EA010186B1 - Производные тетрагидронафталина, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств - Google Patents

Производные тетрагидронафталина, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств Download PDF

Info

Publication number
EA010186B1
EA010186B1 EA200600621A EA200600621A EA010186B1 EA 010186 B1 EA010186 B1 EA 010186B1 EA 200600621 A EA200600621 A EA 200600621A EA 200600621 A EA200600621 A EA 200600621A EA 010186 B1 EA010186 B1 EA 010186B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
groups
alkyl
hydroxy
optionally substituted
Prior art date
Application number
EA200600621A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600621A1 (ru
Inventor
Хартмунт Ревинкель
Штефан Бойерле
Маркус Бергер
Норберт Шмеес
Хайке Шэкке
Конрад Кроликевич
Анне Менгель
Дуй Нгуен
Штефан Ярох
Вернер Скубалла
Original Assignee
Шеринг Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10347383A external-priority patent/DE10347383A1/de
Priority claimed from DE10347386A external-priority patent/DE10347386B4/de
Priority claimed from DE102004017662A external-priority patent/DE102004017662B3/de
Application filed by Шеринг Акциенгезельшафт filed Critical Шеринг Акциенгезельшафт
Publication of EA200600621A1 publication Critical patent/EA200600621A1/ru
Publication of EA010186B1 publication Critical patent/EA010186B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/57—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton
    • C07C211/58—Naphthylamines; N-substituted derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к многократно замещенным производным тетрагидронафталина формулы (I), их стереоизомерам, способу их получения и их применению в качестве противовоспалительных средств.

Description

Изобретение относится к производным тетрагидронафталина, способу их получения и их применению в качестве противовоспалительных средств.
Нестероидные ациклические противовоспалительные средства известны из предшествующего уровня техники (ΌΕ 100 38 639 и \УО 02/10143). Эти соединения при их применении в экспериментальных исследованиях проявляют различную активность в отношении противовоспалительных и нежелательных метаболических эффектов и тем самым они превосходят описанные до настоящего времени нестероидные глюкокортикоиды или обладают, по меньшей мере, таким же хорошим действием.
Тем не менее, избирательность соединений предшествующего уровня техники, а также их фармакокинетические параметры все еще нуждаются в улучшении.
Следовательно, в основу настоящего изобретения была положена задача предложить соединения, у которых избирательность в отношении других рецепторов стероидов, а также фармакокинетические свойства были бы такими же или более совершенными по сравнению с соединениями из уровня техники.
Указанная задача решается с помощью соединений, охарактеризованных в формуле изобретения.
В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к соединениям и стереоизомерам общей формулы (I)
в которой
Я1 и Я2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу, необязательно замещенную С1-С10-алкокси группу, С1-С10-алкилтио группу, С1-С5-перфторалкильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, или Я1 и Я2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН2)П-О-, -О-(СН2)П-СН2-, -О-СН=СН-, -(СН2)п+2-, -ИН-(СН2)п+1, -Ы(С1-С3-алкил)-(СН2)п+1, и -ΝΗ-Ν=ίΉ-, где η = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или ИЯ8Я9, где Я8 и Я9, независимо друг от друга, представляют собой водород, С1-С5-алкил или (СО)-С1-С5алкил,
Я11 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу, С1-С10-алкоксигруппу, С1-С10-алкилтиогруппу или С1-С5перфторалкильную группу,
Я12 представляет собой атом водорода, гидрокси группу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу, или С1-С10-алкоксигруппу,
Я3 представляет собой С1-С10-алкильную группу, которая необязательно замещена 1-3 гидрокси группами, атомами галогена, 1-3 С1-С5-алкоксигруппами, необязательно замещенную С3-С7циклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена, независимо друг от друга, одной или несколькими группами, выбранными из С1С5-алкильных групп (которые необязательно могут быть замещены 1-3 гидрокси или 1-3 СООЯ13 группами), С1-С5-алкоксигрупп, атомов галогена, гидроксигрупп, ИЯ8Я9 групп, экзометиленовых групп или атома кислорода, и которая необязательно содержит 1-4 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы и/или 1-2 кетогруппы, причем эта группа может быть связана с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно может быть гидрирована в одном или более участках,
Я4 представляет собой гидроксигруппу, группу ОЯ10 или О(СО)Я10 группу, где Я10 представляет собой любую гидроксизащитную группу или С1-С10-алкильную группу,
Я5 представляет собой С1-С10-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С1-С10-алкильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, С1-С8-алкил-С3-С7-циклоалкильную группу, С2-С8-алкенил-С3-С7-циклоалкильную группу, гетероциклическую группу, С1-С8-алкилгетероциклическую группу, С2-С8-алкенилгетероциклическую группу, арильную группу, С1-С8-алкиларильную группу, С2-С8-алкениларильную группу, С2-С8-алкиниларильные группы, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена 12 кетогруппами, 1-2 С1-С5-алкильными группами, 1-2 С1-С5-алкоксигруппами, 1-3 атомами галогена, 1-2 экзометиленовыми группами и которая содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, С1-С8-алкилгетероарильную группу или С2-С8-алкенилгетероарильную группу, или С2-С8алкинилгетероарильную группу, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с тетрагидронафталиновой системой и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,
Я6 и Я7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную
- 1 010186 группу или, вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы, Сз-Сб-циклоалкильное кольцо. Соединения и стереоизомеры общей формулы (I), в которой К.1 и К2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, необязательно замещенную С1-С10алкильную группу, необязательно замещенную Ц-С10-алкокси группу, С1-С10-алкилтио группу, С1-С5перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу, или К1 и К2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН2)П-О-, -О-(СН2)П-СН2-, -О-СН=СН-, -(СН2)п+2-, -ИН-(СН2)п+1, -\(С--С;-алкил)-(СН;). · и -ΝΗ-Ν^Η-, где п= 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или ΝΚ8Κ9, где К8 и К9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, С1-С5-алкил или (СО)-С1С5-алкил,
К11 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу,
С1-С10-алкокси группу, С1-С10-алкилтиогруппу или С1-С5-перфторалкильную группу,
К12 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу, или С1-С10-алкоксигруппу,
К3 представляет собой С1-С10-алкильную группу, которая необязательно замещена 1-3 гидроксигруппами, атомами галогена, 1-3 С1-С5-алкоксигруппами, необязательно замещенную С3-С7циклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена, независимо друг от друга, одной или несколькими группами, выбранными из С1С5-алкильных групп (которые необязательно могут быть замещены 1-3 гидрокси или 1-3 СООК13 группами), где К13 представляет собой водород или С1-С5-алкил), С1-С5-алкокси групп, атомов галогена, гидроксигрупп, ΝΒ8Η9 групп, экзометиленовых групп или атома кислорода, и которая необязательно содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы и/или 1-2 кетогруппы, причем эта группа может быть связана с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно может быть гидрирована в одном или более участках,
К4 представляет собой гидрокси группу, группу ОК или О(СО)К10 группу, где К10 представляет собой любую гидроксизащитную группу или С1-С10-алкильную группу,
К5 представляет собой С1-С10-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С1-С10-алкильную группу,
Кб и К7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу или вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы представляют собой С3-Сбциклоалкильное кольцо, в свободной форме, либо в виде солей с физиологически совместимыми анионами, представляют собой другие варианты осуществления настоящего изобретения.
Соединения и стереоизомеры общей формулы (I), в которой
К1 и К2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, С1-С10-алкильную группу, С1-С10-алкоксигруппу, С1-С10-алкилтиогруппу, С1-С5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу, или К1 и К2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН2)п-О-, -О-(СН2)п-СН2-, -О-СН=СН-, -(СН2)п+2-, ^-(СН2)п+1, -ЖС1-С3-алкил)-(СН2)п+1 или -ΝΗ-Ν^Η-, где п= 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или ИН8К9, где К8 и К9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, С1-С5-алкил или (СО)-С1С5-алкил,
К11 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу, С1-С10-алкоксигруппу, С1-С10-алкилтиогруппу или С1-С5перфторалкильную группу,
К12 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу, или С1-С10-алкоксигруппу,
К3 представляет собой Ц-С10-алкильную группу, которая необязательно замещена 1-3 гидроксигруппами, атомами галогена, 1-3 С1-С5-алкоксигруппами, необязательно замещенную С3-С7циклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена, независимо друг от друга, одной или несколькими группами, выбранными из С1С5-алкильных групп (которые необязательно могут быть замещены 1-3 гидрокси- или 1-3 СООК13 группами), С1-С5-алкоксигрупп, атомов галогена или экзометиленовых групп, и которая необязательно содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы и/или 1-2 кетогруппы, причем эта группа может быть связана с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно может быть гидрирована в одном или более участках,
К4 представляет собой гидроксигруппу, группу ОК10 или О(СО)К10 группу, где К10 представляет со
- 2 010186 бой любую гидрокси-защитную группу или С1-С1о-алкильную группу,
Я5 представляет собой С1-С5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С|-С5-алкильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, С1-С8-алкил-С3-С7-циклоалкильную группу, С2-С8-алкенил-С3-С7-циклоалкильную группу, гетероциклическую группу, С1-С8-алкилгетероциклическую группу, С2-С8-алкенилгетероциклическую группу, С2-С8-алкиниларильные группы, арильную группу, С1-С8-алкиларильную группу, С2-С8-алкениларильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена 1-2 кетогруппами, 1-2 С1-С5алкильными группами, 1-2 С1-С5-алкоксигруппами, 1-3 атомами галогена, 1-2 экзометиленовыми группами или которая содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, С1-С8алкилгетероарильную группу или С2-С8-алкенилгетероарильную группу, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с тетрагидронафталиновой системой и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,
Я6 и Я7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу или вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы представляют собой С3-С6циклоалкильное кольцо, представляют собой еще один вариант осуществления изобретения.
Соединения и стереоизомеры общей формулы (I), в которой
Я1 и Я2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, С1-С10-алкильную группу, С1-С10-алкоксигруппу, С1-С10-алкилтиогруппу, С1-С5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу или Я1 и Я2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН2)П-О-, -О-(СН2)П-СН2-, -О-СН=СН-, -(СН2)п+2-, -ЫН-(СН2)п+1, -Ы(С1-С3-алкил)-(СН2)п+1- и -ΝΗ-Ν=ΟΗ-, где η = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или NЯ8Я9, где Я8 и Я9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, С1-С5-алкил или (СО)-С1С5-алкил,
Я11 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу, С1-С10-алкоксигруппу, С1-С10-алкилтиогруппу или С1-С5перфторалкильную группу,
Я12 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу, или С1-С10-алкоксигруппу,
Я3 представляет собой С1-С10-алкильную группу, которая необязательно замещена 1-3 гидрокси группами, атомами галогена, 1-3 С1-С5-алкоксигруппами, необязательно замещенную С3-С7-циклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена, независимо друг от друга, одной или несколькими группами, выбранными из С1-С5-алкильных групп (которые необязательно могут быть замещены 1-3 гидрокси- или 1-3 СООЯ13 группами), С1-С5алкокси групп, атомов галогена, экзометиленовых групп или атома кислорода и которая необязательно содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1 -2 атома серы и/или 1 -2 кетогруппы, причем эта группа может быть связана с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно может быть гидрирована в одном или более участках,
Я4 представляет собой гидрокси группу, группу ОЯ10 или О(СО)Я10 группу, где Я10 представляет собой любую гидрокси-защитную группу или С1-С10-алкильную группу,
Я5 представляет собой С1-С5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С1-С5-алкильную группу,
Я6 и Я7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу, или, вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы, представляют собой С3-С6циклоалкильное кольцо, представляют собой другой вариант осуществления настоящего изобретения.
Стереоизомеры общей формулы (I), в которой
Я1 и Я2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу, С1-С10-алкоксигруппу, С1-С10алкилтиогруппу, С1-С5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу, или Я1 и Я2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН2)п-О-, -О-(СН2)п-СН2-, -О-СН=СН-, -(СН2)п+2-, -ЫН-ССНг)^, -^С1-Сз-алкил)-(СН2)п+1- и -ΝΗ-Ν=ΟΗ-, где п = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или NЯ8Я9, где Я8 и Я9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, С1-С5-алкил или (СО)-С1С5-алкил,
Я11 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу, С1-С10-алкоксигруппу, С1-С10-алкилтиогруппу или С1-С5перфторалкильную группу,
Я12 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу, или С1-С10-алкоксигруппу,
- 3 010186
В3 представляет собой Ц-С10-алкильную группу, которая необязательно замещена 1-3 гидроксигруппами, атомами галогена или 1-3 С1-С5-алкоксигруппами, необязательно замещенную С3-С7циклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, которые выбраны из С1-С5-алкильных групп (которые необязательно могут быть замещены 1-3 гидрокси- или 1-3 СООВ13 группами, где В представляет собой водород или С1-С5-алкил), С1-С5-алкоксигруппами, атомами галогена или экзометиленовыми группами, или которая необязательно содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы и/или 1-2 кетогруппы, причем эта группа может быть связана с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно может быть гидрирована в одном или более участках,
В4 представляет собой гидрокси группу, группу ОВ10 или О(СО)В10 группу, где В10 представляет собой любую гидроксизащитную группу или С1-С10-алкильную группу,
В5 представляет собой С1-С5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С.'|-С.'5-алкильную группу, С3-С7циклоалкильную группу, С1-С8-алкил-С3-С7-циклоалкильную группу, С2-С8-алкенил-С3-С7-циклоалкильную группу, гетероциклическую группу, С1-С8-алкилгетероциклическую группу, С2-С8-алкенилгетероциклическую группу, С2-С8-алкиниларильные группы, арильную группу, С1-С8-алкиларильную группу, С2-С8-алкениларильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена 1-2 кетогруппами, 1-2 С1-С5алкильными группами, 1-2 С1-С5-алкоксигруппами, 1-3 атомами галогена, 1-2 экзометиленовыми группами и которая содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, С1-С8алкилгетероарильную группу или С2-С8-алкенилгетероарильную группу, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с тетрагидронафталиновой системой и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,
В6 и В7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу, или, вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы, С3-С6-циклоалкильное кольцо, при условии, что по меньшей мере три из радикалов В1, В2, В11 и В12 не представляют собой водород, представляют собой другой вариант осуществления настоящего изобретения.
Стереоизомеры общей формулы (I), в которой
В1 и В2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу, С1-С10алкоксигруппу, С1-С10-алкилтиогруппу, С1-С5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу, или В1 и В2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН2)П-О-, -О-(СН2)П-СН2-, -О-СН-СН-, -(СН2)п+2-, -ИН-(СН2)п+1, -Ы(С1-С3-алкил)-(СН2)п+1- или -ΝΗ-Ν=ΟΗ-, где η = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или NВ8В9, где В8 и В9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, С1-С5-алкил или (СО)-С1С5-алкил,
В11 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу, С1-С10-алкоксигруппу, С1-С10-алкилтиогруппу или С1-С5перфторалкильную группу,
В12 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу, или С1-С10-алкоксигруппу,
В3 представляет собой С-С10-алкильную группу, которая необязательно замещена 1-3 гидроксигруппами, атомами галогена, 1-3 С1-С5-алкоксигруппами, необязательно замещенную С3-С7-циклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из С1-С5-алкильных групп (которые необязательно могут быть замещены 1-3 гидрокси- или 1-3 СООВ13 группами), С1-С5-алкоксигрупп, атомов галогена или экзометиленовых групп и которая необязательно содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы и/или 1-2 кетогруппы, причем эта группа может быть связана с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно может быть гидрирована в одном или более участках,
В4 представляет собой гидроксигруппу, группу ОВ10 или О(СО)В10 группу, где В10 представляет собой любую гидроксизащитную группу или С1-С10-алкильную группу,
В5 представляет собой С1-С5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С1-С5-алкильную группу,
С3-С7-циклоалкильную группу, С1-С8-алкил-С3-С7-циклоалкильную группу, С2-С8-алкенил-С3-С7циклоалкильную группу, гетероциклическую группу, С1-С8-алкилгетероциклическую группу, С2-С8алкенилгетероциклическую группу, С2-С8-алкиниларильные группы, арильную группу, С1-С8алкиларильную группу, С2-С8-алкениларильную группу,
- 4 010186 моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена 12 кетогруппами, 1-2 С1-С5-алкильными группами, 1-2 С1-С5-алкоксигруппами, 1-3 атомами галогена, 1-2 экзометиленовыми группами или которая содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, С1-С8-алкилгетероарильную группу или С2-С8-алкенилгетероарильную группу, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с тетрагидронафталиновой системой и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,
Я6 и Я7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу, или, вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы, представляют собой С3-С6циклоалкильное кольцо, при условии, что по меньшей мере три из радикалов Я1, Я2, Я11 и Я12 не представляют собой водород, представляют собой другой вариант осуществления настоящего изобретения.
Стереоизомеры общей формулы (I), в которой
Я1 и Я2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, необязательно замещенную Ц-С10-алкильную группу, С1-Сюалкоксигруппу, Ц-Сю-алкилтиогруппу, С1-С5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу, или Я1 и Я2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН2)П-О-, -О-(СН2)П-СН2-, -ОСН=СН-, -(СН2)п+2-, -ИН-(СН2)п+1, -Х(С1-Сз-алкил)-(СН2)п+1- и -ΝΗ-Ν=ΟΗ-, где п = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или NЯ8Я9, где Я8 и Я9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, С1-С5-алкил или (СО)-С1С5-алкил,
Я11 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу, С1-С10-алкоксигруппу, С1-С10-алкилтиогруппу или С1-С5перфторалкильную группу,
Я12 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу, или С1-С10-алкоксигруппу,
Я3 представляет собой Ц-С10-алкильную группу, которая необязательно замещена 1-3 гидроксигруппами, атомами галогена, 1-3 С1-С5-алкоксигруппами, необязательно замещенную С3-С7циклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из С1-С5-алкильных групп (которые необязательно могут быть замещены 1-3 гидрокси- или 1-3 СООЯ13 группами), С1-С5-алкоксигрупп, атомов галогена или экзометиленовых групп, и которая необязательно содержит 1-3 атома азота и/или 12 атома кислорода и/или 1-2 атома серы и/или 1-2 кетогруппы, причем эта группа может быть связана с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно может быть гидрирована в одном или более участках,
Я4 представляет собой гидроксигруппу, группу ОЯ10 или О(СО)Я10 группу, где Я10 представляет собой любую гидроксизащитную группу или С1-С10-алкильную группу,
Я5 представляет собой С1-С5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С1-С5-алкильную группу,
Я6 и Я7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу, или вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы представляют собой С3-С6циклоалкильное кольцо, при условии, что по меньшей мере три из радикалов Я1, Я2, Я11 и Я12 не представляют собой водород, представляют собой другой вариант осуществления настоящего изобретения. Стереоизомеры общей формулы (I), в которой
Я1 и Я2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, С1-С10-алкильную группу, С1-С10-алкоксигруппу, С1-С10-алкилтиогруппу, С1-С5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу, или Я1 и Я2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН2)п-О-, -О-(СН2)п-СН2-, -О-СН=СН-, -(СН2)п+2-, где п= 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или NЯ8Я9, где Я8 и Я9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, С1-С5-алкил или (СО)-С1С5-алкил,
Я11 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу, С1-С10-алкоксигруппу, С1-С10-алкилтиогруппу или С1-С5перфторалкильную группу,
Я12 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу, или С1-С10-алкоксигруппу,
Я3 представляет собой Ц-С10-алкильную группу, которая необязательно замещена 1-3 гидроксигруппами, атомами галогена, 1-3 С1-С5-алкоксигруппами, необязательно замещенную фенильную группу или нафтильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена 1-2 кетогруппами, 1-2 С1-С5-алкильные группы, 1-2-С1-С5-алкоксигруппами, 1-3 ато
- 5 010186 мами галогена или 1-2 экзометиленовыми группами и которая содержит 1 -3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,
Я4 представляет собой гидроксигруппу,
Я5 представляет собой С1-С5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С1-С5-алкильную группу, арильную группу, С1-С8-алкиларильную группу, С2-С8алкениларильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, С1-С8-алкил-С3-С7-циклоалкильную группу, или С2-С8-алкенил-С3-С7-циклоалкильную группу,
Я6 и Я7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу, или, вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы, С3-С6-циклоалкильное кольцо, при условии, что по меньшей мере три из радикалов Я1, Я2, Я11 и Я12 не представляют собой водород, представляют другой вариант осуществления изобретения.
Стереоизомеры общей формулы (I), в которой
Я1 и Я2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, С1-С10-алкильную группу, С1-С10-алкоксигруппу, С1-С10-алкилтиогруппу, С1-С5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу, или Я1 и Я2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН2)П-О-, -О-(СН2)П-СН2-, -О-СН=СН- или -(СН2)п+2-, где п = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или ΝΚΉ7'.
где Я8 и Я9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, С1-С5-алкил или (СО)-С1С5-алкил,
Я11 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу, С1-С10-алкоксигруппу, С1-С10-алкилтиогруппу или С1-С5перфторалкильную группу,
Я12 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу, С1-С10-алкоксигруппу,
Я3 представляет собой С1-С10-алкильную группу, которая необязательно замещена 1 -3 гидроксигруппами, атомами галогена или 1-3 С1-С5-алкоксигруппами, необязательно замещенную фенильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена 1-2 кетогруппами, 1-2 С1-С5-алкильными группами, 1-2 С1-С5-алкоксигруппами, 1-3 атомами галогена или 1-2 экзометиленовыми группами и которая содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1 -2 атома серы, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,
Я4 представляет собой гидроксигруппу,
Я5 представляет собой С1-С5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С1-С5-алкильную группу, арильную группу, С1-С8-алкиларильную группу, С2-С8-алкениларильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, С1-С8-алкил-С3-С7-циклоалкильную группу, или С2-С8алкенил-С3-С7-циклоалкильную группу,
Я6 и Я7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу, или, вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы, С3-С6-циклоалкильное кольцо, при условии, что по меньшей мере три из радикалов Я1, Я2, Я11 и Я12 не представляют собой водород, представляют другой вариант осуществления изобретения.
Стереоизомеры общей формулы (I), в которой
Я1 и Я2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, С1-С5-алкильную группу, С1-С5-алкоксигруппу, С1-С5-перфторалкильную группу, или цианогруппу, или Я1 и Я2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН2)п-О-, -О-(СН2)п-СН2-, -О-СН=СН- и -(СН2)п+2-, где п = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода,
Я11 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу, С1-С10-алкоксигруппу, С1-С10-алкилтиогруппу или С1-С5перфторалкильную группу,
Я12 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу, или С1-С10-алкоксигруппу,
Я3 представляет собой С1-С10-алкильную группу, которая необязательно замещена 1-3 гидрокси группами или атомами галогена, фенильную, фталидильную, изоиндолильную, дигидроиндолильную, дигидроизоиндолильную, дигидроизохинолинильную, тиофталидильную, бензоксазинонильную, фталазинонильную, хинолинильную, изохинолинильную, хинолонильную, изохинолонильную, индазолильную, бензотиазолильную, хиназолинильную, хиноксалинильную, циннолинильную, фталазинильную,
- 6 010186
1.7- или 1,8-нафтиридинильную, дигидроиндолонильную, дигидроизоиндолонильную, бензимидазолильную или индолильную группу, которая необязательно замещена С1-С5-алкилом, галогеном, гидрокси или С1-С5-алкокси, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно могут быть замещены в одном или нескольких местах 12 кетогруппами, 1-2 С1-Сз-алкильными группами, 1-2 С1-С3-алкоксигруппами, 1-3 атомами галогена или 1-2 экзометиленовыми группами, и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,
Я4 представляет собой гидроксигруппу,
Я5 представляет собой С1-С5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С1-С5-алкильную группу,
Я6 и Я7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу, или, вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы, представляют собой С3-С6циклоалкильное кольцо, при условии, что по меньшей мере три из радикалов Я1, Я2, Я11 и Я12 не представляют собой водород, представляют другой вариант осуществления изобретения.
Стереоизомеры общей формулы (I), в которой
Я1 и Я2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, С1-С5-алкильную группу, С1-С5-перфторалкильную группу, цианогруппу, С1-С5-алкоксигруппу, или вместе представляют собой С1-С2-алкилендиоксигруппу, в этом случае Я1 и Я2 должны быть непосредственно смежными,
Я11 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-Сю-алкильную группу, С1-Сю-алкоксигруппу, С1-Сю-алкилтиогруппу или С1-С5перфторалкильную группу,
Я12 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу или С1-С10-алкоксигруппу,
Я3 представляет собой фенильную, фталидильную, изоиндолильную, дигидроиндолильную, дигидроизоиндолильную, дигидроизохинолинильную, тиофталидильную, бензоксазинонильную, фталазинонильную, хинолинильную, изохинолинильную, хинолонильную, изохинолонильную, индазолильную, бензотиазолильную, хиназолинильную, хиноксалинильную, циннолинильную, фталазинильную, 1,7- или
1.8- нафтиридинильную, дигидроиндолонильную, дигидроизоиндолонильную, бензимидазолильную или индолильную группу, которая необязательно замещена С1-С5-алкилом, галогеном, гидрокси или С1-С5алкокси, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно могут быть замещены в одном или нескольких местах 1-2 кетогруппами, 1-2 С1-С3-алкильными группами или 1-2 экзометиленовыми группами и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,
Я4 представляет собой гидроксигруппу,
Я5 представляет собой С1-С5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С1-С5-алкильную группу,
Я6 и Я7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу или, вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы, С3-С6-циклоалкильное кольцо, при условии, что по меньшей мере три из радикалов Я1, Я2, Я11 и Я12 не представляют собой водород, представляют другой вариант осуществления изобретения.
Стереоизомеры общей формулы (I), в которой
Я1 и Я2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, С1-С10-алкильную группу, С1-С10-алкоксигруппу, С1-С10-алкилтиогруппу, С1-С5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу, или Я1 и Я2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН2)п-О-, -О-(СН2)п-СН2-, -О-СН=СН- и -(СН2У+2-, где п = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или №Я8Я9, где Я8 и Я9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, С1-С5-алкил или (СО)-С1С5-алкил,
Я3 представляет собой С1-С10-алкильную группу, которая необязательно может быть замещена группой, которая выбрана из 1-3 гидроксигрупп, атомов галогена или 1-3 С1-С5-алкоксигрупп, необязательно замещенную фенильную группу или нафтильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена 1-2 кетогруппами, 1-2 С1-С5-алкильными группами, 1-2 С1-С5-алкоксигруппами, 1-3 атомами галогена, 1-2 экзометиленовыми группами и которая содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,
Я4 представляет собой гидроксигруппу,
Я5 представляет собой С1-С5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С1-С5-алкильную группу, арильную группу, С1-С8-алкиларильную группу, С2-С8-алкениларильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, С1-С8-алкил-С3-С7-циклоалкильную группу, или С2-С8алкенил-С3-С7-циклоалкильную группу,
- 7 010186
Я6 и Я7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу, или, вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы, С3-С6-циклоалкильное кольцо, при условии, что по меньшей мере три из радикалов Я1, Я2, Я11 и Я12 не представляют собой водород, представляют другой вариант осуществления изобретения.
Стереоизомеры общей формулы (I), в которой
Я1 и Я2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, С1-С10-алкильную группу, С1-С10-алкоксигруппу, С1-С10-алкилтиогруппу, С1-С5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу, или Я1 и Я2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН2)п-О-, -О-(СН2)п-СН2-, -О-СН=СН- или -(СЩ)п+2-, где п= 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или ИЯ8Я9, где Я8 и Я9, независимо друг от друга, представляют собой водород, С1-С5-алкил или (СО)-С1-С5алкил, Я3 представляет собой С1-С10-алкильную группу, которая необязательно может быть замещена группой, выбрана из 1-3 гидроксигрупп, атомов галогена или 1-3 С1-С5-алкоксигрупп, необязательно замещенную фенильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена 1-2 кетогруппами, 1-2 С1-С5-алкильными группами, 1-2 С1-С5-алкоксигруппами, 1-3 атомами галогена или 1-2 экзометиленовыми группами и которая содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,
Я4 представляет собой гидроксигруппу,
Я5 представляет собой С1-С5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С1-С5-алкильную группу, арильную группу, С1-С8-алкиларильную группу, С2-С8-алкениларильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, С1-С8-алкил-С3-С7-циклоалкильную группу, или С2-С8алкенил-С3-С7-циклоалкильную группу,
Я6 и Я7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу, или, вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы, С3-С6-циклоалкильное кольцо, при условии, что по меньшей мере три из радикалов Я1, Я2, Я11 и Я12 не представляют собой водород, представляют другой вариант осуществления изобретения.
Стереоизомеры общей формулы (I), в которой
Я1 и Я2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, С1-С5-алкильную группу, С1-С5-алкоксигруппу, С1-С5-перфторалкильную группу, или цианогруппу, или Я1 и Я2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН2)п-О-, -О-(СН2)п-СН2-, -ОСН=СН- и -(СН2)п+2-, где п = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода,
Я3 представляет собой С1-С10-алкильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 гидроксигруппами, атомами галогена, фенильную, фталидильную, изоиндолильную, дигидроиндолильную, дигидроизоиндолильную, дигидроизохинолинильную, тиофталидильную, бензоксазинонильную, фталазинонильную, хинолинильную, изохинолинильную, хинолонильную, изохинолонильную, индазолильную, бензотиазолильную, хиназолинильную, хиноксалинильную, циннолинильную, фталазинильную, 1,7- или 1,8-нафтиридинильную, дигидроиндолонильную, дигидроизоиндолонильную, бензимидазолильную или индолильную группу, которая необязательно замещена С1-С5-алкилом, галогеном, гидрокси или С1 -С5-алкокси, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно могут быть замещены в одном или нескольких местах 1-2 кетогруппами, 1-2 С1-С3-алкильными группами, 1-2 С1-С3-алкоксигруппами, 1-3 атомами галогена или 1-2 экзометиленовыми группами, и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,
Я4 представляет собой гидроксигруппу,
Я5 представляет собой С1-С5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С1-С5-алкильную группу,
Я6 и Я7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу или вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы С3-С6-циклоалкильное кольцо, при условии, что по меньшей мере три из радикалов Я1, Я2, Я11 и Я12 не представляют собой водород, представляют другой вариант осуществления изобретения.
Стереоизомеры общей формулы (I), в которой
Я1 и Я2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, С1-С5-алкильную группу, С1-С5-перфторалкильную группу, цианогруппу или С1-С5-алкоксигруппу, или вместе С1-С2-алкилендиоксигруппу, в этом случае Я1 и Я2 должны быть непосредственно смежными,
Я3 представляет собой фенильную, фталидильную, изоиндолильную, дигидроиндолильную, дигидроизоиндолильную, дигидроизохинолинильную, тиофталидильную, бензоксазинонильную, фталазинонильную, хинолинильную, изохинолинильную, хинолонильную, изохинолонильную, индазолильную,
- 8 010186 бензотиазолильную, хиназолинильную, хиноксалинильную, циннолинильную, фталазинильную, 1,7- или
1,8-нафтиридинильную, дигидроиндолонильную, дигидроизоиндолонильную, бензимидазолильную или индолильную группу, которая необязательно замещена С|-С5-алкилом. галогеном, гидрокси или С|-С5алкокси, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно могут быть замещены в одном или нескольких местах 1-2 кетогруппами, 1-2 С1-С3-алкильными группами, 1-2 экзометиленовыми группами и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,
В4 представляет собой гидроксигруппу,
В5 представляет собой С1-С5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С1-С5-алкильную группу,
В6 и В7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу или вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы С3-С6-циклоалкильное кольцо, при условии, что по меньшей мере три из радикалов В1, В2, В11 и В12 не представляют собой водород, представляют другой вариант осуществления изобретения.
В соответствии еще с одним вариантом осуществления изобретения в нем предлагаются стереоизомеры общей формулы (I)
в которой
В1 и В2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, необязательно замещенную С1-Сю-алкильную группу, необязательно замещенную С1-Сю-алкокси группу, С1-С1о-алкилтиогруппу, С1-С5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу, или В1 и В2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН2)п-О-, -О-(СН2)П-СН2-, -О-СН=СН-, -(СН2)п+2-, -ΝΗ- (СН2)п+1, Ы(С1-С3-алкил)-(СН2)п+1, и -ΝΗ-Ν^Η-, где п = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или NВ8В9, где В8 и В9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, С1-С5-алкил или (СО)-С1С5-алкил,
В11 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу,
С1-С10-алкоксигруппу, С1-С10-алкилтиогруппу или С1-С5-перфторалкильную группу,
В12 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу, или С1-С10-алкоксигруппу,
В3 представляет собой Ц-С10-алкильную группу, которая необязательно замещена 1-3 гидроксигруппами, атомами галогена или 1-3 С1-С5-алкоксигруппами, необязательно замещенную С3-С7циклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена, независимо друг от друга, одной или несколькими группами, выбранными из С1С5-алкильных групп (которые необязательно могут быть замещены 1-3 гидрокси или 1-3 СООВ13 группами), С1-С5-алкоксигрупп, атомов галогена, экзометиленовых групп или атома кислорода, и которая необязательно содержит 1-3 атома азота и/или 1 -2 атома кислорода и/или 1 -2 атома серы и/или 1-2 кетогруппы, причем эта группа может быть связана с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно может быть гидрирована в одном или более участках,
В4 представляет собой гидроксигруппу, или группу ОВ10, где В10 представляет собой С1-С10алкильную группу,
В5 представляет собой С1-С5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С1-С5-алкильную группу,
В6 и В7, независимо друг от друга, представляет собой атом водорода, метильную или этильную группу, или, вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы, С3-С6-циклоалкильное кольцо.
Соединения и стереоизомеры формулы II также подпадают под общую формулу I.
В соответствии еще с одним вариантом осуществления изобретения в нем предлагаются стереоизомеры общей формулы (II)
- 9 010186
в которой
К1 и К2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, С1-С10-алкильную группу, С1-С10-алкоксигруппу, С1-С10-алкилтиогруппу, С1-С5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу, или К1 и К2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН2)П-О-, -О-(СН2)П-СН2-, -О-СН=СН-, -(СН2)п+2-, -ΝΗ(СН2)п+1, ^СгСэ-алкилНСНЭп-ъ и -ΝΗ-Ν=ϋΗ-, где п = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или ΝΚ8Κ9, где К8 и К9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, С1-С5-алкил или (СО)-С1С5-алкил, К3 представляет собой С1-С10-алкильную группу, которая необязательно замещена 1-3 гидрокси группами, атомами галогена или 1-3 С1-С5-алкоксигруппами, необязательно замещенную С3-С7циклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из С1-С5-алкильных групп (которые необязательно могут быть замещены 1-3 гидрокси или 1-3 СООК13 группами), С1-С5-алкоксигрупп, атомов галогена или экзометиленовых групп, и которая необязательно содержит 1-3 атома азота и/или 12 атома кислорода и/или 1-2 атома серы и/или 1-2 кетогруппы, причем эта группа может быть связана с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно может быть гидрирована в одном или более участках,
К4 представляет собой гидроксигруппу, или группу ОК10, где К представляет собой С1-С10алкильную группу,
К5 представляет собой С1-С5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С1-С5-алкильную группу,
К6 и К7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу, или, вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы, представляют собой С3-С6циклоалкильное кольцо.
Соединения общей формулы (II), в которой
К1 и К2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, С1-С10-алкильную группу, С1-С10-алкоксигруппу, С1-С10-алкилтиогруппу, С1-С5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу, или К1 и К2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН2)п-О-, -О-(СН2)п-СН2-, -О-СН=СН- и -(СН2)п+2-, где п = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или №К.8К9, где К8 и К9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, С1-С5-алкил или (СО)-С1С5-алкил,
К3 представляет собой С1-С10-алкильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 гидроксигруппами, атомами галогена, необязательно замещенную фенильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена 1-2 кетогруппами, 1-2 С1С5-алкильными группами, 1-2 С1-С5-алкоксигруппами, 1-3 атомами галогена или 1 -2 экзометиленовыми группами и которая содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,
К4 представляет собой гидроксигруппу,
К5 представляет собой С1-С5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С1-С5-алкильную группу, арильную группу, С1-С8-алкиларильную группу, С2-С8-алкениларильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, С1-С8-алкил-С3-С7-циклоалкильную группу, или С2-С8алкенил-С3-С7-циклоалкильную группу,
К6 и К7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу или вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы, С3-С6-циклоалкильное кольцо, представляют другой вариант осуществления изобретения.
Стереоизомеры общей формулы (II), в которой
К1 и К2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, С1-С10-алкильную группу, С1-С10-алкоксигруппу, С1-С10-алкилтиогруппу, С1-С5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу, или К1 и К2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН2)п-О-, -О-(СН2)п-СН2-, -О-СН=СН- и -(СН2)п+2-, где п = 1 или 2, и концевые атомы кислоро
- 10 010186 да и/или атомы углерода соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или ΝΚδΒ9, где В8 и В9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, С1-С5-алкил или (СО)-С1С5-алкил,
В3 представляет собой С^С10-алкильную группу, которая необязательно замещена 1-3 гидроксигруппами или атомами галогена, необязательно замещенную фенильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена 1-2 кетогруппами, 1-2 С1-С5алкильными группами, 1-2 С1-С5-алкоксигруппами, 1-3 атомами галогена или 1-2 экзометиленовыми группами и которая содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,
В4 представляет собой гидроксигруппу,
В5 представляет собой С1-С5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С1-С5-алкильную группу,
В6 и В7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу, или, вместе с атомом углерода, кольца, С3-С6-циклоалкильное кольцо, представляют собой другой вариант осуществления настоящего изобретения.
Стереоизомеры общей формулы (II), в которой
В1 и В2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, С1-С5-алкильную группу или С1-С5-алкоксигруппу, или В1 и В2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(Сн2)п-О-, -О-(СН2)п-СН2-, -О-Сн=СН- или -(СН2)п+2-, где п = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода,
В3 представляет собой С^С10-алкильную группу, которая необязательно замещена 1 -3 гидрокси группами или атомами галогена, фенильную, фталидильную, изоиндолильную, дигидроиндолильную, дигидроизоиндолильную, дигидроизохинолинильную, тиофталидильную, бензоксазинонильную, фталазинонильную, хинолинильную, изохинолинильную, хинолонильную, изохинолонильную, индазолильную, бензотиазолильную, хиназолинильную, хиноксалинильную, циннолинильную, фталазинильную,
1.7- или 1,8-нафтиридинильную, дигидроиндолонильную, дигидроизоиндолонильную, бензимидазольную или индолильную группу, которая необязательно замещена С1-С5-алкилом, галогеном, гидрокси или С1-С5-алкокси, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно могут быть замещены в одном или нескольких местах 1-2 кетогруппами, 1-2 С1-С3-алкильными группами, 1-2 С1-С3-алкоксигруппами, 1-3 атомами галогена или 1-2 экзометиленовыми группами, и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,
В4 представляет собой гидроксигруппу,
В5 представляет собой С1-С5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С1-С5-алкильную группу,
В6 и В7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу, или, вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы, С3-С6-циклоалкильное кольцо, представляют собой другой вариант осуществления настоящего изобретения.
Стереоизомеры общей формулы (II), в которой
В1 и В2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, С1-С5-алкильную группу или С1-С5-алкоксигруппу, или вместе С1-С2-алкилендиоксигруппу, в этом случае В1 и В2 должны быть непосредственно смежными,
В3 представляет собой фенильную, фталидильную, изоиндолильную, дигидроиндолильную, дигидроизоиндолильную, дигидроизохинолинильную, тиофталидильную, бензоксазинонильную, фталазинонильную, хинолинильную, изохинолинильную, хинолонильную, изохинолонильную, индазолильную, бензотиазолильную, хиназолинильную, хиноксалинильную, циннолинильную, фталазинильную, 1,7- или
1.8- нафтиридинильную, дигидроиндолонильную, дигидроизоиндолонильную, бензимидазольную или индолильную группу, которая необязательно замещена С1-С5-алкилом, галогеном, гидрокси или С1-С5алкокси, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно могут быть замещены в одном или нескольких местах 1-2 кетогруппами, 1-2 С1-С3-алкильными группами или 1-2 экзометиленовыми группами и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,
В4 представляет собой гидроксигруппу,
В5 представляет собой С1-С5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С1-С5-алкильную группу,
В6 и В7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу, или, вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы, С3-С6-циклоалкильное кольцо представляют собой другой вариант осуществления настоящего изобретения.
Соединения общей формулы I, которые несут заместители на ароматическом кольце тетрагидро
- 11 010186 нафталиновой системы, выбранные из группы, включающей С1-С5-алкил, С1-С5-алкокси, СООЯ13, ΝΚΉ9, С1-С5-перфторалкил, галоген, гидрокси, циано, нитро, -О-(СН2)п-О-, -О-(СН2)п-СН2-, -О-СН=СН-, -(СН2)п+2-, -NН-(СН2)п+1-, - ^С1-С3-алкил)-(СН2)п+1- или -№Н-№СН-, где п = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, причем двухвалентные радикалы могут быть приняты во внимание в качестве двух заместителей согласно определениям настоящего изобретения, представляют собой особый вариант осуществления изобретения.
Я13 представляет собой водород или С1-С10-алкил или С1-С5-алкил. Если Я1/Я2 представляет собой СООЯ13, то предпочтительным значением для Я13 является трет-бутил.
Особым вариантом осуществления изобретения являются соединения, в которых Я3 образован радикалом, который в качестве заместителя содержит СООЯ13 и Я13 представляет собой С1-С10-алкил или С1-С5-алкил.
Стереоизомеры общей формулы I, которые несут три заместителя на ароматическом кольце тетрагидронафталиновой системы, выбранные из группы, включающей С1-С5-алкил, С1-С5-алкокси, С1-С5перфторалкил, галоген, гидрокси, циано, нитро, -О-(СН2)п-О-, -О-(СН2)п-СН2-, -О-СН=СН-, -(СН2)п+2-, -№Н-(СН2)п+1-, - ЖС1-С3-алкил)-(СН2)п+1-, или -1МН-№СН-, где п = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, причем двухвалентные радикалы могут быть приняты во внимание в качестве двух заместителей согласно определениям настоящего изобретения, представляют другой вариант осуществления изобретения.
Соединения или стереоизомеры формулы I или II, в которых Я1 и Я2 вместе представляют собой радикалы -О-(СН2)п-О-, -О-(СН2)п-СН2-, -О-СН=СН-, -(СН2)п+2-, ^-(СН2)п+1-, ^(С1-С3-алкил)-(СН2)п+1 или -NН-N=СН-, представляют собой подгруппы этих стереоизомеров. В каждом случае, концевые атомы двухвалентных групп, представленных выше, соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода тетрагидронафталиновой системы.
Стереоизомеры общей формулы I, в которых Я1, Я2, Я11 или Я12 выбраны из группы, включающей С1-С5-алкил, С1-С5-алкокси, С1-С5-перфторалкил, галоген, гидрокси, циано или нитро, представляют собой подгруппу.
Соединения или стереоизомеры общей формулы I, в которых Я1, Я2, Я11 или Я12 выбраны из группы, включающей необязательно замещенный С1-С5-алкил, необязательно замещенный С1-С5-алкокси, С1-С5перфторалкил, галоген, гидрокси или циано, представляют собой другую подгруппу.
Соединения или стереоизомеры формулы I или II образуют другую подгруппу, в которой алкильные радикалы Я1 и Я2 представляют собой -(СН2)п+2- и, следовательно, вместе с атомом углерода кольца образуют 5-ти - 6-ти членное кольцо.
Стереоизомеры общей формулы I или II, которые несут один или два заместителя на ароматическом кольце тетрагидронафталиновой системы, выбранные из группы, включающей С1-С5-алкил, С1-С5алкокси, С1-С5-перфторалкил, галоген, гидрокси, нитро, -О-(СН2)п-О-, -О-(СН2)п-СН2-, -О-СН=СН-, -(СН2)п+2-, -NН-(СН2)п+1, ^С1-С3-алкил)-(СН2)п+1 или -NН-N=СН-, где п = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, представляют собой особый вариант осуществления изобретения.
Стереоизомеры общей формулы I, которые несут два заместителя на ароматическом кольце тетрагидронафталиновой системы, выбранные из группы, включающей С1-С5-алкил, С1-С5-алкокси, С1-С5перфторалкил, галоген, гидрокси, циано, нитро, -О-(СН2)п-О-, -О-(СН2)п-СН2-, -О-СН=СН-, -(СН2)п+2-, -№Н-(СН2)п+1-, ^(С1-С3-алкил)-(СН2)п+1- или -1МН-№СН-, где п = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, причем двухвалентные радикалы могут быть приняты во внимание в качестве двух заместителей согласно определениям настоящего изобретения, представляют собой подгруппу.
Соединения или стереоизомеры общей формулы I или II, в которых Я3 представляет собой С1-С10алкильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 гидроксигруппами, атомами галогена, 1-3 С1-С5-алкоксигруппами, необязательно замещенную С3-С7-циклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из С1-С5алкильных групп, С1-С5-алкоксигрупп, атомов галогена или экзометиленовых групп, и которая необязательно содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы и/или 1-2 кетогруппы, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках, представляют другой вариант осуществления изобретения.
Стереоизомеры формулы I или II, в которых Я3 представляет собой С1-С10-алкильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 гидроксигруппами, атомами галогена, необязательно замещенную фенильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена 1-2 кетогруппами, 1-2 С1-С5-алкильными группами, 1-2 С1-С5-алкоксигруппами,
- 12 010186
1-3 атомами галогена или 1-2 экзометиленовыми группами, и которая содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с атомом азота и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках, представляют другой вариант осуществления изобретения.
Стереоизомеры общей формулы I или II, в которых К3 представляет собой фенильную или нафтильную группу, которая необязательно замещена одним или несколькими радикалами из группы, включающей С1-С5-алкил, С1-С5-алкокси, гидрокси, галоген, циано, СЕ3, нитро, СООК13, или ΝΒ8 К9, представляют собой вариант осуществления изобретения.
Соединения или стереоизомеры общей формулы I или II, в которых К3 представляет собой моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо друг от друга выбранными из С1-С5-алкильных групп, которые сами необязательно могут быть замещены 1-3 гидрокси или 1-3 СООК13 группами, где К13 представляет собой водород или С1-С5-алкил, С1-С5-алкоксигрупп, атомов галогена, гидроксигрупп, ИК.8К9 групп, экзометиленовых групп или атома кислорода, и которая необязательно содержит 1-4 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы и/или 1-2 кетогруппы, причем эта группа может быть связана с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно может быть гидрирована в одном или более участках, представляют собой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения.
Соединения общей формулы I или II, в которых К3 представляет собой моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо друг от друга выбранными из С1-С5-алкильных групп, которые сами необязательно могут быть замещены 1-3 гидрокси или 1-3 СООК13 группами, где К13 представляет собой водород или С1-С5алкил, С1-С5-алкоксигрупп, атомов галогена, гидроксигрупп, ИН8К9 групп, экзометиленовых групп или атома кислорода, и которая необязательно содержит 1-4 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы и/или 1-2 кетогруппы, причем эта группа может быть связана с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы, и необязательно может быть гидрирована в одном или более участках, и К представляет собой необязательно частично или полностью фторированную С1-С5алкильную группу, представляют собой другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения.
Стереоизомеры общей формулы I, в которых К представляет собой С1-С10-алкильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 гидроксигруппами, атомами галогена, фенильную, нафтильную, фталидильную, изоиндолильную, дигидроиндолильную, дигидроизоиндолильную, дигидроизохинолинильную, дигидрохинолинильную, тиофталидильную, бензоксазинонильную, фталазинонильную, хинолинильную, изохинолинильную, хинолонильную, изохинолонильную, индазолильную, бензотиазолильную, хиназолинильную, хиноксалинильную, циннолинильную, фталазинильную, 1,7-или 1,8нафтиридинильную, дигидроиндолонильную, дигидроизоиндолонильную, бензимидазолильную или индолильную группу, которая необязательно замещена С1-С5-алкилом, галогеном, гидрокси или С|-С5алкокси, представляют собой предпочтительный вариант осуществления изобретения.
Стереоизомеры общей формулы I или II, в которых К3 представляет собой С1-С10-алкильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 гидроксигруппами, атомами галогена, или фенильную, фталидильную, изоиндолильную, дигидроиндолильную, дигидроизоиндолильную, дигидроизохинолинильную, тиофталидильную, бензоксазинонильную, фталазинонильную, хинолинильную, изохинолинильную, хинолонильную, изохинолонильную, индазолильную, бензотиазолильную, хиназолинильную, хиноксалинильную, циннолинильную, фталазинильную, 1,7- или 1,8-нафтиридинильную, дигидроиндолонильную, дигидроизоиндолонильную, бензимидазольную или индолильную группу, которая необязательно замещена С1-С5-алкилом, галогеном, гидрокси или С1-С5-алкокси, представляют собой особый вариант осуществления изобретения.
Стереоизомеры формулы (I), в которых К3 представляет собой фталидильную, изоиндолильную, дигидроиндолильную, дигидроизоиндолильную, тиофталидильную, индазолильную, бензотиазолильную, дигидроиндолонильную, дигидроизоиндолонильную, бензимидазолильную или индолильную группу, представляют другой вариант осуществления изобретения.
Стереоизомеры формулы (I), в которых К3 представляет собой дигидроизохинолинил, дигидрохинолинил, бензоксазинонил, фталазинонил, хинолинил, изохинолинил, хинолонил, изохинолонил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, фталазинил, 1,7- или 1,8-нафтиридинил, представляют другой вариант осуществления изобретения.
Стереоизомеры общей формулы I, в которых К3 представляет собой изохинолонильную, хинолонильную, хиназолинильную или фталазинильную группу, представляют другой вариант осуществления изобретения.
Стереоизомеры общей формулы I или II, в которых К3 представляет собой необязательно замещенную изохинолонильную, хинолонильную, хиназолинильную, фталазинильную, индазолильную, хинолинильную, изохинолинильную, изохинолонильную, дигидроиндолонильную, дигидроиндолильную, дигидроиндолонильную, нафтильную, пиридильную или фталидильную группу, представляют другой ва
- 13 010186 риант осуществления изобретения.
Стереоизомеры общей формулы I, в которых Я3 представляет собой изохинолин-1(2Н)он-5ил, хинолин-2(1Н)-он-5ил, 8- или 7-фтор-2-метилхиназолин, 7,8-дифтор-4-метилхиназолин, 7,8-дифтор-2метилхиназолин или 2-метилфталазин-1-он, представляют другой вариант осуществления изобретения.
Радикал Я3 связан с помощью амина с тетрагидронафталиновой системой. Если Я3 имеет несколько положений, в которых химически возможно образовать связь с кольцевой системой, то настоящее изобретение охватывает все такие возможности.
Радикал Я3 также подпадает под объем настоящего изобретения, если он гидрирован в одном или нескольких участках.
В качестве заместителей моноциклической или бициклической гетероарильных групп (гетероциклических групп) Я3, как они были ранее определены, пригодных во всех химически подходящих положениях, являются, например, гидрокси, атомы галогена, в особенности фтор и хлор, С1-С5-алкильные группы (которые сами необязательно могут быть замещены гидроксигруппами, С1-С5-алкоксигруппами или СООЯ13 группами, где Я13 представляет собой водород или С1-С5-алкил), в особенности метил, (С2-С5)алкенил группы, полностью или частично фторированные С1-С5-алкильные группы, в особенности СР3, СРН2, или С2Р5, С1-С5-алкоксигруппы, в особенности метокси и этокси, ΝΕΑ9 группы, в особенности ΝΗ2, Ν(ί.Ή3)2 или ΝΗ(ί.Ή3). цианогруппы, а также кетогруппы, которые образуются с атомом углерода кольца гетероарильной группы и кислород, который образует Ν-оксид с необязательно присутствующим в кольце атом азота. Из вышеупомянутых, в качестве предпочтительной группы заместителей для радикала Я3, как он определен в пункте 1 и во всех других пунктах формулы, является такая группа, как фтор, хлор, ОН, СН3, СР3, СРН2, или С2Р5, ОСН3, ОС2Н5, ΝΗ2, Ы(СН3)2 и ИН(СН3), циано, кето, или кислород.
В качестве заместителей гетероциклической группы Я3, как было определено ранее для вышеописанных вариантов осуществления изобретения, пригодных во всех подходящих положения, являются, например, атомы галогена, С1-С5-алкильные группы (которые сами замещены гидроксигруппами или СООЯ13 группами), где Я13 представляет собой водород или С1-С5-алкил), (С2-С5)-алкенильные группы, фторированные С1-С5-алкильные группы, С1-С5-алкоксигруппы или цианогруппы.
Стереоизомеры общей формулы I или II, в которых Я3 представляет собой фенильную или нафтильную, фталидильную, тиофталидильную, бензоксазинонильную, фталазинонильную, хинолинильную, изохинолинильную, хинолонильную, изохинолонильную, индазолильную, бензотиазолильную, хиназолинильную, хиноксалинильную, циннолинильную, фталазинильную, 1,7-или 1,8-нафтиридинильную, дигидроиндолонильную, дигидроизоиндолонильную, бензимидазолильную или индолильную группу, которая необязательно замещена С1-С5-алкилом, галогеном, гидрокси или С1-С5-алкокси, также представляют собой предпочтительный вариант осуществления изобретения.
Стереоизомеры общей формулы I, в которых Я3 представляет собой фенильную, фталидильную, тиофталидильную, бензоксазинонильную, фталазинонильную, хинолинильную, изохинолинильную, хинолонильную, изохинолонильную, индазолильную, бензотиазолильную, хиназолинильную, хиноксалинильную, циннолинильную, фталазинильную, 1,7- или 1,8-нафтиридинильную, дигидроиндолонильную, дигидроизоиндолонильную, бензимидазолильную или индолильную группу, которая необязательно замещена С1-С5-алкилом, галогеном, гидрокси или С^С5-алкокси, представляют собой более предпочтительный вариант осуществления изобретения.
Гетероциклическая группа Я3 не является ароматической и может представлять собой, например, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин или пиперидин.
Гидроксигруппа в Я4 может быть защищена с помощью одной из обычно используемых гидроксизащитных групп, известных специалисту в данной области, такой как, например, простой силильный эфир или сложный эфир С1-С10-органических кислот или в качестве С1-С5-простого эфира или бензилового эфира, предпочтительно в качестве таковой или обычно используемых гидроксизащитных групп или в качестве С1-С5-простого эфира. В качестве радикала Я4 особенно предпочтительной является гидроксигруппа.
Обычно используемые гидроксизащитные группы описаны более подробно в Т. Сгеепе, Р. С. М.
ЖШ РгсЧссРус Сгоирк ш Огдаше ^упШеык, 2-ое изд, 1о11п \УПсу & 8оп5, 1991.
Предпочтительные группы предпочтительно представляют собой алкильные, арильные или смешанные алкиларилзамещенные силильные группы, такие как, например, триметилсилильная (ТМ8), триэтилсилильная (ΤΈ8), трет.-бутилдиметилсилильная (ΤΒΌΜ8), трет-бутилдифенилсилильная (ΤΒΌΡ8) или триизопропилсилильная группы (ТГР8) или другая стандартная гидроксизащитная группа (метоксиметильная, метоксиэтоксиметильная, этоксиэтильная, тетрагидрофуранильная или тетрагидропиранильная группы).
Радикал Я5 непосредственно связан с тетрагидронафталиновой системой. Если радикал Я5 имеет несколько положений, в которых химически возможно образовать связь с кольцевой системой, то настоящее изобретение охватывает все такие возможности.
Стереоизомеры общей формулы I, в которых Я5 представляет собой С1-С5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С1-С5-алкильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, С1-С8-алкил-С3-С7циклоалкильную группу, С2-С8-алкенил-С3-С7-циклоалкильную группу,
- 14 010186 гетероциклическую группу, С1-С8-алкилгетероциклическую группу, С2-С8-алкенилгетероциклическую группу, арильную группу, С1-С8-алкиларильную группу, или С2-С8-алкениларильную группу, представляют другой вариант осуществления изобретения.
Соединения общей формулы I, в которых Я5 представляет собой С3-С7-циклоалкильную группу, С1С8-алкил-С3-С7-циклоалкильную группу, С2-С8-алкенил-С3-С7-циклоалкильную группу, гетероциклическую группу, С1-С8-алкилгетероциклическую группу, С2-С8-алкенилгетероциклическую группу, арильную группу, С1-С8-алкиларильную группу, С2-С8-алкениларильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена 1-2 кетогруппами, 1-2 С1-С5алкильными группами, 1-2 С1-С5-алкоксигруппами, 1-3 атомами галогена или 1-2 экзометиленовыми группами и которая содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, С1-С8алкилгетероарильную группу или С2-С8-алкенилгетероарильную группу, или С2-С8-алкинилгетероарильную группу, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с тетрагидронафталиновой системой и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках, представляют собой другую подгруппу согласно изобретению.
Стереоизомеры общей формулы I, в которых Я5 представляет собой С1-С5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С1-С5-алкильную группу, арильную группу, С1С8-алкиларильную группу, С2-С8-алкениларильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, С1-С8-алкилС3-С7-циклоалкильную группу, или С2-С8-алкенил-С3-С7-циклоалкильную группу, представляют собой вариант осуществления изобретения.
Соединения и стереоизомеры общей формулы I или II, в которых Я5 представляет собой С^С10алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С1-С10-алкильную группу, предпочтительно С1-С5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С1-С5-алкильную группу, более предпочтительно С1-С3-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С1-С3-алкильную группу, в особенности необязательно частично или полностью фторированную С1-С3-алкильную группу, наиболее предпочтительно СЕ3 или С2Е5, представляют другой вариант осуществления изобретения.
Соединения и стереоизомеры общей формулы II, в которых Я5 представляет собой С1-С5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С1-С5-алкильную группу, представляют другой вариант осуществления изобретения. Я5 предпочтительно представляет собой трифторметильную группу или пентафторэтильную группу.
Предпочтительными являются соединения и стереоизомеры общей формулы II, в которых радикал Я5 представляет собой необязательно частично или полностью фторированную С1-С5-алкильную группу, в особенности необязательно частично или полностью фторированную С1-С3-алкильную группу.
Радикалы и все их подкомбинации, которые подтверждены примерами, представляют собой более предпочтительную подгруппу, как они раскрыты в настоящем изобретении.
Термин атом галогена или галоген означает атом фтора, хлора, брома или йода. Предпочтителен при этом атом фтора, хлора или брома.
С1-С10- или С^С5-алкильные группы Я1, Я2, Я4, Я5, Я6, Я7, Я11, Я12 и Я13 могут иметь прямую или разветвленную цепь и представляют собой, например, метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, трет.-бутильную или н-пентильную, 2,2-диметилпропильную, 2метилбутильную или 3-метилбутильную группу, а также гексильную, гептильную, нонильную или децильную группу и их произвольно разветвленные производные. Предпочтительными являются метиль ная или этильная группа.
Вышеописанные алкильные группы необязательно могут быть замещены 1-5 группами, независимо друг от друга выбранными из гидрокси, циано, нитро, СООЯ13, С1-С5-алкоксигрупп, галогена, ΝΚΉ9. частично или полностью фторированной С1 -С3-алкильной группой;
заместители 1-3 атома галогена и/или 1-3 гидрокси- и/или 1-3 циано- и/или 1-3 СООЯ13 группы представляют собой подгруппу. Атомы фтора, или гидрокси, метокси и/или цианогруппы представляют собой предпочтительную подгруппу.
Алкильные группы необязательно могут быть замещены только 1-3 гидроксигруппами и/или 1-3 СООЯ13 группами. Более предпочтительными являются гидроксигруппы.
Для частично или полностью фторированной С1-С3-алкильной группы принимают во внимание, например, следующие частично или полностью фторированные группы: фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, 1,1-дифторэтил, 1,2-дифторэтил, 1,1,1-трифторэтил, тетрафторэтил и пентафторэтил. Из них предпочтительной является трифторметильная группа или пентафторэтильная группа, причем для полностью фторированной группы предпочтительной также является перфторалкильная группа. Реагенты, которые необязательно применяют в синтезе, являются коммерчески доступными или описаны в опубликованных синтезах соответствующих реагентов, подпадающих под объем известного уровня техники, или могут использоваться в опубликованных синтезах аналогичных образом.
С1-С10- или С1-С5-алкоксигруппы могут иметь прямую или разветвленную цепь и представляют собой, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет.-бутокси или нпентокси, 2,2-диметилпропокси, 2-метилбутокси или 3-метилбутокси группу. Предпочтительными явля
- 15 010186 ются С1-С5-алкокси группы. Наиболее предпочтительной является метокси- или этоксигруппа.
Вышеописанные алкоксигруппы необязательно могут быть замещены 1-3 группами, выбранными из галогена, в особенности фтора, хлора, гидрокси и циано.
С1-С5-алкилтиогруппы могут иметь прямую или разветвленную цепь и представляют собой, например, метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, трет.-бутилтио или нпентилтио, 2,2-диметилпропилтио, 2-метилбутилтио или 3-метилбутилтио группу. Предпочтительной является метилтио или этилтиогруппа.
Заместитель ΝΚ.8Κ.9 представляет собой, например, ΝΗ2, ΝΗ(ΘΗ3), Ν(ΟΗ3)2. ΝΗ(Ο2Η5). Ν(^Η5)2, ΝΗ(&Η7), N(0^7)2, ΝΗΉζΗ9), ЖС4Щ)2, ΝΗ(ϋ5Ηπ), N(0^11)2, №Н(СО)СН3, :ЛН(СО)С2Н5, ΝΙ 1(СО)СЗ I , ^(СО)С4Н9 или БТЩСО^Нц.
Циклоалкильная группа представляет собой насыщенную циклическую группу, содержащую 3-7 кольцевых атомов углерода, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из гидроксигрупп, атомов галогена, С1-С5-алкильных группы, С1-С5-алкоксигрупп, ΝΚ.8Κ.9 групп, СООВ13 групп, СНО или циано, такую как, например, циклопропил, метилциклопропил, циклобутил, метилциклобутил, циклопентил, метилциклопентил, циклогексил, метилциклогексил, циклогептил или метилциклогептил.
С1-С8-алкил-С3-С7-циклоалкильная группа В5 определяется как циклоалкильная группа, которая связана с кольцевой системой с помощью прямоцепочечной или разветвленной С1-С8-алкильной структурной единицы.
С2-С8-алкенил-С3-С7-циклоалкильная группа В5 определяется как циклоалкильная группа, которая связана с кольцевой системой с помощью прямоцепочечной или разветвленной С2-С8-алкенильной структурной единицы.
Гетероциклическая группа не является ароматической и может представлять собой, например, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин или пиперидин. Гетероциклическими группами также являются пергидрохинолин и пергидроизохинолин.
В качестве заместителей гетероциклических и гетероарильных групп принимают во внимание, например, заместители из группы, включающей необязательно замещенную С1-С5-алкильную группу, гидрокси-, С1-С5-алкокси-, NВ8В9-, галоген, циано-, СООВ13 - и СНО-. Также заместители необязательно могут быть связаны с атомом азота, поэтому под это определение также подпадают Ν-оксиды.
Арильные группы в контексте настоящего изобретения представляют собой ароматические или частично ароматические карбоциклические группы, состоящие из 6-14 атомов углерода и имеющие кольцо, такие как, например, фенил или фенилен или некоторые сопряженные кольца, такие как, например, нафтил или антранил. В качестве примеров могут быть упомянуты фенил, нафтил, тетралинил, антранил, инданил и инденил.
Арильные группы могут быть замещены в любом подходящем участке, что приводит к образованию стабильного стереоизомера, одним или несколькими радикалами из группы, включающей гидрокси, галоген, или С1-С5-алкил, С1-С5-алкокси, циано, СГ3, или нитро, которые необязательно замещены 1-3 гидроксигруппами или СООВ13 группами. Предпочтительными являются необязательно замещенная фенильная группа и нафтильная группа.
С1-С8-алкиларильная группа представляет собой арильную группу, как уже было описано выше, которая связана с кольцевой системой с помощью прямоцепочечной или разветвленной С1-С8-алкильной структурной единицы.
С2-С8-алкениларильная группа представляет собой арильную группу, как уже было описано выше, которая связана с кольцевой системой с помощью прямоцепочечной или разветвленной С2-С8-алкенильной структурной единицы.
С2-С8-алкиниларильная группа представляет собой арильную группу, как уже было описано выше, которая связана с кольцевой системой с помощью прямоцепочечной или разветвленной С2-С8-алкинильной структурной единицы.
Моноциклическая или бициклическая гетероарильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С5-алкильную группу, С1-С5-алкоксигруппу, галоген или экзометилен, которые необязательно замещены 1-3 гидроксигруппами или 1-3 СООВ13 группами. Заместители необязательно также могут быть связаны с гетероатомом. Также частью настоящего изобретения являются Ν-оксиды.
Моноциклическая или бициклическая гетероарильная группа может содержать 0-9 групп, необязательно из группы атомов азота, атомов кислорода, атомов серы или кетогрупп, из которых может содержать не больше чем 3 (4?) атома азота, не больше чем 2 атома кислорода, не больше чем 2 атома серы и не больше чем 2 кетогруппы. Возможна любая субкомбинация этих групп. Гетероарильная группа может быть гидрирована в одном или нескольких участках.
Моноциклические гетероарильные группы могут представлять собой, например, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазин, азаиндолизин, 2Н- и 4Н-пиран, 2Н- и 4Н-тиопиран, фуран, тиофен, 1Ни 4Н-пиразол, 1 Н- и 2Н-пиррол, оксазол, тиазол, фуразан, 1Н- и 4Н-имидазол, изоксазол, изотиазол, оксадиазол, триазол, тетразол или тиадиазол.
- 16 010186
Бициклические гетероарильные группы могут представлять собой, например, фталидильную, тиофталидильную, индолильную, изоиндолильную, дигидроиндолильную, дигидроизоиндолильную, индазолильную, бензотиазолильную, индолонильную, дигидроиндолонильную, изоиндолонильную, дигидроизоиндолонильную, бензофуранильную, бензимидазолильную, дигидроизохинолинильную, дигидрохинолинильную, бензоксазинонильную, фталазинонильную, хинолинильную, изохинолинильную, хинолонильную, изохинолонильную, хиназолинильную, хиноксалинильную, циннолинильную, фталазинильную, 1,7- или 1,8-нафтиридинильную, кумаринильную, изокумаринильную, индолизинильную, изобензофуранильную, азаиндолильную, азаизоиндолильную, фуранопиридильную, фуранопиримидинильную, фуранопиразинильную, фуранопиридазинильную, дигидробензофуранильную, дигидрофуранопиридильную, дигидрофуранопиримидинильную, дигидрофуранопиразинильную, дигидрофуранопиридазинильную или дигидробензофуранильную группы.
Если гетероарильные группы являются частично или полностью гидрированы, то частью настоящего изобретения являются стереоизомеры формулы I или II, в которых Я3 представляет собой тетрагидропиранил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиперидил, тетрагидропиридил, дигидропиридил, 1Н-пиридин-2онил, 1Н-пиридин-4-онил, 4-аминопиридил, 1Н-пиридин-4-илиденаминил, хроманил, изохроманил, тиохроманил, декагидрохинолинил, тетрагидрохинолинил, дигидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидро-1Н-хинолин-4-онил, декагидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, дигидроизохинолинил, 3,4-дигидро-2Нбенз[1,4]оксазинил, 1,2-дигидро[1,3]бензоксазин-4-онид, 3,4-дигидробенз[1,4]оксазин-4-онил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазинил, 4Н-бензо[1,4]тиазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил, 1Н-циннолин-4онил, 3Н-хиназолин-4-онил, 1Н-хиназолин-4-онил, 3,4-дигидро-1Н-хиноксалин-2-онил, 2,3-1,2,3,4-тетрагидро[1,5]нафтиридинил, дигидро-1Н-[1,5]нафтиридил, 1Н-[1,5]нафтирид-4-онил, 5,6,7,8-тетрагидро-1Ннафтиридин-4-онил, 1,2-дигидропиридо[3,2-б][1,3]оксазин-4-онил, октагидро-1Н-индолил, 2,3-дигидро1Н-индолил, октагидро-2Н-изоиндолил, 1,3-дигидро-2Н-изоиндолил, 1,2-дигидроиндазолил, 1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридил, 2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридил, 2,2-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-онил.
С1-С8-алкилгетероарильная группа представляет собой гетероарильную группу, как уже было описано выше, которая связана с кольцевой системой с помощью прямоцепочечной или разветвленной С1С8-алкильной структурной единицы.
С2-С8-алкенилгетероарильная группа представляет собой гетероарильную группу, как уже было описано выше, которая связана с кольцевой системой с помощью прямоцепочечной или разветвленной С2-С8-алкенильной структурной единицы.
С2-С8-алкинилгетероарильная группа представляет собой гетероарильную группу, как уже было описано выше, которая связана с кольцевой системой с помощью прямоцепочечной или разветвленной С2-С8-алкинильной структурной единицы.
С1-С8-алкилгетероциклическая группа представляет собой гетероциклическую группу, как уже было описано выше, которая связана с кольцевой системой с помощью прямоцепочечной или разветвленной С1-С8-алкильной структурной единицы с кольцевой системой.
С2-С8-алкенилгетероциклическая группа представляет собой гетероциклическую группу, как уже было описано выше, которая связана с кольцевой системой с помощью прямоцепочечной или разветвленной С2-С8-алкенильной структурной единицы.
Стереоизомеры общей формулы I или II в соответствии с изобретением из-за наличия у них асимметрических центров могут существовать в виде стереоизомеров. Объектами настоящего изобретения являются все возможные диастереомеры (например, ЯК, Я8, 8Я, 88), а также рацематы и в энантиомерно-чистой форме. Термин «стереоизомеры» также охватывает все возможные диастереомеры и региоизомеры и таутомеры (например, кето-енольные таутомеры), в которых могут находиться стереоизомеры в соответствии с изобретением и которые также являются объектами изобретения.
Соединения в соответствии с изобретением также могут находиться в виде солей с физиологически совместимыми анионами, например в виде гидрохлорида, сульфата, нитрата, фосфата, пивалата, малеата, фумарата, тартрата, бензоата, мезилата, цитрата или сукцината.
Стереоизомеры в соответствии с изобретением получают с помощью ациклических предшественников общей формулы III
(Ш) (I) которые получают согласно методам, хорошо известным из уровня техники, и которые затем циклизуют с получением стереоизомеров общей формулы I или II или без дополнительного реагента в растворителе, предпочтительно хлорированных углеводородов, таких как, например, метиленхлорид или дихлорэтан или концентрированных органических кислот, предпочтительно ледяной уксусной кислоты, или путем добавления неорганических или органических кислот или кислот Льюиса при температуре в
- 17 010186 интервале от -70°С до +80°С (предпочтительно в интервале от -30 до +80°С).
Если используют соединение 111а, которое отличается от соединения III только наличием только двух заместителей на тетрагидронафталиновом кольце, то получают соединение общей формулы II.
Следовательно, объектом настоящего изобретения также является способ получения стереоизомеров общей формулы I или II, который характеризуется тем, что имины общей формулы III циклизуют до стереоизомеров общей формулы I или II, или без дополнительного реагента в растворителе или концентрированных органических кислот или путем добавления неорганических или органических кислот или кислот Льюиса при температуре в интервале от -70 до +80°С (предпочтительно в интервале -30 до +80°С), а также их непосредственных предшественников формулы III.
Новые имины для циклизации также являются объектами настоящего изобретения, в особенности те, которые описаны в примерах.
Связывание предлагаемых в изобретении соединений с глюкокортикоидным рецептором (СВ) и другими рецепторами стероидных гормонов (минералокортикоидными рецепторами (МВ), прогестероновыми рецепторами (РВ) и андрогенными рецепторами (АВ)) проверяют с помощью полученных рекомбинантным путем рецепторов. При этом в исследованиях связывания используют препараты цитозоля из клеток 8Г9, инфицированных рекомбинантными бакуловирусами, кодирующими СВ-рецептор. Степень аффинности, проявляемой предлагаемыми в изобретении соединениями к СВ-рецептору, в сопоставлении со сравнительным веществом, которым служит [3Н]-дексаметазон, можно оценить как высокую и очень высокую. Так, для соединения из примера 285 было определено значение КЕТСВ) = 86 нМ и ГС50(РВ) = >1000, а для соединения из примера 49 было определено значение ЮДСВ) = 95 нМ и !С, (РВ) = 460.
Важным молекулярным механизмом, лежащим в основе противовоспалительного действия глюкокортикоидов, принято считать опосредуемое СВ-рецептором подавление транскрипции цитокинов, молекул адгезии, ферментов и иных провоспалительных факторов. Подобное подавление транскрипции обусловлено взаимодействием СВ-рецептора с другими факторами транскрипции, например, АР-1 и ΝΕкаппа-В (обзорную информацию по этому можно найти у Са1о А.СВ. и \Уабе Е., ΒίοΑδδανδ. 18, 1996, сс. 371-378).
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I ингибируют инициированную липополисахаридом (ЛПС) секрецию цитокина ^-8 в человеческих моноцитах линии ТНР-1. Концентрацию цитокинов определяли в супернатанте с использованием имеющихся в продаже наборов для ЕЫ8Аанализа. Соединение из примера 285 проявляет ингибирование КА/Шк) = 40 нМ (79% эфф.); а соединение из примера 49 проявляет ингибирование ^50(^8) =19 нМ.
Противовоспалительное действие стереоизомеров общей формулы I исследовали в эксперименте на животных проведением опыта с вызванным кротоновым маслом воспалением у крыс и мышей (I. Ехр. Меб., 182, 1995, сс. 99-108). Для этого кротоновое масло в этанольном растворе локально наносили на уши животных. Одновременно с обработкой кротоновым маслом или за два часа до нее также локально наносили или же системно вводили тестируемые вещества. Через 16-24 ч измеряли массу ушей, которая служила мерой воспалительного отека, а также определяли пероксидазную активность, которая служила мерой притока гранулоцитов, и эластазную активность, которая служила мерой притока нейтрофильных гранулоцитов. В этом опыте стереоизомеры общей формулы I ингибируют после их локального нанесения, равно как и после их системного введения в организм три вышеуказанных параметра воспаления.
Одним из наиболее часто встречающихся нежелательных действий при глюкокортикоидной терапии является так называемый стероидный диабет (см. Ηαΐζ Η.Ι., С1исосогИсо1бе: Iттиηо1од^8сйе Сгипб1адеп, Р11агтако1още ипб ТйегархепсЫПшеп, (Глюкокортикоиды: иммунологические основания, фармакология и терапевтические указания), изд-во ХУкхещсНаГНсНе УепадкдекеШсйай тЬН, Штутгарт, 1998). Причиной стероидного диабета является стимуляция глюконеогенеза в печени, обусловленная индукцией ответственных за это ферментов и действием свободных аминокислот, образующихся в результате разложения белков (катаболическое действие глюкокортикоидов). Ключевым ферментом катаболического обмена веществ в печени является тирозинаминотрансфераза (ТАТ). Активность этого фермента, которую можно определять фотометрически в гомогенатах печени, служит эффективной мерой нежелательного действия глюкокортикоидов на метаболизм.
Для определения индукции ТАТ животных умерщвляют через 8 ч после введения тестируемых веществ, извлекают у них печень и измеряют активность ТАТ в гомогенате. В этом опыте стереоизомеры общей формулы I в дозах, в которых они обладают противовоспалительной эффективностью, не индуцируют вовсе тирозинаминотрансферазу или индуцируют ее лишь в незначительной степени.
Предлагаемые в изобретении стереоизомеры общей формулы I благодаря их противовоспалительному действию, а также дополнительному противоаллергическому, иммунодепрессивному и антипролиферативному действию могут использоваться в качестве лекарственных средств для лечения или профилактики следующих патологических состояний у млекопитающих и человека, которые в последующем описании называются собирательным термином заболевание и к которым относятся следующие показания:
(ί) заболевания легких, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативны
- 18 010186 ми процессами:
хронические обструктивные заболевания легких любого происхождения, прежде всего бронхиальная астма, бронхит различного происхождения, все формы рестриктивных заболеваний легких, прежде всего аллергический альвеолит, все формы отека легких, прежде всего токсический отек легких, саркоидозы и гранулематозы, прежде всего болезнь Бека;
(ίί) ревматические заболевания/аутоиммунные заболевания/заболевания суставов, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
все формы ревматических заболеваний, прежде всего ревматический артрит, острая ревматическая лихорадка, ревматическая полимиалгия, реактивный артрит, воспалительные заболевания мягких тканей другого происхождения, симптомы артрита при дегенеративных заболеваниях суставов (артрозах), травматические артриты, коллагенозы любого происхождения, например системная красная волчанка, склеродермия, полимиозит, дерматомиозит, синдром Гужеро-Шегрена, болезнь Стилла, синдром Фелти;
(ίίί) аллергии, обусловленные воспалительными и/или пролиферативными процессами:
все формы аллергических реакций, например отек Квинке, сенной насморк, аллергия к укусам насекомых, аллергические реакции на лекарственные средства, препараты крови, контрастные вещества и иные аналогичные аллергены, анафилактический шок, крапивница, контактный дерматит;
(ίν) воспаления стенок сосудов (васкулиты):
нодозный панартериит, темпоральный артериит, нодозная эритема;
(ν) кожные болезни, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
атопический дерматит (прежде всего у детей), псориаз, красный волосяной лишай, эритематозные заболевания, вызванные различными патогенными факторами, например облучением, химикатами, ожогами и т.д., пузырчатые дерматозы, заболевания лихеноидного характера, кожный зуд (например, аллергического происхождения), себорейная экзема, розацеа, обыкновенная пузырчатка, многоформная экссудативная эритема, баланит, вульвит, выпадение волос, например, круговидное облысение, кожная Т-клеточная лимфома;
(νί) заболевания почек, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
нефротический синдром, все формы нефрита;
(νίί) заболевания печени, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
острый распад печеночных клеток, острый гепатит различного происхождения, например вирусный, токсический, лекарственный, хронический агрессивный и/или хронический персистирующий гепатит;
(νίίί) желудочно-кишечные заболевания, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
региональный энтерит (болезнь Крона), язвенный колит, гастрит, рефлюкс-эзофагит, неспецифические язвенные колиты другого происхождения, например глютеновая болезнь;
(ίχ) проктологические заболевания, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
экзема заднего прохода, трещины, геморроидальные узлы,
- 19 010186 идиопатический проктит;
(х) глазные болезни, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
аллергические кератит, увеит, ирит, конъюнктивит, блефарит, неврит зрительного нерва, хориоидит, симпатическая офтальмия;
(χίί) оториноларингологические заболевания, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
аллергический ринит, сенной насморк, наружный отит, обусловленный, например, контактным дерматитом, инфекцией и т.д., средний отит;
(χίί) неврологические заболевания, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
отек головного мозга, прежде всего обусловленный опухолью отек головного мозга, рассеянный склероз, острый энцефаломиелит, менингит, различные формы судорожных припадков, например, молниеносные кивательные судороги;
(χίίί) гематологические заболевания, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
приобретенная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения;
(χίν) онкологические заболевания, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
острый лимфолейкоз, злокачественная лимфома, лимфогранулематозы, лимфосаркомы, обширное метастазирование, прежде всего при раке молочной железы, бронха и предстательной железы;
(χν) эндокринные заболевания, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
эндокринная орбитопатия, тиреотоксический криз, тиреоидит Де Кервена, тиреоидит Хашимото, базедова болезнь;
(χνί) трансплантация органов и тканей, реакция трансплантат против хозяина;
(χνίί) состояния тяжелого шока, например анафилактический шок, синдром системной воспалительной реакции (ССВР);
(χνίίί) заместительная терапия при:
врожденной первичной недостаточности коры надпочечников, например врожденном адреногенитальном синдроме, приобретенной первичной недостаточности коры надпочечников, например болезни Аддисона, аутоиммунном воспалении надпочечников, постинфекционной недостаточности коры надпочечников, опухолях, метастазах и т.д., врожденной вторичной недостаточности коры надпочечников, например,врожденном гипопитуитаризме, приобретенной вторичной недостаточности коры надпочечников, например постинфекционной недостаточности коры надпочечников, опухолях и т.д.;
(χίχ) рвота, обусловленная воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, например, рвота обусловленная применением цитостатиков в сочетании с 5-НТ3-антагонистом;
(хх) боли воспалительного происхождения, наприме, люмбаго.
Помимо этого предлагаемые в изобретении стереоизомеры общей формулы I можно также применять для лечения и профилактики других, не перечисленных выше патологических состояний, при которых на сегодняшний день используют искусственные глюкокортикоиды (информацию по этом вопросу см. у ΗαΙζ Η.Ι, С1исосог11со1бе: [ттипсЧодйсйс Сгипб1адеп, Рйагтако1од1е ипб Тйегар1епсйШшеп, изд-во \У155сп5с11аП|с11с Уег1ад8де8е1ксйай тЬН, Штутгарт, 1998).
- 20 010186
Все рассмотренные выше показания (ί)-(χχ) подробно описаны у На1х Н.1., 61исосогйсо1бе: Пптипо1о§15с11с 6гипб1адеп, РЕагтако1од1е ипб ТПегар1епс11(Нтеп, изд-во ХМ^зепксПаГНсПе УепадкдекеШсЕай тЬН, Штутгарт, 1998.
Дозировка, в которой предлагаемые в изобретении соединения необходимо применять для достижения терапевтического эффекта при указанных выше патологических состояниях, является переменной величиной и зависит, например, от эффективности конкретного соединения общей формулы I, хозяина, метода введения лекарственного средства в организм, типа и тяжести подлежащих лечению состояний, а также от того, применяется ли предлагаемое в изобретении соединение в качестве профилактического или лечебного средства.
Изобретение также относится к применению заявляемых соединений/ стереоизомеров для получения лекарственного средства.
Объектами настоящего изобретения являются также следующие:
(ί) применение одного из предлагаемых в изобретении соединений/изомеров общей формулы I или их смеси для получения лекарственного средства для лечения заболевания;
(ίί) способ лечения заболевания, заключающийся в том, что пациенту, нуждающемуся в подобном лекарственном средстве, вводят предлагаемое в изобретении соединение в количестве, эффективном для подавления болезни;
(ίίί) фармацевтическая композиция для лечения заболевания, содержащая одно из предлагаемых в изобретении соединений или их смесь и по меньшей мере одно фармацевтическое вспомогательное вещество и/или носитель.
