, 1H).
2-Metil-5-nitro-ftalazin-1-ona
1,6 g de 5-nitro-ftalazin-1-ona y 2,31 g de carbonato de potasio se agitan durante 10 min a la temperatura ambiente en 60 ml de DMF. Se añaden 1,1 ml de yoduro de metilo y se agita durante una noche. Se vierte sobre agua, se extrae múltiples veces con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua y con salmuera. Se seca y el disolvente se elimina en vacío. Se obtienen 1,57 g de 2-metil-5-nitro-ftalazin-1-ona como un material sólido de color amarillo.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 3,73 (s, 3H), 8,05 (t, 1H), 8,62 (d, 2H), 8,75 (s, 1H)
5-Amino-2-metil-ftalazin-1-ona
1,57 g de 2-metil-5-nitro-ftalazin-1-ona y 130 mg de paladio sobre carbón activo se suspenden en 45 ml de acetato de etilo, y se hidrogena con hidrógeno bajo la presión normal. Se filtra a través de tierra de diatomeas y el disolvente se elimina en vacío. Se obtienen 1,26 g de 5-amino-2-metil-ftalazin-1-ona como un material sólido de color amarillo.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,81 (s, 3H), 7,0 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,16 (s, 1H).
5-{[6-Fluoro-2-hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,5-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 10, partiendo de 200 mg de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de 114 mg de 5-amino-2-metil-ftalazin-1-ona, se prepara la correspondiente imina. Como en el Ejemplo 3, se convierten químicamente 50 mg de la imina mediante reacción con 0,23 ml de tetracloruro de titanio y se obtienen 12 mg del compuesto del título.
P.f.: 262-263ºC.
Ejemplo 67 5-{[6-Fluoro-2-hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalazin-1(2H)-ona 5-Amino-ftalazin-1-ona
980 mg de 5-nitro-ftalazin-1-ona (Ejemplo 66) y 100 mg de paladio sobre carbón activo se suspenden en 50 ml de acetato de etilo y 1 ml de trietilamina y se hidrogena con hidrógeno bajo la presión normal. Se filtra a través de tierra de diatomeas y el disolvente se elimina en vacío. Como producto bruto se obtienen 830 g de 5-amino-ftalazin-1-ona como un material sólido.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 6,26 (bs, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 8,48 (s, 1H), 12,35 (bs, 1H).
5-{[6-Fluoro-2-hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalazin-1(2H)-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 10, partiendo de 200 mg de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de 105 mg de 5-amino-ftalazin-1-ona, se prepara la correspondiente imina. Como en el Ejemplo 3, se convierten químicamente 50 mg de la imina por reacción con 0,22 ml de tetracloruro de titanio y se obtienen 36 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,53 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 2,12 (s, 2H), 3,94 (d, 3H), 5,24 (s, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,58-7,65 (m, 2H), 8,55 (s, 1H).
Ejemplo 68 5-{[7-Cloro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 10, partiendo de 200 mg de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de 108 mg de 5-amino-2-metil-ftalazin-1-ona, se prepara la correspondiente imina. Como en el Ejemplo 2, se convierten químicamente 225 mg de la imina por reacción con 2,3 ml de BBr_{3} (1 M en diclorometano) y se obtienen 12 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,55 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 2,08 (d,1H), 2,14 (d, 1H), 5,22 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,18-7,27 (m, 1H), 7,62-7,72 (m, 2H), 8,57 (s, 1H).
Ejemplo 69 5-{[6-Fluoro-2-hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona, diastereoisómero B
De una manera análoga a la del Ejemplo 10, partiendo de 200 mg de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de 114 mg de 5-amino-2-metil-ftalazin-1-ona, se prepara la correspondiente imina. Como en el Ejemplo 2, se convierten químicamente 112 mg de la imina por reacción con 0,36 ml de BBr_{3} (1 M en diclorometano) y se obtienen 38 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,53 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 2,11 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,97 (d, 3H), 5,02 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,15 (s, 1H).
Ejemplo 70 5-{[6-Fluoro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona
29 mg del compuesto del Ejemplo 69 se hacen reaccionar de una manera análoga a la del Ejemplo 1 con 0,13 ml de BBr_{3} (1 N en diclorometano) para dar 18 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,60 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 2,09 (d, 1H), 2,16 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 5,23 (s, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,59-7,68 (m, 2H), 8,56 (s, 1H).
Ejemplo 71 5-{[6-Fluoro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalazin-1(2H}-ona
80 mg del compuesto procedente del Ejemplo 67 se hacen reaccionar de una manera análoga a la del Ejemplo 1 con 0,35 ml de BBr_{3} (1 N en diclorometano) para dar 15 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,60 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 2,14 (d, 2H), 5,23 (s, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,58-7,68 (m, 2H), 8,56 (s, 1H).
Ejemplos 72 y 73
5-{[2-Hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalazin-1(2H)-ona 5-{[2,5-Dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-amino}-ftalazin-1(2H)-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 10, partiendo de 500 mg de 4-(2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(tri-
fluorometil)-pentanal y de 277 mg de 5-amino-ftalazin-1-ona, se prepara la correspondiente imina. Como en el Ejemplo 2, mediante reacción de 470 mg de la imina con 5,4 ml de BBr_{3} (1 M en diclorometano) se obtienen 32 mg de 5-{[2-hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalazin-1(2H)-ona como fracción 1 y 35 mg de 5-{[2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalazin-1(2H)-ona como fracción 3.
Fracción 1: ^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,32 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,96 (d, 1H), 2,23 (d, 1H), 3,47 (s, 3H), 5,17 (d, 1H), 5,93 (s, 1H), 6,06 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 8,67 (s, 1H), 12,39 (s, 1H)
Fracción 3: ^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,57 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 2,07 (d, 1H), 2,15 (d, 1H), 5,24 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,57-7,70 (m, 2H), 8,57 (s, 1H).
Ejemplos 74, 75 y 76
5-{[2-Hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona 5-{[2,5-Dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona, diastereoisómero A 5-{[2,5-Dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona, diastereoisómero B
De una manera análoga a la del Ejemplo 10, partiendo de 500 mg de 4-(2-metoxifenil}-2-hidroxi-4-metil-2-(tri-
fluorometil)-pentanal y de 302 mg de 5-amino-2-metilftalazin-1-ona, se prepara la correspondiente imina. Como en el Ejemplo 2, mediante reacción de 570 mg de la imina con 6,4 ml de BBr_{3} (1 M en diclorometano) se obtienen 158 mg de 5-{[2-hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona como fracción 1, 66 mg de 5-{[2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona, diastereoisómero A como fracción 4 y 77 mg de 5-{[2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona, diastereoisómero A como fracción 5.
Fracción 1: ^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,42 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,08 (d, 1H), 2,26 (d, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 5,33 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,60-7,71 (m, 2H), 8,51 (s, 1H)
Fracción 4: ^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,42 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,09 (d, 1H), 2,27 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,33 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,59-7,70 (m, 2H), 8,54 (s, 1H)
Fracción 5: ^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,57 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,07 (d, 1H), 2,14 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,33 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,58-7,69 (m, 2H), 8,56 (s, 1H).
Ejemplos 77 y 78
(-)-5-{[2-Hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona (+)-5-{[2-Hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona
Separación de (+/-)-5-{[2-hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona:
La mezcla de enantiómeros se separa mediante cromatografía en presencia de un material de soporte quiral (CHIRALPAK AD®, de la entidad DAICEL) con una mezcla de hexano y etanol (90 : 10, vvv). Se obtienen así
el enantiómero (-): EM (EI): M^{+} = 447, [\alpha]_{D} -48,0º (c = 0,7, CHCl_{3}) y
el enantiómero (+): EM (EI): M^{+} = 447, [\alpha]_{D} +45,6º (c = 0,8, CHCl_{3}).
Ejemplos 79 y 80
(-)-5-{[2,5-Dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona, diastereoisómero A (+)-5-{[2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona, diastereoisómero A
Separación de (+/-)-5-{[2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona, diastereoisómero A:
La mezcla de enantiómeros se separa mediante cromatografía en presencia de un material de soporte quiral (CHIRALPAK AD®, de la entidad DAICEL) con una mezcla de hexano y etanol (85 : 15, vvv). Se obtienen
así
el enantiómero (-): EM (EI): M^{+} = 433, [\alpha]_{D} -25,3º (c = 1,0, CHCl_{3}) y el
enantiómero (+): EM (EI): M^{+} = 433.
Ejemplos 81 y 82
(-)-5-{[2,5-Dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona, diastereoisómero A (+)-5-{[2,5-Dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona, diastereoisómero A
Separación de (+/-)-5-{[2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona, diastereoisómero B:
La mezcla de enantiómeros se separa mediante cromatografía en presencia de un material de soporte quiral (CHIRALPAK AD®, de la entidad DAICEL) con una mezcla de hexano y etanol (90 : 10, vvv). Se obtienen así
el enantiómero (-): EM (EI): M^{+} = 433, [\alpha]_{D} -10,1º (c = 0,8, CHCl_{3}) y
el enantiómero (+): EM (EI): M^{+} = 433, [\alpha]_{D} +5,8º (c = 0,9, CHCl_{3}).
Ejemplo 83 cis-1-[(2-Metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (Markus Berger) 5-Amino-2-metilquinazolina
12,7 g (62 mmol) de 2-metil-5-nitro-3H-quinazolin-4-ona (véase la cita de M.T. Bogert, V.J. Chambers J. Org Chem. 1905, 649-658) y 37,5 g de pentacloruro de fósforo se calientan a reflujo en 75 ml de cloruro de fosforilo durante 20 horas. Después de haber enfriado, se vierte sobre una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca y el disolvente se elimina. Se obtienen 14 g de 4-cloro-2-metil-5-nitroquinazolina, de los cuales 4,5 g (20,2 mmol) se disuelven en 225 ml de acetato de etilo y 22,5 ml de trietil-amina. Se añaden 2 g de paladio sobre carbón y se agita mediando enfriamiento con hielo durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno a la presión normal. La solución es liberada del catalizador por medio de una filtración a través de Celite, lavándose posteriormente con 200 ml de etanol, y se concentra por evaporación. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de acetato de etilo y etanol (0-10%), se obtienen 530 mg del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,87 (s, 3H), 4,52 (br., 2H), 6,77 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 9,40 (s, 1H).
(rac)-1,1,1-Trifluoro-4-fenil-2-[(E/Z)-(2-metil-quinazol-5-il)iminometil]-4-metil-pentan-2-ol
A 140 mg (0,54 mmol) de 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)-pentanal y 100 mg (0,63 mmol) de 5-amino-2-metilquinazolina en 15 ml de tolueno se les añaden 0,3 ml de tetraetilato de titanio y la mezcla se calienta durante 2 horas a 100ºC. Después de haber enfriado, se vierte sobre agua y se agita posteriormente de manera enérgica. La suspensión se filtra a través de Celite, lavándose posteriormente a fondo con acetato de etilo. Las fases del material filtrado se separan y se extrae una vez más con acetato de etilo. Se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina en vacío. Después de una purificación por cromatografía en presencia de gel de sílice (con mezclas de acetato de etilo y hexano 0-60%), se obtienen 123 mg de (rac)-1,1,1-trifluoro-4-fenil-2-[(E/Z)-(2-metil-quinazol-5-il)iminometil]-4-metil-pentan-2-ol.
cis-1-[(2-Metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
82 mg (0,20 mmol) de la imina se recogen en 7 ml de diclorometano y se enfrían a -70ºC. Se añaden gota a gota durante 10 minutos 0,8 ml (0,8 mmol) de una solución 1 M de tetracloruro de titanio en diclorometano y se agita durante otras 6 horas más a -65ºC. La solución se vierte sobre una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se agita enérgicamente durante 5 minutos. Se extrae con diclorometano, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Después de haber concentrado y cromatografiado en presencia de gel de sílice (con mezclas de acetato de etilo y hexano 0-65%), se obtienen 46 mg del producto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,46 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 2,19 (d, 1H), 2,29 (d, 1H), 2,87 (s, 3H), 5,14 (d, 1H), 5,97 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 9,42 (s, 1H).
Ejemplo 84 trans-5-Metoxi-1-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 83.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,43 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 2,07 (d, 1H), 2,18 (d, 1H), 2,84 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 4,31 (d, 1H), 5,38 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,81 (t, 1H), 9,13 (s, 1H).
Ejemplo 85 cis-6-Cloro-5-metoxi-1-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 83.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,58 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 2,14 (d, 1H), 2,25 (d, 1H), 2,88 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,05 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 9,39 (s, 1H).
Ejemplo 86 cis-6-Fluoro-5-metoxi-1-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 83.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,57 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 2,13 (d, 1H), 2,26 (d, 1H), 2,88 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,02 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 9,33 (s, 1H).
Ejemplo 87 cis-6-[(2-Metilquinazolin-5-il)amino]-9,9-dimetil-7-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidronafto[1,2-d]-1,3-dioxol-7-ol
El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 83.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,52 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 2,10 (d, 1H), 2,26 (d, 1H), 2,88 (s, 3H), 5,04 (d, 1H), 5,94 (d, 1H), 5,99 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,76 (t, 1H), 9,52 (s, 1H).
Ejemplo 88 cis-6-Cloro-1-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
El compuesto se prepara como se ha descrito en el Ejemplo 3 por desdoblamiento del éter.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,54 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,06 (d, 1H), 2,20 (d, 1H), 2,81 (s, 3H), 4,98 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,91 (br., 1H), 6,73 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 9,35 (s, 1H).
Ejemplo 89 cis-6-Fluoro-1-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
El compuesto se prepara como se ha descrito en el Ejemplo 3 por desdoblamiento del éter.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,62 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 2,13 (d, 1H), 2,27 (d, 1H), 2,88 (5, 3H), 5,03 (d, 1H), 5,67 (br, 1H). 5,78 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 9,35 (s, 1H).
Ejemplo 90 cis-6-[(7-Fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-9,9-dimetil-7-(trifluorometil}-6,7,8,9-tetrahidro-nafto[1,2-d]-1,3-dioxol-7-ol 5-Amino-7-fluoro-2-metilquinazolina
17 g (70,5 mmol) de 3,6-difluoro-2-N-pivaloíl-aminobenzaldehido (véase la cita de L. Florvall, I Fagervall, L.-G-Larsson, S.B. Ross, Eur. J. Med. Chem. 34 (1999) 137-151), 9,2 g de hidrocloruro de acetamidina, 13,4 g de carbonato de potasio y 10,4 g de un tamiz molecular (de 4 A) se reúnen en 70 ml de butironitrilo. Se calienta mediando agitación enérgica durante 17 horas a 145ºC y el disolvente se elimina en vacío. Después de una cromatografía del residuo en presencia de gel de sílice con mezclas de acetato de etilo y hexano (0-70%), se obtienen 4,5 g de 7-fluoro-5-N-pivaloílamino-2-metilquinazolina.
1 g (3,82 mmol) de 7-fluoro-5-N-pivaloílamino-2-metil-quinazolina se disuelve en 74 ml de tolueno y se enfría a -70ºC. Durante 30 min se añaden gota a gota 9,5 ml (11,4 mmol) de una solución 1,2 M de hidruro de diisobutil-aluminio en tolueno. La mezcla de reacción se deja calentar a -40ºC y se agita durante 4 horas a -40ºC. Se añade lentamente agua y se agita durante 30 minutos a la temperatura ambiente, hasta que se haya formado un material precipitado, que se separa por filtración a través de Celite. Las fases se separan, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de acetato de etilo y hexano (0-100%), se obtienen 64 mg del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,83 (s, 3H), 4,67 (br., 2H), 6,50 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 9,23 (s, 1H).
A 60 mg (0,46 mmol) de rac. 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y 32 mg (0,18 mmol) de 5-amino-7-fluoro-2-metilquinazolina en 7 ml de tolueno se le añaden 0,1 ml de tetraetilato de titanio y la mezcla se calienta durante 2,5 horas a 100ºC. Después de haber enfriado, se vierte sobre agua y se agita posteriormente de manera enérgica. La suspensión se filtra a través de Cellite lavándose posteriormente a fondo con acetato de etilo. Las fases del material filtrado se separan y se extrae de nuevo con acetato de etilo. Se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina en vacío. El 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-1,1,1-trifluoro-2-[(E/Z)-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)iminometil]-4-metil-pentan-2-ol, obtenido así en estado bruto, se recoge en 8 ml de diclorometano y se enfría a -70ºC. Durante 10 minutos se añaden gota a gota 1,1 ml (1,1 mmol) de una solución 1 M de tetracloruro de titanio en diclorometano y se agita durante 1 hora más a -70ºC. La solución se vierte sobre una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se agita enérgicamente durante 5 minutos. Se extrae con diclorometano, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Después de haber concentrado por evaporación y de haber cromatografiado en presencia de gel de sílice (con mezclas de acetato de etilo y hexano 0-75%), se obtienen 26 mg del producto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,53 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 2,12 (d, 1H), 2,27 (d, 1H), 2,84 (s, 3H), 4,94 (d, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 9,26 (s, 1H).
Ejemplo 91 trans-5-Metoxi-1-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 83.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,42 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,07 (d, 1H), 2,17 (d, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 4,57 (d, 1H), 5,31 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 9,03 (s, 1H).
Ejemplo 92 cis-6-Cloro-1-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
El compuesto se prepara mediante desdoblamiento del éter tal como se ha descrito en el Ejemplo 3.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,60 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 2,12 (d, 1H), 2,24 (d, 1H), 2,84 (s, 3H), 4,96 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 6,01 (s, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,91 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 9,23 (s, 1H).
Ejemplo 93 cis-6-Fluoro-1-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
El compuesto se prepara mediante desdoblamiento del éter tal como se ha descrito en el Ejemplo 3.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,61 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 5,30 (s, 1H), 6,72-6,82 (m, 3H), 6,92 (dd, 1H), 9,55 (s, 1H).
Ejemplo 94 trans-7-Fluoro-1-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,40 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,07 (d, 1H), 2,18 (d, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 4,52 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 9,03 (s, 1H).
Ejemplo 95 cis-6-Cloro-1-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol 5-Amino-8-fluoro-2-metilquinazolina
A una solución de 3,35 g (20,25 mmol) de hidrato de cloral y 21,27 g (149,7 mmol)de sulfato de sodio en 72 ml de agua se le añade una solución caliente a 50ºC de 2,4 g (18,6 mmol) de 2,5-difluoroanilina en 11 ml de agua y 1,6 ml de ácido clorhídrico concentrado (al 37%), que se había agitado precedentemente a esta temperatura durante 1 h. Se agita durante otros 30 min a la temperatura ambiente y, después de haber añadido 4,09 g (58,9 mmol) de cloruro de hidroxil-amonio en 19 ml de agua, se calienta durante 45 min a 125ºC, y se mantiene esta temperatura durante 5 min. Después de haber enfriado y de una hora más, el material precipitado de color pardo claro se separa por filtración, se lava con agua y se seca. Se obtienen 3,0 g (15,0 mmol) de la hidroxil-imina como producto intermedio, que se disuelve en porciones en 15 ml de ácido sulfúrico concentrado a 60ºC. Después de haber completado la adición, se calienta durante 2 horas a 80ºC y durante 4 horas a 90ºC. Se deja enfriar y la solución se vierte sobre 100 g de hielo. Se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de acetato de etilo y hexano (0-45%), se obtienen 1,2 g (7,1 mmol) de la 4,7-difluoroisatina. A la isatina en 30 ml de una solución 1 molar de una solución de hidróxido de sodio se le añaden gota a gota durante 10 min 1,8 ml de una solución al 30% de peróxido de hidrógeno. Después de haber agitado durante 2 horas a la temperatura ambiente, se enfría a 0ºC y se añaden 5 ml de un ácido clorhídrico 4 molar y se diluye con 50 ml de agua. Se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación y se obtienen de esta manera cuantitativamente 1,27 g del ácido 3,6-difluoroantranílico, que se hace reaccionar sin más purificación.
El ácido 3,6-difluoroantranílico se calienta a 100ºC lentamente en 8 ml de anhídrido de ácido acético durante 45 min. Después de haber enfriado, el ácido acético resultante y el anhídrido de ácido acético en exceso se eliminan azeotrópicamente con tolueno en vacío. El residuo se mezcla, mediando enfriamiento con hielo, con 40 ml de una solución al 25% de amoníaco y se agita durante 72 horas. Se diluye con agua y se acidifica con ácido acético. Se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Los 1,03 g (5,25 mmol), así obtenidos, de 5,8-difluoro-2-metil-3H-quinazolin-4-ona y 6 g de pentacloruro de fósforo se calientan a 125ºC en 20 ml de cloruro de fosforilo durante 12 h. Después de haber enfriado, se vierte sobre una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca y el disolvente se elimina. Se obtienen cuantitativamente 1,7 g de 4-cloro-5,8-difluoro-2-metilquinazolina, que se disuelven en 60 ml de acetato de etilo y 5 ml de trietil-amina. Se añaden 600 mg de paladio sobre carbón y se agita durante 2 h (absorción de 480 ml de hidrógeno) bajo una atmósfera de hidrógeno a la presión normal. La solución es liberada del catalizador por filtración a través de Celite, lavándose posteriormente con 100 ml de etanol, y se concentra por evaporación. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de acetato de etilo y hexano (0-40%), se obtienen 550 mg de 5,8-difluoro-2-metilquinazolina. A 240 mg (1,3 mmol) de 5,8-difluoro-2-metilquinazolina, 300 mg (1,13 mmol) de 18-corona-6 en 10 ml de DMF se les añaden 890 mg (13,7 mmol) de aziduro de sodio y la mezcla se calienta durante 8 h a 125ºC. El disolvente se elimina en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice con acetato de etilo, y se obtienen 52 mg del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,92 (s, 3H), 4,31 (br., 2H), 6,67 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 9,37 (s, 1H).
A 140 mg (0,46 mmol) de 4-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y 100 mg (0,56 mmol) de 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina en 14 ml de tolueno se les añaden 0,23 ml (1,1 mmol) de tetraetilato de titanio y la mezcla se calienta durante 2 horas a 100ºC. Después de haber enfriado, se vierte sobre agua y se agita posteriormente de manera enérgica. La suspensión se filtra a través de Celite, lavándose posteriormente a fondo con acetato de etilo. Las fases del material filtrado se separan, y se extrae de nuevo con acetato de etilo. Se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina en vacío. El 4-(3-cloro-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-2-[(E/Z)-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)iminometil]-4-metil-pentan-2-ol obtenido de esta manera en estado bruto, se recoge en 23 ml de diclorometano y se enfría a -30ºC. Se añaden gota a gota durante 10 minutos 7,8 ml (7,8 mmol) de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano, se deja llegar a la temperatura ambiente en el transcurso de 1 hora y se agita durante otras 16 horas. La solución se vierte sobre una mezcla de hielo y de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se agita durante 15 minutos enérgicamente. Se extrae con diclorometano, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Después de haber concentrado y de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con mezclas de acetato de etilo y hexano 0-50%), se obtienen 64 mg del producto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,60 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 2,07 (d, 1H), 2,26 (d, 1H), 2,93 (s, 3H), 4,99 (d, 1H), 5,66 (d, 1H), 5,99 (br.,1H), 6,67 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 9,41 (s, 1H).
Ejemplo 96 cis-1-[(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,45 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 2,17 (d, 1H), 2,26 (d, 1H), 2,92 (s, 3H), 5,08 (d, 1H), 5,69 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 9,44 (s, 1H).
Ejemplo 97 trans-8-Fluoro-1-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,50 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 2,14 (s, 2H), 2,89 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 4,25 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 9,21 (s, 1H).
Ejemplo 98 cis-7-Cloro-1-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,44 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,18 (d, 1H), 2,27 (d, 1H), 2,93 (s, 3H), 5,00 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 7,28-7,37 (m, 3H), 7,50 (dd, 1H), 9,39 (s, 1H).
Ejemplo 99 cis-6-Cloro-1-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,57 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 2,12 (d, 1H), 2,22 (d, 1H), 2,93 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,99 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 9,39 (s, 1H).
Ejemplo 100 cis-6-Fluoro-1-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,56 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 2,11 (d, 1H), 2,22 (d, 1H), 2,93 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,97 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 9,37 (s, 1H).
Ejemplo 101 cis-6-[(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-9,9-dimetil-7-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-nafto[1,2-d]-1,3-dioxol-7-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,52 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 2,10 (d, 1H), 2,27 (d, 1H), 2,94 (s, 3H), 4,96 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 9,44 (s, 1H).
Ejemplo 102 cis-6-Fluoro-1-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-{trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,60 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 2,09 (d, 1H), 2,17 (d, 1H), 2,86 (s, 3H), 5,23 (s, 1H), 6,80-6,93 (m, 3H), 7,57 (dd, 1H), 9,66 (s, 1H).
Ejemplo 103 cis-6-[(2-Metilquinolin-5-il)amino]-9,9-dimetil-7-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidronafto[1,2-d]-1,3-dioxol-7-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,50 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,08 (d, 1H), 2,20 (d, 1H), 2,73 (s, 3H), 4,85 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 8,09 (d, 1H).
Ejemplo 104 cis-6-[(2-Metil-1,7-naftiridin-5-il)amino]-9,9-dimetil-7-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-nafto[1,2-d]-1,3-dioxol-7-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,48 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,02 (d, 1H), 2,17 (d, 1H), 2,76 (s, 3H), 5,06 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,69 (s, 1H).
Ejemplo 105 Rac.-5,8-Difluoro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (diastereoisómero B)
P.f.: 209-211ºC.
Ejemplo 106 Rac.-5-Fluoro-1-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-diol (diastereoisómero B)
P.f.: 115ºC.
Ejemplo 107 Rac.-5-Fluoro-1-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol (diastereoisómero B)
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,51 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 2,08 (d, J = 14 Hz, 1H), 2,18 (d, J = 14 Hz, 1H), 2,82 (s, 3H), 5,21 (s, 1H), 6,71-6,93 (m, 3H), 7,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 9 Hz/8 Hz, 1H), 9,57 (s, 1H).
Ejemplo 108 Rac.-5-Fluoro-1-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-diol (diastereoisómero A)
EM (ESI): 4.590 (M+1).
Ejemplo 109 6-Fluoro-1-{[(2-hidroximetil)-quinolin-5-il]amino}-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol Éster metílico de ácido 5-[4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilidenamino]quinolina-2-carboxílico
Una solución de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanal (872 mg, 2,84 mmol) y de éster metílico de ácido 5-aminoquinolin-2-carboxílico (570 mg, 2,84 mmol) en 5,0 ml de ácido acético concentrado se deja agitar durante dos días a la temperatura ambiente. Después de haber evaporado conjuntamente múltiples veces con tolueno, el residuo se purifica en presencia de gel de sílice con mezclas de acetato de etilo y hexano (0-100% de acetato de etilo). Se obtienen 820 mg (59% de la teoría) del producto.
\newpage
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,41 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,35 (d, 1H), 3,33 (d, 1H), 4,00 (d, 3H), 4,11 (s, 3H), 4,76 (s, 1H), 6,32-6,39 (m, 1H), 6,49-6,56 (m, 1H), 6,66 (d, 5 1H), 6,81 (d, 1H), 7,60-7,65 (m, 2H), 8,14-8,24 (m, 2H), 8,52 (d, 1H).
Éster metílico de ácido 5-(6-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4-dimetil-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-quinolin-2-carboxílico
El éster metílico de ácido 5-[4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilidenamino]-quinolina-2-carboxílico (120 mg, 0,243 mmol) se disuelve en 2,0 ml de diclorometano. Se añade gota a gota tetracloruro de titanio (una solución 1 M en diclorometano, 0,73 ml, 0,73 mmol) en el transcurso de 15 minutos a -30ºC. A continuación, la mezcla de reacción se deja agitar durante 3 horas a -30ºC hasta -15ºC. Mediante adición de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio a -30ºC se lleva la reacción a interrupción. Se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio. Después de haber secado sobre sulfato de sodio y de haber eliminado el disolvente en vacío, así como de una purificación subsiguiente en presencia de gel de sílice con mezclas de diclorometano y metanol (0-3% de metanol), se obtienen 70 mg (58% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,56 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,16 (s, 2H), 3,96 (d, 3H), 4,08 (s, 3H), 5,28 (s, 1H), 6,91-6,99 (m, 2H), 7,03-7,09 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,72 (d, 1H).
6-Fluoro-1-{[(2-hidroximetil)-quinolin-5-il)amino]}-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
El éster metílico de ácido 5-(6-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4-dimetil-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino}-quinolina-2-carboxílico (70 mg, 0,14 mmol) se disuelve en 5,0 ml de metanol y se mezcla con borohidruro de sodio (22 mg, 0,57 mmol). Después de una hora y de 2 hora se añaden a esto en cada caso las mismas cantidades de borohidruro de sodio (cantidades totales: 66 mg, 0,171 mmol). Mediante adición de agua se lleva la reacción a interrupción. Se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, y se secan sobre sulfato de sodio. Después de haber eliminado el disolvente en vacío, se efectúa la purificación del residuo en presencia de gel de sílice con mezclas de acetato de etilo y hexano (0-100% de acetato de etilo). Se obtienen 21 mg (32% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,48 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 2,01 (d,1H), 2,14 (d, 1H), 3,88 (d, 3H), 4,70 (d, 2H), 5,40 (d, 1H), 5,51 (t, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,91-6,96 (m, 1H), 7,04-7,11 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,64 (d, 1H).
Ejemplo 110 1-[(5-Cloro-1H-indazol-4-il)amino]-6-fluoro-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol 5-Cloro-4-nitro-1H-indazol
En 100 ml de ácido acético se disuelven 2,24 g (12 mmol) de 4-cloro-2-metil-3-nitrofenilamina, preparada de acuerdo con la bibliografía (Mori y colaboradores, Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, páginas 4.859 y siguientes, así como Brand y Zöller, Chem. Ber. 1907, páginas 3.324 y siguientes). A 10ºC se añaden gota a gota 6,0 ml de una solución acuosa 2 molar de nitrito de sodio. A continuación se añade la suspensión en el transcurso de 15 minutos al ácido acético en ebullición (150 ml) y la mezcla de reacción se deja a reflujo durante 4 horas. Después de haber eliminado el ácido acético en vacío, el residuo se recoge en acetato de etilo y en una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. La fase orgánica se lava con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Después de haber eliminado el disolvente en vacío, el producto bruto (1,81 g, 76%) se hace reaccionar ulteriormente.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 7,65 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 13,97 (s, 1H).
5-Cloro-1H-indazol-4-ilamina
Una solución de 5-cloro-4-nitro-1H-indazol (872 mg, 4,41 mmol) se mezcla con 150 mg de paladio sobre carbón (al 10%) y se agita a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de 45 minutos, el catalizador se filtra con succión a través de una frita y se lava con metanol. El material filtrado se concentra por evaporación y el residuo se recoge en 200 ml de acetato de etilo y se calienta. Después de una renovada filtración con succión y de una renovada concentración por evaporación del material filtrado, se efectúa la purificación en presencia de gel de sílice con mezclas de acetato de etilo y hexano (100-33% de hexano). Se obtienen 296 mg (40% de la teoría) del
producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 5,97 (s, 2H), 6,66 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,9 (s, 1H), 12,83 (s, 1H).
2-[(5-Cloro-1H-indazol-4-ilimino)-metil]-1,1,1-trifluoro-4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-pentan-2-ol
Una solución de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanal (278 mg, 0,9 mmol) y de 5-cloro-1H-indazol-4-ilamina (121 mg, 0,72 mmol) en 20 ml de xileno se mezcla con etilato de titanio(IV) (0,42 ml, 2 mmol) y se hierve a reflujo durante 10 horas. Después de haber enfriado a la temperatura ambiente, el xileno se separa por destilación y el residuo se purifica en presencia de gel de sílice con mezclas de acetato de etilo y hexano (30-100% de acetato de etilo). Se obtienen 123 mg (37% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,43 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,38 (d, 1H), 3,22 (d, 1H), 3,94 (d, 3H), 4,91 (s, 1H), 6,41-6,52 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 10,26 (br, 1H).
1-(5-Cloro-1H-indazol-4-ilamino)-6-fluoro-5-metoxi-4,4-dimetil-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 109, en el caso de la reacción de 2-[(5-cloro-1H-indazol-4-ilimino)-metil]-1,1,1-trifluoro-4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-pentan-2-ol (111 mg, 0,24 mmol) con tetracloruro de titanio (0,72 ml de una solución 1 M en diclorometano, 0,72 mmol) en 2,0 ml de diclorometano, después de una purificación por cromatografía de capa fina preparativa, se obtienen 27 mg (24% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,56 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,09-2,17 (2d, 2H), 3,97 (d, 3H), 5,34-5,36 (m, 2H), 6,87-6,95 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 8,05 (s, 1H).
Ejemplo 111 1-(5-metil-1H-indazol-4-ilamino)-6-fluoro-4,4-dimetil-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol 5-Metil-1H-indazol-4-ilamina
Una solución de 2,4-dimetilanilina (12,4 ml, 100 mmol) en 80 ml de ácido sulfúrico concentrado, se mezcla a 0ºC con 5,0 ml de ácido nítrico fumante y se agita durante 20 minutos a 4ºC, y a continuación durante 30 minutos a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte sobre 600 ml de una mezcla de hielo y agua, y con una solución de hidróxido de sodio 5 N se ajusta a un pH de 10. El precipitado se filtra con succión, se lava con agua y se seca. Se obtienen 15,72 g (95% de la teoría) de 2,4-dimetil-nitrofenilamina en forma de una mezcla de los regioisómeros.
Por analogía a la preparación de 5-cloro-4-nitro-1H-indazol, en el caso de la reacción de 2,4-dimetil-nitrofenilamina (2,0 g, 12 mmol) con 6,0 ml de una solución acuosa de nitrito de sodio en ácido acético (250 ml), se obtuvieron 1,14 g (57% de la teoría) del producto como una mezcla de los dos regioisómeros.
EM (ES+, una mezcla de acetonitrilo y agua 1:1 + 0,01% de ácido fórmico): m/z (%) 178 (M+1), 100).
Por analogía a la preparación de 5-cloro-1H-indazol-4-ilamina la mezcla de regioisómeros de la reacción precedente (1,0 g, 5,64 mmol) se hace reaccionar con 100 mg de paladio sobre carbón en metanol bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas a la temperatura ambiente. Después de una purificación en presencia de gel de sílice con mezclas de acetato de etilo y hexano (33% de hexano y luego 100% de acetato de etilo), se obtienen 53 mg (6% de la teoría) de 5-metil-1H-indazol-4-ilamina.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2,12 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 8,10(s,1H), 12,5 (s,1H).
1-(5-Metil-1H-indazol-4-ilamino)-6-fluoro-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
El 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal (308 mg, 1,0 mmol) y la 5-metil-1H-indazol-4-ilamina (148 mg, 1,0 mmol) se disponen previamente en 15,0 ml de xileno y se mezclan con etilato de titanio(IV) (0,42 ml, 2,0 mmol). Después de 3 horas a reflujo, se deja que la mezcla de reacción se enfríe a la temperatura ambiente. Después de haber añadido acetato de etilo y una solución saturada de cloruro de sodio, se agita enérgicamente a la temperatura ambiente durante 30 minutos. El material precipitado se filtra con succión, la fase acuosa se separa y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. La purificación se efectúa mediante cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de acetato de etilo y hexano (30-40% de acetato de etilo). Se obtienen 345 mg (79% de la teoría) del 1,1,1-trifluoro-4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-[(5-metil-1H-indazol-4-ilimino)metil]-pentan-2-ol. El 1,1,1-trifluoro-4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-[(5-metil-1H-indazol-4-ilimino)metil]-pentan-2-ol (150 mg, 0,34 mmol) se mezcla con tribromuro de boro (3,40 ml de una solución 1 M en diclorometano, 3,4 mmol) a la temperatura ambiente. Después de 4 horas a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se deja reposar durante una noche a -30ºC, y se añaden a esto luego una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y acetato de etilo. Se extrae con acetato de etilo, y las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, y se seca sobre sulfato de sodio. Después de haber eliminado el disolvente en vacío, así como de una purificación por una cromatografía en capa fina preparativa en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano (50% de acetato de etilo), se obtienen 56 mg (39% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,61 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,09-2,14 (m, 4H), 2,24 (d, 1H), 4,24-4,33 (br, 1H), 5,22-5,23 (m, 1H), 6,84-6,91 (m, 3H), 7,14 (d, 1H), 8,04 (s, 1H).
EM (EI+): m/z(%) = 423 (M+, 45), 147 (100).
Ejemplo 112 7-Bromo-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (SL 4753-4)
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,52 (3H), 1,66 (3H), 2,00-2,22 (2H), 3,88 (3H), 5,18 (1H), 6,35 (1H), 6,89 (1H), 7,05 (1H), 7,15-7,29 (2H), 8,13 (1H).
Ejemplo 113 5-[(2-Hidroxi-4,4-pentametilen-2-(trifluorometil)-1 2,3,4-tetrahidronaftil)amino]-2-quinolona 5-[2-Hidroxi-4-fenil-4,4-pentametilen-2-trifluorometilbutil-1-imino]-2-quinolona
De una manera análoga a la del Ejemplo 15, 150 mg de 2-hidroxi-4-fenil-4,4-pentametilen-2-trifluorometil-butiraldehído se condensan con 88 mg de 5-aminoquinolona en presencia de 0,21 ml de tetraetilato de titanio para dar la imina (102 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,40-2,05 (m, 10 H), 2,40 (d, 1H), 2,65 (d, 1H), 4,80 (br,s, 1H), 6,15 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 4H), 8,20 (d, 1H), 12,00 (br. s, 1H).
5-[(2-Hidroxi-4,4-pentametilen-2-(trifluorometil)-1, 2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]-2-quinolona
De una manera análoga a la del Ejemplo 15, 100 mg de la imina se transforman con 4 ml de una solución 1 M de tetracloruro de titanio en CH_{2}Cl_{2} en 59 mg del producto.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta = 1,35 - 1,80 (m, 11H), 2,15 (m, 1H), 5,35 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,55 (t, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,55 (d,1H), 8,20 (d, 1H), 11,55 (br.s, 1H).
Ejemplo 114 cis-1-[(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-diol
A 0,55 g (2,7 mmol) de 1,1,1-trifluoro-4-fenil-butan-2-ona (véase la cita de D. Yang; M-K. Wong; Z. Yan J. Org. Chem. (2000); 65; 4.179 - 4.184) en 4 ml de THF y 2 ml de agua se les añaden 200 mg (3,1 mmol) de cianuro de potasio en 2 ml de agua. Se enfría a 0ºC y se añade 1 ml de un ácido sulfúrico al 25%, se deja calentar a la temperatura ambiente y se agita durante 16 horas.
Se añade una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. Después del lavado con una solución saturada de cloruro de sodio y de la desecación sobre sulfato de sodio, se obtiene cuantitativamente el cianuro bruto, que se disuelve en 15 ml de dietil-éter y se enfría a -70ºC. Se añaden gota a gota durante 10 minutos 4,6 ml (5,5 mmol) de una solución 1,2 M de DIBAL en tolueno. Se deja calentar durante 2 horas a la temperatura ambiente, se sofoca con una solución al 10% de ácido tartárico y se agita posteriormente de manera enérgica. Después de una extracción con acetato de etilo, se añaden 5 g de gel de sílice y 10 ml de una solución 1 M de ácido sulfúrico. Se agita enérgicamente durante 12 horas y se filtra a través de Cellite. Las fases se separan, y se extrae posteriormente con acetato de etilo. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de acetato de etilo y hexano al 30%), se obtienen 300 mg de un 2-hidroxi-4-fenil-2-(trifluorometil)-butanal todavía impurificado. Al aldehído obtenido de esta manera y a 200 mg (1,13 mmol) de 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina en 15 ml de tolueno se les añaden 0,5 ml (2,5 mmol) de tetraetilato de titanio y la mezcla se calienta durante 2 horas a 100ºC. Después de haber enfriado, se vierte sobre agua y se agita posteriormente de manera enérgica. La suspensión se filtra a través de Celite, lavándose posteriormente a fondo con acetato de etilo. Las fases del material filtrado se separan y se extrae de nuevo con acetato de etilo. Se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina en vacío. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de acetato de etilo y hexano al 30%), se obtienen 100 mg de 1-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilimino)-4-fenil-2-(trifluorometil)butan-2-ol. La imina se recoge en 5 ml de diclorometano y se enfría a -70ºC. Durante 10 minutos se añade gota a gota 1 ml (1 mmol) de una solución 1 M de tetracloruro de titanio en diclorometano y se agita durante una hora. La solución se vierte sobre una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se agita enérgicamente durante 15 minutos. Se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Después de haber concentrado y de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de acetato de etilo y hexano 50%), se obtienen 44 mg del producto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,25-2,32 (m, 2H), 2,91 (ddd, 1H), 2,92 (s, 3H), 3,19 (ddd, 1H), 5,09 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 7,15-7,29 (m, 4H), 7,49 (dd, 1H), 9,34 (s, 1H).
Ejemplo 115 cis-1-[(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,59 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 2,11 (d, 1H), 2,21 (d, 1H), 2,93 (s, 3H), 5,05(d, 1H), 5,28 (br, 1H), 5,40 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,03(t, 1H), 7,47 (dd, 1H), 9,37 (s, 1H).
Ejemplo 116 cis-1-[(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-il}amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol 5-Amino-7,8-difluoro-2-metilquinazolina
A 41,7 g (180 mmol) de 2,2-dimetil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-propionamida en 385 ml de THF se les añaden gota a gota a -70ºC 156 ml (391 mmol) de una solución 2,5 M de butil-litio en hexano. Se deja agitar durante una hora y a continuación se añaden gota a gota 38,6 ml de DMF en 90 ml de THF, pudiéndose calentar la solución a -60ºC. Se agita durante una hora más a -70ºC y la solución de reacción fría se vierte sobre una mezcla de 2 kg de hielo y 400 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se agita enérgicamente y se extrae después de una hora múltiples veces con dietil-éter. La fase orgánica se lava a carácter neutro con agua y se seca sobre sulfato de sodio. Después de haber concentrado, se obtienen 49,3 g (188 mmol) de 4,5,6-trifluoro-2-N-pivaloílaminobenzaldehído bruto, que se reúne con 26 g (275 mmol) de hidrocloruro de acetamidina, 38,3 g (277 mmol) de carbonato de potasio y 30 g de un tamiz molecular (de 4A) en 206 ml de butironitrilo. Se calienta a 145ºC mediando agitación enérgica durante 18 horas y el disolvente se elimina en vacío. Después de una cromatografía del residuo en presencia de gel de sílice con mezclas de acetato de etilo y hexano (0-100%), se obtienen 9,1 g de 7,8-difluoro-5-N-pivaloílamino-2-metilquinazolina.
