ES2277296T3 - Pentanoles transpuestos, un procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes anti-inflamatorios. - Google Patents

Pentanoles transpuestos, un procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes anti-inflamatorios. Download PDF

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ES2277296T3 ES04790276T ES04790276T ES2277296T3 ES 2277296 T3 ES2277296 T3 ES 2277296T3 ES 04790276 T ES04790276 T ES 04790276T ES 04790276 T ES04790276 T ES 04790276T ES 2277296 T3 ES2277296 T3 ES 2277296T3
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Stefan Baurle
Markus Berger
Norbert Schmees
Heike Schacke
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Duy Nguyen
Stefan Jaroch
Werner Skuballa
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Abstract

Estereoisómeros de la formula general I (I) en la que R1 significa un radical fenilo eventualmente sustituido, R2 significa un sistema anular aromático, parcialmente aromático o no aromático, mono- o bicíclico, que eventualmente contiene 1-3 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, y que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces con un radical seleccionado entre el conjunto formado por carbonilo, halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C5), que eventualmente puede estar sustituido con 1-3 grupos hidroxi, 1-3 grupos alcoxi (C1-C5) y/o 1-3 grupos COOR6, o alcoxi (C1-C5), alquil (C1-C5)-tio, perfluoroalquilo (C1-C5), ciano, nitro, o dos sustituyentes forman en común un grupo seleccionado entre los grupos -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1-, -N(alquil C1-C3)-(CH2)n+1-, -NH-N=CH-, siendo n = 1 ó 2 y realizándose que los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno situados en los extremos están unidos con átomosde carbono directamente contiguos del anillo, o NR4R5, pudiendo R4 y R5, independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C1-C5 o (CO)-alquilo C1-C5, o COOR6, significando R6 hidrógeno o un grupo alquilo C1-C5, o (CO)NR7R8, significando R7 y R8, independientemente uno de otro, hidrógeno o un grupo alquilo C1-C5, o un grupo (alquilen C1-C5)-O-(CO)-alquilo (C1-C5), R3 significa un grupo alquilo C1-C3 eventualmente fluorado parcial o totalmente, en la que el radical fenilo R1 está eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre el conjunto formado por alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, alquil C1-C5-tio, perfluoroalquilo C1-C5, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1-, -N(alquil C1-C3)-(CH2)n+1-, -NH-N=CH-, siendo n = 1 ó 2, y realizándose que los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno situados en los extremos están unidos con átomos de carbono directamente contiguos del anillo, o NR4R5,estando R4 y R5 definidos como precedentemente, la línea de trazos significa un enlace doble entre los átomos a y b o un enlace doble entre los átomos b y c o solamente un enlace simple entre los átomos a y b así como b y c, así como sus racematos, o estereoisómeros presentes por separado, y eventualmente sus sales fisiológicamente compatibles.

Description

Pentanoles transpuestos, un procedimiento para su preparación y su utilización como agentes anti-inflamatorios.
El invento se refiere a compuestos de la fórmula I, a un procedimiento para su preparación y a su utilización como agentes anti-inflamatorios (= inhibidores de la inflamación).
A partir del estado de la técnica, documento de solicitud de patente alemana DE 100.38.639 y documento de solicitud de patente internacional WO 02/10143, se conocen agentes anti-inflamatorios de la siguiente fórmula general
1
comprendiendo el radical Ar ftalidas, tioftalidas, benzoxazinonas o ftalazinonas. Estos compuestos muestran en el experimento disociaciones de acción entre efectos anti-inflamatorios y efectos metabólicos indeseados, y son superiores a los glucocorticoides no esteroidales descritos hasta ahora, o presentan por lo menos un efecto igual de bueno.
La selectividad de los compuestos del estado de la técnica frente a los otros receptores de esteroides, necesita sin embargo todavía una mejoría.
Por lo tanto, fue misión del presente invento poner a disposición compuestos cuya selectividad frente a los otros receptores de esteroides se haya mejorado.
El problema planteado por esta misión es resuelto por medio de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones de esta patente.
El presente invento se refiere por lo tanto a compuestos de la fórmula general I
2
en la que
R^{1}
significa un radical fenilo eventualmente sustituido,
R^{2}
significa un sistema anular aromático, parcialmente aromático o no aromático, mono- o bicíclico, que eventualmente contiene 1-3 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, y que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces con un radical seleccionado entre el conjunto formado por carbonilo, halógeno, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{5}), que eventualmente puede estar sustituido con 1-3 grupos hidroxi, 1-3 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}) y/o 1-3 grupos COOR^{6},
\quad
o alcoxi (C_{1}-C_{5}), alquil (C_{1}-C_{5})-tio,
\quad
perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}), ciano, nitro,
\quad
o dos sustituyentes forman en común un grupo seleccionado entre los grupos -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}-, -N(alquil C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}-, -NH-N=CH-,
\quad
siendo n = 1 ó 2 y realizándose que los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno situados en los extremos están unidos con átomos de carbono directamente contiguos del anillo,
\quad
o NR^{4}R^{5},
\quad
pudiendo R^{4} y R^{5}, independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
\quad
o COOR^{6},
\quad
significando R^{6} hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{5},
\quad
o (CO)NR^{7}R^{8},
\quad
significando R^{7} y R^{8}, independientemente uno de otro, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{5},
\quad
o un grupo (alquilen C_{1}-C_{5})-O-(CO)-alquilo (C_{1}-C_{5}),
R^{3}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{3} eventualmente fluorado parcial o totalmente,
\quad
en la que el radical fenilo R^{1} está eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre el conjunto formado por alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquil C_{1}-C_{5}-tio, perfluoroalquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}-, -N(alquil C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}-, -NH-N=CH-,
\quad
siendo n = 1 ó 2, y realizándose que los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno situados en los extremos están unidos con átomos de carbono directamente contiguos del anillo,
\quad
o NR^{4}R^{5}, estando R^{4} y R^{5} definidos como precedentemente,
la línea de trazos significa un enlace doble entre los átomos a y b o un enlace doble entre los átomos b y c o solamente un enlace simple entre los átomos a y b así como b y c,
así como sus racematos, o estereoisómeros presentes por separado, y eventualmente sus sales fisiológicamente compatibles.
Un objeto adicional del invento son estereoisómeros de la fórmula general I,
en la que
R^{1}
significa un radical fenilo eventualmente sustituido,
R^{2}
significa un sistema anular aromático, parcialmente aromático o no aromático, mono- o bicíclico, que eventualmente contiene 1-3 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, y que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces con un radical seleccionado entre el conjunto formado por carbonilo, halógeno, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{5}), que eventualmente puede estar sustituido con 1-3 grupos hidroxi, 1-3 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}) y/o 1-3 grupos COOR^{6},
\quad
o alcoxi (C_{1}-C_{5}), alquil (C_{1}-C_{5})-tio,
\quad
perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}), ciano, nitro,
\quad
o NR^{4}R^{5},
\quad
pudiendo R^{4} y R^{5}, independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
\quad
o COOR^{6},
\quad
significando R^{6} hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{5},
\quad
o (CO)NR^{7}R^{8},
\quad
significando R^{7} y R^{8}, independientemente uno de otro, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{5},
\quad
o un grupo (alquilen C_{1}-C_{5})-O-(CO)-alquilo (C_{1}-C_{5}),
R^{3}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{3} eventualmente fluorado parcial o totalmente,
\quad
en la que el radical fenilo R^{1} está eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre el conjunto formado por alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquil C_{1}-C_{5}-tio, perfluoroalquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}-, -N(alquil C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}-, -NH-N=CH-,
\quad
siendo n = 1 ó 2, y realizándose que los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno situados en los extremos están unidos con átomos de carbono directamente contiguos del anillo,
\quad
o NR^{4}R^{5}, estando R^{4} y R^{5} definidos como precedentemente,
\quad
la línea de trazos significa un enlace doble entre los átomos a y b o un enlace doble entre los átomos b y c o solamente un enlace simple entre los átomos a y b así como b y c,
\quad
así como sus racematos, o estereoisómeros presentes por separado, y eventualmente sus sales fisiológicamente compatibles.
Un objeto adicional del invento lo constituyen compuestos de la fórmula general I, en la que el radical fenilo R^{1} está sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre el conjunto formado por
alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquil C_{1}-C_{5}-tio, perfluoroalquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}-, -N(alquil C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}-, -NH-N=CH-,
siendo n = 1 ó 2 y realizándose que los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno situados en los extremos están unidos con átomos de carbono directamente contiguos del anillo,
o NR^{4}R^{5},
pudiendo R^{4} y R^{5}, independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5}. Se prefieren alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, hidroxi y halógeno.
Un objeto preferido del invento lo constituyen compuestos, que como R^{1} contienen un radical fenilo di- o tri-sustituido.
Sustituyentes preferidos para el grupo R^{1} son un grupo alcanoílo, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, hidroxi, halógeno, ciano, -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, sustituyentes especialmente preferidos para el grupo R^{1} son un grupo alcanoílo, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, hidroxi, halógeno y ciano.
Por alcanoílo se entiende un radical alquil (C_{1}-C_{5})-(CO)-.
Un objeto del invento lo constituyen compuestos de la fórmula general I, en la que R^{2} es un sistema anular heterocíclico aromático o parcialmente aromático mono- o bicíclico, en particular un sistema anular bicíclico.
Con la definición de sistema anular aromático, parcialmente aromático o no aromático, mono- o bicíclico, que eventualmente contiene 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, se abarcan sistemas anulares aromáticos, sistemas anulares bicíclicos que contienen solamente un anillo aromático y sistemas anulares alifáticos, que pueden contener 1-7 heteroátomos o también que no contienen ningún heteroátomo.
Un objeto del invento lo constituyen compuestos de la fórmula general I, en la que R^{2} significa un grupo ftalidilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- o 1,8-naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazolilo o indolilo, en particular cuando estos sistemas heterocíclicos están sustituidos, de manera preferida cuando ellos están sustituidos con 0 a 3 radicales, iguales o diferentes, seleccionados entre el conjunto formado por alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, carbonilo o halógeno, de manera especialmente preferida cuando ellos están sustituidos con metilo, cloro o fluoro.
Un objeto adicional del invento lo constituyen compuestos de la fórmula general I, en la que R^{2} significa un grupo ftalidilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- o 1,8-naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazolilo o indolilo, unido a través de una posición arbitraria.
Un objeto del invento lo constituyen compuestos de la fórmula I, que llevan para R^{2} un radical cumarinilo o isocumarinilo, en particular el radical isocumarinilo, que eventualmente puede estar sustituido con 0 a 3 radicales, iguales o diferentes, seleccionados entre el conjunto formado por alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, carbonilo o halógeno, en particular con metilo, cloro o fluoro, especialmente el compuesto del Ejemplo 9.
R^{2} puede estar sustituido una vez o múltiples veces con un radical seleccionado entre el conjunto formado por carbonilo, halógeno, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{5}), alcoxi (C_{1}-C_{5}), alquil (C_{1}-C_{5})-tio, perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}), ciano, nitro, NR^{4}R^{5}, COOR^{6}, (CO)NR^{7}R^{8} o un grupo (alquilen C_{1}-C_{5})-O-(CO)-alquilo (C_{1}-C_{5}),
preferiblemente seleccionado entre el conjunto formado por alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi, halógeno, carbonilo; preferiblemente con metilo, cloro o fluoro. Los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
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El sustituyente carbonilo para un grupo R^{2} ha de entenderse de manera tal que el átomo de carbono del carbonilo sea un átomo de carbono de anillo, al que está unido por un enlace doble un átomo de oxígeno.
Un objeto del invento lo constituyen compuestos de la fórmula general I, en la que el radical R^{2} no está sustituido con ningún radical, con uno o varios radicales, iguales o diferentes, seleccionados entre el conjunto formado por alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi, halógeno, carbonilo, preferiblemente no está sustituido con ningún radical o está sustituido con uno o varios radicales, iguales o diferentes, seleccionados entre el conjunto formado por alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, carbonilo o halógeno, en particular con uno o varios radicales, iguales o diferentes, seleccionados entre el conjunto formado por metilo, cloro o fluoro, especialmente con metilo, cloro o fluoro.