При лечении животных удовлетворительных результатов в целом можно ожидать при применении предлагаемого в изобретении соединения в суточной дозе от 1 мкг до 100 мг на кг веса тела. В организм более крупных млекопитающих, например человека, предлагаемое в изобретении соединение рекомендуется вводить в суточной дозе от 1 мкг до 100 мг на кг веса тела. В предпочтительном варианте доза предлагаемого в изобретении соединения должна составлять от 10 мкг до 30 мг на кг веса тела, более предпочтительно от 10 мкг до 10 мг на кг веса тела. Такую дозу целесообразно вводить в организм в течение суток несколькими меньшими дозами. Для лечения острого шока (например, анафилактического шока) предлагаемое в изобретении соединение можно применять в разовых дозах, значительно превышающих вышеуказанный диапазон дозировок.
Фармацевтические препараты на основе предлагаемых в изобретении новых соединений приготавливают по известной технологии путем переработки действующего вещества совместно с широко используемыми в галенике носителями, наполнителями, влияющими на распад лекарственной формы веществами, связующими, влагоудерживающими средствами, скользящими веществами, абсорбентами, разбавителями, улучшающими вкус веществами, красителями и т.д. и перевода в требуемую лекарственную форму. В этом отношении можно сослаться на книгу ЯетюдХоп'к РЕагтасеи11са1 8с1епсе, 15-е изд., изд-во Маск РиЬШЫпд Сотрапу, Восточная Пенсильвания, 1980.
Для перорального применения пригодны прежде всего таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, пилюли, порошки, грануляты, пастилки, суспензии, эмульсии или растворы.
Для парентерального применения можно использовать составы для инъекций и инфузий.
Для внутрисуставной инъекции можно использовать приготовленные соответствующим образом кристаллические суспензии.
Для внутримышечной инъекции можно использовать водные и масляные растворы для инъекций или суспензии либо соответствующие депо-препараты.
Для ректального применения предлагаемые в изобретении новые соединения можно использовать в терапевтических целях как системно, так и локально в составе суппозиториев, капсул, растворов (вводимых, например, с помощью клизм) и мазей.
Для введения предлагаемых в изобретении новых соединений в легкие можно использовать аэрозоли и средства для ингаляции.
Для локального применения на глазах, наружном слуховом проходе, среднем ухе, полостях носа и околоносовых пазухах предлагаемые в изобретении новые соединения можно использовать в составе соответствующих фармацевтических препаратов в виде капель, мазей и настоек.
Для наружного применения можно использовать препараты в виде гелей, мазей, жирных мазей, кремов, паст, присыпок, молочка и настоек. Для достижения достаточного фармакологического действия содержание соединений общей формулы I в таких лекарственных формах должно составлять от 0,01 до 20%.
В объем изобретения включены также предлагаемые в нем соединения общей формулы I в качестве терапевтических действующих веществ. Помимо этого в объем изобретения включены предлагаемые в нем соединения общей формулы I в качестве терапевтических действующих веществ в сочетании с фармацевтически совместимыми и приемлемыми вспомогательными веществами и носителями.
Объектом изобретения является также фармацевтическая композиция, которая содержит одно из фармацевтически активных предлагаемых в изобретении соединений или их смесь или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.
- 21 010186
Экспериментальная часть
Пример 1. 4-{[8-Фтор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]амино }-2,3-дигидроизоиндол-1 -он.
4-Амино-2,3-дигидроизоиндол-1 -он.
Метиловый эфир 2-метил-3-нитробензойной кислоты.
г (165,6 ммоль) 2-метил-3-нитробензойной кислоты добавляли к 150 мл метанола, и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2 дней, затем добавляли 2,9 мл концентрированной серной кислоты. После охлаждения кристаллизат (25,55 г = 79%) отсасывали и таким образом включали на следующую стадию.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ = 2,50 (3Н), 3,85 (3Н), 7,56 (1Н), 8,00 (1Н), 8,05 (1Н).
Метиловый эфир 2-(бромметил)-3-нитробензойной кислоты.
25.55 г (130,9 ммоль) метилового эфира 2-метил-3-нитробензойной кислоты добавляли к 300 мл четыреххлористого углерода и смешивали с 25,6 г (141,7 ммоль) Ν-бромсукцинимида и 62,8 мг бензоилпероксида. Смесь семь дней нагревали в колбе с обратным холодильником, затем, после охлаждения, сукцинимид отсасывали и фильтрат центрифугировали до достижения безводного состояния. Это требуемое соединение в неочищенном виде использовали на следующей стадии в таком виде.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ = 4,00 (3Н), 5,66 (2Н), 7,55 (1Н), 7,95 (1Н), 8,10(1Н).
Метиловый эфир 2-(азидометил)-3-нитробензойной кислоты.
г (36,5 ммоль) метилового эфира 2-(бромметил)-3-нитробензойной кислоты смешивали с 36 мл Ν,Ν-диметилформамида и 24 мл воды. Затем добавляли 3,54 г азида натрия и партию перемешивали всю ночь. Реакционную смесь разводили метил трет-бутиловым эфиром и два раза промывали водой и один раз соляным раствором. После высушивания над сульфатом натрия, полученный продукт фильтровали, и растворитель удаляли центрифугированием. Требуемый азид получали с выходом 89,6% (7,72 г) и в дальнейшем использовали в неочищенном виде.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ = 4,00 (3Н), 4,93 (2Н), 7,58 (1Н), 7,96 (1Н), 8,12(1Н).
4-Амино-2,3-дигидроизоиндол-1-он.
г (4,2 ммоль) метилового эфира 2-(азидометил)-3-нитробензойной кислоты добавляли к 10 мл этанола и 2 мл ледяной уксусной кислоты и смешивали с 148,5 мг Рб/С. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода, катализатор отсасывали с помощью стекловолоконного фильтра и фильтрат упаривали до безводного состояния. Остаток хроматографировали на носителе НакйшаЦет (подвижный растворитель). Выделяли 391,5 мг (62,4%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ = 4,10 (2Н), 5,36 (2Н), 6,75 (1Н), 6,85 (1Н), 7,15 (1Н), 8,35 (1Н). 4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил)пентаналь.
6.55 г (21,11 ммоль) рац-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметил)пентан-1,2-диола (\νϋ 00/32584) растворяли в 224 мл дихлорметана и смешивали при комнатной температуре с 74 мл безводного диметилсульфоксида и 10,68 г (105,55 ммоль) триэтиламина. При температуре от 15 до 18°С порциями добавляли 10,08 г (63,33 ммоль) комплекса 8О3/пиридин в течение 40 мин. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляли 84 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Происходило незначительное нагревание. После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре, смесь дважды экстрагировали каждый раз 300 мл диэтилового эфира. Органические фазы промывали водой и соляным раствором и высушивали (сульфат натрия). После отфильтровывания растворителя и удаления растворителя центрифугированием, оставшийся остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель : этилацетат/гексан). Выделяли 5,85 г (90%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ = 1,40 (3Н), 1,46 (3Н), 2,22 (1Н), 3,38 (1Н), 3,59 (1Н), 3,86 (1Н), 6,706,80 (1Н), 6,82-6,97 (2Н), 9,05 (1Н).
4-{[4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиден]амино}2,3дигидроизоиндол-1-он.
400 мг (1,297 ммоль) рац-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил)пентаналя перемешивали с 192,1 мг (1,297 ммоль) 4-амино-2,3-дигидроизоиндол-1-она в 1,89 мл ледяной уксусной кислоты в течение четырех дней при комнатной температуре. Смесь трижды смешивали с толуолом и упаривали до безводного состояния на роторном испарителе. Остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 429,7 мг (75,5%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ = 1,37 (3Н), 1,52 (3Н), 2,22 (1Н), 3,42 (1Н), 3,84 (3Н), 4,37 (2Н), 4,68 (1Н), 6,53-6,68 (3Н), 6,72-6,95 (2Н), 7,37 (1Н), 7,49 (1Н), 7,75 (1Н).
4-{[8-Фтор-2-гидрокси-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино}-2,3-дигидроизоиндол-1-он (диастереомер А);
4-{ [8-Фтор-2,5дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }2,3-дигидроизоиндол-1-он (диастереомер А);
4-{[8-Фтор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1
- 22 010186 ил]амино}-2,3-дигидроизоиндол-1-он (диастереомер Б).
420 мг (0,958 ммоль) соединения 4-{[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиден]амино}2,3-дигидроизоиндол-1-она, которое описано в предыдущем абзаце, смешивали с 9,6 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане и смесь перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь по каплям смешивали с насыщенным бикарбонатом натрия при температуре -30°С, в особенности при рН вплоть до 8. После разведения этилацетатом охлаждающую баню удаляли и интенсивно перемешивали в течение 15 мин. После этого два раза экстрагировали этилацетатом, органические фазы промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Затем растворитель высушивали (сульфат натрия) и удаляли центрифугированием, остаток хроматографировали на носителе НайипаЧсг (силикагель, ΝΗ2 фаза) (подвижный растворитель: дихлорметан/метанол). Выделяли 67,7 мг (16,6%) 4-{[8-фтор-2-гидрокси-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}-2,3-дигидроизоиндол-1-она (диастереомер А, Р1); 12,9 мг (3,2%) 4-{[8-фтор-2,5 дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }-2,3-дигидроизоиндол-1-она (диастереомер А, Р2), и 32,2 мг (7,9%) 4-{[8-фтор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}-2,3-дигидроизоиндол-1-она (диастереомер Б, Р3).
Р1: Ή-ЯМР (300 МГц, МеОЭ): δ = 1,47 (3Н), 1,60 (3Н), 2,07 (1Н), 2,25 (1Н), 3,49 (3Н), 4,19-4,40 (2Η), 5,20 (1Η), 6,31 (1Н), 7,00 (1Η), 7,15-7,30 (2Н), 7,38 (1Н).
Р2: Ή-ЯМР (300 МГц, МеОЭ): δ = 1,50 (3Н), 1,59 (3Н), 2,05 (1Н), 2,28 (1Н), 4,20-4,42 (2Н), 5,18 (1Н), 6,61 (1Н), 6,80-6,90 (1Н), 7,15 (1Н), 7,20-7,40 (2Н).
Р3: Ή-ЯМР (300 МГц, МеОЭ): δ = 1,52 (3Н), 1,69 (3Н), 2,03 (1Н), 2,23 (1Н), 4,20-4,39 (2Н), 5,18 (1Н), 6,65-6,80 (2Н), 7,10-7,23 (2Н), 7,35 (1Н).
Пример 2. 5-{[7-Хлор-2,5-дигидрокси-4, 4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-ил]амино }-изохинолин-1 (2Н)-он.
5-Аминоизохинолин-1(2Н)-он.
5-Нитроизокумарин.
16,4 г (84,03 ммоль) метилового эфира 2-метил-3-нитробензойной кислоты, который описан в примере 1, перемешивали с 26,8 г (225,1 ммолъ) Ν,Ν-диметилацеталем диметилформамида в 85 мл диметилформамида в течение 12 ч при 130°С. Растворитель удаляли на роторном испарителе, остаток ресуспендировали в метил трет-бутиловом эфире и три раза промывали водой. После промывания насыщенным раствором №1С1. органическую фазу высушивали. Затем осушитель отфильтровали и растворитель удаляли центрифугированием, оставшийся остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 8,73 г (54,4%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ = 7,39 (1Н), 7,45 (1Н), 7,68 (1Η), 8,49 (1Η), 8,65 (1Η).
5-Нитроизохинолин-1(2Н)-он.
2,51 г (13,13 ммоль) 5-нитроизокумарина добавляли в 100 мл этанола. Аммиак спрессовывали под давлением в автоклаве. Продукт осаждался и его отсасывали. Выделяли 1,98 г (79,7%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ = 6,97 (1Η), 7,45 (1Η), 7,65 (1Η), 8,43 (1Η), 8,57(1Η), 11,5(1Η). 5-Аминоизохинолин-1(2Н)-он.
268,3 мг (1,51 ммоль) 5-нитроизохинолин-1(2Н)-она добавляли к 376,5 мг хлорида аммония и 2,6 мл воды в 14 мл этанола и 5,4 мл тетрагидрофурана. Затем порциями добавляли 1,23 г цинкового порошка (нагревание до 30-35°С), смесь перемешивали в течение двух часов. Реакционную смесь отсасывали с помощью стекловолоконного фильтра и повторно промывали этилацетатом. Затем фильтрат промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, органическую фазу высушивали, как обычно. Осушитель отфильтровывали и растворитель удаляли центрифугированием, получая 196,5 мг (88,1%) требуемого амина.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ = 5,6 (2Н), 6,68 (1Н), 6,87,45 (1Н), 7,00 (1Η), 7,17 (1Н), 7,39 (1Н), 11,7 (1Η).
4-(4-Хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1-ол.
Раствор 3 г этилового эфира 2-гидрокси-4-метилен-2-(трифторметил)валериановой кислоты в 22 мл 3-хлоранизола порциями смешивали при комнатной температуре с трихлоридом алюминия. После перемешивания в течение 48 ч при комнатной температуре, партию смешивали с 2н. соляной кислотой и гексаном и ее перемешивали в течение дополнительно часа. После промывания 2н. соляной кислотой и водой избыток 3-хлоранизола отгоняли в вакууме. Оставшийся остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: гексан/этилацетат). Получали 2,85 г смеси этилового эфира 4-(4хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)валериановой кислоты и региоизомерного соединения этилового эфира 4-(2-хлор-4-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил) валериановой кислоты в виде желтого масла. Эту смесь веществ смешивали в 90 мл простого эфира при 0°С с 445 мг литийалюминийгидрида и перемешивали в течение 12 ч. Партию добавляли к насыщенному раствору бикарбоната натрия и фильтровали через диатомовую землю. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Ее промывали водой и соляным раствором, высушивали с помощью сульфата
- 23 010186 натрия и концентрировали путем упаривания в вакууме. После хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: гексан/этилацетат) получали 1,87 г требуемого соединения 4-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1-ол в виде первой фракции и 1б0 мг региоизомерного соединения 4-(2-хлор-4-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1-ол в виде второй фракции в виде бесцветных масел.
1- ая фракция: 1Н-ЯМР (СПС13), δ = 1,41 (3Н), 1,51 (3Н), 2,24 (1Н), 2,51 (1Η), 2,84 (1Η), 3,3б (1Н), 3,48 (1Η), 3,85 (3Н), б,88 (1Η), б,92 (1Н), 7,24 (1Η).
2- ая фракция: Ή-ЯМР (СПС13), δ = 1,52 (3Н), 1,б2 (3Н), 2,18 (1Η), 2,7б (1Н), 2,93 (1Η), 3,33 (1Н),
3,55 (1Η), 3,80 (3Н), б,78 (1Н), б,90 (1Н), 7,38 (1Н).
4- (4-Хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналь.
854,б мг (б,733 ммоль) оксалилхлорида в 14,5 мл дихлорметана вносили в обогреваемую колбу. При -70°С по каплям добавляли 1,05 мл ДМСО, растворенного в 3 мл дихлорметана, и партию перемешивали дополнительно в течение пяти минут. После этого по каплям добавляли 2 г (б,12 ммоль) 4-(4-хлор-2метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентан-1-ола, растворенного в б мл дихлорметана. После перемешивания в течение 20 мин партию осторожно смешивали с 4,24 мл (30,б1 ммоль) триэтиламина, в частности при температуре в интервале от -70 до -б0°С. После перемешивания в течение 5 мин при -70°С реакционную смесь можно медленно нагреть до комнатной температуры. Добавляли 25 мл воды и партию перемешивали еще в течение часа при комнатной температуре. После разделения фаз водную фазу один раз встряхивали с 100 мл дихлорметана. Объединенные органические экстракты промывали 1 %-ной серной кислотой, 5 %-ным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором. В соответствии с обычной методикой получали 1,92 г (9б,9%) требуемого альдегида, который использовали на последующей стадии в неочищенной форме.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,37 (3Н), 1,45 (3Н), 2,22 (1Η), 3,35 (1Н), 3,59 (1Η), 3,90 (3Н), б,80б,92 (2Η), 7,04 (1Η), 9,02 (1Η).
5- {[4-(4-Хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил)пентилиден]амино}изохинолин-1(2Н)-он.
300 мг (0,924 ммоль) 4-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя перемешивали с 148 мг (0,924 ммоль) 5-аминоизохинолин-1-она в 1,33 мл ледяной уксусной кислоты в течение четырех дней при комнатной температуре. Смесь трижды смешивали с толуолом и упаривали до безводного состояния на роторном испарителе. Остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 382,4 мг (88,б%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,37 (3Н), 1,58 (3Н), 2,2б (1Н), 3,43 (1Η), 3,85 (3Н), 4,80 (1Н), б,43 (1Η), б,59 (1Н), б,70-б,77 (2Н), 7,00 (1Н), 7,15-7,25 (1Η), 7,30-7,45 (2Н), 8,32 (1Н), 11,00 (1Η).
5-{[7 -Хлор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино } изохинолин-1(2Н)-он.
мг (0,107 ммоль) соединения 5-{[4-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиден]амино}2,3-изохинолин-1-она, которое описано в предыдущем абзаце, смешивали при -20°С с 2,1 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане и смесь перемешивали в течение двух с половиной часов при температуре в интервале от -20 до 0°С. Реакционную смесь по каплям смешивали при -20°С с насыщенным раствором бикарбоната натрия. После разведения этилацетатом, партии давали нагреться до комнатной температуры, перемешивали в течение 15 мин и два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором №С1. После высушивания над сульфатом натрия растворитель удаляли центрифугированием, и оставшийся остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель : этилацетат/гексан). Выделяли 12,5 мг (25%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, МеОО): δ = 1,55 (3Н), 1,б5 (3Н), 2,03-2,20 (2Н), 5,13 (1Η), б,73 (1Η), б,80 (1Η), б,87 (1Н), 7,09 (1Η), 7,19 (1Η), 7,40 (1Н), 7,70 (1Н).
Пример 3. (+)-б-Фтор-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диол и (-)-б-фтор-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2,5-диол 2,б-дифторанизол.
г (153,74 ммоль) 2,б-дифторфенола растворяли в 200 мл ацетона и смешивали в атмосфере азота с 42,5 г (307,48 ммоль) карбоната калия. Затем добавляли 19,1 мл метилйодида (2 эквивалента), смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение трех с половиной часов. После охлаждения реакционную смесь фильтровали, остаток после фильтрования промывали ацетоном и фильтрат центрифугировали до достижения безводного состояния. Остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Получали 17,27 г (77,9%) требуемого продукта. Следует принять во внимание, что продукт является слегка летучим. Поэтому температура бани не должна превышать 30°С, а вакуум роторного испарителя должен быть адаптирован.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ =4,00 (3Н), б,80-7,00 (3Н).
2-(3-Фтор-2-метоксифенил)-2-метилпропаннитрил.
г (б9,39 моль) 2,б-дифторанизола растворяли в 200 мл толуола и смешивали при комнатной тем- 24 010186 пературе с 5,75 г (83,27 ммоль) нитрила изомасляной кислоты. По каплям добавляли 166,5 мл 0,5 молярного раствора гексаметилдисилазида калия в толуоле в течение 35 мин. В этом случае, температура немного повышалась до 27,5°С. Перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре и затем реакционную смесь смешивали с 200 мл воды и 400 мл этилацетата и подкисляли с помощью 10 %-ного раствора серной кислоты до рН 4. Органическую фазу отделяли и водную фазу один раз встряхивали с этилацетат (200 мл). Объединенные органические экстракты встряхивали с водой и соляным раствором. Затем растворитель высушивали, фильтровали и удаляли центрифугированием, остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 7,66 г (57,1%) требуемого соединения.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ = 1,76 (6Н), 4,08 (3Н), 6,95-7,13 (3Н).
2-(3-Фтор-2-метоксифенил)-2-метилпропанал.
7,66 г (39,64 ммоль) вышеописанного нитрила растворяли в 158 мл толуола. При температуре от -65 до -60°С, по каплям добавляли 49,5 мл 1,2 молярного раствора ЭШАН в толуоле в течение 40 мин. При этой температуре перемешивали в течение 1 ч, затем по каплям начинали добавлять 493 мл 10%-ного раствора Ь-(+)-винной кислоты. После добавления 100 мл температуру повышали до -10°С. Быстро добавляли оставшийся раствор винной кислоты и партию интенсивно перемешивали в течение двух часов при комнатной температуре. Реакционную смесь два раза встряхивали каждый раз с 400 мл диэтилового эфира. Объединенные органические экстракты встряхивали с водой и соляным раствором, высушивали, и растворитель удаляли центрифугированием. Остаток, который при этом получали (7,8 г = 102%), использовали на следующей стадии в неочищенной форме.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ = 1,40 (6Н), 3,88 (3Н), 6,95-7,10 (3Н), 9,60 (1Н). (Е/2)-4-(3-Фтор-2-метоксифенил)-4-метилпент-2-еновой кислоты этиловый эфир.
21,3 мл 2 молярного раствора ЬЭА в ТГФ по каплям добавляли при 0°С к раствору 9,87 г (39,75 ммоль) триэтилового эфира 2-этокси-фосфоноуксусной кислоты в 40 мл абсолютного ТГФ. Перемешивали в течение 30 мин при 0°С, затем быстро по каплям добавляли 7,8 г (39,75 ммоль) 2-(3-фтор-2метоксифенил)-2-метилпропаналя, растворенного в 26 мл ТГФ, при 0°С. Охлаждающую баню удаляли и партию перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в воду и два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой и соляным раствором, высушивали и растворитель удаляли центрифугированием после отфильтровывания осушителя. Остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 8,39 г (68,2%) требуемого соединения.
МС (СГ): 328 (29%), 265 (100%), 181 (56%), 167 (42%).
(ε/Ζ)-4-(3 -Фтор-2-метоксифенил)-4-метилпент-2-еновая кислота.
8,39 г (27,03 ммоль) этилового эфира (Е/2)-4-(3-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпент-2-еновой кислоты смешивали с 270 мл 1н. №ОН в этаноле/воде (2:1) и перемешивали в течение двух дней при комнатной температуре. Этанол удаляли на роторном испарителе и остаток дважды экстрагировали каждый раз 150 мл диэтилового эфира. Объединенные органические экстракты промывали водой и отбрасывали после наблюдения с помощью ТСХ. Водные фазы подкисляли до рН 3 с помощью концентрированной соляной кислоты и два раза экстрагировали каждый раз 300 мл диэтилового эфира. Эфирные экстракты промывали водой и соляным раствором, высушивали, растворитель удаляли центрифугированием, и остаток (5,89 г = 77,2%) использовали на следующей стадии в неочищенной форме.
МС (О): 300 (100%), 282 (10%), 237 (27%), 167 (26%). 4-(3-Фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксопентановая кислота 5,89 г (20,86 ммоль) (Е/2)-4-(3-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпент-2-еновой кислоты смешивали при комнатной температуре с 126 мл 1 молярной серной кислоты и затем добавляли 21 мл ледяной уксусной кислоты, смесь перемешивали в течение 15 ч при температуре бани 90°С. При охлаждении на ледяной бане реакционную смесь осторожно смешивали (интенсивное пенообразование) с твердым карбонатом калия до достижения значения рН 9. Смесь дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали водой и отбрасывали после ТСХ. Объединенные водные фазы подкисляли с помощью концентрированной соляной кислоты до достижения значения рН 4 и два раза экстрагировали каждый раз 300 мл диэтилового эфира. Эфирные экстракты промывали водой и соляным раствором, высушивали и растворитель удаляли центрифугированием. Поскольку остаток все еще содержит уксусную кислоту, то ее удаляли центрифугированием два раза каждый раз с 100 мл толуола. Оставшийся остаток (4,14 г = 78,1%) использовали на следующей стадии в неочищенной форме.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ = 1,50 (6Н), 3,53 (2Н), 3,93 (3Н), 6,90-7,10 (3Н).
Этиловый эфир 4-(3-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксо-пентановой кислоты.
4,14 г (16,28 ммоль) 4-(3-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксо-пентановой кислоты растворяли в 97 мл этанола, смешивали с 1,79 мл серной кислоты и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение четырех часов. Этанол удаляли на роторном испарителе и остаток осторожно смешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия до достижения значения рН 9. Смесь дважды экстрагировали каждый раз 100 мл этилацетата и объединенные органические экстракты промывали водой и затем соля
- 25 010186 ным раствором. Затем осушитель высушивали и отфильтровали, и после этого растворитель центрифугировали, остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 4,16 г (90,6%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ = 1,29 (3Н), 1,48 (6Н), 3,40 (2Н), 3,98 (3Н), 6,89-7,09 (3Н).
Этиловый эфир 4-(3 -фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)-2-триметилсилилоксипентановой кислоты.
4,16 г (14,74 ммоль) этилового эфира 4-(3-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксопентановой кислоты растворяли в 24 мл ТГФ и смешивали при 0°С с 2,51 г (17,68 ммоль) (трифторметил)триметилсилана и 36,1 мг фторида тетрабутиламмония. Затем перемешивали в течение 2,5 ч при температуре от 0 до 5°С, партию вливали в 50 мл смеси воды со льдом. Смесь дважды экстрагировали каждый раз 150 мл диэтилового эфира, и объединенные органические экстракты обрабатывали, как обычно. После хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан) получали 5,24 г (83,8%) требуемого соединения.
МС (С1): 442 (100%), 425 (41%).
4-(3 -Фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)-2-триметилсилилоксипентан-1 -ол.
5,24 г (12,34 ммоль) этилового эфира 4-(3-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметил-2триметилсилилокси-пентановой кислоты растворяли в 45 мл диэтилового эфира и смешивали при температуре от 0 до 5°С порциями с 936,9 мг (24,69 ммоль) ЫЛ1Н4. Затем перемешивали в течение 4,5 ч при комнатной температуре, реакционную смесь осторожно смешивали с насыщенным ЫаНСО3 при охлаждении на ледяной бане, перемешивали в течение 1 часа в холодных условиях и всю ночь при комнатной температуре. После осуществления обычной обработки получали 4,11 г (87,1%) смеси, которая включает требуемое соединение и соединение, в которое мигрировал силиловый эфир. Смесь использовали на следующей стадии в неочищенной форме.
4-(3 -Фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1-ол.
4,11 г (10,75 ммоль) 4-(3-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметил-2-триметилсилилоксипентан-1-ола растворяли в 61 мл ТГФ, смешивали с 3,39 г (10,746 ммоль) тригидрата Βυ.4ΝΡ и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в воду и два раза экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические фазы промывали, как обычно, водой и соляным раствором. Затем осушитель высушивали и отфильтровали, и после этого растворитель центрифугировали, оставшийся остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 2,71 г (81,4%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ = 1,45 (3Н), 1,54 (3Н), 2,20 (1Н), 2,54 (1Н), 2,90 (1Н), 3,30-3,50 (2Н), 3,98 (3Н), 6,90-7,13 (3Н).
4-(3-Фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентаналь.
765 мг (6,03 ммоль) оксалилхлорида в 13 мл дихлорметана вносили в обогреваемую колбу. При температуре -78°С по каплям добавляли 0,855 мл ДМСО, растворенного в 2,5 мл дихлорметана, и партию перемешивали дополнительно в течение пяти минут. После этого по каплям добавляли 1,7 г (5,48 ммоль) 4-(3-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пентанола, растворенного в 5 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 15 мин партию осторожно смешивали с 3,79 мл (27,40 ммоль) триэтиламина, перемешивали в течение пяти минут при -78°С и затем позволяли медленно нагреться до комнатной температуры. Добавляли 20 мл воды и партию перемешивали еще в течение часа при комнатной температуре. После разделения фаз водную фазу один раз встряхивали с 100 мл дихлорметана. Объединенные органические экстракты промывали 1%-ной серной кислотой, 5%-ным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором. После осуществления обычной методики, получали 1,617 г (96,2%) альдегида, который использовали на последующей стадии в неочищенной форме.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ = 1,40 (3Н), 1,49 (3Н), 2,29 (1Н), 3,29 (1Н), 3,59 (1Н), 4,00 (3Н), 6,857,08 (3Н), 9,13 (1Н).
1,1,1-Трифтор-4-(3-фтор-2-метоксифенил)-2-[(1Н-индазол-4-ил)иминометил]-4-метилпентан-2-ол.
1,46 г (4,746 ммоль) 4-(3-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя перемешивали с 632 мг (4,746 ммоль) 4-аминоиндазола в 6,78 мл ледяной уксусной кислоты в течение 2 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь три раза сливали с толуолом на роторном испарителе и остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 1,47 г (73,5%) требуемого соединения.
МС (Е8+): 424 (100%).
(+)-6-Фтор-5-метокси-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ол и (-)-6-Фтор-5-метокси-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
1,32 г (3,117 ммоль) вышеописанного имина, 1,1,1-трифтор-4-(3-фтор-2-метоксифенил)-2-[(1Ниндазол-4-ил)иминометил]-4-метилпентан-2-ола, растворяли в 22,8 мл дихлорметана. К этому раствору добавляли 9,35 мл 1 М раствора Т1С14 в дихлорметане (3 эквивалента) при -30°С, в особенности в атмосфере азота в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 ч при температуре от -30
- 26 010186 до -15°С. Партию по каплям смешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия при температуре -30°С. После разведения этилацетатом смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем экстрагировали два раза каждый раз 150 мл этилацетата, органические фазы промывали (водой, соляным раствором), высушивали (№ьЗО4) и растворитель удаляли центрифугированием. После хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: дихлорметан/метанол) получали 1,07 г (81,1%) требуемого продукта в виде рацемата. Продукт разделяли на его энантиомеры (СЫта1рак ΆΌ 5 μ; подвижный растворитель: гексан/этанол). (+)-Энантиомер проявлял угол вращения [а]с = +1,6° (с = 1, МеОН), а (-)энантиомер проявлял угол вращения [а]с = -1,3° (с = 1, МеОН).
(+)-6-Фтор-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин2,5-диол.
200 мг (0,472 ммоль) вышеописанного (+)-6-фтор-5-метокси-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ола смешивали при комнатной температуре с 4,7 мл 1 М раствора ВВг3 в дихлорметане и перемешивали в течение 3,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь по каплям смешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия при температуре 30°С, в частности до достижения рН, равного 8. После разведения этилацетатом охлаждающую баню удаляли и партию интенсивно перемешивали в течение 15 мин. Затем дважды встряхивали с этилацетатом, объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным соляным раствором. Затем высушивали над сульфатом натрия, и после этого растворитель фильтровали и удаляли центрифугированием, остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: дихлорметан/метанол). Получали 171,3 мг (88,6%) требуемого соединения. Угол вращения, измеренный при комнатной температуре, составлял [α]π = +7,3 (с = 1, МеОН).
(-)-6-Фтор-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин2,5-диол.
200 мг (0,472 ммоль) вышеописанного (-)-6-фтор-5-метокси-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ола смешивали при комнатной температуре с 4,7 мл 1 М раствора ВВг3 в дихлорметане и перемешивали в течение 3 ч 45 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь по каплям смешивали при -30°С с насыщенным раствором бикарбоната натрия, в частности до достижения рН, равного 8. После разведения этилацетатом, охлаждающую баню удаляли, и партию интенсивно перемешивали в течение 15 мин. Затем дважды встряхивали с этилацетатом, объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным соляным раствором. Затем высушивали над сульфатом натрия и после этого растворитель фильтровали и удаляли центрифугированием, остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: дихлорметан/метанол). Получали 179,4 мг (92,8%) требуемого соединения. Угол вращения, измеренный при комнатной температуре, составлял [α]π = -7,8(с = 1, МеОН).
Пример 4. 4-{[8-Фтор-2, 5-дигидрокси-4, 4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-ил]амино }-6-фтор-2,3-дигидроизоиндол-1 -он.
4-Амино-6-фтор-2,3-дигидроизоиндол-1-он.
2-Метил-5 -фтор-3 -нитробензойная кислота.
116 мл серной кислоты вносили и смешивали порциями при -15°С с 14,70 г (95,37 ммоль) 5-фтор-2метилбензойной кислоты. К этой смеси по каплям добавляли нитрующую смесь (4,79 мл дымящей азотной кислоты и 21,8 мл концентрированной серной кислоты), в особенности при температуре от -15 до -10°С в течение 90 мин. После перемешивания в течение более трех часов реакционную смесь вливали в смесь воды со льдом и интенсивно перемешивали приблизительно в течение 30 мин. Осажденные кристаллы отсасывали, нейтрально промывали водой и высушивали. Получали 8,56 г (45,1%) смеси различных региоизомеров и побочных продуктов. Затем эту смесь в таком виде использовали на следующей стадии (эстерификация) и очищали на этой стадии. Метиловый эфир 2-метил-5-фтор-3-нитробензойной кислоты 8,56 г (42,99 ммоль) 2-метил-5-фтор-3-нитробензойной кислоты добавляли в 76 мл Ν,Νдиметилформамида и смешивали с 9,15 г (64,48 ммоль) метилйодида и 8,91 г (64,48 ммоль) карбоната калия. После перемешивания в течение 65 ч при комнатной температуре, реакционную смесь добавляли к смеси воды со льдом и несколько раз экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой и соляным раствором. После высушивания (сульфат натрия) осушитель отсасывали и растворитель удаляли центрифугированием. После многократной хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан) получали требуемое соединение, а именно с выходом 25,9% (2,37 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 2,60 (3Н), 3,96 (3Н), 7,61 (1Н), 7,77 (1Н).
Метиловый эфир 2-(бромметил)-5-фтор-3-нитробензойной кислоты 2,37 г (11,12 ммоль) метилового эфира 5-фтор-2-метил-3-нитробензойной кислоты добавляли в 35 мл четыреххлористого углерода и смешивали с 2,24 г (12,24 ммоль) Ν-бромсукцинимида и 5,4 мг бензоилпероксида. После четырех дней нагревания в колбе с обратным холодильником сукцинимид отсасывали (стекловолоконный фильтр) после охлаждения и затем фильтрат центрифугировали до достижения безводного состояния. После хроматографии на носителе Р1а5Йша5!ет получали 2,47 г (75,9%) требуемого соединения.
- 27 010186 ’Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ = 4,01 (3Н), 5,13 (2Н), 7,72 (1Н), 7,87 (1Н).
Метиловый эфир 2-(азидометил)-5-фтор-3-нитробензойной кислоты 2,47 г (8,46 ммоль) метилового эфира 2-(бромметил)-5-фтор-3-нитробензойной кислоты смешивали с 8,3 мл Ν,Ν-диметилформамида и
5,5 мл воды. Затем добавляли 0,82 г (12,66 ммоль) азида натрия и партию перемешивали всю ночь. Реакционную смесь добавляли к воде и трижды экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали водой и соляным раствором. После высушивания над сульфатом натрия продукт фильтровали, и растворитель удаляли центрифугированием. После хроматографии на носителе Найипайсг получали 2,06 г (95,8%) требуемого азида.
’Н-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ = 4,00 (3Н), 4,90 (2Н), 7,73 (1Н), 7,87 (1Н).
4-Амино-6-фтор-2,3-Дигидроизоиндол-1 -он.
1,86 г (7,32 ммоль) метилового эфира 2-(азидометил)-5-фтор-3-нитробензойной кислоты добавляли в 46 мл этанола и 3,4 мл ледяной уксусной кислоты и смешивали с 256,6 мг Рб/С. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода катализатор отсасывали с помощью стекловолоконного фильтра и фильтрат упаривали до безводного состояния. Остаток, 1,18 мг (97,5%) требуемого соединения, в дальнейшем использовали в неочищенном виде.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ = 4,10 (2Η), 5,75 (2Н), 6,46-6,57 (2Η), 8,50 (1Η).
4-{[4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиден]амино}6-фтор2,3-дигидроизоиндол-1 -он.
400 мг (1,297 ммоль) рац-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил)пентаналя перемешивали с 215,5 мг (1,297 ммоль) 4-амино-6-фтор-2,3-дигидроизоиндол-1-она в 1,89 мл ледяной уксусной кислоты в течение четырех дней при комнатной температуре. Поскольку исходное вещество все еще присутствовало, согласно ТСХ, то реакционную смесь смешивали с толуол и кипятили в водоотделителе в течение 20 ч. Смесь трижды смешивали с толуолом и упаривали до безводного состояния на роторном испарителе. Остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 383,4 мг (64,7%) требуемого соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ = 1,37 (3Н), 1,53 (3Н), 2,20 (1Η), 3,47 (1Η), 3,88 (3Н), 4,32 (2Η), 4,57 (1Η), 6,22 (1Н), 6,63-6,88 (4Н), 7,42 (1Η), 7,48 (1Η).
4-{[8-Фтор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]амино }-6-фтор-2,3-дигидроизоиндол-1 -он.
380 мг (0,832 ммоль) 4-{[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиден]амино}6-фтор-2,3-дигидроизоиндол-1-она смешивали при комнатной температуре с 8,3 мл 1 М раствора ВВг3 в дихлорметане и перемешивали в течение одного часа при темплературе ледяной бани. Осуществляли обработку партии, как описано в примере 4. После хроматографирования неочищенного продукта на носителе Найипайсг (аминовая фаза; подвижный растворитель: метанол/дихлорметан), получали 9,2 мг (2,7%) требуемого соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОИ): δ = 1,53 (3Н), 1,69 (3Н), 2,02 (1Н), 2,22 (1Η), 4,28 (2Н), 5,09 (1Η), 6,607,00 (4Н).
Пример 5. 4-{[5-Фтор-2,6-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]амино }-2,3-дигидроизоиндол-1-он.
2-Фтор-3-метоксибензальдегид.
мл (240,62 ммоль) 2-фторанизола растворяли в 700 мл тетрагидрофурана. При температуре -70°С по каплям добавляли 200 мл втор-ВиЫ (1,3 М раствор в циклогексане). Смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре -70°С и затем по каплям добавляли 152 мл Ν,Ν-диметилформамида, растворенного в 50 мл тетрагидрофурана при этой температуре. Еще через один час перемешивания при температуре -70°С по каплям добавляли 380 мл соляной кислоты (м. = 10%). В этом случае, партия медленно нагревалась до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляли метил трет-бутиловый эфир и органическую фазу отделяли после интенсивного перемешивания. Водную фазу еще два раза экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором и высушивали. Затем осушитель отфильтровали, растворитель удаляли центрифугированием и остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 25,66 г (69,2%) требуемого соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ = 3,95 (3Н), 7,13-7,26 (2Н), 7,38-7,45 (1Н), 10,4 (1Н). 2-Фтор-3-метоксибензиловый спирт.
25,66 г (166,47 ммоль) 2-фтор-3-метоксибензальдегида растворяли в 140 мл этанола и смешивали порциями при 0°С с 3,15 г (83,35 ммоль) борогидрида натрия. Перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем реакционную смесь смешивали с водой и трижды экстрагировали метил третбутиловым эфиром. Объединенные органические экстракты встряхивали с водой и соляным раствором, высушивали, осушитель отсасывали и растворитель удаляли центрифугированием. Оставшийся остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Получали 24,79 г (95,3%) требуемого соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ = 3,90 (3Н), 4,78 (2Η), 6,87-7,10 (3Н).
- 28 010186
2-Фтор-3-метоксибензилхлорид.
24,79 г (158,75 ммоль) 2-фтор-3-метоксибензилового спирта растворяли в 35 мл дихлорметана. При незначительном охлаждении, по каплям добавляли 58,4 мл тионилхлорида, и затем партию перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь центрифугировали до достижения безводного состояния, остаток растворяли в метил трет-бутиловом эфире, и смесь встряхивали два раза с полунасыщенным раствором карбоната калия. Водную фазу один раз экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические экстракты обрабатывали, как обычно. Остаток, который при этом получали, использовали на следующей стадии в неочищенной форме.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13): δ = 3,90 (3Н), 4,65 (2Н), 6,90-7,10 (3Н).
2-Фтор-3 -метоксибензилцианид.
24,89 г (142,56 ммоль) 2-фтор-3-метоксибензилхлорида перемешивали в 200 мл ДМСО с 8,38 г (171,07 ммоль) цианида натрия в течение трех часов при 90°С. Реакционную смесь вливали в воду и четыре раза экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали соляным раствором, высушивали, осушитель отсасывали, и растворитель удаляли центрифугированием. Сначала только порцию остатка (21,43 г) использовали на следующей стадии в неочищенной форме.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13): δ = 3,77 (2Н), 3,90 (3Н), 6,89-7,07 (2Н), 7,08-7,15 (1Н). 2-(2-Фтор-3-метоксифенил)-2-метилпропаннитрил.
г (24,22 ммоль) 2-фтор-З-метоксибензилцианида растворяли в 38 мл Ν,Ν-диметилформамида и смешивали с 6,87 г (48,35 ммоль) метилйодида. При температуре 0°С порциями добавляли 2,11 г (48,35 ммоль) гидрида натрия (55%) в течение 45 мин. Перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре, затем партию вливали в смесь воды со льдом и трижды экстрагировали каждый раз 200 мл диэтилового эфира. Органические фазы промывали водой и соляным раствором и высушивали. Осушитель отфильтровали, затем растворитель удаляли центрифугированием и остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 4,66 г (99,5%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13): δ = 1,80 (6Н), 3,90 (3Н), 92-7,02 (1Н), 7,02-7,11 (2Н). 2-(2-Фтор-3-метоксифенил)-2-метилпропаналь.
4,66 г (24,12 ммоль) 2-(2-фтор-3-метоксифенил)-2-метилпропаннитрила растворяли в 96 мл толуола. При температуре от -65 до -60°С по каплям добавляли 30 мл (36,18 ммоль) 1,2 молярного раствора ΌΙВАН в толуоле. Перемешивали в течение 3,5 ч при температуре -65°С, затем по каплям добавляли 276 мл 10%-ного раствора Ь(+)-винной кислоты при этой температуре. В этом случае температура повышалась до 0°С. Охлаждающую баню удаляли и партию интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь трижды экстрагировали каждый раз 300 мл диэтилового эфира. Объединенные органические экстракты обрабатывали, как обычно (водой, соляным раствором, высушивание). После удаления растворителя центрифугированием оставалось 4,78 г (немного больше 100%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13): δ = 1,46 (6Н), 3,89 (3Н), 6,85-6,7,00 (2Н), 7,08-7,15 (1Н), 9,65 (1Н).
Метиловый эфир Е/2-4-(2-фтор-3-метоксифенил)-4-метилпент-2-еновой кислоты.
20,26 г (111,26 ммоль) триметилового эфира фосфоноуксусной кислоты вносили в 68 мл тетрагидрофурана. При температуре 0°С по каплям добавляли 61 мл 2 М раствора ЬПА в ТГФ/гептане/ этилбензоле. Перемешивали в течение 45 мин, затем по каплям добавляли 21,83 г (111,26 ммоль) 2-(2-фтор-3метоксифенил)-2-метилпропаналя, растворенного в 68 мл тетрагидрофурана при 0°С. После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь смешивали с водой при охлаждении на ледяной бане и ее трижды экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические экстракты обрабатывали, как обычно, и остаток, который при этом получали, хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 23,30 г (75,8%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13): δ = 1,50 (6Н), 3,73 (3Н), 3,88 (3Н), 5,74 (1Н), 5,80 (1Н), 6,80-7,10 (3Н).
Метиловый эфир 4-(2-фтор-3-метоксифенил)-4-метилпентановой кислоты.
23,30 г (84,33 ммоль) метилового эфира Е/2-4-(2-фтор-3-метоксифенил)-4-метилпент-2-еновой кислоты смешивали в 310 мл этанола с 1,2 г палладия на угле и смесь перемешивали в атмосфере водорода всю ночь при комнатной температуре. Катализатор удаляли путем фильтрации с помощью стекловолоконного фильтра и остаток, который остался после концентрирования путем упаривания, хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 19,58 г (83,4%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13): δ = 1,48 (6Н), 2,00-2,18 (4Н), 3,60 (3Н), 3,90 (3Н), 6,78-7,03 (3Н).
Метиловый эфир 4-(2-фтор-3-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метилпентановой кислоты.
19,58 г (77 ммоль) метилового эфира 4-(2-фтор-3-метоксифенил)-4-метилпентановой кислоты вносили в 245 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь охлаждали до -70°С. В течение 1 ч по каплям добавляли 220,7 мл 0,5 молярного раствора бис-(триметилсилиламида) калия в толуоле и затем реакционную смесь перемешивали в течение свыше 45 мин при температуре -70°С. В это время добавляли по каплям 28,3 г (107,79 ммоль) реагента Девиса, растворенного в 245 мл тетрагидрофурана, в течение 40 мин. Перемешивали в течение двух часов при температуре -70°С, затем медленно по каплям добавляли 250 мл
- 29 010186 насыщенного раствора хлорида аммония, и в этом случае, партию доводили до комнатной температуры. После экстрагирования метил трет-бутиловым эфиром объединенные органические экстракты обрабатывали, как обычно, водой и соляным раствором. После удаления растворителя центрифугированием остаток несколько раз хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). В завершение выделяли 12,14 г (58,3%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ = 1,45 (3Н), 1,49 (3Н), 1,90-2,01 (1Н), 2,38-2,50 (2Н), 3,70 (3Н), 3,90 (3Н), 3,92-4,03 (1Н), 6,80-7,08 (3Н).
Метил-4-(2-фтор-3-метоксифенил)-4-метил-2-оксопентананоат.
11,14 г (41,22 ммоль) метил 4-(2-фтор-3-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метилпентаноата добавляли в 260 мл дихлорметана и 71,3 мл диметилсульфоксида. Затем добавляли 20,8 г (205,78 ммоль) триэтиламина и партию смешивали с 13 г (81,71) копмлекса 8О3/пиридин и после этого перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивали с 100 мл насыщенного раствора хлорида аммония при незначительном охлаждении и ее интенсивно перемешивали. Затем смесь трижды экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром и объединенные органические фазы обрабатывали, как обычно. Остаток, который остался после удаления растворителя центрифугированием хроматографировали вместе с остатком, который получали из партии образца (1 г), на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 10,03 г (83,2%, из обеих партий) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ = 1,49 (6Н), 3,39 (2Н), 3,73 (3Н), 3,89 (3Н), 6,80-6,91 (2Н), 6,95-7,07 (1Н).
Метил-4-(2-фтор-3-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)-2-(триметилсилилокси)пентаноат.
10,03 г (37,39 ммоль) метил-4-(2-фтор-3-метоксифенил)-4-метил-2-оксопентаноата растворяли в 63 мл тетрагидрофурана, смешивали с 5,68 г (39,98 ммоль) (трифторметил)-триметилсилана и затем с 82,3 мг фторида тетрабутиламмония. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре партию добавляли к смеси воды со льдом, экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром и объединенные органические экстракты обрабатывали, как обычно. После удаления растворителя центрифугированием, остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Дополнительно к 6,94 г (45,2%) требуемого продукта, выделяли 2,75 г исходного вещества (загрязненного), которое снова подвергали такой же методике. В результате, выделяли еще 1,91 г метил-4-(2-фтор-3метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)-2-(триметилсилилокси)пентаноата.
МС (ΟΣ): 428 (100%), 395 (67%).
4-(2-Фтор-3 -метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)-2-(триметилсилилокси)пентан-1 -ол и 4-(2фтор-3-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)-1 -(триметилсилилокси)пентан-2-ол.
8,85 г (21,56 ммоль) метил-4-(2-фтор-3-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)-2-(триметилсилилокси)пентаноата растворяли в 77 мл диэтилового эфира. К этому раствору порциями добавляли 1,64 г (43,12 ммоль) литийалюминийгидрида при температуре 0°С. Перемешивали в течение четырех часов при комнатной температуре, затем смесь снова охлаждали до 0°С и осторожно по каплям добавляли около 80 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. После этого ее интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Партию несколько раз экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали водой и затем соляным раствором. После высушивания над сульфатом натрия осушитель отсасывали, растворитель центрифугировали и остаток (7,36 г; смесь двух региоизомерных силильных эфиров) использовали на следующей стадии в неочищенной форме.
4-(2-Фтор-3 -метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1,2-диол.
7,36 г (19,24 ммоль) смеси двух силиловых эфиров растворяли в 108 мл тетрагидрофурана, смешивали с 6,07 г (19,24 ммоль) тригидрата фторида тетрабутиламмония и перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь разводили метил трет-бутиловым эфиром, промывали водой и соляным раствором и затем органический растворитель удаляли центрифугированием после высушивания. После хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан) получали 5,3 г (88,8%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ = 1,45 (3Н), 1,58 (3Н), 2,20 (1Н), 2,38 (2Н), 2,93 (1Н), 3,30-3,40 (1Н), 3,50-3,60 (1Н), 3,89 (3Н), 6,85-6,98 (2Н), 6,98-7,09 (1Н).
4-(2-Фтор-3-метоксифенил)-2-гидрокси-2-(трифторметил)пентаналь.
2,5 г (8,06 ммоль) рац-4-(2-фтор-3-метоксифенил)-4-мегил-2-(трифторметил)пентан-1,2-диола вносили в смесь, которая содержит 52 мл дихлорметана, 14 мл диметилсульфоксида и 4,08 г (40,29 ммоль) триэтиламина. При комнатной температуре добавляли 2,57 г (16,11 ммоль) комплекса 8О3/пиридин и партию перемешивали всю ночь при этой температуре. Реакционную смесь смешивали с насыщенным раствором хлорида аммония и интенсивно перемешивали. После дополнительной обычной обработки получали 2,11 г (85%) требуемого альдегида.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ = 1,45 (3Н), 1,50 (3Н), 2,30 (1Н), 3,12 (1Н), 3,62 (1Н), 3,89 (3Н), 6,75 (1Н), 6,90 (1Н), 7,00 (1Н), 9,15 (1Н).
4-{[5-Фтор-2-гидрокси-6-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]амино }-2,3-дигидроизоиндол-1-он.
- 30 010186
150 мг (0,487 ммоль) 4-(3-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-2-трифторметилпентаналя смешивали в 0,9 мл ледяной уксусной кислоты с 72,7 мг (0,487 ммоль) 4-амино-2,3-дигидроизоиндол-1-она и смесь перемешивали в течение двух дней при комнатной температуре. Партию центрифугировали до достижения безводного состояния и остаток хроматографировали (Е1а8Йта81ег). Выделяли 119,8 мг (56,2%) требуемого циклического соединения.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,50 (3Н), 1,65 (3Н), 2,05 (1Н), 2,20 (1Н), 3,83 (ЗН), 4,29 (2Н), 4,40 (1Н), 5,00 (1Н), 6,79 (1Н), 6,93 (1Н), 7,00-7,12 (2Н), 7,21 (1Н), 7,35 (1Н).
4-{[5-Фтор-2,6-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }-2,3-дигидроизоиндол-1 -он.
109,8 мг (0,250 ммоль) (рац.) 4-{[5-фтор-2-гидрокси-6-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}-2,3-дигидроизоиндол-1-она смешивали с 3,4 мл 1 М раствора ВВгз в дихлорметане и перемешивали в течение четырех часов при комнатной температуре. Партию смешивали при 0°С с насыщенным раствором бикарбоната натрия и два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровали и после удаления растворителя центрифугированием остаток хроматографировали на носителе Е1а8Йта81ег. Выделяли 15,6 мг (14,7%) конечного продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,53 (3Н), 1,67 (3Н), 2,03-2,20 (2Н), 4,28-4,43 (2Н), 5,13 (1Н), 6,78 (1Н), 6,90 (2Н), 7,18 (1Н), 7,38 (1Н).
Пример 6. 4-{[7-Бром-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]амино }-1,3-дигидроиндол-2-он.
4-Амино-1,3-дигидроиндол-2-он.
Диметил-2-(2,6 -динитро фенил) малонат.
42,95 г (311,03 ммоль) диметилмалоната растворяли в 300 мл Ν,Ν-диметилформамида и смешивали порциями с 35,15 г (296,22 ммоль) трет-бутилата калия. Затем полученный трет-бутанол отгоняли, реакционную смесь охлаждали до 20°С. К смеси порциями быстро добавляли 30 г (148,11 ммоль) 2,6дихлорбензола. Перемешивали в течение 3 ч при температуре 90°С, затем смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь добавляли к 800 мл 1%-ному раствору №1ОН (охлажденному на льду) и трижды экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические фазы отбрасывали согласно контролю с помощью ТСХ. Водную фазу осторожно подкисляли концентрированной азотной кислотой (м. = 65%) при охлаждении на ледяной бане. После осуществления шести циклов экстрагирования метил трет-бутиловым эфиром и обычной обработки объединенных органических экстрактов (водой, соляным раствором, высушивание, фильтрование и удаление растворителя путем центрифугирования) получали остаток, который хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 12,09 г (27,09%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 3,82 (6Н), 5,39 (1Н), 7,75 (1Н), 8,27 (2Н).
Метил-(2,6-Динитрофенил)ацетат.
10,08 г (33,8 ммоль) диметил-2-(2,6-динитрофенил)малоната смешивали в 54 мл ледяной уксусной кислоты с 2,7 мл перхлорной кислоты и нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре 125°С. В этом случае полученный при этом этилацетат отгоняли. Через 90 мин реакция прекращалась, так больше не обнаруживалось исходного вещества согласно ТСХ. Реакционную смесь вливали в смесь воды со льдом и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты встряхивали с 5%-ным раствором бикарбоната натрия, водой и соляным раствором. Затем органическую фазу высушивали, осушитель отфильтровали и растворитель удаляли центрифугированием, получали остаток, который хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель:этилацетат/гексан). Выделяли 4,69 г (2,6-динитрофенил)уксусной кислоты, которую затем эстерифицировали метанолом (16 мл) и концентрированной серной кислотой (0,4 мл). Для этого кислоты и реагенты нагревали в колбе с обратным холодильником в течение семи часов. Метанол удаляли центрифугированием и остаток обрабатывали обычным путем. После хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан), получали 4,43 г (89%) требуемого сложного эфира.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 3,75 (3Н), 4,20 (2Н), 7,69 (1Н), 8,19 (2Н).
4-Амино-1,3-дигидроиндол-2-он.
4,43 г (18,45 ммоль) метил-(2,6-динитрофенил)ацетата добавляли в 38,8 мл ледяной уксусной кислоты и 11 мл воды и смешивали с 3,75 г железного порошка и перемешивали в течение более четырех часов. В этом случае происходило нагревание до 40-60°С. Реакционную смесь добавляли к смеси воды со льдом, смешивали с этилацетатом и интенсивно перемешивали в течение десяти минут. Смесь фильтровали с помощью стекловолоконного фильтра, органическую фазу отделяли и водную фазу еще два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором, высушивали и растворитель удаляли центрифугированием после отфильтровывания осушителя. Остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель:метанол/дихлорметан). Выделяли 2,38 г 4нитро-индол-2-она. Нитросоединение снова смешивали в ледяной уксусной кислоте/воде с 2,7 г железного порошка и вышеописанный цикл осуществляли снова. Выделяли 1,63 г требуемого амина.
- 31 010186 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ = 3,19 (2Н), 5,03 (2Н), 6,08 (1Н), 6,22 (1Н), 6,85 (1Н), 10,10 (1Н). 4-(4-Бром-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)-пентан-1,2-диол.
2,55 г (6,17 ммоль) этилового эфира 4-(4-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентановой кислоты (синтезированного в две стадии, используя в качестве исходного вещества 4-(4-бром-2-метоксифенил)-2-оксопентановую кислоту, \¥О 98/54159) растворяли в 102 мл диэтилового эфира, смешивали порциями при температуре от 0 до -5°С с 351,3 мг (9,256 ммоль) литийалюминийгидрида и перемешивали в течение 3,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь по каплям смешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия при охлаждении на ледяной бане и перемешивали в течение 15 мин при температуре 5°С и затем в течение 1 ч при комнатной температуре. Осажденный осадок отсасывали, повторно промывали диэтиловым эфиром и фильтрат концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. Остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Дополнительно к 308 мг альдегида (см. следующую стадию) получали 2,025 г (88,4%) диола. 4-(4-Бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналь 2,03 г (5,442 ммоль) 4-(4-бром-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1,2-диола окисляли до альдегида согласно Сверну, как описано в примере 3. Выделяли 1,839 г (91,4%) требуемого соединения.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ = 1,39 (3Н), 1,45 (3Н), 2,23 (1Н), 3,35 (1Н), 3,58 (1Н), 3,90 (3Н), 6,937,09 (3Н), 9,03 (1Н).
4-{[4-(4-Бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиден]амино}-1,3дигидроиндол-2-он.
300 мг (0,812 ммоль) 4-(4-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентаналя перемешивали в 1,5 мл ледяной уксусной кислоты с 120,4 мг (0,812 ммоль) 4-амино-1,3-дигидроиндол-2она в течение двух дней при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали до достижения безводного состояния и остаток помещали на колонку с носителем Иакйтайег. Выделяли 235,9 мг (58,1%) требуемого имина.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ = 1,35 (3Н), 1,53 (3Н), 2,20 (1Н), 3,30 (1Н), 3,42 (2Н), 3,85 (3Н), 4,71 (1Н), 6,05 (1Н), 6,78 (1Н), 6,80-6,90 (2Н), 6,98 (1Н), 7,19 (1Н), 7,45 (1Н), 8,25 (1Н).
4-{[7 -Бром-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил)амино }-1,3-дигидроиндол-2-он.
235,9 мг 4-{[4-(4бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиден]амино}1,3-дигидроиндол-2-она смешивали при 0°С с 6,42 мл 1 М раствора ВВг3 в дихлорметане и перемешивали в течение четырех часов при комнатной температуре. При температуре 0°С осторожно по каплям добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия. Затем трижды экстрагировали этилацетатом и органические фазы высушивали над сульфатом натрия. Осушитель отсасывали и растворитель удаляли центрифугированием. Остаток хроматографировали на носителе ИакйтаЦег. Выделяли 125,4 мг (54%) требуемого соединения.
1Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОЭ): δ = 1,52 (3Н), 1,65 (3Н), 1,98-2,18 (2Н), 3,25-3,49 (2Н), 4,98 (1Н), 6,37 (1Н), 6,47 (1Н), 6,87 (1Н), 7,02 (1Н), 7,11 (1Н).
Пример 7. (+)-4-({7-Гидрокси-9,9-диметил-7-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидронафто[1,2-б]-1,3диоксол-6-ил1амино)-2,3-дигидроизоиндол-1-он и (-)-4-((7-гидрокси-9,9-диметил-7-(трифторметил)6,7,8,9-тетрагидронафто[1,2-б]-1,3-диоксол-6-ил}амино)-2,3-дигидроизоиндол-1-он.
Метиловый эфир 1,3-бенздиоксол-4-карбоновой кислоты.
г 2,3-дигидроксибензойной кислоты в 450 мл метанола по каплям смешивали с 50 мл тионилхлорида при комнатной температуре. После этого раствор нагревали в течение пяти часов до 60°С и попрежнему перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Растворитель полностью удаляли в вакууме и оставшееся масло ресуспендировали в диэтиловом эфире и экстрагировали с насыщенным раствором бикарбоната натрия. После промывания соляным раствором, высушивания с помощью сульфата натрия и удаления растворителя в вакууме получали 46 г метилового эфира 2,3-дигидроксибензойной кислоты. Его смешивали в 575 мл ДМФА и 20,2 мл дибромметана с 56,7 г карбоната калия и смесь нагревали в течение пяти часов в атмосфере аргона до 100°С. После этого смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. После смешивания с водой смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу несколько раз промывали водой и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и получали 50,2 г метилового эфира 1,3-бенздиоксол-4-карбоновой кислоты в виде коричневого твердого вещества.
Точка плавления: 55-57°С.
Этиловый эфир 4-(1,3-бенздиоксол-4-ил)-4-метил-2-оксопентаной кислоты.
4,76 г метилового эфира 1,3-бенздиоксол-4-карбоновой кислоты в 65 мл безводного ТГФ по каплям добавляли при комнатной температуре к раствору 21 мл 3 М хлорида метилмагния в ТГФ в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение трех часов и затем медленно смешивали с 1н. соляной кислотой. Затем экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали водой и ее высушивали с помощью сульфата натрия, и растворитель удаляли в вакууме. Получали 5 г 1-(1,3-бенздиоксол-4ил)-1-метилэтанола в виде коричневого масла. Третичный спирт (27,17 ммоль) смешивали вместе с 7,8 г
- 32 010186 (41,6 ммоль) этилового эфира 2-(триметилсилилокси)-акриловой кислоты в 100 мл дихлорметана при температуре -70°С с 5,4 г (20,8 ммоль) тетрахлорида олова. После перемешивания в течение 15 минут при температуре -70°С раствор вливали в полунасыщенный раствор карбоната натрия, смешивали с этилацетатом и интенсивно перемешивали. Фазы разделяли, и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали соляным раствором, высушивали с помощью сульфата натрия и растворитель удаляли в вакууме. Получали 7,15 г желтого масла, которое перегоняли вместе с продуктами из некоторых партий, обработанных аналогичным образом.
Этиловый эфир 4-(1,3-бенздиоксол-4-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентановой кислоты.
6,1 г (21,91 ммоль) этилового эфира 4-(1,3-бенздиоксол-4-ил)-4-метил-2-оксопентановой кислоты, растворенной в 130 мл тетрагидрофурана, подвергали реакции с 9,5 мл (65,7 ммоль) (трифторметил)триметилсилана и 4,42 мл 1 М раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране. Взаимодействие осуществляли, как описано в примере 3. Неочищенный продукт, который при этом получали, очищали вместе с одной из партий, обработанных аналогичным образом, [9,19 г (33,02 ммоль) этилового эфира 4-(1,3-бенздиоксол-4-ил)-4-метил-2-оксопентановой кислоты в качестве исходного вещества] путем хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 16,45 г (86%) требуемого продукта вместе из двух партий.
4-(1,3-Бенздиоксол-4-ил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1,2-диол.
12,5 г (36,03 ммоль) этилового эфира 4-(1,3-бенздиоксол-4-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентановой кислоты вносили в 430 мл диэтилового эфира и смешивали порциями с 2,05 г (54,1 ммоль) литийалюминийгидрида при температуре 0°С. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, партию осторожно добавляли к раствору бикарбоната натрия. Смесь фильтровали через диатомовую землю и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором, высушивали, и растворитель удаляли центрифугированием после отфильтровывания осушителя. После хроматографирования остатка на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан) получали 6,7 г (61%) требуемого спирта.
4-(1,3-Бенздиоксол-4-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналь.
2,26 г (7,38 ммоль) 4-(1,3-бенздиоксол-4-ил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1,2-диола окисляли до альдегида, как описано в примере 3 согласно Сверну. После осуществления обычной обработки, остаток хроматографировали на носителе НакБтайег. Получали 1,85 г (82,3%) требуемого альдегида.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ = 1,39 (3Н), 1,48 (3Н), 2,27 (1Н), 3,10 (1Н), 3,67 (1Н), 5,92-6,02 (2Н), 6,60-6,70 (1Н), 6,70-6,88 (2Н), 9,06 (1Н).
(+)-4-({7-Гидрокси-9,9-диметил-7-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидронафто[1,2-с1]-1,3-диоксол-6ил}амино)-2,3-дигидроизоиндол-1-он и (-)-4-({7-гидрокси-9,9-диметил-7-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидронафто [1,2-й]-1,3-диоксол-6-ил}амино)-2,3-дигидроизоиндол-1 -он.
800 мг (2,63 ммоль) 4-(1,3-бенздиоксол-4-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя перемешивали в 5,2 мл ледяной уксусной кислоты с 389 мг (2,63 ммоль) 4-амино-2,3-дигидроизоиндол-1она всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь центрифугировали до достижения безводного состояния и остаток хроматографировали на носителе Е1акЬтак1ег. Выделяли 725 мг (62,8%) требуемого соединения в виде рацемата. При расщеплении рацемата (СЫга1рак ΆΌ 20ц; подвижный растворитель: гексан/этанол/диэтиламин) получали 279,2 мг (+)-энантиомера {[а]с = + 20,7 (с = 1,03, метанол)}и 297,5 мг (-)-энантиомера {[а]с = - 23,4 (с = 1,02, метанол)}.
Пример 8. 5-{[8-Хлор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил] амино }-изохинолин-1 (2Н)-он.
4- (5-Хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналъ.
г (6,12 ммоль) 4-(5-хлор-2-метоксифенил)гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентан-1-ола окисляли с 854,6 мг (6,733 ммоль) оксалилхлорида и 1,05 мл (14,812 ммоль) ДМСО, как описано в примере 2 согласно Сверну. После осуществления обычной обработки получали 1,95 г (98,4%) требуемого альдегида, который использовали на последующей стадии в неочищенной форме.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ = 1,39 (3Н), 1,49 (3Н), 2,27 (1Н), 3,32 (1Н), 3,59 (1Н), 3,88 (3Н), 6,78 (1Н), 7,10 (1Н), 7,20 (1Н), 9,09 (1Н).
5- {[4-(5-Хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил)пентилиден]амино}изохинолин-1(2Н)-он.
300 мг (0,924 ммоль) 4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя перемешивали с 148 мг (0,924 ммоль) 5-аминоизохинолин-1-она в 1,33 мл ледяной уксусной кислоты в течение четырех дней при комнатной температуре. Смесь три раза сливали с толуолом и упаривали на роторном испарителе до достижения безводного состояния. Остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 345,8 мг (80,1%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ = 1,39 (3Н), 1,57 (3Н), 2,29 (1Н), 3,49 (1Н), 3,83 (3Н), 4,82 (1Н), 6,576,65 (2Н), 6,72 (1Н), 6,89 (1Н), 7,03 (1Н), 7,18-7,29 (1Н), 7,36 (1Н), 7,40 (1Н), 8,32 (1Н), 10,98 (1Н).
5-{[8-Хлор-2, 5-дигидрокси-4, 4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}изохинолин-1(2Н)-он.
- 33 010186 мг (0,107 ммоль) соединения 5-{[4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиден]амино}2,3-изохинолин-1-она, которое описано в предыдущем абзаце, смешивали при -20°С с 2,1 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане и смесь перемешивали в течение двух с половиной часов при температуре в интервале от -20 до 0°С. Реакционную смесь по каплям смешивали при -20°С с насыщенным раствором бикарбоната натрия. После разведения этилацетатом охлаждающую баню удаляли и партию перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Смесь дважды экстрагировали каждый раз 30 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором №С1. После высушивания над сульфатом натрия растворитель удаляли центрифугированием и оставшийся остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 16,5 мг (33%) требуемого соединения. МС (Е8+): 453, 455.
Пример 9. 8-Бром-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино 1-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диол).
Этиловый эфир 4-(5-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентановой кислоты.
34,45 г (258,91 ммоль) трихлорида алюминия вносили в 354,35 г (237,02 ммоль) 4-броманизола. К этой смеси по каплям добавляли 38,95 г (172,19 ммоль) этилового эфира 2-гидрокси-4-метилен-2(трифторметил)пентановой кислоты в течение одного часа. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре партию добавляли к смеси воды со льдом и подкисляли с помощью 10%-ной соляной кислоты. Затем трижды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали 1н. соляной кислотой и соляным раствором. После высушивания на сульфате магния растворитель удаляли центрифугированием. Большую часть избытка 4-броманизола отгоняли (10 мбар; температура бани 110°С). После хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан), 36,87 г (51,8%) получали требуемого соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,39 (3Н), 1,46 (3Н), 2,49 (1Н), 2,85 (1Н), 3,48 (1Н), 3,62-3,75 (1Н), 3,85 (3Н), 4,02-4,15 (1Н), 6,73 (1Н), 7,23-7,33 (2Н).
4-(5-Бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1-ол.
г (7,25 ммоль) этилового эфира 4-(5-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил) пентановой кислоты растворяли в 120 мл диэтилового эфира и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Порциями добавляли 426,5 мг (10,89 ммоль) литийалюминийгидрида. После перемешивания в течение двух часов при комнатной температуре исходного вещества больше не обнаруживалось. Партию смешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия при охлаждении на ледяной бане, осадок отсасывали и его промывали диэтиловым эфиром. После центрифугирования остаток хроматографировали на носителе Иакйтайег. Дополнительно к 540,5 мг 4-(5-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2(трифторметил)пентаналя выделяли 1,14 г требуемого спирта (который, однако, также содержит дезбромное соединение).
4-(5-Бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналъ.
1,13 г (3,06 ммоль) 4-(5-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1-ола добавляли в 20 мл дихлорметана и 5,4 мл ДМСО. После смешивания с 1,55 г (15,32 ммоль) триэтиламина и 975,28 мг (6,13 ммоль) комплекса 8О3/пиридин партию перемешивали всю ночь при комнатной температуре. После ТСХ добавляли еще на кончике шпателя комплекс 8О3/пиридин и смесь дополнительно перемешивали в течение нескольких часов. Реакционную смесь смешивали с насыщенным раствором хлорида аммония и три раза встряхивали с метил трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали водой и соляным раствором. Затем растворитель высушивали и удаляли центрифугированием, остаток хроматографировали на носителе Найипайег. Выделяли 902,7 мг (79,81%) требуемого альдегида (вместе с дезбромным соединением).
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,40 (3Н), 1,50 (3Н), 2,28 (1Н), 3,30 (1Н), 3,87 (3Н), 6,73 (1Н), 7,22 (1Н), 7,35 (1Н), 9,09 (1Н).
1,1,1-Трифтор-4-(5-бром-2-метоксифенил)-2-[(1Н-индазол-4-ил)иминометил]-4-метилпентан-2-ол.
300 мг (0,813 ммоль) 4-(5-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя смешивали в 1,19 мл ледяной уксусной кислоты с 108,2 мг (0,813 ммоль) 4-аминоиндазола и смесь перемешивали в течение четырех дней при комнатной температуре. Партию центрифугировали до достижения безводного состояния и остаток три раза сливали с толуолом. После хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан) получали 352,5 мг (89,5%) требуемого имина (вместе с имином дезбромного соединения).
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,48 (3Н), 1,55 (3Н), 2,28 (1Н), 3,44 (1Н), 3,80 (3Н), 4,98 (1Н), 6,35 (1Н), 6,53 (1Н), 6,99 (1Н), 7,30 (1Н), 7,29-7,40 (1Н), 7,55 (1Н), 7,99 (1Н), 10,28 (1Н).
8-Бром-5-метокси-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
100 мг (0,206 ммоль) 1,1,1-трифтор-4-(5-бром-2-метоксифенил)-2-[(1Н-индазол-4-ил)иминометил]4-метилпентан-2-ола растворяли в 1 мл дихлорметана и реакционную смесь охлаждали до -30°С. По каплям добавляли 4 мл 1 М раствора ВВг3 в дихлорметане в течение 15 мин и затем партию перемешивали в
- 34 010186 течение свыше 45 мин при температуре -30°С. При температуре -30°С осторожно по каплям добавляли приблизительно 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. После разведения этилацетатом смесь перемешивали в течение десяти минут и затем два раза экстрагировали каждый раз 50 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали водой и соляным раствором. Остаток, который при этом получали, после высушивания растворителя и удаления центрифугированием, несколько раз хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/дихлорметан). Выделяли 21 мг требуемого соединения (вместе с соответствующим дезбромным соединением).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОзОО): δ = 1,55 (3Н), 1,67 (3Н), 2,10 (1Η), 2,43 (1Н), 3,89 (3Н), 5,25 (1Н), 6,72 (1Η), 6,83 (1Η), 6,90 (1Η), 7,22 (1Η), 7,49 (1Η), 8,25 (1Н).
8-Бром-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5диол.
мг (0,043 ммоль) 8-бром-5-метокси-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ола смешивали при комнатной температуре с 0,4 мл 1 М ВВг3 раствора и перемешивали в течение 19 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь смешивали со льдом, по каплям добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь разводили этилацетатом. Органические фазы промывали нейтрально, как обычно, и остаток, который остался после центрифугирования растворителя, хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: метанол/дихлорметан). Выделяли 17,1 мг (83,8%) требуемого соединения (вместе с дезбромным соединением).
1Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,59 (3Н), 1,71 (3Н), 2,10 (1Н), 2,42 (1Η), 5,25 (1Η), 6,64-6,78 (2Н), 6,83 (1Н), 7,20-7,34 (2Н), 8,25 (1Н).
Пример 10. 1 -[(1Н-Индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
2-Гидрокси-4-метил-4-фенил-2-(трифторметил)пентаналь.
10,4 г 4-метил-2-оксо-4-фенилпентановой кислоты (ХУО98/54159) в 250 мл диметилформамида смешивали при -5°С с 4,1 мл тионилхлорида и через 15 мин ее смешивали с 4 мл метанола. Через 15 ч при комнатной температуре партию разводили водой и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали водой, высушивали (№28О4) и концентрировали путем упаривания, при этом получали 9,3 г метилового эфира 4-метил-2-оксо-4-фенилпентановой кислоты. Его смешивали в 558 мл ДМФА при температуре -5°С с 15,5 мл (104,63 ммоль) (трифторметил)триметилсилана и 20,5 г (63,28 ммоль) карбоната цезия и смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали водой и высушивали (№28О4). Промежуточный продукт, который концентрировали путем упаривания, ресуспендировали в 200 мл ТГФ и добавляли 50 мл 1 М раствора фторида тетрабутиламмония в ТГФ. Смесь перемешивали в течение 2 ч, добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали водой и высушивали (№ь8О4). После хроматографии на силикагеле с гексаном-этилацетатом (0-30%) получали 8,35 г метилового эфира 2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-(трифторметил)пентановой кислоты. Сложный эфир (8,3 г, 28,59 ммоль) растворяли в 180 мл ТГФ и в течение 2,5 ч небольшими порциями добавляли 1,52 г (36,20 ммоль) литийалюминийгидрида. После полного превращения по каплям добавляли 5 мл этилацетата и еще через 10 мин осторожно добавляли 10 мл воды. Образованный осадок отфильтровали, и его осторожно промывали этилацетатом. После хроматографии на силикагеле с гексаном-этилацетатом (0-35%) получали 5,40 г 4-метил-4-фенил-2-(трифторметил)пентан-1,2-диола. 5,7 мл (40,3 ммоль) триэтиламина добавляли к 2,5 г (9,53 ммоль) диола в 75 мл дихлорметана и 28 мл ДМСО и порциями добавляли 5 г комплекса пиридин/8О3 в течение 20 мин. Смесь перемешивали в течение 2 ч и добавляли 40 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Смесь перемешивали еще в течение 15 мин, фазы разделяли и их экстрагировали дихлорметаном. Смесь промывали водой и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме, и получали 3 г продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,34 (8, 3Н), 1,44 (8, 3Н), 2,34 (б, 2Η), 2,66 (б, 1Н), 3,64 (8, 1Η), 7,037,41 (т, 4Η), 8,90 (8, 1Η).
1,1,1-Трифтор-4-фенил-2-[(1Н-индазол-4-ил)иминометил]-4-метилпентан-2-ол.
130 мг (0,50 ммоль) 2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-(трифторметил)-пентаналя растворяли в 15 мл толуола и смешивали с 73 мг (0,55 ммоль) 4-аминоиндазола и с 0,22 мл триэтилата титана и перемешивали при 100°С в течение 2,5 ч в атмосфере аргона. Для обычной обработки, реакционный раствор смешивали с 1 мл насыщенного раствора хлорида натрия и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем суспензию отсасывали через целит и промывали 200 мл этилацетата. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали путем упаривания в вакууме: 246 мг. После колоночной хроматографии на силикагеле с пентаномэтилацетатом получали 190 мг продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ = 1,35 (8, 3Η), 1,47 (8, 3Η), 2,26 (б, 1Η), 2,73 (б, 1Η), 6,13 (8, 1Η), 6,24 (б, 1Η), 6,94 (ΐ, 1Η), 7,06 (ΐ, 2Η), 7,23 (ΐ, 1Η), 7,34-7,40 (т, 3Η), 7,56 (8, 1Η), 8,00 (8, 1Η), 13,17 (8, 1Η).
1-[(1Н-Индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
- 35 010186
190 мг (0,51 ммоль) 1,1,1-трифтор-4-фенил-2-[(1Н-индазол-4-ил)иминометил]-4-метилпентан-2-ола растворяли в 100 мл дихлорметана и охлаждали до -70°С. Раствор смешивали в течение 10 мин с 9 мл раствора тетрахлорида титана (1 моль в дихлорметане) и смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре -70°С. После этого холодный раствор вливали в 200 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и перемешивали в течение 15 мин. Для обычной обработки, смесь экстрагировали дихлорметаном, органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали путем упаривания в вакууме: 208 мг. После колоночной хроматографии с дихлорметаном-метанолом получали 53 мг (28%) требуемого продукта.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ = 1,36 (8, 3Н), 1,51 (8, 3Н), 2,08 (б, 2Н), 5,35 (б, 1Н), 5,93 (8, 1Н), 6,24 (б, 1Н), 6,32 (б, 1Н), 6,74 (б, 1Н), 7,05-7,12 (т, 2Н), 7,21-7,28 (т, 2Н), 7,43 (б, 1Н), 8,15 (8, 1Н), 12,81 (8, 1Н).
Пример 11. 1-[(2-Метилбензотиазол-7-ил)амино1-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
1.1.1- Трифтор-4-фенил-2-[(2-метилбензотиазолил-7-ил)иминометил]-4-метилпентан-2-ол.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ = 1,33 (8, 3Н), 1,47 (8, 3Н), 2,24 (б, 1Н), 2,71 (б, 1Н), 2,82 (8, 3Н), 6,19, (8, 1Н), 6,54 (б, 1Н), 6,91 (1, 1Н), 7,02 (1, 2Н), 7,31-7,40 (т, 3Н), 7,51 (8, 1Н), 7,78 (б, 1Н).
1-[(2-Метилбензотиазол-7-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ол.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ = 1,34 (8, 3Н), 1,47 (8, 3Н), 1,99-2,12 (т, 2Н), 2,78 (8, 3Н), 5,38 (б, 1Н), 5,68 (б, 1Н), 6,10 (8, 1Н), 6,78 (бб, 1Н), 7,07-7,16 (т, 2Н), 7,20-7,28 (т, 3Н), 7,41 (б, 1Н).
Пример 12. 6-[(1Н-Индазол-4-ил)амино]-9,9-диметил-7-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидронафто [1,2-б]- 1,3-диоксол-7-ол.
4-(1,3-Бенздиоксол-4-ил)-1,1,1-трифтор-2-[(1Н-индазолу-4-ил)иминометил]-4-метилпентан-2-ол.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ = 1,34 (8, 3Н), 1,48 (8, 3Н), 2,28 (б, 1Н), 2,93 (б, 1Н), 5,90 (8, 2Н), 6,15 (8, 1Н), 6,29 (б, 1Н), 6,45 (1, 1Н), 6,56 (бб, 1Н), 6,62 (б, 1Н), 7,23 (1, 1Н), 7,40 (б, 1Н), 7,74 (8, 1Н), 8,00 (8, 1Н), 13,17 (8, 1Н).
6-[(1Н-Индазол-4-ил)амино]-9,9-диметил-7-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидронафто[1,2-б]-1,3диоксол-7-ол.
’ Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ = 1,43 (8, 3Н), 1,55 (8, 3Н), 2,04-2,12 (т, 2Н), 5,26 (б, 1Н), 5,95 (8, 1Н), 6,00 (8, 2Н), 6,19 (б, 1Н), 6,29 (б, 1Н), 6,70-6,78 (т, 3Н), 7,07 (1, 1Н), 8,12 (8, 1Н), 12,81 (8, 1Н).
Пример 13. 1-[(2-Метилхинолин-5-ил)амино] -4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
1.1.1- Трифтор-4-фенил-2-[(2-метилхинолин-5-ил)иминометил]-4-метилпентан-2-ол.
120 мг 2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-(трифторметил)пентаналя, 67 мг 5-амино-2-метилхинолина и 163 мкл триэтилата титана перемешивали в 8 мл толуола в течение 2 ч при 100°С. После охлаждения партию смешивали с 2 мл воды, перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре и концентрировали путем упаривания в вакууме. После колоночной хроматографии на силикагеле с циклогексаном-этилацетатом получали 111 мг продукта.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ= 1,35 (8, 3Н), 1,55 (8, 3Н), 2,45 (б, 1Н), 2,75 (8, 3Н), 2,80 (б, 1Н), 5,00 (8, 1Н), 6,15 (б, 1Н), 6,9-7,1 (т, 3Н), 7,30 (т, 3Н), 7,35 (б, 1Н), 7,45 (1, 1Н), 7,90 (б, 1Н), 8,35 (б, 1Н).
1-[(2-Метилхинолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
5,1 мл 1 М раствора тетрахлорид титана-СН2С12 по каплям добавляли к раствору 111 мл 1,1,1трифтор-4-фенил-2-[(2-метилхинолин-5-ил)иминометил]-4-метилпентан-2-ола в 84 мл СН2С12 при температуре -78°С. Через 1 ч при температуре -78°С партию смешивали с насыщенным ЫаНСО3 и нагревали до комнатной температуры. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали СН2С12, объединенные органические фазы высушивали (Ыа28О4) и концентрировали путем упаривания в вакууме. После колоночной хроматографии на силикагеле с циклогексаном-этилацетатом получали 94 мг продукта.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,45 (8, 3Н), 1,60 (8, 3Н), 2,15 (б, 1Н), 2,20 (б, 1Н), 2,75 (8, 3Н), 3,05 (Ьг., 1Н), 4,85 (Ьг. б, 1Н), 5,20 (б, 1Н), 6,85 (б, 1Н), 7,10 (1, 1Н), 7,20 (б, 1Н), 7,30 (1, 1Н), 7,40 (б, 1Н), 7,50 (б, 1Н), 7,55 (1, 1Н), 8,05 (б, 1Н).
Пример 14. 1-[(Хинолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ол. 1,1,1-Трифтор-4-фенил-2-[(хинолин-5-ил)иминометил]-4-метилпентан-2-ол.
