PT1670778E - Pentanois com uma diferente disposição, um processo para o seu fabrico e a sua utilização como anti-inflamatórios - Google Patents

Pentanois com uma diferente disposição, um processo para o seu fabrico e a sua utilização como anti-inflamatórios Download PDF

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PT1670778E
PT1670778E PT04790276T PT04790276T PT1670778E PT 1670778 E PT1670778 E PT 1670778E PT 04790276 T PT04790276 T PT 04790276T PT 04790276 T PT04790276 T PT 04790276T PT 1670778 E PT1670778 E PT 1670778E
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PT04790276T
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Werner Skuballa
Konrad Krolikiewicz
Hartmut Rehwinkel
Stefan Baeurle
Markus Berger
Norbert Schmees
Heike Schaecke
Anne Menge
Duy Nguyen
Stefan Jaroch
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Schering Ag
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Description

1
DESCRIÇÃO "PENTANÓIS COM UMA DIFERENTE DISPOSIÇÃO, UM PROCESSO PARA O SEU FABRICO E A SUA UTILIZAÇÃO COMO ANTI-INFLAMATÓRIOS" A invenção é relativa aos compostos com a fórmula I, a um processo para o seu fabrico e à respectiva utilização como anti-inflamatórios. A partir do estado da técnica DE 100 38 639 e WO 02/10143, conhece-se anti-inflamatórios com a seguinte fórmula geral
em que o radical Ar abrange ftalidas, tioftalidas, benzoxazinonas ou ftalazinonas. Estes compostos mostram na experiência dissociações activas entre as acções anti-inf lamatórias e as acções metabólicas indesejadas, e sobrepõem-se aos glucocorticóides não esteróides descritos até à data, ou apresentam pelo menos uma acção igualmente boa. A selectividade dos compostos do estado da técnica comparativamente a outros receptores esteróides, carece contudo ainda de melhorias.
Por conseguinte, a presente invenção teve por objectivo disponibilizar compostos, cuja selectividade fosse melhorada em comparação com os outros receptores esteróides.
Este objectivo é atingido pelos compostos de acordo com as 2 reivindicações .
A presente invenção é assim relativa aos compostos com a fórmula geral I
R1 significa um radical fenilo eventualmente substituído, R2 significa um sistema de anel aromático, semiaromático ou não aromático, monociclico ou biciclico, gue contém eventualmente 1 a 3 átomos de nitrogénio, 1 a 2 átomos de oxigénio e/ou 1 a 2 átomos de enxofre, e que é eventualmente monossubstituido ou polissubstituido por um radical escolhido do grupo: carbonilo, halogéneo, hidroxi, alquilo Ci-C5, que pode ser eventualmente substituído por 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3 grupos alcoxi C1-C5 e/ou 1 a 3 grupos COOR6, alcoxi C1-C5, (C1-C5)-alquiltio, (C1-C5) -perf luoroalquilo, ciano, nitro, ou em que dois substituintes formam em conjunto um grupo escolhido dos grupos -0-(CH2) n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2) n+i", -N (Ci-C3-alquil) - (CH2) n+i-f -NH-N=CH-, em que η = 1 ou 2, e os átomos de oxigénio e/ou os átomos 3 de carbono e/ou os átomos de nitrogénio terminais estão ligados a átomos de carbono de anel directamente adjacentes, NR4R5, em que R4 e R5 podem ser, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo C1-C5 ou (CO)-Ci-C5-alquilo, COOR6, em que R6 significa hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C5, (CO)NR7R8, em que R e R significam, independentemente um do outro, hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C5, ou um grupo (Ci-C5-alquileno)-0-(CO)-(C1-C5)-alquilo, R3 significa um grupo alquilo C1-C3 eventualmente parcial ou totalmente fluorado, em que o radical fenilo R1 é eventualmente substituído por um ou mais radicais do grupo: alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, (C1-C5)-alquiltio, (C1-C5) -perfluoroalquilo, halogéneo, hidroxi, ciano, nitro, -0- (CH2) n-0-, -0- (CH2) n-CH2-, —0—CH=CH—, — (CH2) n+2_r -NH-(CH2)n+i-, -N(Ci-C3-alquil)- (CH2)n+i-, -NH-N=CH-, em que η = 1 ou 2, e os átomos de oxigénio e/ou os átomos de carbono e/ou os átomos de nitrogénio terminais estão ligados a átomos de carbono de anel directamente adjacentes, ou NR4R5, em que R4 e R5 são definidos como anteriormente, significando a linha a tracejado uma ligação dupla entre os átomos a e b, ou uma ligação dupla entre os átomos b e c, 4 ou apenas uma ligação simples entre os átomos a e b e b e c, assim como os respectivos racematos ou estereoisómeros que se encontrem separados, e eventualmente os respectivos sais compatíveis a nível fisiológico.
Outro objecto da invenção são os estereoisómeros com a fórmula geral I, em que R1 significa um radical fenilo eventualmente substituído, R2 significa um sistema de anel aromático, semiaromático ou não aromático, monocíclico ou bicíclico, que contém eventualmente 1 a 3 átomos de nitrogénio, 1 a 2 átomos de oxigénio e/ou 1 a 2 átomos de enxofre, e que é eventualmente monossubstituído ou polissubstituído por um radical escolhido do grupo: carbonilo, halogéneo, hidroxi, alquilo Ci-C5, que pode ser eventualmente substituído por 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3 grupos alcoxi Ci-C5 e/ou 1 a 3 grupos COOR6, alcoxi Ci-C5, (C1-C5)-alquiltio, (C1-C5) -perfluoroalquilo, ciano, nitro ou NR4R5, em que R4 e R5 podem ser, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo C1-C5 ou (CO)-Ci-Cs-alquilo, COOR6, em que R6 significa hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C5, (CO)NR7R8, em que R7 e R8 significam, independentemente um do outro, hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C5, ou um grupo (Ci-C5-alquileno) -0- (CO) - (C1-C5) -alquilo, 5 R3 significa um grupo alquilo C1-C3 ou um grupo alquilo C1-C3 parcial ou totalmente fluorado; em que o radical fenilo R1 é eventualmente substituído por um ou mais radicais do grupo alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, (C1-C5)-alquiltio, (C1-C5) -perfluoroalquilo, halogéneo, hidroxi, ciano, nitro, -0- (CH2) n-0-, -0-(CH2) n-CH2-, -0-CH=CH-, — (CH2) n+2-, -NH-(CH2)n+i-, -N(Ci-C3-alquil)- (CH2)n+i-, -NH-N=CH-, em que η = 1 ou 2, e os átomos de oxigénio e/ou os átomos de carbono e/ou os átomos de nitrogénio terminais estão ligados a átomos de carbono de anel directamente adjacentes, ou NR4R5, em que R4 e R5 são como anteriormente definidos, significando a linha a tracejado uma ligação dupla entre os átomos a e b, ou uma ligação dupla entre os átomos b e c, ou apenas uma ligação simples entre os átomos a e b e b e c, assim como os respectivos racematos ou estereoisómeros que se encontrem separados, e eventualmente os respectivos sais compatíveis a nível fisiológico.
Outro objecto da invenção são os compostos com a fórmula geral I, em que o radical fenilo R1 é substituído por um ou mais radicais do grupo alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, (C1-C5)- alquiltio, (C1-C5)-perfluoroalquilo, halogéneo, hidroxi, ciano, nitro, -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n—CH2—, —0—CH=CH—, -(CH2)n+2-, —NH— (CH2) n+1 —, -N(Ci-C3-alquil)-(CH2)n+1-, -NH-N=CH-, em que η = 1 ou 2, e os átomos de oxigénio e/ou os átomos 6 de carbono e/ou os átomos de nitrogénio terminais estão ligados a átomos de carbono de anel directamente adjacentes, ou NR4R5, em que R4 e R5 podem ser, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo C1-C5 ou (CO)-Ci-C5-alquilo. Prefere-se alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, hidroxi e halogéneo. 0 objecto preferido da invenção são os compostos que contêm, como R1, um radical fenilo dissubstituido ou trissubstituido. Os substituintes preferidos para o grupo R1 são um grupo alcanoilo, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, hidroxi, halogéneo, ciano, -0- (CH2) n_0-, -0- (CH2) n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2~f sendo os substituintes especialmente preferidos para o grupo R1 um grupo alcanoilo, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, hidroxi, halogéneo e ciano.
Alcanoilo trata-se de um radical (C1-C5)-alquil-(CO)-.
Um objecto da invenção são os compostos com a fórmula geral 1, em que R2 significa um sistema de anel heterociclico semiaromático ou aromático, monociclico ou biciclico, em particular um sistema de anel biciclico.
Com a definição sistema de anel aromático, semiaromático ou não aromático, monociclico ou biciclico, que contém eventualmente 1 a 3 átomos de nitrogénio e/ou 1 a 2 átomos de oxigénio e/ou 1 a 2 átomos de enxofre, abarca-se sistemas de anel aromáticos, sistemas de anel biciclicos que contêm apenas um anel aromático, e sistemas de anel alifáticos, que podem conter 1 a 7 heteroátomos ou também que não contêm heteroátomos. 7
Um objecto da invenção são os compostos com a fórmula geral I, em que R2 significa um grupo - eventualmente substituído, ligado por uma posição opcional - ftalidilo, isoindolilo, di-hidroindolilo, di-hidroisoindolilo, di-hidroisoquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1, 7-naftiridinilo ou 1,8-naftiridinilo, di-hidroindolonilo, di-hidroisoindolonilo, benzimidazol ou indolilo, em particular se estes sistemas heterocíclicos forem substituídos, de preferência se forem substituídos por 0 a 3 radicais iguais ou diferentes, do grupo alquilo C1-C3, hidroxi, carbonilo ou halogéneo, com particular preferência se forem substituídos por metilo, cloro ou flúor.
Outro objecto da invenção são os compostos com a fórmula geral I, em que R2 significa um grupo - ligado por uma posição opcional - ftalidilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7-naftiridinilo ou 1,8-naftiridinilo, di-hidroindolonilo, di-hidroisoindolonilo, benzimidazol ou indolilo.
Um objecto da invenção são os compostos com a fórmula I, que têm para R2 um radical cumarinilo ou isocumarinilo, em particular o radical isocumarinilo, que pode ser eventualmente substituído por 0 a 3 radicais iguais ou diferentes do grupo alquilo C1-C3, hidroxi, carbonilo ou halogéneo, em particular por metilo, cloro ou flúor, em especial o composto do exemplo 9. R2 pode ser monossubstituído ou polissubstituído por um radical do grupo: carbonilo, halogéneo, hidroxi, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, (C1-C5) -alquiltio, (C1-C5)- perf luoroalquilo, ciano, nitro, NR4R5, COOR6, (CO)NR7R8 ou um grupo (C1-C5) -alquileno) -0- (CO) - (C1-C5) -alquilo, de preferência do grupo alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, hidroxi, halogéneo, carbonilo; de preferência por metilo, cloro ou flúor. Os substituintes podem ser iguais ou diferentes. 0 substituinte carbonilo para um grupo R2 trata-se do facto de o átomo de carbono-carbonilo ser um átomo de carbono em anel, a que se encontra ligado por ligação dupla um átomo de oxigénio.
Um objecto da invenção são os compostos com a fórmula geral I, em que o radical R2 não se encontra substituído ou é substituído por um ou mais radicais iguais ou diferentes do grupo alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, hidroxi, halogéneo, carbonilo, de preferência não é substituído ou é substituído por um ou mais radicais iguais ou diferentes do grupo alquilo C1-C3, hidroxi, carbonilo ou halogéneo, em particular por um ou mais radicais iguais ou diferentes do grupo metilo, cloro ou flúor, sobretudo por metilo, cloro ou flúor. 0 átomo de hidrogénio no indazol, na quinolona, na isoquinolona e na ftalazina do radical R2 da reivindicação geral 1, também pode ser alquilado com um grupo alquilo C1-C3.
Outro objecto da invenção consiste nos compostos com a o fórmula geral I, em que R significa um sistema de anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos, monocíclico, ligado por uma posição opcional, como, por exemplo, furano ou tiofeno. 9
Outro objecto da invenção consiste nos compostos com a fórmula geral I, em que R2 significa um anel naftilo ou um anel fenilo eventualmente substituído. Os substituintes adequados são os mesmos já revelados para o caso em que R1 significa fenilo.
Um sistema de anel semiaromático trata-se de sistemas bicíclicos, que contêm um anel aromático e um anel não aromático, como, por exemplo, benzoxazinonas ou di-hidroindolona.