El átomo de nitrógeno en el indazol, la quinolona, la isoquinolona y la ftalazina del radical R^{2} de la reivindicación general 1 puede también estar alquilado con un grupo alquilo C_{1}-C_{3}.
Un objeto adicional del invento lo constituyen compuestos de la fórmula general I, en la que R^{2} significa un sistema anular heterocíclico de 5 o 6 miembros, monocíclico, unido a través de una posición arbitraria, tal como p. ej. furano o tiofeno.
Un objeto adicional del invento lo constituyen compuestos de la fórmula general I, en la que R^{2} significa un anillo de fenilo o un anillo de naftilo, eventualmente sustituido.
Como sustituyentes son apropiados los mismos que ya se han divulgado para el caso de que R^{1} signifique fenilo.
Por un sistema anular parcialmente aromático se piensa en sistemas bicíclicos, que contienen un anillo aromático y un anillo no aromático, tal como p. ej. benzoxazinonas o dihidroindolona.
Un objeto especial del invento lo constituyen compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R^{3} significa trifluorometilo o pentafluoroetilo. Un objeto preferido del invento lo constituyen compuestos de la fórmula general I en la que
R^{1} significa un grupo fenilo, que está eventualmente sustituido con 0-3 sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el conjunto formado por carbonilo alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi y halógeno, en particular carbonilo, metoxi, hidroxi, fluoro, cloro y bromo,
R^{2} significa un grupo dihidroisoindolonilo, isoquinolonilo, quinazolinilo, indazolilo, cumarinilo, isocumarinilo, en particular dihidroisoindolonilo, isoquinolonilo, quinazolinilo, indazolilo, isocumarinilo, ftalazinilo o quinolonilo, que eventualmente puede estar sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados entre el conjunto formado por carbonilo, alquilo C_{1}-C_{3}, y halógeno, en particular metilo y fluoro, y
R^{3} significa CF_{3} o C_{2}F_{5}, en particular CF_{3}.
El invento se refiere además a la utilización de los compuestos de la fórmula general I para la preparación de medicamentos, así como a su utilización para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades inflamatorias.
Los grupos alquilo C_{1}-C_{5} pueden ser lineales o ramificados y representan un grupo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc.-butilo o n-pentilo, 2,2-dimetil-propilo, 2-metil-butilo o 3-metil-butilo. Es preferido un grupo metilo o etilo. Éstos pueden eventualmente estar sustituidos con 1-3 grupos hidroxi, 1-3 grupos alcoxi C_{1}-C_{5} y/o 1-3 grupos COOR^{6}. Se prefieren los grupos hidroxi.
COOR^{6} puede ser el ácido libre o un éster de alquilo C_{1}-C_{5}, estando definido el radical alquilo como ya se ha descrito más arriba.
Los grupos alcoxi C_{1}-C_{5} en R^{1} y R^{2} pueden ser lineales o ramificados y representan un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, terc.-butoxi o n-pentoxi, 2,2-dimetil-propoxi, 2-metil-butoxi o 3-metil-butoxi. Se prefiere un grupo metoxi o etoxi.
Los grupos alquil C_{1}-C_{5}-tio pueden ser lineales o ramificados y representan un grupo metilito, etiltio, n-propiltio, iso-propiltio, n-butiltio, iso-butiltio, terc.-butiltio o n-pentiltio, 2,2-dimetil-propiltio, 2-metil-butiltio o 3-metil-butiltio. Se prefiere un grupo metiltio o etiltio.
Para un grupo alquilo C_{1}-C_{3} fluorado parcial o totalmente entran en consideración los siguientes grupos fluorados parcial o totalmente: fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 1,1,1-trifluoroetilo, tetrafluoroetilo y pentafluoroetilo. De éstos se prefieren el grupo trifluorometilo o el grupo pentafluoroetilo.
La denominación de átomo de halógeno significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefiere un átomo de flúor, cloro o bromo.
El grupo NR^{4}R^{5} puede significar por ejemplo NH_{2}, N(H)CH_{3}, N(CH_{3})_{2}, N(H)(CO)CH_{3}, N(CH_{3})(CO)CH_{3}, N[(CO)CH_{3}]_{2}, N(H)CO_{2}CH_{3}, N(CH_{3})CO_{2}CH_{3} o N(CO_{2}CH_{3})_{2}.
El enlace doble en la fórmula general I puede estar situado entre los átomos a y b o entre los átomos b y c. También son objeto del invento los compuestos que ni entre los átomos a y b ni entre los átomos b y c tienen un enlace doble.
Los compuestos conformes al invento de la fórmula general I pueden presentarse como estereoisómeros debido a la presencia de centros de asimetría. Son objeto del presente invento todos los posibles diastereoisómeros, tanto en forma de racematos como también en una forma enantioméricamente pura.
Los compuestos conformes al invento pueden presentarse también en forma de sales con aniones fisiológicamente compatibles, por ejemplo en la forma del hidrocloruro, sulfato, nitrato, fosfato, pivalato, maleato, fumarato, tartrato, benzoato, mesilato, citrato o succinato.
Los compuestos se pueden preparar mediante un procedimiento descrito a continuación.
3
Los compuestos descritos en el texto de la solicitud se forman en el caso de la reacción de las correspondientes iminas con ácidos de Lewis, en particular en el caso de la reacción con tribromuro de boro en el seno de un disolvente orgánico, preferiblemente en el seno de un disolvente polar, por ejemplo diclorometano, y por una subsiguiente purificación usual. La reacción se efectúa en un intervalo de temperaturas de -70ºC a +30ºC (de manera preferida de -30ºC a +30ºC). Las iminas, a su vez, se forman haciendo reaccionar de un modo usual los aldehídos descritos correspondientes con las deseadas aminas. Esto se realiza mediante una reacción con titanatos o mediante una reacción en un medio ácido o en condiciones aproximadamente neutras (por ejemplo en una mezcla de THF y un alcohol), ya sea por agitación a la temperatura ambiente o por ebullición en un aparato separador de agua.
Cuando los compuestos conformes al invento se presentan en forma de mezclas racémicas, ellos se pueden separar de acuerdo con métodos habituales para un experto en la especialidad para la separación de racematos en las formas puras, ópticamente activas. Por ejemplo, las mezclas racémicas se pueden separar por cromatografía en presencia de un material de soporte que por sí mismo es ópticamente activo (CHIRALPAK AD®) en los isómeros puros. También es posible esterificar el grupo hidroxi libre, en un compuesto racémico de la fórmula general I, con un ácido ópticamente activo, y separar los ésteres diastereoisómeros obtenidos mediante una cristalización fraccionada o por cromatografía, y saponificar los ésteres separados en cada caso para dar los isómeros ópticamente puros. Como ácido ópticamente activo se puede utilizar por ejemplo ácido mandélico, ácido canfo-sulfónico o ácido tartárico.
La fijación de las sustancias con el receptor de glucocorticoides (GR) y otros receptores de hormonas esteroides (el receptor de mineralocorticoides (MR), el receptor de progesterona (PR) y el receptor de andrógenos (AR)) se comprueba con ayuda de receptores preparados por vía recombinante. Unas preparaciones de citosoles de células Sf9, que habían sido infectadas con baculovirus recombinantes, que codifican el GR, se emplean para las investigaciones de fijación. En comparación con la sustancia de referencia [^{3}H]-dexametasona, las sustancias muestran una afinidad desde alta hasta muy alta para el GR. Así, para el compuesto del Ejemplo 3 se midió una CI_{50}(GR) = 64 nM.
Como mecanismo molecular esencial para el efecto anti-inflamatorio de glucocorticoides se considera la inhibición de la transcripción, mediada por el GR, de citocinas, moléculas de adhesión, enzimas u otros factores pro-inflamatorios. Esta inhibición es producida mediante una interacción del GR con factores de transcripción, p. ej. AP-1 y NF-kappa-B (para una recopilación véase la cita de Cato ACB y Wade E, BioEssays 18, 371-378, 1996).
Los compuestos conformes al invento de la fórmula general I inhiben la secreción de la citocina IL-8, provocada por un lipopolisacárido (LPS), en el linaje celular de monocitos humanos THP-1. La concentración de las citocinas se determinó en el material sobrenadante mediante estuches para ELISA obtenibles comercialmente. El compuesto del Ejemplo 3 mostró una inhibición CI_{50}(IL8) = 25 nM.
El efecto anti-inflamatorio de los compuestos de la fórmula general I se ensayó en un experimento con animales mediante ensayos en la inflamación inducida por aceite de crotón en una rata y en un ratón (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Para esto, se aplicó a los animales aceite de crotón en una solución etanólica por vía tópica sobre las orejas. Las sustancias de ensayo se aplicaron al mismo tiempo o dos horas antes que el aceite de crotón asimismo por vía tópica o sistémica. Después de 16-24 horas se midieron: el peso de las orejas como medida para el edema inflamatorio, la actividad de peroxidasa como medida para las inmigraciones de granulocitos y la actividad de elastasa como medida para la inmigración de granulocitos neutrófilos. Los compuestos de la fórmula general I inhiben en este ensayo, tanto después de una aplicación por vía tópica como también después de una aplicación por vía sistémica, los tres parámetros de inflamaciones que arriba se han mencionado.
Uno de los efectos indeseados más frecuentes de una terapia con glucocorticoides es la denominada "diabetes causada por esteroides" [compárese la cita de Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoides: fundamentos inmunológicos, farmacología y reglas de conducta en terapias], Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. La causa de esto es la estimulación de la gluconeogénesis en el hígado por medio de una inducción de las enzimas responsables de ésta y por medio de aminoácidos libres, que se forman a partir de la descomposición de proteínas (efecto catabólico de los glucocorticoides). Una enzima clave del metabolismo catabólico en el hígado es la tirosinaminotransferasa (TAT). La actividad de esta enzima se puede determinar fotométricamente a partir de materiales homogeneizados de hígados y constituye una buena medida de los indeseados efectos metabólicos de los glucocorticoides. Para la medición de la inducción de la TAT, los animales se sacrificaron 8 horas después de la administración de las sustancias de ensayo, se extrajeron los hígados y se midió la actividad de la TAT en el material homogeneizado. Los compuestos de la fórmula general I, en este ensayo, en unas dosis en las que son eficaces como anti-inflamatorios, no inducen, o inducen solamente en pequeño grado, a la tirosinaminotransferasa.