2,0 g (7,2 mmol) de 7,8-difluoro-5-N-pivaloílamino-2-metilquinazolina se disuelven en 140 ml de tolueno y se enfrían a -70ºC. Durante 30 min se añaden gota a gota 24 ml (28,8 mmol) de una solución 1,2 M de hidruro de diisobutil-aluminio en tolueno. Se deja que la mezcla de reacción se caliente durante 2 horas a -25ºC y se agita durante 2 horas a -25ºC. Se añade lentamente isopropanol y a continuación agua y se agita durante 12 horas a la temperatura ambiente hasta que se haya formado un precipitado, que se elimina por filtración a través de Celite. Se lava posteriormente bien con una mezcla de cloruro de metileno y metanol y se concentra por evaporación. El residuo se agita enérgicamente en 200 ml de acetato de etilo y 50 ml de metanol en común con 100 g de gel de sílice y 20 g de dióxido de manganeso. Se filtra a través de Celite, se lava posteriormente bien con una mezcla de cloruro de metileno y metanol y se concentra por evaporación. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de acetato de etilo y hexano (0-100%), se obtienen 370 mg del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 2,81 (s, 3H), 6,64 (dd, 1H), 9,52 (s, 1H).
cis-1-[(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,46 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 2,20 (d, 1H), 2,24 (d, 1H), 2,91 (s, 3H), 5,00 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,71 (dd, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,43 (d,1H), 9,28 (s, 1H).
Ejemplo 117 cis-1-[(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-il)-amino]-4,4-dimetil-6-fluoro-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,59 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 2,12-(d, 1H), 2,22 (d, 1H), 2,91 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,90 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 10 7,00 (dd, 1H), 9,24 (s, 1H).
Ejemplo 118 5-{[2-Hidroxi-4,4-dimetil-2,5-bis(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
La preparación se lleva a cabo tal como se ha descrito en el Ejemplo 15 (13). No obstante, la ciclización de la imina para dar el producto se efectúa en ácido trifluoroacético a reflujo en lugar de con TiCl_{4} en tolueno.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,55 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,30 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 10,85 (br. s, 1H).
EM (ES): MH+: 471.
Ejemplo 119 5-{[6-Cloro-2-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
La síntesis se efectúa tal como se ha descrito en el Ejemplo 15.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,40 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,10 (d, 1H), 2,20 (d, 1H), 5,05 (br., 1H), 5,70 (br., 1H), 6,50 (d, 1H), 6,60 (m, 2H), 7,05 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 10,40 (br., 1H).
EM (ES): MH+: 437/439 (3:1).
Ejemplo 120 5-{[2-Hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-1-metilquinolin-2(1H)-ona
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,40 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,10 (d, 1H), 2,20 (d, 1H), 3,60 (s, 3H), 5,15 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 8,00 (d, 1H).
EM (ES): MH+: 417.
Ejemplo 121 5-{[2-Hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-5,6-trimetilen-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2-(1H}-ona
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,95-2,15 (m, 3H), 2,20 (d, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 5,10 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,55 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 10,10 (br., 1H).
EM (ES): MH+: 443.
La separación de los enantiómeros se efectúa mediante una HPLC (cromatografía de fase líquida de alto rendimiento) quiral (en una columna CHIRALPAK AD 20 \mu, con una mezcla de hexano y etanol 95:5 como eluyente); el enantiómero (-) es eluido a 11,4 min, el enantiómero (+) es eluido a 14,1 min.
Ejemplo 122 5-{[6-Cloro-2-hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,55 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 2,10 (d, 1H), 2,20 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 5,05 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 6,55 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 9,95 (br., 1H).
EM (ES): MH+: 467/469 (3/1).
Ejemplo 123 5-{[6-Cloro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2-(1H}-ona
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,60 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,20 (d, 1H), 4,20 (br, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,40 (d, 1H), 5,95 (br,s, 1H), 6,55 (m, 3H), 6,85 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 9,75 (br., 1H).
EM (ES): MH^{+}: 453/455 (3/1).
La separación de los enantiómeros se efectúa mediante una HPLC (quiral (en una columna Chiracel OD 20 \mu, con una mezcla de hexano y etanol 85:15 como eluyente); el enantiómero (+) es eluido a 10,4 min, el enantiómero (-) es eluido a 14,8 min.
Enantiómero (+):
^{1}H-RMN ([D]_{6}-DMSO): \delta = 1,50 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,95 (d, 1H), 2,10 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,55 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 8,20 (d, 1H), 9,05 (s, 1H), 11,55 (s, 1H).
Enantiómero (-):
^{1}H-RMN ([D]_{6}-DMSO): \delta = 1,50 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,95 (d, 1H), 2,10 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,55 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 8,20 (d, 1H), 9,05 (s, 1H), 11,55 (s, 1H).
Ejemplo 124 5-{[5-Bromo-2-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
La ciclización del compuesto precursor de la imina se efectúa en ácido trifluoroacético a reflujo en lugar de con TiCl_{4} en tolueno.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,70 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 2,10 (d, 1H), 2,25 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,40 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 10,40 (br. s, 1H).
EM (ES): MH+: 481/483 (1/1).
Ejemplo 125 5-{[6-Cloro-2-hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-4,4-trimetilen-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,05-2,40 (m, 5H), 2,60 (d, 1H), 2,85 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,95 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 6,55 (m, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 10,50 (br., 1H).
EM (ES): MH+: 478/480 (3/1).
Ejemplo 126 5-{[6-Cloro-2,5-dihidroxi-2-(trifluorometil)-4,4-trimetilen-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
^{1}H-RMN ([D]_{6}-DMSO): \delta = 1,80 (m, 1H), 2,05 (m 2H), 2,20 (d, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,60 (d, 1H), 2,90 (q, 1H), 3,25 (q, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,55 (d, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 8,15 (d, 1H), 9,30 (s, 1H), 11,55 (br. S, 1H).
EM (ES): MH+: 465/467 (3/1).
La separación de los enantiómeros se efectúa mediante una HPLC quiral (en una columna CHIRALPAK AD 20 \mu, con una mezcla de hexano y etanol como eluyente); el enantiómero (-) es eluido en primer lugar.
^{1}H-RMN ([D]_{6}-DMSO): \delta = 1,80 (m, 1H), 2,05 (m 2H), 2,20 (d, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,60 (d, 1H), 2,90 (q, 1H), 3,25 (q, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,35 (d, 1H) 6,55 (d, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 8,15 (d, 1H), 9,30 (s, 1H), 11,55 (br. S, 1H).
Enantiómero (+):
^{1}H-RMN ([D]_{6}-DMSO): \delta = 1,80 (m, 1H), 2,05 (m 2H), 2,20 (d, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,60 (d, 1H), 2,90 (q, 1H), 3,25 (q, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,55 (d, 2H), 6,70 (d, 1H), 7-,20 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 8,15 (d, 1H), 9,30 (s, 1H), 11,55 (br. S, 1H).
Ejemplo 127 5-{[5-Difluorometoxi-2-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
La ciclización de la imina para dar el producto se efectúa en ácido trifluoroacético a reflujo en lugar de con TiCl_{4} en tolueno.
^{1}H-RMN ([D]_{6}-DMSO): \delta = 1,45 (s, 1H), 1,60 (s, 1H), 2,00 (d, 1H), 2,15 (d, 1H), 5,40 (d, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,30 (t, CHF_{2}, J_{HF}= 75 Hz), 8,20 (d, 1H), 11,55 (s, 1H).
EM (ES): MH+: 469.
Ejemplo 128 4-{[6-Cloro-2-hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-indazol
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,40 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,20 (d, 1H), 5,15 (br., 2H), 6,40 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,25-7,35 (m, 4H), 8,55 (br., 1H).
EM (ES): MH+= 410/412 (3:1).
Ejemplo 129 5-(6-Cloro-2-hidroxi-7-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-1H-quinolin-2-ona 4-(3-Cloro-4-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal
75 ml de cloruro de metilmagnesio (al 22% en THF) se disponen previamente en 200 ml de THF y a 0ºC se añade gota a gota una solución de 9,17 g (45,7 mmol) de 3-cloro-4-metoxibenzoato de metilo en 200 ml de THF en el transcurso de 1H. Después de haber obtenido una conversión completa, se finaliza la reacción mediante adición de 30 ml de una solución saturada de cloruro de amonio y la mezcla se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan con sulfato de sodio y se concentran por evaporación rotatoria.
4,5 g (22,4 mmol) del producto bruto (rendimiento 98%) se disponen previamente en 100 ml de diclorometano, y a -70ºC se añaden gota a gota primeramente 6,0 g (42,7 mmol) del éster etílico de ácido 2-trimetilsilaniloxi-acrílico, y luego 1,85 ml de tetracloruro de estaño. Después de 10 min la mezcla de reacción se vierte sobre una solución saturada de carbonato de potasio. La fase acuosa se extrae con diclorometano, las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución 1 M de ácido clorhídrico, con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra en un evaporador rotatorio. Después de una cromatografía en columna (en presencia de gel de sílice, con una mezcla de acetato de etilo y hexano 9:1), se obtienen 2,0 g (29%) del producto intermedio deseado.
1,5 g (5,0 mmol) de este cetoéster se mezclan en THF a-70ºC con 2,1 ml de trimetil-trifluorometilsilano y 620 \mul de fluoruro de tetrabutil-amonio (solución 1 M en THF). Se deja descongelar a la temperatura ambiente y se agita durante 18 h, luego la mezcla se reúne a 0ºC con 6 ml de fluoruro de tetrabutil-amonio (solución 1 M en THF). Después de otros 10 minutos, la mezcla se reparte entre acetato de etilo y una solución 1 M de ácido clorhídrico. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución 1 M de ácido clorhídrico, con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan con sulfato de sodio y se concentran en un evaporador rotatorio. Se obtienen 1,81 g del producto intermedio deseado, que, disuelto en 15 ml de dietil-éter, se añade gota a gota a 0ºC a una suspensión de 0,40 g de hidruro de litio y aluminio en dietil-éter. Después de 1 h a 0ºC y de 18 h a la TA, se finaliza la reacción mediante adición de 25 ml de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. El precipitado resultante se separa por filtración, se lava posteriormente con acetato de etilo y el material filtrado se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra en un evaporador rotatorio. Después de una cromatografía en columna (en presencia de gel de sílice, con una mezcla de acetato de etilo y hexano 8:2), se obtienen 1,04 g (65%) del producto intermedio diólico deseado.
En diclorometano se disponen previamente 109 \mul (1,12 mmol) de cloruro de oxalilo y a -75ºC se añaden gota a gota primeramente 190 \mul (2,68 mmol) de DMSO y, después de haber agitado durante 15 min, una solución de 366 mg (1,12 mmol) del compuesto intermedio diólico en diclorometano. Después de otros 15 min se añaden gota a gota 830 \mul (5,62 mmol) de trietil-amina (a -50ºC). Se deja descongelar lentamente, y se agita durante otras 18 h. La reacción se finaliza mediante adición de una solución saturada de cloruro de amonio, las fases se separan y la fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución 1 M de ácido clorhídrico, con agua y con una solución saturada de NaCl y se secan con NaSO_{4}. Se concentra por evaporación y se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano (4:1). Se obtienen 302 mg (84%) del 4-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal deseado.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,34 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,30 (d, 1H), 2,62 (d, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,90 (s, 3H) 6,84 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 8,90 (s, 1H).
5-(6-Cloro-2-hidroxi-7-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-1H-quinolin-2-ona
100 mg (0,31 mmol) de 4-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanal y 50 mg (0,31 mmol) de 5-amino-1H-quinolin-2-ona se disponen previamente en 30 ml de tolueno y se añaden gota a gota 0,16 ml de tetraetilato de titanio. La mezcla se agita durante 1 h a una temperatura del baño de 100ºC. Después de haber enfriado, la solución se vierte sobre hielo, se añaden algunos ml de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se filtra a través de tierra de diatomeas y se lava posteriormente con acetato de etilo y agua. Las fases se separan, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en un evaporador rotatorio. La imina obtenida (30%) después de purificación por cromatografía (en presencia de gel de sílice, con mezclas de acetato de etilo y hexano desde 95:5 hasta 25:75), se recoge de nuevo en diclorometano, y se mezcla a -50ºC con 3,6 ml de tetracloruro de titanio (1 M en tolueno). Se deja descongelar y la mezcla después de haber agitado durante 18 h se vierte sobre hielo, las fases se separan, se extrae con diclorometano, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca con sulfato de sodio. Después de haber concentrado en un evaporador rotatorio, el producto bruto se cromatografía en presencia de gel de sílice (eluyente: 2% de metanol en diclorometano). El producto obtenido se recristaliza a partir de una mezcla de hexano y dietil-éter (rendimiento: 28%).
Punto de fusión: 182ºC;
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta = 1,28 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,95 (d, 1H), 2,07 (d, 1H), 3,54 (s, 3H), 4,88 (s, 1H), 6,42-6,48 (m, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,97 (d, 1H).
Ejemplo 130 5-(6-Cloro-2-hidroxi-7-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona
Este compuesto se preparó mediando utilización del aldehído descrito en el Ejemplo 129 anterior y de la correspondiente amina.
Punto de fusión: 85ºC, EM (ESI): 467 (M+1).
Ejemplo 131 5-(6-Cloro-2-hidroxi-7-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona
Se preparó el compuesto del Ejemplo 131 tal como se ha descrito en el Ejemplo 129 mediando utilización de los correspondientes materiales de partida.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta = 1,39 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,16 (dd, 2H), 3,12 (s, 3H), 5,30 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,64-7,71 (m, 2H), 8,59 (s, 1H).
Ejemplo 132 6-Cloro-7-metoxi-4,4-dimetil-1-(2-metilquinolin-5-ilamino}-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 132 mediando utilización de los correspondientes materiales de partida, tal como se ha descrito en el Ejemplo 129.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,39 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 2,15 (dd, 2H), 2,73 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 4,97 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 6,80-6,84 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H).
Ejemplo 133 6-Cloro-1-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-7-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 129.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,42 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,19 (dd, 2H), 3,62 (s, 3H), 4,31 (s, br, 1H), 5,01 (d, 1H), 5,56 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,46-7,52 (m, 1H), 9,39 (s, 1H).
Ejemplo 134 5-(6-Cloro-2,7-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-1H-quinolin-2-ona
20 mg de 5-[4-(3-cloro-4-metoxifenil)-2,2-dihidroxi-4-metilpentilamino]-1H-quinolin-2-ona (43 \mumol) disponen previamente en diclorometano, se mezclan con 0,86 mmol de tribromuro de boro (solución 1 M en diclorometano) y se agitan durante 3 h a la temperatura ambiente. La reacción se finaliza con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Se extrae con diclorometano, las fases orgánicas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio y se secan con sulfato de sodio y se concentran por evaporación. El producto bruto se recristaliza a partir de una mezcla de hexano y dietil-éter. Se obtienen 9 mg (40%) del producto deseado.
Punto de fusión: 158ºC; EM (ESI): 453 (M+1).
Ejemplo 135 1-(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-7-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol 2-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal
El aldehído se preparó tal como se ha descrito en el Ejemplo 5 a partir de cianuro de 4-metoxibencilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,34 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 2,30 (d, 1H), 2,69 (d, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,85 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 8,76 (s, 1H).
1-(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-7-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
El compuesto antes mencionado se prepara mediando utilización de los correspondientes materiales de partida, tal como se ha descrito en el Ejemplo 129.
Punto de fusión 97ºC; EM (ESI): 450 (M+1).
Ejemplo 136 5-(2-Hidroxi-7-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-1H-quinolin-2-ona
La preparación se efectuó como se ha descrito en el Ejemplo 129 mediando utilización del 2-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de la correspondiente amina.
Punto de fusión 128ºC; EM (ESI): 433 (M+1).
Ejemplo 137 5-(2-Hidroxi-7-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona
La preparación se efectuó como se ha descrito en el Ejemplo 129 mediando utilización del 2-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de la correspondiente amina.
Punto de fusión 112ºC; EM (ESI): 433 (M+1).
Ejemplo 138 5-(2-Hidroxi-7-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona
La preparación se efectuó tal como se ha descrito en el Ejemplo 129 mediando utilización del 2-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de la correspondiente amina.
Punto de fusión: 197ºC; EM (ESI): 434 (M+1).
Ejemplo 139 7-Metoxi-4,4-dimetil-1-(2-metilquinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ol
La preparación se efectuó tal como se ha descrito en el Ejemplo 129 mediando utilización del 2-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de la correspondiente amina.
Punto de fusión 84ºC; EM (ESI): 431 (M+1).
El racemato se separó en los enantiómeros con ayuda de una HPLC quiral.
HPLC analítica: Chiralpak AD 10 \mu, 250 x 4,6 mm, 1 ml min^{-1}, en una mezcla de hexano y etanol 90/10 enantiómero (+) R_{t} = 7,0 min; punto de fusión 84ºC;
EM (ESI): 431 (M+1);
enantiómero (-) R_{t} = 17,8 min; punto de fusión 85ºC;
EM (ESI): 431 (M+1); Rotación óptica específica: -5,9 (c = 0,14, CHCl_{3}).
Ejemplo 140 4,4-Dimetil-1-(2-metilquinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,7-diol
El éter descrito en el Ejemplo 139 se sometió de una manera análoga a la del Ejemplo 134 a un desdoblamiento del éter con BBr_{3}.
Punto de fusión 127ºC; EM (ESI): 417 (M+1).
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Ejemplo 141 5-(2,7-Dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona
El éter descrito en el Ejemplo 138 se sometió de una manera análoga a la del Ejemplo 134 a un desdoblamiento del éter con BBr_{3}.
Punto de fusión 116ºC; MS (ESI): 420 (M+1).
Ejemplo 142 1-(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,7-diol
El éter descrito en el Ejemplo 135 se sometió de una manera análoga a la del Ejemplo 134 a un desdoblamiento del éter con BBr_{3}.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta = 1,41 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 2,02 (d, 1H), 2,17 (d, 1H), 2,82 (s, 3H), 4,32 (s, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,32-7,43 (m, 2H), 7,52-7,66 (m, 3H);
EM (ESI): 436 (M+1).
Ejemplo 143 5-(2,7-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-1H-quinolin-2-ona
El éter descrito en el Ejemplo 136 se sometió de una manera análoga a la del Ejemplo 134 a un desdoblamiento del éter con BBr_{3}.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta = 1,38 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 2,13 (dd, 2H), 5,17 (s, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,68-6,78 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H);
EM (ESI): 419 (M+1).
Ejemplo 144 5-(2-Hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-1H-quinolin-2-ona
Mediando utilización de 2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de la correspondiente amina se preparó el compuesto arriba mencionado tal como se ha descrito en el Ejemplo 129.
Punto de fusión 228ºC; EM (ESI): 405 (M+1).
Ejemplo 145 1-(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol.
Mediando utilización de 2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de la correspondiente amina se preparó el compuesto arriba mencionado tal como se ha descrito en el Ejemplo 129.
Punto de fusión 132ºC; EM (ESI): 422 (M+1).
Ejemplo 146 7-Cloro-1-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,6-diol 2-cloro-5-metilanisol
50 g (350,65 mmol) de 2-cloro-5-metilfenol se disuelven en 450 ml de acetona y se mezclan con 96,5 g (701,3 mmol) de carbonato de potasio bajo nitrógeno. Después de haber añadido 43,6 ml de yoduro de metilo (2 equivalentes) se hirvió a reflujo durante tres horas. Después de haber enfriado, la mezcla de reacción se filtra, el residuo del filtro se lava con acetona y el material filtrado se concentra por evaporación hasta sequedad (temperatura del baño 30ºC). Puesto que el residuo contiene todavía carbonato de potasio, éste se recoge en un poco de dietil-éter y se filtra de nuevo. Después de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, se obtienen 57 g (103,8%) del compuesto del título, que se emplean como producto bruto en la siguiente etapa.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,35 (3H), 3,90 (3H), 6,68-6,79 (2H), 7,22 (1H).
Bromuro de 4-cloro-3-metoxibencilo
57 g (363,96 mmol) de 2-cloro-5-metilanisol se disuelven en 800 ml de tetracloruro de carbono y se mezclan a la temperatura ambiente con 69,9 g (393,08 mmol) de N-bromo-succinimida. Después de haber añadido 174,6 mg de peróxido de benzoílo se hierve a reflujo durante cinco horas (temperatura del baño 105ºC). La mezcla de reacción se filtra con succión a través de un filtro de fibras de vidrio, se lava posteriormente y la solución se concentra por evaporación en un evaporador rotatorio. Se obtienen 83,6 g (97,5%) del producto deseado (que contiene trazas del material de partida y del dibromuro), que se emplean en estado bruto en la siguiente etapa.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,91 (3H), 4,48 (2H), 6,90-6,98 (2H), 7,32 (1H).
Cianuro de 4-cloro-3-metoxibencilo
83,6 g (354,97 mmol) del bromuro bruto se disuelven en 255 ml de DMF y se mezclan con 266 ml de agua. Después de haber añadido 34,7 g (532,45 mmol) de cianuro de potasio (se produce calentamiento) se agita la mezcla durante tres horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte sobre un litro de una mezcla de hielo y agua y se extrae tres veces, en cada caso con 500 ml de dietil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua y con salmuera. Después de haber secado sobre sulfato de sodio, se filtra y el disolvente se separa por evaporación rotatorio. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se obtienen 44,7 g (69,4%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,75 (2H), 3,94 (3H), 6,80-6,91 (2H), 7,38 (1H).
2-(4-Cloro-3-metoxifenil)-2-metilpropanonitrilo
44,7 g (246,1 mmol) del nitrilo antes descrito se disuelven en 380 ml de DMF y se mezclan con 69,8 g (492,2 mmol) de yoduro de metilo. Después de haber enfriado a 0ºC, se añaden en porciones a la mezcla de reacción, en el transcurso de tres horas y media, 21,5 g (492,2 mmol) de NaH (suspensión al 55%). Después de 18 horas a la temperatura ambiente, la tanda se vierte sobre 600 ml de una mezcla de hielo y agua y se extrae tres veces, en cada caso con 500 ml de dietil-éter. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y con salmuera. Después de haber secado sobre sulfato de sodio, el agente de desecación se separa por filtración y el disolvente se separa por evaporación rotatoria en un evaporador rotatorio. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano), se obtienen 42,37 g (81,1%) del compuesto
deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,75 (6H), 3,96 (3H), 6,97 (1H), 7,07 (1H), 7,49 (1H).
2-(4-Cloro-3-metoxifenil)-2-metilpropanal
25 g (119,23 mmol) del nitrilo antes descrito se disuelven en 475 ml de tolueno. A -65 hasta -60ºC se añaden gota a gota en el transcurso de 60 minutos 149 ml de una solución 1,2 molar de DIBAH en tolueno. Después de haber agitado durante dos horas a esta temperatura, se comienzan a añadir gota a gota 681 ml de una solución al 20% de ácido L-(+)-tartárico. Después de haber añadido 200 mililitros, la temperatura ha aumentado a -10ºC. El resto de la solución de ácido tartárico se añade rápidamente y la tanda se agita enérgicamente durante 16 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrae dos veces, en cada caso con 600 ml de dietil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se extraen con agua y con salmuera, se secan y el disolvente se separa por evaporación rotatoria. El residuo obtenido (25 g = 98,8%) se emplea en estado bruto en la siguiente etapa.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,48 (6H), 3,90 (3H), 6,70-6,88 (2H), 7,37 (1H), 9,49 (1H).
E-4-(4-Cloro-3-metoxifenil)-4-metilpent-2-enoato de etilo
25,6 g (114,3 mmol) de fosfonoacetato de trietilo se disponen previamente en 148 ml de tetrahidrofurano. A 0ºC se añaden gota a gota (durante una hora y cuarto) 60,8 ml de una solución 2 M de LDA en una mezcla de THF, heptano y etilbenceno. Después de haber agitado durante una hora a 0ºC, se añaden gota a gota 22,1 g (103,91 mmol) de 2-(4-cloro-3-metoxifenil)-2-metilpropanal, disueltos en 100 ml de tetrahidrofurano. Después de haber agitado durante cinco días a la temperatura ambiente, la solución de reacción se vierte sobre 200 ml de una solución diluida de cloruro de amonio y se extrae dos veces, en cada caso con 300 ml de dietil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se tratan como es usual y el residuo obtenido se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 24,1 g (82%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,30 (3H), 1,47 (6H), 3,90 (3H), 4,20 (2H), 5,80 (1H), 6,80-6,88 (2H), 7,09 (1H), 7,29 (1H).
4-(4-Cloro-3-metoxifenil)-4-metil-pentanoato de etilo
24,1 g (85,23 mmol) de E-4-(4-cloro-3-metoxifenil)-4-metilpent-2-enoato de etilo se mezclan en 228 ml de acetato de etilo con 2,41 g de paladio sobre carbón (al 10%) y bajo una atmósfera de hidrógeno se agita durante una noche a la temperatura ambiente. El catalizador se elimina por filtración a través de un filtro de fibras de vidrio y el residuo remanente después de haber concentrado por evaporación (24,1 g = 99,1%), se emplea en estado bruto en la siguiente etapa.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,21 (3H), 1,34 (6H), 1,90-2,10 (4H), 3,92 (3H), 4,10 (2H), 6,82-6,90 (2H), 7,29 (1H).
4-(4-Cloro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilo-pentanoato de etilo
24,1 g (84,63 mmol) de 4-(4-cloro-3-metoxifenil)-4-metil-pentanoato de etilo se disuelven en 296 ml de tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se enfría a -70ºC hasta -65ºC. En el transcurso de una hora y tres cuartos se añaden gota a gota 236,9 ml de una solución 0,5 molar de bis-(trimetilsililamiduro) de potasio en tolueno y la mezcla de reacción se agita posteriormente a continuación durante 75 minutos a -70ºC. 30,9 g (118,48 mmol) del reactivo de Davis, disueltos en 296 ml de tetrahidrofurano, se añaden luego gota a gota en el trascurso de 60 minutos. Después de haber agitado durante dos horas a -70ºC, se añaden gota a gota lentamente 152 ml de una solución saturada de cloruro de amonio, se retira el baño frigorífico y se agita enérgicamente durante treinta minutos. Después de haber extraído con dietil-éter, los extractos orgánicos reunidos se tratan como es usual con agua y con salmuera. Después de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 21,4 g (84,2%) del compuesto deseado (ligeramente impurificado).
4-(4-Cloro-3-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanoato de etilo
6,15 g (20,45 mmol) de 4-(4-cloro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-pentanoato de etilo se disuelven en 213 ml y se mezclan con 71 ml de dimetil-sulfóxido. Después de haber añadido 10,3 g (102,23 mmol) de trietil-amina, la tanda se mezcla en porciones con 8,1 g (51,12 mmol) de un complejo de SO_{3} y piridina y a continuación se agita durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reúne, mediando un ligero enfriamiento, con 81 ml de una solución saturada de cloruro de amonio y se agita enérgicamente. Después de haber extraído dos veces con dietil-éter, las fases orgánicas reunidas se tratan como es usual. El residuo remanente después de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria se cromatografía, en común con el residuo, que resulta de una tanda adicional (15,27 g), en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 15,46 g (72,9% de las dos tandas) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,25 (3H), 1,48 (6H), 3,16 (2H), 3,90 (3H), 4,12 (2H), 6,83-6,94 (2H), 7,28 (1H).
(rac.) 4-(4-Cloro-3-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-(trimetilsililoxi)-pentanoato de etilo
15,46 g (51,75 mmol) de 4-(4-cloro-3-metoxifenil)-4-metil-2-oxo-pentanoato de etilo se disuelven en 85 ml de tetrahidrofurano y a 0ºC se mezclan con 8,83 g (62,09 mmol) de (trifluorometil)-trimetilsilano. Después de haber añadido 126,8 mg de fluoruro de tetrabutil-amonio, se agita durante dos horas a 0 hasta 5ºC. La tanda se vierte sobre 150 ml de una mezcla de hielo y agua, se extrae dos veces con dietil-éter y los extractos orgánicos reunidos se tratan como es usual. Después de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 14,11 g (61,8%) del producto deseado (impurificado), que se emplean de esta manera en la siguiente etapa.
EM (CI): 458 (100%).
4-(4-Cloro-3-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-hidroxi-pentanoato de etilo
8,9 g (20,18 mmol) de 4-(4-cloro-3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometil)-2-(trimetilsililoxi)-pentanoato de etilo impurificado se disuelven en 116 ml de tetrahidrofurano, y a la temperatura ambiente se mezclan con 6,37 g (20,18 mmol) de fluoruro de tetrabutil-amonio trihidrato y se agitan durante a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reúne con agua y se extrae dos veces, en cada caso con 250 ml de dietil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua y con salmuera. Después de haber secado sobre sulfato de sodio, el agente de desecación se separa por filtración, el disolvente se separa por evaporación rotatoria y el residuo remanente se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 4,03 g (54,2%) del compuesto deseado. De una manera análoga se llevan a cabo varias tandas.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,19 (3H), 1,39 (3H), 1,49 (3H), 2,28 (1H), 2,49 (1H), 3,60-3,71 (2H), 3,93 (3H), 3,98-4,10 (1H), 6,82-6,93 (2H), 7,28 (1H).
4-(4-Cloro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal
5,25 g (14,24 mmol) de (rac.) 4-(4-cloro-3-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-hidroxi-pentanoato de etilo se disuelven en 53 ml de dietil-éter y a 0ºC se mezclan con 405,2 mg (10,68 mmol) de hidruro de litio y aluminio en el transcurso de 30 minutos. La mezcla de reacción se agita posteriormente durante una hora y cuarto a 0ºC. Para la hidrólisis, la mezcla se reúne gota a gota, mientras que se enfría con un baño de hielo, con 12,5 ml de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Se agita enérgicamente durante 30 minutos, mientras que se enfría con un baño de hielo, y durante 60 minutos a la temperatura ambiente. El precipitado se filtra con succión y se lava con dietil-éter. El material filtrado se concentra en un evaporador rotatorio y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 3,29 g (71,2%) del aldehído deseado, que contiene todavía una pequeña cantidad del éster de partida y 54,7 mg del correspondiente diol.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,39 (3H), 1,48 (3H), 2,34 (1H), 2,69 (1H), 3,69 (1H), 3,92 (3H), 6,80-6,93 (2H), 7,30 (1H), 8,90 (1H).
4-(4-Cloro-3-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-{[(E)-8-fluoro-2-metil-quinazolin-5-ilimino]-metil}-4-metil-pentan-2-ol
350 mg (1,08 mmol) de (rac.)-4-(4-cloro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal en 5,8 mml de o-xileno se mezclan con 190,9 mg (1,08 mmol) de 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina. Después de haber añadido 0,64 ml (2,16) de isopropilato de titanio-IV, se hierve a reflujo durante tres horas (temperatura del baño 120ºC). Después de haber enfriado, la tanda se vierte sobre una solución saturada de cloruro de sodio y se agita enérgicamente durante 20 minutos. Después de haber extraído dos veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera. Después de haber secado sobre sulfato de sodio, de haber filtrado con succión el agente de desecación y de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 327,5 mg (62,8%) de la imina deseada.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,38 (3H), 1,58 (3H), 2,45 (1H), 2,71 (1H), 2,99 (3H), 3,69 (3H), 4,75 (1H), 6,28 (1H), 6,79-6,90 (2H), 7,08 (1H), 7,37-7,49 (2H), 9,63 (1H).
7-Cloro-1-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
80 mg (0,165 mmol) de la imina se disuelven en 1,2 ml de diclorometano, a 0ºC se mezclan gota a gota con 0,5 ml de tetracloruro de titanio y se agita durante una hora y tres cuartos a esta temperatura. La mezcla de reacción se reúne a 0ºC con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se mezcla con acetato de etilo. El baño frigorífico se retira y la tanda se agita enérgicamente durante 20 minutos. Después de una extracción con acetato de etilo, los extractos orgánicos reunidos se tratan como es usual. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de metanol y diclorometano), se obtienen 60,7 mg (75,8%) del compuesto
deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,40 (3H), 1,56 (3H), 1,99-2,15 (2H), 2,78 (3H), 3,90 (3H), 5,40 (1H), 6,18 (1H), 6,72-6,90 (2H), 7,10-7,20 (2H), 7,60 (1H), 9,79 (1H).
7-Cloro-1-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,6-diol
35 mg (0,072 mmol) del compuesto descrito en el párrafo anterior se mezclan, mientras que se enfría con un baño de hielo, con 0,7 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano y se agita durante dos horas, mientras que se enfría con un baño de hielo. La mezcla de reacción se reúne gota a gota a -30ºC con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, y ciertamente hasta llegar a un pH de 8. El baño frigorífico se retira y la tanda se agita enérgicamente durante 15 minutos a la temperatura ambiente. Después de haber extraído dos veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos reunidos se tratan como es usual. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de metanol y diclorometano), se aíslan finalmente 17,7 mg (52,2 mg) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,40 (3H), 1,56 (3H), 2,07-2,20 (2H), 2,89 (3H), 5,23 (1H), 6,83 (1H), 6,99 (1H), 7,20 (1H), 7,59 (1H), 9,69 (1H).
Ejemplo 147 5-(7-Cloro-2,6-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino-2H-isoquinolin-1-ona 5-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentilidenamino)-2H-isoquinolin-1-ona
400 mg (1,232 mmol) del 4-(4-cloro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal descrito en el Ejemplo anterior se hacen reaccionar con 197,3 mg (1,232 mmol) de 5-amino-2H-isoquinolin-1-ona para dar la imina. Después de la reacción, de un tratamiento usual y de una cromatografía, se obtienen 332,9 mg (57,9%) de la imina deseada.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,38 (3H), 1,56 (3H), 2,43 (1H). 2,72 (1H), 3,70 (3H), 4,95 (1H), 6,41 (1H), 6,75-6,98 (3H), 7,08-7,31 (2H), 7,31-7,48 (2H), 11,2 (1H).
5-(7-Cloro-2-hidroxi-6-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino-2H-isoquinolin-1-ona
100 mg (0,214 mmol) de la imina se hacen reaccionar, como se ha descrito en el Ejemplo 146, con tetracloruro de titanio. Se aíslan 36,9 mg (36,9%) del compuesto cíclico deseado, y ciertamente como una mezcla de diastereoisómeros en la relación de 65:35.
EM (ES+): 467 (100%).
5-(7-Cloro-2,6-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino-2H-isoquinolin-1-ona
27 mg (0,058 mmol) del éter descrito en el párrafo anterior se hacen reaccionar con tribromuro de boro, tal como se ha descrito en el Ejemplo 146. Después de la realización de la reacción y del tratamiento usual, se obtienen 19,9 mg (75,9%) del compuesto deseado, y ciertamente como un diastereoisómero uniforme.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,29 (3H), 1,43 (3H), 1,98-2,09 (2H), 5,00 (1H), 6,75(1H), 6,86 (1H), 6,93 (1H), 7,00-7,10 (2H), 7,29 (1H), 7,59 (1H).
Ejemplo 148 5-(7-Cloro-2,6-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino-2-metil-2H-ftalazin-1-ona 5-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentilidenamino)-2-metil-2H-ftalazin-1-ona
350 mg (1,078 mmol) del 4-(4-cloro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal antes descrito se hacen reaccionar con 251,8 mg (1,078 mmol) de 5-amino-2-metil-2H-ftalazin-1-ona para dar la imina. Después de la reacción, del tratamiento usual y de una cromatografía, se obtienen 328,4 mg (63,2%) de la imina deseada.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,38 (3H), 1,58 (3H), 2,43 (1H), 2,72 (1H), 3,70 (3H), 3,89 (3H), 4,70 (1H), 6,51 (1H), 6,80-6,89 (2H), 7,10 (1H), 7,40 (1H), 7,63 (1H), 8,33 (1H), 8,42 (1H).
5-(7-Cloro-2-hidroxi-6-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino-2-metil-2H-ftalazin-1-ona
100 mg (0,207 mmol) de la imina se ciclizan con tetracloruro de titanio en diclorometano tal como se ha descrito en el Ejemplo 146. Se aíslan 30,5 mg (30,5%) del compuesto deseado, y ciertamente como una mezcla de diastereoisómeros.
EM (ES+): 482 (100%).
5-(7-Cloro-2,6-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino-2-metil-2H-ftalazin-1-ona
24 mg (0,049 mmol) del éter descrito en el párrafo anterior se hacen reaccionar con tribromuro de boro tal como se ha descrito en el Ejemplo 146. Después de la realización de la reacción y del tratamiento usual, se obtienen 18,7 mg (75,9%) del compuesto deseado, y ciertamente como una mezcla de diastereoisómeros.
EM (ES+): 468 (100%).
Ejemplo 149 5-(7-Cloro-2,6-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il-amino-1H-quinolin-2-ona 5-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentilidenamino)-1H-quinolin-2-ona
350 mg (1,078 mmol) del 4-(4-cloro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal descrito en el Ejemplo anterior se hacen reaccionar con 172,6 mg (1,078 mmol) de 5-amino-1H-quinolin-2-ona para dar la imina. Después de la reacción, del tratamiento usual y de una cromatografía, se obtienen 319,4 mg (6349%) de la imina deseada.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,34 (3H), 1,55 (3H), 2,43 (1H), 2,70 (1H), 3,70 (3H), 4,85 (1H), 6,00 (1H), 6,70-6,90 (3H), 7,13 (1H), 7,29-7,45 (3H), 8,17 (1H), 12,30 (1H).
5-(7-Cloro-2,6-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino-1H-quinolin-2-ona
106 mg (0,227 mmol) de la imina se mezclan a -20ºC con 2,3 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano, y se agita durante dos horas a -20 hasta 0ºC. La mezcla de reacción se lleva a un pH de 8 con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se trata como es usual. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de metanol y diclorometano) se aíslan 55,1 mg (53,5%) del compuesto cíclico deseado como un fenol libre.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,41 (3H), 1,55 (3H), 2,05-2,20 (2H), 5,12 (1H), 6,49-6,64 (2H), 6,73 (1H), 6,98 (1H), 7,16 (1H), 7,40 (1H), 8,25 (1H).
Ejemplo 150 7-Cloro-1-(2-metilquinazolin-5-ilamino)-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,6-diol 4-(4-Cloro-3-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-2-[(2-metil-quinazolin-5-ilimino)-metil}-4-metil-pentan-2-ol
200 mg (0,616 mmol) de (rac.)-4-(4-cloro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal se hacen reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 146 con 98,1 mg (0,616 mmol) de 5-amino-2-metilquinazolina para dar la imina. Se aíslan, después del tratamiento y de la purificación usuales, 184,3 mg (64,2%) de la imina deseada.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,36 (3H), 1,59 (3H), 2,45 (1H), 2,73 (1H), 2,93 (3H), 3,68 (3H), 4,82 (1H), 6,30 (1H), 6,78-6,90 (2H), 7,08 (1H), 7,48 (1H), 7,71 (1H), 7,84 (1H), 9,60 (1H).
7-Cloro-1-(2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
180 mg (0,386 mmol) de la imina se ciclizan tal como se ha descrito con ayuda de tetracloruro de titanio. Se aíslan 165,6 mg (92%) del compuesto cíclico deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,49 (3H), 1,61 (3H), 2,10-2,25 (2H), 2,84 (3H), 3,93 (3H), 5,31 (1H), 6,95 (1H), 7,10 (1H), 7,19-7,27 (2H), 7,81 (1H), 9,65 (1H).
7-Cloro-1-(2-metilquinazolin-5-ilamino)-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,6-diol
50 mg (0,107 mmol) del derivado descrito en el párrafo anterior se hacen reaccionar con ayuda de tribromuro de boro para dar el correspondiente fenol. Se aíslan 30,2 mg (66,1%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,33 (3H), 1,48 (3H), 1,95-2,13 (2H), 2,72 (3H), 5,39 (1H), 6,15 (1H), 6,80-6,95 (2H), 6,95-7,13 (3H), 7,69 (1H), 9,72 (1H), 10,03 (1H).
Ejemplo 151 7-Cloro-1-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,6-diol 4-(4-Cloro-3-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-2-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilimino)metil]-4-metil-pentan-2-ol
200 mg (0,616 mmol) del aldehído se hacen reaccionar, tal como ya se ha descrito múltiples veces, con 109,1 mg (0,616) de 5-amino-7-fluoro-2-metilquinazolina. Se aíslan 173 mg (58,1%) de la imina deseada.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,39 (3H), 1,58 (3H), 2,47 (1H), 2,73 (1H), 2,90 (3H), 3,72 (3H), 4,64 (1H), 6,17 (1H), 6,80-6,90 (2H), 7,09 (1H), 7,40-7,50 (2H), 9,49 (1H).
7-Cloro-1-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
170 mg (0,351 mmol) de la imina antes descrita se ciclizan con 1,05 ml (1,053 mmol) de tetracloruro de titanio en diclorometano. Después del tratamiento usual y de una subsiguiente cromatografía, se aíslan 168,4 mg (99%) del compuesto cíclico deseado en forma de un éter.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,49 (3H), 1,61 (3H), 2,20 (2H), 2,80 (3H), 3,93 (3H), 5,33 (1H), 6,70-6,85 (2H), 7,10 (1H), 7,20 (1H), 9,57 (1H).
7-Cloro-1-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,6-diol
50 mg (0,103 mmol) del éster descrito en el párrafo anterior se someten como es usual a un desdoblamiento del éter con tribromuro de boro. Después del tratamiento y de una cromatografía usual en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de metanol y diclorometano), se aíslan 32,2 mg (66,4%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,32 (3H), 1,49 (3H), 1,95-2,13 (2H), 2,70 (3H), 5,48 (1H), 6,15 (1H), 6,79 (1H), 6,88 (1H), 6,95-7,16 (2H), 9,68 (1H), 10,03 (1H).
Ejemplo 152 7-Cloro-1-(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,6-diol 4-(4-Cloro-3-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-2-[(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilimino)metil]-4-metil-pentan-2-ol
200 mg (0,616 mmol) del aldehído se hacen reaccionar como ya se ha descrito múltiples veces con 120 mg (0,616) de 5-amino-7,8-difluoro-2-metilquinazolina. Se aíslan 201,3 mg (65,1%) de la imina deseada.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,38 (3H), 1,58 (3H), 2,46 (1H), 2,72 (1H), 2,96 (3H), 3,72 (3H), 4,59 (1H), 6,28 (1H), 6,80-6,90 (2H), 7,10 (1H), 7,46 (1H), 9,53 (1H).
7-Cloro-1-(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
200 mg (0,398 mmol) de la imina antes descrita se ciclizan con 1,19 ml (1,194 mmol) de tetracloruro de titanio en diclorometano. Después del tratamiento usual y de una subsiguiente cromatografía, se aíslan 163,6 mg (81,8%) del compuesto cíclico deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,48 (3H), 1,61 (3H), 2,19 (2H), 2,86 (3H), 3,93 (3H), 5,30 (1H), 6,88 (1H), 7,09 (1H), 7,21 (1H), 9,62 (1H).
7-Cloro-1-(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,6-diol
50 mg (0,099 mmol) del éster descrito en el párrafo anterior se someten como es usual a un desdoblamiento del éter con tribromuro de boro. Después del tratamiento y de la purificación por medio de una cromatografía de resolución rápida (con el agente eluyente: una mezcla de metanol y diclorometano) se aíslan 29,5 mg (60,7%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,32 (3H), 1,47 (3H), 1,95-2,12 (2H), 2,78 (3H), 5,45 (1H), 6,13 (1H), 6,92-7,18 (4H), 9,73 (1H), 10,02 (1H).