Um objecto particular da invenção são os compostos em conformidade com a reivindicação 1, em que R3 significa trifluorometilo ou pentafluoroetilo. Um objecto preferido da invenção são os compostos com a fórmula geral I, em que R1 significa um grupo fenilo, eventualmente substituído por 0 a 3 substituintes iguais ou diferentes, escolhidos do grupo carbonilo, alcoxi C1-C3, hidroxi e halogéneo, em particular carbonilo, metoxi, hidroxi, flúor, cloro e bromo, R2 significa um grupo di-hidroisoindolonilo, isoquinolonilo, quinazolinilo, indazolilo, cumarinilo, isocumarinilo, em particular di-hidroisoindolonilo, isoquinolonilo, quinazolinilo, indazolilo, isocumarinilo, ftalazinilo, quinolonilo, que pode ser eventualmente substituído por 0 a 2 substituintes escolhidos do grupo carbonilo, alquilo C1-C3 e halogéneo, em particular metilo e flúor, e R3 significa CF3 ou C2F5, em particular CF3. 10 A invenção é ainda relativa à utilização dos compostos com a fórmula geral I no fabrico de medicamentos, e à respectiva utilização no fabrico de medicamentos destinados ao tratamento de doenças inflamatórias.
Os grupos alquilo C1-C5 podem ser de cadeia linear ou ramificados e representam um grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc.-butilo ou n-pentilo, 2,2-dimetilpropilo, 2-metilbutilo ou 3-metilbutilo. Prefere-se um grupo metilo ou etilo. Podem ser eventualmente substituídos por 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3 grupos alcoxi C1-C5 e/ou 1 a 3 grupos COOR6. É dada preferência aos grupos hidroxi. COOR6 pode ser o ácido livre ou um éster de alquilo C1-C5, sendo o radical alquilo definido como já acima descrito.
Os grupos alcoxi C1-C5 em R1 e R2 podem ser de cadeia linear ou ramificados e representar um grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc.-butoxi ou n-pentoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 2-metilbutoxi ou 3-metilbutoxi. Prefere-se um grupo metoxi ou etoxi.
Os grupos Ci-C5-alquiltio podem ser de cadeia linear ou ramificados e representar um grupo metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, terc.-butiltio ou n-pentiltio, 2,2-dimetilpropiltio, 2-metilbutiltio ou 3-metilbutiltio. Prefere-se um grupo metiltio ou etiltio.
Um grupo alquilo C1-C3 parcial ou totalmente fluorado trata-se dos seguintes grupos parcial ou totalmente fluorados: fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 1,1,1- 11 trifluoroetilo, tetrafluoroetilo e pentafluoroetilo. Destes prefere-se o grupo trifluorometilo ou o grupo pentafluoroetilo. A designação átomo de halogéneo ou halogéneo significa um átomo de flúor, de cloro, de bromo ou de iodo. Prefere-se um átomo de flúor, de cloro ou de bromo. 0 grupo NR4R5 pode por exemplo significar NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, N(H)(CO)CH3, N(CH3) (CO)CH3, N[(CO)CH3]2, N(H)C02CH3, N(CH3)C02CH3 ou N(C02CH3)2. A ligação dupla na fórmula geral I pode encontrar-se entre os átomos a e b ou entre os átomos b e c.
Também os compostos que não tenham uma ligação dupla entre os átomos a e b nem entre os átomos b e c constituem objecto da invenção.
Os compostos de acordo com a invenção com a fórmula geral I podem encontrar-se na forma de estereoisómeros, através da existência de centros assimétricos. A presente invenção tem por objecto todos os diastereómeros possíveis, tanto na forma de racematos como na forma isenta de enantiómeros.
Os compostos de acordo com a invenção também podem estar na forma de sais com aniões compatíveis a nível fisiológico, por exemplo na forma de hidrocloreto, sulfato, nitrato, fosfato, pivalato, maleato, fumarato, tartrato, benzoato, mesilato, citrato ou succinato.
Os compostos podem ser produzidos pelo processo seguidamente descrito. 12
Os compostos descritos no texto do pedido surgem aquando da reacção das respectivas iminas com ácidos de Lewis, em particular aquando da reacção com tribrometo de boro num solvente orgânico, de preferência num solvente polar, por exemplo diclorometano, e posterior processamento final usual. A reacção ocorre a uma temperatura compreendida entre -70°C e +30°C (de preferência entre -30°C e +30°C). As iminas são de novo formadas ao transformar de forma usual os aldeidos descritos correspondentes com as aminas pretendidas. Isto ocorre pela transformação com titanatos ou pela reacção no meio ácido ou sob condições aproximadamente neutras (por exemplo, THF/álcool), ou por agitação à temperatura ambiente ou por cozedura no separador de água.
Se os compostos segundo a invenção se encontrarem na forma de misturas racémicas, estes poderão ser separados pelos métodos familiares ao especialista da separação de racematos nas formas opticamente activas puras. A titulo de exemplo, as misturas racémicas podem ser separadas por cromatografia num material de suporte ele próprio opticamente activo (CHIRALPAK AD®) nos isómeros puros. Também é possivel esterificar o grupo hidroxi livre num composto racémico com a fórmula geral I, com um ácido opticamente activo, e separar os ésteres 13 diastereoisoméricos obtidos por cristalização fraccionada ou por cromatografia, e saponificar os ésteres separados respectivamente nos isómeros opticamente puros. Como ácido opticamente activo, é por exemplo possível empregar ácido mandélico, ácido cânfora-sulfónico ou ácido tartárico. A ligação das substâncias ao receptor glucocorticóide (GR) e a outros receptores de hormonas esteróides (receptor corticóide mineral (MR), receptor da progesterona (PR) e receptor androgénico (AR) é testada recorrendo aos receptores produzidos de forma recombinante. As preparações de citosol de células Sf9, que foram infectadas com baculovírus recombinantes que codificam o GR, são empregues em estudos de ligação. Em comparação com a substância de referência [3H]-dexametasona, as substâncias mostram uma afinidade que vai de elevada a muito elevada em relação ao GR. Assim, mediu-se ICso(GR) = 64 nM para o composto do exemplo 3.
Como mecanismo molecular fundamental para a acção anti-inflamatória dos glucocorticóides, considera-se a inibição mediada pelo GR da transcrição de citoquinas, moléculas de adesão, enzimas e outros factores pro-inflamatórios. Esta inibição é conseguida por uma interacção do GR com outros factores de transcrição, por exemplo, AP-1 e NFkappa-B (para um panorama geral ver Cato ACB and Wade E. "BioEssays" 18, 371 - 378, 1996) .
Os compostos segundo a invenção com a fórmula geral I inibem a secreção, originada por lipopolissacárido (LPS), da citoquina IL-8 na linha celular humana de monócitos THP-1. A concentração das citoquinas foi determinada no resíduo, por meio de kits ELISA disponíveis no mercado. 0 14 composto do exemplo 3 mostrou uma inibição ICso(IL8) = 25 nM. A acção anti-inflamatória dos compostos com a fórmula geral I foi testada na experiência com animais, por meio de testes na inflamação induzida por óleo crotónico na ratazana e no rato ("J. Exp. Med." (1995), 182, 99 - 108). Neste intuito, aplicou-se óleo crotónico em solução etanólica de forma tópica sobre as orelhas dos animais. As substâncias de teste também foram aplicadas de forma tópica ou sistémica, ao mesmo tempo ou duas horas antes do óleo crotónico. Passadas 16 - 24 horas, pesou-se as orelhas como medida para o edema inflamatório, mediu-se a actividade da peroxidase como medida para a migração dos granulócitos, e mediu-se a actividade da elastase como medida para a migração de granulócitos neutrófilos. Os compostos com a fórmula geral I inibem neste teste os três parâmetros de inflamação acima mencionados, tanto após aplicação tópica como após aplicação sistémica.
Um dos efeitos com maior frequência indesejados de uma terapia com glucocorticóides é a denominada "diabetes esteróide" [ver Hatz, HJ, "Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Estugarda, 1998]. A causa disto é a estimulação da gluconeogénese no fígado, por indução das enzimas responsáveis por isso, e por aminoácidos livres originados pela degradação de proteínas (acção catabólica dos glucocorticóides). Uma enzima-chave do metabolismo catabólico no fígado é a tirosina aminotransferase (TAT). A actividade desta enzima pode ser determinada por fotometria de homogenados hepáticos, e representa uma boa medida dos efeitos 15 metabólicos indesejados dos glucocorticóides. Para medir a indução da TAT, mata-se os animais 8 horas depois da administração das substâncias de teste, retira-se os fígados e mede-se a actividade da TAT no homogenado. Os compostos com a fórmula geral I não induzem ou apenas em pequeno grau neste teste - em doses em que têm uma acção anti-inflamatória - a tirosina aminotransferase.
Devido à sua acção anti-inflamatória e ainda anti-alérgica, imunossupressora e anti-proliferativa, os compostos de acordo com a invenção com a fórmula geral I, podem ser empregues como medicamentos no tratamento ou na profilaxia dos seguintes estados patológicos nos mamíferos e nos humanos: neste caso, o conceito "DOENÇA" representa as seguintes indicações: (i) Doenças pulmonares, relacionadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: doenças pulmonares obstrutivas crónicas de qualquer génese, sobretudo bronquite asmática bronquite de diferentes géneses todas as formas de doenças pulmonares restritivas, sobretudo alveolite alérgica todas as formas de edema pulmonar, sobretudo edema pulmonar tóxico sarcoidoses e granulomatoses, em particular a doença de Boeck (ii) Doenças reumáticas/doenças autoimunes/doenças das articulações, relacionadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: 16 todas as formas de doenças reumáticas, em particular artrite reumatóide, febre reumática aguda, polimialgia reumática artrite reactiva doenças inflamatórias das partes moles de outra génese sintomas artríticos no caso de doenças articulares degenerativas (artroses) artrites traumáticas colagenoses de todas as géneses, por exemplo, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiosite, síndroma de Sjõgren dermatomiosite, síndroma de
Still, síndroma de Felty (iii) Alergias relacionadas com processos inflamatórios e/ou proliferativos: todas as formas de reacções alérgicas, por exemplo, edema Quincke, alergia dos fenos, picada de insecto, reacções alérgicas a medicamentos, derivados do sangue, meios de contraste, etc., choque anafilático, urticária, dermatite de contacto (iv) Inflamações vasculares (vasculites) panarterite nodosa, arterite temporal, eritema nodoso (v) Doenças dermatológicas, relacionadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: dermatite atópica (sobretudo nas crianças) 17 psoríase ceratose folicular rubra doenças eritematosas, despoletadas por diferentes agentes nocivos, por exemplo, radiação, químicos, queimaduras, etc. dermatoses bolhosas doenças do foro liquenóide prurido (por exemplo, de génese alérgica) eczema seborréico rosácea pênfigo vulgar eritema exsudativo multiforme balanite vulvite queda de cabelo como pelada (Alopecia areata) linfoma de células T cutâneo (vi) Doenças renais, relacionadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: síndroma nefrótico todas as nefrites (vii) Doenças hepáticas, relacionadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: desintegração aguda das células hepáticas hepatite aguda de diferentes géneses, por exemplo, virai, tóxica, induzida por medicamentos hepatite intermitente crónica e/ou cronicamente agressiva (viii) Doenças gastrointestinais, relacionadas com 18 processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: enterite regional (doença de Crohn) colite ulcerosa gastrite esofagite de refluxo gastrenterites de outra génese, por exemplo, psilose idiopática (ix) Doenças proctológicas, relacionadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: eczema anal fissuras hemorroidas proctite endémica (x) Doenças oculares, relacionadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: irite, uveite, ceratite alérgicas conjuntivite blefarite neurite do nervo óptico coroidite oftalmia simpática (xi) Doenças do foro otorrinolaringológico, relacionadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: rinite alérgica, alergia dos fenos otite externa, por exemplo, causada por eczema de 19 contacto, infecçao, etc. otite média (xii) Doenças neurológicas, relacionadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: edema cerebral, sobretudo edema cerebral provocado por tumor esclerose múltipla encefalomielite aguda meningite
diversas formas de ataques de cãibras, por exemplo, cãibras BNS (xiii) Doenças do sangue, relacionadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: anemia hemolitica adquirida trombocitopenia idiopática (xiv) Doenças tumorais, relacionadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: leucemia linfática aguda linfomas malignos linfogranuiornatoses linfossarcomas formação extensa de metástases, sobretudo no caso do carcinoma da mama, dos brônquios e da próstata (xv) Doenças endócrinas, relacionadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: 20 orbitopatia endócrina crise tireotóxica tireoidite de Quervain tireoidite de Hashimoto doença de Basedow (xvi) Transplantes de órgãos e de tecidos, Graft-versus-host-disease (xvii) Estados graves de choque, por exemplo, choque anafilático, síndroma da resposta inflamatória sistémica (SIRS) (xviii) Terapia de substituição no caso de: insuficiência das supra-renais primária congénita, por exemplo, síndroma adrenogenital congenital insuficiência das supra-renais primária adquirida, por exemplo, doença de Addison, adrenalite autoimune, pós-infeccioso, tumores, metástases, etc. insuficiência das supra-renais secundária congénita, por exemplo, hipopitutitarismo congenital insuficiência das supra-renais secundária adquirida, por exemplo, pós-infeccioso, tumores, etc. (xix) Vómitos, relacionados com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: por exemplo, em combinação com um antagonista 5-HT3 no caso de vómitos provocados por citostáticos (xx) Dores no caso de génese inflamatória, por exemplo, 21 lumbago
Além disso, os compostos de acordo com a invenção com a fórmula geral I podem ser empregues na terapia e na profilaxia de quadros clinicos não anteriormente mencionados, para os glucocorticóides actualmente sintéticos (ver nesse intuito Hatz, HJ, "Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und
Therapierichtlinien", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Estugarda, 1998).