A causa de su efecto anti-inflamatorio y anti-alérgico, inmunosupresor y antiproliferativo adicional, los compuestos conformes al invento de la fórmula general I encuentran utilización como medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de los siguientes estados morbosos en los casos de animales mamíferos y seres humanos: En este contexto el concepto "ENFERMEDAD" representa a las siguientes indicaciones:
(i) Enfermedades pulmonares, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Enfermedades pulmonares obstructivas crónicamente, de cualquier génesis, sobre todo el asma bronquial
-
Bronquitis de diversas génesis
-
Todas las formas de las enfermedades pulmonares restrictivas, sobre todo la alveolitis alérgica
-
Todas las formas del edema pulmonar, sobre todo el edema pulmonar tóxico
-
Sarcoidosis y granulomatosis, en particular la enfermedad de Boeck
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) Enfermedades reumáticas/enfermedades autoinmunitarias/enfermedades de las articulaciones, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Todas las formas de enfermedades reumáticas, en particular artritis reumatoide, fiebre reumática aguda, polimialgia reumática
-
Artritis reactiva
-
Enfermedades inflamatorias de las partes blandas de otra génesis
-
Síntomas artríticos en el caso de enfermedades degenerativas de las articulaciones (artrosis)
-
Artritis traumáticas
-
Colagenosis de cualquier génesis, p. ej. lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis, síndrome de Sjögren, síndrome de Still, síndrome de Felty
\vskip1.000000\baselineskip
(iii) Alergias, que van acompañadas de procesos inflamatorios y/o proliferativos:
-
Todas las formas de reacciones alérgicas, p. ej. el edema de Quincke, catarro del heno, picadura de insectos, reacciones alérgicas a medicamentos, derivados sanguíneos, agentes de contraste, etc., choque anafiláctico, urticaria, dermatitis por contacto
\vskip1.000000\baselineskip
(iv) Inflamaciones vasculares (vasculitis)
-
Panarteritis nodosa, arteritis temporal, eritema nodoso
\newpage
(v) Enfermedades dermatológicas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Dermatitis atópica (sobre todo en el caso de niños)
-
Psoriaris
-
Pitiriasis rubra pilaris
-
Enfermedades eritematosas, provocadas por diferentes noxos (agentes nocivos), p. ej. por radiaciones, productos químicos, quemaduras, etc.,
-
Dermatosis ampollosas (con ampollas)
-
Enfermedades del círculo de formas liquenoides,
-
Prurito (p. ej. de génesis alérgica)
-
Eccema seborreico
-
Rosácea
-
Pénfigo vulgar
-
Eritema exudativo multiforme
-
Balanitis
-
Vulvitis
-
Caída del cabello, tal como alopecia areata
-
Linfomas cutáneos de células T
\vskip1.000000\baselineskip
(vi) Enfermedades renales, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Síndrome nefrótico,
-
Todas las nefritis
\vskip1.000000\baselineskip
(vii) Enfermedades hepáticas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Descomposición aguda de células hepáticas
-
Hepatitis agudas de diversas génesis, p. ej. inducidas por virus, agentes tóxicos o medicamentos
-
Hepatitis crónicamente agresivas y/o crónicamente intermitentes
\vskip1.000000\baselineskip
(viii) Enfermedades gastrointestinales, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Enteritis regional (enfermedad de Crohn)
-
Colitis ulcerosa
-
Gastritis
-
Esofagitis por reflujo
-
Gastroenteritis de otras génesis, p. ej. esprue indígena
\newpage
(ix) Enfermedades proctológicas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Eccema anal
-
Fisuras,
-
Hemorroides
-
Proctitis idiopática
\vskip1.000000\baselineskip
(x) Enfermedades oculares, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Queratitis alérgica, uveítis, iritis,
-
Conjuntivitis
-
Blefaritis
-
Neuritis en los nervios ópticos
-
Corioditis
-
Oftalmia simpática
\vskip1.000000\baselineskip
(xi) Enfermedades de la región del cuello, la nariz y las orejas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Rinitis alérgica, catarro del heno,
-
Otitis externa, causada por ejemplo por un eccema de contacto, una infección, etc.
-
Otitis media
\vskip1.000000\baselineskip
(xii) Enfermedades neurológicas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Edema cerebral, sobre todo edema cerebral debido a un tumor
-
Esclerosis múltiple
-
Encefalomielitis aguda
-
Meningitis
-
Diversas formas de ataques convulsivos, p. ej. convulsiones de BNS (convulsiones del síndrome de Blitz-Nick-Salaam)
\vskip1.000000\baselineskip
(xiii) Enfermedades sanguíneas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Anemia hemolítica adquirida
-
Trombocitopenia idiopática
\vskip1.000000\baselineskip
(xiv) Enfermedades tumorales, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos
-
Leucemia linfática aguda
-
Linfomas malignos
-
Granulomatosis linfáticas
-
Linfosarcomas
-
Metástasis extendidas, sobre todo en el caso de carcinomas de mamas, bronquios y próstata
\vskip1.000000\baselineskip
(xv) Enfermedades endocrinas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Orbitopatía endocrina
-
Crisis tireotóxica,
-
Tiroiditis de Quervain
-
Tiroiditis de Hashimoto
-
Enfermedad de Basedow
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(xvi) Trasplantes de órganos y tejidos, enfermedad del injerto contra el anfitrión
\vskip1.000000\baselineskip
(xvii) Estados agudos de choque, p. ej. choque anafiláctico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS)
\vskip1.000000\baselineskip
(xviii) Terapias de sustitución en los casos de:
-
Insuficiencia primaria congénita de las cápsulas suprarrenales, p. ej. el síndrome adrenogenital congénito
-
insuficiencia primaria adquirida de las cápsulas suprarrenales, p. ej. la enfermedad de Addison, adrenalitis autoinmunitaria, postinfecciosa, tumores, metástasis, etc.
-
insuficiencia secundaria congénita de las cápsulas suprarrenales, p. ej. hipopituitarismo congénito
-
insuficiencia secundaria heredada de las cápsulas suprarrenales, p. ej. postinfecciosa, tumores, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
(xix) Emesis, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos
-
p. ej. en combinación con un agente antagonista de los receptores 5-HT_{3} en el caso de vómitos causados por agentes citostáticos
\vskip1.000000\baselineskip
(xx) Dolores en el caso de una génesis inflamatoria,
p. ej. un lumbago.
Además de esto, los compuestos de la fórmula general I, conformes al invento, se pueden emplear para la terapia y la profilaxis de otros estados morbosos no mencionados con anterioridad, para los que hoy en día se utilizan glucocorticoides sintéticos (véase acerca de ello la cita de Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologischen Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlags-gesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
Todas las indicaciones (i) hasta (xx) antes mencionadas se describen detalladamente en la cita de Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
Para los efectos terapéuticos en los casos de los estados morbosos antes mencionados, la dosis apropiada es diversa, y depende por ejemplo de la intensidad de la acción del compuesto de la fórmula general I, del anfitrión, del tipo de la administración, y del tipo y de la gravedad de los estados que se han de tratar, así como de la utilización como agente profiláctico o terapéutico.
El invento proporciona además
(i)
la utilización de uno de los compuestos de acuerdo con la fórmula I, conforme al invento, o de sus mezclas para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una ENFERMEDAD;
(ii)
un procedimiento para el tratamiento de una ENFERMEDAD, cuyo procedimiento comprende una administración de una cierta cantidad de un compuesto conforme al invento, realizándose que la cantidad reprime a la enfermedad y realizándose que la cantidad de compuesto se administra a un paciente, que necesita un medicamento de este tipo;
(iii)
una composición farmacéutica para el tratamiento de una ENFERMEDAD, cuyo tratamiento abarca uno de los compuestos conformes al invento o una de sus mezclas y por lo menos una sustancia coadyuvante y/o de vehículo farmacéutica.
Por lo general, en el caso de los animales son de esperar resultados satisfactorios cuando las dosis diarias comprenden un intervalo de 1 \mug a 100.000 \mug del compuesto conforme al invento por kg de peso corporal. En el caso de animales mamíferos de gran tamaño, por ejemplo en el de un ser humano, una dosis diaria recomendada está situada en el intervalo de 1 \mug a 100.000 \mug por kg de peso corporal. Se prefiere una dosis de 10 a 30.000 \mug por kg de peso corporal, y se prefiere más una dosis de 10 a 10.000 \mug por kg de peso corporal. Por ejemplo, esta dosis se administra convenientemente varias veces por día. Para el tratamiento de un choque agudo (p. ej. un choque anafiláctico) se pueden
administrar unas dosis individuales que están situadas manifiestamente por encima de las dosis antes mencionadas.
La formulación de los preparados farmacéuticos sobre la base de los nuevos compuestos se efectúa de una manera en sí conocida, elaborándose la sustancia activa junto con las sustancias de vehículo, los materiales de relleno, los agentes influyentes sobre la descomposición, los agentes aglutinantes, los agentes retenedores de la humedad, los agentes de deslizamiento, los agentes de absorción, los agentes diluyentes, los agentes correctores del sabor, los agentes colorantes, etc., que son habituales en la galénica, y transformándose en la deseada forma de aplicación. En este contexto hay que remitirse a la obra Remington's Pharmaceutical Science, 15ª edición, Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
Para la aplicación por vía oral entran en consideración en particular tabletas, grageas, cápsulas, píldoras, polvos, granulados, pastillas, suspensiones, emulsiones o soluciones.
Para la aplicación por vía parenteral son posibles formulaciones para inyección e infusión.
Para la inyección intraarticular se pueden utilizar suspensiones de cristales adecuadamente preparadas.
Para la inyección intramuscular pueden encontrar utilización soluciones o suspensiones inyectables acuosas y oleosas, y correspondientes formulaciones de depósito (de liberación regulada).
Para la aplicación por vía rectal, los nuevos compuestos se pueden utilizar en forma de supositorios, cápsulas, soluciones (p. ej. en forma de clismas) y pomadas, tanto para la terapia sistémica como también para la terapia local.
Para la aplicación pulmonar de los nuevos compuestos, éstos se pueden utilizar en forma de aerosoles y materiales inhalados.
Para la aplicación por vía local a los ojos, al conducto auditivo externo, al oído central, a la cavidad nasal y a los senos nasales accesorios, los nuevos compuestos pueden utilizarse en forma de gotas, pomadas y tinturas en correspondientes formulaciones farmacéuticas.
Para la aplicación por vía tópica son posibles unas formulaciones en geles, pomadas, pomadas grasas, cremas, pastas, polvos para espolvorear, leches y tinturas. La dosificación de los compuestos de la fórmula general I debería ser en estas formulaciones de 0,01-20%, con el fin de conseguir un suficiente efecto farmacológico.
El invento abarca asimismo los compuestos conformes al invento de la fórmula general I como una sustancia activa terapéutica.
Además pertenecen al invento los compuestos conformes al invento de la fórmula general I como sustancia activa terapéutica en común con sustancias coadyuvantes y de vehículo farmacéuticamente compatibles y aceptables. Asimismo, el invento abarca una composición farmacéutica que contiene uno de los compuestos conformes al invento, farmacéuticamente activos o una de sus sales farmacéuticamente compatibles y una sal farmacéuticamente compatible o sustancias coadyuvantes farmacéuticamente compatibles y sustancias de vehículo.
Parte experimental Ejemplo 1 (rac.) 4-{[1-(4-Cloro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pent-4-en-1-il]amino}-6-fluoro-2,3-dihidroisoindol-1-ona 4-Amino-6-fluoro-2,3-dihidroisoindol-1-ona Ácido 2-metil-5-fluoro-3-nitro-benzoico
Se disponen previamente 116 ml de ácido sulfúrico y a -15ºC se mezclan en porciones con 14,70 g (95,37 mmol) de ácido 5-fluoro-2-metil-benzoico. A esta mezcla se le añade gota a gota una mezcla de un ácido para nitración (4,79 ml de ácido nítrico fumante y 21,8 ml de ácido sulfúrico concentrado) y ciertamente a -15 hasta -10ºC durante un período de tiempo de 90 minutos. Después de haber agitado posteriormente durante tres horas, la mezcla de reacción se vierte sobre una mezcla de hielo y agua, y se agita enérgicamente durante aproximadamente una media hora. El material cristalizado precipitado se filtra con succión, se lava con agua hasta neutralidad y se seca. El rendimiento es de 8,56 g (45,1%) de una mezcla de diferentes regioisómeros y de productos secundarios. Esta mezcla se emplea de esta manera en la siguiente etapa (esterificación) y se purifica en esta etapa.
Éster metílico de ácido 2-metil-5-fluoro-3-nitro-benzoico
8,56 g (42,99 mmol) de ácido 2-metil-5-fluoro-3-nitro-benzoico se añaden a 76 ml de N,N-dimetil-formamida y se mezclan con 9,15 g (64,48 mmol) de yoduro de metilo y con 8,91 g (64,48 mmol) de carbonato de potasio. Después de haber agitado durante 65 horas a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte sobre una mezcla de hielo y agua, y se extrae múltiples veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua y con una salmuera. Después de haber secado (con sulfato de sodio), se separa por filtración con succión con respecto del agente de desecación, y el disolvente se separa por evaporación rotatoria. Una cromatografía múltiple en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano) proporciona el deseado compuesto, y ciertamente en un rendimiento de 25,9% (2,37 g).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,60 (3H), 3,96 (3H), 7,61 (1H), 7,77 (1H).