Аналогично примеру 13, 120 мг 2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилпентаналя и 61 мг 5аминохинолина превращали в 95 мг продукта.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,35 (8, 3Н), 1,60 (8, 3Н), 2,45 (б, 1Н), 2,80 (б, 1Н), 5,00 (8, 1Н), 6,20 (б, 1Н), 6,95-7,1 (т, 3Н), 7,30 (т, 2Н), 7,50 (т, 2Н), 8,00 (б, 1Н), 8,45 (б, 1Н), 8,95 (т, 1Н).
1-[(Хинолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-2-ол.
Аналогично примеру 13, 95 мг 1,1,1-трифтор-4-фенил-2-[(хинолин-5-ил)иминометил]-4-метилпентан-2-ола превращали в 90 мг продукта.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,45 (8, 3Н), 1,60 (8, 3Н), 2,15 (б, 1Н), 2,20 (б, 1Н), 3,25 (Ьг., 1Н), 4,95 (Ьг. б, 1Н), 5,20 (б, 1Н), 6,90 (бб, 1Н), 7,10 (1, 1Н), 7,25-7,35 (т, 4Н), 7,40 (б, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 8,15 (б, 1Н),
- 36 010186
8,90 (т, 1Η).
Пример 15. 5-{ [2-Г идрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}-хинолин-2( 1Н)-он.
5-{[2-Гидрокси-4-метил-4-фенил-2-(трифторметил)пентилиден]амино}хинолин-2(1Н)-он.
Аналогично примеру 13, 600 мг 2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-(трифторметил)пентаналя и 337 мг
5-аминохинолин-2(1Н)-она (52313) превращали в 570 мг продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,35 (5, 3Н), 1,55 (5, 3Н), 2,40 (й, 1Η), 2,80 (й, 1Η), 4,70 (Ьг. 5, 1Η), 5,80 (й, 1Η), 6,75 (й, 1Η), 7,05 (ί, 1Η), 7,15 (ί, 2Η), 7,30 (т, 4Η), 8,00 (й, 1Η), 9,05 (Ьг. 5, 1Η).
5-{[2-Гидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }хинолин2(1Н)-он.
Аналогично примеру 13, 23 мг 5-{[2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-(трифторметил)пентилиден] амино }хинолин-2(1Н)-она превращали в 11 мг продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ = 1,35 (5, 3Η), 1,50 (5, 3Η), 2,00 (й, 1Η), 2,10 (й, 1Η), 5,35 (й, 1Η), 6,05 (5, 1Η), 6,20 (й, 1Η), 6,40 (й, 1Η), 6,55 (ί, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 7,45 (й, 1Н), 8,20 (й, 1Η), 11,60 (Ьг.5, 1Η).
Пример 16. 1-[(2-Метоксихинолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
1.1.1- Трифтор-4-фенил-2-[(2-метоксихинолин-5-ил)иминометил]-4-метилпентан-2-ол.
Аналогично примеру 13, 200 мг 2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-(трифторметил)пентаналя и 122 мг 5-амино-2-метоксихинолина превращали в 190 мг продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,35 (5, 3Н), 1,55 (5, 3Н), 2,45 (й, 1Η), 2,80 (й, 1Η), 4,10 (5, 3Η), 5,00 (5, 1Η), 6,10 (й, 1Η), 6,90 (й, 1Η), 6,95 (ί, 1Η), 7,05 (ί, 2Η), 7,30 (й, 2Η), 7,35 (ί, 1Η), 7,70 (й, 1Η), 8,30 (й, 1Η).
1-[(2-Метоксихинолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ол.
Аналогично примеру 13, 185 мг 1,1,1-трифтор-4-фенил-2-[(2-метоксихинолин-5-ил)иминометил]-4метилпентан-2-ола превращали в 127 мг продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,45 (5, 3Н), 1,60 (5, 3Н), 2,15 (й, 1Η), 2,20 (й, 1Η), 3,10 (5, 1Η), 4,10 (5, 3Η), 4,75 (Ьг. й, 1Η), 5,20 (й, 1Η), 6,75 (й, 1Η), 6,85 (й, 1Η), 7,1 (ί, 1Η), 7,25-7,45 (т, 4Η), 7,50 (ί, 1Η), 8,00 (й, 1Η).
Пример 17. 1-[(Фениламино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
1.1.1- Трифтор-4-фенил-2-[(фенил)иминометил]-4-метилпентан-2-ол.
Аналогично примеру 1, 200 мг 2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-(трифторметил)пентаналя и 64 мкл анилина превращали в 180 мг продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,35 (5, 3Н), 1,50 (5, 3Н), 2,35 (й, 1Η), 2,70 (й, 1Η), 5,05 (5, 1Η), 6,65 (й, 2Η), 7,05 (ί, 1Η), 7,15-7,30 (т, 7Η).
1-[(Фениламино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
9,6 мл 1 М раствора тетрахлорид титана-СН2С12 по каплям добавляли к раствору 175 мг 1,1,1трифтор-4-фенил-2-[(фенил)иминометил]-4-метилпентан-2-ола в 160 мл СН2С12 при температуре -78°С. Сначала, смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре -78°С и затем дополнительно добавляли 10 мл раствора тетрахлорид титана-СН2С12, смесь перемешивали в течение 60 ч при комнатной температуре.
Партию смешивали с насыщенным ΝαΗ^3, фазы разделяли, водную фазу экстрагировали СН2С12, объединенные органические фазы высушивали (Να28Ο.4) и концентрировали путем упаривания в вакууме. После колоночной хроматографии на силикагеле с циклогексаном-этилацетатом получали 45 мг продукта.
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 1,40 (5, 3Н), 1,50 (5, 3Н), 2,00 (й, 1Η), 2,20 (й, 1Η), 3,40 (5, 1Η), 3,80 (й, 1Η), 4,95 (й, 1Η), 6,80 (й, 2Η), 6,85 (ί, 1Η), 7,15 (т, 1Η), 7,20-7,30 (т, 4Η), 7,40 (й, 1Η).
Пример 18. 4-([2-Гидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }-2-(трифторметил)бензонитрил.
1.1.1- Трифтор-4-фенил-2-[(4-циано-3 -(трифторметил)фенил)иминометил]-4-метилпентан-2-ол.
Аналогично примеру 13, 120 мг 2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-(трифторметил)пентаналя и 78 мг 4циано-3-(трифторметил)анилина превращали в 71 мг продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,35 (5, 3Н), 1,55 (5, 3Н), 2,40 (й, 1Η), 2,75 (й, 1Η), 4,55 (5, 1Η), 6,75 (йй, 1Η), 6,95 (й, 1Η), 7,10 (ί, 1Η), 7,20 (т, 3Η), 7,30 (т, 2Η), 7,70 (й, 1Η).
4-{[2-Гидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}-2-(трифторметил)бензонитрил.
Аналогично примеру 13, 71 мг 1,1,1-трифтор-4-фенил-2-[(4-циано-3-(трифторметил)фенил)иминометил]-4-метилпентан-2-ола превращали в 58 мг продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,40 (5, 3Н), 1,50 (5, 3Н), 2,15 (5, 2Η), 2,60 (5, 1Н), 5,05 (й, 1Η), 5,10 (й, 1Η), 6,85 (йй, 1Η), 7,00 (й, 1Η), 7,20 (5, 2Η), 7,35 (т, 1Η), 7,40 (й, 1Η), 7,60 (й, 1Η).
Пример 19. 5-{[5-Бром-2-гидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]амино }изохинолин-1 (2Н)-он.
(2-Бромфенил)ацетонитрил.
- 37 010186 г (100 ммоль) 2-бромбензилбромида смешивали в 100 мл Ν,Ν-диметилформамида и 64 мл воды с 9,75 г (150 ммоль) цианида калия и перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в смесь воды со льдом. Затем трижды экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром и объединенные органические экстракты промывали соляным раствором, высушивали и растворитель удаляли центрифугированием. Остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Получали 18,9 г (96,4%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 3,85 (2Н), 7,23 (1Н), 7,48 (1Н), 7,55 (1Н), 7,62 (1Н).
2-(2-Бромфенил)-2-метилпропионитрил.
18,9 г (96,41 ммоль) (2-бромфенил)-ацетонитрила и 31,41 г (221,74 ммоль) метилйодида растворяли в 150 мл Ν,Ν-диметилформамида. При температуре 0°С порциями добавляли 8,87 г (221,74 ммоль) гидрида натрия (в виде 60 %-ной суспензии в масле) и партию перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в смесь воды со льдом и обрабатывали, как обычно. Поскольку соединение, которое выделяли после хроматографии (20,9 г), все еще содержит 2-(2-бромфенил)пропионитрил дополнительно к требуемому продукту, то все количество снова подвергали реакции с тем же количеством реагента. При этом взаимодействии также получали только вещество, которое все еще содержит моно-метильное соединение. После дополнительного алкилирования с помощью 15 г метилйодида и 4,45 г гидрида натрия в 150 мл Ν,Ν-диметилформамида, выделяли 18,57 г требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,91 (6Н), 7,20 (1Н), 7,35 (1Н), 7,49 (1Н), 7,68 (1Н).
2-(2-Бромфенил)-2-метилпропаналь.
18,57 г (82,21 ммоль) 2-(2-бромфенил)-2-метилпропионитрила восстанавливали в 325 мл толуола с 102,72 мл 1,2 М раствора ОШЛН в толуоле, в частности, как описано в примере 3. После обработки выделяли 18,17 г (97,34%) требуемого альдегида, который использовали на последующей стадии в неочищенной форме.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,51 (6Н), 7,20 (1Н), 7,33-7,45 (2Н), 7,61 (1Н), 9,8 (1Н).
Этиловый эфир (Е/2)-4-(2-бромфенил)-4-метилпент-2-еновой кислоты.
18,17 г (80,02 ммоль) 2-(2-бромфенил)-2-метил-пропаналя обрабатывали аналогично реакции Горнер-Виттига, которая описана в примере 3. После осуществления обработки и последующей хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан), как описано в изобретении, выделяли
22,3 г (81,67%) требуемого продукта.
(Ξ/Ζ)-4-(2 -Бромфенил)-4-метилпент-2-еновая кислота.
22,3 г (65,349 ммоль) этилового эфира (Е/2)-4-(2-бромфенил)-4-метилпент-2-еновой кислоты омыляли с 650 мл раствора гидроксида натрия (1н. в этаноле/воде 2:1), как описано в примере 3. После осуществления обычной обработки выделяли 14,32 г (69,9%) требуемой кислоты.
4-(2-Бромфенил)-4-метил-2-оксо-пентановая кислота.
14,32 г (45,72 ммоль) (Е/2)-4-(2-бромфенил)-4-метилпент-2-еновой кислоты подвергали реакции с помощью серной кислоты в ледяной уксусной кислоте, как описано в примере 3, для получения требуемой кетокарбоновой кислоты. Выделяли 13 г (99,6%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,60 (6Н), 3,91 (2Н), 7,09 (1Н), 7,30 (1Н), 7,49 (1Н), 7,57 (1Н).
Этиловый эфир 4-(2-бромфенил)-4-метил-2-оксо-пентановой кислоты.
г (45,59 ммоль) 4-(2-бромфенил)-4-метил-2-оксо-пентановой кислоты подвергали реакции с этанолом и концентрированной серной кислотой для получения сложного эфира. После осуществления и обработки (см. пример 3) получали 13,01 г (91,1%) требуемого соединения после хроматографии на силикагеле.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,30 (3Н), 1,60 (6Н), 3,72 (2Н), 4,17 (2Н), 7,05 (1Н), 7,27 (1Н), 7,47 (1Н), 7,57 (1Н).
4-(2-Бромфенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1,2-диол.
г (41,5 ммоль) этилового эфира 4-(2-бромфенил)-4-метил-2-оксо-пентановой кислоты подвергали реакции с реагентом Рупперта, как описано в примере 3. После обработки и после хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан) выделяли 16,15 г (85,6%) требуемого соединения.
73,6 мл (88,39 ммоль) раствора ОГВЛН (1,2 М в толуоле) по каплям добавляли (35 минут) к раствору 6,1 г (35,45 ммоль) вышеописанного трифторметилового спирта в 148 мл толуола при температуре 10°С. Перемешивали в течение 30 мин при температуре от -10 до -5°С, осторожно по каплям добавляли 24,2 мл изопропанола и затем воду при температуре -10°С. Через два часа интенсивного перемешивания при комнатной температуре полученный осадок отсасывали на фритте С4. промывали этилацетатом, и фильтрат центрифугировали до достижения безводного состояния. Остаток (региоизомерная смесь двух силиловых эфиров; 14,5 г = 95,4% = 35,08 ммоль) подвергали реакции с тригидратом фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране при комнатной температуре, как описано в примере 3. После осуществления обычной обработки и хроматографирования, выделяли 5,26 г требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,62 (3Н), 1,70 (3Н), 2,19 (1Н), 2,90-3,01 (2Н), 3,27-3,89 (1Н), 3,59 (1Н), 7,09 (1Н), 7,30 (1Н), 7,53 (1Н), 7,60 (1Н).
- 38 010186
4-(2-Бромфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентаналь.
г (5,8б ммоль) 4-(2-бромфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентан-1-ола окисляли с комплексом 8О3-пиридин, как описано в примере 1. Выделяли 1,72 г (8б,8 ммоль) требуемого альдегида.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,б0 (бН), 2,29 (1Н), 3,б5 (1Н), 3,78 (1Н), 7,09 (1Η), 7,25 (1Η), 7,34 (1Η), 7,58 (1Н), 9,20 (1Н).
4- {[4-(2-Бромфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пентилиден]-амино}}изохинолин1(2Н)-он.
200 мг (0,589 ммоль) 4-(2-бромфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-пентаналя перемешивали в течение пяти дней при комнатной температуре с 94,3 мг (0,589 ммоль) 5-аминоизохинолин-1(2Н)она (пример 2) в 0,8б мл ледяной уксусной кислоты. После осуществления обычной обработки и после хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан), выделяли 170,8 мг (б0,2%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,59 (3Н), 1,70 (3Н), 2,29 (1Η), 3,8б (1Η), 4,89 (1Η), б,58 (1Н), б,70б,90 (3Н), 7,15-7,37 (3Н), 7,48 (1Н), 7,59 (1Η), 8,30 (1Η), 11,00 (1Н).
5- { [5-Бром-2-гидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]амино } изохинолин-1(2Н)-он.
мг (0,104 ммоль) 4-{[4-(2-бромфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиден]амино} изохинолин-1(2Н)-он смешивали с 1 мл 1 М раствора ВВг3 в дихлорметане и перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре. После осуществления обычной обработки (см. пример 2) и после хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: метанол/дихлорметан), получали 49,2 мг (98,4%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ = 1,б7 (3Н), 1,79 (3Н), 2,09 (1Н), 2,21 (1Н), 5,48 (1Η), б,02 (1Н), б,2б (1Н), б,81 (1Н), 7,00-7,30 (5Н), 7,49-7,б2 (2Н), 11,25 (1Η).
При использовании в качестве исходных веществ соответствующих альдегидов и аминов, которые описаны в примерах выше, получали следующие циклические соединения с помощью иминов.
Пример 20. 5-Бром-1-[1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
Продукт получали после циклизации, как описано в примере 19.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,73 (3Н), 1,88 (3Н), 2,10-2,30 (2Н), 5,30 (1Н), б,39 (1Η), б,85 (1Н), 7,01 (1Н), 7,24 (1Н), 7,48 (1Η), 7,58 (1Η), 8,13 (1Н).
Пример 21. 5-Бром-4,4-диметил-1-пропиламино-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ол.
Продукт получали после циклизации, как описано в примере 19.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 0,90-1,02 (3Н), 1,48-1,б0 (2Н), 1,б3 (3Н), 1,70 (3Н), 1,91 (1Н), 2,15 (1Н), 2,б5-2,78 (1Н), 2,91-3,05 (1Н), 7,12 (1Н), 7,45 (1Η), 7,5б (1Н).
Пример 22. 5-Бром-1-[(3-гидроксипропил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
Продукт получали после циклизации, как описано в примере 19.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,б3 (3Н), 1,71 (3Н), 1,94 (1Н), 1,99-2,11 (2Н), 2,17 (1Н), 2,84-2,98 (1Н), 3,09-3,20 (1Н), 3,55 (2Н), 7,13 (1Н), 7,49 (1Н), 7,59 (1Н).
Пример 23. 5-{[8-Фтор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-ил]амино }изохинолин-1(2Н)-он.
Продукт получали после циклизации, как описано в примере 19.
МС (Е8+, АС№^Н2О+0,01% ТФК): 437 (100%).
Пример 24. 4-{ [7-Хлор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-ил]амино 1-б-фтор-2,3-дигидроизоиндол-1 -он.
Продукт получали после циклизации, как описано в примере 19.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,58 (3Н), 1,б5 (3Н), 2,01-2,10 (2Н), 4,20-4,45 (2Н), 5,10 (1Н), б,70б,89 (4Н).
Пример 25. 5-{ [б-Фтор-2-гидрокси-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }изохинолин-1(2Н)-он.
Продукт получали после циклизации, как описано в примере 3.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,53 (3Н), 1,58 (3Н), 2,14 (2Н), 3,99 (3Н), 5,15 (1Н), б,84 (1Η), б,95 (1Η), 7,00-7,10 (2Н), 7,18 (1Н), 7,39 (1Н), 7,б9 (1Н).
Продукт, который при этом получали, разделяли на его энантиомеры (СЫга1рак ΑΌ 20 μ; подвижный растворитель: гексан/этанол/ΏΕΑ) и их затем использовали при расщеплении простого эфира (аналогично примеру 3).
5-{[б-Фтор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино} изохинолин-1(2Н)-он (цис, энантиомер А).
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,б2 (3Н), 1,72 (3Н), 2,04-2,21 (2Н), 5,13 (1Н), б,75-б,92 (3Н), 7,05 (1Н), 7,18 (1Н), 7,39 (1Н), 7,б9 (1Η).
- 39 010186
5-{[6-Фтор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]амино}изохинолин-1(2Н)-он (цис, энантиомер Б).
’Н-ЯМР (300 МГц, С1);О1)): δ = 1,62 (3Н), 1,72 (3Н), 2,04-2,21 (2Н), 5,13 (1Н), 6,75-6,92 (3Н), 7,05 (1Н), 7,18 (1Η), 7,39 (1Η), 7,69 (1Н).
Пример 26. 4-([6-Фтор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-
1- ил]амино }-2,3-дигидроизоиндол-1-он.
Продукт получали после циклизации и расщепления простого эфира, как описано в примере 3.
’Н-ЯМР (300 МГц, С1);О1)): δ = 1,60 (3Н), 1,69 (3Н), 1,99-2,20 (2Н), 4,23-4,45 (2Н), 5,13 (1Н), 6,807,03 (3Н), 7,18 (1Η), 7,39 (1Η).
Пример 27. 6-Хлор-1-[1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диол.
3- Хлор-2-метоксибензилцианид.
39,4 г (221,3 ммоль) ΝΒ8 и 100 мг бензоилпероксида добавляли к 31,6 г (201,7 ммоль) 3-хлор-2метокситолуола в 500 мл СС14. Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 16 ч, оставляли охладиться и фильтровали. Растворитель удаляли из фильтрата и фильтрат растворяли в 214 мл Ν,Ν-диметилформамида и 142 мл воды. Добавляли 20,9 г (322,1 ммоль) цианида калия при температуре 0°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили водой и несколько раз экстрагировали трет-бутил-метиловым эфиром. Органическую фазу несколько раз промывали насыщенным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и после очистки с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 20%), получали 29,7 г продукта.
’Н-ЯМР (СЭС13): δ = 3,76 (8, 2Н), 3,95 (8, 3Н), 7,08 (ΐ, 1Η), 7,31 (б, 1Η), 7,37 (б, 1Η).
4- (3 -Хлор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1,2-диол.
29,7 г (163,7 ммоль) 4-хлор-2-метоксибензилцианида и 46,5 г (327,4 ммоль) метилйодида в 260 мл ДМФА смешивали при температуре 0°С порциями с 13,2 г (327,4 ммоль) гидрида натрия (60%-ный в масле). Смесь перемешивали всю ночь и затем смешивали с водой и этилацетатом. Фазы разделяли, и водную фазу несколько раз экстрагировали этилацетатом. Ее промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали с помощью сульфата натрия, и концентрировали путем упаривания в вакууме. После хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 95:5) получали 32,4 г 2-(4-хлор-2метоксифенил)-2-метилпропионитрила в виде бесцветного масла. 7 г (33,4 ммоль) нитрила медленно смешивали в толуоле при температуре -78°С с 41,6 мл (50,1 ммоль) раствора гидрида диизобутилалюминия (20% в толуоле) и через 3 ч при -78°С по каплям добавляли 5,55 мл изопропанола. Смеси позволяли нагреться до -5°С и добавляли 380 мл 10 %-ного водного раствора винной кислоты. После разведения простым эфиром, смесь интенсивно перемешивали, органическую фазу отделяли и водную фазу несколько раз экстрагировали простым эфиром. Ее промывали соляным раствором, высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали путем упаривания в вакууме. После хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 95:5) получали 7,1 г 2-(4-хлорметоксифенил)-2-метилпропаналя в виде бесцветного масла. Раствор 8,95 г (33,4 ммоль) этилового эфира 2-диэтилфосфоно-2-этоксиуксусной кислоты в 30 мл тетрагидрофурана смешивали, в это время его охлаждали на льду в течение 20 минут с 19 мл (38 ммоль) 2 М раствора диизопропиламида лития в тетрагидрофуране-гептане-толуоле и смесь перемешивали в течение 15 минут при температуре 0°С. В течение 30 мин, по каплям добавляли раствор 7,1 г (33,4 ммоль) 2-(3-хлор-2-метоксифенил)-2-метилпропаналя в 27 мл тетрагидрофурана при 0°С. Через 20 ч при комнатной температуре добавляли воду и смесь несколько раз экстрагировали простым эфиром и этилацетатом. Смесь промывали насыщенным раствором хлорида аммония, высушивали (№28О4) и концентрировали путем упаривания. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 10%) и получали 8,5 г этилового эфира 4-(3-хлор-2-метокси-фенил)-4-метил-
3- этокси-2-ен-валериановой кислоты. Промежуточный продукт омыляли с 80 мл 3 М раствора гидроксида натрия/160 мл этанола. Получали 5,3 г кислоты, которую перемешивали с 80 мл 2н. серной кислоты при температуре 90°С в течение 16 ч. После охлаждения ее подщелачивали с помощью карбоната калия, промывали простым эфиром и подкисляли соляной кислотой. После экстрагирования этилацетатом, промывания насыщенным раствором хлорида натрия и удаления растворителя, получали 4,0 г 4-(3-хлор-
2- метоксифенил)-4-метил-2-оксо-валериановой кислоты. 6,6 г (24,3 ммоль) 4-(3-хлор-2-метокси-фенил)-
4- метил-2-оксовалериановой кислоты и 2,74 мл (51,4 ммоль) серной кислоты (96%) нагревали в колбе с обратным холодильником в 150 мл этанола в течение 5 ч. Партию концентрировали путем упаривания в вакууме и остаток ресуспендировали в насыщенном растворе бикарбоната натрия. Смесь несколько раз экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивали (сульфат натрия) и концентрировали путем упаривания в вакууме. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 10%) получали 5,9 г этилового эфира 4-(3-хлор-2метоксифенил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты. Этот сложный эфир и 3,4 г (23,8 ммоль) (трифторметил)триметилсилана в 34 мл ТГФ смешивали с 49 мг фторида тетрабутиламмония при температуре 0°С. Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре и затем реакционную смесь добавляли к воде. Ее несколько раз экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида
- 40 010186 натрия, высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали путем упаривания в вакууме. Получали 2,96 г этилового эфира 4-(3-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты в виде желтого масла. Это масло смешивали в 24 мл диэтилового эфира при температуре 0°С с 510 мг литийалюминийгидрида и перемешивали в течение свыше 4 ч при комнатной температуре. К партии осторожно добавляли 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия при температуре 0°С, и смесь интенсивно перемешивали в течение свыше 1 ч. Ее несколько раз экстрагировали трет-бутил метиловым эфиром, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали путем упаривания в вакууме. Неочищенный продукт смешивали в 33 мл ТГФ с 1,83 (5,79 ммоль) тригидрата фторида тетрабутиламмония, и смесь перемешивали в течение 16 ч. Ее вливали в смесь воды со льдом, несколько раз экстрагировали трет-бутил метиловым эфиром, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали путем упаривания в вакууме. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 25%) получали 1,81 г 4-(3-хлор-2-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметил-пентан-1,2диола.
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13), δ = 1,47 (8, 3Н), 1,56 (8, 3Н), 2,21 (б, 1Н), 2,54 (б, 1Н), 2,91 (δ, 1Н), 3,31 (бб, 1Н), 3,42 (б, 1Н), 4,01 (8, 3Н), 7,00 (1, 1Н), 7,20-7,35 (т, 2Н).
4-(3-Хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналь.
1,87 г (18,5 ммоль) триэтиламина и порциями в течение 10 мин добавляли 1,17 г (7,4 ммоль) комплекса пиридин 8О3 к 1,2 г (3,7 ммоль) диола в 24 мл дихлорметана и 6,4 мл ДМСО. Смесь перемешивали в течение 5 ч и добавляли 30 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Смесь перемешивали еще в течение 15 мин, фазы разделяли и их экстрагировали трет-бутил метиловым эфиром. Смесь промывали водой и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и после очистки с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат, 0-50%) получали 0,98 г продукта.
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 1,44 (8, 3Н), 1,50 (8, 3Н), 2,29 (б, 2Н), 3,28 (б, 1Н), 3,55 (8, 1Н), 4,01 (8, ЗН), 6,95 (ί, 1Н), 7,07 (бб, 1Н), 7,30 (бб, 1Н), 8,90 (8, 1Н).
1,1,1-Трифтор-4-(3-хлор-2-метоксифенил)-2-[(1Н-индазол-4-ил)иминометил]-4-метилпентан-2-ол.
125 мг (0,385 ммоль) 4-(3-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя смешивали в 0,7 мл ледяной уксусной кислоты с 51,3 мг (0,385 ммоль) 4-аминоиндазола и смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. После концентрирования путем упаривания до достижения безводного состояния ее хроматографировали на носителе Р1а8Йта81ег. Выделяли 11,9 мг (74,1%) требуемого соединения.
6-Хлор-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
116.9 мг (0,285 ммоль) имина растворяли в 2,6 мл дихлорметана и смешивали при -25°С с 1,13 мл 1 М раствора тетрахлорида титана в дихлорметане. После перемешивания в течение больше шести часов при температуре от -20 до +10°С смесь смешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. После высушивания с помощью сульфата натрия органические фазы центрифугировали до достижения безводного состояния. После хроматографирования остатка на носителе Иа8Йта81ег получали 91,9 мг (78,6%) требуемого циклического соединения (вместе с десхлорным соединением).
6-Хлор- 1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5диол.
69.9 мг (0,159 ммоль) 6-хлор-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-
1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ола смешивали с 1,45 мл 1 М раствора ВВг3 в дихлорметане и смесь перемешивали в течение пяти часов при комнатной температуре. После осуществления обычной обработки остаток хроматографировали на носителе Р1а8Йта81ег. Выделяли 28,1 мг (41,5%) требуемого соединения.
Точка плавления: 112-120°С.
Пример 28. цис-7-Хлор- 1-[(2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ол.
4-(4-Хлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентаналь. 2-(4-Хлорфенил)-2-метилпропаналь.
г 4-хлорбензилцианида и 14,3 мл метилйодида в 140 мл ДМФА смешивали при температуре 0°С порциями с гидридом натрия (60%-ный в масле). Смесь перемешивали всю ночь и затем смешивали с водой и этилацетатом. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом.
Ее тщательно экстрагировали водой, промывали соляным раствором, высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали путем упаривания в вакууме. После хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 95:5) получали 11,73 г 2-(4-хлорфенил)-2-метилпропионитрила в виде бесцветного масла. Его медленно смешивали в толуоле при температуре -78°С с 55,4 мл раствора гидрида диизобутилалюминия (20% в толуоле) и через 4 ч при -78°С по каплям добавляли 50 мл этилацетата. Смесь перемешивали всю ночь, в это время ее нагревали до комнатной температуры и добавляли воду. После фильтрации через диатомовую землю фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Ее
- 41 010186 промывали водой и соляным раствором, высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали путем упаривания в вакууме. После хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 95:5) получали 10,2 г 2-(4-хлорфенил)-2-метилпропаналя в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13), δ = 1,46 (8, 6Н), 7,20 (б, 1Н), 7,29-7,43 (т, 3Н), 9,48 (8, 1Н).
4-(4-Хлорфенил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты.
Раствор этилового эфира 15,04 г 2-диэтилфосфоно-2-этоксиуксусной кислоты в 50 мл тетрагидрофурана смешивали с 30 мл 2 М раствора диизопропиламида лития в тетрагидрофуране-гептане-толуоле, в это время его охлаждали на льду в течение 20 мин и смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре 0°С. В течение 30 мин туда добавляли раствор 10,2 г 2-(4-хлорфенил)-2-метилпропаналя в 50 мл тетрагидрофурана при температуре 0°С. Через 20 ч при комнатной температуре добавляли 2н. серную кислоту, смесь экстрагировали этилацетатом, высушивали (№28О4) и концентрировали путем упаривания. Неочищенный продукт омыляли с 200 мл 2 М раствора гидроксида натрия/400 мл этанола. Получали 13,8 г кислоты, которую нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч с 300 мл 2н. серной кислоты и 100 мл ледяной уксусной кислоты, при этом ее интенсивно перемешивали. После экстрагирования этилацетатом и промывания водой получали 10,9 г 4-(4-хлорфенил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты в виде красного масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13), δ = 1,47 (8, 6Н), 3,28 (8, 2Н), 7,28 (т, 4Н), 7,73 (Й8, 1Н). 4-(4-Хлорфенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1,2-диол.
Аналогично синтезу 4-(3-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентаналя (пример 27), получали 4,22 г 4-(4-хлорфенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1,2-диола в виде бесцветного масла путем эстерификации 10,9 г 4-(4-хлорфенил)-4-метил-2-оксо-валериановой кислоты в этаноле/серной кислоте, взаимодействия продукта с (трифторметил)триметилсиланом и фторидом тетрабутиламмония и восстановления образованного сложного гидроксиэфира с литийалюминийгидридом.
Ή-ЯМР (СИС13), δ (част, на млн.) = 1,39 (8, 3Н), 1,49 (8, 3Н), 2,07 (б, 1Н), 2,19 (б, 1Н), 2,83 (Й8, 1Н), 3,27 (б, 1Н), 3,41 (б, 1Н), 7,26-7,38 (т, 4Н).
4-(4-Хлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналь.
6,8 мл (33,3 ммоль) триэтиламина и, порциями в течение 20 мин, 1,5 г комплекса пиридин 8О3 добавляли к 2 г (6,7 ммоль) диола в 50 мл дихлорметана и 22 мл ДМСО. Смесь перемешивали в течение 5 ч и добавляли 40 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Смесь перемешивали еще в течение 15 мин, фазы разделяли и их экстрагировали дихлорметаном. Смесь промывали водой и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и после хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 030%) получали 1,27 г продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ = 1,34 (8, 3Н), 1,44 (8, 3Н), 2,34 (б, 2Н), 2,66 (б, 1Н), 3,64 (8, 1Н), 7,237,31 (т, 4Н), 8,90 (8, 1Н).
7-Хлор-1-[(2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
Используя в качестве исходного вещества вышеописанный альдегид, требуемое соединение синтезировали с помощью имина, как описано в примере 83.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13); δ = 1,45 (8, 3Н), 1,63 (8, 3Н), 2,19 (б, 1Н), 2,31 (б, 1Н), 2,87 (8, 3Н), 5,05 (б, 1Н), 5,98 (б, 1Н), 6,78 (б, 1Н), 7,28 -7,37 (т, 4Н), 7,76 (ΐ, 1Н), 9,36 (8, 1Н).
Пример 29. 5,8-Дифтор-1-[(2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ол.
4-(2,5-Дифторфенил)-4-метил-2-трифторметил-пентан-1,2-диол.
5,4 г (15,5 ммоль) этилового эфира 4-(2,5-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты (\УО 02/10143) растворяли при температуре 0°С в диэтиловом эфире и смешивали в течение 20 мин с 1,76 г (46,5 ммоль) литийалюминийгидрида. Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 ч и затем осторожно добавляли достаточное количество насыщенного раствора NаНСО3 до тех пора, пока не прекращалось выделение газа. Смесь разводили этилацетатом, перемешивали дополнительно в течение 15 мин и затем образованный осадок отфильтровали. Его концентрировали путем упаривания и хроматографировали на силикагеле с гексаном/этилацетатом (50%). Получали 2,45 г 2,5-дифторфенил)-4-метил-2-трифторметилпентан-1,2-диола в виде слегка желтоватого кристаллизующегося масла.
4-(2,5-Дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентаналь.
800 мг (2,8 ммоль) 4-(2,5-дифторфенил)-4-метил-2-трифторметил-пентан-1,2-диола вносили в 20 мл дихлорметана и при температуре 0°С добавляли 9,5 мл ДМСО и 1,95 мл триэтиламина. Раствор медленно смешивали с 1,34 г (8,4 ммоль) комплекса 8О3-пиридин и смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С. Смесь распределяли между насыщенным раствором хлорида аммония и МТВЕ, фазы разделяли и водную фазу экстрагировали МТВЕ. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным раствором Νοί,Ί и высушивали с помощью №18О4. Смесь концентрировали путем упаривания и хроматографировали на силикагеле с гексаном/этилацетатом (30%). Получали 710 мг требуемого продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ = 1,41 (8, 3Н), 1,48 (8, 3Н), 2,39 (б, 2Н), 3,02 (б, 1Н), 3,61 (8, 1Н), 6,84- 42 010186
7,18 (т, 3Н), 9,23 (к, 1Н).
5,8-Дифтор-1-[(2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
Требуемое соединение синтезировали с помощью имина (диастереомер А).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,51 (к, 3Н), 1,68 (к, 3Н), 2,11 (й, 1=15 Гц, 1Н), 2,23 (й, 1=15 Гц, 1Н), 2,84 (к, 3Н), 4,23 (к, Ьг, 1Н), 4,84 (й, 1=8 Гц, 1Н), 5,32 (й, 1=8 Гц, 1Н), 6,80-6,90 (т, 1Н), 6,95-7,02 (т, 1Н), 7,05 (й, 1=8 Гц, 1Н), 7,39 (й, 1=8 Гц, 1Н), 7,77 (йй, 1=8 Гц/8 Гц, 1Н), 9,19 (к, 1Н).
Пример 30. 5-{[4,4-Диметил-6-фтор-2-гидрокси-5-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }хинолин-2(1Н)-он.
5-Аминохинолин-2(1Н)-он.
4,5 г 5-нитрохинолин-2(1Н)-она (Сйет. Рйагт. Ви11. 29, 1981, сс. 651-56) гидрировали водородом в 200 мл этилацетата и 500 мл метанола в присутствии 450 мг палладия на активированном угле в качестве катализатора при атмосферном давлении до завершения реакции. Катализатор удаляли путем фильтрации через диатомовую землю и реакционный раствор концентрировали путем упаривания в вакууме. Получали 3,8 г указанного в заглавии соединения в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО): δ = 5,85 (Ьк, 2Н), 6,27 (й, 1Н), 6,33 (й, 1Н), 6,43 (й, 1Н), 7,10 (ΐ, 1Н), 8,07 (й, 1Н), 11,39 (Ьк, 1Н).
5-{[4,4-Диметил-6-фтор-2-гидрокси-5-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил] амино } хинолин-2 (1 Н)-он.
Аналогично примеру 3, соответствующий имин получали исходя из 500 мг 4-(3-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-пентаналя и 260 мг 5-аминохинолин-2(1Н)-она. Путем взаимодействия 80 мг имина с 0,5 мл тетрахлорида титана (1М в дихлорметане) получали 20 мг указанного в заглавии соединения.
Примеры 31 и 32. 5-{[4,4-Диметил-2-гидрокси-5-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}хинолин-2(1Н)-он, диастереомер Б.
5-{[2,5-Дигидрокси-4,4-диметил-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }хинолин2(1Н)-он, диастереомер А.
4- (2-Метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналь.
19,3 г этилового эфира 4-(2-метоксифенил)-4-метил-2-оксо-пентановой кислоты (АО 00/32584) в 630 мл диэтилового эфира смешивали порциями при 0°С с 3,3 г литийалюминийгидрида. После перемешивания в течение 10 ч, смесь добавляли к насыщенному раствору бикарбоната и фильтровали через диатомовую землю. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, высушивали (№28О4) и концентрировали путем упаривания. После хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 0 - >10%) получали 16,3 г диола в виде желтого масла.
2,0 г диола, 5,2 мл триэтиламина и 5,12 г комплекса триоксид серы-пиридин в 24 мл ДМСО перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь добавляли к 0,5н. соляной кислоте и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, высушивали (№ь8О4) и концентрировали путем упаривания в вакууме. После хроматографии на силикагеле (гексан/ этилацетат 0 - >3%) получали 1,44 г 4-(2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СССР): δ = 1,40 (к, 3Н), 1,47 (к, 3Н), 2,2 (й, 1Н), 3,46 (й, 1Н), 3,60 (к, 1Н), 3,88 (к, 3Н), 6,83 - 6,94 (т, 2Н), 7,13 (йй, 1Н), 7,24 (й1, 1Н), 8,94 (к, 1Н).
5- {[4,4-Диметил-2-гидрокси-5-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино} хинолин-2(1Н)-он, диастереомер Б и 5-{[2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}хинолин-2(1Н)-он, диастереомер А.
Аналогично примеру 2, соответствующий имин получали, исходя из 1,0 г 4-(2-метоксифенил)-2гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 553 мг 5-аминохинолин-2(1Н)-она. Получали 21 мг 5{[4,4-диметил-2-гидрокси-5-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}хинолин2(1Н)-она в качестве первой фракции и 5 мг 5-{[2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-трифторметил-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]амино}-хинолин-2(1Н)-она в качестве второй фракции путем взаимодействия 50 мг имина с 0,22 мл ВВг3 (1н. в дихлорметане).
Фракция 1: Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОО): δ = 1,50 (к, 3Н), 1,63 (к, 3Н), 2,04 (й, 1Н), 2,12 (й, 1Н), 3,83 (к, 3Н), 5,17 (к, 1Н), 6,48 (й, 1Н), 6,60 (й, 1Н), 6,67 (й, 1Н), 6,90 (й, 1Н), 6,92 (й, 1Н), 7,10 (ΐ, 1Н), 7,35 (ΐ, 1Н), 8,20 (й, 1Н).
Точка вспышки = 269-270°С.
Фракция 2: Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОО): δ = 1,39 (к, 3Н), 1,52 (к, 3Н), 2,05 (й, 1Н), 2,23 (й, 1Н), 5,28 (к, 1Н), 6,38 (й, 1Н), 6,58 (й, 1Н), 6,68 (й, 1Н), 6,92 (й, 1Н), 7,00 (й, 1Н), 7,11 (ΐ, 1Н), 7,38 (ΐ, 1Н), 8,14 (й, 1Н).
Примеры 33 и 34.
(-)-5-{[4,4-Диметил-2-гидрокси-5-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]ами
- 43 010186 но}хинолин-2(1Н)-он.
(+)-5-([4,4-Диметил-2-гидрокси-5-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}хинолин-2(1Н)-он.
Разделение (+/-)-5-{[4,4-диметил-2-гидрокси-5-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }хинолин-2(1Н)-она.
Смесь энантиомеров разделяли путем хроматографии на хиральном носителе (СШЯАЬРАК АО®, компания ПАГСЕЬ) с гексаном/этанолом (90 : 10, об.). Таким образом получали (-)-энантиомер: МС+ (ЕЗЦ: М++1 = 433, [α]ο-70,1° °(с = 1,0, СНС13) и (+)-энантиомер: МС+ (ЕЗЦ: М++1 = 433, [α]ο +78,5° °(с = 1,0, СНС13).
Пример 35.
(+)-5-{[2,5-Дигидрокси-4,4-диметил-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]амино}хинолин-2(1Н)-он, диастереомер Б.
Аналогично примеру 3, 5 мг указанного в заглавии соединения получали путем взаимодействия 50 мг (+)-5-{[4,4-диметил-2-гидрокси-5-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино} хинолин-2(1Н)-она и 0,22 мл ВВг3(1М в дихлорметане).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИ3ОП)^ = 1,56 (8, 3Н), 1,68 (8, 3Н), 2,06 (б, 1Н), 2,15 (б, 1Н), 5,15 (8, 1Н), 6,51 (б, 1Н), 6,62 (б, 1Н), 6,68 (б, 1Н), 6,70 (б, 1Н), 6,81 (б, 1Н), 6,95 (1, 1Н), 7,37 (1, 1Н), 8,23 (б, 1Н).
Пример 36. (-)-5-{ [2,5-Дигидрокси-4,4-диметил-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]амино}хинолин-2(1Н)-он, диастереомер Б.
Аналогично примеру 3, 32 мг указанного в заглавии соединения получали путем взаимодействия 70 мг (-)-5-{[4,4-диметил-2-гидрокси-5-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}хинолин-2(1Н)-она и 0,32 мл ВВгз (1М в дихлорметане).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): δ = 1,57 (8, 3Н), 1,68 (8, 3Н), 2,05 (б, 1Н), 2,14 (б, 1Н), 5,15 (8, 1Н), 6,51 (б, 1Н), 6,62 (б, 1Н), 6,67 (б, 1Н), 6,68 (б, 1Н), 6,81 (б, 1Н), 6,95 (1, 1Н), 7,37 (1, 1Н), 8,22 (б, 1Н).
Пример 37. 5-{[7-Хлор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил] амино } хинолин-2 (1Н)-он.
Аналогично примеру 2, соответствующий имин получали, исходя из 1,0 г 4-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 492 мг 5-аминохинолин-2(1Н)-она. 20 мг указанного в заглавии соединения получали путем взаимодействия 300 мг имина с 3,2 мл ВВг3 (1н. в дихлорметане).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ = 1,46 (8, 3Н), 1,58 (8, 3Н), 1,95 (б, 1Н), 2,05 (б, 1Н), 5,28 (б, 1Н), 6,08 (8, 1Н), 6,20 (б, 1Н), 6,40 (б, 1Н), 6,50-6,66 (т, 3Н), 6,77 (8, 1Н), 7,24 (1, 1Н), 7,35 (1, 1Н), 8,19 (б, 1Н), 10,04 (Ь8, 1Н), 11,57 (Ь8, 1Н)
Пример 38. 5-{[2,5-Дигидрокси-4,4-диметил-6-фтор-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]амино}хинолин-2(1Н)-он.
Аналогично примеру 2, соответствующий имин получали, исходя из 1,0 г 4-(3-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя (пример 3) и 520 мг 5-аминохинолин-2(1Н)-она. 255 мг указанного в заглавии соединения получали путем взаимодействия 300 мг имина с 3,3 мл ВВг3 (1 н. в дихлорметане).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): δ = 1,58 (8, 3Н), 1,70 (8, 3Н), 2,07 (б, 1Н), 2,15 (б, 1Н), 5,13 (8, 1Н), 6,51 (б, 1Н), 6,60 (б, 1Н), 6,68 (б, 1Н), 6,74-6,95 (т, 2Н), 7,36 (1, 1Н), 8,22 (б, 1Н).
Примеры 39 и 40. (-)-5-{[2,5-Дигидрокси-4,4-диметил-6-фтор-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}хинолин-2(1Н)-он и (+)-5-{[2,5-Дигидрокси-4,4-диметил-6-фтор-2-трифторметил-
1.2.3.4- тетрагидронафталин-1 -ил] амино }-хинолин-2(1Н)-он.
Разделение (+/-)-5-{[2,5-дигидрокси-4,4-диметил-6-фтор-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }-хинолин-2(1Н)-она.
Смесь энантиомеров разделяли путем хроматографии на хиральном носителе (СШЯАЬРАК АО®, компания ПАШЕЬ) с гексаном/этанолом (90 : 10, об.)- Таким образом получали (-)-энантиомер: МС+(ЕЦ: М = 436, [α]ο -23,6° (с= 1,0, СНС13) и (+)-энантиомер: МС+ (ЕЦ: М3 = 436, [α]ο +25,0° °(с = 1,0, СНС13).
Пример 41. 5-{ [4,4-Диметил-5-метокси-7-метил-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]амино)хинолин-2(1Н)-он, диастереомер А.
Этиловый эфир 4-(2-метокси-4-метилфенил)-4-метил-2-оксопентановой кислоты.
Аналогично примеру 7, метиловый эфир 2-метокси-4-метилбензойной кислоты получали из 30 г
2.4- крезотовой кислоты и 58,6 мл метилйодида с 124,3 г карбоната калия в 643 мл ДМФА. Сложный эфир подвергали взаимодействию с 141 мл хлорида метилмагния (3 М в ТГФ) в 475 мл ТГФ с получением 1-(2-метокси-4-метилфенил)-1-метилэтанола. 5 г полученного продукта подвергали реакции с 6,4 г этилового эфира 2-(триметилсилилокси)акриловой кислоты в 102 мл дихлорметана при температуре -70°С с 2,3 мл тетрахлорида олова с получением 4,84 г указанного в заглавии соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ = 1,44 (8, 6Н), 2,31 (8, 3Н), 3,38 (8, 2Н), 3,81 (8, 3Н), 6,66 (8, 1Н), 6,72 (б, 1Н), 7,12 (б, 1Н).
4-(2-Метокси-4-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналь.
- 44 010186
Аналогично примеру 7, 4,84 г этилового эфира 4-(2-метокси-4-метилфенил)-4-метил-2-оксопентановой кислоты подвергали реакции с 7 мл трифторметилтриметилсилана и 3 мл раствора фторида тетрабутиламмония (1 М в ТГФ) в 56 мл ТГФ с получением 4,14 г этилового эфира 4-(2-метокси-4метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентановой кислоты.
Продукт восстанавливали с 856 мг литийалюминийгидрида в 170 мл диэтилового эфира до 3,58 г 4(2-метокси-4-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентанола. Окисление диола осуществляли аналогично примеру 7 в условиях Сверна с 1,1 мл оксалилхлорида, 2,1 мл ДМСО и 8,0 мл триэтиламина, получая 3,01 г указанного в заглавии соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ = 1,38 (δ, 3Н), 1,43 (8, 3Н), 2,18 (ά, 1Н), 3,45 (й, 1Н), 3,87 (8, 3Н), 6,67 (δ, 1Н), 6,70 (ά, 1Н), 6,98 (ά, 1Н), 8,92 (δ, 1Н).
5-{[4,4-Диметил-5-метокси-7-метил-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}хинолин-2(1Н)-он.
Аналогично примеру 2, соответствующий имин получали, исходя из 280 мг 4-(2-метокси-4метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 156 мг 5-аминохинолин-2(1Н)-она. Это вещество перемешивали при комнатной температуре с 93 мг хлорида алюминия в течение 2,5 ч. Партию добавляли к насыщенному раствору бикарбоната и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, высушивали (№28О4) и концентрировали путем упаривания в вакууме. После хроматографии на силикагеле (дихлорметан/2-пропанол 0 5%) получали 24 мг указанного в заглавии соединения.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ): δ = 1,50 (δ, 3Н), 1,62 (δ, 3Н), 2,04 (ά, 1Н), 2,13 (ά, 1Н), 2,20 (δ, 3Н), 3,85 (δ, 3Н), 5,13 (δ, 1Н), 6,51 (ά, 1Н), 6,62 (ά, 1Н), 6,70 (ά, 1Н), 6,75 (δ, 1Н), 6,78 (δ, 1Н), 7,39 (1, 1Н), 8,23 (ά, 1Н).
Пример 42. 5-{[4,4-Диметил-7-фтор-2-гидрокси-5-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }хинолин-2(1Н)-он.
4- (4-Фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналь.
16,8 г этилового эфира 4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксопентановой кислоты (АО 00/ 32584) в 600 мл диэтилового эфира смешивали порциями при 0°С с 2,7 г литийалюминийгидрида. После перемешивания в течение 10 ч смесь добавляли к насыщенному раствору бикарбоната и фильтровали через диатомовую землю. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, высушивали (№28О4) и концентрировали путем упаривания. После хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 0 10%), 6,7 г диола и получали 2,65 г указанного в заглавии соединения.
Получение указанного в заглавии соединения из полученного диола осуществляли путем взаимодействия 3,0 г диола, 6,6 мл триэтиламина и 6,5 г комплекса триоксид серы-пиридин в 34 мл ДМСО при комнатной температуре в течение 48 ч времени реакции. Смесь добавляли к 0,5н. соляной кислоте и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, высушивали (№28О4) и концентрировали путем упаривания в вакууме. После хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 0 15%) получали 2,7 г указанного в заглавии соединения в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13), δ = 1,38 (δ, 3Н), 1,46 (δ, 3Н), 2,19 (ά, 1Н), 3,37 (ά, 1Н), 3,58 (δ, 1Н), 3,87 (δ, 3Н), 6,55 - 6,64 (т, 2Н), 7,06 (άά, 1Н), 8,97 (δ, 1Н).
5- {[4,4-Диметил-7-фтор-2-гидрокси-5-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }хинолин-2(1Н)-он.
Аналогично примеру 41, соответствующий имин получали, исходя из 500 мг 4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 260 мг 5-аминохинолин-2(1Н)-она. 10 мг указанного в заглавии соединения получали путем взаимодействия 220 мг имина с 197 мг хлорида алюминия.
Ή-ЯМР (СЭ3ОЭ): δ = 1,51 (δ, 3Н), 1,63 (δ, 3Н), 2,07 (ά, 1Н), 2,14 (ά, 1Н), 5,15 (δ, 1Н), 6,53 (ά, 1Н), 6,58-6,77 (т, 4Н), 7,40 (1, 1Н), 8,23 (ά, 1Н).
Пример 43. (+)-5-([2,5-Дигидрокси-4,4-диметил-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }хинолин-2(1Н)-он.
Аналогично примеру 3, 5 мг указанного в заглавии соединения получали путем взаимодействия 50 мг (+)-5-{[4,4-диметил-2-гидрокси-5-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино} хинолин-2(1Н)-она и 0,22 мл ВВг3 (1М в дихлорметане).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ): δ = 1,57 (δ, 3Н), 1,69 (δ, 3Н), 2,06 (ά, 1Н), 2,15 (ά, 1Н), 5,16 (δ, 1Н), 6,51 (ά, 1Н), 6,62 (ά, 1Н), 6,69 (ά, 1Н), 6,71 (ά, 1Н), 6,82 (ά, 1Н), 6,95 (1, 1Н), 7,37 (1, 1Н), 8,23 (ά, 1Н).
Пример 44. 4-{[2-Гидрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил] амино } фталид.
Аналогично примеру 10, соответствующий имин получали, исходя из 600 мг 4-(2-метоксифенил)-2гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 308 мг 4-аминофталида (Ви11. 8ос. 8с1. Вге1адпе 26, 1951, специальное издание 5, с. 7, 96). Как и в примере 2, 650 мг имина подвергали взаимодействию с 7,7 мл ВВг3(1М в дихлорметане) и получали 165 мг указанного в заглавии соединения.
- 45 010186
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ = 1,30 (5, 3Н), 1,46 (5, 3Н), 1,93 (б, 1Н), 2,18 (б, 1Н), 3,57 (5, 3Н), 5,10 (б, 1Н), 5,20 (б, 1Н), 5,32 (б, 1Н), 5,55 (б, 1Н), 5,81 (5, 1Н), 6,80 (б, 1Н), 7,03 (б, 1Н), 7,04 (б, 1Н), 7,20 (б, 1Н), 7,27 (!, 1Н), 7,37 (!, 1Н).
Пример 45. 7-Хлор-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диол.
Аналогично примеру 2, соответствующий имин получали, исходя из 410 мг 4-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 168 мг 4-аминоиндазола. 98 мг указанного в заглавии соединения получали путем взаимодействия 200 мг имина с 6,7 мл ВВг3 (1 н. в дихлорметане).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ = 1,48 (5, 3Н), 1,59 (5, 3Н), 1,97 (б, 1Н), 2,07 (б, 1Н), 5,27 (б, 1Н), 5,95 (5, 1Н), 6,21 (б, 1Н), 6,31 (б, 1Н), 6,72 (5, 1Н), 6,74 (б, 1Н), 6,76 (5, 1Н), 7,08 (!, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 9,94 (5, 1Н), 12,83 (5, 1Н).
Примеры 46 и 47. (-)-7-Хлор-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2,5-диол.
(+)-7-Хлор-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино1-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диол.
Разделение (+/-)-7 -Хлор-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диол.
Смесь энантиомеров разделяли путем хроматографии на хиральном носителе (СН1КЛЬРЛК АО®, ОА1СЕЬ Сотрапу) с гексаном/2-пропанолом (98 : 2, об.). Таким образом получали (-)-энантиомер: МС (Е1): М = 425/427, [α]ο - 3,0° °(с = 1,0, СНС13) и (+)-энантиомер: МС (Е1): М = 425/427, [α]ο +5,0° °(с = 1,0, СНС13).
Примеры 48 и 49. 7-Фтор-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-
1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
7-Фтор-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5диол.
Аналогично примеру 2, соответствующий имин получали, исходя из 1,8 г 4-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 780 мг 4-аминоиндазола. Путем взаимодействия 300 мг имина с 10,6 мл ВВг3 (1н. в дихлорметане) получали 13 мг 7-фтор-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ола в качестве первой фракции и 30 мг 7-фтор-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диола в качестве второй фракции.
Фракция 1. Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,48 (5, 3Н), 1,62 (5, 3Н), 2,05 (б, 1Н), 2,16 (б, 1Н), 3,85 (5, 3Н), 4,62 (б, 1Н), 5,07 (б, 1Н), 6,43 (б, 1Н), 6,55 (бб, 1Н), 6,71 (бб, 1Н), 6,92 (б, 1Н), 7,27 (!, 1Н), 8,01 (5, 1Н).
Фракция 2. Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,54 (5, 3Н), 1,65 (5, 3Н), 2,07 (б, 1Н), 2,17 (б, 1Н), 4,62 (б, 1Н), 5,07 (б, 1Н), 6,37-6,47 (т, 2Н), 6,72 (бб, 1Н), 6,94 (б, 1Н), 7,28 (!, 1Н), 8,02 (5, 1Н).
Примеры 50 и 51. (-)-7-Фтор-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2,5-диол.
(+)-7-Фтор-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин2,5-диол.
Разделение (+/-)-7-Фтор- 1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диола.
Смесь энантиомеров разделяли путем хроматографии на хиральном носителе (СН1КЛЬРЛК АО®, ОА1СЕБ Сотрапу) с гексаном/2-пропанолом (98 : 2, об.). Таким образом получали (-)-энантиомер: МС (Е1): М = 409, [α]ο -40,5° °(с = 0,2, СНС13) и (+)-энантиомер: МС (Е1): М = 409.
Примеры 52 и 53. 5-Фтор-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диол, диастереомер А.
5-Фтор-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5диол, диастереомер Б.
4-(2-Фтор-4-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналь.
4,12 г этилового эфира 4-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-метил-2-оксопентановой кислоты в 140 мл диэтилового эфира смешивали порциями при 0°С с 666 мг литийалюминийгидрида. После перемешивания в течение 10 ч смесь добавляли к насыщенному раствору бикарбоната и фильтровали через диатомовую землю. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, высушивали Ща28О4) и концентрировали путем упаривания. После хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 0 10%) получали 2,74 г диола и 416 мг указанного в заглавии соединения.
Получение указанного в заглавии соединения из полученного диола осуществляли путем взаимодействия 3,0 г диола, 6,6 мл триэтиламина и 6,5 г комплекса триоксид серы-пиридин в 34 мл ДМСО при комнатной температуре в течение 48 ч времени реакции. Смесь добавляли к 0,5н. соляной кислоте и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, высушивали
- 46 010186 (Ыа28О4) и концентрировали путем упаривания в вакууме. После хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 0 15%), получали 1,73 г указанного в заглавии соединения в виде желтого масла.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13), δ = 1,39 (к, 3Н), 1,46 (к, 3Н), 2,26 (б, 1Н), 3,09 (б, 1Н), 3,63 (к, 1Н), 3,78 (к, 3Н), 6,52-6,65 (т, 2Н), 7,03 (1, 1Н), 9,04 (к, 1Н).
5-Фтор-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5диол, диастереомер А и 5-фтор-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2,5-диол, диастереомер Б.
Аналогично примеру 2, соответствующий имин получали, исходя из 1,7 г 4-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 736 мг 4-аминоиндазола. Путем взаимодействия 300 мг имина с 10,6 мл ВВг3 (1н. в дихлорметане) получали 12 мг 5-фтор-1-[(1Н-индазол-4ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диола, диастереомера Б в качестве первой фракции и 90 мг 5-фтор-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2,5-диола, диастереомера А в качестве второй фракции.
Фракция 1: ’Н-ЯМР (300 МГц, СПС13): δ = 1,48 (к, 3Н), 1,58 (к, 3Н), 2,06 (б, 1Н), 2,23 (б, 1Н), 4,95 (б,
1Н), 5,11 (б, 1Н), 6,37 (б, 1Н), 6,48 (бб, 1Н), 6,64 (б, 1Н), 6,75 (к, 1Н), 7,25 (1, 1Н), 7,48 (к, 1Н).
Фракция 2: ’Н-ЯМР (300 МГц, СПС13): δ = 1,48 (к, 3Н), 1,58 (к, 3Н), 2,05 (б, 1Н), 2,24 (б, 1Н), 5,04 (б,
1Н), 5,12 (б, 1Н), 6,37 (б, 1Н), 6,48 (бб, 1Н), 6,58 (бб, 1Н), 6,78 (б, 1Н), 7,24 (1, 1Н), 7,29 (к, 1Н).
Пример 54. 1 - [(1Н-Индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол, диастереомер А.
Аналогично примеру 41, соответствующий имин получали, исходя из 850 мг 4-(2-метоксифенил)-2гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 390 мг 4-аминоиндазола. Получали 138 мг указанного в заглавии соединения путем взаимодействия 500 мг имина с 495 мг хлорида алюминия.
’Н-ЯМР (300 МГц, СПС13), δ = 1,52 (к, 3Н), 1,66 (к, 3Н), 2,05 (б, 1Н), 2,16 (б, 1Н), 3,85 (к, 3Н), 4,57 (б, 1Н), 5,23 (б, 1Н), 6,48 (б, 1Н), 6,82 (б, 1Н), 6,92 (б, 1Н), 6,95 (б, 1Н), 7,12 (1, 1Н), 7,29 (1, 1Н), 7,97 (к, 1Н).
Пример 55. 1 - [(1Н-Индазол-4-ил)амино 1-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол, диастереомер Б.
Аналогично примеру 2, 300 мг имина, который получали в примере 54, подвергали реакции с 11 мл ВВг3 (1 н. в дихлорметане) с получением 24 мг указанного в заглавии соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОП), δ = 1,42 (к, 3Н), 1,55 (к, 3Н), 2,08 (б, 1Н), 2,23 (б, 1Н), 3,33 (к, 3Н), 5,33 (к, 1Н), 6,63 (б, 1Н), 6,72 (б, 1Н), 6,88 (б, 1Н), 7,06 (б, 1Н), 7,20-7,31 (т, 2Н), 8,17 (к, 1Н).
Пример 56. 1 -[(1Н-Индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диол.
100 мг соединения из примера 54 подвергали реакции аналогично примеру 1 с 3,7 мл ВВгз (1н. в дихлорметане) с получением 47 мг указанного в заглавии соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОП), δ = 1,40 (к, 3Н), 1,54 (к, 3Н), 2,10 (б, 1Н), 2,25 (б, 1Н), 5,36 (к, 1Н), 6,60 (б, 1Н), 6,94 (б, 1Н), 7,12 (1, 1Н), 7,18-7,33 (т, 3Н), 8,20 (к, 1Н).
Пример 57. 7-Хлор-1-[1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
Аналогично примеру 2, соответствующий имин получали, исходя из 350 мг 4-(4-хлорфенил)-2гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 158 мг 4-аминоиндазола. Путем взаимодействия 50 мг имина с 1,8 мл ВВг3 (1н. в дихлорметане), получали 29 мг указанного в заглавии соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, ϋϋα3), δ = 1,41 (к, 3Н), 1,54 (к, 3Н), 2,10 (б, 1Н), 2,19 (б, 1Н), 4,63 (б, 1Н), 5,14 (б, 1Н), 6,43 (б, 1Н), 6,95 (б, 1Н), 7,23-7,37 (т, 4Н), 8,03 (к, 1Н).
Пример 58. 1-[(1-Метилиндазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ол.
4-Амино-1-метилиндазол.
6,5 г 4-нитроиндазола (Сйет. Вег., 37, 1904, 2583), 1,9 мл метилйодида и 14,4 г карбоната цезия в 110 мл ДМФА перемешивали в течение 2 ч при 0°С и затем в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь добавляли к воде и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, высушивали (Ыа28О4) и концентрировали путем упаривания. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата/гексана. Получали 2,49 г 1-метил-4-нитроиндазола. Его гидрировали водородом в 70 мл ТГФ с 420 мг палладия на активированном угле при атмосферном давлении. Партию фильтровали через диатомовую землю и полностью концентрировали путем упаривания. Получали 2,1 г указанного в заглавии соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОП), δ = 3,96 (к, 3Н), 6,35 (б, 1Н), 6,75 (б, 1Н), 7,16 (б, 1Н), 8,06 (к, 1Н).
1-[(1-Метилиндазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
Аналогично примеру 3, соответствующий имин получали, исходя из 296 мг 4-(2-метоксифенил)-2гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 150 мг 4-амино-1-метилиндазола. Путем взаимодействия 100 мг имина с 0,5 мл тетрахлорида титана получали 100 мг указанного в заглавии соединения.
Точка плавления: 172-174°С.
- 47 010186
Примеры 59 и 60. 7-Этил-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-
1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
7-Этил-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино1-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ол.
Метиловый эфир 2-гидрокси-4-(4-йод-2-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты.
г 4-(4-йод-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты (XVО 98/54159) добавляли в раствор 1,3 мл тионилхлорида в 12 мл метанола при температуре 0°С и перемешивали в течение 10 ч при комнатной температуре. Смесь добавляли к насыщенному раствору бикарбоната и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали раствором бикарбоната и соляным раствором, высушивали (№28О4) и концентрировали путем упаривания. Получали 3,2 г метилового эфира 4-(4-йод-2метоксифенил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты в качестве неочищенного продукта. Этот сложный эфир смешивали с 4,5 мл трифторметилтриметилсилана в 70 мл ДМФА и 1,63 г карбоната цезия при температуре 0°С и перемешивали в течение 10 ч при комнатной температуре. Добавляли 20 мг фторида тетрабутиламмония и смесь перемешивали еще в течение 30 мин при комнатной температуре. Партию добавляли к воде и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, высушивали (№28О4) и концентрировали путем упаривания. После хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 0 15%) получали 1,47 г указанного в заглавии соединения в виде желтого масла.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13), δ = 1,34 (8, 3Н), 1,42 (δ, 3Н), 2,30 (б, 1Н), 2,97 (б, 1Н), 3,36 (δ, 3Н), 3,84 (δ, 3Н), 6,88 (бб, 1Н), 7,13 (бб, 1Н), 7,23 (бб, 1Н).
4-(4-Этил-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентаналь.
г метилового эфира 2-гидрокси-4-(4-йод-2-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметил-валериановой кислоты, 860 мг трибутилвинила олова, 103 мг комплекса палладий-дибензилиденацетон и 30 мг трифенилфосфина в 17 мл ТГФ нагревали в колбе с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 57 часов. Смесь фильтровали через диатомовую землю и полностью концентрировали путем упаривания. После хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 0 2%) получали 339 мг метилового эфира 2гидрокси-4-(2-метокси-4-винилфенил)-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты. Его перемешивали с 56 мг литийалюминийгидрида в 11 мл диэтилового эфира при комнатной температуре в течение 10 часов. Смесь добавляли к насыщенному раствору бикарбоната, фильтровали через диатомовую землю и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали раствором бикарбоната и соляным раствором, высушивали (№28О4) и концентрировали путем упаривания. После хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 0 10%) получали 148 мг 2-гидрокси-4-(2-метокси-4-винилфенил)-4-метил-2трифтор-метилпентанола. Его гидрировали водородом в 4,3 мг этилацетата с 14 мг палладия на активированном угле при атмосферном давлении. Партию фильтровали через диатомовую землю и полностью концентрировали путем упаривания. Получали 127 мг 4-(4-этил-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилпентанола. Полученный диол подвергали реакции с 0,29 мл триэтиламина и 280 мг комплекса триоксид серы-пиридин в 1,3 мл ДМСО при комнатной температуре в течение 10 ч времени реакции. Смесь добавляли к насыщенному раствору хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, высушивали (№28О4) и концентрировали путем упаривания в вакууме. После хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 0 3%) получали 94 мг указанного в заглавии соединения в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13), δ = 1,24 (ί, 3Н), 1,38 (δ, 3Н), 1,44 (δ, 3Н), 2,17 (б, 1Н), 2,62 (φ 2Н), 3,46 (б, 1Н), 3,88 (δ, 3Н), 6,68 (δ, 1Н), 6,72 (б, 1Н), 7,02 (б, 1Н), 8,91 (δ, 1Н).
7-Этил-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол и 7-этил-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
Аналогично примеру 2, соответствующий имин получали, исходя из 90 мг 4-(4-этил-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 38 мг 4-аминоиндазола. Путем взаимодействия 68 мг имина с 0,39 мл ВВг3 (1н. в дихлорметане) получали 16 мг 7-этил-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ола в качестве первой фракции и 7 мг 7-этил-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ола в качестве второй фракции.
Фракция 1: ’Н-ЯМР (300 МГц, СПС13), δ = 1,24 (ί, 3Н), 1,42 (δ, 3Н), 1,51 (δ, 3Н), 2,03 (б, 1Н), 2,14 (б, 1Н), 2,63 (ф 2Н), 3,18 (δ, 3Н), 3,74 (Ьб, 1Н), 5,33 (Ьб, 1Н), 6,48 (δ, 1Н), 6,70 (б, 1Н), 6,85 (δ, 1Н), 6,98 (б, 1Н), 7,32 (ί, 2Н), 7,89 (δ, 1Н).
Фракция 2: ’Н-ЯМР (300 МГц, СПС13), δ = 1,00 (ί, 3Н), 1,55 (δ, 3Н), 1,65 (δ, 3Н), 2,04 (б, 1Н), 2,18 (б, 1Н), 2,36 (ф 2Н), 3,18 (δ, 3Н), 4,65 (Ьб, 1Н), 5,09 (Ьб, 1Н), 6,47 (б, 1Н), 6,48 (δ, 1Н), 6,76 (δ, 1Н), 6,92 (б, 1Н), 7,29 (ί, 2Н), 8,00 (δ, 1Н).
Пример 61. 1 -[(1 -Метилиндазол-4-ил)амино 1-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диол.
Аналогично примеру 2, 163 мг имина, который описан согласно примеру 58, подвергали реакции с
- 48 010186
0,97 мл ВВг3 (1 н. в дихлорметане) с получением 44 мг указанного в заглавии соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, (4)4)1)), δ = 1,56 (8, 3Η), 1,68 (8, 3Н), 2,05 (б, 1Η), 2,14 (б, 1Η), 4,02 (8, 3Η), 5,15 (8, 1Η), 6,34 (б, 1Η), 6,67 (б, 1Η), 6,78 (б, 1Η), 6,82-6,98 (т, 2Η), 7,25 (ΐ, 2Η), 8,07 (8, 1Η).
Примеры 62 и 63. 5-{[7-Фтор-2-гидрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }изохинолин-1(2Н)-он.
5-{[7-Фтор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }-изохинолин-1(2Н)-он.
Аналогично примеру 2, соответствующий имин получали, исходя из 385 мг 4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 200 мг 5-аминоизохинолин-1(2Н)-она. Путем взаимодействия 300 мг имина с 10,0 мл ВВг3 (1н. в дихлорметане), получали 10 мг 5-{[7-фтор-2гидрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}изохинолин1(2Н)-она в качестве первой фракции и 100 мг 5-{[7-фтор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-
1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}изохинолин-1(2Н)-она в качестве второй фракции.
Фракция 1: Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6), δ = 1,32 (8, 3Н), 1,47 (8, 3Н), 1,95 (б, 1Η), 2,24 (б, 1Η), 3,44 (8, 3Н), 5,01-5,14 (т, 2Η), 5,85 (8, 1Η), 6,70 (бб, 1Η), 6,78 (б, 1Η), 6,86 (бб, 1Н), 6,98 (бб, 1Η), 7,22 (б, 1Н), 7,31 (ΐ, 1Η), 7,52 (б, 1Η), 11,10(Ьб, 1Η).
Фракция 2: Ή-ЯМР (300 ММ Гц, ДМСО-б6), δ = 1,47 (8, 3Н), 1,58 (8, 3Н), 1,97 (б, 1Η), 2,08 (б, 1Η), 5,30 (б, 1Η), 5,94 (б, 1Η), 6,13 (8, 1Η), 6,35 (бб, 1Η), 6,54 (бб, 1Η), 6,81 (б, 1Η), 7,03 (б, 1Η), 7,17 (бб, 1Η), 7,25 (ΐ, 1Η), 7,51 (б, 1Η), 9,98 (Ь8, 1Η), 11,25 (Ьб, 1Η).
Примеры 64 и 65. (-)-5-([7-Фтор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }изохинолин-1(2Н)-он.
(+)-5-{[7-Фтор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]амино }изохинолин-1 (2Н)-он.
Разделение (+/-)-5-{[7-фтор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }изохинолин-1 (2Н)-она.
Смесь энантиомеров разделяли путем хроматографии на хиральном носителе (СШВАЬРАК ΆΌ®, компания ПАГСЕЬ) с гексаном/этанолом (90 : 10, об.). Таким образом получали (-)-энантиомер: МС (ЕЦ М = 436, [α]ο -62,5° °(с= 0,5, СНС13) и (+)-энантиомер: МС (Е^: М+ = 436, [α]ο +75,6° °(с = 0,8, СНС13).
Пример 66. 5-{ [6-Фтор-2-гидрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]амино}-2-метилфталазин-1-он, диастереомер А.
5-Амино-2-метил-фталазин-1-он.
3-Бром-4-нитрофталид.
5,37 г 4-нитрофталида (ТеТрайебгоп БеИ. 42, 2001, сс. 1647-50), 8,04 г Ν-бромсукцинимида и 196 мг бензоилпероксида нагревали в колбе с обратным холодильником в 80 мл бензотрифторида и нагревали путем воздействия света до завершения реакции. Смесь добавляли к воде, экстрагировали дихлорметаном, несколько раз промывали водой, высушивали и растворитель удаляли в вакууме. Получали 7,24 г 3бром-4-нитро-фталида в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13), δ = 7,26 (8, 1Н), 7,88 (ΐ, 1Η), 8,3 (б, 1Η), 8,56 (б, 1Η) 5-Нитро-фталазин-1-он.
18,25 г гидразинсульфата и 14,88 г карбоната натрия перемешивали в 300 мл ДМФА при температуре 100°С в течение 1 ч. После этого добавляли 7,24 г 3-бром-4-нитрофталида в 100 мл ДМФА и смесь перемешивали еще в течение 4 ч при 100°С. Ее добавляли к воде, несколько раз экстрагировали этилацетатом и органическую фазу промывали водой и соляным раствором. Смесь высушивали и растворитель удаляли в вакууме. После перекристаллизации из этилацетата получали 2,35 г 5-нитрофталазин-1-она в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6), δ = 8,05 (ΐ, 1Η), 8,57-8,66 (т, 2Η), 8,73 (8, 1Н), 13,13 (Ь8, 1Η). 2-Мети-5-нитрофталазин-1-он.
1,6 г 5-нитрофталазин-1-она и 2,31 г карбоната калия перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре в 60 мл ДМФА. Добавляли 1,1 мл метилйодида и смесь перемешивали всю ночь. Ее добавляли к воде, несколько раз экстрагировали этилацетатом и органическую фазу промывали водой и соляным раствором. Смесь высушивали и растворитель удаляли в вакууме. Получали 1,57 г 2-мети-5нитрофталазин-1-она в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6), δ = 3,73 (8, 3Η), 8,05 (ΐ, 1Η), 8,62 (б, 2Η), 8,75 (8, 1Η).
5-Амино-2-метил-фталазин-1-он.
1,57 г 2-метил-5-нитрофталазин-1-она и 130 мг палладия на активированном угле суспендировали в 45 мл этилацетата и гидрировали водородом при атмосферном давлении. Смесь фильтровали через диатомовую землю и растворитель удаляли в вакууме. Получали 1,26 г 5-амино-2-метилфталазин-1-она в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13), = 3,81 (8, 3Н), 7,0 (б, 1Η), 7,5 (ΐ, 1Η), 7,8 (б, 1Η), 8,16 (8, 1Η).
5-{[6-Фтор-2-гидрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]амино }-2-метилфталазин-1-он.
- 49 010186
Аналогично примеру 10, соответствующий имин получали, исходя из 200 мг 4-(3-фтор-2метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 114 мг 5-амино-2-метилфталазин-1оан. Как и в примере 3, 50 мг имина подвергали взаимодействию с 0,23 мл тетрахлорида титана и получали 12 мг указанного в заглавии соединения.
Точка плавления: 262-263°С.
Пример 67. 5-([6-Фтор-2-гидрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино]-фталазин-1(2Н)-он.
5-Аминофталазин-1-он.
980 мг 5-нитрофталазин-1-она (пример 66) и 100 мг палладия на активированном угле суспендировали в 50 мл этилацетата и 1 мл триэтиламина и смесь гидрировали водородом при атмосферном давлении. Смесь фильтровали через диатомовую землю и растворитель удаляли в вакууме. Получали 830 г 5аминофталазин-1-она в виде твердого вещества в качестве неочищенного продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6), δ = 6,26 (Ьк, 2Н), 7,00 (й, 1Н), 7,32 (й, 1Н), 7,44 (ΐ, 1Н), 8,48 (к, 1Н), 12,35 (Ьк, 1Н).
5-{[6-Фтор-2-гидрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]амино }фталазин-1(2Н)-он.
Аналогично примеру 10, соответствующий имин получали, исходя из 200 мг 4-(3-фтор-2метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 105 мг 5-аминофталазин-1-она. Как и в примере 3, 50 мг имина подвергали взаимодействию с 0,22 мл тетрахлорида титана и получали 36 мг указанного в заглавии соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОзОО), δ = 1,53 (к, 3Н), 1,64 (к, 3Н), 2,12 (к, 2Н), 3,94 (й, 3Н), 5,24 (к, 1Н), 6,96 (йй, 1Н), 7,03 (йй, 1Н), 7,24 (йй, 1Н), 7,58-7,65 (т, 2Н), 8,55 (к, 1Н).
Пример 68. 5-{ [7-Хлор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-ил] амино }-2-метилфталазин-1-он.
Аналогично примеру 10, соответствующий имин получали, исходя из 200 мг 4-(3-фтор-2метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 108 мг 5-амино-2-метил-фталазин-1она. Как и в примере 2, 225 мг имина подвергали взаимодействию с 2,3 мл ВВг3 (1М в дихлорметане) и получали 12 мг указанного в заглавии соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОО), δ = 1,55 (к, 3Н), 1,66 (к, 3Н), 2,08 (й, 1Н), 2,14 (й, 1Н), 5,22 (к, 1Н), 6,74 (к, 1Н), 6,78 (к, 1Н), 7,18-7,27 (т, 1Н), 7,62-7,72 (т, 2Н), 8,57 (к, 1Н).
Пример 69. 5-([6-Фтор-2-гидрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}-2-метилфталазин-1-он, диастереомер Б.
Аналогично примеру 10, соответствующий имин получали, исходя из 200 мг 4-(3-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пентаналя и 114 мг 5-амино-2-метил-фталазин-1-она. Как и в примере 2, 112 мг имина подвергали взаимодействию с 0,36 мл ВВг3 (1М в дихлорметане) и получали 38 мг указанного в заглавии соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13), δ = 1,53 (к, 3Н), 1,64 (к, 3Н), 2,11 (й, 1Н), 3,85 (к, 3Н), 3,97 (й, 3Н), 5,02 (й, 1Н), 5,13 (й, 1Н), 6,97 (й, 1Н), 7,00 (йй, 1Н), 7,08 (й, 1Н), 7,61 (ΐ, 1Н), 7,83 (й, 1Н), 8,15 (к, 1Н).
Пример 70. 5-{ [6-Фтор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-ил]амино)-2-метилфталазин-1-он.
мг соединения из примера 69 подвергали реакции аналогично примеру 1 с 0,13 мл ВВг3 (1н. в дихлорметане) с получением 18 мг указанного в заглавии соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОО), δ = 1,60 (к, 3Н), 1,71 (к, 3Н), 2,09 (й, 1Н), 2,16 (й, 1Н), 3,83 (к, 3Н), 5,23 (к, 1Н), 6,79 (йй, 1Н), 6,90 (йй, 1Н), 7,22 (йй, 1Н), 7,59-7,68 (т, 2Н), 8,56 (к, 1Н).
Пример 71. 5-{[6-Фтор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-ил] амино }-фталазин-1 (2Н)-он.
мг соединения из примера 67 подвергали реакции аналогично примеру 1 с 0,35 мл ВВг3 (1н. в дихлорметане) с получением 15 мг указанного в заглавии соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОО), δ = 1,60 (к, 3Н), 1,71 (к, 3Н), 2,14 (й, 2Н), 5,23 (к, 1Н), 6,80 (йй, 1Н), 6,90 (йй, 1Н), 7,25 (йй, 1Н), 7,58-7,68 (т, 2Н), 8,56 (к, 1Н).
Примеры 72 и 73. 5-{[2-Гидрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино } фталазин-1 (2Н)-он.
5-{[2,5-Дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]амино)фталазин-1(2Н)-он.
Аналогично примеру 10, соответствующий имин получали, исходя из 500 мг 4-(2-метоксифенил)-2гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 277 мг 5-аминофталазин-1-она. Как и в примере 2, получали 32 мг 5-{[2-гидрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино}фталазин-1(2Н)-она в качестве первой фракции и 35 мг 5-{[2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}фталазин-1(2Н)-она в качестве третьей фракции путем взаимодействия 470 мг имина с 5,4 мл ВВг3 (1Мв дихлорметане).
Фракция 1. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6), δ = 1,32 (к, 3Н), 1,50 (к, 3Н), 1,96 (й, 1Н), 2,23 (й, 1Н), 3,47
- 50 010186 (8, 3Н), 5,17 (б, 1Н), 5,93 (8, 1Н), 6,06 (б, 1Н), 6,78 (б, 1Н), 7,04 (б, 1Н), 7,27 (1, 1Н), 7,37 (б, 1Н), 7,44 (б, 1Н), 7,62 (1, 1Н), 8,67 (8, 1Н), 12,39 (8, 1Н).
Фракция 3. ’Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОП), δ = 1,57 (8, 3Н), 1,69 (8, 3Н), 2,07 (б, 1Н), 2,15 (б, 1Н), 5,24 (8, 1Н), 6,72 (б, 1Н), 6,81 (б, 1Н), 6,96 (1, 1Н), 7,24 (бб, 1Н), 7,57-7,70 (т, 2Н), 8,57 (8, 1Н).
Примеры 74, 75 и 76. 5-{[2-Гидрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }-2-метилфталазин-1-он.
5-{[2,5-Дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]амино }-2метилфталазин-1-он, диастереомер А.
5-{[2,5-Дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]амино }-2метилфталазин-1-он, диастереомер Б.
Аналогично примеру 10, соответствующий имин получали, исходя из 500 мг 4-(2-метоксифенил)-2гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 302 мг 5-амино-2-метилфталазин-1-она. Как и в примере 2, получали 158 мг 5-{[2-гидрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-ил]амино}-2-метилфталазин-1-она в качестве первой фракции, 66 мг 5-{[2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}-2-метилфталазин-1-она, диастереомера А, в качестве четвертой фракции, и 77 мг 5-{[2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}-2-метилфталазин-1-она, диастереомера А, в качестве пятой фракции путем взаимодействия 570 мг имина с 6,4 мл ВВг3 (1 М в дихлорметане).
Фракция 1. ’Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОП), δ = 1,42 (8, 3Н), 1,58 (8, 3Н), 2,08 (б, 1Н), 2,26 (б, 1Н), 3,47 (8, 3Н), 3,77 (8, 3Н), 5,33 (8, 1Н), 6,76 (б, 1Н), 7,07 (б, 1Н), 7,29 (1, 1Н), 7,52 (бб, 1Н), 7,60-7,71 (т, 2Н), 8,51 (8, 1Н).
Фракция 4. ’Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОП), δ = 1,42 (8, 3Н), 1,56 (8, 3Н), 2,09 (б, 1Н), 2,27 (б, 1Н), 3,78 (8, 3Н), 5,33 (8, 1Н), 6,62 (б, 1Н), 6,95 (б, 1Н), 7,14 (1, 1Н), 7,56 (бб, 1Н), 7,59-7,70 (т, 2Н), 8,54 (8, 1Н).
Фракция 5. ’Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОП), δ = 1,57 (8, 3Н), 1,68 (8, 3Н), 2,07 (б, 1Н), 2,14 (б, 1Н), 3,77 (8, 3Н), 5,33 (8, 1Н), 6,71 (б, 1Н), 6,80 (б, 1Н), 6,96 (1, 1Н), 7,22 (бб, 1Н), 7,58-7,69 (т, 2Н), 8,56 (8, 1Н).
Примеры 77 и 78. (-)-5-([2-Гидрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}-2-метилфталазин-1-он (+)-5-{ [2-Гидрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }-2-метилфталазин-1 -он.
Разделение (+/-)-5-{[2-гидрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }-2-метилфталазин-1 -она.