Ejemplo 153 4-(7-Cloro-2,6-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino}-1,3-dihidroindol-2-ona 4-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentilidenamino]-1,3-dihidroindol-2-ona
150 mg (0,462 mmol) del aldehído se hierven en un aparato separador de agua, tal como ya se ha descrito en los Ejemplos anteriores, con 102,7 mg (0,693 mmol) de 4-amino-1,3-dihidroindol-2-ona en xileno, después de haber añadido tetraisopropilato de titanio. Después del tratamiento usual y de una cromatografía, se aíslan 119,3 mg (56,7%) de la imina deseada.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,35 (3H), 1,50 (3H), 2,49 (1H), 2,66 (1H), 3,35-3,59 (2H), 3,75 (3H), 4,89 (1H), 5,98 (1H), 6,70-6,90 (3H), 7,09-7,22 (2H), 7,33 (1H), 8,22 (1H).
4-(7-Cloro-2-hidroxi-6-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-ilamino)-1,3-dihidroindol-2-ona
119 mg (0,261 mmol) de la imina antes descrita se ciclizan como es usual en diclorometano con 0,78 ml de tetracloruro de titanio. Después del tratamiento y de una cromatografía, se obtienen 78,1 mg (65,6%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,42 (3H), 1,59 (3H), 2,00-2,20 (2H), 3,23-3,49 (2H), 3,91 (3H), 5,03 (1H), 6,37 (1H), 6,48 (1H), 7,03 (1H), 7,10 (1H), 7,29 (1H).
4-(7-Cloro-2,6-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-1,3-dihidroindol-2-ona
65 mg (0,143 mmol) del éter descrito en el párrafo anterior se mezclan con 1,4 ml de tribromuro de boro en diclorometano. Después del tratamiento y de una cromatografía, se obtienen 45,4 mg (72,1%) del fenol deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,39 (3H), 1,51 (3H), 1,98-2,20 (2H), 3,25-3,50 (2H), 5,00 (1H), 6,37 (1H), 6,46 (1H), 6,93 (1H), 7,10 (1H), 7,21 (1H).
Ejemplo 154 8,8-Dimetil-5-(naftalen-1-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol 1,1,1-Trifluoro-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-(naftalen-1-iliminometil)-pentan-2-ol
150 mg (0,517 mmol) de 2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal se transforman con 74 mg (0,517 mmol) de 1-naftilamina en tolueno, con ayuda de tetraisopropilato de titanio, en la imina. Después del tratamiento y de una cromatografía, se aíslan 166,7 mg (77,7%) de la imina deseada.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,42 (3H), 1,59 (3H), 2,29 (1H), 3,57 (1H), 3,88 (3H), 5,09 (1H), 6,10 (1H), 6,48 (1H), 6,79 (1H), 7,00 (1H), 7,10 (1H), 7,22 (1H), 7,40 (1H), 7,47-7,58 (2H), 7,69 (1H), 7,80 (1H), 8,05 (1H).
8,8-Dimetil-5-(naftalen-1-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
160,9 mg (0,387 mmol) de la imina antes descrita se tratan como es usual con tribromuro de boro a 0ºC y, después de un tratamiento usual y de una cromatografía en el Flashmaster, proporcionan 100,9 mg (62,7%) del fenol cíclico deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,60 (3H), 1,73 (3H), 2,00-2,28 (2H), 3,09 (1H), 4,79 (1H), 5,02 (1H), 5,20 (1H), 6,62 (1H), 6,85-7,02 (3H), 7,30-7,58 (4H), 7,73-7,90 (3H).
Ejemplo 155 8,8-Dimetil-5-(naftalen-2-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol 1,1,1-trifluoro-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-(naftalen-2-iliminometil)-pentan-2-ol
150 mg (0,517 mmol) de 2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal se transforman con 74 mg (0,517 mmol) de 2-naftilamina en tolueno, con ayuda de tetrisopropilato de titanio, en la imina. Después del tratamiento y de una cromatografía, se aíslan 192,8 mg (89,8%) de la imina deseada.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,40 (3H), 1,58 (3H), 2,20 (1H), 3,58 (1H), 3,89 (3H), 5,09 (1H), 6,69 (1H), 6,80-6,90 (2H), 6,95 (1H), 7,05-7,18 (2H), 7,38-7,53 (3H), 7,63-7,85 (3H).
8,8-Dimetil-5-(naftalen-2-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
173,0 mg (0,416 mmol) de la imina antes descrita se tratan como es usual con tribromuro de boro a 0ºC y, después del tratamiento usual y de una cromatografía en el Flashmaster, proporcionan 132,6 mg (76,6%) del fenol cíclico deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,60 (3H), 1,66 (3H), 2,00-2,24 (2H), 3,04 (1H), 5,00 (1H), 5,09 (1H), 6,62 (1H), 6,92-7,10 (4H), 7,28 (1H), 7,40 (1H), 7,60-7,78 (3H).
Ejemplo 156 2-Cloro-5-(6-hidroxinaftalen-1-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-1,6-diol 5-(4-(3-Cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilidenamino]-naftalen-2-ol
200 mg (0,616 mmol) de 2-hidroxi-4-(3-cloro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal se hacen reaccionar como es usual con 98,1 mg (0,616 mmol) de 5-amino-2-naftol para dar la imina. Se aíslan 185,1 mg (64,5%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,47 (3H), 1,62 (3H), 2,40 (1H), 3,23 (1H), 4,00 (3H), 4,99 (1H), 5,15 (1H), 6,39 (1H), 6,49 (1H), 6,83 (1H), 7,00 (1H), 7,05-7,20 (2H), 7,23-7,32 (2H), 7,52-7,63 (2H), 7,95 (1H).
2-Cloro-5-(6-hidroxinaftalen-1-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-1,6-diol
185,1 mg (0,397 mmol) de la imina se ciclizan, como ya se ha descrito múltiples veces, con tribromuro de boro. Se aíslan 146,9 mg (81,8%) del fenol deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,59 (3H), 1,70 (3H), 2,02-2,28 (2H), 3,00 (1H), 4,75 (1H), 5,10-5,19 (2H), 5,95 (1H), 6,73 (1H), 6,88 (1H), 7,00-7,12 (2H), 7,12-7,22 (2H), 7,34 (1H), 7,70 (1H).
Ejemplo 157 2-Cloro-5-(5-hidroxinaftalen-1-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil}-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol 5-(4-(3-Cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilidenamino]-naftalen-1-ol
200 mg (0,616 mmol) de 2-hidroxi-4-(3-cloro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal se hacen reaccionar como es usual con 98,1 mg (0,616 mmol) de 5-amino-1-naftol para dar la imina. Se aíslan 145,0 mg (50,5%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,45 (3H), 1,62 (3H), 2,40 (1H), 3,25 (1H), 4,01 (3H), 5,01 (1H), 5,39 (1H), 6,46 (1H), 6,53 (1H), 6,80-6,91 (2H), 7,02 (1H), 7,30-7,40 (2H), 7,59 (1H), 7,64 (1H), 8,10 (1H).
2-Cloro-5-(5-hidroxinaftalen-1-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
145,0 mg (0,311 mmol) de la imina se ciclizan con tribromuro de boro tal como ya se ha descrito múltiples veces. Se aíslan 87,6 mg (62,3%) del fenol deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,58 (3H), 1,70 (3H), 2,05-2,28 (2H), 3,00 (1H), 4,78 (1H), 5,15 (1H), 5,49 (1H), 5,95 (1H), 6,80-6,93 (3H), 7,10 (1H), 7,29 (1H), 7,32-7,45 (2H), 7,68 (1H).
Ejemplo 158 3-Cloro-5-(6-hidroxinaftalen-1-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol 5-(4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilidenamino]-naftalen-2-ol
200 mg (0,616 mmol) de 2-hidroxi-4-(4-cloro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal se hacen reaccionar como es usual con 98,1 mg (0,616 mmol) de 5-amino-2-naftol para dar la imina. Se aíslan 113,0 mg (39,4%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,38 (3H), 1,58 (3H), 2,30 (1H), 3,40 (1H), 3,85 (3H), 5,00 (1H), 5,15 (1H), 6,06 (1H), 6,50 (1H), 6,75 (1H), 6,99 (1H), 7,05-7,20 (2H), 7,28 (1H), 7,45 (1H), 7,58 (1H), 7,93 (1H).
3-Cloro-5-(6-hidroxinaftalen-1-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
113,0 mg (0,243 mmol) de la imina se ciclizan con tribromuro de boro tal como ya se ha descrito múltiples veces. Se aíslan 85,7 mg (78,2%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,55 (3H), 1,65 (3H), 2,01-2,23 (2H), 2,95 (1H), 4,80 (1H), 5,10 (1H), 5,20 (1H), 5,48 (1H), 6,60-6,75 (2H), 6,93 (1H), 7,09 (1H), 7,10-7,23 (2H), 7,35 (1H), 7,74 (1H).
Ejemplo 159 2-Cloro-8,8-dimetil-5-(piridin-3-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol 4-(3-Cloro-2-metoxifenil)-1,1,1-(trifluorometil)-4-metil-(piridin-3-iliminometil)-pentan-2-ol
200 mg (0,616 mmol) de 2-hidroxi-4-(3-cloro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal se hacen reaccionar como es usual con 57,9 mg (0,616 mmol) de 3-aminopiridina para dar la imina. Se aíslan 197,2 mg (79,9%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,43 (3H), 1,60 (3H), 2,28 (1H), 3,25 (1H), 3,98 (3H), 4,70 (1H), 6,75 (1H), 6,95 (1H), 7,00-7,15 (2H), 7,23 (1H), 7,58 (1H), 8,12 (1H), 8,49 (1H).
6-Cloro-5-metoxi-4,4-dimetil-1-(piridin-3-ilamino)-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
190,0 mg (0,474 mmol) de la imina se ciclizan con tetracloruro de titanio tal como ya se ha descrito múltiples veces. Se aíslan 184,0 mg (96,8%) del compuesto cíclico deseado en forma de un éter.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,54 (3H), 1,62 (3H), 2,11(2H), 3,95 (3H), 5,05 (1H), 7,11 (1H), 7,15-7,28 (3H), 7,83 (1H), 8,09 (1H).
2-Cloro-8,8-dimetil-5-(piridin-3-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
100 mg (0,249 mmol) del éter antes descrito se tratan como es usual con tribromuro de boro. Después del tratamiento usual y de una cromatografía, se aíslan 85,8 mg (88,9%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,58 (3H), 1,69 (3H), 2,00-2,20 (2H), 5,00 (1H), 6,89 (1H), 7,10-7,30 (3H), 7,81 (1H), 8,06 (1H).
Ejemplo 160 1,6-Dihidroxi-8,8-dimetil-5-(piridin-3-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
50 mg del 2-cloro-8,8-dimetil-5-(piridin-3-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol descrito en el Ejemplo 159 se disuelven en 0,12 ml de 1-metil-2-pirrolidinona y se mezclan con 12,6 mg (0,258 mmol) de cianuro de sodio y 28,2 mg (0,129 mmol) de bromuro de níquel-II. La mezcla de reacción se hace reaccionar tal como se ha descrito en la bibliografía (véase la cita de J. Org. Chem. 68, 9.122 (2003)) en el microondas (a 200ºC, 20 bar). Después de haber enfriado, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y a continuación se añade una pequeña cantidad de agua. La mezcla se filtra a través de Extrelute (con el agente eluyente acetato de etilo). El disolvente se separa por evaporación rotatoria y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de metanol y diclorometano). Se aíslan 9,4 mg (19,2%) del nitrilo deseado.
EM (CI): 378 (100%); IR (KBr): 2.228.
Ejemplo 161 2-Cloro-8,8-dimetil-5-(piridin-4-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol 4-(3-Cloro-2-metoxifenil)-1,1,1-(trifluorometil)-4-metil-(piridin-4-iliminometil)-pentan-2-ol
200 mg (0,616 mmol) de 2-hidroxi-4-(3-cloro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal se hacen reaccionar como es usual con 57,9 mg (0,616 mmol) de 4-aminopiridina para dar la imina. Se aíslan 167,9 mg (68,0%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,43 (3H), 1,60 (3H), 2,29 (1H), 3,26 (1H), 4,00 (3H), 4,55 (1H), 6,59-6,65 (2H), 6,80 (1H), 7,01 (1H), 7,11 (1H), 7,55 (1H), 8,46-8,55 (2H).
6-Cloro-5-metoxi-4,4-dimetil-1-(piridin-4-ilamino)-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ol
160,0 mg (0,399 mmol) de la imina se ciclizan, tal como ya se ha descrito múltiples veces, con tetracloruro de titanio. Se aíslan 45,2 mg (28,2%) del compuesto cíclico en forma del éter.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,55 (3H), 1,69 (3H), 2,12 (2H), 3,98 (3H), 5,28 (1H), 6,80-6,93 (2H), 6,99 (1H), 7,28 (1H), 7,98-8,20 (2H).
2-Cloro-8,8-dimetil-5-(piridin-4-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
37 mg (0,092 mmol) del éter antes descrito se tratan como es usual con tribromuro de boro. Después del tratamiento usual y de una cromatografía, se aíslan 13,8 mg (38,6%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,58 (3H), 1,70 (3H), 2,00-2,20 (2H), 5,19 (1H), 6,70-6,89 (3H), 7,19 (1H), 7,90-8,20 (2H).
Ejemplo 162 5-(2,5-Dihidroxi-6-isopropil-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona 3-Isopropil-2-metoxibenzoato de metilo
28 g (156,25 mmol) de ácido 2-hidroxi-3-isopropilbenzoico se disuelven en 280 ml de DMF y se añaden gota a gota a una mezcla de 47,5 g de carbonato de potasio en 274 ml de DMF. Después de haber agitado posteriormente durante una hora a la temperatura ambiente, se añaden gota a gota 21,4 ml (343,76 mmol) de yodometano y la mezcla se agita durante un día a la temperatura ambiente. Después de haber acidificado con ácido sulfúrico al 10% a un pH de 3-4 (enfriamiento con un baño de hielo), la mezcla de reacción se extrae cuatro veces, en cada caso con 500 ml de metil-terc.-butil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua y con salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio. Después de haber separado por filtración el agente de desecación, el disolvente se separa por evaporación rotatoria y el residuo se cromatografía múltiples veces en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de metil-terc.-butil-éter y hexano). Se aíslan 25,59 g (79,02%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,26 (6H), 3,42 (1H), 3,85 (3H), 3,96 (3H), 7,15 (1H), 7,43 (1H), 7,65 (1H).
2-(3-Isopropil-2-metoxifenil)-propano-2-ol
25,59 g (142,81 mmol) de 3-isopropil-2-metoxibenzoato de metilo se disuelven en 250 ml de tetrahidrofurano y se añaden gota a gota a 114,25 ml (342,74 mmol) de bromuro de metil-magnesio (3 M en dietil-éter). En este caso, la temperatura aumenta a 46ºC. Después de haber agitado durante tres horas a la temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se le añaden gota a gota 625 ml de una solución saturada de cloruro de amonio. Después de haber extraído tres veces con metil-terc.-butil-éter, los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua y con salmuera, y se seca (sobre sulfato de sodio). El agente de desecación se separa por filtración, el disolvente se separa por evaporación rotatoria y el residuo (28,16 mg = 95,15%) se emplea en estado bruto en la siguiente etapa.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,25 (6H), 1,63 (6H), 3,31 (1H), 3,90 (3H), 4,78 (1H), 7,00-7,23 (3H).
4-(3-Isopropil-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxo-pentanoato de etilo
15,3 ml (129,71 mmol) de tetracloruro de estaño se añaden gota a gota a una mezcla enfriada a -72ºC de 28,16 g (135,19 mmol) de 2-(3-isopropil-2-metoxifenil)-propano-2-ol y de 50,9 g (270,38 mmol) del éster etílico de ácido 2-trimetilsilaniloxi-acrílico en 420 ml de diclorometano. En este caso, la temperatura subió a -65ºC. Después de haber agitado durante 30 minutos en este intervalo de temperaturas, la mezcla de reacción se vierte sobre una mezcla de una solución saturada de carbonato de sodio y diclorometano (en cada caso 250 ml). Después de haber agitado durante 30 minutos a la temperatura ambiente, la tanda se transfiere a un embudo separador y se añade una mezcla 1:1 de agua y diclorometano durante tanto tiempo hasta que se efectúe una separación de las fases. Después de haber agitado la fase orgánica con carbonato de sodio, con HCl 1 N y con agua, se seca sobre sulfato de sodio. Según el modo de proceder usual, el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se obtienen 20,44 g (48,35%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,15-1,34 (9H), 3,28 (1H), 3,38 (2H), 3,78 (3H), 4,09-4,21 (2H), 7,05 (1H), 7,10-7,19 (2H).
2-Hidroxi-4-(3-isopropil-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanoato de etilo
11,82 g (38,58 mmol) de 4-(3-isopropil-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanoato de etilo y 6,58 g (46,29 mmol) de (trifluorometil)-trimetilsilano se disuelven en 70 ml de tetrahidrofurano y se mezclan con 50 mg de fluoruro de tetrabutil-amonio trihidrato (se produce un ligero aumento de la temperatura). Puesto que después de tres horas no se ha efectuado todavía ninguna conversión completa, se añade una vez más la misma cantidad de fluoruro de tetrabutil-amonio trihidrato. Después de haber agitado durante una noche, se añaden 12,17 g de fluoruro de tetrabutil-amonio trihidrato, a fin desdoblar los silil-éteres resultantes y acceder por consiguiente directamente al compuesto hidroxílico libre. La mezcla de reacción se diluye con metil-terc.-butil-éter y el extracto orgánico se lava con agua y con salmuera. Después de la desecación (sobre sulfato de sodio), de la separación por filtración del agente de desecación y de la separación por filtración del disolvente, el residuo se cromatografía múltiples veces en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 11,04 g (76%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,13-1,32 (9H), 1,40-1,48 (6H), 2,48 (1H), 2,72 (1H), 3,32 (1H), 3,57 (1H), 3,65-3,78 (1H), 3,85 (3H), 4,08-4,20 (1H), 6,96-7,09 (2H), 7,18 (1H).
4-(3-Isopropil-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentano-1,2-diol
11,04 g (29,33 mmol) del éster descrito en el párrafo anterior se disuelven en 90 ml de dietil-éter y a 2ºC se mezclan en porciones con 2,23 g (58,66 mmol) de hidruro de litio y aluminio. Después de haber agitado durante una noche a la temperatura ambiente, se añaden gota a gota con precaución, mientras que se enfría con un baño de hielo, 50 ml de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Después de haber agitado enérgicamente durante una hora a la temperatura ambiente, se extrae tres veces con metil-terc.-butil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se tratan como es usual, y el residuo remanente después de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, se cromatografía en gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 7,15 g (72,9%) del diol deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,25 (3H), 1,29 (3H), 1,50 (3H), 1,58 (3H), 1,80 (1H), 2,23 (1H), 2,61 (1H), 2,83 (1H), 3,23-3,49 (3H), 3,89 (3H), 7,09 (1H), 7,17-7,26 (2H).
2-Hidroxi-4-(3-isopropil-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal
3,17 g (25,04 mmol) de cloruro de oxalilo se disponen previamente en 83 ml de diclorometano y se enfrían a-78ºC. A esta temperatura se añaden gota a gota 3,9 g (50,08 mmol) de dimetil-sulfóxido, disueltos en 10 ml de diclorometano. Después de haber agitado durante cinco minutos, se añaden 7,15 g (21,38 mmol) de 4-(3-isopropil-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentano-1,2-diol, disueltos en 21,4 ml de diclorometano. A continuación, la mezcla de reacción se agita durante dos horas a esta baja temperatura. Con precaución se añaden gota a gota 10,8 g (106,9 mmol) de trietil-amina y la tanda se agita enérgicamente a continuación durante una hora. Después de haber añadido agua y de haber agitado de nuevo durante diez minutos, se extrae dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con ácido sulfúrico al 1%, con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y con salmuera. Después de la desecación y de la separación por evaporación rotatoria del disolvente, el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se obtienen finalmente 5,93 g (83,44%) del aldehído deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,20 (3H), 1,32 (3H), 1,40-1,54 (6H), 2,22 (1H), 3,30 (1H), 3,40 (1H), 3,59 (1H), 3,83 (3H), 6,95-7,07 (2H), 7,20 (1H), 8,91 (1H).
5-[2-Hidroxi-4-(3-isopropil-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentilidenamino]-2H-isoquinolin-1-ona
147,3 mg (0,443 mmol) del aldehído descrito en el párrafo anterior se agitan con 71 mg (0,443 mmol) de 5-amino-2H-isoquinolin-1-ona en 1,3 ml de ácido acético glacial durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrae tres veces con tolueno y el residuo se cromatografía en el Flashmaster. Se aíslan 157 mg (75%) de la imina deseada.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,93 (3H), 1,19 (3H), 1,43 (3H), 1,55 (3H), 2,18 (1H), 3,18 (1H), 3,29 (1H, a la mitad por debajo de la señal de agua del DMSO), 3,75 (3H), 6,19 (1H), 6,33 (1H), 6,63 (1H), 6,77 (1H), 6,89-6,99 (2H), 7,16-7,32 (3H), 8,03 (1H), 11,33 (1H).
5-(2-Hidroxi-6-isopropil-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona
157 mg de la imina (0,331 mmol) se disuelven en 2,5 ml de diclorometano y a 0ºC se mezclan gota a gota con 0,95 ml (0,993 mmol) de cloruro de titanio-IV. Después de haber agitado durante una hora a 0ºC, la mezcla de reacción se mezcla gota a gota con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se diluye con acetato de etilo. El baño frigorífico se retira y la tanada se agita enérgicamente durante 30 minutos a la temperatura ambiente. Después de haber extraído dos veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos se tratan como es usual. Después de una cromatografía del residuo en el Flashmaster, se obtienen 108 mg (68,98%) del compuesto cíclico deseado en forma de un racemato.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,10-1,30 (6H), 1,55 (3H), 1,70 (3H), 2,13 (2H), 3,39 (1H, por debajo de la señal de CH_{3}OH), 3,80 (3H), 5,19 (1H), 6,86 (1H), 6,99-7,20 (4H), 7,39 (1H), 7,70 (1H).
5-(2,5-Dihidroxi-6-isopropil-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona
70 mg (0,147 mmol) del éter cíclico antes descrito se mezclan a la temperatura ambiente con 1,5 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano, y se agita durante cinco horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reúne con trozos de hielo. Se añade gota a gota con precaución una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, y ciertamente hasta llegar a un pH de 8. Después de haber extraído dos veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua y con salmuera, y se secan (sobre sulfato de sodio). Después de una filtración y de una separación por evaporación rotatoria del disolvente, el residuo remanente se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de metanol y diclorometano). Se aíslan 43,2 mg (63,6%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,96-1,20 (6H), 1,52 (3H), 1,68 (3H), 1,90-2,11(2H), 3,30 (1H, a la mitad por debajo de la señal de agua), 5,29 (1H), 5,91 (1H), 6,00 (1H), 6,70 (1H), 6,81 (1H), 6,97 (1H), 7,05 (1H), 7,17 (1H), 7,25 (1H), 7,49 (1H), 8,09 (1H), 11,20 (1H).
Ejemplo 163 5-(2,5-Dihidroxi-6-isopropil-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-1H-quinolin-2-ona 5-[2-Hidroxi-4-(3-isopropil-2-metoxifenil)-4-metil-(trifluorometil)pentilidenamino]-1H-quinolin-2-ona
300 mg (0,903 mmol) del 2-hidroxi-4-(3-isopropil-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal descrito en el Ejemplo 162, se hacen reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo anterior con 5-amino-1H-quinolin-2-ona y se tratan. Después de una cromatografía en el Flashmaster, se aíslan 372 mg (86,91%) de la imina deseada.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,90 (3H), 1,18 (3H), 1,40 (3H), 1,54 (3H), 2,15 (1H), 3,15 (1H), 3,29 (1H, por debajo del agua del DMSO), 3,75 (3H), 5,90 (1H), 6,20 (1H), 6,53 (1H), 6,64 (1H), 6,85-6,98 (2H), 7,13 (1H), 7,22-7,36 (2H), 8,09 (1H), 11,77 (1H).
5-(2-Hidroxi-6-isopropil-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-1H-quinolin-2-ona
120 mg (0,253 mmol) de la imina descrita se ciclizan como se ha descrito en el Ejemplo 162 con cloruro de titanio-IV en diclorometano. Después del tratamiento y de una cromatografía, se obtienen 64,3 mg (53,6%) del compuesto cíclico deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,10-1,30 (6H), 1,58 (3H), 1,71 (3H), 2,00-2,20 (2H), 3,31 (1H), 3,80 (3H), 4,01 (1H), 5,09 (1H), 5,25 (1H), 6,50-6,70 (3H), 7,00-7,12 (2H), 7,35 (1H), 8,01 (1H}, 10,78 (1H).
5-(2,5-Dihidroxi-6-isopropil-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-1H-quinolin-2-ona
114 mg (0,240 mmol) de la imina descrita se enfrían a -20ºC y se mezclan con 2,4 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano. Primeramente se agita durante dos horas a -20ºC hasta 0ºC y a continuación durante 30 minutos a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reúne a -20ºC gota a gota con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio a un pH de 8. El baño frigorífico se retira y la tanda se agita enérgicamente a la temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de haber extraído con acetato de etilo, los extractos orgánicos reunidos se agitan tal como es usual. Después de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, se obtienen 48 mg de una mezcla del éter cíclico y del fenol cíclico. A fin de obtener el compuesto uniforme, desdoblado en el éter, se trata la mezcla todavía una vez más con 1,2 ml de una solución de tribromuro de boro, pero esta vez a la temperatura ambiente (agitando durante tres horas y media). Después del tratamiento usual, que ya se ha descrito, y de una cromatografía en presencia de gel de sílice, se obtienen 52,6 mg (92,9%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,10-1,30 (6H), 1,60 (3H), 1,72 (3H), 2,00-2,20 (2H), 3,25 (1H), 5,15 (1H), 6,51 (1H), 6,63 (1H), 6,70 (1H), 6,88 (1H), 7,01 (1H), 7,39 (1H), 8,24 (1H).
Ejemplo 164 5-(7-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino}-2-isopropil-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol 1,1,1-Trifluoro-2-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilimino)-metil]-4-(3-isopropil-2-metoxi-fenil)-4-metil-pentan-2-ol
150 mg (0,451 mmol) del aldehído descrito en el Ejemplo 162 se hacen reaccionar con 79,9 mg (0,451 mmol) de 7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamina en xileno con ayuda de isopropilato de titanio-IV para dar la imina. Después del tratamiento usual, se obtienen 207,8 mg (93,6%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,83 (3H), 1,20 (3H), 1,41 (3H), 1,62 (3H), 2,25 (1H), 2,90 (3H), 3,20 (1H), 3,68 (1H), 3,83 (3H), 4,61 (1H), S,95 (1H), 6,54 (1H), 6,80 (1H), 6,99 (1H), 7,30-7,42 (2H), 9,30 (1H).
1-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-isopropil-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
207,8 mg (0,422 mmol) de la imina descrita en el párrafo anterior se ciclizan con 1,26 ml de cloruro de titanio-IV. Según el procedimiento descrito en el Ejemplo 162 se aíslan 194,4 mg (93,5%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,10-1,30 (6H), 1,60 (3H), 1,75 (3H), 2,10-2,28 (2H), 2,87 (3H), 3,33 (1H), 3,80 (3H), 4,99 (1H), 6,09 (1H), 6,20 (1H), 6,54 (1H), 6,90 (1H), 7,06-7,19 (2H), 9,20 (1H).
(-)-1-(7-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-isopropil-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (+)-1-(7-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-isopropil-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
94 mg del compuesto racémico se separan en la etapa del éter en una columna quiral, a fin de obtener los dos enantiómeros. Se aíslan 36 mg del enantiómero (-) y 32 mg del enantiómero (+).
Enantiómero (-): [\alpha]_{D} = -34,4º (c = 1, CH_{3}OH); enantiómero (+): [\alpha]_{D} = +31,77º (c = 1, CH_{3}OH).
5-(7-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
100 mg (0,203 mmol) de 1-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-isopropil-5-metoxi4,4-dimetil-2-(trifluoro-
metil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-diol se tratan, como ya se ha descrito múltiples veces, con BBr_{3} en diclorometano. Después del tratamiento y de una cromatografía, se obtienen 18,5 mg (19,1%) del fenol deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,05-1,30 (6H), 1,65 (3H), 1,74 (3H), 2,28 (2H), 2,79 (3H), 3,27 (1H), 5,30 (1H), 6,65-6,90 (2H), 6,93-7,17 (2H), 9,55 (1H).
(-)-5-(7-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol (+)-5-(7-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
Los éteres antes descritos, puros en cuanto a un enantiómero, se transforman en los fenoles puros en cuanto a un enantiómero, tal como se ha descrito para el racemanto. A partir de 24,7 mg del éter (enantiómero (-)) se obtienen 10,4 mg (43,5) del fenol. A partir de 26,7 mg del éter (enantiómero (+)), se aíslan 5,1 mg (19,6%) del fenol.
Ejemplo 165 5-(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol 1,1,1-Trifluoro-2-[(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilimino)-metil]-4-(3-isopropil-2-metoxi-fenil)-4-metil-pentan-2-ol
150 mg (0,451 mmol) del aldehído descrito en el Ejemplo 162 se hacen reaccionar con 88 mg (0,451 mmol) de 7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamina en xileno con ayuda de isopropilato de titanio-IV para dar la imina. Después del tratamiento usual, se obtienen 208,6 mg (90,7%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,90 (3H), 1,23 (3H), 1,43 (3H), 1,63 (3H), 2,23 (1H), 2,98 (3H), 3,22 (1H), 3,69 (1H), 3,83 (3H), 4,58 (1H), 5,99 (1H), 6,58 (1H), 6,88 (1H), 6,99 (1H), 7,39 (1H), 9,39 (1H).
1-(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-isopropil-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
208,6 mg (0,409 mmol) de la imina descrita en el párrafo anterior se ciclizan con 1,23 ml de cloruro de titanio-IV en diclorometano. Según el procedimiento descrito en el Ejemplo 162 se aíslan 198 mg (95,9%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,10-1,30 (6H), 1,63 (3H), 1,76 (3H), 2,09-2,25 (2H), 2,91 (3H), 3,32 (1H), 3,80 (3H), 4,94 (1H), 5,40 (1H), 5,82 (1H), 6,58 (1H), 7,03-7,19 (2H), 9,27 (1H).
(-)-1-(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-isopropil-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (+)-1-(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-isopropil-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
80 mg del compuesto racémico se separan en la etapa del éter en una columna quiral, a fin de tener a mano los dos enantiómeros. Se obtienen 38,1 mg del enantiómero (-) y 35,5 mg del enantiómero (+).
Enantiómero (-): [\alpha]_{D} = -38,5º (c = 1, CH_{3}OH); enantiómero (+): [\alpha]_{D} = +37º (c = 1, CH_{3}OH).
5-(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
100 mg (0,196 mmol) de 1-(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-isopropil-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(tri-
fluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol se tratan con BBr_{3} en diclorometano, tal como ya se ha descrito múltiples veces. Después del tratamiento y de una cromatografía, se obtienen 33 mg (33,9%) del fenol deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,05-1,30 (6H), 1,63 (3H), 1,74 (3H), 2,12 (2H), 2,83 (3H), 3,26 (1H), 5,38 (1H), 6,73-6,90 (2H), 7,03 (1H), 9,59 (1H).
(-)-5-(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol (+)-5-(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
Los éteres antes descritos, puros en cuanto a un enantiómero, se transforman, tal como se ha descrito para el racemato, en los fenoles puros en cuanto a un enantiómero. A partir de 29,7 mg del éter (el enantiómero (-)) se obtienen 6,6 mg (22,9%) del fenol. A partir de 27,1 mg del éter (el enantiómero (+)) se aíslan 10,7 mg (40,6%) del fenol.
Ejemplo 166 5-(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-(trifluorornetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol 1,1,1-Trifluoro-2-[(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilimino)-metil]-4-(3-isopropil-2-metoxi-fenil)-4-metil-pentan-2-ol
150 mg (0,451 mmol) del aldehído descrito en el Ejemplo 162 se hacen reaccionar con 79,9 mg (0,451 mmol) de 8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamina en xileno con ayuda de isopropilato de titanio-IV para dar la imina. Después del tratamiento usual se obtienen 176 mg (79,3%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,82 (3H), 1,20 (3H), 1,45 (3H), 1,62 (3H), 2,25 (1H), 3,00 (3H), 3,20 (1H), 3,63 (1H), 3,83 (3H), 4,69 (1H), 6,20 (1H), 6,47 (1H), 6,70 (1H), 5 6,98 (1H), 7,28-7,40 (2H), 9,48 (1H).
1-(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-isopropil-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
176 mg (0,358 mmol) de la imina descrita en el párrafo anterior se ciclizan con 1,1 ml de cloruro de titanio-IV.
Después del tratamiento descrito en el Ejemplo 162 y de una cromatografía, se aíslan 147,3 mg (83,6%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,10-1,35 (6H), 1,60 (3H), 1,75 (3H), 2,05-2,25 (2H), 2,93 (3H), 3,33 (1H), 3,80 (3H), 4,88 (1H), 5,02 (1H), 5,52 (1H), 6,70 (1H), 7,00-7,18 (2H), 7,49 (1H), 9,35 (1H).
5-(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-isopropil-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
50 mg (0,102 mmol) de 1-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-isopropil-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluo-
rometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol se tratan, tal como ya se ha descrito múltiples veces, con BBr_{3} en diclorometano. Después del tratamiento y de una cromatografía, se obtienen 13,7 mg (28,2%) del fenol deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,05-1,30 (6H), 1,65 (3H), 1,76 (3H), 2,00-2,20 (2H), 2,88 (3H), 3,27 (1H), 5,25 (1H), 6,77-6,94 (2H), 7,00 (1H), 7,59 (1H), 9,68 (1H).
Ejemplo 167 4-(2,5-Dihidroxi-6-isopropil-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona 4-[2-Hidroxi-4-(3-isopropil-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentilidenamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona
250 mg (0,903 mmol) del 2-hidroxi-4-(3-isopropil-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal descrito en el Ejemplo 162 se hacen reaccionar, tal como se ha descrito en el Ejemplo anterior, con 4-amino-1,3-dihidro-indol-2-ona. Después de una cromatografía, se aíslan 334,9 mg (92,2%) de la imina deseada.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,99 (3H), 1,25 (3H), 1,46 (3H), 1,54 (3H), 2,20 (1H), 3,27 (1H), 3,42 (2H), 3,49 (1H), 3,84 (3H), 4,79 (1H), 5,90 (1H), 6,68-6,82 (2H), 6,90-7,09 (3H), 8,28 (1H).
4-(2-Hidroxi-6-isopropil-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona
230 mg (0,497 mmol) de la imina descrita se ciclizan, tal como se ha descrito en el Ejemplo 162, con cloruro de titanio-IV en diclorometano. Después del tratamiento y de una cromatografía, se obtienen 208,3 mg (90,5%) del compuesto cíclico deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,10-1,30 (6H), 1,51 (3H), 1,66 (3H), 1,96-2,16 (2H), 3,38 (3H, se sitúan por debajo de la señal del metanol), 3,79 (3H), 5,03 (1H), 6,33 (1H), 6,49 (1H), 7,00-7,20 (3H).
4-(2,5-Dihidroxi-6-isopropil-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona
50 mg (0,108 mmol) del éter descrito se tratan con una solución de BBr_{3} en diclorometano. Después del tratamiento antes descrito y de una cromatografía, se obtienen 35,6 mg (73,4%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,10-1,30 (6H), 1,61 (3H), 1,70 (3H), 1,95-2,18 (2H), 3,27 (1H), 3,38 (2H, se sitúan por debajo de la señal del metanol), 5,01 (1H), 6,33 (1H), 6,49 (1H), 6,89 (1H), 6,95-7,15 (2H).
De una manera análoga, a partir de los/las correspondientes aldehídos y aminas se sintetizan los siguientes compuestos.
Ejemplo 168 cis-6-Cloro-1-[(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,58 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 2,14 (d, 1H), 2,22 (d, 1H), 2,92 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,91 (d, 1H), 5,83 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 9,24 (s, 1H).
Ejemplo 169 cis-1-[(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-7-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,24-2,34 (m, 2H), 2,86 (ddd, 1H), 2,91 (s, 3H), 3,12 (ddd, 1H), 3,63 (s, 3H), 5,00 (d, 1H), 5,47 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,11 (d,1H), 7,49 (dd, 1H), 9,35 (s, 1H).
Ejemplo 170 cis-6-Cloro-1-[(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,60 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 2,16 (s, 2H), 2,84 (s, 3H), 5,30 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 9,60 (s, 1H).
Ejemplo 171 cis-1-[(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-fluoro-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3-4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,61 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 2,14 (s, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,27 (s, 1H), 6,76-6,94 (m, 3H), 9,59 (s, 1H).
Ejemplo 172 cis-1-[(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino)-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,7-diol
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 2,16-2,35 (m, 2H), 2,81 (ddd, 1H), 2,85 (s, 3H), 3,08 (ddd, 1H), 5,24 (s, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 9,67 (s, 1H).
Ejemplo 173 2-Hidroxi-3-(1-fenilciclohexil)-2-(trifluorometil)propanal
12,6 g (45,9 mmol) 2-oxo-3-(1-fenilciclohexil)-propionato de etilo (véase el documento WO 9854159) y 19,9 ml (138 mmol) de (trifluorometil)-trimetilsilano en 215 ml de THF se enfrían a -70ºC y se mezclan con 8,6 ml de una solución 1 molar de fluoruro de tetrabutil-amonio en THF. Se deja que la mezcla de reacción se caliente en el transcurso de 18 horas a la temperatura ambiente y, a continuación, se vierte sobre una solución saturada de cloruro de sodio. Se extrae múltiples veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Después de una purificación por cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de acetato de etilo y hexano al 20%), se obtienen 13,1 g de 2-hidroxi-3-(1-fenilciclohexil)-2-(trifluorometil)-propionato de etilo como un aceite de color amarillo. A 13,1 g (38,1 mmol) del éster en 174 ml de THF se les añade gota a gota a 0ºC una solución de 3,33 g (87,7 mmol) de hidruro de litio y aluminio en 173 ml de THF y se agita durante 16 horas a la temperatura ambiente. A la tanda se le añaden a 0ºC con precaución 20 ml de una solución saturada de cloruro de amonio, y se agita posteriormente de manera enérgica durante 15 minutos. Se extrae múltiples veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Después de una purificación por cromatografía en presencia de gel de sílice (con mezclas de acetato de etilo y hexano 0% - 33%), se obtienen 6,1 g de 3-(1-fenil)-ciclohexil)-2-(trifluorometil)-propano-1,2-diol.
A 6,1 g (20,2 mmol) del diol en 245 ml de diclorometano y 79 ml de DMSO se les añaden 15,7 ml (113 mmol) de trietil-amina y, en porciones durante 10 min, 13,8 g (87 mmol) de un complejo de piridina y SO_{3}. Se agita durante 3 horas y se añade una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se agita durante otros 15 minutos, las fases se separan, y se extrae con diclorometano. Se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina en vacío y, después de una purificación por cromatografía en presencia de gel de sílice (con mezclas de acetato de etilo y hexano, 0-33%), se obtiene de manera cuantitativa el producto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,17-1,78 (m, 9H), 1,98-2,05 (m, 1H), 2,41 (d, 1H), 3,46 (d, 1H), 3,66 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,24 (t, 2H), 7,31 (d, 1H), 8,55 (s, 1H).
cis-4'-[(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-3',4'-dihidro-3'-(trifluorometil)espiro[ciclohexan-1,1'(2'H)-naftalen]-3'-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,25-1,85 (m, 9H), 1,97 (d, 1H), 2,11 (d, 1H), 2,68 (d, 1H), 2,91 (s, 3H), 5,08 (d, 1H), 5,38 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 9,36 (s, 1H).
Ejemplo 174 cis-4'-[(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-3,4'-dihidro-3'-(trifluorometil)-espiro[ciclohexan-1,1'(2'H)-naftalen]-3'-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,25-1,90 (m, 9H), 1,93 (d, 1H), 2,02 (d, 1H), 2,64 (d, 1H), 2,89 (s, 3H), 4,99 (d, 1H), 5,66 (d,1H), 6,54 (dd, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 9,25 (s, 1H).
Ejemplo 175 cis-1-[(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,58 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 2,13 (s, 2H), 2,84 (s, 3H), 5,28 (s, 1H), 6,71-6,87 (m, 3H), 6,99 (t, 1H), 9,59 (s, 1H).
Ejemplo 176 trans-1-[(7,8-Difluoro-2-metil-quinazolin-5-il)amino]-6-fluoro-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,40 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,19 (d, 1H), 2,76 (s, 3H), 3,57 (br, 1H), 4,62 (d, 1H), 5,27 (d, 1H), 6,54 (br, 1H), 6,90-6,97 (m, 2H), 7,07 (dd, 1H), 9,10 (s, 1H).
Ejemplo 177 cis-5-{3',4'-Dihidro-3'-hidroxi-3'-(trifluorometil)-espiro[ciclohexan-1,1'(2'H)-naftalen-4'-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 0,91 (m, 1H), 1,12 (m, 3H), 1,89 (d, 1H), 2,44 (d, 1H), 5,29 (s, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 8,24 (d, 1H).
Ejemplo 178 cis-4'-[(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-3,4'-dihidro-3'-(trifluorometil)-espiro[ciclopropano-1,1'(2'H)-naftalen]-3'-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 0,92-0,98 (m, 1H), 1,13-1,19 (m, 3H), 1,98 (d, 1H), 2,40 (d, 1H), 2,85 (s, 3H), 5,36 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,91 (dd, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,28(d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 9,68 (s, 1H).
Ejemplo 179 cis-6-Cloro-1-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(pentafluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol 4-(3-Cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluoroetil)-pentanal
1,0 g (3,35 mmol) de 4-(3-cloro-2-metoxifenil}-4-metil-2-oxovaleriato de etilo y 0,96 (5,0 mmol) de (pentafluoroetil)-trimetilsilano en 7 ml de THF se mezclan con 62 mg (0,67 mmol) de fluoruro de tetrametil-amonio a -40ºC. Se agita durante 2 h a -25ºC, a continuación se añade 1 ml de ácido clorhídrico 1 N a la mezcla de reacción y, después de 10 minutos, se vierte sobre agua. Se extrae múltiples veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 1,44 g de 4-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(pentafluoroetil)-valeriato de etilo, que se mezclan en 14,5 ml de dietil-éter a 0ºC con 0,22 g (5,9 mmol) de hidruro de litio y aluminio, y se agitan durante 2 horas a la TA. La tanda se vierte sobre una mezcla de hielo y agua, y se agita posteriormente de manera enérgica durante 15 minutos. Se filtra a través de Cellite, se extrae múltiples veces con dietil-éter, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Después de una purificación por cromatografía en presencia de gel de sílice (con mezclas de acetato de etilo y hexano, 0%-20%), se obtienen 0,77 g de 4-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-(pentafluoroetil)-4-metil-propano-1,2-diol. A 0,46 g (1,22 mmol) del diol en 9,5 ml de diclorometano y 2,5 ml de DMSO se les añaden 0,84 ml (6,1 mmol) de trietil-amina y 388 mg (2,44 mmol) de un complejo de piridina y SO_{3}. Se agita durante 2 horas y luego se añaden dosificadamente otros 388 mg (2,44 mmol) de un complejo de piridina y SO_{3}. Después de haber agitado durante 1 hora, se añade una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se agita durante otros 15 minutos, las fases se separan, y se extrae con dietil-éter. Se lava con una solución saturada de cloruro de amonio y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina en vacío y, después de una purificación por cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de acetato de etilo y hexano, 30%), se obtienen 357 g del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,43 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,34 (d, 1H), 3,29 (d, 1H), 3,58 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,30 (dd, 1H), 9,10 (s, 1H).
cis-6-Cloro-1-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(pentafluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,61 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 2,14 (d, 1H), 2,20 (d, 1H), 2,86 (s, 3H), 5,34 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 9,65 (s, 1H).