Éster metílico de ácido 2-(bromometil)-5-fluoro-3-nitro-benzoico
2,37 g (11,12 mmol) del éster metílico de ácido 5-fluoro-2-metil-3-nitro-benzoico se añaden a 35 ml de tetracloruro de carbono, se mezclan con 2,24 gramos (12,24 mmol) de N-bromo-succinimida y con 5,4 mg de peróxido de benzoílo. Después de haber hervido a reflujo durante cuatro días, tras el enfriamiento, se filtra con succión la succinimida (en un filtro de fibras de vidrio) y a continuación el material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación rotatoria. La cromatografía en el Flashmaster proporciona 2,47 g (75,9%) del deseado compuesto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,01 (3H), 5,13 (2H), 7,72 (1H), 7,87 (1H).
Éster metílico de ácido 2-(azidometil)-5-fluoro-3-nitro-benzoico
2,47 g (8,46 mmol) del éster metílico de ácido 2-(bromometil)-5-fluoro-3-nitro-benzoico se mezclan con 8,3 ml de N,N-dimetil-formamida y 5,5 ml de agua. Después de haber añadido 0,82 g (12,66 mmol) de aziduro de sodio, la tanda se agita durante una noche. La mezcla de reacción se vierte sobre agua y se extrae tres veces con metil-terc.-butil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua y con una salmuera. Después de la desecación sobre sulfato de sodio se filtra y el disolvente se separa mediante evaporación rotatoria.
La cromatografía en el Flashmaster proporciona 2,06 g (95,8%) de la azida deseada.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,00 (3H), 4,90 (2H), 7,73 (1H), 7,87 (1H).
4-Amino-6-fluoro-2,3-dihidroisoindol-1-ona
1,86 g (7,32 mmol) del éster metílico de ácido 2-(azidometil)-5-fluoro-3-nitro-benzoico se añaden a 46 ml de etanol y 3,4 ml de ácido acético glacial y se mezclan con 256,6 mg de Pd/C. Después de la agitación durante una noche a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno, el catalizador se separa por filtración con succión a través de un filtro de fibras de vidrio y el material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación. El residuo, 1,18 mg (97,5%) del deseado compuesto, se emplea ulteriormente en estado bruto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 4,10 (2H), 5,75 (2H), 6,46-6,57 (2H), 8,50 (1H).
4-(4-Cloro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-1-ol
Una solución de 3 g del éster etílico de ácido 2-hidroxi-4-metilen-2-(trifluorometil)-valeriánico en 22 ml de 3-cloro-anisol se mezclan a la TA (temperatura ambiente) en porciones con tricloruro de aluminio. Después de haber agitado durante 48 horas a la temperatura ambiente, la tanda se mezcla con ácido clorhídrico 2 N y con hexano y se agita durante una hora adicional. Después de haber lavado con ácido clorhídrico 2 N y con agua, el 3-cloro-anisol en exceso se separa por destilación en vacío. El residuo remanente se purifica por cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de hexano de acetato de etilo). Se obtienen 2,85 g de una mezcla del éster etílico de ácido 4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-valeriánico y del compuesto regioisómero, éster etílico de ácido 4-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)valeriánico, como un aceite de color amarillo. Esta mezcla de sustancias se mezcla en 90 ml de un éter a 0ºC con 445 mg de hidruro de litio y aluminio y se agita durante 12 h. La tanda se añade a una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se filtra a través de tierra de diatomeas (Kieselgur). Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Se lava con agua y con una salmuera, se seca con sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de hexano y acetato de etilo) se obtienen como 1ª fracción 1,87 g del deseado compuesto 4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-1-ol y como 2ª fracción 160 mg del compuesto regioisómero 4-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-1-ol, en como aceites incoloros.
1ª Fracción: ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,41 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 2,24 (d, 1H), 2,51 (d, 1H), 2,84 (br, 1H), 3,36 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,88 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H).
2ª Fracción: ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,52 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,18 (d, 1H), 2,76 (d, 1H), 2,93 (br, 1H), 3,33 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,78 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,38 (d, 1H).
4-(4-Cloro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal
En un matraz calentado se disponen previamente 854,6 mg (6,733 mmol) de cloruro de oxalilo en 14,5 ml de diclorometano. A -70ºC se añaden gota a gota 1,05 ml de DMSO (dimetil-sulfóxido), disueltos en 3 ml de diclorometano, y la tanda se sigue agitando durante cinco minutos. A continuación se añaden gota a gota 2 g (6,12 mmol) de 4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil-pentan-1-ol, disueltos en seis mililitros de diclorometano. Después de haber agitado durante 20 minutos, la tanda se mezcla cuidadosamente con 4,24 ml (30,61 mmol) de trietilamina, y ciertamente en un intervalo de temperaturas comprendido entre -70 y -60ºC. Después de haber agitado durante cinco minutos a -70ºC, se deja que la mezcla de reacción llegue lentamente a la temperatura ambiente. Se añaden 25 ml de agua y la tanda se agita durante una hora adicional a la temperatura ambiente. Después de una separación entre fases, la fase acuosa se agita una vez con 100 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con ácido sulfúrico al 1%, con una solución al 5% de hidrógeno-carbonato de sodio y con una salmuera. De acuerdo con el modo de proceder usual, se obtienen 1,92 g (96,9%) del deseado aldehído, que se emplea en estado bruto en la siguiente etapa.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,37 (3H), 1,45 (3H), 2,22 (1H), 3,35 (1H), 3,59 (1H), 3,90 (3H), 6,80-6,92 (2H), 7,04 (1H), 9,02 (1H).
4-{[4-(4-Cloro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}-6-fluoro-2,3-dihidroisoindol-1-ona
250 mg (0,769 mmol) de rac-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal se agitan a la temperatura ambiente durante cuatro días con 127,9 mg (0,769 mmol) de 4-amino-6-fluoro-2,3-dihidroisoindol-1-ona en 1,12 ml de ácido acético glacial durante cuatro días a la temperatura ambiente. La mezcla se reúne tres veces con tolueno y se concentra hasta sequedad por evaporación en un evaporador rotatorio. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 236,7 mg (65%) del deseado compuesto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,38 (3H), 1,53 (3H), 2,21 (1H), 3,40 (1H), 3,90 (3H), 4,30 (2H), 4,54 (1H), 6,22 (1H), 6,70 (1H), 6,78 (1H), 6,89 (1H), 7,04 (1H), 7,45 (1H), 7,49 (1H).
4-{[1-(4-Cloro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pent-4-en-1-il]amino}-6-fluoro-2,3-dihidroiso-indol-1-ona)
145 mg (0,307 mmol) de 4-{[4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}-6-fluoro-2,3-dihidroisoindol-1-ona) se mezclan a -30ºC con 6,1 ml de una solución 1 M de BBr_{3} en diclorometano, y se agita durante una hora y media a -20ºC. La mezcla de reacción se reúne a -20ºC, gota a gota, con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio hasta llegar a un pH de 8. Después de la reunión con acetato de etilo el baño frigorífico se retira y se agita durante 15 minutos. Después de la extracción con acetato de etilo (dos veces), los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua y con una salmuera, y se secan (sobre sulfato de sodio). Después de haber separado por filtración el agente de desecación y de haber separado por evaporación rotatoria el disolvente, el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de metanol y diclorometano). Se aíslan 25 mg (17,2%) del deseado compuesto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,78 (3H), 2,22 (1H), 2,48 (1H), 4,02 (3H), 4,22-4,43 (2H), 4,67 (1H), 4,82 (1H), 5,25 (1H), 6,31 (1H), 6,71 (1H), 6,99 (1H), 7,10 (1H), 7,52 (1H).
Ejemplo 2 4-{[1-(5-Cloro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pent-4-en-1-il]amino}-6-fluoro-2,3-dihidroisoin-dol-1-ona 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}-6-fluoro-2,3-dihidroisoindol-1-ona
250 mg (0,769 mmol) de rac-4-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal se agitan con 127,9 mg (0,769 mmol) de 4-amino-6-fluoro-2,3-dihidroisoindol-1-ona en 1,12 ml de ácido acético glacial durante cuatro días a la temperatura ambiente. La mezcla se reúne tres veces con tolueno y se concentra hasta sequedad por evaporación en un evaporador rotatorio. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 244,8 mg (67,2%) del deseado compuesto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,38 (3H), 1,53 (3H), 2,20 (1H), 3,49 (1H), 3,89 (3H), 4,38 (2H), 4,60 (1H), 6,26 (1H), 6,68-6,80 (2H), 6,95 (1H), 7,02 (1H), 7,39-7,48 (2H).
4-{[1-(5-Cloro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pent-4-en-1-il]amino}-6-fluoro-2,3-dihidroiso-indol-1-ona
140 mg (0,296 mmol) de 4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]}amino-6-fluoro-2,3-dihidroisoindol-1-ona se mezclan con 2,96 ml de una solución 1 M de BBr_{3} en diclorometano, y se agita durante veinte horas a la temperatura ambiente. Después del tratamiento descrito en el Ejemplo 1, el residuo se cromatografía con ayuda del Flashmaster (con el agente eluyente: una mezcla de metanol y diclorometano). Se aíslan 71 mg (52,3%) del deseado compuesto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,78 (3H), 2,25 (1H), 2,59 (1H), 4,42-4,45 (2H), 4,69 (1H), 4,82 (1H), 5,22 (1H), 6,47 (1H), 6,73 (1H), 6,87 (1H), 7,13 (1H), 7,48 (1H).
Ejemplo 3 5-{[1-(5-Bromo-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pent-4-en-1-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona 5-Amino-isoquinolin-1(2H)-ona 5-Nitro-isocumarina
16,4 g (84,03 mmol) del éster metílico de ácido 2-metil-3-nitro-benzoico, que se describe en el Ejemplo 1, se agitan a 130ºC durante 12 horas con 26,8 g (225,1 mmol) del dimetil-acetal de N,N-dimetil-formamida en 85 ml de dimetil-formamida. El disolvente se elimina en un evaporador rotatorio, el residuo se recoge en metil-terc.-butil-éter y se lava tres veces con agua. Después de haber lavado con una solución saturada de NaCl, la fase orgánica se seca. Después de haber separado por filtración el agente de desecación y de haber separado por evaporación rotatoria el disolvente, el residuo remanente se cromatografía en presencia de gel de sílice, (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 8,73 g (54,4%) del deseado compuesto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 7,39 (1H), 7,45 (1H), 7,68 (1H), 8,49 (1H), 8,65 (1H).
5-Nitro-isoquinolin-1(2H)-ona
2,51 g (13,13 mmol) de 5-nitro-isocumarina se añaden a 100 ml de etanol. Bajo presión se introduce amoníaco a presión en el autoclave. El producto precipita y se filtra con succión. Se aíslan 1,98 g (79,7%) del deseado compuesto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 6,97 (1H), 7,45 (1H), 7,65 (1H), 8,43 (1H), 8,57 (1H), 11,5 (1H).
5-Amino-isoquinolin-1(2H)-ona
268,3 mg (1,51 mmol) de 5-nitro-isoquinolin-1(2H)-ona se añaden, junto con 376,5 mg de cloruro de amonio y 2,6 ml de agua, a 14 ml de etanol y 5,4 ml de tetrahidrofurano. Después de una adición en porciones de 1,23 g de polvo de zinc (calentamiento a 30 hasta 35ºC) se agita durante dos horas. La mezcla de reacción se filtra con succión a través de un filtro de fibras de vidrio y se lava posteriormente con acetato de etilo. Después de haber lavado el material filtrado con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, la fase orgánica se seca del modo que es usual. La separación por filtración del agente de desecación y la separación por evaporación rotatoria del disolvente proporcionan 196,5 mg (88,1%) de la amina deseada.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 5,6 (2H), 6,68 (1H), 6,87,45 (1H), 7,00 (1H), 7,17 (1H), 7,39 (1H), 11,7 (1H).
5-{[4-(5-Bromo-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona
400 mg (1,297 mmol) de rac-4-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal se agitan a la temperatura ambiente durante seis días en 1,57 ml de ácido acético glacial con 173,5 mg (1,083 mmol) de 5-amino-isoquinolin-1(2H)-ona. La mezcla se reúne tres veces con tolueno y se concentra hasta sequedad por evaporación en un evaporador rotatorio. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 195 mg (35,2%) del deseado compuesto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,38 (3H), 1,53 (3H); 2,29 (1H), 3,50 (1H), 3,83 (1H), 4,83 (1H), 6,50-6,62 (2H), 6,75 (1H), 7,04 (1H), 7,16 (1H), 7,19-7,30 (1H), 7,31-7,43 (2H), 8,32 (1H), 10,83 (1H).