Todas as indicações anteriormente mencionadas (i) a (xx) encontram-se expressamente descritas in Hatz, HJ, "Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien", Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft mbH, Estugarda, 1998.
Com vista às acções terapêuticas no caso dos quadros clinicos acima referidos, a dose adequada varia, dependendo, por exemplo, do grau de força de acção do composto com a fórmula geral I, do hospedeiro, do tipo de administração e do tipo e gravidade dos estados a serem tratados, assim como da utilização como meio profilático ou terapêutico. A invenção fornece ainda: (i) a utilização de um composto segundo a invenção de acordo com a fórmula I ou a respectiva mistura, no fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de uma DOENÇA; (ii) um processo para o tratamento de uma DOENÇA, processo esse que inclui uma administração de uma 22 quantidade de composto de acordo com a invenção, em que a quantidade suprime a doença, e em que a quantidade de composto é ministrada a um doente que necessita deste tipo de medicamento; (iii) uma composição farmacêutica destinada ao tratamento de uma DOENÇA, tratamento esse que inclui um dos compostos de acordo com a invenção ou a respectiva mistura, e pelo menos uma substância auxiliar e/ou de suporte farmacêutica.
Dum modo geral, são esperados resultados satisfatórios nos animais, se as doses diárias estiverem compreendidas entre 1 pg e 100 000 pg do composto segundo a invenção por kg de peso corporal. No caso de mamíferos maiores, por exemplo, no caso dos humanos, a dose diária recomendada encontra-se compreendida entre 1 μρ e 100 000 μρ por kg de peso corporal. É dada preferência a uma dose de 10 a 30 000 μρ por kg de peso corporal, com maior preferência uma dose de 10 a 10 000 μρ por kg de peso corporal. Por exemplo, ministra-se esta dose de forma conveniente várias vezes ao dia. No tratamento de um choque agudo (por exemplo, choque anafilático), é possível ministrar doses individuais claramente acima das doses acima referidas. A formulação dos preparados farmacêuticos à base dos novos compostos é feita de forma de si conhecida, ao processar a substância activa com as/os substâncias de suporte, substâncias de carga, mediadores de degradação, agentes de ligação, agentes humidificantes, lubrificantes, absorventes, diluentes, correctores de sabor, corantes, etc., e ao fazer a sua transformação na forma de aplicação pretendida. Neste caso, faz-se referência a "Remington's 23
Pharmaceutical Science", 15.a edição, Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
Na aplicação oral, entram em linha de conta sobretudo comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, pós, granulados, pastilhas, suspensões, emulsões ou soluções.
Na aplicação parenteral, são possíveis preparações injectáveis e preparações de infusão.
Na injecção intra-articular, é possível utilizar as suspensões cristalinas preparadas em conformidade.
Na injecção intramuscular, é possível utilizar suspensões ou soluções injectáveis aquosas e oleicas, e as respectivas preparações de deposição.
Com vista à aplicação rectal, os novos compostos podem ser utilizados na forma de supositórios, cápsulas, solução (por exemplo, na forma de clisteres) e pomadas, tanto na terapia sistémica como local.
Com vista à aplicação pulmonar dos novos compostos, estes podem ser utilizados na forma de aerossóis e de produtos de inalação.
Na aplicação local nos olhos, conduta auditiva externa, ouvido médio, fossas nasais, seios nasais, é possível utilizar os novos compostos na forma de gotas, pomadas e tinturas nas respectivas preparações farmacêuticas.
Na aplicação tópica, são possíveis formulações em géis, pomadas, pomadas gordas, cremes, pastas, pós, leite e 24 tinturas. A dosagem dos compostos com a fórmula geral I deve ser, nestas preparações, de 0,01% a 20%, de modo a atingir uma acção farmacológica suficiente. A invenção também engloba os compostos segundo a invenção com a fórmula geral I, como substância activa terapêutica. Além disso, pertencem à invenção os compostos segundo a invenção com a fórmula geral I como substância activa terapêutica, juntamente com substâncias auxiliares e substâncias de suporte compatíveis a nível farmacêutico e aceitáveis. Do mesmo modo, a invenção abrange uma composição farmacêutica, que contém um dos compostos segundo a invenção farmaceuticamente activos, ou a respectiva mistura ou o respectivo sal compatível a nível farmacêutico, e um sal compatível a nível farmacêutico ou substâncias de suporte e substâncias auxiliares compatíveis a nível farmacêutico.
Parte experimental
Exemplo 1 (rac. )_4-{ [1-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)-pent-4-eno-l-il]-amino=-6-fluoro-2,3-di-hidroisoindol-l-ona 4-amino-6-fluoro-2,3-di-hidroisoindol-l-ona Ácido 2-metil-5-fluoro-3-nitrobenzóico
Submete-se 116 ml de ácido sulfúrico e mistura-se nos -15°C por porções com 14,70 g (95,37 mmoles) do ácido 5-fluoro-2-metilbenzóico. A esta mistura, adiciona-se por gotas uma 25 mistura de ácido sulfonitrico (4,79 ml de ácido nítrico fumegante e 21,8 ml de ácido sulfúrico conc.) , e isto nos -15 a -10°C durante um período de 90 minutos. Depois de pós-agitação durante três horas, embebe-se a mistura de reacção em água gélida e agita-se com força durante cerca de meia hora. O cristalizado precipitado é aspirado, é lavado de forma neutra com água e é seco. O rendimento é de 8,56 g (45,1%) de uma mistura de diversos regioisómeros e produtos secundários. Esta mistura é assim empregue na etapa seguinte (esterificação) e é purificada nesta mesma etapa. Éster de metilo do ácido 2-metil-5-fluoro-3-nitrobenzóico
Deita-se 8,56 g (42,99 mmoles) do ácido 2-metil-5-fluoro-3-nitrobenzóico em 76 ml de N,N-dimetilformamida, e mistura-se com 9,15 g (64,48 mmoles) de iodeto de metilo e 8,91 g (64,48 mmoles) de carbonato de potássio. Passadas 65 horas de agitação à temperatura ambiente, a mistura de reacção é deitada em água gélida e é extraída várias vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos juntados são lavados com água e água salina. Depois da secagem (sulfato de sódio), aspira-se do sicativo e separa-se o solvente por rotação. A cromatografia múltipla em gel silicioso (agente de controlo da fluidez: acetato de etilo/hexano) tem por resultado o composto pretendido, com um rendimento de 25,9% (2,37 g) . 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2,60 (3 H) , 3,96 (3 H) , 7,61 (1 H) , 7, 77 (1 H) . Éster de metilo do ácido 2-(bromometil)-5-fluoro-3-nitrobenzóico
Deita-se 2,37 g (11,12 mmoles) de éster de metilo do ácido 26 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzóico em 35 ml de tetracloreto de carbono, mistura-se com 2,24 g (12,24 mmoles) de N-bromossuccinimida e 5,4 mg de peróxido de benzoílo. Depois de 4 dias de cozedura em refluxo, aspira-se (filtro de fibra de vidro) o succinimida depois do arrefecimento e faz-se rodar o filtrado até à secagem. A cromatografia no flashmaster dá origem a 2,47 g (75,9%) do composto pretendido. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 4,01 (3 H) , 5,13 (2 H) , 7,72 (1 H), 7,87 (1 H). Éster de metilo do ácido 2-(azidometil)-5-fluoro-3-nitrobenzóico
Mistura-se 2,47 g (8,46 mmoles) de éster de metilo do ácido 2-(bromometil)-5-fluoro-3-nitrobenzóico com 8,3 ml de N,N-dimetilformamida e 5,5 ml de água. Depois da adição de 0,82 g (12,66 mmoles) de azida de sódio, agita-se a preparação durante a noite. A mistura de reacção é deitada em água e é extraída três vezes com éter metil-terc.-butílico. Os extractos orgânicos juntados são lavados com água e com água salina. Depois da secagem com sulfato de sódio, procede-se a filtração e separa-se o solvente por rotação. A cromatografia no flashmaster tem por resultado 2,06 g (95,8%) da azida pretendida. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 4,00 (3H), 4,90 (2H), 7,73 (1 H) , 7,87 (1 H) . 4-amino-6-fluoro-2,3-di-hidroisoindol-l-ona
Deita-se 1,86 g (7,32 mmoles) de éster de metilo do ácido 2-(azidometil)-5-fluoro-3-nitrobenzóico em 46 ml de etanol 27 e 3,4 ml de ácido acético glacial, e mistura-se com 256,6 mg de Pd/C. Depois da agitação durante a noite à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio, aspira-se o catalisador através de um filtro de fibra de vidro e concentra-se o filtrado até ao estado seco. 0 resíduo, 1,18 mg (97,5%) do composto pretendido, é depois empregue no estado bruto. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4,10 (2 H) , 5,75 (2 H) , 6,46 -6,57 (2 H), 8,50 (1 H). 4- (4-cloro-2-metoxifenil)-2-h±droxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-l-ol
Uma solução de 3 g de éster de etilo do ácido 2-hidroxi-4-metileno-2-(trifluorometil)-valeriânico em 22 ml de 3-cloroanisol é misturada à temperatura ambiente por porções com tricloreto de alumínio. Depois de 48 horas de agitação à temperatura ambiente, a preparação é misturada com ácido clorídrico 2 N e com hexano, e agita-se durante mais uma hora. Depois da lavagem com ácido clorídrico 2 N e água, separa-se o 3-cloroanisol em excesso no vácuo por destilação. O resíduo gue fica é purificado por cromatografia em gel silicioso (agente de controlo da fluidez: hexano/éster acético. Obtém-se 2,85 g de uma mistura de éster de etilo do ácido 4-(4-cloro-2- metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-valeriânico e do composto regioisomérico éster de etilo do ácido 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)-valeriânico na forma de um óleo amarelo. Esta mistura de substâncias é misturada com 90 ml de éter nos 0°C com 445 mg de hidreto de alumínio-lítio, e é agitada durante 12 h. A preparação é deitada em solução de 28 hidrogenocarbonato de sódio saturada e é filtrada por meio de diatomito. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com éster acético. Lava-se com água e água salina, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. Depois de cromatografia em gel silicioso (agente de controlo da fluidez: hexano/éster acético), obtém-se, como l.a fracção, 1,87 g do composto pretendido 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-Ιοί e, como 2.a fracção, 160 mg do composto regioisomérico 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-l-ol na forma de óleos incolores. 1. a fracção: 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 1,41 (s, 3 H) 1,51 (s, 3 H) , 2,24 (d, 1 H), 2,51 (d, 1H), 2,84 (bs, 1 H) 3,36 (d, 1 H) , 3,48 (d, 1 H), 3,85 (s, 3H), 6,88 (d, 1 H) 6, 92 (dd, 1 H ), 7,24 (d, : 1 H) 2. a fracção: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ = 1,52 (s, 3H) 1,62 (s, 3H) , 2,18 (d, 1 H), 2,76 (d, 1H), 2,93 (bs, 1 H) 3,33 (d, 1 H) , 3,55 (d, 1 H), 3,80 (s, 3H), 6,78 (dd, 1 H) 6, 90 (d, 1 H) , 7,38 (d, 1 H) 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal
Num balão aquecido, deita-se 854,6 mg (6,733 mmoles) de cloreto de oxalilo em 14,5 ml de diclorometano. Nos -70°C, adiciona-se por gotas 1,05 ml de DMSO, dissolvidos em 3 ml de diclorometano, e agita-se depois a preparação durante cinco minutos. Em seguida, adiciona-se por gotas 2 g (6,12 mmoles) de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentan-l-ol, dissolvidos em seis ml de diclorometano. Passados 20 minutos de agitação, a 29 preparação é cuidadosamente misturada com 4,24 ml (30,61 mmoles) de trietilamina, a uma temperatura compreendida entre -70 e -60°C. Depois de 5 minutos de agitação nos -70°C, deixa-se a mistura de reacção chegar lentamente à temperatura ambiente. Adiciona-se 25 ml de água e agita-se a preparação durante mais uma hora à temperatura ambiente. Depois da separação das fases, a fase aquosa é agitada uma vez com 100 ml de diclorometano. Os extractos orgânicos juntados são lavados com ácido sulfúrico a 1%, solução de hidrogenocarbonato de sódio a 5% e água salina. Depois do procedimento usual, obtém-se 1,92 g (96,9%) do aldeído pretendido, que é empregue em bruto na etapa seguinte. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 1,37 (3 H) , 1,45 (3 H) , 2,22 (1 H), 3,35 (1 H), 3,59 (1 H), 3,90 (3H), 6,80 - 6,92 (2H), 7,04 (1 H) , 9, 02 (1 H) . 4-{[4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil)-pentilideno]-amino)-6-fluoro-2, 3-di-hidroisoindol-1-ona