Смесь энантиомеров разделяли путем хроматографии на хиральном носителе (СШЯЛЬРЛК ΆΌ®, компания ПЛГСЕЬ) с гексаном/этанолом (90 : 10, об.). Таким образом получали (-)-энантиомер: МС (ЕЦ М = 447, [α]ο -48,0° °(с = 0,7, СНС13) и (+)-энантиомер: МС (ΕΣ): М' = 447, [α]ο +45,6° °(с = 0,8, СНС13).
Примеры 79 и 80. (-)-5-{[2,5-Дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}-2-метилфталазин-1-он, диастереомер А.
(+)-5-{[2,5-Дигидрокси-4,4-диметил-2-стрифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]амино }-2метилфталазин-1-он, диастереомер А.
Разделение (+/-)-5-{[2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил] амино }-2-метилфталазин-1-она, диастереомера А.
Смесь энантиомеров разделяли путем хроматографии на хиральном носителе (СШЯЛЬРЛК ΆΌ®, компания ПЛШЕЬ) с гексаном/этанолом (85 : 15, об.). Таким образом получали (-)-энантиомер: МС (ЕЦ М' = 433, [α]ο -25.3° (с = 1,0, СНС13) и (+)-энантиомер: МС (ЕЦ: М4 = 433.
Примеры 81 и 82. (-)-5-{[2,5-Дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}-2-метилфталазин-1-он, диастереомер А.
(+)-5-{[2,5-Дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -иламино)-2метилфталазин-1-он, диастереомер А.
Разделение (+/-)-5-{[2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил] амино }-2-метилфталазин-1-она, диастереомера Б.
Смесь энантиомеров разделяли путем хроматографии на хиральном носителе (СШЯЛЬРЛК ΆΌ®, компания ПЛШЕЬ) с гексаном/этанолом (90 : 10, об.). Таким образом получали (-)-энантиомер: МС (ЕЦ М = 433, [α]ο -10,1° °(с = 0,8, СНС13) и (+)-энантиомер: МС (ЕТ): М4 = 433, [α]ο +5,8° °(с = 0,9, СНС13).
Пример 83. цис-1-[(2-Метилхиназолин-5-иламино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол (Магки8 Вегдег).
5-Амино-2-метилхиназолин.
12,7 г (62 ммоль) 2-метил-5-нитро-3Н-хиназолин-4-она (М. Т. Водей, V. ί. СЬатЬег8 ί. Огд СНет. 1905, 649-658) и 37,5 г пентахлорида фосфора нагревали в колбе с обратным холодильником в 75 мл фосфорилхлорида в течение 20 ч. После охлаждения смесь вливали в насыщенный раствор ЫаНСО3 и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали и растворитель удаляли. Получали 14 г
4-хлор-2-метил-5-нитрохиназолина, из которых 4,5 г (20,2 ммоль) растворяли в 225 мл этилацетата и 22,5 мл триэтиламина. Добавляли 2 г палладия на угле и смесь перемешивали, в это время ее охлаждали на льду в течение 4 ч в атмосфере водорода при атмосферном давлении. Из раствора удаляли катализатор
- 51 010186 путем фильтрации через целит, затем продукт повторно промывали 200 мл этанола и концентрировали путем упаривания. После хроматографии на силикагеле с этилацетатом-этанолом (0-10%) получали 530 мг продукта.
’Н-ЯМР (300 МГц, С1)С13); δ = 2,87 (8, 3Н), 4,52 (Ьг., 2Η), 6,77 (б, 1Η), 7,33 (б, 1Η), 7,65 (ΐ, 1Η), 9,40 (8, 1Η).
(рац)-1,1,1,-Трифтор-4-фенил-2-[(Е/2)-(2-метилхиназол-5-ил)иминометил]-4-метилпентан-2-ол.
0,3 мл триэтилата титана добавляли к 140 мг (0,54 ммоль) 2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2(трифторметил)пентаналя и 100 мг (0,63 ммоль) 5-амино-2-метилхиназолина в 15 мл толуола и смесь нагревали в течение в течение 2 ч до 100°С. После охлаждения ее вливали в воду и продолжали интенсивно перемешивать. Суспензию фильтровали через целит, и тщательно повторно промывали этилацетатом. Фазы фильтрата разделяли и смесь снова экстрагировали этилацетатом. Ее высушивали над сульфатом натрия, и растворитель удаляли в вакууме. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 0-60%) получали 123 мг (рац)-1,1,1,-трифтор-4-фенил-2-[(Е/2)-(2-метил-хиназол-5ил)иминометил]-4-метилпентан-2-ола. цис-1-[(2-Метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол 82 мг (0,20 ммоль) имина ресуспендировали в 7 мл дихлорметана и охлаждали до -70°С. По каплям добавляли 0,8 мл (0,8 ммоль) 1 М раствора тетрахлорида титана в дихлорметане в течение 10 мин, и смесь перемешивали еще в течение 6 ч при -65°С. Раствор вливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь экстрагировали дихлорметаном, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом натрия. После концентрирования путем упаривания и хроматографирования на силикагеле (гексан/этилацетат 0-65%), получали 46 мг требуемого продукта.
’Н-ЯМР (300 МГц, С1)С13); δ = 1,46 (8, 3Н), 1,63 (8, 3Н), 2,19 (б, 1Η), 2,29 (б, 1Η), 2,87 (8, 3Н), 5,14 (б, 1Η), 5,97 (б, 1Η), 6,81 (б, 1Η), 7,15 (ΐ, 1Η), 7,36-7,43 (т, 2Η), 7,42 (б, 1Η), 7,75 (ΐ, 1Η), 9,42 (8, 1Η).
Пример 84. транс-5-Метокси-1-[(2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-
1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
Соединение получали аналогично примеру 83.
’Н-ЯМР (300 МГц, С1)С13); δ = 1,43 (8, 3Н), 1,54 (8, 3Н), 2,07 (б, 1Η), 2,18 (б, 1Η), 2,84 (8, 3Η), 3,21 (8, 3Η), 4,31 (б, 1Η), 5,38 (б, 1Η), 6,63 (б, 1Η), 7,05 (б, 1Η), 7,18 (б, 1Η), 7,31 (ΐ, 1Η), 7,43 (б, 1Η), 7,81 (ΐ, 1Η), 9,13 (8, 1Η).
Пример 85. цис-6-Хлор-5-метокси-1-[(2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
Соединение получали аналогично примеру 83.
’Н-ЯМР (300 МГц, С1)С13); δ = 1,58 (8, 3Н), 1,74 (8, 3Н), 2,14 (б, 1Η), 2,25 (б, 1Η), 2,88 (8, 3Н), 3,97 (8, 3Н), 5,05 (б, 1Η), 5,92 (б, 1Η), 6,79 (б, 1Η), 7,09 (б, 1Η), 7,19 (б, 1Η), 7,30 (б, 1Η), 7,75 (ΐ, 1Η), 9,39 (8, 1Η).
Пример 86. цис-6-Фтор-5-метокси-1-[(2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
Соединение получали аналогично примеру 83.
’Н-ЯМР (СБС13); δ = 1,57 (8, 3Н), 1,74 (8, 3Н), 2,13 (б, 1Η), 2,26 (б, 1Η), 2,88 (8, 3Η), 3,97 (8, 3Η), 5,02 (б, 1Η), 5,85 (б, 1Η), 6,79 (б, 1Η), 6,93 (бб, 1Η), 7,07 (бб, 1Η), 7,29 (б, 1Η), 7,74 (б, 1Η), 9,33 (8, 1Η).
Пример 87. цис-6-[(2-Метилхиназолин-5-ил)амино]-9,9-диметил-7-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидронафто [1,2-б]-1,3-диоксол-7-ол.
Соединение синтезировали, как описано в примере 83.
’Н-ЯМР (300 МГц, С1)С13); δ = 1,52 (8, 3Н), 1,66 (8, 3Н), 2,10 (б, 1Η), 2,26 (б, 1Η), 2,88 (8, 3Η), 5,04 (б, 1Η), 5,94 (б, 1Η), 5,99 (б, 2Η), 6,65 (б, 1Η), 6,80 (б, 1Η), 6,86 (б, 1Η), 7,76 (ΐ, 1Η), 9,52 (8, 1Η).
Пример 88. цис-6-Хлор-1-[(2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2,5-диол.
Соединение получали путем расщепления простого эфира, как описано в примере 3.
’Н-ЯМР (300 МГц, С1)С13); δ = 1,54 (8, 3Н), 1,68 (8, 3Н), 2,06 (б, 1Η), 2,20 (б, 1Η), 2,81 (8, 3Η), 4,98 (б, 1Η), 5,81 (б, 1Η), 5,91 (Ьг., 1Η), 6,73 (б, 1Η), 6,86 (б, 1Η), 7,08 (б, 1Η), 7,23 (б, 1Η), 9,35 (8, 1Η).
Пример 89. цис-6-Фтор-1-[(2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2,5-диол.
Соединение получали путем расщепления простого эфира, как описано в примере 3.
’Н-ЯМР (300 МГц, С1)С13); δ = 1,62 (8, 3Н), 1,77 (8, 3Н), 2,13 (б, 1Η), 2,27 (б, 1Η), 2,88 (8, 3Η), 5,03 (б, 1Η), 5,67 (Ьг, 1Η), 5,78 (б, 1Η), 6,79 (б, 1Η), 6,91 (б, 2Η), 7,29 (б, 1Η), 7,73 (ΐ, 1Η), 9,35 (8, 1Η).
Пример 90. цис-6-[(7-Фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-9,9-диметил-7-(трифторметил)-6,7,8,9тетрагидро-нафто [1,2б]-1,3 -диоксол-7-ол.
5-Амино -7 -фтор-2 -метихиназолин.
г (70,5 ммоль) 3,6-дифтор-2-Ы-пивалоиламинобензальдегида (Ь. Е1огуа11, I. Еадегуа11, Ь.-С.- Ьаг88оп, 8. В. Яо88, Еиг. 1. Меб. Сйет. 34, 1999, 137-151), 9,2 г гидрохлорида ацетамидина, 13,4 г карбоната калия и 10,4 г молекулярного сита (4А) объединяли в 70 мл бутиронитрила. Смесь нагревали при интенсивном перемешивании в течение 17 ч до 145°С и растворитель удаляли в вакууме. После хроматографи
- 52 010186 рования остатка на силикагеле с гексаном/этилацетатом (0-70%) получали 4,5 г 7-фтор-5-№ пивалоиламино-2-метихиназолина.
г (3,82 ммоль) 7-фтор-5-№пивалоиламино-2-метихиназолин растворяли в 74 мл толуола и охлаждали до -70°С. По каплям добавляли 9,5 мл (11,4 ммоль) 1,2 М раствора гидрида диизобутилалюминия в толуоле в течение 30 мин. Реакционной смеси позволяли нагреться до -40°С и перемешивали в течение 4 ч при -40°С. Медленно добавляли воду и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре до образования осадка, который удаляли путем фильтрации через целит. Фазы разделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом натрия. После хроматографии на силикагеле с гексаном-этилацетатом (0-100%), получали 64 мг продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13); δ = 2,83 (8, 3Н), 4,67 (Ьг., 2Н), 6,50 (бб, 1Н), 6,93 (бб, 1Н), 9,23 (8, 1Н).
0,1 мл триэтилата титана добавляли к 60 мг (0,46 ммоль) рац. 4-(1,3-бенздиоксол-4-ил)-2-гидрокси4-метил-2-(трифторметил)-пентаналя и 32 мг (0,18 ммоль) 5-амино-7-фтор-2-метилхиназолина в 7 мл толуола и смесь нагревали в течение 2,5 ч до 100°С. После охлаждения ее вливали в воду и продолжали интенсивно перемешивать. Суспензию фильтровали через целит и тщательно повторно промывали этилацетатом. Фазы фильтрата разделяли и смесь снова экстрагировали этилацетатом. Ее высушивали над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный 4-(1,3-бенздиоксол-4-ил)-1,1,1трифтор-2-[(Е/2)-(7-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)иминометил]-4-метил-пентан-2-ол, который получали таким образом, ресуспендировали в 8 мл дихлорметана и охлаждали до -70°С. По каплям добавляли 1,1 мл (1,1 ммоль) 1 М раствора тетрахлорида титана в дихлорметане в течение 10 мин и смесь перемешивали в течение дополнительно часа при температуре -70°С. Раствор вливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь экстрагировали дихлорметаном, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом натрия. После концентрирования путем упаривания и хроматографирования на силикагеле (гексан/этилацетат 0-75%) получали 26 мг требуемого продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13); δ = 1,53 (8, 3Н), 1,66 (8, 3Н), 2,12 (б, 1Н), 2,27 (б, 1Н), 2,84 (8, 3Н), 4,94 (б, 1Н), 5,99 (8, 1Н), 6,00 (8, 1Н), 6,02 (б, 1Н), 6,50 (бб, 1Н), 6,68 (б, 1Н), 6,83 (б, 1Н), 6,89 (бб, 1Н), 9,26 (8, 1Η).
Пример 91. транс-5-Метокси-1-[(7-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
Соединение получали аналогично примеру 83.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13); δ=1,42 (8, 3Н), 1,55 (8, 3Н), 2,07 (б, 1Н), 2,17 (б, 1Н), 2,80 (8, 3Н), 3,33 (8, 3Н), 4,57 (б, 1Н), 5,31 (б, 1Н), 6,66 (б, 1Н), 6,88 (бб, 1Н), 7,00 (бб, 1Н), 7,05 (б, 1Н), 7,30 (ΐ, 1Н), 9,03 (8, 1Η).
Пример 92. цис-6-Хлор-1-[(7-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-
1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диол.
Соединение получали путем расщепления простого эфира, как описано в примере 3.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13); δ = 1,60 (8, 3Н), 1,73 (8, 3Н), 2,12 (б, 1Н), 2,24 8б, 1Н), 2,84 (8, 3Н), 4,96 (б, 1Н), 5,98 (б, 1Н), 6,01 (8, 1Н), 6,51 (бб, 1Н), 6,88 (б, 1Н), 6,91 (бб, 1Н), 7,17 (б, 1Н), 9,23 (8, 1Н).
Пример 93. цис-6-Фтор-1-[(7-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-
1.2.3.4- тетрагидронафталин-2,5-диол.
Соединение получали путем расщепления простого эфира, как описано в примере 3.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ); δ = 1,61 (8, 3Н), 1,72 (8, 3Н), 2,15 (т, 2Н), 2,78 (8, 3Н), 5,30 (8, 1Н), 6,726,82 (т, 3Н), 6,92 (бб, 1Н), 9,55 (8, 1Н).
Пример 94.
транс-7-Фтор-1-[(7-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-
1.2.3.4- тетрагидронафталин-2-ол.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ); δ = 1,40 (8, 3Н), 1,53 (8, 3Н), 2,07 (б, 1Н), 2,18 (б, 1Н), 2,81 (8, 3Н), 3,34 (8, 3Н), 4,52 (б, 1Н), 5,25 (б, 1Н), 6,41 (бб, 1Н), 6,74 (бб, 1Н), 6,86 (бб, 1Н), 7,01 (бб, 1Н), 9,03 (8, 1Н).
Пример 95. цис-6-Хлор- 1-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-
1.2.3.4- тетрагидронафталин-2,5-диол.
5-Амино -8- фтор-2 -метилхиназолин.
Раствор 2,4 г (18,6 ммоль) 2,5-дифторанилина в 11 мл воды и 1,6 мл концентрированной соляной кислоты (37%), температура которого была 50°С, добавляли к раствору 3,35 г (20,25 ммоль) хлораль гидрата и 21,27 г (149,7 ммоль) сульфата натрия в 72 мл воды, который предварительно перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Смесь перемешивали еще в течение 30 мин при комнатной температуре и затем добавляли 4,09 г (58,9 ммоль) хлорида гидроксиламмония в 19 мл воды, смесь нагревали в течение 45 мин до 125°С и выдерживали при этой температуре в течение 5 мин. После охлаждения и еще через один час, осажденный светло-коричневый осадок отфильтровали, промывали водой и высушивали. Получали 3,0 г (15,0 ммоль) гидроксилимина в качестве промежуточного продукта, который порциями растворяли в 15 мл концентрированной серной кислоты при температуре 60°С. После завершения добавления смесь нагревали в течение 2 ч до 80°С и в течение 4 ч до 90°С. Ей давали возможность охладиться,
- 53 010186 и раствор вливали в 100 г льда. Смесь экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали водой, высушивали над сульфатом натрия, и концентрировали путем упаривания. После хроматографии на силикагеле с гексаном-этилацетатом (0-45%) получали 1,2 г (7,1 ммоль) 4,7-дифторизатина. 1,8 мл 30 %ного раствора перекиси водорода по каплям добавляли к изатину в 30 мл 1-молярного раствора гидроксида натрия в течение 10 мин. Через 2 ч перемешивания при комнатной температуре смесь охлаждали до 0°С и добавляли 5 мл 4-молярной соляной кислоты и разводили 50 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом, высушивали над сульфатом натрия, концентрировали путем упаривания и при этом получали 1,27 г 3,6-дифторантраниловой кислоты с количественным выходом, которую подвергали реакции без дополнительной очистки.
3,6-дифторантраниловую кислоту нагревали в 8 мл ангидрида уксусной кислоты в течение 45 мин до 100°С. После охлаждения полученную уксусную кислоту и избыток ангидрида уксусной кислоты удаляли азеотропически с толуолом в вакууме. Остаток смешивали с 40 мл 25%-ного раствора аммиака, в это время смесь охлаждали на льду и смесь перемешивали в течение 72 ч. Ее разводили водой и подкисляли с помощью уксусной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали путем упаривания. Таким образом полученные 1,03 г (5,25 ммоль) 5,8-дифтор-2-метил-3Н-хиназолин-4-она и 6 г пентахлорида фосфора нагревали в 20 мл фосфорилхлорида в течение 12 ч до 125°С. После охлаждения смесь вливали в насыщенный раствор NаНСОз и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали и растворитель удаляли. Получали с количественным выходом 1,7 г 4-хлор-5,8-дифтор-2-метилхиназолина, который растворяли в 60 мл этилацетата и 5 мл триэтиламина. Добавляли 600 мг палладия на угле и встряхивали в течение 2 ч (480 мл абсорбции водорода) в атмосфере водорода при атмосферном давлении. Из раствора удаляли катализатор путем фильтрации через целит, затем продукт повторно промывали 100 мл этанола и концентрировали путем упаривания. После хроматографии на силикагеле с гексаномэтилацетатом-этанолом (0-40%), получали 550 мг 5,8-дифтор-2-метилхиназолина. 890 мг (13,7 ммоль) азида натрия добавляли к 240 мг (1,3 ммоль) 5,8-дифтор-2-метилхиназолина, 300 мг (1,13 ммоль) 18краун-6 в 10 мл ДМФА и смесь нагревали в течение 8 ч до 125°С. Растворитель удаляли в вакууме и смесь хроматографировали на силикагеле этилацетатом, и получали 52 мг продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13); δ = 2,92 (8, 3Н), 4,31 (Ьг., 2Н), 6,67 (бб, 1Н), 7,38 (бб, 1Н), 9,37 (8, 1Н).
0,23 мл (1,1 ммоль) триэтилата титана добавляли к 140 мг (0,46 ммоль) 4-(3-хлор-2-метоксифенил)2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 100 мг (0,56 ммоль) 5-амино-8-фтор-2-метилхиназолина в 14 мл толуола и смесь нагревали в течение 2 ч до 100°С. После охлаждения ее вливали в воду и продолжали интенсивно перемешивать. Суспензию фильтровали через целит и тщательно повторно промывали этилацетатом. Фазы фильтрата разделяли и смесь снова экстрагировали этилацетатом. Ее высушивали над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный 4-(3-хлор-2метоксифенил)-1,1,1-трифтор-2-[(Е/2)-(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)иминометил]-4-метилпентан-2-ол, который получали таким образом, ресуспендировали в 23 мл дихлорметана и охлаждали до -30°С. По каплям добавляли 7,8 мл (7,8 ммоль) 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане в течение 10 мин, позволяли нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч и перемешивали еще в течение 16 ч. Раствор вливали в смесь льда и насыщенный раствор бикарбоната натрия и интенсивно перемешивали в течение 15 мин. Смесь экстрагировали дихлорметаном, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом натрия. После концентрирования путем упаривания и хроматографирования на силикагеле (гексан/этилацетат 0-50%) получали 64 мг требуемого продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13); δ = 1,60 (8, 3Н), 1,74 (8, 3Н), 2,07 (б, 1Н), 2,26 (б, 1Н), 2,93 (8, ЗН), 4,99 (б, 1Н), 5,66 (б, 1Н), 5,99 (Ьг., 1Н), 6,67 (бб, 1Н), 6,91 (б, 1Н), 7,16 (б, 1Н), 7,49 (бб, 1Н), 9,41 (8, 1Н).
Пример 96. цис-1-[(8-Фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ол.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13); δ = 1,45 (8, 3Н), 1,61 (8, 3Н), 2,17 (б, 1Н), 2,26 (б, 1Н), 2,92 (8, 3Н), 5,08 (б, 1Н), 5,69 (б, 1Н), 6,69 (бб, 1Н), 7,16 (ΐ, 1Н), 7,35 (т, 2Н), 7,42 (б, 1Н), 7,49 (ΐ, 1Н), 9,44 (8, 1Н).
Пример 97. транс-8-Фтор-1-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-5-метокси-4,4-диметил-2(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13); δ = 1,50 (8, 3Н), 1,63 (8, 3Н), 2,14 (8, 2Н), 2,89 (8, 3Н), 3,21 (8, ЗН), 4,25 (б, 1Н), 5,21 (б, 1Н), 6,59 (бб, 1Н), 6,98 (бб, 1Н), 7,04 (бб, 1Н), 7,52(бб, 1Н), 9,21(8, 1Н).
Пример 98. цис-7-Хлор-1-[(-8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-
1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13); δ = 1,44 (8, 3Н), 1,60 (8, 3Н), 2,18 (б, 1Н), 2,27 (б, 1Н), 2,93 (8, 3Н), 5,00 (б, 1Н), 5,71 (б, 1Н), 6,66 (бб, 1Н), 7,28 -7,37 (т, 3Н), 7,50 (бб, 1Н), 9,39 (8, 1Н).
Пример 99. цис-6-Хлор-1-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино1-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13); δ = 1,57 (8, 3Н), 1,72 (8, 3Н), 2,12 (б, 1Н), 2,22 (б, 1Н), 2,93 (8, 3Н), 3,97 (8, 3Н), 4,99 (б, 1Н), 5,65 (б, 1Н), 6,67 (бб, 1Н), 7,07 (б, 1Н), 7,21 (б, 1Н), 7,49 (бб, 1Н), 9,39 (8, 1Н).
Пример 100. цис-6-Фтор-1-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-5-метокси-4,4-диметил-2-(три
- 54 010186 фторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13); δ = 1,56 (8, 3Н), 1,71 (8, 3Н), 2,11 (б, 1Н), 2,22 (б, 1Н), 2,93 (8, 3Н), 3,97 (8, 3Н), 4,97 (б, 1Н), 5,60 (б, 1Н), 6,67 (бб, 1Н), 6,93 (бб, 1Н), 7,06 (бб, 1Н), 7,48 (бб, 1Н), 9,37 (8, 1Н).
Пример 101. цис-6-[(8-Фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-9,9-диметил-7-(трифторметил)-6,7,8,9тетрагидронафто [1,2-б]-1,3-диоксол-7-ол.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13); δ = 1,52 (8, 3Н), 1,67 (8, 3Н), 2,10 (б, 1Н), 2,27 (б, 1Н), 2,94 (8, 3Н), 4,96 (б, 1Н), 5,67 (б, 1Н), 5,99 (8, 1Н), 6,01 (8, 1Н), 6,67 (б, 1Н), 6,68 (бб, 1Н), 6,86 (б, 1Н), 7,49 (бб, 1Н), 9,44 (8, 1Н).
Пример 102. цис-6-Фтор-1-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-
1.2.3.4- тетрагидронафталин-2,5-диол.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3,ОЭ); δ = 1,60 (8, 3Н), 1,72 (8, 3Н), 2,09 (б, 1Н), 2,17 (б, 1Н), 2,86 (8, 3Н), 5,23 (8, 1Н), 6,80-6,93 (т, 3Н), 7,57 (бб, 1Н), 9,66 (8, 1Н).
Пример 103. цис-6-[(2-Метилхинолин-5-ил)амино]-9,9-диметил-7-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидронафто [1,2-б]-1,3-диоксол-7 -ол.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13); δ = 1,50 (8, 3Н), 1,60 (8, 3Н), 2,08 (б, 1Н), 2,20 (б, 1Н), 2,73 (8, 3Н), 4,85 (б, 1Н), 5,09 (б, 1Н), 5,98 (8, 1Н), 5,99 (8, 1Н), 6,62 (б, 1Н), 6,81 (т, 2Н), 7,22 (б, 1Н), 7,50 (б, 1Н), 7,56 (ΐ, 1Н), 8,09 (б, 1Н).
Пример 104. цис-6-[(2-Метил-1,7-нафтиридин-5-ил)амино]-9,9-диметил-7-(трифторметил)-6,7,8,9тетрагидронафто [1,2-б]-1,3-диоксол-7-ол.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3,ОЭ); δ = 1,48 (8, 3Н), 1,57 (8, 3Н), 2,02 (б, 1Н), 2,17 (б, 1Н), 2,76 (8, 3Н), 5,06 (8, 1Н), 5,96 (8, 2Н), 6,61 (б, 1Н), 6,82 (б, 1Н), 7,50 (б, 1Н), 7,90 (8, 1Н), 8,33 (б, 1Н), 8,69 (8, 1Н).
Пример 105. Рац.-5,8-Дифтор-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ол (диастереомер Б).
Точка плавления: 209-211°С.
Пример 106. Рац.-5-Фтор-1-[(2-метилхиназолин-5-ил)амино]-6-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-диол (диастереомер Б).
Точка плавления: 115°С.
Пример 107. Рац.-5-Фтор-1-[(2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2,5-диол (диастереомер Б).
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ); δ = 1,51 (8, 3Н), 1,66 (8, 3Н), 2,08 (б, 1=14 Гц, 1Н), 2,18 (б, 1=14 Гц, 1Н), 2,82 (8, 3Н), 5,21 (8, 1Н), 6,71-6,93 (т, 3Н), 7,19 (б, 1=8 Гц, 1Н), 7,77 (бб, 1=9 Гц/8 Гц, 1Н), 9,57 (8, 1Н)).
Пример 108. Рац.-5-Фтор-1-[(2-метилхиназолин-5-ил)амино]-6-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-диол (диастереомер А).
МС (ЕЗЦ: 4590 (М+1).
Пример 109. 6-Фтор-1-{[(2-гидроксиметил)хинолин-5-ил)амино]}-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
5- [4-(3-Фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-пентилиденамино]хинолин-2карбоновой кислоты метиловый эфир.
Раствор, который содержит 4-(3-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентаналя (872 мг, 2,84 ммоль) и метилового эфира 5-аминохинолин-2-карбоновой кислоты (570 мг, 2,84 ммоль) в 5,0 мл концентрированной уксусной кислоты, оставляли перемешиваться в течение 2 дней при комнатной температуре. После повторного совместного выпаривания с толуолом остаток очищали на силикагеле с гексаном/этилацетатом (0-100% этилацетат). Получали 820 мг (59% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,41 (8, 3Н), 1,59 (8, 3Н), 2,35 (б, 1Н), 3,33 (б, 1Н), 4,00 (б, 3Н), 4,11 (8, 3Н), 4,76 (8, 1Н), 6,32-6,39 (т, 1Н), 6,49-6,56 (т, 1Н), 6,66 (б, 1Н), 6,81 (б, 1Н), 7,60-7,65 (т, 2Н), 8,14-
8,24 (т, 2Н), 8,52 (б, 1Н).
Метиловый эфир 5-(6-фтор-2-гидрокси-5-метокси-4,4-диметил-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)хинолин-2-карбоновой кислоты.
Метиловый эфир 5-[4-(3-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентилиденамино]хинолин-2-карбоновой кислоты (120 мг, 0,243 ммоль) растворяли в 2,0 мл дихлорметана. По каплям добавляли тетрахлорид титана (1 М раствор в дихлорметане, 0,73 мл, 0,73 ммоль) в течение 5 мин при температуре -30°С. После этого реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 3 ч при температуре от -30 до -15°С. При добавлении насыщенного раствора бикарбоната натрия при температуре -30°С взаимодействие прекращалось. Смесь экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания над сульфатом натрия и после удаления растворителя в вакууме, а также последующей очистки на силикагеле с дихлорметаном/метанолом (0-3% метанол), получали 70 мг (58% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,56 (8, 3Н), 1,68 (8, 3Н), 2,16 (8, 2Н), 3,96 (б, 3Н), 4,08 (8, 3Н), 5,28 (8, 1Н), 6,91-6,99 (т, 2Н), 7,03-7,09 (т, 1Н), 7,57 (б, 1Н), 7,68 (ΐ, 1Н), 8,12 (б, 1Н), 8,72 (б, 1Н).
6- Фтор-1-{[(2-гидроксиметил)хинолин-5-ил)амино]}-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,
3.4- тетрагидронафталин-2-ол.
- 55 010186
Метиловый эфир 5-(б-Фтор-2-гидрокси-5-метокси-4,4-диметил-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)хинолин-2-карбоновой кислоты (70 мг, 0,14 ммоль) растворяли в 5,0 мл метанола и смешивали с борогидридом натрия (22 мг, 0,57 ммоль). Через один час и через 2 ч в каждом случае такие же количества добавляли к борогидриду натрия (общие количества: бб мг, 0,171 ммоль). При добавлении воды взаимодействие прекращалось. Смесь экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме очистку остатка на силикагеле осуществляли с гексаном/этилацетатом (0-100% этилацетат). Получали 21 мг (32% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ = 1,48 (5, 3Н), 1,б1 (5, 3Н), 2,01 (б, 1Η), 2,14 (б, 1Η), 3,88 (б, 3Н), 4,70 (б, 2Η), 5,40 (б, 1Η), 5,51 (ΐ, 1Η), б,19 (5, 1Η), б,35 (б, 1Η), б,83 (б, 1Н), б,91-б,9б (т, 1Н), 7,04-7,11 (т, 1Η), 7,21 (б, 1Η), 7,48 (ΐ, 1Η), 7,58 (б, 1Η), 8,б4 (б, 1Η).
Пример 110. 1-[(5-Хлор-1Н-индазол-4-ил)амино]-б-фтор-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-
1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
5-Хлор-4-нитро-1Н-индазол.
2,24 г (12 ммоль) 4-хлор-2-метил-3-нитрофениламина, полученного, как описано в литературе (Моп и др., Сйет. Рйагт. Ви11. 34, 198б, 4859 и следующие страницы, а также Вгапб и 2о11ег, Сйет. Вег. 1907, 3324 и следующие страницы), растворяли в 100 мл уксусной кислоты. При температуре 10°С по каплям добавляли б,0 мл 2 молярного водного раствора нитрита натрия. Затем суспензию добавляли к кипящей уксусной кислоте (150 мл) в течение 15 мин и реакционную смесь оставляли нагреваться в колбе с обратным холодильником в течение 4 ч. После удаления уксусной кислоты в вакууме остаток ресуспендировали в этилацетате и насыщенном растворе бикарбоната натрия.
Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме неочищенный продукт подвергали дальнейшей реакции (1,81 г, 7б%).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ = 7,б5 (б, 1Н), 7,97 (б, 1Н), 8,32 (5, 1Η), 13,97(5, 1Η).
5-Хлор-1Н-индазол-4-иламин.
Раствор, который содержит 5-хлор-4-нитро-1Н-индазол (872 мг, 4,41 ммоль), смешивали с 150 мг палладия на угле (10%) и перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре. Через 45 мин катализатор отсасывали на одной фритте и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали путем упаривания и остаток ресуспендировали в 200 мл этилацетата и нагревали. После повторного отсасывания и концентрации путем упаривания фильтрата, очистку на силикагеле осуществляли с гексаном/этилацетатом (100-33% гексан). Получали 29б мг (40% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ = 5,97 (5, 2Η), б,бб (б, 1Η), 7,05 (б, 1Η), 8,19 (5,1Η), 12,83 (5, 1Η).
2-[(5-Хлор-1Н-индазол-4-илимино)-метил]-1,1,1-трифтор-4-(3 -фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол.
Раствор, который содержит 4-(3-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентаналь (278 мг, 0,9 ммоль) и 5-хлор-1Н-индазол-4-иламин (121 мг, 0,72 ммоль) в 20 мл ксилола, смешивали с этилатом титана (IV) (0,42 мл, 2,0 ммоль) и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 10 ч. После охлаждения до комнатной температуры ксилол отгоняли и остаток очищали на силикагеле с гексаном/этилацетатом (30-100% этилацетат). Получали 123 мг (37% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1,43 (5, 3Н), 1,57 (5, 3Н), 2,38 (б, 1Η), 3,22 (б, 1Η), 3,94 (б, 3Н), 4,91 (5, 1Η), б,41-б,52 (т, 2Η), б,90 (б, 1Η), 7,28 (б, 1Η), 7,38 (б, 1Η), 7,5б (5, 1Η), 7,72 (5, 1Η), 10,2б (йг, 1Η).
1-(5-Хлор-1Н-индазол-4-иламино)-б-фтор-5-метокси-4,4-диметил-2-трифторметил-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ол.
Аналогично примеру 109, 27 мг (24% от теории) продукта получали при взаимодействии 2-[(5-хлор1Н-индазол-4-илимино)метил]-1,1,1-трифтор-4-(3-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ола (111 мг, 0,24 ммоль) с тетрахлоридом титана (0,72 мл 1 М раствора в дихлорметане, 0,72 ммоль) в 2,0 мл дихлорметана после очистки путем препаративной тонкослойной хроматографии.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1,5б (5, 3Н), 1,б5 (5, 3Н), 2,09-2,17 (2б, 2Η), 3,97 (б, 3Н), 5,34-5,3б (т, 2Н), б,87-б,95 (т, 2Η), 7,15 (бб, 1Η), 7,32 (б, 1Η), 8,05 (5, 1Η).
Пример 111. 1-(5-Метил-1Н-индазол-4-иламино)-б-фтор-4,4-диметил-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диол.
5-Метил-1Н-индазол-4-иламин.
Раствор, который содержит 2,4-диметиланилин (12,4 мг, 100 ммоль) в 80 мл концентрированной серной кислоты, смешивали при 0°С с 5,0 мл дымящей азотной кислоты и перемешивали в течение 20 мин при температуре 4°С, и затем в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в б00 мл смеси воды со льдом и значение рН устанавливали равным 10 с помощью 5 н. раствора гидроксида натрия. Осадок отсасывали, промывали водой и высушивали. Получали 15,72 г (95% от теории) 2,4-диметилнитрофениламина в виде смеси региоизомеров.
Аналогично получению 5-хлор-4-нитро-1Н-индазола, 1,14 г (57% от теории) продукта получали в виде смеси двух региоизомеров при взаимодействии 2,4-диметилнитрофениламина (2,0 г, 12 ммоль) с б,0
- 5б 010186 мл 2 молярного водного раствора нитрита натрия в уксусной кислоте (250 мл).
МС (Е8+, ацетонитрил/вода 1:1 +0,01% муравьиная кислота): т/ζ (%) 178 (М+1, 100).
Аналогично получению 5-хлор-1Н-индазол-4-иламина, региоизомерную смесь из предыдущей реакции (1,0 г, 5,64 ммоль)) подвергали реакции с 100 мг палладия на угле в метаноле в атмосфере водорода в течение 16 часов при комнатной температуре. После очистки на силикагеле с гексаном/этилацетатом (33% гексан, затем 100% этилацетат) получали 53 мг (6% от теории) 5-метил-1Н-индазол-4-иламина.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ = 2,12 (5, 3Н), 5,41 (5, 2Н), 6,57 (й, 1Η), 6,90 (й, 1Η), 8,10 (5, 1Η),
12,5 (5, 1Η).
1-(5-Метил-1Н-индазол-4-иламино)-6-фтор-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диол.
4- (3-Фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пентаналь (308 мг, 1,0 ммоль) и 5-метил-1Н-индазол-4-иламин (148 мг, 1,0 ммоль) вносили в 15,0 мл ксилола и смешивали с этилатом титана (IV) (0,42 мл, 2,0 ммоль). Через 3 ч в колбе с обратным холодильником реакционную смесь оставляли охладиться до комнатной температуры. Затем добавляли этилацетат и насыщенный раствор хлорида натрия, смесь интенсивно перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Осажденный осадок отсасывали, водную фазу отделяли и органическую фазу высушивали над сульфатом натрия. Очистку осуществляли с помощью хроматографии на силикагеле с гексаном/этилацетатом (30-40% этилацетат). Получали 345 мг (79% от теории) 1,1,1-трифтор-4-(3-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-[(5метил-1Н-индазол-4-илимино)метил]пентан-2-ола.
1,1,1-Трифтор-4-(3-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-[(5-метил-1Н-индазол-4-илимино)-метил]пентан-2-ол (150 мг, 0,34 ммоль) смешивали с трибромидом бора (3,40 мл 1 М раствора в дихлорметане, 3,4 ммоль) при комнатной температуре. Через 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь оставляли отстаиваться всю ночь при температуре -30°С, затем добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и этилацетат. Смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме, а также после очистки путем препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с гексаном/этилацетатом (50% этилацетат), получали 56 мг (39% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,61 (5, 3Η), 1,68 (5, 3Η), 2,09-2,14 (т, 4Η), 2,24 (й, 1Н), 4,24-4,33 (Ьг, 1Η), 5,22-5,23 (т, 1Η), 6,84-6,91 (т, 3Н), 7,14 (й, 1Η), 8,04 (5, 1Η).
МС (ΕΙ+): т/ζ (%) = 423 (М+, 45), 147 (100).
Пример 112. 7-Бром-1-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ол (8Ь 4753-4).
Ή-ЯМР (300 МГц, СО^О): δ = 1,52 (3Н), 1,66 (3Н), 2,00-2,22 (2Н), 3,88 (3Н), 5,18 (1Η), 6,35 (1Η), 6,89 (1Η), 7,05 (1Н), 7,15-7,29 (2Н), 8,13 (1Н).
Пример 113. 5-[(2-Гидрокси-4,4-пентаметилен-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил)амино]-2-хинолон.
5- [2-Гидрокси-4-фенил-4,4-пентаметилен-2-трифторметилбутил-1-имино]-2-хинолон.
Аналогично примеру 15, 150 мг 2-гидрокси-4-фенил-4,4-пентаметилен-2-трифторметилбутиральдегида конденсировали с 88 мг 5-аминохинолона в присутствии 0,21 мл триэтилата титана для образования имина (102 мг).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,40 - 2,05 (т, 10 Н), 2,40 (й, 1Η), 2,65 (й, 1Η), 4,80 (Ьг. 5, 1Η), 6,15 (й, 1Η), 6,80 (й, 1Η), 6,85 (ί, 1Η), 7,00 (т, 2Η), 7,20 -7,35 (т, 4Η), 8,20 (й, 1Η), 12,00 (Ьг. 5, 1Η).
5-[(2-Гидрокси-4,4-пентаметилен-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил)амино]-2-хинолон.
Аналогично примеру 15, 100 мг имина превращали с 4 мл 1 М раствора тетрахлорид титана-СН2С12 в 59 мг продукта.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ = 1,35 - 1,80 (т, 11 Н), 2,15 (т, 1Η), 5,35 (й, 1Η), 5,95 (5, 1Η), 6,25 (й, 1Η), 6,40 (й, 1Η), 6,55 (ί, 2Η), 7,15 (т, 2Η), 7,25 (ί, 1Η), 7,30 (т, 1Η), 7,55 (й, 1Η), 8,20 (й, 1Η), 11,55 (Ьг.5, 1Η).
Пример 114. цис-1-[(8-Фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-диол.
200 мг (3,1 ммоль) цианида калия в 2 мл воды добавляли к 0,55 г (2,7 ммоль) 1,1,1-трифтор-4фенил-бутан-2-она (Ό. Уаид; Μ.-Κ. ^оид; Ζ. Уаи 1. Οιρ. Сйет. 2000; 65; 4179 - 4184) в 4 мл ТГФ и 2 мл воды. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли 1 мл 25%-ной серной кислоты, оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. После промывания насыщенным раствором хлорида натрия и высушивания над сульфатом натрия получали с количественным выходом неочищенный цианид, который растворяли в 15 мл диэтилового эфира и охлаждали до -70°С. По каплям добавляли 4,6 мл (5,5 ммоль) 1,2 М раствора ΌΙΒΑΕ в толуоле в течение 10 мин. Смеси позволяли нагреться в течение 2 ч до комнатной температуры, закаляли с помощью 10%-ного раствора винной кислоты и продолжали интенсивно перемешивать. После экстрагирования этилацетатом добавляли 5 г силикагеля и 10 мл 1 М серной кислоты. Смесь интенсивно перемешивали в течение 12 ч и фильтровали через целит. Фазы разделяли и смесь снова экстрагировали этилацетатом. После хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 30%)
- 57 010186 получали 300 мг все еще загрязненного 2-гидрокси-4-фенил-2-(трифторметил)бутаналя.
0,5 мл (2,4 ммоль) триэтилата титана добавляли к таким образом полученному альдегиду и 200 мг (1,13 ммоль) 5-амино-8-фтор-2-метилхиназолина в 15 мл толуола и смесь нагревали в течение 2 ч до 100°С. После охлаждения, смесь вливали в воду и продолжали интенсивно перемешивать. Суспензию фильтровали через целит и тщательно повторно промывали этилацетатом. Фазы фильтрата разделяли, и смесь снова экстрагировали этилацетатом. Ее высушивали над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. После хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 30%) получали 100 мг 1-(8-фтор-2метилхиназолин-5-илимино)-4-фенил-2-(трифторметил)бутан-2-ола. Имин ресуспендировали в 5 мл дихлорметана и охлаждали до -70°С. По каплям добавляли 1 мл (1 ммоль) 1 М раствора тетрахлорида титана в дихлорметане в течение 10 мин и перемешивали в течение 1 ч. Раствор вливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия и интенсивно перемешивали в течение 15 мин. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом натрия. После концентрирования путем упаривания и хроматографирования на силикагеле (гексан/этилацетат 50%) получали 44 мг требуемого продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ= 2,25-2,32 (т, 2Н), 2,91 (ййй, 1Н), 2,92 (к, ЗН), 3,19 (ййй, 1Н), 5,09 (й, 1Н), 5,26 (й, 1Н), 6,78 (йй, 1Н), 7,15-7,29 (т, 4Н), 7,49 (йй, 1Н), 9,34 (к, 1Н).
Пример 115. цис-1-[(8-Фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2,5-диол.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ = 1,59 (к, 3Н), 1,72 (к, 3Н), 2,11 (й, 1Н), 2,21 (й, 1Н), 2,93 (к, ЗН), 5,05 (й, 1Н), 5,28 (Ьг, 1Н), 5,40 (й, 1Н), 6,66 (й, 1Н), 6,71 (йй, 1Н), 6,94 (й, 1Н), 7,03 (ΐ, 1Н), 7,47 (йй, 1Н), 9,37 (к, 1Н).
Пример 116. цис-1-[(7,8-Дифтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-
1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
5-Амино-7,8-дифтор-2-метихиназолин.
156 мл (391 ммоль) 2,5 М раствора бутиллития в гексане по каплям добавляли к 41,7 г (180 ммоль) 2,2-диметил-№(3,4,5-трифторфенил)-пропионамида в 385 мл ТГФ при температуре -70°С. Смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч и затем по каплям добавляли 38,6 мл ДМФА в 90 мл ТГФ, и раствор можно нагреть до -60°С. Его перемешивали в течение дополнительно часа при температуре -70°С и затем охлажденный реакционный раствор вливали в смесь 2 кг льда и 400 мл концентрированной соляной кислоты. Его интенсивно перемешивали и через 1 ч несколько раз диэтиловым эфиром. Органическую фазу нейтрально промывали водой и высушивали над сульфатом натрия. После концентрирования путем упаривания получали 49,3 г (188 ммоль) неочищенного 4,5,6-трифтор-2-№пивалоиламинобензальдегида, который добавляли вместе с 26 г (275 ммоль) гидрохлорида ацетамидина, 38,3 г (277 ммоль) карбоната калия и 30 г молекулярного сита (4А) в 206 мл бутиронитрила. Смесь нагревали при интенсивном перемешивании в течение 18 ч до 145°С и растворитель удаляли в вакууме. После хроматографирования остатка на силикагеле с гексаном/этилацетатом (0-100%) получали 9,1 г 7,8-дифтор-5-№пивалоиламино-2метилхиназолина.
2,0 г (7,2 ммоль) 7,8-дифтор-5-№пивалоиламино-2-метихиназолина растворяли в 140 мл толуола и охлаждали до -70°С. По каплям добавляли 24 мл (28,8 ммоль) 1,2 М раствора гидрида диизобутилалюминия в толуоле в течение 30 мин. Реакционной смеси позволяли нагреться до -25°С в течение 2 ч и перемешивали в течение 2 ч при -25°С. Затем медленно добавляли изопропанол и воду и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре до образования осадка, который удаляли путем фильтрации через целит. Его повторно тщательно промывали смесью метиленхлорид/метанол и концентрировали путем упаривания. Остаток интенсивно перемешивали в 200 мл этилацетата и 50 мл метанола вместе с 100 г силикагеля и 20 г диоксида марганца. Смесь фильтровали через целит, повторно тщательно промывали смесью метиленхлорид-метанол и концентрировали путем упаривания. После хроматографии на силикагеле с гексаном-этилацетатом (0-100%) получали 370 мг продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): δ = 2,81 (к, 3Н), 6,64 (йй, 1Н), 9,52 (к, 1Н). цис-1-[(7,8-Дифтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13); δ = 1,46 (к, 3Н), 1,61 (к, 3Н), 2,20 (й, 1Н), 2,24 (й, 1Н), 2,91 (к, 3Н), 5,00 (й, 1Н), 5,86 (й, 1Н), 6,56 (йй, 1Н), 6,71 (йй, 1Н), 7,18 (ΐ, 1Н), 7,29 (й, 1Н), 7,32 (ΐ, 1Н), 7,43 (й, 1Н), 9,28 (к, 1Н).
Пример 117. цис-1-[(7,8-Дифтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-6-фтор-5-метокси-2(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ = 1,59 (к, 3Н), 1,70 (к, 3Н), 2,12 (й, 1Н), 2,22 (й, 1Н), 2,91 (к, 3Н), 3,98 (к, 3Н), 4,90 (й, 1Н), 5,80 (й, 1Н), 6,56 (йй, 1Н), 6,94 (йй, 1Н), 7,00 (йй, 1Н), 9,24 (к, 1Н).
Пример 118. 5-{[2-Гидрокси-4,4-диметил-2,5-бис(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }хинолин-2(1Н)-он.
Получение осуществляли, как описано в примере 15 (13). Однако кристаллизация имина до продукта в трифторуксусной кислоте в колбе с обратным холодильником происходила вместо с Т1С14 в толуоле.
- 58 010186
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,55 (δ, 3Н), 1,65 (δ, 3Н), 2,05 (ά, 1Н), 2,30 (ά, 1Н), 5,10 (ά, 1Н), 5,30 (ά, 1Н), 6,35 (ά, 1Н), 6,60 (ά, 1Н), 6,70 (ά, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,30 (1, 1Н), 7,55 (ά, 1Н), 7,75 (ά, 1Н), 7,95 (ά, 1Н), 10,85 (Ьг. δ, 1Н). МС(Е8):МН+:471.
Пример 119. 5-{[6-Хлор-2-гидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил] амино } хинолин-2 (1Н)-он.
Синтез осуществляли, как описано в примере 15.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,40 (δ, 3Н), 1,60 (δ, 3Н), 2,10 (ά, 1Н), 2,20 (ά, 1Н), 5,05 (Ьг., 1Н), 5,70 (Ьг., 1Н), 6,50 (ά, 1Н), 6,60 (т, 2Н), 7,05 (άά, 1Н), 7,20 (ά, 1Н), 7,35 (т, 2Н), 8,30 (ά, 1Н), 10,40 (Ьг., 1Н).
МС (Е8): МН+: 437/ 439 (3:1).
Пример 120. 5-{ [2-Гидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }-1-метилхинолин-2(1Н)-он.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,40 (δ, 3Н), 1,60 (δ, 3Н), 2,10 (ά, 1Н), 2,20 (ά, 1Н), 3,60 (δ, 3Н), 5,15 (ά, 1Н), 5,45 (ά, 1Н), 6,60 (ά, 1Н), 6,65 (ά, 1Н), 6,75 (ά, 1Н), 7,10 (1, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,40 (т, 2Н), 8,00 (ά, 1Н).
МС(Е8): МН+: 417.
Пример 121. 5-{[2-Гидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-5,6-триметилен-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }хинолин-2(1Н)-он.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,45 (δ, 3Н), 1,65 (δ, 3Н), 1,95 - 2,15 (т, 3Н), 2,20 (ά, 1Н), 2,80 (т, 2Н), 3,15 (т, 2Н), 5,10 (ά, 1Н), 5,25 (ά, 1Н), 6,55 (т, 3Н), 7,00 (ά, 1Н), 7,10 (ά, 1Н), 7,30 (1, 1Н), 8,00 (ά, 1Н), 10,10 (Ьг., 1Н). МС (Е8): МН+: 443.
Разделение энантиомеров осуществляли с помощью хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΆΌ 20 μ-колонка с гексаном-этанолом 95:5 в качестве элюента); (-)-энантиомер элюировался на 11,4 минуте, (+)энантиомер - на 14,1 минуте.
Пример 122. 5-{ [6-Хлор-2-гидрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }хинолин-2(1Н)-он.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,55 (δ, 3Н), 1,70 (δ, 3Н), 2,10 (ά, 1Н), 2,20 (ά, 1Н), 3,95 (δ, 3Н), 5,05 (ά, 1Н), 5,35 (ά, 1Н), 6,55 (т, 3Н), 7,00 (ά, 1Н), 7,15 (ά, 1Н), 7,35 (1, 1Н), 8,05 (ά, 1Н), 9,95 (Ьг., 1Н).
МС (Е8): МН+: 467/ 469 (3/1).
Пример 123. 5-([6-Хлор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-ил] амино }хинолин-2(1Н)-он.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,60 (δ, 3Н), 1,70 (δ, 3Н), 2,05 (ά, 1Н), 2,20 (ά, 1Н), 4,20 (Ьг. 1Н), 5,05 (ά, 1Н), 5,40 (ά, 1Н), 5,95 (Ьг.8, 1Н), 6,55 (т, 3Н), 6,85 (ά, 1Н), 7,10 (ά, 1Н), 7,35 (1, 1Н), 8,10 (ά, 1Н), 9,75 (Ьг., 1Н). МС (Е8): МН+: 453/ 455 (3/1).
Разделение энантиомеров осуществляли с помощью хиральной ВЭЖХ (СЫгасе1 ОЭ 20 μ-колонка с гексаном-этанолом 85:15 в качестве элюента); (+)-энантиомер элюировался на 10,4 минуте, (-)энантиомер - на 14,8 минуте. (+)-Энантиомер:
Ή-ЯМР ([О]6-ДМСО): δ = 1,50 (δ, 3Н), 1,65 (δ, 3Н), 1,95 (ά, 1Н), 2,10 (ά, 1Н), 5,30 (ά, 1Н), 6,05 (δ, 1Н), 6,20 (ά, 1Н), 6,40 (ά, 1Н), 6,55 (т, 2Н), 6,70 (ά, 1Н), 7,20 (т, 2Н), 8,20 (ά, 1Н), 9,05 (δ, 1Н), 11,55 (δ, 1Н). (-)-Энантиомер:
Ή-ЯМР ([О]6-ДМСО): δ = 1,50 (δ, 3Н), 1,65 (δ, 3Н), 1,95 (ά, 1Н), 2,10 (ά, 1Н), 5,30 (ά, 1Н), 6,05 (δ, 1Н), 6,20 (ά, 1Н), 6,40 (ά, 1Н), 6,55 (т, 2Н), 6,70 (ά, 1Н), 7,20 (т, 2Н), 8,20 (ά, 1Н), 9,05 (δ, 1Н), 11,55 (δ, 1Н).
Пример 124. 5-{[5-Бром-2-гидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]амино)хинолин-2(1Н)-он.
Кристаллизацию предшественника имина до продукта осуществляли в трифторуксусной кислоте в колбе с обратным холодильником вместо сТ1С14 в толуоле.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,70 (δ, 3Н), 1,85 (δ, 3Н), 2,10 (ά, 1Н), 2,25 (ά, 1Н), 5,10 (ά, 1Н), 5,40 (ά, 1Н), 6,50 (ά, 1Н), 6,55 (ά, 1Н), 6,60 (ά, 1Н), 6,90 (1, 1Н), 7,30 (ά, 1Н), 7,35 (1, 1Н), 7,55 (ά, 1Н), 8,05 (ά, 1Н), 10,40 (Ьг. δ, 1Н).
МС (Е8): МН+: 481/ 483 (1/1).
Пример 125. 5-{ [6-Хлор-2-гидрокси-5-метокси-2-(трифторметил)-4,4-триметилен-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }хинолин-2(1Н)-он.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 2,05 - 2,40 (т, 5Н), 2,60 (ά, 1Н), 2,85 (т, 2Н), 4,10 (δ, 3Н), 4,95 (ά, 1Н), 5,05 (ά, 1Н), 6,55 (т, 2Н), 6,65 (ά, 1Н), 6,70 (ά, 1Н), 6,95 (ά, 1Н), 7,15 (ά, 1Н), 7,35 (1, 1Н), 7,90 (ά, 1Н), 10,50 (Ьг., 1Н).
МС (Е8): МН+: 478/ 480 (3/1).
Пример 126. 5-{[6-Хлор-2,5-дигидрокси-2-(трифторметил)-4,4-триметилен-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }-хинолин-2(1Н)-он.
Ή-ЯМР ([О]6-ДМСО): δ = 1,80 (т, 1Н), 2,05 (т 2Н), 2,20 (ά, 1Н), 2,30 (т, 1Н), 2,60 (ά, 1Н), 2,90 (μ, 1Н), 3,25 (μ, 1Н), 5,30 (ά, 1Н), 5,90 (δ, 1Н), 6,10 (ά, 1Н), 6,35 (ά, 1Н), 6,55 (ά, 2Н), 6,70 (ά, 1Н), 7,20 (ά, 1Н),
7,25 (1, 1Н), 8,15 (ά, 1Н), 9,30 (δ, 1Н), 11,55 (Ьг.8, 1Н).
- 59 010186
МС (Е8): МН+: 465/ 467 (3/1).
Разделение энантиомеров осуществляли с помощью хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΆΌ 20 μ-колонка с гексаном-этанолом в качестве элюента); сначала элюировался (-)-энантиомер.
’Н-ЯМР ([О]6-ДМСО): δ = 1,80 (т, 1Н), 2,05 (т 2Н), 2,20 (б, 1Н), 2,30 (т, 1Н), 2,60 (б, 1Н), 2,90 (μ, 1Н), 3,25 (μ, 1Н), 5,30 (б, 1Н), 5,90 (к, 1Н), 6,10 (б, 1Н), 6,35 (б, 1Н), 6,55 (б, 2Н), 6,70 (б, 1Н), 7,20 (б, 1Н),
7,25 (1, 1Н), 8,15 (б, 1Н), 9,30 (к, 1Н), 11,55 (Ьг.8, 1Н). (+)-Энантиомер:
’Н-ЯМР ([О]6-ДМСО): δ = 1,80 (т, 1Н), 2,05 (т 2Н), 2,20 (б, 1Н), 2,30 (т, 1Н), 2,60 (б, 1Н), 2,90 (μ, 1Н), 3,25 (μ, 1Н), 5,30 (б, 1Н), 5,90 (к, 1Н), 6,10 (б, 1Н), 6,35 (б, 1Н), 6,55 (б, 2Н), 6,70 (б, 1Н), 7,20 (б, 1Н),
7,25 (1, 1Н), 8,15 (б, 1Н), 9,30 (к, 1Н), 11,55 (Ьг.8, 1Н).
Пример 127. 5-{ [5-Дифторметокси-2-гидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }хинолин-2(1Н)-он.
Кристаллизация имина до продукта осуществляли в трифторуксусной кислоте в колбе с обратным холодильником вместо еТ1С14 в толуоле.
’Н-ЯМР ([О]6-ДМСО): δ = 1,45 (к, 1Н), 1,60 (к, 1Н), 2,00 (б, 1Н), 2,15 (б, 1Н), 5,40 (б, 1Н), 6,15 (к, 1Н), 6,20 (б, 1Н), 6,40 (б, 1Н), 6,55 (б, 1Н), 6,60 (б, 1Н), 7,05 (т, 2Н), 7,20 (1, 1Н), 7,30 (1, СНР2, 1НР= 75 Гц), 8,20 (б, 1Н), 11,55 (к, 1Н).
МС (Е8): МН+: 469.
Пример 128. 4-{[6-Хлор-2-гидрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }индазол.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,40 (к, 3Н), 1,55 (к, 3Н), 2,05 (б, 1Н), 2,20 (б, 1Н), 5,15 (Ьг., 2Н), 6,40 (б, 1Н), 6,90 (б, 1Н), 7,05 (бб, 1Н), 7,25-7,35 (т, 4Н), 8,55 (Ьг., 1Н).
МС (Е8): МН+ = 410/ 412 (3:1).
Пример 129. 5-(6-Хлор-2-гидрокси-7-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)-1Н-хинолин-2-он.
4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналь.
мл хлорида метилмагния (22% в ТГФ) вносили в 200 мл ТГФ и при температуре 0°С по каплям добавляли раствор 9,17 г (45,7 ммоль) метил-3-хлор-4-метоксибензоата в 200 мл ТГФ в течение 1 ч. После завершения превращения взаимодействие прекращали путем добавления 30 мл насыщенного раствора хлорида аммония и смесь распределяли между этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали путем упаривания на роторном испарителе.
4.5 г (22,4 ммоль) неочищенного продукта (выход 98%) вносили в 100 мл дихлорметана и сначала по каплям добавляли 6,0 г (42,7 ммоль) этилового эфира 2-триметилсиланилокси-акриловой кислоты и затем 1,85 мл тетрахлорида олова при температуре -70°С. Через 10 мин реакционную смесь добавляли к насыщенному раствору карбоната калия. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические фазы промывали 1 М раствором соляной кислоты, водой и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали с помощью сульфата натрия и упаривали на роторном испарителе. После хроматографии на колонке (силикагель, гексан/этилацетат 9:1) получали 2,0 г (29%) требуемого промежуточного продукта.
1.5 г (5,0 ммоль) этого кето-эфира смешивали в ТГФ при температуре -70°С с 2,1 мл триметилтрифторметилсилана и 620 мкл фторида тетрабутиламмония (1 М раствор в ТГФ). Смесь оставляли размораживаться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч, затем ее смешивали при 0°С с 6 мл фторида тетрабутиламмония (1 М раствор в ТГФ). Еще через 10 мин смесь распределяли между этилацетатом и 1 М раствором соляной кислоты. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы промывали 1 М раствором соляной кислоты, водой и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. Получали 1,81 г требуемого промежуточного продукта, который, растворенный в 15 мл диэтилового эфира, по каплям добавляли при 0°С к суспензии 0,40 г литийалюминийгидрида в диэтиловом эфире. Через 1 ч при температуре 0°С и 18 ч при комнатной температуре взаимодействие прекращали путем добавления 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Образованный осадок отфильтровывали, повторно промывали этилацетатом и фильтрат промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. После хроматографии на колонке (силикагель, гексан/этилацетат 8:2) получали 1,04 г (65%) требуемого диольного промежуточного продукта.
В дихлорметане, вносили 109 мкл (1,12 ммоль) оксалилхлорида и при температуре -75°С, сначала по каплям добавляли 190 мкл (2,68 ммоль) ДМСО и, после перемешивания в течение 15 мин, раствор 366 мг (1,12 ммоль) диольного промежуточного продукта с предыдущей стадии в дихлорметане. Затем через 15 мин по каплям добавляли 830 мкл (5,62 ммоль) триэтиламина (при -50°). Смесь оставляли медленно оттаивать и перемешивали еще в течение 18 ч. Взаимодействие прекращали путем добавления насыщенного раствора хлорида аммония, фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объе
- 60 010186 диненные органические фазы промывали 1 М соляной кислотой, водой и насыщенным раствором №1С1 и высушивали с помощью №8О4. Полученное вещество концентрировали путем упаривания и хроматографировали на силикагеле с гексаном/этилацетатом (4:1). Получали 302 мг (84%) требуемого 4-(3-хлор-
4-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентаналя.
Ή-ЯМР (СИС13): δ = 1,34 (8, 3Н), 1,40 (8, 3Н), 2,30 (б, 1Н), 2,62 (б, 1Н), 3,66 (8, 1Н), 3,90 (8, 3Н), 6,84 (б, 1Н), 7,13 (бб, 1Н), 7,31 (б, 1Н), 8,90 (8, 1Н).
5-(6-Хлор-2-гидрокси-7-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)-1Н-хинолин-2-он.
100 мг (0,31 ммоль) 4-(3-хлор-4-метокси-фенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-пентаналя и 50 мг (0,31 ммоль) 5-амино-1Н-хинолин-2-она вносили в 30 мл толуола и по каплям добавляли 0,16 мл триэтилата титана. Смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре бани 100°С. После охлаждения, раствор добавляли ко льду, добавляли несколько мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, смесь отфильтровали через диатомовую землю и повторно промывали этилацетатом и водой. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. Имин (30%), который получали после очистки с помощью хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат 95:5 до 25:75), снова ресуспендировали в дихлорметане и смешивали при -50°С с 3,6 мл тетрахлорида титана (1 м в толуоле). Его оставляли оттаивать и через 18 ч перемешивания смесь добавляли ко льду, фазы разделяли, экстрагировали дихлорметаном, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и высушивали с помощью сульфата натрия. После концентрирования путем упаривания на роторном испарителе неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле (элюент: 2% метанол в дихлорметане). Продукт, который при этом получали, перекристаллизовывали из гексана/диэтилового эфира (выход: 28%).
Точка плавления: 182°С.
Ή-ЯМР (СИ3ОП): δ = 1,28 (8, 3Н), 1,42 (8, 3Н), 1,95 (б, 1Н), 2,07 (б, 1Н), 3,54 (8, 3Н), 4,88 (8, 1Н), 6,42-6,48 (т, 2Н), 6,58 (б, 1Н), 6,82 (8, 1Н), 7,25-7,30 (т, 2Н), 7,97 (б, 1Н).
Пример 130. 5-(6-Хлор-2-гидрокси-7-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)-2Н-изохинолин-1-он.
Это соединение получали с помощью альдегида, описанного в предыдущем примере 129, и соответствующего амина.
Точка плавления: 85°С, МС (ЕЗЦ 467 (М+1).
Пример 131. 5-(6-Хлор-2-гидрокси-7-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)-2Н-фталазин-1-он.
Пример 131 получали, как описано в примере 129, используя соответствующие исходные вещества.
Ή-ЯМР (СИ3ОП): δ = 1,39 (8, 3Н), 1,53 (8, 3Н), 2,16 (бб, 2Н), 3,12 (8, 3Н), 5.30 (8, 1Н), 6,94 (8, 1Н), 7,31 (бб, 1Н), 7,42 (8, 1Н), 7,64-7,71 (т, 2Н), 8,59 (8, 1Н).
Пример 132. 6-Хлор-7-метокси-4,4-диметил-1-(2-метилхинолин-5-иламино)-2-(трифторметил)-
1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
Пример 132 синтезировали, как описано в примере 129, используя соответствующие исходные вещества.
Ή-ЯМР (СИС13): δ = 1,39 (8, 3Н), 1,52 (8, 3Н), 2,15 (бб, 2Н), 2,73 (8, 3Н), 3,49 (8, 3Н), 4,97 (б, 1Н), 5,10 (б, 1Н), 6,80-6,84 (т, 2Н), 7,24 (б, 1Н), 7,36 (8, 1Н), 7,49 (б, 1Н), 7,55 (бб, 1Н), 8,08 (б, 1Н).
Пример 133. 6-Хлор-1-(8-фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-7-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
Соединение получали аналогично примеру 129.
Ή-ЯМР (СИС13): δ = 1,42 (8, 3Н), 1,56 (8, 3Н), 2,19 (бб, 2Н), 3,62 (8, 3Н), 4,31 (8, Ьг, 1Н), 5,01 (б, 1Н), 5,56 (б, 1Н), 6,70 (бб, 1Н), 6,90 (8, 1Н), 7,39 (8, 1Н), 7,46-7,52 (т, 1Н), 9,39 (8, 1Н).
Пример 134. 5-(6-Хлор-2,7-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-иламино)-1Н-хинолин-2-он.
мг 5-[4-(3-хлор-4-метоксифенил)-2,2-дигидрокси-4-метилпентиламино]-1Н-хинолин-2-она (43 мкмоль) вносили в дихлорметан, смешивали с 0,86 ммоль трибромида бора (1 М раствор в дихлорметане) и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Взаимодействие завершали с насыщенным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали дихлорметаном, органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали путем упаривания. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из гексана/диэтилового эфира. Получали 9 мг (40%) требуемого продукта.
Точка плавления: 158°С; МС (Е8Ц: 453 (М+1).
Пример 135. 1-(8-Фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-7-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-
1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
2-Гидрокси-4-(4-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентаналь.
Альдегид получали из 4-метоксибензилцианида, как описано в примере 5.
- 61 010186
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 1,34 (5, 3Н), 1,43 (5, 3Н), 2,30 (б, 1Н), 2,69 (б, 1Н), 3,66 (5, 1Н), 3,80 (5, 3Н), 6,85 (б, 2Н), 7,21 (б, 2Н), 8,76 (5, 1Н).
1-(8-Фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-7-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ол.
Вышеуказанное соединение получали используя соответствующие исходные вещества, как описано в примере 129.
Точка плавления 97°С; МС (ЕМ): 450 (М+1).
Пример 136. 5-(2-Гидрокси-7-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-
1-иламино)-1Н-хинолин-2-он.
Получение осуществляли, как описано в примере 129, используя 2-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-4метил-2-(трифторметил)пентаналь и соответствующий амин.
Точка плавления 128°С; МС (Е81): 433 (М+1).
Пример 137. 5-(2-Гидрокси-7-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-иламино)-2Н-изохинолин-1-он.
Получение осуществляли, как описано в примере 129, используя 2-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-4метил-2-(трифторметил)пентаналь и соответствующий амин.
Точка плавления 112°С; МС (Е81): 433 (М+1).
Пример 138. 5-(2-Гидрокси-7-метокси-4,4-Диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-иламино)-2Н-фталазин-1-он.
Получение осуществляли, как описано в примере 129, используя 2-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-4метил-2-(трифторметил)пентаналь и соответствующий амин.
Точка плавления 197°С; МС (Е81): 434 (М+1).
Пример 139. 7 -Метокси-4,4-диметил-1 -(2-метилхинолин-5-иламино)-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ол.
Получение осуществляли, как описано в примере 129, используя 2-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-4метил-2-(трифторметил)пентаналь и соответствующий амин.
Точка плавления 84°С; МС (Е81): 431 (М+1).
Рацемат разделяли на энантиомеры с помощью хиральной ВЭЖХ.
Аналитическая ВЭЖХ: СЫга1рак АО 10μ, 250 х 4,6 мм, 1 мл мин-1, гексан/этанол 90/10.
(+)-Энантиомер: В! = 7,0 мин; точка плавления 84°С; МС (Е81): 431 (М+1);
(-)-Энантиомер: В! = 17,8 мин; точка плавления 85°С; МС (Е81): 431 (М+1); в частности, оптическое вращение: -5,9 (с = 0,14, СНС13).
Пример 140. 4,4-Диметил-1-(2-метилхинолин-5-иламино)-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,7-диол.
Простой эфир, описанный в примере 139, расщепляли с ВВг3 аналогично примеру 134.
Точка плавления 127°С; МС (Е81): 417 (М+1).
Пример 141. 5-(2,7-Дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)-2Н-фталазин-1-он.
Простой эфир, описанный в примере 138, расщепляли с ВВг3 аналогично примеру 134.
Точка плавления 116°С; МС (Е81): 420 (М+1).
Пример 142. 1-(8-Фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,7-диол.
Простой эфир, описанный в примере 135, расщепляли с ВВг3 аналогично примеру 134.
Ή-ЯМР (СО3ОО): δ = 1,41 (5, 3Н), 1,54 (5, 3Н), 2,02 (б, 1Н), 2,17 (б, 1Н), 2,82 (5, 3Н), 4,32 (5, 1Н),
6,93 (бб, 1Н), 7,01 (б, 1Н), 7,32-7,43 (т, 2Н), 7,52-7,66 (т, 3Н);
МС (ЕМ): 436 (М+1).
Пример 143. 5-(2,7-Дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1иламино)-1Н-хинолин-2-он.
Простой эфир, описанный в примере 136, расщепляли с ВВг3 аналогично примеру 134.
Ή-ЯМР (СО3ОО): δ = 1,38 (5, 3Н), 1,52 (5, 3Н), 2,13 (бб, 2Н), 5,17 (5, 1Н), 6,53 (б, 1Н), 6,62 (б, 1Н), 6,68-6,78 (т, 2Н), 7,26 (б, 1Н), 7,39 (бб, 1Н), 8,26 (б, 1Н);
МС(ЕМ): 419(М+1).
Пример 144. 5-(2-Гидрокси-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)1 Н-хинолин-2-он.
Вышеописанное соединение получали, как описано в примере 129, используя 2-гидрокси-4-(2метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентаналь и соответствующий амин.
Точка плавления 228°С; МС (Е81): 405 (М+1).
Пример 145. 1-(8-Фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
Вышеописанное соединение получали, как описано в примере 129, используя 2-гидрокси-4-(2метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентаналь и соответствующий амин.
- 62 010186
Точка плавления 132°С; МС (Ε8Σ): 422 (М+1).
Пример 146. 7-Хлор-1-(8-фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-4,4-диметил-2-(трифторметил)-
1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,6-диол.
2-Хлор-5-метиланизол.
г (350,65 ммоль) 2-хлор-5-метилфенола растворяли в 450 мл ацетона и смешивали в атмосфере азота с 96,5 г (701,3 ммоль) карбоната калия. Затем добавляли 43,6 мл метилйодида (2 эквивалента), смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение трех часов. После охлаждения, реакционную смесь фильтровали, остаток после фильтрования промывали ацетоном и фильтрат центрифугировали до достижения безводного состояния (температура бани 30°С). Так как остаток все еще содержит карбонат калия, его ресуспендировали в небольшом количестве диэтилового эфира и неоднократно фильтровали. После удаления растворителя центрифугированием получали 57 г (103,8%) требуемого соединения, который использовали в качестве неочищенного продукта на следующей стадии.
’Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ = 2,35 (3Н), 3,90 (3Н), 6,68-6,79 (2Н), 7,22 (1Н).
4-Хлор-3-метоксибензилбромид.
г (363,96 ммоль) 2-хлор-5-метиланизола растворяли в 800 мл четыреххлористого углерода и смешивали при комнатной температуре с 69,9 г (393,08 ммоль) Ν-бромсукцинимида. Затем добавляли
174,6 мг бензоилпероксида, смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение пяти часов (температура бани 105°С). Реакционную смесь отсасывали с помощью стекловолоконного фильтра, повторно промывали и раствор центрифугировали на роторном испарителе. Получали 83,6 г (97,5%) требуемого продукта (содержащего следы исходного вещества и дибромида), который использовали на последующей стадии в неочищенной форме.
’Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ = 3,91 (3Н), 4,48 (2Н), 6,90-6,98 (2Н), 7,32 (1Η).
4-Хлор-3-метоксибензил цианид.
83.6 г (354,97 ммоль) неочищенного бромида растворяли в 255 мл ДМФА и смешивали с 266 мл воды. После добавления 34,7 г (532,45 ммоль) цианида калия (нагревание) смесь перемешивали в течение трех часов при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в один литр смеси воды со льдом и трижды экстрагировали каждый раз 500 мл диэтилового эфира. Объединенные органические экстракты промывали водой и соляным раствором. После высушивания над сульфатом натрия продукт фильтровали, и растворитель удаляли центрифугированием. Остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Получали 44,7 г (69,4%) требуемого соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ = 3,75 (2Н), 3,94 (3Н), 6,80-6,91 (2Η), 7,38 (1Н).
2-(4-Хлор-3-метоксифенил)-2-метилпропаннитрил.
44.7 г (246,1 ммоль) вышеописанного нитрила растворяли в 380 мл ДМФА и смешивали с 69,8 г (492,2 ммоль) метилйодида. После охлаждения до 0°С к реакционной смеси порциями добавляли 21,5 г (492,2 ммоль) NаΗ (55 %-ная суспензия) в течение 3,5 ч. Через 18 ч при комнатной температуре партию вливали в 600 мл смеси воды со льдом и трижды экстрагировали каждый раз 500 мл диэтилового эфира. Объединенные органические фазы промывали водой и соляным раствором. После высушивания над сульфатом натрия осушитель отфильтровали и растворитель удаляли центрифугированием на роторном испарителе. После хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан) получали 42,37 г (81,1%) требуемого соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ = 1,75 (6Н), 3,96 (3Н), 6,97 (1Н), 7,07 (1Н), 7,49 (1Н).
2-(4-Хлор-3-метоксифенил)-2-метилпропаналь.
г (119,23 ммоль) вышеописанного нитрила растворяли в 475 мл толуола. При температуре от -65 до -60°С по каплям добавляли 149 мл 1,2 молярного раствора ОГВЛН в толуоле в течение 60 мин. После перемешивания в течение 2 ч при этой температуре начинали по каплям добавлять 681 мл 20%-ного раствора Ь-(+)-винной кислоты. После добавления 200 мл температура повышалась -10°С. Быстро добавляли оставшийся раствор винной кислоты и партию интенсивно перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь два раза встряхивали каждый раз 600 мл диэтилового эфира. Объединенные органические экстракты встряхивали с водой и соляным раствором, высушивали и растворитель удаляли центрифугированием. Остаток, который при этом получали (25 г = 98,8%), использовали на следующей стадии в неочищенной форме.
’Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ = 1,48 (6Η), 3,90 (3Н), 6,70-6,88 (2Η), 7,37 (1Η), 9,49 (1Η).
Этил-Е-4-(4-хлор-3-метоксифенил)-4-метилпент-2-еноат.
25,6 г (114,3 ммоль) триэтилфосфоноацетата вносили в 148 мл тетрагидрофурана. При температуре 0°С по каплям добавляли 60,8 мл 2 М раствора ЬОЛ в ТГФ/гептане/ этилбензоле (в течение 15 мин).
После перемешивания в течение одного часа при температуре 0°С по каплям добавляли 22,1 г (103,91 ммоль) 2-(4-хлор-3-метоксифенил)-2-метилпропаналя, растворенного в 100 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение пяти дней при комнатной температуре реакционную смесь вливали в 200 мл разведенного раствора хлорида аммония и два раза экстрагировали каждый раз 300 мл диэтилового эфира. Объединенные органические экстракты обрабатывали, как обычно, и остаток, который при этом получали, хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выде
- 63 010186 ляли 24,1 г (82%) требуемого соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,30 (3Н), 1,47 (6Н), 3,90 (3Н), 4,20 (2Н), 5,80 (1Н), 6,80-6,88 (2Н), 7,09 (1Н), 7,29 (1Н).
Этил-4-(4-Хлор-3-метоксифенил)-4-метилпентаноат.
24,1 г (85,23 ммоль) этил-Е-4-(4-хлор-3-метоксифенил)-4-метилпент-2-еноата смешивали в 228 мл этилацетата с 2,41 г палладия на угле (10%) и перемешивали всю ночь при комнатной температуре в атмосфере водорода. Катализатор удаляли путем фильтрации с помощью стекловолоконного фильтра и остаток, который остался послу концентрирования путем упаривания (24,1 г = 99,1%), использовали на следующей стадии в неочищенной форме.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,21 (3Н), 1,34 (6Н), 1,90-2,10 (4Н), 3,92 (3Н), 4,10 (2Н), 6,82-6,90 (2Н), 7,29 (1Н).
Этил-4-(4-Хлор-3-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метилпентаноат.
24,1 г (84,63 ммоль) этил-4-(4-хлор-3-метоксифенил)-4-метилпентаноата растворяли в 296 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь охлаждали до температуры в диапазоне от -70 до -65°С. В течение 45 мин по каплям добавляли 236,9 мл 0,5 молярного раствора бис-(триметилсилиламида) калия в толуоле, и затем реакционную смесь перемешивали еще в течение 75 мин при температуре -70°С. Затем добавляли по каплям 30,9 г (118,48 ммоль) реагента Девиса, растворенного в 296 мл тетрагидрофурана, в течение 60 мин. После перемешивания в течение двух часов при температуре -70°С медленно по каплям добавляли 152 мл насыщенного раствора хлорида аммония, охлаждающую баню удаляли и смесь интенсивно перемешивали в течение тридцати минут. После экстрагирования диэтиловым эфиром объединенные органические экстракты обрабатывали, как обычно, водой и соляным раствором.
После удаления растворителя центрифугированием остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 21,4 г (84,2%) требуемого соединения (слегка загрязненного).
Этил-4-(4-хлор-3-метоксифенил)-4-метил-2-оксопентаноат.
6,15 г (20,45 ммоль) этил 4-(4-хлор-3-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метилпентаноата растворяли в 213 мл дихлорметана и смешивали с 71 мл диметилсульфоксида. Затем добавляли 10,3 г (102,23 ммоль) триэтиламина и партию порциями смешивали с 8,1 г (51,12 ммоль) комплекса 8О3/пиридин и после этого перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивали с 81 мл насыщенного раствора хлорида аммония при незначительном охлаждении и ее интенсивно перемешивали. Затем экстрагировали два раза диэтиловым эфиром, объединенные органические фазы обрабатывали, как обычно. Остаток, который остался после удаления растворителя центрифугированием, хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан) вместе с остатком, который получали из другой партии (15,27 г). Выделяли 15,46 г (72,9%, из двух партий) требуемого соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,25 (3Н), 1,48 (6Н), 3,16 (2Н), 3,90 (3Н), 4,12 (2Н), 6,83-6,94 (2Н), 7,28 (1Н).
(рац.) Этил-4-(4-хлор-3-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)-2-(триметилсилилокси)пентаноат.
15,46 г (51,75 ммоль) этил-4-(4-хлор-3-метоксифенил)-4-метил-2-оксопентаноата растворяли в 85 мл тетрагидрофурана и смешивали при 0°С с 8,83 г (62,09 ммоль) (трифторметил)триметилсилана. После добавления 126,8 мг фторида тетрабутиламмония, смесь перемешивали в течение двух часов при температуре от 0 до 5°С. Партию добавляли к 150 мл смеси воды со льдом, два раза экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенные органические экстракты обрабатывали, как обычно. После удаления растворителя центрифугированием, остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 14,11 г (61,8%) требуемого продукта (загрязненного), который в таком виде использовали на следующей стадии.
МС(0):458(100%).
Этил-4-(4-хлор-3-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)-2-гидроксипентаноат.
8,9 г (20,18 ммоль) загрязненного этил-4-(4-хлор-3-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)-2(триметилсилилокси)пентаноата растворяли в 116 мл тетрагидрофурана и смешивали при комнатной температуре с 6,37 г (20,18 ммоль) тригидрата фторида тетрабутиламмония и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивали с водой и два раза экстрагировали каждый раз 250 мл диэтилового эфира. Объединенные органические экстракты промывали водой и соляным раствором. После высушивания над сульфатом натрия, осушитель отфильтровали, растворитель удаляли центрифугированием, и оставшийся остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 4,03 г (54,2%) требуемого соединения. Другие партии обрабатывали аналогично.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,19 (3Н), 1,39 (3Н), 1,49 (3Н), 2,28 (1Н), 2,49 (1Н), 3,60-3,71 (2Н),
3,93 (3Н), 3,98-4,10 (1Н), 6,82-6,93 (2Н), 7,28 (1Н).
4-(4-Хлор-3-метоксифенил)-2-гидрокси-2-(трифторметил)пентаналь.
5,25 г (14,24 ммоль) (рац.) этил-4-(4-хлор-3-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)-2-гидрокси
- 64 010186 пентаноата растворяли в 53 мл диэтилового эфира и смешивали при 0°С с 405,2 мг (10,68 ммоль) литийалюминийгидрида в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение свыше 15 мин при температуре 0°С. Для гидролиза смесь по каплям смешивали с 12,5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия при охлаждении на ледяной бане. Ее интенсивно перемешивали в течение 30 мин при охлаждении на ледяной бане и в течение 60 мин при комнатной температуре. Осадок отсасывали и промывали диэтиловым эфиром. Фильтрат концентрировали путем упаривания на роторном испарителе и остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). 3,29 г (71,2%) требуемого альдегида, который все еще содержал некоторое количество исходного сложного эфира, и выделяли 54,7 мг соответствующего диола.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,39 (3Н), 1,48 (3Н), 2,34 (1Н), 2,69 (1Н), 3,69 (1Н), 3,92 (3Н), 6,80-
6,93 (2Н), 7,30 (1Н), 8,90 (1Н).
4- (4-Хлор-3-метокси-фенил)-1,1,1-трифтор-2-{[(Е)-8-фтор-2-метилхиназолин-5-илимино]метил}-4метилпентан-2-ол.
350 мг (1,08 ммоль) (рац.)-4-(4-хлор-3-метоксифенил)-2-гидрокси-2-(трифторметил)пентаналя смешивали в 5,8 мл ортоксилола с 190,9 мг (1,08 ммоль) 5-амино-8-фтор-2-метилхиназолина. После добавления 0,64 мл (2,16) изопропилата титана (IV), смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение трех часов (температура бани 120°С). После охлаждения партию добавляли к насыщенному раствору хлорида натрия и интенсивно перемешивали в течение 20 мин. После этого два раза экстрагировали этилацетатом, объединенные органические экстракты промывали соляным раствором. После высушивания над сульфатом натрия, отсасывания осушителя и удаления растворителя путем центрифугирования остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 327,5 мг (62,8%) требуемого имина.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,38 (3Н), 1,58 (3Н), 2,45 (1Н), 2,71 (1Н), 2,99 (3Н), 3,69 (3Н), 4,75 (1Н), 6,28 (1Н), 6,79-6,90 (2Н), 7,08 (1Н), 7,37-7,49 (2Н), 9,63 (1Н).