5-{[1-(5-Bromo-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pent-4-en-1-il]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona
195 mg (0,381 mmol) de 5-{[4-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentiliden]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona se mezclan con 3,8 ml de una solución 1M de BBr_{3} en diclorometano, y se agita durante 90 minutos a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo, se lleva a un pH de 8 con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio y se trata ulteriormente, tal como se describe en el Ejemplo 1. El residuo se cromatografía en común con el residuo procedente de una tanda adicional, en la que se han empleado 145 mg (0,283 mmol) de rac-5-{(E/Z)-[4-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentiliden]amino}-isoquinolin-1(2H)-ona, con ayuda del Flashmaster (en la fase amínica; agente eluyente: una mezcla de diclorometano y metanol). Se aíslan 45,1 mg (13,64%) del deseado compuesto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,80 (3H), 2,39 (1H), 2,60 (1H), 4,68 (1H), 4,82 (1H), 5,22 (1H), 6,63-6,89 (3H), 7,12-7,30 (3H), 7,50 (1H), 7,60 (1H).
Ejemplo 4 (rac.) 4-{[1-(5-Fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pent-4-en-1-il]amino-2,3-dihidroisoindol-1-ona y (rac.) 4-{[1-(5-Fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pent-3-en-1-il]amino-2,3-dihidroisoindol-1-ona 4-(5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal
6,55 g (21,11 mmol) de rac-4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-1-ol (nombre) (documento WO 00/32584) se disuelven en 224 ml de diclorometano y se mezclan a la temperatura ambiente con 74 ml de dimetil-sulfóxido seco y con 10,68 g (105,55 mmol) de trietilamina. A 15 hasta 18ºC se añaden en porciones en el transcurso de 40 minutos 10,08 g (63,33 mmol) del complejo de SO_{3} y piridina. Después de la agitación durante una noche a la temperatura ambiente, se añaden 84 ml de una solución saturada de cloruro de amonio. Aparece un ligero calentamiento. Después de haber agitado durante 15 minutos a la temperatura ambiente, se extrae dos veces, cada vez con 300 ml de dietil-éter. Las fases orgánicas se lavan con agua y con una salmuera y se secan (sobre sulfato de sodio). Después de haber separado por filtración el disolvente y de haber separado por evaporación rotatoria el disolvente, el residuo remanente se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 5,85 g (90%) del deseado compuesto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,40 (3H), 1,46 (3H), 2,22 (1H), 3,38 (1H), 3,59 (1H), 3,86 (1H), 6,70-6,80 (1H), 6,82-6,97 (2H), 9,05 (1H).
4-{[4-(5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
400 mg (1,297 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal se agitan con 192,1 mg (1,297 mmol) de 4-amino-2,3-dihidroisoindol-1-ona en 1,89 ml de ácido acético glacial durante cuatro días a la temperatura ambiente. La mezcla se reúne tres veces con tolueno y se concentra hasta sequedad por evaporación en un evaporador rotatorio. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 429,7 mg (75,5%) del deseado compuesto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,37 (3H), 1,52 (3H), 2,22 (1H), 3,42 (1H), 3,84 (3H), 4,37 (2H), 4,68 (1H), 6,53-6,68 (3H), 6,72-6,95 (2H), 7,37 (1H), 7,49 (1H), 7,75 (1H).
4-{[1-(5-Fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pent-4-en-1-il]amino-2,3-dihidroisoindol-1-ona
420 mg (0,958 mmol) del compuesto 4-{[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentiliden]amino}-2,3-dihidroisoindol-1-ona, descrito en el párrafo precedente, se mezclan con 9,6 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano y se agita durante una hora y tres cuartos a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reúne gota a gota a -30ºC con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio hasta un pH de 8. Después de la dilución con acetato de etilo se retira el baño frigorífico y se agita enérgicamente durante 15 minutos. Después de haber extraído dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas se lavan con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio. Después de haber secado (sobre sulfato de sodio) y de haber separado el disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se cromatografía en el Flashmaster (en gel de sílice, NH_{2} repentino) (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y metanol). Se aíslan 37,8 mg (9,3%) del deseado compuesto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,82 (3H), 2,38 (1H), 2,55 (1H), 4,28-4,50 (2H), 4,69 (1H), 4,81 (1H), 5,20 (1H), 6,70-6,87 (3H), 7,06-7,17 (2H), 7,22 (1H).
Además, se aíslan 12,8 mg del compuesto regioisómero 4-{[1-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(tri-
fluorometil)-pent-3-en-1-il]amino-2,3-dihidroisoindol-1-ona.
P.f.: 195-197º C
Ejemplo 5 (rac.) 4-{[1-(5-Fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pent-4-en-1-il]amino}-6-fluoro-2,3-dihi-droisoindol-1-ona 4-{[4-(5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}-6-fluoro-2,3-dihidroisoin-dol-1-ona
380 mg (0,832 mmol) del (rac.)-4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal que se ha descrito en el Ejemplo 4, se hacen reaccionar en 1,89 ml de ácido acético glacial con 215,4 mg (1,297 mmol) de la 4-amino-6-fluoro-2,3-dihidroisoindol-1-ona descrita en el Ejemplo uno, y se agita durante cuatro días a la temperatura ambiente. Puesto que según la DC (cromatografía de capa fina) todavía está presente el material de partida, la mezcla de reacción se reúne con tolueno, y se hierve durante 20 horas en un aparato separador de agua. El tolueno se elimina en un evaporador rotatorio y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 383,4 mg (64,7%) de la imina deseada.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,37 (3H), 1,53 (3H), 2,20 (1H), 3,47 (1H), 3,88 (3H), 4,32 (2H), 4,57 (1H), 6,22 (1H), 6,63-6,88 (4H), 7,42 (1H), 7,48 (1H).
4-{[1-(5-Fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pent-4-en-1-il]amino}-6-fluoro-2,3-dihidroisoindol-1-ona
380 mg (0,832 mmol) de 4-{[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}-6-fluoro-2,3-dihidroisoindol-1-ona se mezclan a la temperatura ambiente con 8,3 ml de una solución 1 M de BBr_{3} en diclorometano, y se agita durante una hora a la temperatura del baño de agua. El tratamiento de la tanda se efectúa tal como se describe en el ejemplo cuatro. Después de la cromatografía del producto en el Flashmaster (en la fase amínica; agente eluyente: una mezcla de metanol y diclorometano) se obtienen 22,2 mg (6,03%) del deseado compuesto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,80 (3H), 2,30 (1H), 2,55 (1H), 4,22-4,48 (2H), 4,68 (1H), 4,81 (1H), 5,17 (1H), 6,49 (1H), 6,72 (1H), 6,75-6,90 (2H), 7,17 (1H).
Ejemplo 6 2-{4-Cloro-alfa-[(2-metil-quinazolin-5-il)amino]-2-metoxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-4-en-2-ol y 2-{4-Cloro-alfa-[(2-metil-quinazolin-5-il)amino]-2-metoxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-3-en-2-ol 5-Amino-2-metil-quinazolina
12,7 g (mmol) de 2-metil-5-nitro-3H-quinazolin-4-ona (M.T. Bogert, V.J. Chambers J. Org Chem. 1905, 649-658) y 37,5 g de pentacloruro de fósforo se calientan a reflujo durante 20 horas en 75 ml de cloruro de fosforilo. Después del enfriamiento, se vierte en una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca y el disolvente se elimina. Se obtienen 14 g de 4-cloro-2-metil-5-nitro-quinazolina, de los que 4,5 g (20,2 mmol) se disuelven en 225 ml de acetato de etilo y 22,5 ml de trietilamina. Se añaden 2 g de paladio sobre carbón y mediando enfriamiento con hielo se agita durante cuatro horas bajo una atmósfera de hidrógeno a la presión normal. La solución se libera del catalizador mediante filtración a través de Celite, lavándose posteriormente con 200 ml de etanol, y se concentra por evaporación. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de acetato de etilo y etanol (0-10%) se obtienen 530 mg del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,87 (s, 3H), 4,52 (br, 2H), 6,77 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 9,40 (s, 1H).
1,1,1-Trifluoro-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-2-[(E/Z)-(2-metil-quinazol-5-il)iminometil]-4-metil-pentan-2-ol
325 mg (1,00 mmol) de rac-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal se disuelven, junto con 200 mg (1,25 mmol) de 5-amino-2-metil-quinazolina, en 5 ml de tolueno, y se añaden a la TA 0,74 ml (2,50 mmol) de tetraisopropilato de titanio. La mezcla se agita durante 3 h a 105ºC. Después del enfriamiento, la mezcla se vierte sobre agua, se agita durante algunos minutos, se filtra con succión a través de tierra de diatomeas, se lava posteriormente con acetato de etilo y las fases se secan. La fase acuosa se extrae múltiples veces con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de NaCl y se secan con sulfato de sodio. Los disolventes se eliminan en un evaporador rotatorio y el producto bruto se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el eluyente: una mezcla de hexano y acetato de etilo 4:1). Se aíslan 130 mg (28%) del deseado compuesto.
(rac) 2-{4-Cloro-alfa-[(2-metil-quinazolin-5-il)amino]-2-metoxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-4-en-2-ol
130 mg (0,28 mmol) de 1,1,1-trifluoro-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-2-[(2-metil-quinazol-5-il)iminometil]-4-metil-pentan-2-ol se disponen previamente en 5 ml de diclorometano y se añaden gota a gota a -70ºC 5,6 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano. Se deja llegar a -10ºC en el transcurso de 1,5 h, luego se añaden 5 ml de una solución saturada de NaHCO_{3}, las fases se separan, la fase acuosa se extrae con diclorometano, las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de NaHCO_{3} y con una solución saturada de NaCl y se secan con sulfato de sodio. Después de haber eliminado el disolvente en un evaporador rotatorio, el producto bruto se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el eluyente: mezcla de diclorometano y metanol 98:2). Se obtienen 80 mg (62%) del producto deseado como un material sólido de color amarillo.
P. f.: 193ºC.
Además, como producto secundario, ligeramente más polar, se obtienen 7 mg del compuesto isómero en el enlace doble 2-{4-cloro-alfa-[(2-metil-quinazolin-5-il)amino]-2-metoxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-3-en-2-ol.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,35 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,24 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 6,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 2/8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8/8 Hz, 1H), 9,58 (s, 1H).
Ejemplo 7 (rac.) 2-{4-Cloro-alfa-[(8-fluoro-2-metil-quinazolin-5-il)amino]-2-metoxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-4-en-2-ol y (rac.) 2-{4-Cloro-alfa-[(8-fluoro-2-metil-quinazolin-5-il)amino]-2-metoxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-3-en-2-ol 5-amino-8-fluoro-2-metil-quinazolina
A una solución de 3,35 g (20,25 mmol) de hidrato de cloral y 21,27 g (149,7 mmol) de sulfato de sodio en 72 ml de agua se le añade una solución caliente a 50ºC, de 2,4 g (18,6 mmol) de 2,5-difluoro-anilina en 11 ml de agua y 1,6 ml de ácido clorhídrico concentrado (37%), que previamente había sido agitada durante 1 h a esta temperatura. Se agita durante otros 30 min a la TA y después de la adición de 4,09 g (58,9 mmol) de cloruro de hidroxil-amonio en 19 ml de agua se calienta a 125ºC durante 45 min y se mantiene esta temperatura durante 5 min. Después del enfriamiento y de una hora adicional, el precipitado de color pardo claro que se ha depositado, se separa por filtración, se lava con agua y se seca. Se obtienen 3,0 g (15,0 mmol) de la hidroxilimina como producto intermedio, que se disuelven en porciones en 15 ml de ácido sulfúrico concentrado a 60ºC. Después de la adición completa, se calienta durante 2 horas a 80ºC y durante 4 h a 90ºC. Se deja enfriar y la solución se vierte sobre 100 g de hielo. Se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-45%) se obtienen 1,2 g (7,1 mmol) de la 4,7-difluoro-isatina. A la isatina en 30 ml de una solución 1 molar de hidróxido de sodio se le añaden gota a gota durante 10 min 1,8 ml de una solución al 30% de peróxido de hidrógeno. Después de haber agitado durante 2 horas a la TA, se enfría a 0ºC y se añaden 5 ml de un ácido clorhídrico 4 molar, y se diluye con 50 ml de agua. Se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación y de esta manera se obtienen cuantitativamente 1,27 g del ácido 3,6-difluoro-antranílico, que se hace reaccionar sin purificación
adicional.