Agita-se 250 mg (0,769 mmoles) de rac-4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal com 127,9 mg (0,769 mmoles) de 4-amino-6-fluoro-2,3-di-hidroisoindol-l-ona em 1,12 ml de ácido acético glacial, durante 4 dias à temperatura ambiente. A mistura é misturada três vezes com tolueno e concentrada no evaporizador rotativo até ao estado seco. O resíduo é sujeito a cromatografia em gel silicioso (agente de controlo de fluidez: acetato de etilo/hexano). Isola-se 236,7 mg (65%) do composto pretendido. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 1,38 (3 H) , 1,53 (3 H) , 2,21 30 (1 H) , 3,40 d H) , 3,90 (3 H), 4,30 (2 H) , 4,54 d H) , 6,22 (1 H) , 6, 70 d H) , 6, 78 d H), 6,89 d H) , 7, 04 d H) , 7, 45 (1 H) , 7, 49 d H) . 4-{[1-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pent-4-en-l-il]-amino)-6~fluoro-2, 3-di-hidroisoindol-1-ona
Mistura-se 145 mg (0,307 mmoles) de 4-{[4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil)-pentilideno]-amino)-6-fluoro-2,3-di-hidroisoindol-l-ona nos -30°C, com 6,1 ml de uma solução 1 M de BBr3 em diclorometano, e agita-se outra meia hora nos -20°C. A mistura de reacção é misturada por gotas nos -20°C com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada até a um pH de 8. Depois da transformação com acetato de etilo, o banho de arrefecimento é removido e agitado durante 15 minutos. Depois da extracção com acetato de etilo (2 vezes), lava-se os extractos orgânicos juntados com água e água salina, e seca-se (sulfato de sódio). Depois da separação por filtração do sicativo e separação por rotação do solvente, o resíduo é sujeito a cromatografia em gel silicioso (agente de controlo de fluidez: metanol/diclorometano. Isola-se 25 mg (17,2%) do composto pretendido. ^-NMR (300 MHz, CD3OD) :δ=1,78 (3 H) , 2,22 d H) , 2,48 (1 H), 4,02 (3 H), 4, 22 - 4, 43 (2 H) , 4,67 d H) , 4, 82 (1H), 5,25 (1 H) , 6,31 (1 H), 6,71 (1 H), 6, 99 d H) , 7, 10 (1 H), 7,52 (1 H). 31
Exemplo 2 4-{[1-(5-cloro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pent-4-en-l-il]-amino)-6-fluoro-2,3-di-hidroisoindol-l-ona 4-{[4- (5-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil)-pentilideno]-amino)-6-fluoro-2, 3-di-hidroisoindol-1-ona
Agita-se 250 mg (0,769 mmoles) de rac-4-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal com 127,9 mg (0,769 mmoles) de 4-amino-6-fluoro-2,3-di-hidroisoindol-l-ona em 1,12 ml de ácido acético glacial, durante 4 dias à temperatura ambiente. A mistura é misturada três vezes com tolueno e concentrada no evaporizador rotativo até ao estado seco. O resíduo é sujeito a cromatografia em gel silicioso (agente de controlo da fluidez: acetato de etilo/hexano). Isola-se 244,8 mg (67,2%) do composto pretendido. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 1,38 (3 H), 1,53 (3 H), 2,20 (1 H), 3,49 (1 H), 3,89 (3 H), 4,38 (2 H), 4,60 (1 H), 6,26 (1 H), 6,68 - 6,80 (2 H) , 6,95 (1 H) , 7,02 (1 H) , 7,39 - 7, 48 (2 H) . 4-{[1 -(5-cloro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pent-4-en-l-il]-amino)-6-fluoro-2,3-di-hidroisoindol-1-ona
Mistura-se 140 mg (0,296 mmoles) de 4-{[4-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil)-pentilideno]-amino)-6-fluoro-2,3-di-hidroisoindol-l-ona com 32 2,96 ml de uma solução 1 M de BBr3 em diclorometano, e agita-se durante vinte horas à temperatura ambiente. Depois do processamento final usual descrito no exemplo 1, o residuo é sujeito a cromatografia recorrendo ao flashmaster (agente de controlo da fluidez: metanol/diclorometano). Isola-se 71 mg (52,3%) do composto pretendido. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) : δ = 1,78 (3 H) , 2,25 (1 H) , 2,59 (1 H), 4, 42 - 4, 45 (2 H) , 4,69 (1 H) , 4,82 (1 H) , 5,22 (1 H), 6,47 (1 H) , 6,73 (1 H) , 6,87 (1 H) , 7,13 (1 H) , 7,48 (1 H) .
Exemplo 3 5-{[1-(5-bromo-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pent-4-en-l-il]-amino)-isoquinolin-1(2H)- ona 5-aminoisoquinolin-l(2H)-ona 5-nitroisocoumarina 16,4 g (84,03 mmoles) do éster de metilo do ácido 2-metil-3-nitrobenzóico descrito no exemplo 1, são agitados com 26,8 g (225,1 mmoles) de N,N-dimetilformamida-dimetilacetal em 85 ml de dimetilformamida, durante 12 horas nos 130°C. O solvente é removido no evaporizador rotativo, o resíduo é deitado em éter metil-terc.-butílico e lavado três vezes com água. Depois da lavagem com solução saturada de NaCl, a fase orgânica é seca. Depois da separação por filtração do sicativo e separação por rotação do solvente, o resíduo que fica é sujeito a cromatografia em gel silicioso (agente de controlo da fluidez: acetato de etilo/hexano). Isola-se 33 8,73 g (54,4%) do composto pretendido. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 7,39 (1 H) , 7,45 (1 H) , 7,68 (1 H), 8,49 (1 H), 8,65 (1 H). 5-nitroisoquinolin-l(2H)-ona
Deita-se 2,51 g (13,13 mmoles) de 5-nitroisocoumarina em 100 ml de etanol. Sob pressão, faz-se entrar amoníaco no autoclave. O produto sofre precipitação e é aspirado. Isola-se 1,98 g (79,7%) do composto pretendido. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6,97 (1 H) , 7,45 (1 H) , 7,65 (1 H), 8,43 (1 H), 8,57 (1 H), 11,5 (1 H). 5-aminoisoquinolin-l(2H)-ona
Deita-se 268,3 mg (1,51 mmoles) de 5-nitroisoquinolin-1 (2H) -ona com 376,5 mg de cloreto de amónio e 2,6 ml de água, em 14 ml de etanol e 5,4 ml de tetra-hidrofurano. Depois da adição por porções de 1,23 g de pó de zinco (aquecimento para 30 - 35°C), procede-se a agitação durante duas horas. A mistura de reacção é aspirada através de filtro de fibra de vidro e depois lavada com acetato de etilo. Depois da lavagem do filtrado com água e solução saturada de cloreto de sódio, a fase orgânica é seca como usual. A separação por filtração do sicativo e a separação por rotação do solvente dão origem a 196,5 mg (88,1%) da amina pretendida. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ = 5,6 (2H), 6,68 (1 H), 6, 87, 45 (1 H), 7,00 (1 H) , 7,17 (1 H) , 7,39 (1 H) , 11,7 (1 34 Η) . 5-{[4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-meti 1-2-(trifluorometil)-pentilideno]-arnino)-isoquinolin-1(2H)-ona 400 mg (1,297 mmoles) de rac-4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil)-pentanal são agitados em 1,57 ml de ácido acético glacial, com 173,5 mg (1,083 mmoles) de 5-aminoisoquinolin-l(2H)-ona, durante seis dias à temperatura ambiente. A mistura é misturada três vezes com tolueno e concentrada no evaporizador rotativo até ao estado seco. O resíduo é sujeito a cromatografia em gel silicioso (agente de controlo da fluidez: acetato de etilo/hexano). Isola-se 195 mg (35,2%) do composto pretendido. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 1,38 (3 H) , 1,53 (3 H) ; 2,29 (1 H), 3,50 (1 H), 3,83 (1 H), 4,83 (1 H); 6,50 - 6,62 (2 H) , 6,75 (1 H), 7,04 (1 H) , 7,16 (1 H) , 7,19 - 7,30 (1 H) , 7,31 - 7,43 (2 H), 8,32 (1 H) , 10,83 (1 H) . 5-{[1-(5-bromo-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)-pent-4-en-l-il]-amino)-isoquinolin-1(2H)- ona
Mistura-se 195 mg (0,381 mmoles) de 5-{[4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil)-pentilideno]-amino)-isoquinolin-1(2H)-ona com 3,8 ml de uma solução 1 M de BBr3 em diclorometano, e agita-se durante 90 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reacção é deitada em gelo, é levada com solução de hidrogenocarbonato de sódio para um pH de 8 e, como descrito no exemplo 1, faz-se o demais processamento. O resíduo é sujeito a 35 cromatografia em conjunto com o resíduo de outra preparação, em que se empregou 145 mg (0,283 mmoles) de rac-5-{(E/Z)-[4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentilideno]-amino}-isoquinolin-1(2H)-ona, recorrendo ao flashmaster (fase amina; agente de controlo da fluidez: diclorometano/metanol). Isola-se 45,1 mg (13,64%) do composto pretendido. H), 2,60 (1 6, 89 (3 H) , 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1,80 (3H), 2,39 (1 H), 4,68 (1 H), 4,82 (1 H), 5,22 (1 H), 6,63 -7,12 - 7,30 (3 H), 7,50 (1 H) , 7,60 (1 H) .
Exemplo 4 (rac.) 4-{[1-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil)-pent-4-en-l-il]-amino}-2,3-di-hidroisoindol-l-ona e (rac.) 4-{ [1-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pent-3-en-l-il)-amino}-2,3-di-hidroisoindol-l-ona 4- (5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil)-pentanal
6,55 g (21,11 mmoles) de rac-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil)-pentan-l-ol (nome) (WO 00/32584) são dissolvidos em 224 ml de diclorometano, e são misturados à temperatura ambiente com 74 ml de sulfóxido de dimetilo seco e 10,68 g (105,55 mmoles) de trietilamina. Nos 15 - 18°C, adiciona-se em 40 minutos 10,08 g (63,33 mmoles) do complexo de piridina/S03 por porções. Depois de agitação durante a noite à temperatura ambiente, adiciona- 36 se 84 ml de solução de cloreto de amónio saturada. Ocorre um ligeiro aquecimento. Depois de 15 minutos de agitação à temperatura ambiente, procede-se a extracção por duas vezes com 300 ml de cada vez de éter dietílico. As fases orgânicas são lavadas com água e água salina e são secas (sulfato de sódio) . Depois da separação por filtração do solvente e separação por rotação do solvente, o resíduo que fica é sujeito a cromatografia em gel silicioso (agente de controlo da fluidez: acetato de etilo/hexano. Isola-se 5,85 g (90%) do composto pretendido. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 1,40 (3 H) , 1,46 (3 H) , 2,22 (1 H), 3,38 (1 H), 3,59 (1 H), 3,86 (1 H), 6,70 - 6,80 (1 H) , 6, 82 - 6, 97 (2 H), 9,05 (1 H) . 4-{[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentilideno)-amino}-2,3-di-hidroisoindol-1-ona
Agita-se 400 mg (1,297 mmoles) de 4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil)-pentanal com 192,1 mg (1,297 mmoles) de 4-amino-2,3-di-hidroisoindol-l-ona em 1,89 ml de ácido acético glacial, durante 4 dias à temperatura ambiente. A mistura é misturada três vezes com tolueno e concentrada no evaporizador rotativo até ao estado seco. O resíduo é sujeito a cromatografia em gel silicioso (agente de controlo da fluidez: acetato de etilo/hexano). Isola-se 429,7 mg (75,5%) do composto pretendido. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 1,37 (3 H) , 1,52 (3 H) , 2,22 (1 H), 3,42 (1 H), 3,84 (3 H), 4,37 (2 H), 4,68 (1 H) , 6,53 - 6,68 (3 H), 6, 72 - 6,95 (2 H) , 7,37 (1 H) , 7,49 (1 H) , 37 7, 75 (1 Η) . 4-{[1-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pent-4-en-l-il)-arnino}-2, 3-di-hidroisoindol-1-ona
Mistura-se 420 mg (0,958 mmoles) do composto descrito no parágrafo anterior 4-{ [4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentilideno)-amino}-2,3-di-hidroisoindol-l-ona com 9,6 ml de uma solução 1 M de tribrometo de boro em diclorometano, e agita-se durante 3 quartos de hora à temperatura ambiente. A mistura de reacção é misturada nos -30°C por gotas com hidrogenocarbonato de sódio saturado até a um pH de 8. Depois da diluição com acetato de etilo, o banho de arrefecimento é retirado e agita-se com força durante 15 minutos. Depois de extracção dupla com acetato de etilo, lava-se as fases orgânicas com água e solução saturada de cloreto de sódio. Depois da secagem (sulfato de sódio) e separação por rotação do solvente, o resíduo é sujeito a cromatografia no flashmaster (gel silicioso, flash NH2) (agente de controlo da fluidez: diclorometano/metanol). Isola-se 37,8 mg (9,3%) do composto pretendido. ^-NMR (300 MHz, CD3OD) : δ = 1,82 (3 H) , 2,38 (1 H) , 2,55 (1 H), 4, 28 - 4, 50 (2 H) , 4,69 (1 H) , 4,81 (1 H) , 5,20 (1 H) , 6, 70 - 6,87 (3 H), 7,06 - 7,17 (2 H) , 7,22 (1 H) .