7-Хлор-1-(8-фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-6-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ол.
мг (0,165 ммоль) имина растворяли в 1,2 мл дихлорметана, смешивали по каплям при температуре 0°С с 0,5 мл тетрахлорида титана и перемешивали в течение 45 мин при этой температуре. Реакционную смесь по каплям смешивали при 0°С с насыщенным раствором бикарбоната натрия и ее смешивали с этилацетатом. Охлаждающую баню удаляли и партию интенсивно перемешивали в течение 20 мин. После экстрагирования этилацетатом, объединенные органические экстракты обрабатывали, как обычно. После хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: метанол/дихлорметан) получали 60,7 мг (75,8%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ = 1,40 (3Н), 1,56 (3Н), 1,99-2,15 (2Н), 2,78 (3Н), 3,90 (ЗН), 5,40 (1Н), 6,18 (1Н), 6,72-6,90 (2Н), 7,10-7,20 (2Н), 7,60 (1Н), 9,79 (1Н).
7-Хлор-1-(8-фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,6-диол.
мг (0,072 ммоль) соединения, которое описано в предыдущем абзаце, смешивали с 0,7 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане при охлаждении на ледяной бане, и смесь перемешивали в течение двух часов при охлаждении на ледяной бане. Реакционную смесь по каплям смешивали при 30°С с насыщенным раствором бикарбоната натрия, сначала до рН 8. Охлаждающую баню удаляли, и партию интенсивно перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. После этого два раза экстрагировали этилацетатом, органические экстракты обрабатывали, как обычно. После хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: метанол/дихлорметан), выделяли 17,7 мг (52,2 мг) требуемого соединения в завершение.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,40 (3Н), 1,56 (3Н), 2,07-2,20 (2Н), 2,89 (3Н), 5,23 (1Н), 6,83 (1Н), 6,99 (1Н), 7,20 (1Н), 7,59 (1Н), 9,69 (1Н).
Пример 147. 5-(7-Хлор-2,6-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-иламино-2Н-изохинолин-1-он.
5- [4-(4-Хлор-3-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиденамино)-2Н-изохинолин-1-он.
400 мг (1,232 ммоль) 4-(4-хлор-3-метоксифенил)-2-гидрокси-2-(трифторметил)пентаналя, который описан в предыдущем примере, подвергали реакции для образования имина с 197,3 мг (1,232 ммоль) 5амино-2Н-изохинолин-1-она. После взаимодействия, обычной обработки и хроматографии получали
332,9 мг (57,9%) требуемого имина.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,38 (3Н), 1,56 (3Н), 2,43 (1Н), 2,72 (1Н), 3,70 (3Н), 4,95 (1Н), 6,41 (1Н), 6,75-6,98 (3Н), 7,08-7,31 (2Н), 7,31-7,48 (2Н), 11,2 (1Н).
5-(7 -Хлор-2-гидрокси)-6-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 иламино-2Н-изохинолин-1-он.
100 мг (0,214 ммоль) имина подвергали реакции с тетрахлоридом титана, как описано в примере 146. Выделяли 36,9 мг (36,9%) требуемого циклического соединения, в частности в виде диастереомер
- 65 010186 ной смеси при соотношении 65:35.
МС(Е8+):467(100%).
5-(7 -Хлор-2,6-дигидрокси)-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино2Н-изохинолин-1-он.
мг (0,058 ммоль) простого эфира, который описан в предыдущем абзаце, подвергали реакции с трибромидом бора, как описано в примере 146. После проведения реакции и после осуществления обычной обработки получали 19,9 мг (75,9%) требуемого соединения, в частности в виде однородного диастереомера.
1Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,29 (3Н), 1,43 (3Н), 1,98-2,09 (2Η), 5,00 (1Η), 6,75 (1Η), 6,86 (1Η),
6,93 (1Η), 7,00-7,10 (2Η), 7,29 (1Η), 7,59 (1Н).
Пример 148. 5-(7-Хлор-2,6-дигидрокси)-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-иламино-2-метил-2Н-фталазин-1-он.
5-[4-(4-Хлор-3-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пентилиденамино)-2-метил2Н-фталазин-1-он.
350 мг (1,078 ммоль) вышеописанного 4-(4-хлор-3-метоксифенил)-2-гидрокси-2-(трифторметил)пентаналя подвергали реакции для образования имина с 251,8 мг (1,078 ммоль) 5-амино-2-метил-2Нфталазин-1-она. После взаимодействия, обычной обработки и хроматографии получали 328,4 мг (63,2%) требуемого имина.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,38 (3Н), 1,58 (3Н), 2,43 (1Η), 2,72 (1Η), 3,70 (3Н), 3,89 (3Н), 4,70 (1Η), 6,51 (1Η), 6,80-6,89 (2Н), 7,10 (1Η), 7,40 (1Η), 7,63 (1Η), 8,33 (1Η), 8,42 (1Н).
5-(7 -Хлор-2-гидрокси)-6-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 иламино-2-метил-2Н-фталазин-1-он.
100 мг (0,207 ммоль) имина циклизовали до дихлорметана с тетрахлоридом титана, как описано в примере 146. Выделяли 30,5 мг (30,5%) требуемого соединения, в частности в виде диастереомерной смеси.
МС (Е8+): 482 (100%).
5-(7 -Хлор-2,6-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино-2метил-2Н-фталазин-1-он.
мг (0,049 ммоль) простого эфира, который описан в предыдущем абзаце, подвергали реакции с трибромидом бора, как описано в примере 146. После проведения реакции и после осуществления обычной обработки получали 18,7 мг (75,9%) требуемого соединения, в частности в виде смеси диастереомеров.
МС (Е8+): 468 (100%).
Пример 149. 5-(7-Хлор-2,6-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-
1- иламино-1 Н-хинолин-2-он.
5-[4-(4-Хлор-3-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиденамино)-1Нхинолин-2-он.
350 мг (1,078 ммоль) 4-(4-хлор-3-метоксифенил)-2-гидрокси-2-(трифторметил)-пентаналя, который описан в предыдущем примере, подвергали реакции для образования имина с 172,6 мг (1,078 ммоль) 5амино-1Н-хинолин-2-она. После взаимодействия, обычной обработки и хроматографии получали 319,4 мг (63,49%) требуемого имина.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,34 (3Н), 1,55 (3Н), 2,43 (1Η), 2,70 (1Η), 3,70 (3Н), 4,85 (1Η), 6,00 (1Η), 6,70-6,90 (ЗН), 7,13 (1Н), 7,29-7,45 (3Н), 8,17 (1Η), 12,30 (1Н).
5-(7 -Хлор-2,6-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино1 Н-хинолин-2-он.
106 мг (0,227 ммоль) имина смешивали при -20°С с 2,3 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане и смесь перемешивали в течение двух часов при температуре в интервале от -20 до 0°С. Реакционную смесь доводили до рН 8 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия и обрабатывали, как обычно. После хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: метанол/дихлорметан) выделяли 55,1 мг (53,5%) требуемого циклического соединения в виде свободного фенола.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,41 (3Н), 1,55 (3Н), 2,05-2,20 (2Н), 5,12 (1Н), 6,49-6,64 (2Н), 6,73 (1Η), 6,98 (1Η), 7,16 (1Н), 7,40 (1Η), 8,25 (1Н).
Пример 150. 7 -Хлор-1 -(2-метилхиназолин-5-иламино)-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2,6-диол.
4-(4-Хлор-3 -метоксифенил)-1,1,1-трифтор-2-[(2-метилхиназолин-5-илимино)метил]-4-метилпентан-
2- ол.
200 мг (0,616 ммоль) (рац.)-4-(4-хлор-3-метоксифенил)-2-гидрокси-2-(трифторметил)пентаналя подвергали реакции для образования имина, как описано в примере 146, с 98,1 мг (0,616 ммоль) 5-амино2-метилхиназолина.
После осуществления обычной обработки и очистки выделяли 184,3 мг (64,2%) требуемого имина.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,36 (3Н), 1,59 (3Н), 2,45 (1Н), 2,73 (1Η), 2,93 (3Н), 3,68 (3Н), 4,82
- 66 010186 (1Н), б,30 (1Н), б,78-б,90 (2Н), 7,08 (1Н), 7,48 (1Η), 7,71 (1Η), 7,84 (1Η), 9,б0 (1Н).
7-Хлор-1-(2-метилхиназолин-5-иламино)-б-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ол.
180 мг (0,38б ммоль) имина циклизовали, как описано, с помощью тетрахлорида титана. Выделяли
1б5,б мг (92%) требуемого циклического соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,49 (3Н), 1,б1 (3Н), 2,10-2,25 (2Н), 2,84 (3Н), 3,93 (3Н), 5,31 (1Η), б,95 (1Η), 7,10 (1Н), 7,19-7,27 (2Н), 7,81 (1Η), 9,б5 (1Н).
7-Хлор-1-(2-метилхиназолин-5-иламино)-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,б-диол.
мг (0,107 ммоль) производного, которое описано в предыдущем абзаце, подвергали реакции с получением соответствующего фенола с помощью трибромида бора. Выделяли 30,2 мг (бб,1%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ= 1,33 (3Н), 1,48 (3Н), 1,95-2,13 (2Н), 2,72 (3Н), 5,39 (1Η), б,15 (1Η), б,80-б,95 (2Н), б,95-7,13 (3Н), 7,б9 (1Н), 9,72 (1Н), 10,03 (1Н).
Пример 151. 7-Хлор-1-(7-фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-4,4-диметил-2-(трифторметил)-
1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,б-диол.
4-(4-Хлор-3-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-2-[(7-фтор-2-метилхиназолин-5-илимино)метил]-4метил-пентан-2-ол.
200 мг (0,б1б ммоль) альдегида подвергали реакции с 109,1 мг (0,б1б) 5-амино-7-фтор-2метилхиназолина, как уже было описано несколько раз. Выделяли 173 мг (58,1%) требуемого имина.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,39 (3Н), 1,58 (3Н), 2,47 (1Н), 2,73 (1Н), 2,90 (ЗН), 3,72 (3Н), 4,б4 (1Η), б,17 (1Н), б,80-б,90 (2Н), 7,09 (1Η), 7,40- 7,50 (2Н), 9,49 (1Н).
7-Хлор-1-(7-фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-б-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ол.
170 мг (0,351 ммоль) вышеописанного имина циклизовали с 1,05 мл (1,053 моль) тетрахлорида титана в дихлорметане. После осуществления обычной обработки и последующей хроматографии выделяли 1б8,4 мг (99%) требуемого циклического соединения в виде простого эфира.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,49 (3Н), 1,б1 (3Н), 2,20 (2Η), 2,80 (3Н), 3,93 (3Н), 5,33 (1Н), б,70б,85 (2Н), 7,10 (1Н), 7,20 (1Η), 9,57 (1Н).
7-Хлор-1-(7-фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,б-диол.
мг (0,103 ммоль) простого эфира, описанного в предыдущем абзаце, подвергали, как обычно, реакции расщепления простого эфира с трибромидом бора. После обработки и обычной хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: метанол/дихлорметан) выделяли 32,2 мг (бб,4%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ = 1,32 (3Н), 1,49 (3Н), 1,95-2,13 (2Н), 2,70 (3Н), 5,48 (1Η), б,15 (1Н), б,79 (1Н), б,88 (1Н), б,95-7,1б (2Н), 9,б8 (1Н), 10,03 (1Н).
Пример 152. 7-Хлор-1-(7,8-дифтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-4,4-диметил-2-(трифторметил)-
1.2.3.4- тетрагидронафталин-2,б-диол.
4-(4-Хлор-3 -метоксифенил)-1,1,1-трифтор-2-[(7,8-дифтор-2-метилхиназолин-5-илимино)метил]-4метил-пентан-2-ол.
200 мг (0,б1б ммоль) альдегида подвергали реакции с 120 мг (0,б1б) 5-амино-7,8-дифтор-2метилхиназолина, как уже было описано несколько раз. Выделяли 201,3 мг (б5,1%) требуемого имина.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,38 (3Н), 1,58 (3Н), 2,4б (1Н), 2,72 (1Н), 2,9б (3Н), 3,72 (3Н), 4,59 (1Н), б,28 (1Η), б,80-б,90 (2Н), 7,10 (1Н), 7,4б (1Н), 9,53 (1Η).
7-Хлор-1-(7,8-дифтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-б-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-
1.2.3.4- тетрагидронафталин-2-ол.
200 мг (0,398 ммоль) ранее описанного имина циклизовали с 1,19 мл (1,194 ммоль) тетрахлорида титана в дихлорметане. После осуществления обычной обработки и последующей хроматографии выделяли 1б3,б мг (81,8%) требуемого циклического соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,48 (3Н), 1,б1 (3Н), 2,19 (2Н), 2,8б (3Н), 3,93 (3Н), 5,30 (1Н), б,88 (1Η), 7,09 (1Н), 7,21 (1Н), 9,б2 (1Н).
7-Хлор-1-(7,8-дифтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,б-диол.
мг (0,099 ммоль) простого эфира, который описан в предыдущем абзаце, подвергали, как обычно, реакции расщепления простого эфира с трибромидом бора. После обработки и очистки с помощью флэш-хроматографии (подвижный растворитель: метанол/дихлорметан) выделяли 29,5 мг (б0,7%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ = 1,32 (3Н), 1,47 (3Н), 1,95-2,12 (2Н), 2,78 (3Н), 5,45 (1Η), б,13 (1Η), б,92-7,18 (4Н), 9,73 (1Н), 10,02 (1Н).
Пример 153. 4-(7-Хлор-2,б-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин
- б7 010186
1- иламино)-1,3-дигидроиндол-2-он.
4-[4-(4-Хлор-3-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиденамино]-1,3дигидроиндол-2-он.
150 мг (0,462 ммоль) альдегида кипятили в водоотделителе с 102,7 мг (0,693 ммоль) 4-амино-1,3дигидроиндол-2-она в ксилоле, затем добавляли тетраизопропилат титана, как уже было описано в предыдущих примерах. После осуществления обычной обработки и хроматографирования выделяли 119,3 мг (56,7%) требуемого имина.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,35 (3Н), 1,50 (3Н), 2,49 (1Н), 2,66 (1Н), 3,35-3,59 (2Н), 3,75 (3Н), 4,89 (1Н), 5,98 (1Н), 6,70-6,90 (3Н), 7,09-7,22 (2Н), 7,33 (1Н), 8,22 (1Н).
4-(7 -Хлор-2-гидрокси-6-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 иламино)-1,3-дигидроиндол-2-он.
119 мг (0,261 ммоль) вышеописанного имина циклизовали, как обычно, в дихлорметане с 0,78 мл тетрахлорида титана. После обработки и хроматографирования получали 78,1 мг (65,6%) требуемого соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,42 (3Н), 1,59 (3Н), 2,00-2,20 (2Н), 3,23-3,49 (2Н), 3,91 (3Н), 5,03 (1Н), 6,37 (1Н), 6,48 (1Н), 7,03 (1Н), 7,10 (1Н), 7,29 (1Н).
4- (7 -Хлор-2,6-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)1,3-дигидроиндол-2-он.
мг (0,143 ммоль) простого эфира, который описан в предыдущем абзаце, смешивали с 1,4 трибромида бора в дихлорметане. После обработки и хроматографирования получали 45,4 мг (72,1%) требуемого фенола.
’Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,39 (3Н), 1,51 (3Н), 1,98-2,20 (2Н), 3,25-3,50 (2Н), 5,00 (1Н), 6,37 (1Н), 6,46 (1Н), 6,93 (1Н), 7,10 (1Н), 7,21 (1Н).
Пример 154. 8,8-Диметил-5-(нафталин-1-иламино)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-
1,6-диол.
1.1.1- Трифтор-4-(2-метоксифенил)-4-метил-2-(нафталин-1 -илиминометил)пентан-2-ол.
150 мг (0,517 ммоль) 2-гидрокси-4-(2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя превращали в имин с 74 мг (0,517 ммоль) 1-нафтиламина в толуоле с помощью тетраизопропилата титана. После обработки и хроматографирования, выделяли 166,7 мг (77,7%) требуемого имина.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,42 (3Н), 1,59 (3Н), 2,29 (1Н), 3,57 (1Н), 3,88 (3Н), 5,09 (1Н), 6,10 (1Н), 6,48 (1Н), 6,79 (1Н), 7,00 (1Н), 7,10 (1Н), 7,22 (1Н), 7,40 (1Н), 7,47-7,58 (2Н), 7,69 (1Н), 7,80 (1Н),
8,05 (1Н).
8.8- Диметил-5-(нафталин-1-иламино)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,6-диол.
160,9 мг (0,387 ммоль) ранее описанного имина обрабатывали, как обычно, с трибромидом бора при температуре 0°С и после обычной обработки и хроматографии на носителе Е1а8Йта81ег, получали 100,9 мг (62,7%) требуемого циклического фенола.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,60 (3Н), 1,73 (3Н), 2,00-2,28 (2Н), 3,09 (1Н), 4,79 (1Н), 5,02 (1Н), 5,20 (1Н), 6,62 (1Н), 6,85-7,02 (3Н), 7,30-7,58 (4Н), 7,73-7,90 (3Н).
Пример 155. 8,8-Диметил-5-(нафталин-2-иламино)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-
1,6-диол.
1.1.1- Трифтор-4-(2-метоксифенил)-4-метил-2-(нафталин-2-илиминометил)пентан-2-ол.
150 мг (0,517 ммоль) 2-гидрокси-4-(2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)-пентаналя превращали в имин с 74 мг (0,517 ммоль) 2-нафтиламина в толуоле с помощью тетраизопропилата титана. После обработки и хроматографирования выделяли 192,8 мг (89,8%) требуемого амина.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,40 (3Н), 1,58 (3Н), 2,20 (1Н), 3,58 (1Н), 3,89 (ЗН), 5,09 (1Н), 6,69 (1Н), 6,80-6,90 (2Н), 6,95 (1Н), 7,05-7,18 (2Н), 7,38-7,53 (3Н), 7,63-7,85 (3Н).
8.8- Диметил-5-(нафталин-2-шамино)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,6-диол.
173,0 мг (0,416 ммоль) ранее описанного имина обрабатывали, как обычно, с трибромидом бора при температуре 0°С и после осуществления обычной обработки и хроматографировании на носителе Е1а8Йта81ег получали 132,6 мг (76,6%) требуемого циклического фенола.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,60 (3Н), 1,66 (3Н), 2,00-2,24 (2Н), 3,04 (1Н), 5,00 (1Н), 5,09 (1Н), 6,62 (1Н), 6,92-7,10 (4Н), 7,28 (1Н), 7,40 (1Н), 7,60-7,78 (3Н).
Пример 156. 2-Хлор-5-(6-гидроксинафталин-1-иламино)-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1,6-диол.
5- (4-(3-Хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пентилиденамино]нафталин-
2- ол.
200 мг (0,616 ммоль) 2-гидрокси-4-(3-хлор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя подвергали реакции для образования имина, как обычно, с 98,1 мг (0,616 ммоль) 5-амино-2-нафтола. Выделяли 185,1 мг (64,5%) требуемого соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,47 (3Н), 1,62 (3Н), 2,40 (1Н), 3,23 (1Н), 4,00 (3Н), 4,99 (1Н), 5,15 (1Н), 6,39 (1Н), 6,49 (1Н), 6,83 (1Н), 7,00 (1Н), 7,05-7,20 (2Н), 7,23-7,32 (2Н), 7,52-7,63 (2Н), 7,95 (1Н).
- 68 010186
2-Хлор-5-(6-гидроксинафталин-1-иламино)-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,6-диол.
185,1 мг (0,397 ммоль) имина циклизовали с трибромидом бора, как уже было описано несколько раз. Выделяли 146,9 мг (81,8%) требуемого фенола.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,59 (3Н), 1,70 (3Н), 2,02-2,28 (2Н), 3,00 (1Η), 4,75 (1Н), 5,10-5,19 (2Н), 5,95 (1Н), 6,73 (1Η), 6,88 (1Н), 7,00-7,12 (2Н), 7,12-7,22 (2Н), 7,34 (1Η), 7,70 (1Η).
Пример 157. 2-Хлор-5-(5-гидроксинафталин-1-иламино)-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1,6-диол.
5-(4-(3-Хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пентилиденамино]-нафталин1-ол.
200 мг (0,616 ммоль) 2-гидрокси-4-(3-хлор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя подвергали реакции для образования имина, как обычно, с 98,1 мг (0,616 ммоль) 5-амино-1-нафтола. Выделяли 145,0 мг (50,5%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,45 (3Н), 1,62 (3Н), 2,40 (1Н), 3,25 (1Н), 4,01 (3Н), 5,01 (1Н), 5,39 (1Η), 6,46 (1Н), 6,53 (1Н), 6,80-6,91 (2Н), 7,02 (1Н), 7,30-7,40 (2Н), 7,59 (1Η), 7,64 (1Н), 8,10 (1Н).
2- Хлор-5-(5-гидроксинафталин-1-иламино)-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,6-диол.
145,0 мг (0,311 ммоль) имина циклизовали с трибромидом бора, как уже было описано несколько раз. Выделяли 87,6 мг (62,3%) требуемого фенола.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,58 (3Н), 1,70 (3Н), 2,05-2,28 (2Н), 3,00 (1Н), 4,78 (1Η), 5,15 (1Н), 5,49 (1Η), 5,95 (1Н), 6,80-6,93 (3Н), 7,10 (1Н), 7,29 (1Η), 7,32-7,45 (2Н), 7,68 (1Н).
Пример 158. 3-Хлор-5-(6-гидроксинафталин-1-иламино)-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1,6-диол.
5- (4-(4-Хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиденамино]нафталин-2ол.
200 мг (0,616 ммоль) 2-гидрокси-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)-пентаналь подвергали реакции для образования имина, как обычно, с 98,1 мг (0,616 ммоль) 5-амино-2-нафтола. Выделяли 113,0 мг (39,4%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,38 (3Н), 1,58 (3Н), 2,30 (1Η), 3,40 (1Н), 3,85 (3Н), 5,00 (1Н), 5,15 (1Н), 6,06 (1Η), 6,50 (1Н), 6,75 (1Н), 6,99 (1Н), 7,05-7,20 (2Н), 7,28 (1Н), 7,45 (1Н), 7,58 (1Н), 7,93 (1Н).
3- Хлор-5-(6-гидроксинафталин-1-иламино)-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,6-диол.
113,0 мг (0,243 ммоль) имина циклизовали с трибромидом бора, как уже было описано несколько раз. Выделяли 85,7 мг (78,2%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,55 (3Н), 1,65 (3Н), 2,01-2,23 (2Н), 2,95 (1Н), 4,80 (1Η), 5,10 (1Н), 5,20 (1Н), 5,48 (1Н), 6,60-6,75 (2Н), 6,93 (1Н), 7,09 (1Н), 7,10-7,23 (2Н), 7,35 (1Н), 7,74 (1Н).
Пример 159. 2-Хлор-8,8-диметил-5-(пиридин-3-иламино)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,6-диол.
4- (3 -Хлор-2-метоксифенил)-1,1,1-(трифторметил)-4-метил(пиридин-3 -илиминометил)пентан-2-ол.
200 мг (0,616 ммоль) 2-гидрокси-4-(3-хлор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя подвергали реакции для образования имина, как обычно, с 57,9 мг (0,616 ммоль) 3-аминопиридина. Выделяли 197,2 мг (79,9%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,43 (3Н), 1,60 (3Н), 2,28 (1Н), 3,25 (1Η), 3,98 (3Н), 4,70 (1Н), 6,75 (1Η), 6,95 (1Н), 7,00-7,15 (2Н), 7,23 (1Н), 7,58 (1Н), 8,12 (1Η), 8,49 (1Н).
6- Хлор-5-метокси-4,4-диметил-1-(пиридин-3-иламино)-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
190,0 мг (0,474 ммоль) имина циклизовали с тетрахлоридом титана, как уже было описано несколько раз. Выделяли 184,0 мг (96,8%) требуемого циклического соединения в виде простого эфира.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО^О): δ = 1,54 (3Н), 1,62 (3Н), 2,11 (2Н), 3,95 (3Н), 5,05 (1Η), 7,11 (1Н), 7,15-
7,28 (3Н), 7,83 (1Н), 8,09 (1Н).
2-Хлор-8,8-диметил-5-(пиридин-3-иламино)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,6диол.
100 мг (0,249 ммоль) ранее описанного простого эфира обрабатывали, как обычно, с трибромидом бора. После осуществления обычной обработки и хроматографирования выделяли 85,8 мг (88,9%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО^О): δ = 1,58 (3Н), 1,69 (3Н), 2,00-2,20 (2Η), 5,00 (11Η), 6,89 (1Η), 7,10-7,30 (3Н), 7,81 (1Н), 8,06 (1Н).
Пример 160. 1,6-Дигидрокси-8,8-диметил-5-(пиридин-3-иламино)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
мг 2-хлор-8,8-диметил-5-(пиридин-3-иламино)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-
1,6-диола, который описан в примере 159, растворяли в 0,12 мл 1-метил-2-пирролидинона и смешивали с
- 69 010186
12,6 мг (0,258 ммоль) цианида натрия и 28,2 мг (0,129 ммоль) бромида никеля(11). Реакционную смесь подвергали воздействию под влиянием микроволн (200°С, 20 бар), как описано в литературе (I. Огд. Сйет. 68, 9122 (2003)). После охлаждения реакционную смесь разводили этилацетатом и затем добавляли небольшое количество воды. Смесь фильтровали на Ех1ге1и1е (подвижный растворитель: этилацетат). Растворитель удаляли центрифугированием и остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: метанол/дихлорметан). Выделяли 9,4 мг (19,2%) требуемого нитрила.
МС (С1): 378 (100%); ИК (КВг): 2228.
Пример 161. 2-Хлор-8,8-диметил-5-(пиридин-4-иламино)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,6-диол.
4-(3-Хлор-2-метоксифенил)-1,1,1-(трифторметил)-4-метил(пиридин-4-илиминометил)пентан-2-ол.
200 мг (0,616 ммоль) 2-гидрокси-4-(3-хлор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя подвергали реакции для образования имина, как обычно, с 57,9 мг (0,616 ммоль) 4-аминопиридина. Выделяли 167,9 мг (68,0%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,43 (3Н), 1,60 (3Н), 2,29 (1Н), 3,26 (1Н), 4,00 (3Н), 4,55 (1Н), 6,596,65 (2Н), 6,80 (1Н), 7,01 (1Н), 7,11 (1Н), 7,55 (1Н), 8,46-8,55 (2Н).
6-Хлор-5-метокси-4,4-диметил-1-(пиридин-4-иламино)-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
160,0 мг (0,399 ммоль) имина циклизовали с тетрахлоридом титана, как уже было описано несколько раз. Выделяли 45,2 мг (28,2%) требуемого циклического соединения в виде простого эфира.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,55 (3Н), 1,69 (3Н), 2,12 (2Н), 3,98 (3Н), 5,28 (1Н), 6,80-6,93 (2Н), 6,99 (1Н), 7,28 (1Н), 7,98-8,20 (2Н).
2-Хлор-8,8-диметил-5-(пиридин-4-иламино)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,6диол.
мг (0,092 ммоль) ранее описанного простого эфира обрабатывали, как обычно, с трибромидом бора. После осуществления обычной обработки и хроматографирования выделяли 13,8 мг (38,6%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,58 (3Н), 1,70 (3Н), 2,00-2,20 (2Н), 5,19 (1Н), 6,70-6,89 (3Н), 7,19 (1Н), 7,90-8,20 (2Н).
Пример 162. 5-(2,5-Дигидрокси-6-изопропил-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)-2Н-изохинолин-1-он.
Метил-3-изопропил-2-метоксибензоат.
г (156,25 ммоль) 2-гидрокси-3-изопропилбензойной кислоты растворяли в 280 мл ДМФА и по каплям добавляли к смеси 47,5 г карбоната калия в 274 мл ДМФА. После перемешивания в течение больше одного часа при комнатной температуре по каплям добавляли 21,4 мл (343,76 ммоль) йодметана и смесь перемешивали в течение одного дня при комнатной температуре. После подкисления с помощью 10 %-ной серной кислоты до рН 3-4 (охлаждение на ледяной бане) реакционную смесь четыре раза экстрагировали каждый раз 500 мл метил трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали водой и соляным раствором и высушивали над сульфатом натрия. После отфильтровывания осушителя растворитель удаляли центрифугированием и остаток несколько раз хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: метил трет-бутиловый эфир/гексан). Выделяли 25,59 г (79,02%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,26 (6Н), 3,42 (1Н), 3,85 (3Н), 3,96 (3Н), 7,15(1Н), 7,43 (1Н), 7,65 (1Н).
2-(3-Изопропил-2-метоксифенил)пропан-2-ол.
25,59 г (142,81 ммоль) метил-3-изопропил-2-метоксибензоата растворяли в 250 мл тетрагидрофурана и по каплям добавляли к 114,25 мл (342,74 ммоль) бромида метилмагния (3М в диэтиловом эфире). В этом случае температура повышалась до 46°С. Перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и затем к реакционной смеси по каплям добавляли 625 мл насыщенного раствора хлорида аммония. После трех циклов экстрагирования метил трет-бутиловым эфиром объединенные органические экстракты промывали водой и соляным раствором и высушивали (сульфат натрия). Осушитель отфильтровали, растворитель удаляли центрифугированием и остаток (28,16 г = 95,15%) использовали на следующей стадии в неочищенной форме.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,25 (6Н), 1,63 (6Н), 3,31 (1Н), 3,90 (3Н), 4,78 (1Н), 7,00-7,23 (3Н).
Этил-4-(3-изопропил-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксопентаноат.
15,3 мл (129,71 ммоль) тетрахлорида олова по каплям добавляли к смеси, охлажденной до -72°С, которая содержала 28,16 г (135,19 ммоль) 2-(3-изопропил-2-метоксифенил)пропан-2-ола и 50,9 г (270,38 ммоль) этилового эфира 2-триметилсиланилокси-акриловой кислоты в 420 мл дихлорметана. В этом случае температура повышалась до -65°С. После перемешивания в течение 30 мин при этом температурном интервале реакционную смесь вливали в смесь, которая содержит насыщенный раствор карбоната натрия и дихлорметан (в каждом случае 250 мл). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре, партию переносили в сферическую разделительную воронку и добавляли 1:1 смесь, состоящую
- 70 010186 из воды и дихлорметана до разделения фаз. Затем органическую фазу встряхивали с карбонатом натрия, 1 н. НС1 и водой и ее высушивали с помощью сульфата натрия. После осуществления обычной методики остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Получали 20,44 г (48,35%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ = 1,15-1,34 (9Н), 3,28 (1Н), 3,38 (2Н), 3,78 (3Н), 4,09-4,21 (2Н), 7,05 (1Н), 7,10-7,19 (2Н).
Этил-2-гидрокси-4-(3-изопропил-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентаноат.
11,82 г (38,58 ммоль) этил-4-(3-изопропил-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксопентаноата и 6,58 г (46,29 ммоль) (трифторметил)-триметилсилана растворяли в 70 мл тетрагидрофурана и смешивали с 50 мг тригидрата фторида тетрабутиламмония (незначительное повышение температуры). Поскольку, через три часа, реакция все еще полностью не осуществилась, то еще раз добавляли такое же количество тригидрата фторида тетрабутиламмония. После перемешивания в течение ночи 12,17 г тригидрата фторида тетрабутиламмония добавляли к отщепленному силильному простому эфиру, который при этом получали, и таким образом непосредственно получали свободное гидроксильное соединение. Реакционную смесь разводили метил трет-бутиловым эфиром и органический экстракт промывали водой и соляным раствором. После высушивания (сульфат натрия), отфильтровывания осушителя и после отфильтровывания растворителя остаток несколько раз хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 11,04 г (76%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ = 1,13-1,32 (9Н), 1,40-1,48 (6Н), 2,48 (1Н), 2,72 (1Н), 3,32 (1Н), 3,57 (1Н), 3,65-3,78 (1Н), 3,85 (3Н), 4,08-4,20 (1Н), 6,96-7,09 (2Н), 7,18(1Н).
4- (3-Изопропил-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1,2-диол.
11,04 г (29,33 ммоль) сложного эфира, который описан в предыдущем абзаце, растворяли в 90 мл диэтилового эфира и смешивали при 2°С порциями с 2,23 г (58,66 ммоль) литийалюминийгидрида. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре осторожно по каплям добавляли 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия при охлаждении на ледяной бане. Через 1 ч интенсивного перемешивания при комнатной температуре смесь трижды экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические экстракты обрабатывали, как обычно, и остаток, который остался после удаления растворителя центрифугированием, хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 7,15 г (72,9%) требуемого диола.
Ή-ЯМР (300 МГц, ГОСТ): δ = 1,25 (3Н), 1,29 (3Н), 1,50 (3Н), 1,58 (3Н), 1,80 (1Н), 2,23 (1Н), 2,61 (1Н), 2,83 (1Н), 3,23-3,49 (3Н), 3,89 (3Н), 7,09 (1Н), 7,17-7,26 (2Н).
2-Гидрокси-4-(3-изопропил-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентаналь.
3,17 г (25,04 ммоль) оксалилхлорида вносили в 83 мл дихлорметана и охлаждали до -78°С. При этой температуре по каплям добавляли 3,9 г (50,08 ммоль) диметилсульфоксида, растворенного в 10 мл дихлорметана. Через перемешивания в течение 5 мин, добавляли 7,15 г (21,38 ммоль) 4-(3-изопропил-2метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1,2-диола, растворенного в 21,4 мл дихлорметана. После этого реакционную смесь перемешивали в течение двух часов при этой низкой температуре. Осторожно по каплям добавляли 10,8 г (106,9 ммоль) триэтиламина и затем партию интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После добавления воды и после перемешивания дополнительно в течение десяти минут смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали 1%-ной серной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором. Затем растворитель высушивали и удаляли центрифугированием, остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). В результате получали 5,93 г (83,44%) требуемого альдегида.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ = 1,20 (3Н), 1,32 (3Н), 1,40-1,54 (6Н), 2,22 (1Н), 3,30 (1Н), 3,40 (1Н), 3,59 (1Н), 3,83 (3Н), 6,95-7,07 (2Н), 7,20 (1Н), 8,91 (1Н).
5- [2-Гидрокси-4-(3-изопропил-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)-пентилиденамино]-2Низохинолин-1-он.
147,3 мг (0,443 ммоль) альдегида, который описан в предыдущем абзаце, перемешивали с 71 мг (0,443 ммоль) 5-амино-2Н-изохинолин-1-она в 1,3 мл ледяной уксусной кислоты всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь три раза сливали с толуолом и остаток хроматографировали на носителе Е1акЬтак1ег. Выделяли 157 мг (75%) требуемого имина.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ = 0,93 (3Н), 1,19 (3Н), 1,43 (3Н), 1,55 (3Н), 2,18 (1Н), 3,18 (1Н),
3,29 (1Н, половина под водой ДМСО), 3,75 (3Н), 6,19 (1Н), 6,33 (1Н), 6,63 (1Н), 6,77 (1Н), 6,89-6,99 (2Н), 7,16-7,32 (3Н), 8,03 (1Н), 11,33 (1Н).
5-(2-Гидрокси-6-изопропил-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-
1-иламино)-2Н-изохинолин-1-он.
157 мг имина (0,331 ммоль) растворяли в 2,5 мл дихлорметана и по каплям смешивали при 0°С с 0,95 мл (0,993 ммоль) хлорида титана(1У). После перемешивания в течение одного часа при температуре 0°С, реакционную смесь по каплям смешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия и разводили этилацетатом. Охлаждающую баню удаляли и партию интенсивно перемешивали при комнатной тем
- 71 010186 пературе в течение 30 мин. После этого два раза экстрагировали этилацетатом, органические экстракты обрабатывали, как обычно. После хроматографирования остатка на носителе Е1а81ипа81ег получали 108 мг (68,98%) требуемого циклического соединения в виде рацемата.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОзОО): δ = 1,10-1,30 (6Н), 1,55 (3Н), 1,70 (3Н), 2,13 (2Н), 3,39 (1Н, ипбег Ле 81§па1 СН3ОН), 3,80 (3Н), 5,19 (1Н), 6,86 (1Н), 6,99-7,20 (4Н), 7,39 (1Н), 7,70 (1Н).
5-(2,5-Дигидрокси-6-изопропил-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1иламино)-2Н-изохинолин-1 -он.
мг (0,147 ммоль) ранее описанного циклического простого эфира смешивали при комнатной температуре с 1,5 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане и перемешивали в течение пяти часов при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивали с кусками льда. Ее осторожно по каплям добавляли к насыщенному раствору бикарбоната натрия, в частности до рН 8. После разведения смеси этилацетатом ее интенсивно перемешивали. После этого два раза экстрагировали этилацетатом, объединенные органические экстракты промывали водой и соляным раствором и высушивали (сульфат натрия). Затем растворитель фильтровали и удаляли центрифугированием и оставшийся остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: метанол/дихлорметан). Выделяли 43,2 мг (63,6%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе): δ = 0,96-1,20 (6Н), 1,52 (3Н), 1,68 (3Н), 1,90-2,11 (2Н), 3,30 (1Н, половина сигнала под водой), 5,29 (1Н), 5,91 (1Н), 6,00 (1Н), 6,70 (1Н), 6,81 (1Н), 6,97 (1Н), 7,05 (1Н), 7,17 (1Н), 7,25 (1Н), 7,49 (1Н), 8,09 (1Н), 11,20 (1Н).
Пример 163. 5-(2,5-Дигидрокси-6-изопропил-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)-1Н-хинолин-2-он.
5-[2-Гидрокси-4-(3-изопропил-2-метоксифенил)-4-метил(трифторметил)пентилиденамино]-1Нхинолин-2-он.
300 мг (0,903 ммоль) 2-гидрокси-4-(3-изопропил-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя, который описан в примере 162, подвергали реакции и обрабатывали с 5-амино-1Н-хинолин-2оном, как описано в предыдущем примере. После хроматографирования на носителе Е1а8Йта81ег выделяли 372 мг (86,91%) требуемого имина.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ = 0,90 (3Н), 1,18 (3Н), 1,40 (3Н), 1,54 (3Н), 2,15 (1Н), 3,15 (1Н), 3,29 (1Н, половина под водой ДМСО), 3,75 (3Н), 5,90 (1Н), 6,20 (1Н), 6,53 (1Н), 6,64 (1Н), 6,85-6,98 (2Н), 7,13 (1Н), 7,22-7,36 (2Н), 8,09 (1Н), 11,77 (1Н).
5-(2-Гидрокси-6-изопропил-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин1 -иламино)-1Н-хинолин-2-он.
120 мг (0,253 ммоль) описанного имина циклизовали с хлоридом титана (IV) в дихлорметане, как описано в примере 162. После обработки и хроматографирования получали 64,3 мг (53,6%) требуемого циклического соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,10-1,30 (6Н), 1,58 (3Н), 1,71 (3Н), 2,00-2,20 (2Н), 3,31 (1Н), 3,80 (3Н), 4,01 (1Н), 5,09 (1Н), 5,25 (1Н), 6,50-6,70 (3Н), 7,00-7,12 (2Н), 7,35 (1Н), 8,01 (1Н),10,78 (1Н).
5-(2,5-Дигидрокси-6-изопропил-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1иламино)-1Н-хинолин-2-он.
114 мг (0,240 ммоль) описанного имина охлаждали до -20°С и смешивали с 2,4 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане. Сначала смесь перемешивали в течение двух часов при температуре в интервале от -20°С до 0°С и затем в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь по каплям смешивали при -20°С с насыщенным раствором бикарбоната натрия до рН 8. Охлаждающую баню удаляли и партию интенсивно перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. После экстрагирования этилацетатом объединенные органические экстракты встряхивали, как обычно. После удаления растворителя центрифугированием получали 48 мг смеси, которая содержит циклический простой эфир и циклический фенол. Для получения однородного соединения с отщепленным простым эфиром, смесь еще раз обрабатывали 1,2 мл раствором трибромида бора, но в этом случае при комнатной температуре (перемешивание в течение 3,5 ч). После обычной, уже описанной обработки, получали 52,6 мг (92,9%) требуемого соединения после хроматографии на силикагеле.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,10-1,30 (6Н), 1,60 (3Н), 1,72 (3Н), 2,00-2,20 (2Н), 3,25 (1Н), 5,15 (1Н), 6,51 (1Н), 6,63 (1Н), 6,70 (1Н), 6,88 (1Н), 7,01 (1Н), 7,39 (1Н), 8,24 (1Н).
Пример 164. 5-(7-Фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-2-изопропил-8,8-диметил-6-(трифторметил)-
5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,6-диол.
1,1,1-Трифтор-2-[(7-фтор-2-метилхиназолин-5-илимино)метил-]-4-(3 -изопропил-2-метоксифенил)4-метилпентан-2-ол.
150 мг (0,451 ммоль) альдегида, который описан в примере 162, подвергали реакции для образования имина с 79,9 мг (0,451 ммоль) 7-фтор-2-метилхиназолин-5-иламина в ксилоле с помощью изопропилата титана (IV). После осуществления обычной обработки получали 207,8 мг (93,6%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 0,83 (3Н), 1,20 (3Н), 1,41 (3Н), 1,62 (3Н), 2,25 (1Н), 2,90 (3Н), 3,20
- 72 010186 (1Н), 3,68 (1Н), 3,83 (3Н), 4,61 (1Н), 5,95 (1Н), 6,54 (1Н), 6,80 (1Н), 6,99 (1Н), 7,30-7,42 (2Н), 9,30 (1Н).
1-(7-Фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-6-изопропил-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-
1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
207,8 мг (0,422 ммоль) имина, который описан в предыдущем абзаце, циклизовали с 1,26 мл хлорида титана (IV) в дихлорметане. В соответствии со способом, который описан в примере 162, выделяли
194,4 мг (93,5%) требуемого соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,10-1,30 (6Н), 1,60 (3Н), 1,75 (3Н), 2,10-2,28 (2Н), 2,87 (3Н), 3,33 (1Н), 3,80 (3Н), 4,99 (1Н), 6,09 (1Н), 6,20 (1Н), 6,54 (1Н), 6,90 (1Н), 7,06-7,19 (2Н), 9,20 (1Н).
(-)1-(7-Фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-6-изопропил-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-
1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
(+)-1-(7-Фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-6-изопропил-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
мг рацемического соединения разделяли на хиральной колонке на стадии простого эфира для получения энантиомеров. Выделяли 36 мг (-)-энантиомера и 32 мг (+)-энантиомера.
(-)-Энантиомер: [а]с = -34,4° (с = 1, СН3ОН); (+)-энантиомер: [а]с= +31,77° (с = 1, СН3ОН) 5-(7-Фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-2-изопропил-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1,6-диол.
100 мг (0,203 ммоль) 1-(7-фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-6-изопропил-5-метокси-4,4-диметил-
2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-диола подвергали реакции с ВВг3 в дихлорметане, как уже было описано несколько раз. После обработки и хроматографирования получали 18,5 мг (19,1%) требуемого фенола.
’Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,05-1,30 (6Н), 1,65 (3Н), 1,74 (3Н), 2,28 (2Н), 2,79 (3Н), 3,27 (1Н),
5,30 (1Н), 6,65-6,90 (2Н), 6,93-7,17 (2Н), 9,55 (1Н).
(-)-5-(7-Фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-2-изопропил-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1,6-диол.
(+)-5-(7-Фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-2-изопропил-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1,6-диол.
Вышеописанные энантиомерно-чистые простые эфиры превращали в энантиомерно-чистые фенолы, как описано для рацемата. 10,4 мг (43,5) фенола получали из 24,7 мг простого эфира ((-)-энантиомер). 5,1 мг (19,6%) фенола выделяли из 26,7 мг простого эфира ((+)-энантиомер).
Пример 165. 5-(7,8-Дифтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-2-изопропил-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,6-диол.
1,1,1-Трифтор-2-[(7,8-дифтор-2-метилхиназолин-5-илимино)метил-]-4-(3-изопропил-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол.
150 мг (0,451 ммоль) альдегида, который описан в примере 162, подвергали реакции для образования имина с 88 мг (0,451 ммоль) 7,8-дифтор-2-метилхиназолин-5-иламина в ксилоле с помощью изопропилата титана(Ш). После осуществления обычной обработки получали 208,6 мг (90,7%) требуемого соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 0,90 (3Н), 1,23 (3Н), 1,43 (3Н), 1,63 (3Н), 2,23 (1Н), 2,98 (3Н), 3,22 (1Н), 3,69 (1Н), 3,83 (3Н), 4,58 (1Н), 5,99 (1Н), 6,58 (1Н), 6,88 (1Н), 6,99 (1Н), 7,39 (1Н), 9,39 (1Н).
1-(7,8-Дифтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-6-изопропил-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
208,6 мг (0,409 ммоль) имина, который описан в предыдущем абзаце, циклизовали с 1,23 мл хлорида титана(Ш) в дихлорметане. В соответствии со способом, описанным в примере 162, выделяли 198 мг (95,9%) требуемого соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,10-1,30 (6Н), 1,63 (3Н), 1,76 (3Н), 2,09-2,25 (2Н), 2,91 (3Н), 3,32 (1Н), 3,80 (3Н), 4,94 (1Н), 5,40 (1Н), 5,82 (1Н), 6,58 (1Н), 7,03-7,19 (2Н), 9,27 (1Н).
(-)1-(7,8-Дифтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-б-изопропил-5-метокси-4,4-диметил-2(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол (+)-1-(7,8-Дифтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-6изопропил-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
мг рацемического соединения разделяли на хиральной колонке на стадии простого эфира для получения энантиомеров. Получали 38,1 мг (-)-энантиомера и 35,5 мг (+)-энантиомера.
(-)-Энантиомер: [а]с = -38,5° (с = 1, СН3ОН); (+)-энантиомер: [а]с = +37° (с = 1, СН3ОН). 5-(7,8-Дифтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-2-изопропил-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1,6-диол
100 мг (0,196 ммоль) 1-(7,8-дифтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-6-изопропил-5-метокси-4,4диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ола подвергали реакции с ВВг3 в дихлорметане, как уже было описано несколько раз. После обработки и хроматографирования получали 33 мг (33,9%) требуемого фенола.
’Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,05-1,30 (6Н), 1,63 (3Н), 1,74 (3Н), 2,12 (2Н), 2,83 (ЗН), 3,26 (1Н), 5,38 (1Н), 6,73-6,90 (2Н), 7,03 (1Н), 9,59 (1Н).
- 73 010186 (-)-5-(7,8-Дифтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-2-изопропил-8,8-диметил-6-(трифторметил)-
5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,6-диол.
(+)-5-(7,8-Дифтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-2-изопропил-8,8-диметил-6-(трифторметил)-
5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,6-диол.
Вышеописанные энантиомерно-чистые простые эфиры превращали в энантиомерно-чистые фенолы, как описано для рацемата. 6,6 мг (22,9%) фенола получали из 29,7 мг простого эфира ((-)-энантиомер. 10,7 мг (40,6%) фенола выделяли из 27,1 мг простого эфира ((+)-энантиомер).
Пример 166. 5-(8-Фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-2-изопропил-8,8-диметил-6-(трифторметил)-
5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,6-диол.
1,1,1-Трифтор-2-[(8-Фтор-2-метилхиназолин-5-илимино)метил]-4-(3-изопропил-2-метоксифенил)-4метилпентан-2-ол.
150 мг (0,451 ммоль) альдегида, который описан в примере 162, подвергали реакции для образования имина с 79,9 мг (0,451 ммоль) 8-фтор-2-метилхиназолин-5-иламина в ксилоле с помощью изопропилата титанаЦУ). После осуществления обычной обработки, получали 176 мг (79,3%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 0,82 (3Н), 1,20 (3Н), 1,45 (3Н), 1,62 (3Н), 2,25 (1Н), 3,00 (3Н), 3,20 (1Н), 3,63 (1Н), 3,83 (3Н), 4,69 (1Н), 6,20 (1Н), 6,47 (1Н), 6,70 (1Н), 6,98 (1Н), 7,28-7,40 (2Н), 9,48 (1Н).
1-(8-Фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-6-изопропил-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-
1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
176 мг (0,358 ммоль) имина, который описан в предыдущем абзаце, циклизовали с 1,1 мл хлорида титанаЦУ) в дихлорметане. После осуществления обычной обработки и хроматографирования, как описано в примере 162, выделяли 147,3 мг (83,6%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,10-1,35 (6Н), 1,60 (3Н), 1,75 (3Н), 2,05-2,25 (2Н), 2,93 (3Н), 3,33 (1Н), 3,80 (3Н), 4,88 (1Н), 5,02 (1Н), 5,52 (1Н), 6,70 (1Н), 7,00-7,18 (2Н), 7,49 (1Н), 9,35 (1Н).
5-(8-Фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-2-изопропил-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1,6-диол.
мг (0,102 ммоль) 1-(8-фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-6-изопропил-5-метокси-4,4-диметил2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ола подвергали реакции с ВВг3 в дихлорметане, как уже было описано несколько раз. После обработки и хроматографирования получали 13,7 мг (28,2%) требуемого фенола.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,05-1,30 (6Н), 1,65 (3Н), 1,76 (3Н), 2,00-2,20 (2Н), 2,88 (3Н), 3,27 (1Н), 5,25 (1Н), 6,77-6,94 (2Н), 7,00 (1Н), 7,59 (1Н), 9,68 (1Н).
Пример 167. 4-(2,5-Дигидрокси-6-изопропил-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)- 1,3-дигидроиндол-2-он.
4-[2-Гидрокси-4-(3-изопропил-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентилиденамино]-1,3дигидроиндол-2-он.
250 мг (0,903 ммоль) 2-гидрокси-4-(3-изопропил-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя, который описан в примере 162, подвергали реакции с 4-амино-1,3-дигидроиндол-2-оном, как описано в предыдущем примере, и обрабатывали. После хроматографии выделяли 334,9 мг (92,2%) требуемого имина.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 0,99 (3Н), 1,25 (3Н), 1,46 (3Н), 1,54 (3Н), 2,20 (1Н), 3,27 (1Н), 3,42 (2Н), 3,49 (1Н), 3,84 (3Н), 4,79 (1Н), 5,90 (1Н), 6,68-6,82 (2Н), 6,90-7,09 (3Н), 8,28 (1Н).
4-(2-Гидрокси-6-изопропил-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-иламино)-1,3 -дигидроиндол-2-он.
230 мг (0,497 ммоль) описанного имина циклизовали с хлоридом титана(ГУ) в дихлорметане, как описано в примере 162. После обработки и хроматографирования, получали 208,3 мг (90,5%) требуемого циклизованного соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,10-1,30 (6Н), 1,51 (3Н), 1,66 (3Н), 1,96-2,16 (2Н), 3,38 (3Н, расположен под сигналом метанола), 3,79 (3Н), 5,03 (1Н), 6,33 (1Н), 6,49 (1Н), 7,00-7,20 (3Н).
4-(2,5-Дигидрокси-6-изопропил-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1иламино)-1,3-дигидроиндол-2-он.
мг (0,108 ммоль) описанного простого эфира подвергали реакции с раствором ВВг3 в дихлорметане. После предварительно описанной обработки и хроматографии получали 35,6 мг (73,4%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,10-1,30 (6Н), 1,61 (3Н), 1,70 (3Н), 1,95-2,18 (2Н), 3,27 (1Н), 3,38 (2Н, расположен под сигналом метанола), 5,01 (1Н), 6,33 (1Н), 6,49 (1Н), 6,89 (1Н), 6,95-7,15 (2Н).
Следующие соединения синтезировали аналогично из соответствующих альдегидов и аминов.
Пример 168. цис-6-Хлор-1-[(7,8-Дифтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-5-метокси-2(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13); δ = 1,58 (8, 3Н), 1,72 (8, 3Н), 2,14 (б, 1Н), 2,22 (б, 1Н), 2,92 (8, 3Н), 3,97 (8, 3Н), 4,91 (б, 1Н), 5,83 (б, 1Н), 6,55 (бб, 1Н), 7,03 (б, 1Н), 7,23 (б, 1Н), 9,24 (8, 1Н).
- 74 010186
Пример 169. цис-1-[(8-Фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-7-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ол.
’Н-ЯМР (300 МГц, С1)С13); δ = 2,24-2,34 (т, 2Η), 2,86 (ббб, 1Η), 2,91 (8, 3Н), 3,12 (ббб, 1Η), 3,63 (8, 3Η), 5,00 (б, 1Η), 5,47 (б, 1Η), 6,75 (бб, 1Η), 6,79 (б, 1Η), 6,84 (8, 1Η), 7,11 (б, 1Η), 7,49 (бб, 1Η), 9,35 (8, 1Η).
Пример 170. цис-6-Хлор-1-(7,8-дифтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диол.
’Н-ЯМР (300 МГц, С1)3О1)); δ = 1,60 (8, 3Н), 1,72 (8, 3Н), 2,16 (8, 2Η), 2,84 (8, 3Н), 5,30 (8, 1Н), 6,84 (б, 1Η), 6,86 (бб, 1Η), 7,17 (б, 1Η), 9,60 (8, 1Η).
Пример 171. цис-1-[(7,8-Дифтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-6-фтор-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диол.
’Н-ЯМР (300 МГц, С1)3О1)); δ = 1,61 (8, 3Η), 1,72 (8, 3Η), 2,14 (8, 2Η), 2,84 (8, 3Η), 3,98 (8, 3Η), 5,27 (8, 1Η), 6,76-6,94 (т, 3Η), 9,59 (8, 1Η).
Пример 172. цис-1[(8-Фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,7-диол.
’Н-ЯМР (300 МГц, С1МЮ); δ = 2,16-2,35 (т, 2Η), 2,81 (ббб, 1Η), 2,85 (8, 3Н), 3,08 (ббб, 1Η), 5,24 (8, 1Η), 6,67 (бб, 1Η), 6,78 (б, 1Η), 6,89 (бб, 1Η), 7,02 (б, 1Η), 7,59 (бб, 1Η), 9,67 (8, 1Η).
Пример 173. 2-Гидрокси-3-(1-фенилциклогексил)-2-(трифторметил)пропаналь.
12,6 г (45,9 ммоль) этил-2-оксо-3-(1-фенилциклогексил)-пропионата (\УО9854159) и 19,9 мл (138 ммоль) (трифторметил)триметилсилана в 215 мл ТГФ охлаждали до -70°С и смешивали с 8,6 мл 1 молярного раствора фторида тетрабутиламмония в ТГФ. Реакционную смесь оставляли нагреваться в течение 18 ч до комнатной температуры и затем вливали в насыщенный раствор хлорида натрия. Смесь несколько раз экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали путем упаривания в вакууме. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 20%) получали 13,1 г этил-2-гидрокси-3-(1фенилциклогексил)-2-(трифторметил)-пропионата в виде желтого масла. При температуре 0°С, раствор 3,33 г (87,7 ммоль) литийалюминийгидрида в 173 мл ТГФ по каплям добавляли к 13,1 г (38,1 ммоль) сложного эфира в 174 мл ТГФ и смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. 20 мл насыщенного раствора хлорида аммония осторожно добавляли к партии при температуре 0°С и ее интенсивно перемешивали дополнительно в течение 15 мин. Смесь несколько раз экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали с помощью сульфата натрия, и концентрировали путем упаривания в вакууме. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 0%-33%) 6,1 г получали 3-(1-фенил)циклогексил)-2-(трифторметил)пропан-1,2-диола.
15,7 мл (113 ммоль) триэтиламина и порциями в течение 10 мин 13,8 г (87 ммоль) комплекса пиридин 8О3 добавляли к 6,1 г (20,2 ммоль) диола в 245 мл дихлорметана и 79 мл ДМСО. Смесь перемешивали в течение 3 ч и добавляли насыщенный раствор хлорида аммония. Смесь перемешивали еще в течение 15 мин, фазы разделяли и их экстрагировали дихлорметаном. Смесь промывали водой и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и после очистки с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат, 0-33%) получали требуемый продукт с количественным выходом.
’Н-ЯМР (СБС13): δ = 1,17-1,78 (т, 9Η), 1,98-2,05 (т, 1Η), 2,41 (б, 1Η), 3,46 (б, 1Η), 3,66 (8, 1Η), 7,18 (б, 2Η), 7,24 (ΐ, 2Η), 7,31 (б, 1Η), 8,55 (8, 1Η).
цис-4'-[(8-Фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-3',4'-дигидро-3'-(трифторметил)-спиро [циклогексан- 1,1 '(2''Н)-нафталин]-3 '-ол.
’Н-ЯМР (300 МГц, С1)С13); δ = 1,25-1,85 (т, 9Η), 1,97 (б, 1Η), 2,11 (б, 1Η), 2,68 (б, 1Η), 2,91 (8, 3Η), 5,08 (б, 1Η), 5,38 (б, 1Η), 6,69 (бб, 1Η), 7,18 (ΐ, 1Η), 7,34 (б, 1Η), 7,35 (ΐ, 1Η), 7,47 (бб, 1Η), 7,56 (б, 1Η), 9,36 (8, 1Η).
Пример 174. цис-4'-[(7,8-Дифтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино1-3,4'-дигидро-3'-(трифторметил) спиро [циклогексан-1,1 '(2'Н)-нафталин]-3 '-ол.
’Н-ЯМР (300 МГц, С1)С13); δ = 1,25-1,90 (т, 9Η), 1,93 (б, 1Η), 2,02 (б, 1Η), 2,64 (б, 1Η), 2,89 (8, 3Η), 4,99 (б, 1Η), 5,66 (б, 1Η), 6,54 (бб, 1Η), 7,18 (ΐ, 1Η), 7,29 (б, 1Η), 7,36 (ΐ, 1Η), 7,54 (б, 1Η), 9,25 (8, 1Η).
Пример 175. цис-1-[(7,8-Дифтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-
1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диол.
’Н-ЯМР (300 МГц, С1)3О1)); δ = 1,58 (8, 3Н), 1,70 (8, 3Н), 2,13 (8, 2Η), 2,84 (8, 3Н), 5,28 (8, 1Η), 6,716,87 (т, 3Н), 6,99 (ΐ, 1Η), 9,59 (8, 1Η).
Пример 176. транс-1-[(7,8-Дифтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-6-фтор-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диол.
’Н-ЯМР (300 МГц, С1)С13); δ = 1,40 (8, 3Н), 1,54 (8, 3Н), 2,05 (б, 1Η), 2,19 (б, 1Η), 2,76 (8, 3Η), 3,57 (Ьг, 1Η), 4,62 (б, 1Η), 5,27 (б, 1Η), 6,54 (Ьг, 1Η), 6,90-6,97 (т, 2Η), 7,07 (бб, 1Η), 9,10 (8, 1Η).
Пример 177. цис-5-(3 ',4'-Дигидро-3'-гидрокси-3 '-(трифторметил)-спиро [циклогексан-1,1 '(2'Н)нафталин-4'-ил] амино }хинолин-2(1Н)-он.
’Н-ЯМР (300 МГц, С1)3О1)); δ = 0,91 (т, 1Η), 1,12 (т, 3Н), 1,89 (б, 1Η), 2,44 (б, 1Η), 5,29 (8, 1Η), 6,51
- 75 010186 (б, 1Н), 6,67 (б, 1Н), 6,71 (б, 1Н), 6,79 (б, 1Н), 7,09 (1, 1Н), 7,21 (1, 1Н), 7,24 (б, 1Н), 7,39 (1, 1Н), 8,24 (б, 1Н).
Пример 178. цис-4'-[(8-Фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-3,4'-дигидро-3'-(трифторметил)спиро [циклопропан-1,1'(2'Н)-нафталин]-3 '-ол.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИзОИ); δ = 0,92-0,98 (т, 1Н), 1,13-1,19 (т, 3Н), 1,98 (б, 1Н), 2,40 (б, 1Н), 2,85 (8, 3Н), 5,36 (8, 1Н), 6,81 (б, 1Н), 6,91 (бб, 1Н), 7,10 (1, 1Н), 7,23 (1, 1Н), 7,28 (б, 1Н), 7,59 (бб, 1Н), 9,68 (8, 1Н).
Пример 179. цис-6-Хлор-1-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(пентафторэтил)-
1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диол.
4-(3-Хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторэтил)пентаналь.
1,0 г (3,35 ммоль) этил-4-(3-хлор-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксовалерата и 0,96 (5,0 ммоль) (пентафторэтил)триметилсилана в 7 мл ТГФ смешивали с 62 мг (0,67 ммоль) фторида тетраметиламмония при температуре -40°С. Смесь перемешивали в течение 2 ч при -25°С, затем к реакционной смеси добавляли 1 мл 1н. соляной кислоты и вливали в воду через 10 мин. Смесь несколько раз экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали путем упаривания в вакууме. Получали 1,44 г этил-4-(3-хлор-2-метоксифенил)-2гидрокси-4-метил-2-(пентафторэтил)-валерата, который смешивали в 14,5 мл диэтилового эфира при температуре 0°С с 0,22 г (5,9 ммоль) литийалюминийгидрида и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Партию вливали в смесь воды со льдом и ее интенсивно перемешивали дополнительно в течение 15 мин. Смесь фильтровали через целит, несколько раз экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали путем упаривания в вакууме. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 0-20%) получали 0,77 г 4-(3-хлор-2-метоксифенил)-2-(пентафторэтил)-4-метил-пропан1,2-диола. 0,84 мл (6,1 ммоль) триэтиламина и 388 мг (2,44 ммоль) комлекса пиридин -ЗО3 добавляли к 0,46 г (1,22 ммоль) диола в 9,5 мл дихлорметана и 2,5 мл ДМСО. Смесь перемешивали в течение 2 ч и затем дополнительно дозировали в нее 388 мл (2,44 ммоль) комплекса пиридин - ЗО3. Через 1 ч перемешивания, добавляли насыщенный раствор хлорида аммония. Смесь перемешивали еще в течение 15 мин, фазы разделяли, и их экстрагировали диэтиловым эфиром. Смесь промывали насыщенным раствором хлорида аммония и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и после очистки с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат, 30%) получали 357 г продукта.
Ή-ЯМР (СИС13): δ = 1,43 (8, 3Н), 1,48 (8, 3Н), 2,34 (б, 1Н), 3,29 (б, 1Н), 3,58 (8, 1Н), 4,01 (8, 3Н) 6,95 (1, 1Н), 7,05 (бб, 1Н), 7,30 (бб, 1Н), 9,10 (8, 1Н).
цис-6-Хлор-1-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(пентафторэтил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2,5-диол.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ); δ = 1,61 (8, 3Н), 1,74 (8, 3Н), 2,14 (б, 1Н), 2,20 (б, 1Н), 2,86 (8, 3Н), 5,34 (8, 1Н), 6,84 (б, 1Н), 6,86 (бб, 1Н), 7,12 (б, 1Н), 7,57 (бб, 1Н), 9,65 (8, 1Н).
Пример 180. цис-6-Хлор-1-[(7-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(пентафторэтил)-
1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диол.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13); δ = 1,58 (8, 3Н), 1,72 (8, 3Н), 2,17 (б, 1Н), 2,26 (б, 1Н), 2,84 (8, 3Н), 3,95 (8, 3Н), 5,05 (б, 1Н), 6,07 (б, 1Н), 6,51 (бб, 1Н), 6,91 (бб, 1Н), 7,04 (б, 1Н), 7,18 (б, 1Н), 9,17 (8, 1Н).
Пример181. транс-6-Хлор-1-[(7-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(пентафторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диол.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ); δ = 1,45 (8, 3Н), 1,61 (8, 3Н), 2,29 (б, 1Н), 2,37 (б, 1Н), 2,74 (8, 3Н), 3,65 (8, 3Н), 5,58 (8, 1Н), 6,83 (бб, 1Н), 6,98 (бб, 1Н), 7,30 (бб, 1Н), 7,42 (б, 1Н), 9,52 (8, 1Н).
Пример 182. цис-5-([6-Хлор-2-гидрокси-5-метокси-4,4-диметил-2-(пентафторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }хинолин-2(1Н)-он.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13); δ = 1,55 (8, 3Н), 1,72 (8, 3Н), 2,07 (б, 1Н), 2,20 (б, 1Н), 3,96 (8, 3Н), 5,12 (б, 1Н), 5,46 (Ьг, 1Н), 5,81 (б, 1Н), 6,44-6,53 (т, 3Н), 6,95 (б, 1Н), 7,06 (б, 1Н), 7,32 (1, 1Н), 8,28 (б, 1Н), 9,92 (8, 1Н).
Пример 183. цис-5-{ [2,5-Дигидрокси-4,4-диметил-2-(пентафторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил] амино } хинолин-2 (1Н)-он.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13); δ = 1,58 (8, 3Н), 1,76 (8, 3Н), 2,08 (б, 1Н), 2,24 (б, 1Н), 2,63 (8, 1Н), 5,11 (б, 1Н), 5,54 (8, 1Н), 5,85 (б, 1Н), 5,97 (8, 1Н), 6,42 (б, 1Н), 6,49 (б, 1Н), 6,49 (б, 1Н), 6,52 (б, 1Н), 7,00 (бб, 1Н), 7,31 (1, 1Н), 8,31 (б, 1Н), 9,77 (8, 1Н).
Пример 184. цис-7'-Фтор-4'-Г(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-3',4'-дигидро-8'-метокси-3'(трифторметил)спиро[циклогексан-1,1'(2'Н)-нафталин]-3 '-ол.
3-[1-(3-Фтор-2-метоксифенил)циклогексил]-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропаналь.
385 мг 0,5 молярного (182 ммоль) раствора бис-(триметилсилил)-амида калия в толуоле по каплям добавляли к 26,5 г (184 ммоль) 2,6-дифторанизола и 24 мл (198 ммоль) циклогексилцианида в 500 мл толуола при температуре 0°С в течение 40 мин. Смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре и смешивали с водой, в это время ее охлаждали на льду, и значение рН раствора устанавливали
- 76 010186 равным 4 с помощью 4н. соляной кислоты.
Органическую фазу отделяли и водную фазу несколько раз экстрагировали диэтиловым эфиром. Ее промывали соляным раствором, высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали путем упаривания в вакууме. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 5%-10%) получали 28,5 г 1-(3-фтор-2-метоксифенил)-циклогексилнитрила. 27,5 г (118 ммоль) нитрила медленно смешивали в 430 мл толуола при температуре -78°С с 147 мл (176 ммоль) раствора гидрида диизобутилалюминия (20% в толуоле) и через 3 ч при -78°С добавляли 35 мл изопропанола по каплям. Смеси позволяли нагреться до -5°С, и добавляли 600 мл 10%-ного водного раствора винной кислоты. После разведения простым эфиром смесь интенсивно перемешивали, органическую фазу отделяли и водную фазу несколько раз экстрагировали этилацетатом. Ее промывали соляным раствором, высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали путем упаривания в вакууме. Получали 27,5 г альдегида в виде желтого масла. Смешивали раствор 5,7 г (21,2 ммоль) этилового эфира 2-диэтилфосфоно-2-этоксиуксусной кислоты в 25 мл тетрагидрофурана, в это время его охлаждали на льду, в течение 15 мин с 13,6 мл (27,2 ммоль) 2 М раствора диизопропиламида лития в тетрагидрофуране-гептане-толуоле и смесь перемешивали в течение 20 мин при температуре 0°С. В течение 30 мин по каплям добавляли раствор 5 г (21,2 ммоль) 1-(3-фтор-2-метоксифенил)циклогексилформаналя в 5 мл тетрагидрофурана при 0°С. Через 16 часов при комнатной температуре в воду добавляли лед и смесь несколько раз экстрагировали простым эфиром. Ее промывали насыщенным раствором хлорида аммония, высушивали над сульфатом натрия, и концентрировали путем упаривания. Неочищенный продукт омыляли с 6 г гидроксида натрия в 100 мл этанола и 50 мл воды в течение 4 дней при комнатной температуре. Получали 1,7 г кислоты, которую перемешивали в течение 30 ч при 90°С с 35 мл 2н. серной кислоты и 7 мл уксусной кислоты. После охлаждения ее подщелачивали с помощью карбоната калия, промывали простым эфиром и подкисляли соляной кислотой. После экстрагирования этилацетатом, промывания насыщенным раствором хлорида натрия и удаления растворителя получали 1,09 г неочищенной кетокислоты. 1,09 г (3,7 ммоль) 3-[1-(3фтор-2-метоксифенил)циклопропил]-2-оксопропионовой кислоты и 0,45 мл серной кислоты (96%) нагревали в колбе с обратным холодильником в 40 мл этанола в течение 2 ч. Партию концентрировали путем упаривания в вакууме, остаток добавляли к смеси воды со льдом и подщелачивали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия. Смесь несколько раз экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали (сульфат натрия) и концентрировали путем упаривания в вакууме. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/ этилацетат 20%) получали 1,05 г этил-3-[1-(3-фтор-2-метоксифенил)циклопропил]-2-оксопропионата.
1,05 г (3,3 ммоль) этил-3-[1-(3-фтор-2-метоксифенил)циклогексил]-2-оксопропионата и 0,74 мл (5 ммоль) (трифторметил)-триметилсилана в 7 мл ТГФ смешивали с 62 мг фторида тетраметиламмония при температуре -40°С. Смесь перемешивали в течение 2 ч при -25°С и затем дополнительно добавляли 0,35 мл (2,4 ммоль) (трифторметил)триметилсилана и 62 мг фторида тетраметиламмония. Еще через 2 ч добавляли 1 мл 2н. соляной кислоты и реакционную смесь добавляли к воде. Ее несколько раз экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали путем упаривания в вакууме. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 10-40%) получали 800 мг этил-3-[1-(3-фтор-2-метоксифенил)циклопропил]-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропионата в виде желтого масла. Это масло смешивали в 40 мл диэтилового эфира при температуре 0°С с 150 г (4 ммоль) литийалюминийгидрида и перемешивали в течение более 2,5 ч при комнатной температуре. 20 мл насыщенного раствора хлорида аммония осторожно добавляли к партии при температуре 0°С, и ее интенсивно перемешивали в течение 15 мин. Смесь несколько раз экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали путем упаривания в вакууме. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 10-15%) получали 630 г 3-[1-(3-фтор-2метоксифенил)циклопропил]-2-(трифторметил)пропан-1,2-диола.
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 1,44-1,87 (т, 10Н), 2,19-2,38 (т, 4Н), 3,15-3,42 (Ьг, 2Н), 3,96 (δ, ЗН), 6,9 (άάά, 1Н), 7,01 (ά, 1Н), 7,16 (άάά, 1Н).
1,6 мл (11 ммоль) триэтиламина, порциями в течение 10 мин, добавляли 1,4 г (70 ммоль) комплекса пиридин - 8О3 к 700 мг (2 ммоль) диола в 20 мл дихлорметана и 7,8 мл ДМСО. Смесь перемешивали в течение 3 ч и добавляли насыщенный раствор хлорида аммония. Смесь перемешивали еще в течение 15 мин, фазы разделяли и их экстрагировали дихлорметаном. Смесь промывали водой и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и получали требуемый альдегид с количественным выходом.
цис-7'-Фтор-4'-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-3',4'-дигидро-8'-метокси-3'(трифторметил)спиро [циклогексан-1,1 '(2'Н)нафталин]-3 '-ол.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13); δ = 1,25-1,85 (т, 8Н), 2,00 (ά, 1Н), 2,44 (άάά, 1Н), 2,64 (άάά, 1Н), 2,91 (δ, 3Н), 2,92 (ά, 1Н), 4,00 (δ, 3Н), 4,96 (ά, 1Н), 5,41 (ά, 1Н), 6,66 (άά, 1Н), 6,93 (άά, 1Н), 7,04 (άά, 1Н), 7,47 (άά, 1Н), 9,34 (δ, 1Н).
Пример 185. цис-7'-Фтор-4'-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)аминоъ-3',4'-дигидро-3'-(трифторме
- 77 010186 тил)спиро [циклогексан-1,1' (2'Н)-нафталин]-3',8'-диол.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОзОО); δ = 1,22-1,85 (т, 8Н), 2,03 (б, 1Н), 2,82 (ббб, 1Н), 2,85 (δ, 3Н), 2,91 (б, 1Н), 3,05 (ббб, 1Н), 5,22 (δ, 1Н), 680-6,95 (т, 3Н), 7,56 (бб, 1Н), 9,65 (δ, 1Н).
Пример 186. цис-7'-Фтор-4'-[(7-Фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-3',4'-дигидро-8'-метокси-3'(трифторметил)спирогциклогексан-1,1'(2'Н)-нафталин]-3'-ол.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13); δ = 1,25-1,90 (т, 10Н), 2,17 (б, 1Н), 2,34 (б, 1Н), 2,80 (δ, 3Н), 3,56 (δ, 3Н), 4,59 (б, 1Н), 5,33 (б, 1Н), 6,91 (бб, 1Н), 7,00 (бб, 1Н), 7,10 (бб, 1Н), 7,17 (бб, 1Н), 9,03 (δ, 1Н).
Пример 187. цис-5-{7'-Фтор-3',4'-дигидро-3'-гидрокси-8'-метокси-3'-(трифторметил)спиро[циклогексан-1,1'(2'Н)-нафталин-4'-ил1амино}хинолин-2(1Н)-он.
’Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13); δ = 1,25-1,90 (т, 8Н), 2,09 (б, 1Н), 2,41 (ббб, 1Н), 2,60 (ббб, 1Н), 2,90 (б, 1Н), 3,99 (δ, 3Н), 4,85 (δ, 1Н), 5,00 (б, 1Н), 5,67 (б, 1Н), 6,48-6,55 (т, 3Н), 6,83 (бб, 1Н), 6,96 (бб, 1Н), 7,31 (ί, 1Н), 8,22 (б, 1Н), 9,79 (δ, 1Н).
Пример 188. цис-6-Хлор-1-[(7-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(пентафторэтил)-
1.2.3.4- тетрагидронафталин-2,5-диол.
’Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,61 (δ, 3Н), 1,74 (δ, 3Н), 2,18 (δ, 2Н), 2,79 (δ, 3Н), 5,42 (δ, 1Н), 6,766,82 (т, 3Н), 7,15 (б, 1Н), 9,54 (δ, 1Н).
Пример 189. цис-6-Хлор- 1-[(2-метилхиназолин-5-ил)амино] -4,4-Диметил-2-(пентафторэтил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2,5-диол.
’Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,61 (δ, 3Н), 1,74 (δ, 3Н), 2,18 (δ, 2Н), 2,82 (δ, 3Н), 5,40 (δ, 1Н), 6,84 (б, 1Н), 6,95 (б, 1Н), 7,10 (б, 1Н), 7,20 (б, 1Н), 7,79 (ί, 1Н), 9,62 (δ, 1Н).
Пример 190. цис-5-{7'-Хлор-3,4'-дигидро-3',8'-дигидрокси-3'-(трифторметил)спиро[циклогексан1,1'-(2'Н)нафталин-4'-ил]амино }хинолин-2(1Н)-он.
’Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,25-1,90 (т, 8Н), 2,02 (б, 1Н), 2,80 (ббб, 1Н), 2,91 (б, 1Н), 3,05 (ббб, 1Н), 5,12 (б, 1Н), 5,51 (б, 1Н), 6,59 (б, 1Н), 6,69 (б, 1Н), 6,81 (бб, 1Н), 6,986 (бб, 1Н), 7,37 (ί, 1Н), 8,23 (б, 1Н).
Пример 191. цис-6-Фтор-1-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-5-метокси-4,4-диметил-2(пентафторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
4-(3-Фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(пентафторэтил)пентаналь.
1,0 г (3,54 ммоль) этил-4-(3-фтор-2-метоксифенил)-2-оксо-4-метил-валерата и 0,98 г (5,1 ммоль) (пентафторэтил)триметилсилана в 7 мл ТГФ смешивали с 65 мг (0,7 ммоль) фторида тетраметиламмония при температуре -40°С. Реакционную смесь нагревали до -25°С и перемешивали при этой температуре. Через 4,5 ч добавляли 1 мл 2н. соляной кислоты и реакционную смесь добавляли к воде. Смесь несколько раз экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали путем упаривания в вакууме. Получали 1,65 г этил-4-(3-фтор-
2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(пентафторэтил)валерата в качестве неочищенного продукта. Сложный эфир смешивали в 80 мл диэтилового эфира при температуре 0°С с 300 мл (8 ммоль) литийалюминийгидрида и перемешивали в течение более 3,5 ч при комнатной температуре. К партии осторожно добавляли небольшое количество воды при температуре 0°С и смесь интенсивно перемешивали дополнительно в течение 15 мин. Ее фильтровали через целит и осадок повторно тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали путем упаривания в вакууме. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 10%-15%), получали 800 мг 4-(3-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(пентафторэтил)пентан-1,2-диола. 1,8 мл (13 ммоль) триэтиламина и порциями в течение 10 мин 1,6 г (10 ммоль) комплекса пиридин - 8О3 добавляли к 800 мг (2,2 ммоль) диола в 25 мл дихлорметана и 8,9 мл ДМСО. Смесь перемешивали в течение 2,5 ч и добавляли насыщенный раствор хлорида аммония. Смесь перемешивали еще в течение 15 мин, фазы разделяли и их экстрагировали дихлорметаном. Смесь промывали водой и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме, и получали требуемый альдегид с количественным выходом.
’Н-ЯМР (СБС13): δ = 1,40 (δ, 3Н), 1,46 (δ, 3Н), 2,35 (б, 1Н), 3,28 (б, 1Н), 3,60 (δ, 1Н), 4,02 (δ, 3Н), 6,86 (бб, 1Н), 6,91 (ббб, 1Н), 7,01 (ббб, 1Н), 9,14 (δ, 1Н).
цис-6-Фтор-1-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-5-метокси-4,4-диметил-2-(пентафторэтил)-
1.2.3.4- тетрагидронафталин-2-ол.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,55 (δ, 3Н), 1,69 (δ, 3Н), 2,13 (б, 1Н), 2,20 (б, 1Н), 2,92 (δ, 3Н), 3,97 (δ, 3Н), 5,08 (б, 1Н), 5,41 (б, 1Н), 6,70 (бб, 1Н), 6,90 (бб, 1Н), 7,00 (бб, 1Н), 7,48 (бб, 1Н), 9,33 (δ, 1Н).
Пример 192. цис-1-[(7,8-Дифтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-6-фтор-5-метокси-4,4-диметил-2(пентафторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
’Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,55 (δ, 3Н), 1,68 (δ, 3Н), 2,14 (б, 1Н), 2,21 (б, 1Н), 2,84 (δ, 3Н), 3,97 (δ, 3Н), 5,39 (δ, 1Н), 6,88 (бб, 1Н), 6,98 (бб, 1Н), 7,03 (бб, 1Н), 9,59 (δ, 1Н).
Пример 193. цис-1-[(7,8-Дифтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-6-фтор-2-(пентафторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диол.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,61 (δ, 3Н), 1,72 (δ, 3Н), 2,15 (б, 1Н), 2,22 (б, 1Н), 2,91 (δ, 3Н), 5,00 (б, 1Н), 5,61 (Ьг, 1Н), 5,71 (б, 1Н), 6,56 (бб, 1Н), 6,83 (бб, 1Н), 6,92 (бб, 1Н), 9,24 (δ, 1Н).
- 78 010186
Пример 194. цис-5-{ [6-Фтор-2-гидрокси-5-метокси-4,4-диметил-2-(пентафторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }-хинолин-2(1Н)-он.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,54 (8, 3Н), 1,69 (8, 3Н), 2,07 (б, 1Η), 2,17 (б, 1Η), 3,97 (8, 3Η), 4,58 (Ьг, 1Η), 5,10 (б, 1Η), 5,45 (б, 1Η), 6,52-6,56 (т, 3Η), 6,83 (бб, 1Η), 6,94 (бб, 1Η), 7,34 (ΐ, 1Η), 8,12 (б, 1Η),
10.1 (8, 1Η).
Пример 195. цис-6-Фтор-1-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино 1-4,4-диметил-2-(пентафторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диол.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,61 (8, 3Н), 1,72 (8, 3Н), 2,15 (б, 1Η), 2,23 (б, 1Η), 2,92 (8, 3Η), 5,08 (б, 1Η), 5,38 (б, 1Η), 5,64 (Ьг, 1Η), 6,70 (бб, 1Η), 6,85 (бб, 1Η), 6,90 (бб, 1Η), 7,48 (бб, 1Η), 9,33 (8, 1Η).
Пример 196. цис-4'-[(7,8-Дифтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-7'-фтор-3',4'-дигидро-8'-метокси-3'(трифторметил)спиро [циклопропан-1,1 '(2'Н)-нафталин]-3 '-ол.
Этил-3-[1-(3-фтор-2-метоксифенил)циклопропил]-2-оксопропионат.