Ejemplo 180 cis-6-Cloro-1-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(pentafluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,58 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 2,17 (d, 1H), 2,26 (d, 1H), 2,84 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 5,05 (d, 1H), 6,07 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6,91 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 9,17 (s, 1H).
Ejemplo 181 trans-6-Cloro-1-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(pentafluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,45 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 2,29 (d, 1H), 2,37 (d, 1H), 2,74 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 5,58 (s, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 9,52 (s, 1H).
Ejemplo 182 cis-5-{[6-Cloro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(pentafluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,55 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 2,07 (d, 1H), 2,20 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 5,12 (d, 1H), 5,46 (br, 1H), 5,81 (d, 1H), 6,44-6,53 (m, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 8,28 (d, 1H), 9,92 (s, 1H).
Ejemplo 183 cis-5-{[2,5-Dihidroxi-4,4-dimetil-2-(pentafluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2-(1H}-ona
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,58 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 2,08 (d, 1H), 2,24 (d, 1H), 2,63 (s, 1H), 5,11 (d, 1H), 5,54 (s, 1H), 5,85 (d, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,31 (t, 1H), 8,31 (d, 1H) 9,77 (s, 1H).
Ejemplo 184 cis-7'-Fluoro-4'-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-3',4'-dihidro-8'-metoxi-3'(trifluorometil)-espiro-[ciclohexan-1,1'(2'H)-naftalen]-3'-ol 3-[1-(3-Fluoro-2-metoxifenil)-ciclohexil}-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propanal
A 26,5 g (184 mmol) de 2,6-difluoroanisol y 24 ml (198 mmol) de cianuro de ciclohexilo en 500 ml de tolueno se les añaden gota a gota a 0ºC durante 40 min 385 ml de una solución 0,5 molar (182 mmol) de bis-(trimetilsilil)amiduro de potasio en tolueno. Se agita durante 18 horas a la temperatura ambiente y, mientras que se enfría con hielo, se mezcla con agua y se ajusta la solución a un pH de 4 con ácido clorhídrico 4 N.
La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae múltiples veces con dietil-éter. Se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Después de una purificación por cromatografía en presencia de gel de sílice (con mezclas de acetato de etilo y hexano, 5%-10%), se obtienen 28,5 g de 1-(3-fluoro-2-metoxifenil)ciclohexilnitrilo. 27,5 g (118 mmol) del nitrilo en 430 ml de tolueno se mezclan lentamente a -78ºC con 147 ml (176 mmol) de una solución de hidruro de diisobutil-aluminio (al 20% en tolueno) y, después de 3 h a -78ºC, se añadieron gota a gota 35 ml de isopropanol. Se deja calentar a -5ºC y se añaden 600 ml de una solución acuosa al 10% de ácido tartárico. Después de haber diluido con éter, se agita enérgicamente, la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae múltiples veces con acetato de etilo. Se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 27,5 g del aldehído en forma un aceite de color amarillo. Una solución de 5,7 g (21,2 mmol) del éster etílico de ácido 2-dietilfosfono-2-etoxiacético en 25 ml de tetrahidrofurano se mezcla mediando enfriamiento con hielo en el transcurso de 15 minutos con 13,6 ml (27,2 mmol) de una solución 2 M de diisopropilamiduro de litio en una mezcla de tetrahidrofurano, heptano y tolueno y se agita durante 20 minutos a 0ºC. En el transcurso de 30 minutos se añade gota a gota una solución de 5 g (21,2 mmol) de 1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclohexilformanal en 5 ml de tetrahidrofurano a 0ºC. Después de 16 horas a la TA, se añade una mezcla de hielo y agua y se extrae múltiples veces con un éter. Se lava con una solución saturada de cloruro de amonio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El producto bruto se saponifica con 6 g de hidróxido de sodio en 100 ml de etanol y 50 ml de agua durante 4 días a la temperatura ambiente. Se obtienen 1,7 g del ácido, que se agitan con 35 ml de ácido sulfúrico 2 N y con 7 ml de ácido acético durante 30 horas a 90ºC. Después de haber enfriado, se ajusta a carácter básico con carbonato de potasio, se lava con un éter y se acidifica con ácido clorhídrico. Después de una extracción con acetato de etilo, de haber lavado con una solución saturada de cloruro de sodio y de haber eliminado el disolvente, se obtienen 1,09 g del cetoácido bruto. 1,09 g (3,7 mmol) de ácido 3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-oxopropiónico y 0,45 ml de ácido sulfúrico (al 96%) se calientan a reflujo en 40 ml de etanol durante 2 horas. La tanda se concentra por evaporación en vacío, el residuo se vierte sobre una mezcla de hielo y agua y se ajusta a carácter básico con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Se extrae múltiples veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca (sobre sulfato de sodio) y se concentra por evaporación en vacío. Después de una purificación por cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de acetato de etilo y hexano 20%), se obtienen 1,05 g de 3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-oxopropionato de etilo. 1,05 g (3,3 mmol) de 3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclohexil]-2-oxopropionato de etilo y 0,74 ml (5 mmol) de (trifluorometil)-trimetilsilano en 7 ml de THF se mezclan con 62 mg de fluoruro de tetrametil-amonio a -40ºC. Se agita durante 2 horas a -25ºC y a continuación se añaden otros 0,35 ml (5 mmol) de (trifluorometil)-trimetilsilano y 62 mg de fluoruro de tetrametil-amonio. Después de otras 2 horas, se añade 1 ml de ácido clorhídrico 2 N y la mezcla de reacción se vierte sobre agua. Se extrae múltiples veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Después de una purificación por cromatografía en presencia de gel de sílice (con mezclas de acetato de etilo y hexano, 10%-40%), se obtienen 800 mg de 3-[1(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-propionato de etilo en forma de un aceite de color amarillo. Este aceite se mezcla en 40 ml de dietil-éter a 0ºC con 150 g (4 mmol) de hidruro de litio y aluminio y se agita todavía durante 2,5 horas a la TA. A la tanda se le añaden con precaución a 0ºC 20 ml de una solución saturada de cloruro de amonio y se agita posteriormente de manera enérgica durante 15 minutos. Se extrae múltiples veces con dietil-éter, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Después de una purificación por cromatografía en presencia de gel de sílice (con mezclas de acetato de etilo y hexano, 10%-15%), se obtienen 630 mg de 3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-(trifluorometil)-propano-1,2-diol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,44-1,87 (m, 10H), 2,19-2,38 (m, 4H), 3,15-3,42 (br, 2H), 3,96 (s, 3H), 6,9 (ddd, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,16 (ddd, 1H).
A 700 mg (2 mmol) del diol en 20 ml de diclorometano y 7,8 ml de DMSO se les añaden 1,6 ml (11 mmol) de trietil-amina y, en porciones durante 10 min, 1,4 g (70 mmol) de un complejo de piridina y SO_{3}. Se agita durante 3 horas y se añade una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se agita durante otros 15 minutos, las fases se separan, y se extrae con diclorometano. Se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina en vacío y se obtiene de manera cuantitativa el aldehído deseado.
cis-7'-fluoro-4'-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-3',4'-dihidro-8'-metoxi-3'-(trifluorometil)-espiro-[ciclohexano-1,1'(2'H)-naftalen]-3'-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,25-1,85 (m, 8H), 2,00 (d, 1H), 2,44 (ddd, 1H), 2,64 (ddd, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,92 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,96 (d, 1H), 5,41 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 9,34 (s, 1H).
Ejemplo 185 cis-7'-Fluoro-4'-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-3',4'-dihidro-3'-(trifluorometil)-espiro[ciclohexan-1,1'(2'H)-naftaleno]-3',8'-diol
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,22-1,85 (m, 8H), 2,03 (d, 1H), 2,82 (ddd, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,91 (d, 1H), 3,05 (ddd, 1H), 5,22 (s, 1H), 680-6,95 (m, 3H), 7,56 (dd, 1H), 9,65 (s, 1H).
Ejemplo 186 cis-7'-Fluoro-4'-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-3',4'-dihidro-8'-metoxi-3'(trifluorometil)-espiro-[ciclohexano-1,1'(2'H)-naftalen]-3'-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,25-1,90 (m, 10H), 2,17 (d, 1H), 2,34 (d, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 4,59 (d, 1H), 5,33 (d, 1H), 6,91 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 9,03 (s, 1H).
Ejemplo 187 cis-5-{7'-Fluoro-3',4'-dihidro-3'-hidroxi-8'-metoxi-3'-(trifluorometil)-espiro[ciclohexan-1,1'(2'H)-naftaleno-4'-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,25-1,90 (m, 8H), 2,09 (d, 1H), 2,41 (ddd, 1H), 2,60 (ddd, 1H), 2,90 (d, 1H), 3,99 (s, 3H), 4,85 (s, 1H), 5,00 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 6,48-6,55 (m, 3H), 6,83 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,31 (t, 1H), 8,22 (d, 1H), 9,79 (s, 1H).
Ejemplo 188 cis-6-Cloro-1-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(pentafluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,61 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 2,18 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 5,42 (s, 1H), 6,76-6,82 (m, 3H), 7,15 (d, 1H), 9,54 (s, 1H).
Ejemplo 189 cis-6-Cloro-1-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(pentafluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,61 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 2,18 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 5,40 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 9,62 (s, 1H).
Ejemplo 190 cis-5-{7'-Cloro-3,4'-dihidro-3',8'-dihidroxi-3'-trifluorometil)-espiro[ciclohexano-1,1'(2'H)-naftaleno-4'-il]-amino}-quinolin-2(1H)-ona
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,25-1,90 (m, 8H), 2,02 (d, 1H), 2,80 (ddd, 1H), 2,91 (d, 1H), 3,05 (ddd, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,51 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,986 (dd, 1H), 7,37 (t, 1H), 8,23 (d,1H).
Ejemplo 191 cis-6-Fluoro-1-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(pentafluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(pentafluoroetil)pentanal
1,0 g (3,54 mmol) de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-4-metil-valeriato de etilo y 0,98 g (5,1 mmol) de (pentafluoroetil)-trimetilsilano en 7 ml de THF se mezclan con 65 mg (0,7 mmol) de fluoruro de tetrametil-amonio a -40ºC. La mezcla de reacción se calienta a -25ºC y se agita a esta temperatura. Después de 4,5 horas se añade 1 ml de ácido clorhídrico 2 N y la mezcla de reacción se vierte sobre agua. Se extrae múltiples veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 1,65 mg de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(pentafluoroetil)valeriato de etilo como un producto bruto. El éster se mezcla en 80 ml de dietil-éter a 0ºC con 300 mg (8 mmol) de hidruro de litio y aluminio, y se agita todavía durante 3,5 horas a la TA. A la tanda se le añade a 0ºC con precaución un poco de agua y se agita posteriormente durante 15 minutos de manera enérgica. Se filtra sobre Cellite y el precipitado se lava posteriormente a fondo con acetato de etilo. El material filtrado se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Después de una purificación por cromatografía en presencia de gel de sílice (con mezclas de acetato de etilo y hexano, 10%-15%), se obtienen 800 mg de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(pentafluoroetil)-pentano-1,2-diol. A 800 mg (2,2 mmol) del diol en 25 ml de diclorometano y 8,9 ml de DMSO se les añaden 1,8 ml (13 mmol) de trietil-amina y, en porciones durante 10 min, 1,6 g (10 mmol) de un complejo de piridina y SO_{3}. Se agita durante 2,5 horas y se añade una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se agita durante otros 15 min, las fases se separan, y se extrae con diclorometano. Se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina en vacío y se obtiene de manera cuantitativa el aldehído deseado.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,40 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 2,35 (d, 1H), 3,28 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 4,02 (s, 3H), 6,86 (dd, 1H), 6,91 (ddd, 1H), 7,01 (ddd, 1H), 9,14 (s, 1H).
cis-6-Fluoro-1-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(pentafluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,55 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 2,13 (d, 1H), 2,20 (d, 1H), 2,92 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,08 (d, 1H), 5,41 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,48 (dd,1H), 9,33 (s, 1H).
Ejemplo 192 cis-1-[(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-6-fluoro-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(pentafluoroetil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,55 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,14 (d, 1H), 2,21 (d, 1H), 2,84 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,39 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,03 (dd, 1H), 9,59 (s, 1H).
Ejemplo 193 cis-1-[(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-6-fluoro-2-(pentafluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,61 (s,3H), 1,72 (s, 3H), 2,15 (d, 1H), 2,22 (d, 1H), 2,91 (s, 3H), 5,00 (d, 1H), 5,61 (br, 1H), 5,71 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,92 (dd, 1H), 9,24 (s, 1H).
Ejemplo 194 cis-5-{[6-Fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(pentafluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,54 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 2,07 (d, 1H), 2,17 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,58 (br, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 6,52-6,56 (m, 3H), 6,83 (dd, 1H), 6,94 (dd,1H), 7,34 (t, 1H), 8,12 (d, 1H), 10,11 (s, 1H).
Ejemplo 195 cis-6-Fluoro-1-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(pentafluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,61 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 2,15 (d, 1H), 2,23 (d, 1H), 2,92 (s, 3H), 5,08 (d, 1H), 5,38 (d, 1H), 5,64 (br, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 9,33 (s, 1H).
Ejemplo 196 cis-4'-[(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-7'-fluoro-3',4'-dihidro-8'-metoxi-3'-(trifluorometil)-espiro-[ciclopropano-1,1'(2'H)-naftalen]-3'-ol 3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil}-2-oxopropionato de etilo
A 26 g (180 mmol) de 2,6-difluoroanisol y 14,6 ml (198 mmol) de cianuro de ciclopropilo en 500 ml de tolueno se les añaden gota a gota a 0ºC durante 40 min 396 ml de una solución 0,5 molar (198 mmol) de bis-(trimetil-silil)-amiduro de potasio en tolueno. Se agita durante 18 horas a la temperatura ambiente y se mezcla con agua y ácido sulfúrico 1 M mientras que se enfría con hielo. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae múltiples veces con acetato de etilo. Se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Después de una purificación por cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de acetato de etilo y hexano 10%-20%), se obtienen 12,7 g de 1-(3-fluoro-2-metoxifenil)ciclopropilnitrilo. 12,7 g (66,1 mmol) del nitrilo se mezclan en tolueno a -78ºC lentamente con 82,7 ml (99,2 mmol) de una solución de hidruro de diisobutil-aluminio (al 20% en tolueno) y, después de 3 h a -78ºC, se añaden gota a gota 11,1 ml de isopropanol. Se deja calentar a -5ºC y se añaden 150 ml de una solución acuosa al 10% de ácido tartárico. Después de haber diluido con un éter, se agita enérgicamente, la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae múltiples veces con acetato de etilo. Se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 11,8 g del aldehído en forma de un aceite de color amarillo. Una solución de 16,3 g (60,7 mmol) del éster etílico de ácido 2-dietilfosfono-2-etoxiacético en 60 ml de tetrahidrofurano se mezcla, mientras que se enfría con hielo, en el transcurso de 20 minutos con 33,4 ml (66,8 mmol) de una solución 2 M de diisopropilamiduro de litio en una mezcla de tetrahidrofurano, heptano y tolueno, y se agita durante 30 minutos a 0ºC. En el transcurso de 30 minutos se añade gota a gota una solución de 11,8 g (60,7 mmol) de 11,8 g (60,7 mmol) en 61 ml de tetrahidrofurano a 0ºC. Después de 20 minutos a la TA, se añade una mezcla de hielo y agua y se extrae múltiples veces con un éter y con acetato de etilo. Se lava con una solución saturada de cloruro de amonio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El producto bruto se saponifica con 170 ml de una solución de hidróxido de sodio 2 M en 170 ml de etanol durante 15 horas a la temperatura ambiente. Se obtienen 13,9 g del ácido, que se agitan con 87 ml de ácido sulfúrico 2 N a 90ºC durante 16 horas. Después de haber enfriado, se ajusta a carácter básico con carbonato de potasio, se lava con un éter y se acidifica con ácido clorhídrico. Después de haber extraído con acetato de etilo, de haber lavado con una solución saturada de cloruro de sodio y de haber eliminado el disolvente, se obtienen 10,2 g del cetoácido bruto. 10,2 g (40,6 mmol) de ácido 3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-oxopropiónico y 4,5 ml (85,3 mmol) de ácido sulfúrico (al 96%), se calientan a reflujo en 200 ml de etanol durante 1 hora. La tanda se concentra por evaporación en vacío, el residuo se vierte sobre una mezcla de hielo y agua y se ajusta a carácter básico con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Se extrae múltiples veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca (sobre sulfato de sodio) y se concentra por evaporación en vacío. Después de una purificación por cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de acetato de etilo y hexano al 20%), se obtienen 9,6 g de 3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-oxopropionato de etilo.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,90 (m, 4H), 1,29 (t, 3H), 3,09 (s, 2H), 3,99 (d, 3H), 4,20 (q, 2H), 6,87 (ddd, 1H), 6,95 (ddd, 1H), 7,07 (d, 1H), 9,26.
3-[1-(3-Fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil}-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propanal
9,6 g (34,3 mmol) de 3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-oxopropionato de etilo y 34,5 ml (233 mmol) de (trifluorometil)-trimetilsilano en 343 ml de DMF se mezclan con 46,9 g de carbonato de cesio a 0ºC. Se agita durante 2 h a 0ºC y, a continuación, la mezcla de reacción se vierte sobre agua. Se extrae múltiples veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Después de una purificación por cromatografía en presencia de gel de sílice (con mezclas de acetato de etilo y hexano, 10%-40%), se obtienen 10,4 g de 3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-propionato de etilo en forma de un aceite de color amarillo. Este aceite se mezcla en 297 ml de dietil-éter a 0ºC con 2,25 g (59,4 mmol) de hidruro de litio y aluminio y se agita todavía durante 1 hora a la temperatura ambiente. A la tanda se le añaden con precaución a 0ºC 20 ml de una solución saturada de cloruro de amonio y se agita posteriormente de manera enérgica durante 15 minutos. Se extrae múltiples veces con dietil-éter, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Después de una purificación por cromatografía en presencia de gel de sílice (con mezclas de acetato de etilo y hexano, 10%-50%), se obtienen 5,6 g de 3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-(trifluorometil)-propano-1,2-diol. A 5,6 g (18,1 mmol) del diol en 100 ml de diclorometano y 61 ml de DMSO se les añaden 12,4 ml (89 mmol) de trietil-amina y, en porciones durante 10 min, 11 g (70 mmol) de un complejo de piridina y SO_{3}. Se agita durante 3 horas y se añade una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se agita durante otros 15 min, las fases se separan, y se extrae con diclorometano. Se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina en vacío y, después de una purificación por cromatografía
en presencia de gel de sílice (con mezclas de acetato de etilo y hexano, 0 -50%), se obtienen 5,9 g del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,68-0,76 (m, 2H), 0,90-1,02 (m, 2H), 2,03 (d, 1H), 2,91 (d, 1H), 3,85 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 6,80 (d, 1H), 6,87 (ddd, 1H), 6,98 (dd, 1H), 9,26 (s, 1H).
cis-4'-[(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-7'-fluoro-3',4'-dihidro-8'-metoxi-3'(trifluorometil)-espiro-[ciclopropano-1,1'(2'H)-naftalen]-3'-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 0,83 (ddd, 1H), 0,99 (ddd, 1H), 1,42 (ddd, 1H), 1,89 (ddd, 1H), 2,01 (d, 1H), 2,15 (d, 1H), 2,84 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,19 (s, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,04 (dd, 1H), 9,63 (s, 1H).
Ejemplo 197 cis-7'-Fluoro-3',4'-dihidro-8'-metoxi-4'-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-3'(trifluorometil)-espiro-[ciclopropano-1,1'(2'H)-naftalen]-3'-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,82 (ddd, 1H), 1,00 (ddd, 1H), 1,54 (ddd, 1H), 1,86 (ddd, 1H), 1,91 (d, 1H), 2,32 (d, 1H), 2,84 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,08 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 9,36 (s, 1H).
Ejemplo 198 cis-7'-Fluoro-3',4'-dihidro-4'-[(2-metilquinazolin-5-il)-amino]-3'-(trifluorometil)-espiro[ciclopropano-1,1'(2'H)-naftaleno-3',8'-diol
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 0,67 (ddd, 1H), 0,90 (ddd, 1H), 1,77 (ddd, 1H), 1,93 (d, 1H), 2,12 (ddd, 1H), 2,21 (d, 1H), 2,81 (s, 3H), 5,28 (s, 1H), 6,75-6,88 (m, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 9,65 (s, 1H).
Ejemplo 199 cis-4'-[(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-7'-fluoro-3',4'-dihidro-3'-(trifluorometil)-espiro-[ciclopropano-1,1'(2'H)-naftaleno]-3',8'-diol
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,71 (ddd, 1H), 0,91 (ddd, 1H), 1,81 (d, 1H), 1,83-2,00 (m, 2H), 2,39 (d, 1H), 2,87 (s, 3H), 4,98 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,78-6,89 (m, 2H), 9,28 (s, 1H).
Ejemplo 200 cis-1-[(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-5-fluoro-6-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,53 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,17 (s, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,32 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,95(dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 9,61 (s, 1H).
Ejemplo 201 cis-1-((7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-5-fluoro-4,4-dimetil-2-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,6-diol
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,54 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 2,16 (s, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,29 (s, 1H), 6,78 dd, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 9,60 (s, 1H).
Ejemplo 202 cis-7'-Fluoro-4'-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-3',4'-dihidro-3'-(trifluorometil)-espiro[ciclopropano-1,1'(2'H)-naftaleno]-3',8'-diol
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,71 (ddd, 1H), 0,93 (ddd, 1H), 1,79 (d, 1H), 1,90-2,06 (m, 2H), 2,39 (d, 1H), 2,91 (s, 3H), 3,80 (br, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,39 (d, 1H), 5,48 (br, 1H}, 6,65 (dd, 1H), 6,80-6,90 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 9,35 (s, 1H).
Ejemplo 203 cis-7'-Fluoro-4'-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-3',4'-dihidro-3'-(trifluorometil)-espiro[ciclohexan-1,1'(2'H)-naftaleno]-3',8'-diol
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,20-2,10 (m, 1OH), 2,10 (d, 1H), 2,47 (d, 1H), 2,68 (s, 3H), 4,66 (d, 1H), 5,33 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,03 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H), 9,01 (s, 1H).
Ejemplo 204 cis-6-Cloro-5-metoxi-1-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,56 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 2,16 (s, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,25 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 8,45 (d, 1H).
Ejemplo 205 cis-6-Cloro-1-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,61 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 2,12 (d, 1H), 2,18 (d, 1H), 2,72 (s, 3H), 5,23 (s,1H), 6,82 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 8,45 (d, 1H).
Ejemplo 206 N-Óxido de cis-1-[(2-metil-1-quinolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,44 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,19 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 5,35 (s,1H}, 7,00 (dd, 1H), 7,12 (t,1H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,45-7,52 (m,2H), 7,71 (t, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,29 (d, 1H).
Ejemplo 207 N-Óxido de cis-6-cloro-1-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
A 84 mg (0,19 mmol) de cis-6-cloro-1-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol en 8 ml de diclorometano se les añaden 75 mg de una solución al 70% de ácido meta-cloroperbenzoico, y la solución se agita durante dos horas. Se añaden 50 mg de hidrógeno-carbonato de sodio sólido y después de 30 minutos se vierte sobre agua. Se extrae con diclorometano, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Después de haber concentrado por evaporación y de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con mezclas de acetato de etilo y hexano, 0-100%), se obtienen 58 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,61 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 2,13 (d, 1H), 2,18 (d, 1H), 2,75 (s, 3H), 5,30 (s,1H), 6,85 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,27 (d, 1H).
Ejemplo 208 N-Óxido de cis-6-[(2-metil-quinolin-5-il)amino]-9,9-dimetil-7-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidronafto[1,2-d]-1,3-dioxol-7-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,49 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,06 (d, 1H), 2,20 (d, 1H), 2,61 (s, 3H), 5,08 (d, 1H), 5,62 (d, 1H), 5,99 (s, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,96 (d,1H), 
\hbox{8,03 (d, 1H).}
Ejemplo 209 cis-7'-Fluoro-4'-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-3',4'-dihidro-3'-(trifluorometil)espiro[ciclopropano-1,1'(2'H)-naftaleno]-3',8'-diol
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 0,66 (ddd, 1H), 0,89 (ddd, 1H), 1,86 (ddd, 1H), 1,93 (d, 1H), 2,10 (ddd, 1H), 2,22 (d,2H), 2,78 (s, 3H), 5,26 (s, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,75-6,82 (m, 2H), 6,87 (dd, 1H), 9,58 (s, 1H).
Ejemplo 210 cis-5-{7'-Fluoro-3',4'-dihidro-3',8'-dihidroxi-3'-(trifluorometil}-espiro[ciclopropano-1,1'(2'H)-naftaleno-4'-il]-amino}-quinolin-2(1H)-ona
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 0,66 (ddd, 1H), 0,90 (ddd, 1H), 1,71 (ddd, 1H), 1,88 (d, 1H), 2,09 (ddd, 1H), 2,20 (d,2H), 5,15 (s, 1H), 6,51-6,54 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,36 (t, 1H), 8,25 (d, 1H).
Ejemplo 211 cis-7'-Cloro-4'-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-3',4'-dihidro-3'-(trifluorometil)-espiro[ciclopropano-1,1'(2'H)-naftaleno]-3',8'-diol
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,70 (ddd, 1H), 0,91 (ddd, 1H), 1,70 (ddd, 1H), 1,77 (d, 1H), 2,08 (ddd, 1H), 2,44 (d,1H), 2,82 (s, 3H), 5,06 (d, 1H) 5,77 (s, 1H), 5,88 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,91 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 9,23 (s, 1H).
Ejemplo 212 cis-7'-Cloro-3',4'-dihidro-4'-[(2-metilquinolin-5-il)-amino]-3'-(trifluorometil)-espiro[ciclopropano-1,1'(2'H)-naftaleno]-3',8'-diol
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 0,68 (ddd, 1H), 0,91 (ddd, 1H), 1,69 (ddd, 1H), 1,91 (d, 1H), 2,11 (ddd, 1H), 2,22 (d, 1H), 2,72 (s, 3H), 5,20 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,78-6,85 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 8,47 (d, 1H).
Ejemplo 213 N-Óxido de cis-7'-cloro-3',4'-dihidro-4'-[(2-metil-quinolin-5-il)amino]-3'-(trifluorometil)-espiro-[ciclopropano-1,1'(2'H)-naftaleno]-3',8'-diol
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 0,67 (ddd, 1H), 0,91 (ddd, 1H), 1,74 (ddd, 1H), 1,91 (d, 1H), 2,10 (ddd, 1H), 2,23 (d, 1H), 2,75 (s, 3H), 5,25 (s, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,30 (d, 1H).
Ejemplo 214 cis-7'-Cloro-4'-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-3,4'-dihidro-8'-metoxi-3'(trifluorometil)-espiro-[ciclohexan-1,1'(2'H)-naftalen]-3'-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,20-1,85 (m, 8H), 2,05 (d, 1H), 2,44 (ddd, 1H), 2,63 (ddd, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,97 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,95 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,91 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 9,16 (s, 1H).
Ejemplo 215 cis-7'-Cloro-4'-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-3,4'-dihidro-3'-(trifluorometil)-espiro[ciclohexan-1,1'(2'H)-naftaleno]-3',8'-diol
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,25-1,85(m, 8H), 1,86 (d, 1H), 2,79 (ddd, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,93 (ddd, 1H), 2,97 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,89-6,93(m, 2H), 7,19 (d, 1H), 9,19 (s, 1H).
Ejemplo 216 cis-7'-Cloro-3',4'-dihidro-4'-[(2-metilquinazolin-5-il)-amino]-3'-(trifluorometil)espiro[ciclopropano-1,1'(2'H)-naftaleno]-3',8'-diol
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 0,69 (ddd, 1H), 0,92 (ddd, 1H), 1,71 (ddd, 1H), 1,95 (d, 1H), 2,13 (ddd, 1H), 2,20 (d, 1H), 2,81 (s, 3H), 5,29 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 9,65 (d, 1H).
Ejemplo 217 (-)-2-Cloro-5-(1H-indazol-4-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol y (+)-2-Cloro-5-(1H-indazol-4-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol (-)-6-Cloro-1-(1H-indazol-4-ilamino)-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol y (+)-6-Cloro-1-(1H-indazol-4-ilamino)-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
El compuesto racémico (324,2 mg), preparado según el procedimiento descrito en los Ejemplos anteriores, se separa en la etapa del éter, en una columna quiral (Chiralpak AD 20 \mu, agente eluyente: una mezcla de hexano y etanol), en sus enantiómeros. Se obtienen 122,8 mg del enantiómero (-) y 147,1 mg del enantiómero (+).
Enantiómero (-): [\alpha]_{D} = -0,8 (c = 1, MeOH)
Enantiómero (+): [\alpha]_{D} = +1,0 (c = 1, MeOH).
(-)-2-cloro-5-(1H-indazol-4-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol y (+)-2-cloro-5-(1H-indazol-4-il-amino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
A partir de 115,8 mg del éter enantiómero (-) se obtienen mediante desdoblamiento del éter con BBr_{3} 24 mg (21,4%) del fenol.
A partir de 141,2 mg del enantiómero (+) se obtienen mediante desdoblamiento del éter con BBr_{3} 91,5 mg (66,9%) del fenol.
Ejemplo 218 5-{[4,4-Dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-(pentafluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona 4-(2-Metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(pentafluoroetil)-pentanal
De una manera análoga a la del Ejemplo 7, se hacen reaccionar 687 mg de 4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanoato de etilo (véase el documento WO 00/32584) con 1 g de (pentafluoroetil)trimetilsilano y con 0,5 ml de una solución de fluoruro de tetrabutil-amonio (1 M en THF) en 18 ml de THF para dar g de 4-(2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(pentafluoroetil)-pentanoato de etilo. 450 mg del éster obtenido en 12 ml de dietil-éter se mezclan en porciones a 0ºC con 66 mg de hidruro de litio y aluminio. Después de haber agitado durante 11 h, se vierte sobre una solución saturada de un bicarbonato y se filtra a través de tierra de diatomeas. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y con salmuera, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. Se obtienen 420 mg del diol en forma de un aceite de color amarillo. 400 mg del diol se oxidan con 0,11 ml de cloruro de oxalilo, 0,21 ml de DMSO y 1 ml de trietil-amina para dar el correspondiente aldehído. Se lava con agua y con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con mezclas de acetato de etilo y hexano, 0 -> 5%), se obtienen 268 mg del compuesto del título como un aceite de color amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 1,39 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 2,26 (d, 1H), 3,46 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 6,77-6,95 (m, 2H), 7,11 (dd, 1H), 7,13-7,28 (m, 1H), 8,95 (s, 1H).
5-{[4,4-Dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-(pentafluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 10, partiendo de 180 mg de 4-(2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(pentafluoro-etil)pentanal y de 83 mg de 5-aminoquinolin-2(1H)-ona, se prepara la correspondiente imina. Mediante reacción de 70 mg de la imina con 58 mg de tricloruro de aluminio en 1,5 ml de diclorometano se obtienen 7 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta = 1,52 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 2,09 (d, 1H), 2,15 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 5,27 (s, 1H), 6,51 (d,1H), 6,62 (d, 1H), 6,70 (d,1H), 6,92 (d, 2H), 7,11 (dd, 1H), 7,38 (t, 1H), 8,23 (d, 1H).
Ejemplo 219 5-{[6-Cloro-4,4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-6-metilquinolin-2(1H)-ona 5-Amino-6-metilquinolin-2(1H)-ona
4,12 g de 2-cloro-6-metilquinolina (véase la cita de J. Med. Chem. 1992, páginas 2.761-2.768) se añaden a 0ºC a una solución de 15 ml de ácido nítrico al 100% y de 2 ml de ácido sulfúrico al 96%. Después de 4 horas a 0ºC, se vierte sobre agua y el producto se separa por filtración. Se obtienen 4,66 g de 2-cloro-6-metil-5-nitroquinolina en forma de un material sólido de color beige. Éste se hace reaccionar durante 80 horas a 100ºC en 46 ml de ácido acético glacial y 26 ml de agua. La 6-metil-5-nitroquinolin-2(1H)-ona obtenida de esta manera se separa por filtración desde la solución de reacción. Los 3,45 g obtenidos de producto se hacen reaccionar con hidrógeno bajo la presión normal en metanol en presencia de paladio sobre carbón activo para dar la anilina. Se obtienen 2,89 g del compuesto del título en forma de un material sólido de color beige.
^{1}H-RMN (DMSO): \delta = 2,08 (s, 3H), 5,56 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 11,32 (s, 1H).
5-{[6-Cloro-4,4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-6-metilquinolin-2(1H)-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 10, partiendo de 500 mg de 4-{3-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de 300 mg de 5-amino-6-metilquinolin-2(1H)-ona, se prepara la correspondiente imina. Mediante reacción de 80 mg de la imina con 2,5 ml de una solución de tetracloruro de titanio (1 M en diclorometano) en 4,3 ml de diclorometano, se obtienen 10 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO): \delta = 1,57 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,87 (d, 1H), 2,12 (d, 1H), 2,38 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,87 (d, 1H), 5,85(d, 1H), 5,96 (d,1H), 6,62 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,44 (d,1H), 8,42 (s, 1H), 11,57 (s, 1H).
Ejemplo 220 5-{[2,5-Dihidroxi-2-(trifluorometil)-4,4,7-trimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 3, partiendo de 74 mg del compuesto del Ejemplo 41 con 0,48 ml de una solución de BBr_{3} (1 M en diclorometano) a 40ºC, se obtienen 19 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta = 1,53 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,01 (d, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,12 (d, 1H), 5,10 (s,1H), 6,47-6,56 (m, 2H), 6,58-6,65 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 8,22 (d, 1H).
Ejemplo 221 5-{[2-Hidroxi-5-metoxi-2-(pentafluoroetil)-4,4,7-trimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona 4-(2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(pentafluoroetil)-pentanal
De una manera análoga a la síntesis de 4-(2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(pentafluoroetil)pentanal, se obtienen 1,05 g del compuesto del título partiendo de 1,7 g de 4-(2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-oxopentanoato de etilo (Ejemplo 41) con 1,4 g de (pentafluoroetil)trimetilsilano, por subsiguiente reducción con 344 mg de hidruro de litio y aluminio y por oxidación final en las condiciones de Swern.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,36 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,23 (d, 1H), 2,32 (s, 3H), 3,48 (d, 1H), 3,64 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,67 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,93 (s, 1H).
5-{[2-Hidroxi-5-metoxi-2-(pentafluoroetil)-4,4,7-trimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 10, partiendo de 200 mg de 4-(2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(pentafluoroetil)-pentanal y de 93 mg de 5-aminoquinolin-2(1H)-ona, se prepara la correspondiente imina. Mediante reacción de 80 mg de la imina con 1,6 ml de una solución de tetracloruro de titanio (1 M en diclorometano) en 5 ml de diclorometano se obtienen 2 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta = 1,48 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,12 (d, 1H), 2,16 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,21 (s, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,75 (s, 2H), 7,40 (t, 1H), 8,23 (d, 1H).
Ejemplo 222 5-{[2-Hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-4,4,6-trimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona 4-(2-Metoxi-3-metilfenil)-4-metil-2-oxopentanoato de etilo
De una manera análoga a la del Ejemplo 7, se prepara 2-metoxi-3-metilbenzoato de metilo a partir de 30 g de ácido 3-metilsalicílico y de 60 ml de yoduro de metilo con 125 g de carbonato de potasio en 640 ml de DMF. El éster se convierte químicamente, por reacción con 129 ml de cloruro de metil-magnesio (3 M en THF) en 435 ml de THF, para dar 1-(2-metoxi-4-metilfenil)-1-metiletanol. 20,8 g del producto obtenido se hacen reaccionar con 27,1 g del éster etílico de ácido 2-(trimetilsililoxi)-acrílico en 410 ml de diclorometano a 0ºC con 10,4 ml de tetracloruro de estaño para dar 12,63 g del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,28 (t, 3H), 1,48 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,14 (q, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,13 (d, 1H).
4-(2-Metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal
De una manera análoga a la del Ejemplo 7, se hacen reaccionar 14,68 g de 4-(2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-oxopentanoato de etilo con 21,6 ml de (trifluorometil)trimetilsilano y con 9,7 ml de una solución de fluoruro de tetrabutil-amonio (1 M en THF) en 195 ml de THF para dar 13,73 g de 4-(2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanoato de etilo. El producto se reduce con 2,84 g de hidruro de litio y aluminio en 560 ml de dietil-éter para dar 11,62 g de 4-(2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanol. La oxidación del diol se efectúa de una manera análoga a la del Ejemplo 7 en condiciones de Swern con 3,8 ml de cloruro de oxalilo, 7,1 ml de DMSO y 26,5 ml de trietil-amina para dar 5,91 g del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,44 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,22 (d, 1H), 3,36 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,90-7,12 (m, 3H), 8,93 (s, 1H).
5-{[2-Hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-4,4,6-trimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 10, partiendo de 600 mg de 4-(2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de 315 mg de 5-aminoquinolin-2(1H)-ona, se prepara la correspondiente imina. Mediante reacción de 370 mg de la imina con 8,3 ml de tetracloruro de titanio (1 M en diclorometano) en 20 ml de diclorometano, se obtienen 12 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta = 1,52 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 2,10 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,16 (s, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,38 (t, 1H), 8,21 (d, 1H).
Ejemplos 223 y 224
4-{[4,4-Dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalida
y
4-{[2,5-Dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalida
De una manera análoga a la del Ejemplo 10, partiendo de 600 mg de 4-(2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de 308 mg de 4-aminoftalida, se prepara la correspondiente imina. Mediante reacción de 640 mg de la imina con 7,7 ml de una solución de tribromuro de boro (1 M en diclorometano), se obtienen 165 mg de 4-{[4,4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalida como fracción 1 y 115 mg de 4-{[2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalida como fracción 2.
Fracción 1: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,40 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,03 (d, 1H), 2,13 (d, 1H), 3,17 (d, 1H), 3,32 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 5,01 (d, 1H), 5,11-5,24 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,21-7,32 (m, 2H), 7,39-7,50 (m, 2H)
Fracción 2: ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta = 1,55 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 2,04 (d, 1H), 2,12 (d, 1H), 5,15 (s, 1H), 5,21 (d, 1H), 5,32 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,42 (t, 1H).
Ejemplos 225 y 226
(-)-4-{[4,4-Dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalida
y
(+)-4-{[4,4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalida
Separación de (+/-)-4-{[4,4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalida.
La mezcla de enantiómeros se separa mediante cromatografía en presencia de un material de soporte quiral (CHIRALPAK AD®, de la entidad DAICEL) con una mezcla de hexano y etanol (95 : 5, vvv). Se obtienen así el enantiómero (-): EM (EI): M^{+} = 421, [\alpha]_{D} -79,3º (c = 0,9, CHCl_{3}) y
el enantiómero (+): EM (EI): M^{+} =421.
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Ejemplos 227 y 228
(-)-4-{[2,5-Dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalida
y
(+)-4-{[2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalida
Separación de (+/-)-4-{[2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalida.
La mezcla de enantiómeros se separa mediante cromatografía en presencia de un material de soporte quiral (CHIRALPAK AD®, de la entidad DAICEL) con una mezcla de hexano y etanol (90 : 10, vvv). Se obtienen así
el enantiómero (-): EM (EI): M^{+} = 407, [\alpha]_{D} -66,0º (c = 1,0, CHCl_{3}) y
el enantiómero (+): EM (EI): M^{+} =407.
Ejemplo 229 5-{[5-Metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-4,4,7-trimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 10, partiendo de 500 mg de 4-(2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de 288 mg de 5-amino-2-metilftalazin-1-ona, se prepara la correspondiente imina. Como en el Ejemplo 3, se hacen reaccionar 90 mg de la imina con 0,4 ml de tetracloruro de titanio (1 M en diclorometano) en 5 ml de diclorometano y se obtienen 25 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO): \delta = 1,42 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,95 (d, 1H), 2,05 (d, 1H), 2,14 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,38 (d,1H), 5,98 (s, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 8,63 (s, 1H).
Ejemplos 230 y 231
(-)-5-{[5-Metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-4,4,7-trimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona
y
(+)-5-{[5-Metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-4,4,7-trimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona
Separación de (+/-)-5-{[5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-4,4,7-trimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona.
La mezcla de enantiómeros se separa mediante cromatografía en presencia de un material de soporte quiral (CHIRALPAK AD®, de la entidad DAICEL) con etanol como agente eluyente. Se obtienen así
el enantiómero (-): EM (EI): M^{+} = 461, y
el enantiómero (+): EM (EI): M^{+} = 461, [\alpha]_{D} +4,9º (c = 0,7, CHCl_{3}).
Ejemplo 232 5-{[6-Cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 10, partiendo de 1,0 g de 4-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de 542 mg de 5-amino-2-metil-ftalazin-1-ona, se prepara la correspondiente imina. Como en el Ejemplo 3, se hacen reaccionar 840 mg de la imina con 43,6 ml de tetracloruro de titanio (1 M en diclorometano) en 40 ml de diclorometano y se obtienen 114 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO): \delta = 1,47 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 2,00 (d, 1H), 2,14 (d, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,46 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,60(t, 1H), 8,64 (s, 1H).
\newpage
Ejemplos 233 y 234
(-)-5-{[6-Cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona
y
(+)-5-{[6-Cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona
Separación de (+/-)-5-{[6-cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona.
La mezcla de enantiómeros se separa mediante cromatografía en presencia de un material de soporte quiral (CHIRALPAK AD®, de la entidad DAICEL) con una mezcla de hexano y etanol (90 : 10, vvv). Se obtienen así
el enantiómero (-): EM (EI): M^{+} = 481/483, y
el enantiómero (+): EM (EI): M^{+} =481/483, [\alpha]_{D} +10,6º (c = 0,8, CHCl_{3}).
Ejemplo 235 5-{[6-Cloro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-amino}-2-metilftalazin-1-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 3, partiendo de 20 mg de 5-{[6-cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona con 0,13 ml de una solución de BBr_{3} (1 M en diclorometano) a 40ºC, se obtienen 19 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO): \delta = 1,52 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,00 (d, 1H), 2,11 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 5,42 (d, 1H), 6,07 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,09 (s, 1H).