Além disso, isola-se 12,8 mg do composto regioisomérico 4-{[1-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pent-3-en-l-il]-arnino}-2,3-di-hidroisoindol-l-ona.
PF: 195-197°C 38
Exemplo 5 (rac.) 4-{[1-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)-pent-4-en-l-il)-amino}-6-fluoro-2,3-di-hidroisoindol-l-ona 4-{[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentilideno]-amino}-6-fluoro-2,3-di-hidroisoindol-1-ona
Transforma-se 380 mg (0,832 mmoles) do rac-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil)-pentanal descrito no exemplo 4, em 1,89 ml de ácido acético glacial com 215,4 mg (1,297 mmoles) da 4-amino-6-fluoro-2,3-di-hidroisoindol-l-ona descrita no exemplo 1; e agita-se durante 4 dias à temperatura ambiente. Visto que, de acordo com DC, ainda existe material de partida, a mistura de reacção é misturada com tolueno e é cozinhada durante 20 horas no separador de água. O tolueno é removido no evaporizador rotativo e o resíduo é sujeito a cromatografia em gel silicioso (agente de controlo da fluidez: acetato de etilo/hexano). Isola-se 383,4 mg (64,7%) da imina pretendida. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,37 (3 H) , 1,53 (3 H) , 2,20 (1 H), 3,47 (1 H), 3,88 (3 H), 4,32 (2 H), 4,57 (1 H), 6,22 (1 H), 6,63 - 6,88 (4 H), 7,42 (1 H), 7,48 (1 H). 4-{[1-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pent-4-en-l-il]-amino}-6-fluoro-2,3-di hidroisoindol-l-ona 39
Mistura-se 380 mg (0,832 mmoles) de 4-{ [ 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentilideno)-amino}-6-fluoro-2,3-di-hidroisoindol-l-ona à temperatura ambiente, com 8,3 ml de uma solução 1 M de BBr3 em diclorometano, e agita-se durante 1 hora à temperatura de banho gélido. O processamento final da preparação é feito como descrito no exemplo 4. Depois de cromatografia do produto bruto no flashmaster (fase amina; agente de controlo da fluidez: metanol/diclorometano) , obtém-se 22,2 mg (6,03%) do composto pretendido. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) : δ = 1,80 (3 H) , 2,30 (1 H) , 2,55 (1 H), 4,22 - 4, 48 (2 H) , 4,68 (1 H) , 4,81 (1 H) , 5,17 (1 H) , 6,49 (1 H) , 6,72 (1 H) , 6, 75 - 6,90 (2 H) , 7,17 (1 H) .
Exemplo 6 2-{4-cloro-alfa-[(2-metilquinazolin-5-il)-amino]-2-metoxibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ol e 2-{4-cloro-alfa-[(2-metilguinazolin-5-il)-amino]-2-metoxibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ol 5-amino-2-metilquinazolina 12, 7 g (mmoles) de 2-metil-5-nitro-3H-quinazolin-4-ona (M. T. Bogert, V. J. Chambers "J. Org. Chem." 1905, 649 - 658) e 37,5 g de pentacloreto de fósforo são aquecidos em 75 ml de cloreto de fosforilo durante 20 horas mediante refluxo. Depois do arrefecimento, vaza-se em solução de NaHCCh sat. e extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é seca e o solvente é removido. Obtém-se 14 g de 4-cloro-2-metil-5-nitroquinazolina, dos quais 4,5 g (20,2 mmoles) são 40 dissolvidos em 225 ml de acetato de etilo e 22,5 ml de trietilamina. Adiciona-se 2 g de paládio em carbono e agita-se sob arrefecimento gélido, durante 4 horas sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão normal. A solução é libertada do catalisador por meio de filtração através de Celite, procedendo-se a pós-lavagem com 200 ml de etanol e a concentração por evaporação. Depois de cromatografia em gel silicioso com éster acético-etanol (0 - 10%), obtém-se 530 mg do produto. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 2,87 (s, 3 H) , 4,52 (br., 2 H), 6,77 (d, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 7,65 (t, 1 H), 9,40 (s, 1 H) . 1,1,l-trifluoro-4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-[(E/Z)-(2-metilquinazol-5-il)-iminometil]-4-metilpentan-2-ol
Dissolve-se 325 mg (1,00 mmoles) de rac-4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal com 200 mg (1,25 mmoles) de 5-amino-2-metilquinazolina em 5 ml de tolueno, e adiciona-se à temperatura ambiente 0,74 ml (2,50 mmoles) de tetraisopropilato de titânio. A mistura é agitada durante 3 h nos 105°C. Depois do arrefecimento, a mistura é deitada em água, é agitada durante alguns minutos, é aspirada através de diatomito, é pós-lavada com acetato de etilo e as fases são separadas. A fase aquosa é extraída várias vezes com acetato de etilo, as fases orgânicas juntadas são lavadas com solução de NaCl saturada e são secas com sulfato de sódio. Os solventes são removidos no evaporizador rotativo e o produto bruto é sujeito a cromatografia em gel silicioso (eluente: hexano/acetato de etilo de 4 : 1). Isola-se 130 mg (28%) do composto pretendido. 41 (rac.) 2-{4-cloro-alfa-[(2-metilquinazolin-5-il)-amino]-2-metoxibenzil}-l,1,l-trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ol:
Deita-se 130 mg (0,28 mmoles) de 1,1,1-trifluoro-4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-[(2-metilquinazol-5-il)-iminometil]-4-metilpentan-2-ol em 5 ml de diclorometano, e adiciona-se por gotas nos -70°C, 5,6 ml de uma solução 1 M de tribrometo de boro em diclorometano. Deixa-se chegar em 1,5 h aos -10°C, adiciona-se depois 5 ml de uma solução sat. de NaHCCg, separa-se as fases, extrai-se a fase aquosa com diclorometano, lava-se as fases orgânicas juntadas com solução sat. de NaHCCg e solução sat. de NaCl, e seca-se com sulfato de sódio. Depois da remoção do solvente no evaporizador rotativo, o produto bruto é sujeito a cromatografia em gel silicioso (eluente: diclorometano/metanol de 98 : 2). Obtém-se 80 mg (62%) do produto pretendido na forma de sólido amarelo. PF: 193°C.
Além disso obtém-se, como produto secundário pouco polar, 7 mg do composto isomérico de ligação dupla 2-{4-cloro-alfa-[(2-metilquinazolin-5-il)-amino]-2-metoxibenzil}-l,1,1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ol. -NMR ( ;300 MHz , CD 3OD) : δ = 1 ,35 (s, 3H) , 1, 61 (s, 3 H) 2, 80 (S, 3 H), 3,98 (s, 3H) , r 5, 24 (s, 1 H), 5, 35 (S, 1 H), 6, 35 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 6, 87 (dd, J = 2/8 Hz , i H) ( , 6,97 (d , J = 2 Hz, 1 H) , 7, 09 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 7, 49 (d, J = 8 Hz , 1 H) , 7,60 (dd, J = 8/8 Hz, 1 H) , 9,58 ( s, 1 H ) ·
Exemplo 7 (rac.) 2-{4-cloro-alfa-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)- amino]-2-metoxibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-4-en-2- 42 ol e (rac.) 2-{4-cloro-alfa-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)-amino]-2-metoxibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ol 5-amino-8-fluoro-2-metilqu±nazolina A uma solução de 3,35 g (20,25 mmoles) de hidrato de cloral e 21,27 g (149,7 mmoles) de sulfato de sódio em 72 ml de água, adiciona-se uma solução a 50°C de 2,4 g (18,6 mmoles) de 2,5-difluoroanilina em 11 ml de água, e 1,6 ml de ácido clorídrico concentrado (37%), que foi anteriormente agitado a esta temperatura durante 1 h. Agita-se durante mais 30 min à temperatura ambiente e aquece-se, depois da adição de 4,09 g (58,9 mmoles) de cloreto de hidroxilamónio em 19 ml de água, durante 45 min para os 125°C, mantendo-se esta temperatura durante 5 min. Depois do arrefecimento e de mais uma hora, separa-se por filtração o precipitado castanho claro obtido, lava-se com água e seca-se. Obtém-se 3,0 g (15,0 mmoles) da hidroxilimina como produto intermediário, que são dissolvidos por porções em 15 ml de ácido sulfúrico conc. nos 60°C. Depois da adição completa, aquece-se durante 2 horas para os 80°C e durante 4 h para os 90°C. Deixa-se arrefecer e vaza-se a solução em 100 g de gelo. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se. Depois da cromatografia em gel silicioso com éster acético-hexano (0 - 45%), obtém-se 1,2 g (7,1 mmoles) da 4,7-difluoroisatina. Adiciona-se por gotas à isatina em 30 ml de 1 mol de lixívia de soda cáustica, 1,8 ml de uma solução de peróxido de hidrogénio a 30% durante 10 min. Passadas 2 horas de agitação à temperatura ambiente, procede-se a arrefecimento para os 0°C e adiciona-se 5 ml 43 de 4 moles de ácido clorídrico, e dilui-se com 50 ml de água. Extrai-se com acetato de etilo, seca-se com sulfato de sódio, concentra-se e obtém-se assim quantitativamente 1,27 g do ácido 3,6-difluoroantranílico, que é transformado sem mais purificação. O ácido 3,β-difluoroantranílico é aquecido em 8 ml de anidrido do ácido acético durante 45 min para os 100°C. Depois do arrefecimento, o ácido acético originado e o anidrido de ácido acético em excesso são removidos de forma azeotrópica com tolueno no vácuo. O resíduo é misturado, mediante arrefecimento gélido, com 40 ml de uma solução de amoníaco a 25% e agita-se durante 72 horas. Dilui-se com água e acidula-se com ácido acético. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se. Os 1,03 g (5,25 mmoles) de 5,8-difluoro-2-metil-3H-quinazolin-4-ona assim obtidos e 6 g de pentacloreto de fósforo são aquecidos em 20 ml de cloreto de fosforilo durante 12 h para os 125°C. Depois do arrefecimento, vaza-se em solução de NaHC03 sat. e extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é seca e o solvente é removido. Obtém-se em termos quantitativos 1,7 g de 4-cloro-5,8-difluoro-2-metilquinazolina, que são dissolvidos em 60 ml de acetato de etilo e 5 ml de trietilamina. Deita-se 600 mg de paládio sobre carbono e agita-se durante 2 h (480 ml de absorção de hidrogénio), sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão normal. A solução é libertada do catalisador por filtração através de Celite, tendo-se procedido a pós-lavagem com 100 ml de etanol e a concentração por evaporação. Depois da cromatografia em gel silicioso com hexano-éster acético-etanol (0 - 40%), obtém-se 550 mg de 5,8-difluoro-2-metilquinazolina. A 240 mg (1,3 mmoles) de 5,8-difluoro-2-metilquinazolina e 300 mg (1,13 44 mmoles) de 18-coroa-6 em 10 ml de DMF, adiciona-se 890 mg (13,7 mmoles) de azida de sódio, e aquece-se a mistura durante 8 h para os 125°C. O solvente é removido no vácuo e sujeita-se a cromatografia em gel silicioso com acetato de etilo, obtendo-se 52 mg do produto. ^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 2,92 (s, 3 H) , 4,31 (br., 2 H) 6,67 (dd, 1 H), 7,38 (dd, 1 H), 9,37 (s, 1 H). (rac) 1, 1, l-trifluoro-4-(4-cloro-2-metoxifenil) -2-[(8- fluoro-2-metilquinazol-5-il)-iminometil]-4~metilpentan-2-ol
Dissolve-se 2,40 g (7,39 mmoles) de rac-4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal com 1,30 g (7,34 mmoles) de 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina em 30 ml de tolueno, e adiciona-se à temperatura ambiente 3,10 ml (14,7 mmoles) de tetraetilato de titânio. A mistura é agitada durante 3 h nos 105°C. Depois do arrefecimento, a mistura é deitada em água, é agitada durante alguns minutos, é aspirada por meio de diatomito, é pós-lavada com acetato de etilo e água, e as fases são separadas. A fase aquosa é extraída várias vezes com acetato de etilo, as fases orgânicas juntadas são lavadas com solução de NaCl sat. e são secas com sulfato de sódio. Os solventes são removidos no evaporizador rotativo e o produto bruto é sujeito a cromatografia em gel silicioso (eluente: hexano/acetato de etilo de 4 : 1).