396 мл 0,5 молярного (198 ммоль) раствор бис-(триметилсилил)амида калия в толуоле по каплям добавляли при 0°С в течение 40 мин к 26 г (180 ммоль) 2,6-дифторанизола и 14,6 мл (198 ммоль) циклопропилцианида в 500 мл толуола. Смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре и смешивали с водой и 1 М серной кислотой, в это время ее охлаждали на льду. Органическую фазу отделяли и водную фазу несколько раз экстрагировали этилацетатом. Ее промывали соляным раствором, высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали путем упаривания в вакууме. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 10-20%) получали 12,7 г 1-(3-фтор-2метоксифенил)циклопропилнитрила. 12,7 г (66,1 ммоль) нитрила медленно смешивали в толуоле при температуре -78°С с 82,7 мл (99,2 ммоль) раствора гидрида диизобутилалюминия (20% в толуоле), и через 3 ч при -78°С по каплям добавляли 11,1 мл изопропанола. Смеси позволяли нагреться до -5°С и добавляли 150 мл 10%-ного водного раствора винной кислоты. После разведения простым эфиром, смесь интенсивно перемешивали, органическую фазу отделяли и водную фазу несколько раз экстрагировали этилацетатом. Ее промывали соляным раствором, высушивали с помощью сульфата натрия, и концентрировали путем упаривания в вакууме. Получали 11,8 г альдегида в виде желтого масла. Раствор 16,3 г (60,7 ммоль) этилового эфира 2-диэтилфосфоно-2-этоксиуксусной кислоты в 60 мл тетрагидрофурана смешивали, в это время его охлаждали на льду, в течение 20 мин с 33,4 мл (66,8 ммоль) 2 М раствора диизопропиламида лития в тетрагидрофуране-гептане-толуоле и перемешивали в течение 30 мин при температуре 0°С. В течение 30 мин по каплям добавляли раствор 11,8 г (60,7 ммоль) I в 61 мл тетрагидрофурана при 0°С. Через 20 ч при комнатной температуре к воде добавляли лед, и смесь несколько раз экстрагировали простым эфиром и этилацетатом. Ее промывали насыщенным раствором хлорида аммония, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали путем упаривания. Неочищенный продукт омыляли с 170 мл 2 М раствора гидроксида натрия в 170 мл этанола в течение 15 ч при комнатной температуре. Получали 13,9 г кислоты, которую перемешивали с 87 мл 2 н. серной кислоты при температуре 90°С в течение 16 ч. После охлаждения ее подщелачивали с помощью карбоната калия, промывали простым эфиром и подкисляли соляной кислотой. После экстрагирования этилацетатом, промывания насыщенным раствором хлорида натрия и удаления растворителя получали 10,2 г неочищенной кетокислоты.
10.2 г (40,6 ммоль) 3-[1-(3-фтор-2-метоксифенил)циклопропил]-2-оксопропионовой кислоты и 4,5 мл (85,3 ммоль) серной кислоты (96%) нагревали в колбе с обратным холодильником в 200 мл этанола в течение 1 ч. Партию концентрировали путем упаривания в вакууме, остаток добавляли к смеси воды со льдом и подщелачивали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия. Смесь несколько раз экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали (сульфат натрия) и концентрировали путем упаривания в вакууме. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 20%) получали 9,6 г этил-3-[1-(3-фтор-2-метоксифенил)-циклопропил]-2оксопропионата.
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 0,90 (т, 4Η), 1,29 (ΐ, 3Н), 3,09 (8, 2Η), 3,99 (б, 3Н), 4,20 (ц, 2Η), 6,87 (ббб, 1Η), 6,95 (ббб, 1Η), 7,07 (б, 1Η), 9,26.
3-[1-(3-Фтор-2-метоксифенил)циклопропил]-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропаналь.
9,6 г (34,3 ммоль) этил-3-[1-(3-фтор-2-метоксифенил)циклопропил]-2-оксопропионата и 34,5 мл (233 ммоль) (трифторметил)триметилсилана в 343 мл ДМФА смешивали с 46,9 г карбоната цезия при температуре 0°С. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С и затем реакционный раствор добавляли к воде. Смесь несколько раз экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали путем упаривания в вакууме. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 10-40%) получали 10,4 г этил-3-[1(3-фтор-2-метоксифенил)циклопропил]-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропионата в виде желтого масла. Это масло смешивали в 297 мл диэтилового эфира при температуре 0°С с 2,25 г (59,4 ммоль) литийалюминийгидрида и перемешивали еще в течение одного часа при комнатной температуре. К партии осторожно добавляли 20 мл насыщенного раствора хлорида аммония при температуре 0°С и смесь интенсивно перемешивали дополнительно в течение 15 мин. Ее несколько раз экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали с помощью сульфата натрия и
- 79 010186 концентрировали путем упаривания в вакууме. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 10-50%) получали 5,6 г 3-[1-(3-фтор-2-метоксифенил)циклопропил]-2-(трифторметил) пропан -1,2-диола. 12,4 мл (89 ммоль) триэтиламина и порциями в течение 10 мин 11 г (70 ммоль) комплекса пиридин/8О3 добавляли к 5,6 г (18,1 ммоль) диола в 100 мл дихлорметана и 61 мл ДМСО. Смесь перемешивали в течение 3 ч и добавляли насыщенный раствор хлорида аммония. Смесь перемешивали еще в течение 15 мин, фазы разделяли, и их экстрагировали дихлорметаном. Смесь промывали водой и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме, и после очистки с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат, 0-50%), получали 5,9 г продукта.
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 0,68-0,76 (т, 2Н), 0,90-1,02 (т, 2Н), 2,03 (б, 1Н), 2,91 (б, 1Н), 3,85 (8, 1Н), 4,03 (8, 3Н), 6,80 (б, 1Н), 6,87 (ббб, 1Н), 6,98 (бб, 1Н), 9,26 (8, 1Н).
цис-4'-[(7,8-Дифтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-7'-фтор-3',4'-дигидро-8'-метокси-3'-(трифторметил)спиро [циклопропан-1,1 '(2'Н)-нафталин]-3 '-ол.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП); δ = 0,83 (ббб, 1Н), 0,99 (ббб, 1Н), 1,42 (ббб, 1Н), 1,89 (ббб, 1Н), 2,01 (б, 1Н), 2,15 (б, 1Н), 2,84 (8, 3Н), 3,85 (8, 3Н), 5,19 (8, 1Н), 6,65 (бб, 1Н), 6,96 (бб, 1Н), 7,04 (бб, 1Н), 9,63 (8, 1Н).
Пример 197. цис-7'-Фтор-3',4'-дигидро-8'-метокси-4'-[(2-метилхиназолин-5-ил)амино]-3'-(трифторметил)спиро[циклопропан-1,1'(2'Н)-нафталин]-3'-ол.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13); δ = 0,82 (ббб, 1Н), 1,00 (ббб, 1Н), 1,54 (ббб, 1Н), 1,86 (ббб, 1Н), 1,91 (б, 1Н), 2,32 (б, 1Н), 2,84 (8, 3Н), 3,87 (8, 3Н), 5,08 (б, 1Н), 5,78 (б, 1Н), 6,67 (б, 1Н), 6,88 (бб, 1Н), 7,05 (бб, 1Н), 7,28 (б, 1Н), 7,70 (ΐ, 1Н), 9,36 (8, 1Н).
Пример 198. цис-7'-Фтор-3',4'-дигидро-4'-[(2-метилхиназолин-5-ил)амино]-3'-(трифторметил)спиро [циклопропан-1,1'(2'Н)-нафталин]-3 ',8'-диол.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП); δ = 0,67 (ббб, 1Н), 0,90 (ббб, 1Н), 1,77 (ббб, 1Н), 1,93 (б, 1Н), 2,12 (ббб, 1Н), 2,21 (б, 1Н), 2,81 (8, 3Н), 5,28 (8, 1Н), 6,75-6,88 (т, 3Н), 7,18 (б, 1Н), 7,78 (ΐ, 1Н), 9,65 (8, 1Н).
Пример 199. цис-4'-[(7,8-Дифтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-7'-фтор-3',4'-дигидро-3'-(трифторметил)спиро [циклопропан-1,1 '(2'Н)-нафталин1-3',8'-диол.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13); δ = 0,71 (ббб, 1Н), 0,91 (ббб, 1Н), 1,81 (б, 1Н), 1,83-2,00 (т, 2Н), 2,39 (б, 1Н), 2,87 (8, 3Н), 4,98 (б, 1Н), 5,75 (б, 1Н), 6,49 (бб, 1Н), 6,78-6,89 (т, 2Н), 9,28 (8, 1Н).
Пример 200. цис-1-[(7,8-Дифтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-5-фтор-6-метокси-4,4-диметил-2(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3,ОЭ); δ = 1,53 (8, 3Н), 1,65 (8, 3Н), 2,17 (8, 2Н), 2,84 (8, 3Н), 3,85 (8, 3Н), 5,32 (8, 1Н), 6,87 (бб, 1Н), 6,95 (бб, 1Н), 7,07 (б, 1Н), 9,61 (8, 1Н).
Пример 201. цис-1-[(7,8-Дифтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-5-фтор-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,6-диол.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3,ОЭ); δ = 1,54 (8, 3Н), 1,66 (8, 3Н), 2,16 (8, 2Н), 2,84 (8, 3Н), 3,98 (8, 3Н), 5,29 (8, 1Н), 6,78 (бб, 1Н), 6,86 (бб, 1Н), 6,94 (бб, 1Н), 9,60 (8, 1Н).
Пример 202. цис-7'-Фтор-4'-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-3',4'-дигидро-3'-(трифторметил)спиро[циклопропан-1,1'(2'Н)-нафталин]-3 ',8'-диол.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13); δ = 0,71 (ббб, 1Н), 0,93 (ббб, 1Н), 1,79 (б, 1Н), 1,90-2,06 (т, 2Н), 2,39 (б, 1Н), 2,91 (8, 3Н), 3,80 (Ьг, 1Н), 5,05 (б, 1Н), 5,39 (б, 1Н), 5,48 (Ьг, 1Н), 6,65 (бб, 1Н), 6,80-6,90 (т, 2Н), 7,46 (бб, 1Н), 9,35 (8, 1Н).
Пример 203. цис-7'-Фтор-4'-[(7-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-3',4'-дигидро-3'-(трифторметил)спиро[циклогексан-1,1'(2'Н)-нафталин]-3 ',8'-диол.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13); δ = 1,20-2,10 (т, 10Н), 2,10 (б, 1Н), 2,47 (б, 1Н), 2,68 (8, 3Н), 4,66 (б, 1Н), 5,33 (б, 1Н), 6,91 (б, 2Н), 7,03 (бб, 1Н), 7,10 (бб, 1Н), 9,01 (8, 1Н).
Пример 204. цис-6-Хлор-5-метокси-1-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ); δ = 1,56 (8, 3Н), 1,69 (8, 3Н), 2,16 (8, 2Н), 2,72 (8, 3Н), 3,97 (8, ЗН), 5,25 (8, 1Н), 6,82 (б, 1Н), 7,11 (б, 1Н), 7,20 (б, 1Н), 7,32 (б, 1Н), 7,36 (б, 1Н), 7,55 (ΐ, 1Н), 8,45 (б, 1Н).
Пример 205. цис-6-Хлор-1-[(2-метилхинолин-5-ил)аминоъ-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2,5-диол.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ); δ = 1,61 (8, 3Н), 1,73 (8, 3Н), 2,12 (б, 1Н), 2,18 (б, 1Н), 2,72 (8, 3Н), 5,23 (8, 1Н), 6,82 (б, 1Н), 6,87 (б, 1Н), 7,11 (б, 1Н), 7,31 (б, 1Н), 7,35 (б, 1Н), 7,55 (ΐ, 1Н), 8,45 (б, 1Н).
Пример 206. цис-1-[(2-Метил-1-хинолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол-№оксид.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ); δ = 1,44 (8, 3Н), 1,58 (8, 3Н), 2,19 (8, 2Н), 2,76 (8, 3Н), 5,35 (8, 1Н), 7,00 (бб, 1Н), 7,12 (ΐ, 1Н), 7,27-7,34 (т, 2Н), 7,45-7,52 (т, 2Н), 7,71 (ΐ, 1Н), 7,96 (б, 1Н), 8,29 (б, 1Н).
Пример 207. цис-6-Хлор-1-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2,5-диол Ν-оксид.
мг 70%-ной мета-хлорпербензойной кислоты добавляли к 84 мг (0,19 ммоль) цис-6-хлор-1-[(2метилхинолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диола в 8 мл
- 80 010186 дихлорметана и раствор перемешивали в течение двух часов. Добавляли 50 мг твердого бикарбоната натрия и смесь вливали в воду через 30 мин. Ее экстрагировали дихлорметаном, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом натрия. После концентрирования путем упаривания и хроматографирования на силикагеле (гексан/этилацетат 0-100%) получали 58 мг указанного в заглавии соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ); δ = 1,61 (8, 3Н), 1,73 (8, 3Н), 2,13 (б, 1Н), 2,18 (б, 1Н), 2,75 (8, 3Н), 5,30 (8, 1Н), 6,85 (б, 1Н), 7,01 (б, 1Н), 7,13 (б, 1Н), 7,48 (б, 1Н), 7,70 (1, 1Н), 7,96 (б, 1Н), 8,27 (б, 1Н).
Пример 208. цис-6-[(2-Метил-хинолин-5-ил)амино]-9,9-диметил-7-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидронафто [1,2-б]-1,3-диоксол-7-ол Ν-оксид.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13); δ = 1,49 (8, 3Н), 1,58 (8, 3Н), 2,06 (б, 1Н), 2,20 (б, 1Н), 2,61 (8, 3Н), 5,08 (б, 1Н), 5,62 (б, 1Н), 5,99 (8, 2Н), 6,64 (б, 1Н), 6,83 (б, 1Н), 6,85 (б, 1Н), 7,13 (б, 1Н), 7,55 (1, 1Н), 7,96 (б, 1Н), 8,03 (б, 1Н).
Пример 209. цис-1'-Фтор-4'-[(7-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-3',4'-дигидро-3'-(трифторметил)спиро [циклопропан-1,1'(2'Н)-нафталин]-3 ',8'-диол.
’Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОП); δ = 0,66 (ббб, 1Н), 0,89 (ббб, 1Н), 1,86 (ббб, 1Н), 1,93 (б, 1Н), 2,10 (ббб, 1Н), 2,22 (б, 2Н), 2,78 (8, 3Н), 5,26 (8, 1Н), 6,67 (бб, 1Н), 6,75-6,82 (т, 2Н), 6,87 (бб, 1Н), 9,58 (8, 1Н).
Пример 210. цис-5-(7'-Фтор-3',4'-дигидро-3',8'-дигидрокси-3'-(трифторметил)спиро[циклопропан1,1'(2'Н)нафталин-4'-ил]амино }хинолин-2(1Н)-он.
’Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОП); δ = 0,66 (ббб, 1Н), 0,90 (ббб, 1Н), 1,71 (ббб, 1Н), 1,88 (б, 1Н), 2,09 (ббб, 1Н), 2,20 (б, 2Н), 5,15 (8, 1Н), 6,51-6,54 (т, 2Н), 6,70 (б, 1Н), 6,79 (бб, 1Н), 6,85 (бб, 1Н), 7,36 (1, 1Н), 8,25 (б, 1Н).
Пример 211. цис-7'-Хлор-4'-[(7-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-3',4'-дигидро-3'-(трифторметил)спиро [циклопропан-1,1'(2'Н)-нафталин]-3 ',8'-диол.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13); δ = 0,70 (ббб, 1Н), 0,91 (ббб, 1Н), 1,70 (ббб, 1Н), 1,77 (б, 1Н), 2,08 (ббб, 1Н), 2,44 (б, 1Н), 2,82 (8, 3Н), 5,06 (б, 1Н) 5,77 (8, 1Н), 5,88 (б, 1Н), 6,44 (бб, 1Н), 6,88 (б, 1Н), 6,91 (бб, 1Н), 7,13 (б, 1Н), 9,23 (8, 1Н).
Пример 212. цис-7'-Хлор-3',4'-дигидро-4'-[(2-метилхинолин-5-ил')амино]-3'-(трифторметил)спиро [циклопропан-1,1'(2 'Н)-нафталин]-3',8'-диол.
’Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОП); δ = 0,68 (ббб, 1Н), 0,91 (ббб, 1Н), 1,69 (ббб, 1Н), 1,91 (б, 1Н), 2,11 (ббб, 1Н), 2,22 (б, 1Н), 2,72 (8, 3Н), 5,20 (8, 1Н), 6,70 (б, 1Н), 6,78-6,85 (т, 2Н), 7,30 (б, 1Н), 7,36 (б, 1Н), 7,53 (1, 1Н), 8,47 (б, 1Н).
Пример 213. цис-7'-Хлор-3',4'-дигидро-4'-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-3'-(трифторметил)спиро [циклопропан-1,1'(2'Н)-нафталин]-3 ',8'-диол Ν-оксид.
’Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОП); δ = 0,67 (ббб, 1Н), 0,91 (ббб, 1Н), 1,74 (ббб, 1Н), 1,91 (б, 1Н), 2,10 (ббб, 1Н), 2,23 (б, 1Н), 2,75 (8, 3Н), 5,25 (8, 1Н), 6,78 (бб, 1Н), 6,84 (бб, 1Н), 6,90 (б, 1Н), 7,49 (б, 1Н), 7,69 (1, 1Н), 7,95 (б, 1Н), 8,30 (б, 1Н).
Пример 214. цис-7'-Хлор-4'-[(7-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-3,4'-дигидро-8'-метокси-3'(трифторметил)спиро [циклогексан-1,1'(2'Н)-нафталин]-3 '-ол.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13); δ = 1,20-1,85 (т, 8Н), 2,05 (б, 1НН), 2,44 (ббб, 1Н), 2,63 (ббб, 1Н), 2,82 (8, 3Н), 2,97 (б, 1Н), 4,00 (8, 3Н), 4,95 (б, 1Н), 5,92 (б, 1Н), 6,49 (бб, 1Н), 6,91 (бб, 1Н), 7,04 (б, 1Н), 7,22 (б, 1Н), 9,16 (8, 1Н).
Пример 215. цис-7'-Хлор-4'-[(7-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-3,4'-дигидро-3 '-(трифторметил)спиро [циклогексан-1,1'(2'Н)-нафталин]-3 ',8'-диол.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13); δ = 1,25-1,85 (т, 8Н), 1,86 (б, 1Н), 2,79 (ббб, 1Н), 2,82 (8, 3Н), 2,93 (ббб, 1Н), 2,97 (б, 1Н), 4,95 (б, 1Н), 5,85 (б, 1Н), 6,14 (8, 1Н), 6,48 (бб, 1Н), 6,89-6,93 (т, 2Н), 7,19 (б, 1Н), 9,19 (8, 1Н).
Пример 216. цис-7'-Хлор-3',4'-дигидро-4'-[(2-метилхиназолин-5-ил)амино]-3'-(трифторметил)-спиро [циклопропан-1,1'(2'Н)-нафталин-3',8'-диол.
’Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОП); δ = 0,69 (ббб, 1Н), 0,92 (ббб, 1Н), 1,71 (ббб, 1Н), 1,95 (б, 1Н), 2,13 (ббб, 1Н), 2,20 (б, 1Н), 2,81 (8, 3Н), 5,29 (8, 1Н), 6,85 (б, 2Н), 7,10 (б, 1Н), 7,19 (б, 1Н), 7,78 (1, 1Н), 9,65 (б, 1Н).
Пример 217. (-)-2-Хлор-5-(1Н-индазол-4-иламино)-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8,-тетрагидронафталин-1,6-диол и (+)-2-хлор-5-(1Н-индазол-4-иламино)-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8,тетрагидронафталин-1,6-диол.
(-)-6-Хлор-1-(1Н-индазол-4-иламино)-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидрнафталин-2-ол и (+)-6-хлор-1 -(1Н-индазол-4-иламино)-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ол.
Рацемическое соединение (324,2 мг), полученное в соответствии со способами, описанными в вышеприведенных примерах, разделяли на стадии простого эфира на хиральной колонке (СЫга1рак ΆΌ 20 μ, элюент гексан/этанол) на его энантиомеры. Получали 122,8 мг (-)-энантиомера и 147,1 мг (+)энантиомера.
(-)-Энантиомер: |α|υ = -0,8 (с = 1, МеОН) (+)-Энантиомер: |α|υ = +1,0 (с = 1, МеОН).
- 81 010186 (-)-2-Хлор-5-(1Н-индазол-4-иламино)-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-
1.6- диол и (+)-2-хлор-5-(1Н-индазол-4-иламино)-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8,-тетрагидронафталин-
1.6- диол.
мг (21,4%) фенола получали из 115,8 мг (-)-энантиомерного простого эфира путем расщепления простого эфира с ВВг3.
91,5 мг (66,9%) фенола получали из 141,2 мг (+)-энантиомерного простого эфира путем расщепления простого эфира с ВВг3.
Пример 218. 5-{[4,4-Диметил-2-гидрокси-5-метокси-2-(пентафторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-
1-ил] амино }хинолин-2(1Н)-он.
4- (2-Метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(пентафторэтил)пентаналь.
Аналогично примеру 7, 687 мг этил-4-(2-метоксифенил)-4-метил-2-оксопентаноата (АО 00/32584) с 1 г (пентафторэтил)триметилсилана и 0,5 мл (раствора фторида тетрабутиламмония (1М в ТГФ)) в 18 мл ТГФ подвергали реакции с получением этил-4-(2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(пентафторэтил)пентаноата. 450 мг полученного сложного эфира в 12 мл диэтилового эфира смешивали порциями при 0°С с 66 мг литийалюминийгидрида. После перемешивания в течение 11 ч смесь добавляли к насыщенному раствору бикарбоната и фильтровали через диатомовую землю. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, высушивали (№ь8О.-|) и концентрировали путем упаривания. Получали 420 мг диола в виде желтого масла. 400 мг диола окисляли до соответствующего альдегида с 0,11 мл оксалилхлорида, 0,21 мл ДМСО и 1 мл триэтиламина. Смесь промывали водой и соляным раствором, высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали путем упаривания в вакууме. После хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 0 5%), получали 268 мг указанного в заглавии соединения в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13), δ (част. на млн.) = 1,39 (к, 3Н), 1,46 (к, 3Н), 2,26 (й, 1Н), 3,46 (й, 1Н), 3,88 (к, 3Н), 6,77-6,95 (т, 2Н), 7,11 (йй, 1Н), 7,13-7,28 (т, 1Н), 8,95 (к, 1Н).
5- {[4,4-Диметил-2-гидрокси-5-метокси-2-(пентафторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]амино }-хинолин-2(1Н)-он.
Аналогично примеру 10, соответствующий имин получали исходя из 180 мг 4-(2-метоксифенил)-2гидрокси-4-метил-2-(пентафторэтил)пентаналя и 83 мг 5-аминохинолин-2(1Н)-она. Получали 7 мг указанного в заглавии соединения путем взаимодействия 70 мг имина с 58 мг трихлорида алюминия в 1,5 мл дихлорметана.
Ή-ЯМР (СО3ОП): δ = 1,52 (к, 3Н), 1,66 (к, 3Н), 2,09 (й, 1Н), 2,15 (й, 1Н), 3,85 (к, 3Н), 5,27 (к, 1Н), 6,51 (й, 1Н), 6,62 (й, 1Н), 6,70 (й, 1Н), 6,92 (й, 2Н), 7,11 (йй, 1Н), 7,38 (ΐ, 1Н), 8,23 (й, 1Н).
Пример 219. 5-{[6-Хлор-4,4-диметил-2-гидрокси-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }-6-метилхинолин-2 (1 Н)-он.
5-Амино -6 -метилхинолин-2 (1 Н)-он.
4,12 г 2-хлор-6-метилхинолина (I. Мей. Сйет. 1992, сс. 2761-2768) добавляли при температуре 0°С к раствору, который содержит 15 мл 100%-ной азотной кислоты и 2 мл 96%-ной серной кислоты. Через 4 ч при 0°С смесь добавляли к воде и продукт отфильтровали. Получали 4,66 г 2-хлор-6-метил-5нитрохинолина в виде бежевого твердого вещества. Его подвергали реакции в течение 80 часов при 100°С в 46 мл ледяной уксусной кислоты и 26 мл воды. Таким образом полученный 6-метил-5нитрохинолин-2(1Н)-он отфильтровали из реакционного раствора. 3,45 г полученного продукта подвергали реакции на активированном угле с получением анилина с водородом при атмосферном давлении в метаноле на палладии. Получали 2,89 г указанного в заглавии соединения в виде бежевого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО): δ = 2,08 (к, 3Н), 5,56 (к, 2Н), 6,25 (й, 1Н), 6,42 (й, 1Н), 7,06 (й, 1Н=, 8,18 (й, 1Н), 11,32 (к, 1Н).
5-{[6-Хлор-4,4-диметил-2-гидрокси-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]амино }-6-метилхинолин-2(1Н)-он.
Аналогично примеру 10, соответствующий имин получали, исходя из 500 мг 4-(3-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 300 мг 5-амино-6-метилхинолин-2(1Н)-она. Получали 10 мг указанного в заглавии соединения путем взаимодействия 80 мг имина с 2,5 мл раствора тетрахлорида титана (1М в дихлорметане) в 4,3 мл дихлорметана.
Ή-ЯМР (ДМСО): δ = 1,57 (к, 3Н), 1,68 (к, 3Н), 1,87 (й, 1Н), 2,12 (й, 1Н), 2,38 (к, 3Н), 3,88 (к, 3Н), 4,87 (й, 1Н), 5,85 (й, 1Н), 5,96 (й, 1Н), 6,62 (й, 1Н), 6,81 (й, 1Н), 7,11 (й, 1Н), 7,44 (й, 1Н), 8,42 (к, 1Н), 11,57 (к, 1Н).
Пример 220. 5-{[2,5-Дигидрокси-2-(трифторметил)-4,4,7-триметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил] амино } хинолин-2 (1 Н)-он.
Аналогично примеру 3, 19 мг указанного в заглавии соединения получали, исходя из 74 мг соединения из примера 41 с 0,48 мл раствора ВВг3 (1 М в дихлорметане) при температуре 40°С.
Ή-ЯМР (СО3ОП): δ = 1,53 (к, 3Н), 1,65 (к, 3Н), 2,01 (й, 1Н), 2,10 (к, 3Н), 2,12 (й, 1Н), 5,10 (к, 1Н),
- 82 010186
6,47-6,56 (т, 2Η), 6,58-6,65 (т, 2Η), 6,69 (й, 1Η), 7,39 (ί, 1Η), 8,22 (й, 1Η).
Пример 221. 5-{[2-Гидрокси-5-метокси-2-(пентафторэтил)-4,4,7-триметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }-хинолин-2(1Н)-он.
4- (2-Метокси-4-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(пентафторэтил)пентаналь.
Аналогично синтезу 4-(2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(пентафторэтил)-пентаналя, 1,05 г указанного в заглавии соединения получали исходя из 1,7 г этил-4-(2-метокси-4-метилфенил)-4-метил-2оксопентаноата (пример 41) с 1,4 г (пентафторэтил)триметилсилана, последующего восстановления с 344 мг литийалюминийгидрида и завершающего окисления в условиях Сверна.
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 1,36 (5, 3Н), 1,42 (5, 3Н), 2,23 (й, 1Η), 2,32 (5, 3Н), 3,48 (й, 1Η), 3,64 (5, 1Η), 3,87 (5, 3Η), 6,67 (5, 1Η), 6,71 (й, 1Η), 6,97 (й, 1Η), 8,93 (5, 1Η).
5- {[2-Гидрокси-5-метокси-2-(пентафторэтил)-4,4,7-триметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }-хинолин-2(1Н)-он.
Аналогично примеру 10, соответствующий имин получали исходя из 200 мг 4-(2-метокси-4метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(пентафторэтил)пентаналя и 93 мг 5-аминохинолин-2(1Н)-она. 2 мг указанного в заглавии соединения получали путем взаимодействия 80 мг имина с 1,6 мл раствора тетрахлорида титана (1Μ в дихлорметане) в 5 мл дихлорметана.
Ή-ЯМР ^Ό3ΟΌ): δ = 1,48 (5, 3Н), 1,62 (5, 3Н), 2,05 (й, 1Н), 2,12 й, 1Η), 2,16 (5, 3Η), 3,83 (5, 3Η), 5,21 (5, 1Η), 6,52 (й, 1Η), 6,62 (й, 1Η), 6,71 (й, 1Η), 6,75 (5, 2Η), 7,40 (ί, 1Η), 8,23 (й, 1Η).
Пример 222. 5-{[2-Гидрокси-5-метокси-2-(трифторметил)-4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }хинолин-2(1Н)-он.
Этил-4-(2-метокси-3-метилфенил)-4-метил-2-оксопентаноат.
Аналогично примеру 7, метил-2-метокси-3-метилбензоат получали из 30 г 3-метилсалициловой кислоты и 60 мл метилйодида с 125 г карбоната калия в 640 мл ДМФА. Сложный эфир подвергали реакции с получением 1-(2-метокси-4-метилфенил)-1-метилэтанола путем взаимодействия с 129 мл хлорида метилмагния (3 М в ТГФ) в 435 мл ТГФ. 20,8 г полученного продукта подвергали реакции с 27,1 г этилового эфира 2-(триметилсилилокси)-акриловой кислоты в 410 мл дихлорметана при температуре 0°С с 10,4 мл тетрахлорида олова с получением 12,63 г указанного в заглавии соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,28 (ί, 3Н), 1,48 (5, 6Η), 2,29 (5, 3Н), 3,37 (5, 2Η), 3,76 (5, 3Н), 4,14 (φ 2Η), 6,95 (ί, 1Η), 7,05 (й, 1Η), 7,13 (й, 1Η).
4- (2-Метокси-4-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналь.
Аналогично примеру 7, 14,68 г этил-4-(2-метокси-4-метилфенил)-4-метил-2-оксопентаноата подвергали реакции с 21,6 мл (трифторметил)триметилсилана и 9,7 мл раствора фторида тетрабутиламмония (1Μ в ТГФ) в 195 мл ТГФ с получением 13,73 г этил-4-(2-метокси-4-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2(трифторметил)пентаноата. Продукт восстанавливали с 2,84 г литийалюминийгидрида в 560 мл диэтилового эфира до 11,62 г 4-(2-метокси-4-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентанола. Окисление диола осуществляли аналогично примеру 7 в условиях Сверна с 3,8 мл оксалилхлорида, 7,1 мл ДМСО и 26,5 мл триэтиламина до 5,91 г указанного в заглавии соединения.
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 1,44 (5, 3Η), 1,48 (5, 3Η), 2,22 (й, 1Η), 3,36 (й, 1Η), 3,83 (5, 3Η), 6,90-7,12 (т, 3Η), 8,93 (5, 1Η).
5- {[2-Гидрокси-5-метокси-2-(трифторметил)-4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил] амино } хинолин-2 (1 Н)-он.
Аналогично примеру 10, соответствующий имин получали исходя из 600 мг 4-(2-метокси-4метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 315 мг 5-аминохинолин-2(1Н)-она. 12 мг указанного в заглавии соединения получали путем взаимодействия 370 мг имина с 8,3 мл тетрахлорида титана (1 М в дихлорметане) в 20 мл дихлорметана.
Ή-ЯМР ^Ό3ΟΌ): δ = 1,52 (5, 3Н), 1,67 (5, 3Н), 2,10 (5, 2Η), 2,30 (5, 3Н), 3,79 (5, 3Н), 5,16 (5, 1Η), 6,51 (й, 1Η), 6,61 (й, 1Η), 6,70 (й, 1Η), 7,00 (5, 2Η), 7,38 (ί, 1Η), 8,21 (й, 1Η).
Примеры 223 и 224. 4-{[4,4-Диметил-2-гидрокси-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }фталид и 4-{ [2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }фталид.
Аналогично примеру 10, соответствующий имин получали исходя из 600 мг 4-(2-метоксифенил)-2гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 308 мг 4-аминофталида. Путем взаимодействия 640 мг имина с 7,7 мл раствора бромтрибромида (1Μ в дихлорметане) получали 165 мг 4-{ [4,4-диметил-2гидрокси-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}фталида в качестве первой фракции и 115 мг 4-{[2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил] амино }фталида в качестве второй фракции.
Фракция 1. Ή-ЯМР (СПС13): δ = 1,40 (5, 3Н), 1,49 (5, 3Н), 2,03 (й, 1Η), 2,13 (й, 1Η), 3,17 (й, 1Η), 3,32 (5, 1Η), 3,90 (5, 3Η), 5,01 (й, 1Η), 5,11-5,24 (т, 2Η), 6,66 (й, 1Η), 7,03 (й, 1Η), 7,21-7,32 (т, 2Η), 7,39-7,50 (т, 2Η).
Фракция 2. Ή-ЯМР (ϋϋ3Οϋ): δ = 1,55 (5, 3Η), 1,67 (5, 3Η), 2,04 (й, 1Η), 2,12 (й, 1Η), 5,15 (5, 1Η), 5,21 (й, 1Η), 5,32 (й, 1Η), 6,70 (й, 1Η), 6,84 (й, 1Η), 6,96 (ί, 1Η), 7,07 (й, 1Η), 7,18 (й, 1Η), 7,42 (ί, 1Η).
- 83 010186
Примеры 225 и 226. (-)-4-{[4,4-Диметил-2-гидрокси-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино}фталид и (+)-4-{ [4,4-диметил-2-гидрокси-5-метокси-2-(трифторметил)1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил] амино }фталид.
Разделение (+/-)-4-{[4,4-диметил-2-гидрокси-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино } фталида.
Смесь энантиомеров разделяли путем хроматографии на хиральном носителе (СНЖАЬРАК АО®, компания ОА1СЕЬ) с гексаном/этанолом (95: 5, об.). Таким образом получали (-)-энантиомер: МС (Е1): М = 421, [α]ο -79,3° (с = 0,9, СНС13) и (+)-энантиомер: МС (Е1): М = 421.
Примеры 227 и 228. (-)-4-{[2,5-Дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }фталид и (+)-4-{ [2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино } фталид.
Разделение (+/-)-4-{ [2,5-Дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил] амино } фталида.
Смесь энантиомеров разделяли путем хроматографии на хиральном носителе (СНЖАЬРАК АО®, компания ОА1СЕЬ) с гексаном/этанолом (90 : 10, об.). Таким образом получали (-)-энантиомер: МС (Е1): М' = 407, [α]ο -66,0° °(с = 1,0, СНС13) и (+)-энантиомер: МС (Е1): М+ = 407.
Пример 229. 5-([5-Метокси-2-гидрокси-2-(трифторметил)-4,4,7-триметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }-2-метилфталазин-1 -он.
Аналогично примеру 10, соответствующий имин получали исходя из 500 мг 4-(2-метокси-4метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 288 мг 5-амино-2-метилфталазин-1-она. Как и в примере 3, 90 мг имина подвергали взаимодействию с 0,4 мл тетрахлорида титана (1М в дихлорметане) в 5 мл дихлорметана и получали 25 мг указанного в заглавии соединения.
Ή-ЯМР (ДМСО): δ = 1,42 (5, 3Н), 1,57 (5, 3Н), 1,95 (б, 1Н), 2,05 (б, 1Н), 2,14 (5, 3Н), 3,70 (5, 3Н), 3,80 (5, 3Н), 5,38 (б, 1Н), 5,98 (5, 1Н), 6,57 (б, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 6,80 (5, 1Н), 7,25 (б, 1Н), 7,47 (б, 1Н), 7,58 (ί, 1Н), 8,63 (5, 1Н).
Примеры 230 и 231. (-)-5-{[5-Метокси-2-гидрокси-2-(трифторметил)-4,4,7-триметил-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]амино)-2-метилфталазин-1-он и (+)-5-([5-метокси-2-гидрокси-2-(трифторметил)-4,4,7-триметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]амино }-2-метилфталазин-1-он.
Разделение (+/-)-5-{[5-метокси-2-гидрокси-2-(трифторметил)-4,4,7-триметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }-2-метилфталазин-1-она.
Смесь энантиомеров разделяли путем хроматографии на хиральном носителе (СНЖАЬРАК АО®, ОА1СЕЬ Сотрапу) с этанолом в качестве элюента.
Таким образом получали (-)-энантиомер: МС (Е1): М' = 461 и (+)-энантиомер: МС (Е1): М+ = 461, [α]ο +4,9° °(с = 0,7, СНС13)
Пример 232. 5-{[6-Хлор-4.4-диметил-5-метокси-2-гидрокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }-2-метилфталазин-1-он.
Аналогично примеру 10, соответствующий имин получали исходя из 1,0 г 4-(3-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 542 мг 5-амино-2-метилфталазин-1-она. Как и в примере 3, 840 мг имина подвергали взаимодействию с 43,6 мл тетрахлорида титана (1М в дихлорметане) в 40 мл дихлорметана и получали 114 мг указанного в заглавии соединения.
Ή-ЯМР (ДМСО): δ = 1,47 (5, 3Н), 1,61 (5, 3Н), 2,00 (б, 1Н), 2,14 (б, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,88 (5, ЗН), 5,46 (б, 1Н), 6,17 (5, 1Н), 6,61 (б, 1Н), 7,00 (б, 1Н), 7,27 (б, 1Н), 7,33 (б, 1Н), 7,49 (б, 1Н), 7,60 (ί, 1Н), 8,64 (5, 1Н).
Примеры 233 и 234. (-)-5-{[6-Хлор-4,4-диметил-5-метокси-2-гидрокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]амино}-2-метилфталазин-1-он и (+)-5-{[6-хлор-4,4-диметил-5-метокси-2гидрокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил] амино }-2-метилфталазин-1-он.
Разделение (+/-)-5-{[6-хлор-4,4-диметил-5-метокси-2-гидрокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }-2-метилфталазин-1-она.
Смесь энантиомеров разделяли путем хроматографии на хиральном носителе (СНЖАЬРАК АО®, компания ОА1СЕЬ) с гексаном/этанолом (90 : 10, об.). Таким образом получали (-)-энантиомер: МС (Е1): М' = 481/483 и (+)-энантиомер: МС (Е1): М' = 481/483, [α]ο +10,6° °(с = 0,8, СНС13).
Пример 235. 5-{ [6-Хлор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }амино }-2-метилфталазин-1-он.
Аналогично примеру 3 19 мг указанного в заглавии соединения получали исходя из 20 мг 5-{[6хлор-4,4-диметил-5-метокси-2-гидрокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино}-2метилфталазин-1-она с 0,13 мл раствора ВВг3 (1М в дихлорметане) при температуре 40°С.
Ή-ЯМР (ДМСО): δ = 1,52 (5, 3Н), 1,65 (5, 3Н), 2,00 (б, 1Н), 2,11 (б, 1Н), 3,70 (5, 3Н), 5,42 (б, 1Н), 6,07 (5, 1Н), 6,58 (б, 1Н), 6,74 (б, 1Н), 7,20 (б, 1Н), 7,26 (б, 1Н), 7,47 (б, 1Н), 7,58 (ί, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 9,09
- 84 010186 (к, 1Н).
Пример 236. (-)-5-{ [6-Хлор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }-амино }-2-метилфталазин-1-он.
Аналогично примеру 3, 23 мг указанного в заглавии соединения получали исходя из 26 мг (-)-5-{[6хлор-4,4-диметил-5-метокси-2-гидрокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}-2метилфталазин-1-она с 0,5 мл раствора ВВг3 (1М в дихлорметане) в 0,25 мл дихлорметана при температуре 40°С.
Ή-ЯМР (ДМСО): δ = 1,52 (к, 3Н), 1,65 (к, 3Н), 2,00 (й, 1Н), 2,11 (й, 1Н), 3,70 (к, ЗН), 5,42 (й, 1Н), 6,07 (к, 1Н), 6,58 (й, 1Н), 6,74 (й, 1Н), 7,20 (й, 1Н), 7,26 (й, 1Н), 7,47 (й, 1Н), 7,58 (ΐ, 1Н), 8,63 (к, 1Н), 9,09 (к, 1Н).
Пример 237. (+)-5-{ [6-Хлор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино)амино }-2-метилфталазин-1-он.
Аналогично примеру 3, 12 мг указанного в заглавии соединения получали, исходя из 20 мг (+)-5{[6-хлор-4,4-диметил-5-метокси-2-гидрокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}-
2-метилфталазин-1-она с 0,4 мл раствора ВВг3 (1М в дихлорметане) в 0,25 мл дихлорметата при температуре 40°С.
Ή-ЯМР (ДМСО): δ = 1,52 (к, 3Н), 1,65 (к, 3Н), 2,00 (й, 1Н), 2,11 (й, 1Н), 3,70 (к, 3Н), 5,42 (й, 1Н), 6,07 (к, 1Н), 6,58 (й, 1Н), 6,74 (й, 1Н), 7,20 (й, 1Н), 7,26 (й, 1Н), 7,47 (й, 1Н), 7,58 (ΐ, 1Н), 8,63 (к, 1Н), 9,09 (к, 1Н).
Пример 238. (+)-5-([2,5-Дигидрокси-2-(трифторметил)-4,4,7-триметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-
1-ил]амино }амино }-2-метилфталазин-1-он.
Аналогично примеру 3, 19 мг указанного в заглавии соединения получали, исходя из 20 мг 5-{[5метокси-2-гидрокси-2-(трифторметил)-4,4,7 -триметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил] амино }-2-метилфталазин-1-она с 0,13 мл раствора ВВг3 (1М в дихлорметане) при температуре 40°С.
Ή-ЯМР (ДМСО): δ = 1,46 (к, 3Н), 1,60 (к, 3Н), 1,94 (й, 1Н), 2,01 (й, 1Н), 2,06 (к, ЗН), 3,70 (к, 3Н), 5,35 (й, 1Н), 5,92 (к, 1Н), 6,51 (к, 1Н), 6,53-6,63 (т, 2Н), 7,26 (й, 1Н), 7,46 (й, 1Н), 7,57 (ΐ, 1Н), 8,63 (к, 1Н),
9,31 (к, 1Н).
Пример 239. 5-{[5-Метокси-2-гидрокси-2-(трифторметил)-4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }-2-метилфталазин-1-он.
Аналогично примеру 10, соответствующий имин получали, исходя из 600 мг 4-(3-метил-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 316 мг 5-амино-2-метилфталазин-1-она. Как и в примере 3, 460 мг имина подвергали взаимодействию с 5,2 мл тетрахлорида титана (1М В дихлорметане) в 23 мл дихлорметана и получали 36 мг указанного в заглавии соединения.
Ή-ЯМР (ДМСО): δ = 1,45 (к, 3Н), 1,60 (к, 3Н), 1,96 (й, 1Н), 2,10 (й, 1Н), 2,24 (к, 3Н), 3,70 (к, 3Н), 3,72 (к, 3Н), 5,40 (й, 1Н), 6,03 (к, 1Н), 6,57 (й, 1Н), 6,87 (й, 1Н), 7,03 (й, 1Н), 7,25 (й, 1Н), 7,46 (й, 1Н), 7,58 (ΐ, 1Н), 8,63 (к, 1Н).
Пример 240. 5-{ [6-Хлор-4,4-диметил-5-метокси-2-гидрокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }-1-фталазин-1-он.
Аналогично примеру 10, соответствующий имин получали, исходя из 1,0 г 4-(3-хлор-2метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 494 мг 5-аминофталазин-1-она. Как и в примере 3, 775 мг имина подвергали взаимодействию с 24,9 мл тетрахлорида титана (1М в дихлорметане) в 46 мл дихлорметана и получали 483 мг указанного в заглавии соединения.
Ή-ЯМР (ДМСО): δ = 1,47 (к, 3Н), 1,61 (к, 3Н), 1,99 (й, 1Н), 2,13 (й, 1Н), 3,88 (к, 3Н), 5,45 (й, 1Н), 6,17 (к, 1Н), 6,57 (й, 1Н), 7,00 (й, 1Н), 7,28 (й, 1Н), 7,33 (й, 1Н), 7,46 (й, 1Н), 7,57 (ΐ, 1Н), 8,61 (к, 1Н), 12,56 (к, 1Н).
Примеры 241 и 242.
(-)-5-{(6-Хлор-4,4-диметил-5-метокси-2-гидрокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]амино}-фталазин-1-он и (+)-5-{[6-хлор-4,4-диметил-5-метокси-2-гидрокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]амино }-фталазин-1-он.
Разделение (+/-)-5-{[6-хлор-4,4-диметил-5-метокси-2-гидрокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино } фталазин-1-она.
Смесь энантиомеров разделяли путем хроматографии на хиральном носителе (СН1ВАБРАК ΆΌ®, компания ОЛ1СЕБ) с гексаном/этанолом (90 : 10, об.). Таким образом получали (-)-энантиомер: точка вспышки = 267-270°С и (+)-энантиомер: точка вспышки = 263-265°С, |α|ι.) +6,5° °(с = 1,2, СНС13).
Пример 243. 5-{[6-Хлор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }амино }фталазин-1-он.
Аналогично примеру 3, 19 мг указанного в заглавии соединения получали, исходя из 20 мг 5-{[6хлор-4,4-диметил-5-метокси-2-гидрокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}фталазин-1-она с 0,13 мл раствора ВВг3 (1М В дихлорметане) при температуре 40°С.
- 85 010186 ’Н-ЯМР (ДМСО): δ = 1,43 (к, 1Н), 1,56 (к, 3Н), 1,91 (б, 1Н), 2,01 (б, 1Н), 5,33 (б, 1Н), 6,00 (к, 1Н),
6,44 (б, 1Н), 6,65 (б, 1Н), 7,12 (б, 1Н), 7,18 (б, 1Н), 7,36 (б, 1Н), 7,49 (1, 1Н), 8,52 (к, 1Н), 9,02 (к, 1Н), 12,46 (к, 1Н).
Пример 244. (-)-5-{[6-Хлор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }амино }-2-метилфталазин-1-он.
Аналогично примеру 3, 94 мг указанного в заглавии соединения получали, исходя из 100 мг (-)-5{[6-хлор-4,4-диметил-5-метокси-2-гидрокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино } фталазин-1-она с 2,1 мл раствора ВВг3 (1М В дихлорметане) в 1 мл дихлорметана при температуре 40°С.
’Н-ЯМР (ДМСО): δ = 1,43 (к, 1Н), 1,56 (к, 3Н), 1,91 (б, 1Н), 2,01 (б, 1Н), 5,33 (б, 1Н), 6,00 (к, 1Н),
6,44 (б, 1Н), 6,65 (б, 1Н), 7,12 (б, 1Н), 7,18 (б, 1Н), 7,36 (б, 1Н), 7,49 (1, 1Н), 8,52 (к, 1Н), 9,02 (к, 1Н), 12,46 (к, 1Н).
Пример 245. (+)-5-{ [6-Хлор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }амино } фталазин-1-он.
Аналогично примеру 3, 82 мг указанного в заглавии соединения получали, исходя из 100 мг (+)-5{[6-хлор-4,4-диметил-5-метокси-2-гидрокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}фталазин-1-она с 2,1 мл раствора ВВг3 (1М в дихлорметане) в 1 мл дихлорметана при температуре 40°С.
’Н-ЯМР (ДМСО): δ = 1,43 (к, 1Н), 1,56 (к, 3Н), 1,91 (б, 1Н), 2,01 (б, 1Н), 5,33 (б, 1Н), 6,00 (к, 1Н),
6,44 (б, 1Н), 6,65 (б, 1Н), 7,12 (б, 1Н), 7,18 (б, 1Н), 7,36 (б, 1Н), 7,49 (1, 1Н), 8,52 (к, 1Н), 9,02 (к, 1Н), 12,46 (к, 1Н).
Пример 246. 5-{[2-Гидрокси-5-метокси-2-(трифторметил)-4,4,7-триметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил 1 амино } фталазин-1-он.
Аналогично примеру 10, соответствующий имин получали, исходя из 500 мг 4-(2-метокси-4-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 287 мг 5-аминофталазин-1-она. Как и в примере 3, 320 мг имина подвергали взаимодействию с 7,2 мл тетрахлорида титана (1М в дихлорметане) в 20 мл дихлорметана и получали 80 мг указанного в заглавии соединения.
’Н-ЯМР (ДМСО): δ = 1,43 (к, 1Н), 1,57 (к, 3Н), 1,95 (б, 1Н), 2,06 (б, 1Н), 2,15 (к, 3Н), 3,80 (к, 3Н), 5,38 (б, 1Н), 5,99 (к, 1Н), 6,53 (б, 1Н), 6,66 (к, 1Н), 6,79 (к, 1Н), 7,25 (б, 1Н), 7,44 (б, 1Н), 7,57 (1, 1Н), 8,61 (к, 1Н), 12,54 (к, 1Н).
Примеры 247 и 248. (-)-5-{[2-Гидрокси-5-метокси-2-(трифторметил)-4,4,7-триметил-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]амино}фталазин-1-он и (+)-5-{ [2-гидрокси-5-метокси-2-(трифторметил)-4,4,7триметил-1,2,3,4 -тетрагидронафталин-1 -ил] амино }-2-метилфталазин-1-он.
Разделение (+/-)-5-{[6-хлор-4,4-диметил-5-метокси-2-гидрокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }-2-метилфталазин-1-она.
Смесь энантиомеров разделяли путем хроматографии на хиральном носителе (СШЯЛЬРЛК ΆΌ®, □ЛК’ЕЬ Сотрапу) с этанолом в качестве элюента.
Таким образом получали (-)-энантиомер: МС (ЕЦ: М+ = 447, [α]ο -3,4° °(с = 0,7, СНС13) и (+)-энантиомер: МС (ЕЦ: М+ = 447, [а]с +3,7° °(с = 1,1, СНС13).
Пример 249. 5-([2-Гидрокси-5-метокси-2-(пентафторэтил)-4,4,7-триметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино } фталазин-1-он.
Аналогично примеру 10, соответствующий имин получали, исходя из 250 мг 4-(2-метокси-4-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(пентафторэтил)пентаналя и 118 мг 5-аминофталазин-1-она. Как и в примере 3, 65 мг имина подвергали взаимодействию с 0,38 мл тетрахлорида титана (1М В дихлорметане) в 6 мл дихлорметана и получали 8 мг указанного в заглавии соединения.
’Н-ЯМР (СО3ОП): δ = 1,40 (к, 1Н), 1,55 (к, 3Н), 2,19 (б, 1Н), 2,29 (б, 1Н), 2,33 (к, 3Н), 3,47 (к, 3Н), 5,46 (к, 1Н), 6,61 (к, 1Н), 6,90 (к, 1Н), 7,54-7,63 (т, 2Н), 7,63-7,73 (т, 2Н), 8,43 (к, 1Н).
Пример 250. 5-{ [6-Хлор-4,4-диметил-2-гидрокси-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }-8-фторхинолин-2(1Н)-он.
5-Амино-8-фторхинолин-2(1Н)-он.
г 2,5-дифторанилина и 6 г пиридина в 350 мл дихлорметана по каплям смешивали при температуре 0°С с 12,9 г хлорида коричной кислоты и перемешивали до завершения превращения при температуре 0°С. Партию добавляли к 2н. соляной кислоте и ее экстрагировали дихлорметаном. Смесь промывали водой, высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали путем упаривания в вакууме. Полученное твердое вещество смешивали с 11,1 г хлорида алюминия и нагревали в течение 8 ч до 150°С. После хроматографии на силикагеле получали 2,9 г 5,8-дифторхинолин-2(1Н)-она. Его подвергали взаимодействию с 100 мл этиленгликоля в присутствии 780 мг оксида меди (II) в течение 20 ч при 200°С в атмосфере аммиака при давлении 60 бар. После хроматографии на силикагеле, в этом случае, получали 5-амино-8-фторхинолин-2(1Н)-он в качестве фракции А и 2,5-диамино-8-фторхинолин получали в качестве фракции Б.
Фракция А. ’Н-ЯМР (ДМСО): δ = 5,73 (к, 2Н), 6,28 (бб, 1Н), 6,35 (б, 1Н), 7,07 (бб, 1Н), 8,08 (бб, 1Н),
11,31 (к, 1Н).
- 86 010186
Фракция Б. Ή-ЯМР (ДМСО): δ = 5,3б (5, 2Η), б,23 (бб, 1Η), б,47 (5, 2Η), б,б3 (б, 1Н), б,9б (бб, 1Η), 8,07 (бб, 1Η).
5-{[б-Хлор-4,4-диметил-2-гидрокси-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]амино}-8-фторхинолин-2(1Н)-он.
Аналогично примеру 10, соответствующий имин получали, исходя из 250 г 4-(3-хлор-2метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 137 мг 5-амино-8-фторхинолин-2(1Н)она. Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 3 путем взаимодействия образованного имина с 1,4 мл тетрахлорида титана (1М В дихлорметане).
Ή-ЯМР (СО3ОП): δ = 1,53 (5, 3Н), 1,б7 (5, 3Н), 2,22 (5, 2Η), 3,9б (5, 3Н), 5,14 (5, 1Н), б,51-б,б1 (т, 2Η), 7,09 (б, 1Η), 7,20 (б, 1Η), 7,24 (бб, 1Η), 8,21 (бб, 1Η).
Пример 251. 2-Амино-5-{[б-хлор-4,4-диметил-2-гидрокси-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил] амино }-8-фторхинолин.
Аналогично примеру 10, соответствующий имин получали, исходя из 250 г 4-(3-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 137 мг 2,5-диамино-8-фторхинолина. Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 3 путем взаимодействия образованного имина с 1,0 мл раствора тетрахлорида титана (1М в дихлорметане).
Ή-ЯМР (СО3ОП): δ = 1,54 (5, 3Н), 1,б7 (5, 3Н), 2,20 (5, 2Η), 3,94 (5, 3Н), 5,11 (5, 1Η), б,43 (бб, 1Η), б,81 (б, 1Η), 7,11 (б, 1Η), 7,15 (б, 1Η), 7,20 (б, 1Η), 8,18 (бб, 1Η).
Примеры 252 и 253. 5-{[4,4-Диметил-б-фтор-2-гидрокси-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]амино}-8-фторхинолин-2(1Н)-он и 2-амино-5-([4,4-диметил-б-фтор-2-гидрокси-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}-8-фторхинолин.
Аналогично примеру 10, смесь соответствующих иминов получали исходя из 237 г 4-(3-фтор-2метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 137 мг смеси, которая содержит 5амино-8-фторхинолин-2(1Н)-он и 2,5-диамино-8-фторхинолин. Аналогично примеру 3, подвергали реакции смесь иминов с 2,5 мл раствора тетрахлорида титана (1М В дихлорметане) и получали два указанных в заглавии соединения после хроматографии на силикагеле.
Фракция А. Ή-ЯМР (СП3ОП): δ = 1,53 (5, 3Н), 1,б5 (5, 3Н), 2,08 (б, 1Η), 2,23 (б, 1Η), 3,95 (б, 3Η), 5,11 (5, 1Η), б,50-б,б1 (т, 2Η), б,98 (бб, 1Η), 7,0б (бб, 1Η), 7,23 (бб, 1Η), 8,22 (бб, 1Η).
Фракция В.Ή-ЯМР (СП3ОП): δ = 1,52 (5, 3Η), 1,бб (5, 3Η), 2,08 (б, 1Η), 2,15 (б, 1Η), 3,95 (б, 1Η), 5,09 (5, 1Η), б,40-б,57 (т, 2Η), б,82 (б, 1Η), б,94 (бб, 1Η), 7,02-7,20 (т, 2Η), 8,18 (ΐ, 1Η).
Пример 254. 5-{ [7-Фтор-3-гидрокси-8-метокси-3-(трифторметил)-3,4-дигидро-2Н-спиро(циклобутан-1,1'-нафталин-4-ил]амино }хинолин-2(1Н)-он.
3-{(3-Фтор-2-метоксифенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-(трифторметил)пентаналь.
Аналогично синтезу 4-(3-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя в примере 3, 3-{(3-фтор-2-метоксифенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-(трифторметил)пентаналь получали исходя из 2,б-дифторанизола и циклобутанекарбонитрила.
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 1,75-1,90 (т, 1Η), 2,10-2,40 (т, 3Н), 2,4б-2,57 (т, 2Η), 2,83 (б, 1Η), 3,00 (б, 1Η), 3,94 (б, 3Η), б,75 (6ϊ, 1Η), б,83-7,02 (т, 2Η), 8,94 (5, 1Η).
5-{[7-Фтор-3 -гидрокси-8-метокси-3 -(трифторметил)-3,4-дигидро-2Н-спиро(циклобутан-1,1'нафталин-4-ил] амино }хинолин-2(1Н)-он.
Аналогично примеру 10, соответствующий имин получали исходя из 350 г 3-{(3-фтор-2-метоксифенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-(трифторметил)пентаналя и 200 мг 5-аминохинолин-2(1Н)-она. Аналогично примеру 3, имин подвергали реакции с 1,б мл раствора тетрахлорида титана (1 М в дихлорметане) и получали 35 мг указанного в заглавии соединения.
Ή-ЯМР (СО3ОП): δ = 2,10-2,29 (т, 4Η), 2,40-2,5б (т, 1Η), 2,б5-2,80 (т, 2Η), 2,93-3,0б (т, 1Η), 4,09 (б, 3Η), 5,14 (5, 1Η), б,49 (б, 1Η), б,б3 (б, 1Η), б,70 (б, 1Η), б,97 (б, 2Η), 8,20 (б, 1Η).
Пример 255. 5-{[3,8-Дигидрокси-7-фтор-3-(трифторметил)-3,4-дигидро-2Н-спиро(циклобутан-1,1'нафталин-4-ил] амино } хинолин-2(1Н)-он.
Аналогично примеру 3, 12 мг указанного в заглавии соединения получали, исходя из 20 мг 5-{[7фтор-3 -гидрокси-8-метокси-3-(трифторметил)-3,4-дигидро-2Н-спиро(циклобутан-1,1 '-нафталин-4-ил] амино }хинолин-2(1Н)-она с 0,22 мл раствора ВВг3 (1М В дихлорметане) при комнатной температуре.
Ή-ЯМР (СО3ОЭ): δ = 1,81-1,94 (т, 1Η), 2,08-2,27 (т, 3Η), 2,28-2,41 (т, 1Η), 2,75 (б, 1Η), 3,08 (μ, 1Η), 3,44 (μ, 1Η), 5,13 (5, 1Η), б,48 (б, 1Η), б,б3 (б, 1Η), б,б8 (б, 1Η), б,73 (бб, 1Η), б,90 (бб, 1Η), 7,37 (ΐ, 1Η), 8,20 (б, 1Η).
Пример 25б. 5-{[7-Фтор-3-гидрокси-8-метокси-3-(трифторметил)-3,4-дигидро-2Н-спиро(циклопентан-1,1'-нафталин-4-ил]амино)хинолин-2(1Н)-он.
3-{(3-Фтор-2-метоксифенил)циклопентил}-2-гидрокси-2-(трифторметил-пентаналь.
Аналогично синтезу 4-(3-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя в примере 3, 3-{(3-фтор-2-метоксифенил)-циклопентил}-2-гидрокси-2-трифторметил-пентаналь получали исходя из 2,б-дифторанизола и циклопентанкарбонитрила.
Ή-ЯМР (СО3ОП): δ = 1,15-2,2б (т, 8Н), 2,33 (б, 1Н), 3,11 (б, 1Η), 3,57 (5, 1Η), 3,98 (б, 3Η), б,82-б,93
- 87 010186 (т, 2Н), 6,94-7,05 (т, 1Н), 8,98 (8, 1Н).
5-{[7-Фтор-3 -гидрокси-8-метокси-3 -(трифторметил)-3,4-дигидро-2Н-спиро(циклопентан-1,1 '-нафталин-4-ил]амино}хинолин-2(1Н)-он.
Аналогично примеру 10, соответствующий имин получали, исходя из 350 г 3-{(3-фтор-2метоксифенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-(трифторметил)пентаналя и 190 мг 5-аминохинолин-2(1Н)-она. Аналогично примеру 3, имин подвергали реакции с 5,25 мл раствора тетрахлорида титана (1 М в дихлорметане) и получали 193 мг указанного в заглавии соединения.
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 1,53-1,67 (т, 1Н), 1,73-2,15 (т, 6Н), 2,28-2,48 (т, 3Н), 3,95 (б, 3Н), 4,81 (Й8, 1Н), 5,06 (б, 1Н), 5,55 (б, 1Н), 6,47-6,58 (т, 3Н), 6,82 (бб, 1Н), 6,93 (бб, 1Н), 7,32 (ΐ, 1Н), 8,18 (б, 1Н).
Пример 257. 5-{[3,8-Дигидрокси-7-фтор-3-(трифторметил)-3,4-дигидро-2Н-спиро(циклопентан-1,1'нафталин-4-ил]амино}-хинолин-2(1Н)-он.
Аналогично примеру 3, 17 мг указанного в заглавии соединения получали, исходя из 60 мг 5-{[7фтор-3 -гидрокси-8-метокси-3-(трифторметил)-3,4-дигидро-2Н-спиро(циклопентан-1,1'-нафталин-4ил]амино}хинолин-2(1Н)-она с 0,25 мл раствора ВВг3 (1М В дихлорметане) при комнатной температуре.
Ή-ЯМР (СО3ОП): δ = 1,45-1,57 (т, 1Н), 1,72-1,88 (т, 2Н), 1,90-2,12 (т, 3Н), 2,18-2,43 (т, 3Н), 2,702,85 (т, 1Н), 5,18 (8, 1Н), 6,51 (б, 1Н), 6,63 (б, 1Н), 6,70 (б, 1Н), 6,78 (бб, 1Н), 6,87 (бб, 1Н), 7,38 (ΐ, 1Н), 8,22 (б, 1Н).
Пример 258. 5-{ [2,5-Дигидрокси-4,4-диметил-7-фтор-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }-2-метилфталазин-1 -он.
Аналогично примеру 10, соответствующий имин получали, исходя из 1,0 г 4-(4-фтор-2метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 560 мг 5-амино-2-метилфталазин-1она. Как и в примере 3, образованный имин подвергали взаимодействию с 10 мл раствора трибромида бора (1 М в дихлорметане) и получали 45 мг указанного в заглавии соединения.
Ή-ЯМР (ДМСО): δ = 1,47 (8, 3Н), 1,59 (8, 3Н), 1,97 (б, 1Н), 2,07 (б, 1Н), 3,70 (8, 3Н), 5,41 (8, 1Н), 6,11 (8, 1Н), 6,41 (бб, 1Н), 6,56 (бб, 1Н), 7,27 (б, 1Н), 7,48 (б, 1Н), 7,59 (ΐ, 1Н), 8,63 (8, 1Н), 10,00 (8, 1Н).
Примеры 259 и 260. (-)-5-{[2,5-Дигидрокси-4,4-диметил-7-фтор-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино)-2-метилфталазин-1-он и (+)-5-{[2,5-дигидрокси-4,4-диметил-7-фтор-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }-2-метилфталазин-1-он.
Разделение (+/-)-5-{[2,5-дигидрокси-4,4-диметил-7-фтор-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }-2-метилфталазин-1-она.
Смесь энантиомеров разделяли путем хроматографии на хиральном носителе (СШВЛЬРЛК ΆΌ®, компания ВЛЮБЬ) с гексаном/этанолом (90 : 10, об.). Таким образом получали (-)-энантиомер: МС (ЕЦ: М+ = 451, [α]ο -34,6° °(с = 1,3, СНС13) и (+)-энантиомер: МС (ΕΣ): М+ = 451 , [α]ο +35,4° °(с = 1,3, СНС13).
Примеры 261 и 262. 5-{[7-Бром-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}-2-метилфталазин-1-он, диастереомер Б и 5-{-7-бром-2.5-дигидрокси-4,4-диметил-
2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }-2-метилфталазин-1-он, диастереомер А.
Аналогично примеру 10, соответствующий имин получали, исходя из 800 мг 4-(4-бром-2метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 380 мг 5-амино-2-метилфталазин-1она. Как и в примере 3, образованный имин подвергали взаимодействию с 9,4 мл раствора трибромида бора (1 М в дихлорметане) и получали 37 мг диастереомера Б 5-{[7-бром-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}-2-метилфталазин-1-она в качестве фракции А и 11 мг диастереомера А 5-{[7-бром-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}-2-метилфталазин-1-она в качестве фракции Б.
Фракция А: Ή-ЯМР (СП3ОП): δ = 1,40 (8, 3Н), 1,55 (8, 3Н), 1,92 (б, 1Н), 2,25 (б, 1Н), 3,84 (8, 3Н), 5,27 (8, 1Н), 6,70 (б, 1Н), 7,19-7,29 (т, 2Н), 7,51 (ΐ, 1Н), 7,60 (б, 1Н), 8,52 (8, 1Н).
Фракция Б: Ή-ЯМР (СП3ОП): δ = 1,55 (8, 3Н), 1,66 (8, 3Н), 2,07 (б, 1Н), 2,15 (б, 1Н), 3,83 (8, 3Н), 5,24 (8, 1Н), 6,88 (б, 1Н), 6,94 (б, 1Н), 7,18-7,28 (т, 1Н), 7,62-7,70 (т, 2Н), 8,56 (8, 1Н).
Пример 263. 5-{ [7-Хлор-3,8-дигидрокси-3 -(трифторметил)-3,4-дигидро-2Н-спиро(циклогексан-1,1 'нафталин-4-ил)]амино}-хинолин-2(1Н)-он.
3-[1-(3-Хлор-2-метоксифенил)циклогексил]-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропаналь.
9,57 г (30,79 ммоль) 3-[1-(3-хлор-2-метоксифенил)циклогексил]-2-оксопропионовой кислоты (используя соответствующие исходные вещества, это соединение получали аналогично инструкциям, приведенным в VО 98/54159) смешивали с 191 мл этанола и 3,4 мл концентрированной серной кислоты. После пяти часов нагревания в колбе с обратным холодильником партию центрифугировали до достижения безводного состояния и остаток смешивали с 500 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу трижды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали соляным раствором. Затем растворитель высушивали и удаляли центрифугированием, остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Получали 7,07 г (67,8%) требуемого сложного эфира.
7,07 г (20,87 ммоль) этил-3-[1-(3-хлор-2-метоксифенил)циклогексил]-2-оксопропионата растворяли
- 88 010186 в 33 мл тетрагидрофурана и смешивали с 3,56 г (25,04 ммоль) (трифторметил)триметилсилана. После добавления 51,1 мг фторида тетрабутиламмония партию перемешивали всю ночь. Реакционную смесь разводили метил трет-бутиловым эфиром, один раз промывали водой и затем соляным раствором. После осуществления обычной обработки остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделенные 5,71 г (60,4%) продукта смешивали в 70 мл тетрагидрофурана с 3,98 г (12,61 ммоль) фторида тетрабутиламмония и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь смешивали с водой, ее экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. После осуществления обычной обработки остаток хроматографировали на носителе Иа8Йта81ег. Выделяли 2,63 г (51,1%) требуемого соединения: этил-2-[1-(3-хлор-2-метоксифенил)циклогексилметил] 3,3,3-трифтор-2-гидроксипропионат.
1,59 г (3,89 ммоль) вышеописанного сложного эфира растворяли в 14 мл диэтилового эфира и смешивали при 0°С порциями с 110,7 мг (2,92 ммоль) литийалюминийгидрида. После перемешивания в течение двух часов при температуре в интервале от 0 до 5°С, осторожно по каплям добавляли 3,4 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение десяти минут. После повторного экстрагирования водной фазы метил трет-бутиловым эфиром объединенные органические экстракты обрабатывали, как обычно. После хроматографирования на носителе Е1а8Йта81ег получали 750 мг (52,8%) смеси, которая содержит две третьих требуемого альдегида и одну треть сложного эфира. Дополнительно получали 201,4 мг соответствующего спирта (загрязненного).
5-{2-[1-(3-Хлор-2-метоксифенил)циклогексилметил]-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропилиденамино}
Н-хинолин-2-он.
375 мг (0,683 ммоль) альдегида, который описан в предыдущем абзаце, (вместе со сложным эфиром) нагревали в колбе с обратным холодильником в 3,6 мл ксилола с 109,4 мг (0,683 ммоль) 5-амино1Н-хинолин-2-она и 388,3 мг (1,366 ммоль) изопропилата титанаДУ) в течение трех часов. После охлаждения реакционную смесь смешивали с насыщенным раствором хлорида натрия и этилацетатом. Через десять минут интенсивного перемешивания смесь добавляли к Ех1ге1и1 и элюировали 100 мл дихлорметана. После удаления растворителя центрифугированием оставшийся остаток хроматографировали на носителе Е1а8Йта81ег. Дополнительно к 145 мг сложного эфира выделяли 231,6 мг (66,9%, относительно содержания альдегида) требуемого имина.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,15-2,18 (9Н), 2,38-2,65 (2Н), 2,96 (1Н), 3,93 (ЗН), 4,61 (1Н), 6,40-
6,60 (2Н), 6,62-6,81 (2Н), 7,08 (1Н), 7,29-7,59 (3Н), 8,07 (1Н), 12,28 (1Н).
5-{[7 -Хлор-3 -гидрокси-8-метокси-3 -(трифторметил)-3,4-дигидро-2Н-спиро(циклогексан-1,1 '-нафталин-4-ил)]амино}хинолин-2(1Н)-он.
151.6 мг (0,299 ммоль) вышеописанного имина растворяли в 2,8 мл дихлорметана. После добавления по каплям 1,96 мл (1,796 ммоль) тетрахлорида титана при температуре -15°С смесь перемешивали в течение четырех часов при этой температуре. При температуре 0°С осторожно добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, и реакционную смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором, высушивали и растворитель удаляли центрифугированием. После хроматографирования на носителе Е1а8Йта81ег получали 67,9 мг (44,8%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,30-1,90 (8Н), 2,18 (1Н), 2,30 -2,50 (1Н), 2,53-2,70 (1Н), 2,90 (1Н), 4,00 (3Н), 5,19 (1Н), 6,52 (1Н), 6,62 (1Н), 6,70 (1Н), 7,09 (1Н), 7,23 (1Н), 7,38 (1Н), 8,23 (1Н).
5-{[7 -Хлор-3,8-дигидрокси-3 -(трифторметил)-3,4-дигидро-2Н-спиро(циклогексан-1,1 '-нафталин-4ил)]амино}хинолин-2(1Н)-он.
65,9 мг (0,13 ммоль) циклического простого эфира, который описан в предыдущем абзаце, смешивали с 2,6 мл трибромида бора (1М в дихлорметане) и перемешивали в течение трех часов при комнатной температуре. При температуре -5°С осторожно по каплям добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и затем реакционную смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивали с помощью сульфата натрия и остаток, который остался после удаления растворителя центрифугированием, хроматографировали на носителе Е1а8Йта81ег. Выделяли 51,3 мг (80,1%) требуемого фенола.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ = 1,15-1,87 (8Н), 2,01 (1Н), 2,40-2,90 (3Н, сигнал ДМСО находится в этом диапазоне), 5,29 (1Н), 6,02 (1Н), 6,20 (1Н), 6,43 (1Н), 6,48-6,65 (2Н), 6,75 (1Н), 7,15-7,30 (2Н), 8,20 (1Н), 9,10 (1Н), 11,58 (1Н).
Пример 264. 5-{ [7-Хлор-3,8-дигидрокси-3-(трифторметил)-3,4-дигидро-2Н-спиро(циклогексан-1,1'нафталин-4-ил)]амино)-2Н-изохинолин-1-он.
5-{[7 -Хлор-3 -гидрокси-8-метокси-3 -(трифторметил)-3,4-дигидро-2Н-спиро(циклогексан-1,1 '-нафталин-4-ил)] амино }-2Н-изохинолин-1-он.
149.7 мг (0,295 ммоль) имина (полученного в соответствии с инструкциями, описанными в примере 263, используя соответствующие исходные вещества) циклизовали с 1,93 мл (1,772 ммоль) тетрахлорида титана. После осуществления обычной обработки и хроматографирования получали 34,9 м (23,3%) тре
- 89 010186 буемого соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ = 1,20-1,85 (8Н), 2,05-2,50 (3Н), 2,69 (1Н), 3,93 (3Н), 5,34 (1Н), 5,98 (1Н), 6,13 (1Н), 6,80 (1Η), 6,97 (1Η), 7,05 (1Н), 7,18 (1Н), 7,20-7,38 (2Н), 7,50 (1Н), 11,25 (1Н).
5-{[7 -Хлор-3,8-дигидрокси-3 -(трифторметил)-3,4-дигидро-2Н-спиро(циклогексан-1,1 '-нафталин-4ил)]амино}-2Н-изохинолин-1-он.
26,8 мг (0,053 ммоль) вышеописанного простого эфира подвергали расщеплению простого эфира, как описано в примере 263. После осуществления взаимодействия обычным путем и после хроматографирования получали 13,5 г (51,8%) требуемого фенола.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ = 1,15-1,85 (8Н), 2,00 (1Н), 2,40-2,90 (3Н), 5,30 (1Н), 5,95 (1Н), 6,09 (1Η), 6,73 (1Н), 6,81 (1Η), 7,04 (1Н), 7,10-7,30 (3Н), 7,50 (1Η), 9,12 (1Η), 11,23 (1Н).
Пример 265. 7'-Хлор-4'-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-3',4'-дигидро-8'-метокси-3'-(трифторметил)спиро [циклогексан-1,1 '(2'Н)-нафталин]-3 '-ол.
1,61 мг (1,488 ммоль) хлорида титанаЦУ) по каплям добавляли к 129,8 мг (0,248 ммоль) соответствующего имина, растворенного в 2,4 мл дихлорметана, при температуре -20°С. Через 1,5 ч перемешивания при температуре в интервале между-20°С и +5°С партию обрабатывали, как обычно. После хроматографирования на носителе Е1а81ипа81ег выделяли 11,4 мг (8,8%) требуемого соединения.
МС (ΟΣ): 524 (100%).
Пример 266. 5-{[7-Хлор-3-гидрокси-8-метокси-3-(трифторметил)-3,4-дигидро-2Н-спиро(циклопропил-1,1 '-нафталин-4-ил)]амино }хинолин-2(1Н)-он 3 -[ 1 -(3 -Хлор-2-метоксифенил)циклопропил]-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропаналь.
15,12 г (56,27 ммоль) 3-[1-(3-хлор-2-метоксифенил)циклопропил]-2-оксопропионовой кислоты (используя соответствующие исходные вещества, это соединение получали аналогично инструкциям, приведенным в XVО 98/54159) смешивали с 350 мл этанола и 6,3 мл концентрированной серной кислоты. После пяти часов нагревания в колбе с обратным холодильником партию центрифугировали до достижения безводного состояния и остаток смешивали с 700 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу трижды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали с помощью раствора бикарбоната натрия и соляным раствором. Затем растворитель высушивали и удаляли центрифугированием, остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Получали 12,36 г (74%) требуемого сложного эфира.
6,18 г (20,83 ммоль) этил-3-[1-(3-хлор-2-метоксифенил)циклопропил]-2-оксопропионата растворяли в 33 мл тетрагидрофурана и смешивали с 3,55 г (24,99 ммоль) (трифторметил)триметилсилана. После добавления 51 мг фторида тетрабутиламмония партию перемешивали всю ночь. Реакционную смесь разводили метил трет-бутиловым эфиром, один раз промывали водой и затем соляным раствором. После осуществления обычной обработки остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделенные 5,65 г (66,4%) продукта смешивали в 76 мл тетрагидрофурана с 4,34 г (13,75 ммоль) фторида тетрабутиламмония и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь смешивали с водой и экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром. После осуществления обычной обработки остаток хроматографировали на носителе Е1а81ипа81ег. Выделяли 2,39 г (47,4%) требуемого соединения: этил-2-[1-(3-хлор-2-метоксифенил)циклопропилметил]-3,3,3трифтор-2-гидроксипропионат.
0,850 мг (2,32 ммоль) вышеописанного сложного эфира растворяли в 8 мл диэтилового эфира и смешивали порциями при 0°С с 66 мг (1,74 ммоль) литийалюминийгидрида. После перемешивания в течение двух часов в интервале между 0 и 5°С осторожно по каплям добавляли 2,7 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение десяти минут. После повторного экстрагирования водной фазы метил трет-бутиловым эфиром объединенные органические экстракты обрабатывали, как обычно. После хроматографирования на носителе Па8Йта81ег получали 490 мг (65,5%) смеси, которая содержат практически два трети требуемого альдегида и треть сложного эфира.
5-{2-[1-(3-Хлор-2-метоксифенил)-циклопропилметил]-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропилиденамино}-1Н-хинолин-2-он.
490 мг (0,972 ммоль) альдегида, описанного в предыдущем абзаце (в виде смеси со сложным эфиром), нагревали в колбе с обратным холодильником в течение трех часов в 5,1 мл ксилола с 155,7 мг (0,972 ммоль) 5-амино-1Н-хинолин-2-она и 552,6 мг (1,944 ммоль) изопропилата титанаЦУ). После охлаждения реакционную смесь смешивали с насыщенным раствором хлорида натрия и этилацетатом. Через десять минут интенсивного перемешивания смесь добавляли к Ех(ге1и( и элюировали 200 мл дихлорметана. После удаления растворителя центрифугированием оставшийся остаток хроматографировали на носителе Е1а81ипа81ег. Дополнительно к 93,9 мг сложного эфира выделяли 312,8 мг (69,2%, относительно содержания альдегида) требуемого имина.
’Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ = 0,63-0,75 (1Η), 0,79-0,90 (1Η), 1,04-1,19 (2Н), 2,10 (1Η), 3,10 (1Η), 4,00 (3Н), 4,73 (1Н), 6,74 (1Н), 6,64 (1Н), 6,75 (1Η), 6,88-7,02 (2Н), 7,29-7,43 (2Н), 7,70 (1Η), 8,10 (1Н),
12,32 (1Н).
- 90 010186
5-{[7 -Хлор-3 -гидрокси-8-метокси-3 -(трифторметил)-3,4-дигидро-2Н-спиро(циклопропан-1,1'нафталин-4-ил)]амино }хинолин-2(1Н)-он.
232.8 мг (0,501 ммоль) вышеописанного имина растворяли в 4,7 мл дихлорметана. После добавления по каплям 3,3 мл (3,009 ммоль) тетрахлорида титана при -20°С смесь перемешивали в течение четырех часов при этой температуре. При температуре 0°С осторожно добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и реакционную смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором, высушивали и растворитель удаляли центрифугированием. После хроматографирования на носителе Е1а8Йта81ег получали 111,8 мг (48%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ = 0,78-1,15 (3Н), 1,78-2,09 (3Н), 3,75 (3Н), 5,06 (1Н), 6,10-6,30 (3Н), 6,45 (1Н), 6,60 (1Н), 6,98 (1Н), 7,20 (1Н), 7,30 (1Н), 8,23 (1Н), 11,60(1Н).
Пример 267. 5-{ [7-Хлор-3,8-дигидрокси-3 -(трифторметил)-3,4-дигидро-2Н-спиро(циклопропан-1,1'нафталин-4-ил)] амино }-2Н-изохинолин-1-он.
5-{[7 -Хлор-3 -гидрокси-8-метокси-3 -(трифторметил)-3,4-дигидро-2Н-спиро(циклопропан-1,1'-нафталин-4-ил)] амино }-2Н-изохинолин-1-он.
113.8 мг (0,245 ммоль) имина (полученного в соответствии с инструкциями, описанными в примере 263, используя соответствующие исходные вещества), растворенного в 2,3 мл дихлорметана, циклизовали с 1,6 мл (1,472 ммоль) тетрахлорида титана. После осуществления обычной обработки и хроматографирования получали 36,8 м (32,3%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ = 0,80-1,12 (3Н), 1,82-2,09 (3Н), 3,76 (3Н), 5,09 (1Н), 5,95 (1Н), 6,37 (1Н), 6,68 (1Н), 6,81 (1Н), 6,96 (1Н), 7,16-7,28 (2Н), 7,30 (1Н), 7,52 (1Н), 11,30 (1Н).
5-{ [7-Хлор-3,8-дигидрокси-3 -(трифторметил)-3,4-дигидро-2Н-спиро(циклопропан-1,1'-нафталин-4ил)]амино}-2Н-изохинолин-1-он.
22,7 мг (0,049 ммоль) ранее описанного простого эфира подвергали расщеплению простого эфира, как описано в примере 263. После осуществления взаимодействия обычным путем и после хроматографии получали 10,9 мг (45,5%) требуемого фенола.
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ = 0,55-0,63 (1Н), 0,73-0,84 (1Н), 1,40-1,51 (1Н), 1,80 (1Н), 1,95-2,10 (2Н), 5,02 (1Н), 6,69 (1Н), 6,75 (1Н), 6,80 (1Н), 6,98 (1Н), 7,08 (1Н), 7,25 (1Н), 7,59 (1Н).
Пример 268.
7'-Хлор-4'-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-3',4'-дигидро-3'-(трифторметил)спиро[циклопропан-1,1'(2'Н)-нафталин]-3',8'-диол.
7'-Хлор-4'-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-3',4'-дигидро-8'-метокси-3'-(трифторметил)спиро [циклопропан-1,1 '(2'Н)-нафталин]-3'-ол.
1,64 мл (1,512 ммоль) хлорида титанаЦУ) по каплям добавляли к 121,3 мг (0,252 ммоль) соответствующего имина, растворенного в 2,4 мл дихлорметана, при температуре -20°С. Через 1,5 ч перемешивания при температуре в интервале от -20°С до +5°С партию обрабатывали, как обычно. После хроматографирования на носителе Е1а8Йта81ег выделяли 7,4 мг (6,1%) требуемого соединения (слегка загрязненного).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 0,84-1,10 (3Н), 1,92-2,13 (3Н), 2,82 (3Н), 3,79 (ЗН), 4,90 (1Н), 5,65 (1Н), 6,34 (1Н), 7,00 (1Н), 7,16 (1Н), 7,37 (1Н), 9,35 (1Н).
7'-Хлор-4'-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-3',4'-дигидро-3'-(трифторметил)спиро[циклопропан-1,1'(2 'Н)-нафталин]-3 ',8'-диол.
мг (0,083 ммоль) соответствующего имина смешивали при 0°С с 1,1 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане. Через 45 мин перемешивания при этой температуре осторожно по каплям добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и затем реакционную смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором, высушивали и растворитель удаляли центрифугированием. После хроматографирования на носителе Е1а8Йта81ег получали 15 мг (38,6%) требуемого фенола.
МС (О): 468 (100%).
Пример 269. [6-Гидрокси-1-метокси-8,8-диметил-5-(2-оксо-1.2-дигидрохинолин-5-иламино)-6(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]ацетонитрил.
Метил-2-метокси-3-метилбензоат (К8 2690 Е2).
199.9 г (1,45 моль) карбоната калия вносили в 1,5 л диметилформамида. При комнатной температуре по каплям добавляли 100 г (657,29 ммоль) 2-гидрокси-3-метилбензойной кислоты, растворенной в 250 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 30 мин по каплям добавляли 90 мл метилйодида и партию перемешивали всю ночь. Реакционную смесь добавляли к смеси воды со льдом и трижды экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром. Органические фазы промывали водой и соляным раствором. После высушивания растворитель удаляли центрифугированием и остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 70,21 г (59,3%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 2,32 (3Н), 3,85 (3Н), 3,93 (3Н), 7,07 (1Н), 7,35 (1Н), 7,65 (1Н). 2-(2-Метокси-3-метилфенил)-пропан-2-ол.