Ejemplo 236 (-)-5-{[6-Cloro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-amino}-2-metilftalazin-1-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 3, partiendo de 26 mg de (-)-5-{[6-cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona con 0,5 ml de una solución de BBr_{3} (1 M en diclorometano) en 0,25 ml de diclorometano a 40ºC, se obtienen 23 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO): \delta = 1,52 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,00 (d, 1H), 2,11 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 5,42 (d, 1H), 6,07 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,09 (s, 1H).
Ejemplo 237 (+)-5-{[6-Cloro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-amino}-2-metilftalazin-1-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 3, partiendo de 20 mg de (+)-5-{[6-cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona con 0,4 ml de una solución de BBr_{3} (1 M en diclorometano) en 0,25 ml de diclorometano a 40ºC, se obtienen 12 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO): \delta = 1,52 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,00 (d, 1H), 2,11 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 5,42 (d, 1H), 6,07 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,09 (s, 1H).
Ejemplo 238 (+)-5-{[2,5-Dihidroxi-2-(trifluorometil)-4,4,7-trimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-amino}-2-metilftalazin-1-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 3, partiendo de 20 mg de 5-{[5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-4,4,7-trimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona con 0,13 ml de una solución de BBr_{3} (1 M en diclorometano) a 40ºC, se obtienen 19 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO): \delta = 1,46 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,94 (d, 1H), 2,01 (d, 1H), 2,06 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 5,35 (d, 1H), 5,92 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,53-6,63 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,31 (s, 1H).
Ejemplo 239 5-{[5-Metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-4,4,6-trimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 10, partiendo de 600 mg de 4-(3-metil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de 316 mg de 5-amino-2-metilftalazin-1-ona, se prepara la correspondiente imina. Como en el Ejemplo 3, se convierten químicamente 460 mg de la imina por reacción con 5,2 ml de tetracloruro de titanio (1 M en diclorometano) en 23 ml de diclorometano, y se obtienen 36 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO): \delta = 1,45 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,96 (d, 1H), 2,10 (d, 1H), 2,24 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 5,40 (d, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 8,63 (s, 1H).
Ejemplo 240 5-{[6-Cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalazin-1-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 10, partiendo de 1,0 g de 4-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de 494 mg de 5-amino-ftalazin-1-ona, se prepara la correspondiente imina. Como en el Ejemplo 3, se hacen reaccionar 775 mg de la imina con 24,9 ml de tetracloruro de titanio (1 M en diclorometano) en 46 ml de diclorometano, y se obtienen 483 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO): \delta = 1,47 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,99 (d, 1H), 2,13 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 5,45 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,57 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 8,61 (s, 1H), 12,56 (s, 1H).
Ejemplos 241 y 242
(-)-5-{[6-Cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalazin-1-ona
y
(+)-5-{[6-Cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalazin-1-ona
Separación de (+/-)-5-{[6-cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalazin-1-ona.
La mezcla de enantiómeros se separa mediante cromatografía en presencia de un material de soporte quiral (CHIRALPAK AD®, de la entidad DAICEL) con una mezcla de hexano y etanol (90 : 10, vvv). Se obtienen así
el enantiómero (-): P.f.: 267-270ºC y
el enantiómero (+): P.f.: 263-265ºC, [\alpha]_{D} +6,5º (c = 1,2, CHCl_{3}).
Ejemplo 243 5-{[6-Cloro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-amino}-ftalazin-1-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 3, partiendo de 20 mg de 5-{[6-cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalazin-1-ona con 0,13 ml de una solución de BBr_{3} (1 M en diclorometano) a 40ºC, se obtienen 19 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO): \delta = 1,43 (s, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,91 (d, 1H), 2,01 (d, 1H), 5,33 (d, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 12,46 (s, 1H).
Ejemplo 244 (-)-5-{[6-Cloro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-amino}-2-metilftalazin-1-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 3, partiendo de 100 mg de (-)-5-{[6-cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalazin-1-ona con 2,1 ml de una solución de BBr_{3} (1 M en diclorometano) en 1 ml de diclorometano a 40ºC, se obtienen 94 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO): \delta = 1,43 (s, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,91 (d, 1H), 2,01 (d, 1H), S,33 (d, 1H), 6,00 (s,1H), 6,44 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,36 (d,1H), 7,49 (t, 1H), 8,S2 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 12,46 (s, 1H).
Ejemplo 245 (+)-5-{[6-Cloro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-amino}-amino}-ftalazin-1-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 3, partiendo de 100 mg de (+)-5-{[6-cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalazin-1-ona con 2,1 ml de una solución de BBr_{3} (1 M en diclorometano) en 1 ml de diclorometano a 40ºC, se obtienen 82 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO): \delta = 1,43 (s, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,91 (d, 1H), 2,01 (d, 1H), 5,33 (d, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 8,S2 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 12,46 (s, 1H).
Ejemplo 246 5-{[2-Hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-4,4,7-trimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalazin-1-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 10, partiendo de 500 mg de 4-(2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de 287 mg de 5-amino-ftalazin-1-ona, se prepara la correspondiente imina. Como en el Ejemplo 3, se hacen reaccionar 320 mg de la imina con 7,2 ml de tetracloruro de titanio (1 M en diclorometano) en 20 ml de diclorometano, y se obtienen 80 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO): \delta = 1,43 (s, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,95 (d, 1H), 2,06 (d, 1H), 2,15 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,38 (d, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 8,61 (s, 1H), 12,54 (s, 1H).
Ejemplos 247 y 248
(-)-5-{[2-Hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-4,4,7-trimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalazin-1-ona
y
(+)-5-{[2-Hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-4,4,7-trimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona
Separación de (+/-)-5-{[6-cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona.
La mezcla de enantiómeros se separa mediante cromatografía en presencia de un material de soporte quiral (CHIRALPAK AD®, de la entidad DAICEL) con etanol como agente eluyente. Se obtienen así
el enantiómero (-): EM (EI): M^{+} = 447, [\alpha]_{D} -3,4º (c = 0,7, CHCl_{3}) y
el enantiómero (+): EM (EI): M^{+} = 447, [\alpha]_{D} +3,7º (c = 1,1, CHCl_{3}).
Ejemplo 249 5-{[2-Hidroxi-5-metoxi-2-(pentafluoroetil)-4,4,7-trimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalazin-1-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 10, partiendo de 250 mg de 4-(2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(pentafluoroetil)pentanal y de 118 mg de 5-amino-ftalazin-1-ona, se prepara la correspondiente imina. Como en el Ejemplo 3, se convierten químicamente 65 mg de la imina con 0,38 ml de tetracloruro de titanio (1 M en diclorometano) en 6 ml de diclorometano, y se obtienen 8 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta = 1,40 (s, 1H), 1,55 (s, 3H), 2,19 (d,1H), 2,29 (d, 1H), 2,33 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 5,46 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,54-7,63 (m, 2H), 7,63-7,73 (m, 2H), 8,43 (s, 1H).
Ejemplo 250 5-{[6-Cloro-4,4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-8-fluoro-quinolin-2(1H)-ona 5-Amino-8-fluoroquinolin-2(1H)-ona
10 g de 2,5-difluoroanilina y 6 g de piridina en 350 ml de diclorometano se mezclan gota a gota a 0ºC con 12,9 mg de cloruro de ácido cinámico y se agitan a 0ºC hasta la conversión total. La tanda se vierte en ácido clorhídrico 2 N y se extrae con diclorometano. Se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. El material sólido obtenido se mezcla con 11,1 g de cloruro de aluminio y se calienta durante 8 horas a 150ºC. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice se obtienen 2,9 g de 5,8-difluoroquinolin-2(1H)-ona. Éstos se hacen reaccionar en 100 ml de etilenglicol en presencia de 780 mg de óxido de cobre(II) durante 20 horas a 200ºC en una atmósfera de amoníaco a 60 bar. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice se obtienen en este caso 5-amino-8-fluoroquinolin-2(1H)-ona como fracción A y 2,5-diamino-8-fluoroquinolina como
fracción B.
Fracción A: ^{1}H-RMN (DMSO): \delta = 5,73 (s, 2H), 6,28 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 8,08 (dd, 1H), 11,31 (s, 1H).
Fracción B: ^{1}H-RMN (DMSO): \delta = 5,36 (s, 2H), 6,23 (dd, 1H), 6,47 (s, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,96 (dd, 1H), 8,07 (dd, 1H).
5-{[6-Cloro-4,4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-8-fluoro-quinolin-2(1H)-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 10, partiendo de 250 g de 4-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de 137 mg de 5-amino-8-fluoroquinolin-2(1H)-ona, se prepara la correspondiente imina. El compuesto del título se obtiene de una manera análoga a la del Ejemplo 3 mediante reacción de la imina resultante con 1,4 ml de una solución de tetracloruro de titanio (1 M en diclorometano).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta = 1,53 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 2,22 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 5,14 (s, 1H), 6,51-6,61 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,24 (dd,1H), 8,21 (dd, 1H).
Ejemplo 251 2-Amino-5-{[6-cloro-4,4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-8-fluoro-quinolina
De una manera análoga a la del Ejemplo 10, partiendo de 250 g de 4-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de 137 mg de 2,5-diamino-8-fluoroquinolina, se prepara la correspondiente imina. El compuesto del título se obtiene de una manera análoga a la del Ejemplo 3 mediante reacción de la imina resultante con 1,0 ml de una solución de tetracloruro de titanio (1 M en diclorometano).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta = 1,54 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 2,20 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 5,11 (s, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H).
Ejemplos 252 y 253
5-{[4,4-Dimetil-6-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-8-fluoro-quinolin-2(1H)-ona
y
2-Amino-5-{[4,4-dimetil-6-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-8-fluoro-quinolina
De una manera análoga a la del Ejemplo 10, partiendo de 237 g de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de 137 mg de una mezcla de 5-amino-8-fluoroquinolin-2(1H)-ona y de 2,5-diamino-8-fluoroquinolina, se prepara una mezcla de las correspondientes iminas. De una manera análoga a la del Ejemplo 3 la mezcla de las iminas se hace reaccionar con 2,5 ml de una solución de tetracloruro de titanio (1 M en diclorometano), y se obtienen los dos compuestos del título después de una cromatografía en presencia de gel de sílice.
Fracción A: ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta = 1,53 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,08 (d, 1H), 2,23 (d, 1H), 3,95 (,d, 3H), 5,11 (s, 1H), 6,50-6,61 (m, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,23 (dd, 1H), 8,22 (dd, 1H).
Fracción B: ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta = 1,52 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 2,08 (d, 1H), 2,15 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 5,09 (s, 1H), 6,40-6,57 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,02-7,20 (m, 2H), 8,18 (t, 1H).
Ejemplo 254 5-{[7-Fluoro-3-hidroxi-8-metoxi-3-trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-espiro(ciclobutano-1,1'-naftalen-4-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona 3-{(3-Fluoro-2-metoxifenil)-ciclobutil}-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal
De una manera análoga a la síntesis de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal en el Ejemplo 3, partiendo de 2,6-difluoroanisol y de ciclobutanocarbonitrilo se obtiene el 3-{(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclobutil}-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,75-1,90 (m, 1H), 2,10-2,40 (m, 3H), 2,46-2,57 (m, 2H), 2,83 (d, 1H), 3,00 (d, 1H), 3,94 (d, 3H), 6,75 (dt, 1H), 6,83-7,02 (m, 2H), 8,94 (s, 1H).
5-([7-Fluoro-3-hidroxi-8-metoxi-3-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-espiro(ciclobutano-1,1'-naftalen-4-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 10, partiendo de 350 g de 3-{(3-fluoro-2-metoxifenil)ciclobutil}-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal y de 200 mg de 5-amino-quinolin-2(1H)-ona, se prepara la correspondiente imina. De una manera análoga a la del Ejemplo 3, la imina se hace reaccionar con 1,6 ml de una solución de tetracloruro de titanio (1 M en diclorometano), y se obtienen 35 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta = 2,10-2,29 (m, 4H), 2,40-2,56 (m, 1H), 2,65-2,80 (m, 2H), 2,93-3,06 (m, 1H), 4,09 (d, 3H), 5,14 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,97 (d, 2H), 8,20 (d, 1H).
Ejemplo 255 5-{[3,8-Dihidroxi-7-fluoro-3-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-espiro(ciclobutan-1,1'-naftalen-4-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 3, partiendo de 20 mg de 5-{[7-fluoro-3-hidroxi-8-metoxi-3(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-espiro(ciclobutano-1,1'-naftalen-4-il]-amino}-quinolin-2(1H)-ona con 0,22 ml de una solución de BBr_{3} (1 M en diclorometano) a la temperatura ambiente, se obtienen 12 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta = 1,81-1,94 (m, 1H), 2,08-2,27 (m, 3H), 2,28-2,41 (m, 1H), 2,75 (d, 1H), 3,08 (q, 1H), 3,44 (q, 1H), 5,13 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,37 (t, 1H), 8,20 (d, 1H).
Ejemplo 256 5-{[7-Fluoro-3-hidroxi-8-metoxi-3-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-espiro(ciclopentano-1,1'-naftalen-4-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona 3-{(3-Fluoro-2-metoxifenil)-ciclopentil}-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal
De una manera análoga a la síntesis de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal en el Ejemplo 3, partiendo de 2,6-difluoroanisol y de ciclopentanocarbonitrilo, se obtiene el 3-{(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopentil}-2-hidroxi-2-trifluorometil-pentanal.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta = 1,15-2,26 (m, 8H), 2,33 (d, 1H), 3,11 (d, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,98 (d, 3H), 6,82-6,93 (m, 2H), 6,94-7,05 (m, 1H), 8,98 (s, 1H).
5-{[7-Fluoro-3-hidroxi-8-metoxi-3-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-espiro(ciclopentano-1,1'-naftalen-4-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 10, partiendo de 350 g de 3-{(3-fluoro-2-metoxifenil)ciclobutil}-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal y de 190 mg de 5-amino-quinolin-2(1H)-ona, se prepara la correspondiente imina. De una manera análoga a la del Ejemplo 3, la imina se hace reaccionar con 5,25 ml de una solución de tetracloruro de titanio (1 M en diclorometano), y se obtienen 193 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,53-1,67 (m, 1H), 1,73-2,15 (m, 6H), 2,28-2,48 (m, 3H), 3,95 (d, 3H), 4,81 (bs, 1H), 5,06 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 6,47-6,58 (m, 3H), 6,82 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,32 (t, 1H), 8,18 (d, 1H).
Ejemplo 257 5-{[3,8-Dihidroxi-7-fluoro-3-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-espiro(ciclopentano-1,1'-naftalen-4-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 3, partiendo de 60 mg de 5-{[7-fluoro-3-hidroxi-8-metoxi-3-(tri-
fluorometil)-3,4-dihidro-2H-espiro(ciclopentano-1,1'-naftalen-4-il]-amino}-quinolin-2(1H)-ona con 0,25 ml de una solución de BBr_{3} (1 M en diclorometano), se obtienen 17 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta = 1,45-1,57 (m, 1H), 1,72-1,88 (m, 2H), 1,90-2,12 (m, 3H), 2,18-2,43 (m, 3H), 2,70-2,85 (m, 1H), 5,18 (s, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,38 (t, 1H), 8,22
(d, 1H).
Ejemplo 258 5-{[2,5-Dihidroxi-4,4-dimetil-7-fluoro-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 10, partiendo de 1,0 g de 4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de 560 mg de 5-amino-2-metilftalazin-1-ona, se prepara la correspondiente imina. Como en el Ejemplo 3, la imina resultante se hace reaccionar con 10 ml de una solución de tribromuro de boro (1 M en diclorometano) y se obtienen 45 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO): \delta = 1,47 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,97 (d, 1H), 2,07 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 5,41 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,56 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 8,63 (s, 1H), 10,00 (s, 1H).
Ejemplos 259 y 260
(-)-5-{[2,5-Dihidroxi-4,4-dimetil-7-fluoro-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona
y
(+)-5-{[2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-7-fluoro-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona
Separación de (+/-)-5-{[2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-7-fluoro-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona:
La mezcla de enantiómeros se separa mediante cromatografía en presencia de un material de soporte quiral (CHIRALPAK AD®, de la entidad DAICEL) con una mezcla de hexano y etanol (90 : 10, vvv). Se obtienen así
el enantiómero (-): EM (EI): M^{+} = 451, [\alpha]_{D} -34,6º (c = 1,3, CHCl_{3}) y
el enantiómero (+): EM (EI): M^{+} =451, [\alpha]_{D} +35,4º (c = 1,3, CHCl_{3}).
Ejemplos 261 y 262
5-{[7-Bromo-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona, diastereoisómero B
y
5-{[7-Bromo-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona, diastereoisómero A
De una manera análoga a la del Ejemplo 10, partiendo de 800 mg de 4-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de 380 mg de 5-amino-2-metilftalazin-1-ona, se prepara la correspondiente imina. Como en el Ejemplo 3, la imina resultante se hace reaccionar con 9,4 mml de una solución de tribromuro de boro (1 M en diclorometano) y se obtienen 37 mg del diastereoisómero B de 5-{(7-bromo-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona como fracción A, y 11 mg del diastereoisómero A de 5-{[7-bromo-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona como fracción B.
Fracción A: ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta = 1,40 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,92 (d, 1H), 2,25 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 5,27 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,19-7,29 (m, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,52 (s, 1H).
Fracción B: ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta = 1,55 (s,3H), 1,66 (s, 3H), 2,07 (d, 1H), 2,15 (d,1H), 3,83 (s, 3H), 5,24 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,18-7,28 (m, 1H), 7,62-7,70 (m, 2H), 8,56 (s, 1H).
Ejemplo 263 5-{[7-Cloro-3,8-dihidroxi-3-(trifluorometil}-3,4-dihidro-2H-espiro(ciclohexano-1,1'-naftalen-4-il]amino}quinolin-2-(1H}-ona 3-[1-(3-Cloro-2-metoxifenil)-ciclohexil]-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propanal
9,57 g (30,79 mmol) de ácido 3-[1-(3-cloro-2-metoxifenil)-ciclohexil]-2-oxopropiónico (este compuesto se preparó partiendo de los correspondientes materiales de partida, de una manera análoga a las prescripciones descritas en el documento WO 98/54159) se mezclan con 191 ml de etanol y 3,4 ml de ácido sulfúrico concentrado. Después de haber hervido a reflujo durante cinco horas, la tanda se concentra por evaporación rotatoria hasta sequedad y el residuo se mezcla con 500 ml de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera. Después de haber secado y eliminado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se obtienen 7,07 g (67,8%) del éter deseado.
7,07 g (20,87 mmol) de 3-[1-(3-cloro-2-metoxifenil)-ciclohexil-2-oxopropionato de etilo se disuelven en 33 ml de tetrahidrofurano y se mezclan con 3,56 g (25,04 mmol) de (trifluorometil)trimetilsilano. Después de haber añadido 51,1 mg de fluoruro de tetrabutil-amonio, la tanda se agita durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con metil-terc.-butil-éter, se lava una vez con agua y a continuación con salmuera. Después del tratamiento usual, el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Los 5,71 g (60,4%) aislados del producto se mezclan en 70 ml de tetrahidrofurano con 3,98 g (12,61 mmol) de fluoruro de tetrabutil-amonio, y se agita durante una hora a la temperatura ambiente. Después de haber reunido la mezcla de reacción con agua, se extrae con metil-terc.-butil-éter. Después del tratamiento usual, el residuo se cromatografía en el Flashmaster. Se aíslan 2,63 g (51,1%) del compuesto deseado: 2-[1-(3-cloro-2-metoxifenil)-ciclohexilmetil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propionato de etilo.
1,59 g (3,89 mmol) del éster descrito anteriormente se disuelven en 14 ml de dietil-éter y se mezclan a 0ºC en porciones con 110,7 mg (2,92 mmol) de hidruro de litio y aluminio. Después de haber agitado durante dos horas entre 0 y 5ºC, se añaden gota a gota con precaución 3,4 ml de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Se agita enérgicamente durante diez minutos a la temperatura ambiente. Después de haber extraído múltiples veces la fase acuosa con metil-terc.-butil-éter, los extractos orgánicos reunidos se tratan como es usual. Después de una cromatografía en el Flashmaster, se obtienen 750 mg (52,8%) de una mezcla, que se compone de dos tercios del aldehído deseado y de un tercio del éster. Junto a ellos, se obtienen 201,4 mg del correspondiente alcohol (impurificado).
5-{2-[1-(3-Cloro-2-metoxifenil)-ciclohexilmetil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propilidenamino}-1H-quinolin-2-ona
375 mg (0,683 mmol) del aldehído descrito en el párrafo anterior (en común con el éster) se hierven a reflujo durante tres horas en 3,6 ml de xileno con 109,4 mg (0,683 mmol) de 5-amino-1H-quinolin-2-ona y con 388,3 mg (1,366 mmol) de isopropilato de titanio-IV. Después de haber enfriado, la mezcla de reacción se reúne con una solución saturada de cloruro de sodio y con acetato de etilo. Después de haber agitado enérgicamente durante diez minutos, la mezcla se vierte sobre Extrelut y se eluye con 100 ml de diclorometano. Después de haber eliminado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en el Flashmaster. Junto a 145 mg del éster, se aíslan 231,6 mg (66,9%, referido al contenido del aldehído) de la imina deseada.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,15-2,18 (9H), 2,38-2,65 (2H), 2,96 (1H), 3,93 (3H), 4,61 (1H), 6,40-6,60 (2H), 6,62-6,81 (2H), 7,08 (1H), 7,29-7,59 (3H), 8,07 (1H), 12,28 (1H).
5-{[7-Cloro-3-hidroxi-8-metoxi-3-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-espiro(ciclohexano-1,1'-naftalen-4-il)]amino}-quinolin-2(1H)-ona
151,6 mg (0,299 mmol) de la imina precedentemente descrita se disuelven en 2,8 ml de diclorometano. Después de haber añadido gota a gota 1,96 ml (1,796 mmol) de tetracloruro de titanio a -15ºC, se agita durante cuatro horas a esta temperatura. A 0ºC se añade con precaución una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y la mezcla de reacción se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera, se secan y el disolvente se separa por evaporación rotatoria. Después de una cromatografía en el Flashmaster, se obtienen 67,9 mg (44,8%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,30-1,90 (8H), 2,18 (1H), 2,30-2,50 (1H), 2,53-2,70 (1H), 2,90 (1H), 4,00 (3H), 5,19 (1H), 6,52 (1H), 6,62 (1H), 6,70 (1H), 7,09 (1H), 7,23 (1H), 7,38 (1H), 8,23 (1H).
5-{{7-Cloro-3,8-dihidroxi-3-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-espiro(ciclohexano-1,1'-naftaleno-4-y]amino}-quinolin-2(1H)-ona
65,9 mg (0,13 mmol) del éter cíclico descrito en el párrafo anterior se mezclan con 2,6 ml de tribromuro de boro (1 M en diclorometano) y se agitan durante tres horas a la temperatura ambiente. A -5ºC se añade gota a gota con precaución una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y la mezcla de reacción se extrae a continuación tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secan sobre sulfato de sodio y el residuo remanente después de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, se cromatografía en el Flashmaster. Se aíslan 51,3 mg (80,1%) del fenol deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,15-1,87 (8H), 2,01 (1H), 2,40-2,90 (3H, la señal del DMSO se sitúa conjuntamente en este intervalo), 5,29 (1H), 6,02 (1H), 6,20 (1H), 6,43 (1H), 6,48-6,65 (2H), 6,75 (1H), 7,15-7,30 (2H), 8,20 (1H), 9,10 (1H), 11,58 (1H).
Ejemplo 264 5-{(7-Cloro-3,8-dihidroxi-3-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-espiro(ciclohexano-1,1'-naftalen-4-il]amino}-2H-isoquinolin-1-ona 5-{[7-Cloro-3-hidroxi-8-metoxi-3-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-espiro(ciclohexano-1,1'-naftalen-4-il)]amino}-2H-isoquinolin-1-ona
149,7 mg (0,295 mmol) de la imina (preparada según la prescripción descrita en el Ejemplo 263 mediando utilización de los correspondientes materiales de partida) se ciclizan con 1,93 ml (1,772 mmol) de tetracloruro de titanio. Después del tratamiento usual y de una cromatografía, se obtienen 34,9 mg (23,3%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,20-1,85 (8H), 2,05-2,50 (3H), 2,69 (1H), 3,93 (3H), 5,34 (1H), 5,98 (1H), 6,13 (1H), 6,80 (1H), 6,97 (1H), 7,05 (1H), 7,18 (1H), 7,207,38 (2H), 7,50 (1H), 11,25 (1H).
5-{[7-Cloro-3,8-dihidroxi-3-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-espiro(ciclohexano-1,1'-naftalen-4-il)]amino}-2H-isoquinolin-1-ona
26,8 mg (0,053 mmol) del éter antes descrito se sometieron a un desdoblamiento del éter tal como se ha descrito en el Ejemplo 263. Después de la realización usual de la reacción y de una cromatografía, se obtienen 13,5 mg (51,8%) del fenol deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,15-1,85 (8H), 2,00 (1H), 2,40-2,90 (3H), 5,30 (1H), 5,95 (1H), 6,09 (1H), 6,73 (1H), 6,81 (1H), 7,04 (1H), 7,10-7,30 (3H), 7,50 (1H), 9,12 (1H), 11,23 (1H).
Ejemplo 265 7'-Cloro-4'-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino}-3',4'-dihidro-8'-metoxi-3'-(trifluorometil)-espiro[ciclohexano-1,1'(2'H)-naftalen]-3'-ol
A 129,8 mg (0,248 mmol) de la correspondiente imina, disueltos en 2,4 ml de diclorometano, se les añaden gota a gota a -20ºC 1,61 ml (1,488 mmol) de cloruro de titanio-IV. Después de haber agitado durante una hora y media en el intervalo de temperaturas comprendidas entre -20ºC y +5ºC, la tanda se trata como es usual. Después de una cromatografía en el Flashmaster, se aíslan 11,4 mg (8,8%) del compuesto deseado.
EM (CI): 524 (100%).
Ejemplo 266 5-{[7-Cloro-3-hidroxi-8-metoxi-3-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-espiro(ciclopropil-1,1'-naftalen-4-il)]amino}-quinolin-2(1H)-ona 3-[1-(3-Cloro-2-metoxifenil)-ciclopropil}-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propanal
15,12 g (56,27 mmol) de ácido 3-[1-(3-cloro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-oxopropiónico (este compuesto se preparó, partiendo de los correspondientes materiales de partida, de una manera análoga a las prescripciones descritas en el documento WO 98/54159) se mezclan con 350 ml de etanol y con 6,3 ml de ácido sulfúrico. Después de haber hervido a reflujo durante cinco horas, la tanda se concentra por evaporación rotatoria hasta sequedad y el residuo se mezcla con 700 ml de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos reunidos se lavan con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio y con salmuera. Después de haber secado y separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en presencia de gel
de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se obtienen 12,36 g (74%) del éster deseado.
6,18 g (20,83 mmol) de 3-[1-(3-cloro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-oxopropionato de etilo se disuelven en 33 ml de tetrahidrofurano y se mezclan con 3,55 g (24,99 mml) de (trifluorometil)-trimetilsilano. Después de haber añadido 51 mg de fluoruro de tetrabutil-amonio, la tanda se agita durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con metil-terc.-butil-éter, se lava una vez con agua y a continuación con salmuera. Después del tratamiento usual, el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Los 5,65 g (66,4%) aislados del producto se mezclan en 76 ml de tetrahidrofurano con 4,34 g (13,75 mmol) de fluoruro de tetrabutil-amonio, y se agita durante una hora a la temperatura ambiente. Después de haber reunido la mezcla de reacción con agua, se extrae con metil-terc.-butil-éter. Después del tratamiento usual, el residuo se cromatografía en el Flashmaster. Se aíslan 2,39 g (47,4%) del compuesto deseado: 2-[1-(3-cloro-2-metoxifenil)-ciclopropilmetil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propionato de etilo.
0,850 mg (2,32 mmol) del éster precedentemente descrito se disuelven en 8 ml de dietil-éter y se mezclan a 0ºC en porciones con 66 mg (1,74 mmol) de hidruro de litio y aluminio. Después de haber agitado durante dos horas entre 0 y 5ºC, se añaden gota a gota con precaución 2,7 ml de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Se agita enérgicamente durante diez minutos a la temperatura ambiente. Después de haber extraído múltiples veces la fase acuosa con metil-terc.-butil-éter, los extractos orgánicos reunidos se tratan como es usual. Después de una cromatografía en el Flashmaster, se obtienen 490 mg (65,5%) de una mezcla, que se compone en escasamente dos tercios del aldehído deseado y en un tercio del éster.
5-{2-[1-(3-Cloro-2-metoxifenil)-ciclopropilmetil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilidenamino}-1H-quinolin-2-ona
490 mg (0,972 mmol) del aldehído descrito en el párrafo anterior (en forma de una mezcla con el éster) se hierven a reflujo durante tres horas en 5,1 ml de xileno con 155,7 mg (0,972 mmol) de 5-amino-1H-quinolin-2-ona y 552,6 mg (1,944 mmol) de isopropilato de titanio-IV. Después de haber enfriado, la mezcla de reacción se reúne con una solución saturada de cloruro de sodio y con acetato de etilo. Después de haber agitado enérgicamente durante diez minutos, la mezcla se vierte sobre Extrelut y se eluye con 200 ml de diclorometano. Después de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo remanente se cromatografía en el Flashmaster. Junto a 93,9 mg del éster, se aíslan 312,8 mg (69,2%, referido al contenido de aldehído) de la imina deseada.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,63-0,75 (1H), 0,79-0,90 (1H), 1,04-1,19 (2H), 2,10 (1H), 3,10 (1H), 4,00 (3H), 4,73 (1H), 6,74 (1H), 6,64 (1H), 6,75 (1H), 6,88-7,02 (2H), 7,29-7,43 (2H), 7,70 (1H), 8,10 (1H), 12,32 (1H).
5-{[7-Cloro-3-hidroxi-8-metoxi-3-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-espiro(ciclopropano-1,1'-naftalen-4-il)]amino}-quinolin-2(1H)-ona
232,8 mg (0,501 mmol) de la imina precedentemente descrita se disuelven en 4,7 ml de diclorometano. Después de haber añadido gota a gota 3,3 ml (3,009 mmol) de tetracloruro de titanio a -20ºC, se agita durante cuatro horas a esta temperatura. A 0ºC se añade con precaución una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y la mezcla de reacción se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera, se secan, y el disolvente se separa por evaporación rotatoria. Después de una cromatografía en el Flashmaster, se obtienen 111,8 mg (48%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,78-1,15 (3H), 1,78-2,09 (3H), 3,75 (3H), 5,06 (1H), 6,10-6,30 (3H), 6,45 (1H), 6,60 (1H), 6,98 (1H), 7,20 (1H), 7,30 (1H), 8,23 (1H), 11,60 (1H).
Ejemplo 267 5-{[7-Cloro-3,8-dihidroxi-3-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-espiro(ciclopropano-1,1'-naftalen-4-il)]amino}-2H-isoquinolin-1-ona 5-{[7-Cloro-3-hidroxi-8-metoxi-3-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-espiro(ciclopropano-1,1'-naftalen-4-il)]amino}-2H-isoquinolin-1-ona
113,8 mg (0,245 mmol) de la imina (preparada según la prescripción descrita en el Ejemplo 263 mediando utilización de los correspondientes materiales de partida), disueltos en 2,3 ml de diclorometano, se ciclizan con 1,6 ml (1,472 mmol) de tetracloruro de titanio. Después del tratamiento usual y de una cromatografía, se obtienen 36,8 mg (32,3%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,80-1,12 (3H), 1,82-2,09 (3H), 3,76 (3H), 5,09 (1H), 5,95 (1H), 6,37 (1H), 6,68 (1H), 6,81 (1H), 6,96 (1H), 7,16-7,28 (2H), 7,30 (1H), 7,52 (1H), 11,30 (1H).
5-{[7-Cloro-3,8-dihidroxi-3-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-espiro(ciclopropano-1,1'-naftalen-4-il)]amino}-2H-isoquinolin-1-ona
22,7 mg (0,049 mmol) del éter precedentemente descrito se someten a un desdoblamiento del éter tal como se ha descrito en el Ejemplo 263. Después de la realización usual de la reacción y de una cromatografía, se obtienen 10,9 mg (45,5%) del fenol deseado.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta = 0,55-0,63 (1H), 0,73-0,84 (1H), 1,40-1,51 (1H), 1,80 (1H), 1,95-2,10 (2H), 5,02 (1H), 6,69 (1H), 6,75 (1H), 6,80 (1H), 6,98 (1H), 7,08 (1H), 7,25 (1H), 7,59 (1H).
Ejemplo 268 7'-Cloro-4'-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-3',4'-dihidro-3'(trifluorometil)-espiro[ciclopropano-1,1'(2'H)-naftaleno]-3',8'-diol 7'-Cloro-4'-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-3',4'-dihidro-8'-metoxi-3'-(trifluorometil)-espiro[ciclopropano-1,1'(2'H)-naftaleno]-3'-ol
A 121,3 mg (0,252 mmol) de la correspondiente imina, disueltos en 2,4 ml de diclorometano, se les añaden gota a gota a -20ºC 1,64 ml (1,512 mmol) de cloruro de titanio-IV. Después de haber agitado durante una hora y media en el intervalo de temperaturas comprendidas entre -20ºC y +5ºC, la tanda se trata tal como es usual. Después de una cromatografía en el Flashmaster, se aíslan 7,4 mg (6,1%) del compuesto deseado (ligeramente impurificado).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,84-1,10 (3H), 1,92-2,13 (3H), 2,82 (3H), 3,79 (3H), 4,90 (1H), 5,65 (1H), 6,34 (1H), 7,00 (1H), 7,16 (1H), 7,37 (1H), 9,35 (1H).
7'-Cloro-4'-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-3',4'-dihidro-3'(trifluorometil)espiro[ciclopropano-1,1'(2'H)-naftaleno]-3',8'-diol
40 mg (0,083 mmol) de la correspondiente imina se mezclan a 0ºC con 1,1 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano. Después de haber agitado durante tres cuartos de hora a esta temperatura, se añade gota a gota con precaución una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, y la mezcla de reacción se extrae a continuación tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera, se secan y el disolvente se separa por evaporación rotatoria. Después de una cromatografía en el Flashmaster, se obtienen 15 mg (38,6%) del fenol deseado.
EM (CI): 468 (100%).
Ejemplo 269 [6-Hidroxi-1-metoxi-8,8-dimetil-5-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-acetonitrilo 2-metoxi-3-metilbenzoato de metilo (RS 2690 F2)
199,9 g (1,45 moles) de carbonato de potasio se disponen previamente en 1,5 ml de dimetil-formamida. A la temperatura ambiente se añaden gota a gota 100 g (657,29 mmol) de ácido 2-hidroxi-3-metil-benzoico, disueltos en 250 ml de dimetil-formamida. Después de haber agitado durante 30 minutos, se añaden gota a gota 90 ml de yoduro de metilo y la tanda se agita durante una noche. La mezcla de reacción se vierte sobre una mezcla de hielo y agua y se extrae tres veces con metil-terc.-butil-éter. Las fases orgánicas se lavan con agua y con salmuera. Después de la desecación, el disolvente se separa por evaporación rotatoria y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 70,21 g (59,3%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,32 (3H), 3,85 (3H), 3,93 (3H), 7,07 (1H), 7,35 (1H), 7,65 (1H).
2-(2-Metoxi-3-metilfenil)-propan-2-ol
A 311,7 ml de bromuro de metil-magnesio en dietil-éter (3 M) se les añaden gota a gota 70,21 g (389,64 mmol) de 2-metoxi-3-metil-benzoato de metilo, disueltos en 640 ml de tetrahidrofurano. En este caso, la mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 48ºC. La tanda se agita durante tres horas a la temperatura ambiente. Mediando enfriamiento con un baño de hielo se añaden luego gota a gota aproximadamente 1,5 l de una solución saturada de cloruro de amonio y se agita enérgicamente durante una hora. Después de haber extraído tres veces con metil-terc.-butil-éter, los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera, se secan y el disolvente se separa por evaporación rotatoria. Se aíslan 71,37 g (> 100%) del compuesto deseado, que se emplean ulteriormente en estado bruto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,65 (6H), 2,33 (3H), 3,89 (3H), 4,55 (1H), 6,99 (1H), 7,10 (1H), 7,18 (1H).
4-(2-Metoxi-3-metilfenil)-4-metil-2-oxopentanoato de etilo
71,37 g (395,96 mmol) de 2-(2-metoxi-3-metilfenil)-propan-2-ol y 149 g (791,92 mmol) del éster etílico de ácido 2-trimetilsilaniloxiacrílico se disponen previamente en 1,1 l de diclorometano. A -78ºC se añaden gota a gota 44,8 ml (379,91 mmol) de tetracloruro de estaño y la tanda se agita a continuación durante tres horas a esta baja temperatura. Se añaden gota a gota con precaución 1,4 l de una solución semiconcentrada de carbonato de potasio y la mezcla de reacción se lleva de esta manera a la temperatura ambiente. La tanda se filtra y el material filtrado se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa por evaporación rotatoria. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 45,81 g (41,6%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,30 (3H), 1,50 (6H), 2,30 (3H), 3,39 (2H), 3,78 (3H), 4,17 (2H), 6,97 (1H), 7,07 (1H), 7,15 (1H).
2-Hidroxi-4-(2-metoxi-3-metilfenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanoato de etilo
20 g (71,90) de 4-(2-metoxi-3-metilfenil)-4-metil-2-oxopentanoato de etilo y 12,3 g (86,28 mmol) de (trifluorometil)trimetilsilano se disponen previamente en 117 ml de tetrahidrofurano. A la temperatura ambiente se añaden 180 mg de fluoruro de tetrabutil-amonio (con calentamiento a aproximadamente 35ºC). Después de haber agitado durante una noche, se añaden 22,7 g (71,90 mmol) de fluoruro de tetrabutil-amonio y la tanda se agita durante tres horas a la temperatura ambiente. Después de haber diluido con metil-terc.-butil-éter, la fase orgánica se lava tres veces con agua y una vez con salmuera. Después de haber secado y separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 16,33 g (65,2%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,19 (3H), 1,43 (3H), 1,49 (3H), 2,30-2,44 (4H), 2,82 (1H), 3,50-3,68 (2H), 3,84 (3H), 4,00-4,13 (2H), 6,92 (1H), 7,00-7,10 (2H).
4-(2-Metoxi-3-metilfenil}-4-metil-(trifluorometil)-pentano-1,2-diol
16,33 g (46,88 mmol) del éster precedentemente descrito se disuelven en 160 ml de dietil-éter y a 0ºC se mezclan en porciones con 3,56 g (93,76 mmol) de hidruro de litio y aluminio. Después de haber agitado durante un fin de semana a la temperatura ambiente, se añade gota a gota con precaución una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y a continuación se agita enérgicamente durante una hora. Después de haber extraído tres veces con metil-terc.-butil-éter, los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera, se secan y, después de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 10,76 g (74,9%) del diol deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,49 (3H), 1,58 (3H), 1,84 (1H), 2,24 (1H), 2,36 (3H), 2,59 (1H), 2,88 (1H), 3,28-3,40 (2H), 3,88 (3H), 6,99 (1H), 7,10 (1H), 7,20 (2H).
4-(3-Bromometil-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentano-1,2-diol
3 g (9,79 mmol) de 4-(2-metoxi-3-metilfenil)-4-metil-(trifluorometil)-pentano-1,2-diol se disuelven en 22 ml de tetracloruro de carbono, se mezclan con 1,91 g (10,60 mmol) de NBS y 5 mg de peróxido de benzoílo, y se hierve a reflujo durante 24 horas. Después de haber separado por filtración la succinimida a través de un filtro de fibras de vidrio, se lava posteriormente con diclorometano y el disolvente se separa por evaporación rotatoria. El residuo (5,42 g >
100%), se emplea en estado bruto en la siguiente etapa.
[2-Metoxi-3-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-hidroximetil-1,1-dimetilbutil)fenil]acetonitrilo
5,42 g (14,07 mmol) del compuesto de bromo precedentemente descrito se reúnen en una mezcla de dimetil-formamida y de agua (14 y 10,5 ml) con 1,37 g (14,07 mmol) de cianuro de potasio y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reúne con agua y se extrae tres veces con metil-terc.-butil-éter. Las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera y, después de haber secado, el disolvente se separa por evaporación rotatoria. Después de una cromatografía en el Flashmaster, se obtienen 2,6 g (55,8%) del compuesto
deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,49 (3H), 1,60 (3H), 1,72 (1H), 2,22 (1H), 2,50 (1H), 2,92 (1H), 3,20-3,45 (2H), 3,80 (2H), 3,88 (3H), 7,13 (1H), 7,30-7,42 (2H).
[2-Metoxi-3-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-formil-1,1-dimetilbutil)fenil]acetonitrilo
0,26 ml (2,99 mmol) de cloruro de oxalilo se enfrían a -78ºC en 6,6 ml de diclorometano. Después de haber añadido gota a gota 0,42 ml (5,98 mmol) de dimetil-sulfóxido, disueltos en 1,2 ml de diclorometano, se agita posteriormente durante 10 minutos y a continuación se añaden gota a gota 900 mg (2,72 mmol) de [2-metoxi-3-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-hidroximetil-1,1-dimetil-butil)-fenil]acetonitrilo en 2,6 ml de diclorometano. Después de haber agitado durante dos horas a -78ºC, se añaden gota a gota 1,88 ml (13,58 mmol) de trietil-amina, la tanda se deja llegar a la temperatura ambiente y a continuación se agita durante una hora y media a la temperatura ambiente. Después de haber mezclado con agua, se extrae tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con ácido sulfúrico al 1%, con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y con salmuera. Después de haber secado y separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en el Flashmaster. Quedan 599,4 mg (67,1%) del aldehído deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,45 (3H), 1,51 (3H), 2,32 (1H), 3,20 (1H), 3,51 (1H), 3,78 (2H), 3,89 (3H), 7,09 (1H), 7,19 (1H), 7,35 (1H), 9,06 (1H).
[2-Metoxi-3-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-[(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-ilimino)-metil]-butil)-fenil]-acetonitrilo
200 mg (0,607 mmol) del aldehído precedentemente descrito se hierven a reflujo en 3,4 ml de xileno con 97,3 mg (0,607 mmol) de 5-amino-1H-quinolin-2-ona y 345,1 mg (1,214 mmol) de isopropilato de titanio-IV. Después de haberse terminado la reacción, se añade una solución de salmuera y acetato de etilo. Después de haber agitado enérgicamente durante 30 minutos a la temperatura ambiente, la tanda se vierte sobre Extrelute y se eluye con 200 ml de diclorometano. Después de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en el Flashmaster. Se aíslan 228,7 mg (79,8%) de la imina deseada.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,45 (3H), 1,59 (3H), 2,38 (1H), 3,26 (1H), 3,34-3,55 (2H), 3,85 (3H), 4,66 (1H), 6,29 (1H), 6,69-6,80 (2H), 6,90 (1H), 7,16 (1H), 7,30-7,47 (2H), 7,51 (1H), 7,97 (1H), 12,18 (1H).