El ácido 3,6-difluoro-antranílico se calienta a 100ºC durante 45 min en 8 ml de anhídrido de ácido acético. Después del enfriamiento, el ácido acético resultante y el anhídrido de ácido acético en exceso se eliminan azeotrópicamente con tolueno en vacío. El residuo se mezcla, mediando enfriamiento por hielo, con 40 ml de una solución al 25% de amoníaco, y se agita durante 72 horas. Se diluye con agua y se acidifica con ácido acético. Se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Los 1,03 g (5,25 mmol) de 5,8-difluoro-2-metil-3H-quinazolin-4-ona, que se han obtenido de esta manera, y 6 g de pentacloruro de fósforo se calientan a 125ºC durante 12 h en 20 ml de cloruro de fosforilo. Después del enfriamiento se vierte en una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca y el disolvente se elimina. Se obtienen de manera cuantitativa 1,7 g de 4-cloro-5,8-difluoro-2-metil-quinazolina, que se disuelven en 60 ml de acetato de etilo y 5 ml de trietilamina. Se añaden 600 mg de paladio sobre carbón y se agita durante 2 h (con una absorción de hidrógeno de 480 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno a la presión normal. La solución se libera del catalizador mediante filtración a través de Celite, lavándose posteriormente con 100 ml de etanol y se concentra por evaporación. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano, acetato de etilo y etanol (0-40%) se obtienen 550 mg de 5,8-difluoro-2-metil-quinazolina. A 240 mg (1,3 mmol) de 5,8-difluoro-2-metil-quinazolina y 300 mg (1,13 mmol) de 18-corona-6 en 10 ml de DMF (dimetil-formamida) se les añaden 890 mg (13,7 mmol) de aziduro de sodio y la mezcla se calienta a 125ºC durante 8 h. El disolvente se elimina en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice con acetato de etilo y se obtienen 52 mg de un producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,92 (s, 3H), 4,31 (br, 2H), 6,67 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 9,37 (s, 1H).
(rac) 1,1,1-Trifluoro-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-2-[(8-fluoro-2-metil-quinazol-5-il)iminometil]-4-metil-pentan-2-ol
2,40 g (7,39 mmol) de rac-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-2- hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal se disuelven en 30 ml de tolueno junto con 1,30 g (7,34 mmol) de 5-amino-8-fluoro-2-metil-quinazolina y se añaden a la TA 3,10 ml (14,7 mmol) de tetraetilato de titanio. La mezcla se agita a 105ºC durante 3 h. Después del enfriamiento, la mezcla se vierte sobre agua, se agita durante algunos minutos, se filtra con succión a través de tierra de diatomeas, se lava posteriormente con acetato de etilo y con agua, y las fases se separan. La fase acuosa se extrae múltiples veces con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de NaCl y se secan con sulfato de sodio. Los disolventes se eliminan en un evaporador rotatorio y el producto bruto se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el eluyente: una mezcla de hexano y acetato de etilo 4:1). Se aíslan 3,20 g (90%) del deseado compuesto.
(rac) 2-{4-Cloro-alfa-[(8-fluoro-2-metil-quinazolin-5-il)amino]-2-metoxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-4-en-2-ol
3,1 g (6,4 mmol) de (rac) 1,1,1-Trifluoro-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-2-[(8-fluoro-2-metil-quinazol-5-il)-iminometil]-4-metil-pentan-2-ol se disponen previamente en 50 ml de diclorometano y a -75ºC se añaden 128 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano. Se deja llegar a -20ºC en el transcurso de 2,5 h. Luego la mezcla de reacción se vierte sobre 300 ml de una solución saturada de NaHCO_{3}, se sigue agitando durante 15 min, las fases se separan, la fase acuosa se extrae con diclorometano, las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de NaHCO_{3} y con una solución saturada de NaCl y se secan con sulfato de sodio. Después de haber eliminado el disolvente en un evaporador rotatorio, el producto bruto se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el eluyente: mezclas de hexano y acetato de etilo desde 3:1 hasta 1:1). A continuación, se purifica de nuevo mediante una HPLC (cromatografía de fase líquida de alto rendimiento). Se obtienen 650 mg (26%) del deseado producto como un material sólido de color amarillo.
P. f.: 110ºC.
Además, como producto secundario ligeramente más polar se obtiene el compuesto isómero en enlace doble (rac.) 2-{4-cloro-alfa-[(8-fluoro-2-metil-quinazolin-5-il)amino]-2-metoxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-3-en-2-ol.
P.f. 118ºC.
El producto principal es separado en sus enantiómeros:
1. Chiralpak AD 20 \mu, Hex/EtOH 95/5, 2. Luna C18, CH_{3}CN/H_{2}O 50/50.
EM (espectro de masas) (ESI): 484/486 (M+1), 516/518 (M+1+MeOH):
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,74 (s, 3H), 2,31 (d, J = 14 Hz, 1H), 2,48 (d, J = 14 Hz, 1H), 2,90 (s, 3H), 3,33 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 4,58 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 5,27 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 3/8 Hz, 1H), 6,90-6,95 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H), 9,42 (s, 1H).
Enantiómero (-): p. f.: 72-73ºC; HPLC: R_{t} = 8,4 min (Chiralpak 10 \mu, 250x4,6 mm, Hex/EtOH 5%).
Enantiómero (+): p. f.: 70-71ºC; HPLC: R_{t} = 11,9 min (Chiralpak 10 \mu, 250x4,6 mm, Hex/EtOH 5%).
Ejemplo 8 2-{4-Bromo-alfa-[(1H-indazol-4-il)amino]-2-metoxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-4-en-2-ol
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,79 (3H), 2,28 (1H), 2,52 (1H), 4,00 (3H), 4,68 (1H), 4,81 (1H), 5,39 (1H), 5,98 (1H), 6,74 (1H), 7,00-7,12 (2H), 7,19 (1H), 7,45 (1H), 8,12 (1H).
y
2-{4-Bromo-alfa-[(1H-indazol-4-il)amino]-2-metoxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-3-en-2-ol (SL 4753-3)
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,39 (3H), 1,61 (3H), 3,98 (3H), 5,25 (1H), 5,39 (1H), 5,91 (1H), 6,75 (1H), 6,69-7,10 (2H), 7,10 (1H), 7,42 (1H), 8,13 (1H).
Ejemplo 9 5-{[1-(4-Cloro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pent-3-en-1-il]amino}-isocumarina 5-{([4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentiliden]amino}-isocumarina
200 mg (0,616 mmol) de 4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal se mezclan con 99,3 mg (0,616 mmol) de 5-amino-isocumarina (que se ha formado mediante reducción de la 5-nitro-isocumarina, descrita en el Ejemplo 3, con zinc y cloruro de amonio en EtOH, tetrahidrofurano y agua) en 0,9 ml de ácido acético glacial, y se agita durante cuatro días a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se elimina tres veces con tolueno y el residuo remanente se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se aíslan 279,4 mg (96,9%) de la deseada imina.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,37 (3H), 1,58 (3H), 2,23 (1H), 2,42 (1H), 3,87 (3H), 4,64 (1H), 6,50 (1H), 6,10-6,19 (2H), 6,22 (1H), 7,03 (1H), 7,33 (1H), 7,35-7,46 (2H), 8,20 (1H).
5-{[1-(4-Cloro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pent-3-en-1-il]amino}-isocumarina
270 mg (0,577 mmol) de la imina arriba descrita se mezclan con 5,7 ml de una solución 1 M de BBr_{3} en diclorometano, y se agita durante dos horas y media a la temperatura ambiente. Después del tratamiento usual, el residuo se cromatografía en el Flashmaster (columna con (NH_{2}, agente eluyente: una mezcla de metanol y diclorometano). Se aíslan 38,6 mg del deseado compuesto.
P.f.: 103-107ºC
Ejemplo 10 2-{4-Fluoro-alfa-[(2-metil-quinazolin-5-il)amino]-2-metoxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-4-en-2-ol y 2-{4-Fluoro-alfa-[(2-metil-quinazolin-5-il)amino]-2-metoxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-3-en-2-ol
De una manera análoga a la del Ej. 6, se hacen reaccionar 340 mg (1,1 mmol) de 4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y 211 mg (1,32 mmol) de 5-amino-2-metil-quinazolina (descrita en el Ejemplo 6) con 0,46 ml (2,2 mmol) de tetraetilato de titanio para formar la imina. Después de una transposición análoga con tribromuro de boro y de una subsiguiente cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-50%), se obtienen 156 mg de una mezcla de 2-{4-fluoro-alfa-[(2-metil-quinazolin-5-il)-amino]-2-metoxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-4-en-2-ol y 2-{4-fluoro-alfa-[(2-metil-quinazolin-5-il)-amino]-2-metoxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-3-en-2-ol. La separación se efectúa mediante una cromatografía de capa fina preparativa, en presencia de gel de sílice (con una mezcla de diclorometano y 2-propanol al 5%) y proporciona 51 mg del componente principal y 9 mg del componente minoritario.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) del componente principal:
\delta = 1,74 (s, 3H), 2,33 (d, 1H), 2,50 (d, 1H), 2,85 (s, 3H), 3,41 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,58 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 5,31 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,60-6,71 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,50 (t, 1H), 9,39 (s, 1H).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) del componente minoritario:
\delta = 1,45 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,31 (s, 1H), 5,33 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,54-6,64 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,53 (t, 1H), 9,46 (s, 1H).
Ejemplo 11 2-{4-Fluoro-alfa-[(2-metil-quinazolin-5-il)amino]-2-metoxi-bencil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-pentan-2-ol
17 mg (0,04 mmol) de (rac)-2-{4-fluoro-alfa-[(2-metil-quinazolin-5-il)amino]-2-metoxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-4-en-2-ol se agitan en 2 ml de metanol, 2 ml de acetato de etilo y 0,05 ml de trietilamina con 20 mg de paladio sobre carbón (al 10%) durante 5 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se reúne con 200 mg de dióxido de manganeso activado y después de 10 minutos se filtra a través de Celite. Se concentra por evaporación y, después de una cromatografía de capa fina preparativa en presencia de gel de sílice (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo al 50%) se obtienen 3 mg del deseado producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,83 (d, 3H), 0,91 (s, 3H), 1,78 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,25 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,63-6,72 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,53 (t, 1H), 9,40 (s, 1H).
Ejemplo 12 2-{4-Cloro-5-fluoro-alfa-[(2-metil-quinazolin-5-il)-amino]-2-metoxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-4-en-2-ol
De una manera análoga a la del Ej. 6, se hacen reaccionar 200 mg (0,58 mmol) de 4-(4-cloro-5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y 111 mg (0,70 mmol) de 5-amino-2-metil-quinazolina con 0,24 ml (1,16 mmol) de tetraetilato de titanio para formar la imina. Después de una transposición análoga con tribromuro de boro y de una subsiguiente cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de diclorometano y metanol al 5%) se obtienen 34 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,45 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,31 (s, 1H) 5,33 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,54-6,64 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,53 (t, 1H), 9,46 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 13 2-{4-Fluoro-alfa-[(7-fluoro-2-metil-quinazolin-5-il)-amino]-2-metoxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-3-en-2-ol 5-Amino-7-fluoro-2-metil-quinazolina
17 g (70,5 mmol) de 3,6-difluoro-2-N-pivaloil-amino-benzaldehído (L. Florvall, I Fagervall, L.-G-Larson, S.B. Ross, Eur. J. Med. Chem 34 (1999) 137-151), 9,2 g de hidrocloruro de acetamidina, 13,4 g de carbonato de potasio y 10,4 g de un tamiz molecular (4A) se reúnen en 70 ml de butironitrilo. Se calienta a 145ºC mediando enérgica agitación durante 17 horas y el disolvente se elimina en vacío. Después de una cromatografía del residuo en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-70%) se obtienen 4,5 g de 7-fluoro-5-N-pivaloilamino-2-metil-quinazolina.