- 91 010186
70,21 г (389,64 ммоль) метил-2-метокси-3-метилбензоата, растворенного в 640 мл тетрагидрофурана, по каплям добавляли к 311,7 мл бромида метилмагния в диэтиловом эфире (3М). В этом случае, реакционную смесь нагревали приблизительно до 48°С. Партию перемешивали в течение трех часов при комнатной температуре. При охлаждении на ледяной бане по каплям добавляли около 1,5 л насыщенного раствора хлорида аммония и интенсивно перемешивали в течение 1 ч. Затем трижды экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром, объединенные органические экстракты промывали соляным раствором, высушивали и растворитель удаляли центрифугированием. Выделяли 71,37 г (> 100%) требуемого соединения, которое в дальнейшем использовали в неочищенном виде.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ = 1,65 (6Н), 2,33 (3Н), 3,89 (3Н), 4,55 (1Н), 6,99(1Н), 7,10 (1Н), 7,18 (1Н).
Этил-4-(2-метокси-3-метилфенил)-4-метил-2-оксопентаноат.
71,37 г (395,96 ммоль) 2-(2-метокси-3-метилфенил)пропан-2-ола и 149 г (791,92 ммоль) этилового эфира 2-триметилсиланилоксиакриловой кислоты вносили в 1,1 литра дихлорметана. При температуре -78°С по каплям добавляли 44,8 мл (379,91 ммоль) тетрахлорида олова и затем партию перемешивали в течение 3 ч при этой низкой температуре. По каплям добавляли 1,4 л полуконцентрированного раствора карбоната калия и таким образом реакционную смесь доводили до комнатной температуры. Партию фильтровали и фильтрат трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия и растворитель удаляли центрифугированием. Остаток несколько раз хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 45,81 г (41,6%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ = 1,30 (3Н), 1,50 (6Н), 2,30 (3Н), 3,39 (2Н), 3,78 (3Н), 4,17 (2Н), 6,97 (1Н), 7,07 (1Н), 7,15 (1Н).
Этил-2-гидрокси-4-(2-метокси-3-метилфенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентаноат.
г (71,90) этил-4-(2-метокси-3-метилфенил)-4-метил-2-оксопентаноата и 12,3 г (86,28 ммоль) (трифторметил)триметилсилана вносили в 117 мл тетрагидрофурана. При комнатной температуре добавляли 180 мг фторида тетрабутиламмония (нагревание приблизительно до 35°С). После перемешивания в течение ночи добавляли 22,7 г (71,90 ммоль) фторида тетрабутиламмония и партию перемешивали в течение трех часов при комнатной температуре. После разведения метил трет-бутиловым эфиром органическую фазу три раза промывали водой и один раз соляным раствором. Затем растворитель высушивали и удаляли центрифугированием, остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 16,33 г (65,2%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ = 1,19 (3Н), 1,43 (3Н), 1,49 (3Н), 2,30-2,44 (4Н), 2,82 (1Н), 3,50-3,68 (2Н), 3,84 (3Н), 4,00-4,13 (2Н), 6,92 (1Н), 7,00-7,10 (2Н).
4-(2-Метокси-3 -метрилфенил)-4-метил(трифторметил)пентан-1,2-диол.
16,33 г (46,88 ммоль) вышеописанного сложного эфира растворяли в 160 мл диэтилового эфира и смешивали при 0°С порциями с 3,56 г (93,76 ммоль) литийалюминийгидрида. После перемешивания в течение выходных при комнатной температуре осторожно по каплям добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и затем интенсивно перемешивали в течение 1 ч. Затем трижды экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром, объединенные органические экстракты промывали соляным раствором, высушивали и остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель:этилацетат/гексан) после удаления растворителя центрифугированием. Выделяли 10,76 г (74,9%) требуемого диола.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ = 1,49 (3Н), 1,58 (3Н), 1,84 (1Н), 2,24 (1Н), 2,36 (3Н), 2,59 (1Н), 2,88 (1Н), 3,28-3,40 (2Н), 3,88 (3Н), 6,99 (1Н), 7,10 (1Н), 7,20 (2Н).
4-(3 -Бромметил-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1,2-диол.
г (9,79 ммоль) 4-(2-метокси-3-метилфенил)-4-метил(трифторметил)пентан-1,2-диола растворяли в 22 мл четыреххлористого углерода, смешивали с 1,91 г (10,60 ммоль) ΝΉδ и 5 мг бензоилпероксида и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 24 ч. После отфильтровывания сукцинимида с помощью стекловолоконного фильтра смесь повторно промывали дихлорметаном и растворитель удаляли центрифугированием.
Остаток (5,42 г > 100%) использовали на следующей стадии в неочищенной форме.
[2-Метокси-3 -(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-3 -гидроксиметил-1,1 -диметилбутил)фенил]ацетонитрил.
5,42 г (14,07 ммоль) вышеописанного бромного соединения смешивали в смеси, которая содержит диметилформамид и воду (14 и 10,5 мл), с 1,37 г (14,07 ммоль) цианида калия, и смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивали с водой и трижды экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали соляным раствором и растворитель удаляли центрифугированием после высушивания. Получали 2,6 г (55,8%) требуемого соединения после хроматографирования на носителе Е1а8йта81ег.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ = 1,49 (3Н), 1,60 (3Н), 1,72 (1Н), 2,22 (1Н), 2,50 (1Н), 2,92 (1Н), 3,203,45 (2Н), 3,80 (2Н), 3,88 (3Н), 7,13 (1Н), 7,30-7,42 (2Н).
[2-Метокси-3 -(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-3 -формил-1,1 -диметилбутил)фенил]ацетонитрил.
0,26 мл (2,99 ммоль) оксалилхлорида охлаждали в 6,6 мл дихлорметана до -78°С. После добавления
- 92 010186 по каплям 0,42 мл (5,98 ммоль) диметилсульфоксида, растворенного в 1,2 мл дихлорметана, смесь перемешивали в течение более 10 мин и затем по каплям добавляли 900 мг (2,72 ммоль) [2-метокси-3-(4,4,4трифтор-3-гидрокси-3-гидроксиметил-1,1-диметилбутил)фенил]ацетонитрила в 2,6 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 2 ч при температуре -78°С по каплям добавляли 1,88 мл (13,58 ммоль) триэтиламина, партии давали нагреться до комнатной температуры и затем смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. После смешивания с водой, смесь трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали 1%-ной серной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором. Затем растворитель высушивали и удаляли центрифугированием, остаток хроматографировали на носителе Е1а811та81ег. Оставалось 599,4 мг (67,1%) требуемого альдегида.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,45 (3Н), 1,51 (3Н), 2,32 (1Η), 3,20 (1Η), 3,51 (1Н), 3,78 (2Н), 3,89 (3Н), 7,09 (1Н), 7,19 (1Н), 7,35 (1Η), 9,06 (1Н).
{2-Метокси-3 -(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-[(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илимино) метил] бутил) фенил } ацетонитрил.
200 мг (0,607 ммоль) вышеописанного альдегид в 3,4 мл ксилола нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч с 97,3 мг (0,607 ммоль) 5-амино-1Н-хинолин-2-она и 345,1 мг (1,214 ммоль) изопроиилата титанаЦУ). После завершения взаимодействия добавляли соляной раствор и этилацетат. Через 30 мин интенсивного перемешивания при комнатной температуре партию добавляли к Еxΐ^е1иΐе и элюировали 200 мл дихлорметана. После удаления растворителя центрифугированием остаток хроматографировали на носителе Па8Йта81ег. Выделяли 228,7 мг (79,8%) требуемого имина.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,45 (3Н), 1,59 (3Н), 2,38 (1Н), 3,26 (1Η), 3,34-3,55 (2Н), 3,85 (3Н), 4,66 (1Н), 6,29 (1Н), 6,69-6,80 (2Н), 6,90 (1Η), 7,16 (1Н), 7,30-7,47 (2Н), 7,51 (1Η), 7,97 (1Н), 12,18 (1Н).
[6-Гидрокси-1-метокси-8,8-диметил-5-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-иламино)-6-(трифторметил)-
5.6.7.8- тетрагидронафталин-2-ил]-ацетонитрил.
141,2 мг (0,299 ммоль) имина смешивали при 0°С с 4,5 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане и смесь перемешивали в течение 4 ч. После добавления по каплям насыщенного раствора бикарбоната натрия, смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором. Затем растворитель высушивали и удаляли центрифугированием, остаток хроматографировали на носителе На81ипа81ег. Выделяли 8 мг (5,8%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,52 (3Н), 1,70 (ЗН), 2,05 (1Н), 2,19 (1Н), 3,69 (2Н), 3,79 (3Н), 5,005,16 (2Н), 5,64 (1Н), 6,38 (1Н), 6,50 (1Н), 6,62 (1Н), 7,05-7,19 (2Н), 7,30 (1Н), 8,15 (1Н), 10,76 (1Н).
Пример 270. [5-(8-Фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-6-гидрокси-1-метокси-8,8-диметил-6(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил1-ацетонитрил.
{2-Метокси-3-[4,4,4-трифтор-3 -(8-фтор-2-метилхиназолин-5-илиминометил)-3 -гидрокси-1,1диметилбутил]фенил}ацетонитрил.
200 мг (0,61 ммоль) альдегида, который описан в примере 269, нагревали в колбе с обратным холодильником с 107,5 мг (0,61 ммоль) 5-амино-8-фтор-2-метихиназолина и 345,1 мг (1,214 ммоль) тетрахлорида титана в 3,4 мл ксилола в течение 3 ч. После осуществления обычной обработки и хроматографирования выделяли 129,5 мг (43,7%) требуемого имина.
Ή-ЯМР (300 Мгц, СОС13): δ = 1,41 (3Н), 1,67 (3Н), 2,35 (1Η), 2,99 (3Н), 3,35 (1Η), 3,38-3,56 (2Η), 3,85 (3Н), 4,61 (1Η), 6,50-6,60 (2Н), 6,75 (1Η), 7,17 (1Η), 7,45 (1Η), 7,55 (1Η), 9,47 (1Η).
[5-(8-Фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-6-гидрокси-1-метокси-8,8-диметил-6-(трифторметил)-
5.6.7.8- тетрагидронафталин-2-ил]ацетонитрил.
100,9 мг (0,21 ммоль) вышеописанного имина циклизовали и обрабатывали, как обычно, с 3,1 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане при температуре 0°С. После хроматографирования на носителе На81ипа81ег и последующего разделения на пластинке, выделяли 7,5 мг (7,7%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 Мгц, СОС13): δ = 1,58 (3Н), 1,74 (3Н), 2,09-2,28 (2Н), 2,95 (3Н), 3,78 (2Н), 3,83 (3Η), 5,02 (1Η), 5,30 (1Η), 5,61 (1Η), 6,69 (1Η), 7,18-7,32 (2Н), 7,50 (1Η), 9,38 (1Η).
Пример 271. 1-(7-Фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-5-метокси-4,4,6-триметил-2-(трифторметил)1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
2-Гидрокси-4-(2-метокси-3-метилфенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентаналь.
г (6,53 ммоль) 4-(2-метокси-3-метилфенил)-4-метил-(трифторметил)пентан-1,2-диола, который описан в примере 269, окисляли до альдегида согласно Сверну аналогично описанному в этом примере. После осуществления обычной обработки и очистки на носителе На81ипа81ег выделяли 1,20 г (60,3%) требуемого альдегида.
Ή-ЯМР (300 Мгц, СОС13): δ = 1,46 (3Н), 1,50 (3Н), 2,23 (1Η), 2,32 (3Η), 3,38 (1Η), 3,60 (1Η), 3,85 (3Η), 6,93 (1Η), 7,00 (1Η), 7,10 (1Η), 8,95 (1Η).
1,1,1-Трифтор-2-[(7-фтор-2-метилхиназолин-5-илимино)-метил]-4-(2-метокси-3-метилфенил)-4метилпентан-2-ол.
150 мг (0,493 ммоль) описанного альдегида подвергали реакции для образования имина, как обычно
- 93 010186 и, как уже было описано несколько раз с 87,3 мг (0,493 ммоль) 5-амино-7-фтор-2-метилхиназолина и
280,3 мг (0,986 ммоль) тетраизопропилата титана в 2,5 мл ксилола. После хроматографии выделяли 174,9 мг (76,6%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,41 (3Н), 1,65 (3Н), 2,01 (3Н), 2,29 (1Н), 2,90 (3Н), 3,49 (1Н), 3,80 (3Н), 4,55 (1Н), 6,19 (1Н), 6,50-6,60 (2Н), 7,03 (1Н), 7,40 (1Н), 7,62 (1Н), 9,30 (1Н).
1-(7-Фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-5-метокси-4,4,6-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ол.
174,9 мг (0,377 ммоль) ранее описанного имина циклизовали с тетрахлоридом титана в дихлорметане при температуре 0°С. Осуществляли обработку и хроматографию, как уже было описано несколько раз. Выделяли 159,7 мг (91,3%) требуемого соединения в виде смеси диастереомеров при соотношении 9:1 (данные ЯМР относятся к главному диастереомеру).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,59 (3Н), 1,73 (3Н), 2,10-2,28 (2Н), 2,32 (3Н), 2,86 (3Н), 3,81 (3Н), 4,99 (1Н), 6,05 (1Н), 6,10 (Ьгоай, 1Н), 6,52 (1Н), 6,89 (1Н), 6,95-7,16 (2Н), 9,20 (1Н).
Пример 272. 1-(7,8-Дифтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-5-метокси-4,4,6-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
1,1,1-Трифтор-2-[(7,8-дифтор-2-метилхиназолин-5-илимино)метил]-4-(2-метокси-3-метилфенил)-4метилпентан-2-ол.
150 мг (0,493 ммоль) описанного альдегида подвергали реакции для образования имина, как обычно и, как уже было описано несколько раз, с 96,2 мг (0,493 ммоль) 5-амино-7,8-дифтор-2-метилхиназолина и
280,3 мг (0,986 ммоль) тетраизопропилат титана в 2,5 мл ксилола. После хроматографии выделяли 155,5 мг (65,5%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,40 (3Н), 1,63 (3Н), 2,07 (3Н), 2,28 (1Н), 2,98 (3Н), 3,50 (1Н), 3,83 (3Н), 4,49 (1Н), 6,28 (1Н), 6,52-6,62 (2Н), 7,03 (1Н), 7,62 (1Н), 9,36 (1Н).
1- (7,8-Дифтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-5-метокси-4,4,6-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ол.
155,5 мг (0,323 ммоль) ранее описанного имина циклизовали с тетрахлоридом титана в дихлорметане при температуре 0°С. Осуществляли обработку и хроматографию, как уже было описано несколько раз. Выделяли 101,6 мг (65,3%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,60 (3Н), 1,73 (3Н), 2,08-2,28 (2Н), 2,32 (3Н), 2,93 (3Н), 3,81 (3Н), 4,93 (1Н), 5,42 (1Н), 5,81 (1Н), 6,58 (1Н), 6,95-7,09 (2Н), 9,24 (1Н).
Пример 273. 5-[2,6-Дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино]-2-метил-2Н-фталазин-1-он.
2- (3-Метоксифенил)-2-метилпропаннитрил.
г (339,72 ммоль) 3-метоксибензилцианида растворяли в 530 мл ДМФА и смешивали с 96,4 г (6792,4 ммоль) метилйодида. После охлаждения до 0°С порциями к реакционной смеси добавляли 21,5 г (492,2 ммоль) №Н (55%-ная суспензия) в течение 4 ч. Через 18 ч при комнатной температуре партию вливали в 700 мл смеси воды со льдом и трижды экстрагировали каждый раз 500 мл диэтилового эфира. Объединенные органические фазы промывали водой и соляным раствором. После высушивания над сульфатом натрия осушитель отфильтровали и растворитель удаляли центрифугированием на роторном испарителе. После хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан) получали
48,9 г (82,2%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,73 (6Н), 3,85 (3Н), 6,85 (1Н), 7,02 (1Н), 7,07(1Н),7,31(1Н).
2-(3-Метоксифенил)-2-метилпропаналь.
г (142,67 ммоль) вышеописанного нитрила растворяли в 570 мл толуола. По каплям добавляли 178 мл 1,2 молярного раствора Э1ВАН в толуоле при температуре от -65 до -60°С в течение 75 мин. После перемешивания в течение 2 ч при этой температуре начинали по каплям добавлять 815 мл 20 %-ного раствора Ь-(+)-винной кислоты. После добавления 150 мл температура повышалась -10°С. Быстро добавляли оставшийся раствор винной кислоты и партию интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь два раза встряхивали каждый раз 600 мл диэтилового эфира. Объединенные органические экстракты встряхивали с водой и соляным раствором, высушивали и растворитель удаляли центрифугированием. Остаток, который при этом получали (25,1 г = 98,8%), использовали на следующей стадии в неочищенной форме.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,47 (6Н), 3,83 (3Н), 6,78-6,90 (3Н), 7,30 (1Н), 9,50 (1Н).
Этил-Е-4-(3-метоксифенил)-4-метилпент-2-еноат.
33,6 г (114,3 ммоль) триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты вносили в 148 мл тетрагидрофурана. При температуре 0°С по каплям добавляли 79,7 мл 2 М раствора ЬОА в ТТФ/гептан/этилбензол (1,5 ч). После перемешивания в течение 1 ч, по каплям добавляли 24,3 г (136,34 ммоль) 2-(3метоксифенил)-2-метилпропаналя, растворенного в 130 мл тетрагидрофурана, при 0°С. После перемешивания в течение пяти дней при комнатной температуре, реакционную смесь вливали в 250 мл разведенного раствора хлорида аммония и два раза экстрагировали каждый раз с 400 мл диэтилового эфира. Объединенные органические экстракты обрабатывали, как обычно, и остаток, который при этом получали,
- 94 010186 хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 27,2 г (80,4%) требуемого соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,30 (3Н), 1,49 (6Н), 3,81 (3Н), 4,20 (2Н), 5,80 (1Н), 6,78 (1Н), 6,85 (1Н), 6,90 (1Н), 7,12 (1Н), 7,25 (1Н).
Этил-4-(3-метоксифенил)-4-метилпентаноат.
27,2 г (109,5 ммоль) этил-Е-4-(3-метоксифенил)-4-метилпент-2-еноата смешивали в 293 мл этилацетата с 2,72 г палладия на угле (10%) и перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. Катализатор удаляли путем фильтрации с помощью стекловолоконного фильтра, и остаток, который остался после концентрации путем упаривания (27,2 г = 99,2%), использовали на следующей стадии в неочищенной форме.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,21 (3Н), 1,32 (6Н), 1,90-2,10 (4Н), 3,82 (3Н), 4,05 (2Н), 6,74 (1Н), 6,89 (1Н), 6,93 (1Н), 7,25 (1Н).
Этил-4-(3-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метилпентаноат.
27,2 г (108,65 ммоль) этил-4-(3-метоксифенил)-4-метилпентаноата растворяли в 380 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь охлаждали до температуры в интервале от -70 до -65°С. В течение двух часов по каплям добавляли 304 мл 0,5 молярного раствора бис-(триметилсилиламида) калия в толуоле и затем реакционную смесь перемешивали еще в течение 75 мин при температуре -70°С. Потом добавляли по каплям 39,7 г (152,11 ммоль) реагента Девиса, растворенного в 380 мл тетрагидрофурана, в течение 90 мин. После перемешивания в течение 2 ч при температуре -70°С медленно по каплям добавляли 195 мл насыщенного раствора хлорида аммония, охлаждающую баню удаляли и смесь интенсивно перемешивали в течение тридцати минут. После экстрагирования диэтиловым эфиром (два раза каждый раз 800 мл) объединенные органические экстракты обрабатывали, как обычно, водой и соляным раствором. После удаления растворителя центрифугированием остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 20,9 г (72,4%) требуемого соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,29 (3Н), 1,40 (3Н), 1,48 (3Н), 1,85 (1Н), 2,20 (1Н), 2,50 (1Н), 3,81 (3Н), 3,99 (1Н), 4,18 (2Н), 6,76 (1Н), 6,95 (1Н), 7,00 (1Н), 7,28 (1Н).
Этил-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-оксопентаноат 2019 г (78,47 ммоль) этил 4-(3-метоксифенил)2-гидрокси-4-метилпентаноата растворяли в 820 мл дихлорметана и смешивали с 273 мл диметилсульфоксида. После добавления 39,7 г (392,36 ммоль) триэтиламина партию смешивали порциями с 31,2 г (196,18 ммоль) комплекса 8О3/пиридин и затем перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Около 400 мл дихлорметана удаляли на роторном испарителе. После этого реакционную смесь смешивали с 312 мл насыщенного раствора хлорида аммония при незначительном охлаждении и смесь интенсивно перемешивали в течение 20 мин. После двукратного экстрагирования диэтиловым эфиром (каждый раз 800 мл) объединенные органические фазы промывали водой и соляным раствором. Остаток, который остался после удаления растворителя центрифугированием, хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 15,59 г (75,3%) требуемого соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,28 (3Н), 1,48 (6Н), 3,18 (2Н), 3,80 (3Н), 4,12 (2Н), 6,74 (1Н), 6,90 (1Н), 6,95 (1Н), 7,25 (1Н).
Этил-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)-2-(триметилсилилокси)пентаноат.
15,59 г (58,98 ммоль) этил-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-оксопентаноата растворяли в 96 мл тетрагидрофурана и смешивали при 0°С с 10,1 г (70,78 ммоль) (трифторметил)-триметилсилана. После добавления 144,5 мг фторида тетрабутиламмония, смесь перемешивали в течение 2 ч 45 мин при температуре от 0 до 5°С. Партию добавляли к 150 мл смеси воды со льдом, два раза экстрагировали диэтиловым эфиром (каждый раз 300 мл) и объединенные органические экстракты обрабатывали, как обычно. После удаления растворителя центрифугированием остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 17,10 г (71,3%) требуемого продукта (загрязненного), который в таком виде использовали на следующей стадии.
4-(3 -Метоксифенил)-2-(трифторметил)пентан-1,2-диол.
6,77 г (16,65 ммоль) (рац.) этил-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)-2-(триметилсилилокси)пентаноата растворяли в 61 мл диэтилового эфира и смешивали при 0°С порциями с 1,26 г (33,31 ммоль) литийалюминийгидрида. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре 5°С и в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Для гидролиза, смесь по каплям смешивали с 30 мл насыщенного раствора NаНСО3 при охлаждении на ледяной бане. Смесь интенсивно перемешивали в течение 1 часа при охлаждении на ледяной бане и интенсивно перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Осадок отсасывали и промывали диэтиловым эфиром. Фильтрат концентрировали путем упаривания на роторном испарителе и остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 5,64 г (71,2%) смеси, в которой триметилсилильная группа присоединялась частично к первичной гидроксильной группе и частично к вторичной гидроксильной группе. Затем смесь (5,64 г) разводили без дополнительной очистки в 72 мл тетрагидрофурана и смешивали с 4 г (12,79 ммоль) тригидрата фторида тетрабутиламмония и перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разводили водой и два раза экстрагировали каждый раз 150 мл диэтилового
- 95 010186 эфира. Затем объединенные органические фазы промывали водой и соляным раствором и растворитель высушивали и удаляли центрифугированием. Неочищенный продукт (5,8 г) хроматографировали вместе с другой полученной партией (7,97 г сырья, 10,4 г выхода неочищенного продукта) на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Из обеих партий выделяли 10,07 г требуемого диола.
’Н-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ = 1,40 (3Н), 1,53 (3Н), 2,10-2,25 (1Н), 2,80 (1Н), 3,29-3,48 (2Н), 3,83 (3Н), 6,78 (1Н), 6,97 (1Н), 7,00 (1Н), 7,28 (1Н).
4- (3-Метоксифенил)-2-гидрокси-2-(трифторметил)пентаналь.
10,07 г (34,45 ммоль) вышеописанного диола окисляли до соответствующего альдегида, как уже было описано несколько раз согласно Сверну. После хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан) получали 7,16 г (71,6%) требуемого соединения.
’Н-ЯМР (300 Мгц, СИС13): δ = 1,38 (3Н), 1,48 (3Н), 2,32 (1Н), 2,69 (1Н), 3,69 (1Н), 3,82 (3Н), 6,78 (1Н), 6,88 (1Н), 6,93 (1Н), 7,25 (1Н), 8,88 (1Н).
5- [4-(3-Метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиденамино)-2-метил-2Нфталазин-1-он.
300 мг (1,033 ммоль) вышеописанного 4-(3-метоксифенил)-2-гидрокси-2-(трифторметил)пентаналя подвергали реакции для образования имина с 180,9 мг (1,033 ммоль) 5-амино-2-метил-2Н-фталазин-1она. После осуществления взаимодействия, обычной обработки и хроматографии, получали 318,2 мг (68,8%) требуемого имина.
’Н-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ = 1,36 (3Н), 1,55 (3Н), 2,49 (1Н), 2,78 (1Н), 3,50 (3Н), 3,90 (3Н), 4,72 (1Н), 6,40 (1Н), 6,59 (1Н), 6,78 (1Н), 6,90 (1Н), 7,05 (1Н), 7,28 (1Н, практически под хлороформом), 7,53 (1Н), 8,30 (1Н), 8,43 (1Н).
5-(2-Гидрокси-6-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино-2метил-2Н-фталазин-1-он.
100 мг (0,223 ммоль) имина циклизовали с тетрахлоридом титана в дихлорметане, как описано в примере 146. Выделяли 43,4 мг (43,4%) требуемого соединения, то есть в виде смеси диастереомеров.
МС (Е8+): 448 (100%)
5-[2,6-Дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино]-2-метил2Н-фталазин-1-он.
мг (0,082 ммоль) простого эфира, который описан в предыдущем абзаце, подвергали реакции с трибромидом бора, как описано в примере 146. После осуществления взаимодействия и обычной обработки получали 20,9 мг (58,4%) требуемого соединения, то есть в виде смеси диастереомеров.
МС (Е8+): 434 (100%).
Пример 274. 1-(8-Фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,6-диол.
4-(3-Метоксифенил)-1,1,1-трифтор-2-{[8-фтор-2-метилхиназолин-5-илимино]метил}-4-метилпентан-2-ол.
400 мг (1,722 ммоль) 4-(3-метоксифенил)-2-гидрокси-2-(трифторметил)-пентаналя подвергали реакции для образования имина, как описано в примере 146, с 305,1 мг (1,722 ммоль) 5-амино-8-фтор-2метилхиназолина. После хроматографии выделяли 494,4 мг (79,8%) требуемого имина.
’Н-ЯМР (СОС13): δ = 1,34 (3Н), 1,58 (3Н), 2,40 (1Н), 2,79 (1Н), 3,00 (3Н), 3,48 (3Н), 4,78 (1Н), 6,296,42 (2Н), 6,74 (1Н), 6,90 (1Н), 7,00 (1Н), 7,28-7,40 (2Н), 9,64 (1Н).
1-(8-Фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-6-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол (АМ 2016).
150 мг (0,347 ммоль) имина циклизовали в 2,5 мл дихлорметана при температуре 0°С с 1 мл тетрахлорида титана, как описано в примере 146. После хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: метанол/дихлорметан) получали 87,1 мг (58,1%) требуемого соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): δ = 1,42 (3Н), 1,58 (3Н), 2,08-2,23 (2Н), 2,87 (3Н), 3,79 (3Н), 5,28 (1Н), 6,73 (1Н), 6,82 (1Н), 6,99 (1Н), 7,23 (1Н), 7,68 (1Н), 9,68 (1Н).
1-(8-Фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,6-диол.
мг (0,133 ммоль) 4-(3-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-2-{[8-фтор-2-метилхиназолин-5-илимино] метил}-4-метилпентан-2-ола смешивали с 1,3 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане при охлаждении на ледяной бане. Через 45 мин перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь смешивали со льдом, и насыщенный раствор бикарбоната натрия по каплям добавляли до достижения рН, равного 8. Охлаждающую баню удаляли и смесь интенсивно перемешивали в течение 15 мин. После экстрагирования этилацетатом объединенные органические экстракты промывали водой и затем соляным раствором. После высушивания растворитель удаляли центрифугированием и остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). В результате получали 19,5 мг (33,5%) требуемого соединения.
’Н-ЯМР (300МГц, СИ3ОП): δ = 1,41 (3Н), 1,56 (3Н), 2,07-2,21 (2Н), 2,89 (3Н), 5,24 (1Н), 6,60 (1Н), 6,78-6,91 (2Н), 7,13 (1Н), 7,59 (1Н), 9,68 (1Н).
- 96 010186
Пример 275. 5-(2,6-Дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)-2Н-изохинолин-1-он 5-[2-Гидрокси-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентилиденамино]-2Н-изохинолин-1-он.
271 мг (0,936 ммоль) 4-(3-метоксифенил)-2-гидрокси-2-(трифторметил)-пентаналя подвергали реакции для образования имина с 150 мг (0,936 ммоль) 5-амино-2Н-изохинолин-1-она, как уже было описано несколько раз. После хроматографии выделяли 341,1 мг (84,5%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,33 (3Н), 1,55 (3Н), 2,39 (1Н), 2,79 (1Н), 3,56 (3Н), 4,95 (1Н), 6,386,55 (2Н), 6,78 (1Н), 6,79-6,95 (2Н), 7,09 (1Н), 7,12-7,35 (3Н), 8,31 (1Н), 11,09 (1Н).
5-(2-Гидрокси-6-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)2Н-изохинолин-1-он.
150 мг (0,347 ммоль) вышеописанного имина циклизовали к требуемому соединению с тетрахлоридом титана в дихлорметане, как описано в примере 274. После хроматографии выделяли 18,8 мг (12,5%).
Ή-ЯМР (300Мгц, СОзОО): δ = 1,42 (3Н), 1,58 (3Н), 2,05-2,24 (2Н), 3,79 (3Н), 5,15 (1Н), 6,73 (1Н), 6,89 (1Н), 6,96 (1Н), 7,05 (1Н), 7,10-7,25 (2Н), 7,49 (1Н), 7,70 (1Н).
5-(2,6-Дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)-2Н-изохинолин-1-он.
мг (0,208 ммоль) ранее описанного имина циклизовали до свободного фенола непосредственно с трибромидом бора, как описано в примере 274. После осуществления обычной обработки и хроматографирования получали 53,8 мг (61,7%) требуемого соединения в виде смеси диастереомеров при соотношении 3:2.
МС(Е8+): 419(100%).
Пример 276. 5-(2,6-Дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)-1Н-хинолин-2-он.
5-[2-Гидрокси-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентилиденамино]-1Н-хинолин-2-он.
300 мг (1,033 ммоль) 4-(3-метоксифенил)-2-гидрокси-2-(трифторметил)пентаналя подвергали реакции для образования имина, как уже было описано несколько раз, с 165,4 мг (1,033 ммоль) 5-амино-1Нхинолин-2-она. После хроматографии выделяли 414,3 мг (92,7%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,33 (3Н), 1,53 (3Н), 2,40 (1Н), 2,78 (1Н), 3,58 (3Н), 4,85 (1Н), 6,08 (1Н), 6,49 (1Н), 6,72-6,83 (2Н), 6,90 (1Н), 7,08 (1Н), 7,28-7,38 (3Н), 8,18 (1Н), 12,53 (1Н).
5-(2-Гидрокси-6-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)1Н-хинолин-2-он.
150 мг (0,347 ммоль) ранее описанного имина циклизовали к требуемому соединению с тетрахлоридом титана в дихлорметане, как описано в примере 274. После хроматографии 35,8 мг (23,8%) диастереомера А выделяли и дополнительно 14,3 мг (9,5%) в виде смеси диастереомеров. Спектральные данные относятся к чистому диастереомеру.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,42 (3Н), 1,59 (3Н), 2,05-2,24 (2Н), 3,80 (3Н), 5,18 (1Н), 6,52 (1Н), 6,61 (1Н), 6,65-6,79 (2Н), 6,95 (1Н), 7,20 (1Н), 7,39 (1Н), 8,23 (1Н).
5-(2,6-Дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)-1Нхинолин-2-он.
мг (0,208 ммоль) ранее описанного имина циклизовали до свободного фенола непосредственно с трибромидом бора, как описано в примере 274. После осуществления обычной обработки и хроматографирования, получали 37,6 мг (43,1%) требуемого соединения в виде смеси диастереомеров при соотношении 4:1.
МС (Е8+): 419 (100%).
Пример 277. 7-Фтор-1-(8-Фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-4,4-диметил-2-(трифторметил)1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,6-диол.
4-Бромметил-1 -фтор-2-метоксибензол.
41,7 г (297,54 ммоль) 2-фтор-5-метиланизола нагревали в колбе с обратным холодильником всю ночь с 59,9 г (327,48 ммоль) Ν-бромсукцинимида и 145 мг бензоилпероксида в 945 мл четыреххлористого углерода. Реакционную смесь фильтровали с помощью стекловолоконного фильтра и после удаления растворителя центрифугированием остаток (72,85 г > 100%) использовали на следующей стадии в неочищенной форме.
(4-Фтор-3-метоксифенил)ацетонитрил.
Добавляли 72,85 г ранее описанного бромного соединения в смеси, которая содержит 330 мл диметилформамида и 209 мл воды. После добавления 32,5 г (498,86 ммоль) цианида калия при комнатной температуре (незначительное нагревание) партию перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в смесь воды со льдом и трижды экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором и растворитель удаляли центрифугированием после высушивания. Остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 33,34 г (61,4%) требуемого нитрила.
Ή-ЯМР (СБС13): 3,72 (2Н), 3,93 (3Н), 6,83 (1Н), 6,93 (1Н), 7,09 (1Н).
- 97 010186
2-(4-Фтор-3-метоксифенил)-2-метилпропионитрил.
16,67 г (100,93 ммоль) (4-фтор-3-метоксифенил)ацетонитрила вносили в 158 мл диметилформамида с 30,1 г (211,96 ммоль) метилйодида. При температуре 0°С порциями добавляли 8,50 г (211,96 ммоль) 5560 %-ную суспензию гидрида натрия. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь вливали в смесь воды со льдом и затем трижды экстрагировали метил третбутиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали водой и соляным раствором. Затем растворитель высушивали и удаляли центрифугированием, остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). 5,11 г (26,2%) требуемого соединения и выделяли 6,18 г монометильное соединение, которое повторно алкилировали.
Ή-ЯМР (СБС13): 1,72 (6Н), 3,92 (3Η), 6,95 (1Η), 7,00-7,12 (2Н).
2-(4-Фтор-3-метоксифенил)-2-метилпропиональдегид.
9,37 г (48,50 ммоль) 2-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-метилпропионитрила восстанавливали с 39,98 мл (72,48 ммоль) 1,2 М раствора Б1ВАБ в толуоле при температуре -78°С, в частности, как описано в некоторых предыдущих примерах. Для гидролиза использовали изопропанол и винную кислоту. Выделяли 9,31 г смеси, которая содержит одну треть исходного вещества и две трети требуемого альдегида. Эту смесь снова подвергали реакции с Б1ВАБ при температуре -78°С и после обработки получали смесь (9,18 г), которая содержит нитрил, альдегид и соответствующий спирт. Эту смесь восстанавливали снова с О1ВАБ, но в это раз при температуре от -10 до 0°С. После гидролиза с изопропанолом выделяли 1,45 г требуемого альдегида и 5,68 г соответствующего спирта. Этот спирт окисляли до альдегида в условиях Сверна, как уже было описано несколько раз. После осуществления обычной обработки и очистки, выделяли 5,09 г требуемого альдегида.
Ή-ЯМР (СБС13): 1,48 (6Η), 3,90 (3Η), 6,75-6,87 (2Η), 7,09 (1Η), 9,49 (1Η).
Этил-(Е)-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-метилпент-2-еноат.
6,10 г (27,23 ммоль) триэтилфосфоноацетата растворяли в 16,5 мл тетрагидрофурана. При температуре 0°С по каплям добавляли 14,9 мл (29,12 ммоль) ББА и партию перемешивали в течение 30 мин при температуре 0°С. После добавления по каплям 5,34 г (27,22 ммоль) вышеописанного альдегида, растворенного в 16,5 мл тетрагидрофурана, реакционную смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. При температуре 0°С осторожно по каплям добавляли воду, интенсивно перемешивали в течение 10 мин, и затем встряхивали три раза с трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором и высушивали. После удаления растворителя центрифугированием остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 5,75 г (79,3%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (СОС13): 1,29 (3Η), 1,48 (6Н), 3,90 (3Η), 4,20 (2Н), 5,80 (1Η), 6,79-6,90 (2Η), 7,02 (1Η), 7,10 (1Η).
Этил-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-метилпентаноат.
5,75 г (21,59 ммоль) этил-(Е)-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-метилпент-2-еноата гидрировали всю ночь в атмосфере водорода в 80 мл этанола с помощью 307,3 мг Рй/С (10%). Реакционную смесь отсасывали с помощью стекловолоконного фильтра и растворитель удаляли центрифугированием. Выделяли 5,69 г (98,3%) требуемого соединения, которое в дальнейшем использовали в неочищенном виде.
Ή-ЯМР (СОС13): 1,22 (3Η), 1,31 (6Н), 1,90-2,10 (4Н), 3,90 (3Η), 4,08 (2Н), 6,83 (1Η), 6,91 (1Η), 7,00 (1Η). Этил-4-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метилпентаноат 5,69 г (21,21 ммоль) этил-(4-фтор-
3-метоксифенил)-4-метилпентаноата подвергали реакции с 7,76 г (26,70 ммоль) реагента Девиса, как описано в примере 273. После осуществления обычной обработки и после хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан), как описано в данной заявке, получали 2,98 г (49,5%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300МГц, СОС13): δ = 1,29 (3Η), 1,40 (3Η), 1,48 (3Η), 1,83 (1Η), 2,20 (1Η), 2,56 (1Η), 3,853,99 (4Н), 4,13 (2Н), 6,90 (1Η), 6,95-7,08 (2Н).
Этил-4-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-метил-2-оксопентаноат.
2,78 г (9,78 ммоль) этил-4-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метилпентаноата окисляли до соответствующего α-кетоэфира с 8Ο3/Ργ в дихлорметане, как описано в примере 273. После хроматографирования на носителе На51ипа51ег получали 2,48 г (89,9%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,28 (3Η), 1,48 (6Н), 3,15 (2Н), 3,90 (3Η), 4,12 (2Н), 6,88 (1Η), 6,907,03 (2Н).
4-(4-Фтор-3-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метилфенил-2-(трифторметил)пентаналь.
2,48 г (8,79 ммоль) этил-4-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-метил-2-оксопентаноата превращали в альдегид согласно Сверну с помощью последовательности, описанной в примере 273, с трифторметилированием с помощью реагента Рупперта, восстановлением сложного эфира с литийалюминийгидридом до спирта и последующего окисления спирта. В результате осуществления трех стадий выделяли 382,3 мг требуемого альдегида.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,38 (3Η), 1,48 (3Η), 2,32 (1Η), 2,66 (1Η), 3,68 (1Η), 3,90 (3Η), 6,806,92 (2Н), 7,02 (1Η), 8,88 (1Η).
- 98 010186
1,1,1-Трифтор-4-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-илимино)метил]-4метилпентан-2-ол.
127,4 мг (0,413 ммоль) 4-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метилфенил-2-(трифторметил)пентаналя подвергали реакции с получением соответствующего имина с 73,2 мг (0,413 ммоль) 8-фтор-2метилхиназолина и 235,1 мг (0,827 ммоль) изопропилата титана(Ш) в 2,2 мл ксилола, как уже было описано несколько раз. После хроматографирования на носителе Р1акйтак1ег выделяли 138,5 мг (71,7%) требуемого соединения.
’Н-ЯМР (СБС13): δ = 1,35 (3Н), 1,56 (3Н), 2,44 (1Н), 2,72 (1Н), 2,99 (3Н), 3,68 (3Н), 4,77 (1Н), 6,38 (1Н), 6,70-6,90 (3Н), 7,38-7,48 (2Н), 9,65 (1Н).
7-Фтор-1-(8-фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2,6-диол.
мг (0,043 ммоль) вышеописанного имина подвергали реакции с 0,6 мл трибромида бора (1 М раствор в дихлорметане) при температуре 0°С и таким образом превращали в циклизованный фенол. После хроматографирования на носителе Р1акйтак1ег выделяли 7,1 мг (36,6%).
’Н-ЯМР (СО3ОП): δ = 1,41 (3Н), 1,56 (3Н), 2,06-2,22 (2Н), 2,89 (3Н), 5,24 (1Н), 6,84 (1Н), 6,89-7,04 (2Н), 7,59 (1Н), 9,69 (1Н).
Пример 278. 5-[7-Фтор-2-гидрокси-6-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино]-1Н-хинолин-2-он.
5-[4-(4-Фтор-3-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пентилиденамино]-1Нхинолин-2-он.
127 мг (0,413 ммоль) альдегида, который описан в примере 277, подвергали реакции для образования имина с 66,32 мг (0,413 ммоль) 5-амино-1Н-хинолин-2-она, как описано в данной заявке. После хроматографирования на носителе Р1акйтак1ег выделяли 89,2 мг (47,9%) требуемого соединения.
’Н-ЯМР (СОС13): δ = 1,37 (3Н), 1,53 (3Н), 2,43 (1Н), 2,71 (1Н), 3,71 (3Н), 4,85 (1Н), 6,10 (1Н), 6,706,92 (4Н), 7,30-7,42 (3Н), 8,15 (1Н), 12,42 (1Н).
5-[7-Фтор-2-гидрокси-6-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -иламино]-1Н-хинолин-2-он.
89,2 мг (0,198 ммоль) вышеописанного имина подвергали реакции с получением циклического простого эфира в 1,9 мл дихлорметана с 1,3 мл (1,188 ммоль) тетрахлорида титана. После хроматографирования на носителе Р1акйтак1ег, получали 5,7 мг требуемого соединения.
’Н-ЯМР (СБС13): δ = 1,40 (3Н), 1,60 (3Н), 2,00-2,29 (2Н), 3,88 (3Н), 5,00 (1Н), 5,07 (1Н), 5,68 (1Н), 6,45-6,60 (3Н), 6,85-7,02 (2Н), 7,32 (1Н), 8,20 (1Н), 10,05 (1Н).
Пример 279. 6-Фтор-1-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-4-этил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диол.
’Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ); δ = 0,97 (к, 3Н), 1,79 (дбб, 1Н), 1,96 (дбб, 1Н), 2.19 (бб, 1Н), 2,36 (бб, 1Н), 2,73 (к, 3Н), 3,40 (т, 1Н), 4,98 (б, 1Н), 5,12 (б, 1Н), 6,60 (б, 1Н), 6,89 (б, 2Н), 7,23 (б, 1Н), 7,43 (б, 1Н), 7,51 (1, 1Н), 8,11 (б, 1Н).
Примеры 280 и 281. 5-{[7-Бром-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}хинолин-2(1Н)-он, диастереомер А и 5-{[7-бром-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }хинолин-2(1Н)-он, диастереомер Б.
Аналогично примеру 10, соответствующий имин получали, исходя из 800 мг 4-(4-бром-2метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 348 мг 5-аминохинолин-2(1Н)-она. Получали 16 мг диастереомера А 5-{[7-бром-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]амино}хинолин-2(1Н)-она (фракция А) и 79 мг диастереомера Б 5-{[7-бром2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }-хинолин-2(1Н)она путем взаимодействия 800 мг имина с 7,9 мл раствора трибромида бора (1Н в дихлорметане).
Фракция А: ’Н-ЯМР (СП3ОП): δ = 1,40 (к, 3Н), 1,55 (к, 3Н), 1,90 (б, 1Н), 2,25 (б, 1Н), 5,22 (к, 1Н), 6,11 (б, 1Н), 6,58 (б, 1Н), 6,67 (б, 1Н), 7,12-7,30 (т, 3Н), 8.20 (б, 1Н).
Фракция Б: ’Н-ЯМР (СП3ОП): δ = 1,54 (к, 3Н), 1,65 (к, 3Н), 2,05 (б, 1Н), 2,14 (б, 1Н), 5,13 (к, 1Н), 6,53 (б, 1Н), 6,62 (б, 1Н), 6,72 (б, 1Н), 6,87 (к, 1Н), 6,94 (к, 1Н), 7,40 (1, 1Н), 8,22 (б, 1Н).
Пример 282. 1,6-Дигидрокси-8,8-диметил-5-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-иламино)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
мг (0,166 ммоль) 5-(6-хлор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)-2Н-изохинолин-1-она растворяли в 1,3 мл 1-метил-2-пирролидинона и подвергали реакции под воздействием микроволн с 16,27 мл (0,332 ммоль) цианида натрия и 36,27 мл (0,166 ммоль) бромида никеля(П), как описано в примере 160. Черную реакционную смесь добавляли с помощью стекловолоконного фильтра. После промывания этилацетатом фильтрат также смешивали дополнительно с 60 мл этилацетата. Смесь встряхивали с водой и соляным раствором. После высушивания растворитель удаляли центрифугированием и остаток хроматографировали на силикагеле (аминовая пластинка; подвижный растворитель: метанол/дихлорметан). Выделяли 16,2 мг (22,1%) требуемого нитрила.
МС (Е8+): 444 (100%); ИК (микроскоп, матрица: алмаз): 2230.
- 99 010186
Пример 283. (рац.) 5-{[6-Фтор-2,5-дигидрокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }изохинолин-1(2Н)-он.
5-Амино-изохинолин-1(2Н)-он.
Метиловый эфир 2-метил-3-нитробензойной кислоты 30 г (165,6 ммоль) 2-метил-3-нитробензойной кислоты добавляли в 150 мл метанола, затем добавляли 2,9 мл концентрированной серной кислоты и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2 дней. После охлаждения кристаллизат (22,55 г = 79%) отсасывали и таким образом включали на следующую стадию.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ = 2,50 (3Η), 3,85 (3Η), 7,56 (1Η), 8,00 (1Η), 8,05 (1Η).
Метиловый эфир 2-(бромметил)-3-нитробензойной кислоты.
25,55 г (130,9 ммоль) метилового эфира 2-метил-3-нитробензойной кислоты добавляли в 300 мл четыреххлористого углерода и смешивали с 25,6 г (141,7 ммоль) Ν-бромсукцинимида и 62,8 мг бензоилпероксида. Смесь семь дней нагревали в колбе с обратным холодильником, затем сукцинимид отсасывали после охлаждения и после этого фильтрат центрифугировали до достижения безводного состояния. Оставалось требуемое соединение, которое использовали на последующей стадии в неочищенной форме.
’Η-ЯМР (300Мгц, С1)С1;): δ = 4,00 (3Η), 5,66 (2Н), 7,55 (1Η), 7,95 (1Η), 8,10 (1Η). 5-Нитроизокумарин.
16,4 г (84,03 ммоль) 2-метил-3-нитробензойной кислоты метилового эфира перемешивали с 26,8 г (225,1 ммоль) диметилацеталя Ν,Ν-диметилформамида в 85 мл диметилформамида в течение 12 ч при 130°С. Растворитель удаляли на роторном испарителе, остаток ресуспендировали в метил третбутиловом эфире и три раза промывали водой. После промывания насыщенным раствором №1С1 органическую фазу высушивали. Затем осушитель отфильтровали и растворитель удаляли центрифугированием и оставшийся остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 8,73 г (54,4%) требуемого соединения.
’Η-ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ = 7,39 (1Η), 7,45 (1Η), 7,68 (1Η), 8,49 (1Η), 8,65 (1Η).
5-Нитроизохинолин-1(2Н)-он.
2,51 г (13,13 ммоль) 5-нитроизокумарина добавляли в 100 мл этанола. Аммиак спрессовывали под давлением в автоклаве. Продукт осаждался и его отсасывали. Выделяли 1,98 г (79,7%) требуемого соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ = 6,97 (1Η), 7,45 (1Η), 7,65 (1Η), 8,43 (1Η), 8,57 (1Η), 11,5 (1Η). 5-Аминоизохинолин-1(2Н)-он.
268,3 мг (1,51 ммоль) 5-нитроизохинолин-1(2Н)-она добавляли к 376,5 мг хлорида аммония и 2,6 мл воды в 14 мл этанола и 5,4 мл тетрагидрофурана. После добавления порциями 1,23 г цинкового порошка (нагревание в интервале от 30 до 35°С) смесь перемешивали в течение двух часов. Реакционную смесь отсасывали с помощью стекловолоконного фильтра и повторно промывали этилацетатом. Затем фильтрат промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, органическую фазу высушивали, как обычно. После отфильтровывания осушителя и удаления растворителя центрифугированием, получали 196,5 мг (88,1%) требуемого амина.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ = 5,6 (2Н), 6,68 (1Η), 6,87,45 (1Η), 7,00 (1Η), 7,17 (1Η), 7,39 (1Η),
11,7 (1Η).
2-(3-Фтор-2-метокси-4-метилфенил)-2-метилпропаннитрил.
14,48 г (91,56 ммоль) 2,6-дифтор-3-метиланизола растворяли в 800 мл толуола. После добавления
272,2 мл (137,35 ммоль) 0,5 молярного раствора гексаметилдисилазида калия в толуоле, по каплям добавляли 25,31 г (366,26 ммоль) изобутиронитрила. Партию перемешивали в течение 10 дней при комнатной температуре и затем добавляли к 1 М раствору НС1. После этого трижды экстрагировали метил третбутиловым эфиром, объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №1С1 и высушивали. После центрифугирования и после хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан) получали 10,32 г (49,5%) требуемого соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ = 1,77 (6Н), 2,29 (3Η), 4,09 (3Η), 6,86 (1Η), 6,95 (1Η). 2-(3-Фтор-2-метокси-4-метилфенил)-2-метилпропаналь.
10,32 г (45,33 ммоль) вышеописанного нитрила растворяли в 138 мл толуола. Под защитой газа по каплям добавляли 37,4 мл 1,2 молярного раствора ОГВЛН в толуоле при -70°С. После перемешивания в течение 3 ч, по каплям добавляли 7,92 мл изопропанола и после небольшого периода перемешивания 516 мл 10%-ного раствора Ь-(+)-винной кислоты. Температура повышалась и партию интенсивно перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь два раза встряхивали метил третбутиловым эфиром. Объединенные органические экстракты встряхивали соляным раствором, высушивали и растворитель удаляли центрифугированием. Поскольку остаток, который при этом получали (11,61 г > 100%), все еще содержал около 30% исходного вещества, то его снова подвергали восстановлению, с тем отличием, что при осуществлении обработки изопропанол удаляли. Выделяли 9,94 г продукта, который дополнительно к требуемому альдегиду, все еще содержит исходное вещество и соответствующий спирт. Эту смесь снова смешивали с 1,2 М раствором ОГВЛН в толуоле, но в этот раз при температуре 20°С и при дополнительном перемешивании при температуре в интервале от -10 до 0°С для получения
- 100 010186 однородного соединения.
После осуществления обычной обработки и после хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан) 5,82 г соответствующего спирта и 1,50 г альдегида в результате получали. Спирт (5,82 г = 27,42 ммоль) окисляли до альдегида согласно Сверну при температуре -78°С. После осуществления обычной обработки и после хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан) выделяли 5,22 г (90,6%) требуемого альдегида.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,38 (6Н), 2,29 (3Н), 3,85 (3Н), 6,83-6,98 (2Н), 9,59(1Н).
Этиловый эфир (Е/2)-4-(3-фтор-2-метокси-4-метилфенил)-4-метилпент-2-еновой кислоты.
17,1 мл 2 молярного раствора ЬОЛ в ТГФ по каплям добавляли к раствору триэтилового эфира 8,62 г (32,96 ммоль) 2-этоксифосфоноуксусной кислоты в 20 мл абсолютного ТГФ при температуре 0°С. После перемешивания 40 мин при температуре 0°С по каплям добавляли 6,72 г (31,96 ммоль) 2-(3-фтор-2метокси-4-метилфенил)-2-метилпропаналя, растворенного в 20 мл ТГФ, при 0°С. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, реакционную смесь осторожно смешивали с 80 мл воды и трижды экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором, высушивали и растворитель удаляли центрифугированием после отфильтровывания осушителя. Остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 8,74 г (84,3%) смеси, которая, дополнительно к требуемому соединению, также содержит исходное вещество (альдегид), который отделяли на следующей стадии.
(Е/2)-4-(3-Фтор-2-метокси-4-метилфенил)-4-метилпент-2-еновая кислота.
8,74 г (26,95 ммоль) этилового эфира (Е/2)-4-(3-фтор-2-метокси-4-метилфенил)-4-метилпент-2еновой кислоты смешивали с 245 мл 1н. №1ОН в этаноле/воде (2:1) и перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Этанол удаляли на роторном испарителе и остаток разводили водой и два раза экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические экстракты содержали непрореагировавшего альдегида из вышеописанной реакции. Водные фазы осторожно подкисляли с помощью концентрированной соляной кислоты до рН 3 при охлаждении на ледяной бане и трижды экстрагировали каждый раз 300 мл метил трет-бутиловым эфиром. Эти эфирные экстракты промывали соляным раствором, высушивали, растворитель удаляли центрифугированием и остаток (6,41 г = 80,3%) использовали на следующей стадии в неочищенной форме. Восстановленный альдегид снова подвергали последовательности реакций согласно Горнер-Виттга и последующему омылению. В результате получали дополнительно 2,29 г требуемого соединения (Е/2)-4-(3-фтор-2-метокси-4-метилфенил)-4-метилпент-2-еновой кислоты. Поскольку соединение представляет собой Е/Ζ смесь (не в соотношении 1:1), то на спектре ЯМР указаны только положения сигналов.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 0,98, 1,40, 1,53, 2,21, 3,38, 3,75-3,88, 6,72-6,85, 7,00.
4-(3-Фтор-2-метокси-4-метилфенил)-4-метил-2-оксо-пентановая кислота.
8,70 г (29,36 ммоль) (Е^)-4-(3-фтор-2-метокси-4-метилфенил)-4-метилпент-2-еновой кислоты, которую получали из предыдущей партии, смешивали с 139 мл 1 молярной серной кислоты и 13,9 мл ледяной уксусной кислоты и перемешивали в течение двух дней при температуре бани 90°С. После охлаждения партию подщелачивали с помощью твердого карбоната калия (осторожно, пена). Смесь трижды экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром и объединенные органические экстракты отбрасывали после наблюдения с помощью ТСХ. Водную фазу подкисляли с помощью концентрированной соляной кислоты и встряхивали три раза с трет-бутиловым эфиром. Эфирные экстракты промывали соляным раствором, высушивали, и растворитель удаляли центрифугированием. Оставшийся остаток (6,04 г = 76,6%) использовали на следующей стадии в неочищенной форме.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,48 (6Н), 2,25 (3Н), 3,50 (2Н), 3,93 (3Н), 6,82 (1Н), 6,95 (1Н).
Этиловый эфир 4-(3-фтор-2-метокси-4-метилфенил)-4-метил-2-оксопентановой кислоты.
6,04 г (22,52 ммоль) 4-(3-фтор-2-метокси-4-метилфенил)-4-метил-2-оксопентановой кислоты растворяли в 140 мл этанола, смешивали с 2,5 мл серной кислоты и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 6 ч. Этанол удаляли на роторном испарителе и остаток осторожно смешивали с 300 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали один раз насыщенным раствором бикарбоната натрия и один раз соляным раствором. После высушивания и после отфильтровывания осушителя и удаления растворителя путем центрифугировали остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 5,58 г (83,7%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,29 (3Н), 1,47 (6Н), 2,23 (3Н), 3,40 (2Н), 3,95 (3Н), 4,17 (2Н), 6,79 (1Н), 6,90 (1Н).
Этиловый эфир 4-(3 -фтор-2-метокси-4-метилфенил)-4-метил-2-трифторметил-2-триметилсилилоксипентановой кислоты.
5,58 г (18,83 ммоль) этилового эфира 4-(3-фтор-2-метокси-4-метилфенил)-4-метил-2-оксопентановой кислоты растворяли в 30 мл ТГФ и смешивали при 0°С с 3,21 г (22,6 ммоль) (трифторметил)триметилсилан и 46,1 мг фторида тетрабутиламмония. После перемешивания в течение шести часов при температуре в интервале от 0 до 5°С партию добавляли к смеси воды со льдом. Ее трижды экстрагирова
- 101 010186 ли метил трет-бутиловым эфиром и объединенные органические экстракты промывали соляным раствором. После хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан) получали 7,5 г (90,8%) требуемого соединения.
4-(3 -Фтор-2-метокси-4-метилфенил)-4-метил-2-(трифторметил)-пентан-1,2-диол.
7,5 г (17,1 ммоль) этилового эфира 4-(3-фтор-2-метокси-4-метилфенил)-4-метил-2-(трифторметил)2-триметилсилилоксипентановой кислоты растворяли в 60 мл диэтилового эфира и смешивали порциями с 1,3 г (34,2 ммоль) Ь1Л1Н4 при температуре в интервале от 0 до 5°С. После перемешивания в течение 5 ч при комнатной температуре, по каплям к реакционной смеси добавляли 60 мл насыщенного NаΗСО3 при охлаждении на ледяной бане. Смесь интенсивно перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После экстрагирования метил трет-бутиловым эфиром органические фазы встряхивали соляным раствором, высушивали и растворитель удаляли центрифугированием. После хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан) получали 3,65 г (65,8%) требуемого диола.
МС (С1): 342 (100%), 181 (18%).
4-(3-Фтор-2-метокси-4-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналь.
1,57 г (12,31 ммоль) оксалилхлорида вносили в 27 мл дихлорметана и охлаждали до -78°С. После добавления по каплям 1,93 г ДМСО, растворенного в 5,2 мл дихлорметана, партию перемешивали дополнительно в течение пяти минут. После этого по каплям добавляли 3,65 (11,26 ммоль) 4-(3-фтор-2метокси-4-метилфенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1,2-диола, растворенного в 11,5 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 2 ч, партию осторожно смешивали с 6,61 мл (56,28 ммоль) триэтиламина. Через 1,5 ч интенсивного перемешивания при комнатной температуре добавляли воду и партию два раза встряхивали с дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали 1 %-ной серной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором. Затем органическую фазу высушивали, растворитель удаляли центрифугированием. Оставалось 2,79 г (76,9%) полученного альдегида, который в дальнейшем использовали в неочищенном виде.
Ή-ЯМР (300 МГц, ГОСТ): δ = 1,41 (3Н), 1,45 (3Н), 2,15-2,30 (5Н), 3,29 (1Н), 3,60 (1Н), 4,02 (3Н), 6,70-6,82 (2Н), 9,10 (1Н).
(рац.)-5-{[4-(3-Фтор-2-метокси-4-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил)пентилиден] амино}изохинолин-1(2Н)-он.
150 мг (0,465 ммоль) 4-(3-фтор-2-метокси-4-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил) пентаналя, 74,5 мг (0,465 ммоль) 5-амино-изохинолин-1(2Н)-она и 264,4 мг (0,930 ммоль) тетраизопропилата титана перемешивали в 2,5 мл ксилола в течение пяти часов при 120°С. Смесь разводили этилацетатом и один раз промывали соляным раствором. Растворитель удаляли центрифугированием и остаток хроматографировали на носителе Е1ак1ипак1ег. Выделяли 98,6 мг (45,6%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОСИ): δ = 1,40 (3Н), 1,58 (3Н), 1,89 (3Н), 2,29 (1Н), 3,30 (1Н), 4,00 (3Н), 4,79 (1Н), 6,38 (1Н), 6,67-6,78 (2Н), 6,80 (1Н), 7,20 (1Н), 7,38 (1Н), 7,55 (1Н), 8,32 (1Н), 11,0 (1Н).
(рац.) 5-{[6-Фтор-2-гидрокси-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }изохинолин-1(2Н)-он).
1,39 мл (1,27 ммоль) тетрахлорида титана осторожно по каплям добавляли при температуре 0°С к 98,6 мг (0,212 ммоль) соединения рац-5-{[4-(3-фтор-2-метокси-4-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметил)пентилиден]амино}изохинолин-1(2Н)-она, которое описано в предыдущем абзаце, и затем смесь перемешивали в течение трех часов при комнатной температуре. Реакционную смесь осторожно смешивали при 0°С с насыщенным раствором бикарбоната натрия. Затем трижды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №С1. После высушивания над сульфатом натрия растворитель удаляли центрифугированием и оставшийся остаток хроматографировали на носителе Е1акНтак1ег. Выделяли 63,3 мг (64,2%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1);О1)): δ. = 1,52 (3Н), 1,67 (3Н), 2,05-2,20 (5Н), 3,98 (3Н), 5,10 (1Н), 6,80-6,95 (2Н), 7,08 (1Н), 7,19 (1Н), 7,40 (1Н), 7,70 (1Н).
(рац.) 5-{[6-Фтор-2,5-дигидрокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]амино }изохинолин-1 (2Н)-он.
59,7 мг (0,128 ммоль) (рац.) 5-{[6-фтор-2-гидрокси-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}изохинолин-1(2Н)-она смешивали при 0°С с 1,3 мл 1 молярного раствора трибромида бора в дихлорметане и смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре в интервале от 0 до 5°С. Затем при температуре -10°С осторожно по каплям добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия. Через 10 мин интенсивного перемешивания при комнатной температуре партию трижды экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром. Органические фазы высушивали и после удаления растворителя центрифугированием остаток хроматографировали на носителе Е1акНтак1ег. Выделяли
46,5 мг (80,3%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1);О1)): δ .= 1,56 (3Н), 1,70 (3Н), 2,00-2,20 (5Н), 5,09 (1Н), 6,65 (1Н), 6,85 (1Н), 7,05 (1Н), 7,18 (1Н), 7,39 (1Н), 7,68 (1Н).
Пример 284. (рац.) 5-{[6-Фтор-2,5-дигидрокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }хинолин-2(1Н)-он.
- 102 010186
5-Аминохинолин-2(1Н)-он.
4,5 г 5-нитрохинолин-2(1Н)-она (СЬет. РНагт. Ви11. 29, 651, 1981) гидрировали водородом в 200 мл этилацетата и 500 мл метанола в присутствии 450 мг палладия на активированном угле в качестве катализатора при атмосферном давлении до завершения реакции. Катализатор удаляли путем фильтрации через диатомовую землю и реакционный раствор концентрировали путем упаривания в вакууме. Получали 3,8 г указанного в заглавии соединения в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО): δ = 5,85 (Ь8, 2Н), 6,27 (б, 1Н), 6,33 (б, 1Н), 6,43 (б, 1Н), 7,10 (1, 1Н), 8,07 (б, 1Н), 11,39 (Ь8, 1Н) рац-5-{[4-(3-Фтор-2-метокси-4-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил)пентилиден] амино }изохинолин-2(1Н)-он.
150 мг (0,465 ммоль) 4-(3-фтор-2-метокси-4-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил) пентаналя (описанного в примере 1), 74,5 мг (0,465 ммоль) 5-амино-изохинолин-2(1Н)-она и 264,4 мг (0,930 ммоль) тетраизопропилата титана перемешивали в 2,5 мл ксилола в течение пяти часов при 120°С. Смесь разводили этилацетатом и один раз промывали соляным раствором. Растворитель удаляли центрифугированием и остаток хроматографировали на носителе Е1а8Йта81ег. Выделяли 132,2 мг (61,2%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ.= 1,40 (3Н), 1,56 (3Н), 1,82 (3Н), 2,29 (1Н), 3,28 (1Н), 3,98 (3Н), 4,70 (1Н), 6,30-6,45 (2Н), 6,70-6,80 (2Н), 7,30 (1Н), 7,40 (1Н), 7,63 (1Н), 8,07 (1Н), 12,27 (1Н).
(рац.) 5-{[6-Фтор-2-гидрокси-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }изохинолин-2(1Н)-он.
1,86 мл (1,708 ммоль) тетрахлорида титана осторожно по каплям добавляли к 132,2 мг (0,285 ммоль) соединения рац-5-{[4-(3-фтор-2-метокси-4-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил) пентилиден]амино}изохинолин-2(1Н)-она, которое описано в предыдущем абзаце, при температуре 0°С, и затем смесь перемешивали в течение трех часов при комнатной температуре. Реакционную смесь осторожно смешивали при 0°С с насыщенным раствором бикарбоната натрия. Затем трижды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №С1. После высушивания над сульфатом натрия, растворитель удаляли центрифугированием и оставшийся остаток хроматографировали на носителе Е1а8Йта81ег. Выделяли 106,7 мг (80,7%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ.= 1,52 (3Н), 1,68 (3Н), 1,98-2,25 (5Н), 3,95 (3Н), 4,60 (1Н), 4,99 (1Н), 5,49 (1Н), 6,49-6,62 (3Н), 6,80 (1Н), 7,35 (1Н), 8,16 (1Н), 10,40 (1Н).
(рац.) 5-{[6-Фтор-2,5-дигидрокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил] амино } изохинолин-2 (1Н)-он).
101,4 мг (0,218 ммоль) (рац.) 5-{[6-фтор-2-гидрокси-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}изохинолин-2(1Н)-она смешивали при 0°С с 2,2 мл 1 молярного раствора трибромида бора в дихлорметане и перемешивали в течение 1 ч при температуре в интервале от 0 до 5°С. Затем при температуре -10°С осторожно по каплям добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия. Через 10 мин интенсивного перемешивания при комнатной температуре партию трижды экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром. Органические фазы высушивали и после удаления растворителя центрифугированием остаток хроматографировали на носителе Е1а8Йта81ег. Выделяли 93,7 мг (95,3%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): δ = 1,58 (3Н), 1,69 (3Н), 2,00-2,20 (5Н), 5,10 (1Н), 6,51 (1Н), 6,55-6,74 (3Н), 7,39 (1Н), 8,22 (1Н).
Пример 285. (рац.) 6-Фтор-1-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диол.
5-Амино-8-фтор-2-метилхиназолин.
Раствор 2,4 г (18,6 ммоль) 2,5-дифторанилина в 11 мл воды и 1,6 мл концентрированной соляной кислоты (37%), температура которой составляла 50°С, добавляли к раствору 3,35 г (20,25 ммоль) хлораль гидрата и 21,27 г (149,7 ммоль) сульфата натрия в 72 мл воды, который предварительно перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Смесь перемешивали еще в течение 30 мин при комнатной температуре и после добавления 4,09 г (58,9 ммоль) хлорида гидроксиламмония в 19 мл воды смесь нагревали в течение 45 мин до 125°С и эту температуру поддерживали в течение 5 мин. После охлаждения и еще через один час, осажденный светло-коричневый осадок отфильтровали, промывали водой и высушивали. В качестве промежуточного продукта получали 3,0 г (15,0 ммоль) гидроксилимина, который порциями растворяли в 15 мл концентрированной серной кислоты при температуре 60°С. После завершения добавления смесь нагревали в течение 2 ч в до 80°С и в течение 4 ч в до 90°С. Ее оставляли охладиться, и раствор вливали в 100 г льда. Смесь экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали путем упаривания. После хроматографии на силикагеле с гексаном-этилацетатом (0-45%) получали 1,2 г (7,1 ммоль) 4,7-дифторизатина. По каплям к изатину добавляли 1,8 мл 30%-ного раствора перекиси водорода в 30 мл 1-молярного раствора гидроксида натрия в течение 10 мин. Через 2 ч перемешивания при комнатной температуре, смесь охлаждали до 0°С и добавляли 5 мл 4-молярной соляной кислоты и разводили 50 мл воды. Смесь экстрагировали этил
- 103 010186 ацетатом, высушивали над сульфатом натрия, концентрировали путем упаривания и получали с количественным выходом 1,27 г 3,6-дифторантраниловой кислоты, которую подвергали реакции без дополнительной очистки. 3,6-дифторантраниловую кислоту нагревали в 8 мл ангидрида уксусной кислоты в течение 45 мин до 100°С. После охлаждения полученную уксусную кислоту и избыток ангидрида уксусной кислоты удаляли азеотропически с толуолом в вакууме. Остаток смешивали с 40 мл 25 %-ного раствора аммиака, в это время его охлаждали на льду, и перемешивали в течение 72 ч. Смесь разводили водой и подкисляли с помощью уксусной кислоты. Ее экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали водой, высушивали над сульфатом натрия, и концентрировали путем упаривания. Таким образом полученный 1,03 г (5,25 ммоль) 5,8-дифтор-2-метил-3Н-хиназолин-4-она и 6 г пентахлорида фосфора нагревали в 20 мл фосфорилхлорида в течение 12 ч до 125°С. После охлаждения смесь вливали в насыщенный NаНСОз раствор и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали и растворитель удаляли. Получали с количественным выходом 1,7 г 4-хлор-5,8-дифтор-2-метилхиназолина, который растворяли в 60 мл этилацетата и 5 мл триэтиламина. Добавляли 600 мг палладия на угле и смесь встряхивали в течение 2 ч (480 мл абсорбция водорода) в атмосфере водорода при атмосферном давлении. Из раствора удаляли катализатор путем фильтрации через целит, затем продукт повторно промывали 100 мл этанола и концентрировали путем упаривания. После хроматографии на силикагеле с гексаном-этилацетатом-этанолом (0-40%), получали 550 мг 5,8-дифтор-2-метилхиназолина. 890 мг (13,7 ммоль) азида натрия добавляли к 240 мг (1,3 ммоль) 5,8-дифтор-2-метилхиназолина, 300 мг (1,13 ммоль) 18-краун-6 в 10 мл ДМФА и смесь нагревали в течение 8 ч до 125°С. Растворитель удаляли в вакууме, полученный продукт хроматографировали на силикагеле этилацетатом и получали 52 мг продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13); δ = 2,92 (к, 3Н), 4,31 (Ьг., 2Н), 6,67 (йй, 1Н), 7,38 (йй, 1Н), 9,37 (к, 1Н). 1,1,1-Трифтор-4-(3-фтор-2-метокси-3-метилфенил)-2-[(8-фтор-2-метилхиназолил-5-ил)иминометил]-4-метилпентан-2-ол.
150 мг (0,465 ммоль) 4-(3-фтор-2-метокси-4-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил) пентаналя (описанного в примере 1), 83,7 мг (0,465 ммоль) 5-амино-8-фтор-2-метилхиназолина и 264,4 мг (0,930 ммоль) тетраизопропилата титана перемешивали в 2,5 мл ксилола в течение пяти часов при 120°С. Смесь разводили этилацетатом и один раз промывали соляным раствором. Растворитель удаляли центрифугированием и остаток хроматографировали на носителе Е1акйтак1ег. Выделяли 152,8 мг (68,2%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,40 (3Н), 1,55-1,66 (6Н), 2,29 (1Н), 3,00 (3Н), 3,30 (1Н), 3,98 (3Н), 4,60 (1Н), 6,29 (1Н), 6,67 (1Н), 6,78 (1Н), 7,43 (1Н), 7,71 (1Н), 9,49 (1Н).
(рац.) 6-Фтор-1-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
2,1 мл (1,902 ммоль) тетрахлорида титана осторожно по каплям добавляли к 152,8 мг (0,317 ммоль) соединения 1,1,1 -трифтор-4-(3-фтор-2-метокси-3-метилфенил)-2-[(8-фтор-2-метилхиназолил-5-ил)иминометил]-4-метилпентан-2-ола, описанного в предыдущем абзаце, при температуре 0°С, и затем смесь перемешивали в течение трех часов при комнатной температуре. Реакционную смесь осторожно смешивали при 0°С с насыщенным раствором бикарбоната натрия. Затем трижды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №С1. После высушивания над сульфатом натрия растворитель удаляли центрифугированием и оставшийся остаток хроматографировали на носителе Е1акйтак1ег. Выделяли 121,8 мг (79,7%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,57 (3Н), 1,72 (3Н), 2,05-2,29 (5Н), 2,95 (3Н), 3,97 (3Н), 4,93 (1Н), 5,63 (1Н), 5,90 (1Н), 6,68 (1Н), 6,90 (1Н), 7,50 (1Н), 9,35 (1Н).
(рац.) 6-Фтор-1-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2,5-диол.
111,2 мг (0,231 ммоль) (рац.) 6-фтор-1-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-5-метокси-4,4,7триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ола смешивали при 0°С с 3,2 мл 1 молярного раствора трибромида бора в дихлорметане и смесь перемешивали в течение 1,5 ч при температуре от 0 до 5°С. Затем при температуре 0°С осторожно по каплям добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия. Через 10 мин интенсивного перемешивания при комнатной температуре партию трижды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы высушивали и после удаления растворителя центрифугированием остаток хроматографировали на носителе Е1акйтак1ег. Выделяли 66,4 мг (61,5%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,59 (3Н), 1,70 (3Н), 2,00-2,20 (5Н), 2,88 (3Н), 5,20 (1Н), 6,68 (1Н), 6,85 (1Н), 7,58 (1Н), 9,65 (1Н).
Пример 286. (рац.) 5-{[6-Фтор-2,5-дигидрокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }-2-метилфталазин-1-он.
5-Амино-2-метил-фталазин-1-он.
3-Бром-4-нитрофталид 5,37 г 4-нитрофталида (ТеТрайейгоп йен. (2001), 42, сс. 1647-50), 8,04 г Νбромсукцинимида и 196 мг бензоилпероксида нагревали в колбе с обратным холодильником в 80 мл бензотрифторида и нагревали выдерживали на свету до завершения взаимодействия. Смесь добавляли к во
- 104 010186 де, экстрагировали дихлорметаном, несколько раз промывали водой, высушивали, и растворитель удаляли в вакууме. Получали 7,24 г 3-бром-4-нитрофталида в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13), δ = 7,26 (5, 1Н), 7,88 (ί, 1Н), 8,30 (б, 1Н), 8,56 (б, 1Н).
5-Нитро-фталазин-1-он.
18,25 г гидразинсульфата и 14,88 г карбоната натрия перемешивали в 300 мл ДМФА при температуре 100°С в течение 1 ч. После этого добавляли 7,24 г 3-бром-4-нитро-фталида в 100 мл ДМФА и смесь перемешивали еще в течение 4 ч при 100°С. Смесь добавляли к воде, несколько раз экстрагировали этилацетатом и органическую фазу промывали водой и соляным раствором. Ее высушивали и растворитель удаляли в вакууме. После перекристаллизации из этилацетата получали 2,35 г 5-нитро-фталазин-1-она в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6), δ = 8,05 (ί, 1Н), 8,57-8,66 (т, 2Н), 8,73 (5, 1Н), 13,13 (Ь5, 1Н)
2-Мети-5-нитрофталазин-1-он.
1,6 г 5-нитрофталазин-1-она и 2,31 г карбоната калия перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре в 60 мл ДМФА добавляли 1,1 мл метилйодида и смесь перемешивали всю ночь. Смесь добавляли к воде, несколько раз экстрагировали этилацетатом и органическую фазу промывали водой и соляным раствором. Ее высушивали, и растворитель удаляли в вакууме. Получали 1,57 г 2-метил-5нитро-фталазин-1-она в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6), δ = 3,73 (5, 3Н), 8,05 (ί, 1Н), 8,62 (б, 2Н), 8,75 (5, 1Н).
5-Амино-2-метил-фталазин-1-он.
1,57 г 2-метил-5-нитро-фталазин-1-она и 130 мг палладия на активированном угле суспендировали в 45 мл этилацетата и гидрировали водородом при атмосферном давлении. Смесь фильтровали через диатомовую землю и растворитель удаляли в вакууме. Получали 1,26 г 5-амино-2-метил-фталазин-1-она в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13), δ = 3,81 (5, 3Н), 7,00 (б, 1Н), 7,50 (ί, 1Н), 7,80 (б, 1Н), 8,16 (5, 1Н) (рац.)-5-{[4-(3-Фтор-2-метокси-4-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил)пентилиден] амино }2-метил-фталазинон-1-он.
400 мг (1,241 ммоль) (рац.) 4-(3-фтор-2-метокси-4-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя, 271,4 мг (1,241 ммоль) 5-амино-2-метилфталазин-1-она и 705,5 мг (2,482 ммоль) тетраизопропилата титана перемешивали в семи мл ксилола в течение 5 ч при 120°С. После охлаждения смесь разводили этилацетатом и один раз промывали соляным раствором. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивали и растворитель удаляли центрифугированием. Остаток хроматографировали на носителе Р1а51ипа51ег. Выделяли 40,9 мг (68,5%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13), δ = 1,39 (3Н), 1,60 (3Н), 1,78 (3Н), 2,28 (1Н), 3,31 (1Н), 3,90 (3Н), 3,99 (3Н), 4,58 (1Н), 6,38 (1Н), 6,78 (1Н), 6,89 (1Н), 7,58-7,68 (2Н), 8,27-8,35 (2Н).
(рац.) 5-([6-Фтор-2,5-дигидрокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил] амино }-2-метилфталазин-1-он и (рац.) 5-([6-фтор-2-гидрокси-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }-2-метилфталазин-1 -он.
100 мг (0,208 ммоль) (рац.)-5-{[4-(3-фтор-2-метокси-4-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил)пентилиден]амино}2-метил-фталазинон-1-она смешивали при 0°С с 2,1 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане и смесь перемешивали в течение двух часов при температуре от 0 до 5°С. После осторожного смешивания с насыщенным раствором бикарбоната натрия партию трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором, высушивали и остаток, который оставался после центрифугирования, хроматографировали на носителе Р1а51ипа51ег.
Получали 38,1 мг смеси, которая содержит требуемое соединение и соответствующий простой эфир. Сначала осуществляли разделение простого эфира от фенола, в частности с помощью ВЭЖХ (СЫга1се1 ОЭ 20 μ, элюенты: гексан/этанол). Затем соответствующие рацематы разделяли на их соответствующие энантиомеры с помощью хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΆΌ 20μ, элюенты: гексан/2-пропанол или гексан/этанол), таким образом получая следующие четыре соединения:
(+)-5-{[6-фтор-2,5-дигидрокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }-2-метилфталазин-1-он.
(-)-5-{[6-фтор-2,5-дигидрокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }-2-метилфталазин-1-он.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1);О1)). δ = 1,59 (3Н), 1,70 (3Н), 2,03-2,20 (5Н), 3,86 (3Н), 5,20 (1Н), 6,63 (1Н), 7,23 (1Н), 7,60-7,72 (2Н), 8,58 (1Н).
(+)-5-{[6-Фтор-2-гидрокси-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }-2-метилфталазин-1-он.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3О1Э). δ= 1,40 (3Н), 1,59 (3Н), 2,09 (1Н), 2,20-2,35 (4Н), 3,52 (3Н), 3,80 (3Н), 5,34 (1Н), 7,08 (1Н), 7,52 (1Н), 7,62-7,78 (2Н), 8,60 (1Н).
(-)-5-{[6-фтор-2-гидрокси-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-ил]амино }-2-метилфталазин-1-он.
- 105 010186
Пример 287. (рац.) 5-{[6-Хлор-2,5-дигидрокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }изохинолин-1(2Н)-он.
2-(3-Хлор-2-метокси-4-метилфенил)-2-метилпропаннитрил.
17,6 г (100,8 ммоль) 2-хлор-6-фтор-3-метиланизола растворяли в 880 мл толуола. После добавления
27,8 г (403,2 ммоль) нитрила изомасляной кислоты по каплям добавляли 302,4 мл (151,2 ммоль) 0,5 молярного раствора гексаметилдисилазида калия в толуоле в течение 40 мин (температура повышалась до 27°С). После перемешивания в течение 19 дней при комнатной температуре партию смешивали с 300 мл воды и 400 мл этилацетата и затем подкисляли с помощью 10%-ного раствора серной кислоты до рН 4. Водную фазу встряхивали с 200 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали водой и два раза насыщенным раствором №1С1 и затем высушивали.
После центрифугирования и после хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан) получали 12,01 г (53,4%) требуемого соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,75 (6Н), 2,40 (3Н), 4,09 (3Н), 6,99 (1Н), 7,09 (1Н). 2-(3-Хлор-2-метокси-4-метилфенил)-2-метилпропаналь.
г (49,17 ммоль) вышеописанного нитрила растворяли в 196 мл толуола. При температуре в интервале от -65 до -60°С добавляли 61,5 мл 1,2 молярного раствора ОГВАН в толуоле по каплям в атмосфере азота. После перемешивания в течение 2 ч при температуре -65°С по каплям добавляли 280 мл 20%-ного раствора Ь-(+)-винной кислоты. Температура повышалась вплоть до 0°С. Охлаждающую баню удаляли и партию интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь два раза встряхивали с диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты встряхивали с водой и соляным раствором, высушивали и растворитель удаляли центрифугированием. После хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан) получали 6,12 г требуемого соединения.
’Н-ЯМР (300МГц, СОС13): δ = 1,38 (6Н), 2,39 (3Н), 3,79 (3Н), 7,03 (1Н), 7,13 (1Н), 9,59 (1Н).
(Е/2)-4-(3-Хлор-2-метокси-4-метилфенил)-2-этокси-4-метилпент-2-еновой кислоты этиловый эфир.
14,9 мл 2 молярного раствора ША в ТГФ по каплям добавляли в течение 20 мин к раствору 7,45 г (27,79 ммоль) триэтилового эфира 2-этокси-фосфоноуксусной кислоты, растворенного в 30 мл абсолютного ТГФ, при температуре 0°С. Через 45 мин перемешивания при температуре 0°С, быстро по каплям добавляли 6,3 г (27,79 ммоль).
2-(3-Хлор-2-метокси-4-метилфенил)-2-метилпропаналя, растворенного в 18 мл ТГФ, при 0°С. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, реакционную смесь вливали в 100 мл воды и два раза экстрагировали каждый раз 250 мл диэтилового эфира. Объединенные органические экстракты промывали водой и соляным раствором, высушивали, и растворитель удаляли центрифугированием после отфильтровывания осушителя. Остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 8,4 г, которое дополнительно к требуемому соединению также все еще содержит исходное вещество (альдегид), который отделяли на следующей стадии.