Isola-se 3,20 g (90%) do composto pretendido. (rac.) 2-{4-cloro-alfa-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)-amino]-2-metoxibenzil}-l,1,l-trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ol 45
Deita-se 3,1 g (6,4 mmoles) de (rac) 1,1,1-trifluoro-4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-[(8-fluoro-2-metilquinazol-5-il)-iminometil]-4-metilpentan-2-ol em 50 ml de diclorometano, e adiciona-se por gotas nos -75°C, 128 ml de uma solução 1 M de tribrometo de boro em diclorometano. Deixa-se chegar aos -20°C em 2,5 h. Depois, deita-se a mistura de reacção em 300 ml de uma solução de NaHCCh sat., agita-se durante 15 min, separa-se as fases, extrai-se a fase aquosa com diclorometano, lava-se as fases orgânicas juntadas com solução de NaHCCh sat. e solução de NaCl sat., e seca-se com sulfato de sódio. Depois da remoção do solvente no evaporizador rotativo, o produto bruto é sujeito a cromatografia em gel silicioso (eluente: hexano/acetato de etilo de 3 : 1 a 1 : 1) . Em seguida, purifica-se de novo por meio de HPLC. Obtém-se 650 mg (26%) do produto pretendido na forma de sólido amarelo. PF: 110°C. Além disso é possível isolar, como produto secundário pouco polar, o composto isomérico de ligação dupla (rac.) 2 — {4 — cloro-alfa-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)-amino]-2- metoxibenzil}-1,1,1-trifluoro -4- metilpent-3-en-2 -ol. PF : 118 °C. 0 produto principal é separado nos respectivos enantiómeros: l.° Chiralpak AD 20 μ, Hex/EtOH 95/5, 2 . 0 Luna C18, CH3CN/H2O 50/50. MS (ESI) : 484/486 (M + D , 516/518 (Μ + 1 + MeOH); ΧΗ- -NMR (300 MHz , CDC1 3): δ = 1, 74 (s, 3 H ) , 2,3 1 (d f J = 14 Hz , 1 H), 2 ,48 (d, J = 14 Hz , 1 H) , 2, , 90 (s, 3 H) 1 , 3, 33 (s, 1 H) , 3, 99 (s, 3 H), 4, 58 (s , 1 H) , 5, , 02 (s, 1 H) 1 , 5, 27 (d, J = 7 Hz, 1 H) , 5, 94 (d, J = = 7 Hz , 1 H) , 6, 14 (dd, J = 3/8 Hz , 1 H), 6 , 90 - 6,95 (m, 2 H), 7 , 22 - 7 , 28 (m r 1 H) t 7,36 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9,42 (s, 1 H). (-)-enantiómero: PF: 72 - 73°C; HPLC: Rt = 8,4 min 46 46 (Chiralpak 10 μ, (+)-enantiómero: (Chiralpak 10 μ, 250 x 4,6 mm, Hex/EtOH 5%) PF: 70 - 71°C; HPLC: Rt 250 x 4,6 mm, Hex/EtOH 5%) 11,9 min
Exemplo 8 2-{4-bromo-alfa-[(lH-indazol-4-il)-amino]-2-metoxibenzil}-1, 1, 1-trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ol 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1,79 (3H), 2,28 (1 H), 2,52 (1 H), 4,00 (3H), 4,68 (1 H), 4,81 (1 H), 5,39 (1 H) , 5,98 (1 H) , 6,74 (1 H), 7,00 - 7,12 (2 H) , 7,19 (1 H) , 7,45 (1 H) , 8,12 (1 H) e 2-{4-bromo-alfa-[(lH-indazol-4-il)-amino]-2-metoxibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ol (SL 4753-3) 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1,39 (3H), 1,61 (3 H), 3,98 (3 H), 5,25 (1 H), 5,39 (1 H), 5,91 (1 H), 6,75 (1 H), 6,69 -7,10 (2 H), 7,10 (1 H), 7,42 (1 H) , 8,13 (1 H) .
Exemplo 9 5-{[1-(4-cloro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pent-3-en-l-il]-amino}-isocoumarina 5-{[4- (4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentilideno]-amino}-isocoumarina
Mistura-se 200 mg (0,616 mmoles) de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal com 99,3 mg (0,616 mmoles) de 5-aminoisocoumarina (originados pela redução da 5-nitroisocoumarina descrita no exemplo 3 com zinco e cloreto de amónio em EtOH, tetra-hidrofurano e água) em 0,9 ml de ácido acético glacial, e agita-se durante quatro dias à temperatura ambiente. A mistura de reacção é extraída 3 vezes com tolueno, e o resíduo permanecente é sujeito a cromatografia em gel silicioso (agente de controlo da fluidez: acetato de etilo/hexano). Isola-se 279,4 mg (96,9%) da imina pretendida. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 1,37 (3 H) , 1,58 (3 H) , 2,23 (1 H), 2,42 (1 H), 3,87 (3 H), 4,64 (1 H), 6,50 (1 H) , 6,10 - 6,19 (2 H), 6,22 (1 H) , 7,03 (1 H) , 7,33 (1 H) , 7,35 -7, 46 (2 H), 8,20 (1 H) 5-{[1-(4-cloro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pent-3-en-l-il]-amino}-isocoumarina
Mistura-se 270 mg (0,577 mmoles) da imina acima descrita com 5,7 ml de uma solução 1 M de BBr3 em diclorometano, e agita-se durante duas horas e meia à temperatura ambiente. Depois do processamento final usual, o resíduo é sujeito a cromatografia no flashmaster. (coluna de NH2, agente de controlo da fluidez: metanol/diclorometano) . Isola-se 38,6 mg do composto pretendido. PF: 103 - 107°C.
Exemplo 10 2-{4-fluoro-alfa-[(2-metilguinazolin-5-il)-amino]-2-metoxibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ol e 2-{4-fluoro-alfa-[(2-metilquinazolin-5-il)-amino]-2-metoxibenzil}-!,1,1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ol 48
Em analogia com o exemplo 6, transforma-se 340 mg (1,1 mmoles) de 4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal e 211 mg (1,32 mmoles) de 5-amino-2-metilquinazolina (descritos no exemplo 6), com 0,46 ml (2,2 mmoles) de tetraetilato de titânio na imina. Depois de transformação análoga com tribrometo de boro e posterior cromatografia em gel silicioso com hexano-éster acético (0 - 50%), obtém-se 156 mg de uma mistura de 2-{4-fluoro-alfa-[(2-metilquinazolin-5-il)-amino]-2-metoxibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ol e 2-{4-fluoro-alfa-[(2- metilquinazolin-5-il)-amino]-2-metoxibenzil}-1,1, 1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ol. A separação ocorre por meio de cromatograf ia de camada fina preparativa em gel silicioso (diclorometano: 2-propanol 5%) e tem por resultado 51 mg do componente principal e 9 mg do componente secundário. 1H-NMR (300 MH z, CDC13) do componente princ ipal: δ = 1, 74 (s, 3 H) , 2 , 33 (d , 1 H) , 2,50 (d, 1 H) , 2,85 (s, 3 H) , 3, 41 (S, 1 H) , 3 ,98 (s , 3 H) , 4,58 (s, 1 H) , 5, 02 (s, 1 H) , 5, 31 (d, 1 H) , 6 i,12 (d, 1 H) , 6,27 (d, 1 H) , 6,6 0 - 6. , 71 (m, 2 H) , 7,17 (d , 1 H) , 7,40 (dd, 1 H) , 7, 50 (t, 1 H) f 9, 39 ( s, 1 H) • 1H-NMR (300 MH: CDCI3) do componente secundário : δ = 1, 45 (s, 3H), 1, 64 (s, 3 H) , 2,75 (s, 3 H) , 3,92 (s, 3 H) , 5, 31 (s, 1 H) , 5 , 33 (d , 1 H) , 6,23 (d, 1 H) , 6,42 (d, 1 H) , 6, 54 - 6, 6 4 (m, 2 H ) , 7, 15 (d, 1 H), 7 , 46 (dd, 1 H) , 7 , 53 (t, 1 H) , 9,46 (s , 1 H) • Exemplo 11 2- { 4 -fluoro -alfa- [(2-met ilquinazolin-5 -il)-amino] - 2- metoxibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol 49 17 mg (0,04 mmoles) de (rac.) 2-{4-fluoro-alfa-[(2- metilquinazolin-5-il)-amino]-2-metoxibenzil}-1, 1, 1-trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ol são agitados em 2 ml de metanol, 2 ml de acetato de etilo e 0,05 ml de trietilamina, com 20 mg de paládio sobre carbono (10%), durante 5 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. Mistura-se a mistura de reacção com 200 mg de dióxido de manganês activado e filtra-se passados 10 min através de Celite. Concentra-se e obtém-se, por cromatografia de camada fina preparativa em gel silicioso (ciclo-hexano/acetato de etilo 50%) 3 mg do produto pretendido. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 0,83 (d, 3H) , 0,91 (s, 3 H) , 1,78 (m, 1 H), 2,85 (s, 3 H), 3,98 (s, 3 H), 5,25 (d, 1 H), 6,10 (d, 1 H), 6,35 (d, 1 H) , 6,63 - 6, 72 (m, 2 H) , 7,19 (d, 1 H), 7,40 (dd, 1 H), 7,53 (t, 1 H), 9,40 (s, 1 H).
Exemplo 12 2-{4-cloro-5-fluoro-alfa-[(2-metilquinazolin-5-il)-amino]-2-metoxibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ol
Em analogia com o exemplo 6, transforma-se 200 mg (0,58 mmoles) de 4-(4-cloro-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal e 111 mg (0,70 mmoles) de 5-amino-2-metilquinazolina, com 0,24 ml (1,16 mmoles) de tetraetilato de titânio na imina. Depois de transformação análoga com tribrometo de boro e posterior cromatografia em gel silicioso (diclorometano/metanol 5%), obtém-se 34 mg do composto de titulo. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 1,45 (s, 3 H) , 1,64 (s, 3 H) , 2,75 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 5,31 (s, 1 H), 5,33 (d, 1 H), 50 6,23 (d, 1 Η), 6,42 (d, 1 Η), 6,54 - 6,64 (m, 2 Η), 7,15 (d, 1 Η), 7,46 (dd, 1 Η), 7,53 (t, 1 Η), 9,46 (s, 1 Η).
Exemplo 13 2-{4-fluoro-alfa-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)-amino]-2-metoxibenzil}-l,1,1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ol 5-amino-7-fluoro-2-metilquinazolina 17 g (70,5 mmoles) de 3,6-difluoro-2-Ν- pivaloilaminobenzaldeído (L. Florvall, I Fagervall, L.-G-Larsson, S. B. Ross, "Eur. J. Med. Chem." 34 (1999) 137 -151), 9,2 g de hidrocloreto de acetamidina, 13,4 g de carbonato de potássio e 10,4 g de filtro molecular (4A) são deitados em 70 ml de butironitrilo. Aquece-se, sob forte agitação durante 17 horas para os 145°C, e remove-se o solvente no vácuo. Depois de cromatografia do resíduo em gel silicioso com hexano/acetato de etilo (0 - 70%), obtém-se 4,5 g de 7-fluoro-5-N-pivaloilamino-2-metilquinazolina. 1 g (3,82 mmoles) de 7-fluoro-5-N-pivaloilamino-2-metilquinazolina é dissolvido em 74 ml de tolueno e arrefecido para os -70°C. Durante 30 min, adiciona-se por gotas 9,5 ml (11,4 mmoles) de uma solução 1,2 M de hidreto de diisobutil-alumínio em tolueno. Deixa-se a mistura de reacção aquecer para os -40°C e agita-se durante 4 horas nos -40°C. Adiciona-se lentamente água e agita-se durante 30 minutos à temperatura ambiente até se formar um precipitado, que é removido por filtração através de Celite. Separa-se as fases, lava-se com solução de cloreto de sódio saturada e seca-se com sulfato de sódio. Depois de cromatografia em gel silicioso com hexano-éster acético (0 - 100%), obtém-se 64 mg do produto. 51 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 2,83 (s, 3H) , 4,67 (br., 2 H) , 6,50 (dd, 1 H), 6,93 (dd, 1 H), 9,23 (s, 1 H).