[6-Hidroxi-1-metoxi-8,8-dimetil-5-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-acetonitrilo
141,2 mg (0,299 mmol) de la imina se mezclan a 0ºC con 4,5 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano y se agita durante cuatro horas. Después de haber añadido gota a gota una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera. Después de haber secado y separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en el Flashmaster. Se aíslan 8 mg (5,8%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,52 (3H), 1,70 (3H), 2,05 (1H), 2,19 (1H), 3,69 (2H), 3,79 (3H), 5,00-5,16 (2H), 5,64 (1H), 6,38 (1H), 6,50 (1H), 6,62 (1H), 7,05-7,19 (2H), 7,30 (1H), 8,15 (1H), 10,76 (1H).
Ejemplo 270 [5-(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-hidroxi-1-metoxi-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-acetonitrilo {2-Metoxi-3-[4,4,4-trifluoro-3-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il-iminometil)-3-hidroxi-1,1-metilbutil]fenil}-acetonitrilo
200 mg (0,61 mmol) del aldehído descrito en el Ejemplo 269 se hierven a reflujo durante 3 horas con 107,5 mg (0,61 mmol) de 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina y 345,1 mg (1,214 mmol) de tetracloruro de titanio en 3,4 ml de xileno. Después del tratamiento usual y de una cromatografía, se aíslan 129,5 mg (43,7%) de la imina deseada.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,41 (3H), 1,67 (3H), 2,35 (1H), 2,99 (3H), 3,35 (1H), 3,38-3,56 (2H), 3,85 (3H), 4,61 (1H), 6,50-6,60 (2H), 6,75 (1H), 7,17 (1H), 7,45 (1H), 7,55 (1H), 9,47 (1H).
[5-(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-hidroxi-1-metoxi-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il}-acetonitrilo
100,9 mg (0,21 mmol) de la imina precedentemente descrita se ciclizan con 3,1 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano a 0ºC tal como es usual, y se tratan. Después de una cromatografía en el Flashmaster y de una subsiguiente separación de fases, se aíslan 7,5 mg (7,7%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,58 (3H), 1,74 (3H), 2,09-2,28 (2H), 2,95 (3H), 3,78 (2H), 3,83 (3H), 5,02 (1H), 5,30 (1H), 5,61 (1H), 6,69 (1H), 7,18-7,32 (2H), 7,50 (1H), 9,38 (1H).
Ejemplo 271 1-(7-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-5-metoxi-4,4,6-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol 2-Hidroxi-4-(2-metoxi-3-metilfenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal
2 g (6,53 mmol) del 4-(2-metoxi-3-metilfenil)-4-metil-(trifluorometil)-pentano-1,2-diol descrito en el Ejemplo 269 se oxidan para dar el aldehído de acuerdo con Swern de una manera análoga a la descripción proporcionada en este Ejemplo. Después del tratamiento usual y de una purificación en el Flashmaster, se aíslan 1,20 g (60,3%) del aldehído deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,46 (3H), 1,50 (3H), 2,23 (1H), 2,32 (3H), 3,38 (1H), 3,60 (1H), 3,85 (3H), 6,93 (1H), 7,00 (1H), 7,10 (1H), 8,95 (1H).
1,1,1-Trifluoro-2-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilimino)-metil]-4-(2-metoxi-3-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol
150 mg (0,493 mmol) del aldehído descrito se hacen reaccionar, tal como ya se ha descrito múltiples veces, con 87,3 mg (0,493 mmol) de 5-amino-7-fluoro-2-metilquinazolina y 280,3 mg (0,986 mmol) de tetraisopropilato de titanio en 2,5 ml de xileno para dar la imina. Después de una cromatografía se aíslan 174,9 mg (76,6%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,41 (3H), 1,65 (3H), 2,01 (3H), 2,29 (1H), 2,90 (3H), 3,49 (1H), 3,80 (3H), 4,55 (1H), 6,19 (1H), 6,50-6,60 (2H), 7,03 (1H), 7,40 (1H), 7,62 (1H), 9,30 (1H).
1-(7-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-5-metoxi-4,4,6-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
174,9 mg (0,377 mmol) de la imina precedentemente descrita se ciclizan con tetracloruro de titanio en diclorometano a 0ºC. La realización, el tratamiento y la cromatografía se efectúan tal como ya se ha descrito múltiples veces. Se aíslan 159,7 mg (91,3%) del compuesto deseado en forma de una mezcla de diastereoisómeros en la relación de 9:1 (los datos de RMN se refieren al diastereoisómero principal).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,59 (3H), 1,73 (3H), 2,10-2,28 (2H), 2,32 (3H), 2,86 (3H), 3,81 (3H), 4,99 (1H), 6,05 (1H), 6,10 (ancho, 1H), 6,52 (1H), 6,89 (1H), 6,95-7,16 (2H), 9,20 (1H).
Ejemplo 272 1-(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-5-metoxi-4,4,6-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol 1,1,1-Trifluoro-2-[(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilimino)-metil}-4-(2-metoxi-3-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol
150 mg (0,493 mmol) del aldehído descrito se hacen reaccionar, tal como es usual y como ya se ha descrito múltiples veces, con 96,2 mg (0,493 mmol) de 5-amino-7,8-difluoro-2-metilquinazolina y 280,3 mg (0,986 mmol) de tetraisopropilato de titanio en 2,5 ml de xileno para dar la imina. Después de una cromatografía, se aíslan 155,5 mg (65,5%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,40 (3H), 1,63 (3H), 2,07 (3H), 2,28 (1H), 2,98 (3H), 3,50 (1H), 3,83 (3H), 4,49 (1H), 6,28 (1H), 6,52-6,62 (2H), 7,03 (1H), 7,62 (1H), 9,36 (1H).
1-(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-5-metoxi-4,4,6-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
155,5 mg (0,323 mmol) de la imina antes descrita se ciclizan con tetracloruro de titanio en diclorometano a 0ºC. La realización, el tratamiento y la cromatografía se efectúan tal como ya se ha descrito múltiples veces. Se aíslan 101,6 mg (65,3%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,60 (3H), 1,73 (3H), 2,08-2,28 (2H), 2,32 (3H), 2,93 (3H), 3,81 (3H), 4,93 (1H), 5,42 (1H), 5,81 (1H), 6,58 (1H), 6,95-7,09 (2H), 9,24 (1H).
Ejemplo 273 5-[2,6-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino]-2-metil-2H-ftalazin-1-ona 2-(3-Metoxifenil)-2-metilpropanonitrilo
50 g (339,72 mmol) de cianuro de 3-metoxibencilo se disuelven en 530 ml de DMF y se mezclan con 96,4 g (6.792,4 mmol) de yoduro de metilo. Después de haber enfriado a 0ºC, se añaden a la mezcla de reacción, en el transcurso de cuatro horas en porciones, 21,5 g (492,2 mmol) de NaH (suspensión al 55%). Después de 18 horas a la temperatura ambiente, la tanda se vierte sobre 700 ml de una mezcla de hielo y agua y se extrae tres veces, en cada caso con 500 ml de dietil-éter. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y con salmuera. Después de haber secado sobre sulfato de sodio, el agente de desecación se separa por filtración y el disolvente se separa en un evaporador rotatorio. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano), se obtienen 48,9 g (82,2%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,73 (6H), 3,85 (3H), 6,85 (1H), 7,02 (1H), 7,07 (1H), 7,31 (1H).
2-(3-Metoxifenil)-2-metilpropanal
25 g (142,67 mmol) del nitrilo precedentemente descrito se disuelven en 570 ml de tolueno. A -65 hasta -60ºC, en el transcurso de 75 minutos se añaden gota a gota 178 ml de una solución 1,2 molar de DIBAH en tolueno. Después de haber agitado durante dos horas a esta temperatura, se comienzan a añadir gota a gota 815 ml de una solución al 20% de ácido L-(+)-tartárico. Después de haber añadido 150 mililitros, la temperatura ha subido a -10ºC. El resto de la solución de ácido tartárico se añade rápidamente y la tanda se agita durante 16 horas enérgicamente a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrae dos veces, en cada caso con 600 ml de dietil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se agitan con agua y con salmuera, se secan y el disolvente se separa por evaporación rotatoria. El residuo obtenido (25,1 g = 98,8%) se emplea en estado bruto en la siguiente etapa.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,47 (6H), 3,83 (3H), 6,78-6,90 (3H), 7,30 (1H), 9,50 (1H).
E-4-(3-Metoxifenil)-4-metilpent-2-enoato de etilo
33,6 g (114,3 mmol) del éster trietílico de ácido fosfonoacético se disponen previamente en 148 ml de tetrahidrofurano. A 0ºC se añaden gota a gota 79,7 ml de una solución 2 M de LDA en una mezcla de THF, heptano y etilbenceno (durante una hora y media). Después de haber agitado durante una hora a 0ºC, se añaden gota a gota 24,3 g (136,34 mmol) de 2-(3-metoxifenil)-2-metilpropanal, disueltos en 130 ml de tetrahidrofurano. Después de haber agitado durante cinco días a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte sobre 250 ml de una solución diluida de cloruro de amonio y se extrae dos veces, en cada caso con 400 ml de dietil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se tratan como es usual y el residuo obtenido se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 27,2 g (80,4%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,30 (3H), 1,49 (6H), 3,81 (3H), 4,20 (2H), 5,80 (1H), 6,78 (1H), 6,85 (1H), 6,90 (1H), 7,12 (1H), 7,25 (1H).
4-(3-Metoxifenil)-4-metilpentanoato de etilo
27,2 g (109,5 mmol) de E-4-(3-metoxifenil)-4-metilpent-2-enoato de etilo en 293 ml de acetato de etilo se mezclan con 2,72 g de paladio sobre carbón (al 10%) y se agitan durante 18 horas bajo una atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente. El catalizador se separa por filtración a través de un filtro de fibras de vidrio y el residuo remanente (27,2 g = 99,2%) después de la concentración por evaporación se emplea en estado bruto en la siguiente etapa.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,21 (3H), 1,32 (6H), 1,90-2,10 (4H), 3,82 (3H), 4,05 (2H), 6,74 (1H), 6,89 (1H), 6,93 (1H), 7,25 (1H).
4-(3-Metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoato de etilo
27,2 g (108,65 mmol) de 4-(3-metoxifenil)-4-metilpentanoato de etilo se disuelven en 380 ml de tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se enfría a -70ºC hasta -65ºC. En el transcurso de dos horas se añaden gota a gota 304 ml de una solución 0,5 molar de bis-(trimetil-sililamiduro) de potasio en tolueno y la mezcla de reacción se agita posteriormente a continuación durante 75 min a -70ºC. 39,7 g (152,11 mmol) del reactivo de Davis, disueltos en 380 ml de tetrahidrofurano, se añaden luego en el transcurso de 90 minutos. Después de haber agitado a -70ºC durante dos horas, se añaden gota a gota lentamente 195 ml de una solución saturada de cloruro de amonio, el baño frigorífico se retira y se agita enérgicamente durante treinta minutos. Después de haber extraído con dietil-éter (dos veces, en cada caso con 800 ml), los extractos orgánicos reunidos se tratan como es usual con agua y con salmuera. Después de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 20,9 g (72,4%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,29 (3H), 1,40 (3H), 1,48 (3H), 1,85 (1H), 2,20 (1H), 2,50 (1H), 3,81 (3H), 3,99 (1H), 4,18 (2H), 6,76 (1H), 6,95 (1H), 7,00 (1H), 7,28 (1H).
4-(3-Metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanoato de etilo
2019 g (78,47 mmol) de 4-(3-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-pentanoato de etilo se disuelven en 820 ml de diclorometano y se mezclan con 273 ml de dimetil-sulfóxido. Después de haber añadido 39,7 g (392,36 mmol) de trietil-amina, la tanda se mezcla en porciones con 31,2 g (196,18 mmol) de un complejo de piridina y SO_{3}, y a continuación se agita durante 16 horas a la temperatura ambiente. Se separan aproximadamente 400 ml de diclorometano en el evaporador rotatorio. A continuación, la mezcla de reacción se mezcla con un ligero enfriamiento con 312 ml de una solución saturada de cloruro de amonio y se agita enérgicamente durante 20 minutos. Después de haber extraído dos veces con dietil-éter (en cada caso 800 ml), las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y con salmuera. El residuo remanente después de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 15,59 g (75,3%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,28 (3H), 1,48 (6H), 3,18 (2H), 3,80 (3H), 4,12 (2H), 6,74 (1H), 6,90 (1H), 6,95 (1H), 7,25 (1H).
4-(3-Metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-(trimetilsililoxi)-pentanoato de etilo
15,59 g (58,98 mmol) de 4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanoato de etilo se disuelven en 96 ml de tetrahidrofurano y se mezclan a 0ºC con 10,1 g (70,78 mmol) de (trifluorometil)-trimetilsilano. Después de haber añadido 144,5 mg de fluoruro de tetrabutil-amonio, se agita durante dos horas y tres cuartos a 0 hasta 5ºC. La tanda se vierte sobre 150 ml de una mezcla de hielo y agua, se extrae dos veces con dietil-éter (en cada caso 300 ml) y los extractos orgánicos reunidos se tratan como es usual. Después de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 17,10 g (71,3%) del producto deseado (impurificado), que se emplean de esta manera en la siguiente etapa.
4-(3-Metoxifenil)-2-(trifluorometil)-pentano-1,2-diol
6,77 g (16,65 mmol) de (rac.) 4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-(trimetilsililoxi)-pentanoato de etilo se disuelven en 61 ml de dietil-éter y a 0ºC se mezclan en porciones con 1,26 g (33,31 mmol) de hidruro de litio y aluminio. La mezcla de reacción se agita durante una hora a 5ºC y durante una hora y media a la temperatura ambiente. Para la hidrólisis, la mezcla se reúne gota a gota, mientras que se enfría con un baño de hielo, con 30 ml de una solución saturada de NaHCO_{3}. Se agita enérgicamente durante una hora mientras que se enfría con un baño de hielo y durante una noche a la temperatura ambiente. El precipitado se filtra con succión y se lava con dietil-éter. El material filtrado se concentra en un evaporador rotatorio y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 5,64 g (71,2%) de una mezcla, en la que el grupo trimetilsililo está situado en parte en el grupo hidroxilo primario y en parte en el grupo hidroxilo secundario. Por lo tanto, la mezcla (5,64 g) se disuelve sin más purificación en 72 ml de tetrahidrofurano y se reúne con 4 g (12,79 mmol) de fluoruro de tetrabutil-amonio trihidrato y se agita durante 90 minutos a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae dos veces, en cada caso con 150 ml de dietil-éter. Después de haber lavado las fases orgánicas reunidas con agua y con salmuera, el disolvente se seca y se separa por evaporación rotatoria. El producto bruto (5,8 g) se cromatografía en común con otra tanda que se había realizado (7,97 g de la cantidad de partida; 10,4 g de rendimiento de producto bruto) en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan a partir de las dos tandas 10,07 g del diol deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,40 (3H), 1,53 (3H), 2,10-2,25 (1H), 2,80 (1H), 3,29-3,48 (2H), 3,83 (3H), 6,78 (1H), 6,97 (1H), 7,00 (1H), 7,28 (1H).
4-(3-Metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal
10,07 g (34,45 mmol) del diol precedentemente descrito se oxidan, como ya se ha descrito múltiples veces según el método de Swern, para dar el correspondiente aldehído. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano), se obtienen 7,16 g (71,6%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,38 (3H), 1,48 (3H), 2,32 (1H), 2,69 (1H), 3,69 (1H), 3,82 (3H), 6,78 (1H), 6,88 (1H), 6,93 (1H), 7,25 (1H), 8,88 (1H).
5-[4-(3-Metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentilidenamino)-2-metil-2H-ftalazin-1-ona
300 mg (1,033 mmol) del 4-(3-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal antes descrito se hacen reaccionar con 180,9 mg (1,033 mmol) de 5-amino-2-metil-2H-ftalazin-1-ona para dar la imina. Después de la reacción, de un tratamiento usual y de una cromatografía, se obtienen 318,2 mg (68,8%) de la imina deseada.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,36 (3H), 1,55 (3H), 2,49 (1H), 2,78 (1H), 3,50 (3H), 3,90 (3H), 4,72 (1H), 6,40 (1H), 6,59 (1H), 6,78 (1H), 6,90 (1H), 7,05 (1H), 7,28 (1H, prácticamente por debajo del cloroformo), 7,53 (1H), 8,30 (1H), 8,43 (1H).
5-(2-Hidroxi-6-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino-2-metil-2H-ftalazin-1-ona
100 mg (0,223 mmol) de la imina se ciclizan, tal como se ha descrito en el Ejemplo 146, con tetracloruro de titanio en diclorometano. Se aíslan 43,4 mg (43,4%) del compuesto deseado, y ciertamente en forma de una mezcla de diastereoisómeros.
EM (ES+): 448 (100%).
5-[2,6-Dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino]-2-metil-2H-ftalazin-1-ona
37 mg (0,082 mmol) del éter descrito en el párrafo anterior se hacen reaccionar, tal como se ha descrito en el Ejemplo 146, con tribromuro de boro. Después de haber llevado a cabo la reacción y del tratamiento usual, se obtienen 20,9 mg (58,4%) del compuesto deseado, y ciertamente en forma de una mezcla de diastereoisómeros.
EM (ES+): 434 (100%).
Ejemplo 274 1-(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,6-diol 4-(3-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-2-{[8-fluoro-2-metil-quinazolin-5-ilimino]-metil}-4-metil-pentan-2-ol
400 mg (1,722 mmol) de 4-(3-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal se hacen reaccionar, tal como se ha descrito en el Ejemplo 146, con 305,1 mg (1,722 mmol) de 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina para dar la imina. Después de una cromatografía, se aíslan 494,4 mg (79,8%) de la imina deseada.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,34 (3H), 1,58 (3H), 2,40 (1H), 2,79 (1H), 3,00 (3H), 3,48 (3H), 4,78 (1H), 6,29-6,42 (2H), 6,74 (1H), 6,90 (1H), 7,00 (1H), 7,28-7,40 (2H), 9,64 (1H).
1-(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (AM 2016)
150 mg (0,347 mmol) de la imina se ciclizan en 2,5 ml de diclorometano a 0ºC con 1 ml de tetracloruro de titanio, tal como se ha descrito en el Ejemplo 146. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de metanol y diclorometano), se obtienen 87,1 mg (58,1%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,42 (3H), 1,58 (3H), 2,08-2,23 (2H), 2,87 (3H), 3,79 (3H), 5,28 (1H), 6,73 (1H), 6,82 (1H), 6,99 (1H), 7,23 (1H), 7,68 (1H), 9,68 (1H).
1-(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,6-diol
60 mg (0,133 mmol) de 4-(3-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-2-{[8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilimino]-metil}-4-metilpentan-2-ol se mezclan, mientras que se enfría con un baño de hielo, con 1,3 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano. Después de haber agitado durante 45 minutos a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se reúne con hielo y se añade gota a gota una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, hasta que se alcance un pH de 8. El baño frigorífico se retira y la mezcla se agita enérgicamente durante 15 minutos. Después de haber extraído con acetato de etilo, los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua y seguidamente con salmuera. Después de haber secado, el disolvente se separa por evaporación rotatoria y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se obtienen finalmente 19,5 mg (33,5%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,41 (3H), 1,56 (3H), 2,07-2,21 (2H), 2,89 (3H), 5,24 (1H), 6,60 (1H), 6,78-6,91 (2H), 7,13 (1H), 7,59 (1H), 9,68 (1H).
Ejemplo 275 5-(2,6-Dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino}-2H-isoquinolin-1-ona 5-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentilidenamino]-2H-isoquinolin-1-ona
271 mg (0,936 mmol) de 4-(3-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal se hacen reaccionar, tal como ya se ha descrito múltiples veces, con 150 mg (0,936 mmol) de 5-amino-2H-isoquinolin-1-ona para dar la imina. Después de una cromatografía, se aíslan 341,1 mg (84,5%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,33 (3H), 1,55 (3H), 2,39 (1H), 2,79 (1H), 3,56 (3H), 4,95 (1H), 6,38-6,55 (2H), 6,78 (1H), 6,79-6,95 (2H), 7,09 (1H), 7,12-7,35 (3H), 8,31 (1H), 11,09 (1H).
5-(2-Hidroxi-6-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona
150 mg (0,347 mmol) de la imina precedentemente descrita se ciclizan, tal como se ha descrito en el Ejemplo 274, con tetracloruro de titanio en diclorometano para dar el compuesto deseado. Después de una cromatografía, se aíslan 18,8 mg (12,5%).
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,42 (3H), 1,58 (3H), 2,05-2,24 (2H), 3,79 (3H), 5,15 (1H), 6,73 (1H), 6,89 (1H), 6,96 (1H), 7,05 (1H), 7,10-7,25 (2H), 7,49 (1H), 7,70 (1H).
5-(2,6-Dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona
90 mg (0,208 mmol) de la imina precedentemente descrita se ciclizan, tal como se ha descrito en el Ejemplo 274, directamente con tribromuro de boro para dar el fenol libre. Después del tratamiento usual y de una cromatografía, se obtienen 53,8 mg (61,7%) del compuesto deseado en forma de una mezcla de diastereoisómeros en la relación de 3:2.
EM (ES+): 419 (100%).
Ejemplo 276 5-{2,6-Dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino})-1H-quinolin-2-ona 5-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentilidenamino]-1H-quinolin-2-ona
300 mg (1,033 mmol) de 4-(3-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-pentanal se hacen reaccionar, tal como ya se ha descrito múltiples veces, con 165,4 mg (1,033 mmol) de 5-amino-1H-quinolin-2-ona para dar la imina. Después de una cromatografía, se aíslan 414,3 mg (92,7%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,33 (3H), 1,53 (3H), 2,40 (1H), 2,78 (1H), 3,58 (3H), 4,85 (1H), 6,08 (1H), 6,49 (1H), 6,72-6,83 (2H), 6,90 (1H), 7,08 (1H), 7,28-7,38 (3H), 8,18 (1H), 12,53 (1H).
5-(2-Hidroxi-6-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-1H-quinolin-2-ona
150 mg (0,347 mmol) de la imina precedentemente descrita se ciclizan, tal como se ha descrito en el Ejemplo 274, con tetracloruro de titanio en diclorometano para dar el compuesto deseado. Después de una cromatografía, se aíslan 35,8 mg (23,8%) del diastereoisómero A y otros 14,3 mg (9,5%) en forma de una mezcla de diastereoisómeros. Los datos espectroscópicos se refieren al diastereoisómero puro.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,42 (3H), 1,59 (3H), 2,05-2,24 (2H), 3,80 (3H), 5,18 (1H), 6,52 (1H), 6,61 (1H), 6,65-6,79 (2H), 6,95 (1H), 7,20 (1H), 7,39 (1H), 8,23 (1H).
5-(2,6-Dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-1H-quinolin-2-ona
90 mg (0,208 mmol) de la imina precedentemente descrita se ciclizan, tal como se ha descrito en el Ejemplo 274, directamente con tribromuro de boro para dar el fenol libre. Después del tratamiento usual y de una cromatografía, se obtienen 37,6 mg (43,1%) del compuesto deseado en forma de una mezcla de diastereoisómeros en la relación de 4:1.
EM (ES+): 419 (100%).
Ejemplo 277 7-Fluoro-1-{8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,6-diol 4-Bromometil-1-fluoro-2-metoxibenceno
41,7 g (297,54 mmol) de 2-fluoro-5-metilanisol se hierven a reflujo durante una noche con 59,9 g (327,48 mmol) de N-bromo-succinimida y 145 mg de peróxido de benzoílo en 945 ml de tetracloruro de carbono. La mezcla de reacción se filtra a través de un filtro de fibras de vidrio y el residuo (72,85 mg > 100%), después de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, se emplea en estado bruto en la siguiente etapa.
(4-Fluoro-3-metoxifenil)-acetonitrilo
72,85 g del compuesto de bromo precedentemente descrito se añaden a una mezcla de 330 ml de dimetil-formamida y 209 ml de agua. Después de haber añadido 32,5 g (498,86 mmol) de cianuro de potasio a la temperatura ambiente (con ligero calentamiento), la tanda se agita durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte sobre una mezcla de hielo y agua y se extrae tres veces con metil-terc.-butil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera y, después de haber secado, el disolvente se separa por evaporación rotatoria. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 33,34 g (61,4%) del nitrilo deseado.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 3,72 (2H), 3,93 (3H), 6,83 (1H), 6,93 (1H), 7,09 (1H).
2-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-2-metilpropionitrilo
16,67 g (100,93 mmol) de (4-fluoro-3-metoxifenil)-acetonitrilo se disponen previamente con 30,1 g (211,96 mmol) de yoduro de metilo en 158 ml de dimetil-formamida. A 0ºC se añaden en porciones 8,50 g (211,96 mmol) de una suspensión al 55-60% de hidruro de sodio. Después de haber agitado durante una noche a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte sobre una mezcla de hielo y agua y a continuación se extrae tres veces con metil-terc.-butil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua y con salmuera. Después de haber secado y separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 5,11 g (26,2%) del compuesto deseado y 6,18 g del compuesto de monometilo, que se alquila posteriormente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,72 (6H), 3,92 (3H), 6,95 (1H), 7,00-7,12 (2H).
2-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-2-metil-propionaldehído
9,37 g (48,50 mmol) de 2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-metil-propionitrilo se reducen con 39,98 ml (72,48 mmol) de una solución 1,2 M de DIBAL en tolueno a -78ºC, y ciertamente tal como se ha descrito en algunos de los Ejemplos anteriores. Para la hidrólisis se utilizan isopropanol y ácido tartárico. Se aíslan 9,31 g de una mezcla, que se forma en un tercio a partir del material de partida y en dos tercios a partir del aldehído deseado. Esta mezcla se somete de nuevo a una reacción con DIBAL a -78ºC y, después del tratamiento, proporciona una mezcla (9,18 g), que se compone del nitrilo, del aldehído y del correspondiente alcohol. Esta mezcla se reduce una vez más con DIBAL, pero esta vez a una temperatura de -10 a 0ºC. Después de haber hidrolizado con isopropanol, se aíslan 1,45 g del aldehído deseado y 5,68 g del correspondiente alcohol. Este alcohol se oxida, tal como ya se ha descrito múltiples veces, en condiciones de Swern para dar el aldehído. Después del tratamiento usual y de haber purificado, se aíslan 5,09 g del aldehído deseado.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,48 (6H), 3,90 (3H), 6,75-6,87 (2H), 7,09 (1H), 9,49 (1H).
(E)-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-4-metilpent-2-enoato de etilo
6,10 g (27,23 mmol) de fosfonoacetato de trietilo se disuelven en 16,5 ml de tetrahidrofurano. A 0ºC se añaden gota a gota 14,9 ml (29,12 mmol) de LDA y la tanda se agita durante 30 minutos a 0ºC. Después de haber añadido gota a gota 5,34 g (27,22 mmol) del aldehído precedentemente descrito, disueltos en 16,5 ml de tetrahidrofurano, la mezcla de reacción se agita durante una noche a la temperatura ambiente. A 0ºC se añade gota a gota con precaución agua, se agita enérgicamente durante diez minutos y a continuación se agita tres veces con metil-terc.-butil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera y se secan. Después de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 5,75 g (79,3%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,29 (3H), 1,48 (6H), 3,90 (3H), 4,20 (2H), 5,80 (1H), 6,79-6,90 (2H), 7,02 (1H), 7,10 (1H).
(4-Fluoro-3-metoxifenil)-4-metilpentanoato de etilo
5,75 g (21,59 mmol) de (E)-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4-metilpent-2-enoato de etilo se hidrogenan en 80 ml de etanol con ayuda de 307,3 mg de Pd/C (al 10%) durante una noche en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra con succión a través de un filtro de fibras de vidrio y el disolvente se separa por evaporación rotatoria. Se aíslan 5,69 g (98,3%) del compuesto deseado, que se emplea ulteriormente en estado bruto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,22 (3H), 1,31 (6H), 1,90-2,10 (4H), 3,90 (3H), 4,08 (2H), 6,83 (1H), 6,91 (1H), 7,00 (1H).
4-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoato de etilo
5,69 g (21,21 mmol) de (4-fluoro-3-metoxifenil)-4-metilpentanoato de etilo se hacen reaccionar, tal como se ha descrito en el Ejemplo 273, con 7,76 g (26,70 mmol) del reactivo de Davis. Después del tratamiento descrito allí y de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano), se obtienen 2,98 g (49,5%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,29 (3H), 1,40 (3H), 1,48 (3H), 1,83 (1H), 2,20 (1H), 2,56 (1H), 3,85-3,99 (4H), 4,13 (2H), 6,90 (1H), 6,95-7,08 (2H).
4-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanoato de etilo
2,78 g (9,78 mmol) de 4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoato de etilo se oxidan, tal como se ha descrito en el Ejemplo 273, con una mezcla de SO_{3} y piridina (Py) en diclorometano para dar el correspondiente \alpha-cetoéster. Después de una cromatografía en el Flashmaster, se obtienen 2,48 g (89,9%) del compuesto
deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,28 (3H), 1,48 (6H), 3,15 (2H), 3,90 (3H), 4,12 (2H), 6,88 (1H), 6,90-7,03 (2H).
4-(4-Fluoro-3-metoxifenil}-2-hidroxi-4-metilfenil-2-(trifluorometil)-pentanal
2,48 g (8,79 mmol) de 4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanoato de etilo se transforman en el aldehído, a través de la secuencia descrita en el Ejemplo 273, consistente en una trifluorometilación con el reactivo de Rupperts, una reducción del éster con hidruro de litio y aluminio para dar el alcohol y una subsiguiente oxidación del alcohol según el método de Swern. Se aíslan finalmente a través de las tres etapas 382,3 mg del aldehído
deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,38 (3H), 1,48 (3H), 2,32 (1H), 2,66 (1H), 3,68 (1H), 3,90 (3H), 6,80-6,92 (2H), 7,02 (1H), 8,88 (1H).
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilimino)metil]-4-metilpentan-2-ol
127,4 mg (0,413 mmol) de 4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilfenil-2-(trifluorometil)-pentanal se hacen reaccionar con 73,2 mg (0,413 mmol) de 8-fluoro-2-metilquinazolina y 235,1 mg (0,827 mmol) de isopropilato de titanio-IV en 2,2 ml de xileno, tal como ya se ha descrito múltiples veces, para dar la correspondiente imina. Después de una cromatografía en el Flashmaster, se aíslan 138,5 mg (71,7%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,35 (3H), 1,56 (3H), 2,44 (1H), 2,72 (1H), 2,99 (3H), 3,68 (3H), 4,77 (1H), 6,38 (1H), 6,70-6,90 (3H), 7,38-7,48 (2H), 9,65 (1H).
7-Fluoro-1-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,6-diol
20 mg (0,043 mmol) de la imina descrita precedentemente se hacen reaccionar con 0,6 ml de tribromuro de boro (solución 1 M en diclorometano) a 0ºC y se transforma de esta manera en el fenol ciclizado. Después de una cromatografía en el Flashmaster, se aíslan 7,1 mg (36,6%).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta = 1,41 (3H), 1,56 (3H), 2,06-2,22 (2H), 2,89 (3H), 5,24 (1H), 6,84 (1H), 6,89-7,04 (2H), 7,59 (1H), 9,69 (1H).
Ejemplo 278 5-[7-Fluoro-2-hidroxi-6-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino]-1H-quinolin-2-ona 5-[4-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentilidenamino]-1H-quinolin-2-ona
127 mg (0,413 mmol) del aldehído descrito en el Ejemplo 277 se hacen reaccionar, tal como se ha descrito allí, con 66,32 mg (0,413 mmol) de 5-amino-1H-quinolin-2-ona para dar la imina. Después de una cromatografía en el Flashmaster, se aíslan 89,2 mg (47,9%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,37 (3H), 1,53 (3H), 2,43 (1H), 2,71 (1H), 3,71 (3H), 4,85 (1H), 6,10 (1H), 6,70-6,92 (4H), 7,30-7,42 (3H), 8,15 (1H), 12,42 (1H).
5-[7-Fluoro-2-hidroxi-6-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino]-1H-quinolin-2-ona
89,2 mg (0,198 mmol) de la imina precedentemente descrita se hacen reaccionar en 1,9 ml de diclorometano con 1,3 ml (1,188 mmol) de tetracloruro de titanio para dar el éter cíclico. Después de una cromatografía en el Flashmaster, se obtienen 5,7 mg del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,40 (3H), 1,60 (3H), 2,00-2,29 (2H), 3,88 (3H), 5,00 (1H), 5,07 (1H), 5,68 (1H), 6,45-6,60 (3H), 6,85-7,02 (2H), 7,32 (1H), 8,20 (1H), 10,05 (1H).
Ejemplo 279 6-Fluoro-1-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-4-etil-2-{trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 0,97 (s, 3H), 1,79 (qdd, 1H), 1,96 (qdd, 1H), 2,19 (dd, 1H), 2,36 (dd, 1H), 2,73 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 4,98 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,89 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 8,11 (d, 1H).
Ejemplos 280 y 281
5-{[7-Bromo-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-{trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona, diastereoisómero A
y
5-{[7-Bromo-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-{trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2{1H)-ona, diastereoisómero B
De una manera análoga a la del Ejemplo 10, partiendo de 800 mg de 4-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y de 348 mg de 5-amino-quinolin-2(1H)-ona, se prepara la correspondiente imina. Mediante reacción de 800 mg de la imina con 7,9 ml de una solución de tribromuro de boro (1 M en diclorometano) se obtienen 16 mg del diastereoisómero A de 5{[7-bromo-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona (fracción A) y 79 mg del diastereoisómero B de 5-{[7-bromo-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona.
Fracción A: ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta = 1,40 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,90 (d, 1H), 2,25 (d, 1H), 5,22 (s, 1H), 6,11 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,12-7,30 (m, 3H), 8,20 (d, 1H).
Fracción B: ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta = 1,54 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,14 (d, 1H), 5,13 (s, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 8,22 (d, 1H).
Ejemplo 282 1,6-Dihidroxi-8,8-dimetil-5-(1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
75 mg (0,166 mmol) de 5-(6-cloro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona se disuelven en 1,3 ml de 1-metil-2-pirrolidinona y se hacen reaccionar en el microondas con 16,27 mg (0,332 mmol) de cianuro de sodio y con 36,27 mg (0,166 mmol) de bromuro de níquel-II, tal como se ha descrito en el Ejemplo 160. La mezcla de reacción de color negro se hace pasar a través de un filtro de fibras de vidrio. Después de haber lavado con acetato de etilo, el material filtrado se mezcla todavía adicionalmente con 60 ml de acetato de etilo. Se agita con agua y con salmuera. Después de haber secado, el disolvente se separa por evaporación rotatoria y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (placa de amina; agente eluyente: una mezcla de metanol y diclorometano). Se aíslan 16,2 mg (22,1%) del nitrilo deseado.
EM (ES+): 444 (100%); IR (microscopio, matriz: diamante): 2.230.
Ejemplo 283 (rac.) 5-{[6-fluoro-2,5-dihidroxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona 5-Amino-isoquinolin-1(2H)-ona Éster metílico de ácido 2-metil-3-nitrobenzoico
30 g (165,6 mmol) de ácido 2-metil-3-nitrobenzoico se vierten en 150 ml de metanol y, después de haber añadido 2,9 ml de ácido sulfúrico concentrado, se hierve a reflujo durante dos días. Después de haber enfriado, el material cristalizado (25,55 g = 79%) se filtra con succión y se emplea así en la siguiente etapa.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2,50 (3H), 3,85 (3H), 7,56 (1H), 8,00 (1H), 8,05 (1H).
Éster metílico de ácido 2-(bromometil)-3-nitrobenzoico
25,55 g (130,9 mmol) del éster metílico de ácido 2-metil-3-nitrobenzoico se vierten en 300 ml de tetracloruro de carbono, y se mezclan con 25,6 gramos (141,7 mmol) de N-bromo-succinimida y con 62,8 mg de peróxido de benzoílo. Después de haber hervido a reflujo durante siete días y de haber enfriado, la succinimida se filtra con succión y, a continuación, el material filtrado se concentra por evaporación hasta sequedad. Queda el compuesto deseado, que se emplea en estado bruto en la siguiente etapa.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,00 (3H), 5,66 (2H), 7,55 (1H), 7,95 (1H), 8,10 (1H).
5-Nitroisocumarina
16,4 g (84,03 mmol) del éster metílico de ácido 2-metil-3-nitrobenzoico se agitan con 26,8 g (225,1 mmol) del dimetilacetal de N,N-dimetil-formamida en 85 ml de dimetil-formamida durante 12 horas a 130ºC. El disolvente se elimina en el evaporador rotatorio, el residuo se recoge en metil-terc.-butil-éter y se lava tres veces con agua. Después de haber lavado con una solución saturada de NaCl, la fase orgánica se seca. Después de haber separado por filtración el agente de desecación y de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo remanente se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 8,73 g (54,4%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 7,39 (1H), 7,45 (1H), 1,68 (1H), 8,49 (1H), 8,65 (1H).
5-Nitroisoquinolin-1(2H)-ona
2,51 g (13,13 mmol) de 5-nitroisocumarina se añaden a 100 ml de etanol. Bajo presión, se introduce amoníaco a presión en el autoclave. El producto precipita y se filtra con succión. Se aíslan 1,98 g (79,7%) del compuesto
deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 6,97 (1H), 7,45 (1H), 7,65 (1H), 8,43 (1H), 8,57 (1H), 11,5 (1H).
5-Aminoisoquinolin-1(2H)-ona
268,3 mg (1,51 mmol) de 5-nitroisoquinolin-1(2H)-ona se vierten con 376,5 mg de cloruro de amonio y 2,6 ml de agua en 14 ml de etanol y 5,4 ml de tetrahidrofurano. Después de haber añadido en porciones 1,23 g de polvo de zinc (con calentamiento a 30 hasta 35ºC), se agita durante dos horas. La mezcla de reacción se filtra con succión a través de un filtro de fibras de vidrio y se lava posteriormente con acetato de etilo. Después de haber lavado el material filtrado con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, la fase orgánica se seca como es usual. La separación por filtración del agente de desecación y la eliminación del disolvente por evaporación rotatoria proporcionan 196,5 mg (88,1%) de la amina deseada.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 5,6 (2H), 6,68 (1H), 6,87,45 (1H), 7,00 (1H), 7,17 (1H), 7,39 (1H), 11,7 (1H).
2-(3-Fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-metilpropanonitrilo
14,48 g (91,56 mmol) de 2,6-difluoro-3-metilanisol se disuelven en 800 ml de tolueno. Después de haber añadido 272,2 ml (137,35 mmol) de una solución 0,5 molar de hexametildisilaziduro de potasio en tolueno, se añaden gota a gota 25,31 g (366,26 mmol) de isobutironitrilo. La tanda se agita a la temperatura durante 10 días y a continuación se vierte sobre una solución 1 M de HCl. Después de haber extraído tres veces con metil-terc.-butil-éter, los extractos orgánicos reunidos se lavan con una solución saturada de NaCl y se secan. Después de haber concentrado por evaporación rotatoria y de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano), se obtienen 10,32 g (49,5%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,77 (6H), 2,29 (3H), 4,09 (3H), 6,86 (1H), 6,95 (1H).
2-(3-Fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-metilpropanal
10,32 g (45,33 mmol) del nitrilo antes descrito se disuelven en 138 ml de tolueno. Bajo un gas protector se añaden gota a gota a -70ºC 37,4 ml de una solución 1,2 molar de DIBAH en tolueno. Después de haber agitado durante tres horas, se añaden gota a gota 7,92 ml de isopropanol y, después de haber agitado brevemente, 516 ml de una solución al 10% de ácido L-(+)-tartárico. La temperatura aumenta y la tanda se agita enérgicamente durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita dos veces con metil-terc.-butil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se agitan con salmuera, se secan y el disolvente se separa por evaporación rotatoria. Puesto que el residuo (11,61 g > 100%) obtenido contiene todavía aproximadamente un 30% del material de partida, éste se somete todavía una vez más a las condiciones de reducción, con la diferencia de que, al tratarlo, se prescinde del isopropanol. Se aíslan 9,94 g de un producto que, junto al aldehído deseado, contiene todavía el material de partida y el correspondiente alcohol. Esta mezcla se reúne de nuevo con una solución 1,2 M de DIBAH en tolueno, pero esta vez a -20ºC, y la agitación posterior se realiza a -10 hasta 0ºC, a fin de obtener un compuesto uniforme. Después del tratamiento usual y de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano), se obtienen finalmente 5,82 g del alcohol correspondiente y 1,50 g del aldehído. El alcohol (5,82 g = 27,42 mmol) se oxida según Swern a -78ºC para dar el aldehído. Después del tratamiento usual y de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano), se aíslan 5,22 g (90,6%) del aldehído deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,38 (6H), 2,29 (3H), 3,85 (3H), 6,83-6,98 (2H) 9,59 (1H).
Éster etílico de ácido (E/Z)-4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metilpent-2-enoico
A una solución de 8,62 g (32,96 mmol) del éster trietílico de ácido 2-etoxifosfonoacético en 20 ml de THF absoluto se le añaden gota a gota a 0ºC 17,1 ml de una solución 2 molar de LDA en THF. Después de haber agitado durante 40 minutos a 0ºC, se añaden gota a gota a 0ºC 6,72 g (31,96 mmol) de 2-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-metilpropanal, disueltos en 20 ml de THF. Después de haber agitado durante una noche a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se mezcla con precaución con 80 ml de agua y se extrae tres veces con metil-terc.-butil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera, se secan y, después de haber separado por filtración el agente de desecación, el disolvente se separa por evaporación rotatoria. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 8,74 g (84,3%) de una mezcla que, junto al compuesto deseado, contiene todavía el material de partida (el aldehído), que se separa en la siguiente etapa.
Ácido (E/Z)-4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metilpent-2-enoico
8,74 g (26,95 mmol) del éster etílico de ácido (E/Z)-4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metilpent-2-enoico se mezclan con 245 ml de una solución 1 N de NaOH en una mezcla de etanol y agua (2:1) y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. El etanol se elimina en por evaporación rotatoria y el residuo se diluye con agua y se extrae dos veces con metil-terc.-butil-éter. Los extractos orgánicos reunidos contienen el aldehído que no ha reaccionado, procedente de la reacción que se acaba de describir. Las fases acuosas se acidifican con precaución con ácido clorhídrico hasta llegar a un pH de 3, mientras que se enfría con un baño de hielo, y se extrae tres veces, en cada caso con 300 ml de metil-terc.-butil-éter. Estos extractos etéreos se lavan con salmuera, se secan, el disolvente se separa por evaporación rotatoria y el residuo (6,41 g = 80,3%) se emplea en estado bruto en la siguiente etapa. El aldehído que se ha recuperado se somete de nuevo a la secuencia consistente en la reacción de Horner y Wittig y en una subsiguiente saponificación. De esta manera se obtienen otros 2,29 g del compuesto deseado, ácido (E/Z)-4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metilpent-2-enoico.
Puesto que en el caso del compuesto se trata de una mezcla de E y Z (en una relación que no es de 1:1), en el espectro de RMN sólo se indica la situación de las señales.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,98, 1,40, 1,53, 2,21, 3,38, 3,75-3,88, 6,72-6,85, 7,00.
Ácido 4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-oxo-pentanoico
8,70 g (29,36 mmol) del ácido (E/Z)-4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metilpent-2-enoico, obtenido a partir de la tanda anterior, se mezclan con 139 ml de un ácido sulfúrico 1 molar y con 13,9 ml de ácido acético glacial, y se agitan durante dos días a una temperatura del baño de 90ºC. Después de haber enfriado, la tanda se ajusta a carácter básico con carbonato de potasio (¡precaución¡, se forma espuma). Se extrae tres veces con metil-terc.-butil-éter y, después de un control por DC, los extractos orgánicos reunidos se desechan. La fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico concentrado y se agita tres veces con metil-terc.-butil-éter. Los extractos etéreos se lavan con salmuera, se secan y el disolvente se separa por evaporación rotatoria. El residuo remanente (6,04 g = 76,6%) se emplea en estado bruto en la siguiente etapa.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,48 (6H), 2,25 (3H), 3,50 (2H), 3,93 (3H), 6,82 (1H), 6,95 (1H).
Éster etílico de ácido 4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-oxo-pentanoico
6,04 g (22,52 mmol) de ácido 4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-oxopentanoico se disuelven en 140 ml de etanol, se mezclan con 2,5 ml de ácido sulfúrico y se hierven a reflujo durante seis horas. El etanol se elimina en un evaporador rotatorio y el residuo se mezcla con precaución con 300 ml de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavan una vez con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y una vez con salmuera. Después de haber secado, de haber separado por filtración el agente de desecación y de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 5,58 g (83,7%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,29 (3H), 1,47 (6H), 2,23 (3H), 3,40 (2H), 3,95 (3H), 4,17 (2H), 6,79 (1H), 6,90 (1H).
Éster etílico de ácido 4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-trifluorometil-2-trimetilsililoxi-pentanoico
5,58 g (18,83 mmol) del éster etílico de ácido 4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-oxopentanoico se disuelven en 30 ml de THF y se mezclan a 0ºC con 3,21 g (22,6 mmol) de (trifluorometil)-trimetilsilano y con 46,1 mg de fluoruro de tetrabutil-amonio. Después de haber agitado durante seis horas entre 0 y 5ºC, la tanda se vierte sobre una mezcla de hielo y agua. Se extrae tres veces con metil-terc.-butil-éter y los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano), se obtienen 7,5 g (90,8%) del compuesto deseado.
4-(3-Fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-1,2-diol
7,5 g (17,1 mmol) del éster etílico de ácido 4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-trimetil-sililoxi-pentanoico se disuelven en 60 ml de dietil-éter y a 0 hasta 5ºC se mezclan en porciones con 1,3 g (34,2 mmol) de LiAlH_{4}. Después de haber agitado durante cinco horas a la temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se le añaden gota a gota con precaución, mientras que se enfría con un baño de hielo, 60 ml de una solución saturada de NaHCO_{3}. Se agita enérgicamente durante una hora a la temperatura ambiente. Después de haber extraído con metil-terc.-butil-éter, las fases orgánicas se agitan con salmuera, se secan y el disolvente se separa por evaporación rotatoria. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano), se obtienen 3,65 g (65,8%) del diol deseado.
EM (CI): 342 (100%), 181 (18%).
4-(3-Fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal
1,57 g (12,31 mmol) de cloruro de oxalilo se disponen previamente en 27 ml de diclorometano y se enfrían a -78ºC. Después de haber añadido gota a gota 1,93 g de DMSO, disueltos en 5,2 ml de diclorometano, la tanda se agita posteriormente durante cinco minutos. A continuación, se añaden gota a gota 3,65 (11,26 mmol) de 4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentano-1,2-diol, disueltos en 11,5 mililitros de diclorometano. Después de haber agitado durante dos horas, la tanda se mezcla con precaución con 6,61 ml (56,28 mmol) de trietil-amina. Después de haber agitado enérgicamente durante una hora y media a la temperatura ambiente, se añade agua y la tanda se agita dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con ácido sulfúrico al 1%, con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y con salmuera. Después de haber secado la fase orgánica, el disolvente se separa por evaporación rotatoria. Quedan 2,79 g (76,9%) del aldehído, que se emplea ulteriormente en estado bruto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,41 (3H), 1,45 (3H), 2,15-2,30 (5H), 3,29 (1H), 3,60 (1H), 4,02 (3H), 6,70-6,82 (2H), 9,10 (1H).
(rac.)-5-{[4-(3-Fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}isoquinolin-1(2H)-ona
150 mg (0,465 mmol) de 4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal, 74,5 mg (0,465 mmol) de 5-amino-isoquinolin-1(2H)-ona y 264,4 mg (0,930 mmol) de tetraisopropilato de titanio en 2,5 ml de xileno se agitan durante cinco horas a 120ºC. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava una vez con salmuera. El disolvente se separa por evaporación rotatoria y el residuo se cromatografía en el Flashmaster. Se aíslan 98,6 mg (45,6%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,40 (3H), 1,58 (3H), 1,89 (3H), 2,29 (1H), 3,30 (1H), 4,00 (3H), 4,79 (1H), 6,38 (1H), 6,67-6,78 (2H), 6,80 (1H), 7,20 (1H), 7,38 (1H), 7,55 (1H), 8,32 (1H), 11,0 (1H).
(rac.) 5-{[6-Fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona)
A 98,6 mg (0,212 mmol) del compuesto descrito en el párrafo anterior, rac-5-{[4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil)pentiliden]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona, se le añaden gota a gota con precaución a 0ºC 1,39 ml (1,27 mmol) de tetracloruro de titanio y a continuación se agita durante tres horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reúne con precaución con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Después de haber extraído tres veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos reunidos se lavan con una solución saturada de NaCl. Después de haber secado sobre sulfato de sodio, el disolvente se separa por evaporación rotatoria y el residuo remanente se cromatografía en el Flashmaster. Se aíslan 63,3 mg (64,2%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,52 (3H), 1,67 (3H), 2,05-2,20 (5H), 3,98 (3H), 5,10 (1H), 6,80-6,95 (2H), 7,08 (1H), 7,19 (1H), 7,40 (1H), 7,70 (1H).
(rac.) 5-{[6-Fluoro-2,5-dihidroxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino)-isoquinolin-1(2H)-ona
59,7 mg (0,128 mmol) de (rac.) 5-{[6-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona se mezclan a 0ºC con 1,3 ml de una solución 1 molar de tribromuro de boro en diclorometano y se agita durante una hora a 0 hasta 5ºC. A -10ºC se añade luego gota a gota, con precaución, una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Después de haber agitado enérgicamente durante 10 minutos a la temperatura ambiente, la tanda se extrae tres veces con metil-terc.-butil-éter. Las fases orgánicas se secan y, después de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en el Flashmaster. Se aíslan 46,5 mg (80,3%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,56 (3H), 1,70 (3H), 2,00-2,20 (5H), 5,09 (1H), 6,65 (1H), 6,85 (1H), 7,05 (1H), 7,18 (1H), 7,39 (1H), 7,68 (1H).
Ejemplo 284 (rac.) 5-{[6-fluoro-2,5-dihidroxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona 5-Aminoquinolin-2(1H)-ona
4,5 g de 5-nitroquinolin-2(1H)-ona (véase la cita de Chem. Pharm. Bull. 29, 651 (1981)) se hidrogenan con hidrógeno en 200 ml de acetato de etilo y 500 ml de metanol, en presencia de 450 mg de paladio sobre carbón activo como catalizador, bajo la presión normal hasta obtener la conversión completa. El catalizador se elimina por filtración a través de tierra de diatomeas y la solución de reacción se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 3,8 g del compuesto del título como un material sólido de color amarillo.
^{1}H-RMN (DMSO): \delta = 5,85 (bs, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 8,07 (d, 1H), 11,39 (bs, 1H).
rac-5-{[4-(3-Fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometi)pentiliden]amino}isoquinolin-2(1H)-ona
150 mg (0,465 mmol) de 4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal (descrito en el Ejemplo 1), 74,5 mg (0,465 mmol) de 5-amino-isoquinolin-2(1H)-ona y 264,4 mg (0,930 mmol) de tetraisopropilato de titanio se agitan en 2,5 ml de xileno durante cinco horas a 120ºC. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava una vez con salmuera. El disolvente se separa por evaporación rotatoria y el residuo se cromatografía en el Flashmaster. Se aíslan 132,2 mg (61,2%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,40 (3H), 1,56 (3H), 1,82 (3H), 2,29 (1H), 3,28 (1H), 3,98 (3H), 4,70 (1H), 6,30-6,45 (2H), 6,70-6,80 (2H), 7,30 (1H), 7,40 (1H), 7,63 (1H), 8,07 (1H), 12,27 (1H).
(rac.) 5-{[6-Fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-isoquinolin-2(1H)-ona
A 132,2 mg (0,285 mmol) del compuesto descrito en el párrafo anterior, rac-5-{[4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentiliden]amino}isoquinolin-2(1H)-ona se les añaden gota a gota con precaución a 0ºC 1,86 ml (1,708 mmol) de tetracloruro de titanio y a continuación se agita durante tres horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reúne a 0ºC con precaución con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Después de haber extraído tres veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos reunidos se lavan con una solución saturada de NaCl. Después de haber secado sobre sulfato de sodio, el disolvente se separa por evaporación rotatoria y el residuo remanente se cromatografía en el Flashmaster. Se aíslan 106,7 mg (80,7%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,52 (3H), 1,68(3H), 1,98-2,25 (5H), 3,95 (3H), 4,60 (1H), 4,99 (1H), 5,49 (1H), 6,49-6,62 (3H), 6,80 (1H), 7,35 (1H), 8,16 (1H), 10,40 (1H).
(rac.) 5-{[6-Fluoro-2,5-dihidroxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-isoquinolin-2(1H)-ona)
101,4 mg (0,218 mmol) de (rac.) 5-{[6-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-isoquinolin-2(1H)-ona se mezclan a 0ºC con 2,2 ml de una solución 1 molar de tribromuro de boro en diclorometano y se agita durante una hora a 0 hasta 5ºC. A -10ºC se añade luego, gota a gota con precaución, una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Después de haber agitado enérgicamente durante 10 minutos a la temperatura ambiente, la tanda se extrae tres veces con metil-terc.-butil-éter. Las fases orgánicas se secan y, después de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en el Flashmaster.
Se aíslan 93,7 mg (95,3%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,58 (3H), 1,69 (3H), 2,00-2,20 (5H), 5,10 (1H), 6,51 (1H), 6,55-6,74 (3H), 7,39 (1H), 8,22 (1H).
Ejemplo 285 (rac.) 6-Fluoro-1-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol 5-Amino-8-fluoro-2-metilquinazolina
A una solución de 3,35 g (20,25 mmol) de hidrato de cloral y 21,27 g (149,7 mmol) de sulfato de sodio en 72 ml de agua, se le añaden una solución caliente a 50ºC de 2,4 g (18,6 mmol) de 2,5-difluoroanilina en 11 ml de agua y 1,6 ml de ácido clorhídrico concentrado (al 37%), que se había agitado precedentemente durante 1 h a esta temperatura. Se agita durante otros 30 min a la TA y, después de haber añadido 4,09 g (58,9 mmol) de cloruro de hidroxil-amonio en 19 ml de agua, se calienta a 125ºC durante 45 min y se mantiene esta temperatura durante 5 min. Después de haber enfriado y de una hora más, el precipitado de color pardo claro, que ha precipitado, se separa por filtración, se lava con agua y se seca. Se obtienen 3,0 g (15,0 mmol) de la hidroxilimina como un producto intermedio, que se disuelve en porciones en 15 ml de ácido sulfúrico concentrado a 60ºC. Después de una adición total, se calienta durante 2 horas a 80ºC y durante 4 horas a 90ºC. Se deja enfriar y la solución se vierte sobre 100 g de hielo. Se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de acetato de etilo y hexano (0-45%), se obtienen 1,2 g (7,1 mmol) de la 4,7-difluoro-isatina. A la isatina en 30 ml de una solución de hidróxido de sodio 1 molar se le añaden gota a gota durante 10 min 1,8 ml de una solución al 30% de peróxido de hidrógeno. Después de haber agitado durante 2 horas a la TA, se enfría a 0ºC y se añaden 5 ml de un ácido clorhídrico 4 molar y se diluye con 50 ml de agua. Se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación y se obtienen de esta manera cuantitativamente 1,27 g del ácido 3,6-difluoro-antranílico, que se hace reaccionar sin más purificación. El ácido 3,6-difluoroantranílico se calienta a 100ºC durante 45 min en 8 ml de anhídrido de ácido acético. Después de haber enfriado, el ácido acético resultante y el anhídrido de ácido acético en exceso se eliminan azeotrópicamente con tolueno en vacío. El residuo se mezcla, mientras que se enfría con hielo, con 40 ml de una solución al 25% de amoníaco y se agita durante 72 horas. Se diluye con agua y se acidifica con ácido acético. Se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Los 1,03 g (5,25 mmol) de 5,8-difluoro-2-metil-3H-quinazolin-4-ona que se han obtenido y 6 g de pentacloruro de fósforo se calientan en 20 ml de cloruro de fosforilo durante 12 h a 125ºC. Después de haber enfriado, se vierte sobre una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca y el disolvente se elimina. Se obtienen cuantitativamente 1,7 g de 4-cloro-5,8-difluoro-2-metilquinazolina, que se disuelven en 60 ml de acetato de etilo y 5 ml de trietil-amina. Se añaden 600 mg de paladio sobre carbón y se agita durante 2 h (480 ml de absorción de hidrógeno) bajo una atmósfera de hidrógeno a la presión normal. La solución es liberada del catalizador por filtración a través de Celite, lavándose posteriormente con 100 ml de etanol, y se concentra por evaporación. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano, acetato de etilo y etanol (0-40%), se obtienen 550 mg de 5,8-difluoro-2-metil-quinazolina. A 240 mg (1,3 mmol) de 5,8-difluoro-2-metil-quinazolina, 300 mg (1,13 mmol) de 18-corona-6 en 10 ml de DMF se les añaden 890 mg (13,7 mmol) de aziduro de sodio y la mezcla se calienta durante 8 h a 125ºC. El disolvente se elimina
en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice con acetato de etilo, y se obtienen 52 mg del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,92 (s, 3H), 4,31 (br., 2H), 6,67 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 9,37 (s, 1H).
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluoro-2-metoxi-3-metilfenil)-2-[(8-fluoro-2-metilquinazolil-5-il)iminometil}-4-metilpentan-2-ol
150 mg (0,465 mmol) de 4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal (descrito en el Ejemplo 1), 83,7 mg (0,465 mmol) de 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina y 264,4 mg (0,930 mmol) de tetraisopropilato de titanio se agitan en 2,5 ml de xileno durante cinco horas a 120ºC. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava una vez con salmuera. El disolvente se separa por evaporación rotatoria y el residuo se cromatografía en el Flashmaster. Se aíslan 152,8 mg (68,2%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,40 (3H), 1,55-1,66 (6H), 2,29 (1H), 3,00 (3H), 3,30 (1H), 3,98 (3H), 4,60 (1H), 6,29 (1H), 6,67 (1H), 6,78 (1H), 7,43 (1H), 7,71 (1H), 9,49 (1H).
(rac.) 6-Fluoro-1-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
A 152,8 mg (0,317 mmol) del compuesto descrito en el párrafo anterior, 1,1,1-trifluoro-4-(3-fluoro-2-metoxi-3-metilfenil)-2-[(8-fluoro-2-metilquinazolil-5-il)-iminometil]-4-metilpentan-2-ol se añaden gota a gota a 0ºC con precaución 2,1 ml (1,902 mmol) de tetracloruro de titanio y a continuación se agita durante tres horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reúne a 0ºC con precaución con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Después de haber extraído tres veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos reunidos se lavan con una solución saturada de NaCl. Después de haber secado sobre sulfato de sodio, el disolvente se separa por evaporación rotatoria y el residuo remanente se cromatografía en el Flashmaster. Se aíslan 121,8 mg (79,7%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,57 (3H), 1,72 (3H), 2,05-2,29 (5H), 2,95 (3H), 3,97 (3H), 4,93 (1H), 5,63 (1H), 5,90 (1H), 6,68 (1H), 6,90 (1H), 7,50 (1H), 9,35 (1H).
(rac.) 6-Fluoro-1-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
111,2 mg (0,231 mmol) de (rac.)6-fluoro-1-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol se mezclan a 0ºC con 3,2 ml de una solución 1 molar de tribromuro de boro en diclorometano y se agita durante una hora y media a 0 hasta 5ºC. A 0ºC se añade luego gota a gota con precaución un solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Después de haber agitado enérgicamente durante 10 minutos a la temperatura ambiente, la tanda se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secan y, después de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en el Flashmaster. Se aíslan 66,4 mg (61,5%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,59 (3H), 1,70 (3H), 2,00-2,20 (5H), 2,88 (3H), 5,20 (1H), 6,68 (1H), 6,85 (1H), 7,58 (1H), 9,65 (1H).
Ejemplo 286 (rac.) 5-{[6-Fluoro-2,5-dihidroxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona 5-Amino-2-metil-ftalazin-1-ona 3-Bromo-4-nitro-ftalida
5,37 g de 4-nitroftalida (véase la cita de Tetrahedron Lett. (2001), 42, páginas 1.647-50), 8,04 g de N-bromo-succinimida y 196 mg de peróxido de benzoílo se calientan a reflujo en 80 ml de trifluoruro benceno y bajo la acción de la luz hasta la conversión completa. Se vierte sobre agua, se extrae con diclorometano, se lava múltiples veces con agua, se seca y el disolvente se elimina en vacío. Se obtienen 7,24 g de 3-bromo-4-nitro-ftalida como un material sólido.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 7,26 (s, 1H), 7,88 (t, 1H), 8,30(d, 1H), 8,56 (d, 1H)
5-Nitro-ftalazin-1-ona
18,25 g de sulfato de hidrazina y 14,88 g de carbonato de sodio se agitan en 300 ml de DMF a 100ºC durante una hora. Luego se añaden 7,24 g de 3-bromo-4-nitro-ftalida en 100 ml de DMF y se agita durante otras 4 h a 100ºC. Se vierte sobre agua, se extrae múltiples veces con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua y con salmuera. Se seca y el disolvente se elimina en vacío. Después de una recristalización a partir de acetato de etilo, se obtienen 2,35 g de 5-nitro-ftalazin-1-ona como un material sólido.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,05 (t, 1H), 8,57-8,66 (m, 1H), 8,73 (s, 1H), 13,13 (bs, 1H).
2-Metil-5-nitro-ftalazin-1-ona
1,6 g de 5-nitro-ftalazin-1-ona y 2,31 g de carbonato de potasio se agitan durante 10 min a la temperatura ambiente en 60 ml de DMF. Se añaden 1,1 ml de yoduro de metilo y se agita durante una noche. Se vierte sobre agua, se extrae múltiples veces con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua y con salmuera. Se seca y el disolvente se elimina en vacío. Se obtienen 1,57 g de 2-metil-5-nitro-ftalazin-1-ona en forma de un material sólido de color amarillo.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 3,73 (s, 3H), 8,05 (t, 1H), 8,62 (d, 2H), 8,75 (s, 1H).
5-Amino-2-metil-ftalazin-1-ona
1,57 g de 2-metil-5-nitro-ftalazin-1-ona y 130 mg de paladio sobre carbón activo se suspenden en 45 ml de acetato de etilo, y se hidrogena con hidrógeno a la presión normal. Se filtra a través de tierra de diatomeas y el disolvente se elimina en vacío. Se obtienen 1,26 g de 5-amino-2-metil-ftalazin-1-ona en forma de un material sólido de color amarillo.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,81 (s, 3H), 7,00 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,16 (s, 1H).
(rac.)-5-{[4-(3-Fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino)2-metil-ftalazinon-1-ona
400 mg (1,241 mmol) de (rac.) 4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal, 271,4 mg (1,241 mmol) de 5-amino-2-metilftalazin-1-ona y 705,5 mg (2,482 mmol) de tetraisopropilato de titanio se agitan en siete ml de xileno durante cinco horas a 120ºC. Después de haber enfriado, la mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava una vez con salmuera. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secan y el disolvente se separa por evaporación rotatoria. El residuo se cromatografía en el Flashmaster. Se aíslan 40,9 mg (68,5%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,39 (3H), 1,60 (3H), 1,78 (3H), 2,28 (1H), 3,31 (1H), 3,90 (3H), 3,99 (3H), 4,58 (1H), 6,38 (1H), 6,78 (1H), 6,89 (1H), 7,58-7,68 (2H), 8,27-8,35 (2H).
(rac.) 5-{[6-Fluoro-2,5-dihidroxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona y (rac.) 5-{[6-Fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona
100 mg (0,208 mmol) de (rac.)-5-{[4-(3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentiliden]amino}-2-metil-ftalazinon-1-ona se mezclan a 0ºC con 2,1 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano y se agita durante dos horas a 0 hasta 5ºC. Después de haber mezclado con precaución con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, la tanda se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera, se secan y el residuo que queda después de haber concentrado por evaporación rotatoria se cromatografía en el Flashmaster. Se aíslan 38,1 mg de una mezcla, que se compone del compuesto deseado y del correspondiente éter. Primeramente se efectúa una separación del éter con respecto del fenol, y ciertamente mediante una HPLC (Chiralcel OD 20 \mu, agentes eluyentes: mezclas de hexano y etanol). Los respectivos racematos se separan a continuación mediante una HPLC quiral (Chiralpak AD 20 \mu, agentes eluyentes: mezclas de hexano y 2-propanol o bien de hexano y etanol) en sus respectivos enantiómeros, de tal manera que resultan los siguientes cuatro compuestos:
(+)-5-{[6-fluoro-2,5-dihidroxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona
(-)-5-{[6-fluoro-2,5-dihidroxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,59 (3H), 1,70 (3H), 2,03-2,20 (5H), 3,86 (3H), 5,20 (1H), 6,63 (1H), 7,23 (1H), 7,60-7,72 (2H), 8,58 (1H).
(+)-5-{[6-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,40 (3H), 1,59 (3H), 2,09 (1H), 2,20-2,35 (4H), 3,52 (3H), 3,80 (3H), 5,34 (1H), 7,08 (1H), 7,52 (1H), 7,62-7,78 (2H), 8,60 (1H).
(-)-5-{[6-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona.
Ejemplo 287 (rac.) 5-{(6-Cloro-2,5-dihidroxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona 2-(3-Cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-metilpropanonitrilo
17,6 g (100,8 mmol) de 2-cloro-6-fluoro-3-metilanisol se disuelven en 880 ml de tolueno. Después de haber añadido 27,8 g (403,2 mmol) de nitrilo de ácido isobutírico, en el transcurso de 40 minutos se añaden gota a gota 302,4 ml (151,2 mol) de una solución 0,5 molar de hexametil-disilaziduro de potasio en tolueno (subida de la temperatura a 27ºC). Después de haber agitado durante 19 días a la temperatura ambiente, la tanda se mezcla con 300 ml de agua y con 400 ml de acetato de etilo y a continuación se acidifica a un pH de 4 con ácido sulfúrico al 10%. La fase acuosa se agita con 200 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua y dos veces con una solución saturada de NaCl y a continuación se secan. Después de haber concentrado por evaporación rotatoria y de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano), se obtienen 12,01 g (53,4% del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,75 (6H), 2,40 (3H), 4,09 (3H), 6,99 (1H), 7,09 (1H).
2-(3-Cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-metilpropanal
11 g (49,17 mmol) del nitrilo antes descrito se disuelven en 196 ml de tolueno. A -65ºC hasta -60ºC se añaden gota a gota bajo nitrógeno 61,5 ml de una solución 1,2 molar de DIBAH en tolueno. Después de haber agitado durante dos horas a -65ºC, se añaden gota a gota 280 ml de una solución al 20% de ácido L-(+)-tartárico. La temperatura sube hasta 0ºC. El baño frigorífico se retira y la tanda se agita enérgicamente durante dos horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita dos veces con dietil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se agitan con agua y con salmuera, se secan y el disolvente se separa por evaporación rotatoria. Una cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano) proporciona 6,12 g del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,38 (6H), 2,39 (3H), 3,79 (3H), 7,03 (1H), 7,13 (1H), 9,59 (1H).
Éster etílico de ácido (E/Z)-4-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-etoxi-4-metilpent-2-enoico
A una solución de 7,45 g (27,79 mmol) del éster trietílico de ácido 2-etoxifosfonoacético, disueltos en 30 ml de THF absoluto, se le añaden gota a gota a 0ºC 14,9 ml de una solución 2 molar de LDA en THF en el transcurso de 20 minutos. Después de haber agitado durante 45 minutos a 0ºC, se añaden gota a gota rápidamente a 0ºC 6,3 g (27,79 mmol) de 2-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-metilpropanal, disueltos en 18 ml de THF. Después de haber agitado durante una noche a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte sobre 100 ml de agua y se extrae dos veces, en cada caso con 250 ml de dietil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua y con salmuera, se secan y, después de haber separado por filtración el agente de desecación, el disolvente se separa por evaporación rotatoria. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 8,4 g, que junto al producto deseado contienen también todavía un material de partida (el aldehído), que se separa en la siguiente etapa.
Ácido (E/Z)-4-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-etoxi-4-metilpent-2-enoico
8,4 g (24,65 mmol) del éster etílico de ácido (E/Z)-4-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-etoxi-4-metilpent-2-enoico se mezclan con 246 ml de NaOH 1 N en una mezcla de etanol y agua (2:1) y se agita durante 19 horas a la temperatura ambiente. El etanol se elimina en un evaporador rotatorio y el residuo se extrae dos veces con dietil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se lavan una vez con 50 ml de agua. Después de haber secado, el disolvente se separa por evaporación rotatoria. El residuo (el aldehído que no había reaccionado procedente de la reacción precedentemente descrita) constituye 2 g y se emplea de nuevo en la reacción de Horner y Wittig con una subsiguiente saponificación. Las fases acuosas reunidas se acidifican con precaución con ácido clorhídrico concentrado hasta llegar a un pH de 3, mientras que se enfría con un baño de hielo, y se extrae dos veces, en cada caso con 300 ml de dietil-éter. Estos extractos etéreos se lavan con agua y con salmuera, se secan, el disolvente se separa por evaporación rotatoria y el residuo (5,62 = 72,9%) se emplea en estado bruto en la siguiente etapa. Puesto que en el caso del compuesto se trata de una mezcla de
E y Z en una relación que no es de 1:1, en el caso del espectro de RMN se indica sólo la posición de las señales.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,98, 1,40, 1,57, 2,31, 2,38, 3,39, 3,78, 3,80-3,90, 5,79, 6,79, 6,88-6,98, 7,18.
Ácido 4-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-oxo-pentanoico
7,30 g (23,34 mmol) del ácido (E/Z)-4-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-etoxi-4-metilpent-2-enoico, obtenido a partir de la tanda anterior, se mezclan a la temperatura ambiente con 143 ml de un ácido sulfúrico 1 molar y con 20 ml de ácido acético glacial y se agitan durante treinta horas a una temperatura del baño de 90ºC. Después de haber agitado durante tres días a la temperatura ambiente, se agita enérgicamente durante otros dos días a 90ºC. La tanda se ajusta a carácter básico (a un pH de 9) con carbonato de potasio sólido, mientras que se enfría con un baño de hielo (¡precaución¡, se forma espuma). Se extrae dos veces con dietil-éter y, después de un control por DC, los extractos orgánicos reunidos se desechan. Mientras que se enfría con un baño de hielo, la fase acuosa se acidifica a un pH de 4 con ácido clorhídrico concentrado y se agita dos veces con dietil-éter. Los extractos etéreos se lavan con agua y con salmuera, se secan y el disolvente se separa por evaporación rotatoria. El residuo remanente (5,37 g = 80,8%) se emplea en estado bruto en la siguiente etapa.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,50 (6H), 2,34 (3H), 3,50 (2H), 3,89 (3H), 6,97 (1H), 7,15 (1H).
Éster etílico de ácido 4-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil}-4-metil-2-oxo-pentanoico
5,37 g (18,86 mmol) de ácido 4-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-oxopentanoico se disuelven en 112 ml de etanol, se mezclan con 2 ml de ácido sulfúrico concentrado y se hierven a reflujo durante cinco horas. El etanol se elimina en un evaporador rotatorio y, después de haber añadido 50 ml de agua, el residuo se mezcla con precaución con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua y con salmuera. Después de haber secado, de haber separado por filtración el agente de desecación y de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 4,81 g (81,6%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,30 (3H), 1,48 (6H), 2,36 (3H), 3,40 (2H), 3,90 (3H), 4,18 (2H), 6,92 (1H), 7,10 (1H).
Éster etílico de ácido (rac.) 4-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-trimetilsililoxi-pentanoico
4,8 g (15,35 mmol) del éster etílico de ácido 4-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-oxopentanoico se disuelven en 25 ml de THF, a 0ºC se mezclan con 2,62 g (18,41 mmol) de (trifluorometil)-trimetilsilano y con 37,6 mg de fluoruro de tetrabutil-amonio, y se agita durante una hora y media entre 0 y 5ºC. La tanda se vierte sobre 50 ml de agua y se extrae dos veces con dietil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua y con salmuera. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano), se obtienen 4,4 g (63%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,03 (9H), 1,22 (3H), 1,38 (3H), 1,42 (3B), 2,35 (3H), 2,52 (1H), 2,69 (1H), 3,78 (1H), 3,99 (3H), 4,03 (1H), 6,90 (1H), 7,00 (1H).
Éster etílico de ácido (rac.) 4-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-hidroxi-pentanoico
4,4 g (9,67 mmol) de ácido (rac.) 4-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-trimetilsililoxi-pentanoico se disuelven en 56 ml de tetrahidrofurano y se mezclan con 3,05 g (9,67 mmol) de fluoruro de tetrabutil-amonio, y se agita durante una hora y media a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae dos veces con dietil-éter. Las fases orgánicas se lavan con agua y con salmuera. Después de haber secado, el disolvente se separa por evaporación rotatoria y el residuo remanente se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 1,26 g del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,20 (3H), 1,40 (3H), 1,49 (3H), 2,29-2,40 (4H), 2,82 (1H), 3,55 (1H), 3,65 (1H), 3,98 (3H), 4,08 (1H), 6,90 (1H), 7,02 (1H).
(rac.) 4-(3-Cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y (rac.) 4-(3-Cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentano-1,2-diol
1,05 g (2,74 mmol) del éster etílico de ácido (rac.) 4-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-hidroxi-pentanoico se disuelven en 10 ml de dietil-éter y a 0ºC se mezclan en porciones con 78 mg (2,06 mmol) de LiAlH_{4}. Después de haber agitado durante una hora a 0ºC y de haber agitado durante una hora más entre 0 y 10ºC, mientras que se enfría con un baño de hielo, la mezcla de reacción se reúne gota a gota con 2,4 ml de una solución saturada de NaHCO_{3}. Se agita durante 30 minutos mientras que se enfría con un baño de hielo y durante una hora y media enérgicamente a la temperatura ambiente. El precipitado se filtra con succión, se lava con acetato de etilo y el material filtrado se concentra por evaporación rotatoria. Después de una cromatografía del residuo en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano), se obtienen 425 mg (45,8%) del aldehído y 420,4 mg (44,9%) del diol.
Aldehído: ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,46 (3H), 1,49 (3H), 2,28 (1H), 2,39 (3H), 3,30 (1H), 3,59 (1H), 4,00 (3H), 6,89-7,00 (2H), 9,06 (1H)
Alcohol: ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,48 (3H), 1,57 (3H), 1,82 (1H), 2,20 (1H), 2,38 (3H), 2,55 (1H), 2,91 (1H), 3,29-3,46 (2H), 4,00 (3H), 6,96 (1H), 7,16 (1H).
(rac.)-5-{[4-(3-Cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}isoquinolin-1(2H)-ona
225 mg (0,664 mmol) de (rac.) 4-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal, 106,3 mg (0,664 mmol) de 5-amino-isoquinolin-1(2H)-ona y 0,39 ml (1,328 mmol) de tetraisopropilato de titanio se agitan en 3,6 ml de o-xileno durante dos horas y media a 120ºC. Después de haber enfriado, la tanda se vierte sobre 15 ml de salmuera saturada y se diluye con acetato de etilo. Después de haber agitado enérgicamente durante 20 minutos a la temperatura ambiente, se filtra a través de una columna, cargada con Extrelute. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 224,7 mg (70,3%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,49 (3H), 1,52 (3H), 1,89 (3H), 2,25 (1H), 3,04 (1H), 3,89 (3H), 6,15 (1H), 6,65 (1H), 6,72 (1H), 6,79 (1H), 6,99 (1H), 7,20 (1H), 7,37 (1H), 7,57 (1H), 8,06 (1H), 11,35 (1H).
(rac.) 5-{[6-Cloro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona
130 mg (0,27 mmol) del compuesto descrito en el párrafo anterior, (rac.)-5{[4-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil)pentiliden]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona. se disuelven en 1,6 ml de diclorometano y a 0ºC se mezclan gota a gota con 0,8 ml (0,81 mmol) de tetracloruro de titanio y a continuación se agita durante dos horas y media a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reúne a 0ºC con precaución con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (a un pH de 8). Se diluye con acetato de etilo, el baño frigorífico se retira y se agita enérgicamente durante 15 minutos a la temperatura ambiente. Después de haber extraído dos veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera. Después de haber secado sobre sulfato de sodio, el disolvente se separa por evaporación rotatoria y el residuo remanente se cromatografía en presencia de gel de sílice. Se aíslan 71,3 mg (54,8%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,55 (3H), 1,65 (3H), 2,05-2,28 (5H), 3,95 (3H), 5,14 (1H), 6,85 (1H), 7,00-7,12 (2H), 7,19 (1H), 7,40 (1H), 7,70 (1H).
(rac.) 5-{[6-Cloro-2,5-dihidroxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona
40 mg (0,083 mmol) de (rac.) 5-{[6-cloro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona se mezclan a la temperatura ambiente con 0,8 ml de una solución 1 molar de tribromuro de boro en diclorometano, y se agita durante cuatro horas a la temperatura ambiente. Puesto que todavía está presente el material de partida, se añaden otros 0,8 ml de una solución de tribromuro de boro y se agita durante 16 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reúne a -30ºC gota a gota con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (a un pH de 8). La tanda se mezcla con acetato de etilo y el baño frigorífico se retira. Después de haber agitado enérgicamente durante 10 minutos a la temperatura ambiente, la tanda se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y con salmuera, se secan y, después de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de metanol y diclorometano). Se aíslan 19,9 mg (51,2%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,50 (3H), 1,65 (3H), 1,92-2,20 (5H), 5,28 (1H), 5,90 (1H), 6,09 (1H), 6,69 (1H), 6,80 (1H), 7,03 (1H), 7,18 (1H), 7,25 (IR), 7,50 (1H), 8,90 (1H), 11,24 (1H).
Ejemplo 288 (rac.) 5-{[6-Cloro-2,5-dihidroxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona (rac.)-5-{[4-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}isoquinolin-2(1H)-ona
225 mg (0,664 mmol) de (rac.) 4-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal (descrito en el Ejemplo 287) y 106,3 mg (0,664 mmol) de 5-amino-isoquinolin-2-(1H)-ona (descrita en el Ejemplo 2) se mezclan con 3,6 ml de xileno. Después de haber añadido 0,39 ml (1,328 mmol) de tetraisopropilato de titanio, la tanda se agita durante dos horas y media a 120ºC. La mezcla se vierte sobre 15 ml de salmuera saturada y se diluye con 20 ml de acetato de etilo. La mezcla de reacción se filtra a través de Extrelute y se lava con 300 ml de una mezcla de acetato de etilo y diclorometano. La solución obtenida se concentra por evaporación rotatoria y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 248,5 mg (77,8%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,38 (3H), 1,53 (3H), 1,85 (3H), 2,20 (1H), 3,05 (1H), 3,85 (3H), 6,18 (1H), 6,32 (1H), 6,52 (1H), 6,65 (1H), 7,00 (1H), 7,18 (1H), 7,39 (1H), 7,58 (1H), 8,09 (1H), 11,78 (1H).
(rac.) 5-{[6-Cloro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-isoquinolin-2(1H)-ona
A 130 mg (0,270 mmol) del compuesto descrito en el párrafo anterior, (rac.)-5-{[4-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}-isoquinolin-2(1H)-ona, disueltos en 1,6 ml de diclorometano, se añaden gota a gota a 0ºC 0,8 ml (0,81 mmol) de tetracloruro de titanio y la tanda se agita a continuación durante dos horas a 0ºC y durante dos horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reúne a 0ºC gota a gota con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y con acetato de etilo. Después de haber retirado el baño frigorífico, se agita enérgicamente durante otros 15 minutos a la temperatura ambiente. Después de haber extraído dos veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos reunidos se lavan con una solución saturada de NaCl. Después de haber secado sobre sulfato de sodio, el disolvente se separa por evaporación rotatoria y el residuo remanente se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 82 mg (63,1%) del compuesto deseado.
\newpage
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,53 (3H), 1,66 (3H), 2,00-2,25 (5H), 3,96 (3H), 4,80 (1H), 5,01 (1H), 5,58 (1H), 6,49-6,62 (3H), 6,92 (1H), 7,35 (1H), 8,19 (1H), 10,25 (1H).
(rac.) 5-{[6-Cloro-2,5-dihidroxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-isoquinolin-2(1H)-ona
43 mg (0,089 mmol) de (rac.) 5-{[6-cloro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-isoquinolin-2(1H)-ona se mezclan a la temperatura ambiente con 0,9 ml de una solución 1 molar de tribromuro de boro en diclorometano y se agita durante dos horas y cuarto a la temperatura ambiente. A -30ºC se añade luego gota a gota una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Después de haber diluido con acetato de etilo, el baño frigorífico se retira y, después de haber agitado enérgicamente la tanda durante 10 minutos a la temperatura ambiente, se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y con salmuera, se secan y, después de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de metanol y diclorometano). Se aíslan 36,8 mg (90,6%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,58 (3H), 1,70 (3H), 2,00-2,24 (5H), 5,12 (1H), 6,51 (1H), 6,62 (1H), 6,70 (1H), 6,80 (1H), 7,39 (1H), 8,22 (1H).
Ejemplo 289 (rac.) 6-Cloro-1-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol (rac.) 1,1,1-Trifluoro-4-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-[(8-fluoro-2-metilquinazolil-5-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol-
225 mg (0,664 mmol) de (rac.) 4-(3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal (descrito en el Ejemplo 287) y 117,6 mg (0,664 mmol) de 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina se mezclan con 3,6 ml o-xileno. Después de haber añadido 0,39 ml (1,328 mmol) de tetraisopropilato de titanio, la tanda se agita durante dos horas a 12ºC. La mezcla se añade a 15 ml de salmuera saturada y se diluye con 20 ml de acetato de etilo. la mezcla de reacción se filtra a través de Extrelute y se lava con 300 ml de una mezcla de acetato de etilo y diclorometano. La solución obtenida se concentra por evaporación y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 217,5 mg (65,7%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,40 (3H), 1,52 (3H), 1,65 (3H), 2,29 (1H), 3,00 (3H), 3,35 (1H), 3,92 (3H), 4,59 (1H), 6,48 (1H), 6,77 (1H), 7,00 (1H), 7,44 (1H), 7,78 (1H), 9,39 (1H).
(rac.) 6-Cloro-1-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
110 mg (0,221 mmol) del compuesto descrito en el párrafo anterior, (rac.) 1,1,1-trifluoro-4-(3-cloro-2-metoxi-3-metilfenil)-2-[(8-fluoro-2-metilquinazolil-5-il)-iminometil]-4-metilpentan-2-ol, se disuelven en 1,3 ml de diclorometano y se mezclan con precaución a 0ºC con 0,66 ml (0,663 mmol) de tetracloruro de titanio. A continuación, se agita durante dos horas a 0ºC y durante otras dos horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reúne a 0ºC gota a gota con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Después de haber diluido con acetato de etilo, el baño frigorífico se retira y la tanda se agita enérgicamente a la temperatura ambiente. Después de haber extraído dos veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos reunidos se lavan con una solución saturada de NaCl. Después de haber secado sobre sulfato de sodio, el disolvente se separa por evaporación rotatoria y el residuo remanente se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de metanol y diclorometano). Se aíslan 76,5 mg (69,5%) del compuesto deseado en forma de una mezcla de diastereoisómeros 9:1. Se indican las señales del diastereoisómero principal.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,57 (3H), 1,69 (3H), 2,08-2,29 (5H), 2,89 (3H), 3,95 (3H), 5,28 (1H), 6,87 (1H), 7,05 (1H), 7,59 (1H), 9,65 (1H).
(rac.) 6-Cloro-1-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil}-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
40 mg (0,08 mmol) de (rac.) 6-cloro-1-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol se mezclan a la temperatura ambiente con 0,8 ml de una solución 1 molar de tribromuro de boro en diclorometano y se agita durante cuatro horas a la temperatura ambiente. Puesto que no se efectuó ninguna reacción, se añadieron otros 0,8 ml de la solución de tribromuro de boro. Después de haber agitado durante 16 horas a la temperatura ambiente, la reacción era total. A -30ºC se añade gota a gota luego con precaución una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y la tanda se diluye con acetato de etilo. Después de haber retirado el baño frigorífico, se agita enérgicamente durante 10 minutos a la temperatura ambiente. La tanda se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y con salmuera, se secan y, después de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de metanol y diclorometano). Se aíslan 38,2 mg (98,4%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,60 (3H), 1,72 (3H), 2,05-2,25 (5H), 2,88 (3H), 5,22 (1H), 6,80-6,90 (2H), 7,59 (1H), 9,68 (1H).
Ejemplo 290 (rac.) 5-{[7-Cloro-6-fluoro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona 2-(4-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-metilpropanonitrilo
16,78 g (93,97 mmol) de 3-cloro-2,6-difluoro-anisol se disuelven en 800 ml de tolueno. Después de haber añadido 25,97 g (375,88 mmol) de isobutironitrilo, se añaden gota a gota 283,97 ml (140,95 mmol) de una solución 0,5 molar de hexametildisilaziduro de potasio en tolueno. La temperatura sube en este caso a 28ºC. La tanda se agita durante siete días a 60ºC. Después de haber mezclado con agua y con acetato de etilo, la mezcla de reacción se lleva a un pH de 4 con ácido sulfúrico 1 M. Después de haber extraído dos veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua y con una solución saturada de NaCl y se secan. Después de haber concentrado por evaporación rotatoria y de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano), se obtienen 7,46 g (21,4%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,75 (6H), 4,10 (3H), 6,95-7,14 (2H).