1 g (3,82 mmol) de 7-fluoro-5-N-pivaloilamino-2-metil-quinazolina se disuelven en 74 ml de tolueno y se enfrían a -70ºC. A lo largo de 30 min se añaden gota a gota 9,5 ml (11,4 mmol) de una solución 1,2 M de hidruro de diisobutil-aluminio en tolueno. La mezcla de reacción se deja calentar hasta -40ºC y se agita durante 4 horas a -40ºC. Se añade lentamente agua y se agita durante 30 minutos a la temperatura ambiente, hasta que se forme un precipitado, que se elimina mediante filtración a través de Celite. Las fases se separan, se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%) se obtienen 64 mg del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,83 (s, 3H), 4,67 (br, 2H), 6,50 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 9,23 (s, 1H).
A 150 mg (0,48 mmol) de 4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y 85 mg (0,48 mmol) de 5-amino-7-fluoro-2-metil-quinazolina en 8 ml de tolueno se les añaden 0,25 ml de tetraetilato de titanio y la mezcla se calienta a 100ºC durante 2 horas. Después del enfriamiento, se vierte sobre agua y se agita posteriormente de manera enérgica. La suspensión se filtra a través de Celite, lavándose posteriormente a fondo con acetato de etilo. Las fases del material filtrado se separan, y se extrae de nuevo con acetato de etilo. Se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina en vacío. Los 220 mg de 4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-1-(7-fluoro-2-metil-quinazolin-5-ilimino)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol, obtenidos de esta manera en estado bruto, se recogen en 8 ml de diclorometano y se enfrían a -70ºC. Se añaden gota a gota durante 10 minutos 3 ml (3 mmol) de una solución 1 M de tetracloruro de titanio en diclorometano, y se deja calentar a la temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se vierte sobre una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se agita enérgicamente durante 5 minutos. Se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Después de haber concentrado por evaporación y de haber cromatografiado en presencia de gel de sílice (con una mezcla de diclorometano y metanol al 10%) se obtienen 25 mg del deseado producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,53 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 2,12 (d, 1H), 2,27 (d, 1H), 2,84 (s, 3H), 4,94 (d, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 9,26 (s, 1H).
Ejemplo 14 2-{6-Fluoro-alfa-[(8-fluoro-2-metil-quinazolin-5-il)-amino]-2-hidroxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-4-en-2-ol
De una manera análoga a la del Ej. 6, se hacen reaccionar 200 mg (0,65 mmol) de 4-(6-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y 141 mg (0,80 mmol) de 5-amino-8-fluoro-2-metil-quinazolina (la preparación se describe en el Ejemplo 7) con 0,33 ml (1,58 mmol) de tetraetilato de titanio para formar la imina. Después de una transposición análoga con tribromuro de boro y de una subsiguiente cromatografía en presencia de gel de sílice, (con una mezcla de hexano y acetona al 50%) se obtienen 28 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,80 (s, 3H), 2,38 (d, 1H), 2,55 (d, 1H), 2,85 (s, 3H), 4,66 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 5,45 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,60-6,74 (m, 3H), 7,13 (m, 1H), 7,46 (t, 1H), 9,43 (s, 1H).
Ejemplo 15 2-{4-Fluoro-alfa-[(2-metil-ftalazin-1-on-5-il)amino]-2-hidroxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-4-en-2-ol y 2-{4-Fluoro-alfa-[(2-metil-ftalazin-1-on-5-il)amino]-2-hidroxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-3-en-2-ol 3-Bromo-4-nitro-ftalida
5,37 g de 4-nitro-ftalida (Tetrahedron Lett. (2001), 42, páginas 1647-50), 8,04 g de N-bromo-succinimida y 196 mg de peróxido de benzoílo se calientan en 80 ml de benzotrifluoruro bajo reflujo y bajo la acción de la luz hasta la completa conversión. Se vierte sobre agua, se extrae con diclorometano, se lava múltiples veces con agua, se seca y el disolvente se elimina en vacío. Se obtienen 7,24 g de 3-bromo-4-nitro-ftalida como un material sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 7,26 (s, 1H), 7,88 (t, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).
5-Nitro-ftalazin-1-ona
18,25 g de sulfato de hidrazina y 14,88 g de carbonato de sodio se agitan durante 1 h a 100ºC en 300 ml de DMF. Luego se añaden 7,24 g de 3-bromo-4-nitro-ftalida en 100 ml de DMF y se agita a 100ºC durante 4 h adicionales. Se vierte sobre agua, se extrae múltiples veces con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua y con una salmuera. Se seca y el disolvente se elimina en vacío. Después de haber recristalizado a partir de acetato de etilo, se obtienen 2,35 g de 5-nitro-ftalazin-1-ona como un material sólido.
^{1}H-RMN (DMSO), \delta (ppm) = 8,05 (t, 1H), 8,57-8,66 (m, 2H), 8,73 (s, 1H), 13,13 (br, 1H).
2-Metil-5-nitro-ftalazin-1-ona
1,6 g de 5-nitro-ftalazin-1-ona y 2,31 g de carbonato de potasio se agitan durante 10 minutos a la temperatura ambiente en 60 ml de DMF. Se añaden 1,1 ml del yoduro de metilo, y se agita durante una noche. Se vierte sobre agua, se extrae múltiples veces con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua y con una salmuera. Se seca y el disolvente se elimina en vacío. Se obtienen 1,57 g de 2-metil-5-nitro-ftalazin-1-ona como un material sólido de color amarillo.
^{1}H-RMN (DMSO), \delta (ppm) = 3,73 (s, 3H), 8,05 (t, 1H), 8,62 (d, 2H), 8,75 (s, 1H)
5-Amino-2-metil-ftalazin-1-ona
1,57 g de 2-metil-5-nitro-ftalazin-1-ona y 130 mg de paladio sobre carbón activo se suspenden en 45 ml de acetato de etilo, y se hidrogena con hidrógeno bajo la presión normal. Se filtra a través de tierra de diatomeas y el disolvente se elimina en vacío. Se obtienen 1,26 g de 5-amino-2-metil-ftalazin-1-ona como un material sólido de color amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 3,81 (s, 3H), 7,0 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,16 (s, 1H).
2-{4-Fluoro-alfa-[(2-metil-ftalazin-1-on-5-il)amino]-2-hidroxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-4-en-2-ol y 2-{4-Fluoro-alfa-[(2-metil-ftalazin-1-on-5-il)amino]-2-hidroxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-3-en-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 6, se hacen reaccionar 1,0 g de 4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y 560 mg de 5-amino-2-metil-ftalazin-1-ona con 3,8 ml de tetraetilato de titanio para formar la imina. Después de una transposición análoga con tribromuro de boro y de una subsiguiente cromatografía HPLC, se obtienen 110 mg de 2-{4-fluoro-alfa-[(2-metil-ftalazin-on-5-il)amino]-2-hidroxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-4-en-2-ol como compuesto principal y 38 mg de 2-{4-fluoro-alfa-[(2-metil-ftalazin-1-on-5-il)amino]-2-hidroxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-3-en-2-ol como compuesto secundario.
Compuesto principal: ^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,79 (s, 3H), 2,32 (d, 1H), 2,56 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,65 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,36-7,55 (m, 3H), 8,52 (s, 1H).
Compuesto secundario: ^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,47 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,29 (s, 1H),5,31 (s, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,54 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,40-7,55 (m, 3H), 8,54 (s, 1H).
Ejemplos 16 y 17
(-)-2-{4-Fluoro-alfa-[(2-metil-ftalazin-1-on-5-il)amino]-2-hidroxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-3-en-2-ol
y
(+)-2-{4-Fluoro-alfa-[(2-metil-ftalazin-1-on-5-il)-amino]-2-hidroxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-3-en-2-ol
Separación de (+/-)-2-{4-fluoro-alfa-[(2-metil-ftalazin-1-on-5-il)amino]-2-hidroxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-3-en-2-ol.
La mezcla de enantiómeros se separa por cromatografía en presencia de un material de soporte quiral (CHIRALPAK AD®, de la entidad DAICEL) con una mezcla de hexano y etanol (93:7, vvv). Se obtienen de esta manera
el enantiómero (-) EM(EI): M^{+} = 451, [\alpha]_{D} -169,8º (c = 1,0 CHCl_{3}) y
\vskip1.000000\baselineskip
el enantiómero (+) EM(EI): M^{+} = 451, [\alpha]_{D} -146,3º (c = 1,0 CHCl_{3}).
Ejemplo 18 2-{4-Bromo-alfa-[(quinolin-2-on-5-il)amino]-2-hidroxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-4-en-2-ol y 2-{4-Bromo-alfa-[(quinolin-2-on-5-il)amino]-2-hidroxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-3-en-2-ol 5-Amino-quinolin-2(1H)-ona
4,5 g de 5-nitro-quinolin-2(1H)-ona (Chem. Pharm. Bull. (1981), 29, páginas 651-56) se hidrogenan en 200 ml de acetato de etilo y 500 ml de metanol en presencia de 450 mg de paladio sobre carbón activo como catalizador bajo la presión normal, con hidrógeno hasta llegar a la conversión completa. El catalizador se separa por filtración a través de tierra de diatomeas y la solución de reacción se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 3,8 g del compuesto del título como un material sólido de color amarillo.
^{1}H-RMN (DMSO), \delta = 5,85 (br, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 8,07 (d, 1H), 11,39 (br, 1H).
De una manera análoga a la del Ejemplo 6, se hacen reaccionar 800 mg de 4-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y 348 mg de 5-amino-quinolin-2-ona con 2,5 ml de tetraetilato de titanio para dar la imina. Después de una transposición análoga con tribromuro de boro y de una subsiguiente cromatografía en presencia de gel de sílice se obtienen 53 mg de 2-{4-bromo-alfa-[(quinolin-2-on-5-il)amino]-2-hidroxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-4-en-2-ol (fracción A) y 54 mg de 2-{4-bromo-alfa-[(quinolin-2-on-5-il)amino]-2-hidroxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-3-en-2-ol (fracción B).
Fracción A: ^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,78 (s, 3H), 2,31 (d, 1H), 2,59 (d, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 8,21 (d, 1H).
Fracción B: ^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,46 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 5,28 (s, 1H), 5,32 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 8,22 (d, 1H).
Ejemplo 19 4-Cloro-5-fluoro-\beta-[(7-fluoro-2-metil-quinazolin-5-il)-amino]-2-metoxi-\alpha-(2-metil-2-propenil)-\alpha-(trifluorometil)-benceno-etanol
De una manera análoga a la del Ejemplo 6, se hacen reaccionar 200 mg (0,58 mmol) de 4-(4-cloro-5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y 123 mg (0,70 mmol) de 5-amino-7-fluoro-2-metil-quinazolina con 0,24 ml (1,16 mmol) de tetraetilato de titanio para dar la imina. Después de una transposición análoga con tribromuro de boro y de una subsiguiente cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de hexano y acetato de etilo al 33%) se obtienen 51 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,78 (s, 3H), 2,26 (d, 1H), 2,52 (d, 1H), 2,77 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,66 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 6,22 (dd, 1H), 6,73 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 9,55 (s, 1H).
Ejemplos 20 y 21
(-)-4-Cloro-5-fluoro-\beta-[(2-metil-quinazolin-5-il)amino]-\alpha-(2-metil-2-propenil)-2-metoxi-\alpha-(trifluorometil)-benceno-etanol
y
(+)-4-Cloro-5-fluoro-\beta-[(2-metil-quinazolin-5-il)amino]-\alpha-(2-metil-2-propenil)-2-metoxi-\alpha-(trifluorometil)benceno-etanol
El (rac)-4-cloro-5-fluoro-\beta-[(2-metil-quinazolin-5-il)-amino]-\alpha-(2-metil-2-propenil)-2-metoxi-\alpha-(trifluorometil)
benceno-etanol se desdobla mediante una HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD 20 \mum) en los compuestos enantioméricamente puros:
Enantiómero (-) HPLC analítica: R_{t} = 8,4 min (Chiralpak AD-H 5 \mu, 150x4,6 mm,
mezcla de hexano e isopropanol al 5%, caudal 1 ml/min)
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Enantiómero (+) HPLC analítica: R_{t} = 10,1 min (Chiralpak AD-H 5 \mu, 150x4,6 mm,
mezcla de hexano e isopropanol al 5%, caudal 1 ml/min)
Ejemplo 22 3-Cloro-2-fluoro-\beta-[(7-fluoro-2-metil-quinazolin-5-il)-amino]-2-hidroxi-\alpha-(2-metil-1-propenil)-\alpha-(trifluorometil)benceno-etanol
312 mg (0,622 mmol) de la imina 4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-{[7-fluoro-2-metil-quinazolin-5-ilimino]-metil}-4-metil-pentan-2-ol, que se ha preparado de un modo usual, se mezclan con 6,4 ml de tribromuro de boro (1 M en diclorometano), y se agita durante dos horas a la temperatura ambiente. Después del tratamiento usual y de haber cromatografiado en el Flashmaster, se obtienen 1,6 mg (0,52%) del deseado compuesto.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta = 1,33 (3H), 1,62 (3H), 2,79 (3H), 5,09 (1H), 4,92 (1H, está situado por debajo del pico de agua del metanol), 6,43 (1H), 6,50-6,70 (2H), 76,95 (1H), 9,49 (1H).
Ejemplos 23 y 24
(-) 2-{4-Cloro-\alpha-[(8-fluoro-2-metil-quinazolin-5-il)-amino]-2-metoxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-3-en-2-ol
y
(+) 2-{4-Cloro-\alpha-[(8-fluoro-2-metil-quinazolin-5-il)amino]-2-metoxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-3-en-2-ol
El producto secundario (rac) 2-{4-cloro-\alpha-[(8-fluoro-2-metil-quinazolin-5-il)amino]-2-metoxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-3-en-2-ol del Ejemplo 7 se separa en sus enantiómeros con ayuda de una HPLC preparativa quiral. Columna: Chiralpak AD 10 \mu (250 x 20 mm): con el eluyente: una mezcla isocrática de hexano y 2-propanol al 7%; caudal: 20 ml/min. Analítica: Chiralpak AD 10 \mu (205 x 4,6 mm): eluyente: mezcla isocrática de hexano y 2-propanol al 7%: caudal: 1,0 ml/min; 25ºC.
El enantiómero (-) se presenta en el caso de un tiempo de retención de R_{t} = 10,35 min; rotación óptica específica: -278,3 (c = 0,230; CHCl_{3}). El enantiómero (+) se presenta con un tiempo de retención de R_{t} = 15,41 min.
Ejemplos 25 y 26
(-)-2-{4-Fluoro-\alpha-[(2-metil-ftalazin-1-on-5-il)amino]-2-hidroxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-4-en-2-ol
y
(+)-2-(4-Fluoro-\alpha-[(2-metil-ftalazin-1-on-5-il)amino]-2-hidroxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-4-en-2-ol
Separación de (+/-) 2-(4-fluoro-\alpha-[(2-metil-ftalazin-1-on-5-il)amino]-2-hidroxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-
pent-4-en-2-ol.
La mezcla de enantiómeros se separa mediante una cromatografía en presencia de un material de soporte quiral (CHIRALPAK AD®, de la entidad DAICEL) con una mezcla de hexano y etanol (93: 7, vvv). Se obtienen de esta manera
el enantiómero (-): EM (EI): M^{+} = 451, [\alpha]_{D} -224,3º (c =1,0, CHCl_{3}) y
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el enantiómero (+): EM (EI): M^{+} = 451, [\alpha]_{D} +207,6 (c =1,0, CHCl_{3})
Ejemplo 27 2-{4-Cloro-alfa-[(ftalazin-1-on-5-il)amino]-2-metoxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-4-en-2-ol y 2-{4-Cloro-alfa-[(ftalazin-1-on-5-il)amino]-2-metoxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-3-en-2-ol 5-Amino-ftalazin-1-ona
980 mg de 5-nitro-ftalazin-1-ona (Ejemplo 66) y 100 mg de paladio sobre carbón se suspenden en 50 ml de acetato de etilo y 1 ml de trietilamina, y se hidrogenan con hidrógeno bajo la presión normal. Se filtra a través de tierra de diatomeas y el disolvente se elimina en vacío. Como producto bruto se obtienen 830 mg de 5-amino-ftalazin-1-ona como un material sólido.
^{1}H-RMN (DMSO), \delta (ppm) = 6,26 (br, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 8,48 (s, 1H), 12,35 (br, 1H).
De una manera análoga a la del Ejemplo 6 se hacen reaccionar 500 mg de 4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y 250 mg de 5-amino-ftalazin-1-ona con 1,8 ml de tetraetilato de titanio para dar la imina. Después de una transposición análoga con tribromuro de boro y de una subsiguiente cromatografía en presencia de gel de sílice, se obtienen 38 mg de 2-{4-cloro-alfa-[(ftalazin-1-on-5-il)amino]-2-metoxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-4-en-2-ol (fracción A) y 47 mg de 2-{4-cloro-alfa-[(ftalazin-1-on-5-il)amino]-2-metoxi-bencil}-1,1,1-trifluoro-4-metil-pent-3-en-2-ol (fracción B).
Fracción A: ^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,80 (s, 3H), 2,27 (d, 1H), 2,52 (d, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,67 (s, 1H), 4,84 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,47-7,63 (m, 3H), 8,55 (s, 1H).
Fracción B: ^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,37 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,25 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,91 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,44-7,62 (m, 3H), 8,57 (s, 1H).
Ejemplo 28 5-{[4-Cloro-5-fluoro-2-metoxi-\alpha-(2-metil-1-propenil)-\alpha-(trifluorometil)benceno-etanol-\beta-il]amino}-2-metil-ftalazin-1-ona
De una manera análoga a la del Ejemplo 6 se hacen reaccionar 260 mg (0,76 mmol) de 4-(4-cloro-5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y 160 mg (0,91 mmol) de 5-amino-2-metil-ftalazin-1-ona con 0,3 ml (1,5 mmol) de tetraetilato de titanio para dar la imina. Después de una transposición análoga con tribromuro de boro y de una subsiguiente cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de hexano y acetato de etilo 0-50%) se obtienen 70 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,64 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,20 (s, 1H), 5,24 (br, 1H), 5,69 (br, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,19 (s, 1H).

Claims (10)

1. Estereoisómeros de la formula general I
4
en la que
R^{1}
significa un radical fenilo eventualmente sustituido,
R^{2}
significa un sistema anular aromático, parcialmente aromático o no aromático, mono- o bicíclico, que eventualmente contiene 1-3 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, y que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces con un radical seleccionado entre el conjunto formado por carbonilo, halógeno, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{5}), que eventualmente puede estar sustituido con 1-3 grupos hidroxi, 1-3 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}) y/o 1-3 grupos COOR^{6},
\quad
o alcoxi (C_{1}-C_{5}), alquil (C_{1}-C_{5})-tio,
\quad
perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}), ciano, nitro,
\quad
o dos sustituyentes forman en común un grupo seleccionado entre los grupos -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}-, -N(alquil C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}-, -NH-N=CH-,
\quad
siendo n = 1 ó 2 y realizándose que los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno situados en los extremos están unidos con átomos de carbono directamente contiguos del anillo,
\quad
o NR^{4}R^{5}, pudiendo R^{4} y R^{5}, independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
\quad
o COOR^{6},
\quad
significando R^{6} hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{5},
\quad
o (CO)NR^{7}R^{8},
\quad
significando R^{7} y R^{8}, independientemente uno de otro, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{5},
\quad
o un grupo (alquilen C_{1}-C_{5})-O-(CO)-alquilo (C_{1}-C_{5}),
R^{3}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{3} eventualmente fluorado parcial o totalmente,
\quad
en la que el radical fenilo R^{1} está eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre el conjunto formado por alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquil C_{1}-C_{5}-tio, perfluoroalquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}-, -N(alquil C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}-, -NH-N=CH-,
\quad
siendo n = 1 ó 2, y realizándose que los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno situados en los extremos están unidos con átomos de carbono directamente contiguos del anillo,
\quad
o NR^{4}R^{5}, estando R^{4} y R^{5} definidos como precedentemente,
\quad
la línea de trazos significa un enlace doble entre los átomos a y b o un enlace doble entre los átomos b y c o solamente un enlace simple entre los átomos a y b así como b y c,
\quad
así como sus racematos, o estereoisómeros presentes por separado, y eventualmente sus sales fisiológicamente compatibles.
2. Estereoisómeros de la fórmula general I
5
en la que
R^{1}
significa un radical fenilo eventualmente sustituido,
R^{2}
significa un sistema anular aromático, parcialmente aromático o no aromático, mono- o bicíclico, que eventualmente contiene 1-3 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, y que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces con un radical seleccionado entre el conjunto formado por carbonilo, halógeno, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{5}), que eventualmente puede estar sustituido con 1-3 grupos hidroxi, 1-3 grupos alcoxi (C_{1}-C_{5}) y/o 1-3 grupos COOR^{6},
\quad
o alcoxi (C_{1}-C_{5}), alquil (C_{1}-C_{5})-tio,
\quad
perfluoroalquilo (C_{1}-C_{5}), ciano, nitro,
\quad
o NR^{4}R^{5}
\quad
pudiendo R^{4} y R^{5},independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
\quad
o COOR^{6},
\quad
significando R^{6} hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{5},
\quad
o (CO)NR^{7}R^{8},
\quad
significando R^{7} y R^{8}, independientemente uno de otro, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{5},
\quad
o un grupo (alquilen C_{1}-C_{5})-O-(CO)-alquilo(C_{1}-C_{5}),
R^{3}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{3} o un grupo alquilo C_{1}-C_{3} fluorado parcial o totalmente,
\quad
la línea de trazos significa un enlace doble entre los átomos a y b o un enlace doble entre los átomos b y c o solamente un enlace simple entre los átomos a y b así como b y c, así como sus racematos, o estereoisómeros presentes por separado, y
\quad
eventualmente sus sales fisiológicamente compatibles.
3. Estereoisómeros de acuerdo con la reivindicación 1, en los que el radical fenilo está sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre el conjunto formado por alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquil C_{1}-C_{5}-tio, perfluoroalquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}-, -N(alquil C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}-, -NH-N=CH-,
siendo n = 1 ó 2 y realizándose que los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno situados en los extremos están unidos con átomos de carbono directamente contiguos del anillo,
o NR^{4}R^{5}, pudiendo R^{4} y R^{5}, independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5}.
4. Estereoisómeros de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R^{2} significa un grupo ftalidilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinolinilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- o 1,8-naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazolilo o indolilo, eventualmente sustituido unido a través de una posición arbitraria.
5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R^{3} representa un radical trifluorometilo o pentafluoroetilo.
6. Utilización de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos.
7. Utilización de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades inflamatorias.
8. Estereoisómeros de acuerdo con la reivindicación 1, en los que los grupos ftalidilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinolinilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- o 1,8-naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazolilo o indolilo R^{2} están sustituidos con 0 a 3 radicales iguales o diferentes, seleccionados entre el conjunto formado por alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, carbonilo o halógeno.
9. Estereoisómeros de acuerdo con la reivindicación 7, en los que los grupos ftalidilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinolinilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- o 1,8-naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazolilo o indolilo R^{2} están sustituidos con metilo, cloro o fluoro.
10. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I, caracterizado porque unas iminas de la fórmula general II
6
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados indicados en la reivindicación 1, se hacen reaccionar con un ácido de Lewis en el seno de un disolvente orgánico y se obtienen compuestos de la fórmula general I después de una purificación usual.
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