Adiciona-se a 150 mg (0,48 imoles) de 4-(4-fluoro-2- metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal e 85 mg (0,48 mmoles) de 5-amino-7-fluoro-2- metilquinazolina em 8 ml de tolueno, 0,25 ml de tetraetilato de titânio, e aquece-se a mistura durante 2 horas para os 100°C. Depois do arrefecimento, vaza-se em água e agita-se com força. A suspensão é filtrada através de Celite, lavando-se depois a fundo com acetato de etilo. As fases do filtrado são separadas e extrai-se de novo com acetato de etilo. Seca-se com sulfato de sódio e remove-se 0 solvente no vácuo. Os 220 mg de 4-{4-fluoro-2- metoxifenil)-1-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilimino)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol bruto assim obtido são deitados em 8 ml de diclorometano e arrefecidos para os -70°C. Adiciona-se por gotas durante 10 minutos, 3 ml (3 mmoles) de uma solução 1 M de tetracloreto de titânio em diclorometano, e deixa-se aquecer durante 4 horas para a temperatura ambiente. Vaza-se a solução numa solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e agita-se com força durante 5 minutos. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se com sulfato de sódio. Depois da concentração e da cromatografia em gel silicioso (diclorometano/metanol 10%), obtém-se 25 mg do produto pretendido. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ = 1,53 (s, 3 H) , 1,66 (s, 3 H) , 2,12 (d, 1 H), 2,27 (d, 1 H), 2,84 (s, 3 H), 4,94 (d, 1 H), 5,99 (s, 1 H) , 6,00 (s, 1 H) , 6,02 (d, 1 H) , 6,50 (dd, 1 H), 6,68 (d, 1 H), 6,83 (d, 1 H), 6,89 (dd, 1 H), 9,26 (s, 1 H) . 52
Exemplo 14 2-{6-fluoro-alfa-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)-amino]-2-hidroxibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ol
Em analogia com o exemplo 6, transforma-se 200 mg (0,65 mmoles) de 4-(6-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal e 141 mg (0,80 mmoles) de 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina (fabrico descrito no exemplo 7), com 0,33 ml (1,58 mmoles) de tetraetilato de titânio na imina. Depois de transformação análoga com tribrometo de boro e posterior cromatografia em gel silicioso (hexano/acetona 50%), obtém-se 28 mg do composto de título. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 1,80 (s, 3H) , 2,38 (d, 1 H) , 2,55 (d, 1 H), 2,85 (s, 3 H), 4,66 (s, 1 H), 4,95 (s, 1 H), 5,45 (d, 1 H) , 6,34 (d, 1 H) , 6,60 - 6, 74 (m, 3 H) , 7,13 (m, 1 H), 7,46 (t, 1 H), 9,43 (s, 1 H).
Exemplo 15 2-{4-fluoro-alfa-[(2-metilftalazin-l-on-5-il)-amino]-2-hidroxibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ol e 2-{4-fluoro-alfa-[(2-metilftalazin-l-on-5-il)-amino]-2-hidroxibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ol 3~bromo-4-nitroftalida 5,37 g de 4-nitroftalida ("Tetrahedron Lett." (2001), 42, pág. 1647-50), 8,04 g de N-bromossuccinimida e 196 mg de peróxido de benzoílo são aquecidos em 80 ml de 53 benzotrifluoreto, mediante refluxo e acção da luz, até à transformação completa. Deita-se em água, extrai-se com diclorometano, lava-se várias vezes com água, seca-se e remove-se o solvente no vácuo. Obtém-se 7,24 g de 3-bromo- 4- nitro-ftalida na forma de sólido. 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm) = 7,26 (s, 1 H) , 7,88 (t, 1 H) , 8,3 (d, 1 H), 8,56 (d, 1 H). 5- nitro-ftalazin-l-ona 18,25 g de sulfato de hidrazina e 14,88 g de carbonato de sódio são agitados em 300 ml de DMF nos 100°C durante 1 h.
Em seguida, adiciona-se 7,24 g de 3-bromo-4-nitroftalida em 100 ml de DMF e agita-se durante mais 4 horas nos 100°C. Deita-se em água, extrai-se várias vezes com acetato de etilo e lava-se a fase orgânica com água e água salina. Procede-se a secagem e à remoção do solvente no vácuo. Depois de recristalização a partir de acetato de etilo, obtém-se 2,35 g de 5-nitroftalazin-l-ona na forma de sólido. 1H-NMR (DMSO) , δ (ppm) = 8,05 (t, 1 H) , 8,57 - 8,66 (m, 2 H) , 8,73 (s, 1 H), 13,13 (bs, 1 H) . 2-metil-5-nitroftalazin-l-ona
Agita-se 1,6 g de 5-nitroftalazin-l-ona e 2,31 g de carbonato de potássio durante 10 minutos à temperatura ambiente, em 60 ml de DMF. Adiciona-se 1,1 ml de iodeto de metilo e agita-se durante a noite. Deita-se em água, extrai-se várias vezes com acetato de etilo, e lava-se a fase orgânica com água e água salina. Procede-se a secagem 54 e remove-se o solvente no vácuo. Obtém-se 1,57 g de 2-metil-5-nitroftalazin-l-ona na forma de sólido amarelo. 1H-NMR (DMSO), δ (ppm) = 3,73 (s, 3 H), 8,05 (t, 1 H), 8,62 (d, 2 H), 8,75 (s, 1 H). 5-amino-2-metilftalazin-l-ona
Suspende-se 1,57 g de 2-metil-5-nitroftalazin-l-ona e 130 mg de paládio sobre carvão activo em 45 ml de acetato de etilo, e hidrogena-se com hidrogénio à pressão normal. Filtra-se através de diatomito e remove-se o solvente no vácuo. Obtém-se 1,26 g de 5-amino-2-metilftalazin-l-ona na forma de sólido amarelo. 1H-NMR (CDC13), δ (ppm) = 3,81 (s, 3 H) , 7,0 (d, 1 H) , 7,5 (t, 1 H), 7,8 (d, 1 H), 8,16 (s, 1 H). 2-{4-fluoro-alfa-[(2-metilftalazin-l-οη-5-il)-amino]-2-hidroxibenzil}-1,1,l-trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ol e 2-{4-fluoro-alfa-[(2-metilftalazin-l-οη-5-il)-amino]-2-hidroxibenzil}-l,1,l-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ol
Em analogia com o exemplo 6, transforma-se 1,0 g de 4 — (4 — fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal e 560 mg de 5-amino-2-metilftalazin-l-ona, com 3,8 ml de tetraetilato de titânio na imina. Depois de transformação análoga com tribrometo de boro e posterior cromatografia HPLC, obtém-se 110 mg do 2-{4-fluoro-alfa-[(2-metilftalazin-l-on-5-il)-amino]-2-hidroxibenzil}-l, 1, 1-trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ol como composto principal, e 38 mg de 2-{4-fluoro-alfa-[(2-metilftalazin-l-on-5-il)-amino]-2-hidroxibenzil}-l,1,1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2- 55 ol com composto secundário.
Composto principal: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1,79 (s, 3 H), 2,32 (d, 1 H), 2,56 (d, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 4,65 (s, 1 H) , 4,81 (s, 1 H), 5,25 (s, 1 H), 6,50 (dd, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 7,36 - 7,55 (m, 3 H), 8,52 (s, 1 H).
Composto secundário: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) : δ = 1,47 (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 5,29 (s, 1 H) , 5,31 (s, 1 H), 6,48 (dd, 1 H), 6,54 (dd, 1 H), 6,81 (d, 1 H), 7,40 -7,55 (m, 3 H) , 8,54 (s, 1 H) .
Exemplos 16 e 17 (-)-2-{4-fluoro-alfa-[(2-metilftalazin-l-on-5-il)-amino]-2-hidroxibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ol e (+)- 2- {4-fluoro-alfa-[(2-metilftalazin-l-on-5-il)-amino]-2-hidroxibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ol
Separação do (+/-)-2-{4-fluoro-alfa-[(2-metilftalazin-l-on-5-il)-amino]-2-hidroxibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent- 3- en-2-ol. A mistura enantiomérica é separada por cromatografia em material de suporte quiral (CHIRALPAK AD®, Fa. DAICEL) com hexano/etanol (93 : 7, vvv). Obtém-se assim o (-)-enantiómero: MS (EI): M+ = 451, [a]D -169,8° (c = 1,0, CHC13) e o ( + )-enantiómero: MS (EI): M+ = 451, [a]D -146,3° (c = 1,0, CHC13) .
Exemplo 18 2-{4-bromo-alfa-[(quinolin-2-on-5-il)-amino]-2-hidroxibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ol e 56 2-{4-bromo-alfa-[(quinolin-2-on-5-il)-amino]-2-hidroxibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ol 5-aminoquinolin-2(1H)-ona
Hidrogena-se 4,5 g de 5-nitroquinolin-2(1H)-ona ("Chem. Pharm. Buli." (1981), 29, pág. 651-56) em 200 ml de éster acético e 500 ml de metanol, na presença de 450 mg de paládio sobre carvão activo como catalisador, à pressão normal com hidrogénio, até à transformação completa. O catalisador é removido por filtração através de diatomito e a solução de reacção é concentrada no vácuo. Obtém-se 3,8 g do composto de titulo na forma de sólido amarelo. 1H-NMR (DMSO): δ = 5,85 (bs, 2H), 6,27 (d, 1 H), 6,33 (d, 1 H), 6,43 (d, 1 H), 7,10 (t, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 11,39 (bs, 1 H) .
Em analogia com o exemplo 6, transforma-se 800 mg de 4 —(4 — bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal e 348 mg de 5-aminoguinolin-2-ona com 2,5 ml de tetraetilato de titânio na imina. Depois de transformação análoga com tribrometo de boro e posterior cromatografia em gel silicioso, obtém-se 53 mg do 2-{4-bromo-alfa-[(quinolin-2-on-5-il)-amino]-2-hidroxibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ol (fracção A) , e 54 mg de 2-{4-bromo-alfa-[(quinolin-2-on-5-il)-amino]-2-hidroxibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ol (fracção B).
Fracção A: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1, 78 (s, 3 H) , 2, 31 (d, 1 H) , 2,59 (d, 1 H) , 4,67 (s, 1 H) , 4, 82 (s, 1 H) , 5, 26 (s, 1 H) , 6,29 (d, 1 H) , 6,55 (d, 1 H) , 6,62 (d, 1 H) , 6, 96 57 (dd, 1 H), 7,01 (d, 1 H) , 7,22 (t, 1 H), 7,33 (d, 1 H) , 8, 21 (d, 1 H) . Fracção B: ^-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1,46 (s, 3 H) , 1,62 (s, 3 H), 5,28 (s, 1 H) , 5, 32 (d, 1 H), 6,23 (d, 1 H) , 6,55 (d, 1 H), 6,60 (d, 1 H) , 6,89 (dd, 1 H), 6,94 (d, 1 H) , 7,21 (t, 1 H), 7,32 (d, 1 H ), 8,22 (d, 1 H) .
Exemplo 19 4-cloro-5-fluoro-beta-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)-amino]-2-metoxi-alfa-(2-metil-2-propenil)-alfa-(trifluorometil)-benzenoetanol
Em analogia com o exemplo 6, transforma-se 200 mg (0,58 mmoles) de 4-(4-cloro-5-fluoro—2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal e 123 mg (0,70 mmoles) de 5-amino-7-fluoro-2-metilquinazolina com 0,24 ml (1,16 mmoles) de tetraetilato de titânio na imina. Depois de transformação análoga com tribrometo de boro e posterior cromatografia em gel silicioso (hexano/acetato de etilo 33 %) , obtém -se 51 mg do composto de titulo. -NMR (CDCI3) ; δ = 1 , 78 (s, 3 H), 2,26 (d, 1 H) , 2, 52 (d, 1 H) , 2, 77 (s, 3 H) , 4,0 5 (s, 3 H) , 4,66 (s, 1 H), 4, 82 (s, 1 H) , 5,33 (s, 1 H) , 6, 22 (dd, 1 H) , 6 , 73 (dd, 1H) , 7 , 22 (d , 1 H) , 7 , 62 (d, 1 H) , 9,55 (s, 1 H) .
Exemplos 20 e 21 (-)-4-cloro-5-fluoro-beta-[(2-metilquinazolin-5-il)-amino]-alfa-(2-metil-2-propenil)-2-metoxi-alfa-(trifluorometil)-benzenoetanol e 58 (+)-4-cloro-5-fluoro-beta-[(2-metilguinazolin-5-il)-amino]-alfa-(2-metil-2-propenil)-2-metoxi-alfa-(trifluorometil)-benzenoetanol 0 (rac)-4-cloro-5-fluoro-beta-[(2-metilquinazolin-5-il)-amino]-alfa-(2-metil-2-propenil)-2-metoxi-alfa-(trifluorometil)-benzenoetanol é separado por meio de HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD 20 μΜ) nos respectivos compostos isentos de enantiómeros: (-)-enantiómero: HPLC analítica: Rt = 8,4 min (Chiralpak AD-H 5 μ, 150 x 4,6 mm, hexano/isopropanol 5%, fluxo de 1 ml/min) (+)-enantiómero: HPLC analítica: Rt = 10,1 min (Chiralpak AD 5 μ, 150 x 4,6 mm, hexano/isopropanol 5%, fluxo de 1 ml/min)
Exemplo 22 3-cloro-2-fluoro-beta-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)-amino]-2-hidroxi-alfa-(2-metil-l-propenil)-alfa-(trifluorometil)-benzenoetanol 312 mg (0,622 mmoles) da imina produzida como usual 4 — (4 — cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-l,l,l-trifluoro-2-{(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilimino]-metil}-4-metilpentan-2-ol são misturados com 6,4 ml de tribrometo de boro (1 M em diclorometano), e agita-se durante duas horas à temperatura ambiente. Depois do processamento final usual e da cromatografia no flashmaster, obtém-se 1,6 mg (0,52%) do composto pretendido. 59 59 2,79 (3 H), pico de água 76,95 (1 H), 1H-NMR (CD3OD) : δ = 1,33 (3 Η), 1,62 (3 Η), 5,09 (1 Η), 4,92 (1 Η, encontra-se abaixo do do metanol), 6,43 (1 H) , 6,50 - 6, 70 (2 H), 9,49 (1 H).
Exemplos 23 e 24 (-) 2-{4-cloro-alfa-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)- amino]-2-metoxibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2- ol e (+) 2-{4-cloro-alfa-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5- il) -amino]-2-metoxibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-3- en-2-ol O produto secundário (rac.) 2-{4-cloro-alfa-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)-amino]-2-metoxibenzil}-1, 1, 1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ol do exemplo 7 é separado, recorrendo a HPLC quiral preparativa, nos respectivos enantiómeros. Coluna: Chiralpak AD 10 μ (250 x 20 mm); eluente: hexano/7% de 2-propanol isocrático; fluxo: 20 ml/min. Análise: Chiralpak AD 10 μ (205 x 4,6 mm); eluente: hexano/7% de 2-propanol isocrático; fluxo: 1,0 ml/min; 25°C. O (-)-enantiómero surge com um tempo de retenção de Rt = 10,35 min; rotação óptica esp.: -278,3 (c = 0,230; CHCI3) . O ( + )-enantiómero surge com um tempo de retenção de Rt = 15,41 min.
Exemplos 25 e 26 (-)-2-(4-fluoro-alfa-[(2-metilftalazin-l-on-5-il)-amino]-2-hidroxibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ol e (+)-2-(4-fluoro-alfa-[(2-metilftalazin-l-on-5-il)-amino]-2- 60 hidroxibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ol
Separação de (+/-)-2-{4-fluoro-alfa-[(2-metilftalazin-l-on-5-il)-amino]-2-hidroxibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ol A mistura enantiomérica é separada por cromatografia em material de suporte quiral (CHIRALPAK AD®, Fa. DAICEL) com hexano/etanol (93 : 7, vvv). Obtém-se assim o (-)-enantiómero: MS (EI): M+ = 451, [a]D -224,3° (c = 1,0, CHC13) e o (+)-enantiómero: MS (EI): M+ = 451, [a]D +207,6° (c = 1,0, CHCI3)
Exemplo 27 2-{4-cloro-alfa-[(ftalazin-l-on-5-il)-amino]-2-metoxibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ol e 2-{4-cloro-alfa-[(ftalazin-l-on-5-il)-amino]-2-metoxibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ol 5-aminoftalazin-l-ona
Suspende-se 980 mg de 5-nitroftalazin-l-ona (exemplo 66) e 100 mg de paládio sobre carvão activo em 50 ml de éster acético e 1 ml de trietilamina, e hidrogena-se com hidrogénio à pressão normal. Filtra-se através de diatomito e remove-se o solvente no vácuo. Obtém-se como produto bruto 830 mg de 5-aminoftalazin-l-ona na forma de sólido. 61 1H-NMR (DMSO): δ (ppm) = 6,26 (bs, 2H), 7,00 (d, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 12,35 (bs, 1H).
Em analogia com o exemplo 6, transforma-se 500 mg de 4—(4— cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal e 250 mg de 5-aminoftalazin-l-ona com 1,8 ml de tetraetilato de titânio na imina. Depois de transformação análoga com tribrometo de boro e posterior cromatografia em gel silicioso, obtém-se 38 mg do 2-{4-cloro-alfa-[(ftalazin-l-on-5-il)-amino]-2-metoxibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ol (fracção A) e 47 mg de 2-{4-cloro-alfa-[(ftalazin-l-on-5-il)-amino]-2-metoxibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ol (fracção B).
Fracção A: 1 H-NMR (300 MHz , CD3OD): δ = 1, 80 (s, 3 H) , 2, 27 (d, 1 H) r 2, 52 (d, 1 H ), 4 ,04 (s, 3 H) , 4, 67 (s, 1 H) , 4, 84 (s, i h; ), 5 , 35 (s , i H) , 6,80 (d, 1 H) , 6, 97 (dd, 1 H ) , 7, 11 (d, 1 H ) , 7, 4 7 - 7,63 (m, 3 H) , r 8, 55 (s, 1 H) • Fracção B: 1 H-NMR (300 MHz , CD3OD): δ = = 1 ,37 (s r 3H) , 1, 62 (s, 3 H) r 3, 98 (s, 3 H ), 5 ,25 (s, 1 H) , 5, 32 (S, 1 H) , 6, 70 (d, 1 H) r 6, 91 (dd , i H) , 7,04 (d, 1 H ) , 7,4 4 - 7 , 62 (m, 3 H) , 8,57 ( s, 1 H) .
Exemplo 28 5-{(4-cloro-5-fluoro-2-metoxi-alfa-(2-metil-l-propenil)-alfa-(trifluorometil)-benzenoetanol-beta-il]-amino}-2-metilftalazin-l-ona
Em analogia com o exemplo 6, transforma-se 260 mg (0,76 62 mmoles) de 4-(4-cloro-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal e 160 mg (0,91 mmoles) de 5-amino-2-metilftalazin-l-ona com 0,3 ml (1,5 mmoles) de tetraetilato de titânio na imina. Depois de transformação análoga com tribrometo de boro e posterior cromatografia em gel silicioso (hexano/acetato de etilo 0 - 50%), obtém-se 70 mg do composto de titulo. 1H-NMR (CDC13) ; δ = 1,64 (s, 3 H), 1,67 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H) , 3,92 (s, 3 H) , 5,20 (s, 1 H), 5,24 (br, i h; (br, 1 H), 6,46 (d, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 7,22 (d, 7, 35 (t, 1 H), 7,63 (d, 1 h; ) , 8,19 (s, 1 H) φ
Lisboa, Lisboa, 2 de Fevereiro de 2007

Claims (8)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Os estereoisómeros com a fórmula geral I
em que R1 significa um radical fenilo eventualmente substituído, R2 significa um sistema de anel aromático, semiaromático ou não aromático, monocíclico ou bicíclico, que contém eventualmente 1 a 3 átomos de nitrogénio, 1 a 2 átomos de oxigénio e/ou 1 a 2 átomos de enxofre, e que é eventualmente monossubstituído ou polissubstituído por um radical escolhido do grupo: carbonilo, halogéneo, hidroxi, alquilo C1-C5, que pode ser eventualmente substituído por 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3 grupos alcoxi C1-C5 e/ou 1 a 3 grupos COOR6, alcoxi C1-C5, (C1-C5)-alquiltio, (C1-C5) -perf luoro- alquilo, ciano, nitro, ou em que dois substituintes formam em conjunto um grupo escolhido dos grupos -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n—CH2—, —0—CH=CH—, -(CH2)n+2-, -NH- (CH2) n+i-, -N(Ci-C3-alquil)-(CH2)n+i-, -NH-N=CH-, em que η = 1 ou 2, e os átomos de oxigénio e/ou os átomos de carbono e/ou os átomos de nitrogénio terminais estão ligados a átomos de carbono de anel directamente adjacentes, NR4R5, 2 em que R4 e R5 podem ser, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo C1-C5 ou (CO)-Ci-C5-alquilo, COOR6, em que R6 significa hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C5, (CO)NR7R8, em que R7 e R8 significam, independentemente um do outro, hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C5, ou um grupo (Ci-C5-alquileno) -0- (CO) - (C1-C5) -alquilo, R3 significa um grupo alquilo C1-C3 ou um grupo alquilo C1-C3 parcial ou totalmente fluorado; sendo o radical fenilo R1 eventualmente substituído por um ou mais radicais do grupo: alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, (C1-C5)-alquiltio, (C1-C5) -perf luoroalquilo, halogéneo, hidroxi, ciano, nitro, -0-(CH2) n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2) n+1-, -N (Ci-C3-alquil) - (CH2) n+i-f -NH-N=CH-, em que η = 1 ou 2, e os átomos de oxigénio e/ou os átomos de carbono e/ou os átomos de nitrogénio terminais estão ligados a átomos de carbono de anel directamente adjacentes, ou NR4R5, em que R4 e R5 são como anteriormente definidos, significando a linha a tracejado uma ligação dupla entre os átomos a e b, ou uma ligação dupla entre os átomos b e c, ou apenas uma ligação simples entre os átomos a e b e b e c, assim como os respectivos racematos ou estereoisómeros que se encontrem separados, e eventualmente os respectivos sais compatíveis a nível fisiológico. 2. Os estereoisómeros com a fórmula geral I, 3
d: em que R1 significa um radical fenilo eventualmente substituído, anel de R' aromático, significa um sistema semiaromático ou não aromático, monocíclico ou bicíclico, que contém eventualmente 1 a 3 átomos de nitrogénio, 1 a 2 átomos de oxigénio e/ou 1 a 2 átomos de enxofre, e que é eventualmente monossubstituído ou polissubstituído por um radical escolhido do grupo: carbonilo, halogéneo, hidroxi, alquilo C1-C5, que pode ser eventualmente substituído por 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3 grupos alcoxi C1-C5 e/ou 1 a 3 grupos COOR6, alcoxi C1-C5, (C1-C5)-alquiltio, (C1-C5) -perf luoro- alquilo, ciano, nitro ou NR4R5, em que R4 e R5 podem ser, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo C1-C5 ou (CO)-Ci-Cs-alquilo, COOR6, em que R6 significa hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C5; (CO)NR7R8, em que R7 e R8 significam, independentemente um do outro, hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C5, ou um grupo (Ci-C5-alquileno) -0- (CO) - (C1-C5) -alquilo, R3 significa um grupo alquilo C1-C3 ou um grupo alquilo C1-C3 parcial ou totalmente fluorado; 4 significando a linha a tracejado uma ligação dupla entre os átomos a e b, ou uma ligação dupla entre os átomos b e c, ou apenas uma ligação simples entre os átomos a e b e b e c, assim como os respectivos racematos ou estereoisómeros que se encontrem separados, e eventualmente os respectivos sais compatíveis a nível fisiológico.
3. Os estereoisómeros de acordo com a reivindicação 1, em que o radical fenilo é substituído por um ou mais radicais do grupo: alquilo Ci-C5, alcoxi Ci-C5, (Ci-C5)-alquiltio, (Ci-C5)-perfluoroalquilo, halogéneo, hidroxi, ciano, nitro, -0- (CH2) n-0-, -0- (CH2) n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2) n+1-, -N(Ci-C3-alquil) -(CH2)n+1-, -NH-N=CH-, em que η = 1 ou 2, e os átomos de oxigénio e/ou os átomos de carbono terminais estão ligados a átomos de carbono de anel directamente adjacentes, ou NR1R2, em que R1 e R2 podem ser, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo Ci-C5 ou (CO)-Ci-C5-alquilo. 1 Os estereoisómeros de acordo com a reivindicação 1, em que R2 significa um grupo - eventualmente substituído, ligado por uma posição opcional - ftalidilo, isoindolilo, di-hidroindolilo, di-hidroisoindolilo, di-hidroisoquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7-naftiridinilo ou 1,8-naftiridinilo, di-hidroindolonilo, di- 2 hidroisoindolonilo, benzimidazol ou indolilo. 5
5. Os compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R3 representa um radical trifluorometilo ou um radical pentafluoroetilo.
6. Utilização dos compostos de acordo com a reivindicação 1 no fabrico de medicamentos.
7. Utilização dos compostos de acordo com a reivindicação 1, no fabrico de medicamentos destinados ao tratamento de doenças inflamatórias.
8. Os estereoisómeros de acordo com a reivindicação 1, em que o grupo ftalidilo, isoindolilo, di-hidroindolilo, di-hidroisoindolilo, di-hidroisoquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, cumarinilo, isocumarinilo, ftalazinilo, 1,7-naftiridinilo ou 1,8-naftiridinilo, di-hidroindolonilo, di- hidroisoindolonilo, benzimidazol ou indolilo R2 é substituído por 0 a 3 radicais iguais ou diferentes do grupo alquilo C1-C3, hidroxi, carbonilo ou halogéneo.
9. Os estereoisómeros de acordo com a reivindicação 7, em que o grupo ftalidilo, isoindolilo, di-hidroindolilo, di-hidroisoindolilo, di-hidroisoquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7-naftiridinilo ou 1,8-naftiridinilo, di- 6 hidroindolonilo, di-hidroisoindolonilo, benzimidazol ou indolilo R2 é substituído por metilo, cloro ou flúor.
10. Processo para o fabrico dos compostos com a fórmula geral I, caracterizado pelo facto de as iminas com a fórmula geral II
significados dados na formadas com ácidos de obtendo-se os compostos do processamento final em que R1, R2 e R3 têm os reivindicação 1, serem trans Lewis num solvente orgânico, com a fórmula geral I depois usual. Lisboa, 2 de Fevereiro de 2007
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