2-(4-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-metilpropanal
7,46 g (32,78 mmol) del nitrilo antes descrito se disuelven en 131 ml de tolueno. A -65ºC hasta -60ºC se añaden gota a gota bajo nitrógeno 41,1 ml de una solución 1,2 molar de DIBAH en tolueno. Después de haber agitado durante dos horas a -65ºC, se añaden gota a gota 374 ml de una solución al 10% de ácido L-(+)-tartárico. La tanda se agita durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrae tres veces con dietil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se agitan con agua y con salmuera, se secan y el disolvente se separa por evaporación rotatoria. Se obtienen 7,35 g (97,2%) del compuesto deseado, que se emplean como producto bruto en la siguiente etapa.
Éster etílico de ácido (E/Z)-4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-etoxi-4-metilpent-2-enoico
A una solución de 10,3 g (38,83 mmol) del éster trietílico de ácido 2-etoxifosfonoacético, disueltos en 34 ml de THF absoluto, se añaden gota a gota a 0ºC 19,9 ml de una solución 2 molar de LDA en THF (1,25 equivalentes). Después de haber agitado durante 45 minutos a 0ºC, se añaden gota a gota rápidamente a 0ºC 7,35 g (31,86 mmol) de 2-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-metilpropanal, disueltos en 21 ml de THF. Después de haber agitado durante un fin de semana a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte sobre agua y se extrae tres veces con dietil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua y con salmuera, se secan y, después de haber separado por filtración el agente de desecación, el disolvente se separa por evaporación rotatoria. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 8,41 g, que junto al producto deseado contienen también todavía el material de partida (el aldehído), que se separa en la siguiente etapa.
Ácido (E/Z)-4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-etoxi-4-metil-pent-2-enoico
8,41 g (24,39 mmol) del éster etílico de ácido(E/Z)-4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-etoxi-4-metilpent-2-enoico se mezclan con 222 ml de un NaOH 1 N en una mezcla de etanol y agua (2:1) y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. El etanol se elimina en un evaporador rotatorio y, después de haber mezclado con agua, el residuo se extrae tres veces con metil-terc.-butil-éter. Puesto que los extractos orgánicos contienen, junto al aldehído que no ha reaccionado, todavía el ácido deseado, se extrae con NaOH 1 M. Después de haber secado los extractos orgánicos, el disolvente se separa por evaporación rotatoria. El residuo (el aldehído que no ha reaccionado, procedente de la reacción precedentemente descrita) constituye 1,59 g y se emplea de nuevo en la reacción de Horner y Wittig con una subsiguiente saponificación. Las fases acuosas reunidas se acidifican con precaución con ácido clorhídrico concentrado, mientras que se enfría con un baño de hielo, y se extraen tres veces con metil-terc.-butil-éter. Estos extractos etéreos se lavan con salmuera, se secan, el disolvente se separa por evaporación rotatoria y el residuo (5,99 = 77,5%) se emplea en estado bruto en la siguiente etapa. Puesto que en el caso del compuesto se trata de una mezcla de E/Z en una relación que no es de 1:1, en el caso del espectro de RMN sólo se ha indicado la situación de las señales.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,98, 1,40, 1,49-1,59, 3,40, 3,78-3,90, 5,72, 6,70, 6,92-7,09.
Ácido 4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxo-pentanoico
6,06 g (19,13 mmol) del ácido (E/Z)-4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-etoxi-4-metilpent-2-enoico obtenido en la tanda anterior, se mezclan a la temperatura ambiente con 126 ml de un ácido sulfúrico 1 molar y con 12,6 ml de ácido acético glacial y se agitan durante nueve días a una temperatura del baño frigorífico de 90ºC. Mientras que se enfría con un baño de hielo, la tanda se ajusta a carácter básico (a un pH de 9) con carbonato de potasio sólido (¡precaución¡, se forma espuma) y se extrae tres veces con metil-terc.-butil-éter. Mientras que se enfría con un baño de hielo, la fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico concentrado hasta un pH de 4 y se agita tres veces con metil-terc.-butil-éter. Los extractos etéreos se lavan con agua y con salmuera, se secan y el disolvente se separa por evaporación rotatoria. El residuo remanente constituye 2,23 g. Puesto que la primera fase etérea contiene todavía un producto, ésta se concentra por evaporación y el residuo sólido se recoge en agua y en metil-terc.-butil-éter. Después de haber acidificado, la fase acuosa se extrae todavía dos veces con metil-terc.-butil-éter. Después del tratamiento usual, los extractos orgánicos reunidos proporcionan otros 3,21 g del producto deseado. En total se obtienen 5,44 g (98,5%) del ácido, que se emplea en estado bruto en la siguiente etapa.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,45 (6H), 3,55 (2H), 3,97 (3H), 6,95-7,10 (2H).
Éster etílico de ácido 4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxo-pentanoico
5,44 g (18,84 mmol) de ácido 4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxo-pentanoico se disuelven en 117 ml de etanol, se mezclan con 2,1 ml de ácido sulfúrico concentrado y se hierven a reflujo durante seis horas. La mezcla de reacción se vierte sobre 250 ml de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y con salmuera. Después de haber secado, de haber separado por filtración el agente de desecación y de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, se obtienen 5,19 g (87%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,30 (3H), 1,45 (6H), 3,40 (2H), 3,98 (3H), 4,20 (2H), 6,92-7,50 (2H).
Éster etílico de ácido (rac.) 4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-trimetilsililoxi-pentanoico
5,19 g (16,38 mmol) del éster etílico de ácido 4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxo-pentanoico se disuelven en 26 ml de THF, a la temperatura ambiente se mezclan con 2,79 g (19,66 mmol) de (trifluorometil)-trimetilsilano y con 40,1 mg de fluoruro de tetrabutil-amonio, y se agita durante dos días. La mezcla de reacción se reúne con metil-terc.-butil-éter y se lava con agua y con salmuera. La fase orgánica se seca y, después de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se obtienen 4,71 g (62,6%) del compuesto deseado.
Éster etílico de ácido (rac.) 4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-hidroxipentanoico
4,71 g (10,26 mmol) del éster etílico de ácido (rac.) 4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-trimetilsililoxi-pentanoico se disuelven en 57 ml de tetrahidrofurano y se mezclan con 3,24 g (10,26 mmol) de fluoruro de tetrabutil-amonio trihidrato. Después de haber agitado durante un fin de semana a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se reúne con agua y se extrae tres veces con metil-terc.-butil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera. Después de haber secado, el disolvente se separa por evaporación rotatoria y el residuo remanente se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 3,07 g (77,4%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,25 (3H), 1,38 (3H), 1,47 (3H), 2,45 (1H), 2,75 (1H), 3,50 (1H), 3,75 (1H), 4,03 (3H), 4,13 (1H), 6,89 (1H), 7,00 (1H).
(rac.) 4-(4-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal
1,00 g (2,59 mmol) del éster etílico de ácido (rac.) 4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-hidroxi-pentanoico se disuelven en 9,5 ml de dietil-éter y a 0ºC se mezclan en porciones con 73,7 mg (1,94 mmol) de LiAlH_{4}. Se agita ulteriormente a 0ºC y cada cuarto de hora se obtiene una DC. Después de haber agitado durante cuarenta minutos a 0ºC, mientras que se enfría con un baño de hielo, la mezcla de reacción se reúne gota a gota con 2,4 ml de una solución saturada de NaHCO_{3}. Se agita enérgicamente a la temperatura ambiente durante 30 minutos mientras que se enfría con un baño de hielo y durante una noche a la temperatura ambiente. El precipitado se filtra con succión, se lava con acetato de etilo y el material filtrado se concentra en un evaporador rotatorio. Después de una cromatografía del residuo en el Flashmaster, se obtienen 560,2 mg. En este caso se trata de una mezcla 3:2 del aldehído con el éster de partida.
(rac.)-5-{[4-(4-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}isoquinolin-1(2H)-ona
560 mg de la mezcla de (rac.) 4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y del éster etílico de ácido (rac.) 4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-hidroxi-pentanoico (puesto que el aldehído constituye dos tercios en la mezcla, los 560,2 mg de la mezcla corresponden a 336,1 mg (0,981 mmol) del aldehído) se calientan durante dos horas a 120ºC con 157,1 mg (0,981 mmol) de 5-amino-isoquinolin-1(2H)-ona y con 0,557 mg (1,962 mmol) de tetraisopropilato de titanio en 6 ml de o-xileno. Después de haber enfriado, la tanda se diluye con acetato de etilo y se mezcla con salmuera. La fase orgánica se separa y se trata como es usual. Después de una cromatografía en el Flashmaster, se obtienen 144,7 mg (30,4%) del compuesto deseado (calculado con respecto a la proporción del aldehído en la mezcla).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,40 (3H), 1,58 (3H), 2,38 (1H), 3,19 (1H), 4,03 (3H), 4,78 (1H), 6,65 (1H), 6,70-6,83 (3H), 7,20 (1H), 7,44 (1H), 7,62 (1H), 8,35 (1H), 10,95 (1H).
(rac.) 5-{[7-Cloro-6-fluoro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona
80,3 mg (0,166 mmol) de (rac.) 5-{[4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentiliden]amino}isoquinolin-1(2H)-ona se mezclan a la temperatura ambiente con 1,7 ml de una solución 1 molar de tribromuro de boro en diclorometano, y se agita durante dos horas y media a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reúne con hielo y a continuación se añade gota a gota una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (a un pH de 8). Después de haber añadido acetato de etilo y de haber agitado enérgicamente durante diez minutos a la temperatura ambiente, la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y con salmuera, se secan y, después de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en el Flashmaster. Se aíslan 24,6 mg (31,6%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,50 (3H), 1,60 (3H), 1,90-2,14 (2H), 5,31 (1H), 5,92 (1H), 6,18 (1H), 6,70 (1H), 6,80 (1H), 7,05 (1H), 7,19 (1H), 7,27 (1H), 7,52 (1H), 10,05 (1H), 11,25 (1H).
Ejemplo 291 (rac.) 7-Cloro-6-fluoro-1-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il]amino}-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol (rac.) 1,1,1-Trifluoro-4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-[(8-fluoro-2-metilquinazolil-5-il)iminometil}-4-metilpentan-2-ol
457 mg de la mezcla de (rac.) 4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y del éster etílico de ácido (rac.) 4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-hidroxi-pentanoico (descrito en el Ejemplo 290) (puesto que el aldehído constituye dos tercios en la mezcla, los 457 mg de la mezcla corresponden a 305,3 mg (0,891 mmol) de aldehído) y 158 mg (0,891 mmol) de 5-amino-8-fluoro-2-metil-quinazolina se mezclan con 5,5 ml de o-xileno. Después de haber añadido 506,6 mg (1,782 mmol) de tetraisopropilato de titanio, la tanda se agita durante dos horas a 120ºC. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se reúne con salmuera. Después de haber agitado enérgicamente durante diez minutos, la mezcla de reacción se filtra a través de Extrelute y se eluye con diclorometano. La solución obtenida se concentra por evaporación rotatoria y el residuo se cromatografía en el Flashmaster. Se aíslan 295,8 mg (66,1%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,40 (3H), 1,52 (3H), 2,34 (1H), 3,00 (3H), 3,21 (1H), 4,00 (3H), 4,59 (1H), 6,58 (1H), 6,70 (1H), 6,85 (1H), 7,49 (1H), 7,78 (1H), 9,49 (1H).
(rac.) 7-Cloro-6-fluoro-1-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
295,8 mg (0,589 mmol) de (rac.) 1,1,1-trifluoro-4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-[(8-fluoro-2-metil-quinazolil-5-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol se mezclan a 0ºC con 6,1 ml de una solución 1 molar de tribromuro de boro en diclorometano y se agita durante dos horas a 0 hasta 5ºC. La mezcla de reacción se reúne con hielo. Después de haber añadido gota gota con precaución una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se diluye con acetato de etilo y se agita enérgicamente durante diez minutos. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y con salmuera, se secan y, después de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía múltiples veces en el Flashmaster. Se aíslan 38 mg (13,2%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,60 (3H), 1,70 (3H), 2,05-2,21(2H), 2,83 (3H), 5,23 (1H), 6,80-6,92 (2H), 7,59 (1H), 9,68 (1H).
Ejemplo 292 (rac.) 7-Cloro-6-fluoro-1-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil}-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol 5-Amino-7-fluoro-2-metilquinazolina
17 g (70,5 mmol) de 3,6-difluoro-2-N-pivaloílamino-benzaldehído (véase la cita de L. Florvall, I. Fagervall, L.-G. Larsson, S.B. Ross, Eur. J. Med. Chem. 34 (1999) 137-151), 9,2 g de hidrocloruro de acetamidina, 13,4 g de carbonato de potasio y 10,4 g de un tamiz molecular (de 4A) se reúnen en 70 ml de butironitrilo. Se calienta a 145ºC mediando agitación enérgica durante 17 horas y el disolvente se elimina en vacío. Después de haber cromatografiado el residuo en presencia de gel de sílice con mezclas de acetato de etilo y hexano (0-70%), se obtienen 4,5 g de 7-fluoro-5-N-pivaloílamino-2-metil-quinazolina.
1 g (3,82 mmol) de 7-fluoro-5-N-pivaloílamino-2-metil-quinazolina se disuelven en 74 ml de tolueno y se enfrían a -70ºC. En el transcurso de 30 min se añaden gota a gota 9,5 ml (11,4 mmol) de una solución 1,2 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno. Se deja que la mezcla de reacción se caliente hasta -40ºC y se agita durante cuatro horas a -40ºC. Se añade lentamente agua y se agita durante 30 minutos a la temperatura ambiente, hasta que se forme un precipitado, que se separa por filtración a través de Celite. Se separan las fases, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano), se obtienen 64 mg del
producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 2,83 (s, 3H), 4,67 (br., 2H), 6,50 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 9,23 (s, 1H).
(rac.) 1,1,1-Trifluoro-4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-[(7-fluoro-2-metilquinazolil-5-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol
400 mg de la mezcla de (rac.) 4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y del éster etílico de ácido (rac.) 4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-hidroxi-pentanoico (descrito en el Ejemplo 8) (puesto que el aldehído constituye dos tercios en la mezcla, los 400 mg de la mezcla corresponden a 266,6 mg (0,778 mmol) de aldehído) y 137,8 mg (0,778 mmol) de 5-amino-7-fluoro-2-metil-quinazolina se mezclan con cinco ml de o-xileno. Después de haber añadido 442,3 mg (1,56 mmol) de tetraisopropilato de titanio, la tanda se agita durante dos horas a 120ºC. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se reúne con salmuera. Después de haber agitado enérgicamente durante diez minutos, la mezcla de reacción se filtra a través de Extrelute y se eluye con diclorometano. La solución obtenida se concentra por evaporación rotatoria y el residuo se cromatografía en el Flashmaster. Se aíslan 312,4 mg (80%) del compuesto deseado. El rendimiento se refiere al aldehído que está contenido en la mezcla.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,40 (3H), 1,60 (3H), 2,36 (1H), 2,92 (3H), 3,23 (1H), 4,01 (3H), 4,49 (1H), 6,49 (1H), 6,65 (1H), 6,89 (1H), 7,45 (1H), 7,79 (1H), 9,32 (1H).
(rac.) 7-Cloro-6-fluoro-1-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
312,4 mg (0,622 mmol) de (rac.) 1,1,1-trifluoro-4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-[(7-fluoro-2-metil-quinazolil-5-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol se mezclan a 0ºC con 6,4 ml de una solución 1 molar de tribromuro de boro en diclorometano y se agita durante dos horas a 0 hasta 5ºC. La mezcla de reacción se reúne con hielo. Después de haber añadido gota a gota con precaución una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se diluye con acetato de etilo y se agita enérgicamente durante diez minutos. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y con salmuera, se secan y, después de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía múltiples veces en el Flashmaster. Se aíslan 51 mg (16,7%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,60 (3H), 1,70 (3H), 2,15 (2H), 2,79 (3H), 5,31 (1H), 6,70-6,88 (3H), 9,58 (1H).
De una manera análoga a los compuestos descritos con detalle, sobre todo en los Ejemplos 283-292, se sintetizaron las siguientes estructuras mediando utilización de los correspondientes materiales de partida.
Ejemplo 293 1-(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-fluoro-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol Ejemplo 294 5-(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-fluoro-3,8,8-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol 
\newpage
Ejemplos 295 y 296
1-(2-Etilquinazolin-5-ilamino)-6-fluoro-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol, diastereoisómero A
y
1-(2-Etilquinazolin-5-ilamino)-6-fluoro-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol, diastereoisómero B Ejemplo 297 5-(2-Etilquinazolin-5-ilamino)-2-fluoro-3,8,8-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol, diastereoisómero A Ejemplo 298 5-(2-Etilquinazolin-5-ilamino)-2-fluoro-3,8,8-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol, diastereoisómero B
Ejemplos 299 y 300
5-(2-Metilquinazolin-5-ilamino)-2-fluoro-3,8,8-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol, diastereoisómero A
y
5-(2-Metilquinazolin-5-ilamino)-2-fluoro-3,8,8-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol, diastereoisómero B
Ejemplos 301 y 302
(+)-5-{[6-Fluoro-2,5-dihidroxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
y
(-)-5-{[6-Fluoro-2,5-dihidroxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona
83 mg de la 5-{[6-fluoro-2,5-dihidroxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2(1H)-ona racémica se separan en una columna quiral (Chiralpak AD-H 5 \mu, agentes eluyentes: mezclas de hexano y etanol) en sus enantiómeros. Se obtienen 34 mg del enantiómero (+) y 33 mg del enantiómero (-).
[\alpha]_{D} = +41,1 \pm 0,5 (c = 0,51, metanol)
[\alpha]_{D} = -41,8 \pm 0,4 (c = 0,505, metanol).
Ejemplos 303 y 304
(+)-6-Fluoro-1-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
y
(-)-6-Fluoro-1-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
50,8 mg de 6-fluoro-1-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol racémico se separan en una columna quiral (Chiralpak AD-H 5 \mu, agentes eluyentes: mezclas de hexano y etanol) en sus enantiómeros. Se aíslan 25,3 mg del enantiómero (+) y 23,8 mg del enantiómero (-).
[\alpha]_{D}= +57,8 \pm ,1 (c = 0,50, metanol)
[\alpha]_{D}= -53,3 \pm 0,3 (c = 0,50, metanol).
Ejemplo 305 5-[7-Cloro-6-fluoro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino]-1H-quinolin-2-ona Ejemplo 306 5-[7-Cloro-6-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona Ejemplo 307 5-[7-Cloro-6-fluoro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona Ejemplo 308 7-Cloro-1-(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-fluoro-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol Ejemplo 309 3-Cloro-5-(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-fluoro-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
Ejemplos 310 y 311
7-Cloro-1-(2-etilquinazolin-5-ilamino)-6-fluoro-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol, diastereoisómero A
y
7-Cloro-1-(2-etilquinazolin-5-ilamino)-6-fluoro-5-metoxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol, diastereoisómero B Ejemplo 312 3-Cloro-5-(2-etilquinazolin-5-ilamino)-2-fluoro-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
Ejemplos 313 y 314
3-Cloro-5-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-fluoro-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol, enantiómero A
y
3-Cloro-5-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-fluoro-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol, enantiómero B
22,5 mg del compuesto racémico 3-cloro-5-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-fluoro-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol se separan en una columna quiral (Chiralpak AD-H 5 \mu, agentes eluyentes: mezclas de hexano y etanol) en sus enantiómeros. Se aíslan 10,5 mg del enantiómero A (período de tiempo de retención 5,28 min) y 9,9 mg del enantiómero B (período de tiempo de retención 10,79 min).
Ejemplos 315 y 316
(+)-3-Cloro-5-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-fluoro-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol, enantiómero A
y
(-)-3-Cloro-5-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-fluoro-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol, enantiómero B
40 mg del compuesto racémico (+)-3-cloro-5-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-fluoro-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol se separan en una columna quiral (Chiralpak AD 10 \mu, agentes eluyentes: mezclas de hexano y etanol) en sus enantiómeros. Se obtienen en cada caso 16 mg de los dos enantiómeros.
\global\parskip0.950000\baselineskip
[\alpha]_{D}= +53,1 \pm ,6 (c = 0,555, metanol)
[\alpha]_{D}= -46,0 \pm 0,6 (c = 0,58, metanol).
Ejemplo 317 3-Fluoro-4,7-dihidroxi-5,5-dimetil-8-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-ilamino)-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
IR (microscopio, matriz: diamante): 2.232.
Ejemplo 318 3-Fluoro-4,7-dihidroxi-5,5-dimetil-8-(2-oxo-1,3-dihidroindol-4-ilamino)-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
IR (microscopio, matriz: diamante): 2.238.
Ejemplo 319 6-Cloro-1-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol Ejemplo 320 2-Cloro-5-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-3,8,8-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol Ejemplo 321 6-Cloro-1-(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-5-metoxi-4,4,7-trimetil-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol Ejemplo 322 2-Cloro-5-(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-3,8,8-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol Ejemplo 323 4-[6-Cloro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona Ejemplo 324 4-[6-Cloro-2,5-dihidroxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona Ejemplo 325 6-Cloro-5-metoxi-4,4,7-trimetil-1-(2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol Ejemplo 326 2-Cloro-3,8,8-trimetil-5-(2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
Ejemplos 327 y 328
(+)-6-Cloro-1-(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
y
(-)-6-Cloro-1-(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
88 mg del 6-cloro-1-(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol racémico se separan en una columna quiral (Chiralpak AD-H 5 \mu, agentes eluyentes: mezclas de hexano y etanol). Se obtienen 42,6 mg del enantiómero (+) y 41,3 mg del enantiómero (-).
\global\parskip0.990000\baselineskip
[\alpha]_{D}= +36,9 \pm ,6 (c = 0,50, metanol)
[\alpha]_{D}= -32,8 \pm 0,3 (c = 0,51, metanol).
Ejemplo 329 (+)-2-Cloro-5-(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-3,8,8-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
33,9 mg del éter descrito en el Ejemplo 45 (el enantiómero (+)) se tratan tal como es usual con tribromuro de boro. Se aíslan 30,1 mg (91,4%) del fenol puro en cuanto a un enantiómero.
[\alpha]_{D}= +49,1 \pm ,3 (c = 0,55, metanol).
Ejemplo 330 (-)-2-Cloro-5-(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-3,8,8,-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
37,2 mg del éter descrito en el Ejemplo 45 (el enantiómero (-)) se tratan tal como es usual con tribromuro de boro. Se aíslan 30,9 mg (85,6%) del fenol puro en cuanto a un enantiómero.
[\alpha]_{D}= -44,7 \pm 0,4 (c = 0,55, metanol).
Ejemplos 331 y 332
(+)-6-Cloro-1-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
y
(-)-6-Cloro-1-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
143 mg del 6-cloro-1-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol racémico se separan en una columna quiral (Chiralcel OD-H 5 \mu, agentes eluyentes: mezclas de hexano y etanol). Se obtienen 58,4 mg del enantiómero (+) y 51,2 mg del enantiómero (-).
[\alpha]_{D}= +30,5 \pm ,7 (c = 0,50, metanol)
[\alpha]_{D}= -32,8 \pm 0,8 (c = 0,51, metanol).
Ejemplo 333 (+)-2-Cloro-5-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-3,8,8,-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
51 mg del éter descrito en el Ejemplo 49 (el enantiómero (+)) se tratan tal como es usual con tribromuro de boro. Se aíslan 47,3 mg (95,5%) del fenol puro en cuanto a un enantiómero.
[\alpha]_{D}= +41,6 \pm ,8 (c = 0,55, metanol).
Ejemplo 334 (-)-2-Cloro-5-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-3,8,8-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
44,5 mg del éter descrito en el Ejemplo 49 (el enantiómero (-)) se tratan tal como es usual con tribromuro de boro. Se aíslan 41,4 mg (95,8%) del fenol puro en cuanto a un enantiómero.
[\alpha]_{D}= -40,2 \pm ,6 (c = 0,57, metanol).
\newpage
Ejemplos 335 y 336
(+)-5-[6-Cloro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino]-1H-quinolin-2-ona
y
(-)-5-[6-Cloro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-ilamino]-1H-quinolin-2-ona
124 mg de 5-[6-cloro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino]-1H-quinolin-2-ona racémica se separan en una columna quiral (Chiralcel OJ-H 5 \mu, agentes eluyentes: mezclas de hexano y etanol). Se obtienen 54,7 mg del enantiómero (+) y 47,8 mg del enantiómero (-).
[\alpha]_{D}= +37,0 \pm ,6 (c = 0,57, metanol)
[\alpha]_{D}= -46,6 \pm 0,4 (c = 0,54, metanol).
Ejemplo 336 (+)-5-[6-Cloro-2,5-dihidroxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino]-1H-quinolin-2-ona
47,3 mg del éter descrito en el Ejemplo 334 (el enantiómero (+)) se tratan tal como es usual con tribromuro de boro. Se aíslan 42,6 mg (92,8%) del fenol puro en cuanto a un enantiómero.
[\alpha]_{D}= +53,3 \pm ,4 (c = 0,52, metanol).
Ejemplo 337 (-)-5-[6-Cloro-2,5-dihidroxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino]-1H-quinolin-2-ona
42,4 mg del éter descrito en el Ejemplo 334 (el enantiómero (-)) se tratan tal como es usual con tribromuro de boro. Se aíslan 39,4 mg (95,8%) del fenol puro en cuanto a un enantiómero.
[\alpha]_{D}= -56,3 \pm ,4 (c = 0,54, metanol).
Ejemplo 338 1,6-Dihidroxi-3,8,8-trimetil-5-(2-oxo-2,3-dihidroindol-4-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
IR (microscopio, matriz: diamante): 2.235.
Ejemplo 338 5-(7-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-1,6-dihidroxi-3,8,8,-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
IR (microscopio, matriz: diamante): 2.228.
Análogamente a los compuestos 283-292 descritos, mediando utilización de los correspondientes materiales de partida, se sintetizan las siguientes estructuras:
3-Fluoro-4,7-dihidroxi-5,5-dimetil-8-(1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-ilamino)-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
3-Fluoro-4,7-dihidroxi-5,5-dimetil-8-(2-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-ilamino)-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
3-Fluoro-4,7-dihidroxi-5,5-dimetil-8-(2-metil-1-oxo-1,2-dihidroftalazin-5-ilamino)-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
3-Fluoro-4,7-dihidroxi-5,5-dimetil-8-(1-oxo-1,2-dihidroftalazin-5-ilamino)-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
\newpage
3-Fluoro-8-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-4,7-dihidroxi-5,5-dimetil-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
3-Fluoro-8-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-4,7-dihidroxi-5,5-dimetil-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
3-Fluoro-8-(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-4,7-dihidroxi-5,5-dimetil-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
3-Fluoro-8-(2-metilquinazolin-5-ilamino)-4,7-dihidroxi-5,5-dimetil-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
3-Fluoro-8-(2-etilquinazolin-5-ilamino)-4,7-dihidroxi-5,5-dimetil-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
3-Fluoro-8-(2-metilquinolin-5-ilamino)-4,7-dihidroxi-5,5-dimetil-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
3-Fluoro-8-(2,6-dimetilquinolin-5-ilamino)-4,7-dihidroxi-5,5-dimetil-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
3-Fluoro-8-(6-cloro-2-metilquinolin-5-ilamino)-4,7-dihidroxi-5,5-dimetil-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
3-Fluoro-8-(6-fluoro-2-metilquinolin-5-ilamino)-4,7-dihidroxi-5,5-dimetil-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
3-Fluoro-4,7-dihidroxi-8-(1H-indazol-4-ilamino)-5,5-dimetil-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
3-Fluoro-4,7-dihidroxi-5,5-dimetil-8-(naftalen-1-ilamino)-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
3-Fluoro-4,7-dihidroxi-5,5-dimetil-8-(naftalen-2-ilamino)-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
3-Fluoro-4,7-dihidroxi-5,5-dimetil-8-(6-hidroxinaftalen-1-ilamino)-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
3-Fluoro-4,7-dihidroxi-5,5-dimetil-8-(5-hidroxinaftalen-1-ilamino)-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
3-Cloro-2-fluoro-5-(6-hidroxinaftalen-1-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
3-Cloro-2-fluoro-5-(5-hidroxinaftalen-1-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
3-Cloro-2-fluoro-5-(naftalen-1-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
3-Cloro-2-fluoro-5-(naftalen-2-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
3-Cloro-2-fluoro-5-(1H-indazol-4-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
3-Cloro-2-fluoro-5-(5-cloro-1H-indazol-4-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
5-(7,8-Difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-1,6-dihidroxi-3,8,8-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
5-(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-1,6-dihidroxi-3,8,8-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
5-(2-Metilquinazolin-5-ilamino)-1,6-dihidroxi-3,8,8,-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
5-(2-Etilquinazolin-5-ilamino)-1,6-dihidroxi-3,8,8,-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
1,6-Dihidroxi-3,8,8-trimetil-5-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
1,6-Dihidroxi-3,8,8-trimetil-5-(1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
1,6-Dihidroxi-3,8,8-trimetil-5-(2-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
1,6-Dihidroxi-3,8,8-trimetil-5-(1-oxo-1,2-dihidroftalazin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
1,6-Dihidroxi-3,8,8-trimetil-5-(2-metil-1-oxo-1,2-dihidroftalazin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
1,6-Dihidroxi-3,8,8-trimetil-5-(2-metilquinolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
1,6-Dihidroxi-3,8,8-trimetil-5-(2,6-dimetilquinolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
1,6-Dihidroxi-3,8,8-trimetil-5-(6-cloro-2-metilquinolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
1,6-Dihidroxi-3,8,8-trimetil-5-(6-fluoro-2-metilquinolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
1,6-Dihidroxi-5-(1H-indazolil-4-ilamino)-3,8,8-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
1,6-Dihidroxi-5-(5-cloro-1H-indazolil-4-ilamino)-3,8,8,-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
1,6-Dihidroxi-3,8,8-trimetil-5-(naftalen-1-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
1,6-Dihidroxi-3,8,8-trimetil-5-(naftalen-2-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
1,6-Dihidroxi-3,8,8-trimetil-5-(6-hidroxi-naftalen-1-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
1,6-Dihidroxi-3,8,8-trimetil-5-(5-hidroxi-naftalen-1-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
2-Cloro-5-(1H-indazol-4-ilamino)-3,8,8-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
2-Fluoro-5-(1H-indazol-4-ilamino)-3,8,8-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
2-Cloro-3,8,8-trimetil-5-(naftalen-1-ilamino-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
2-Fluoro-3,8,8-trimetil-5-(naftalen-1-ilamino-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
2-Cloro-3,8,8-trimetil-5-(6-hidroxinaftalen-1-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
2-Fluoro-3,8,8-trimetil-5-(6-hidroxinaftalen-1-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
2-Cloro-3,8,8-trimetil-5-(5-hidroxinaftalen-1-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
2-Fluoro-3,8,8-trimetil-5-(5-hidroxinaftalen-1-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1,6-diol
1,6-Dihidroxi-8,8-dimetil-5-(2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
1,6-Dihidroxi-8,8-dimetil-5-(2-etilquinazolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
1,6-Dihidroxi-8,8-dimetil-5-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
1,6-Dihidroxi-8,8-dimetil-5-(7,8-difluoro-2-metil-quinazolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
1,6-Dihidroxi-8,8-dimetil-5-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
1,6-Dihidroxi-8,8-dimetil-5-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo.

Claims (12)

1. Compuestos de la Fórmula general (I),
5
en la que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno,
{}\hskip0,9cm un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un
{}\hskip0,9cm grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo ciano, un grupo nitro,
\quad
o R^{1} y R^{2} en común significan un grupo seleccionado entre los grupos -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}-, -N(alquil C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}-, -NH-N=CH-,
\quad
siendo n = 1 ó 2 y estando unidos los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno, situados en los extremos, con átomos de carbono de anillo directamente contiguos,
\quad
o significan NR^{8}R^{9},
\quad
pudiendo R^{8} y R^{9}, independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
R^{11}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}),
R^{12}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}),
R^{3}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{10} eventualmente sustituido con 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno o 1-3 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}),
\quad
un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) eventualmente sustituido, un grupo heterociclilo eventualmente sustituido,
\quad
un grupo arilo eventualmente sustituido,
\quad
un grupo heteroarilo mono- o bicíclico, eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados, independientemente unos de otros, entre
grupos alquilo (C_{1}-C_{5}),
que por su parte pueden estar sustituidos eventualmente con 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR^{13},
\quad
significando R^{13} hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{5}),
\quad
grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}),
\quad
átomos de halógeno,
\quad
grupos hidroxi,
\quad
grupos NR^{8}R^{9},
\quad
grupos exometileno, oxígeno,
\quad
que contiene eventualmente 1-4 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto,
\quad
pudiendo este grupo estar unido a través de una posición arbitraria con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno y pudiendo eventualmente estar hidrogenado en uno o varios lugares,
R^{4}
significa un grupo hidroxi, un grupo OR^{10} o un grupo O(CO)R^{10},
\quad
significando R^{10} un arbitrario grupo protector de hidroxi o un grupo alquilo C_{1}-C_{10},
R^{5}
significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente fluorado parcial o totalmente, un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo heterociclilo, un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-heterociclilo, un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-heterociclilo, un grupo arilo, un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-arilo, un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-arilo, grupos alquinil (C_{2}-C_{8})-arilo,
\quad
un grupo heteroarilo, un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-heteroarilo, o un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-heteroarilo, un grupo alquinil (C_{2}-C_{8})-heteroarilo, mono- o bicíclico, que eventualmente está sustituido con 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (C_{1}-C_{5}), 1-2 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno, que contiene 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre,
\quad
pudiendo estos grupos estar unidos a través de una posición arbitraria con el sistema de tetrahidronaftaleno, y pudiendo eventualmente estar hidrogenados en uno o varios lugares,
R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o en común con el átomo de carbono del sistema de tetrahidronaftaleno, un anillo de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}).
2. Estereoisómeros de la Fórmula general (I),
6
en la que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo ciano, un grupo nitro,
\quad
o R^{1} y R^{2} en común significan un grupo seleccionado entre los grupos -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}-, -N(alquil C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}-, -NH-N=CH-,
\quad
siendo n = 1 ó 2 y estando unidos los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno, situados en los extremos, con átomos de carbono de anillo directamente contiguos,
\quad
o significan NR^{8}R^{9},
\quad
pudiendo R^{8} y R^{9}, independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
R^{11}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}),
R^{12}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}),
R^{3}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, que eventualmente puede estar sustituido con 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno o 1-3 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}),
\quad
un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) eventualmente sustituido,
\quad
un grupo heterociclilo eventualmente sustituido,
\quad
un grupo arilo eventualmente sustituido,
\quad
un grupo heteroarilo mono- o bicíclico,
\quad
eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados entre
grupos alquilo (C_{1}-C_{5}),
que por su parte pueden estar sustituidos eventualmente con 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR^{13},
\quad
significando R^{13} hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{5}),
\quad
grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}),
\quad
átomos de halógeno,
\quad
grupos exometileno,
\quad
que contiene eventualmente 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto,
\quad
pudiendo este grupo estar unido a través de una posición arbitraria con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno y pudiendo eventualmente estar hidrogenado en uno o varios lugares,
R^{4}
significa un grupo hidroxi, un grupo OR^{10} o un grupo O(CO)R^{10}, significando R^{10} un arbitrario grupo protector de hidroxi o un grupo alquilo C_{1}-C_{10},
R^{5}
significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) eventualmente fluorado parcial o totalmente, un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo heterociclilo, un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-heterociclilo, un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-heterociclilo, un grupo arilo, un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-arilo, un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-arilo, un grupo alquinil (C_{2}-C_{8})-arilo,
\quad
un grupo heteroarilo, un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-heteroarilo o un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-heteroarilo, mono- o bicíclico, que eventualmente está sustituido con 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (C_{1}-C_{5}), 1-2 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno, que contiene 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre,
\quad
pudiendo estos grupos estar unidos a través de una posición arbitraria con el sistema de tetrahidronaftaleno, y pudiendo eventualmente estar hidrogenados en uno o varios lugares,
R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o en común con el átomo de carbono del sistema de tetrahidronaftaleno, un anillo de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
con la condición de que por lo menos tres de los radicales R^{1}, R^{2}, R^{11} y R^{12} no han de ser hidrógeno.
3. Compuestos de la fórmula general (I),
7
en la que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo ciano, un grupo nitro,
\quad
o R^{1} y R^{2} en común significan un grupo seleccionado entre los grupos -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}-, -N(alquil C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}-, -NH-N=CH-,
\quad
siendo n = 1 ó 2 y estando unidos los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno, situados en los extremos, con átomos de carbono de anillo directamente contiguos,
\quad
o significan NR^{8}R^{9},
\quad
pudiendo R^{8} y R^{9}, independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
R^{11}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}),
R^{12}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}),
R^{3}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, eventualmente sustituido con 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno o 1-3 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}),
\quad
un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) eventualmente sustituido,
\quad
un grupo heterociclilo eventualmente sustituido,
\quad
un grupo arilo eventualmente sustituido,
\quad
un grupo heteroarilo mono- o bicíclico,
\quad
eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados independientemente unos de otros entre
grupos alquilo (C_{1}-C_{5}),
que pueden estar sustituidos eventualmente con 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR^{13},
\quad
significando R^{13} hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{5}),
\quad
grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}),
\quad
átomos de halógeno,
\quad
grupos hidroxi,
\quad
grupos NR^{8}R^{9},
\quad
grupos exometileno, oxígeno,
\quad
que contiene eventualmente 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto,
\quad
pudiendo este grupo estar unido a través de una posición arbitraria con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno y pudiendo eventualmente estar hidrogenado en uno o varios lugares,
R^{4}
significa un grupo hidroxi, un grupo OR^{10} o un grupo O(CO)R^{10}, significando R^{10} un arbitrario grupo protector de hidroxi o un grupo alquilo C_{1}-C_{10},
R^{5}
significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente fluorado parcial o totalmente,
R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o en común con el átomo de carbono del sistema de tetrahidronaftaleno, un anillo de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}).
4. Compuestos de la fórmula general (I),
8
en la que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo ciano, un grupo nitro, o R^{1} y R^{2} en común significan un grupo seleccionado entre los grupos-O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-,
-NH-(CH_{2})_{n+1}-, -N(alquil C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}-, -NH-N=CH-,
\quad
siendo n = 1 ó 2 y estando unidos los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno, situados en los extremos, con átomos de carbono de anillo directamente contiguos,
\quad
o significan NR^{8}R^{9},
\quad
pudiendo R^{8} y R^{9}, independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
R^{11}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}),
R^{12}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}),
R^{3}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, que eventualmente puede estar sustituido con 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno o 1-3 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}),
\quad
un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) eventualmente sustituido,
\quad
un grupo heterociclilo eventualmente sustituido,
\quad
un grupo arilo eventualmente sustituido,
\quad
un grupo heteroarilo mono- o bicíclico,
\quad
eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados independientemente unos de otros entre
grupos alquilo (C_{1}-C_{5}),
que por su parte pueden estar sustituidos eventualmente con 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR^{13},
\quad
significando R^{13} hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{5}),
\quad
grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}),
\quad
átomos de halógeno,
\quad
grupos exometileno, oxígeno,
\quad
que contiene eventualmente 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto,
\quad
pudiendo este grupo estar unido a través de una posición arbitraria con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno y pudiendo eventualmente estar hidrogenado en uno o varios lugares,
R^{4}
significa un grupo hidroxi, un grupo OR^{10},
\quad
significando R^{10} un grupo alquilo C_{1}-C_{10},
R^{5}
significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) eventualmente fluorado parcial o totalmente,
R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o en común con el átomo de carbono del sistema de tetrahidronaftaleno, un anillo de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}).
5. Estereoisómeros de la fórmula general (II),
9
en la que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}), un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo ciano, un grupo nitro, o R^{1} y R^{2} en común significan un grupo seleccionado entre los grupos -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-,
\quad
siendo n = 1 ó 2 y estando unidos los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono, situados en los extremos, con átomos de carbono de anillo directamente contiguos,
\quad
o significan NR^{8}R^{9},
\quad
pudiendo R^{8} y R^{9}, independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
R^{3}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, que eventualmente puede estar sustituido con 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, un grupo fenilo eventualmente sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico, eventualmente sustituido con 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (C_{1}-C_{5}), 1-2 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno, que contiene 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, pudiendo estos grupos estar unidos a través de una posición arbitraria con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno y pudiendo eventualmente estar hidrogenado en uno o varios lugares,
R^{4}
significa un grupo hidroxi,
R^{5}
significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) eventualmente fluorado parcial o totalmente, un grupo arilo, un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-arilo, un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-arilo, un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo alquil (C_{1}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o un grupo alquenil (C_{2}-C_{8})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o en común con el átomo de carbono del sistema de tetrahidronaftaleno, un anillo de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}).
6. Compuestos de la fórmula general (II).
10
en la que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}), un grupo alcoxi (C_{1}-C_{10}), un grupo alquil (C_{1}-C_{10})-tio, un grupo perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo ciano, un grupo nitro, o R^{1} y R^{2} en común significan un grupo seleccionado entre los grupos -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}-, -N(alquil C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}-, -NH-N=CH-,
\quad
siendo n = 1 ó 2 y estando unidos los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno, situados en los extremos, con átomos de carbono de anillo directamente contiguos,
\quad
o significan NR^{8}R^{9},
\quad
pudiendo R^{8} y R^{9}, independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
R^{3}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, eventualmente sustituido con 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno o 1-3 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}),
\quad
un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) eventualmente sustituido, un grupo heterociclilo eventualmente sustituido, un grupo arilo eventualmente sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico, eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados entre grupos alquilo (C_{1}-C_{5}) (que pueden estar sustituidos eventualmente con 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR^{13}), grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}), átomos de halógeno, grupos exometileno, que contiene eventualmente 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, pudiendo este grupo estar unido a través de una posición arbitraria con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno y pudiendo eventualmente estar hidrogenado en uno o varios lugares,
R^{4}
significa un grupo hidroxi, un grupo OR^{10},
\quad
significando R^{10} un grupo alquilo C_{1}-C_{10},
R^{5}
significa un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) eventualmente fluorado parcial o totalmente,
R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o en común con el átomo de carbono del sistema de tetrahidronaftaleno, un anillo de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}).
7. Estereoisómeros de la Fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-6, representando el radical R^{5} el grupo trifluorometilo o pentafluoroetilo.
8. Estereoisómeros de la Fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-6, en forma de las sales con aniones fisiológicamente compatibles.
9. Utilización de los estereoisómeros de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, para la preparación de un medicamento.
10. Utilización de los estereoisómeros de las reivindicaciones 1-5 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades inflamatorias.
11. Formulaciones farmacéuticas que contienen por lo menos un estereoisómero de acuerdo con las reivindicaciones 1-5 o sus mezclas así como vehículos farmacéuticamente compatibles.
12. Procedimiento para la preparación de los estereoisómeros de la Fórmula general I, caracterizado porque estereoisómeros de la Fórmula general III
11
en los que los radicales R^{1}, R^{11}, R^{12}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los significados arriba indicados, se ciclizan eventualmente mediando adición de ácidos inorgánicos u orgánicos o ácidos de Lewis, para dar compuestos de la Fórmula general I.
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