(Е/2)-4-(3-Хлор-2-метокси-4-метилфенил)-2-этокси-4-метилпент-2-еновая кислота.
8,4 г (24,65 ммоль) этилового эфира (Е/2)-4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-2-этокси-4-метилпент-2-еновой кислоты смешивали с 246 мл 1 N №1ОН в этаноле/воде (2:1) и перемешивали в течение 19 ч при комнатной температуре. Этанол удаляли на роторном испарителе и остаток дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты один раз промывали 50 мл воды. После высушивания растворитель удаляли центрифугированием. Получали остаток (непрореагировавший альдегид с вышеописанной реакции) в количестве 2 г и его снова использовали в реакции Горнер-Виттига с последующим омылением. Объединенные водные фазы осторожно подкисляли с помощью концентрированной соляной кислоты до достижения рН 3 при охлаждении на ледяной бане и смесь дважды экстрагировали каждый раз 300 мл диэтилового эфира. Эти эфирные экстракты промывали водой и соляным раствором, высушивали, растворитель удаляли центрифугированием и остаток (5,62 = 72,9%) использовали на следующей стадии в неочищенной форме. Поскольку соединение представляет собой Е/Ζ смесь, соотношение которой не равно 1:1, то в ЯМР спектре указаны только положения сигналов.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 0,98, 1,40, 1,57, 2,31, 2,38, 3,39, 3,78, 3,80-3,90, 5,79, 6,79, 6,88-6,98, 7,18.
4-(3-Хлор-2-метокси-4-метилфенил)-4-метил-2-оксопентановая кислота.
7,30 г (23,34 ммоль) (Е^)-4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-2-этокси-4-метилпент-2-еновой кислоты, которую получали из предыдущей партии, смешивали при комнатной температуре с 143 мл 1 молярной серной кислоты и 20 мл ледяной уксусной кислоты и смесь перемешивали в течение 30 ч при температуре бани 90°С. После перемешивания в течение трех дней при комнатной температуре смесь интенсивно перемешивали еще в течение двух дней при температуре 90°С. Партию подщелачивали (рН 9) с помощью твердого карбоната калия при охлаждении на ледяной бане (осторожно, пена). Смесь дважды экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенные органические экстракты отбрасывали после наблюдения с помощью ТСХ. Водную фазу подкисляли с помощью концентрированной соляной кислоты при охлаждении на ледяной бане до достижения значения рН 4 и смесь встряхивали два раза с диэти
- 106 010186 ловым эфиром. Эфирные экстракты промывали водой и соляным раствором, высушивали и растворитель удаляли центрифугированием. Оставшийся остаток (5,37 г = 80,8%) использовали на следующей стадии в неочищенной форме.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,50 (6Н), 2,34 (3Н), 3,50 (2Н), 3,89 (3Н), 6,97 (1Н), 7,15 (1Н).
Этиловый эфир 4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-4-метил-2-оксопентановой кислоты.
5,37 г (18,86 ммоль) 4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-4-метил-2-оксопентановой кислоты растворяли в 112 мл этанола, смешивали с 2 мл концентрированной серной кислоты и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение пяти часов. Этанол удаляли на роторном испарителе и остаток осторожно смешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем добавляли 50 мл воды. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой и соляным раствором. После высушивания и после отфильтровывания осушителя и удаления растворителя путем центрифугировали остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 4,81 г (81,6%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,30 (3Н), 1,48 (6Н), 2,36 (3Н), 3,40 (2Н), 3,90 (3Н), 4,18 (2Н), 6,92 (1Н), 7,10 (1Н).
(рац.) Этиловый эфир 4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-4-метил-2-(трифторметил)-2-триметилсилилоксипентановой кислоты.
4,8 г (15,35 ммоль) этилового эфира 4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-4-метил-2-оксопентановой кислоты растворяли в 25 мл ТГФ, смешивали при температуре 0°С с 2,62 г (18,41 ммоль) (трифторметил)триметилсилана и 37,6 мг фторида тетрабутиламмония и перемешивали в течение 1,5 ч при температуре в интервале от 0 до 5°С. Партию добавляли к 50 мл смеси воды со льдом и два раза экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали водой и соляным раствором. После хроматографирования на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан) получали 4,4 г (63%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300МГц, СОС13): δ = 0,03 (9Н), 1,22 (3Н), 1,38 (3Н), 1,42 (3Н), 2,35(3Н), 2,52 (1Н), 2,69 (1Н), 3,78 (1Н), 3,99 (3Н), 4,03 (1Н), 6,90 (1Н), 7,00 (1Н).
(рац.) Этиловый эфир 4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-4-метил-2-(трифторметил)-2-гидроксипентановой кислоты.
4.4 г (9,67 ммоль) этилового эфира (рац.) 4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-4-метил-2(трифторметил)-2-триметилсилилоксипентановой кислоты растворяли в 56 мл тетрагидрофурана и смешивали с 3,05 г (9,67 ммоль) тригидрата фторида тетрабутиламмония и перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разводили водой и два раза экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические фазы промывали водой и соляным раствором. После высушивания растворитель удаляли центрифугированием и оставшийся остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 1,26 г требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,20 (3Н), 1,40 (3Н), 1,49 (3Н), 2,29-2,40 (4Н), 2,82 (1Н), 3,55 (1Н), 3,65 (1Н), 3,98 (3Н), 4,08 (1Н), 6,90 (1Н), 7,02 (1Н).
(рац.) 4-(3-Хлор-2-метокси-4-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналь и (рац.) 4-(3 -хлор-2-метокси-4-метилфенил)-4-метил-2-(трифторметил)-пентан-1,2-диол.
1,05 г (2,74 ммоль) этилового эфира (рац.) 4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-4-метил-2-(трифторметил)-2-гидрокси-пентановой кислоты растворяли в 10 мл диэтилового эфира и смешивали порциями при 0°С с 78 мл (2,06 ммоль) Ь1Л1Н4. После перемешивания в течение одного часа при температуре 0°С и дополнительного перемешивания в течение часа перемешивания при температуре в интервале от 0 и 10°С, реакционную смесь по каплям смешивали с 2,4 мл насыщенного раствора NаНСО3 при охлаждении на ледяной бане. Смесь перемешивали в течение 30 мин при охлаждении на ледяной бане и интенсивно перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Осадок отсасывали, промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. После хроматографирования остатка на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан) получали 425 мг (45,8%) альдегида и 420,4 мг (44,9%) диола.
Альдегид: Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13): δ = 1,46 (3Н), 1,49 (3Н), 2,28 (1Н), 2,39 (3Н), 3,30 (1Н), 3,59 (1Н), 4,00 (3Н), 6,89-7,00 (2Н), 9,06 (1Н).
Спирт: Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13): δ = 1,48 (3Н), 1,57 (3Н), 1,82 (1Н), 2,20 (1Н), 2,38 (3Н), 2,55 (1Н), 2,91 (1Н), 3,29-3,46 (2Н), 4,00 (3Н), 6,96 (1Н), 7,16 (1Н).
(рац.)-5-{[4-(3-Хлор-2-метокси-4-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиден] амино }изохинолин-1 (2Н)-он.
225 мг (0,664 ммоль) (рац.) 4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя, 106,3 мг (0,664 ммоль) 5-амино-изохинолин-1(2Н)-она и 0,39 мл (1,328 ммоль) тетраизопропилата титана перемешивали в 3,6 мл орто-ксилола в течение двух с половиной часов при 120°С. После охлаждения партию вливали в 15 мл насыщенного соляного раствора и разводили этилацетатом. После интенсивного перемешивания в течение 20 мин при комнатной температуре смесь фильтровали на колонке, наполненной Ех1ге1и1е. Остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель:
- 107 010186 этилацетат/гексан). Выделяли 224,7 мг (70,3%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ= 1,49 (3Η), 1,52 (3Η), 1,89 (3Η), 2,25 (1Η), 3,04 (1Η), 3,89 (3Η), б,15 (1Η), б,б5 (1Η), б,72 (1Η), б,79 (1Η), б,99 (1Η), 7,20 (1Η), 7,37 (1Η), 7,57 (1Η), 8,0б (1Η), 11,35 (1Η).
(рац.) 5-{[б-Хлор-2-гидрокси-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }изохинолин-1(2Н)-он.
130 мг (0,27 ммоль) соединения (рац.)-5-{[4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил2-трифторметил)пентилиден]амино}изохинолин-1(2Н)-она, которое описано в предыдущем абзаце растворяли в 1,б мл дихлорметана и смешивали при 0°С по каплям с 0,8 мл (0,81 ммоль) тетрахлорида титана и затем перемешивали в течение двух с половиной часов при комнатной температуре. Реакционную смесь осторожно смешивали при 0°С с насыщенным раствором бикарбоната натрия (рН 8). Ее разводили этилацетатом, охлаждающую баню удаляли и смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. После этого два раза экстрагировали этилацетатом, объединенные органические экстракты промывали соляным раствором. После высушивания над сульфатом натрия растворитель удаляли центрифугированием и оставшийся остаток хроматографировали на силикагеле. Выделяли 71,3 мг (54,8%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,55 (3Η), 1,б5 (3Η), 2,05-2,28 (5Н), 3,95 (3Η), 5,14 (1Η), б,85 (1Η), 7,00-7,12 (2Η), 7,19 (1Η), 7,40 (1Η), 7,70 (1Η).
(рац.) 5-{[б-Хлор-2,5-дигидрокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]амино }изохинолин-1 (2Н)-он.
мг (0,083 ммоль) (рац.) 5-{[б-хлор-2-гидрокси-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-
1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}изохинолин-1(2Н)-она смешивали при комнатной температуре с 0,8 мл 1 молярного раствора трибромида бора в дихлорметане и смесь перемешивали в течение четырех часов при комнатной температуре. Поскольку исходное вещество все еще присутствовало, то дополнительно добавляли 0,8 мл раствора трибромида бора и смесь перемешивали в течение 1б ч при комнатной температуре. Реакционную смесь по каплям смешивали при -30°С с насыщенным раствором бикарбоната натрия (рН 8). Партию смешивали с этилацетат и охлаждающую баню удаляли. Через 10 мин интенсивного перемешивания при комнатной температуре партию дважды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы промывали водой и соляным раствором, высушивали и остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: метанол/дихлорметан) после удаления растворителя центрифугированием. Выделяли 19,9 мг (51,2%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ = 1,50 (3Η), 1,б5 (3Η), 1,92-2,20 (5Н), 5,28 (1Η), 5,90 (1Η), б,09 (1Η), б,б9 (1Η), б,80 (1Η), 7,03 (1Η), 7,18 (1Η), 7,25 (1Η), 7,50 (1Η), 8,90 (1Η), 11,24 (1Η).
Пример 288. (рац.) 5-{[б-Хлор-2,5-дигидрокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино)хинолин-2(1Н)-он.
(рац.)-5-{[4-(3-Хлор-2-метокси-4-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил)пентилиден] амино }изохинолин-2(1Н)-он.
225 мг (0,бб4 ммоль) (рац.) 4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил) пентаналя (описанного в примере 287) и 10б,3 мг (0,бб4 ммоль) 5-аминоизохинолин-2(1Н)-она (описанного в примере 2) смешивали с 3,б мл ксилола. После добавления 0,39 мл (1,328 ммоль) тетраизопропилата титана партию перемешивали в течение 2,5 ч при 120°С. Смесь добавляли к 15 мл насыщенного соляного раствора и разводили 20 мл этилацетата. Реакционную смесь фильтровали на Ех1ге1н1е и промывали 300 мл смеси, которая содержит этилацетат/дихлорметан. Полученный раствор центрифугировали и остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 248,5 мг (77,8%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ .= 1,38 (3Η), 1,53 (3Η), 1,85 (3Η), 2,20 (1Η), 3,05 (1Η), 3,85 (3Η), б,18 (1Η), б,32 (1Η), б,52 (1Η), б,б5 (1Η), 7,00 (1Η), 7,18 (1Η), 7,39 (1Η), 7,58 (1Η), 8,09 (1Η), 11,78 (1Η).
(рац.) 5-{[б-Хлор-2-гидрокси-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }изохинолин-2(1Н)-он.
0,8 мл (0,81 ммоль) тетрахлорида титана по каплям добавляли к 130 мг (0,270 ммоль) соединения (рац.)-5-{[4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил)пентилиден]амино} изохинолин-2(1Н)-она, растворенного в 1,б мл дихлорметана, которое описано в предыдущем абзаце при температуре 0°С, и затем партию перемешивали в течение двух часов при 0°С и в течение двух часов при комнатной температуре. Реакционную смесь по каплям смешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом при температуре 0°С. Затем охлаждающую баню удаляли и смесь интенсивно перемешивали еще в течение 15 мин при комнатной температуре. После этого два раза экстрагировали этилацетатом, объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №С1. После высушивания над сульфатом натрия растворитель удаляли центрифугированием и оставшийся остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат(гексан). Выделяли 82 мг (б3,1%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,53 (3Η), 1,бб (3Η), 2,00-2,25 (5Н), 3,9б (3Η), 4,80 (1Η), 5,01 (1Η),
5,58 (1Η), б,49-б,б2 (3Η), б,92 (1Η), 7,35 (1Η), 8,19 (1Η), 10,25 (1Η).
- 108 010186 (рац.) 5-{[6-Хлор-2,5-дигидрокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил] амино } изохинолин-2 (1Н)-он.
мг (0,089 ммоль) (рац.)5-{[6-хлор-2-гидрокси-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-
1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}изохинолин-2(1Н)-она смешивали при комнатной температуре с 0,9 мл 1 молярного раствора трибромида бора в дихлорметане и смесь перемешивали в течение 2 ч 15 мин при комнатной температуре. Затем при температуре -30°С добавляли по каплям насыщенный раствор бикарбоната натрия. После разведения этилацетатом охлаждающую баню удаляли и партию дважды экстрагировали этилацетатом через 10 мин интенсивного перемешивания при комнатной температуре. Объединенные органические фазы промывали водой и соляным раствором, высушивали и остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этанол/дихлорметан) после удаления растворителя центрифугированием. Выделяли 37,8 мг (90,6 %) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,58 (3Н), 1,70 (3Н), 2,00-2,24 (5Н), 5,12 (1Н), 6,51 (1Н), 6,62 (1Н),
6,70 (1Н), 6,80 (1Н), 7,39 (1Н), 8,22 (1Н).
Пример 289. (рац.) 6-Хлор-1-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диол.
(рац.) 1,1,1-Трифтор-4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-2-[(8-фтор-2-метилхиназолил-5-ил)иминометил]-4-метилпентан-2-ол.
225 мг (0,664 ммоль) (рац.) 4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя (описанного в примере 287) и 117,6 мг (0,664 ммоль) 5-амино-8-фтор-2-метилхиназолина смешивали с 3,6 мл орто-кислота. После добавления 0,39 мл (1,328 ммоль) тетраизопропилата титана партию перемешивали в течение двух часов при 120°С. Смесь добавляли к 15 мл насыщенного соляного раствора и разводили 20 мл этилацетата. Реакционную смесь фильтровали на Еxΐ^е1иΐе и промывали 300 м смеси, которая содержит этилацетат/дихлорметан. Полученный раствор центрифугировали и остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 217,5 мг (65,7%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,40 (3Н), 1,52 (3Н), 1,65 (3Н), 2,29 (1Н), 3,00 (3Н), 3,35 (1Н), 3,92 (3Н), 4,59 (1Н), 6,48 (1Н), 6,77 (1Н), 7,00 (1Н), 7,44 (1Н), 7,78 (1Н), 9,39 (1Н).
(рац.) 6-Хлор-1-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
110 мг (0,221 ммоль) соединения (рац.) 1,1,1-трифтор-4-(3-хлор-2-метокси-3-метилфенил)-2-[(8фтор-2-метилхиназолил-5-ил)иминометил]-4-метилпентан-2-ола, которое описано в предыдущем абзаце, растворяли в 1,3 мл дихлорметана и смешивали осторожно при температуре 0°С с 0,66 мл (0,663 ммоль) тетрахлорида титана. После этого смесь перемешивали в течение двух часов при 0°С и дополнительно в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь по каплям смешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия при температуре 0°С. После разведения этилацетатом охлаждающую баню удаляли и партию интенсивно перемешивали при комнатной температуре. После этого два раза экстрагировали этилацетатом, объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №С1. После высушивания над сульфатом натрия растворитель удаляли центрифугированием и оставшийся остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: метанол/дихлорметан). Выделяли 76,5 мг (69,5%) требуемого соединения в виде смеси диастереомеров 9:1. Указаны сигналы главных диастереомеров.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,57 (3Н), 1,69 (3Н), 2,08-2,29 (5Н), 2,89 (3Н), 3,95 (3Н), 5,28 (1Н), 6,87 (1Н), 7,05 (1Н), 7,59 (1Н), 9,65 (1Н).
(рац.) 6-Хлор-1-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2,5-диол.
мг (0,08 ммоль) (рац.) 6-хлор-1-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-5-метокси-4,4,7триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ола смешивали при комнатной температуре с 0,8 мл 1 молярного раствора трибромида бора в дихлорметане, и смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Так как реакция не происходила, то дополнительно добавляли 0,8 мл раствора трибромида бора. Перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, и после этого взаимодействие завершилось. Затем при температуре -30°С осторожно по каплям добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и партию разводили этилацетатом. После этого охлаждающую баню удаляли, и смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Партию дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водой и соляным раствором, высушивали и остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: метанол/ дихлорметан) после удаления растворителя центрифугированием. Выделяли 38,2 мг (98,4%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,60 (3Н), 1,72 (3Н), 2,05-2,25 (5Н), 2,88 (3Н), 5,22 (1Н), 6,80-6,90 (2Н), 7,59 (1Н), 9,68 (1Н).
Пример 290. (рац.) 5-{[7-Хлор-6-фтор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино }изохинолин-1 (2Н)-он.
- 109 010186
2-(4-Хлор-3-фтор-2-метоксифенил)-2-метилпропаннитрил.
16,78 г (93,97 ммоль) 3-хлор-2,6-дифтор-анизола растворяли в 800 мл толуола. После добавления 25,97 г (375,88 ммоль) изобутиронитрила по каплям добавляли 283,97 мл (140,95 ммоль) 0,5 молярного раствора гексаметилдисилазида калия в толуоле. В этом случае, температура повышалась до 28°С. Партию перемешивали в течение семи дней при температуре 60°С. После смешивания с водой и этилацетатом значение рН реакционной смеси доводили до 4 с помощью 1 М серной кислоты. После этого два раза экстрагировали этилацетатом, объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором №1С1 и высушивали. После центрифугирования и после хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан) получали 7,46 г (21,4%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,75 (6Н), 4,10 (3Н), 6,95-7,14 (2Н). 2-(4-Хлор-3-фтор-2-метоксифенил)-2-метилпропаналь.
7,46 г (32,78 ммоль) вышеописанного нитрила растворяли в 131 мл толуола. При температуре в интервале от -65 до -60°С, добавляли 41,1 мл 1,2 молярного раствора Э[ВАН в толуоле по каплям в атмосфере азота. После перемешивания в течение двух часов при температуре -65°С по каплям добавляли 374 мл 10 %-ного раствора Ь-(+)-винной кислоты. Партию перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь трижды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты встряхивали с водой и соляным раствором, высушивали и растворитель удаляли центрифугированием. Получали 7,35 г (97,2%) требуемого соединения, который использовали в качестве неочищенного продукта на следующей стадии.
(Е/2)-4-(4-Хлор-3-фтор-2-метоксифенил)-2-этокси-4-метилпент-2-еновой кислоты этиловый эфир.
19,9 мл 2 молярного раствора БЭА в ТГФ (1,25 эквивалента) по каплям добавляли при 0°С к раствору 10,3 г (38,83 ммоль) триэтилового эфира 2-этокси-фосфоноуксусной кислоты, растворенного в 34 мл абсолютного ТГФ. Через 45 мин перемешивания при температуре 0°С, быстро по каплям добавляли 7,35 г (31,86 ммоль) 2-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифенил)-2-метилпропаналя, растворенного в 21 мл ТГФ, при 0°С. После перемешивания в течение выходных при комнатной температуре реакционную смесь добавляли к воде и трижды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали водой и соляным раствором, высушивали и после отфильтровывания осушителя растворитель удаляли центрифугированием. Остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 8,41 г, который дополнительно к требуемому соединению также все еще содержит исходное вещество (альдегид), которое отделяли на следующей стадии.
(Е/2)-4-(4-Хлор-3-фтор-2-метоксифенил)-2-этокси-4-метилпент-2-еновая кислота.
8,41 г (24,39 ммоль) этилового эфира (Е/2)-4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифенил)-2-этокси-4метилпент-2-еновой кислоты смешивали с 222 мл 1н. М1ОН в этаноле/воде (2:1) и перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Этанол удаляли на роторном испарителе и после смешивания с водой, остаток трижды экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром. Поскольку органические экстракты все еще содержат требуемую кислоту, а также непрореагировавший альдегид, то их экстрагировали с 1 М М1ОН. Затем органические экстракты высушивали и растворитель удаляли центрифугированием. Получали остаток (непрореагировавший альдегид из вышеописанной реакции) в количестве 1,59 г и его снова использовали в реакции Горнера-Виттига с последующим омылением. Объединенные водные фазы осторожно подкисляли с помощью концентрированной соляной кислоты при охлаждении на ледяной бане и трижды экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром. Эти эфирные экстракты промывали соляным раствором, высушивали, растворитель удаляли центрифугированием и остаток (5,99 = 77,5%) использовали на следующей стадии в неочищенной форме. Поскольку соединение представляет собой Е/Ζ смесь, соотношение которое не равно 1:1, то в ЯМР спектре указаны только положения сигналов.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 0,98, 1,40, 1,49-1,59, 3,40, 3,78-3,90, 5,72, 6,70, 6,92-7,09, 4-(4-Хлор-3фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксопентановая кислота.
6,06 г (19,13 ммоль) (Е^)-4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифенил)-2-этокси-4-метилпент-2-еновой кислоты, которую получали из предыдущей партии, смешивали при комнатной температуре с 126 мл 1 молярной серной кислоты и 12,6 мл ледяной уксусной кислоты и смесь перемешивали в течение девяти дней при температуре бани 90°С. Партию подщелачивали (рН 9) при охлаждении на ледяной бане с помощью твердого карбоната калия (осторожно, пена) и смесь трижды экстрагировали метил третбутиловым эфиром. Водную фазу подкисляли при охлаждении на ледяной бане с помощью концентрированной соляной кислоты до достижения значения рН 4 и смесь встряхивали три раза с трет-бутиловым эфиром. Эфирные экстракты промывали водой и соляным раствором, высушивали и растворитель удаляли центрифугированием. Оставшийся остаток представляет собой 2,23 г. Поскольку первая эфирная фаза все еще содержит продукт, то ее концентрировали путем упаривания и твердый остаток ресуспендировали в воде и метил трет-бутиловом эфире. После подкисления водную фазу еще два раза экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром. После осуществления обычной обработки, объединенные органические экстракты обеспечивали дополнительное получение 3,21 г требуемого продукта. Всего получали 5,44 г (98,5%) кислоты, которую использовали на последующей стадии в неочищенной форме.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,45 (6Н), 3,55 (2Н), 3,97 (3Н), 6,95-7,10 (2Н).
- 110 010186
4-(4-Хлор-3-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксо-пентановой кислоты этиловый эфир.
5,44 г (18,84 ммоль) 4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксо-пентановой кислоты растворяли в 117 мл этанола, смешивали с 2,1 мл концентрированной серной кислоты и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь добавляли к 250 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали с насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором. После высушивания и после отфильтровывания осушителя и удаления растворителя путем центрифугировали получали 5,19 г (87%) требуемого соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,30 (3Н), 1,45 (6Н), 3,40 (2Н), 3,98 (3Н), 4,20 (2Н), 6,92-7,50 (2Н).
(рац.) Этиловый эфир 4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)-2-триметилсилилоксипентановой кислоты.
5,19 г (16,38 ммоль) этилового эфира 4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксопентановой кислоты растворяли в 26 мл ТГФ, смешивали при комнатной температуре с 2,79 г (19,66 ммоль) (трифторметил)триметилсилана и 40,1 мг фторида тетрабутиламмония и перемешивали в течение двух дней. Реакционную смесь смешивали с метил трет-бутиловым эфиром и промывали водой и соляным раствором. Органическую фазу высушивали и после удаления растворителя центрифугированием остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Получали 4,71 г (62,6%) требуемого соединения.
(рац.) Этиловый эфир 4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)-2-гидроксипентановой кислоты.
4,71 г (10,26 ммоль) этилового эфира (рац.) 4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2(трифторметил)-2-триметилсилилоксипентановой кислоты растворяли в 57 мл тетрагидрофурана и смешивали с 3,24 г (10,26 ммоль) фторида тетрабутиламмония: после перемешивания в течение выходных при комнатной температуре, реакционную смесь смешивали с водой и трижды экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором. После высушивания растворитель удаляли центрифугированием и оставшийся остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 3,07 г (77,4%) требуемого соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,25 (3Н), 1,38 (3Н), 1,47 (3Н), 2,4:5 (1Н), 2,75 (1Н), 3,50 (1Н), 3,75 (1Н), 4,03 (3Н), 4,13 (1Н), 6,89 (1Н), 7,00 (1Н).
(рац.) 4-(4-Хлор-3-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналь.
1,00 г (2,59 ммоль) этилового эфира (рац.) 4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)-2-гидроксипентановой кислоты растворяли в 9,5 мл диэтилового эфира и смешивали порциями при 0°С с 73,7 мл (1,94 ммоль) Ь1А1Н4. Продолжали перемешивать при температуре 0°С и ТСХ осуществляли каждые 15 мин. После перемешивания 40 мин при температуре 0°С реакционную смесь по каплям смешивали с 2,4 мл насыщенного раствора NаΗСО3 при охлаждении на ледяной бане. Смесь перемешивали в течение 30 мин при охлаждении на ледяной бане и ее интенсивно перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Осадок отсасывали, промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. После хроматографирования остатка на носителе ΕΕΐδΙιιηηδΝΓ получали 560,2 мг. В этом случае, полученное вещество представляет собой смесь 3:2 альдегида с исходным сложным эфиром.
(рац.)-5-{[4-(4-Хлор-3-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиден] амино }изохинолин-1 (2Н)-он.
560 мг смеси, которая содержит (рац.) 4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2(трифторметил)пентаналь и (рац.) этиловый эфир 4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2(трифторметил)-2-гидрокси-пентановой кислоты (так как альдегид составляет два трети смеси, то 560,2 мг смеси соответствует 336,1 мг (0,981 ммоль) альдегида) нагревали в течение 2 ч до 120°С с 157,1 мг (0,981 ммоль) 5-аминоизохинолин-1(2Н)-она и 0,557 мг (1,962 ммоль) тетраизопропилата титана в 6 мл орто-ксилола. После охлаждения партию разводили этилацетатом и смешивали с соляным раствором. Органическую фазу отделяли и обрабатывали, как обычно. После хроматографирования на носителе ΕΕΐδΙιιηηδΝΓ получали 144,7 мг (30,4%) требуемого соединения (относительно пропорции альдегида в смеси).
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,40 (3Н), 1,58 (3Н), 2,38 (1Н), 3,19 (1Н), 4,03 (3Н), 4,78 (1Н), 6,65 (1Н), 6,70-6,83 (3Н), 7,20 (1Н), 7,44 (1Н), 7,62 (1Н), 8,35 (1Н), 10,95 (1Н).
(рац.) 5-{[7-Хлор-6-фтор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }изохинолин-1(2Н)-он.
80,3 мг (0,166 ммоль) (рац.) 5-{[4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиден]амино}изохинолин-1(2Н)-она смешивали при комнатной температуре с 1,7 мл 1 молярного раствора трибромида бора в дихлорметане и смесь перемешивали в течение двух с половиной часов при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивали со льдом и затем насыщенный раствор бикарбоната натрия по каплям добавляли (рН 8). Затем добавляли этилацетат и через 10 мин интен
- 111 010186 сивного перемешивания при комнатной температуре водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водой и соляным раствором, высушивали, и после удаления растворителя центрифугированием остаток хроматографировали на носителе Па81та81ег. Выделяли 24,6 мг (31,6%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ = 1,50 (3Н), 1,60 (3Н), 1,90-2,14 (2Н), 5,31 (1Н), 5,92 (1Н), 6,18 (1Н), 6,70 (1Н), 6,80 (1Н), 7,05 (1Н), 7,19 (1Н), 7,27 (1Н), 7,52 (1Н), 10,05 (1Н), 11,25 (1Н).
Пример 291. (рац.) 7-Хлор-6-фтор-1-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диол.
(рац.) 1,1,1-Трифтор-4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифенил)-2-[(8-фтор-2-метил-хиназолил-5-ил)иминометил]-4-метилпентан-2-ол.
457 мг смеси, которая содержит (рац.) 4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2(трифторметил)пентаналь и (рац.) этиловый эфир 4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2(трифторметил)-2-гидроксипентановой кислоты (описанного в примере 290) (так как альдегид составляет два трети смеси, то 457 мг смеси соответствует 305,3 (0,891 ммоль) альдегида) и 1:58 мл (0,891 ммоль) 5амино-8-фтор-2-метилхиназолина смешивали с 5,5 мл орто-ксилола. Затем добавляли 506,6 мг (1,782 ммоль) тетраизопропилата титана и партию перемешивали в течение двух часов при 120°С. Смесь разводили этилацетатом и смешивали с соляным раствором. Через десять минут интенсивного перемешивания реакционную смесь фильтровали на Ех1гс1и1с и элюировали дихлорметаном. Полученный раствор центрифугировали и остаток хроматографировали на носителе Е1а81ипа81сг. Выделяли 295,8 мг (66,1%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,40 (3Н), 1,52 (3Н), 2,34 (1Н), 3,00 (3Н), 3,21 (1Н), 4,00 (3Н), 4,59 (1Н), 6,58 (1Н), 6,70 (1Н), 6,85 (1Н), 7,49 (1Н), 7,78 (1Н), 9,49 (1Н).
(рац.) 7-Хлор-6-Фтор-1-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-
1,2,3,4-тетрагидронафталин-2.5-диол.
295,8 мг (0,589 ммоль) (рац.) 1,1,1-трифтор-4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифенил)-2-[(8-фтор-2-метилхиназолил-5-ил)иминометил]-4-метилпентан-2-ола смешивали при 0°С с 6,1 мл 1 молярного раствора трибромида бора в дихлорметане и смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре от 0 до 5°С. Реакционную смесь смешивали со льдом. После добавления по каплям насыщенного раствора бикарбоната натрия смесь разводили этилацетатом и интенсивно перемешивали в течение десяти минут. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы промывали водой и соляным раствором, высушивали и после удаления растворителя центрифугированием остаток несколько раз хроматографировали на носителе На81ипа81ег. Выделяли 38 мг (13,2%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ = 1,60 (3Н), 1,70 (3Н), 2,05-2,21 (2Н), 2,83 (3Н), 5,23 (1Н), 6,80-6,92 (2Н), 7,59 (1Н), 9,68 (1Н).
Пример 292. (рац.) 7-Хлор-6-фтор-1-[(7-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диол.
5-Амино-7-фтор-2-метихиназолин.
г (70,5 ммоль) 3,6-дифтор-2-№пивалоиламинобензальдегида (Ь. Е1огуа11, I. Еадегуа11, Ь.-С- Ьаг88оп, 8. В. Ко88, Еиг. I. Меб. СНет. 34, 1999, 137-151), 9,2 г гидрохлорида ацетамидина, 13,4 г карбоната калия и 10,4 г молекулярного сита (4А) вместе добавляли в 70 мл бутиронитрила. Смесь нагревали в течение 17 часов до 145°С при интенсивном перемешивании и растворитель удаляли в вакууме. После хроматографирования остатка на силикагеле с гексаном/этилацетатом (0-70%) получали 4,5 г 7-фтор-5№пивалоиламино-2-метихиназолина.
г (3,82 ммоль) 7-фтор-5-№пивалоиламино-2-метихиназолина растворяли в 74 мл толуола и охлаждали до -70°С. В течение 30 мин, по каплям добавляли 9,5 мл (11,4 ммоль) 1,2 М раствора гидрида диизобутилалюминия в толуоле. Реакционной смеси позволяли нагреться до -40°С и перемешивали в течение четырех часов при -40°С. Медленно добавляли воду и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре до образования осадка, который удаляли путем фильтрации через целит. Фазы разделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом натрия. После хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан) получали 64 мг продукта.
Ή-ЯМР (СБС13); δ = 2,83 (8, 3Н), 4,67 (Ьг., 2Н), 6,50 (бб, 1Н), 6,93 (бб, 1Н), 9,23 (8, 1Н).
(рац.) 1,1,1-Трифтор-4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифенил)-2-[(7-фтор-2-метил-хиназолил-5-ил)иминометил]-4-метилпентан-2-ол.
400 мг смеси, которая содержит (рац.) 4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2(трифторметил)пентаналь и (рац.) этиловый эфир 4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)-2-гидроксипентановой кислоты (описанный в примере 8) (так как альдегид составляет два трети смеси, то 400 мг смеси соответствует 266,6 (0,778 ммоль) альдегида) и 137,8 мг (0,778 ммоль) 5амино-7-фтор-2-метилхиназолина смешивали с 5 мл орто-ксилола. Затем добавляли 442,3 мг (1,56 ммоль) тетраизопропилата титана, и партию перемешивали в течение 2 ч при 120°С. Смесь разводили этилацетатом и смешивали с соляным раствором. Через 10 мин интенсивного перемешивания реакцион
- 112 010186 ную смесь фильтровали на Ех!ге1йе и элюировали дихлорметаном. Полученный раствор центрифугировали и остаток хроматографировали на носителе Е1а51ипа51ег. Выделяли 312,4 мг (80%) требуемого соединения. Выход соответствует альдегиду, содержащемуся в смеси.
Ή-ЯМР (300Мгц, СОС13): δ = 1,40 (3Η), 1,60 (3Η), 2,36 (1Η), 2,92 (3Η), 3,23 (1Η), 4,01 (3Η), 4,49 (1Η), 6,49 (1Η), 6,65 (1Η), 6,89 (1Η), 7,45 (1Η), 7,79 (1Η), 9,32 (1Η).
(рац.) 7-Хлор-6-Фтор-1-[(7-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-
1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диол.
312,4 мг (0,622 ммоль) (рац.) 1,1,1-трифтор-4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифенил)-2-[(7-фтор-2-метилхиназолил-5-ил)иминометил]-4-метилпентан-2-ола смешивали при 0°С с 6,4 мл 1 молярного раствора трибромида бора в дихлорметане и смесь перемешивали в течение двух часов при температурю от 0 до 5°С. Реакционную смесь смешивали со льдом. Затем осторожно по каплям добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь разводили этилацетатом и интенсивно перемешивали в течение десяти минут. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы промывали водой и соляным раствором, высушивали и после удаления растворителя центрифугированием остаток несколько раз хроматографировали на носителе Е1а51ипа51ег. Выделяли 51 мг (16,7%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО^О): δ = 1,60 (3Η), 1,70 (3Η), 2,15 (2Н), 2,79 (3Η), 5,31 (1Η), 6,70-6,88 (3Η), 9,58 (1Η).
Аналогично соединениям, описанным подробно ранее в примерах 283-292, были синтезированы следующие структуры, используя соответствующие исходные вещества.
Пример 293. 1-(7,8-Дифтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-6-фтор-5-метокси-4,4,7-триметил-2(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
Пример 294. 5-(7,8-Дифтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-2-фтор-3,8,8-триметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,6 -диол.
Примеры 295 и 296. 1-(2-Этилхиназолин-5-иламино)-6-фтор-5-метокси-4,4,7-триметил-2(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол, диастереомер А и 1-(2-Этилхиназолин-5-иламино)-6фтор-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол, диастереомер Б.
Пример 297. 5-(2-Этилхиназолин-5-иламино)-2-фтор-3,8,8-триметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1,6-диол, диастереомер А.
Пример 298. 5-(2-Этилхиназолин-5-иламино)-2-фтор-3,8,8-триметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1,6-диол, диастереомер Б.
Примеры 299 и 300. 5-(2-Метилхиназолин-5-иламино)-2-фтор-3,8,8-триметил-6-(трифторметил)-
5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,6-диол, диастереомер А и 5-(2-метилхиназолин-5-иламино)-2-фтор-3,8,8триметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,6-диол, диастереомер Б.
Примеры 301 и 302. (+)-5-{[6-Фтор-2,5-дигидрокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]амино}-хинолин-2(1Н)-он и (-)-5-{[6-фтор-2,5-дигидрокси-4,4,7-триметил-2(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }-хинолин-2(1Н)-он.
мг рацемического 5-{[6-фтор-2,5-дигидрокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}-хинолин-2(1Н)-она разделяли на хиральной колонке (СЫга1рак ΑΌ-Η 5μ, элюенты: гексан/этанол) на его энантиомеры.
Получали 34 мг (+)-энантиомера и 33 мг (-)-энантиомера.
[α]π = +41,1 ± 0,5 (с = 0,51, метанол).
[α]π = -41,8 ± 0,4 (с = 0,505, метанол).
Примеры 303 и 304.
(+)-6-Фтор-1-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2,5-диол и (-)-6-Фтор-1-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4,7-триметил-2(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диол.
50,8 мг рацемического 6-фтор-1-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диола разделяли на хиральной колонке (СЫга1рак ΑΌ-Η 5μ, элюенты: гексан/этанол) на его энантиомеры. Выделяли 25,3 мг (+)-энантиомера и 23,8 мг (-)энантиомера.
[α]π = +57,8 ± 1,1 (с = 0,50, метанол).
[а]с = -53,3 ± 0,3 (с = 0,50, метанол).
Пример 305. 5-[7-Хлор-6-фтор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино]-1Н-хинолин-2-он.
Пример 306. 5-[7-Хлор-6-фтор-2-гидрокси-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино]-1,3 -дигидроиндол-2-он.
Пример 307. 5-[7-Хлор-6-фтор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино]-1,3 -дигидроиндол-2-он.
Пример 308. 7-Хлор-1-(7,8-дифтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-6-фтор-5-метокси-4,4-диметил-2(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
Пример 309. 3-Хлор-5-(7,8-дифтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-2-фтор-8,8-диметил-6- 113 010186 (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,6-диол.
Примеры 310 и 311. 7-Хлор-1-(2-этилхиназолин-5-иламино)-6-фтор-5-метокси-4.4-диметил-2(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол, диастереомер А и 7-хлор-1-(2-этилхиназолин-5иламино)-6-фтор-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол, диастереомер Б.
Пример 312. 3-Хлор-5-(2-этилхиназолин-5-иламино)-2-фтор-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1,6-диол.
Примеры 313 и 314. 3-Хлор-5-(7-фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-2-фтор-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,6-диол, энантиомер А и 3-Хлор-5-(7-фтор-2-метилхиназолин5-иламино)-2-фтор-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,6-диол, энантиомер Б.
22,5 мг рацемического соединения 3-хлор-5-(7-фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-2-фтор-8,8диметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,6-диола разделяли на хиральной колонке (СЫга1рак ΆΌ-Η 5μ, элюенты: гексан/этанол) на его энантиомеры. Выделяли 10,5 мг энантиомера А (время удерживания 5,28 минуты) и 9,9 мг энантиомера Б (время удерживания 10,79 мин).
Примеры 315 и 316. (+)-3-Хлор-5-(8-фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-2-фтор-8,8-диметил-6(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,6-диол, энантиомер А и (-)-3-хлор-5-(8-фтор-2метилхиназолин-5-иламино)-2-фтор-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,6-диол, энантиомер Б.
мг рацемического соединения (+)-3-хлор-5-(8-фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-2-фтор-8,8диметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,6-диола разделяли на хиральной колонке (СЫга1рак ΆΌ 10μ, элюенты: гексан/этанол) на его энантиомеры. В каждом случае получали 16 мг двух энантиомеров.
[α]π = +53,1 ± 0,6 (с = 0,555, метанол).
[α]π = -46,0 ± 0,6 (с = 0,58, метанол).
Пример 317. 3-Фтор-4,7-дигидрокси-5,5-диметил-8-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-иламино)7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбонитрил ИК (микроскоп, матрица: алмаз): 2232.
Пример 318. 3-Фтор-4,7-дигидрокси-5,5-диметил-8-(2-оксо-1,3-дигидроиндол-4-иламино)-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбонитрил ИК (микроскоп, матрица: алмаз): 2238.
Пример 319. 6-Хлор-1-(7-фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
Пример 320. 2-Хлор-5-(7-фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-3,8,8-триметил-6-(трифторметил)-
5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,6-диол.
Пример 321. 6-Хлор-1-(7,8-дифтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-5-метокси-4,4,7-триметил-2(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
Пример 322. 2-Хлор-5-(7,8-дифтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-3,8,8-триметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,6 -диол.
Пример 323. 4-[6-Хлор-2-гидрокси-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино]-1,3-дигидроиндол-2-он.
Пример 324. 4-[6-Хлор-2,5-дигидрокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино]-1,3-дигидроиндол-2-он.
Пример 325. 6-Хлор-5-метокси-4,4,7-триметил-1-(2-метилхиназолин-5-иламино)-2-(трифторметил)-
1.2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
Пример 326. 2-Хлор-3,8,8-триметил-5-(2-метилхиназолин-5-иламино)-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1,6-диол.
Примеры 327 и 328. (+)-6-Хлор-1-(7,8-дифтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-5-метокси-4,4,7триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол и (-)-6-Хлор-1-(7,8-дифтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-5-метокси-4,4,7-триметил-2(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
мг рацемического 6-хлор-1-(7,8-дифтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ола разделяли на хиральной колонке (СЫга1рак ΆΌΗ 5μ, элюенты: гексан/этанол). Получали 42,6 мг (+)-энантиомера и 41,3 мг (-)-энантиомера.
[α]π = +36,9 ± 0,6 (с = 0,50, метанол).
[α]π = -32,8 ± 0,3 (с = 0,51, метанол).
Пример 329. (+)-2-Хлор-5-(7,8-дифтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-3,8,8,-триметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,6-диол.
33,9 мг простого эфира ((+)-энантиомер), описанного в примере 45, обрабатывали, как обычно, с трибромидом бора. Выделяли 30,1 мг (91,4%) энантиомерно-чистого фенола.
[α]π = +49,1 ± 0,3 (с = 0,55, метанол).
Пример 330. (-)-2-Хлор-5-(7,8-дифтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-3,8,8,-триметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,6-диол.
- 114 010186
37.2 мг простого эфира ((-)-энантиомер), описанного в примере 45, обрабатывали, как обычно, с трибромидом бора. Выделяли 30,9 мг (85,6%) энантиомерно-чистого фенола.
[а]с = -44,7 ± 0,4 (с =0,55, метанол).
Примеры 331 и 332. (+)-6-Хлор-1-(7-фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-5-метокси-4,4,7-триметил2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол и (-)-6-хлор-1-(7-фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-
1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол.
143 мг рацемического 6-хлор-1-(7-фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-5-метокси-4,4,7-триметил-2(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ола разделяли на хиральной колонке (СЫга1ее1 ОЭ-Н 5μ, элюенты: гексан/этанол). Получали 58,4 мг (+)-энантиомера и 51,2 мг (-)-энантиомера.
[а]с = +30,5 ± 0,7 (с = 0,50, метанол) [а]с = -27,3 ± 0,8 (с = 0,51, метанол).
Пример 333. (+)-2-Хлор-5-(7-фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-3,8,8,-триметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,6-диол.
мг простого эфира ((+)-энантиомер), описанного в примере 49, обрабатывали, как обычно, с трибромидом бора. Выделяли 47,3 мг (95,5%) энантиомерно-чистого фенола.
[а]с = +41,6 ± 0,8 (с = 0,55, метанол).
Пример 334. (-)-2-Хлор-5-(7-фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-3,8,8,-триметил-6-(трифторметил)-
5.6.7.8- тетрагидронафталин-1,6-диол.
44,5 мг простого эфира ((-)-энантиомер), описанного в примере 49, обрабатывали, как обычно, с трибромидом бора. Выделяли 41.4 мг (95,8%) энантиомерно-чистого фенола.
[а]с = -40,2 ± 0,6 (с = 0,57, метанол).
Примеры 335 и 336. (+)-5-[6-Хлор-2-гидрокси-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламино1-1Н-хинолин-2-он и (-)-5-[6-Хлор-2-гидрокси-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-иламино]- 1Н-хинолин-2-он.
124 мг рацемического 5-[6-хлор-2-гидрокси-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламино]-1Н-хинолин-2-она разделяли на хиральной колонке (СЫга1ее1 О1-Н 5 μ, элюенты: гексан/этанол). Получали 54,7 мг (+)-энантиомера и 47,8 мг (-)-энантиомера.
[а]с = +37,0 ± 0,6 (с - 0,57, метанол).
[а]с = -46,6 ± 0,4 (с = 0,54, метанол).
Пример 336. (+)-5-[6-Хлор-2,5-дигидрокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино]-1Н-хинолин-2-он.
47.3 мг простого эфира ((+)-энантиомер), описанного в примере 334, обрабатывали, как обычно, с трибромидом бора. Выделяли 42,6 мг (92,8%) энантиомерно-чистого фенола.
[а]с = +53,3 ± 0,4 (с = 0,52, метанол).
Пример 337. (-)-5[6-Хлор-2,5-дигидрокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино]-1Н-хинолин-2-он.
42.4 мг простого эфира ((-)-энантиомер), описанного в примере 334 обрабатывали, как обычно, с трибромидом бора. Выделяли 39,4 мг (95,8%) энантиомерно-чистого фенола.
[а]с = -56,3 ± 0,4 (с = 0,54, метанол).
Пример 338. 1,6-Дигидрокси-3,8,8-триметил-5-(2-оксо-2,3-дигидроиндол-4-иламино)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
ИК (микроскоп, матрица: алмаз): 2235.
Пример 339. 5-(7-Фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-1.6-дигидрокси-3,8,8,-триметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
ИК (микроскоп, матрица: алмаз): 2228.
Аналогично описанным соединениям 283-292 могут быть синтезированы следующие структуры с помощью соответствующих исходных веществ: 3-фтор-4,7-дигидрокси-5,5-диметил-8-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-иламино)-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
3-Фтор-4,7-дигидрокси-5,5-диметил-8-(2-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-иламино)-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
3-Фтор-4,7-дигидрокси-5,5-диметил-8-(2-метил-1-оксо-1,2-дигидрофталазин-5-иламино)-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
3-Фтор-4,7-дигидрокси-5,5-диметил-8-(1-оксо-1,2-дигидрофталазин-5-иламино)-7-(трифторметил)-
5.6.7.8- тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
3-Фтор-8-(7-фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-4,7-дигидрокси-5,5-диметил-7-(трифторметил)-
5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
3-Фтор-8-(8-фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-4,7-дигидрокси-5,5-диметил-7-(трифторметил)-
5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
3-Фтор-8-(7,8-дифтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-4,7-дигидрокси-5,5-диметил-7-(трифтор
- 115 010186 метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
3-Фтор-8-(2-метилхиназолин-5-иламино)-4,7-дигидрокси-5,5-диметил-7-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
3-Фтор-8-(2-этилхиназолин-5-иламино)-4,7-дигидрокси-5,5-диметил-7-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
3-Фтор-8-(2-метилхинолин-5-иламино)-4,7-дигидрокси-5,5-диметил-7-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
3-Фтор-8-(2,6-диметилхинолин-5-иламино)-4,7-дигидрокси-5,5-диметил-7-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
3-Фтор-8-(6-хлор-2-метилхинолин-5-иламино)-4,7-дигидрокси-5,5-диметил-7-(трифторметил)-
5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
3-Фтор-8-(6-фтор-2-метилхинолин-5-иламино)-4,7-дигидрокси-5,5-диметил-7-(трифторметил)-
5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
3-Фтор-4,7-дигидрокси-8-(1Н-индазол-4-иламино)-5,5-диметил-7-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
3-Фтор-4,7-дигидрокси-5,5,-диметил-8-(нафталин-1-иламино)-7-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
3-Фтор-4,7-дигидрокси-5,5,-диметил-8-(нафталин-2-иламино)7-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
3-Фтор-4,7-дигидрокси-5,5,-диметил-8-(6-гидроксинафталин-1-иламино)-7-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
3-Фтор-4,7-дигидрокси-5,5,-диметил-8-(5-гидроксинафталин-1-иламино)-7-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
3-Хлор-2-фтор-5-(6-гидроксинафталин-1-иламино)-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1,6-диол.
3-Хлор-2-фтор-5-(5-гидроксинафталин-1-иламино)-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1,6-диол.
3-Хлор-2-фтор-5-(нафталин-1-иламино)-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-
1,6-диол.
3-Хлор-2-фтор-5-(нафталин-2-иламино)-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-
1,6-диол.
3-Хлор-2-фтор-5-(1Н-индазол-4-иламино)-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1,6-диол.
3-Хлор-2-фтор-5-(5-хлор-1Н-индазол-4-иламино)-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1,6-диол.
5-(7,8-Дифтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-1,6-дигидрокси-3,8,8,-триметил-6-(трифторметил)-
5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
5-(8-Фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-1,6-дигидрокси-3,8,8,-триметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
5-(2-Метилхиназолин-5-иламино)-1,6-дигидрокси-3,8,8,-триметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
5-(2-Этилхиназолин-5-иламино)-1,6-дигидрокси-3,8,8,-триметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
1.6- Дигидрокси-3,8,8-триметил-5-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-иламино)-6-(трифторметил)-
5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
1.6- Дигидрокси-3,8,8-триметил-5-( 1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-иламино)-6-(трифторметил)-
5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
1.6- Дигидрокси-3,8,8-триметил-5-(2-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-иламино)-6(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
1.6- Дигидрокси-3,8,8-триметил-5-( 1-оксо-1,2-дигидрофталазин-5-иламино)-6-(трифторметил)-
5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
1.6- Дигидрокси-3,8,8-триметил-5-(2-метил-1-оксо-1,2-дигидрофталазин-5-иламино)-6(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
1.6- Дигидрокси-3,8,8,-триметил-5-(2-метилхинолин-5-иламино)-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
1.6- Дигидрокси-3,8,8,-триметил-5-(2,6-диметилхинолин-5-иламино)-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
1.6- Дигидрокси-3,8,8,-триметил-5-(6-хлор-2-метилхинолин-5-иламино)-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
1.6- Дигидрокси-3,8,8,-триметил-5-(6-фтор-2-метилхинолин-5-иламино)-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
1.6- Дигидрокси-5-(1Н-индазолил-4-иламино)-3,8,8,-триметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8
- 116 010186 тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
1.6- Дигидрокси-5-(5-хлор-1Н-индазолил-4-иламино)-3,8,8,-триметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
1.6- Дигидрокси-3,8,8,-триметил-5-(нафталин-1-иламино)-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
1.6- Дигидрокси-3,8,8,-триметил-5-(нафталин-2-иламино)-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
1.6- Дигидрокси-3,8,8,-триметил-5-(6-гидрокси-нафталин-1-иламино)-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
1.6- Дигидрокси-3,8,8,-триметил-5-(5-гидрокси-нафталин-1-иламино)-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
2-Хлор-5-(1Н-индазол-4-иламино)-3,8,8-триметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-
1,6-диол.
2-Фтор-5-(1Н-индазол-4-иламино)-3,8,8-триметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-
1,6-диол.
2-Хлор-3,8,8-триметил-5-(нафталин-1-иламино-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,6диол.
2-Фтор-3,8,8-триметил-5-(нафталин-1-иламино-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,6диол.
2-Хлор-3,8,8-триметил-5-(6-гидроксинафталин-1-иламино)-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1,6-диол.
2-Фтор-3,8,8-триметил-5-(6-гидроксинафталин-1-иламино)-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1,6-диол.
2-Хлор-3,8,8-триметил-5-(5-гидроксинафталин-1-иламино)-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1,6-диол.
2-Фтор-3,8,8-триметил-5-(5-гидроксинафталин-1-иламино)-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1,6-диол.
1.6- Дигидрокси-8,8-диметил-5-(2-метилхиназолин-5-иламино)-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
1.6- Дигидрокси-8,8-диметил-5-(2-этилхиназолин-5-иламино)-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
1.6- Дигидрокси-8,8-диметил-5-(7-фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
1.6- Дигидрокси-8,8-диметил-5-(7,8-дифтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-6-(трифторметил)-
5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
1.6- Дигидрокси-8,8-диметил-5-(8-фтор-2-метилхиназолин-5-иламино)-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбонитрил.
1.6- Дигидрокси-8,8-диметил-5-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-иламино)-6-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбонитрил.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ в которой Я1 и Я2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу, необязательно замещенную С1-С10алкоксигруппу, С1-С10-алкилтиогруппу, С1-С5-перфторалкильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, или Я1 и Я2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН2)П-О-, -О-(СН2)П-СН2-, -ОСН=СН-, -(СН2)п+2-, -ИН-(СН2)п+1, -И(С1-С3-алкил)-(СН2)п+1 и -ИН-И=СН-, где п = 1 или 2, и концевые атомы кислорода, и/или атомы углерода, и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или ИК8Я9, где Я8 и Я9, независимо друг от друга, представляют собой водород, С1-С5-алкил или (СО)-С1 -С5-алкил,
    Я11 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-Сю-алкильную группу, С1-С10-алкоксигруппу, С1-С10-алкилтиогруппу или С1-С5-перфторалкильную группу,
    Я12 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно
    - 117 010186 замещенную С1-С10-алкильную группу или С1-С10-алкоксигруппу,
    В3 представляет собой С1-С!0-алкильную группу, которая необязательно замещена 1-3 гидроксигруппами, атомами галогена, 1-3 С1-С5-алкоксигруппами, необязательно замещенную С3-С7-циклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена, независимо друг от друга, одной или несколькими группами, выбранными из С1-С5-алкильных групп, которые сами необязательно могут быть замещены 1-3 гидрокси- или 1-3 СООВ13-группами, где В13 представляет собой водород или С1-С5-алкил, С1-С5-алкоксигрупп, атомов галогена, гидроксигрупп, ΝΒ8Β9 групп, экзометиленовых групп или атома кислорода, и которая необязательно содержит 1-4 атома азота, и/или 1-2 атома кислорода, и/или 1-2 атома серы, и/или 1-2 кетогруппы, причем эта группа может быть связана с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно может быть гидрирована в одном или более участках,
    В4 представляет собой гидроксигруппу, группу ОВ10 или О(СО)В10 группу, где В10 представляет собой любую гидроксизащитную группу или С1-С10-алкильную группу,
    В5 представляет собой С1-С10-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С1-С10-алкильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, С1-С8-алкил-С3-С7-циклоалкильную группу, С2-С8-алкенил-С3-С7-циклоалкильную группу, гетероциклическую группу, С1-С8-алкилгетероциклическую группу, С2-С8-алкенилгетероциклическую группу, арильную группу, С1-С8-алкиларильную группу, С2-С8-алкениларильную группу, С2-С8-алкиниларильные группы, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена 1-2 кетогруппами, 1-2 С1С5-алкильными группами, 1-2 С1-С5-алкоксигруппами, 1-3 атомами галогена или 1-2 экзометиленовыми группами и которая содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, С1-С8алкилгетероарильную группу или С2-С8-алкенилгетероарильную группу, или С2-С8-алкинилгетероарильную группу, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с тетрагидронафталиновой системой и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,
    В6 и В7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу или вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы С3-С6-циклоалкильное кольцо.
  2. 2. Стереоизомеры общей формулы (I) в которой В1 и В2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу, С1-С10-алкоксигруппу, С1-С10алкилтиогруппу, С1-С5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу, или В1 и В2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН2)п-О-, -О-(СН2)п-СН2-, -О-СН=СН-, -(СН2)п+2-, -ХН-(СН2)п+1, -Ы(С1-С3-алкил)-(СН2)п+1 или -ЫН-Ы=СН-, где п = 1 или 2, и концевые атомы кислорода, и/или атомы углерода, и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или ХВ8В9, где В8 и В9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, С1-С5-алкил или (СО)-С1С5-алкил,
    В11 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу, С1-С10-алкоксигруппу, С1-С10-алкилтиогруппу или С1-С5-перфторалкильную группу,
    В12 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу или С1-С10-алкоксигруппу,
    В3 представляет собой С1-С10-алкильную группу, которая необязательно может быть замещена группой, выбранной из 1-3 гидроксигрупп, атомов галогена, или 1-3 С1-С5-алкоксигрупп, необязательно замещенную С3-С7-циклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из С1-С5алкильных групп, которые сами необязательно могут быть замещены 1-3 гидрокси- или 1-3 СООВ13группами, где В13 представляет собой водород или С1-С5-алкил, С1-С5-алкоксигрупп, атомов галогена, или экзометиленовых групп, и которая необязательно содержит 1-3 атома азота, и/или 1-2 атома кислорода, и/или 1-2 атома серы, и/или 1-2 кетогруппы, причем эта группа может быть связана с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно может быть гидрирована в одном или более участках,
    В4 представляет собой гидрокси группу, группу ОВ или О(СО)В10 группу, где В10 представляет со
    - 118 010186 бой любую гидроксизащитную группу или С1-С10-алкильную группу,
    В5 представляет собой С1-С5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С1-С5-алкильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, С1-С8-алкил-С3-С7-циклоалкильную группу, С2-С8-алкенил-С3-С7-циклоалкильную группу, гетероциклическую группу, С1-С8-алкилгетероциклическую группу, С2-С8-алкенилгетероциклическую группу, арильную группу, С1-С8-алкиларильную группу, С2-С8-алкениларильную группу, С2-С8-алкиниларильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена 1-2 кетогруппами, 1-2 С1-С5алкильными группами, 1-2 С1-С5-алкоксигруппами, 1-3 атомами галогена, 1-2 экзометиленовыми группами или которая содержит 1-3 атома азота, и/или 1-2 атома кислорода, и/или 1-2 атома серы, С1-С8алкилгетероарильную группу или С2-С8-алкенилгетероарильную группу, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с тетрагидронафталиновой системой и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,
    В6 и В7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу или вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы представляют собой С3-С6циклоалкильное кольцо, при условии, что по меньшей мере три из радикалов В1, В2, В11 и В12 не представляют собой водород.
  3. 3. Соединения общей формулы (I) в которой В1 и В2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, необязательно замещенную С1-С!0-алкильную группу, необязательно замещенную С1-С10алкоксигруппу, С1-С10-алкилтиогруппу, С1-С5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу или В1 и В2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН2)п-О-, -О-(СН2)п-СН2-, -ОСН=СН-, -(СН2)п+2-, -МН-(СН2)п+1-ЖС1-С3-алкил)-(СН2)п+1- и -К1Н^=СН-, где п = 1 или 2, и концевые атомы кислорода, и/или атомы углерода, и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или ΝΚΉ9'.
    где В8 и В9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, С1-С5-алкил или (СО)-С1С5-алкил,
    В11 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу, С1-С10-алкоксигруппу, С1-С10-алкилтиогруппу или С1-С5перфторалкильную группу, В12 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу, или С1-Сю-алкоксигруппу,
    В3 представляет собой С1-С!0-алкильную группу, которая необязательно замещена 1-3 гидроксигруппами, атомами галогена, 1-3 С1-С5-алкоксигруппами, необязательно замещенную С3-С7-циклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена, независимо друг от друга, одной или несколькими группами, выбранными из С1-С5-алкильных групп, которые необязательно могут быть замещены 1-3 гидрокси- или 1-3 СООВ13-группами, где В13 представляет собой водород или С1-С5-алкил, С1-С5-алкокси групп, атомов галогена, гидроксигрупп, NВ8В9 групп, экзометиленовых групп или атомов кислорода, и которая необязательно содержит 1-3 атома азота, и/или 1-2 атома кислорода, и/или 1-2 атома серы, и/или 1-2 кетогруппы, причем эта группа может быть связана с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно может быть гидрирована в одном или более участках,
    В4 представляет собой гидроксигруппу, группу ОВ или О(СО)В10 группу, где В10 представляет собой любую гидроксизащитную группу или С1-С10-алкильную группу,
    В5 представляет собой С1-С10-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С1-С10-алкильную группу,
    В6 и В7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу, или вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы представляют собой С3-С6 циклоалкильное кольцо.
  4. 4. Соединения общей формулы (I)
    - 119 010186 в которой Я1 и Я2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, необязательно замещенную С’-С10-алкильную группу, необязательно замещенную С’-С10алкоксигруппу, С’-С10-алкилтиогруппу, С’-С5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу, или Я’ и Я2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН2)П-О-, -О-(СН2)П-СН2-, -СН=СН-, -(СН2)п+2-, ^-((¾)^ -ЖС’-С3-алкил)-(СН2)п+’- и -МН^=СН-, где п = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или ΝΚ^9, где Я8 и Я9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, С’-С5-алкил или (СО)-С’С5-алкил,
    Я11 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С’-С10-алкильную группу, С’-С10-алкоксигруппу, С’-С10-алкилтиогруппу или С’-С5-перфторалкильную группу,
    Я12 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С’-С10-алкильную группу, или С’-С10-алкоксигруппу,
    Я3 представляет собой С’-С10-алкильную группу, которая необязательно замещена 1-3 гидроксигруппами, атомами галогена или 1-3 С1-С5-алкоксигруппами, необязательно замещенную С3-С7циклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена, независимо друг от друга, одной или несколькими группами, которые выбраны из С1-С5-алкильных групп, которые сами необязательно могут быть замещены 1-3 гидрокси или 1-3 СООЯ13 группами, где Я’3 представляет собой водород или С’-С5-алкил, С’-С5-алкоксигрупп, атомов галогена, экзометиленовых групп или атома кислорода, и которая необязательно содержит 1-3 атома азота, и/или 1-2 атома кислорода, и/или 1-2 атома серы, и/или 1-2 кетогруппы, причем эта группа может быть связана с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и, необязательно может быть гидрирована в одном или более участках,
    Я4 представляет собой гидроксигруппу или группу ОЯ’0, где Я’0 представляет собой С’-С10алкильную группу,
    Я5 представляет собой С1-С5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С’-С5-алкильную группу,
    Я6 и Я7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу, или вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы С3-С6-циклоалкильное кольцо.
  5. 5. Стереоизомеры общей формулы (II) в которой Я1 и Я2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, С’-С10-алкильную группу, С’-С10-алкоксигруппу, С’-С10-алкилтиогруппу, С’-С5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу, или Я’ и Я2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН2)п-О-, -О-(СН2)п-СН2-, -О-СН=СН- или -(СН2)п+2-, где п = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или ΝΒ^9, где Я8 и Я9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, С’-С5-алкил или (СО)-С’С5-алкил,
    Я3 представляет собой С1-С10-алкильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 гидроксигруппами, атомами галогена, необязательно замещенную фенильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена 1-2 кетогруппами, 1-2 С1С5-алкильными группами, 1-2 С1-С5-алкоксигруппами, 1-3 атомами галогена или 1-2 экзометиленовыми группами и которая необязательно содержит 1-3 атома азота, и/или 1-2 атома кислорода, и/или 1-2 атома серы, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с амином тетрагидронафта- 120 010186 линовой системы и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,
    В4 представляет собой гидроксигруппу,
    В5 представляет собой С1-С5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С1-С5-алкильную группу, арильную группу, С1-С8-алкиларильную группу, С2-С8-алкениларильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, С1-С8-алкил-С3-С7-циклоалкильную группу или С2-С8алкенил-С3-С7-циклоалкильную группу,
    В6 и В7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу, или вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы представляют собой С3-С
  6. 6циклоалкильное кольцо.
    в которой В1 и В2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, С1-С10-алкильную группу, С1-Сю-алкоксигруппу, С1-С10-алкилтиогруппу, С1-С5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу, или В1 и В2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН2)п-О-, -О-(СН2)п-Сн2-, -О-СН=СН-, -(СН2)п+2-, -ΝΗ-ΉΗ^ι, ^С1-С3-алкил)(СН2)п+ь и -ΝΗ-Ν=ϋΗ-, где η = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или ΝΚΉ9, где В8 и В9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, С1-С5-алкил или (СО)-С1-С5-алкил,
    В3 представляет собой С1-С10-алкильную группу, которая необязательно замещена 1-3 гидроксигруппами, атомами галогена, 1-3 С1-С5-алкоксигруппами, необязательно замещенную С3-С7-циклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из С1-С5-алкильных групп (которые необязательно могут быть замещены 1-3 гидрокси- или 1-3 СООВ33-группами), С1-С5-алкоксигрупп, атомов галогена или экзометиленовых групп, и которая необязательно содержит 1-3 атома азота, и/или 1-2 атома кислорода, и/или 1-2 атома серы, и/или 1-2 кетогруппы, причем эта группа может быть связана с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно может быть гидрирована в одном или более участках,
    В4 представляет собой гидроксигруппу, или группу ОВ10, где В10 представляет собой С1-С10алкильную группу,
    В5 представляет собой С1-С5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С1-С5-алкильную группу,
    В6 и В7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу, или вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы С3-С6-циклоалкильное кольцо.
  7. 7. Стереоизомеры общей формулы I по п.2, в которых радикал В5 представляет собой трифторметильную группу или пентафторэтильную группу.
    в которой В1 и В2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу, С1-С10-алкоксигруппу, С1-С10алкилтиогруппу, С1-С5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу, или В1 и В2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН2)П-О-, -О-(СН2)П-СН2-, -О-СН-СН-, -(СН2)п+2-, -ΝΗ-(ϋΗ2)η+1, -И(С1-С3-алкил)-(СН2)п+1 или -ΝΗ-Ν=ϋΗ-, где η = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или NВ8В9, где В8 и В9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, С1-С5-алкил или (СО)-С1С5-алкил,
    В11 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно
    - 121 010186 замещенную С1-С10-алкильную группу, С1-С10-алкоксигруппу, С1-С10-алкилтиогруппу или С1-С5перфторалкильную группу,
    К12 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-С10-алкильную группу или С1-С!0-алкоксигруппу,
    К3 представляет собой С1-С10-алкильную группу, которая необязательно может быть замещена группой, выбранной из 1-3 гидроксигрупп, атомов галогена или 1-3 С1-С5-алкоксигрупп, необязательно замещенную С3-С7-циклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из С1-С5алкильных групп, которые сами необязательно могут быть замещены 1-3 гидрокси- или 1-3 СОО Квгруппами. где К13 представляет собой водород или С1-С5-алкил, С1-С5-алкоксигрупп, атомов галогена или экзометиленовых групп, и которая необязательно содержит 1-3 атома азота, и/или 1-2 атома кислорода, и/или 1-2 атома серы, и/или 1-2 кетогруппы, причем эта группа может быть связана с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно может быть гидрирована в одном или более участках,
    К4 представляет собой гидроксигруппу, группу ОК10 или О(СО)К10-группу, где К10 представляет собой любую гидроксизащитную группу или С1-С10-алкильную группу,
    К5 представляет собой С1-С5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С1-С5-алкильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, С1-С8-алкил-С3-С7-циклоалкильную группу, С2-С8-алкенил-С3-С7-циклоалкильную группу, гетероциклическую группу, С1-С8-алкилгетероциклическую группу, С2-С
  8. 8-алкенилгетероциклическую группу, арильную группу, С1-С8-алкиларильную группу, С2-С8-алкениларильную группу, С2-С8-алкиниларильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена 1-2 кетогруппами, 1-2 С1-С5алкильными группами, 1-2 С1-С5-алкоксигруппами, 1-3 атомами галогена, 1-2 экзометиленовыми группами или которая содержит 1-3 атома азота, и/или 1-2 атома кислорода, и/или 1-2 атома серы, С1-С8алкилгетероарильную группу или С2-С8-алкенилгетероарильную группу, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с тетрагидронафталиновой системой и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,
    К6 и К7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу или вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы представляют собой С3-С6циклоалкильное кольцо, при условии, что по меньшей мере три из радикалов К1, К2, К11 и К12 не представляют собой водо род, в виде солей с физиологически совместимыми анионами.
  9. 9. Применение стереоизомеров, определенных в п.2 или 5, для получения лекарственного средства.
  10. 10. Применение стереоизомеров, определенных в п.2 или 5, для получения лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний.
  11. 11. Фармацевтические препараты, содержащие по меньшей мере один стереоизомер, определенный в п.2 или 5, или их смеси, а также фармацевтически приемлемые носители.
  12. 12. Способ получения стереоизомеров общей формулы I, который характеризуется тем, что стереоизомеры общей формулы III тельно циклизуют до соединений общей формулы I при добавлении неорганических или органических кислот или кислот Льюиса.
EA200600621A 2003-10-08 2004-10-06 Производные тетрагидронафталина, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств EA010186B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10347383A DE10347383A1 (de) 2003-10-08 2003-10-08 Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE10347386A DE10347386B4 (de) 2003-10-08 2003-10-08 Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102004017662A DE102004017662B3 (de) 2004-04-05 2004-04-05 Mehrfach substituierte Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
PCT/EP2004/011370 WO2005034939A1 (de) 2003-10-08 2004-10-06 Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600621A1 EA200600621A1 (ru) 2006-10-27
EA010186B1 true EA010186B1 (ru) 2008-06-30

Family

ID=34437487

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600621A EA010186B1 (ru) 2003-10-08 2004-10-06 Производные тетрагидронафталина, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7659297B2 (ru)
EP (1) EP1670458B1 (ru)
JP (1) JP4638438B2 (ru)
AR (1) AR046062A1 (ru)
AT (1) ATE348609T1 (ru)
AU (1) AU2004280088B2 (ru)
BR (1) BRPI0415209A (ru)
CA (1) CA2539587A1 (ru)
CR (1) CR8357A (ru)
CY (1) CY1107596T1 (ru)
DE (1) DE502004002403D1 (ru)
DK (1) DK1670458T3 (ru)
EA (1) EA010186B1 (ru)
EC (1) ECSP066539A (ru)
ES (1) ES2279454T3 (ru)
HK (1) HK1097734A1 (ru)
HN (1) HN2004000446A (ru)
IL (1) IL174405A (ru)
ME (1) MEP15908A (ru)
MY (1) MY141853A (ru)
NO (1) NO20062020L (ru)
NZ (1) NZ546473A (ru)
PE (1) PE20060604A1 (ru)
PL (1) PL1670458T3 (ru)
PT (1) PT1670458E (ru)
RS (1) RS20060250A (ru)
SI (1) SI1670458T1 (ru)
TW (1) TWI306455B (ru)
WO (1) WO2005034939A1 (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005034939A1 (de) 2003-10-08 2005-04-21 Schering Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
US7638515B2 (en) 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7662821B2 (en) 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20080153859A1 (en) 2004-04-05 2008-06-26 Hartmut Rehwinkel Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20060084652A1 (en) * 2004-09-09 2006-04-20 Stefan Baeurle Alkylidene-tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE102004044680B3 (de) * 2004-09-09 2006-06-08 Schering Ag Alkyliden-Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE102004063227A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-06 Schering Ag Tricylische Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US20060167025A1 (en) * 2004-12-22 2006-07-27 Markus Berger Tricyclic amino alcohols, processes for synthesis of same and use of same as anti-inflammatory drugs
US20060229305A1 (en) * 2005-03-22 2006-10-12 Markus Berger Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20060247292A1 (en) * 2005-03-22 2006-11-02 Hartmut Rehwinkel Benzocycloheptene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
DE102005017286B3 (de) * 2005-04-14 2006-12-28 Schering Ag Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
EP1834948A1 (de) * 2006-03-15 2007-09-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
TWI464148B (zh) 2006-03-16 2014-12-11 Evotec Us Inc 作為ｐ２ｘ7調節劑之雙環雜芳基化合物與其用途
AU2007242851A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP1917963A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Cyclic phenyl-substituted indazols, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
EP1958934A1 (en) * 2007-02-16 2008-08-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalenylamides, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
EP2072509A1 (en) 2007-12-18 2009-06-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1-Aryl-1H-quinoline-2-ones: process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
SI2379507T1 (sl) 2008-12-30 2014-02-28 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Spojine sulfonamida za zdravljenje respiratornih motenj
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
WO2011016050A2 (en) 2009-07-31 2011-02-10 Cadila Healthcare Limited Novel compounds as modulators of glucocorticoid receptors
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
WO2019016110A1 (en) * 2017-07-18 2019-01-24 Lonza Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF 5-FLUORO-2-METHYL-3-NITROBENZOIC ACID AND METHYL ESTER
JP6737967B1 (ja) 2017-07-18 2020-08-12 ロンザ リミテッドＬｏｎｚａ Ｌｉｍｉｔｅｄ ５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸およびそのメチルエステルを製造する方法
PL233977B1 (pl) * 2018-01-10 2019-12-31 Politechnika Warszawska Sposób otrzymywania 7-metoksy-1,2,3-tris(4-metoksyfenylo)- 1,2,3,4-tetrahydronaftalenu

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0439265A1 (en) * 1990-01-22 1991-07-31 Pfizer Inc. Novel 1,3-dicarbonyl compounds and their use
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
WO2002016318A1 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pacific Corporation Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791474A (fr) 1971-11-25 1973-03-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Procede de preparation de derives d'acides cycloalcoylaminoarylcarboxyliques
US4720537A (en) 1985-11-25 1988-01-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Branched copolyetherketones
JPS63220242A (ja) 1987-03-10 1988-09-13 Fuji Photo Film Co Ltd フオトレジスト組成物
US5225436A (en) 1987-05-15 1993-07-06 Schering Corporation Aryl substituted naphthalene derivatives
EP0291327A3 (en) 1987-05-15 1989-01-25 Schering Corporation Aryl-substituted naphthalene, benzoxepine, benzazepine and benzocycloheptene derivatives
CA1327796C (en) 1987-07-16 1994-03-15 Jorg Senn-Bilfinger Diazoles
US5059609A (en) 1987-10-19 1991-10-22 Pfizer Inc. Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
JPH0641038A (ja) 1992-07-17 1994-02-15 Mitsubishi Kasei Corp カルボン酸誘導体
AU698527B2 (en) 1994-12-29 1998-10-29 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 or 8 substituted tetrahydronaphthyl or dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
KR100523422B1 (ko) 1997-03-24 2005-10-25 알타나 파마 아게 테트라히드로피리도 화합물
EP1003495A4 (en) 1997-07-22 2002-08-28 Lilly Co Eli PHARMACEUTICAL COMPOUNDS
GB9716244D0 (en) 1997-07-31 1997-10-08 Electrophoretics International Pharmaceutical compounds
US6333337B1 (en) 1998-01-27 2001-12-25 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US7468422B2 (en) * 1998-03-05 2008-12-23 Centre National De La Recherche Scientifique - Cnrs Mechanosensitive mammalian potassium channel activatable by polyunsaturated fatty acids
US6013830A (en) 1998-03-30 2000-01-11 Sepracor Inc. Asymmetric grignard synthesis with cyclic 1,2 aminoalcohols
AU5682299A (en) 1998-08-21 2000-03-14 Scripps Research Institute, The Catalytic asymmetric aminohydroxylation with amino-substituted heterocycles
JP2000256255A (ja) 1999-03-10 2000-09-19 Kuraray Co Ltd （±）−トランス−ペルメトリン酸の光学分割法
SE9903930D0 (sv) 1999-10-29 1999-10-29 Astra Pharma Inc Novel compounds and a novel process for their preparation
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
ES2193839B1 (es) 2001-06-22 2005-02-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de 6-fenildihidropirrolpirimidindiona.
JP4409290B2 (ja) 2001-09-21 2010-02-03 イーライ リリー アンド カンパニー ムスカリン性アゴニスト
UY27450A1 (es) 2001-09-24 2003-04-30 Bayer Corp Preparación y uso de derivados de imidazol para el tratamiento de la obesidad
MXPA04004714A (es) * 2001-11-21 2004-08-19 Upjohn Co Derivados de aril 1,4-pirazina sustituidos.
US6875866B2 (en) 2002-02-21 2005-04-05 Schering Corporation Process for synthesis of D1 receptor antagonists
NZ535889A (en) 2002-03-26 2006-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US6897224B2 (en) 2002-04-02 2005-05-24 Schering Ag Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
DE10215316C1 (de) 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US7291366B2 (en) 2002-08-26 2007-11-06 Merck Patent Gmbh Cyclopenta[b]naphthalene derivatives
WO2004063163A1 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1-propanol and 1-propylamine derivatives and their use as glucocorticoid ligands
US20040224992A1 (en) 2003-02-27 2004-11-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US20050090559A1 (en) 2003-07-01 2005-04-28 Markus Berger Heterocyclically-substituted pentanol derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
BRPI0412231A (pt) 2003-07-01 2006-08-22 Schering Ag derivados de pentanol substituìdos heterociclicamente, processos para a sua preparação e sua aplicação como inibidores de inflamação
US7575785B2 (en) 2003-08-22 2009-08-18 Merck Patent Gmbh Cyclopenta[a]naphthaline derivatives
CN1239441C (zh) 2003-09-12 2006-02-01 中国科学院上海有机化学研究所 利用固载化的双辛可尼类生物碱配体催化不对称羟胺化和双羟化反应的方法
US7662821B2 (en) * 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
WO2005034939A1 (de) 2003-10-08 2005-04-21 Schering Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
US7638515B2 (en) * 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7179919B2 (en) 2004-03-18 2007-02-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20050222154A1 (en) * 2004-04-05 2005-10-06 Hartmut Rehwinkel Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20080153859A1 (en) 2004-04-05 2008-06-26 Hartmut Rehwinkel Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
DE102004044680B3 (de) 2004-09-09 2006-06-08 Schering Ag Alkyliden-Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US20060084652A1 (en) 2004-09-09 2006-04-20 Stefan Baeurle Alkylidene-tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20060165615A1 (en) * 2004-11-23 2006-07-27 Shende Rajesh V Non-oxidative tooth whiteners for dentifrice application
DE102004063227A1 (de) 2004-12-22 2006-07-06 Schering Ag Tricylische Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US20060167025A1 (en) 2004-12-22 2006-07-27 Markus Berger Tricyclic amino alcohols, processes for synthesis of same and use of same as anti-inflammatory drugs
US20060247292A1 (en) 2005-03-22 2006-11-02 Hartmut Rehwinkel Benzocycloheptene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20060229305A1 (en) 2005-03-22 2006-10-12 Markus Berger Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE102005014089A1 (de) 2005-03-22 2006-09-28 Schering Ag Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US20070129359A1 (en) 2005-04-14 2007-06-07 Christoph Huwe Tetrahydronaphthalene derivatives, processes for their preparation and their use as antiinflammatory agents
WO2006108699A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 Glaxo Group Limited Indazoles as glucocorticoid receptor ligands
DE102005017286B3 (de) 2005-04-14 2006-12-28 Schering Ag Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US20070015761A1 (en) 2005-04-14 2007-01-18 Anne Mengel Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20070015750A1 (en) 2005-04-14 2007-01-18 Stefan Baeurle Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
BRPI0619518A2 (pt) 2005-12-09 2011-10-11 Hoffmann La Roche moduladores do receptor de glicocorticoide, composição farmacêutica que os compreende e usos dos mesmos
EP1834948A1 (de) 2006-03-15 2007-09-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0439265A1 (en) * 1990-01-22 1991-07-31 Pfizer Inc. Novel 1,3-dicarbonyl compounds and their use
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
WO2002016318A1 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pacific Corporation Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007508268A (ja) 2007-04-05
DK1670458T3 (da) 2007-04-23
CA2539587A1 (en) 2005-04-21
SI1670458T1 (sl) 2007-06-30
MEP15908A (en) 2010-06-10
NZ546473A (en) 2009-09-25
ECSP066539A (es) 2006-10-17
KR20070000395A (ko) 2007-01-02
AR046062A1 (es) 2005-11-23
ES2279454T3 (es) 2007-08-16
IL174405A0 (en) 2006-08-01
RS20060250A (en) 2008-08-07
IL174405A (en) 2011-01-31
EP1670458A1 (de) 2006-06-21
AU2004280088A1 (en) 2005-04-21
ATE348609T1 (de) 2007-01-15
EP1670458B1 (de) 2006-12-20
DE502004002403D1 (de) 2007-02-01
TWI306455B (en) 2009-02-21
US20050272823A1 (en) 2005-12-08
PT1670458E (pt) 2007-03-30
TW200526599A (en) 2005-08-16
CR8357A (es) 2006-12-07
US7659297B2 (en) 2010-02-09
EA200600621A1 (ru) 2006-10-27
PL1670458T3 (pl) 2007-05-31
AU2004280088B2 (en) 2010-05-27
HK1097734A1 (en) 2007-07-06
HN2004000446A (es) 2008-09-17
JP4638438B2 (ja) 2011-02-23
WO2005034939A1 (de) 2005-04-21
NO20062020L (no) 2006-07-10
CY1107596T1 (el) 2013-03-13
MY141853A (en) 2010-07-16
BRPI0415209A (pt) 2006-12-05
PE20060604A1 (es) 2006-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010186B1 (ru) Производные тетрагидронафталина, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств
CA2481012C (en) Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
EA009958B1 (ru) Перегруппированные пентанолы, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств
KR20060027376A (ko) 헤테로시클릭 치환된 펜탄올 유도체, 그의 제조 방법 및그의 항염증제로서 용도
JP2008534463A (ja) テトラヒドロナフタレン誘導体類、それらの生成方法及び抗−炎症剤としてのそれらの使用
JP2009532337A (ja) テトラヒドロナフタレン誘導体類、それらの調製方法及び抗炎症剤としてのそれらの使用
CA2577861A1 (en) Alkylidene-tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US8097627B2 (en) Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7662821B2 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20060084652A1 (en) Alkylidene-tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7638515B2 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20050222154A1 (en) Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
KR20060136365A (ko) 1-아미노-2-옥시-치환된 테트라히드로나프탈렌 유도체,그의 제조 방법 및 소염제로서의 그의 용도
DE10347386B4 (de) Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
UA80644C2 (en) Tetrahydronaphtalene derivatives, method for their production and their use as antiphlogistics agents
MXPA06003892A (es) Derivados del tetrahidronaftaleno, procedimiento para su preparacion y su uso como antiinflamatorio

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU